JP7155110B2 - 免疫調節剤として有用なビアリール化合物 - Google Patents
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Description
本願は、米国仮特許出願第62/382,480号(2016年9月1日出願)の優先権を主張する、米国非仮特許出願第15/689,115号(2017年8月29日出願)の優先権を主張し、その全体が引用によって本明細書に援用される。
本開示はまた、PD-1およびB7-1(CD80)などの他のタンパク質との相互作用などの、PD-L1の活性に関連する疾患または障害を治療する方法であって、必要な患者に、式(I)で示される化合物および/またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを特徴とする方法を提供する。
本開示はまた、式(I)で示される化合物および/またはその塩を製造するための方法並びに中間体を提供する。
本開示はまた、癌および感染症などのPD-L1に関連する病状の治療または予防のための医薬の製造のための、式(I)で示される化合物および/またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
本開示のこれらの、および他の特徴は、本開示の続きで、拡大された形式で記載される。
[式中、
R1およびR5は独立して、水素、-CH3、シアノ、ハロ、ハロメチル、ジハロメチル、およびトリハロメチルから選択され;
R2およびR3は独立して、水素、-O(CH2)mPh、-(CH2)mOPh、-O(CH2)nNRaRb、-(CH2)mPh、-(アルケニレン)Ph、-S(O)2NH(CH2)nNRaRb、-S(O)2NH(CH2)nCO2H、-O(CH2)ピペリジニル、-O(CH2)mピリジニル、-(CH2)mNH(CH2)nNRaRb、-NH(CH2)nNRaRb、-C(O)NH(CH2)nNRaRb、-NHC(O)(CH2)nNRaRb、-NHC(O)NH(CH2)nNRaRb、および-NHC(O)NH(CH2)nCO2Hから選択され;ここで、ピペリジニル基はそれぞれ適宜、C1-C3アルキル基で置換されていてもよく;ここで、ピリジニル基は適宜、シアノ基で置換されていてもよく;ここで、Ph基はそれぞれ適宜、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルキル、C1-C3アルキルカルボニル、アミノ、カルボキシ、(C3-C6シクロアルキル)アルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、-CHO、-C(O)NRaRb、-(CH2)mNRaRb、-OCH2フェニル(ここで、当該フェニルは適宜、1または2個のハロ基で置換されていてもよい)、および-OCH2ピリジニル(ここで、当該基は適宜、シアノ基、アミノカルボニル基、またはピラゾール環で置換されていてもよい)から独立して選択される1、2、または3個の基で置換されていてもよく;あるいは
R2およびR3は、それらが結合する原子と一緒になって、-O(CH2)nNRaRbで適宜置換されていてもよい1,4-ジオキサン環を形成し;
R4は、水素、-O(CH2)mPh、-(CH2)mOPh、-O(CH2)nNRaRb、-(CH2)mPh、-(アルケニレン)Ph、-S(O)2NH(CH2)nNRaRb、-S(O)2NH(CH2)nCO2H、-O(CH2)ピペリジニル、-O(CH2)mピリジニル、-NH(CH2)nNRaRb、-C(O)NH(CH2)nNRaRb、-NHC(O)(CH2)nNRaRb、-NHC(O)NH(CH2)nNRaRb、および-NHC(O)NH(CH2)nCO2Hから選択され;ここで、ピペリジニル基はそれぞれ適宜、C1-C3アルキル基で置換されていてもよく;ここで、ピリジニル基は適宜、シアノ基で置換されていてもよく;ここで、Ph基はそれぞれ適宜、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルキル、C1-C3アルキルカルボニル、アミノ、カルボキシ、シアノ、(C3-C6シクロアルキル)アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、-C(O)NRaRb、-(CH2)mNRaRb、-OCH2フェニル(ここで、当該フェニルは適宜、1または2個のハロ基で置換されていてもよい)、および-OCH2ピリジニル(ここで、当該基は適宜、シアノ基、アミノカルボニル基、またはピラゾール環で置換されていてもよい)から独立して選択される、1、2、または3個の基で置換されていてもよく;
R6およびR7は、それらが結合する原子と一緒になって、-O(CH2)nNRaRbで適宜置換されていてもよい1,4-ジオキサン環を形成し;
但し、R2、R3、R4、R6、およびR7のうち少なくとも2つは水素以外であり;
但し、R2が-(CH2)mOPh、-(CH2)mPh、または-(アルケニレン)Phである場合、R6は-(CH2)mOPh、-(CH2)mPh、および-(アルケニレン)Phから選択され;
mは1、2、または3であり;
nは2、3、4、5であり;
RaおよびRbは独立して、水素、C1-C3アルキル、C1-C3アルキルスルホニルC1-C3アルキル、アミノカルボニルC1-C6アルキル、カルボキシC2-C6アルケニル、カルボキシC1-C6アルキル、(カルボキシC1-C3アルキル)カルボニル、シアノC1-C3アルキル、(C3-C6シクロアルキル)C1-C3アルキル、C3-C6シクロアルキル、ハロC1-C3アルキル、ヒドロキシC1-C6アルキル、(ヒドロキシC1-C6アルキル)カルボニル、イミダゾリルC1-C3アルキル、、モルホリニルC1-C3アルキル、オキシラニル(oxeranyl)、フェニル、フェニルC1-C3アルキル、ピペリジニル、ピペリジニルC1-C3アルキル、ピリジニルC1-C3アルキル、ピリミジニルC1-C3アルキル、ピラゾリルC1-C3アルキル、テトラヒドロフリルC1-C3アルキル、チアゾリル、チアゾリルC1-C3アルキル、(NRcRd)C1-C3アルキル、
から選択され;
ここで、(C3-C6シクロアルキル)C1-C3アルキル、ハロC1-C3アルキル、イミダゾリルC1-C3アルキル、およびフェニルC1-C3アルキルの各アルキル部分は適宜、アミノカルボニルまたはカルボキシ基で置換されていてもよく;
ここで、アルキル部分は適宜、アミノカルボニル基で置換されていてもよく;
ここで、C3-C6シクロアルキル、および(C3-C6シクロアルキル)C1-C3アルキルのシクロアルキル部分は適宜、ヒドロキシおよびヒドロキシC1-C3アルキルから独立して選択される、1、2、または3個の基で置換されていてもよく;
ここで、ヒドロキシC1-C6アルキルのアルキル部分はさらに適宜、C1-C3アルコキシ、C1-C6アルコキシカルボニル、C3-C6シクロアルキル、フェニルC1-C3アルコキシカルボニル、テトラヒドロフリル、イミダゾリル(ここで、当該基は適宜、C1-C3アルキルおよびハロから独立して選択される1または2個の基で置換されていてもよい)、ピリジニル、フェニル(ここで、当該基は適宜、2つのハロ基で置換されていてもよい)、およびチアゾリルから選択される1つの基で置換されていてもよく;
ここで、イミダゾリルC1-C3アルキルのイミダゾリル部分、ピペリジニル基、ピペリジニルC1-C3アルキルのピペリジニル部分、ピラゾリルC1-C3アルキルのピラゾリル部分、およびピリジニルC1-C3アルキルのピリジニル部分は適宜、C1-C3アルキル、シアノ、ハロ、およびヒドロキシC1-C3アルキルから独立して選択される、1、2、または3個の基で適宜置換されていてもよく;
ここで、フェニル基、およびフェニルC1-C3アルキルのフェニル部分は適宜、C1-C3アルコキシ、アミノおよびハロから独立して選択される1または2個の基で置換されていてもよく;あるいは
RaおよびRbは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から選択される1個のヘテロ原子をさらに適宜含んでもよい、4、5、または6員環を形成し;ここで、当該環は適宜、フェニル基と縮合して二環式構造を形成してもよく、ここで、当該環および二環式構造は適宜、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルコキシカルボニル、C1-C3アルキル、C1-C3アルキルカルボニル、アミノカルボニル、カルボキシ、カルボキシC1-C3アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-C3アルキル、-NRcRd、(NRcRd)カルボニル、(NRcRd)カルボニルC1-C3アルキル、オキソ、ピリジニル、およびフェニル(ここで、当該基は適宜、ハロまたはメトキシ基で置換されていてもよい)から選択される、1または2個の基で置換されていてもよく;
RcおよびRdは独立して、水素、C1-C3アルキル、C1-C3アルキルカルボニル;および
から選択される。]
で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
第1の局面の第3の実施態様において、本発明は、
R4が水素であり;
R1およびR5が独立して、水素、-CH3およびハロから選択され、
R2およびR3のうちの一方が水素であり、他方が-(CH2)mOPh、-O(CH2)mPh、-O(CH2)nNRaRb、-S(O)2NH(CH2)nNRaRb、-S(O)2NH(CH2)nCO2H、-O(CH2)mピリジニル、-(CH2)mNH(CH2)nNRaRb、-C(O)NH(CH2)nNRaRb、-NHC(O)(CH2)nNRaRb、-NHC(O)NH(CH2)nNRaRb、および-NHC(O)NH(CH2)nCO2Hから選択され;ここで、ピペリジニル基はそれぞれ適宜、C1-C3アルキル基で置換されていてもよく;ここで、ピリジニル基は適宜、シアノ基で置換されていてもよく;ここで、Ph基はそれぞれ適宜、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルキル、C1-C3アルキルカルボニル、アミノ、カルボキシ、(C3-C6シクロアルキル)アルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、-CHO、-C(O)NRaRb、-(CH2)mNRaRb、-OCH2フェニル(ここで、当該フェニルは適宜、1または2個のハロ基で置換されていてもよい)、および-OCH2ピリジニル(ここで、当該基は適宜、シアノ基、アミノカルボニル基、またはピラゾール環で置換されていてもよい)から独立して選択される、1、2、または3個の基で置換されていてもよく;
R6およびR7のうちの一方は水素であり、他方は-(CH2)mOPh、-O(CH2)mPh、-O(CH2)nNRaRb、-S(O)2NH(CH2)nNRaRb、-S(O)2NH(CH2)nCO2H、-O(CH2)mピリジニル、-(CH2)mNH(CH2)nNRaRb、-C(O)NH(CH2)nNRaRb、-NHC(O)(CH2)nNRaRb、-NHC(O)NH(CH2)nNRaRb、および-NHC(O)NH(CH2)nCO2Hから選択され;ここで、ピリジニル基は適宜、シアノ基で置換されていてもよく;ここで、Ph基はそれぞれ適宜、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルキル、C1-C3アルキルカルボニル、アミノ、カルボキシ、シアノ、(C3-C6シクロアルキル)アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、-C(O)NRaRb、-(CH2)mNRaRb、-OCH2フェニル(ここで、当該フェニルは適宜、1または2個のハロ基で置換されていてもよい)、および-OCH2ピリジニル(ここで、当該基は適宜、シアノ基、アミノカルボニル基、またはピラゾール環で置換されていてもよい)から独立して選択される、1、2、または3個の基で適宜置換されていてもよい、
式(I)で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
R4が水素であり;
R1およびR5が独立して、水素、-CH3およびハロから選択され、
R2およびR3のうち一方が水素であり、他方が-(CH2)mOPhおよび-O(CH2)nNRaRbから選択され;ここで、Ph基は適宜、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルキル、C1-C3アルキルカルボニル、アミノ、カルボキシ、(C3-C6シクロアルキル)アルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、-CHO、-C(O)NRaRb、-(CH2)mNRaRb、-OCH2フェニル(ここで、当該フェニルは適宜、1または2個のハロ基で置換されていてもよい)、および-OCH2ピリジニル(ここで、当該基は適宜、シアノ基、アミノカルボニル基、またはピラゾール環で置換されていてもよい)から独立して選択される、1、2、または3個の基で置換されていてもよく;
R6およびR7のうちの一方が水素であり、他方が-(CH2)mOPhおよび-O(CH2)nNRaRbから選択され;ここで、Ph基は適宜、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルキル、C1-C3アルキルカルボニル、アミノ、カルボキシ、(C3-C6シクロアルキル)アルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、-CHO、-C(O)NRaRb、-(CH2)mNRaRb、-OCH2フェニル(ここで、当該フェニルは適宜、1または2個のハロ基で置換されていてもよい)、および-OCH2ピリジニル(ここで、当該基は適宜、シアノ基、アミノカルボニル基、またはピラゾール環で置換されていてもよい)から独立して選択される、1、2、または3個の基で置換されていてもよい、
式(I)で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
[式中、
R1およびR5は独立して、水素、-CH3、シアノ、ハロ、ハロメチル、ジハロメチル、およびトリハロメチルから選択され;
R2およびR3は独立して、水素、-O(CH2)mPh、-(CH2)mOPh、-O(CH2)nNRaRb、-(CH2)mPh、-(アルケニレン)Ph、-S(O)2NH(CH2)nNRaRb、-S(O)2NH(CH2)nCO2H、-O(CH2)ピペリジニル、-O(CH2)mピリジニル、-NH(CH2)nNRaRb、-C(O)NH(CH2)nNRaRb、-NHC(O)(CH2)nNRaRb、-NHC(O)NH(CH2)nNRaRb、および-NHC(O)NH(CH2)nCO2Hから選択され;ここで、ピペリジニル基はそれぞれ適宜、C1-C3アルキル基で置換されていてもよく;ここで、ピリジニル基は適宜、シアノ基で置換されていてもよく;ここで、Ph基はそれぞれ適宜、C1-C3アルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシメチル、-(CH2)nNRaRb、および-OCH2ピリジニル(ここで、当該基は適宜、シアノ基で置換されていてもよい)から独立して選択される、1、2、または3個の基で置換されていてもよく;あるいは
R2およびR3は、それらが結合する原子と一緒になって、-O(CH2)nNRaRbで適宜置換されていてもよい1,4-ジオキサン環を形成し;
R4は水素、-O(CH2)mPh、-(CH2)mOPh、-O(CH2)nNRaRb、-(CH2)mPh、-(アルケニレン)Ph、-S(O)2NH(CH2)nNRaRb、-S(O)2NH(CH2)nCO2H、-O(CH2)ピペリジニル、-O(CH2)mピリジニル、-NH(CH2)nNRaRb、-C(O)NH(CH2)nNRaRb、-NHC(O)(CH2)nNRaRb、-NHC(O)NH(CH2)nNRaRb、および-NHC(O)NH(CH2)nCO2Hから選択され、ここで、ピペリジニル基はそれぞれ適宜、C1-C3アルキル基で置換されていてもよく;ここで、ピリジニル基は適宜、シアノ基で置換されていてもよく;ここで、Ph基はそれぞれ適宜、C1-C3アルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシメチル、-(CH2)nNRaRb、および-OCH2ピリジニル(ここで、当該基は適宜、シアノ基で置換されていてもよい)から独立して選択される、1、2、または3個の基で置換されていてもよく;
R6およびR7は独立して、水素、-O(CH2)mPh、-(CH2)mOPh、-O(CH2)nNRaRb、-(CH2)mPh、-(アルケニレン)Ph、-S(O)2NH(CH2)nNRaRb、-S(O)2NH(CH2)nCO2H、-O(CH2)ピペリジニル、-O(CH2)mピリジニル、-NH(CH2)nNRaRb、-C(O)NH(CH2)nNRaRb、NHC(O)(CH2)nNRaRb、-NHC(O)NH(CH2)nNRaRb、および-NHC(O)NH(CH2)nCO2Hから選択され;ここで、ピペリジニル基は適宜、C1-C3アルキル基で置換されていてもよく;ここで、ピリジニル基は適宜、シアノ基で置換されていてもよく;ここで、Ph基はそれぞれ適宜、C1-C3アルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシメチル、-(CH2)nNRaRb、および-OCH2ピリジニル(ここで、当該基は適宜、シアノ基で適宜置換されていてもよい)から独立して選択される、1、2、または3個の基で置換されていてもよく;あるいは
但し、R2、R3、R4、R6、およびR7のうち少なくとも2つは水素以外であり;
但し、R2が-(CH2)mOPh、-(CH2)mPh、または-(アルケニレン)Phである場合、R6は-(CH2)mOPh、-(CH2)mPh、および-(アルケニレン)Phから選択され;
mは1、2、または3であり;
nは2、3、4、5であり;
RaおよびRbは独立して、水素、C1-C3アルキル、C1-C3アルキルスルホニルC1-C3アルキル、アミノカルボニルC1-C3アルキル、C3-C6シクロアルキル、カルボキシC1-C3アルキル、シアノC1-C3アルキル、ヒドロキシC1-C6アルキル、イミダゾリルC1-C3アルキル、モルホリニルC1-C3アルキル、フェニルC1-C3アルキル、ピペリジニル、ピペリジニルC1-C3アルキル、ピリジニルC1-C3アルキル、ピラゾリルC1-C3アルキル、(NRcRd)C1-C3アルキル、
から選択され;
ここで、カルボキシC1-C3アルキルのアルキル部分はさらに適宜、ヒドロキシおよびピリジニルから選択される1つの基で置換されていてもよく;
ここで、C3-C6シクロアルキルは適宜、ヒドロキシおよびヒドロキシC1-C3アルキルから独立して選択される、1、2、または3個の基で置換されていてもよく;
ここで、ヒドロキシC1-C6アルキルのアルキル部分はさらに適宜、C1-C3アルコキシ、イミダゾリル(ここで、当該基は適宜、C1-C3アルキルおよびハロから独立して選択される1または2個の基で置換されていてもよい)、ピリジニル、およびフェニル(ここで、当該基は適宜、2つのハロで置換されていてもよい)から選択される1つの基で置換されていてもよく;
ここで、イミダゾリルC1-C3アルキルのイミダゾリル部分、ピペリジニル基、ピペリジニルC1-C3アルキルのピペリジニル部分、ピラゾリルC1-C3アルキルのピラゾリル部分、およびピリジニルC1-C3アルキルのピリジニル部分は適宜、C1-C3アルキル、シアノ、ハロ、およびヒドロキシC1-C3アルキルから独立して選択される、1、2、または3個の基で置換されていてもよく;
ここで、フェニルC1-C3アルキルのフェニル部分は適宜、アミノおよびハロから独立して選択される、1または2個の基で置換されていてもよく;あるいは
RaおよびRbは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から選択される1つのヘテロ原子をさらに適宜含んでもよい、4、5、または6員環を形成し;ここで、当該環は適宜、フェニル基に縮合して、二環式構造を形成してもよく、ここで、当該環および二環式構造は適宜、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルキル、C1-C3アルキルカルボニル、アミノカルボニル、カルボキシ、カルボキシC1-C3アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-C3アルキル、-NRcRd、(NRcRd)カルボニル、(NRcRd)カルボニルC1-C3アルキル、オキソ、ピリジニル、およびフェニル(ここで、当該基は適宜、メトキシで置換されていてもよい)から選択される、1または2個の基で置換されていてもよく;
RcおよびRdは、水素、C1-C3アルキル、C1-C3アルキルカルボニル;および
から独立して選択される。]
で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
第3の局面において、本開示は、必要な対象において、免疫応答を向上、刺激、調節、および/または上昇させる方法であって、対象に治療上の有効量の式(I)で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを特徴とする前記方法を提供する。第3の局面の第1の実施態様において、当該方法はさらに、式(I)で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の前、後、または同時に、さらなる薬剤を投与することを特徴とする。第3の局面の第2の実施態様において、さらなる薬剤は抗菌剤、抗ウイルス剤、遺伝子発現調節剤、細胞毒性剤、および/または免疫応答調節剤である。
本明細書で用いられる表現「化合物またはその薬学的に許容可能な塩」は、少なくとも1つの化合物、化合物の少なくとも1つの塩、またはそれらの組み合わせをいう。例えば、式(I)で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩としては、式(I)で示される化合物:式(I)で示される2つの化合物:式(I)で示される化合物の塩;式(I)で示される化合物、および式(I)で示される化合物の1つ以上の塩;並びに、式(I)で示される化合物の2つ以上の塩が挙げられる。
明細書を通して、基およびその置換基は、安定な部位および化合物を生じるように、当業者によって選択されうる。
本開示を記載するために用いられる様々な用語の定義を以下に列挙する。これらの定義は、それらが本明細書にわたって(特定の場合に限定されていない限り)、別個に、または大きな群の一部として用いられるように、当該用語に適用される。本明細書に記載される定義は、引用によって本明細書に援用される任意の特許、特許出願、および/または特許出願公報に記載される定義よりも優先される。
本明細書で用いられる用語「アルケニレン」は、2から6個の炭素原子および少なくとも1つの二重結合を含む、二価炭化水素をいう。
本明細書で用いられる用語「C1-C3アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子に結合したC1-C3アルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「C1-C6アルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子に結合したC1-C6アルコキシ基をいう。
本明細書で用いられる用語「C1-C3アルキル」は、1から3個の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖飽和炭化水素に由来する基をいう。
本明細書で用いられる用語「C1-C3アルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子基に結合したC1-C3アルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「C1-C3アルキルスルファニル」は、スルファニル基を介して親分子基に結合したC1-C3アルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「C1-C3アルキルスルホニルC1-C3アルキル」は、C1-C3アルキル基を介して親分子基に結合したC1-C3アルキルスルホニル基をいう。
本明細書で用いられる用語「アミノ」は、-NH2をいう。
本明細書で用いられる用語「アミノカルボニル(C1-C3アルキル)」は、C1-C3アルキル基を介して親分子基に結合したアミノカルボニル基をいう。
本明細書で用いられる用語「カルボニル」は、-C(O)-をいう。
本明細書で用いられる用語「カルボキシC2-C6アルケニル」は、C2-C6アルケニル基を介して親分子基に結合したカルボキシ基をいう。
本明細書で用いられる用語「カルボキシC1-C3アルキル」は、C1-C3アルキル基を介して親分子基に結合したカルボキシ基をいう。
本明細書で用いられる用語「シアノ」は、-CNをいう。
本明細書で用いられる用語「シアノC1-C3アルキル」は、C1-C3アルキル基を介して親分子基に結合したシアノ基をいう。
本明細書で用いられる用語「(C3-C6シクロアルキル)アルコキシ」は、C1-C3アルコキシ基を介して親分子基に結合したC3-C6シクロアルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「(C3-C6シクロアルキル)C1-C3アルキル」は、C1-C3アルキル基を介して親分子基に結合したC3-C6シクロアルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「ハロC1-C3アルキル」は、少なくとも1つのハロ基で置換されたC1-C3アルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「ヒドロキシ」は、-OHをいう。
本明細書で用いられる用語「ヒドロキシC1-C6アルキル」は、C1-C6アルキル基を介して親分子基に結合したヒドロキシ基をいう。
本明細書で用いられる用語「(ヒドロキシC1-C6アルキル)カルボニル」は、カルボニル基を介して親分子基に結合したヒドロキシC1-C6アルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「モルホリニルC1-C3アルキル」は、C1-C3アルキル基を介して親分子基に結合したモルホリニル基をいう。
本明細書で用いられる用語「(NRcRd)C1-C3アルキル」は、C1-C3アルキル基を介して親分子に結合した-NRcRd基をいう。
本明細書で用いられる用語「(NRcRd)カルボニルC1-C3アルキル」は、C1-C3アルキル基を介して親分子に結合した(NRcRd)カルボニル基をいう。
本明細書で用いられる用語「オキソ」は、=Oをいう。
本明細書で用いられる用語「フェニルC1-C3アルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子に結合したフェニルC1-C3アルコキシ基をいう。
本明細書で用いられる用語「フェニルC1-C3アルキル」は、C1-C3アルキル基を介して親分子基に結合したフェニル基をいう。
本明細書で用いられる用語「ピラゾリルC1-C3アルキル」は、C1-C3アルキル基を介して親分子基に結合したピラゾリル環をいう。
本明細書で用いられる用語「ピリジニルC1-C3アルキル」は、C1-C3アルキル基を介して親分子基に結合したピリジニル環をいう。
本明細書で用いられる用語「スルホニル」は、-SO2-をいう。
本明細書で用いられる用語「テトラヒドロフリルC1-C3アルキル」は、C1-C3アルキル基を介して親分子基に結合したテトラヒドロフリル環をいう。
本明細書で用いられる用語「チアゾリルC1-C3アルキル」は、C1-C3アルキル基を介して親分子基に結合したチアゾリル環をいう。
a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch 31, (Academic Press, 1996);
b) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds. Ch 5, pgs 113 - 191 (Harwood Academic Publishers, 1991); and
d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003).
前記の方法の全てにおいて、PD-L1遮断は、サイトカイン療法(例えば、インターフェロン、GM-CSF、G-CSF、IL-2)、または腫瘍抗原の提示を促進するために用いられる二重特異性抗体療法(例えば、Holliger (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448; Poljak (1994) Structure 2: 1121-1123を参照されたい)、ワクチン、または遺伝子発現を変化させる薬剤のなどの、他の免疫療法の形態と組み合わせることができる。
本明細書に記載される化合物はまた、重症敗血症または敗血症性ショックの治療においても用いることができる。
LC-MS条件P-1:カラム:Phenomenex LUNA C18、30x2、3u;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:40℃;勾配:0%B、2分にわたり、0-100%B、次いで1.0分間100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:254nmにおけるUV。
3-ブロモ-2-メチルフェノール(0.374g、2.000mmol)および2-クロロ-3-エトキシフェニルボロン酸(0.401g、2mmol)の、HF(10mL)および0.5M リン酸カリウム、三塩基性水溶液(12.00mL、6.00mmol)の混合物を、窒素パージ下で10分間攪拌し、次いで、第2世代XPhos前触媒(0.047g、0.060mmol)を加えて、パージをさらに5分間継続した。反応混合物を窒素下、室温で16時間攪拌し、EtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、シリカゲルFCC(フラッシュカラムクロマトグラフィー)(0-20%EtOAc-ヘキサン)で精製し、2’-クロロ-3’-エトキシ-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-オール(~0.5g、収率95%)を白色の固形物として得た。LC-MS (方法 P-1): Rt (保持時間) = 1.748 分、 m/z 261.1 (M-H)-; 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.14 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=8.3, 1.3 Hz, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 2H), 6.80 - 6.75 (m, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.20 - 4.14 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.53 (t, J=7.0 Hz, 3H).
炭酸カリウム(0.829g、6.00mmol)をそのまま、3-ブロモ-4-メチルフェノール(0.935g、5mmol)および1-ブロモ-3-クロロプロパン(0.590mL、6.00mmol)をDMF(10mL)中の攪拌溶液に加え、混合物を50℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却して、エーテルで希釈し、水を加えた。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0-10%EtOAc/ヘキサン)で精製し、2-ブロモ-4-(3-クロロプロポキシ)-1-メチルベンゼンおよび2-ブロモ-4-(3-ブロモプロポキシ)-1-メチルベンゼンの~7:3の比の混合物を、透明な粘性の油状物(~1.3g)として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.16 - 7.12 (m, 2H), 6.79 (dd, J=8.4, 2.6 Hz, 1H), 4.10 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.75 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.28 - 2.18 (m, 2H).
カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、5-40%、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。
以下の2つの分析LC-MS条件を用いて、最終的な純度を決定した:
LC-MS条件-1:カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0-100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1.0mL/分;検出:220nmにおけるUV。
LC-MS条件-2:カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0-100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1.0mL/分;検出:220nmにおけるUV。
2-クロロ-3,3’-ビス(3-クロロプロポキシ)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル(27.6mg、0.071mmol)、エチル 2-(3-ヒドロキシピロリジン-3-イル)アセテート、TFA(45mg、0.157mmol)、炭酸カリウム(49.2mg、0.356mmol)およびヨウ化ナトリウム(10.67mg、0.071mmol)の、DMF(2mL)中の攪拌混合物を、65℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、ジエチル 2,2’-(1,1’-(((2-クロロ-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(オキシ))ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(3-ヒドロキシピロリジン-3,1-ジイル)ジアセテート(55mg)を透明な油状物として得て、これを鹸化させ(LiOH.H2O、THF-MeOH-H2O)、分取HPLCで精製し、2,2’-((((2-クロロ-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(オキシ))ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(3-ヒドロキシピロリジン-1,3-ジイル))二酢酸を得た。LC-MS (条件-1): Rt = 1.455 分、m/z 605.1 [M+H]+
2-クロロ-3,3’-ビス(3-クロロプロポキシ)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル(39.6mg、0.102mmol)、メチル 4-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキシレート(35.8mg、0.225mmol)、炭酸カリウム(70.6mg、0.511mmol)およびヨウ化ナトリウム(15.31mg、0.102mmol)の、DMF(2mL)中の攪拌混合物を、65℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、ジメチル 1,1’-(((2-クロロ-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(オキシ))ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(4-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキシレート)(~59mg)を透明な油状物として得て、これを鹸化させ(LiOH.H2O、THF-MeOH-H2O)、分取HPLCで精製し、1,1’-(((2-クロロ-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(オキシ))ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(4-ヒドロキシピペリジン-4-カルボン酸)を得た。LC-MS (条件-1): Rt = 1.059 分、m/z 605.10 [M+H]+
2-クロロ-3,3’-ビス(3-クロロプロポキシ)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル(36.6mg、0.094mmol)、(2S,4R)-メチル 4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシレート、HCl(44.6mg、0.245mmol)、炭酸カリウム(65.2mg、0.472mmol)およびヨウ化ナトリウム(14.15mg、0.094mmol)を、DMF(1mL)中の攪拌混合物を、65℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、(2S,2’S,4R,4’R)-ジメチル 1,1’-(((2-クロロ-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(オキシ))ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシレート)(53mg)を透明な油状物として得て、これを鹸化し(LiOH.H2O、THF-MeOH-H2O)、分取HPLCで精製して、(2S,2’S,4R,4’R)-1,1’-(((2-クロロ-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(オキシ))ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸)を得た。LC-MS (条件-1): Rt = 1.008 分、m/z 577.1 [M+H]+
3,5’-ビス(3-クロロプロポキシ)-2,2’-ジメチル-1,1’-ビフェニル/3-クロロプロポキシ-5’-ブロモプロポキシ-2,2’-ジメチル-1,1’-ビフェニル(0.050g、0.136mmol、Cl異性体に基づく)、(R)-ピロリジン-3-オール、HCl(0.050g、0.408mmol)、炭酸カリウム(0.113g、0.817mmol)およびヨウ化ナトリウム(0.041g、0.272mmol)の、DMF(2mL)中の攪拌混合物を、75℃で16時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、分取HPLCで精製して、(3R,3’R)-1,1’-(((2,6’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(オキシ))ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(ピロリジン-3-オール)を得た。LC-MS (条件-1): Rt = 1.201 分、m/z 469.2 [M+H]+
LC/MS条件A:
カラム=Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm
開始%B=2;最終%B=98
勾配時間=1.5分;停止時間=2または2.5分
流速=0.8mL/分;波長=220nmまたは254nm
溶媒A=100%水/0.05%TFA
溶媒B=100%ACN/0.05%TFA
オーブン温度=40℃
LC/MS条件B:
カラム=Phenomenex-Luna C18、2.0X50mm、3μm
開始%B=0;最終%B=100
勾配時間=4分;停止時間=5または6分
流速=0.8mL/分;波長=220nmまたは254nm
溶媒A=5%ACN/95%水/10mM NH4OAc
溶媒B=95%ACN/5%水/10mM NH4OAc
オーブン温度=40℃
LC/MS条件C:
カラム=Phenomenex-Luna C18、2.0X50mm、3μm
開始%B=0;最終%B=100
勾配時間=4分;停止時間=5または6分
流速=0.8mL/分;波長=220nmまたは254nm
溶媒A=10%MeOH/90%H2O/0.1%TFA
溶媒B=90%MeOH/10%H2O/0.1%TFA
オーブン温度=40℃
LC/MS条件D:
カラム=Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm
開始%B=2;最終%B=98
勾配時間=1.5分;停止時間=1.6分
流速=0.8mL/分;波長=220nmまたは254nm
溶媒A=100%水/0.05%TFA
溶媒B=100%ACN/0.05%TFA
オーブン温度=50℃
LC/MS条件E:
カラム=Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm
開始%B=0;最終%B=100
勾配時間=3分;停止時間=3.75分
流速=1.0mL/分;波長=220nm
溶媒A=5%ACN/95%水/10mM NH4OAc
溶媒B=95%ACN/5%水/10mM NH4OAc
オーブン温度=50℃
LC/MS条件F:
カラム=Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm
開始%B=0;最終%B=100
勾配時間=3分;停止時間=3.75分
流速=1.0mL/分;波長=220nm
溶媒A=5%ACN/95%水/0.1%TFA
溶媒B=95%ACN/5%水/0.1%TFA
オーブン温度=50℃
1,3-ジブロモプロパン(61g、302mmol)および3-ブロモ-2-メチルフェノール(5.00g、26.7mmol)の、アセトン(200mL)中の磁気攪拌溶液を、炭酸カリウム(9.8g、70.9mmol)で処理した。混合物を室温で7日間攪拌した。固形物を濾過し、アセトン(800mL)で洗浄し、濾液を真空、次いで高真空で留去して、過剰な1,3-ジブロモプロパンを除去した。粗製液状物を、330g Teledyne Isco シリカフラッシュカラムの上部に添加し(いくらかのヘキサン、大部分のヘキサンと混合した非常に少量のDCMを用いて添加した)、10カラム体積にわたり、100%ヘキサンから100%CH2Cl2の勾配を用いてBiotageで精製した。生成物を含む画分を真空で留去して、次いで高真空で乾燥させ、13.35g(92%)の純粋な表題の化合物を無色の液状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.18 (dd, J=8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.02 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.11 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.64 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.36 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H).
オーブン乾燥した、150mLの圧力容器に、1-ブロモ-3-(3-ブロモプロポキシ)-2-メチルベンゼン(5.3g、17.21mmol)(5.30g、17.2mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(7.3g、28.7mmol)、および酢酸カリウム(5.3g、54.0mmol)を加える。ジオキサン(100mL)を加えた後、アルゴンを混合物に10分間バブリングし、次いで[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(825mg、1.128mmol)を混合物に加えた。反応液を密閉し、80℃の油浴で21時間加熱した。反応液を水(300mL)およびEtOAc(250L)で処理し、珪藻土(セライト(登録商標))を介して濾過し、いくらかの黒色の固形物を除去した。パッドを酢酸エチル(300mL)で洗浄した。層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、留去して、黒色の油状固形物を得た。CH2Cl2/ヘキサン中に溶解させた粗製生成物を、330g Teledyne Isco シリカフラッシュカラムの上部に添加し、11カラム体積にわたり100%ヘキサンから100%CH2Cl2の勾配を用いて、Biotageで精製した。生成物を含む画分を真空で留去して、高真空で乾燥させ、4.36g(71%)の純粋な表題の化合物を白色の固形物として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.38 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.16 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.11 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.66 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.36 (quin, J=6.1 Hz, 2H), 1.37 (s, 12H).
N2下、150mLの圧力容器において、1-ブロモ-3-(3-ブロモプロポキシ)-2-メチルベンゼン(3.00g、9.74mmol)および(R)-ピロリジン-3-オール、HCl(2.41g、19.50mmol)の、MeOH(40mL)中の磁気攪拌溶液を、ヒューニッヒ塩基(6ml、34.4mmol)で処理し、密閉し、70℃の油浴中に一晩置いた。溶媒を留去して、残留物をEtOAc(250mL)および飽和NaHCO3水溶液(200mL)に分配した。層を分離し、有機層を水(75mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。この第1抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、留去して、2.81gの表題の化合物を得た。ブラインでない水層を合わせて、再び新たなEtOAc(250mL)で抽出した。これを50mLの水、50mLのブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、別々に留去して、180mgの純粋な表題の化合物を得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.20 - 7.14 (m, 1H), 7.01 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.38 (ddt, J=7.2, 4.9, 2.3 Hz, 1H), 4.04 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.96 (td, J=8.6, 5.2 Hz, 1H), 2.76 (d, J=10.1 Hz, 1H), 2.69 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.58 (dd, J=10.1, 5.2 Hz, 1H), 2.40 - 2.34 (m, 1H), 2.22 (dddd, J=13.8, 8.7, 7.1, 5.2 Hz, 1H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.87 - 1.73 (m, 1H). LC/MS 条件 B: 保持時間 2.53 分; m/e =314 (M+H)+.
2-(3-(3-ブロモプロポキシ)-2-メチルフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.82g、5.13mmol)および(R)-1-(3-(3-ブロモ-2-メチルフェノキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(1.74g、5.54mmol)の、THF(110mL)中の溶液に、リン酸カリウム三塩基性水溶液 0.5M(25.4mL、12.70mmol)(使用前に1時間、N2で脱気した)を加え、次いでアルゴンで通気し、第2世代XPhos前触媒(200mg、0.254mmol)を加えた。得られた混合物をアルゴンで数分間通気し、密閉し、室温で一晩攪拌した。混合物をCH2Cl2(350mL)および水(200mL)に分配した。有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で留去し、次いで高真空で5分間乾燥させて~3.3gの重量を得て、すぐに-20℃に凍結させた。LCMSによって、60~70%の生成物が示された。100mLの丸底フラスコにおいて、生成物を合計90mLのMeOHに溶解させ、以下に示すほとんどの反応について1mLを用いた:LC/MS 条件 A: 保持時間 1.32 分; m/e =462 (M+H)+.
2-(3-(3-ブロモプロポキシ)-2-メチルフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(600mg、1.690mmol)および1-ブロモ-3-(3-ブロモプロポキシ)-2-メチルベンゼン(521mg、1.692mmol)の、無水THF(40mL)中の溶液に、リン酸カリウム三塩基性 0.5M(8.5mL、4.25mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンでよく通気し、第2世代XPhos前触媒(66mg、0.084mmol)で処理した。混合物をアルゴンで再び通気し、しっかりと栓をして、室温で8時間攪拌した。反応液をジクロロメタン(300mL)および水(150mL)で希釈した。有機層をブライン(1x100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で留去して、600mg(78%)の粗製の表題の化合物を得て、これをさらに精製を行わずに用いた。
LC/MS 条件 B: 保持時間 = 4.45 分; m/e = 457 (M+H)+
(2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メタノール(5.0g、20.15mmol)および(3-ブロモ-2-メチルフェニル)メタノール(4.05g、20.15mmol)のTHF(350mL)中の溶液に、リン酸カリウム三塩基性 0.5M(100mL、50.0mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンでよく通気し、第2世代XPhos前触媒(420mg、0.534mmol)で処理した。混合物をアルゴンで再び通気し、室温で一晩攪拌した。混合物をジクロロメタン(600mL)および水(75mL)で希釈し、有機層を排出した。水層をジクロロメタン(2x150mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4/MgSO4で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで留去した。粗製残留物をジクロロメタン(35mL)で希釈して、白色の沈殿を濾過によって回収し、3.58g(73%)の純粋な表題の化合物を白色の固形物として得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.39 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.22 (t, J=7.6 Hz, 2H), 6.97 - 6.92 (m, 2H), 5.11 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.55 (d, J=5.3 Hz, 4H), 1.90 (s, 6H).
(2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ジメタノール(2.1g、8.67mmol)、5-クロロ-2,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド(3.1g、17.96mmol)、およびトリフェニルホスフィン(5.0g、19.06mmol)の、THF(150mL)中の磁気攪拌氷冷混合物に、連続的なアルゴン通気下で、35分かけてゆっくりとDIAD(3.6mL、18.52mmol)を加える。添加が完了した後、冷却槽を除去し、反応フラスコをしっかりと栓をし、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空で留去して、残留物をジクロロメタン(30mL)中に懸濁させ、乾燥するまで留去した。氷冷THF(25mL)を残留物に加えて、これを次いで-20℃の冷凍庫に15分間設置し、その間多くの固形物が析出した。固形物を濾過によって回収し、3.46g(72%)の純粋な表題の化合物を白色の固形物として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 2H), 7.72 (s, 2H), 7.53 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.33 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.17 - 7.11 (m, 2H), 6.88 (s, 2H), 5.34 (s, 4H), 2.02 (s, 6H).
4,4’-(((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド)(1.25g、2.267mmol)、および5-(クロロメチル)ニコチノニトリル(0.866g、5.68mmol)の、無水DMF(8mL)中で迅速に攪拌している溶液に、炭酸セシウム(1.87g、5.74mmol)、およびヨウ化ナトリウム(77mg、0.514mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンでよく通気し、しっかりと栓をし、75℃の油浴中に設置し、2時間45分間よく磁気攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、得られた黄色の沈殿を濾過によって回収し、1.47g(83%)の純粋な表題の化合物を黄色の固形物として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 2H), 9.05-9.03 (m, 4H), 8.56 (t, J=2.0 Hz, 2H), 7.74 (s, 2H), 7.56 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.34 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.30 (s, 2H), 7.17 (d, J=6.9 Hz, 2H), 5.50 (s, 4H), 5.48 - 5.42 (m, 4H), 2.05 (s, 6H).
4,4’-(((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド)(250mg、0.453mmol)の、DMF(2.0mL)中で迅速に攪拌している溶液に、炭酸セシウム(370mg、1.136mmol)、次いでヨードメタン(85μL、1.365mmol)を加えた。反応混合物をN2で短時間通気し、しっかりと栓をして、室温で一晩攪拌した。混合物をジクロロメタン(225mL)および水(25mL)で希釈した。有機層を水(5x20mL)、ブライン(1x20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、留去して乾燥させた。残留物をジクロロメタン(25mL)に溶解させ、80g Teledyne Isco シリカフラッシュカラムの上部に添加し、12カラム体積にわたって100%ジクロロメタンから15%酢酸エチル/ジクロロメタンの勾配を用いて、Biotageで精製した。生成物を含む画分を真空で留去して、次いで高真空で乾燥させ、187.6mg(71%)の純粋な表題の化合物を白色の固形物として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 10.29 (s, 2H), 7.90 (s, 2H), 7.53 (d, J=6.9 Hz, 2H), 7.33 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.20 (dd, J=7.6, 1.1 Hz, 2H), 6.63 (s, 2H), 5.29 (s, 4H), 3.96 (s, 6H), 2.10 (s, 6H).
1-アセチルピペラジン(40mg、0.312mmol)を含む反応バイアルに、メタノール(1.0mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(30μL、0.172mmol)中に溶解した、(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)の溶液を加えた。反応混合物をN2で短時間通気し、しっかりと栓をして、10秒間超音波処理し、65℃の砂浴に設置し、18~36時間振盪した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:15分にわたり、25-65%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分、を用いて分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(10.9mg、47%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.46 分; m/e = 510 (M+H)+.; LC/MS 条件 F: 保持時間 1.16 分; m/e = 510 (M+H)+.
3-(ジメチルアミノ)アゼチジン ジヒドロクロライド(60mg、0.347mmol)を含む反応バイアルに、メタノール(1.0mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(150μL、0.859mmol)中に溶解した(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)の溶液を加えた。反応混合物をN2で短時間通気し、しっかりと栓をして、10秒間超音波処理し、65℃の砂浴に設置し、18~36時間振盪した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、10-50%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(15.5mg、74%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.23 分; m/e = 482 (M+H)+; LC/MS 条件 F: 保持時間 1.1 分; m/e = 482 (M+H)+.
3-ピペリジンメタノール(34.1μL、0.304mmol)を含む反応バイアルに、メタノール(1.0mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(30μL、0.172mmol)中に溶解した、(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)の溶液を加えた。反応混合物をN2で短時間通気し、しっかりと栓をして、10秒間超音波処理し、65℃の砂浴に設置し、18~36時間振盪した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、10-50%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物をジアステレオマー:(11.8mg、55%)の混合物として得た。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.2 分; m/e = 497 (M+H)+; LC/MS 条件 F: 保持時間 1.2 分; m/e = 497 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.18 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.64 (d, J=7.7 Hz, 2H), 4.22 (br s, 1H), 4.05 (br d, J=8.4 Hz, 4H), 3.29 (br dd, J=10.6, 5.1 Hz, 1H), 3.25 - 3.19 (m, 1H), 2.93 (br s, 1H), 2.81 (br s, 2H), 2.75 - 2.62 (m, 3H), 2.60 - 2.55 (m, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.07 - 1.88 (m, 8H), 1.83 (s, 6H), 1.79 - 1.68 (m, 1H), 1.62 (br d, J=9.2 Hz, 4H), 1.46 (br d, J=11.7 Hz, 1H), 0.91 (br d, J=9.9 Hz, 1H).
3-ピペリジンメタノール(34.1μL、0.304mmol)を含む反応バイアルに、メタノール(1.0mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(100μL、0.573mmol)中に溶解した、(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)の溶液を加えた。反応混合物をN2で短時間通気し、しっかりと栓をして、10秒間超音波処理し、65℃の砂浴に設置し、18~36時間振盪した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、30-70%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(23.5mg、94%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.64 分; m/e = 575 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.31 分; m/e = 575 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.17 (td, J=7.7, 4.4 Hz, 2H), 6.94 (dd, J=8.4, 4.4 Hz, 2H), 6.69 - 6.61 (m, 4H), 4.21 (br s, 1H), 4.13 - 3.97 (m, 4H), 3.70 (d, J=5.1 Hz, 6H), 3.50 (s, 2H), 2.81 - 2.69 (m, 3H), 2.69 - 2.59 (m, 6H), 2.42 (br s, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 3H), 1.96 - 1.88 (m, 4H), 1.84 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.56 (br s, 1H)
4-(2-アミノエチル)モルホリン(85μL、0.646mmol)を含む反応バイアルに、メタノール(1.0mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(30μL、0.172mmol)中に溶解した、(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)の溶液を加えた。反応混合物をN2で短時間通気し、しっかりと栓をして、10秒間超音波処理し、65℃の砂浴に設置し、18~36時間振盪した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、15-55%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(21.4mg、96%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.17 分; m/e = 512 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.07 分; m/e = 512 (M+H)+.
ピリジン-4-イルメタンアミン(66mg、0.610mmol)を含む反応バイアルに、メタノール(1.0mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(30μL、0.172mmol)中に溶解した、(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)の溶液を加えた。反応混合物をN2で短時間通気し、しっかりと栓をして、10秒間超音波処理し、65℃の砂浴に設置し、18~36時間振盪した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、20-60%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(10.0mg、46%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.32 分; m/e = 490 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.08 分; m/e = 490 (M+H)+.
N,N-ジメチルエチレンジアミン(57μL、0.522mmol)を含む反応バイアルに、メタノール(1.0mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(57μL、0.522mmol)中に溶解した、(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)の溶液を加えた。反応混合物をN2で短時間通気し、しっかりと栓をして、10秒間超音波処理し、65℃の砂浴に設置し、18~36時間振盪した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、40-80%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(12.8mg、61%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.20 分; m/e = 470 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.08 分; m/e = 470 (M+H)+.
2-(1H-ピラゾール-1-イル)エタナミン(60mg、0.540mmol)を含む反応バイアルに、メタノール(1.0mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(30μL、0.172mmol)中に溶解した(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)を加えた。反応混合物をN2で短時間通気し、しっかりと栓をして、10秒間超音波処理し、65℃の砂浴に置き、18~36時間振盪した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、40-80%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(12.5mg、59%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.29 分; m/e = 493 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.23 分; m/e = 493 (M+H)+.
3-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1-アミン(75mg、0.539mmol)を含む反応バイアルに、メタノール(1.0mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(30μL、0.172mmol)中に溶解した(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)の溶液を加えた。反応混合物をN2で短時間通気し、しっかりと栓をして、10秒間超音波処理し、65℃の砂浴に置き、18~36時間振盪した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、10-50%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(14.9mg、63%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.28 分; m/e = 521 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.28 分; m/e = 521 (M+H)+.
2-(メチルスルホニル)エタナミン、1.0 HCl(75mg、0.470mmol)を含む反応バイアルに、メタノール(1.0mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(100μL、0.573mmol)中に溶解した、(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)の溶液を加えた。反応混合物をN2で短時間通気し、しっかりと栓をして、10秒間超音波処理し、65℃の砂浴に置き、18~36時間振盪した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、10-50%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(15.9mg、48%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.32 分; m/e = 505 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.14 分; m/e = 505 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.21 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.95 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.66 (d, J=7.3 Hz, 2H), 4.45 (br s, 1H), 4.09 (br dd, J=9.5、6.2 Hz, 4H), 3.58 - 3.49 (m, 2H), 3.47 - 3.32 (m, 9H), 3.27 - 3.15 (m, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.22 - 2.06 (m, 4H), 1.85 (s, 6H)
(S)-3-アミノプロパン-1,2-ジオール、1.0 HCl(58mg、0.455mmol)を含む反応バイアルに、メタノール(1.0mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(100μL、0.573mmol)中に溶解した、(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)の溶液を加えた。反応混合物をN2で短時間通気し、しっかりと栓をして、10秒間超音波処理し、65℃の砂浴に置き、18~36時間振盪した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、10-50%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(19.0mg、92%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.08 分; m/e = 473 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.12 分; m/e = 473 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.18 (td, J=7.8、4.2 Hz, 2H), 6.93 (dd, J=8.1、3.7 Hz, 2H), 6.64 (t, J=7.3 Hz, 2H), 4.19 (br s, 1H), 4.12 - 3.99 (m, 4H), 3.61 (br s, 1H), 3.39 - 3.26 (m, 3H), 2.86 (br t, J=6.8 Hz, 2H), 2.78 (dd, J=12.1, 3.7 Hz, 1H), 2.72 (br dd, J=15.0, 6.2 Hz, 1H), 2.63 - 2.56 (m, 3H), 2.55 (s, 2H), 2.44 (br d, J=6.6 Hz, 1H), 2.33 (br d, J=6.2 Hz, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 3H), 1.83 (d, J=3.3 Hz, 6H), 1.61 - 1.47 (m, 1H)
L-セリン(55mg、0.523mmol)を含む反応バイアルに、メタノール(1.0mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(30μL、0.172mmol)中に溶解した、(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)の溶液を加えた。反応混合物をN2で短時間通気し、しっかりと栓をして、10秒間超音波処理し、65℃の砂浴に置き、18~36時間振盪した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:15分にわたり、10-50%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(12.3mg、54%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.10 分; m/e = 487 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.11 分; m/e = 487 (M+H)+.
2-メチル-L-セリン(62mg、0.520mmol)を含む反応バイアルに、メタノール(1.0mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(30μL、0.172mmol)中に溶解した、(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)の溶液を加えた。反応混合物をN2で短時間通気し、しっかりと栓をして、10秒間超音波処理し、65℃の砂浴に置き、18~36時間振盪した。粗製物質を、以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、10-60%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(9.0mg、40%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.12 分; m/e = 501 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.15 分; m/e = 501 (M+H)+.
エタノールアミン(32mg、0.524mmol)を含む反応バイアルに、メタノール(1.0mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(30μL、0.172mmol)中に溶解した、(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)の溶液を加えた。反応混合物をN2で短時間通気し、しっかりと栓をして、10秒間超音波処理し、65℃の砂浴に置き、18~36時間振盪した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、10-60%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(22.4mg、定量的収率)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.09 分; m/e = 443 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.13 分; m/e = 443 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.23 - 7.13 (m, 2H), 6.94 (dd, J=8.3, 3.9 Hz, 2H), 6.64 (t, J=7.9 Hz, 2H), 4.19 (br s, 1H), 4.14 - 3.98 (m, 4H), 3.53 (t, J=5.3 Hz, 2H), 2.87 (br t, J=7.0 Hz, 2H), 2.80 - 2.66 (m, 3H), 2.63 - 2.54 (m, 5H), 2.44 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 2.33 (br d, J=6.2 Hz, 1H), 1.98 (br s, 3H), 1.83 (d, J=3.3 Hz, 6H), 1.54 (br d, J=3.7 Hz, 1H)
3-メチルアミノ-1,2-プロパンジオール(30μl、0.311mmol)を含む反応バイアルに、メタノール(1.0mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(30μL、0.172mmol)中に溶解した、(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)の溶液を加えた。反応混合物をN2で短時間通気し、しっかりと栓をして、10秒間超音波処理し、65℃の砂浴に置き、18~36時間振盪した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:0.1%TFAを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%TFAを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:15分にわたり、15-55%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物をTFA塩として、およびジアステレオマーの混合物として得た:(29.9mg、98%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.11 分; m/e = 487 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.10 分; m/e = 487 (M+H)+.
DL-イソセリン(55mg、0.523mmol)を含む反応バイアルに、メタノール(1.0mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(30μL、0.172mmol)中に溶解した、(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)の溶液を加えた。反応混合物をN2で短時間通気し、しっかりと栓をして、10秒間超音波処理し、65℃の砂浴に置き、18~36時間振盪した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:15分にわたり、10-50%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(7.3mg、34%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.10 分; m/e = 487 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.13 分; m/e = 487 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.23 - 7.12 (m, 2H), 6.93 (br d, J=8.1 Hz, 2H), 6.65 (dd, J=12.7, 7.5 Hz, 2H), 4.21 (br s, 1H), 4.06 (br dd, J=17.2, 8.1 Hz, 4H), 3.71 (br t, J=6.6 Hz, 1H), 3.11 (br t, J=7.2 Hz, 2H), 2.97 (br d, J=3.3 Hz, 2H), 2.76 (br dd, J=15.0, 9.5 Hz, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 3H), 2.42 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 2H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.95 - 1.90 (m, 3H), 1.84 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.57 (br s, 1H)
trans-4-アミノシクロヘキサノール ヒドロクロライド(80mg、0.528mmol)を含む反応バイアルに、メタノール(1.0mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(125μL、0.716mmol)中に溶解した、(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)の溶液を加えた。反応混合物にN2を短時間通気し、しっかりと栓をして、10秒間超音波処理し、65℃の砂浴に置き、18~36時間振盪した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:15分にわたり、10-50%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(15.0mg、70%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.13 分; m/e = 497 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.16 分; m/e = 497 (M+H)+.
(3R)-(+)-3-アセトアミドピロリジン(40mg、0.312mmol)を含む反応バイアルに、メタノール(1.0mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(30μL、0.172mmol)中に溶解した、(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)の溶液を加えた。反応混合物をN2で短時間通気し、しっかりと栓をして、10秒間超音波処理し、65℃の砂浴に置き、18~36時間振盪した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:15分にわたり、10-55%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(18.0mg、80%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.22 分; m/e = 510 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.15 分; m/e = 510 (M+H)+.
ニペコタミド(40mg、0.312mmol)を含む反応バイアルに、メタノール(1.0mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(30μL、0.172mmol)中に溶解した、(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)の溶液を加えた。反応液をN2で短時間通気し、しっかりと栓をして、10秒間超音波処理し、65℃の砂浴に置き、18~36時間振盪した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:15分にわたり、45-85%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(11.4mg、51%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.24 分; m/e = 510 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.14 分; m/e = 510 (M+H)+.
1-(3-アミノプロピル)イミダゾール(80μl、0.670mmol)を含む反応バイアルに、メタノール(1.0mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(30μL、0.172mmol)中に溶解した、(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)の溶液を加えた。反応混合物をN2で短時間通気し、しっかりと栓をして、10秒間超音波処理し、65℃の砂浴に置き、18~36時間振盪した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:15分にわたり、15-55%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(19.0mg、86%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.15 分; m/e = 507 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.07 分; m/e = 507 (M+H)+.
N-(3-アミノプロピル)モルホリン(95μl、0.646mmol)を含む反応バイアルに、メタノール(1.0mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(30μL、0.172mmol)中に溶解した、(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)の溶液を加えた。反応混合物をN2で短時間通気し、しっかりと栓をして、10秒間超音波処理し、65℃の砂浴に置き、18~36時間振盪した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:15分にわたり、15-55%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSで精製によって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(21.3mg、94%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.17 分; m/e = 526 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.07 分; m/e = 526 (M+H)+.
3-(2-アミノエチル)ピリジン(76μl、0.647mmol)を含む反応バイアルに、メタノール(1.0mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(30μL、0.172mmol)中に溶解した、(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)の溶液を加えた。反応混合物をN2で短時間通気し、しっかりと栓をし、10秒間超音波処理し、65℃の砂浴に置き、18~36時間振盪した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:15分にわたり、15-55%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(16.2mg、72%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.22 分; m/e = 504 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.08 分; m/e = 504 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H), 8.43 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.67 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=7.7, 4.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 2H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.64 (dd, J=10.3, 8.1 Hz, 2H), 4.22 (br s, 1H), 4.06 (br dd, J=14.3, 8.1 Hz, 4H), 3.05 - 2.97 (m, 2H), 2.93 (br t, J=7.0 Hz, 2H), 2.86 - 2.76 (m, 3H), 2.65 (br s, 3H), 2.44 (br d, J=9.9 Hz, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 3H), 1.96 - 1.89 (m, 3H), 1.82 (s, 6H), 1.57 (br s, 1H)
N,N-ジエチルニペコタミド(60mg、0.326mmol)を含む反応バイアルに、メタノール(1.0mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(30μL、0.172mmol)中に溶解した、(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)の溶液を加えた。反応混合物をN2で短時間通気し、しっかりと栓をして、10秒間超音波処理し、65℃の砂浴に置き、18~36時間振盪した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:15分にわたり、15-55%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物をジアステレオマーの混合物として得た:(19.9mg、81%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.42 分; m/e = 566 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.37 分; m/e = 566 (M+H)+.
2-(アミノメチル)ピリジン(61μL、0.587mmol)を含む反応バイアルに、メタノール(1.0mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(30μL、0.172mmol)中に溶解した、(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)の溶液を加えた。反応混合物をN2で短時間通気し、しっかりと栓をして、10秒間超音波処理し、65℃の砂浴に置き、18~36時間振盪した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:15分にわたり、45-85%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(14.9mg、65%)。LC/MS 条件 F: 保持時間 1.25 分; m/e = 490 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.77 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.18 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.94 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 6.64 (dd, J=7.2、4.6 Hz, 2H), 4.23 (br s, 1H), 4.15 - 3.97 (m, 6H), 2.90 (br t, J=7.2 Hz, 2H), 2.81 (br s, 1H), 2.76 - 2.65 (m, 3H), 2.58 (br s, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 3H), 1.98 - 1.93 (m, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.59 (br s, 1H)
2-ピペリジンメタノール(35mg、0.304mmol)を含む反応バイアルに、メタノール(1.0mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(50μL、0.286mmol)中に溶解した、(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)の溶液を加えた。反応混合物をN2で短時間通気し、しっかりと栓をして、10秒間超音波処理し、65℃の砂浴に置き、18~36時間振盪した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:15分にわたり、45-85%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物をジアステレオマーの混合物として得た:(28.0mg、定量的収率)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.22 分; m/e = 497 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.24 分; m/e = 497 (M+H)+.
3,3’-ビス(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-1,1’-ビフェニル(20mg、0.044mmol)を含む反応バイアルに、3-ピペリジンメタノール(103μL、0.920mmol)、DMF(0.5mL)およびMeOH(0.5mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(35μL、0.200mmol)を加えた。反応混合物をN2で短時間通気し、しっかりと栓をして、10秒間超音波処理し、65℃の砂浴に置き、18時間振盪した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:0.1%TFAを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%TFAを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:15分にわたり、15-55%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物をTFA塩として、およびジアステレオマーの混合物として得た:(32.0mg、96%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.29 分; m/e = 525 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.25 分; m/e = 525 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.21 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.66 (d, J=7.7 Hz, 2H), 4.09 (td, J=10.1, 5.1 Hz, 4H), 3.52 (br d, J=10.6 Hz, 4H), 3.33 - 3.21 (m, 6H), 2.84 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 2.73 - 2.61 (m, 2H), 2.25 - 2.12 (m, 4H), 1.94 - 1.81 (m, 10H), 1.76 - 1.62 (m, 4H), 1.25 - 1.09 (m, 2H)
3,3’-ビス(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-1,1’-ビフェニル(20mg、0.044mmol)を含む反応バイアルに、エタノールアミン(55mg、0.900mmol)、DMF(0.5mL)およびMeOH(0.5mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(31μL、0.177mmol)を加えた。反応混合物をN2で短時間通気し、しっかりと栓をして、10秒間超音波処理し、65℃の砂浴に置き、18時間振盪した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、5-45%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって市得性し、純粋な表題の化合物を得た:(17.9mg、98%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.09 分; m/e = 417 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.14 分; m/e = 417 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.19 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.95 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.65 (d, J=7.3 Hz, 2H), 4.15 - 4.02 (m, 4H), 3.59 (t, J=5.3 Hz, 4H), 2.99 (br t, J=7.3 Hz, 4H), 2.91 - 2.86 (m, 4H), 2.10 - 1.99 (m, 4H), 1.84 (s, 6H)
3,3’-ビス(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-1,1’-ビフェニル(20mg、0.044mmol)を含む反応バイアルに、4-(2-アミノエチル)ピリジン(106μl、0.878mmol)、MeOH(0.5mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(31μL、0.177mmol)を加えた。反応混合物をN2で短時間通気し、しっかりと栓をして、10秒間超音波処理し、65℃の砂浴に置き、18時間振盪した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:22分にわたり、10-50%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSで精製し、純粋な表題の化合物を得た:(22.1mg、85%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.30 分; m/e = 539 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.05 分; m/e = 539 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (br d, J=5.1 Hz, 4H), 7.26 (d, J=5.1 Hz, 4H), 7.19 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.64 (d, J=7.7 Hz, 2H), 4.06 (q、J=6.4 Hz, 4H), 3.00 - 2.91 (m, 4H), 2.90 - 2.85 (m, 4H), 2.80 (br t, J=7.5 Hz, 4H), 2.02 - 1.92 (m, 4H), 1.82 (s, 6H)
3,3’-ビス(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-1,1’-ビフェニル(20mg、0.044mmol)を含む反応バイアルに、1-アミノ-3-メチル-2,3-ブタンジオール(105mg、0.881mmol)、MeOH(1.5mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(25μL、0.143mmol)を加えた。反応混合物をN2で短時間通気し、しっかりと栓をして、10秒間超音波処理し、65℃の砂浴に置き、18時間振盪した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:15分にわたり、10-50%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物をジアステレオマーの混合物として得た:(22.1mg、85%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.11 分; m/e = 533 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.43 分; m/e = 533 (M+H)+.
3,3’-ビス(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-1,1’-ビフェニル(20mg、0.044mmol)を含む反応バイアルに、3-(メチルアミノ)-1-プロパノール(80mg、0.898mmol)、MeOH(1.5mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(25μL、0.143mmol)を加えた。反応混合物をN2で短時間通気し、しっかりと栓をして、10秒間超音波処理し、65℃の砂浴に置き、18時間振盪した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:15分にわたり、10-50%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(20.9mg、100%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.15 分; m/e = 473 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.18 分; m/e = 473 (M+H)+.
3,3’-ビス(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-1,1’-ビフェニル(20mg、0.044mmol)を含む反応バイアルに、(S)-3-(メチルアミノ)プロパン-1,2-ジオール(100mg、0.951mmol)、MeOH(1.5mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(25μL、0.143mmol)を加えた。反応混合物をN2で短時間通気し、しっかりと栓をして、10秒間超音波処理し、65℃の砂浴に置き、18時間振盪した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、5-45%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(22.5mg、100%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.21 分; m/e = 505 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.03 分; m/e = 505 (M+H)+.
N,N,N’-トリメチルエチレンジアミン(40μL、0.313mmol)を含む反応バイアルに、メタノール(1.0mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(30μL、0.172mmol)中に溶解した、(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)の溶液を加えた。反応混合物をN2で短時間通気し、しっかりと栓をして、10秒間超音波処理し、65℃の砂浴に置き、18~36時間振盪した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、30-70%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(17.5mg、84%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.12 分; m/e = 484 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.06 分; m/e = 484 (M+H)+.
(3S,4R)-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-3-オール、HCl(58mg、0.346mmol)を含む反応バイアルに、メタノール(2.0mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(80μL、0.458mmol)中に溶解した、(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(25mg、0.054mmol)の溶液を加えた。反応混合物をN2で短時間通気し、しっかりと栓をして、10秒間超音波処理し、65℃の砂浴に置き、18~48時間振盪した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x mm、5μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、5-45%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(20.2mg、50%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.07 分; m/e = 513 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.12 分; m/e = 513 (M+H)+.
2-(メチルアミノ)エタノール(35μL、0.436mmol)を含む反応バイアルに、メタノール(2.0mL)中に溶解した、(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(29mg、0.063mmol)の溶液を加えた。反応混合物をN2で短時間通気し、しっかりと栓をして、10秒間超音波処理をし、70℃の砂浴に置き、24時間振盪した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x mm、5μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、5-45%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物をTFA塩:(17.3mg、40%)として得た。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.08 分; m/e = 457 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.13 分; m/e = 457 (M+H)+.
2-(ピリジン-4-イル)エタナミン(64.4mg、0.527mmol)を含む反応バイアルに、メタノール(2.0mL)中に溶解した、(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(29mg、0.063mmol)の溶液を加えた。反応混合物をN2で短時間通気し、しっかりと栓をして、10秒間超音波処理し、70℃の砂浴に置き、72時間振盪した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:15分にわたり、10-50%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物をTFA塩として得た:(4.9mg、10%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.30 分; m/e = 504 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.12 分; m/e = 504 (M+H)+.
1-メチルピペラジン-2-オン、HCl(47.2mg、0.313mmol)を含む反応バイアルに、メタノール(1mL)中に溶解した、(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(25mg、0.054mmol)の溶液を加えた。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(80μL、0.458mmol)を加えて、反応混合物をN2で短時間通気し、しっかりと栓をして、10秒間超音波処理し、70℃の砂浴に置き、72時間振盪した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:15分にわたり、10-50%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物をTFA塩として得た:(4.2mg、11%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.36 分; m/e = 496 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.13 分; m/e = 496 (M+H)+.
MeOH(1.5mL)中の(S)-2-アミノ-3-(ピリジン-4-イル)プロパン酸(65mg、0.391mmol)を含む反応バイアルに、メタノール(2.0mL)中に溶解した、(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(29mg、0.063mmol)の溶液を加えた。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(90μL、0.515mmol)、次いでDMF(0.2mL)および水(0.15mL)を加えた。反応混合物をN2で短時間通気し、しっかりと栓をして、10秒間超音波処理し、70℃の砂浴に置き、72時間振盪した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:15分にわたり、10-50%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物をTFA塩として得た:(4.3mg、8%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.13 分; m/e = 548 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.18 分; m/e = 548 (M+H)+.
3-アミノプロパンアミド、HCl(55mg、0.442mmol)を含む反応バイアルに、メタノール(1.0mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(90μL、0.515mmol)中に溶解した、(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)の溶液を加えた。反応混合物をN2で短時間通気し、しっかりと栓をして、10秒間超音波処理をし、65℃の砂浴に置き、24時間振盪した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:15分にわたり、10-50%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、表題の化合物を得た:(9.7mg、48%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.11 分; m/e = 470 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.124 分; m/e = 470 (M+H)+.
(2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸(35mg、0.267mmol)を含む反応バイアルに、メタノール(1.0mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(65μL、0.372mmol)中に溶解した、(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)の溶液を加えた。次いで、DMF(0.2mL)および水(0.18mL)を混合物に加えた。反応混合物をN2で短時間通気し、しっかりと栓をして、10秒間超音波処理し、65℃の砂浴に置き、24時間振盪した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:15分にわたり、10-50%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(7.4mg、33%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.11 分; m/e = 513 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.15 分; m/e = 513 (M+H)+.
2-アミノ-1-(ピリジン-3-イル)エタノール、シュウ酸塩(70mg、0.307mmol)を含む反応バイアルに、メタノール(1.0mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(120μL、0.687mmol)中に溶解した、(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)の溶液を加えた。反応混合物をN2で短時間通気し、しっかりと栓をして、10秒間超音波処理し、65℃の砂浴に置き、24時間振盪した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、5-40%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物をTFA塩として、エピマーの混合物として得た:(4.1mg、10%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.21 分; m/e = 520 (M+H)+.
LC/MS 条件 F: 保持時間 1.09 分; m/e = 520 (M+H)+.
2-フェニルエタナミン(65mg、0.536mmol)を含む反応バイアルに、メタノール(1.0mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(30μL、0.172mmol)中に溶解した、(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)の溶液を加えた。反応混合物をN2で短時間通気し、しっかりと栓をして、10秒間超音波処理し、65℃の砂浴に置き、24時間振盪した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、20-60%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(20.7mg、93%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.52 分; m/e = 503 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.37 分; m/e = 503 (M+H)+.
メタノール(1.0mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(65μL、0.372mmol)中の、3-アミノプロパン-1-オール(40mg、0.533mmol)、(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)の混合物を、65℃で24時間加熱した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、40-80%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(19.6mg、99%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.11 分; m/e = 457 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.16 分; m/e = 457 (M+H)+.
メタノール(1.0mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(60μL、0.344mmol)中の、2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)エタナミン(62mg、0.495mmol)、および(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)の混合物を、70℃で24時間加熱した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:15分にわたり、10-50%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(20.4mg、92%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.16 分; m/e = 507 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.08 分; m/e = 507 (M+H)+.
メタノール(1.0mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(30μL、0.172mmol)中の、(1-メチルピペリジン-4-イル)メタンアミン(53.3mg、0.416mmol)および(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)の混合物を、70℃で24時間加熱した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、5-45%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(15.8mg、70%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.08 分; m/e = 510 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.08 分; m/e = 510 (M+H)+.
メタノール(1.0mL)、DMF(0.1mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(90μL、0.515mmol)中の、L-イソセリン(50mg、0.48mmol)および(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)の混合物を、60-70℃で48時間加熱した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、5-45%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(15.6mg、73%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.09 分; m/e = 487 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.14 分; m/e = 487 (M+H)+.
メタノール(1.0mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(50μL、0.286mmol)中の、3-アミノ-2,2-ジメチルプロパン-1-オール(55mg、0.533mmol)および(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)の混合物を、70℃で24時間加熱した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:15分にわたり、10-50%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製によって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(23mg、97%)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.26 - 7.13 (m, 2H), 6.93 (dd, J=8.1, 4.4 Hz, 2H), 6.67 - 6.60 (m, 2H), 4.21-4.17 (m, 1H), 4.11 - 4.00 (m, 4H), 3.20 (s, 2H), 2.84 - 2.68 (m, 3H), 2.63 - 2.54 (m, 5H), 2.47-2.43 (m, 1H), 2.37-2.33 (m, 1H), 2.03 - 1.88 (m, 5H), 1.83 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.59 - 1.50 (m, 1H), 0.83 (s, 6H). LC/MS 条件 E: 保持時間 1.21 分; m/e = 485 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.22 分; m/e = 485 (M+H)+.
メタノール(1.0mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(130μL、0.744mmol)中の、2-アミノ-2-(ピリジン-4-イル)エタノール、2HCl(77.7mg、0.368mmol)および(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)の混合物を、65~70℃で48時間加熱した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:15分にわたり、15-55%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、純粋な表題の化合物を得た:(5.4mg、23%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.44 分; m/e = 520 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.05 分; m/e = 520 (M+H)+.
メタノール(1.0mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(40μL、0.229mmol)中の、N-(2-アミノエチル)アセトアミド(56mg、0.548mmol)および(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)の混合物を、70℃で48時間加熱した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:15分にわたり、10-50%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物をTFA塩として得た:(26.1mg、85%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.11 分; m/e = 484 (M+H)+; LC/MS 条件 F: 保持時間 1.13 分; m/e = 484 (M+H)+.
メタノール(1.0mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(30μL、0.172mmol)中の、N-メチル-1-(ピリジン-3-イル)メタンアミン(38mg、0.311mmol)および(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)の混合物を、70℃で48時間加熱した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:15分にわたり、10-50%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物をTFA塩として得た:(15.8mg、41.4%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.59 分; m/e = 504 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.10 分; m/e = 504 (M+H)+.
メタノール(1.0mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(30μL、0.172mmol)の、ピリジン-3-イルメタンアミン(80mg、0.740mmol)および(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)の混合物を、65~70℃の48時間加熱した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:15分にわたり、10-50%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(11.9mg、55%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.29 分; m/e = 490 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.10 分; m/e = 490 (M+H)+.
(2S,4S)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸(35mg、0.267mmol)を含む反応バイアルに、メタノール(1.0mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(65μL、0.372mmol)中に溶解した、(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)の溶液を加えた。次いで、DMF(0.2mL)および水(0.18mL)を混合物に加えた。反応混合物をN2で短時間通気し、しっかりと栓をして、10秒間超音波処理し、65℃の砂浴に置き、24時間振盪した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、40-80%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(21.7mg、97%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.11 分; m/e = 513 (M+H)+; LC/MS 条件 F: 保持時間 1.15 分; m/e = 513 (M+H)+.
メタノール(1.0mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(170μL、0.973mmol)中の、(R)-3-アミノプロパン-1,2-ジオール、HCl(62.4mg、0.489mmol)および(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)の混合物を、65~70℃で48時間加熱した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:15分にわたり、10-50%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(20.2mg、98%)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.18 (td, J=7.9, 3.3 Hz, 2H), 6.94 (dd, J=7.9, 5.3 Hz, 2H), 6.64 (dd, J=7.3, 5.1 Hz, 2H), 4.21-4.17 (m, 1H), 4.12 - 3.99 (m, 4H), 3.53 - 3.34 (m, 6H), 2.96 - 2.85 (m, 2H), 2.77 - 2.66 (m, 2H), 2.64 - 2.56 (m, 3H), 2.49-2.44 (m, 1H), 2.37-2.33 (m, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.57-1.52 (m, 1H). LC/MS 条件 E: 保持時間 1.09 分; m/e = 473 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.12 分; m/e = 473 (M+H)+.
メタノール(1.0mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(40μL、0.229mmol)中の、2-(プロピルアミノ)エタノール(41mg、0.397mmol)および(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)の混合物を、65~70℃で72時間加熱した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:15分にわたり、20-60%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(12.5mg、59%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.27 分; m/e = 485 (M+H)+; LC/MS 条件 F: 保持時間 1.22 分; m/e = 485 (M+H)+.
メタノール(1.0mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(40μL、0.229mmol)中の、2-(プロピルアミノ)エタノール(41mg、0.397mmol)および(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)の混合物を、65~70℃で72時間加熱した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、10-50%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(10mg、47%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.18 分; m/e = 484 (M+H)+; LC/MS 条件 F: 保持時間 1.12 分; m/e = 484 (M+H)+.
メタノール(1.0mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(40μL、0.229mmol)中の、(R)-2-アミノ-3-メチルブタン-1-オール(50mg、0.485mmol)および(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)の混合物を、65~70℃で72時間加熱した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、10-50%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(14.4mg、62%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.24 分; m/e = 485 (M+H)+; LC/MS 条件 F: 保持時間 1.23 分; m/e = 485 (M+H)+.
メタノール(1.0mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(40μL、0.229mmol)中の、ビス(ピリジン-2-イルメチル)アミン(52mg、0.261mmol)および(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)の混合物を、65~70℃で72時間加熱した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:15分にわたり、45-85%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(18.4mg、66%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.78 分; m/e = 581 (M+H)+; LC/MS 条件 F: 保持時間 1.28 分; m/e = 581 (M+H)+.
メタノール(1.0mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(40μL、0.229mmol)中の、(S)-2-アミノ-2-フェニルエタノール(55mg、0.401mmol)および(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)の混合物を、70℃で72時間加熱した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:15分にわたり、25-65%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、純粋な表題の化合物を得た:(8.3mg、34%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.46 分; m/e = 519 (M+H)+; LC/MS 条件 F: 保持時間 1.29 分; m/e = 519 (M+H)+.
メタノール(0.8mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(40μL、0.229mmol)中の、(S)-2-アミノ-3-メチルブタン-1-オール(45mg、0.436mmol)および(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)の混合物を、70℃で72時間加熱した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:15分にわたり、15-55%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、純粋な表題の化合物を得た:(4.7mg、91%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.25 分; m/e = 485 (M+H)+; LC/MS 条件 F: 保持時間 1.24 分; m/e = 485 (M+H)+.
メタノール(1mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(70μL、0.401mmol)中の、3-アミノプロパン-1,2-ジオール(61mg、0.670mmol)および(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)の混合物を、60~70℃で48時間加熱した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:15分にわたり、10-50%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物をジアステレオマーの混合物として得た:(19.2mg、93%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.09 分; m/e = 473 (M+H)+。LC/MS 条件 F: 保持時間 1.11 分; m/e = 473 (M+H)+.
メタノール(1mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(100μL、0.573mmol)中の、2-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)エタナミン、HCl(75mg、0.412mmol)および(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)の混合物を、70℃で72時間加熱した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:15分にわたり、25-65%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、純粋な表題の化合物を得た:(11mg、46%)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.18 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.93 (t, J=7.5 Hz, 2H), 6.64 (d, J=7.3 Hz, 2H), 4.27-4.24 (m, 1H), 4.17 (t, J=6.1 Hz, 2H), 4.09 - 3.99 (m, 4H), 3.43-3.36 (m, 2H), 2.98 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.93 - 2.65 (m, 7H), 2.62-2.57 (m, 1H), 2.07 - 1.94 (m, 3H), 1.93 - 1.86 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.67-1.60 (m, 1H).
LC/MS 条件 E: 保持時間 1.48 分; m/e = 527 (M+H)+.
LC/MS 条件 F: 保持時間 1.31 分; m/e = 527 (M+H)+.
メタノール(1mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(160μL、0.916mmol)中の、2-(5-クロロ-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)エタナミン、2HCl(95mg、0.409mmol)および(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)の混合物を、70℃で48時間加熱した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:15分にわたり、10-50%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、純粋な表題の化合物を得た:(4mg、17%)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (s, 1H), 7.18 (q, J=7.7 Hz, 2H), 6.93 (d, J=7.3 Hz, 2H), 6.64 (dd, J=13.0, 7.5 Hz, 2H), 4.21 (br. s., 1H), 4.12 - 4.00 (m, 4H), 3.08 - 2.97 (m, 4H), 2.78 (dd, J=9.4, 5.7 Hz, 1H), 2.74 - 2.61 (m, 6H), 2.43 (d, J=8.8 Hz, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 3H), 1.95 - 1.87 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.82 (s, 6H), 1.63 - 1.53 (m, 1H). LC/MS 条件 E: 保持時間 1.27 分; m/e = 541 (M+H)+.; LC/MS 条件 F: 保持時間 1.12 分; m/e = 541 (M+H)+.
メタノール(1mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(30μL、0.172mmol)中の、N-メチル-1-(ピリジン-2-イル)メタンアミン(53.6mg、0.439mmol)および(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)の混合物を、70℃で48時間加熱した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、20-60%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(18.5mg、76%)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.39 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.20-7.15 (m, 3H), 6.93 (dd, J=8.3, 3.9 Hz, 2H), 6.63 (dd, J=11.9, 7.5 Hz, 2H), 4.38 - 4.25 (m, 1H), 4.12 - 3.99 (m, 4H), 3.64 (br。 s.、2H), 3.12 - 2.84 (m, 5H), 2.60-2.55 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.11 - 1.92 (m, 5H), 1.83 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.71-1.69 (m, 1H). LC/MS 条件 E: 保持時間 1.50 分; m/e = 504 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.23 分; m/e = 504 (M+H)+.
メタノール(1mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(30μL、0.172mmol)中の、2-(ピペラジン-1-イル)エタノール(45.3mg、0.348mmol)および(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)の混合物を、70℃で24時間加熱した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、5-45%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(20.1mg、89%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.21 分; m/e = 512 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.07 分; m/e = 512 (M+H)+.
メタノール(1mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(80μL、0.458mmol)中の、N-メチル-1-(ピリジン-4-イル)メタンアミン、2HCl(39.7mg、0.203mmol)および(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)の混合物を、70℃で72時間加熱した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:15分にわたり、60-100%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(28.8mg、40%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.71 分; m/e = 504 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.12 分; m/e = 504 (M+H)+.
メタノール(1mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(30μL、0.172mmol)中の、4-(2-アミノエチル)アニリン(40.8mg、0.300mmol)および(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)の混合物を、70℃で48時間加熱した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:15分にわたり、40-80%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(14.2mg、63%)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.25 - 7.13 (m, 2H), 6.94 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.66 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.63 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.50 (d, J=8.1 Hz, 2H), 4.19 (br. s., 1H), 4.10-4.00 (m, 4H), 3.00 - 2.87 (m, 4H), 2.78 - 2.70 (m, 1H), 2.67 - 2.56 (m, 5H), 2.46 (d, J=7.0 Hz, 1H), 2.37 (br。 s.、1H), 2.05 - 1.96 (m, 3H), 1.93 - 1.89 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.63 - 1.48 (m, 1H). LC/MS 条件 E: 保持時間 1.2 分; m/e = 518 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.14 分; m/e = 518 (M+H)+.
メタノール(1mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(30μL、0.172mmol)中の、1-メチルピペリジン-4-アミン(56.2mg、0.492mmol)および(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)の混合物を、65~70℃で72時間加熱した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:15分にわたり、40-85%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(10.1mg、47%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.06 分; m/e = 496 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.10 分; m/e = 496 (M+H)+.
メタノール(1mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(30μL、0.172mmol)中の、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)エタノール(82mg、0.569mmol)および(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)の混合物を、65℃で72時間加熱した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、5-45%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(7.7mg、34%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.14 分; m/e = 526 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.09 分; m/e = 526 (M+H)+.
メタノール(1mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(30μL、0.172mmol)中の、2,2’-アザンジイルジエタノール(26mg、0.247mmol)および(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)の混合物を、65~70℃で72時間加熱した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:15分にわたり、15-55%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(10.5mg、49%)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.19 (td, J=7.8, 4.2 Hz, 2H), 6.94 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.65 (dd, J=13.0, 7.5 Hz, 2H), 4.37-4.33 (m, 1H), 4.13 - 3.97 (m, 4H), 3.53 - 3.48 (m, 3H), 3.43 - 3.37 (m, 3H), 3.17 - 2.63 (m, 10H), 2.12-2.03 (m, 3H), 1.97-1.92 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.79-1.72 (m, 1H). LC/MS 条件 E: 保持時間 1.18 分; m/e = 487 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.16 分; m/e = 487 (M+H)+.
メタノール(1mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(40μL、0.229mmol)中の、(R)-2-アミノ-2-フェニルエタノール(58mg、0.423mmol)および(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)の混合物を、70℃で72時間加熱した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:15分にわたり、60-100%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(11mg、47%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.44 分; m/e = 519 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.33 分; m/e = 519 (M+H)+.
メタノール(1mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(30μL、0.172mmol)中の、N,N-ジメチルピペリジン-4-アミン(42mg、0.328mmol)および(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)の混合物を、70℃で24時間加熱した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、5-45%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(20.1mg、89%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.22 分; m/e = 510 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.05 分; m/e = 510 (M+H)+.
メタノール(1mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(150μL、0.859mmol)中の、(R)-2-アミノ-3-(5-クロロ-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロパン-1-オール、2HCl(110mg、0.419mmol)および(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)の混合物を、70℃で48時間加熱した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:15分にわたり、15-55%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(9.1mg、19%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.35 分; m/e = 571 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.13 分; m/e = 571 (M+H)+.
メタノール(1mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(40μL、0.229mmol)中の、2-(ベンジルアミノ)エタノール(47mg、0.311mmol)および(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)の混合物を、65~70℃で72時間加熱した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:15分にわたり、40-80%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(12.0mg、52%)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.34 - 7.13 (m, 7H), 6.92 (dd, J=16.3, 8.3 Hz, 2H), 6.63 (dd, J=15.0, 7.7 Hz, 2H), 4.30 (br. s., 1H), 4.14 - 3.96 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 3.52 - 3.47 (m, 2H), 3.09 - 2.72 (m, 6H), 2.65-2.61 (m, 2H), 2.57 - 2.53 (m, 2H), 2.15 - 2.00 (m, 3H), 1.92 - 1.88 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.73-1.68 (m, 1H), 1.70 (s, 3H). LC/MS 条件 E: 保持時間 1.71 分; m/e = 533 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.28 分; m/e = 533 (M+H)+.
メタノール(1mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(50μL、0.286mmol)中の、2-(イソペンチルアミノ)エタノール(44mg、0.335mmol)および(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)の混合物を、65~70℃で120時間加熱した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、5-45%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(14.4mg、63%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.43 分; m/e = 513 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.31 分; m/e = 513 (M+H)+.
DMF(0.5mL)、メタノール(0.5mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(30μL、0.172mmol)中の、(S)-ピペリジン-3-カルボン酸(10mg、0.07mmol)および(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(22mg、0.047mmol)の混合物を、70℃で24時間加熱した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、40-80%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(1.7mg、7%)。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.23 - 7.15 (m, 2H), 6.95 (t, J=8.1 Hz, 2H), 6.69 (dd, J=7.5, 2.8 Hz, 2H), 4.57 - 4.47 (m, 1H), 4.15 (s, 4H), 3.40-3.15 (m, 12H), 2.68-2.60 (m, 1H), 2.35-2.15 (m, 5H), 2.00 - 1.90 (m, 4H), 1.92 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.86 - 1.81 (m, 1H). LC/MS 条件 E: 保持時間 1.14 分; m/e = 511 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.21 分; m/e = 511 (M+H)+.
メタノール(1mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(100μL、0.573mmol)中の、(S)-2-アミノ-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)エタノール、HCl(94.2mg、0.417mmol)および(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)の混合物を、70℃で72時間加熱した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:15分にわたり、30-70%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(15.5mg、62%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.48 分; m/e = 571 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.43 分; m/e = 571 (M+H)+.
DMF(0.5mL)、メタノール(0.5mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(30μL、0.172mmol)中の、3-(メチルアミノ)プロパンアミド(90mg、0.88mmol)および3,3’-ビス(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-1,1’-ビフェニル(20mg、0.044mmol)の混合物を、65℃で24時間加熱した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、10-40%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSで精製し、純粋な表題の化合物を得た:(16.8mg、75%)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.39 (br. s., 2H), 7.17 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.92 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.78 (br. s., 2H), 6.63 (d, J=7.7 Hz, 2H), 4.09 - 3.97 (m, 4H), 2.67 - 2.53 (m, 8H), 2.29 - 2.19 (m, 10H), 1.94 - 1.88 (m, 4H), 1.82 (s, 6H). LC/MS 条件 E: 保持時間 1.24 分; m/e = 499 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.08 分; m/e = 499 (M+H)+.
メタノール(0.5mL)、DMF(0.5mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(30μL、0.172mmol)中の、2,2’-アザンジイルジエタノール(80mg、0.761mmol)および3,3’-ビス(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-1,1’-ビフェニル(20mg、0.044mmol)の混合物を、65℃で24時間加熱した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、10-50%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(16.5mg、89%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.25 分; m/e = 505 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.13 分; m/e = 505 (M+H)+.
メタノール(0.5mL)、THF(0.5mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(30μL、0.172mmol)中の、3-(メチルアミノ)プロパン-1,2-ジオール(99mg、0.942mmol)および3,3’-ビス(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-1,1’-ビフェニル(20mg、0.044mmol)の混合物を、65℃で72時間加熱した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:15分にわたり、10-50%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物をジアステレオ異性体の混合物として得た:(21.6mg、98%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.06 分; m/e = 505 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.06 分; m/e = 505 (M+H)+.
メタノール(11mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(600μL、3.44mmol)中の、(S)-3-アミノプロパン-1,2-ジオール(2g、21.95mmol)および3,3’-ビス(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-1,1’-ビフェニル(500mg、1.096mmol)の混合物を、65℃で20時間加熱した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、30x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、5-45%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:50mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(440mg、83%)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.19 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.94 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.65 (d, J=7.7 Hz, 2H), 4.16 - 4.01 (m, 4H), 3.72 - 3.64 (m, 2H), 3.45 - 3.28 (m, 4H), 2.95 (t, J=7.2 Hz, 4H), 2.92 - 2.87 (m, 2H), 2.69 (dd, J=12.1, 8.4 Hz, 2H), 2.08 - 1.99 (m, 4H), 1.84 (s, 6H). LC/MS 条件 E: 保持時間 1.06 分; m/e = 477 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.08 分; m/e = 477 (M+H)+.
メタノール(0.5mL)、DMF(0.5mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(100μL、0.573mmol)中の、(S)-3-アミノプロパン-1,2-ジオール(66.7mg、0.73mmol)、3-アミノプロパン-1-オール(42mg、0.56mmol)、および3,3’-ビス(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-1,1’-ビフェニル(20mg、0.044mmol)の混合物を、65℃で24時間加熱した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、10-45%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、純粋な表題の化合物をTFA塩として得た:(6.8mg、22%)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.20 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.95 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.65 (d, J=7.7 Hz, 2H), 4.20 - 4.01 (m, 4H), 3.75 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.49 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.45 - 3.30 (m, 2H), 3.12 - 3.03 (m, 5H), 2.98 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.81 (dd, J=12.3、9.4 Hz, 1H), 2.10 (d, J=5.5 Hz, 4H), 1.85 (s, 6H), 1.78 - 1.70 (m, 2H). LC/MS 条件 E: 保持時間 1.01 分; m/e = 461 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.08 分; m/e = 461 (M+H)+.
メタノール(0.5mL)、DMF(0.5mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(170μL、0.975mmol)中の、(S)-ピペリジン-3-カルボン酸(11.2mg、0.087mmol)および3,3’-ビス(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-1,1’-ビフェニル(20mg、0.044mmol)の混合物を、65℃で2時間加熱した。次いで、(S)-3-アミノプロパン-1,2-ジオール、HCl(53mg、0.415mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(90μL、0.52mmol)、および(S)-ピペリジン-3-カルボン酸(35mg、0.27mmol)をさらに加え、混合物を65℃で24時間加熱した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x mm、5μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:25分にわたり、10-50%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物をTFA塩として得た:(8.5mg、38%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.11 分; m/e = 515 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.18 分; m/e = 515 (M+H)+.
反応混合物から、実施例2081を単離した。純粋な表題の化合物をまた、TFA塩としても得た:(11.7mg、43%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.13 分; m/e = 553 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.25 分; m/e = 553 (M+H)+.
メタノール(0.5mL)、THF(0.5mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(30μL、0.172mmol)中の、3-アミノプロパン-1,2-ジオール(84mg、0.922mmol)および3,3’-ビス(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-1,1’-ビフェニル(20mg、0.044mmol)の混合物を、65℃で72時間加熱した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、2-42%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物をジアステレオマー異性体の混合物として得た:(19.4mg、90%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.07 分; m/e = 477 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.10 分; m/e = 477 (M+H)+.
メタノール(1mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(60μL、0.344mmol)中の、(3S,4S)-ピペリジン-3,4-ジオール、HCl(40mg、0.260mmol)および3,3’-ビス(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-1,1’-ビフェニル(20mg、0.044mmol)の混合物を、65℃で24時間加熱した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、10-50%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(9.9mg、43%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.27 分; m/e = 529 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.07 分; m/e = 529 (M+H)+.
メタノール(1mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(25μL、0.143mmol)中の、2-(ピペラジン-1-イル)エタノール(99mg、0.760mmol)および3,3’-ビス(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-1,1’-ビフェニル(20mg、0.044mmol)の混合物を、65℃で72時間加熱した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:15分にわたり、10-50%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物をTFA塩として得た:(45.9mg、99%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.28 分; m/e = 555 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.05 分; m/e = 555 (M+H)+.
メタノール(1.5mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(25μL、0.143mmol)中の、2-(ピリジン-3-イル)エタナミン(100.7mg、0.824mmol)および3,3’-ビス(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-1,1’-ビフェニル(20mg、0.044mmol)の混合物を、65℃で72時間加熱した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、5-45%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物をTFA塩として得た:(26mg、59%)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (br. s., 2H), 8.60 (d, J=1.5 Hz, 2H), 8.57 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 2H), 7.91 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.54 (dd, J=7.9, 5.0 Hz, 2H), 7.21 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.66 (d, J=7.3 Hz, 2H), 4.15 - 4.07 (m, 4H), 3.33-3.27 (m, 4H), 3.22-3.15 (m, 4H), 3.05 - 2.99 (m, 4H), 2.16 - 2.10 (m, 4H), 1.85 (s, 6H). LC/MS 条件 E: 保持時間 1.30 分; m/e = 539 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.07 分; m/e = 539 (M+H)+.
メタノール(3mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(220μL、1.26mmol)中の、N,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン、2HCl(110mg、0.636mmol)および3,3’-ビス(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-1,1’-ビフェニル(20mg、0.044mmol)の混合物を、65℃で48時間加熱した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、15-55%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(16.6mg、77%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.59 分; m/e = 495 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.68 分; m/e = 495 (M+H)+.
メタノール(1mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(70μL、0.40mmol)中の、(1R,2S,3R,5R)-3-アミノ-5-(ヒドロキシメチル)シクロペンタン-1,2-ジオール、HCl(40mg、0.218mmol)および3,3’-ビス(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-1,1’-ビフェニル(2mg、0.044mmol)の混合物を、65℃で24時間加熱した。次いで、2-(ピリジン-4-イル)エタナミン(50mg、0.409mmol)を加え、混合物を65℃で48時間加熱した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:25分にわたり、5-45%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(2.3mg、9%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.40 分; m/e = 589 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.45 分; m/e = 589 (M+H)+.
実施例2088からの粗製物質を、以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:25分にわたり、5-45%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製した。以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:15分にわたり、20-60%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって二回目の精製を行い、純粋な表題の化合物をTFA塩として得た:(3.2mg、9%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.52 分; m/e = 564 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.43 分; m/e = 564 (M+H)+.
メタノール(1mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(30μL、0.172mmol)中の、3-(メチルアミノ)シクロブタノール(73.2mg、0.724mmol)および3,3’-ビス(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-1,1’-ビフェニル(20mg、0.044mmol)の混合物を、65℃で24時間加熱した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、15-55%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(20.8mg、90%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.49 分; m/e = 497 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.22 分; m/e = 497 (M+H)+.
メタノール(1mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(60μL、0.344mmol)中の、(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)および(2S,3S)-3-アミノ-3-フェニルプロパン-1,2-ジオール、HCl(42.8mg、0.210mmol)の混合物を、65℃で48時間加熱した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:15分にわたり、20-60%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(9.9mg、41%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.79 分; m/e = 549 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.66 分; m/e = 549 (M+H)+.
メタノール(1mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(60μL、0.344mmol)中の、(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)および(R)-モルホリン-2-イルメタノール、HCl(39mg、0.254mmol)の混合物を、65℃で24時間加熱した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:15分にわたり、20-60%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(19.7mg、91%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.71 分; m/e = 499 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.51 分; m/e = 499 (M+H)+.
メタノール(3mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(30μL、0.172mmol)中の、(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)およびN1,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン(2.6mg、0.025mmol)の混合物を、65℃で72時間加熱した。N1,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン(7.5mg、0.072mmol)をさらに加えて、混合物を65℃で48時間加熱した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:25分にわたり、25-65%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(1.3mg、3%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.99 分; m/e = 865 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.69 分; m/e = 865 (M+H)+.
メタノール(1mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(70μL、0.401mmol)中の、1-アミノ-3-メトキシプロパン-2-オール(95mg、0.904mmol)および3,3’-ビス(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-1,1’-ビフェニル(20mg、0.044mmol)の混合物を、65℃で72時間加熱した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:18分にわたり、10-50%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物をジアステレオマーの混合物として得た:(21.8mg、98%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.13 分; m/e = 505 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.15 分; m/e = 505 (M+H)+.
メタノール(1.5mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(40μL、0.229mmol)中の、(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)および2,2’-オキシビス(N-メチルエタナミン)(2.7mg、0.020mmol)の混合物を、65℃で72時間加熱した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:25分にわたり、15-65%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(4.2mg、10%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.94 分; m/e = 895 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.77 分; m/e = 895 (M+H)+.
前記の実施例2095の合成から、(3R,3’R)-1,1’-(((((((オキシビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(メチルアザンジイル))ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(オキシ))ビス(2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3’,3-ジイル))ビス(オキシ))ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(ピロリジン-3-オール)、実施例2096も得た:(5.2mg、21%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.60 分; m/e = 514 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.55 分; m/e = 514 (M+H)+.
メタノール(1mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(55μL、0.315mmol)中の、(1R,2R)-2-アミノ-1-フェニルプロパン-1,3-ジオール(119mg、0.712mmol)および3,3’-ビス(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-1,1’-ビフェニル(20mg、0.044mmol)の混合物を、65℃で24時間加熱した。(S)-3-アミノプロパン-1,2-ジオール(50mg、0.549mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(50ul)をさらに加え、混合物を65℃で一晩加熱し続けた。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:25分にわたり、12-52%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(15.0mg、54%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.95 分; m/e = 629 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.58 分; m/e = 629 (M+H)+.
前記の実施例2097の合成から、(1R,1’R,2R,2’R)-2,2’-((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(オキシ))ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-フェニルプロパン-1,3-ジオール)、実施例2098も得た:(4.1mg、17%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.67 分; m/e = 553 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.42 分; m/e = 553 (M+H)+.
メタノール(1mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(130μL、0.744mmol)中の、(2S,2’S)-3,3’-((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(オキシ))ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(プロパン-1,2-ジオール)(実施例2079、20mg、0.042mmol)および5-(クロロメチル)ニコチノニトリル(51mg、0.334mmol)の混合物を、65℃で24時間加熱した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、40-80%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(15.0mg、45%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 2.43 分; m/e = 709 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.84 分; m/e = 709 (M+H)+.
メタノール(1mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(50μL、0.286mmol)中の、(2S,2’S)-3,3’-((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(オキシ))ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(プロパン-1,2-ジオール)(実施例2079、20mg、0.042mmol)および2-ヨードアセトニトリル(20μl、0.276mmol)の混合物を、65℃で4時間加熱した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:15分にわたり、25-65%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(16.1mg、64%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.65 分; m/e = 555 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.45 分; m/e = 555 (M+H)+.
(2S,2’S)-3,3’-((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(オキシ))ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(プロパン-1,2-ジオール)(実施例2079、22mg、0.046mmol)、2-(2-ブロモエチル)ピリジン、ヒドロブロマイド(151mg、0.336mmol)の、NMP(0.9mL)中の溶液を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(180μl、1.03mmol)で処理し、80℃で5.5時間処理した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、20-60%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(10.3mg、32%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.39 分; m/e = 687 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.20 分; m/e = 687 (M+H)+.
(2S,2’S)-3,3’-((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(オキシ))ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(プロパン-1,2-ジオール)(実施例2079、10mg、0.021mmol)、3-(2-ブロモエチル)ピリジン、ヒドロブロマイド(18mg、0.067mmol)の、DMF(0.5mL)中の溶液を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(30μl、0.172mmol)で処理し、65~70℃の砂浴振盪機に置いた。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、10-70%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(0.7mg、4%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.58 分; m/e = 687 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 0.98 分; m/e = 344 (M+2H)2+.
前記の実施例2102の精製から、(2S,2’S)-3,3’-((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(オキシ))ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス((2-(ピリジン-3-イル)エチル)アザンジイル))ビス(プロパン-1,2-ジオール)、実施例2103を単離した:(3.2mg、24%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.33 分; m/e = 582 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.04 分; m/e = 582 (M+H)+.
メタノール(1mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(30μL、0.172mmol)中の、3,3’-ビス(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-1,1’-ビフェニル(20mg、0.044mmol)および3-アミノ-2-メチルプロパン-1,2-ジオール(60mg、0.571mmol)の混合物を、65℃で24時間加熱した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、10-50%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物をジアステレオマーの混合物として得た:(10.3mg、32%)。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、10-50%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物をジアステレオマーの混合物として得た:(10.3mg、32%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.13 分; m/e = 505 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.17 分; m/e = 505 (M+H)+.
(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)およびピペリジン(36.8mg、0.433mmol)の混合物を、MeOH(1mL)およびヒューニッヒ塩基(100μl、0.573mmol)で処理した。得られた混合物を60℃で16時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を以下の条件:カラム XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:22分にわたり、10-70%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、純粋な表題の化合物を得た:(19.1mg、95%)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.18 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.94 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.64 (d, J=7.3 Hz, 2H), 4.26 (br. s., 1H), 4.11 - 3.97 (m, 4H), 3.36 (br. s., 2H), 2.93 - 2.52 (m, 10H), 1.98 (br. s., 5H), 1.83 (s, 6H), 1.64 (br. s., 1H), 1.55 (br. s., 4H), 1.42 (br. s., 2H). LC/MS 条件 E: RT (保持時間) = 1.28 分; m/e = 467 (M+H)+.
(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)およびピペリジン-4-イルメタノール(49.8mg、0.433mmol)の混合物を、MeOH(1mL)およびヒューニッヒ塩基(100μl、0.573mmol)で処理した。得られた混合物を60℃で16時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を以下の条件:カラム XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:22分にわたり、10-70%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、純粋な表題の化合物を得た:(19.9mg、93%)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.18 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.64 (d, J=7.3 Hz, 2H), 4.22 (br. s., 1H), 4.08 - 3.94 (m, 4H), 3.37 (br. s., 3H), 3.24 (d, J=5.9 Hz, 2H), 2.94 (br. s., 2H), 2.85 - 2.63 (m, 4H), 2.55 (s, 2H), 2.06 - 1.92 (m, 6H), 1.83 (s, 6H), 1.69 - 1.55 (m, 3H), 1.37 (br. s., 1H), 1.22 - 1.05 (m, 2H).
LC/MS 条件 E: RT = 1.15 分; m/e = 497 (M+H)+.
(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)およびN-(ピロリジン-3-イル)アセトアミド(55.4mg、0.433mmol)の混合物を、MeOH(1mL)およびヒューニッヒ塩基(100μl、0.573mmol)で処理した。得られた混合物を60℃で16時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を以下の条件:カラム XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:22分にわたり、10-70%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発で乾燥させ、純粋な表題の化合物を得た:(18mg、77%)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.18 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.64 (dd, J=7.3, 4.0 Hz, 2H), 4.25 (br. s., 1H), 4.13 (br. s., 1H), 4.10 - 3.97 (m, 4H), 2.93 - 2.73 (m, 4H), 2.71 - 2.57 (m, 5H), 2.43 (d, J=6.2 Hz, 1H), 2.38 - 2.32 (m, 1H), 2.14 - 1.91 (m, 7H), 1.83 (d, J=2.9 Hz, 6H), 1.78 (s, 3H), 1.63 (br. s., 1H), 1.54 (dd, J=13.2, 6.2 Hz, 1H). LC/MS 条件 E: RT = 1.15 分; m/e = 510 (M+H)+.
(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)および1-(ピリジン-2-イル)ピペラジン(70.6mg、0.433mmol)の混合物を、MeOH(1mL)およびヒューニッヒ塩基(100μl、0.573mmol)で処理した。得られた混合物を60℃で16時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を以下の条件:カラム XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:22分にわたり、10-70%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、純粋な表題の化合物を得た:(23.5mg、97%)。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.11 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.59 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 6.94 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.85 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.74 - 6.63 (m, 3H), 4.52 (br. s., 1H), 4.15 (d, J=5.9 Hz, 4H), 3.57 (d, J=4.8 Hz, 4H), 3.39 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.23 (d, J=4.0 Hz, 3H), 3.20 - 3.09 (m, 2H), 2.75 - 2.68 (m, 6H), 2.29 - 2.19 (m, 3H), 2.15 - 2.09 (m, 2H), 1.97 (br. s., 1H), 1.91 (d, J=8.4 Hz, 6H).
LC/MS 条件 E: RT = 1.12 分; m/e = 545 (M+H)+.
(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)およびN-イソプロピル-2-(ピペラジン-1-イル)アセトアミド(80mg、0.433mmol)の混合物を、MeOH(1mL)およびヒューニッヒ塩基(100μl、0.573mmol)で処理した。得られた混合物を60℃で16時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を以下の条件:カラム XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:22分にわたり、10-70%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、純粋な表題の化合物を得た:(21.6mg、85%)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.39 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.18 (t, J=7.7 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.64 (d, J=8.1 Hz, 2H), 4.22 (br. s., 1H), 4.10 - 3.99 (m, 4H), 3.88 (dd, J=14.1, 6.8 Hz, 1H), 2.80 (br. s., 1H), 2.75 - 2.62 (m, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.50 - 2.31 (m, 10H), 2.06 - 1.87 (m, 6H), 1.83 (s, 6H), 1.58 (br. s., 1H), 1.06 (d, J=6.6 Hz, 6H). LC/MS 条件 E: RT = 1.20 分; m/e = 567 (M+H)+.
(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)およびN-メチル-2-フェニルエタナミン(58.5mg、0.433mmol)の混合物を、MeOH(1mL)およびヒューニッヒ塩基(100μl、0.573mmol)で処理した。得られた混合物を60℃で16時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を以下の条件:カラ XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:22分にわたり、10-70%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、純粋な表題の化合物を得た:(12.5mg、46%)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.21 (td, J=15.4, 7.3 Hz, 7H), 6.92 (dd, J=17.8, 8.3 Hz, 2H), 6.64 (dd, J=7.2, 5.0 Hz, 2H), 4.33 (br. s., 1H), 4.11 - 3.95 (m, 4H), 3.16 - 2.82 (m, 5H), 2.79 - 2.59 (m, 6H), 2.34 (br. s., 3H), 2.13 - 1.99 (m, 3H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.83 (s, 6H), 1.73 (br. s., 1H). LC/MS 条件 E: RT = 1.58 分; m/e = 517 (M+H)+.
(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)および1-(2-メトキシフェニル)ピペラジン(83mg、0.433mmol)の混合物を、MeOH(1mL)およびヒューニッヒ塩基(100μl、0.573mmol)で処理した。得られた混合物を60℃で16時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を以下の条件:カラム XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:22分にわたり、10-70%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させて、純粋な表題の化合物を得た:(16.3mg、66%)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.18 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.98 - 6.90 (m, 4H), 6.88 (s, 2H), 6.65 (t, J=7.0 Hz, 2H), 4.26 (br. s., 1H), 4.12 - 3.99 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 2.97 (br. s., 4H), 2.92 - 2.75 (m, 4H), 2.55 (s, 8H), 2.08 - 1.93 (m, 5H), 1.84 (s, 6H), 1.65 (br. s., 1H). LC/MS 条件 E: RT = 1.39 分; m/e = 574 (M+H)+.
(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)および(R)-2-アミノ-1-フェニルエタノール(59.3mg、0.433mmol)の混合物を、MeOH(1mL)およびヒューニッヒ塩基(100μl、0.573mmol)で処理した。得られた混合物を60℃で16時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を以下の条件:カラム XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:22分にわたり、10-70%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、純粋な表題の化合物を得た:(10.7mg、47%)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.38 - 7.30 (m, 4H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 6.93 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.64 (t, J=7.9 Hz, 2H), 4.72 (dd, J=8.8, 3.7 Hz, 1H), 4.19 (br. s., 1H), 4.05 (dd, J=13.8, 7.5 Hz, 4H), 2.93 - 2.69 (m, 5H), 2.67 - 2.57 (m, 3H), 2.47 (d, J=7.3 Hz, 1H), 2.36 (d, J=8.4 Hz, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 3H), 1.91 - 1.87 (m, 2H), 1.83 (s, 6H). LC/MS 条件 E: RT = 1.36 分; m/e = 519 (M+H)+.
(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)および(S)-2-アミノ-1-フェニルエタノール(59.3mg、0.433mmol)の混合物を、MeOH(1mL)およびヒューニッヒ塩基(100μl、0.573mmol)で処理した。得られた混合物を60℃で16時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を以下の条件:カラム XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:22分にわたり、10-70%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、純粋な表題の化合物を得た:(9.0mg、37%)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.39 - 7.28 (m, 7H), 7.25 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.64 (t, J=7.3 Hz, 2H), 4.70 (dd, J=8.6、3.9 Hz, 1H), 4.19 (br. s., 1H), 4.05 (dd, J=12.7、7.2 Hz, 4H), 2.89 - 2.71 (m, 5H), 2.64 - 2.56 (m, 3H), 2.46 (d, J=6.6 Hz, 1H), 2.35 (d, J=7.0 Hz, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 3H), 1.90 - 1.87 (m, 1H), 1.83 (s, 6H), 1.55 (d, J=3.7 Hz, 1H). 1H NMRによって、sm/アミンから生じうる、芳香族領域におけるいくつかの過剰なプロトンが示された。LC/MS 条件 E: RT = 1.34 分; m/e = 519 (M+H)+.
(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)および(R)-ピペリジン-3-オール、HCl(59.5mg、0.433mmol)の混合物を、MeOH(1mL)およびヒューニッヒ塩基(100μl、0.573mmol)によって処理した。得られた混合物を60℃で16時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を以下の条件:カラム XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:22分にわたり、10-70%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、純粋な表題の化合物を得た:(17.3mg、79%)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.18 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.64 (dd, J=7.2, 3.1 Hz, 2H), 4.23 (br. s., 1H), 4.09 - 3.96 (m, 4H), 3.48 (br. s., 1H), 2.91 - 2.56 (m, 8H), 2.05 - 1.86 (m, 8H), 1.83 (s, 6H), 1.78 (d, J=7.3 Hz, 2H), 1.61 (br. s., 2H), 1.41 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.10 (br. s., 1H). LC/MS 条件 E: RT = 1.17 分; m/e = 483 (M+H)+.
(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)および(S)-ピペリジン-3-オール、HCl(59.5mg、0.433mmol)の混合物を、MeOH(1mL)およびヒューニッヒ塩基(100μl、0.573mmol)で処理した。得られた混合物を60℃で16時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を以下の条件:カラム XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:22分にわたり、10-70%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、純粋な表題の化合物を得た:(15.9mg、71%)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.18 (t, J=7.7 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.67 - 6.61 (m, 2H), 4.25 (br. s., 1H), 4.10 - 3.98 (m, 4H), 3.49 (br. s., 1H), 3.37 (br. s., 2H), 2.95 - 2.60 (m, 8H), 2.08 - 1.92 (m, 6H), 1.79 (br. s., 2H), 1.63 (br. s., 2H), 1.42 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.11 (br. s., 1H). LC/MS 条件 E: RT = 1.22 分; m/e = 483 (M+H)+.
(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)および(S)-2-アミノ-3-(ピリジン-2-イル)プロパン酸(71.9mg、0.433mmol)の混合物を、MeOH(1mL)およびヒューニッヒ塩基(100μl、0.573mmol)で処理した。得られた混合物を60℃で16時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を以下の条件:カラム XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:22分にわたり、10-70%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、純粋な表題の化合物を得た:(4.8mg、20%)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (br. s., 1H), 7.69 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 3H), 6.92 (t, J=7.5 Hz, 2H), 6.69 - 6.59 (m, 2H), 4.24 (br. s., 1H), 4.11 - 3.99 (m, 4H), 3.68 (dd, J=7.2, 5.0 Hz, 1H), 3.28 (dd, J=15.4, 4.4 Hz, 1H), 3.14 - 2.94 (m, 3H), 2.90 - 2.58 (m, 5H), 2.55 (s, 1H), 2.15 - 1.93 (m, 5H), 1.84 - 1.76 (m, 6H), 1.62 (br. s., 1H).
LC/MS 条件 E: RT = 1.24 分; m/e = 548 (M+H)+.
(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)および(S)-2-アミノ-3-(ピリジン-3-イル)プロパン酸、2HCl(103mg、0.433mmol)の混合物を、MeOH(1mL)およびヒューニッヒ塩基(100μl、0.573mmol)で処理した。得られた混合物を60℃で16時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を以下の条件:カラム XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:22分にわたり、10-70%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、純粋な表題の化合物を得た:(7.9mg、32%)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H), 8.39 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.18 (t, J=7.7 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.64 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.21 (br. s., 1H), 4.09 - 3.97 (m, 4H), 3.03 - 2.91 (m, 3H), 2.79 (d, J=7.0 Hz, 2H), 2.66 (br. s., 3H), 2.55 (s, 2H), 2.44 (d, J=8.1 Hz, 1H), 2.04 - 1.91 (m, 5H), 1.81 (d, J=11.7 Hz, 6H), 1.57 (br. s., 1H).
LC/MS 条件 E: RT = 1.13 分; m/e = 548 (M+H)+.
(R)-1-(3-((3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.043mmol)および2-(ピリジン-2-イル)エタナミン、2HCl(84mg、0.433mmol)の混合物を、MeOH(1mL)およびヒューニッヒ塩基(100μl、0.573mmol)で処理した。得られた混合物を60℃で16時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を以下の条件:カラム XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:22分にわたり、10-70%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、純粋な表題の化合物を得た:(16.5mg、73.5%)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.70 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 2H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.64 (dd, J=12.3, 7.5 Hz, 2H), 4.19 (br. s., 1H), 4.12 - 3.98 (m, 4H), 3.39 (br. s., 5H), 3.13 - 3.05 (m, 2H), 2.99 - 2.88 (m, 4H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.66 - 2.54 (m, 3H), 2.46 (d, J=6.6 Hz, 1H), 2.36 (d, J=8.8 Hz, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 3H), 1.82 (s, 6H), 1.59 - 1.47 (m, 1H). LC/MS 条件 E: RT = 1.24 分; m/e = 504 (M+H)+.
5,5’-((((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(4-クロロ-2-ホルミル-5,1-フェニレン))ビス(オキシ))ビス(メチレン))ジニコチノニトリル(45mg、0.057mmol)、およびL-ピペコリン酸(70mg、0.542mmol)を含む反応バイアルに、1,2-ジクロロエタン(1.13mL)、エタノール(900μL)、酢酸(12μL、0.210mmol)および活性化4Aモレキュラーシーブを加えた。反応液を室温で45分間攪拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム、THF中に1.0M(230μL、0.230mmol)を、2~4時間かけて滴下して処理した。添加が完了した後、反応液を室温で一晩攪拌した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:25分にわたり、25-80%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(11.5mg、20%)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (dd, J=5.8, 2.1 Hz, 4H), 8.46 (s, 2H), 7.52 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.43 (s, 2H), 7.31 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.17 - 7.08 (m, 4H), 5.38 - 5.32 (m, 4H), 5.31 - 5.24 (m, 4H), 3.78 (br d, J=13.7 Hz, 2H), 3.61 (br d, J=13.7 Hz, 2H), 3.13 (br dd, J=7.6, 4.3 Hz, 2H), 2.91 - 2.86 (m, 2H), 2.37 - 2.21 (m, 2H), 2.03 (s, 6H), 1.79 (br s, 2H), 1.72 (br d, J=9.2 Hz, 2H), 1.48 (br s, 6H), 1.36 (br s, 2H). LC/MS 条件 E: 保持時間 1.76 分; m/e = 1009 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.77 分; m/e = 1009 (M+H)+.
実施例2110の反応混合物から、実施例2120をまた単離した:(11.8mg、22%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 2.01 分; m/e = 898 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 2.03 分; m/e = 898 (M+H)+.
5,5’-((((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(4-クロロ-2-ホルミル-5,1-フェニレン))ビス(オキシ))ビス(メチレン))ジニコチノニトリル(45mg、0.057mmol)、および2-メチル-D-セリン(66.9mg、0.562mmol)を含む反応バイアルに、ジクロロエタン(2.5mL)、エタノール(2.0mL)、酢酸(22μL、0.384mmol)および活性化4Aモレキュラーシーブを加えた。反応液を室温で2時間攪拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、THF中に1.0M(400μL、0.400mmol)を3.5時間かけて滴下して処理した。添加が完了した後、反応液を室温で7日間攪拌した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、30-70%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(4.2mg、4%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.67 分; m/e = 989 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.76 分; m/e = 989 (M+H)+.
4,4’-(((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(5-クロロ-2-メトキシベンズアルデヒド)(35mg、0.060mmol)の、1,2-ジクロロエタン(1.25mL)およびエタノール(1.00mL)の混合物中の溶液に、2-アミノ-1,3-プロパンジオール(55mg、0.604mmol)、酢酸(11.8μL、0.206mmol)および活性化4Aモレキュラーシーブを加えた。反応液を室温で45分間攪拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム、THE中に1.0M(242μL、0.242mmol)を90分かけて滴下して処理した。添加が完了した後、反応液を室温で一晩攪拌した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:15分にわたり、20-60%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(36.2mg、82%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.58 分; m/e = 729 (M+H)+.
LC/MS 条件 F: 保持時間 1.64 分; m/e = 729 (M+H)+.
5,5’-((((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(4-クロロ-2-ホルミル-5,1-フェニレン))ビス(オキシ))ビス(メチレン))ジニコチノニトリル(78mg、0.100mmol)、および2-メチル-L-セリン(66.9mg、0.562mmol)を含む反応バイアルに、1,2-ジクロロエタン(2.5mL)、エタノール(2.0mL)、酢酸(22μL、0.384mmol)および活性化4Aモレキュラーシーブを加えた。反応液を室温で105分間攪拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム、THF中に1.0M(400μL、0.400mmol)で2.5時間かけて滴下して処理した。滴下が完了した後、無水DMF(1.2mL)を加え、反応液を室温で一晩攪拌した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:25分にわたり、20-80%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、純粋な表題の化合物を得た:(8.3mg、8%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.67 分; m/e = 989 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.73 分; m/e = 989 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (d, J=1.8 Hz, 2H), 9.01 (d, J=1.8 Hz, 2H), 8.51 (s, 2H), 7.55 (s, 2H), 7.49 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.30 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.14 (s, 2H), 7.12 (d, J=7.3 Hz, 2H), 5.36 (s, 4H), 5.31 (s, 4H), 3.98 (s, 4H), 2.55 (s, 4H), 2.03 (s, 6H), 1.25 (s, 6H).
実施例2123の反応混合物から、実施例2124も単離した(5.9mg、6%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 2.01 分; m/e = 888 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 2.16 分; m/e = 888 (M+H)+.
5,5’-((((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(4-クロロ-2-ホルミル-5,1-フェニレン))ビス(オキシ))ビス(メチレン))ジニコチノニトリル(78mg、0.100mmol)、および(R)-ピロリジン-3-オール、HCl(111mg、0.898mmol)を含む反応バイアルに、1,2-ジクロロエタン(2.5mL)、エタノール(2.0mL)、酢酸(22μL、0.384mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(20μL、0.115mmol)および活性化4Aモレキュラーシーブを加えた。反応液を室温で70分間攪拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム、THF中に1.0M(400μL、0.400mmol)で、2.5時間にわたり滴下して処理した。粗製物質を、以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:25分にわたり、40-85%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(38.4mg、38%)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (s, 2H), 8.99 (s, 2H), 8.43 (s, 2H), 7.52 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.37 - 7.27 (m, 4H), 7.16 - 7.10 (m, 4H), 5.33 (s, 4H), 5.27 (s, 4H), 4.22-4.16 (m, 2H), 3.59 - 3.49 (m, 4H), 2.67 (dd, J=9.5, 6.2 Hz, 2H), 2.61 - 2.55 (m, 2H), 2.46 - 2.39 (m, 2H), 2.31 (dd, J=9.5, 3.7 Hz, 2H), 2.04 (s, 6H), 1.99 (dd, J=13.4, 7.5 Hz, 2H), 1.57-1.51 (m, 2H). LC/MS 条件 E: 保持時間 1.65 分; m/e = 925 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.94 分; m/e = 925 (M+H)+.
実施例2125の反応混合物から、実施例2126も単離した(7.8mg、9%)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 2H), 8.98 (d, J=6.2 Hz, 2H), 8.43 (s, 2H), 7.51 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.15 - 7.08 (m, 4H), 5.33 (br.s., 4H), 5.27 (br. s., 4H), 4.48 (d, J=3.7 Hz, 2H), 4.21-4.16 (m, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.59 - 3.54 (m, 1H), 3.53 - 3.48 (m, 1H), 3.39-3.37 (m, 1H), 2.67 (dd, J=9.5, 6.2 Hz, 1H), 2.60-2.56 (m, 1H), 2.44-2.38 (m, 1H), 2.31 (dd, J=9.7, 3.9 Hz, 1H), 2.05 (s, 6H), 1.99 (dd, J=13.0, 6.8 Hz, 1H), 1.58 - 1.51 (m, 1H). LC/MS 条件 E: 保持時間 2.10 分; m/e = 856 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.96 分; m/e = 856 (M+H)+.
5,5’-((((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(4-クロロ-2-ホルミル-5,1-フェニレン))ビス(オキシ))ビス(メチレン))ジニコチノニトリル(78mg、0.100mmol)、および(S)-3-アミノプロパン-1,2-ジオール、HCl(121mg、0.948mmol)を含む反応バイアルに、1,2-ジクロロエタン(2.5mL)、エタノール(2.0mL)、酢酸(20μL、0.349mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(20μL、0.115mmol)および活性化4Aモレキュラーシーブを加えた。反応液を室温で70分間攪拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム、THF中に1.0M(400μL、0.400mmol)で、3.5時間にわたり滴下して処理した。添加が完了した後、反応液を室温で一晩攪拌した。粗製物質を、以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:25分にわたり、20-90%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(32.1mg、32%)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (d, J=1.8 Hz, 2H), 8.99 (d, J=1.5 Hz, 2H), 8.43 (s, 2H), 7.51 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.38 (s, 2H), 7.30 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.14 - 7.09 (m, 4H), 5.33 (s, 4H), 5.27 (s, 4H), 3.67 (d, J=4.0 Hz, 4H), 3.58 - 3.52 (m, 2H), 3.37 - 3.26 (m, 4H), 2.58 (dd, J=11.7, 4.4 Hz, 2H), 2.43 (dd, J=11.7, 7.3 Hz, 2H), 2.05 (s, 6H). LC/MS 条件 E: 保持時間 1.81 分; m/e = 933 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.66 分; m/e = 933 (M+H)+.
5,5’-((((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(4-クロロ-2-ホルミル-5,1-フェニレン))ビス(オキシ))ビス(メチレン))ジニコチノニトリル(63.6mg、0.081mmol)、および2-アミノプロパン-1,3-ジオール(110mg、1.207mmol)を含む反応バイアルに、1,2-ジクロロエタン(2.1mL)、エタノール(1.75mL)、酢酸(15μL、0.262mmol)、および活性化4Aモレキュラーシーブを加えた。反応液を室温で90分間攪拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム、THF中に1.0M(0.35mL、0.350mmol)で、4時間にわたり滴下して処理した。粗製物質を、以下の条件:カラム: XBridge C18、19 x 200 mm、5μm粒子; 移動相 A: 10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水; 移動相 B: 10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水; 勾配:25分にわたり、20-100%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(49.4mg、64%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.84 分; m/e = 933 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.82 分; m/e = 933 (M+H)+.
実施例2128の反応混合物から、前記(実施例2129)の純粋な表題の化合物(3.5mg、5%)もまた単離した。LC/MS 条件 E: 保持時間 2.39 分; m/e = 860 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 2.27 分; m/e = 860 (M+H)+.
5,5’-((((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(4-クロロ-2-(((1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)メチル)-5,1-フェニレン))ビス(オキシ))ビス(メチレン))ジニコチノニトリル(10mg、10.7μmol)の、メタノール(500μL)中の溶液に、(R)-グリシドール(4mg、0.054mmol)を加え、反応液を室温で一晩攪拌した。(R)-グリシドール(20mg、0.27mmol)をさらに加え、反応液を65℃で一晩加熱した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:25分にわたり、50-95%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(1.6mg、12%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.73 分; m/e = 1081 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.53 分; m/e = 1081 (M+H)+.
実施例2132:(1R,2S,5R)-3-((3-((3’-(3-(((1R,2S,3R,4R)-2,3-ジヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)アミノ)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)アミノ)-5-(ヒドロキシメチル)シクロペンタン-1,2-ジオール
3,3’-ビス(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-1,1’-ビフェニル(20mg、0.044mmol)および(1R,2S,3R,4R)-2,3-ジヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-1-アミノシクロペンタン ヒドロクロライド(84mg、0.457mmol)の、MeOH(1mL)中の溶液に、ヒューニッヒ塩基(135μl、0.773mmol)を加え、反応液を65℃で18時間加熱した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:15分にわたり、5-50%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た:(16.2mg、63%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 1.07 分; m/e = 589 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.06 分; m/e = 589 (M+H)+.
5,5’-((((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(4-クロロ-2-(((1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)メチル)-5,1-フェニレン))ビス(オキシ))ビス(メチレン))ジニコチノニトリル(20mg、0.021mmol)および1,1’-カルボニルジイミダゾール(18.9mg、0.117mmol)の、無水DMF(0.7mL)中の溶液に、ヒューニッヒ塩基(8μl、0.046mmol)を加え、反応液を室温で18時間攪拌し、次いで65℃で6時間加熱した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:25分にわたり、42-82%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物を得た(1.3mg、6%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 2.14 分; m/e = 985 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 2.12 分; m/e = 985 (M+H)+.
tert-ブチル (3-ブロモプロピル)カルバメート(4.29g、18.02mmol)および3-ブロモ-2-クロロフェノール(3.74g、18.02mmol)の、無水DMF(25mL)中の混合物に、固体の炭酸カリウム(5g、36.2mmol)を加えた。反応液をアルゴンで通気し、室温で5分間攪拌し、次いで50℃で19時間加熱した。反応液を室温に冷却し、EtOAc(600mL)で希釈し、有機層を水(4x150mL)、飽和NaCl水溶液(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を(6.5g、94%)、さらに精製を行わず、そのまま次の反応に用いた。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.26 (dd, J=8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.10 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.88 (dd, J=8.3, 1.1 Hz, 1H), 5.17 (br s, 1H), 4.13 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.40 (q, J=5.8 Hz, 2H), 2.14 - 2.01 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
N2下、乾燥した150mLの圧力容器に、tert-ブチル (3-(3-ブロモ-2-クロロフェノキシ)プロピル)カルバメート(2.5g、6.86mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(2.96g、11.66mmol)、酢酸カリウム(2.1g、21.40mmol)、および無水ジオキサン(60mL)を加えた。反応混合物を15分間、アルゴンでよくパージし、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(250mg、0.342mmol)で処理し、再びArで15分間パージした。チューブをしっかりと栓をし、80℃の砂浴に24時間、次いで室温で5日間置いた。反応混合物をEtOAc(400mL)および水(300mL)で希釈し、セライトパッドを介して濾過した。有機層をブライン(1x200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗製残留物をジクロロメタン中に溶解し、120g Teledyne Isco シリカフラッシュカラムの上部に添加し、8カラム体積にわたり100%ヘキサンから100%ジクロロメタンの勾配を用いて、Biotageで精製した。生成物を含む画分を真空で留去し、次いで高真空で乾燥させ、純粋な表題の化合物を得た(2.25g、80%)。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.28 - 7.26 (m, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 7.00 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 4.11 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.40 (q, J=5.6 Hz, 2H), 2.07 - 1.99 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.39 (s, 12H).
tert-ブチル (3-(2-クロロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)プロピル)カルバメート(1.68g、4.08mmol)およびtert-ブチル (3-(3-ブロモ-2-クロロフェノキシ)プロピル)カルバメート(1.488g、4.08mmol)の、THF(150mL)中の溶液に、リン酸カリウム三塩基性、水中に0.5M(20.5ml、10.25mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで通気し、第2世代XPhos前触媒(320mg、0.407mmol)で処理し、アルゴンで再び通気し、室温で66時間攪拌した。反応液をEtOAc(350mL)および水(150mL)で希釈した。水層をさらにEtOAc(200mL)で逆抽出した。有機層を合わせて、ブライン(1x75mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製残留物を120g Teledyne Isco シリカフラッシュカラムの上部に添加し、5カラム体積にわたり100%ヘキサンから100%CH2Cl2、次いでCH2Cl2中の10-20%EtOAcの勾配を用いて、Biotageで精製した。生成物を含む画分を真空で留去して、次いで高真空で乾燥させ、純粋な表題の化合物を得た(2.08g、85%)。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.31 - 7.26 (m, 1H), 6.98 (dd, J=8.3, 1.1 Hz, 1H), 6.89 (dd, J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 4.25 - 4.09 (m, 2H), 3.52 - 3.31 (m, 2H), 2.17 - 2.07 (m, 2H), 1.45 (s, 9H). LC/MS 条件 A: 保持時間 1.45 分; m/e = 591, 593 (M+Na).
ジ-tert-ブチル (((2,2’-ジクロロ-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(オキシ))ビス(プロパン-3,1-ジイル))ジカルバメート(1.28g、2.248mmol)の、ジクロロメタン(50mL)中の溶液に、TFA(6mL、78mmol)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を真空で留去し、残留物をEtOAc(250mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(1x50mL)、ブライン(1x50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、表題の化合物を得た(388mg、47%)。LC/MS 条件 A: 保持時間 0.67 分; m/e = 369, 371 (M+H)+.
3,3’-((2,2’-ジクロロ-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(オキシ))ビス(プロパン-1-アミン)(18mg、0.049mmol)および1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(6.63mg、0.049mmol)の、DMF(0.9mL)中の混合物に、2,3-ジヒドロキシプロパン酸、水中に2M(190μL、0.380mmol)、N-メチルモルホリン(15μL、0.136mmol)およびEDC(40mg、0.209mmol)を加えた。反応混合物に栓をして、室温で18時間攪拌した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:15分にわたり、15-55%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物をビスTFA塩として得た(13.6mg、50%)。
LC/MS 条件 E: 保持時間 1.22 分; m/e = 545, 547 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.31 分; m/e = 545, 547 (M+H)+.
3,3’-((2,2’-ジクロロ-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(オキシ))ビス(プロパン-1-アミン)(15.4mg、0.042mmol)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(5mg、0.037mmol)、およびD-(+)-リンゴ酸(80mg、0.597mmol)の、DMF(0.9mL)および水(0.2mL)中の混合物に、N-メチルモルホリン(20μL、0.182mmol)、次いでEDC(30mg、0.156mmol)を加えた。反応混合物に栓をして、35℃で5時間攪拌した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:25分にわたり、0-45%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製した。物質をさらに以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:18分にわたり、10-40%B、次いで3分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、純粋な表題の化合物をビスTFA塩として得た(2.6mg、9%)。LC/MS 条件 E: 保持時間 0.96 分; m/e = 601, 603 (M+H)+. LC/MS 条件 F: 保持時間 1.34 分; m/e = 601, 603 (M+H)+.
乾燥した150mLの圧力溶液に、(2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ジメタノール(856mg、3.53mmol)および無水CH2Cl2(100mL)、次いで黒色固体の活性化二酸化マンガン(4.1g、47.2mmol)を加えた。反応混合物に栓をして、55℃の油浴に18時間置いた。混合物を、セライトパッドを介して熱時濾過し、パッドをCH2Cl2(4x30mL)で洗浄した。有機層を合わせて、濾液を真空で留去して、純粋な表題の化合物を得て(781mg、88%)、これをさらに精製を行わず「そのまま」用いた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 2H), 7.91 (dd, J=7.7, 1.4 Hz, 2H), 7.53 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.42 (dd, J=7.5, 1.4 Hz, 2H), 2.30 (s, 6H).
中間体:(R)-1-(3-(3-ブロモ-2-メチルフェノキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール
3-ブロモ-2-メチルフェノール(2g、10.69mmol、1当量)の、DMF(30mL)中の溶液に、1-ブロモ-3-クロロプロパン(1.052mL、10.69mmol、1当量)およびK2CO3(1.773g、12.83mmol、1.2等量)を加えた。反応混合物を50℃で16時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈した。混合物を飽和NaHCO3、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、20カラム体積の0-20%EtOAc/ヘキサンを用いて、シリカゲル(220g Iscoカートリッジ)で精製し、2.16g(40%)の1-ブロモ-3-(3-クロロプロポキシ)-2-メチルベンゼンおよび1-ブロモ-3-(3-ブロモプロポキシ)-2-メチルベンゼンの混合物を、無色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.20 - 7.15 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.77 (t, J = 6.2 Hz, 1.70H), 3.63 (t, J = 6.2 Hz, 0.30H), 2.36 - 2.23 (m, 5H).
LC/MSデータを、以下の条件セット:Phenomenex Luna 3μm C18、2x30mmカラム、2分間で0-100%B(B=90%HPLCグレードのアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードの水)、(A=90%HPLCグレードの水/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードのアセトニトリル)の勾配、1分間保持、1mL/分の流速を用いて、220nmにおいて、Shimadzu 分析LC/Micromass Platform LC (ESI+)によって得た。LCMS Rt (保持時間) =1.328分., m/z 316.2 (M + H). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.22 - 7.17 (m, 1H), 7.12 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.51 (d, J=3.8 Hz, 1H), 4.46 - 4.37 (m, 1H), 4.08 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.32 - 3.24 (m, 5H), 3.17 (d, J=4.4 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.22 - 2.13 (m, 3H), 1.90 (m, 1H).
中間体:(R)-1-(4-(3-ブロモ-2-メチルフェノキシ)ブチル)ピロリジン-3-オール
中間体を98%の純度で、淡褐色の油状物として、59%の収率で得た。
LC/MSデータを、以下の条件セット:Phenomenex Luna 3μm C18、2x30mmカラム、2分間で0-100%B(B=90%HPLCグレードのアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードの水)、(A=90%HPLCグレードの水/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードのアセトニトリル)の勾配、1分間保持、1mL/分の流速を用いて、220nmにおいて、Shimadzu 分析LC/Micromass Platform LC (ESI+)によって得た。LCMS Rt = 1.342分., m/z 328.15 & 330.05 (M + H). 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.14 (dd, J=8.0, 0.6 Hz, 1H), 7.03 - 6.96 (m, 1H), 6.76 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.98 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.73 - 2.66 (m, 1H), 2.57 - 2.49 (m, 3H), 2.38 - 2.26 (m, 4H), 2.19 (m, 1H), 1.91 - 1.82 (m, 2H), 1.79 - 1.61 (m, 3H).
中間体を、99%の純度で、淡褐色の油状物として、66%の収率で得た。
LC/MSデータは、以下の条件セット:Phenomenex Luna 3μm C18、2x30mmカラム、2分間で0-100%B(B=90%HPLCグレードのアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードの水)、(A=90%HPLCグレードの水/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードのアセトニトリル)の勾配、1分間保持、1mL/分の流速を用いて、220nmにおいて、Shimadzu 分析LC/Micromass Platform LC (ESI+)によって得た。LCMS Rt = 1.392分., m/z 342.05 & 344.15 (M + H). 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.14 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.99 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.96 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.87 (m, 1H), 2.68 (d, J=9.9 Hz, 1H), 2.52 (dd, J=9.9, 5.2 Hz, 1H), 2.50 - 2.43 (m, 2H), 2.36 - 2.25 (m, 4H), 2.25 - 2.13 (m, 1H), 1.83 (quin, J=6.9 Hz, 2H), 1.79 - 1.70 (m, 1H), 1.65 - 1.46 (m, 4H).
(R)-1-(3-(4-ブロモ-3-メチルフェノキシ)プロピル)ピロリジン-3-オールを同様の方法で合成した。1.01g(収率57%、純度80%)の、1-ブロモ-4-(3-クロロプロポキシ)-2-メチルベンゼンおよび1-ブロモ-4-(3-ブロモプロポキシ)-2-メチルベンゼンの4:1の混合物を、無色の油状物として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.41 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.67 - 6.60 (m, 1H), 4.15 - 4.01 (m, 2H), 3.74 (t, J=6.3 Hz, 1.6H), 3.60 (t, J=6.3 Hz, 0.4H), 2.37 (s, 3H), 2.36 - 2.18 (m, 2H).
小さな密閉したチューブに、DMF(5mL)、3-ブロモ-2-メチルフェノール(100mg、0.535mmol)、3-クロロ-N,N-ジメチルプロパン-1-アミン(65.0mg、0.535mmol)、および炭酸カリウム(89mg、0.642mmol)を加えた。容器を密閉して、混合物を65℃で一晩攪拌した。混合物を冷却し、DCM(15mL)で希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、留去して、126mg(収率78%、純度90%)の3-(3-ブロモ-2-メチルフェノキシ)-N,N-ジメチルプロパン-1-アミンを淡褐色の油状物として得た。LC/MSデータを、以下の条件セット:Phenomenex Luna 3μm C18、2x30mmカラム、2分間で0-100%B(B=90%HPLCグレードのアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードの水)、(A=90%HPLCグレードの水/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードのアセトニトリル)の勾配、1分間保持、流速1mL/分を用いて、220nmで、Shimadzu 分析LC/Micromass Platform LC (ESI+)によって得た。LCMS Rt = 1.320分., m/z 272.20 & 274.15 (M + H). 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.14 (dd, J=8.0, 0.6 Hz, 1H), 7.02 - 6.96 (m, 1H), 6.78 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.01 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.50 - 2.44 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (s, 6H), 1.98 (m, 2H).
中間体:(R)-3-ブロモ-N-(3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロピル)-2-メチルベンズアミド
シンチレーションバイアルに、DMF(10mL)中の3-ブロモ-2-メチル安息香酸(250mg、1.163mmol)を、ヒューニッヒ塩基(0.508mL、2.91mmol)、3-クロロプロパン-1-アミン、HCl(151mg、1.163mmol)、およびHATU(1.326g、3.49mmol)と共に加えた。バイアルに栓をして、混合物を室温で2時間振盪させた。DMF中の得られた粗製混合物を、10mLの水で希釈し、2つの1gのWaters HLB 樹脂交換カートリッジを通した。樹脂に20mLの水を通し、生成物を20mLのメタノールで溶出させ、これを次いで留去して、468mgの3-ブロモ-N-(3-クロロプロピル)-2-メチルベンズアミド(収率99%、純度85%)を橙色の固形物として得た。LC/MSデータを、以下の条件セット:Phenomenex Luna 3μm C18、2x30mmカラム、2分間で0-100%B(B=90%HPLCグレードのアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードの水)、(A=90%HPLCグレードの水/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードのアセトニトリル)の勾配、1分間保持、1mL/分の流速を用いて、220nmで、Shimadzu analytical LC /Micromass Platform LC (ESI+)によって合成した。LCMS Rt = 1.633分., m/z 292.0 & 294.2 (M + H). 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.60 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 1H), 3.69 - 3.58 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.17 - 2.09 (m, 2H).
1当量の4-クロロブタン-1-アミン ヒドロクロライドを用いて、同様の方法で、387mgの3-ブロモ-N-(4-クロロブチル)-2-メチルベンズアミドを得た(収率82%、純度85%)。LC/MSデータを、以下の条件セット:Phenomenex Luna 3μm C18、2x30mmカラム、2分間で0-100%B(B=90%HPLCグレードのアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードの水)、(A=90%HPLCグレードの水/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードのアセトニトリル)の勾配、1分間保持、1mL/分の流速を用いて、220nmにおいて、Shimadzu 分析LC/Micromass Platform LC (ESI+)によって得た。LCMS Rt = 1.707分., m/z 306.0 & 308.0 (M + H). 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.59 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 3.60 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.48 (q, J=6.9 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.82 - 1.73 (m, 2H).
1当量の2-クロロエタナミン ヒドロクロライドを用いて、同様の方法で、425.8mgの3-ブロモ-N-(2-クロロエチル)-2-メチルベンズアミドを得た(収率99%、純度90%)。LC/MSデータを、以下の条件セット:Phenomenex Luna 3μm C18、2x30mmカラム、2分間で0-100%B(B=90%HPLCグレードのアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードの水)、(A=90%HPLCグレードの水/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードのアセトニトリル)の勾配、1分間保持、1mL/分の流速を用いて、220nmにおいて、Shimadzu 分析LC/Micromass Platform LC (ESI+)によって得た。LCMS Rt = 1.537分., m/z 276.05 & 278.05 (M + H). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.17 - 7.03 (m, 1H), 6.17 (br. s., 1H), 3.92 - 3.67 (m, 4H), 2.49 (s, 3H).
密閉したチューブに、ジオキサン(15.0ml)中の3-ブロモ-2-メチルフェノール(501mg、2.68mmol)を、酢酸カリウム(789mg、8.04mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1089mg、4.29mmol)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(255mg、0.348mmol)と共に加えた。容器を密閉し、内容物を窒素で3回排気/通気し、次いで24時間90℃で加熱した。揮発性物質を窒素気流下で留去した。反応混合物を次いで50mLの酢酸エチルで希釈し、珪藻土(セライト(登録商標))を通し、ベッドを次いで2x10mLの酢酸エチルで洗浄した。濾液を合わせて、水、飽和重炭酸ナトリウム、およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで暗色の油状の固形物になるまで留去した。化合物を、20カラム体積の0-9%MeOH/DCを用いて、40gシリカゲルカートリッジを用いて精製し、707mg(収率96%)の2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノールを得た。LC/MSデータを、以下の条件セット:Phenomenex Luna 3μm C18、2x30mmカラム、2分間で0-100%B(B=90%HPLCグレードのアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードの水)、(A=90%HPLCグレードの水/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードのアセトニトリル)の勾配、1分間保持、1mL/分の流速を用いて、220nmにおいて、Shimadzu 分析LC/Micromass Platform LC (ESI+)によって得た。LCMS Rt = 1.650 分., m/z 235.2 (M + H). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 7.06 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.97 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J=7.3 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.33 - 1.25 (m, 12H).
3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノールを、褐色の泡状物として得た(収率99%、純度90%)。LC/MSデータを、以下の条件セット:Phenomenex Luna 3μm C18、2x30mmカラム、2分間で0-100%B(B=90%HPLCグレードのアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードの水)、(A=90%HPLCグレードの水/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードのアセトニトリル)の勾配、1分間保持、1mL/分の流速を用いて、220nmにおいて、Shimadzu 分析LC/Micromass Platform LC (ESI+)によって得た。LCMS Rt = 1.727 分., m/z 235.3 (M + H). 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.64 (m, 2H), 5.14 (br. s., 1H), 2.50 (s, 3H), 1.33 (m, 12H).
ねじキャップのバイアルに、DCM(5mL)、N,N-ジメチル-1,3-プロパンジアミン(37.9mg、0.371mmol)、ヒューニッヒ塩基(0.065mL、0.371mmol)、および最後に3-ブロモ-2-メチルベンゼン-1-スルホニル クロライド(100mg、0.371mmol)を加えた。バイアルに栓をして、混合物を2時間振盪した。混合物をさらに5mLのDCMで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、留去して、115.9mg(収率89%、純度95%)の3-ブロモ-N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-2-メチルベンゼンスルホンアミドを無色透明の油状物として得た。LC/MSデータを、以下の条件セット:Phenomenex Luna 3μm C18、2x30mmカラム、2分間で0-100%B(B=90%HPLCグレードのアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードの水)、(A=90%HPLCグレードの水/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードのアセトニトリル)の勾配、1分間保持、1mL/分の流速を用いて、220nmにおいて、Shimadzu 分析LC/Micromass Platform LC (ESI+)によって得た。LCMS Rt = 1.100 分., m/z 337.1 (M + H). 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.97 (dd, J=7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.22 - 7.10 (m, 1H), 3.08 - 2.97 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.46 - 2.37 (m, 2H), 2.25 (s, 6H), 1.71 - 1.59 (m, 2H).
小さなRBF(丸底フラスコ)に、THF(5mL)、tert-ブチル 3-アミノプロパノエート、HCl(162mg、0.890mmol)、ヒューニッヒ塩基(0.272mL、1.558mmol)、および最後に3-ブロモ-2-メチルベンゼン-1-スルホニル クロライド(120mg、0.445mmol)を加えた。フラスコを密閉して、混合物を窒素下で6時間攪拌した。溶媒を留去して、粗製油状物を30mLのDCMで希釈して、水、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、留去して、160mgのtert-ブチル 3-(3-ブロモ-2-メチルフェニル スルホンアミド)プロパノエート(収率100%、純度80%)を黄色の油状物として得た。LC/MSデータを、以下の条件セット:Phenomenex Luna 3μm C18、2x30mmカラム、2分間で0-100%B(B=95%HPLCグレードのアセトニトリル/10Mm 酢酸アンモニウム/5%HPLCグレードの水)、(A=95%HPLCグレードの水/10Mm 酢酸アンモニウム/5%HPLCグレードのアセトニトリル)の勾配、1分間保持、1mL/分の流速を用いて、220nmにおいて、Shimadzu 分析LC/Micromass Platform LC (ESI+/-)によって得た。LCMS Rt = 1.737 分., m/z 376.18 & 378.18 (M - H).
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.68 - 3.63 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.41 (t, J=6.0 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H).
小さなRBFに、THF(5mL)、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.233mL、1.336mmol)、2-クロロエタナミン ヒドロクロライド(51.6mg、0.445mmol)、および最後に、3-ブロモ-2-メチルベンゼン-1-スルホニル クロライド(120mg、0.445mmol)を加えた。フラスコを密閉し、混合物を窒素下で6時間攪拌した。溶媒を留去して、粗製油状物を30mLのDCMで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、留去して、140mgの3-ブロモ-N-(2-クロロエチル)-2-メチルベンゼンスルホンアミド(収率100%、純度80%)を白色の泡状物として得た。LC/MSデータを、以下の条件セット:Phenomenex Luna 3μm C18、2x30mmカラム、2分間で0-100%B(B=90%HPLCグレードのアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードの水)、(A=90%HPLCグレードの水/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードのアセトニトリル)の勾配、1分間保持、1mL/分の流速を用いて、220nmにおいて、Shimadzu 分析LC/Micromass Platform LC (ESI+)によって得た。LCMS Rt = 1.573 分., m/z 314.1 (M + H). 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.96 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 3.56 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.30 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H).
密閉したチューブに、DMF(5mL)、炭酸カリウム(247mg、1.785mmol)、3-ブロモ-2-メチルフェノール(278mg、1.488mmol)、および5-(クロロメチル)ニコチノニトリル(227mg、1.488mmol)を加えた。容器を密閉し、混合物を65℃で一晩攪拌した。反応混合物を冷却し、50mLのDCMに取り込み、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、留去して、463.1mgの5-((3-ブロモ-2-メチルフェノキシ)メチル)ニコチノニトリルを淡褐色の固形物として得た(収率92%、純度90%)。LC/MSデータを、以下の条件セット:Phenomenex Luna 3μm C18、2x30mmカラム、2分間で0-100%B(B=90%HPLCグレードのアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードの水)、(A=90%HPLCグレードの水/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードのアセトニトリル)の勾配、1分間保持、1mL/分の流速を用いて、220nmにおいて、Shimadzu 分析LC/Micromass Platform LC (ESI+)によって得た。LCMS Rt = 1.772 分., m/z 303.0 (M + H). 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.91 (m, 2H), 8.09 (m, 1H), 7.27 (dd, J=8.0, 0.6 Hz, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 2.40 (s, 3H).
441.4mgsの3-((3-ブロモ-2-メチルフェノキシ)メチル)ベンゾニトリル(収率97%、純度100%)を、白色の固形物として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.19 (dd, J=8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.10 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 2.28 (s, 3H).
窒素下、室温で、RBFに、DCM(15mL)中の3-ブロモ-2-メチルアニリン(1.00g、5.37mmol)を、ヒューニッヒ塩基(0.939mL、5.37mmol)と共に加えた。この溶液に次いで、3-クロロプロピオニル クロライド(0.516mL、5.37mmol)を滴下して加えた。攪拌を室温で一晩継続した。生成物をさらにDCM(30mL)で希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、留去して、1.54g(収率62%、純度70%)のN-(3-ブロモ-2-メチルフェニル)-3-クロロプロパンアミドを黄色の固形物として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.17 - 7.02 (m, 1H), 3.91 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.95 - 2.79 (m, 2H), 2.38 (s, 3H).
THF(2mL)中の(R)-N-(3-ブロモ-2-メチルフェニル)-3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロパンアミド(50mg、0.153mmol)に、窒素下、室温で、1M ボラン-テトラヒドロフラン複合体(0.458mL、0.458mmol)を加えた。混合物を窒素下で一晩攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、5mLのメタノールを滴下して加えた。混合物をゆっくりと室温に昇温させて8時間攪拌し、次いで乾燥するまで留去した。5mLのメタノールをさらに加え、生成した溶液を再び留去して、45mg(収率98%、純度70%)の(R)-1-(3-((3-ブロモ-2-メチルフェニル)アミノ)プロピル)ピロリジン-3-オールをガラス状物質として得た。LC/MSデータを、以下の条件セット:Phenomenex Luna 3μm C18、2x30mmカラム、2分間で0-100%B(B=90%HPLCグレードのアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードの水)、(A=90%HPLCグレードの水/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードのアセトニトリル)の勾配、1分間保持、1mL/分の流速を用いて、220nmにおいて、Shimadzu 分析LC/Micromass Platform LC (ESI+)によって得た。LCMS Rt = 1.032 分., m/z 313.05 & 315.05 (M + H).
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.95 (m, 2H), 6.52 (t, J=4.7 Hz, 1H), 4.65 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (m, 2H), 1.88 (m, 2H).
窒素下で、3-ブロモ-2-メチルアニリン(500mg、2.69mmol)のTHF(17mL)溶液に、2-クロロエチルイソシアネート(0.229mL、2.69mmol)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物に、さらに1当量の2-クロロエチルイソシアネート(0.229mL、2.69mmol)を加えた。溶液を室温で24時間攪拌した。
白色の均一な反応混合物を0℃に冷却し、得られた白色の固形物を濾過し、683mg(収率87%、純度100%)の1-(3-ブロモ-2-メチルフェニル)-3-(2-クロロエチル)尿素をふわふわの白色の固形物として得た。LC/MSデータを、以下の条件セット:Phenomenex Luna 3μm C18、2x30mmカラム、2分間で0-100%B(B=90%HPLCグレードのアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードの水)、(A=90%HPLCグレードの水/0.1%トリフルオロ酢酸/10%HPLCグレードのアセトニトリル)の勾配、1分間保持、1mL/分の流速を用いて、220nmにおいて、Shimadzu 分析LC/Micromass Platform LC (ESI+)で得た。LCMS Rt = 1.415 分., m/z 293.1 & 295.0 (M + H). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (br.s., 1H), 7.72 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.11 - 7.00 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.84 (t, J=5.5 Hz, 1H), 3.66 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.42 (q, J=5.9 Hz, 3H), 2.27 (s, 3H).
密閉したチューブに、DMF(10mL)、炭酸カリウム(877mg、6.35mmol)、1-ブロモ-3-クロロプロパン(0.458mL、4.66mmol)、および4-ブロモカテコール(400mg、2.116mmol)を加えた。容器を密閉し、混合物を65℃で一晩攪拌した。反応混合物を冷却し、20mLの水で希釈し、2つの1g Waters HLB 樹脂溶出カートリッジを通した。樹脂に2x20mLの水を通した。生成物を3x20mLのメタノールで溶出した。揮発性物質を蒸発させて、556mgの4-ブロモ-1,2-ビス(3-クロロプロポキシ)ベンゼン、4-ブロモ-1-(3-ブロモプロポキシ)-2-(3-クロロプロポキシ)ベンゼン、4-ブロモ-2-(3-ブロモプロポキシ)-1-(3-クロロプロポキシ)ベンゼン、および4-ブロモ-1,2-ビス(3-ブロモプロポキシ)ベンゼンの混合物を、粗製の赤色の油状物として得た。
密閉したチューブに、(R)-1-(3-(2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.055mmol)、(R)-1-(3-(3-ブロモ-2-メチルフェノキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(17.39mg、0.055mmol)、THF(2.0mL)、水(0.67mL)、リン酸カリウム、三塩基性(23.50mg、0.111mmol)、および第二世代X-Phos前触媒(2.178mg、2.77μmol)を加えた。フラスコを密閉し、混合物を脱気/窒素を通気し、次いで80℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、DCM(20mL)で希釈し、抽出し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、留去して、黄色の油状物を得た。粗製油状物をメタノールに取り込み、以下の条件:Waters XBridge 5μm C18、19x200mm、ここで、移動相Aは0.1%TFAを含む、5:95 アセトニトリル:水であり、移動相Bは0.1%TFAを含む、95:5 アセトニトリル:水であり、20分にわたり、10-50%Bの勾配、5分間保持、20mL/分の流速を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は、ビス-TFA塩として26.3mg(100%)であり、LCMS解析によって推定した純度は100%であった。
注入1条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18、2.1x50mm、ここで、移動相Aは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水であり;移動相Bは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水であり、50℃の温度、3分にわたり、0-100%Bの勾配、0.75分間、100%Bで保持、1.0mL/分の流速、220nmのUV波長。
注入2条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18、2.1x50mm、ここで、移動相Aは、0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水であり、;移動相Bは、0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水であり、50℃の温度、3分にわたり、0-100%Bの勾配、0.75分間、100%Bで保持、1.0mL/分の流速、220nmのUV波長。 文背k条件1: 保持時間 = 1.218 分; ESI-MS(+) m/z = 469.1 (M + H). 分析条件2: 保持時間 = 1.158 分; ESI-MS(+) m/z = 469.1 (M + H). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.20 (t, J=7.7 Hz, 2H), 6.95 (d, J=7.7 Hz, 2H), 6.66 (d, J=7.7 Hz, 2H), 5.43 (br. s., 2H), 4.42 (br. s., 2H), 4.20 - 3.94 (m, 4H), 3.51 - 3.02 (m, 6H), 2.74 (m, 2H), 2.55 (m, 4H), 2.27 - 2.02 (m, 6H), 1.85 (m, 8H).
実施例3002:(R)-1-(3-((3’-(4-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ブトキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール
粗製物質を、以下の条件:Waters XBridge 5μm C18、19x200mm、ここで、移動相Aは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 メタノール:水であり、移動相Bは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 メタノール:水であり、20分にわたり、20-60%Bの勾配、5分間保持、20mL/分の流速を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収率は8.6mg(30%)であり、LCMS解析によって推定した純度は94%であった。
注入1条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18、2.1x50mm、ここで、移動相Aは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水であり;移動相Bは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水であり、50℃の温度、3分にわたり、0-100%Bの勾配、0.75分間、100%Bで保持、1.0mL/分の流速、220nmのUV波長。
注入2条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18、2.1x50mm、ここで、移動相Aは、0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水であり;移動相Bは、0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水であり、50℃の温度、3分にわたり、0-100%Bの勾配、0.75分間、100%Bで保持、1.0mL/分の流速、220nmのUV波長。分析条件1: 保持時間 = 1.131 分; ESI-MS(+) m/z = 483.2 (M + H); 分析条件2: 保持時間 = 1.209 分; ESI-MS(+) m/z = 483.2 (M + H); 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.16 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.92 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.62 (d, J=7.7 Hz, 2H), 4.18 (m, 2H), 4.07 - 3.94 (m, 4H), 2.76 - 2.70 (m, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 4H), 2.49 - 2.43 (m, 3H), 2.39 - 2.33 (m, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 3H), 1.90 (m, 2H), 1.81 (s, 6H), 1.79 - 1.73 (m, 2H), 1.66 - 1.59 (m, 2H), 1.54 (m, 2H).
粗製物質を、以下の条件:Waters XBridge 5μm C18、19x200mm、ここで、移動相Aは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 メタノール:水であり、移動相Bは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 メタノール:水であり、25分にわたり、20-60%Bの勾配、5分間保持、20mL/分の流速を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は10.3mg(37%)であり、LCMS解析によって推定された純度は97%であった。
注入1条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18、2.1x50mm、ここで、移動相Aは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水であり;移動相Bは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水であり、50℃の温度、3分間にわたり、0-100%Bの勾配、0.75分間、100%Bで保持、1.0mL/分の流速、220nmのUV波長。
注入2条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18、2.1x50mm、ここで、移動相Aは、0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水であり;移動相Bは、0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水であり、50℃の温度、3分にわたり、0-100%Bの勾配、0.75分間、100%Bで保持、1.0mL/分の流速、220nmのUV波長。分析条件1: 保持時間 = 1.368 分; ESI-MS(+) m/z = 497.2 (M + H); 分析条件2: 保持時間 = 1.302 分; ESI-MS(+) m/z = 497.2 (M + H); 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.16 (t, J=7.8 Hz, 2H), 6.82 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.73 (t, J=7.4 Hz, 2H), 4.49 - 4.39 (m, 2H), 4.15 - 3.97 (m, 4H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 3.29 - 3.19 (m, 2H), 3.13 - 3.05 (m, 1H), 2.88 - 2.84 (m, 2H), 2.83 - 2.67 (m, 4H), 2.65 - 2.49 (m, 2H), 2.32 - 2.20 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.92 (m, 8H), 1.90 - 1.83 (m, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 2H), 1.64 - 1.52 (m, 2H).
粗製物質を以下の条件:Waters XBridge 5μm C18、19x200mm、ここで、移動相Aは10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 メタノール:水であり、移動相Bは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 メタノール:水であり、20分にわたり、5-45%Bの勾配、5分間保持、20mL/分の流速を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は19.6mg(70%)であり、LCMS解析によって推定した純度は96%であった。
注入1条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18、2.1x50mm、ここで、移動相Aは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水であり;移動相Bは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水であり、50℃の温度、3分にわたり、0-100%Bの勾配、0.75分間、100%Bで保持、1.0mL/分の流速、220nmのUV波長。
注入2条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18、2.1x50mm、ここで、移動相Aは、0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水であり;移動相Bは、0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水であり、50℃の温度、3分にわたり、0-100%Bの勾配、0.75分間、100%Bで保持、1.0mL/分の流速、220nmの波長。分析条件1: 保持時間 = 1.212 分; ESI-MS(+) m/z = 483.1 (M + H); 分析条件2: 保持時間 = 1.252 分; ESI-MS(+) m/z = 483.2 (M + H); 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.15 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.92 (t, J=7.5 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.78 - 6.75 (m, 1H), 6.62 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.19 (m, 2H), 4.04 - 3.96 (m, 4H), 3.33 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 4H), 2.38 (m, 2H), 2.02 - 1.93 (m, 5H), 1.89 - 1.85 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.81 - 1.73 (m, 2H), 1.65 - 1.58 (m, 2H), 1.55 (m, 2H).
粗製物質を、以下の条件:Waters XBridge 5μm C18、19x200mm、ここで、移動相Aは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 メタノール:水であり、移動相Bは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 メタノール:水であり、20分にわたり、5-45%Bの勾配、5分間保持、20mL/分の流速を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は9.3mg(33%)であり、LCMS分析によって推定された純度は98%であった。
注入1条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18、2.1x50mm、ここで、移動相Aは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水であり;移動相Bは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水であり、50℃の温度、3分にわたり、0-100%Bの勾配、0.75分間、100%Bで保持、1.0mL/分の流速、220nmのUV波長。
注入2条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18、2.1x50mm、ここで、移動相Aは、0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水であり;移動相Bは、0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水であり、50℃の温度、3分にわたり、0-100%Bの勾配、0.75分間、100%Bで保持、1.0mL/分の流速、220nmのUV波長。分析条件1: 保持時間 = 1.297 分; ESI-MS(+) m/z = 497.2 (M + H); 分析条件2: 保持時間 = 1.327 分; ESI-MS(+) m/z = 497.2 (M + H); 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.19 - 7.13 (m, 1H), 6.92 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.85 (m, 1H), 6.78 (dd, J=8.4, 1.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.21 (m, 2H), 4.06 - 3.96 (m, 4H), 3.39 (m, 2H), 2.85 - 2.68 (m, 3H), 2.68 - 2.54 (m, 5H), 2.41 (m, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.92 - 1.86 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 1.63 - 1.43 (m, 6H).
粗製物質を、以下の条件:Waters XBridge 5μm C18、19x200mm、ここで、移動相Aは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 メタノール:水であり、移動相Bは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 メタノール:水であり、20分にわたり、5-45%Bの勾配、5分間保持、20mL/分の流速を用いて、精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は16.7mg(64%)であり、LCMS解析によって推定した純度は100%であった。
注入1条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18、2.1x50mm、ここで、移動相Aは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水であり;移動相Bは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水であり、50℃の温度、3分にわたり、0-100%Bの勾配、0.75分間、100%Bで保持、1.0mL/分の流速、220nmのUV波長。
注入2 条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18、2.1x50mm、ここで、移動相Aは、0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水であり;移動相Bは、0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水であり、50℃の温度、3分にわたり、0-100%Bの勾配、0.75分間、100%Bで保持、1.0mL/分の流速、220nmのUV波長。分析条件1: 保持時間 = 1.148 分; ESI-MS(+) m/z = 469.1 (M + H); 分析条件2: 保持時間 = 1.190 分; ESI-MS(+) m/z = 469.1 (M + H); 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.16 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 6.82 - 6.73 (m, 1H), 6.63 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.19 (m, 2H), 4.08 - 3.98 (m, 4H), 2.78 - 2.70 (m, 2H), 2.68 - 2.56 (m, 5H), 2.48 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.94 - 1.85 (m, 5H), 1.83 (s, 3H), 1.61 - 1.49 (m, 2H).
粗製物質を、以下の条件:Waters XBridge 5μm C18、19x200mm、ここで、移動相Aは、0.1%TFAを含む、5:95 アセトニトリル:水であり、移動相Bは、0.1%TFAを含む、95:5 アセトニトリル:水であり、20分にわたり、10-50%Bの勾配、5分間保持、20mL/分の流速を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は55.6mg(56%)であり、LCMS解析によって推定した純度は97%であった。
注入1条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18、2.1x50mm、ここで、移動相Aは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水であり;移動相Bは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水であり、50℃の温度、3分にわたり、0-100%Bの勾配、0.75分間、100%Bで保持、1.0mL/分の流速、220nmのUV波長。
注入2条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18、2.1x50mm、ここで、移動相Aは、0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水であり;移動相Bは、0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水であり、50℃の温度、3分にわたり、0-100%Bの勾配、0.75分間、100%Bで保持、1.0mL/分の流速、220nmのUV波長。分析条件1: 保持時間 = 1.131 分; ESI-MS(+) m/z = 427.1 (M + H); 分析条件2: 保持時間 = 1.127 分; ESI-MS(+) m/z = 427.3 (M + H); 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.19 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.94 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.65 (d, J=7.3 Hz, 2H), 4.43 (br. s., 1H), 4.11 - 4.01 (m, 4H), 3.43 (m, 4H), 3.32 (m, 2H), 3.28 - 3.09 (m, 2H), 2.81 (s, 6H), 2.21 - 2.07 (m, 5H), 1.84 (m, 7H).
粗製物質を、以下の条件:Waters XBridge 5μm C18、19x200mm、ここで、移動相Aは、0.1%TFAを含む、5:95 アセトニトリル:水であり、移動相Bは、0.1%TFAを含む、95:5 アセトニトリル:水であり、20分にわたり、10-50%Bの勾配、5分間保持、20mL/分の流速を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は63.2mg(58.4%)であり、LCMS分析によって推定される純度は100%であった。
注入1条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18、2.1x50mm、ここで、移動相Aは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水であり;移動相Bは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水であり、50℃の温度、3分にわたり、0-100%Bの勾配、0.75分間、100%Bで保持、1.0mL/分の流速、220nmのUV波長。
注入2条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18、2.1x50mm、ここで、移動相Aは、0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水であり;移動相Bは、0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水であり、50℃の温度、3分にわたり、0-100%Bの勾配、0.75分間、100%Bで保持、1.0mL/分の流速、220nmの波長。分析条件1: 保持時間 = 1.023 分; ESI-MS(+) m/z = 510.2 (M + H); 分析条件2: 保持時間 = 1.032 分; ESI-MS(+) m/z = 510.2 (M + H); 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (br. s., 1H), 7.28 (m, 2H), 7.22 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 1H), 6.96 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.43 (br. s., 2H), 4.08 (m, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.44 (m, 4H), 3.33 (m, 2H), 3.24 (m, 3H), 3.16 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.15 (m, 4H), 1.96 (m, 4H), 1.85 (m, 5H), 1.68 (m, 2H), 1.53 (m, 2H).
粗製物質を、以下の条件:Waters XBridge 5μm C18、19x200mm、ここで、移動相Aは、0.1%TFAを含む、5:95 アセトニトリル:水であり、移動相Bは、0.1%TFAを含む、95:5 アセトニトリル:水であり、20分にわたり、5-45%Bの勾配、5分間保持、20mL/分の流速を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は62.1mg(58%)であり、LCMS分析によって推定した純度は99%であった。
注入1条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18、2.1x50mm、ここで、移動相Aは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水であり;移動相Bは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水であり、50℃の温度、3分にわたり、0-100%Bの勾配、0.75分間、100%Bで保持、1.0mL/分の流速、220nmのUV波長。
注入2条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18、2.1x50mm、ここで、移動相Aは、0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水であり;移動相Bは、0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水であり、50℃の温度、3分にわたり、0-100%Bの勾配、0.75分間、100%Bで保持、1.0mL/分の流速、220nmのUV波長。分析条件1: 保持時間 = 0.903 分; ESI-MS(+) m/z = 496.2 (M + H); 分析条件2: 保持時間 = 0.953 分; ESI-MS(+) m/z = 496.2 (M + H); 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.51 - 8.41 (m, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 2H), 7.23 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.66 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.44 (br. s., 2H), 4.15 - 4.02 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.42 (m, 5H), 3.29 (m, 4H), 3.25 (m, 4H), 2.26 (m, 1H), 2.16 (m, 2H), 1.98 (m, 4H), 1.95 - 1.79 (m, 7H).
粗製物質を、以下の条件:Waters XBridge 5μm C18、19x200mm、ここで、移動相Aは、0.1%TFAを含む、5:95 アセトニトリル:水であり、移動相Bは、0.1%TFAを含む、95:5 アセトニトリル:水であり、20分にわたり、10-50%Bの勾配、5分間保持、20mL/分の流速を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥した。生成物の収量は68.9mg(65%)であり、LCMS分析によって推定した純度は99%であった。
注入1条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18、2.1x50mm、ここで、移動相Aは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水であり;移動相Bは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水であり、50℃の温度、3分にわたり、0-100%Bの勾配、0.75分間、100%Bで保持、1.0mL/分の流速、220nmのUV波長。
注入2条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18、2.1x50mm、ここで、移動相Aは、0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水でありであり;移動相Bは、0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水であり、50℃の温度、3分にわたり、0-100%Bの勾配、0.75分間、100%Bで保持、1.0mL/分の流速、220nmのUV波長。分析条件1: 保持時間 = 0.991 分; ESI-MS(+) m/z = 490.1 (M + H); 分析条件2: 保持時間 = 1.036 分; ESI-MS(+) m/z = 490.1 (M + H); 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.26 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.44 (br. s., 1H), 4.16 - 4.04 (m, 2H), 3.41 - 3.30 (m, 4H), 3.34 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.06 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.75 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 2.16 (m, 3H), 1.91 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.78 (m, 2H).
粗製物質を以下の条件:Waters XBridge 5μm C18、19x200mm、ここで、移動相Aは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水であり、移動相Bは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水であり、20分にわたり、20-60%Bの勾配、5分間保持、20mL/分の流速を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は22.8mg(37%)であり、LCMS解析によって推定した純度は98%であった。
注入1条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18、2.1x50mm、ここで、移動相Aは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水であり;移動相Bは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水であり、50℃の温度、3分にわたり、0-100%Bの勾配、0.75分間、100%Bで保持、1.0mL/分の流速、220nmのUV波長。
注入2条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18、2.1x50mm、ここで、移動相Aは、0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水でありであり;移動相Bは、0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水であり、50℃の温度、3分にわたり、0-100%Bの勾配、0.75分間、100%Bで保持、1.0mL/分の流速、220nmのUV波長。分析条件1: 保持時間 = 2.051 分; ESI-MS(+) m/z = 458.1 (M + H); 分析条件2: 保持時間 = 1.986 分; ESI-MS(+) m/z = 458.1 (M + H); 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (m, 2H), 8.43 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 2H), 7.07 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.31 - 5.19 (m, 2H), 4.23 - 4.13 (m, 1H), 4.10 - 3.97 (m, 2H), 2.73 - 2.66 (m, 1H), 2.62 - 2.52 (m, 3H), 2.43 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.53 (m, 1H).
粗製物質を、以下の条件:Waters XBridge 5μm C18、19x200mm、ここで、移動相Aは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水であり、移動相Bは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 メタノール:水であり、30分にわたり、3-38%Bの勾配、5分間保持、20mL/分の流速を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は18.1mg(35%)であり、LCMS分析によって推定した純度は100%であった。
注入1条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18、2.1x50mm、ここで、移動相Aは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水であり;移動相Bは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水であり、50℃の温度、3分にわたり、0-100%Bの勾配、0.75分間、100%Bで保持、1.0mL/分の流速、220nmのUV波長。
注入2条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18、2.1x50mm、ここで、移動相Aは、0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水でありであり;移動相Bは、0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水であり、50℃の温度、3分にわたり、0-100%Bの勾配、0.75分間、100%Bで保持、1.0mL/分の流速、220nmのUV波長。分析条件1: 保持時間 = 1.479 分; ESI-MS(+) m/z = 469.2 (M + H); 分析条件2: 保持時間 = 1.816 分; ESI-MS(+) m/z = 469.1 (M + H) ; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 6.93 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.85 (d, J=2.4 Hz, 2H), 6.78 (dd, J=8.2、2.4 Hz, 2H), 5.02 (br. s., 2H), 4.29 (m, 2H), 4.04 (t, J=6.3 Hz, 4H), 2.96 (m, 4H), 2.85 (m, 6H), 2.71 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 2.01 - 1.97 (m, 2H), 1.96 (m, 10H), 1.68 (m, 2H).
粗製物質を、以下の条件:Waters XBridge 5μm C18、19x200mm、ここで、移動相Aは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水であり、移動相Bは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 メタノール:水であり、30分にわたり、3-43%Bの勾配、5分間保持、20mL/分の流速を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の流量は29.8mg(53.6%)であり、LCMS分析によって推定した純度は96%であった。
注入1条件: Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18、2.1 x 50 mm、ここで、移動相Aは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水であり;移動相Bは、 10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水であり、50℃の温度、3分にわたり、0-100%Bの勾配 、0.75分間、100%Bで保持 、1.0mL/分の流速 、220nmのUV波長。
注入2条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18、2.1x50mm、ここで、移動相Aは、0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水であり;移動相Bは、0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水であり、50℃の温度、3分にわたり、0-100%Bの勾配、0.75分間、100%Bで保持、1.0mL/分の流速、220nmのUV波長。 分析条件1: 保持時間 = 1.422 分; ESI-MS(+) m/z = 482.1 (M + H); 分析条件2: 保持時間 = 1.446 分; ESI-MS(+) m/z = 482.1 (M + H); 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.18 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.63 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.19 (m, 2H), 4.09 - 3.99 (m, 2H), 2.79 - 2.66 (m, 5H), 2.66 - 2.55 (m, 3H), 2.49 (m, 4H), 2.43 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.93 - 1.91 (m, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.60 - 1.48 (m, 2H).
粗製物質を以下の条件:Waters XBridge 5μm C18、19x200mm、ここで、移動相Aは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水であり、移動相Bは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水であり、15分にわたり、5-45%Bの勾配、5分間保持、20mL/分の流速を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は12.7mg(25%)であり、LCMS分析によって推定した純度は100%であった。
注入1条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18、2.1x50mm、ここで、移動相Aは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水であり;移動相Bは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水であり、50℃の温度、3分にわたり、0-100%Bの勾配、0.75分間、100%Bで保持、1.0mL/分の流速、220nmのUV波長。
注入2条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18、2.1x50mm、ここで、移動相Aは、0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水であり;移動相Bは、0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水であり、50℃の温度、3分にわたり、0-100%Bの勾配、0.75分間、100%Bで保持、1.0mL/分の流速、220nmのUV波長。 分析条件1: 保持時間 = 0.967 分; ESI-MS(+) m/z = 456.2 (M + H); 分析条件2: 保持時間 = 1.290 分; ESI-MS(+) m/z = 456.4 (M + H); 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.78 (br. s., 1H), 7.18 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.12 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.72 - 6.61 (m, 3H), 4.21 (br. s., 1H), 4.10 - 3.99 (m, 2H), 2.77 (d, J=7.7 Hz, 1H), 2.70 - 2.59 (m, 3H), 2.55 (m, 3H), 2.43 (m, 3H), 1.94 (m, 3H), 1.83 (m, 6H), 1.57 (d, J=4.0 Hz, 1H).
粗製物質を以下の条件:Waters XBridge 5μm C18、19x200mm、ここで、移動相Aは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 メタノール:水であり、移動相Bは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 メタノール:水であり、15分にわたり、30-70%Bの勾配、5分間保持、20mL/分の流速を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は22.4mg(42%)であり、LCMS分析によって推定した純度は100%であった。
注入1条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18、2.1x50mm、ここで、移動相Aは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水であり;移動相Bは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水であり、50℃の温度、3分にわたり、0-100%Bの勾配、0.75分間、100%Bで保持、1.0mL/分の流速、220nmのUV波長。
注入2条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18、2.1x50mm、ここで、移動相Aは、0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水であり;移動相Bは、0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水であり、50℃の温度、3分にわたり、0-100%Bの勾配、0.75分間、100%Bで保持、1.0mL/分の流速、220nmのUV波長。分析条件1: 保持時間 = 1.335 分; ESI-MS(+) m/z = 482.1 (M + H); 分析条件2: 保持時間 = 1.136 分; ESI-MS(+) m/z = 482.1 (M + H); 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (t, J=5.5 Hz, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.20 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.10 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.64 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.12 - 4.00 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.65 (m, 4H), 2.62 - 2.54 (m, 4H), 2.50 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.06 - 1.93 (m, 7H), 1.84 (s, 3H), 1.56 (m, 2H).
粗製物質を以下の条件:Waters XBridge 5μm C18、19x200mm、ここで、移動相Aは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水であり、移動相Bは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水であり、30分にわたり、5-45%Bの勾配、5分間保持、20mL/分の流速を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。物質をさらに以下の条件:Waters XBridge 5μm C18、19x200mm、ここで、移動相Aは、0.1%TFAを含む、5:95 アセトニトリル:水であり、移動相Bは、0.1%TFAを含む、95:5 アセトニトリル:水であり、15分にわたり、10-100%Bの勾配、5分間保持、20mL/分の流速を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は18.7mg(33%)であり、LCMS分析によって推定した純度は100%であった。
注入1条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18、2.1x50mm、ここで、移動相Aは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水であり;移動相Bは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水、50℃の温度、3分にわたり、0-100%Bの勾配、0.75分間、100%Bで保持、1.0mL/分の流速、220nmのUV波長。
注入2条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18、2.1x50mm ここで、移動相Aは、0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水であり;移動相Bは、0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水であり、50℃の温度、3分にわたり、0-100%Bの勾配、0.75分間、100%Bで保持、1.0mL/分の流速、220nmのUV波長。 分析条件1: 保持時間 = 1.077 分; ESI-MS(+) m/z = 518.2 (M + H); 分析条件2: 保持時間 = 1.029 分; ESI-MS(+) m/z = 518.2 (M + H); 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.47 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.25 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.70 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.37 (m, 5H), 3.16 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.49 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.16 (m, 5H), 1.88 (m, 2H), 1.82 (s, 3H).
粗製物質は、以下の条件:Waters XBridge 5μm C18、19x200mm、ここで、移動相Aは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水であり、移動相Bは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水であり、25分にわたり、0-30%の勾配、5分間保持、20mL/分の流速を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。
化合物をさらに以下の条件:Waters XBridge 5μm C18、19x200mm、ここで、移動相Aは、0.1%TFAを含む、5:95 アセトニトリル:水であり、移動相Bは、0.1%TFAを含む、95:5 アセトニトリル:水であり、20分にわたり、0-40%Bの勾配、5分間保持、20mL/分の流速を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は12.5mg(10%)であり、LCMS分析によって推定した純度は99%であった。
注入1条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18、2.1x50mm、ここで、移動相Aは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水であり;移動相Bは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水、50℃の温度、3分にわたり、0-100%Bの勾配、0.75分間、100%Bで保持、1.0mL/分の流速、220nmのUV波長。
注入2条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18、2.1x50mm、ここで、移動相Aは、0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水であり;移動相Bは、0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水であり、50℃の温度、3分にわたり、0-100%Bの勾配、0.75分間、100%Bで保持、1.0mL/分の流速、220nmのUV波長。 分析条件1: 保持時間 = 1.032 分; ESI-MS(+) m/z = 497.2 (M + H); 分析条件2: 保持時間 = 1.075 分; ESI-MS(+) m/z = 497.2 (M + H); 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (br. s., 1H), 7.74 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.11 (m, 2H), 6.94 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.88 (t, J=5.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.43 (m, 2H), 4.17 - 4.02 (m, 2H), 3.74 - 3.54 (m, 2H), 3.48 - 3.41 (m, 4H), 3.3 (m, 4H), 3.26 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.15 (m, 4H), 1.94 - 1.76 (m, 8H).
粗製物質を以下の条件:Waters XBridge 5μm C18、19x200mm、ここで、移動相Aは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水であり、移動相Bは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水であり、25分にわたり、5-50%Bの勾配、5分間保持、20mL/分の流速を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は3.5mg(6%)であり、LCMS分析によって推定した純度は98%であった。
注入1条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18、2.1x50mm、ここで、移動相Aは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水であり;移動相Bは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水であり、50℃の温度、3分にわたり、0-100%Bの勾配、0.75分間、100%Bで保持、1.0mL/分の流速、220nmのUV波長。
注入2条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18、2.1x50mm、ここで、移動相Aは、0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水であり;移動相Bは、0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水であり、50℃の温度、3分にわたり、0-100%Bの勾配、0.75分間、100%Bで保持、1.0mL/分の流速、220nmのUV波長。 分析条件1: 保持時間 = 1.130 分; ESI-MS(+) m/z = 468.2 (M + H); 分析条件2: 保持時間 = 1.023 分; ESI-MS(+) m/z = 468.2 (M + H); 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.15 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.04 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.62 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.30 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.21 (m, 2H), 4.09 - 3.98 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.83 - 2.73 (m, 2H), 2.73 - 2.56 (m, 6H), 2.50 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.05 - 1.93 (m, 2H), 1.93 - 1.86 (m, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 5H), 1.72 (s, 3H), 1.63 - 1.51 (m, 2H).
粗製物質を、以下の条件:Waters XBridge 5μm C18、19x200mm、ここで、移動相Aは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水であり、移動相Bは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水であり、22分にわたり、28-68%Bの勾配、5分間保持、20mL/分の流速を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は37.4mg(74%)であり、LCMS分析によって推定した純度は100%であった。
注入1条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18、2.1x50mm、ここで、移動相Aは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水であり;移動相Bは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水であり、50℃の温度、3分にわたり、0-100%Bの勾配、0.75分間、100%Bで保持、1.0mL/分の流速、220nmのUV波長。
注入2条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18、2.1x50mm、ここで、移動相Aは、0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水であり;移動相Bは、0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水であり、50℃の温度、3分にわたり、0-100%Bの勾配、0.75分間、100%Bで保持、1.0mL/分の流速、220nmのUV波長。 分析条件1: 保持時間 = 1.990 分; ESI-MS(+) m/z = 457.1 (M + H); 分析条件2: 保持時間 = 1.844 分; ESI-MS(+) m/z = 457.1 (M + H); 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.04 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.69 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.21 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.10 - 3.98 (m, 2H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.66 - 2.53 (m, 3H), 2.49 - 2.42 (m, 1H), 2.34 (dd, J=9.9, 3.3 Hz, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 1H), 1.92 - 1.86 (m, 5H), 1.82 (s, 3H), 1.60 - 1.47 (m, 1H).
小さな密閉したチューブに、THF(6.0mL)、水(2.0mL)、(R)-1-(3-(2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(40mg、0.111mmol)、tert-ブチル 3-(3-ブロモ-2-メチルフェニルスルホンアミド)プロパノエート(52.4mg、0.111mmol)、リン酸カリウム、三塩基性(47.0mg、0.221mmol)、および第2世代X-Phos前触媒(4.36mg、5.54μmol)を加えた。容器を密閉し、混合物を脱気/窒素で通気し、次いで80℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、生成物を油状物になるまで濃縮した。油状物を10mLのDCMで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、留去した。粗製中間体を4mLのDCMに取り込んだ。この溶液に、次いで、1mLのTFAを滴下して加えた。混合物を30分間攪拌し、次いで油状物になるまで留去した。粗製物質を、以下の条件:Waters XBridge 5μm C18、19x200mm、ここで、移動相Aは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 メタノール:水であり、移動相Bは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 メタノール:水であり、20分にわたり、30-70%Bの勾配、5分間保持、20mL/分の流速を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥した。生成物の収量は3.0mg(6%)であり、LCMS分析によって推定した純度は98%であった。
注入1条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18、2.1x50mm、ここで、移動相Aは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水であり;移動相Bは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水であり、50℃の温度、3分にわたり、0-100%Bの勾配、0.75分間、100%Bで保持、1.0mL/分の流速、220nmのUV波長。
注入2条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18、2.1x50mm、ここで、移動相Aは、0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水であり;移動相Bは、0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水であり、50℃の温度、3分にわたり、0-100%Bの勾配、0.75分間、100%Bで保持、1.0mL/分の流速、220nmのUV波長。 分析条件1: 保持時間 = 1.419 分; ESI-MS(+) m/z = 477.0 (M + H); 分析条件2: 保持時間 = 1.452 分; ESI-MS(+) m/z = 477.0 (M + H) ; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (dd, J=7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.45 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.25 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.72 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.48 - 4.38 (m, 1H), 4.18 - 4.01 (m, 2H), 3.39 - 3.22 (m, 4H), 3.09 - 3.00 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.36 (td, J=7.1, 2.0 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.15 (m, 3H), 1.83 (m, 4H).
粗製物質は、以下の条件:Waters XBridge 5μm C18、19x200mm、ここで、移動相Aは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水であり、移動相Bは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水であり、15分にわたり、15-55%Bの勾配、5分間保持、20mL/分の流速を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は11.8mg(33.5%)であり、LCMS分析によって推定した純度は96%であった。
注入1条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18、2.1x50mm、ここで、移動相Aは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水であり;移動相Bは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水であり、50℃の温度、3分にわたり、0-100%Bの勾配、0.75分間、100%Bで保持、1.0mL/分の流速、220nmのUV波長。
注入2条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18、2.1x50mm、ここで、移動相Aは、0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水であり;移動相Bは、0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水であり、50℃の温度、3分にわたり、0-100%Bの勾配、0.75分間、100%Bで保持、1.0mL/分の流速、220nmのUV波長。 分析条件1: 保持時間 = 1.228 分; ESI-MS(+) m/z = 455.1 (M + H); 分析条件2: 保持時間 = 1.232 分; ESI-MS(+) m/z = 455.1 (M + H); 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.30 - 7.16 (m, 4H), 7.01 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1H), 4.26 - 4.18 (m, 2H), 4.04 (q, J=6.3 Hz, 4H), 2.85 - 2.77 (m, 2H), 2.77 - 2.63 (m, 6H), 2.63 - 2.54 (m, 2H), 2.49 - 2.43 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.06 - 1.94 (m, 2H), 1.94 - 1.86 (m, 4H), 1.59 (m, 2H).
粗製物質を以下の条件:Waters XBridge 5μm C18、19x200mm、ここで、移動相Aは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水であり、移動相Bは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水であり、15分にわたり、5-40%Bの勾配、5分間保持、20mL/分の流速を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は18.8mg(42%)であり、LCMS分析によって推定した純度は99%であった。
注入1条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18、2.1x50mm、ここで、移動相Aは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水であり;移動相Bは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水、50℃の温度、3分にわたり、0-100%Bの勾配、0.75分間、100%Bで保持、1.0mL/分の流速、220nmのUV波長。
注入2条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18、2.1x50mm、ここで、移動相Aは、0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水であり;移動相Bは、0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水であり、50℃の温度、3分にわたり、0-100%Bの勾配、0.75分間、100%Bで保持、1.0mL/分の流速、220nmのUV波長。 分析条件1: 保持時間 = 0.994 分; ESI-MS(+) m/z = 598.3 (M + H); 分析条件2: 保持時間 = 0.954 分; ESI-MS(+) m/z = 598.3 (M + H); 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.19 - 7.13 (m, 1H), 7.00 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.81 - 6.75 (m, 2H), 4.25 - 4.16 (m, 3H), 4.08 - 3.98 (m, 6H), 2.79 - 2.73 (m, 3H), 2.70 - 2.57 (m, 9H), 2.50 (m, 3H), 2.44 - 2.35 (m, 3H), 2.05 - 1.93 (m, 3H), 1.93 - 1.83 (m, 9H), 1.57 (m, 3H).
密閉したチューブに、ジオキサン(15.0ml)中の3-ブロモ-2-メチルフェノール(1000mg、5.35mmol)を、酢酸カリウム(1574mg、16.04mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2172mg、8.55mmol)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(509mg、0.695mmol)と共に加えた。容器を密閉して、内容物を排気/窒素で通気を3回行い、混合物を次いで90℃で24時間加熱した。溶媒を留去して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage 25m、MeOH/CH2Cl2=0から15%)によって精製し、1350mg(108%)の生成物を得た。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.37 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.10 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.36 (s, 12H).
DMF(15mL)中の2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール(1300mg、5.55mmol)に、炭酸カリウム(921mg、6.66mmol)および1-ブロモ-3-クロロプロパン(0.546mL、5.55mmol)を加えた。混合物を50℃で23時間攪拌した。固形物を濾過によって除去した。溶媒を留去して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage 25m、EtOAc/ヘキサン=20%)によって精製し、1.015g(59%)の3-クロロプロポキシおよび3-ブロモプロポキシ化合物の混合物を、油状物として得た。1H NMRに基づき、3-クロロプロポキシは77%であり、3-ブロモプロポキシは23%であった。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.40 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 6.96 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 2H), 3.81 (t, J=6.3 Hz, 1.55H), 3.67 (t, J=6.5 Hz, 0.45H), 2.47 (s, 3H), 2.37 (quin J=6.1 Hz, 0.45H), 2.29 (quin, J=6.0 Hz, 1.55H), 1.39 (s, 12H).
(R)-3-ヒドロキシピロリジン ヒドロクロライド(606mg、4.90mmol)、2-(3-(3-クロロプロポキシ)-2-メチルフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1015mg、3.27mmol、前記で合成したクロロおよびブロモプロポキシ混合物を用いた、mmolはクロロ化合物に基づく)、ヨウ化ナトリウム(490mg、3.27mmol)、および炭酸カリウム(1129mg、8.17mmol)の、DMF(50mL)中の混合物を、50℃で48時間攪拌した。固形物を濾過によって除去した。溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage 25s、NH3/メタノール/CH2Cl2=0:0:100から1:19:80)によって精製し、650mg(55%)の標的化合物を油状物として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.37 - 7.34 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 6.94 - 6.91 (m, 1H), 4.38 (ddt, J=7.1, 4.8, 2.3 Hz, 1H), 4.04 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.97 (td, J=8.7, 5.5 Hz, 1H), 2.79 - 2.70 (m, 3H), 2.63 (dd, J=10.0, 5.0 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.48 - 2.36 (m, 1H), 2.22 (dddd, J=13.9, 8.6, 7.0, 5.5 Hz, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 2H), 1.84 - 1.76 (m, 1H), 1.37 (m, 12H).
2-(3-(3-クロロプロポキシ)-2-メチルフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランおよび2-(3-(3-ブロモプロポキシ)-2-メチルフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランについて記載される方法を用いて、3-ブロモフェノールおよび1-ブロモ-3-クロロプロパンから、1-ブロモ-3-(3-クロロプロポキシ)ベンゼンおよび1-ブロモ-3-(3-ブロモプロポキシ)ベンゼンの混合物(410mg、57%)を得た。1H NMRに基づいて、3-クロロプロポキシは80%であり、3-ブロモプロポキシは20%であった。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.21 - 7.08 (m, 3H), 6.87 (ddd, J=8.0, 2.4, 1.1 Hz, 1H), 4.16 - 4.09 (m, 2H), 3.76 (t, J=6.3 Hz, 1.6H), 3.62 (t, J=6.4 Hz, 0.4H), 2.34 (quin, J=6.1 Hz, 0.4H), 2.26 (quin, J=6.0 Hz, 1.6H).
2-(3-(3-クロロプロポキシ)-2-メチルフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランについて記載される方法を用いて、3-ブロモ-2-クロロフェノールおよび1-ブロモ-3-クロロプロパンから、1-ブロモ-2-クロロ-3-(3-クロロプロポキシ)ベンゼン(1.29g、粗製)を得た。
(R)-1-(3-(2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)プロピル)ピロリジン-3-オールについて記載される方法を用いて、(R)-3-ヒドロキシピロリジン ヒドロクロライドおよび1-ブロモ-3-(3-クロロプロポキシ)ベンゼン(前記で合成したクロロおよびブロモプロポキシの混合物を用いた)から、(R)-1-(3-(3-ブロモフェノキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(210mg、50%)を得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.26 - 7.19 (m, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 6.96 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 4.60 (br. s., 1H), 4.17 - 4.11 (m, 2H), 3.69 (d, J=6.0 Hz, 1H), 3.53 - 3.39 (m, 5H), 2.41 - 2.20 (m, 3H), 2.09 (d, J=5.8 Hz, 1H).
(R)-1-(3-(2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)プロピル)ピロリジン-3-オールについて記載される方法を用いて、(R)-3-ヒドロキシピロリジン ヒドロクロライドおよび1-ブロモ-2-クロロ-3-(3-クロロプロポキシ)ベンゼンから、(R)-1-(3-(3-ブロモ-2-クロロフェノキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(1.78g、110%)を得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.25 (dd, J=8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.09 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=8.4, 1.3 Hz, 1H), 4.42 (ddt, J=6.9, 4.7, 2.2 Hz, 1H), 4.14 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.04 (td, J=8.7, 5.9 Hz, 1H), 2.87 - 2.79 (m, 3H), 2.72 (dd, J=10.2, 4.9 Hz, 1H), 2.52 (br. s., 1H), 2.24 (dddd, J=14.0, 8.5, 6.8, 5.8 Hz, 1H), 2.17 - 2.09 (m, 2H), 1.84 (td, J=6.9, 0.9 Hz, 1H).
(R)-1-(3-(2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)プロピル)ピロリジン-3-オールについて記載される方法を用いて、(R)-3-ヒドロキシピロリジン ヒドロクロライドおよび2-ブロモ-6-(3-クロロプロポキシ)ベンゾニトリルから、(R)-2-ブロモ-6-(3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)ベンゾニトリル(1.01g、74%)を得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.39 (ddt, J=6.9, 4.7, 2.2 Hz, 1H), 4.20 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.99 (td, J=8.7, 5.5 Hz, 1H), 2.83 - 2.73 (m, 3H), 2.63 (dd, J=10.2, 5.0 Hz, 1H), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 2.26 - 2.18 (m, 1H), 2.11 (quin, J=6.6 Hz, 2H), 1.85 - 1.76 (m, 1H).
(R)-1-(3-(2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(20mg、0.055mmol)、(R)-1-(3-(3-ブロモフェノキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(16.62mg、0.055mmol)、THF(3mL)、および水(1.0mL)、リン酸カリウム、三塩基性(23.50mg、0.111mmol)、および第2世代X-Phos前触媒(2.178mg、2.77μmol)の混合物を、脱気/水素で通気し、次いで80℃で一晩加熱した。溶媒を留去した。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:15分にわたり、5-45%、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は11.9mg(31%)であった。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.19 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=15.4, 8.1 Hz, 2H), 6.84 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.82 - 6.76 (m, 2H), 4.19 (br. s., 2H), 4.08 - 3.99 (m, 4H), 2.78 - 2.68 (m, 2H), 2.68 - 2.53 (m, 6H), 2.48 (br. s., 2H), 2.37 (br. s., 2H), 2.05 (s, 3H), 2.02 - 1.82 (m, 6H), 1.60 - 1.49 (m, 2H).
注入1条件:カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0-100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1.0mL/分;検出:220nmのUV。
注入2条件:カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水であり;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水であり;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0-100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1.0mL/分;検出:220nmのUV。 LCMS (注入1条件) Rt = 1.194分, ESI m/z 455 (M+1); LCMS (注入2条件) Rt = 1.122分, ESI m/z 455 (M+1).
(3R,3’R)-1,1’-(((2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(オキシ))ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(ピロリジン-3-オール)について記載される方法を用いて、(R)-1-(3-(2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)プロピル)ピロリジン-3-オールおよび(R)-1-(3-(3-ブロモ-2-クロロフェノキシ)プロピル)ピロリジン-3-オールから、(3R,3’R)-1,1’-(((2-クロロ-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(オキシ))ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(ピロリジン-3-オール)(18.3mg、44.3%))を得た。粗製物質を、以下の条件:カラム:XBridge C18、19x mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、5-45%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.20 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.81 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.67 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.21 (br. s., 2H), 4.14 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 2.76 (br. s., 2H), 2.64 (br. s., 6H), 2.57-2.48 (m, 2H), 2.43 (br. s., 2H), 2.05 - 1.89 (m, 6H), 1.86 (s, 3H), 1.57 (br. s., 2H).
注入1条件:カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0-100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1.0mL/分;検出:220nmのUV。
注入2条件:カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水であり;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水であり;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0-100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1.0mL/分;検出:220nmのUV。
LCMS (注入1条件) Rt = 1.068分, ESI m/z 489 (M+1).
LCMS (注入2条件) Rt = 1.098分, ESI m/z 489 (M+1).
(3R,3’R)-1,1’-(((2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(オキシ))ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(ピロリジン-3-オール)について記載される方法を用いて、(R)-1-(3-(2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)プロピル)ピロリジン-3-オールおよび(R)-2-ブロモ-6-(3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)ベンゾニトリルから、3,3’-ビス(3-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル(18.7mg、46%)を得た。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、0-40%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.03 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 4H), 4.12 - 4.01 (m, 2H), 2.77 - 2.69 (m, 2H), 2.67 - 2.55 (m, 6H), 2.49 - 2.42 (m, 2H), 2.40 - 2.32 (m, 2H), 2.05 - 1.89 (m, 9H), 1.55 (br. s., 2H).
注入1条件:カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0-100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1.0mL/分;検出:220nmのUV。
注入2条件:カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水であり;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水であり;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0-100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1.0mL/分;検出:220nmのUV。 LCMS (注入1条件) Rt = 1.128分, ESI m/z 480 (M+1); LCMS (注入2条件) Rt = 1.080分, ESI m/z 480 (M+1).
(3R,3’R)-1,1’-(((2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(オキシ))ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(ピロリジン-3-オール)について記載される方法を用いて、(R)-1-(3-(2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)プロピル)ピロリジン-3-オールおよび(R)-1-(3-(3-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)プロピル)ピロリジン-3-オールから、(3R,3’R)-1,1’-(((2-メチル-2’-(トリフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(オキシ))ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(ピロリジン-3-オール)、2TFA(8.2mg、19%)を得た。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:15分にわたり、10-50%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。物質をさらに、以下の条件:カラム:Waters xbridge c-18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、10-50%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.62 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.18 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.75 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.44 (br. s., 2H), 4.22 (br. s., 2H), 4.15 - 4.02 (m, 2H), 3.80 - 3.90 (m, 12H), 2.36-2.10 (m, 5H), 2.03-1.78 (m, 3H), 1.85 (s, 3H).
注入1条件:カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0-100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1.0mL/分;検出:220nmのUV。
注入2条件:カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水であり;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水であり;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0-100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1.0mL/分;検出:220nmのUV。 LCMS (注入1条件) Rt = 1.134分, ESI m/z 523 (M+1). LCMS (注入2条件) Rt = 1.261分, ESI m/z 523 (M+1).
2-(3-(3-クロロプロポキシ)-2-メチルフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランについて記載される方法を用いて、1-ブロモ-3-フェニルプロパンおよび3-ブロモフェノールから、1-ブロモ-3-(3-フェニルプロポキシ)ベンゼン(481mg、66%)を得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 3H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 2H), 6.85 (ddd, J=8.2, 2.4, 1.0 Hz, 1H), 3.97 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.83 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.17 - 2.09 (m, 2H).
2-(3-(3-クロロプロポキシ)-2-メチルフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランについて記載される方法を用いて、1-ブロモ-3-(3-クロロプロポキシ)-2-メチルベンゼン(クロロおよびブロモプロポキシの混合物を用いた)および3-フェニルピロリジン-3-オールから、1-(3-(3-ブロモ-2-メチルフェノキシ)プロピル)-3-フェニルピロリジン-3-オール(246mg、77%)を得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.54 - 7.50 (m, 1.48H), 7.49 - 7.44 (m, 0.52H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.18 - 7.14 (m, 1H), 7.00 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.03 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.75 - 3.67 (m, 1H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 3.24 - 3.18 (m, 1H), 3.08 (d, J=9.9 Hz, 1H), 2.42 - 2.32 (m, 4H), 2.30 - 2.18 (m, 2H), 2.05 (quin, J=6.7 Hz, 2H).
(3R,3’R)-1,1’-(((2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(オキシ))ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(ピロリジン-3-オール)について記載される方法を用いて、(R)-1-(3-(2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)プロピル)ピロリジン-3-オールおよび1-ブロモ-3-(3-フェニルプロポキシ)ベンゼンから、(R)-1-(3-((2-メチル-3’-(3-フェニルプロポキシ)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(7.2mg、19%)を得た。粗製物質を、以下の条件:カラム:XBridge C18、19x mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、45-85%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.22 (m, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 6.84 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.82 - 6.77 (m, 2H), 4.25 (br. s., 1H), 4.05 (t, J=6.1 Hz, 2H), 4.00 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.35 (br. s., 1H), 2.90 - 2.70 (m, 6H), 2.68 (br. s., 1H), 2.56 (br. s., 1H), 2.08 - 1.93 (m, 7H), 1.63 (br. s., 1H).
注入1条件:カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0-100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1.0mL/分;検出:220nmのUV。
注入2条件:カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水であり;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水であり;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0-100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1.0mL/分;検出:220nmのUV。 LCMS (注入1条件) Rt = 2.190分, ESI m/z 446 (M+1). LCMS (注入2条件) Rt = 2.112分, ESI m/z 446 (M+1).
(3R,3’R)-1,1’-(((2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(オキシ))ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(ピロリジン-3-オール)について記載される方法を用いて、(R)-1-(3-(2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)プロピル)ピロリジン-3-オールおよび1-(3-(3-ブロモ-2-メチルフェノキシ)プロピル)-3-フェニルピロリジン-3-オールから、1-(3-((3’-(3-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)-3-フェニルピロリジン-3-オール(16.9mg、56%)、2TFAを得た。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、20-60%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。粗製物質をさらに、以下の条件:カラム:XBridge C18、19x mm、5μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、15-55%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (d, J=8.1 Hz, 1.48H), 7.51 (br. s., 0.52H), 7.42 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.35 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.21 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.96 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.66 (d, J=7.7 Hz, 2H), 4.51 - 4.37 (m, 1H), 4.09 (br. s., 4H), 3.89 - 3.77 (m, 1H), 3.71 (d, J=10.6 Hz, 2H), 3.46 (br. s., 4H), 3.39-3.33 (m, 3H) 3.16 (d, J=12.1 Hz, 2H), 2.55-2.48 (m, 1H), 2.40 - 2.10 (m, 6H), 2.07 - 1.90 (m, 1H), 1.86 (d, J=6.2 Hz, 6H).
注入1条件:カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0-100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1.0mL/分;検出:220nmのUV。
注入2条件:カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水であり;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水であり;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0-100%B、次いで、0.75分間、100%Bで保持;流速:1.0mL/分;検出:220nmのUV。
LCMS (注入1条件) Rt = 1.506分, ESI m/z 545 (M+1).
LCMS (注入2条件) Rt = 1.302分, ESI m/z 545 (M+1).
3-ブロモ-2-メチルフェノール(500mg、2.67mmol)の、DMF(15mL)中の溶液に、3-(クロロメチル)-1-メチルピペリジン、HCl(492mg、2.67mmol)およびK2CO3(813mg、5.88mmol)を加えた。反応混合物を80℃で19時間攪拌した。溶媒を留去して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage 25s、MeOH/CH2Cl2=0から10%)によって精製し、284mgの表題の化合物を得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.15 (dd, J=8.0, 0.6 Hz, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 1H), 6.76 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.88 - 3.83 (m, 1H), 3.83 - 3.78 (m, 1H), 3.00 (d, J=10.2 Hz, 1H), 2.81 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 1.99 (td, J=11.2, 2.7 Hz, 1H), 1.93 - 1.63 (m, 4H), 1.16 (qd, J=11.8, 4.2 Hz, 1H).
(3R,3’R)-1,1’-(((2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(オキシ))ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(ピロリジン-3-オール)について記載される方法を用いて、(R)-1-(3-(2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール、および3-((3-ブロモ-2-メチルフェノキシ)メチル)-1-メチルピペリジンから、(3R)-1-(3-((2,2’-ジメチル-3’-((1-メチルピペリジン-3-イル)メトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(32.7mg、75%)を得た。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、15-55%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.17 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.95 - 6.89 (m, 2H), 6.64 (d, J=7.7 Hz, 2H), 4.19 (br. s., 1H), 4.09 - 3.99 (m, 2H), 3.94 - 3.81 (m, 2H), 3.46 (br. s., 2H), 2.83 (br. s., 1H), 2.75 - 2.67 (m, 1H), 2.65 (br. s., 1H), 2.62 - 2.54 (m, 3H), 2.45 (br. s., 1H), 2.33 (d, J=5.9 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.09 - 1.94 (m, 2H),1.94-1.84 (m, 2H) 1.83 (d, J=3.7 Hz, 6H), 1.75 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.64 (br. s., 1H), 1.53 (d, J=8.4 Hz, 2H), 1.11 (d, J=10.3 Hz, 1H).
注入1条件:カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0-100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1.0mL/分;検出:220nmのUV。 注入2条件:カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水であり;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水であり;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0-100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1.0mL/分;検出:220nmのUV。 LCMS (注入1条件) Rt = 1.224分, ESI m/z 453 (M+1). LCMS (注入2条件) Rt = 1.302分, ESI m/z 453 (M+1).
2-(7-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-2-イル)アセトアルデヒド(1g、3.89mmol)、(R)-3-ヒドロキシピロリジン ヒドロクロライド(1.442g、11.67mmol)、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2.56g、12.06mmol)の、DMF(10mL)中の混合物を、室温で19時間攪拌した。溶媒を留去して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage 25m、MeOH/CH2Cl2=0から50%)で精製し、2つの純粋なジアステレオマー、および両方の異性体の混合物を得た。異性体-1を78mg得た:1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.02 (dd, J=2.2, 1.4 Hz, 1H), 6.97 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.66 (br. s., 1H), 4.34 - 4.25 (m, 2H), 3.91 (d, J=7.4 Hz, 1H), 3.74 - 3.62 (m, 1H), 3.54 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.48-3.25 (m, 3H), 2.34 (br. s., 2H), 2.13 (br. s., 1H), 2.18 - 2.07 (m, 2H). 異性体-2を130mg得た:1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 6.97 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=8.7, 2.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.42 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.25 - 4.14 (m, 2H), 3.86 (dd, J=11.2, 7.3 Hz, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 1H), 3.05 (d, J=10.9 Hz, 1H), 3.02 - 2.83 (m, 3H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.21 (ddt, J=13.8, 8.5, 6.8 Hz, 1H), 2.01 - 1.86 (m, 3H).
さらに、異性体-1および異性体-2の混合物も、570mg得た。
(3R,3’R)-1,1’-(((2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(オキシ))ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(ピロリジン-3-オール)について記載される方法を用いて、(R)-1-(3-(2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)プロピル)ピロリジン-3-オールおよび(3R)-1-(2-(7-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-2-イル)エチル)ピロリジン-3-オール(異性体-1)から、(3R)-1-(3-(3-(3-(2-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルフェノキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(13.1mg、48%)を得た。粗製物質を、以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:15分にわたり、10-50%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.16 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.93 - 6.88 (m, 2H), 6.78 - 6.71 (m, 3H), 4.37 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.29 - 4.23 (m, 1H), 4.22 - 4.15 (m, 2H), 4.03 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.95 (dd, J=11.0, 8.4 Hz, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 2H), 2.66 - 2.54 (m, 6H), 2.47 (d, J=7.3 Hz, 2H), 2.36 (d, J=9.5 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.98 (dd, J=12.8, 7.0 Hz, 2H), 1.94 - 1.87 (m, 2H), 1.78 (q, J=6.6 Hz, 2H), 1.55 (d, J=3.7 Hz, 2H).
注入1条件:カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0-100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1.0mL/分;検出:220nmのUV。
注入2条件:カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水であり;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水であり;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0-100%B、次いで0.75分間、100%B保持;流速:1.0mL/分;検出:220nmのUV。 LCMS (注入1条件) Rt = 1.080分, ESI m/z 483 (M+1). LCMS (注入2条件) Rt = 1.074分, ESI m/z 483 (M+1).
(3R,3’R)-1,1’-(((2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(オキシ))ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(ピロリジン-3-オール)について記載される方法を用いて、(R)-1-(3-(2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)プロピル)ピロリジン-3-オールおよび(3R)-1-(2-(7-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-2-イル)エチル)ピロリジン-3-オール(異性体-2)から、(3R)-1-(3-(3-(3-(2-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルフェノキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール(27.8mg、92%)を得た。粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:15分にわたり、10-50%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.16 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.78 - 6.71 (m, 3H), 4.35 (dd, J=16.0, 11.6 Hz, 1H), 4.30 - 4.16 (m, 3H), 4.03 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.99 - 3.89 (m, 1H), 2.88 - 2.58 (m, 8H), 2.55-2.48 (m, 2H), 2.48 - 2.38 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.04 - 1.92 (m, 4H), 1.85 - 1.74 (m, 2H), 1.66 - 1.51 (m, 2H).
注入1条件:カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0-100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1.0mL/分;検出:220nmのUV。
入2条件:カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水であり;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水であり;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0-100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1.0mL/分;検出:220nmのUV。 LCMS (注入1条件) Rt = 1.542分, ESI m/z 483 (M+1). LCMS (注入2条件) Rt = 1.566分, ESI m/z 483 (M+1).
密閉したチューブに、ジオキサン(7mL)中の(3R)-1-(2-(7-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-2-イル)エチル)ピロリジン-3-オール(200mg、0.609mmol)(異性体-1および異性体-2の混合物)を、ビス(ピナコラト)ジボロン(542mg、2.133mmol)、トリエチルアミン(0.255mL、1.828mmol)およびビス-(トリフェニルホスフィノ)-塩化パラジウム(II)(20.31mg、0.030mmol)と共に加えた。容器を密閉し、混合物を窒素で3回通気し、次いで120℃で20時間攪拌した。溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage 25S、MeOH/CH2CL2=0から50%)で精製し、151mgの標的化合物を得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.34 - 7.23 (m, 2H), 6.85 - 6.79 (m, 1H), 4.62 (br. s., 1H), 4.29 - 4.20 (m, 2H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 3.64 - 3.31 (m, 6H), 2.36 - 2.17 (m, 3H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 1.29 (s, 12H).
(3R,3’R)-1,1’-(((2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(オキシ))ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(ピロリジン-3-オール)について記載される方法を用いて、(3R)-1-(2-(7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-2-イル)エチル)ピロリジン-3-オール(前記の通り合成した)および(3R)-1-(2-(7-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-2-イル)エチル)ピロリジン-3-オール(異性体-1)から、(3R,3’R)-1,1’-((2,2’,3,3’-テトラヒドロ-[6,6’-ビベンゾ[b][1,4]ジオキシン]-3,3’-ジイル)ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(ピロリジン-3-オール)(1.2mg、3%)を得た。粗製物質を、以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:18分にわたり、10-50%B、次いで3分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥した。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.09 - 7.01 (m, 4H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.35 (d, J=11.4 Hz, 2H), 4.24 (d, J=6.6 Hz, 2H), 4.18 (br. s., 2H), 3.97 - 3.89 (m, 2H), 2.75 - 2.66 (m, 2H), 2.65 - 2.54 (m, 6H), 2.49 - 2.39 (m, 2H), 2.39 - 2.30 (m, 2H), 2.04 - 1.93 (m, 2H), 1.82 - 1.73 (m, 4H), 1.55 (br. s., 2H).
注入1条件:カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0-100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1.0mL/分;検出:220nmのUV。
注入2条件:カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水であり;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水であり;温度:50℃;勾配:3分間にわたり、0-100%Bの勾配、次いで、0.75分間、100%Bで保持;流速:1.0mL/分;検出:220nmのUV。 LCMS (注入1条件) Rt = 1.194分, ESI m/z 497 (M+1). LCMS (注入2条件) Rt = 1.080分, ESI m/z 497 (M+1).
実施例3033:(R)-1-(3-((3’-((3-アミノベンジル)オキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール
粗製物質を、以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、20-60%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は13.9mg(36%)であり、LCMS分析によって推定した純度は97%であった。
2つの分析LC/MS注入を用いて、最終的な純度を決定した。
注入1条件:カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0-100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1.0mL/分;検出:220nmのUV。
注入2条件:カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水であり;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水であり;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0-100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1.0mL/分;検出:220nmのUV。
分析条件1: 保持時間 = 1.735 分; ESI-MS(+) m/z = 447.2 (M + H)
分析条件2: 保持時間 = 1.339 分; ESI-MS(+) m/z = 447.2 (M + H)
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.18 (t, J=7.9 Hz, 2H), 7.06 - 6.99 (m, 2H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.70 - 6.63 (m, 3H), 6.61 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.52 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.09 (br. s., 2H), 4.99 (d, J=4.3 Hz, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.09 - 3.98 (m, 2H), 2.75 - 2.66 (m, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 3H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.37 - 2.30 (m, 1H), 2.02 - 1.81 (m, 9H), 1.60 - 1.50 (m, 1H).
粗製物質を、以下の条件:Waters XBridge 5μm C18、19x200mm、ここで、移動相Aは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水であり、移動相Bは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水であり、22分にわたり、10-50%の勾配、5分間保持、20mL/分の流速を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は20.1mg(47%)であり、LCMS解析によって推定した純度は98%であった。
注入1条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18、2.1x50mm、ここで、移動相Aは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水であり;移動相Bは、10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水であり、50℃の温度、3分にわたり、0-100%Bの勾配、0.75分間、100%Bで保持、1.0mL/分の流速、220nmのUV波長。
注入2条件:Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18、2.1x50mm、ここで、移動相Aは、0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水であり;移動相Bは、0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水であり、50℃の温度、3分にわたり、0-100%Bの勾配、0.75分間、100%Bで保持、1.0mL/分の流速、220nmのUV波長。
分析条件1: 保持時間 = 1.380 分; ESI-MS(+) m/z = 471.3 (M + H)
分析条件2: 保持時間 = 1.169 分; ESI-MS(+) m/z = 471.2 (M + H)
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.18 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.93 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.64 (d, J=7.9 Hz, 2H), 5.25 - 5.13 (m, 1H), 4.76 (br. s., 1H), 4.21 (br. s., 1H), 4.04 (m, 4H), 2.89 - 2.71 (m, 3H), 2.70 - 2.56 (m, 6H), 2.42 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.21 - 2.06 (m, 1H), 2.04 - 1.85 (m, 7H), 1.83 (s, 6H), 1.57 (m, 1H).
実施例5001:2,2’-((((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(2,5-ジメチル-4,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(アザンジイル))ビス(2-メチルプロパン-1,3-ジオール)
粗製物質を、以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:16分にわたり、35-75%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させて、LCMS解析によって推定した純度は100%であった。分析LC/MSを用いて、最終的な純度を決定した。
注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm).注入1結果:純度:100.0%;観測された分子量:685.44;保持時間:1.6分。
注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm).注入2結果:純度:100.0%;観測された分子量:685.33;保持時間:1.64分。
粗製物質を、以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:19分にわたり、30-70%B、次いで4分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、LCMS分析によって推定した純度は100%であった。分析LC/MSを用いて、最終的な純度を決定した。
注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm). 注入1結果: 純度: 100.0 %; 観測された分子量: 733.34; 保持時間: 1.69 分。
注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm). 注入2結果: 純度: 100.0 %; 観測された分子量: 367.28; 保持時間: 1.74分。
粗製物質を、以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:19分にわたり、47-87%B、次いで4分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、LCMS解析によって推定した純度は99%であった。分析LC/MSを用いて、最終的な純度を決定した。
注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm). 注入1結果: 純度: 98.9 %; 観測された分子量: 952.97; 保持時間: 2.48 分。
注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm). 注入2結果: 純度: 98.7 %; 観測された分子量: 477.98; 保持時間: 2 分。
粗製物質を、以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:22分にわたり、28-68%B、次いで4分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、LCMS分析によって推定した純度は99%であった。分析LC/MSを用いて、最終的な純度を決定した。
注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm).注入1結果: 純度: 99.0 %; 観測された分子量: 657.22; 保持時間: 1.92 分。
注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm).注入2結果: 純度: 100.0 %; 観測された分子量: 657.2; 保持時間: 1.68 分。
粗製物質を、以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:19分にわたり、50-100%B、次いで4分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、LCMS分析によって推定した純度は94%であった。分析LC/MSを用いて、最終的な純度を決定した。
注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm).注入1結果: 純度: 94.0 %; 観測された分子量: 981.03; 保持時間: 2.79 分。
注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm).注入2結果: 純度: 93.8 %; 観測された分子量: 981.04; 保持時間: 2.1 分。
粗製物質を、以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:19分にわたり、38-78%B、次いで4分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、LCMS分析によって推定した純度は100%であった。分析LC/MSを用いて、最終的な純度を決定した。
注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm). 注入1結果: 純度: 100.0 %; 観測された分子量: 1029.26; 保持時間: 2.4 分。
注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm).注入2結果: 純度: 100.0 %; 観測された分子量: 1029.26; 保持時間: 2.41 分。
粗製物質を、以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:19分にわたり、42-82%B、次いで4分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、LCMS分析によって推定した純度は100%であった。分析LC/MSを用いて、最終的な純度を決定した。
注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm).注入1結果: 純度: 100.0 %; 観測された分子量: 981.2; 保持時間: 2.73 分。
注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm).注入2結果: 純度: 100.0 %; 観測された分子量: 981.24; 保持時間: 2.28 分。
粗製物質を、以下の条件:カラム:Waters xbridge c-18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、30-70%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、LCMS分析によって推定した純度は96%であった。分析LC/MSを用いて、最終的な純度を決定した。
注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm). 注入1結果: 純度: 95.7 %; 観測された分子量: 981.13; 保持時間: 2.23 分。
注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm).注入2結果: 純度: 95.9 %; 観測された分子量: 981.19; 保持時間: 2.23 分。
粗製物質を、以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、30-70%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、LCMS分析によって推定した純度は99%であった。分析LC/MSを用いて、最終的な純度を決定した。
注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm).注入1結果: 純度: 98.8 %; 観測された分子量: 1009.13; 保持時間: 2.27 分。
注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm).注入2結果: 純度: 100.0 %; 観測された分子量: 1009.19; 保持時間: 2.28 分。
粗製物質を以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、50-100%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、LCMS分析によって推定した純度は99%であった。分析LC/MSを用いて、最終的な純度を決定した。
注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm). 注入1結果: 純度: 100.0 %; 観測された分子量: 1009.26; 保持時間: 2 分。
注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm).注入2結果: 純度: 99.3 %; 観測された分子量: 1009.24; 保持時間: 2.27 分。
粗製物質を、以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、35-75%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、LCMS分析によって推定した純度は100%であった。分析LC/MSを用いて、最終的な純度を決定した。
注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm).注入1結果: 純度: 100.0 %; 観測された分子量: 1009.22; 保持時間: 1.96 分。
注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm).注入2結果: 純度: 100.0 %; 観測された分子量: 1009.2; 保持時間: 1.96 分。
粗製物質を、以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:19分にわたり、38-78%B、次いで4分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、LCMS分析によって推定した純度は100%であった。分析LC/MSを用いて、最終的な純度を決定した。
注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm).注入1結果: 純度: 100.0 %; 観測された分子量: 1037.21; 保持時間: 2 分。
注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm).注入2結果: 純度: 100.0 %; 観測された分子量: 1037.22; 保持時間: 2.01 分。
粗製物質を、以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、40-90%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、LCMS分析によって推定した純度は99%であった。分析LC/MSを用いて、最終的な純度を決定した。
注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm).注入1結果: 純度: 100.0 %; 観測された分子量: 1033.25; 保持時間: 2.12 分。
注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm).注入2結果: 純度: 98.9 %; 観測された分子量: 1033.28; 保持時間: 2.24 分。
粗製物質を、以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:19分にわたり、42-82%B、次いで4分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、LCMS分析によって推定した純度は100%であった。分析LC/MSを用いて、最終的な純度を決定した。
注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm).注入1結果: 純度: 100.0 %; 観測された分子量: 1033.3; 保持時間: 2.2 分。
注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm).注入2結果: 純度: 100.0 %; 観測された分子量: 1033.33; 保持時間: 2.16 分。
粗製物質を、以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、40-90%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、LCMS分析によって推定した純度は99%であった。分析LC/MSを用いて、最終的な純度を決定した。注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm).注入1結果: 純度: 99.1 %; 観測された分子量: 532.14; 保持時間: 2.45 分。
粗製物質を、以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、20-100%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、LCMS分析によって推定した純度は94%であった。分析LC/MSを用いて、最終的な純度を決定した。
注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm).注入1結果: 純度: 94.4 %; 観測された分子量: 1071.22; 保持時間: 1.84 分。注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm).注入2結果: 純度: 98.4 %; 観測された分子量: 1071.27; 保持時間: 1.78 分。
粗製物質を、以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、40-80%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、LCMS分析によって推定した純度は99%であった。分析LC/MSを用いて、最終的な純度を決定した。
注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm). 注入1結果: 純度: 100.0 %; 観測された分子量: 1015.28; 保持時間: 1.94 分。
注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm).注入2結果: 純度: 98.6 %; 観測された分子量: 1015.28; 保持時間: 1.79 分。
粗製物質を、以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、42-82%B、次いで4分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、LCMS分析によって推定した純度は98%であった。分析LC/MSを用いて、最終的な純度を決定した。
注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm). 注入1結果: 純度: 100.0 %; 観測された分子量: 1043.31; 保持時間: 1.93 分。
注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm).注入2結果: 純度: 97.6 %; 観測された分子量: 1043.32; 保持時間: 1.83分。
粗製物質を、以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:27分にわたり、35-85%B、次いで4分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、LCMS分析によって推定した純度は100%であった。分析LC/MSを用いて、最終的な純度を決定した。
注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm). 注入1結果: 純度: 100.0 %; 観測された分子量: 1091.34; 保持時間: 1.97 分。
注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm).注入2結果: 純度: 100.0 %; 観測された分子量: 1091.29; 保持時間: 1.99 分。
粗製物質を、以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、35-75%B、次いで4分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によて乾燥させ、LCMS分析によって推定した純度は98%であった。分析LC/MSを用いて、最終的な純度を決定した。
注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm). 注入1結果: 純度: 98.2 %; 観測された分子量: 1071.27; 保持時間: 1.86 分。
注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm).注入2結果: 純度: 100.0 %; 観測された分子量: 1071.35; 保持時間: 1.91 分。
粗製物質を、以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、45-85%B、次いで4分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、LCMS分析によって推定した純度は99%であった。分析LC/MSを用いて、最終的な純度を決定した。
注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm).注入1結果: 純度: 99.0 %; 観測された分子量: 1071.2; 保持時間: 1.93 分。
注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm).注入2結果: 純度: 99.1 %; 観測された分子量: 537.08; 保持時間: 2.18 分。
粗製物質を、以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、35-90%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、LCMS分析によって推定した純度は99%であった。分析LC/MSを用いて、最終的な純度を決定した。
注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm).注入1結果: 純度: 98.6 %; 観測された分子量: 1067.19; 保持時間: 1.98 分。
注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm).注入2結果: 純度: 100.0 %; 観測された分子量: 535; 保持時間: 1.99 分。
粗製物質を、以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:22分にわたり、32-72%B、次いで4分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、LCMS分析によって推定した純度は98%であった。分析LC/MSを用いて、最終的な純度を決定した。
注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm).注入1結果: 純度: 100.0 %; 観測された分子量: 1099.38; 保持時間: 1.86 分。
注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで、0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm).注入2結果: 純度: 98.3 %; 観測された分子量: 551.07; 保持時間: 1.9 分。
粗製物質を、以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、42-82%B、次いで、4分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、LCMS分析によって推定した純度は100%であった。分析LC/MSを用いて、最終的な純度を決定した。
注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm).注入1結果: 純度: 100.0 %; 観測された分子量: 1095.37; 保持時間: 2.1 分。
注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm).注入2結果: 純度: 100.0 %; 観測された分子量: 1095.36; 保持時間: 2.11 分。
粗製物質を、以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:19分にわたり、38-78%B、次いで4分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、LCMS分析によって推定した純度は99%であった。分析LC/MSを用いて、最終的な純度を決定した。
注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm).注入1結果: 純度: 98.8 %; 観測された分子量: 1099.23; 保持時間: 1.93 分。
注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm).注入2結果: 純度: 100.0 %; 観測された分子量: 1099.04; 保持時間: 1.96 分。
粗製物質を、以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:19分にわたり、47-87%B、次いで4分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、LCMS分析によって推定した純度は96%であった。分析LC/MSを用いて、最終的な純度を決定した。
注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm).注入1結果: 純度: 96.3 %; 観測された分子量: 1043.34; 保持時間: 2.27 分。
注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm).注入2結果: 純度: 95.6 %; 観測された分子量: 1043.35; 保持時間: 1.9 分。
粗製物質を、以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:25分にわたり、25-80%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、LCMS分析によって推定した純度は99%であった。分析LC/MSを用いて、最終的な純度を決定した。
注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm).注入1結果: 純度: 99.1 %; 観測された分子量: 1099.29; 保持時間: 1.88 分。
注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm).注入2結果: 純度: 100.0 %; 観測された分子量: 1099.18; 保持時間: 1.95 分。
粗製物質を、以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:22分にわたり、16-56%B、次いで6分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、LCMS分析によって推定した純度は98%であった。分析LC/MSを用いて、最終的な純度を決定した。
注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm).注入1結果: 純度: 98.6 %; 観測された分子量: 915.25; 保持時間: 1.59 分。
注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm).注入2結果: 純度: 97.5 %; 観測された分子量: 915.26; 保持時間: 1.61 分。
粗製物質を、以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、19-59%B、次いで6分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、LCMS分析によって推定した純度は96%であった。分析LC/MSを用いて、最終的な純度を決定した。
注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm). 注入1結果: 純度: 98.5 %; 観測された分子量: 855.15; 保持時間: 1.65 分。
注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm).注入2結果: 純度: 96.3 %; 観測された分子量: 855.22; 保持時間: 1.61 分。
粗製物質を、以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:22分にわたり、26-66%B、次いで6分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、LCMS分析によって推定した純度は93%であった。分析LC/MSを用いて、最終的な純度を決定した。
注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm). 注入1結果: 純度: 93.3 %; 観測された分子量: 741.14; 保持時間: 1.67 分。
注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm).注入2結果: 純度: 100.0 %; 観測された分子量: 741.21; 保持時間: 1.93 分。
粗製物質を、以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、40-80%B、次いで6分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、LCMS分析によって推定した純度は88%であった。分析LC/MSを用いて、最終的な純度を決定した。
注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm).注入1結果: 純度: 88.2 %; 観測された分子量: 765.26; 保持時間: 1.61 分。
注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm).注入2結果: 純度: 94.0 %; 観測された分子量: 765.22; 保持時間: 2.25 分。
粗製物質を、以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:23分にわたり、40-80%B、次いで6分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、LCMS分析によって推定した純度は96%であった。分析LC/MSを用いて、最終的な純度を決定した。
注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm). 注入1結果: 純度: 96.9 %; 観測された分子量: 775.05; 保持時間: 2.51 分。
注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm).注入2結果: 純度: 95.5 %; 観測された分子量: 775.11; 保持時間: 1.68 分。
粗製物質を、以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:22分にわたり、15-55%B、次いで6分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、LCMS分析によって推定した純度は100%であった。分析LC/MSを用いて、最終的な純度を決定した。
注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm).注入1結果: 純度: 100.0 %; 観測された分子量: 725.17; 保持時間: 1.55 分。
注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm).注入2結果: 純度: 100.0 %; 観測された分子量: 725.16; 保持時間: 1.65 分。
粗製物質を、以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、20-60%B、次いで6分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、LCMS分析によって推定した純度は96%であった。分析LC/MSを用いて、最終的な純度を決定した。
注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm).注入1結果: 純度: 100.0 %; 観測された分子量: 785.24; 保持時間: 1.61 分。
注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm).注入2結果: 純度: 96.1 %; 観測された分子量: 785.24; 保持時間: 1.52 分。
粗製物質を、以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:22分にわたり、34-74%B、次いで6分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、LCMS分析によって推定した純度は95%であった。分析LC/MSを用いて、最終的な純度を決定した。
注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm).注入1結果: 純度: 95.2 %; 観測された分子量: 769.25; 保持時間: 1.71 分。
注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm).注入2結果: 純度: 97.4 %; 観測された分子量: 769.19; 保持時間: 2.23 分。
粗製物質を、以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、56-96%B、次いで6分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、LCMS解析によって推定した純度は99%であった。分析LC/MSを用いて、最終的な純度を決定した。
注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm).注入1結果: 純度: 98.7 %; 観測された分子量: 793.21; 保持時間: 2.7 分。
注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm).注入2結果: 純度: 98.8 %; 観測された分子量: 793.18; 保持時間: 1.63 分。
粗製物質を、以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、63-100%B、次いで8分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、LCMS分析によって推定した純度は100%であった。分析LC/MSを用いて、最終的な純度を決定した。
注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm).注入1結果: 純度: 100.0 %; 観測された分子量: 803.17; 保持時間: 2.93 分。
注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm).注入2結果: 純度: 100.0 %; 観測された分子量: 803.15; 保持時間: 1.71 分。
NCS(1.177g、8.81mmol)を、4-ヒドロキシ-2-メチルベンズアルデヒド(1g、7.34mmol)のDCM(24.48ml)およびアセトニトリル(12.24mL)中の攪拌溶液に、室温で16時間にわたり加えた。溶媒を真空で留去し、粗製残留物を、DCMを用いて、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物の画分を回収し、溶媒を真空で留去し、5-クロロ-4-ヒドロキシ-2-メチルベンズアルデヒド(A)および3-クロロ-4-ヒドロキシ-2-メチルベンズアルデヒド(B)(923mg、収率74%)の位置異性体の混合物を得て、これらは分離されなかった。LCMS (M+H) = 171.03, 172.94.
ジイソプロピル アゾジカルボキシレート(334μl、1.612mmol)のTHF(3053μl)中の溶液を、(2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メタノール(364mg、1.465mmol)、5-クロロ-4-ヒドロキシ-2-メチルベンズアルデヒドと3-クロロ-4-ヒドロキシ-2-メチルベンズアルデヒド(250mg、1.465mmol)との位置異性体の混合物、およびトリフェニルホスフィン(423mg、1.612mmol)のTHF(6106μL)中の溶液に、0℃で滴下して加えた。得られた黄色の溶液を室温に昇温させ、16時間攪拌した。溶媒を真空で留去した。粗製物質を、5-50%EtOAc/Hexを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物の画分を回収し、溶媒を真空で留去して、5-クロロ-2-メチル-4-((2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)オキシ)ベンズアルデヒド(A)および3-クロロ-2-メチル-4-((2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)オキシ)ベンズアルデヒド(B)を得た。位置異性体を次いで、SFCクロマトグラフィーによって精製した。
カラム:Chiralcel OD-H、30x250mm、5μm
移動相:15%MeOH/85%CO2
圧力: 150bar
温度: 35℃
流速: 80mL/分
UV: 220nm
注入: 0.5mL(MeOH:CHCl3、1:1中に、~30mg/mL)
ピーク1およびピーク2を真空で濃縮した。ピーク1は、NMRによって、SFC条件下で生じた5-クロロ-2-メチル-4-((2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)オキシ)ベンズアルデヒド(A)のアセタールに相当する。ピーク1を2mLのDCMに溶解させ、1mLの水および1mLのTFAを加えることによって、アルデヒドが再生成した。混合物を30分間攪拌した。有機層を回収し、重炭酸およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、5-クロロ-2-メチル-4-((2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)オキシ)ベンズアルデヒド(70mg、収率12%)を得た。LCMS (M+H) = 400.97. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.64 (dd, J=7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.23 (t, J=7.4 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.31 (s, 11H). 同様の方法を、ピーク2、3-クロロ-2-メチル-4-((2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)オキシ)ベンズアルデヒド(B)(100mg、収率17%)について行った。 LCMS (M+H) = 400.97.
ジイソプロピル アゾジカルボキシレート(2.67ml、12.90mmol)のTHF(24.42ml)中の溶液を、(3-ブロモ-2-メチルフェニル)メタノール(2.357g、11.72mmol)、5-クロロ-4-ヒドロキシ-2-メチルベンズアルデヒドと3-クロロ-4-ヒドロキシ-2-メチルベンズアルデヒド(2g、11.72mmol)との位置異性体の混合物、およびトリフェニルホスフィン(3.38g、12.90mmol)のTHF(48.8ml)中の溶液に、0℃で滴下して加えた。得られた黄色の溶液を室温に昇温させ、一晩攪拌した。溶媒を真空で留去した。粗製物質を、5-50%EtOAc/Hexを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物の画分を回収し、溶媒を真空で留去して、4-((3-ブロモ-2-メチルベンジル)オキシ)-5-クロロ-2-メチルベンズアルデヒド(A)および4-((3-ブロモ-2-メチルベンジル)オキシ)-3-クロロ-2-メチルベンズアルデヒド(B)(1.1g、収率27%)を得た。位置異性体を次いで、SFCクロマトグラフィーによって分離した。
カラム:Chiralcel OD-H、5x25cm、5μm
移動相:38%MeOH/62%CO2
圧力: 100bar
温度: 35℃
流速: 300mL/分
UV: 220nm
注入: 3.5mL(MeOH:CHCl3、1:1中の、~13.6mg/mL)
ピーク1およびピーク1を真空で濃縮した。ピーク1は、NMRによって、SFC条件下で生じた4-((3-ブロモ-2-メチルベンジル)オキシ)-5-クロロ-2-メチルベンズアルデヒド(A)のアセタールに対応する。ピーク1を2mLのDCMに溶解させ、1mLの水および1mLのTFAを加えることによって、アルデヒドが再生成した。混合物を30分間攪拌した。有機層を回収し、重炭酸およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、4-((3-ブロモ-2-メチルベンジル)オキシ)-5-クロロ-2-メチルベンズアルデヒド(140mg)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.12 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.60 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.12 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.47 (s, 3H).
実施例5500:(2S,2’S)-1,1’-(((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(3-メチル-4,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(ピペリジン-2-カルボン酸)
粗製物質を、以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、20-60%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は13.9mgであり、LCMS分析によって推定した純度は98%であった。分析LC/MSを用いて、最終的な純度を決定した。
注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm). 注入1結果: 純度: 100 %; 観測された分子量: ESI-MS(+) m/z 705.1; 保持時間: 1.75 分。
注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm).注入2結果: 純度: 97.6 %; 観測された分子量: ESI-MS(+) m/z 705.1; 保持時間: 1.70 分。
粗製物質を、以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:23分にわたり、18-63%B、次いで6分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は2.8mgであり、LCMS分析によって推定した純度は100%であった。分析LC/MSを用いて、最終的な純度を決定した。
注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm).注入1結果: 純度: 100.0 %; 観測された分子量: ESI-MS(+) m/z 773.2; 保持時間: 1.71 分。
注入2条件:カラム:Waters Xbridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm).注入2結果: 純度: 100.0 %; 観測された分子量: ESI-MS(+) m/z 773.21; 保持時間: 1.66 分。
粗製物質を、以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:22分にわたり、14-59%B、次いで6分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は1.7mgであり、LCMS分析によって推定した純度は95%であった。分析LC/MSを用いて、最終的な純度を決定した。
注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm). 注入1結果: 純度: 98.0 %; 観測された分子量: ESI-MS(+) m/z 693.13; 保持時間: 1.54 分。
注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm).注入2結果: 純度: 94.8 %; 観測された分子量: ESI-MS(+) m/z 693.14; 保持時間: 1.61 分。
粗製物質を、以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:23分にわたり、19-63%B、次いで6分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は4.4mgであり、LCMS分析によって推定した純度は95%であった。分析LC/MSを用いて、最終的な純度を決定した。
注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm).注入1結果: 純度: 94.7 %; 観測された分子量: ESI-MS(+) m/z 891.21; 保持時間: 1.72 分。
注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm).注入2結果: 純度: 98.0 %; 観測された分子量: ESI-MS(+) m/z 891.22; 保持時間: 1.67 分。
粗製物質を、以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:23分にわたり、15-57%B、次いで6分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は5.0mgであり、LCMSによって推定した純度は97%であった。分析LC/MSを用いて、最終的な純度を決定した。
注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm). 注入1結果: 純度: 96.2 %; 観測された分子量: ESI-MS(+) m/z 811.2; 保持時間: 1.63 分。
注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm).注入2結果: 純度: 97.5 %; 観測された分子量: ESI-MS(+) m/z 811.2; 保持時間: 1.57 分。
粗製物質を、以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、20-60%B、次いで6分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は7.0mgであり、LCMS分析によって推定した純度は97%であった。分析LC/MSを用いて、最終的な純度を決定した。
注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm). 注入1結果: 純度: 96.6 %; 観測された分子量: ESI-MS(+) m/z 899.19; 保持時間: 1.63 分。
注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm).注入2結果: 純度: 98.2 %; 観測された分子量: ESI-MS(+) m/z 899.22; 保持時間: 1.67 分。
粗製物質を、以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:28分にわたり、18-61%B、次いで6分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。生成物の収量は3.2mgであり、LCMS分析によって推定した純度は97%であった。分析LC/MSを用いて、最終的な純度を決定した。
注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm). 注入1結果: 純度: 97.4 %; 観測された分子量: ESI-MS(+) m/z 871.16; 保持時間: 1.72 分。
注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0%Bから100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm).注入2結果: 純度: 96.9 %; 観測された分子量: ESI-MS(+) m/z 871.18; 保持時間: 1.58 分。
アルデヒド中間体(1当量)、アミン(1~20当量)、Et3N(1~20当量)および酢酸(2~40当量)の、CH2Cl2/EtOH/DMF(1:1:2)中の混合物を、室温で2時間攪拌した。混合物に、NaCN(BH3)(1~20当量)を3時間以内に、ゆっくりと少しずつ加えた。次いで、混合物を室温で16時間攪拌した。全ての溶媒を真空で留去した後、残留物を分取LC/MSによって精製し、表40000から表70000における化合物を得た。
二酸I
5,5’-((((((2,2’-ジクロロ-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(4-クロロ-6-ホルミル-3,1-フェニレン))ビス(オキシ))ビス(メチレン))ジニコチノニトリル(800mg、0.970mmol)の、THF(20mL)/水(5mL)中の溶液に、亜塩素酸ナトリウム(263mg、2.91mmol)およびスルファミン酸(283mg、2.91mmol)を5℃で加えた。混合物を5℃で5分間、次いで室温で20分間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。沈殿を濾過によって回収し、4,4’-(((2,2’-ジクロロ-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)安息香酸)(700mg、0.817mmol、収率84%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (br d, J=14.0 Hz, 4H), 8.49 (br s, 2H), 7.76 (s, 4H), 7.54 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.41 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 7.13 (br s, 2H), 5.41 (br s, 4H), 5.37 (br s, 4H). LCMS (M+H) = 855.4
5,5’-((((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(4-クロロ-6-ホルミル-3,1-フェニレン))ビス(オキシ))ビス(メチレン))ジニコチノニトリル(400mg、0.510mmol)の、THF(10mL)/水(3mL)中の溶液に、亜塩素酸ナトリウム(138mg、1.531mmol)およびスルファミン酸(149mg、1.531mmol)を5℃で加えた。混合物を5℃で5分間、次いで室温で20分間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。沈殿を濾過によって回収し、4,4’-(((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)安息香酸)(300mg、0.357mmol、収率70.0%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (br d, J=8.2 Hz, 4H), 8.48 (s, 2H), 7.78 (s, 2H), 7.55 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 7.32 (br t, J=7.6 Hz, 2H), 7.20 (s, 2H), 7.14 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 5.48 - 5.34 (m, 8H), 2.11 - 2.00 (m, 6H). LCMS (M+H) = 815.2
Et3NまたはiPr2NEt(1~200当量)を、二酸IまたはII(1当量)、アミン(1~10当量)、HCTUまたはHATUまたはHOBt(1~20当量)の、DMFまたはTHFまたはジオキサンまたはDME中の溶液に加えた。混合物を室温から100℃で、0.5から72時間攪拌し、その後反応液を、メタノールまたは水で反応を停止させた。溶媒を全て真空で留去した後、残留物を分取LC/MSによって精製したm表80000から表90000の化合物を得た。
式(I)の化合物がPD-L1に結合する能力を、PD-1/PD-L1均一時間分解蛍光(HTRF)結合アッセイを用いて調査した。
均一時間分解蛍光(HTRF)結合アッセイ
PD-1とPD-L1との相互作用は、2つのタンパク質の細胞外ドメインの可溶性の精製調整物を用いて、評価することができる。PD-1およびPD-L1タンパク質細胞外ドメインは、PD-1について、免疫グロブリン(PD-1-Ig)のFc部位である検出タグと、およびPD-L1について、6ヒスチジンモチーフ(PD-L1-His)である検出タグとの融合タンパク質として発現した。全ての結合試験は、0.1%(with)ウシ血清アルブミンおよび0.05%(v/v)Tween-20(登録商標)を添加したdPBSから成るHTRFアッセイ緩衝液中で行った。h/PD-L1-His結合アッセイについて、阻害剤を15分間、4μlのアッセイ緩衝液中でPD-L1-His(最終10nM)とあらかじめインキュベートし、次いで1μlのアッセイ緩衝液中でPD-1-Ig(最終20nM)を加え、さらに15分間インキュベートした。ユウロピウムクリペート(europium crypate)標識抗Ig(最終1nM)およびアロフィコシアニン(APC)標識抗His(最終20nM)を用いて、HTRF検出を行った。抗体をHTRF検出緩衝液中で希釈し、5μlを結合反応の上に分配した。反応混合物を30分間平衡化させ、得られたシグナル(665nm/620nm比)を、EnVision蛍光光度計を用いて得た。ヒトタンパク質PD-1-Ig/PD-L2-His(それぞれ、20&5nM)と、CD80-His/PD-L1-Ig(それぞれ、100&10nM)との間に、さらに結合アッセイを確立した。
Claims (11)
- 2,2’-((((2-クロロ-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(オキシ))ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(3-ヒドロキシピロリジン-1,3-ジイル))二酢酸;
1,1’-(((2-クロロ-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(オキシ))ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(4-ヒドロキシピペリジン-4-カルボン酸);
(2S,2’S,4R,4’R)-1,1’-(((2-クロロ-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(オキシ))ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸);
(3R,3’R)-1,1’-(((2,6’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(オキシ))ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(ピロリジン-3-オール);
(R)-1-(4-(3-((3’-(3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン;
(R)-1-(3-((3’-(3-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール;
(3R)-1-(3-((3’-(3-(3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール;
(R)-1-(3-((3’-(3-(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール;
(R)-1-(3-((2,2’-ジメチル-3’-(3-((2-モルホリノエチル)アミノ)プロポキシ)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール;
(R)-1-(3-((2,2’-ジメチル-3’-(3-((ピリジン-4-イルメチル)アミノ)プロポキシ)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール;
(R)-1-(3-((3’-(3-((2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール;
(R)-1-(3-((3’-(3-((2-(1H-ピラゾール-1-イル)エチル)アミノ)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール;
(R)-1-(3-((2,2’-ジメチル-3’-(3-((2-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)アミノ)プロポキシ)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール;
(R)-1-(3-((2,2’-ジメチル-3’-(3-((2-(メチルスルホニル)エチル)アミノ)プロポキシ)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール;
(S)-3-((3-((3’-(3-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)アミノ)プロパン-1,2-ジオール;
(3-((3’-(3-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)-L-セリン;
(S)-3-ヒドロキシ-2-((3-((3’-(3-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)アミノ)-2-メチルプロパン酸;
(R)-1-(3-((3’-(3-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール;
3-((3-((3’-(3-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)(メチル)アミノ)プロパン-1,2-ジオール、2.0TFA;
2-ヒドロキシ-3-((3-((3’-(3-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)アミノ)プロパン酸;
(R)-1-(3-((3’-(3-(((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール;
N-((R)-1-(3-((3’-(3-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド;
1-(3-((3’-(3-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(R)-1-(3-((3’-(3-((3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)アミノ)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール;
(R)-1-(3-((2,2’-ジメチル-3’-(3-((3-モルホリノプロピル)アミノ)プロポキシ)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール;
(R)-1-(3-((2,2’-ジメチル-3’-(3-((2-(ピリジン-3-イル)エチル)アミノ)プロポキシ)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール;
N,N-ジエチル-1-(3-((3’-(3-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
(R)-1-(3-((2,2’-ジメチル-3’-(3-((ピリジン-2-イルメチル)アミノ)プロポキシ)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール;
(3R)-1-(3-((3’-(3-(2-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール;
((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(オキシ))ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(ピペリジン-1,3-ジイル))ジメタノール、2.0TFA;
2,2’-((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(オキシ))ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(エタン-1-オール);
3,3’-((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(オキシ))ビス(N-(2-(ピリジン-4-イル)エチル)プロパン-1-アミン);
4,4’-((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(オキシ))ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(2-メチルブタン-2,3-ジオール);
3,3’-((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(オキシ))ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(メチルアザンジイル))ビス(プロパン-1-オール);
(2S,2’S)-3,3’-((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(オキシ))ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(メチルアザンジイル))ビス(プロパン-1,2-ジオール);
(R)-1-(3-((3’-(3-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール;
(3S,4R)-4-(ヒドロキシメチル)-1-(3-((3’-(3-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピペリジン-3-オール;
(R)-1-(3-((3’-(3-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール;
(R)-1-(3-((2,2’-ジメチル-3’-(3-((2-(ピリジン-4-イル)エチル)アミノ)プロポキシ)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール.;
(R)-4-(3-((3’-(3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)-1-メチルピペラジン-2-オン.;
(S)-2-((3-((3’-(3-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)アミノ)-3-(ピリジン-4-イル)プロパン酸;
(R)-3-((3-((3’-(3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)アミノ)プロパンアミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(3-((3’-(3-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-2-カルボン酸;
(3R)-1-(3-((3’-(3-((2-ヒドロキシ-2-(ピリジン-3-イル)エチル)アミノ)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール;
(R)-1-(3-((2,2’-ジメチル-3’-(3-(フェネチルアミノ)プロポキシ)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール;
(R)-1-(3-((3’-(3-((3-ヒドロキシプロピル)アミノ)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール;
(R)-1-(3-((2,2’-ジメチル-3’-(3-((2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)エチル)アミノ)プロポキシ)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール;
(R)-1-(3-((2,2’-ジメチル-3’-(3-(((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)プロポキシ)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール;
(S)-2-ヒドロキシ-3-((3-((3’-(3-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)アミノ)プロパン酸;
(R)-1-(3-((3’-(3-((3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)アミノ)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール;
(3R)-1-(3-((3’-(3-((2-ヒドロキシ-1-(ピリジン-4-イル)エチル)アミノ)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール;
(R)-N-(2-((3-((3’-(3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)アミノ)エチル)アセトアミド;
(R)-1-(3-((2,2’-ジメチル-3’-(3-(メチル(ピリジン-3-イルメチル)アミノ)プロポキシ)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール;
(R)-1-(3-((2,2’-ジメチル-3’-(3-((ピリジン-3-イルメチル)アミノ)プロポキシ)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(3-((3’-(3-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-2-カルボン酸;
(R)-3-((3-((3’-(3-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)アミノ)プロパン-1,2-ジオール;
(R)-1-(3-((3’-(3-((2-ヒドロキシエチル)(プロピル)アミノ)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール;
(R)-3-((3-((3’-(3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)(メチル)アミノ)プロパンアミド;
(R)-1-(3-((3’-(3-(((R)-1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)アミノ)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール;
(R)-1-(3-((3’-(3-(ビス(ピリジン-2-イルメチル)アミノ)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール;
(R)-1-(3-((3’-(3-(((S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール;
(R)-1-(3-((3’-(3-(((S)-1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)アミノ)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール;
3-((3-((3’-(3-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)アミノ)プロパン-1,2-ジオール;
(R)-1-(3-((3’-(3-((2-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)アミノ)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール;
(R)-1-(3-((3’-(3-((2-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)アミノ)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール;
(R)-1-(3-((2,2’-ジメチル-3’-(3-(メチル(ピリジン-2-イルメチル)アミノ)プロポキシ)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール;
(R)-1-(3-((3’-(3-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール;
(R)-1-(3-((2,2’-ジメチル-3’-(3-(メチル(ピリジン-4-イルメチル)アミノ)プロポキシ)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール;
(R)-1-(3-((3’-(3-((4-アミノフェネチル)アミノ)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール;
(R)-1-(3-((2,2’-ジメチル-3’-(3-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)プロポキシ)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール;
(R)-1-(3-((3’-(3-((1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル)アミノ)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール;
(R)-2,2’-((3-((3’-(3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)アザンジイル)ビス(エタン-1-オール);
(R)-1-(3-((3’-(3-(((R)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール;
(R)-1-(3-((3’-(3-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール;
(R)-1-(3-((3’-(3-(((R)-1-(5-クロロ-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-3-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール;
(R)-1-(3-((3’-(3-(ベンジル(2-ヒドロキシエチル)アミノ)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール;
(R)-1-(3-((3’-(3-((2-ヒドロキシエチル)(イソペンチル)アミノ)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール;
(R)-1-(3-((3’-(3-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピペリジン-3-カルボン酸;
(R)-1-(3-((3’-(3-(((S)-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)アミノ)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール;
3,3’-((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(オキシ))ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(メチルアザンジイル))ジプロパンアミド;
2,2’,2’’,2’’’-((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(オキシ))ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(アザントリイル))テトラキス(エタン-1-オール);
3,3’-((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(オキシ))ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(メチルアザンジイル))ビス(プロパン-1,2-ジオール);
(2S,2’S)-3,3’-((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(オキシ))ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(プロパン-1,2-ジオール);
(S)-3-((3-((3’-(3-((3-ヒドロキシプロピル)アミノ)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)アミノ)プロパン-1,2-ジオール;
(S)-1-(3-((3’-(3-(((S)-2,3-ジヒドロキシプロピル)アミノ)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピペリジン-3-カルボン酸;
(3S,3’S)-1,1’-(((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(オキシ))ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(ピペリジン-3-カルボン酸);
3,3’-((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(オキシ))ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(プロパン-1,2-ジオール);
(3S,3’S,4S,4’S)-1,1’-(((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(オキシ))ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(ピペリジン-3,4-ジオール).;
2,2’-((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(オキシ))ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(ピペラジン-4,1-ジイル))ビス(エタン-1-オール);
3,3’-((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(オキシ))ビス(N-(2-(ピリジン-3-イル)エチル)プロパン-1-アミン);
1,1’-(((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(オキシ))ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(N,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン);
(1S,1’S,2R,2’R,3R,3’R,5R,5’R)-5,5’-((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(オキシ))ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(3-(ヒドロキシメチル)シクロペンタン-1,2-ジオール);
(1R,2S,3R,5R)-3-((3-((2,2’-ジメチル-3’-(3-((2-(ピリジン-4-イル)エチル)アミノ)プロポキシ)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)アミノ)-5-(ヒドロキシメチル)シクロペンタン-1,2-ジオール;
3,3’-((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(オキシ))ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(メチルアザンジイル))ビス(シクロブタン-1-オール);
(2S,3S)-3-((3-((3’-(3-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)アミノ)-3-フェニルプロパン-1,2-ジオール;
(R)-1-(3-((3’-(3-((R)-2-(ヒドロキシメチル)モルホリノ)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール;
(3R,3’R)-1,1’-((((((プロパン-1,3-ジイルビス(メチルアザンジイル))ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(オキシ))ビス(2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3’,3-ジイル))ビス(オキシ))ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(ピロリジン-3-オール);
3,3’-((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(オキシ))ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-メトキシプロパン-2-オール);
(3R,3’R)-1,1’-(((((((オキシビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(メチルアザンジイル))ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(オキシ))ビス(2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3’,3-ジイル))ビス(オキシ))ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(ピロリジン-3-オール);
(R)-1-(3-((2,2’-ジメチル-3’-(3-(メチル(2-(2-(メチルアミノ)エトキシ)エチル)アミノ)プロポキシ)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール;
(1R,1’R,2R,2’R)-2,2’-((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(オキシ))ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(1-フェニルプロパン-1,3-ジオール);
(S)-3-((3-((3’-(3-(((1R,2R)-1,3-ジヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)アミノ)プロパン-1,2-ジオール;
5,5’-(((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(オキシ))ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(((S)-2,3-ジヒドロキシプロピル)アザンジイル))ビス(メチレン))ジニコチノニトリル;
2,2’-((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(オキシ))ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(((S)-2,3-ジヒドロキシプロピル)アザンジイル))ジアセトニトリル;
(2S,2’S)-3,3’-((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(オキシ))ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス((2-(ピリジン-2-イル)エチル)アザンジイル))ビス(プロパン-1,2-ジオール);
(2S,2’S)-3,3’-((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(オキシ))ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス((2-(ピリジン-3-イル)エチル)アザンジイル))ビス(プロパン-1,2-ジオール);
(S)-3-((3-((3’-(3-(((S)-2,3-ジヒドロキシプロピル)(2-(ピリジン-3-イル)エチル)アミノ)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)アミノ)プロパン-1,2-ジオール;
3,3’-((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(オキシ))ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(2-メチルプロパン-1,2-ジオール);
(R)-1-(3-((2,2’-ジメチル-3’-(3-(ピペリジン-1-イル)プロポキシ)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール;
(R)-1-(3-((3’-(3-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール;
N-(1-(3-((3’-(3-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド;
(R)-1-(3-((2,2’-ジメチル-3’-(3-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール;
(R)-2-(4-(3-((3’-(3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-N-イソプロピルアセトアミド;
(R)-1-(3-((2,2’-ジメチル-3’-(3-(メチル(フェネチル)アミノ)プロポキシ)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール;
(R)-1-(3-((3’-(3-(4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール;
(R)-1-(3-((3’-(3-(((R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール;
(R)-1-(3-((3’-(3-(((S)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール;
(R)-1-(3-((3’-(3-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピペリジン-3-オール;
(S)-1-(3-((3’-(3-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピペリジン-3-オール;
(S)-2-((3-((3’-(3-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)アミノ)-3-(ピリジン-2-イル)プロパン酸;
(S)-2-((3-((3’-(3-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)アミノ)-3-(ピリジン-3-イル)プロパン酸;
(R)-1-(3-((2,2’-ジメチル-3’-(3-((2-(ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロポキシ)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール;
(2S,2’S)-1,1’-(((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(ピペリジン-2-カルボン酸);
(S)-1-(5-クロロ-4-((3’-((2-クロロ-5-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(ヒドロキシメチル)フェノキシ)メチル)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸;
(2R,2’R)-2,2’-((((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(アザンジイル))ビス(3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸);
2,2’-((((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(5-クロロ-2-メトキシ-4,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(アザンジイル))ビス(プロパン-1,3-ジオール);
(2S,2’S)-2,2’-((((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(5-クロロ-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(アザンジイル))ビス(3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸);
(S)-2-((5-クロロ-4-((3’-((2-クロロ-5-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(ヒドロキシメチル)フェノキシ)メチル)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)-2-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)ベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
5,5’-((((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(4-クロロ-6-(((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メチル)-3,1-フェニレン))ビス(オキシ))ビス(メチレン))ジニコチノニトリル;
(R)-5-((4-クロロ-5-((3’-((2-クロロ-5-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-((3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メチル)フェノキシ)メチル)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)-2-(ヒドロキシメチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル;
5,5’-((((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(4-クロロ-6-((((S)-2,3-ジヒドロキシプロピル)アミノ)メチル)-3,1-フェニレン))ビス(オキシ))ビス(メチレン))ジニコチノニトリル;
5,5’-((((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(4-クロロ-6-(((1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)メチル)-3,1-フェニレン))ビス(オキシ))ビス(メチレン))ジニコチノニトリル;
5-((4-クロロ-5-((3’-((2-クロロ-5-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(((1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)-2-(ヒドロキシメチル)フェノキシ)メチル)ニコチノニトリル.;
5,5’-((((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(4-クロロ-6-(((1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)((S)-2,3-ジヒドロキシプロピル)アミノ)メチル)-3,1-フェニレン))ビス(オキシ))ビス(メチレン))ジニコチノニトリル;
(3R,3’R)-1,1’-(((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(オキシ))ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(ピロリジン-3-オール);
(R)-1-(3-((3’-(4-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ブトキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール;
(R)-1-(3-((3’-((5-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ペンチル)オキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール;
(R)-1-(3-((3’-(4-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ブトキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール;
(R)-1-(3-((3’-((5-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ペンチル)オキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール;
(3R,3’R)-1,1’-(((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,4’-ジイル)ビス(オキシ))ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(ピロリジン-3-オール);
(R)-1-(3-((3’-(3-(ジメチルアミノ)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール;
N-(4-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ブチル)-3’-(3-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-カルボキサミド;
3’-(3-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)-N-(3-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロピル)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-カルボキサミド;
(R)-N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3’-(3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-スルホンアミド;
(R)-5-(((3’-(3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)メチルニコチノニトリル;
(3R,3’R)-1,1’-(((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-4,4’-ジイル)ビス(オキシ))ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(ピロリジン-3-オール);
3-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-N-(3’-(3-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)プロパンアミド;
(R)-3-(3-(3’-(3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)ウレイド)プロパン酸;
N-(2-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル)-3’-(3-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-カルボキサミド;
N-(2-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル)-3’-(3-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-スルホンアミド;
1-(2-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル)-3-(3’-(3-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)尿素;
(R)-1-(3-((3’-(3-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)アミノ)プロピル)ピロリジン-3-オール;
(R)-3-(((3’-(3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)メチル)ベンゾニトリル;
(R)-3-(3’-(3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イルスルホンアミド)プロパン酸;
(3S,3’S)-1,1’-(((2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3,4-ジイル)ビス(オキシ))ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(ピロリジン-3-オール);
(3S,3’S)-1,1’-(((3’-(3-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3,4-ジイル)ビス(オキシ))ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(ピロリジン-3-オール);
(3R,3’R)-1,1’-(((2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(オキシ))ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(ピロリジン-3-オール);
(3R,3’R)-1,1’-(((2-クロロ-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(オキシ))ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(ピロリジン-3-オール);
3,3’-ビス(3-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル;
(3R,3’R)-1,1’-(((2-メチル-2’-(トリフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(オキシ))ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(ピロリジン-3-オール), 2TFA;
(R)-1-(3-((2-メチル-3’-(3-フェニルプロポキシ)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール;
1-(3-((3’-(3-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)-3-フェニルピロリジン-3-オール、2TFA;
(3R)-1-(3-((2,2’-ジメチル-3’-((1-メチルピペリジン-3-イル)メトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール;
(3R)-1-(3-(3-(3-(2-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルフェノキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール;
(3R)-1-(3-(3-(3-(2-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-2-メチルフェノキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール;および
(3R,3’R)-1,1’-((2,2’,3,3’-テトラヒドロ-[6,6’-ビベンゾ[b][1,4]ジオキシン]-3,3’-ジイル)ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(ピロリジン-3-オール);
から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - (1R,2S,5R)-3-((3-((3’-(3-(((1R,2S,3R,4R)-2,3-ジヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)アミノ)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)アミノ)-5-(ヒドロキシメチル)シクロペンタン-1,2-ジオール;
5,5’-((((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(4-クロロ-6-((4-(ヒドロキシメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)メチル)-3,1-フェニレン))ビス(オキシ))ビス(メチレン))ジニコチノニトリル;
3,3’-((2,2’-ジクロロ-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(オキシ))ビス(プロパン-1-アミン);
N,N’-(((2,2’-ジクロロ-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(オキシ))ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(2,3-ジヒドロキシプロパンアミド);
(3R,3’R)-4,4’-((((2,2’-ジクロロ-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(オキシ))ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(3-ヒドロキシ-4-オキソブタン酸);
(R)-1-(3-((3’-((3-アミノベンジル)オキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール;
(R)-1-(3-((3’-(3-((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)ピロリジン-3-オール;
2,2’-((((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(2,5-ジメチル-4,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(アザンジイル))ビス(2-メチルプロパン-1,3-ジオール;
(2S,2’S)-1,1’-(((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(2,5-ジメチル-4,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(ピペリジン-2-カルボン酸);
2,2’-((((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(5-クロロ-2-((3,5-ジフルオロベンジル)オキシ)-4,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(アザンジイル))ビス(プロパン-1,3-ジオール);
2,2’-((((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(2,5-ジメチル-4,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(アザンジイル))ビス(プロパン-1,3-ジオール);
2,2’-((((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(5-クロロ-2-((3,5-ジフルオロベンジル)オキシ)-4,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(メチルアザンジイル))ビス(プロパン-1,3-ジオール);
(2S,2’S)-1,1’-(((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(5-クロロ-2-((3,5-ジフルオロベンジル)オキシ)-4,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(ピペリジン-2-カルボン酸);
2,2’-((((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(5-クロロ-2-((3,5-ジフルオロベンジル)オキシ)-4,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(アザンジイル))ビス(2-メチルプロパン-1,3-ジオール);
(2S,2’S)-2,2’-((((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(5-クロロ-2-((3,5-ジフルオロベンジル)オキシ)-4,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(アザンジイル))ビス(3-ヒドロキシプロパン酸);
(2S,2’S)-2,2’-((((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(5-クロロ-2-((3,5-ジフルオロベンジル)オキシ)-4,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(アザンジイル))ビス(3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸);
2,2’-((((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(5-クロロ-2-((3,5-ジフルオロベンジル)オキシ)-4,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(メチルアザンジイル))ビス(2-メチルプロパン-1,3-ジオール);
(2S,2’S)-2,2’-((((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(5-クロロ-2-((3,5-ジフルオロベンジル)オキシ)-4,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(メチルアザンジイル))ビス(3-ヒドロキシプロパン酸);
(2S,2’S)-2,2’-((((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(5-クロロ-2-((3,5-ジフルオロベンジル)オキシ)-4,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(メチルアザンジイル))ビス(3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸);
(2S,2’S)-2,2’-((((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(5-クロロ-2-((3,5-ジフルオロベンジル)オキシ)-4,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(メチルアザンジイル))ビス(3-メチルブタン酸);
(2S,2’S)-2,2’-((((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(5-クロロ-2-((3,5-ジフルオロベンジル)オキシ)-4,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(メチルアザンジイル))ジペンタン酸;
(2S,2’S)-2,2’-((((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(5-クロロ-2-((3,5-ジフルオロベンジル)オキシ)-4,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(メチルアザンジイル))ビス(4-メチルペンタン酸);
(2S,2’S,3R,3’R)-2,2’-((((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(2-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メトキシ)-5-クロロ-4,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(アザンジイル))ビス(3-ヒドロキシブタン酸);
2,2’-((((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(2-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メトキシ)-5-クロロ-4,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(アザンジイル))ビス(プロパン-1,3-ジオール);
2,2’-((((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(2-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メトキシ)-5-クロロ-4,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(アザンジイル))ビス(2-メチルプロパン-1,3-ジオール;
(2S,2’S)-1,1’-(((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(2-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メトキシ)-5-クロロ-4,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(ピペリジン-2-カルボン酸);
(2S,2’S)-2,2’-((((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(2-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メトキシ)-5-クロロ-4,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(アザンジイル))ビス(3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸);
2,2’-((((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(2-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メトキシ)-5-クロロ-4,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(メチルアザンジイル))ビス(2-メチルプロパン-1,3-ジオール);
2,2’-((((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(2-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メトキシ)-5-クロロ-4,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(メチルアザンジイル))ビス(2-メチルプロパン酸);
(2S,2’S)-2,2’-((((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(2-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メトキシ)-5-クロロ-4,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(メチルアザンジイル))ビス(4-ヒドロキシブタン酸);
(2S,2’S)-2,2’-((((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(2-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メトキシ)-5-クロロ-4,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(メチルアザンジイル))ジペンタン酸;
(2S,2’S)-2,2’-((((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(2-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メトキシ)-5-クロロ-4,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(メチルアザンジイル))ビス(3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸);
2,2’-((((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(2-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メトキシ)-5-クロロ-4,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(メチルアザンジイル))ビス(プロパン-1,3-ジオール);
(2S,2’S,3R,3’R)-2,2’-((((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(2-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メトキシ)-5-クロロ-4,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(メチルアザンジイル))ビス(3-ヒドロキシブタン酸);
N-(4-((3’-((4-((((S)-1-カルボキシ-3-ヒドロキシプロピル)(メチル)アミノ)メチル)-2-クロロ-5-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)-5-クロロ-2-メトキシベンジル)-N-メチル-L-ホモセリン;
3-((4-((3’-((4-(((2-カルボキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-2-クロロ-5-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)-5-クロロ-2-メトキシベンジル)(メチル)アミノ)プロパン酸;
1,1’-((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(5-クロロ-2-メトキシ-4,1-フェニレン))ビス(N-((1H-ピラゾール-3-イル)メチル)メタンアミン);
1,1’-((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(5-クロロ-2-メトキシ-4,1-フェニレン))ビス(N-(ピリミジン-5-イルメチル)メタンアミン);
1,1’-((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(5-クロロ-2-メトキシ-4,1-フェニレン))ビス(N-(チアゾール-5-イルメチル)メタンアミン);
3,3’-((((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(5-クロロ-2-メトキシ-4,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(アザンジイル))ジプロピオン酸;
(2S,2’S)-2,2’-((((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(5-クロロ-2-メトキシ-4,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(アザンジイル))ビス(4-ヒドロキシブタン酸);
1,1’-((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(5-クロロ-2-メトキシ-4,1-フェニレン))ビス(N-((1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-N-メチルメタンアミン);
1,1’-((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(5-クロロ-2-メトキシ-4,1-フェニレン))ビス(N-メチル-N-(ピリミジン-5-イルメチル)メタンアミン);
1,1’-((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(5-クロロ-2-メトキシ-4,1-フェニレン))ビス(N-メチル-N-(チアゾール-5-イルメチル)メタンアミン);
(2S,2’S)-1,1’-(((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(3-メチル-4,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(ピペリジン-2-カルボン酸);
(2S,2’S)-1,1’-(((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(5-クロロ-2-メチル-4,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(ピペリジン-2-カルボン酸);
3,3’-((((((2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジイル)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(5-クロロ-2-メチル-4,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(アザンジイル))ジプロピオン酸;
(S)-1-(4-((3’-((4-(((S)-2-カルボキシピペリジン-1-イル)メチル)-2-クロロ-5-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)-5-クロロ-2-メチルベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸;
3-((4-((3’-((4-(((2-カルボキシエチル)アミノ)メチル)-2-クロロ-5-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)-5-クロロ-2-メチルベンジル)アミノ)プロパン酸;
N-(4-((3’-((4-((((S)-1-カルボキシ-3-ヒドロキシプロピル)(メチル)アミノ)メチル)-2-クロロ-5-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)-5-クロロ-2-メチルベンジル)-N-メチル-L-ホモセリン;および
(S)-2-((4-((3’-((4-((((S)-2-カルボキシ-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)メチル)-2-クロロ-5-((5-シアノピリジン-3-イル)メトキシ)フェノキシ)メチル)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)-5-クロロ-2-メチルベンジル)アミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸;
から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - 請求項1~3のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
- 必要な対象において、免疫応答を向上、刺激、調節、および/または上昇させるための治療剤であって、請求項1~3のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、治療剤。
- さらなる薬剤の前、後、または同時に投与されることを特徴とする、請求項5に記載の治療剤。
- さらなる薬剤が、抗菌剤、抗ウイルス剤、細胞毒性剤、遺伝子発現調節剤、および/または免疫応答調節剤である、請求項5に記載の治療剤。
- 必要な対象において、癌細胞の成長、増殖、または転移を抑制するための治療剤であって、請求項1~3のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、治療剤。
- 癌が、黒色腫、腎細胞癌、扁平上皮非小細胞性肺癌(NSCLC)、非扁平上皮NSCLC、大腸癌、去勢抵抗性前立腺癌、卵巣癌、胃癌、肝細胞癌、膵臓癌、頭頸部の扁平上皮細胞癌、食道、消化管および乳房の癌、並びに血液腫瘍から選択される、請求項8に記載の治療剤。
- 必要な対象における感染性疾患の治療剤であって、請求項1~3のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、治療剤。
- 必要な対象における敗血症性ショックの治療剤であって、請求項1~3のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、治療剤。
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