CN109863146B - 用作免疫调节剂的联芳基化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明一般地涉及用作免疫调节剂的化合物。本发明提供化合物、包含此类化合物的组合物及其使用方法。本发明进一步涉及包含至少一种根据本发明所述化合物的药物组合物，其适用于治疗各种疾病，包括癌症和感染性疾病：

Description

用作免疫调节剂的联芳基化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年8月29日提交的美国非临时专利申请15/689,115的优先权，该美国非临时专利申请15/689,115要求于2016年9月1日提交的美国临时专利申请序列号62/382,480的权益，它们的全部内容通过引用并入本文。
本发明一般地涉及用作PD-1/PD-L1蛋白/蛋白和CD80/PD-L1蛋白/蛋白的相互作用的抑制剂的化合物。本发明提供了化合物、包含此类化合物的组合物及其使用方法。本发明进一步涉及包含至少一种根据本发明化合物的药物组合物，其可用于治疗各种疾病，包括癌症和感染性疾病。
程序性死亡-1 (CD279)是T细胞上的一种受体，其已被证明在与其任一配体(程序性死亡-配体1 (PD-L1、CD274、B7-H1)或PD-L2 (CD273、B7-DC))结合时抑制T细胞受体的活化信号(Sharpe等人, Nat. Imm. 2007)。当表达PD-1的T细胞接触表达其配体的细胞时，响应抗原刺激的功能活性被降低，所述功能活性包括增殖、细胞因子分泌和细胞溶解活性。在感染或肿瘤消退期间或在自身耐受性发展期间PD-1/PD-配体的相互作用下调免疫应答(Keir Me, Butte MJ, Freeman GJ等人, PD-1 and its ligands in tolerance andimmunity. Annu. Rev. Immunol. 2008; 26: Epub)。慢性抗原刺激，诸如在肿瘤疾病或慢性感染期间出现的慢性抗原刺激，致使T细胞表达升高含量的PD-1且在针对慢性抗原的活性方面功能异常(评述于Kim和Ahmed, Curr Opin Imm, 2010中)。这被称为"T细胞枯竭"。B细胞也呈现PD-1/PD-配体抑制和"枯竭"。
PD-L1也被证明与CD80相互作用(Butte MJ等人, Immunity; 27:111-122(2007))。已经证明PD-L1/CD80对表达免疫细胞的相互作用为抑制性相互作用。已经证明阻断该相互作用可以消除这种抑制性相互作用(Paterson AM等人, J Immunol., 187:1097-1105 (2011)；Yang J等人, J Immunol. Aug 1;187(3):1113-9 (2011))。
已经证明使用PD-L1的抗体阻断PD-1/PD-L1相互作用在许多系统中恢复和增强T细胞活化。患有晚期癌症的患者受益于使用针对PD-L1的单克隆抗体的疗法(Brahmer等人,New Engl J Med 2012)。肿瘤的临床前动物模型已经证明通过单克隆抗体阻断PD-1/PD-L1路径可以增强免疫应答且实现对多种组织学上不同的肿瘤的免疫应答(Dong H, Chen L.B7-H1 pathway and its role in the Evasion of tumor immunity. J Mol Med. 2003;81(5):281-287；Dong H, Strome SE, Salamoa DR等人, Tumor-associated B7-H1promotes T-cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion. Nat Med.2002; 8(8):793-800)。
干扰PD-1/PD-L1相互作用也已经证明在慢性感染系统中增强的T细胞活性。小鼠的慢性淋巴细胞性脉络丛脑膜炎（Chronic lymphocytic chorio meningitis）病毒感染也表现出随着阻断PD-L1而改善的病毒清除率和恢复的免疫力(Barber DL, Wherry EJ,Masopust D等人, Restoring function in exhausted CD8 T cells during chronicviral infection. Nature. 2006; 439(7077):682-687)。感染HIV-1的人源化小鼠表现出对病毒血症增强的防护和减少的CD4+ T细胞的病毒消耗(Palmer等人, J. Immunol2013)。经由对PD-L1的单克隆抗体阻断PD-1/PD-L1可以恢复HIV患者(Day, Nature 2006；Petrovas, J. Exp. Med. 2006；Trautman, Nature Med. 2006；D'Souza, J.Immunol.2007；Zhang, Blood 2007；Kaufmann, Nature Imm. 2007；Kasu, J. Immunol. 2010；Porichis, Blood 2011)、HCV患者[Golden-Mason, J. Virol. 2007；Jeung, J. Leuk.Biol. 2007；Urbani, J. Hepatol. 2008；Nakamoto, PLoS Path. 2009；Nakamoto,Gastroenterology 2008]或HBV患者(Boni, J. Virol. 2007；Fisicaro, Gastro. 2010；Fisicaro等人, Gastroenterology, 2012；Boni等人, Gastro., 2012；Penna等人, JHep,2012；Raziorrough, Hepatology 2009；Liang, World J Gastro. 2010；Zhang, Gastro.2008)的T细胞的体外抗原特异性功能。
也已经证明阻断PD-L1/CD80相互作用可以刺激免疫力(Yang J.等人, J Immunol. 8月1日;187(3):1113-9 (2011))。已经证明由阻断PD-L1/CD80相互作用引起的免疫刺激通过与阻断另外的PD-1/PD-L1或PD-1/PD-L2相互作用相结合而得到增强。
免疫细胞表型的改变被假设为是感染性休克的重要因素(Hotchkiss等人, NatRev Immunol (2013))。这些包括PD-1和PD-L1水平和T细胞凋亡的增加(Guignant等人,Crit. Care (2011))。针对PD-L1的抗体可以降低免疫细胞凋亡的水平(Zhang等人, Crit. Care (2011))。此外，缺乏PD-1表达的小鼠与野生型小鼠相比对感染性休克症状更具抗性(Yang J.等人, J Immunol. 8月1日;187(3):1113-9 (2011))。研究表明，使用抗体阻断PD-L1相互作用可以抑制不当免疫应答和改善疾病症状。
除了增强对慢性抗原的免疫应答之外，也已经证明阻断PD-1/PD-L1路径可以增强对疫苗接种(包括在慢性感染的情形下的治疗性疫苗接种)的应答(S. J. Ha, S. N.Mueller, E. J. Wherry等人, "Enhancing therapeutic vaccination by blocking PD-1-mediated inhibitory signals during chronic infection", The Journal of Experimental Medicine, 第205卷, 第3期, 第543-555页, 2008.；A. C. Finnefrock,A. Tang, F. Li等人, "PD-1 blockade in rhesus macaques: impact on chronicinfection and prophylactic vaccination", The Journal of Immunology, 第182卷,第2期, 第980-987页, 2009；M.-Y. Song, S.-H. Park, H. J. Nam, D.-H. Choi和Y.-C.Sung, "Enhancement of vaccine-induced primary and memory CD8+ t-cellresponses by soluble PD-1", The Journal of Immunotherapy, 第34卷, 第3期, 第297-306页, 2011)。
PD-1路径是由慢性感染和肿瘤疾病期间的慢性抗原刺激引起的T细胞枯竭中的关键抑制分子。经由靶向PD-L1蛋白来阻断PD-1/PD-L1相互作用已经证明可以在体外和体内恢复抗原特异性T细胞免疫功能，包括在肿瘤或慢性感染的背景下增强对疫苗接种的应答。因此，需要阻断PD-L1与PD-1或CD80的相互作用的药剂。
申请人发现有效化合物，该化合物具有作为PD-L1与PD-1和CD80的相互作用的抑制剂的活性，并因此可以用于治疗性给药以增强在癌症或感染中的免疫力，包括治疗性疫苗。提供这些化合物用作具有所期望的稳定性、生物利用度、治疗指数和毒性值的药物，所述期望的稳定性、生物利用度、治疗指数和毒性值对于其成药性（drugability）而言是重要的。
本发明也提供药物组合物，其包含式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体。
本发明也提供一种治疗与PD-L1活性（包括其与诸如PD-1和B7-1 (CD80)的其它蛋白的相互作用）相关的疾病或病症的方法，该方法包括向有此需求的患者给药式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐。
本发明也提供用于制备式(I)的化合物和/或其盐的方法和中间体。
本发明也提供式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐，其用于疗法中。
本发明也提供式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗或预防PD-L1相关病况（如癌症和感染性疾病）的药物的用途。
式(I)的化合物和包含式(I)的化合物的组合物可以用于治疗、预防或治愈各种感染性疾病和癌症。包含这些化合物的药物组合物可以用于治疗、预防或减缓各种治疗领域中的疾病或病症（诸如癌症和感染性疾病）的进展。
本发明的这些及其它特征将随本发明公开内容的继续而以展开形式阐述。
在第一方面中，本发明提供式(I)的化合物：
Figure 336910DEST_PATH_IMAGE001
或其药学上可接受的盐，其中：
R1和R5独立地选自氢、-CH3、氰基、卤素、卤代甲基、二卤代甲基和三卤代甲基；
R2和R3独立地选自氢、-O(CH2)mPh、-(CH2)mOPh、-O(CH2)nNRaRb、-(CH2)mPh、-(亚烯基)Ph、-S(O)2NH(CH2)nNRaRb、-S(O)2NH(CH2)nCO2H、-O(CH2)哌啶基、-O(CH2)m吡啶基、-(CH2)mNH(CH2)nNRaRb、-NH(CH2)nNRaRb、-C(O)NH(CH2)nNRaRb、-NHC(O)(CH2)nNRaRb、-NHC(O)NH(CH2)nNRaRb和-NHC(O)NH(CH2)nCO2H；其中各个哌啶基任选被C1-C3烷基取代；和其中所述吡啶基任选被氰基取代；和其中各个Ph基团任选被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、C1-C3烷基羰基、氨基、羧基、(C3-C6环烷基)烷氧基、氰基、卤素、羟基、羟基甲基、-CHO、-C(O)NRaRb、-(CH2)mNRaRb、其中所述苯基任选被一个或两个卤素基团取代的-OCH2苯基、和任选被氰基、氨基羰基或吡唑环取代的-OCH2吡啶基；或
R2和R3连同其附接的原子一起形成任选被-O(CH2)nNRaRb取代的1,4-二噁烷环；
R4选自氢、-O(CH2)mPh、-(CH2)mOPh、-O(CH2)nNRaRb、-(CH2)mPh、-(亚烯基)Ph、-S(O)2NH(CH2)nNRaRb、-S(O)2NH(CH2)nCO2H、-O(CH2)哌啶基、-O(CH2)m吡啶基、-NH(CH2)nNRaRb、-C(O)NH(CH2)nNRaRb、-NHC(O)(CH2)nNRaRb、-NHC(O)NH(CH2)nNRaRb和-NHC(O)NH(CH2)nCO2H；其中各个哌啶基任选被C1-C3烷基取代；和其中所述吡啶基任选被氰基取代；和其中各个Ph基团任选被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、C1-C3烷基羰基、氨基、羧基、氰基、(C3-C6环烷基)烷氧基、卤素、羟基、羟基甲基、-C(O)NRaRb、-(CH2)mNRaRb、其中所述苯基任选被一个或两个卤素基团取代的-OCH2苯基、和任选被氰基、氨基羰基或吡唑环取代的-OCH2吡啶基；
R6和R7独立地选自氢、-O(CH2)mPh、-(CH2)mOPh、-O(CH2)nNRaRb、-(CH2)mPh、-(亚烯基)Ph、-S(O)2NH(CH2)nNRaRb、-S(O)2NH(CH2)nCO2H、-O(CH2)哌啶基、-O(CH2)m吡啶基、-(CH2)mNH(CH2)nNRaRb、-NH(CH2)nNRaRb、-C(O)NH(CH2)nNRaRb、NHC(O)(CH2)nNRaRb、-NHC(O)NH(CH2)nNRaRb和-NHC(O)NH(CH2)nCO2H；其中所述哌啶基任选被C1-C3烷基取代；和其中所述吡啶基任选被氰基取代；和其中各个Ph基团任选被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、C1-C3烷基羰基、氨基、羧基、氰基、(C3-C6环烷基)烷氧基、卤素、羟基、羟基甲基、-C(O)NRaRb、-(CH2)mNRaRb；其中所述苯基任选被一个或两个卤素基团取代的-OCH2苯基、和任选被氰基、氨基羰基或吡唑环取代的-OCH2吡啶基；或
R6和R7连同其附接的原子一起形成任选被-O(CH2)nNRaRb取代的1,4-二噁烷环；
条件是R2、R3、R4、R6和R7中的至少两者不为氢；和
条件是当R2为-(CH2)mOPh、-(CH2)mPh或-(亚烯基)Ph时，R6选自-(CH2)mOPh、-(CH2)mPh和-(亚烯基)Ph；
m为1、2或3；
n为2、3、4、5；
Ra和Rb独立地选自氢、C1-C3烷基、C1-C3烷基磺酰基C1-C3烷基、氨基羰基C1-C6烷基、羧基C2-C6烯基、羧基C1-C6烷基、(羧基C1-C3烷基)羰基、氰基C1-C3烷基、(C3-C6环烷基)C1-C3烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C3烷基、羟基C1-C6烷基、(羟基C1-C6烷基)羰基、咪唑基C1-C3烷基、吗啉基C1-C3烷基、环氧乙烷基（oxeranyl）、苯基、苯基C1-C3烷基、哌啶基、哌啶基C1-C3烷基、吡啶基C1-C3烷基、嘧啶基C1-C3烷基、吡唑基C1-C3烷基、四氢呋喃基C1-C3烷基、噻唑基、噻唑基C1-C3烷基、(NRcRd)C1-C3烷基、
Figure 254051DEST_PATH_IMAGE002
其中羧基C1-C3烷基的烷基部分进一步任选被一个或两个选自以下的基团取代：C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫烷基、氰基、羟基、吲哚基、苯基C1-C3烷氧基、任选被一个卤素取代的苯基、和吡啶基；和
其中所述(C3-C6环烷基)C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、咪唑基C1-C3烷基和苯基C1-C3烷基的烷基部分任选被氨基羰基或羧基取代；
其中所述烷基部分任选被氨基羰基取代；
其中所述C3-C6环烷基和所述(C3-C6环烷基)C1-C3烷基的环烷基部分任选被一个、两个或三个独立地选自羟基和羟基C1-C3烷基的基团取代；和
其中所述羟基C1-C6烷基的烷基部分进一步任选被一个选自以下的基团取代：C1-C3烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基C1-C3烷氧基羰基、四氢呋喃基、任选被一个或两个独立地选自C1-C3烷基和卤素的基团取代的咪唑基、吡啶基、任选被两个卤素基团取代的苯基、和噻唑基；和
其中所述咪唑基C1-C3烷基的咪唑基部分、所述哌啶基、所述哌啶基C1-C3烷基的哌啶基部分、所述吡唑基C1-C3烷基的吡唑基部分和所述吡啶基C1-C3烷基的吡啶基部分任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、氰基、卤素和羟基C1-C3烷基的基团取代；和
其中所述苯基和所述苯基C1-C3烷基的苯基部分任选被一个或两个独立地选自C1-C3烷氧基、氨基和卤素的基团取代；或
Ra和Rb连同其附接的氮原子一起形成任选含有一个选自氮、氧和硫的额外杂原子的四-、五-或六元环；其中所述环任选与苯基稠合而形成双环结构，和其中所述环和双环结构任选被一个或两个选自以下的基团取代：C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基羰基、C1-C3烷基、C1-C3烷基羰基、氨基羰基、羧基、羧基C1-C3烷基、卤素、羟基、羟基C1-C3烷基、-NRcRd、(NRcRd)羰基、(NRcRd)羰基C1-C3烷基、氧代、吡啶基和任选被卤素或甲氧基取代的苯基；和
Rc和Rd独立地选自氢、C1-C3烷基、C1-C3烷基羰基；和
Figure 237050DEST_PATH_IMAGE003
。
在第一方面的第一实施方案中，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为氢。在第二实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R4为氢和其中R1和R5独立地选自氢、-CH3和卤素。
在第一方面的第三实施方案中，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R4为氢；
R1和R5独立地选自氢、-CH3和卤素，
R2和R3之一为氢和另一个选自-(CH2)mOPh、-O(CH2)mPh、-O(CH2)nNRaRb、-S(O)2NH(CH2)nNRaRb、-S(O)2NH(CH2)nCO2H、-O(CH2)m吡啶基、-(CH2)mNH(CH2)nNRaRb、-C(O)NH(CH2)nNRaRb、-NHC(O)(CH2)nNRaRb、-NHC(O)NH(CH2)nNRaRb和-NHC(O)NH(CH2)nCO2H；其中各个哌啶基任选被C1-C3烷基取代；和其中所述吡啶基任选被氰基取代；和其中各个Ph基团任选被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、C1-C3烷基羰基、氨基、羧基、(C3-C6环烷基)烷氧基、氰基、卤素、羟基、羟基甲基、-CHO、-C(O)NRaRb、-(CH2)mNRaRb；其中所述苯基任选被一个或两个卤素基团取代的-OCH2苯基、和任选被氰基、氨基羰基或吡唑环取代的-OCH2吡啶基；和
R6和R7之一为氢和另一个选自-(CH2)mOPh、-O(CH2)mPh、-O(CH2)nNRaRb、-S(O)2NH(CH2)nNRaRb、-S(O)2NH(CH2)nCO2H、-O(CH2)m吡啶基、-(CH2)mNH(CH2)nNRaRb、-C(O)NH(CH2)nNRaRb、-NHC(O)(CH2)nNRaRb、-NHC(O)NH(CH2)nNRaRb和-NHC(O)NH(CH2)nCO2H；其中所述吡啶基任选被氰基取代；和其中各个Ph基团任选被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、C1-C3烷基羰基、氨基、羧基、氰基、(C3-C6环烷基)烷氧基、卤素、羟基、羟基甲基、-C(O)NRaRb、-(CH2)mNRaRb；其中所述苯基任选被一个或两个卤素基团取代的-OCH2苯基、和任选被氰基、氨基羰基或吡唑环取代的-OCH2吡啶基。
在第一方面的第四实施方案中，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R4为氢；
R1和R5独立地选自氢、-CH3和卤素，
R2和R3之一为氢和另一个选自-(CH2)mOPh和-O(CH2)nNRaRb；其中所述Ph基团任选被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、C1-C3烷基羰基、氨基、羧基、(C3-C6环烷基)烷氧基、氰基、卤素、羟基、羟基甲基、-CHO、-C(O)NRaRb、-(CH2)mNRaRb、其中所述苯基任选被一个或两个卤素基团取代的-OCH2苯基、和任选被氰基、氨基羰基或吡唑环取代的-OCH2吡啶基；和
R6和R7之一为氢和另一个选自-(CH2)mOPh和-O(CH2)nNRaRb；其中所述Ph基团任选被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、C1-C3烷基羰基、氨基、羧基、(C3-C6环烷基)烷氧基、氰基、卤素、羟基、羟基甲基、-CHO、-C(O)NRaRb、-(CH2)mNRaRb、其中所述苯基任选被一个或两个卤素基团取代的-OCH2苯基、和任选被氰基、氨基羰基或吡唑环取代的-OCH2吡啶基。
在另一方面中，本发明提供式(I)的化合物：
Figure 632260DEST_PATH_IMAGE004
或其药学上可接受的盐，其中：
R1和R5独立地选自氢、-CH3、氰基、卤素、卤代甲基、二卤代甲基和三卤代甲基；
R2和R3独立地选自氢、-O(CH2)mPh、-(CH2)mOPh、-O(CH2)nNRaRb、-(CH2)mPh、-(亚烯基)Ph、-S(O)2NH(CH2)nNRaRb、-S(O)2NH(CH2)nCO2H、-O(CH2)哌啶基、-O(CH2)m吡啶基、-NH(CH2)nNRaRb、-C(O)NH(CH2)nNRaRb、-NHC(O)(CH2)nNRaRb、-NHC(O)NH(CH2)nNRaRb和-NHC(O)NH(CH2)nCO2H；其中各个哌啶基任选被C1-C3烷基取代；和其中所述吡啶基任选被氰基取代；和其中各个Ph基团任选被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：C1-C3烷氧基、氰基、卤素、羟基甲基、-(CH2)nNRaRb和任选被氰基取代的-OCH2吡啶基；或
R2和R3连同其附接的原子一起形成任选被-O(CH2)nNRaRb取代的1,4-二噁烷环；
R4选自氢、-O(CH2)mPh、-(CH2)mOPh、-O(CH2)nNRaRb、-(CH2)mPh、-(亚烯基)Ph、-S(O)2NH(CH2)nNRaRb、-S(O)2NH(CH2)nCO2H、-O(CH2)哌啶基、-O(CH2)m吡啶基、-NH(CH2)nNRaRb、-C(O)NH(CH2)nNRaRb、-NHC(O)(CH2)nNRaRb、-NHC(O)NH(CH2)nNRaRb和-NHC(O)NH(CH2)nCO2H，其中各个哌啶基任选被C1-C3烷基取代；和其中所述吡啶基任选被氰基取代；和其中各个Ph基团任选被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：C1-C3烷氧基、氰基、卤素、羟基甲基、-(CH2)nNRaRb和任选被氰基取代的-OCH2吡啶基；
R6和R7独立地选自氢、-O(CH2)mPh、-(CH2)mOPh、-O(CH2)nNRaRb、-(CH2)mPh、-(亚烯基)Ph、-S(O)2NH(CH2)nNRaRb、-S(O)2NH(CH2)nCO2H、-O(CH2)哌啶基、-O(CH2)m吡啶基、-NH(CH2)nNRaRb、-C(O)NH(CH2)nNRaRb、NHC(O)(CH2)nNRaRb、-NHC(O)NH(CH2)nNRaRb和-NHC(O)NH(CH2)nCO2H；其中所述哌啶基任选被C1-C3烷基取代；和其中所述吡啶基任选被氰基取代；和其中各个Ph基团任选被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：C1-C3烷氧基、氰基、卤素、羟基甲基、-(CH2)nNRaRb；和任选被氰基取代的-OCH2吡啶基；或
R6和R7连同其附接的原子一起形成任选被-O(CH2)nNRaRb取代的1,4-二噁烷环；
条件是R2、R3、R4、R6和R7中的至少两者不为氢；和
条件是当R2为-(CH2)mOPh、-(CH2)mPh或-(亚烯基)Ph时，R6选自-(CH2)mOPh、-(CH2)mPh和-(亚烯基)Ph；
m为1、2或3；
n为2、3、4、5；
Ra和Rb独立地选自氢、C1-C3烷基、C1-C3烷基磺酰基C1-C3烷基、氨基羰基C1-C3烷基、C3-C6环烷基、羧基C1-C3烷基、氰基C1-C3烷基、羟基C1-C6烷基、咪唑基C1-C3烷基、吗啉基C1-C3烷基、苯基C1-C3烷基、哌啶基、哌啶基C1-C3烷基、吡啶基C1-C3烷基、吡唑基C1-C3烷基、(NRcRd)C1-C3烷基、
Figure 446632DEST_PATH_IMAGE005
其中所述羧基C1-C3烷基的烷基部分进一步任选被一个选自羟基和吡啶基的基团取代；和
其中所述C3-C6环烷基任选被一个、两个或三个独立地选自羟基和羟基C1-C3烷基的基团取代；和
其中所述羟基C1-C6烷基的烷基部分进一步任选被一个选自以下的基团取代：C1-C3烷氧基、任选被一个或两个独立地选自C1-C3烷基和卤素的基团取代的咪唑基、吡啶基和任选被两个卤素取代的苯基；和
其中所述咪唑基C1-C3烷基的咪唑基部分、所述哌啶基、所述哌啶基C1-C3烷基的哌啶基部分、所述吡唑基C1-C3烷基的吡唑基部分和所述吡啶基C1-C3烷基的吡啶基部分任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、氰基、卤素和羟基C1-C3烷基的基团取代；和
其中所述苯基C1-C3烷基的苯基部分任选被一个或两个独立地选自氨基和卤素的基团取代；或
Ra和Rb连同其附接的氮原子一起形成任选含有一个选自氮、氧和硫的额外杂原子的四-、五-或六元环；其中所述环任选与苯基稠合而形成双环结构，和其中所述环和双环结构任选被一个或两个选自以下的基团取代：C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、C1-C3烷基羰基、氨基羰基、羧基、羧基C1-C3烷基、羟基、羟基C1-C3烷基、-NRcRd、(NRcRd)羰基、(NRcRd)羰基C1-C3烷基、氧代、吡啶基和任选被甲氧基取代的苯基；和
Rc和Rd独立地选自氢、C1-C3烷基、C1-C3烷基羰基；和
Figure 737936DEST_PATH_IMAGE006
。
在第二方面中，本发明提供一种药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
在第三方面中，本发明提供一种增强、刺激、调节和/或增加有此需求的主体的免疫应答的方法，该方法包括向所述主体给药治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在所述第三方面的第一实施方案中，该方法还包括在给药式(I)的化合物或其药学上可接受的盐之前、之后或同时给药额外的药剂。在所述第三方面的第二实施方案中，所述额外的药剂为抗微生物剂、抗病毒剂、调节基因表达的药剂、细胞毒性剂和/或免疫应答调节剂。
在第四方面中，本发明提供一种抑制有此需求的主体中的癌细胞生长、增殖或转移的方法，该方法包括向所述主体给药治疗有效量的式(I)的化合物或药学上可接受的盐。在所述第四方面的第一实施方案中，所述癌症选自黑素瘤、肾细胞癌、鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)、非鳞状NSCLC、结直肠癌、去势抵抗性前列腺癌、卵巢癌、胃癌、肝细胞癌、胰腺癌、头颈部鳞状细胞癌、食道癌、胃肠道癌和乳腺癌以及血液恶性肿瘤。
在第五方面中，本发明提供一种治疗有此需求的主体中的感染性疾病的方法，该方法包括向所述主体给药治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在所述第五方面的第一实施方案中，所述感染性疾病由病毒引起。在所述第五方面的第二实施方案中，所述病毒选自HIV、甲型肝炎（Hepatitis A）、乙型肝炎（Hepatitis B）、丙型肝炎（Hepatitis C）、丁型肝炎（Hepatitis D）、疱疹病毒、乳突状瘤病毒和流感。
在第六方面中，本发明提供一种治疗有此需求的主体中的感染性休克的方法，该方法包括向所述主体给药治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在第七方面中，本发明提供一种阻断主体的PD-L1与PD-1和/或CD80的相互作用的方法，该方法包括向所述主体给药治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。本领域技术人员在阅读以下具体描述后可以更容易地理解本发明的特征和优点。应理解，为清楚起见，在各个实施方案的情况下在上文和下文所描述的本发明的某些特征也可以组合形成单一实施方案。相反地，为简洁起见，在单一实施方案的情况下描述的本发明的各种特征也可以组合形成其子组合方案。本文中鉴别为示例性或优选的实施方案旨在是说明性的且不是限制性的。
除非本文中另有具体说明，否则以单数形式提及也可包括复数形式。例如，"一个/种(a/an)"可指一个/种，或一或多个/种。
如本文所用，短语"化合物或其药学上可接受的盐"指至少一种化合物、所述化合物的至少一种盐或其组合。例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐包括一种式(I)的化合物；两种式(I)的化合物；式(I)的化合物的一种盐；一种式(I)的化合物和所述式(I)的化合物的一或多种盐；和一种式(I)的化合物的两种或更多种盐。
除非另有说明，否则假定具有不饱和价态的任何原子具有足以使价态饱和的氢原子。
在整个说明书中，本领域技术人员可以选择基团及其取代基以提供稳定的部分和化合物。
下文列出用于描述本发明的各种术语的定义。当术语单独地或作为较大基团的一部分用于整个本说明书中(除非在特定情况下以其它方式加以限制)时，这些定义适用于术语。本文所阐述的定义优先于以引用的方式并入本文中的任何专利、专利申请和/或专利申请公开中所阐述的定义。
如本文所用，术语"C2-C6烯基"指衍生自含有二至六个碳原子和至少一个双键的直链或支链烃的基团。
如本文所用，术语"亚烯基"指含有二至六个碳原子和至少一个双键的二价烃。
如本文所用，术语"C1-C3烷氧基"指经由氧原子附接至母体分子部分的C1-C3烷基。
如本文所用，术语"C1-C6烷氧基"指经由氧原子附接至母体分子部分的C1-C6烷基。
如本文所用，术语"C1-C6烷氧基羰基"指经由羰基附接至母体分子部分的C1-C6烷氧基。
如本文所用，术语"C1-C3烷基"指衍生自含有一至三个碳原子的直链或支链饱和烃的基团。
如本文所用，术语"C1-C6烷基"指衍生自含有一至六个碳原子的直链或支链饱和烃的基团。
如本文所用，术语"C1-C3烷基羰基"指经由羰基附接至母体分子部分的C1-C3烷基。
如本文所用，术语"C1-C3烷基硫烷基（sulfanyl）"指经由硫烷基附接至母体分子部分的C1-C3烷基。
如本文所用，术语"C1-C3烷基磺酰基"指经由磺酰基附接至母体分子部分的C1-C3烷基。
如本文所用，术语"C1-C3烷基磺酰基C1-C3烷基"指经由C1-C3烷基附接至母体分子部分的C1-C3烷基磺酰基。
如本文所用，术语"氨基"指-NH2。
如本文所用，术语"氨基羰基"指经由羰基附接至母体分子部分的氨基。
如本文所用，术语"氨基羰基(C1-C3烷基)"指经由C1-C3烷基附接至母体分子部分的氨基羰基。
如本文所用，术语"羰基"指-C(O)-。
如本文所用，术语"羧基"指-CO2H。
如本文所用，术语"羧基C2-C6烯基"指经由C2-C6烯基附接至母体分子部分的羧基。
如本文所用，术语"羧基C1-C3烷基"指经由C1-C3烷基连接至母体分子部分的羧基。
如本文所用，术语"(羧基C1-C3烷基)羰基"指经由羰基附接至母体分子部分的羧基C1-C3烷基。
如本文所用，术语"氰基"指-CN。
如本文所用，术语"氰基C1-C3烷基"指经由C1-C3烷基附接至母体分子部分的氰基。
如本文所用，术语"C3-C6环烷基"指具有三至六个碳原子和零个杂原子的饱和单环或双环烃环体系。环烷基的代表性实施例包括(但不限于)环丙基、环丁基和环戊基。
如本文所用，术语"(C3-C6环烷基)烷氧基"指经由C1-C3烷氧基附接至母体分子部分的C3-C6环烷基。
如本文所用，术语"(C3-C6环烷基)C1-C3烷基"指经由C1-C3烷基附接至母体分子部分的C3-C6环烷基。
如本文所用，术语"卤代"和"卤素"指F、Cl、Br或I。
如本文所用，术语"卤代C1-C3烷基"指被至少一个卤素基团取代的C1-C3烷基。
如本文所用，术语"羟基"指-OH。
如本文所用，术语"羟基C1-C3烷基"指被一个或两个羟基取代的C1-C3烷基。
如本文所用，术语"羟基C1-C6烷基"指经由C1-C6烷基附接至母体分子部分的羟基。
如本文所用，术语"(羟基C1-C6烷基)羰基"指经由羰基附接至母体分子部分的羟基C1-C6烷基。
如本文所用，术语"咪唑基C1-C3烷基"指经由C1-C3烷基附接至母体分子部分的咪唑基。
如本文所用，术语"吗啉基C1-C3烷基"指经由C1-C3烷基附接至母体分子部分的吗啉基。
如本文所用，术语"(NRcRd)C1-C3烷基"指经由C1-C3烷基附接至母体分子部分的-NRcRd基团。
如本文所用，术语"(NRcRd)羰基"指经由羰基附接至母体分子部分的-NRcRd基团。
如本文所用，术语"(NRcRd)羰基C1-C3烷基"指经由C1-C3烷基附接至母体分子部分的(NRcRd)羰基。
如本文所用，术语"氧代"指=O。
如本文所用，术语"苯基C1-C3烷氧基"指经由C1-C3烷氧基附接至母体分子部分的苯基。
如本文所用，术语"苯基C1-C3烷氧基羰基"指经由羰基附接至母体分子部分的苯基C1-C3烷氧基。
如本文所用，术语"苯基C1-C3烷基"指经由C1-C3烷基附接至母体分子部分的苯基。
如本文所用，术语"哌啶基C1-C3烷基"指经由C1-C3烷基附接至母体分子部分的哌啶基。
如本文所用，术语"吡唑基C1-C3烷基"指经由C1-C3烷基附接至母体分子部分的吡唑环。
如本文所用，术语"吡啶基C1-C3烷基"指经由C1-C3烷基附接至母体分子部分的吡啶环。
如本文所用，术语"嘧啶基C1-C3烷基"指经由C1-C3烷基附接至母体分子部分的嘧啶环。
如本文所用，术语"磺酰基"指-SO2-。
如本文所用，术语"四氢呋喃基C1-C3烷基"指经由C1-C3烷基附接至母体分子部分的四氢呋喃环。
如本文所用，术语"噻唑基C1-C3烷基"指经由C1-C3烷基附接至母体分子部分的噻唑环。
短语"药学上可接受的"在本文中用于指在合理医学判断的范畴内适于与人和动物的组织接触使用而无过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，与合理益处/风险比相匹配的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。
式(I)的化合物可形成也在本发明范畴内的盐。除非另外说明，否则提及本发明化合物应理解为包括提及一种或多种其盐。术语"盐"表示与无机酸和/或有机酸以及无机碱和/或有机碱形成的酸性盐和/或碱性盐。此外，术语"盐"可包括两性离子(内盐)，例如当式(I)的化合物含有碱性部分(诸如胺或吡啶或咪唑环)与酸性部分(诸如羧酸)时。药学上可接受的(即无毒的，生理学上可接受的)盐为优选，诸如可接受的金属和胺盐，其中阳离子不会明显促成所述盐的毒性或生物活性。然而，其它盐可用于例如在制备期间可采用的分离或纯化步骤，并因此涵盖在本发明的范畴内。所述式(I)的化合物的盐例如可通过使式(I)的化合物与一定量(诸如当量的量)的酸或碱在介质(诸如使盐沉淀的介质)中或在水性介质中反应，继而冻干来形成。
示例性酸加成盐包括乙酸盐(诸如用乙酸或三卤乙酸(例如三氟乙酸)形成的那些盐)、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐(用盐酸形成)、氢溴酸盐(用溴化氢形成)、氢碘酸盐、马来酸盐(用马来酸形成)、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐(用甲磺酸形成)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐（pectinates）、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(诸如用硫酸形成的那些盐)、磺酸盐(诸如本文中提及的那些盐)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(诸如甲苯磺酸盐(tosylate))、十一烷酸盐等。
示例性碱性盐包括铵盐；碱金属盐，诸如钠盐、锂盐和钾盐；碱土金属盐，诸如钙盐和镁盐；钡盐、锌盐和铝盐；与有机碱(例如有机胺)形成的盐，所述有机碱如三烷基胺(诸如三乙胺)、普鲁卡因(procaine)、二苯甲基胺、N-苯甲基-β-苯乙胺、1-二苯羟甲胺(1-ephenamine)、N,N'-二苯甲基乙二胺、脱氢枞胺、N-乙基哌啶、苯甲胺、二环己胺或类似的药学上可接受的胺，以及与氨基酸(诸如精氨酸、赖氨酸等)形成的盐。碱性含氮基团可用如下试剂季铵化，诸如低级烷基卤化物(例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物，甲基、乙基、丙基和丁基溴化物以及甲基、乙基、丙基和丁基碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯)、长链卤化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物，癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基溴化物以及癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基碘化物)、芳烷基卤化物(例如苯甲基和苯乙基溴化物)等。优选的盐包括单盐酸盐、硫酸氢盐、甲磺酸盐、磷酸盐或硝酸盐。
前药的各种形式为本领域中熟知的且描述于以下中：
a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth等人, 第31章, (Academic Press, 1996)；
b) Design of Prodrugs, H. Bundgaard编辑, (Elsevier, 1985)；
c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson和H. Bundgaard编辑 第5章, 第113-191页 (Harwood Academic Publishers, 1991)；和
d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa和JoachimM. Mayer, (Wiley-VCH, 2003)。
此外，式(I)的化合物在其制备后可经分离和纯化以获得含有其量以重量计，等于或大于99%的式(I)的化合物("基本上纯")的组成，其随后如本文所述使用或配制。此类"基本上纯"的式(I)的化合物也作为本发明的部分涵盖在本文中。
"稳定的化合物"和"稳定的结构"旨在表明足够稳固，从而可以经受由反应混合物至可用纯度程度的分离和成为有效治疗试剂的配制（formulation）的化合物。本发明旨在包括稳定的化合物。
"治疗有效量"旨在包括有效抑制PD-1/PD-L1蛋白/蛋白和/或CD80/PD-L1蛋白/蛋白相互作用或有效治疗或预防癌症或感染性疾病(诸如HIV或乙型肝炎、丙型肝炎和丁型肝炎)的本发明化合物单独的量、或本发明化合物的组合的量、或与其它活性成分组合的本发明化合物的量。
如本文所用，"治疗(treating)"或"治疗(treatment)"涵盖治疗哺乳动物，尤其人类的疾病状态（disease-state），且其包括：(a)预防哺乳动物出现所述疾病状态，尤其在此类哺乳动物易于患上所述疾病状态但尚未被诊断为患有所述疾病状态时；(b)抑制所述疾病状态，即遏制其发展；和/或(c)缓解所述疾病状态，即使得所述疾病状态消退。
本发明的化合物旨在包括本发明化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括原子序数相同但质量数不同的那些原子。作为一般实例但非限制性地，氢的同位素包括氘(D)和氚(T)。碳的同位素包括13C和14C。本发明的同位素标记化合物一般可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于本文所述的方法，使用适当的同位素标记试剂替代原先使用的未标记试剂来制备。例如，甲基(-CH3)也包括氘化甲基，诸如-CD3。
根据式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐可通过适合于待治疗的病况的任何方式给药，其可根据位点特异性治疗的需要或待递送的式(I)的化合物的量而定。如下类别的药物组合物也涵盖在本发明内，其包含式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐；和一种或多种无毒的药学上可接受的载体和/或稀释剂和/或辅助剂(在本文中统称为"载体"材料)和必要时其它活性成分。式(I)的化合物可通过任何适合的途径给药，优选为适于此类途径的药物组合物形式且为对预期治疗有效的剂量。本发明的所述化合物和组合物可以含有常规药学上可接受的载体、辅助剂和赋形剂的剂量单位制剂例如经口服、经粘膜、经直肠或肠胃外(包括血管内、静脉内、腹膜内、皮下、肌肉内和胸骨内)给药。例如，所述药物载体可含有甘露糖醇或乳糖与微晶纤维素的混合物。所述混合物可含有其它组分，诸如润滑剂（例如硬脂酸镁）和崩解剂（诸如交联聚维酮(crospovidone)）。载体混合物可填充至明胶胶囊中或压缩为片剂。所述药物组合物可例如以口服剂型或输注形式给药。
对于口服给药，所述药物组合物可呈例如片剂、胶囊、液体胶囊、混悬剂或液体形式。所述药物组合物优选以含有特定量活性成分的剂量单位形式制得。例如，所述药物组合物可以包含约0.1至1000 mg，优选约0.25至250 mg，且更优选约0.5至100 mg范围内的量的活性成分的片剂或胶囊提供。用于人类或其它哺乳动物的适合日剂量可根据患者的病况及其它因素而广泛变化，但可使用常规方法确定。
本文中涵盖的任何药物组合物均可例如经由任何可接受且适合的口服制剂经口服递送。示例性口服制剂包括(但不限于)例如片剂、糖锭剂、锭剂、水性和油性混悬剂、可分散粉末或颗粒、乳剂、硬和软胶囊、液体胶囊、糖浆和酏剂。旨在用于口服给药的药物组合物可根据本领域中已知的制备旨在用于口服给药的药物组合物的任何方法制备。为提供药学上适口的制剂，根据本发明的药物组合物可含有至少一种选自甜味剂、调味剂、着色剂、缓和剂、抗氧化剂和防腐剂的试剂。
片剂可例如通过将至少一种式(I)的化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐与至少一种适合于制备片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂混合来制备。示例性赋形剂包括(但不限于)例如惰性稀释剂，诸如，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙和磷酸钠；造粒剂和崩解剂，诸如，例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉和海藻酸；粘合剂，诸如，例如淀粉、明胶、聚乙烯基-吡咯烷酮和阿拉伯胶；和润滑剂，诸如，例如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。此外，片剂可未被包衣或通过常规技术被包衣以掩盖口味使人不快的药物的不佳味道，或推迟活性成分在胃肠道中的崩解和吸收，从而使活性成分的作用维持更长的时间段。示例性水溶性掩味材料包括(但不限于)羟丙基-甲基纤维素和羟丙基-纤维素。示例性延时材料包括(但不限于)乙基纤维素和乙酸丁酸纤维素。
硬明胶胶囊可例如通过将至少一种式(I)的化合物和/或至少一种其盐与至少一种惰性固体稀释剂(诸如，例如碳酸钙；磷酸钙；和高岭土)混合来制备。
软明胶胶囊可例如通过将至少一种式(I)的化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐与至少一种水溶性载体(诸如，例如聚乙二醇)和至少一种油性介质(诸如，例如花生油、液体石蜡和橄榄油)混合来制备。
可例如通过将至少一种式(I)的化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐与至少一种适合于制备水性混悬剂的赋形剂混合来制备水性混悬剂。适用于制备水性混悬剂的示例性赋形剂包括(但不限于)例如助悬剂，诸如，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基-纤维素、海藻酸钠、海藻酸、聚乙烯-吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂，诸如，例如天然存在的磷脂，例如卵磷脂；环氧烷与脂肪酸的缩合产物，诸如，例如聚氧乙烯硬脂酸酯；环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，诸如，例如十七亚乙基-氧基十六醇；环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，诸如，例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯；以及环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的缩合产物，诸如，例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水性混悬剂也可含有至少一种防腐剂，诸如，例如对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸正丙酯；至少一种着色剂；至少一种调味剂；和/或至少一种甜味剂，包括(但不限于)例如蔗糖、糖精和阿斯巴甜。
油性混悬剂可例如通过使至少一种式(I)的化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐悬浮于植物油(诸如，例如花生油；橄榄油；芝麻油；和椰子油)或矿物油(诸如，例如液体石蜡)中来制备。油性混悬剂也可含有至少一种增稠剂，诸如，例如蜂蜡；硬石蜡；和鲸蜡醇。为提供适口的油性混悬剂，可将至少一种上文已描述的甜味剂和/或至少一种调味剂添加至油性混悬剂中。油性混悬剂可进一步含有至少一种防腐剂，包括(但不限于)例如抗氧化剂，诸如，例如丁基化羟基茴香醚和α-生育酚。
可分散的粉末和颗粒可例如通过将至少一种式(I)的化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐与至少一种分散剂和/或湿润剂、至少一种助悬剂和/或至少一种防腐剂混合来制备。适合的分散剂、湿润剂和助悬剂如上文已描述。示例性防腐剂包括(但不限于)例如抗氧化剂，例如抗坏血酸。此外，可分散的粉末和颗粒也可含有至少一种赋形剂，包括(但不限于)例如甜味剂、调味剂和着色剂。
至少一种式(I)的化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐的乳剂可例如制备为水包油乳剂。包含式(I)的化合物的乳剂的油相可以已知方式由已知成分构成。所述油相可由例如(但不限于)以下提供：植物油，诸如，例如橄榄油和花生油；矿物油，诸如，例如液体石蜡；及其混合物。尽管所述相可仅包含乳化剂，但其也可包含至少一种乳化剂与脂肪或油或脂肪与油两者的混合物。适合的乳化剂包括(但不限于)例如天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯，诸如，例如脱水山梨糖醇单油酸酯；和偏酯与环氧乙烷的缩合产物，诸如，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。优选地，亲水性乳化剂与充当稳定剂的亲脂性乳化剂一起包括在内。还优选包括油和脂肪两者。总之，有或没有一种或多种稳定剂的一种或多种乳化剂组成所谓乳化蜡，且所述蜡连同所述油和脂肪组成所谓乳化软膏基质，其形成乳膏制剂的油性分散相。乳剂也可含有甜味剂、调味剂、防腐剂和/或抗氧化剂。适合用于本发明制剂中的乳化剂和乳剂稳定剂包括Tween 60、Span80、鲸蜡硬脂醇、十四烷醇、单硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸钠、单独或含蜡的二硬脂酸甘油酯或本领域中所熟知的其它物质。
式(I)的化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐也可例如在静脉内、皮下和/或肌肉内经由任何药学上可接受且适合的可注射形式递送。示例性可注射形式包括(但不限于)例如包含可接受的赋形剂和溶剂的无菌水溶液，所述赋形剂和溶剂诸如，例如水、林格氏溶液(Ringer's solution)和生理盐溶液；无菌水包油微乳剂；和水性或油性混悬剂。
用于肠胃外给药的制剂可呈水性或非水性等渗无菌注射溶液或混悬剂形式。这些溶液和混悬剂可使用被提及用于口服给药的制剂中的一种或多种载体或稀释剂，或通过使用其它适合的分散剂或湿润剂和悬浮剂，由无菌粉末或颗粒来制备。所述化合物可溶解于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化钠、黄蓍胶和/或各种缓冲液中。其它辅助剂和给药模式在医药领域中深入且广泛地已知。活性成分也可作为具有适当的载体(包括盐水、葡萄糖或水)或具有环糊精(即Captisol)、共溶剂增溶(即丙二醇)或胶束增溶(即Tween 80)的组合物通过注射给药。
无菌可注射制剂也可为在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬剂，例如作为1,3-丁二醇中的溶液。可采用的所述可接受的赋形剂和溶剂有水、林格氏溶液和生理盐溶液。此外，无菌不挥发性油常规用作溶剂或悬浮介质。为此，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成的单-或二甘油酯。此外，诸如油酸的脂肪酸可用于制备可注射剂。
无菌可注射水包油微乳剂可例如通过以下来制备：1)使至少一种式(I)的化合物溶解于油相，诸如，例如大豆油与卵磷脂的混合物中；2)将含有式(I)的油相与水和甘油混合物组合；和3)处理所述组合以形成微乳剂。
无菌水性或油质的混悬剂可根据本领域中已知的方法制备。例如，无菌水性溶液或混悬剂可用无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂(诸如，例如1,3-丁二醇)制备；和无菌油质的混悬剂可用无菌无毒的可接受的溶剂或悬浮介质(诸如，例如无菌不挥发性油(例如合成单-或二甘油酯)；和脂肪酸(诸如，例如油酸))制备。
可用于本发明的药物组合物中的药学上可接受的载体、辅助剂和赋形剂包括(但不限于)离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；自乳化药物递送系统(SEDDS)，诸如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；用于医药剂型的表面活性剂，诸如Tweens、聚乙氧基化蓖麻油(诸如CREMOPHOR表面活性剂(BASF))或其它类似聚合物递送基质；血清蛋白，诸如人类血清白蛋白；缓冲物质，诸如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；盐或电解质，诸如鱼精蛋白硫酸盐；磷酸氢二钠；磷酸氢钾；氯化钠；锌盐；胶态二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯基吡咯烷酮；基于纤维素的物质；聚乙二醇；羧甲基纤维素钠；聚丙烯酸酯；蜡；聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物；聚乙二醇和羊毛脂。环糊精(诸如α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精)或经化学改性的衍生物(诸如羟烷基环糊精，包括2-和3-羟丙基-环糊精)或其它溶解的衍生物也可有利地用于增强本文所描述的化学式的化合物的递送。
本发明的药学上活性化合物可根据制药学常规方法进行处理以产生用于向包括人类及其它哺乳动物的患者给药的药剂。所述药物组合物可进行诸如灭菌的常规医药操作和/或可含有常规辅助剂，诸如防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、缓冲剂等。片剂和丸剂可另外用肠溶包衣来制备。此类组合物也可包含辅助剂，诸如湿润剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
所给药的化合物的量和用本发明的化合物和/或组合物治疗疾病病况的给药方案取决于多种因素，所述因素包括主体的年龄、体重、性别、医学病况；疾病类型；疾病的严重性；给药途径和频率以及所采用的具体化合物。因此，所述给药方案可广泛变化，但可常规地使用标准方法确定。每公斤体重约0.001至100 mg，优选每公斤体重约0.0025与约50 mg之间且最优选每公斤体重约0.005至10 mg之间的日剂量可以是适当的。日剂量可以每天一至四剂给药。其它给药方案包括每周一剂和每两天的周期一剂。
出于治疗目的，本发明的活性化合物通常与一种或多种适于所表明的给药途径的辅助剂组合。如果口服给药，则所述化合物可与乳糖、蔗糖、淀粉粉末、烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合且随后经压片或胶囊化以方便给药。此类胶囊或片剂可含有如活性化合物于羟丙基甲基纤维素中的分散液中可提供的控制释放制剂。
本发明的药物组合物包含至少一种式(I)的化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐和任选的选自任何药学上可接受的载体、辅助剂和赋形剂的其它试剂。本发明的替代性组合物包含本文所述的式(I)的化合物或其前药和药学上可接受的载体、辅助剂或赋形剂。
本发明的化合物抑制PD-1/PD-L1蛋白/蛋白，从而阻断PD-L1。阻断PD-L1可增强哺乳动物(包括人类)中对癌细胞和感染性疾病的免疫应答。
在一个方面中，本发明涉及在体内使用式(I)的化合物或其盐治疗主体，从而抑制癌性肿瘤的生长。可单独使用式(I)的化合物或其盐以抑制癌性肿瘤的生长。或者，式(I)的化合物或其盐可与如下所述的其它免疫原性药剂或标准癌症治疗结合使用。
在一个实施方案中，本发明提供一种抑制主体中的肿瘤细胞生长的方法，其包含向主体给药治疗有效量的式(I)的化合物或其盐。
在一个实施方案中，提供一种治疗癌症的方法，其包含向有此需求的患者给药治疗有效量的式(I)的化合物或其盐。癌症的实例包括其生长可使用本发明化合物抑制的那些，包括通常对免疫疗法有应答的癌症。所治疗的优选癌症的非限制性实例包括黑素瘤(例如转移性恶性黑素瘤)、肾癌(例如透明细胞癌)、前列腺癌(例如激素难治性前列腺癌)、乳腺癌、结肠癌和肺癌(例如非小细胞肺癌)。此外，本发明包括其生长可使用本发明化合物抑制的难治性或复发性恶性肿瘤。
可使用本发明的方法治疗的其它癌症的实例包括骨癌；胰腺癌；皮肤癌；头颈癌；皮肤或眼内恶性黑素瘤；子宫癌；卵巢癌；直肠癌；肛门区癌；胃癌；睾丸癌；子宫癌；输卵管癌；子宫内膜癌；子宫颈癌；阴道癌；外阴癌；霍奇金病(Hodgkin's Disease)；非霍奇金淋巴瘤；食道癌；小肠癌；内分泌系统癌；甲状腺癌；甲状旁腺癌；肾上腺癌；软组织肉瘤；尿道癌；阴茎癌；慢性或急性白血病，包括急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia）、慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocyticleukemia）；儿童实体肿瘤；淋巴细胞性淋巴瘤；膀胱癌；肾癌或输尿管癌；肾盂癌；中枢神经系统(CNS)肿瘤；原发性CNS淋巴瘤；肿瘤血管生成；脊髓轴肿瘤（spinal axis tumor）；脑干神经胶质瘤；垂体腺瘤；卡波西肉瘤(Kaposi's sarcoma)；表皮样癌；鳞状细胞癌；T细胞淋巴瘤；环境诱发癌，包括由石棉诱发的癌症；和所述癌症的组合。本发明也适用于治疗转移性癌症，尤其是表达PD-L1的转移性癌症(Iwai等人 (2005) Int. Immunol. 17:133-144)。
任选地，式(I)的化合物或其盐可与另一免疫原性剂组合，所述另一免疫原性剂诸如癌细胞、纯化的肿瘤抗原(包括重组蛋白、肽和碳水化合物分子)、细胞和经编码免疫刺激性细胞因子的基因转染的细胞(He等人(2004) J. Immunol. 173:4919-28)。可使用的肿瘤疫苗的非限制性实例包括黑素瘤抗原的肽，诸如gp100、MAGE抗原、Trp-2、MART1和/或酪氨酸酶的肽，或经转染以表达细胞因子GM-CSF的肿瘤细胞。
在人类中，已经证明一些肿瘤具有免疫原性，诸如黑素瘤。预期通过利用PD-L1阻断提高T细胞激活的阈值，期望激活宿主中的肿瘤应答。
所述PD-L1阻断可与疫苗接种方案组合。已设计出针对肿瘤的许多实验性疫苗接种策略(参见Rosenberg, S., 2000, Development of Cancer Vaccines, ASCOEducational Book Spring: 60-62；Logothetis, C., 2000, ASCO Educational BookSpring: 300-302；Khayat, D. 2000, ASCO Educational Book Spring: 414-428；Foon,K. 2000, ASCO Educational Book Spring: 730-738；也参见Restifo, N.和Sznol, M.,Cancer Vaccines, 第61章, 第3023-3043页；DeVita, V.等人(编辑), 1997, Cancer:Principles and Practice of Oncology. 第五版)。在这些策略之一中，使用自体或同种异体肿瘤细胞制备疫苗。已证明这些细胞疫苗在肿瘤细胞经转导以表达GM-CSF时最有效。已证明GM-CSF为用于肿瘤疫苗接种的抗原呈递的有效激活剂(Dranoff等人 (1993) Proc.Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90: 3539-43)。
对各种肿瘤中基因表达和大规模基因表达模式的研究已导致所谓肿瘤特异性抗原的定义(Rosenberg, S A (1999) Immunity 10: 281-7)。在许多情况下，这些肿瘤特异性抗原是在肿瘤中和出现肿瘤的细胞中表达的分化抗原，例如黑色素细胞抗原gp100、MAGE抗原和Trp-2。更重要地，可证明许多这些抗原为宿主中发现的肿瘤特异性T细胞的靶标。PD-L1阻断可与许多在肿瘤中表达的重组蛋白和/或肽结合使用以产生针对这些蛋白的免疫应答。这些蛋白通常被免疫系统视为自抗原且因此对其具耐药性。所述肿瘤抗原也可包括蛋白端粒酶，其是合成染色体端粒所需且在超过85%人类癌症中和仅有限数目的躯体组织中表达(Kim, N等人 (1994) Science 266: 2011-2013)。(可通过各种方法保护这些躯体组织免受免疫攻击)。肿瘤抗原也可为由于改变蛋白序列或在两个不相关序列(即费城染色体(Philadelphia chromosome)中的bcr-abl)之间产生融合蛋白的躯体细胞突变而表达于癌细胞中的"新抗原"，或来自B细胞肿瘤的个体基因型。
其它肿瘤疫苗可包括来自人类癌症中所牵涉的病毒的蛋白，所述病毒诸如人乳头状瘤病毒(HPV)、肝炎病毒(HBV、HDV和HCV)和卡波西氏疱疹肉瘤病毒(KHSV)。可与PD-L1阻断结合使用的肿瘤特异性抗原的另一形式是从肿瘤组织自身分离的纯化的热休克蛋白(HSP)。这些热休克蛋白含有来自肿瘤细胞的蛋白片段且这些HSP高效地递送至抗原呈递细胞以引起肿瘤免疫力(Suot, R&Srivastava, P (1995) Science 269:1585-1588；Tamura,Y.等人(1997) Science 278:117-120)。
树突状细胞(DC)是可用于引发抗原特异性应答的有效抗原呈递细胞。DC可离体产生且载有各种蛋白和肽抗原以及肿瘤细胞提取物(Nestle, F.等人(1998) NatureMedicine 4: 328-332)。DC也可通过基因方法转导以也表达这些肿瘤抗原。DC也已与肿瘤细胞直接融合用于达成免疫目的(Kugler, A.等人(2000) Nature Medicine 6:332-336)。作为接种疫苗的方法，DC免疫作用可与PD-L1阻断有效组合以激活更有效的抗肿瘤应答。
PD-L1阻断也可与标准癌症治疗组合。PD-L1阻断可与化学治疗方案有效组合。在这些情形下，可能减少所给药的化学治疗试剂的剂量(Mokyr, M.等人(1998) CancerResearch 58: 5301-5304)。此类组合的一个实例是本发明化合物与达卡巴嗪(dacarbazine)组合用于治疗黑素瘤。此类组合的另一个实例是本发明化合物与白细胞介素-2 (IL-2)组合用于治疗黑素瘤。支持所述PD-L1阻断与化学疗法组合使用的科学基本原理在于细胞死亡，所述细胞死亡作为大部分化学治疗化合物的细胞毒性作用的结果，应使得抗原呈递路径中肿瘤抗原的含量增加。可通过细胞死亡而与PD-L1阻断产生协同作用的其它组合疗法为放射、手术和激素剥夺。这些方案中的每一种在宿主中产生肿瘤抗原源。血管生成抑制剂也可与PD-L1阻断组合。抑制血管生成引起肿瘤细胞死亡，其可将肿瘤抗原送至宿主抗原呈递路径中。
本发明的化合物也可与将表达Fcα或Fcγ受体的效应细胞靶向肿瘤细胞的双特异性化合物组合使用(参加例如美国专利号5,922,845和5,837,243)。可使用双特异性化合物靶向两个单独的抗原。例如，抗-Fc受体/抗肿瘤抗原(例如Her-2/neu)的双特异性抗体已用于使巨噬细胞靶向肿瘤位点。此靶向可更有效地激活肿瘤特异性应答。这些应答的T细胞臂通过使用PD-L1阻断来增强。或者，可通过使用结合于肿瘤抗原和树突状细胞特异性细胞表面标记物的双特异性化合物将抗原直接递送至DC。
肿瘤通过多种机制逃避宿主免疫监督。许多这些机制可通过使肿瘤所表达且具免疫抑制性的蛋白失活来克服。这些尤其包括TGF-β (Kehrl, J.等人(1986) J. Exp. Med.163: 1037-1050)、IL-10 (Howard, M. & O'Garra, A. (1992) Immunology Today 13:198-200)和Fas配体(Hahne, M.等人(1996) Science 274: 1363-1365)。结合于且阻断这些实体中的每一种的抑制剂可与本发明化合物组合使用以抵消免疫抑制剂的作用且有利于宿主的肿瘤免疫应答。
激活宿主免疫应答的化合物可与PD-L1阻断组合使用。这些包括树突状细胞表面上的激活DC功能和抗原呈递的分子。抗CD40化合物能够有效地取代辅助性T细胞活性(Ridge, J.等人(1998) Nature 393: 474-478)且可与PD-L1阻断结合使用(Ito, N.等人(2000) Immunobiology 201 (5) 527-40)。激活诸如CTLA-4 (例如美国专利号5,811,097)、OX-40 (Weinberg, A.等人 (2000) Immunol 164: 2160-2169)、4-1BB (Melero, I.等人(1997) Nature Medicine 3: 682-685 (1997)和ICOS (Hutloff, A.等人(1999)Nature 397: 262-266)的T细胞共刺激分子的化合物也可提供增加的T细胞激活水平。
骨髓移植目前正用于治疗多种造血来源的肿瘤。虽然移植物抗宿主疾病是该治疗的后果，但可由移植物抗肿瘤应答获得治疗益处。PD-L1阻断可用于增加供体移植的肿瘤特异性T细胞的有效性。
本发明的其它方法用于治疗已暴露于特定毒素或病原体的患者。因此，本发明的另一方面提供一种治疗主体的感染性疾病的方法，其包含向主体给药治疗有效量的式(I)的化合物或其盐。
类似于如上文所论述其对肿瘤的应用，式(I)的化合物或其盐可单独或作为辅助剂、与疫苗组合用于刺激对病原体、毒素和自身抗原的免疫应答。该治疗方法可特别适用的病原体的实例包括当前无有效疫苗的病原体或常规疫苗不完全有效的病原体。其包括(但不限于) HIV、肝炎(甲型、乙型、丙型或丁型)、流感病毒、疱疹、贾第虫(Giardia)、疟疾、利什曼原虫、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、铜绿假单胞菌(PseudomonasAeruginosa)。PD-L1阻断对于由在感染过程期间呈现改变的抗原的病原体（agent）（诸如HIV）建立的感染特别适用。这些新颖表位在给药时经识别为外源的，因此引起强烈T细胞应答，此T细胞应答不会被通过PD-1的负信号抑制。
引起可通过本发明方法治疗的感染的病原性病毒的一些实例包括HIV、肝炎(甲型、乙型、丙型或丁型)、疱疹病毒(例如VZV、HSV-1、HAV-6、HHv-7、HHV-8、HSV-2、CMV和爱泼斯坦-巴尔病毒(Epstein Barr virus))、腺病毒、流感病毒、黄病毒、埃可病毒(echovirus)、鼻病毒、柯萨奇病毒(coxsackie virus)、cornovirus、呼吸道融合细胞病毒、腮腺炎病毒、轮状病毒、麻疹病毒、风疹病毒、细小病毒、牛痘病毒、HTLV病毒、登革热病毒、乳头瘤病毒、软疣病毒、脊髓灰质炎病毒、狂犬病病毒、JC病毒和虫媒病毒脑炎病毒（arboviral encephalitis virus）。
引起可通过本发明方法治疗的感染的病原菌的一些实例包括衣原体(chlamydia)、立克次体细菌(rickettsial bacteria)、分枝杆菌(mycobacteria)、葡萄球菌(staphylococci)、链球菌(streptococci)、肺炎球菌(pneumonococci)、脑膜炎球菌(meningococci)和淋球菌(conococci)、克雷伯氏菌(klebsiella)、变形杆菌(proteus)、沙雷氏菌(serratia)、假单胞菌(pseudomonas)、军团菌(legionella)、白喉(diphtheria)、沙门氏菌(salmonella)、杆菌(bacilli)、霍乱(cholera)、破伤风(tetanus)、肉毒中毒(botulism)、炭疽病(anthrax)、瘟疫(plague)、钩端螺旋体病(leptospirosis)和莱姆病(Lymes disease)细菌。
引起可通过本发明方法治疗的感染的病原性真菌的一些实例包括念珠菌属(Candida) (白色念珠菌(albicans)、克鲁斯氏念珠菌(krusei)、光滑念珠菌(glabrata)、热带念珠菌(tropicalis)等)、新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)、曲霉菌属(Aspergillus) (烟曲霉(fumigatus)、黑曲霉(niger)等)、毛霉目属(Genus Mucorales)(毛霉菌属(mucor)、犁头霉属(absidia)、根霉属(rhizophus))、申克氏孢子丝菌(Sporothrix schenkii)、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)、巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis)、粗球孢子菌(Coccidioides immitis)和荚膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum)。
引起可通过本发明方法治疗的感染的病原性寄生虫的一些实例包括溶组织内阿米巴(Entamoeba histolytica)、结肠小袋虫(Balantidium coli)、福氏耐格里阿米巴(Naegleriafowleri)、棘阿米巴虫属(Acanthamoeba sp.)、蓝氏贾第虫 (Giardialambia)、隐胞子虫属(Cryptosporidium sp.)、卡氏肺孢子虫(Pneumocystis carinii)、间日疟原虫（plasmodium vivax）、微小巴贝虫（Babesia microti）、布氏锥虫(Trypanosomabrucei)、克鲁斯氏锥体虫(Trypanosoma cruzi)、杜氏利什曼原虫(Leishmaniadonovani)、弓形虫(Toxoplasma gondi)和巴西日圆线虫(Nippostrongylusbrasiliensis)。
在所有上述方法中，PD-L1阻断可与免疫疗法的其它形式组合，所述免疫疗法的其它形式诸如细胞因子治疗(例如干扰素、GM-CSF、G-CSF、IL-2)或提高肿瘤抗原的呈递的双特异性抗体疗法(参见例如Holliger (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448；Poljak (1994) Structure 2:1121-1123)、疫苗或修饰基因表达的试剂。
本发明的化合物可引起且放大自身免疫应答。实际上，使用肿瘤细胞和肽疫苗诱导抗肿瘤应答表明许多抗肿瘤应答涉及抗自身反应性(在上述van Elsas等人中抗-CTLA-4+GM-CSF-修饰的B 16黑素瘤中观测到的脱色素；经Trp-2疫苗接种的小鼠中的脱色素(Overwijk, W.等人(1999) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96: 2982-2987)；由TRAMP肿瘤细胞疫苗引起的自身免疫前列腺炎(Hurwitz, A. (2000) 上述)、在人类的临床试验中观测到的黑素瘤肽抗原疫苗接种和白斑症（vitilago）(Rosenberg, S A和White, D E(1996) J. Immunother Emphasis Tumor Immunol 19 (1): 81-4)。
因此，可能考虑将抗-PD-L1阻断与各种自身蛋白结合使用从而设计高效产生针对这些自身蛋白的免疫应答用于疾病治疗的疫苗接种方案。例如，阿尔茨海默病涉及在脑中的淀粉状沉积物中A.β.肽的不当积聚；针对这些淀粉状蛋白的抗体应答能够清除这些淀粉状沉积物(Schenk等人, (1999) Nature 400: 173-177)。
其它自身蛋白也可用作靶标，诸如用于过敏和哮喘治疗的IgE和用于类风湿性关节炎治疗的TNFα。最后，对各种激素的抗体应答可通过使用式(I)的化合物或其盐诱导。针对生殖激素的中和抗体应答可用于避孕。针对特定肿瘤生长所需的激素及其它可溶性因子的中和抗体应答也可考虑为可能的疫苗接种靶标。
上文关于抗-PD-L1抗体的用途所述的类似方法可用于诱导治疗性自身免疫应答，以治疗具有其它自身抗原(诸如阿尔茨海默病中的淀粉状沉积物(包括A.β.)、细胞因子(诸如TNF α)和IgE)的不当积聚的患者。
本发明的化合物可通过共同给药式(I)的化合物或其盐与感兴趣的抗原(例如疫苗)而用于刺激抗原特异性免疫应答。因此，在另一个方面中，本发明提供了一种提高主体中对抗原的免疫应答的方法，其包含向主体给药：(i)抗原；和(ii)式(I)的化合物或其盐，以提高主体对抗原的免疫应答。所述抗原可为例如肿瘤抗原、病毒抗原、细菌抗原或来自病原体的抗原。此类抗原的非限制性实例包括以上部分中所讨论的那些，诸如上文所讨论的肿瘤抗原(或肿瘤疫苗)或者来自上文所述的病毒、细菌或其它病原体的抗原。
如先前所述，本发明的化合物可与一种或多种其它治疗剂(例如细胞毒性剂、放射毒性剂或免疫抑制剂)共同给药。本发明的化合物可在另一治疗试剂之前、之后或同时给药，或可与其它已知疗法(例如抗癌疗法，例如放射)共同给药。此类治疗试剂尤其包括本身仅在对患者具毒性或亚毒性的水平下才有效的抗肿瘤剂，诸如阿霉素(doxorubicin)(亚德里亚霉素(adriamycin))、顺铂(cisplatin)、硫酸博来霉素(bleomycin sulfate)、卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、达卡巴嗪（decarbazine）和环磷酰胺羟基脲(cyclophosphamide hydroxyurea)。顺铂每四周以每剂100 mg静脉内给药一次，且亚德里亚霉素每21天以60-75 mg/mL剂量静脉内给药一次。共同给药式(I)的化合物或其盐与化学治疗试剂提供两种经由不同机制起作用的抗癌剂，其对人类肿瘤细胞产生细胞毒性作用。此类共同给药可解决因耐药性出现或肿瘤细胞的抗原性变化而使其不与抗体起反应所引起的问题。
本文所述的化合物也可用于治疗严重败血症或感染性休克。
包含式(I)的化合物或其盐和使用说明书的试剂盒也属于本发明的范畴。所述试剂盒可进一步含有至少一种其它试剂。试剂盒通常包括说明试剂盒内含物的预期用途的标签。所述术语标签包括在试剂盒上或与试剂盒一起供应或以其它方式伴随试剂盒的任何书面或记录材料。
以上其它治疗试剂在与本发明化合物组合使用时可以例如Physicians' DeskReference (PDR)中所示或由本领域技术人员以其它方式确定的那些量使用。在本发明的方法中，此类其它治疗试剂可在本发明化合物给药之前、与其同时或在其之后给药。
在一个实施方案中，所述式(I)的化合物抑制PD-1/PD-L1相互作用，其IC50值如通过PD-1/PD-L1均相时间分辨荧光(HTRF)结合测定所测量，为20 μM或更低，例如0.006至20μM。优选地，式(I)的化合物以0.006至100 nM的IC50值抑制PD-1/PD-L1相互作用。
实施例
本发明在以下实施例中进一步定义。应理解所述实施例仅为了说明而提供。依据以上讨论和实施例，本领域技术人员可确定本发明的必要特征，且在不背离其精神和范畴的情况下，可进行各种改变和修改以使本发明适于各种用途和条件。因此，本发明不受下文所阐述的说明性实施例限制，而由其随附的权利要求限定。
如本说明书中所用，以下术语具有所指示的含义：DCM为二氯甲烷；DMF为N,N-二甲基甲酰胺；THF为四氢呋喃；EtOAc为乙酸乙酯；n-BuLi为正丁基锂；OiPr为异丙氧基；h或hr或hrs为小时；min或mins为分钟；sec为秒；TFA为三氟乙酸；MeOH为甲醇；ACN或MeCN为乙腈；sat.或satd.为饱和的；RT或rt为室温或保留时间(上下文将决定)；Rt为保留时间；evap'd为蒸发；DIAD为偶氮二甲酸二异丙酯；DMSO为二甲基亚砜；NMP为N-甲基吡咯烷酮；HATU为(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物 六氟磷酸盐)；dppf为1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁；OAc为乙酸盐；RBF为圆底烧瓶；DIEA或iPr2NEt为二异丙基乙胺；EDC为1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺；DCE为1,2-二氯乙烷；NCS为N-氯代丁二酰亚胺；Et3N为三乙胺；EtOH为乙醇；HCTU为(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物 六氟磷酸盐)；和HOBt为羟基苯并三唑。
实施例1001至1004如下所述制备：
LC-MS条件P-1：柱：Phenomenex LUNA C18，30×2，3u；流动相A：5:95乙腈:水，含10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；温度：40℃；梯度：0% B，经2分钟0-100%B，接着1.0分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：254 nm下UV。
制备2-氯-3,3'-双(3-氯丙氧基)-2'-甲基-1,1'-联苯
Figure 4969DEST_PATH_IMAGE007
将3-溴-2-甲基苯酚(0.374 g，2.000 mmol)和2-氯-3-乙氧基苯基硼酸(0.401 g，2 mmol)于THF (10 mL)和0.5 M磷酸钾水溶液(12.00 mL，6.00 mmol)中的混合物在氮气喷扫下搅拌10分钟且接着添加第二代XPhos预催化剂(0.047 g，0.060 mmol)且再继续喷扫5分钟。将该反应混合物在室温下在氮气下搅拌16小时且用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩且通过硅胶FCC (快速柱色谱法) (0-20% EtOAc-己烷)纯化，得到呈白色固体的2'-氯-3'-乙氧基-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-醇(~0.5 g，95%产率)。LC-MS (方法P-1):Rt (保留时间) = 1.748 min, m/z 261.1 (M-H)-；1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ 7.28 -7.23 (m, 1H), 7.14 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=8.3, 1.3 Hz, 1H), 6.88 -6.83 (m, 2H), 6.80 - 6.75 (m, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.20 - 4.14 (m, 2H), 2.03(s, 3H), 1.53 (t, J=7.0 Hz, 3H)。
在氮气下向冷的(-78℃)经搅拌的2'-氯-3'-乙氧基-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-醇(0.5 g)于DCM (12 mL)中的溶液中添加三溴化硼(4.40 mL，4.40 mmol)于DCM中的溶液。使混合物升温至室温且搅拌2-3小时，接着用冰淬灭并用饱和NaHCO3中和。分离有机层且用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩，得到呈棕褐色固体的2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二醇(0.41 g，1.747 mmol，87%产率)。LC-MS (方法P-1): Rt = 1.407 min, m/z 233.1(M-H)-；1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ 7.24 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.15 (t, J=7.8 Hz,1H), 7.07 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=7.7,1.6 Hz, 1H), 6.80 - 6.77 (m, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 2.03 (s, 3H)。
将纯碳酸钾(0.353 g，2.56 mmol)添加至经搅拌的2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二醇(0.25 g，1.065 mmol)和1-溴-3-氯丙烷(0.419 mL，4.26 mmol)于DMF (4 mL)中的溶液且将混合物在65℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温且用乙醚和水稀释。分离有机相且用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩且通过硅胶色谱法(0-10% EtOAc/己烷)纯化，得到呈透明粘性油状物的2-氯-3,3'-双(3-氯丙氧基)-2'-甲基-1,1'-联苯(0.351 g，0.905 mmol，85%产率，含有~10%一溴丙氧基和二溴丙氧基异构体)，其未经进一步纯化，呈混合物用于随后步骤。
制备3,5'-双(3-氯丙氧基)-2,2'-二甲基-1,1'-联苯和3-氯丙氧基-5'-溴丙氧基-2,2'-二甲基-1,1'-联苯
Figure 203869DEST_PATH_IMAGE008
将纯碳酸钾(0.829 g，6.00 mmol)添加至经搅拌的3-溴-4-甲基苯酚(0.935 g，5mmol)和1-溴-3-氯丙烷(0.590 mL，6.00 mmol)于DMF (10 mL)中的溶液且将混合物在50℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温且用乙醚稀释并添加水。有机相用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)且浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(0-10% EtOAc/己烷)纯化，得到呈透明粘性油状物的~7:3比率的2-溴-4-(3-氯丙氧基)-1-甲基苯和2-溴-4-(3-溴丙氧基)-1-甲基苯的混合物(~1.3 g)。1H NMR (500MHz, 氯仿-d) δ 7.16 - 7.12 (m, 2H), 6.79 (dd, J=8.4, 2.6 Hz, 1H), 4.10 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.75 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.35 (s,3H), 2.28 - 2.18 (m, 2H)。
将在己烷中的正丁基锂(0.442 mL，1.106 mmol)添加至冷的(-78℃)经搅拌的1-溴-3-(3-氯丙氧基)-2-甲基苯(0.265 g，1.005 mmol)于THF (3 mL)中的溶液且将混合物在-78℃下搅拌15分钟。接着添加硼酸三异丙酯(0.277 mL，1.207 mmol)于THF (1 mL)中的溶液且将混合物在-78℃下搅拌2小时并接着升温至0℃。将反应混合物在减压下蒸发至干，得到粗(3-(3-氯丙氧基)-2-甲基苯基)硼酸异丙酯(0.23 g)，使其溶解于二噁烷(5 ml)并添加6N HCl (5 mL)，将混合物在65℃下加热1小时。将所述反应混合物蒸发至干且与甲苯共沸，得到呈淡棕色半固体的粗(3-(3-氯丙氧基)-2-甲基苯基)硼酸(0.195 g，0.853mmol，85%产率)，其未经进一步纯化即用于下一步。
将(3-(3-氯丙氧基)-2-甲基苯基)硼酸(0.195 g，0.853 mmol)和2-溴-4-(3-氯丙氧基)-1-甲基苯/2-溴-4-(3-溴丙氧基)-1-甲基苯(0.225 g)于THF (6 mL)/二噁烷(2 mL)和0.5 M磷酸钾水溶液(5.12 mL，2.56 mmol)中的混合物在N2喷扫下搅拌15分钟。接着将第二代XPhos预催化剂(0.020 g，0.026 mmol)添加至混合物且再继续喷扫10分钟。将反应混合物在室温下在N2下搅拌16小时且用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)且浓缩。粗分离物通过硅胶色谱法(10-30% EtOAc-hex)纯化，得到3,5'-双(3-氯丙氧基)-2,2'-二甲基-1,1'-联苯和3-氯丙氧基-5'-溴丙氧基-2,2'-二甲基-1,1'-联苯(0.276 g)的混合物，其呈混合物用于下一步。1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ 7.20 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.16(d, J=2.8 Hz, 1H), 7.14 - 7.12 (m, 1H), 6.88 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.82 (dd, J=11.2, 2.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.15 - 4.06 (m, 4H), 3.82 - 3.73(m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.34 - 2.27 (m, 2H), 2.27 - 2.23 (m, 2H), 2.01 (s,3H)。
以下制备型HPLC方法用于纯化实施例1001至1004：
柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经20分钟5-40% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥。
以下两种分析型LC-MS条件用于测定最终纯度：
LC-MS条件-1：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1.0 mL/min；检测：220 nm下UV。
LC-MS条件-2：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1.0 mL/min；检测：220 nm下UV。
实施例1001：2,2'-((((2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(3-羟基吡咯烷-1,3-二基))二乙酸
Figure 872748DEST_PATH_IMAGE009
将经搅拌的2-氯-3,3'-双(3-氯丙氧基)-2'-甲基-1,1'-联苯(27.6 mg，0.071mmol)、2-(3-羟基吡咯烷-3-基)乙酸乙酯TFA (45 mg，0.157 mmol)、碳酸钾(49.2 mg，0.356 mmol)和碘化钠(10.67 mg，0.071 mmol)于DMF (2 mL)中的混合物在65℃下加热过夜。将反应混合物冷却且用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩，得到呈透明油状物的2,2'-(1,1'-(((2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(3-羟基吡咯烷-3,1-二基))二乙酸二乙酯(55 mg)，将其皂化(LiOH.H2O、THF-MeOH-H2O)且通过制备型HPLC纯化，得到2,2'-((((2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(3-羟基吡咯烷-1,3-二基))二乙酸。LC-MS (条件-1): Rt = 1.455 min, m/z 605.1 [M+H]+。
实施例1002：1,1'-(((2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(4-羟基哌啶-4-甲酸)
Figure 318642DEST_PATH_IMAGE010
将经搅拌的2-氯-3,3'-双(3-氯丙氧基)-2'-甲基-1,1'-联苯(39.6 mg，0.102mmol)、4-羟基哌啶-4-甲酸甲酯(35.8 mg，0.225 mmol)、碳酸钾(70.6 mg，0.511 mmol)和碘化钠(15.31 mg，0.102 mmol)于DMF (2 mL)中的混合物在65℃下加热过夜。将反应混合物冷却且用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到呈透明油状物的1,1'-(((2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(4-羟基哌啶-4-甲酸二甲酯) (~59 mg)，将其皂化(LiOH.H2O、THF-MeOH-H2O)且通过制备型HPLC纯化，得到1,1'-(((2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(4-羟基哌啶-4-甲酸)。LC-MS (条件-1): Rt = 1.059 min, m/z 605.10 [M+H]+。
实施例1003：(2S,2'S,4R,4'R)-1,1'-(((2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(4-羟基吡咯烷-2-甲酸)
Figure 72971DEST_PATH_IMAGE011
将经搅拌的2-氯-3,3'-双(3-氯丙氧基)-2'-甲基-1,1'-联苯(36.6 mg，0.094mmol)、(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯HCl (44.6 mg，0.245 mmol)、碳酸钾(65.2 mg，0.472 mmol)和碘化钠(14.15 mg，0.094 mmol)于DMF (1 mL)中的混合物在65℃下加热过夜。将反应混合物冷却且用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩，得到呈透明油状物的(2S,2'S,4R,4'R)-1,1'-(((2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(4-羟基吡咯烷-2-甲酸二甲酯) (53 mg)，将其皂化(LiOH.H2O, THF-MeOH-H2O)且通过制备型HPLC纯化，得到(2S,2'S,4R,4'R)-1,1'-(((2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(4-羟基吡咯烷-2-甲酸)。LC-MS (条件-1): Rt = 1.008 min, m/z 577.1 [M+H]+。
实施例1004：(3R,3'R)-1,1'-(((2,6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(吡咯烷-3-醇)
Figure 809983DEST_PATH_IMAGE012
将经搅拌的3,5'-双(3-氯丙氧基)-2,2'-二甲基-1,1'-联苯/3-氯丙氧基-5'-溴丙氧基-2,2'-二甲基-1,1'-联苯(0.050 g，0.136 mmol，基于Cl异构体)、(R)-吡咯烷-3-醇HCl (0.050 g，0.408 mmol)、碳酸钾(0.113 g，0.817 mmol)和碘化钠(0.041 g，0.272mmol)于DMF (2 mL)中的混合物在75℃下加热16小时。将反应混合物冷却，用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩且通过制备型HPLC纯化，得到(3R,3'R)-1,1'-(((2,6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(吡咯烷-3-醇)。LC-MS(条件-1): Rt = 1.201 min, m/z 469.2 [M+H]+。
实施例2001至2131如下所述制备且用于这些实施例的HPLC LC/MS条件列于下文中：
LC/MS条件A：
柱= Waters Aquity UPLC BEH C18，2.1×50 mm，1.7 μm
起始%B = 2；最终%B = 98
梯度时间 = 1.5 min；终止时间 = 2或2.5 min
流速 = 0.8 mL/min；波长 = 220 nm或254 nm
溶剂A = 100%水/0.05% TFA
溶剂B = 100% ACN/0.05% TFA
烘箱温度 = 40℃
LC/MS条件B：
柱= Phenomenex-Luna C18，2.0×50 mm，3 μm
起始%B = 0；最终%B = 100
梯度时间 = 4 min；终止时间 = 5或6 min
流速 = 0.8 mL/min；波长 = 220 nm或254 nm
溶剂A = 5% ACN/95%水/10 mM NH4OAc
溶剂B = 95% ACN/5%水/10 mM NH4OAc
烘箱温度 = 40℃
LC/MS条件C：
柱= Phenomenex-Luna C18，2.0×50 mm，3 μm
起始%B = 0；最终%B = 100
梯度时间 = 4 min；终止时间 = 5或6 min
流速 = 0.8 mL/min；波长 = 220 nm或254 nm
溶剂A = 10% MeOH/90% H2O/0.1% TFA
溶剂B = 90% MeOH/10% H2O/0.1% TFA
烘箱温度 = 40℃
LC/MS条件D：
柱= Waters Aquity UPLC BEH C18，2.1×50 mm，1.7 μm
起始%B = 2；最终%B = 98
梯度时间 = 1.5 min；终止时间 = 1.6 min
流速 = 0.8 mL/min；波长 = 220 nm或254 nm
溶剂A = 100%水/0.05% TFA
溶剂B = 100% ACN/0.05% TFA
烘箱温度 = 50℃
LC/MS条件E：
柱= Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50 mm，1.7 μm
起始%B = 0；最终%B = 100
梯度时间 = 3 min；终止时间 = 3.75 min
流速 = 1.0 mL/min；波长 = 220 nm
溶剂A = 5% ACN/95%水/10 mM NH4OAc
溶剂B = 95% ACN/5%水/10 mM NH4OAc
烘箱温度 = 50℃
LC/MS条件F：
柱= Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50 mm，1.7 μm
起始%B = 0；最终%B = 100
梯度时间 = 3 min；终止时间 = 3.75 min
流速 = 1.0 mL/min；波长 = 220 nm
溶剂A = 5% ACN/95%水/0.1% TFA
溶剂B = 95% ACN/5%水/0.1% TFA
烘箱温度 = 50℃。
中间体：1-溴-3-(3-溴丙氧基)-2-甲基苯：
Figure 536631DEST_PATH_IMAGE013
将经磁力搅拌的1,3-二溴丙烷(61 g，302 mmol)和3-溴-2-甲基苯酚(5.00 g，26.7 mmol)于丙酮(200 mL)中的溶液用碳酸钾(9.8 g，70.9 mmol)处理。将混合物在室温下搅拌七天。过滤固体且用丙酮(800 mL)洗涤且将滤液真空蒸发(蒸发)且接着在高真空下蒸发以移除过量1,3-二溴丙烷。将粗液体施加至330 g Teledyne Isco二氧化硅快速柱(一些己烷，极少DCM与大部分用于施加的己烷混合)的头部且在Biotage上，使用经10柱体积(柱体积) 100%己烷至100% CH2Cl2的梯度纯化。将含有产物的级分真空蒸发，接着在高真空下干燥，得到13.35 g (92%)呈无色液体的纯的标题化合物。1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ7.18 (dd, J=8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.02 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.3 Hz, 1H),4.11 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.64 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.36 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.33(s, 3H)。
中间体：2-(3-(3-溴丙氧基)-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷：
Figure 966475DEST_PATH_IMAGE014
向经烘箱干燥的150 mL耐压瓶添加1-溴-3-(3-溴丙氧基)-2-甲基苯(5.3 g，17.21 mmol) (5.30 g，17.2 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷) (7.3 g，28.7 mmol)和乙酸钾(5.3 g，54.0 mmol)。在加入二噁烷(100 mL)后，将氩气鼓泡至所述混合物，历时10分钟，且接着将[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II) (825 mg，1.128 mmol)添加至所述混合物。将反应密封且在80℃油浴中加热21小时。将反应用水(300 mL)和EtOAc (250 L)处理且经硅藻土(Celite®)过滤以移除一些深色固体。滤垫用乙酸乙酯(300 mL)洗涤。分配各个层。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且蒸发成深色油状固体。将溶解于CH2Cl2/己烷中的粗产物施加至330 g Teledyne Isco二氧化硅快速柱的头部且在Biotage上，使用经11柱体积100%己烷至100% CH2Cl2的梯度纯化。将含有产物的级分真空蒸发且在高真空下干燥，得到4.36 g (71%)呈白色固体的纯的标题化合物。1H NMR (500MHz, 氯仿-d) δ 7.38 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.16 (t, J=7.8Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.11 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.66 (t, J=6.5 Hz,2H), 2.44 (s, 3H), 2.36 (五重峰, J=6.1 Hz, 2H), 1.37 (s, 12H)。
中间体：(R)-1-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇：
Figure 676942DEST_PATH_IMAGE015
将150 mL耐压瓶中N2下经磁力搅拌的1-溴-3-(3-溴丙氧基)-2-甲基苯(3.00 g，9.74 mmol)和(R)-吡咯烷-3-醇HCl (2.41 g，19.50 mmol)于MeOH (40 mL)中的溶液用Hunig's碱(6 ml，34.4 mmol)处理，密封且置于70℃油浴中过夜。将溶剂蒸发且将残余物用EtOAc (250 mL)和饱和NaHCO3水溶液(200 mL)分配。分离各个层，有机层用水(75 mL)和盐水(50 mL)洗涤。该第一萃取物经Na2SO4干燥，过滤且蒸发，得到2.81 g标题化合物。将非盐水水层合并且再次用新鲜EtOAc (250 mL)萃取。将其用50 mL水、50 mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥且分开蒸发，得到180 mg纯的标题化合物。1H NMR (500MHz, 氯仿-d) δ 7.20 - 7.14(m, 1H), 7.01 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.38 (ddt, J=7.2,4.9, 2.3 Hz, 1H), 4.04 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.96 (td, J=8.6, 5.2 Hz, 1H), 2.76(d, J=10.1 Hz, 1H), 2.69 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.58 (dd, J=10.1, 5.2 Hz, 1H),2.40 - 2.34 (m, 1H), 2.22 (dddd, J=13.8, 8.7, 7.1, 5.2 Hz, 1H), 2.10 - 1.99(m, 2H), 1.87 - 1.73 (m, 1H)。LC/MS条件B: 保留时间(保留时间) 2.53 min；m/e =314(M+H)+。
中间体：(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇：
Figure 906060DEST_PATH_IMAGE016
向2-(3-(3-溴丙氧基)-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.82 g，5.13 mmol)和(R)-1-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(1.74 g，5.54mmol)于THF (110 mL)中的溶液添加0.5M磷酸钾水溶液(25.4 mL，12.70 mmol) (在使用前用N2脱气1小时)且接着用氩气冲洗且添加第二代XPhos预催化剂(200 mg，0.254 mmol)。所得混合物用氩气冲洗几分钟，密封且在室温下搅拌过夜。将所述混合物用CH2Cl2 (350 mL)和水(200 mL) 分配。将有机层用盐水(100 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空蒸发且接着在高真空下干燥5分钟至~3.3 g的重量且立即冷冻在-20℃下。LCMS表明约60-70%产物。将所述产物溶解于100 mL圆底烧瓶中的总共90 mL MeOH中且对于以下指示的大部分反应使用1 mL：LC/MS条件A: 保留时间1.32 min；m/e =462 (M+H)+。
中间体：3,3'-双(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-1,1'-联苯：
Figure 549531DEST_PATH_IMAGE017
向2-(3-(3-溴丙氧基)-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(600 mg，1.690 mmol)和1-溴-3-(3-溴丙氧基)-2-甲基苯(521 mg，1.692 mmol)于无水THF(40 mL)中的溶液添加0.5 M磷酸钾(8.5 mL，4.25 mmol)。将反应混合物用氩气充分冲洗，用第二代xphos预催化剂(66 mg，0.084 mmol)处理。将混合物再次用氩气冲洗，将盖子盖紧且在室温下搅拌8小时。将反应用二氯甲烷(300 mL)和水(150 mL)稀释。将有机层用盐水(1×100 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且蒸发至干，得到600 mg (78%)粗标题化合物，其未经进一步纯化即使用。
LC/MS条件B: 保留时间= 4.45 min；m/e = 457 (M+H)+。
中间体：(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)二甲醇：
Figure 884698DEST_PATH_IMAGE018
向(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲醇(5.0g，20.15 mmol)和(3-溴-2-甲基苯基)甲醇(4.05 g，20.15 mmol)于THF (350 mL)中的溶液添加0.5 M磷酸钾(100 mL，50.0 mmol)。将反应混合物用氩气充分冲洗，用第二代xphos预催化剂(420 mg，0.534 mmol)处理。将混合物再次用氩气冲洗且在室温下搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷(600 mL)和水(75 mL)稀释且将有机层排干。水层用二氯甲烷(2×150 mL)萃取。将有机层合并，经Na2SO4/MgSO4干燥，过滤且蒸发至干。将粗残余物溶解于二氯甲烷(35mL)中且通过过滤收集白色沉淀物，得到3.58 g (73%)呈白色固体的纯的标题化合物。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.39 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.22 (t, J=7.6 Hz,2H), 6.97 - 6.92 (m, 2H), 5.11 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.55 (d, J=5.3 Hz, 4H),1.90 (s, 6H)。
中间体：4,4'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(5-氯-2-羟基苯甲醛)：
Figure 82461DEST_PATH_IMAGE019
在连续氩气冲洗下向经磁力搅拌的(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)二甲醇(2.1 g，8.67 mmol)、5-氯-2,4-二羟基苯甲醛(3.1 g，17.96 mmol)和三苯基膦(5.0 g，19.06 mmol)于THF (150 mL)中的冰冷混合物经35分钟缓慢添加DIAD (3.6 mL，18.52mmol)。添加结束后，移除冷却浴且将反应烧瓶盖子盖紧且在室温下将所述混合物搅拌过夜。将溶剂真空移除且将残余物悬浮于二氯甲烷(30 mL)中且蒸发至干。将冰冷的THF (25mL)添加至残余物，将其接着置于-20℃冷冻机中15分钟，且在此期间许多固体沉淀。将所述固体通过过滤收集，得到3.46 g (72%)呈白色固体的纯的标题化合物。1H NMR (500MHz,DMSO-d6) δ 10.04 (s, 2H), 7.72 (s, 2H), 7.53 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.33 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.17 - 7.11 (m, 2H), 6.88 (s, 2H), 5.34 (s, 4H), 2.02 (s, 6H)。
中间体：5,5'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(4-氯-6-甲酰基-3,1-亚苯基))双(氧基))双(亚甲基))二烟腈：
Figure 161275DEST_PATH_IMAGE020
向快速搅拌的4,4'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(5-氯-2-羟基苯甲醛) (1.25 g，2.267 mmol)和5-(氯甲基)烟腈(0.866 g，5.68mmol)于无水DMF (8 mL)中的溶液添加碳酸铯(1.87 g，5.74 mmol)和碘化钠(77 mg，0.514mmol)。将反应混合物用氩气充分冲洗，将盖子盖紧且置于75℃油浴中，充分磁力搅拌2小时45分钟。将所述反应混合物倾倒至冰水中且所得黄色沉淀物通过过滤收集，得到1.47 g(83%)呈黄色固体的纯的标题化合物。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 2H),9.05-9.03 (m, 4H), 8.56 (t, J=2.0 Hz, 2H), 7.74 (s, 2H), 7.56 (d, J=7.0 Hz,2H), 7.34 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.30 (s, 2H), 7.17 (d, J=6.9 Hz, 2H), 5.50 (s,4H), 5.48 - 5.42 (m, 4H), 2.05 (s, 6H)。
中间体：4,4'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(5-氯-2-甲氧基苯甲醛)：
Figure 659253DEST_PATH_IMAGE021
向快速搅拌的4,4'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(5-氯-2-羟基苯甲醛) (250 mg，0.453 mmol)于DMF (2.0 mL)中的溶液添加碳酸铯(370 mg，1.136 mmol)，接着添加碘甲烷(85 µL，1.365 mmol)。将反应混合物用N2短暂冲洗，将盖子盖紧且在室温下搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷(225 mL)和水(25 mL)稀释。将有机层用水(5×20 mL)、盐水(1×20 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且蒸发至干。将粗残余物溶解于二氯甲烷(25 mL)中，施加至80 g Teledyne Isco二氧化硅快速柱的头部且在Biotage上，使用经12柱体积100%二氯甲烷至15%乙酸乙酯/二氯甲烷的梯度纯化。将含有产物的级分真空蒸发且接着在高真空下干燥，得到187.6 mg (71%)呈白色固体的纯的标题化合物。1H NMR (500MHz, 氯仿-d) δ 10.29 (s, 2H), 7.90 (s, 2H), 7.53 (d, J=6.9Hz, 2H), 7.33 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.20 (dd, J=7.6, 1.1 Hz, 2H), 6.63 (s, 2H),5.29 (s, 4H), 3.96 (s, 6H), 2.10 (s, 6H)。
实施例2001：(R)-1-(4-(3-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)乙-1-酮
Figure 634162DEST_PATH_IMAGE022
向含有1-乙酰基哌嗪(40 mg，0.312 mmol)的反应小瓶添加(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.043 mmol)溶解于甲醇(1.0 mL)和N,N-二异丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中的溶液。将反应混合物用N2短暂冲洗，将盖子盖紧，超声处理10秒且在震荡下置于65℃沙浴中18-36小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经15分钟25-65% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到纯的标题化合物(10.9 mg，47%)。LC/MS条件E: 保留时间1.46 min；m/e = 510 (M+H)+.；LC/MS条件F: 保留时间1.16 min；m/e = 510 (M+H)+。
实施例2002：(R)-1-(3-((3'-(3-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 584800DEST_PATH_IMAGE023
向含有3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷二盐酸盐(60 mg，0.347 mmol)的反应小瓶添加(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.043 mmol)溶解于甲醇(1.0 mL)和N,N-二异丙基乙胺(150 µL，0.859 mmol)中的溶液。将反应混合物用N2短暂冲洗，将盖子盖紧，超声处理10秒且在震荡下置于65℃沙浴中18-36小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经20分钟10-50% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到纯的标题化合物(15.5 mg，74%)。LC/MS条件E: 保留时间1.23 min；m/e = 482 (M+H)+；LC/MS条件F:保留时间1.1 min；m/e = 482 (M+H)+。
实施例2003：(3R)-1-(3-((3'-(3-(3-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 467306DEST_PATH_IMAGE024
向含有3-哌啶甲醇(34.1 µL，0.304 mmol)的反应小瓶添加(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.043 mmol)溶解于甲醇(1.0 mL)和N,N-二异丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中的溶液。将反应混合物用N2短暂冲洗，将盖子盖紧，超声处理10秒且在震荡下置于65℃沙浴中18-36小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经20分钟10-50% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到呈非对映异构体的混合物的纯的标题化合物(11.8 mg，55%)。LC/MS条件E: 保留时间1.2 min；m/e = 497 (M+H)+；LC/MS条件F: 保留时间1.2 min；m/e = 497 (M+H)+；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.18 (t, J=7.9Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.64 (d, J=7.7 Hz, 2H), 4.22 (br s, 1H),4.05 (br d, J=8.4 Hz, 4H), 3.29 (br dd, J=10.6, 5.1 Hz, 1H), 3.25 - 3.19 (m,1H), 2.93 (br s, 1H), 2.81 (br s, 2H), 2.75 - 2.62 (m, 3H), 2.60 - 2.55 (m,1H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.07 - 1.88 (m, 8H), 1.83 (s, 6H), 1.79 - 1.68 (m,1H), 1.62 (br d, J=9.2 Hz, 4H), 1.46 (br d, J=11.7 Hz, 1H), 0.91 (br d, J=9.9Hz, 1H)。
实施例2004：(R)-1-(3-((3'-(3-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 819790DEST_PATH_IMAGE025
向含有3-哌啶甲醇(34.1 µL，0.304 mmol)的反应小瓶添加(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.043 mmol)溶解于甲醇(1.0 mL)和N,N-二异丙基乙胺(100 µL，0.573 mmol)中的溶液。将反应混合物用N2短暂冲洗，将盖子盖紧，超声处理10秒且在震荡下置于65℃沙浴中18-36小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经20分钟30-70% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到纯的标题化合物(23.5 mg，94%)。LC/MS条件E: 保留时间1.64 min；m/e = 575 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.31min；m/e = 575 (M+H)+；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.17 (td, J=7.7, 4.4 Hz, 2H),6.94 (dd, J=8.4, 4.4 Hz, 2H), 6.69 - 6.61 (m, 4H), 4.21 (br s, 1H), 4.13 -3.97 (m, 4H), 3.70 (d, J=5.1 Hz, 6H), 3.50 (s, 2H), 2.81 - 2.69 (m, 3H), 2.69- 2.59 (m, 6H), 2.42 (br s, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 3H), 1.96 - 1.88 (m, 4H),1.84 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.56 (br s, 1H)。
实施例2005：(R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-((2-吗啉代乙基)氨基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 480447DEST_PATH_IMAGE026
向含有4-(2-氨基乙基)吗啉(85 µL，0.646 mmol)的反应小瓶添加(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.043 mmol)溶解于甲醇(1.0 mL)和N,N-二异丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中的溶液。将反应混合物用N2短暂冲洗，将盖子盖紧，超声处理10秒且在震荡下置于65℃沙浴中18-36小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经20分钟15-55% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到纯的标题化合物(21.4mg，96%)。LC/MS条件E: 保留时间1.17 min；m/e = 512 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.07 min；m/e = 512 (M+H)+。
实施例2006：(R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-((吡啶-4-基甲基)氨基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 918382DEST_PATH_IMAGE027
向含有添加的吡啶-4-基甲胺(66 mg，0.610 mmol)的反应小瓶添加(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.043 mmol)溶解于甲醇(1.0 mL)和N,N-二异丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中的溶液。将反应混合物用N2短暂冲洗，将盖子盖紧，超声处理10秒且在震荡下置于65℃沙浴中18-36小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经20分钟20-60% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到纯的标题化合物(10.0mg，46%)。LC/MS条件E: 保留时间1.32 min；m/e = 490 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.08 min；m/e = 490 (M+H)+。
实施例2007：(R)-1-(3-((3'-(3-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 542261DEST_PATH_IMAGE028
向含有N,N-二甲基乙二胺(57 µL，0.522 mmol)的反应小瓶添加(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.043mmol)溶解于甲醇(1.0 mL)和N,N-二异丙基乙胺(57 µL，0.522 mmol)中的溶液。将反应混合物用N2短暂冲洗，将盖子盖紧，超声处理10秒且在震荡下置于65℃沙浴中18-36小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经20分钟40-80% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到纯的标题化合物(12.8 mg，61%)。LC/MS条件E: 保留时间1.20 min；m/e = 470 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.08min；m/e = 470 (M+H)+。
实施例2008：(R)-1-(3-((3'-(3-((2-(1H-吡唑-1-基)乙基)氨基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 14831DEST_PATH_IMAGE029
向含有2-(1H-吡唑-1-基)乙胺(60 mg，0.540 mmol)的反应小瓶添加(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.043 mmol)溶解于甲醇(1.0 mL)和N,N-二异丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中的溶液。将反应混合物用N2短暂冲洗，将盖子盖紧，超声处理10秒且在震荡下置于65℃沙浴中18-36小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经20分钟40-80% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到纯的标题化合物(12.5mg，59%)。LC/MS条件E: 保留时间1.29 min；m/e = 493 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.23 min；m/e = 493 (M+H)+。
实施例2009：(R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-((2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 128280DEST_PATH_IMAGE030
向含有3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)丙-1-胺(75 mg，0.539 mmol)的反应小瓶添加(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.043 mmol)溶解于甲醇(1.0 mL)和N,N-二异丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中的溶液。将反应混合物用N2短暂冲洗，将盖子盖紧，超声处理10秒且在震荡下置于65℃沙浴中18-36小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经20分钟10-50% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到纯的标题化合物(14.9 mg，63%)。LC/MS条件E: 保留时间1.28 min；m/e = 521 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.28 min；m/e = 521 (M+H)+。
实施例2010：(R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-((2-(甲基磺酰基)乙基)氨基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 53511DEST_PATH_IMAGE031
向含有2-(甲基磺酰基)乙胺1.0 HCl (75 mg，0.470 mmol)的反应小瓶添加(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20mg，0.043 mmol)溶解于甲醇(1.0 mL)和N,N-二异丙基乙胺(100 µL，0.573 mmol)中的溶液。将反应混合物用N2短暂冲洗，将盖子盖紧，超声处理10秒且在震荡下置于65℃沙浴中18-36小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经20分钟10-50% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到纯的标题化合物(15.9 mg，48%)。LC/MS条件E: 保留时间1.32 min；m/e = 505 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.14 min；m/e = 505 (M+H)+；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.21 (t, J=7.9 Hz,2H), 6.95 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.66 (d, J=7.3 Hz, 2H), 4.45 (br s, 1H), 4.09(br dd, J=9.5, 6.2 Hz, 4H), 3.58 - 3.49 (m, 2H), 3.47 - 3.32 (m, 9H), 3.27 -3.15 (m, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.22 - 2.06 (m, 4H), 1.85 (s, 6H)。
实施例2011：(S)-3-((3-((3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)氨基)丙-1,2-二醇
Figure 746660DEST_PATH_IMAGE032
向含有(S)-3-氨基丙-1,2-二醇1.0 HCl (58 mg，0.455 mmol)的反应小瓶添加(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.043 mmol)溶解于甲醇(1.0 mL)和N,N-二异丙基乙胺(100 µL，0.573 mmol)中的溶液。将反应混合物用N2短暂冲洗，将盖子盖紧，超声处理10秒且在震荡下置于65℃沙浴中18-36小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经20分钟10-50% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到纯的标题化合物(19.0 mg，92%)。LC/MS条件E: 保留时间1.08 min；m/e = 473 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.12 min；m/e = 473 (M+H)+。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.18 (td, J=7.8, 4.2Hz, 2H), 6.93 (dd, J=8.1, 3.7 Hz, 2H), 6.64 (t, J=7.3 Hz, 2H), 4.19 (br s,1H), 4.12 - 3.99 (m, 4H), 3.61 (br s, 1H), 3.39 - 3.26 (m, 3H), 2.86 (br t, J=6.8 Hz, 2H), 2.78 (dd, J=12.1, 3.7 Hz, 1H), 2.72 (br dd, J=15.0, 6.2 Hz,1H), 2.63 - 2.56 (m, 3H), 2.55 (s, 2H), 2.44 (br d, J=6.6 Hz, 1H), 2.33 (brd, J=6.2 Hz, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 3H), 1.83 (d, J=3.3 Hz, 6H), 1.61 - 1.47(m, 1H)。
实施例2012：(3-((3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)-L-丝氨酸
Figure 808157DEST_PATH_IMAGE033
向含有L-丝氨酸(55 mg，0.523 mmol)的反应小瓶添加(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.043 mmol)溶解于甲醇(1.0 mL)和N,N-二异丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中的溶液。将反应混合物用N2短暂冲洗，将盖子盖紧，超声处理10秒且在震荡下置于65℃沙浴中18-36小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经15分钟10-50%B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到纯的标题化合物(12.3 mg，54%)。LC/MS条件E: 保留时间1.10 min；m/e = 487 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.11 min；m/e =487 (M+H)+。
实施例2013：(S)-3-羟基-2-((3-((3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)氨基)-2-甲基丙酸
Figure 92508DEST_PATH_IMAGE034
向含有2-甲基-L-丝氨酸(62 mg，0.520 mmol)的反应小瓶添加(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.043mmol)溶解于甲醇(1.0 mL)和N,N-二异丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中的溶液。将反应混合物用N2短暂冲洗，将盖子盖紧，超声处理10秒且在震荡下置于65℃沙浴中18-36小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经20分钟10-60% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到纯的标题化合物(9.0 mg，40%)。LC/MS条件E: 保留时间1.12 min；m/e = 501 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.15min；m/e = 501 (M+H)+。
实施例2014：(R)-1-(3-((3'-(3-((2-羟基乙基)氨基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 505035DEST_PATH_IMAGE035
向含有乙醇胺(32 mg，0.524 mmol)的反应小瓶添加(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.043 mmol)溶解于甲醇(1.0 mL)和N,N-二异丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中的溶液。将反应混合物用N2短暂冲洗，将盖子盖紧，超声处理10秒且在震荡下置于65℃沙浴中18-36小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经20分钟10-60%B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到纯的标题化合物(22.4 mg，定量产率)。LC/MS条件E: 保留时间1.09 min；m/e = 443 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.13 min；m/e = 443 (M+H)+。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.23 - 7.13 (m, 2H), 6.94 (dd, J=8.3, 3.9 Hz, 2H), 6.64 (t, J=7.9 Hz, 2H), 4.19 (br s, 1H), 4.14 - 3.98 (m,4H), 3.53 (t, J=5.3 Hz, 2H), 2.87 (br t, J=7.0 Hz, 2H), 2.80 - 2.66 (m, 3H),2.63 - 2.54 (m, 5H), 2.44 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 2.33 (br d, J=6.2 Hz, 1H),1.98 (br s, 3H), 1.83 (d, J=3.3 Hz, 6H), 1.54 (br d, J=3.7 Hz, 1H)。
实施例2015：3-((3-((3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)(甲基)氨基)丙-1,2-二醇，2.0 TFA
Figure 487028DEST_PATH_IMAGE036
向含有3-甲基氨基-1,2-丙二醇(30 µL，0.311 mmol)的反应小瓶添加(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.043 mmol)溶解于甲醇(1.0 mL)和N,N-二异丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中的溶液。将反应混合物用N2短暂冲洗，将盖子盖紧，超声处理10秒且在震荡下置于65℃沙浴中18-36小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1% TFA；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1% TFA；梯度：经15分钟15-55% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到呈TFA盐和呈非对映异构体的混合物的纯的标题化合物(29.9 mg，98%)。LC/MS条件E: 保留时间1.11 min；m/e = 487 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.10 min；m/e = 487 (M+H)+。
实施例2016：2-羟基-3-((3-((3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)氨基)丙酸
Figure 668611DEST_PATH_IMAGE037
向含有DL-异丝氨酸(55 mg，0.523 mmol)的反应小瓶添加(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.043 mmol)溶解于甲醇(1.0 mL)和N,N-二异丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中的溶液。将反应混合物用N2短暂冲洗，将盖子盖紧，超声处理10秒且在震荡下置于65℃沙浴中18-36小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经15分钟10-50% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到纯的标题化合物(7.3 mg，34%)。LC/MS条件E: 保留时间1.10 min；m/e = 487 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.13 min；m/e =487 (M+H)+。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.23 - 7.12 (m, 2H), 6.93 (br d, J=8.1Hz, 2H), 6.65 (dd, J=12.7, 7.5 Hz, 2H), 4.21 (br s, 1H), 4.06 (br dd, J=17.2,8.1 Hz, 4H), 3.71 (br t, J=6.6 Hz, 1H), 3.11 (br t, J=7.2 Hz, 2H), 2.97 (brd, J=3.3 Hz, 2H), 2.76 (br dd, J=15.0, 9.5 Hz, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 3H), 2.42(br d, J=8.8 Hz, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 2H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.95 - 1.90(m, 3H), 1.84 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.57 (br s, 1H)。
实施例2017：(R)-1-(3-((3'-(3-(((1r,4r)-4-羟基环己基)氨基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 858284DEST_PATH_IMAGE038
向含有反式-4-氨基环己醇盐酸盐(80 mg，0.528 mmol)的反应小瓶添加(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20mg，0.043 mmol)溶解于甲醇(1.0 mL)和N,N-二异丙基乙胺(125 µL，0.716 mmol)中的溶液。将反应混合物用N2短暂冲洗，将盖子盖紧，超声处理10秒且在震荡下置于65℃沙浴中18-36小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经15分钟10-50% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到纯的标题化合物(15.0 mg，70%)。LC/MS条件E: 保留时间1.13 min；m/e = 497 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.16 min；m/e = 497 (M+H)+。
实施例2018：N-((R)-1-(3-((3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-基)乙酰胺
Figure 961369DEST_PATH_IMAGE039
向含有(3R)-(+)-3-乙酰氨基吡咯烷(40 mg，0.312 mmol)的反应小瓶添加(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20mg，0.043 mmol)溶解于甲醇(1.0 mL)和N,N-二异丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中的溶液。将反应混合物用N2短暂冲洗，将盖子盖紧，超声处理10秒且在震荡下置于65℃沙浴中18-36小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经15分钟10-55% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到纯的标题化合物(18.0 mg，80%)。LC/MS条件E: 保留时间1.22 min；m/e = 510 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.15 min；m/e = 510 (M+H)+。
实施例2019：1-(3-((3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)哌啶-3-甲酰胺
Figure 527480DEST_PATH_IMAGE040
向含有3-哌啶甲酰胺(40 mg，0.312 mmol)的反应小瓶添加(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.043 mmol)溶解于甲醇(1.0 mL)和N,N-二异丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中的溶液。将反应用N2短暂冲洗，将盖子盖紧，超声处理10秒且在震荡下置于65℃沙浴中18-36小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经15分钟45-85% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到纯的标题化合物(11.4 mg，51%)。LC/MS条件E: 保留时间1.24 min；m/e = 510 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.14 min；m/e = 510(M+H)+。
实施例2020：(R)-1-(3-((3'-(3-((3-(1H-咪唑-1-基)丙基)氨基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 829148DEST_PATH_IMAGE041
向含有1-(3-氨基丙基)咪唑(80 µL，0.670 mmol)的反应小瓶添加(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.043 mmol)溶解于甲醇(1.0 mL)和N,N-二异丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中的溶液。将反应混合物用N2短暂冲洗，将盖子盖紧，超声处理10秒且在震荡下置于65℃沙浴中18-36小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经15分钟15-55% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到纯的标题化合物(19.0mg，86%)。LC/MS条件E: 保留时间1.15 min；m/e = 507 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.07 min；m/e = 507 (M+H)+。
实施例2021：(R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-((3-吗啉代丙基)氨基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 658564DEST_PATH_IMAGE042
向含有N-(3-氨基丙基)吗啉(95 µL，0.646 mmol)的反应小瓶添加(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.043 mmol)溶解于甲醇(1.0 mL)和N,N-二异丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中的溶液。将反应混合物用N2短暂冲洗，将盖子盖紧，超声处理10秒且在震荡下置于65℃沙浴中18-36小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经15分钟15-55% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到纯的标题化合物(21.3mg，94%)。LC/MS条件E: 保留时间1.17 min；m/e = 526 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.07 min；m/e = 526 (M+H)+。
实施例2022：(R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-((2-(吡啶-3-基)乙基)氨基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 45683DEST_PATH_IMAGE043
向含有3-(2-氨基乙基)吡啶(76 µL，0.647 mmol)的反应小瓶添加(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.043 mmol)溶解于甲醇(1.0 mL)和N,N-二异丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中的溶液。将反应混合物用N2短暂冲洗，将盖子盖紧，超声处理10秒且在震荡下置于65℃沙浴中18-36小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经15分钟15-55% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到纯的标题化合物(16.2mg，72%)。LC/MS条件E: 保留时间1.22 min；m/e = 504 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.08 min；m/e = 504 (M+H)+。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H), 8.43 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.67 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=7.7, 4.8 Hz, 1H), 7.24 -7.14 (m, 2H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.64 (dd, J=10.3, 8.1 Hz, 2H), 4.22 (brs, 1H), 4.06 (br dd, J=14.3, 8.1 Hz, 4H), 3.05 - 2.97 (m, 2H), 2.93 (br t, J=7.0 Hz, 2H), 2.86 - 2.76 (m, 3H), 2.65 (br s, 3H), 2.44 (br d, J=9.9 Hz, 1H),2.05 - 1.96 (m, 3H), 1.96 - 1.89 (m, 3H), 1.82 (s, 6H), 1.57 (br s, 1H)。
实施例2023：N,N-二乙基-1-(3-((3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)哌啶-3-甲酰胺
Figure 415484DEST_PATH_IMAGE044
向含有N,N-二乙基3-哌啶甲酰胺(60 mg，0.326 mmol)的反应小瓶添加(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.043 mmol)溶解于甲醇(1.0 mL)和N,N-二异丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中的溶液。将反应混合物用N2短暂冲洗，将盖子盖紧，超声处理10秒且在震荡下置于65℃沙浴中18-36小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经15分钟15-55% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到呈非对映异构体的混合物的纯的标题化合物(19.9 mg，81%)。LC/MS条件E: 保留时间1.42 min；m/e = 566 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.37 min；m/e = 566 (M+H)+。
实施例2024：(R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-((吡啶-2-基甲基)氨基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 758610DEST_PATH_IMAGE045
向含有2-(氨基甲基)吡啶(61 µL，0.587 mmol)的反应小瓶添加(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.043mmol)溶解于甲醇(1.0 mL)和N,N-二异丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中的溶液。将反应混合物用N2短暂冲洗，将盖子盖紧，超声处理10秒且在震荡下置于65℃沙浴中18-36小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经15分钟45-85% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到纯的标题化合物(14.9 mg，65%)。LC/MS条件E: 保留时间1.28 min；m/e = 490 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.25min；m/e = 490 (M+H)+。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.77(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.18 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.94 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 6.64 (dd, J=7.2, 4.6 Hz, 2H), 4.23(br s, 1H), 4.15 - 3.97 (m, 6H), 2.90 (br t, J=7.2 Hz, 2H), 2.81 (br s, 1H),2.76 - 2.65 (m, 3H), 2.58 (br s, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 3H), 1.98 - 1.93 (m,2H), 1.91 (s, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.59 (br s, 1H)。
实施例2025：(3R)-1-(3-((3'-(3-(2-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 555664DEST_PATH_IMAGE046
向含有2-哌啶甲醇(35 mg，0.304 mmol)的反应小瓶添加(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.043 mmol)溶解于甲醇(1.0 mL)和N,N-二异丙基乙胺(50 µL，0.286 mmol)中的溶液。将反应混合物用N2短暂冲洗，将盖子盖紧，超声处理10秒且在震荡下置于65℃沙浴中18-36小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经15分钟45-85%B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到呈非对映异构体的混合物的纯的标题化合物(28.0 mg，定量产率)。LC/MS条件E: 保留时间1.22 min；m/e = 497 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.24 min；m/e = 497 (M+H)+。
实施例2026：((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(哌啶-1,3-二基))二甲醇，2.0 TFA
Figure 164500DEST_PATH_IMAGE047
向含有3,3'-双(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-1,1'-联苯(20 mg，0.044 mmol)的反应小瓶添加3-哌啶甲醇(103 µL，0.920 mmol)、DMF (0.5 mL)和MeOH (0.5 mL)以及N,N-二异丙基乙胺(35 µL，0.200 mmol)。将反应混合物用N2短暂冲洗，将盖子盖紧，超声处理10秒且在震荡下置于65℃沙浴中18小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1% TFA；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1% TFA；梯度：经15分钟15-55% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到呈TFA盐和呈非对映异构体的混合物的纯的标题化合物(32.0 mg，96%)。LC/MS条件E:保留时间1.29 min；m/e = 525 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.25 min；m/e = 525 (M+H)+。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.21 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.1 Hz, 2H),6.66 (d, J=7.7 Hz, 2H), 4.09 (td, J=10.1, 5.1 Hz, 4H), 3.52 (br d, J=10.6 Hz,4H), 3.33 - 3.21 (m, 6H), 2.84 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 2.73 - 2.61 (m, 2H),2.25 - 2.12 (m, 4H), 1.94 - 1.81 (m, 10H), 1.76 - 1.62 (m, 4H), 1.25 - 1.09(m, 2H)。
实施例2027：2,2'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(氮烷二基))双(乙-1-醇)
Figure 337993DEST_PATH_IMAGE048
向含有3,3'-双(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-1,1'-联苯(20 mg，0.044 mmol)的反应小瓶添加乙醇胺(55 mg，0.900 mmol)、DMF (0.5 mL)和MeOH (0.5 mL)以及N,N-二异丙基乙胺(31 µL，0.177 mmol)。将反应混合物用N2短暂冲洗，将盖子盖紧，超声处理10秒且在震荡下置于65℃沙浴中18小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经20分钟5-45% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到纯的标题化合物(17.9 mg，98%)。LC/MS条件E: 保留时间1.09 min；m/e = 417 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.14 min；m/e = 417 (M+H)+。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ7.19 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.95 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.65 (d, J=7.3 Hz, 2H), 4.15- 4.02 (m, 4H), 3.59 (t, J=5.3 Hz, 4H), 2.99 (br t, J=7.3 Hz, 4H), 2.91 -2.86 (m, 4H), 2.10 - 1.99 (m, 4H), 1.84 (s, 6H)。
实施例2028：3,3'-((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(N-(2-(吡啶-4-基)乙基)丙-1-胺)
Figure 817516DEST_PATH_IMAGE049
向含有3,3'-双(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-1,1'-联苯(20 mg，0.044 mmol)的反应小瓶添加4-(2-氨基乙基)吡啶(106 µL，0.878 mmol)、MeOH (0.5 mL)和N,N-二异丙基乙胺(31 µL，0.177 mmol)。将反应混合物用N2短暂冲洗，将盖子盖紧，超声处理10秒且在震荡下置于65℃沙浴中18小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridgeC18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经22分钟10-50% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到纯的标题化合物(22.1 mg，85%)。LC/MS条件E: 保留时间1.30 min；m/e = 539 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.05 min；m/e = 539 (M+H)+。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.45(br d, J=5.1 Hz, 4H), 7.26 (d, J=5.1 Hz, 4H), 7.19 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.93(d, J=8.1 Hz, 2H), 6.64 (d, J=7.7 Hz, 2H), 4.06 (q, J=6.4 Hz, 4H), 3.00 -2.91 (m, 4H), 2.90 - 2.85 (m, 4H), 2.80 (br t, J=7.5 Hz, 4H), 2.02 - 1.92 (m,4H), 1.82 (s, 6H)。
实施例2029：4,4'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(氮烷二基))双(2-甲基丁-2,3-二醇)
Figure 785472DEST_PATH_IMAGE050
向含有3,3'-双(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-1,1'-联苯(20 mg，0.044 mmol)的反应小瓶添加1-氨基-3-甲基-2,3-丁二醇(105 mg，0.881 mmol)、MeOH (1.5 mL)和N,N-二异丙基乙胺(25 µL，0.143 mmol)。将反应混合物用N2短暂冲洗，将盖子盖紧，超声处理10秒且在震荡下置于65℃沙浴中18小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经15分钟10-50% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20mL/min，得到呈非对映异构体的混合物的纯的标题化合物(22.1 mg，85%)。LC/MS条件E: 保留时间1.11 min；m/e = 533 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.43 min；m/e = 533 (M+H)+。
实施例2030：3,3'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(甲基氮烷二基))双(丙-1-醇)
Figure 881604DEST_PATH_IMAGE051
向含有3,3'-双(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-1,1'-联苯(20 mg，0.044 mmol)的反应小瓶添加3-(甲基氨基)-1-丙醇(80 mg，0.898 mmol)、MeOH (1.5 mL)和N,N-二异丙基乙胺(25 µL，0.143 mmol)。将反应混合物用N2短暂冲洗，将盖子盖紧，超声处理10秒且在震荡下置于65℃沙浴中18小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridgeC18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经15分钟10-50% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到纯的标题化合物(20.9 mg，100%)。LC/MS条件E: 保留时间1.15 min；m/e = 473 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.18 min；m/e = 473 (M+H)+。
实施例2031：(2S,2'S)-3,3'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(甲基氮烷二基))双(丙-1,2-二醇)
Figure 796470DEST_PATH_IMAGE052
向含有3,3'-双(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-1,1'-联苯(20 mg，0.044 mmol)的反应小瓶添加(S)-3-(甲基氨基)丙-1,2-二醇(100 mg，0.951 mmol)、MeOH (1.5 mL)和N,N-二异丙基乙胺(25 µL，0.143 mmol)。将反应混合物用N2短暂冲洗，将盖子盖紧，超声处理10秒且在震荡下置于65℃沙浴中18小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经20分钟5-45% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到纯的标题化合物(22.5 mg，100%)。LC/MS条件E: 保留时间1.21 min；m/e = 505(M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.03 min；m/e = 505 (M+H)+。
实施例2032：(R)-1-(3-((3'-(3-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 661658DEST_PATH_IMAGE053
向含有N,N,N'-三甲基乙二胺(40 µL，0.313 mmol)的反应小瓶添加(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.043 mmol)溶解于甲醇(1.0 mL)和N,N-二异丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中的溶液。将反应混合物用N2短暂冲洗，将盖子盖紧，超声处理10秒且在震荡下置于65℃沙浴中18-36小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经20分钟30-70% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到纯的标题化合物(17.5mg，84%)。LC/MS条件E: 保留时间1.12 min；m/e = 484 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.06 min；m/e = 484 (M+H)+。
实施例2033：(3S,4R)-4-(羟基甲基)-1-(3-((3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)哌啶-3-醇
Figure 800515DEST_PATH_IMAGE054
向含有(3S,4R)-4-(羟基甲基)哌啶-3-醇,HCl (58 mg，0.346 mmol)的反应小瓶添加(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(25 mg，0.054 mmol)溶解于甲醇(2.0 mL)和N,N-二异丙基乙胺(80 µL，0.458 mmol)中的溶液。将反应混合物用N2短暂冲洗，将盖子盖紧，超声处理10秒且在震荡下置于65℃沙浴中18-48小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；梯度：经20分钟5-45% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到纯的标题化合物(20.2 mg，50%)。LC/MS条件E: 保留时间1.07 min；m/e = 513 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.12 min；m/e = 513 (M+H)+。
实施例2034：(R)-1-(3-((3'-(3-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 603517DEST_PATH_IMAGE055
向含有2-(甲基氨基)乙醇(35 µL，0.436 mmol)的反应小瓶添加(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(29 mg，0.063mmol)溶解于甲醇(2.0 mL)中的溶液。将反应混合物用N2短暂冲洗，将盖子盖紧，超声处理10秒且在震荡下置于70℃沙浴中24小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；梯度：经20分钟5-45% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20mL/min，得到呈TFA盐的纯的标题化合物(17.3 mg，40%)。LC/MS条件E: 保留时间1.08 min；m/e = 457 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.13 min；m/e = 457 (M+H)+。
实施例2035：(R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 853233DEST_PATH_IMAGE056
向含有2-(吡啶-4-基)乙胺(64.4 mg，0.527 mmol)的反应小瓶添加(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(29 mg，0.063 mmol)溶解于甲醇(2.0 mL)中的溶液。将反应混合物用N2短暂冲洗，将盖子盖紧，超声处理10秒且在震荡下置于70℃沙浴中72小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；梯度：经15分钟10-50% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到呈TFA盐的纯的标题化合物(4.9 mg，10%)。LC/MS条件E: 保留时间1.30 min；m/e = 504 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.12 min；m/e = 504 (M+H)+。
实施例2036：(R)-4-(3-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)-1-甲基哌嗪-2-酮
Figure 838506DEST_PATH_IMAGE057
向含有1-甲基哌嗪-2-酮,HCl (47.2 mg，0.313 mmol)的反应小瓶添加(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(25 mg，0.054 mmol)溶解于甲醇(1 mL)中的溶液。添加N,N-二异丙基乙胺(80 µL，0.458 mmol)且将反应混合物用N2短暂冲洗，将盖子盖紧，超声处理10秒且在震荡下置于70℃沙浴中72小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；梯度：经15分钟10-50% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到呈TFA盐的纯的标题化合物(4.2 mg，11%)。LC/MS条件E: 保留时间1.36 min；m/e = 496 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.13 min；m/e = 496 (M+H)+。
实施例2037：(S)-2-((3-((3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)氨基)-3-(吡啶-4-基)丙酸
Figure 148265DEST_PATH_IMAGE058
向含有在MeOH (1.5 mL)中的(S)-2-氨基-3-(吡啶-4-基)丙酸(65 mg，0.391mmol)的反应小瓶添加(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(29 mg，0.063 mmol)溶解于甲醇(2.0 mL)中的溶液。添加N,N-二异丙基乙胺(90 µL，0.515 mmol)，接着是DMF (0.2 mL)和水(0.15 mL)。将反应混合物用N2短暂冲洗，将盖子盖紧，超声处理10秒且在震荡下置于70℃沙浴中72小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；梯度：经15分钟10-50% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到呈TFA盐的纯的标题化合物(4.3 mg，8%)。LC/MS条件E: 保留时间1.13 min；m/e = 548 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.18 min；m/e =548 (M+H)+。
实施例2038：(R)-3-((3-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)氨基)丙酰胺
Figure 422252DEST_PATH_IMAGE059
向含有3-氨基丙酰胺,HCl (55 mg，0.442 mmol)的反应小瓶添加(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.043mmol)溶解于甲醇(1.0 mL)和N,N-二异丙基乙胺(90 µL，0.515 mmol)中的溶液。将反应混合物用N2短暂冲洗，将盖子盖紧，超声处理10秒且在震荡下置于65℃沙浴中24小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经15分钟10-50% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min.，得到纯的标题化合物(9.7 mg，48%)。LC/MS条件E: 保留时间1.11 min；m/e = 470 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.124min；m/e = 470 (M+H)+。
实施例2039：(2S,4R)-4-羟基-1-(3-((3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-甲酸
Figure 475658DEST_PATH_IMAGE060
向含有(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(35 mg，0.267 mmol)的反应小瓶添加(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20mg，0.043 mmol)溶解于甲醇(1.0 mL)和N,N-二异丙基乙胺(65 µL，0.372 mmol)中的溶液。接着将DMF (0.2 mL)和水(0.18 mL)添加至混合物。将反应混合物用N2短暂冲洗，将盖子盖紧，超声处理10秒且在震荡下置于65℃沙浴中24小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经15分钟10-50% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min.，得到纯的标题化合物(7.4 mg，33%)。LC/MS条件E: 保留时间1.11 min；m/e = 513 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.15 min；m/e = 513 (M+H)+。
实施例2040：(3R)-1-(3-((3'-(3-((2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基)氨基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 315438DEST_PATH_IMAGE061
向含有2-氨基-1-(吡啶-3-基)乙醇,草酸盐(70 mg，0.307 mmol)的反应小瓶添加(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.043 mmol)溶解于甲醇(1.0 mL)和N,N-二异丙基乙胺(120 µL，0.687 mmol)中的溶液。将反应混合物用N2短暂冲洗，将盖子盖紧，超声处理10秒且在震荡下置于65℃沙浴中24小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；梯度：经20分钟5-40% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到呈TFA盐的呈差向异构体的混合物的纯的标题化合物(4.1 mg，10%)。LC/MS条件E: 保留时间1.21 min；m/e =520 (M+H)+。
LC/MS条件F: 保留时间1.09 min；m/e = 520 (M+H)+。
实施例2041：(R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-(苯乙基氨基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 999360DEST_PATH_IMAGE062
向含有2-苯基乙胺(65 mg，0.536 mmol)的反应小瓶添加(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.043 mmol)溶解于甲醇(1.0 mL)和N,N-二异丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中的溶液。将反应混合物用N2短暂冲洗，将盖子盖紧，超声处理10秒且在震荡下置于65℃沙浴中24小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经20分钟20-60% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min.，得到纯的标题化合物(20.7 mg，93%)。LC/MS条件E: 保留时间1.52 min；m/e = 503 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.37 min；m/e = 503(M+H)+。
实施例2042：(R)-1-(3-((3'-(3-((3-羟基丙基)氨基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 291802DEST_PATH_IMAGE063
将3-氨基丙-1-醇(40 mg，0.533 mmol)、(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.043 mmol)于甲醇(1.0 mL)和N,N-二异丙基乙胺(65 µL，0.372 mmol)中的混合物在65℃下加热24小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经20分钟40-80% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min.，得到纯的标题化合物(19.6 mg，99%)。LC/MS条件E: 保留时间1.11 min；m/e = 457 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.16 min；m/e = 457(M+H)+。
实施例2043：(R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-((2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 148899DEST_PATH_IMAGE064
将2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙胺(62 mg，0.495 mmol)和(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.043 mmol)于甲醇(1.0 mL)和N,N-二异丙基乙胺(60 µL，0.344 mmol)中的混合物在70℃下加热24小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经15分钟10-50% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min.，得到纯的标题化合物(20.4 mg，92%)。LC/MS条件E: 保留时间1.16 min；m/e = 507 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.08 min；m/e = 507 (M+H)+。
实施例2044：(R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 561295DEST_PATH_IMAGE065
将(1-甲基哌啶-4-基)甲胺(53.3 mg，0.416 mmol)和(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.043 mmol)于甲醇(1.0 mL)和N,N-二异丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中的混合物在70℃下加热24小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经20分钟5-45% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min.，得到纯的标题化合物(15.8 mg，70%)。LC/MS条件E: 保留时间1.08 min；m/e = 510 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.08min；m/e = 510 (M+H)+。
实施例2045：(S)-2-羟基-3-((3-((3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)氨基)丙酸
Figure 212856DEST_PATH_IMAGE066
将L-异丝氨酸(50 mg，0.48 mmol)和(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.043 mmol)于甲醇(1.0 mL)、DMF(0.1 mL)和N,N-二异丙基乙胺(90 µL，0.515 mmol)中的混合物在60-70℃下加热48小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经20分钟5-45% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min.，得到纯的标题化合物(15.6 mg，73%)。LC/MS条件E: 保留时间1.09 min；m/e = 487 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.14min；m/e = 487 (M+H)+。
实施例2046：(R)-1-(3-((3'-(3-((3-羟基-2,2-二甲基丙基)氨基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 258172DEST_PATH_IMAGE067
将3-氨基-2,2-二甲基丙-1-醇(55 mg，0.533 mmol)和(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.043 mmol)于甲醇(1.0 mL)和N,N-二异丙基乙胺(50 µL，0.286 mmol)中的混合物在70℃下加热24小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经15分钟10-50% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min.，得到纯的标题化合物(23 mg，97%)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.26 - 7.13 (m, 2H), 6.93 (dd, J=8.1, 4.4 Hz,2H), 6.67 - 6.60 (m, 2H), 4.21-4.17 (m, 1H), 4.11 - 4.00 (m, 4H), 3.20 (s,2H), 2.84 - 2.68 (m, 3H), 2.63 - 2.54 (m, 5H), 2.47-2.43 (m, 1H), 2.37-2.33(m, 1H), 2.03 - 1.88 (m, 5H), 1.83 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.59 - 1.50 (m,1H), 0.83 (s, 6H)。LC/MS条件E: 保留时间1.21 min；m/e = 485 (M+H)+。LC/MS条件F:保留时间1.22 min；m/e = 485 (M+H)+。
实施例2047：(3R)-1-(3-((3'-(3-((2-羟基-1-(吡啶-4-基)乙基)氨基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 653382DEST_PATH_IMAGE068
将2-氨基-2-(吡啶-4-基)乙醇,2HCl (77.7 mg，0.368 mmol)和(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.043mmol)于甲醇(1.0 mL)和N,N-二异丙基乙胺(130 µL，0.744 mmol)中的混合物在65-70℃下加热48小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经15分钟15-55% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min.，得到纯的标题化合物(5.4 mg，23%)。LC/MS条件E: 保留时间1.44 min；m/e = 520 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.05 min；m/e = 520 (M+H)+。
实施例2048：(R)-N-(2-((3-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)氨基)乙基)乙酰胺
Figure 405437DEST_PATH_IMAGE069
将N-(2-氨基乙基)乙酰胺(56 mg，0.548 mmol)和(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.043 mmol)于甲醇(1.0 mL)和N,N-二异丙基乙胺(40 µL，0.229 mmol)中的混合物在70℃下加热48小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；梯度：经15分钟10-50% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到呈TFA盐的纯的标题化合物(26.1 mg，85%)。LC/MS条件E: 保留时间1.11 min；m/e = 484 (M+H)+；LC/MS条件F: 保留时间1.13 min；m/e = 484 (M+H)+。
实施例2049：(R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-(甲基(吡啶-3-基甲基)氨基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 493479DEST_PATH_IMAGE070
将N-甲基-1-(吡啶-3-基)甲胺(38 mg，0.311 mmol)和(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.043 mmol)于甲醇(1.0 mL)和N,N-二异丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中的混合物在70℃下加热48小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；梯度：经15分钟10-50% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到呈TFA盐的纯的标题化合物(15.8 mg，41.4%)。LC/MS条件E: 保留时间1.59 min；m/e = 504 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.10 min；m/e = 504 (M+H)+。
实施例2050：(R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-((吡啶-3-基甲基)氨基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 760512DEST_PATH_IMAGE071
将吡啶-3-基甲胺(80 mg，0.740 mmol)和(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.043 mmol)于甲醇(1.0 mL)和N,N-二异丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中的混合物在65-70℃下加热48小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经15分钟10-50%B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到纯的标题化合物(11.9 mg，55%)。LC/MS条件E: 保留时间1.29 min；m/e = 490 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.10 min；m/e =490 (M+H)+。
实施例2051：(2S,4R)-4-羟基-1-(3-((3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-甲酸
Figure 428254DEST_PATH_IMAGE072
向含有(2S,4S)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(35 mg，0.267 mmol)的反应小瓶添加(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20mg，0.043 mmol)溶解于甲醇(1.0 mL)和N,N-二异丙基乙胺(65 µL，0.372 mmol)中的溶液。接着将DMF (0.2 mL)和水(0.18 mL)添加至混合物。将反应混合物用N2短暂冲洗，将盖子盖紧，超声处理10秒且在震荡下置于65℃沙浴中24小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经20分钟40-80% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min.，得到纯的标题化合物(21.7 mg，97%)。LC/MS条件E: 保留时间1.11 min；m/e = 513 (M+H)+.；LC/MS条件F: 保留时间1.15 min；m/e = 513 (M+H)+。
实施例2052：(R)-3-((3-((3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)氨基)丙-1,2-二醇
Figure 831553DEST_PATH_IMAGE073
将(R)-3-氨基丙-1,2-二醇,HCl (62.4 mg，0.489 mmol)和(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.043 mmol)于甲醇(1.0 mL)和N,N-二异丙基乙胺(170 µL，0.973 mmol)中的混合物在65-70℃下加热48小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经15分钟10-50% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到纯的标题化合物(20.2 mg，98%)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.18 (td, J=7.9, 3.3 Hz, 2H), 6.94(dd, J=7.9, 5.3 Hz, 2H), 6.64 (dd, J=7.3, 5.1 Hz, 2H), 4.21-4.17 (m, 1H),4.12 - 3.99 (m, 4H), 3.53 - 3.34 (m, 6H), 2.96 - 2.85 (m, 2H), 2.77 - 2.66(m, 2H), 2.64 - 2.56 (m, 3H), 2.49-2.44 (m, 1H), 2.37-2.33 (m, 1H), 2.03 -1.93 (m, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.57-1.52 (m, 1H)。LC/MS条件E: 保留时间1.09 min；m/e = 473 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.12 min；m/e = 473 (M+H)+。
实施例2053：(R)-1-(3-((3'-(3-((2-羟基乙基)(丙基)氨基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 90496DEST_PATH_IMAGE074
将2-(丙基氨基)乙醇(41 mg，0.397 mmol)和(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.043 mmol)于甲醇(1.0mL)和N,N-二异丙基乙胺(40 µL，0.229 mmol)中的混合物在65-70℃下加热72小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经15分钟20-60% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到纯的标题化合物(12.5 mg，59%)。LC/MS条件E: 保留时间1.27 min；m/e = 485 (M+H)+；LC/MS条件F: 保留时间1.22min；m/e = 485 (M+H)+。
实施例2054：(R)-3-((3-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)(甲基)氨基)丙酰胺
Figure 798820DEST_PATH_IMAGE075
将2-(丙基氨基)乙醇(41 mg，0.397 mmol)和(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.043 mmol)于甲醇(1.0mL)和N,N-二异丙基乙胺(40 µL，0.229 mmol)中的混合物在65-70℃下加热72小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经20分钟10-50% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到纯的标题化合物(10 mg，47%)。LC/MS条件E: 保留时间1.18 min；m/e = 484 (M+H)+；LC/MS条件F: 保留时间1.12 min；m/e = 484 (M+H)+。
实施例2055：(R)-1-(3-((3'-(3-(((R)-1-羟基-3-甲基丁-2-基)氨基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 535832DEST_PATH_IMAGE076
将(R)-2-氨基-3-甲基丁-1-醇(50 mg，0.485 mmol)和(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.043 mmol)于甲醇(1.0 mL)和N,N-二异丙基乙胺(40 µL，0.229 mmol)中的混合物在65-70℃下加热72小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经20分钟10-50% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到纯的标题化合物(14.4mg，62%)。LC/MS条件E: 保留时间1.24 min；m/e = 485 (M+H)+；LC/MS条件F: 保留时间1.23 min；m/e = 485 (M+H)+。
实施例2056：(R)-1-(3-((3'-(3-(双(吡啶-2-基甲基)氨基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 59217DEST_PATH_IMAGE077
将双(吡啶-2-基甲基)胺(52 mg，0.261 mmol)和(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.043 mmol)于甲醇(1.0 mL)和N,N-二异丙基乙胺(40 µL，0.229 mmol)的混合物在65-70℃下加热72小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经15分钟45-85% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到纯的标题化合物(18.4 mg，66%)。LC/MS条件E: 保留时间1.78 min；m/e = 581 (M+H)+；LC/MS条件F: 保留时间1.28min；m/e = 581 (M+H)+。
实施例2057：(R)-1-(3-((3'-(3-(((S)-2-羟基-1-苯基乙基)氨基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 957903DEST_PATH_IMAGE078
将(S)-2-氨基-2-苯基乙醇(55 mg，0.401 mmol)和(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.043 mmol)于甲醇(1.0 mL)和N,N-二异丙基乙胺(40 µL，0.229 mmol)中的混合物在70℃下加热72小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经15分钟25-65% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到纯的标题化合物(8.3 mg，34%)。LC/MS条件E: 保留时间1.46 min；m/e = 519 (M+H)+；LC/MS条件F: 保留时间1.29min；m/e = 519 (M+H)+。
实施例2058：(R)-1-(3-((3'-(3-(((S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基)氨基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 933950DEST_PATH_IMAGE079
将(S)-2-氨基-3-甲基丁-1-醇(45 mg，0.436 mmol)和(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.043 mmol)于甲醇(0.8 mL)和N,N-二异丙基乙胺(40 µL，0.229 mmol)中的混合物在70℃下加热72小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经15分钟15-55% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到纯的标题化合物(4.7 mg，91%)。LC/MS条件E: 保留时间1.25 min；m/e = 485 (M+H)+；LC/MS条件F: 保留时间1.24min；m/e = 485 (M+H)+。
实施例2059：3-((3-((3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)氨基)丙-1,2-二醇
Figure 474652DEST_PATH_IMAGE080
将3-氨基丙-1,2-二醇(61 mg，0.670 mmol)和(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.043 mmol)于甲醇(1mL)和N,N-二异丙基乙胺(70 µL，0.401 mmol)中的混合物在60-70℃下加热48小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经15分钟10-50% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到呈非对映异构体的混合物的纯的标题化合物(19.2 mg，93%)。LC/MS条件E: 保留时间1.09 min；m/e = 473 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.11 min；m/e = 473 (M+H)+。
实施例2060：(R)-1-(3-((3'-(3-((2-(4-氯-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 118123DEST_PATH_IMAGE081
将2-(4-氯-1H-吡唑-1-基)乙胺,HCl (75 mg，0.412 mmol)和(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.043mmol)于甲醇(1 mL)和N,N-二异丙基乙胺(100 µL，0.573 mmol)中的混合物在70℃下加热72小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经15分钟25-65% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到纯的标题化合物(11 mg，46%)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.18 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.93 (t, J=7.5 Hz, 2H), 6.64 (d, J=7.3 Hz, 2H), 4.27-4.24 (m,1H), 4.17 (t, J=6.1 Hz, 2H), 4.09 - 3.99 (m, 4H), 3.43-3.36 (m, 2H), 2.98 (t,J=6.2 Hz, 2H), 2.93 - 2.65 (m, 7H), 2.62-2.57 (m, 1H), 2.07 - 1.94 (m, 3H),1.93 - 1.86 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.67-1.60 (m, 1H)。
LC/MS条件E: 保留时间1.48 min；m/e = 527 (M+H)+。
LC/MS条件F: 保留时间1.31 min；m/e = 527 (M+H)+。
实施例2061：(R)-1-(3-((3'-(3-((2-(4-氯-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 656552DEST_PATH_IMAGE082
将2-(5-氯-1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙胺,2 HCl (95 mg，0.409 mmol)和(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20mg，0.043 mmol)于甲醇(1 mL)和N,N-二异丙基乙胺(160 µL，0.916 mmol)中的混合物在70℃下加热48小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经15分钟10-50% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到纯的标题化合物(4 mg，17%)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (s, 1H), 7.18 (q, J=7.7 Hz,2H), 6.93 (d, J=7.3 Hz, 2H), 6.64 (dd, J=13.0, 7.5 Hz, 2H), 4.21 (br. s.,1H), 4.12 - 4.00 (m, 4H), 3.08 - 2.97 (m, 4H), 2.78 (dd, J=9.4, 5.7 Hz, 1H),2.74 - 2.61 (m, 6H), 2.43 (d, J=8.8 Hz, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 3H), 1.95 - 1.87(m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.82 (s, 6H), 1.63 - 1.53 (m, 1H)。LC/MS条件E: 保留时间1.27 min；m/e = 541 (M+H)+.；LC/MS条件F: 保留时间1.12 min；m/e = 541 (M+H)+。
实施例2062：(R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-(甲基(吡啶-2-基甲基)氨基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 385474DEST_PATH_IMAGE083
将N-甲基-1-(吡啶-2-基)甲胺(53.6 mg，0.439 mmol)和(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.043 mmol)于甲醇(1 mL)和N,N-二异丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中的混合物在70℃下加热48小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经20分钟20-60% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到纯的标题化合物(18.5 mg，76%)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.39 (d,J=7.7 Hz, 1H), 7.20-7.15 (m, 3H), 6.93 (dd, J=8.3, 3.9 Hz, 2H), 6.63 (dd, J=11.9, 7.5 Hz, 2H), 4.38 - 4.25 (m, 1H), 4.12 - 3.99 (m, 4H), 3.64 (br. s.,2H), 3.12 - 2.84 (m, 5H), 2.60-2.55 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.11 - 1.92 (m,5H), 1.83 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.71-1.69 (m, 1H)。LC/MS条件E: 保留时间1.50min；m/e = 504 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.23 min；m/e = 504 (M+H)+。
实施例2063：(R)-1-(3-((3'-(3-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 464288DEST_PATH_IMAGE084
将2-(哌嗪-1-基)乙醇(45.3 mg，0.348 mmol)和(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.043 mmol)于甲醇(1mL)和N,N-二异丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中的混合物在70℃下加热24小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经20分钟5-45% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到纯的标题化合物(20.1 mg，89%)。LC/MS条件E: 保留时间1.21 min；m/e = 512 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.07 min；m/e = 512 (M+H)+。
实施例2064：(R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-(甲基(吡啶-4-基甲基)氨基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 431107DEST_PATH_IMAGE085
将N-甲基-1-(吡啶-4-基)甲胺,2 HCl (39.7 mg，0.203 mmol)和(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.043mmol)于甲醇(1 mL)和N,N-二异丙基乙胺(80 µL，0.458 mmol)中的混合物在70℃下加热72小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经15分钟60-100% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到纯的标题化合物(28.8 mg，40%)。LC/MS条件E: 保留时间1.71 min；m/e = 504 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.12 min；m/e = 504 (M+H)+。
实施例2065：(R)-1-(3-((3'-(3-((4-氨基苯乙基)氨基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 937175DEST_PATH_IMAGE086
将4-(2-氨基乙基)苯胺(40.8 mg，0.300 mmol)和(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.043 mmol)于甲醇(1mL)和N,N-二异丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中的混合物在70℃下加热48小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经15分钟40-80% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到纯的标题化合物(14.2 mg，63%)。1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.25 - 7.13 (m, 2H), 6.94 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.88 (d,J=8.4 Hz, 2H), 6.66 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.63 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.50 (d, J=8.1Hz, 2H), 4.19 (br. s., 1H), 4.10-4.00 (m, 4H), 3.00 - 2.87 (m, 4H), 2.78 -2.70 (m, 1H), 2.67 - 2.56 (m, 5H), 2.46 (d, J=7.0 Hz, 1H), 2.37 (br. s., 1H),2.05 - 1.96 (m, 3H), 1.93 - 1.89 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.63 -1.48 (m, 1H)。LC/MS条件E: 保留时间1.2 min；m/e = 518 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.14 min；m/e = 518 (M+H)+。
实施例2066：(R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 153392DEST_PATH_IMAGE087
将1-甲基哌啶-4-胺(56.2 mg，0.492 mmol)和(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.043 mmol)于甲醇(1mL)和N,N-二异丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中的混合物在65-70℃下加热72小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经15分钟40-85% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到纯的标题化合物(10.1 mg，47%)。LC/MS条件E: 保留时间1.06 min；m/e = 496 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.10min；m/e = 496 (M+H)+。
实施例2067：(R)-1-(3-((3'-(3-((1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)氨基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 488428DEST_PATH_IMAGE088
将2-(4-氨基哌啶-1-基)乙醇(82 mg，0.569 mmol)和(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.043 mmol)于甲醇(1 mL)和N,N-二异丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中的混合物在65℃下加热72小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经20分钟5-45% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到纯的标题化合物(7.7 mg，34%)。LC/MS条件E: 保留时间1.14 min；m/e = 526 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.09 min；m/e = 526 (M+H)+。
实施例2068：(R)-2,2'-((3-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)氮烷二基)双(乙-1-醇)
Figure 840912DEST_PATH_IMAGE089
将2,2'-氮烷二基二乙醇(26 mg，0.247 mmol)和(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.043 mmol)于甲醇(1mL)和N,N-二异丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中的混合物在65-70℃下加热72小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经15分钟15-55% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到纯的标题化合物(10.5 mg，49%)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.19 (td, J=7.8, 4.2 Hz, 2H), 6.94 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.65 (dd, J=13.0, 7.5 Hz, 2H), 4.37-4.33 (m, 1H), 4.13 - 3.97 (m,4H), 3.53 - 3.48 (m, 3H), 3.43 - 3.37 (m, 3H), 3.17 - 2.63 (m, 10H), 2.12-2.03 (m, 3H), 1.97-1.92 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.79-1.72 (m,1H)。LC/MS条件E: 保留时间1.18 min；m/e = 487 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.16min；m/e = 487 (M+H)+。
实施例2069：(R)-1-(3-((3'-(3-(((R)-2-羟基-1-苯基乙基)氨基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 783460DEST_PATH_IMAGE090
将(R)-2-氨基-2-苯基乙醇(58 mg，0.423 mmol)和(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.043 mmol)于甲醇(1 mL)和N,N-二异丙基乙胺(40 µL，0.229 mmol)中的混合物在70℃下加热72小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经15分钟60-100% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到纯的标题化合物(11 mg，47%)。LC/MS条件E: 保留时间1.44 min；m/e = 519 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.33 min；m/e = 519 (M+H)+。
实施例2070：(R)-1-(3-((3'-(3-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 424657DEST_PATH_IMAGE091
将N,N-二甲基哌啶-4-胺(42 mg，0.328 mmol)和(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.043 mmol)于甲醇(1mL)和N,N-二异丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中的混合物在70℃下加热24小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经20分钟5-45% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到纯的标题化合物(20.1 mg，89%)。LC/MS条件E: 保留时间1.22 min；m/e = 510 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.05 min；m/e = 510 (M+H)+。
实施例2071：(R)-1-(3-((3'-(3-(((R)-1-(5-氯-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-3-羟基丙-2-基)氨基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 845274DEST_PATH_IMAGE092
将(R)-2-氨基-3-(5-氯-1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙-1-醇,2HCl (110 mg，0.419mmol)和(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.043 mmol)于甲醇(1 mL)和N,N-二异丙基乙胺(150 µL，0.859 mmol)中的混合物在70℃下加热48小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经15分钟15-55% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20mL/min，得到纯的标题化合物(9.1 mg，19%)。LC/MS条件E: 保留时间1.35 min；m/e = 571(M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.13 min；m/e = 571 (M+H)+。
实施例2072：(R)-1-(3-((3'-(3-(苯甲基(2-羟基乙基)氨基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 317843DEST_PATH_IMAGE093
将2-(苯甲基氨基)乙醇(47 mg，0.311 mmol)和(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.043 mmol)于甲醇(1mL)和N,N-二异丙基乙胺(40 µL，0.229 mmol)中的混合物在65-70℃下加热72小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经15分钟40-80% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到纯的标题化合物(12.0 mg，52%)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.34 - 7.13 (m, 7H), 6.92 (dd, J=16.3, 8.3 Hz,2H), 6.63 (dd, J=15.0, 7.7 Hz, 2H), 4.30 (br. s., 1H), 4.14 - 3.96 (m, 4H),3.62 (s, 2H), 3.52 - 3.47 (m, 2H), 3.09 - 2.72 (m, 6H), 2.65-2.61 (m, 2H),2.57 - 2.53 (m, 2H), 2.15 - 2.00 (m, 3H), 1.92 - 1.88 (m, 2H), 1.83 (s, 3H),1.73-1.68 (m, 1H), 1.70 (s, 3H)。LC/MS条件E: 保留时间1.71 min；m/e = 533 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.28 min；m/e = 533 (M+H)+。
实施例2073：(R)-1-(3-((3'-(3-((2-羟基乙基)(异戊基)氨基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 165714DEST_PATH_IMAGE094
将2-(异戊基氨基)乙醇(44 mg，0.335 mmol)和(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.043 mmol)于甲醇(1mL)和N,N-二异丙基乙胺(50 µL，0.286 mmol)中的混合物在65-70℃下加热120小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经20分钟5-45% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到纯的标题化合物(14.4 mg，63%)。LC/MS条件E: 保留时间1.43 min；m/e = 513 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.31 min；m/e = 513 (M+H)+。
实施例2074：(R)-1-(3-((3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)哌啶-3-甲酸
Figure 559786DEST_PATH_IMAGE095
将(S)-哌啶-3-甲酸(10 mg，0.07 mmol)和(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(22 mg，0.047 mmol)于DMF (0.5mL)、甲醇(0.5 mL)和N,N-二异丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中的混合物在70℃下加热24小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经20分钟40-80% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到纯的标题化合物(1.7 mg，7%)。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 7.23 - 7.15 (m, 2H), 6.95 (t, J=8.1 Hz,2H), 6.69 (dd, J=7.5, 2.8 Hz, 2H), 4.57 - 4.47 (m, 1H), 4.15 (s, 4H), 3.40-3.15 (m, 12H), 2.68-2.60 (m, 1H), 2.35-2.15 (m, 5H), 2.00 - 1.90 (m, 4H),1.92 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.86 - 1.81 (m, 1H)。LC/MS条件E: 保留时间1.14 min；m/e = 511 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.21 min；m/e = 511 (M+H)+。
实施例2075：(R)-1-(3-((3'-(3-(((S)-2-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟基乙基)氨基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 784094DEST_PATH_IMAGE096
将(S)-2-氨基-1-(3-氯-4-氟苯基)乙醇,HCl (94.2 mg，0.417 mmol)和(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20mg，0.043 mmol)于甲醇(1 mL)和N,N-二异丙基乙胺(100 µL，0.573 mmol)中的混合物在70℃下加热72小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经15分钟30-70% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到纯的标题化合物(15.5 mg，62%)。LC/MS条件E: 保留时间1.48 min；m/e = 571 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.43 min；m/e = 571 (M+H)+。
实施例2076：3,3'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(甲基氮烷二基))二丙酰胺
Figure 111170DEST_PATH_IMAGE097
将3-(甲基氨基)丙酰胺(90 mg，0.88 mmol)和3,3'-双(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-1,1'-联苯(20 mg，0.044 mmol)于DMF (0.5 mL)、甲醇(0.5 mL)和N,N-二异丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中的混合物在65℃下加热24小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经20分钟10-40% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到纯的标题化合物(16.8 mg，75%)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δ 7.39 (br. s., 2H), 7.17 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.92 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.78(br. s., 2H), 6.63 (d, J=7.7 Hz, 2H), 4.09 - 3.97 (m, 4H), 2.67 - 2.53 (m,8H), 2.29 - 2.19 (m, 10H), 1.94 - 1.88 (m, 4H), 1.82 (s, 6H)。LC/MS条件E: 保留时间1.24 min；m/e = 499 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.08 min；m/e = 499 (M+H)+。
实施例2077：2,2',2'',2'''-((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(氮烷三基))四(乙-1-醇)
Figure 349516DEST_PATH_IMAGE098
将2,2'-氮烷二基二乙醇(80 mg，0.761 mmol)和3,3'-双(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-1,1'-联苯(20 mg，0.044 mmol)于甲醇(0.5 mL)、DMF (0.5 mL)和N,N-二异丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中的混合物在65℃下加热24小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经20分钟10-50% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到纯的标题化合物(16.5 mg，89%)。LC/MS条件E: 保留时间1.25 min；m/e = 505 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.13 min；m/e = 505 (M+H)+。
实施例2078：3,3'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(甲基氮烷二基))双(丙-1,2-二醇)
Figure 762042DEST_PATH_IMAGE099
将3-(甲基氨基)丙-1,2-二醇(99 mg，0.942 mmol)和3,3'-双(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-1,1'-联苯(20 mg，0.044 mmol)于甲醇(0.5 mL)、THF (0.5 mL)和N,N-二异丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中的混合物在65℃下加热72小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经15分钟10-50% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到呈非对映异构体的混合物的纯的标题化合物(21.6 mg，98%)。LC/MS条件E: 保留时间1.06 min；m/e = 505 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.06min；m/e = 505 (M+H)+。
实施例2079：(2S,2'S)-3,3'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(氮烷二基))双(丙-1,2-二醇)
Figure 524462DEST_PATH_IMAGE100
将(S)-3-氨基丙-1,2-二醇(2 g，21.95 mmol)和3,3'-双(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-1,1'-联苯(500 mg，1.096 mmol)于甲醇(11 mL)和N,N-二异丙基乙胺(600 µL，3.44mmol)中的混合物在65℃下加热20小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，30×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经20分钟5-45% B，接着5分钟保持在100% B；流速：50mL/min，得到纯的标题化合物(440 mg，83%)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.19 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.94 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.65 (d, J=7.7 Hz, 2H), 4.16 - 4.01 (m,4H), 3.72 - 3.64 (m, 2H), 3.45 - 3.28 (m, 4H), 2.95 (t, J=7.2 Hz, 4H), 2.92 -2.87 (m, 2H), 2.69 (dd, J=12.1, 8.4 Hz, 2H), 2.08 - 1.99 (m, 4H), 1.84 (s,6H)。LC/MS条件E: 保留时间1.06 min；m/e = 477 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.08min；m/e = 477 (M+H)+。
实施例2080：(S)-3-((3-((3'-(3-((3-羟基丙基)氨基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)氨基)丙-1,2-二醇
Figure 174886DEST_PATH_IMAGE101
将(S)-3-氨基丙-1,2-二醇(66.7 mg，0.73 mmol)、3-氨基丙-1-醇(42 mg，0.56mmol)和3,3'-双(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-1,1'-联苯(20 mg，0.044 mmol)于甲醇(0.5mL)、DMF (0.5 mL)和N,N-二异丙基乙胺(100 µL，0.573 mmol)中的混合物在65℃下加热24小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；梯度：经20分钟10-45% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到呈TFA盐的纯的标题化合物(6.8 mg，22%)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.20 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.95(d, J=8.1 Hz, 2H), 6.65 (d, J=7.7 Hz, 2H), 4.20 - 4.01 (m, 4H), 3.75 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.49 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.45 - 3.30 (m, 2H), 3.12 - 3.03 (m,5H), 2.98 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.81 (dd, J=12.3, 9.4 Hz, 1H), 2.10 (d, J=5.5Hz, 4H), 1.85 (s, 6H), 1.78 - 1.70 (m, 2H)。LC/MS条件E: 保留时间1.01 min；m/e =461 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.08 min；m/e = 461 (M+H)+。
实施例2081：(S)-1-(3-((3'-(3-(((S)-2,3-二羟基丙基)氨基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)哌啶-3-甲酸
Figure 630138DEST_PATH_IMAGE102
将(S)-哌啶-3-甲酸(11.2 mg，0.087 mmol)和3,3'-双(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-1,1'-联苯(20 mg，0.044 mmol)于甲醇(0.5 mL)、DMF (0.5 mL)和N,N-二异丙基乙胺(170 µL，0.975 mmol)中的混合物在65℃下加热2小时。接着添加(S)-3-氨基丙-1,2-二醇,HCl (53 mg，0.415 mmol)、N,N-二异丙基乙胺(90 µL，0.52 mmol)和更多(S)-哌啶-3-甲酸(35 mg，0.27 mmol)且将混合物在65℃下加热24小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；梯度：经25分钟10-50% B，接着5分钟保持在100%B；流速：20 mL/min.，得到呈TFA盐的纯的标题化合物(8.5 mg，38%)。LC/MS条件E: 保留时间1.11 min；m/e = 515 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.18 min；m/e = 515 (M+H)+。
实施例2082：(3S,3'S)-1,1'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(哌啶-3-甲酸)
Figure 529961DEST_PATH_IMAGE103
分离来自实施例2081的反应混合物。纯的标题化合物也呈TFA盐获得(11.7 mg，43%)。LC/MS条件E: 保留时间1.13 min；m/e = 553 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.25min；m/e = 553 (M+H)+。
实施例2083：3,3'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(氮烷二基))双(丙-1,2-二醇)
Figure 299334DEST_PATH_IMAGE104
将3-氨基丙-1,2-二醇(84 mg，0.922 mmol)和3,3'-双(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-1,1'-联苯(20 mg，0.044 mmol)于甲醇(0.5 mL)、THF (0.5 mL)和N,N-二异丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中的混合物在65℃下加热72小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经20分钟2-42% B，接着5分钟保持在100%B；流速：20 mL/min，得到呈非对映异构体的混合物的纯的标题化合物(19.4 mg，90%)。LC/MS条件E: 保留时间1.07 min；m/e = 477 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.10 min；m/e =477 (M+H)+。
实施例2084：(3S,3'S,4S,4'S)-1,1'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(哌啶-3,4-二醇)
Figure 335423DEST_PATH_IMAGE105
将(3S,4S)-哌啶-3,4-二醇,HCl (40 mg，0.260 mmol)和3,3'-双(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-1,1'-联苯(20 mg，0.044 mmol)于甲醇(1 mL)和N,N-二异丙基乙胺(60 µL，0.344 mmol)中的混合物在65℃下加热24小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经20分钟10-50% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到纯的标题化合物(9.9 mg，43%)。LC/MS条件E: 保留时间1.27 min；m/e = 529 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.07 min；m/e = 529 (M+H)+。
实施例2085：2,2'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(哌嗪-4,1-二基))双(乙-1-醇)
Figure 961577DEST_PATH_IMAGE106
将2-(哌嗪-1-基)乙醇(99 mg，0.760 mmol)和3,3'-双(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-1,1'-联苯(20 mg，0.044 mmol)于甲醇(1 mL)和N,N-二异丙基乙胺(25 µL，0.143mmol)中的混合物在65℃下加热72小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；梯度：经15分钟10-50% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到呈TFA盐的纯的标题化合物(45.9 mg，99%)。LC/MS条件E: 保留时间1.28 min；m/e = 555 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.05 min；m/e = 555 (M+H)+。
实施例2086：3,3'-((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(N-(2-(吡啶-3-基)乙基)丙-1-胺)
Figure 348696DEST_PATH_IMAGE107
将2-(吡啶-3-基)乙胺(100.7 mg，0.824 mmol)和3,3'-双(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-1,1'-联苯(20 mg，0.044 mmol)于甲醇(1.5 mL)和N,N-二异丙基乙胺(25 µL，0.143mmol)中的混合物在65℃下加热72小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；梯度：经20分钟5-45% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到呈TFA盐的纯的标题化合物(26 mg，59%)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ8.80 (br. s., 2H), 8.60 (d, J=1.5 Hz, 2H), 8.57 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 2H), 7.91(d, J=7.7 Hz, 2H), 7.54 (dd, J=7.9, 5.0 Hz, 2H), 7.21 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.96(d, J=8.1 Hz, 2H), 6.66 (d, J=7.3 Hz, 2H), 4.15 - 4.07 (m, 4H), 3.33-3.27 (m,4H), 3.22-3.15 (m, 4H), 3.05 - 2.99 (m, 4H), 2.16 - 2.10 (m, 4H), 1.85 (s,6H)。LC/MS条件E: 保留时间1.30 min；m/e = 539 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.07min；m/e = 539 (M+H)+。
实施例2087：1,1'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺)
Figure 171027DEST_PATH_IMAGE108
将N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺,2HCl (110 mg，0.636 mmol)和3,3'-双(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-1,1'-联苯(20 mg，0.044 mmol)于甲醇(3 mL)和N,N-二异丙基乙胺(220 µL，1.26 mmol)中的混合物在65℃下加热48小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经20分钟15-55% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到纯的标题化合物(16.6 mg，77%)。LC/MS条件E: 保留时间1.59 min；m/e = 495 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.68 min；m/e = 495 (M+H)+。
实施例2088：(1S,1'S,2R,2'R,3R,3'R,5R,5'R)-5,5'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(氮烷二基))双(3-(羟基甲基)环戊烷-1,2-二醇)
Figure 327202DEST_PATH_IMAGE109
将(1R,2S,3R,5R)-3-氨基-5-(羟基甲基)环戊烷-1,2-二醇,HCl (40 mg，0.218mmol)和3,3'-双(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-1,1'-联苯(20 mg，0.044 mmol)于甲醇(1mL)和N,N-二异丙基乙胺(70 µL，0.40 mmol)中的混合物在65℃下加热24小时。接着添加2-(吡啶-4-基)乙胺(50 mg，0.409 mmol)且将所述混合物在65℃下加热48小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经25分钟5-45%B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到纯的标题化合物(2.3 mg，9%)。LC/MS条件E: 保留时间1.40 min；m/e = 589 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.45 min；m/e = 589(M+H)+。
实施例2089：(1R,2S,3R,5R)-3-((3-((2,2'-二甲基-3'-(3-((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)氨基)-5-(羟基甲基)环戊烷-1,2-二醇
Figure 124256DEST_PATH_IMAGE110
来自实施例2088：粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridgeC18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经25分钟5-45% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min。第二次纯化经由制备型LC/MS，利用以下条件来进行：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；梯度：经15分钟20-60% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到呈TFA盐的纯的标题化合物(3.2 mg，9%)。LC/MS条件E: 保留时间1.52 min；m/e = 564 (M+H)+。LC/MS条件F:保留时间1.43 min；m/e = 564 (M+H)+。
实施例2090：3,3'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(甲基氮烷二基))双(环丁-1-醇)
Figure 936355DEST_PATH_IMAGE111
将3-(甲基氨基)环丁醇(73.2 mg，0.724 mmol)和3,3'-双(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-1,1'-联苯(20 mg，0.044 mmol)于甲醇(1 mL)和N,N-二异丙基乙胺(30 µL，0.172mmol)中的混合物在65℃下加热24小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经20分钟15-55% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20mL/min，得到纯的标题化合物(20.8 mg，90%)。LC/MS条件E: 保留时间1.49 min；m/e = 497(M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.22 min；m/e = 497 (M+H)+。
实施例2091：(2S,3S)-3-((3-((3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)氨基)-3-苯基丙-1,2-二醇
Figure 109847DEST_PATH_IMAGE112
将(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.043 mmol)和(2S,3S)-3-氨基-3-苯基丙-1,2-二醇,HCl (42.8 mg，0.210 mmol)于甲醇(1 mL)和N,N-二异丙基乙胺(60 µL，0.344 mmol)中的混合物在65℃下加热48小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经15分钟20-60% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到纯的标题化合物(9.9 mg，41%)。LC/MS条件E: 保留时间1.79 min；m/e = 549 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.66 min；m/e = 549 (M+H)+。
实施例2092：(R)-1-(3-((3'-(3-((R)-2-(羟基甲基)吗啉代)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 120528DEST_PATH_IMAGE113
将(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.043 mmol)和(R)-吗啉-2-基甲醇,HCl (39 mg，0.254 mmol)于甲醇(1 mL)和N,N-二异丙基乙胺(60 µL，0.344 mmol)中的混合物在65℃下加热24小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经15分钟20-60% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到纯的标题化合物(19.7 mg，91%)。LC/MS条件E: 保留时间1.71 min；m/e = 499 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.51min；m/e = 499 (M+H)+。
实施例2093：(3R,3'R)-1,1'-((((((丙烷-1,3-二基双(甲基氮烷二基))双(丙烷-3,1-二基))双(氧基))双(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3',3-二基))双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(吡咯烷-3-醇)
Figure 557326DEST_PATH_IMAGE114
将(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.043 mmol)和N1,N3-二甲基丙-1,3-二胺(2.6 mg，0.025 mmol)于甲醇(3 mL)和N,N-二异丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中的混合物在65℃下加热72小时。添加更多N1,N3-二甲基丙-1,3-二胺(7.5 mg，0.072 mmol)且将混合物在65℃下加热48小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经25分钟25-65% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到纯的标题化合物(1.3 mg，3%)。LC/MS条件E: 保留时间1.99 min；m/e = 865 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.69min；m/e = 865 (M+H)+。
实施例2094：3,3'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(氮烷二基))双(1-甲氧基丙-2-醇)
Figure 653458DEST_PATH_IMAGE115
将1-氨基-3-甲氧基丙-2-醇(95 mg，0.904 mmol)和3,3'-双(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-1,1'-联苯(20 mg，0.044 mmol)于甲醇(1 mL)和N,N-二异丙基乙胺(70 µL，0.401mmol)中的混合物在65℃下加热72小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经18分钟10-50% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20mL/min，得到呈非对映异构体的混合物的纯的标题化合物(21.8 mg，98%)。LC/MS条件E: 保留时间1.13 min；m/e = 505 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.15 min；m/e = 505 (M+H)+。
实施例2095：(3R,3'R)-1,1'-(((((((氧基双(乙烷-2,1-二基))双(甲基氮烷二基))双(丙烷-3,1-二基))双(氧基))双(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3',3-二基))双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(吡咯烷-3-醇)
Figure 99483DEST_PATH_IMAGE116
将(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.043 mmol)和2,2'-氧基双(N-甲基乙胺) (2.7 mg，0.020 mmol)于甲醇(1.5 mL)和N,N-二异丙基乙胺(40 µL，0.229 mmol)中的混合物在65℃下加热72小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经25分钟15-65% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到纯的标题化合物(4.2 mg，10%)。LC/MS条件E: 保留时间1.94 min；m/e = 895 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.77min；m/e = 895 (M+H)+。
实施例2096：(R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-(甲基(2-(2-(甲基氨基)乙氧基)乙基)氨基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 230250DEST_PATH_IMAGE117
由描述实施例2095制备的上文，也获得(3R,3'R)-1,1'-(((((((氧基双(乙烷-2,1-二基))双(甲基氮烷二基))双(丙烷-3,1-二基))双(氧基))双(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3',3-二基))双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(吡咯烷-3-醇)，实施例2096：(5.2 mg，21%)。LC/MS条件E: 保留时间1.60 min；m/e = 514 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.55min；m/e = 514 (M+H)+。
实施例2097：(1R,1'R,2R,2'R)-2,2'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(氮烷二基))双(1-苯基丙-1,3-二醇)
Figure 323102DEST_PATH_IMAGE118
将(1R,2R)-2-氨基-1-苯基丙-1,3-二醇(119 mg，0.712 mmol)和3,3'-双(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-1,1'-联苯(20 mg，0.044 mmol)于甲醇(1 mL)和N,N-二异丙基乙胺(55 µL，0.315 mmol)中的混合物在65℃下加热24小时。添加(S)-3-氨基丙-1,2-二醇(50mg，0.549 mmol)和更多N,N-二异丙基乙胺(50 ul)且混合物继续在65℃下加热过夜。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经25分钟12-52% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到纯的标题化合物(15.0 mg，54%)。LC/MS条件E: 保留时间1.95 min；m/e = 629 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.58min；m/e = 629 (M+H)+。
实施例2098：(S)-3-((3-((3'-(3-(((1R,2R)-1,3-二羟基-1-苯基丙-2-基)氨基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)氨基)丙-1,2-二醇
Figure 906530DEST_PATH_IMAGE119
由描述实施例2097制备的上文，也获得(1R,1'R,2R,2'R)-2,2'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(氮烷二基))双(1-苯基丙-1,3-二醇)，实施例2098：(4.1 mg，17%)。LC/MS条件E: 保留时间1.67 min；m/e = 553 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.42 min；m/e = 553 (M+H)+。
实施例2099：5,5'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(((S)-2,3-二羟基丙基)氮烷二基))双(亚甲基))二烟腈
Figure 156246DEST_PATH_IMAGE120
将(2S,2'S)-3,3'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(氮烷二基))双(丙-1,2-二醇)(实施例2079，20 mg，0.042 mmol)和5-(氯甲基)烟腈(51 mg，0.334 mmol)于甲醇(1 mL)和N,N-二异丙基乙胺(130 µL，0.744 mmol)中的混合物在65℃下加热24小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经20分钟40-80% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20mL/min，得到纯的标题化合物(15.0 mg，45%)。LC/MS条件E: 保留时间2.43 min；m/e = 709(M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.84 min；m/e = 709 (M+H)+。
实施例2100：2,2'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(((S)-2,3-二羟基丙基)氮烷二基))二乙腈
Figure 344782DEST_PATH_IMAGE121
将(2S,2'S)-3,3'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(氮烷二基))双(丙-1,2-二醇)(实施例2079，20 mg，0.042 mmol)和2-碘乙腈(20 µL，0.276 mmol)于甲醇(1 mL)和N,N-二异丙基乙胺(50 µL，0.286 mmol)中的混合物在65℃下加热4小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridgeC18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经15分钟25-65% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到纯的标题化合物(16.1 mg，64%)。LC/MS条件E: 保留时间1.65 min；m/e = 555 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.45 min；m/e = 555 (M+H)+。
实施例2101：(2S,2'S)-3,3'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双((2-(吡啶-2-基)乙基)氮烷二基))双(丙-1,2-二醇)
Figure 654540DEST_PATH_IMAGE122
将(2S,2'S)-3,3'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(氮烷二基))双(丙-1,2-二醇)(实施例2079，22 mg，0.046 mmol)、2-(2-溴乙基)吡啶氢溴酸盐(151 mg，0.336 mmol)于NMP (0.9 mL)中的溶液用N,N-二异丙基乙胺(180 µL，1.03 mmol)处理且在80℃下加热5.5小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经20分钟20-60% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到纯的标题化合物(10.3 mg，32%)。LC/MS条件E: 保留时间1.39 min；m/e = 687 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.20 min；m/e = 687 (M+H)+。
实施例2102：(2S,2'S)-3,3'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双((2-(吡啶-3-基)乙基)氮烷二基))双(丙-1,2-二醇)
Figure 725264DEST_PATH_IMAGE123
将(2S,2'S)-3,3'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(氮烷二基))双(丙-1,2-二醇)(实施例2079，10 mg，0.021 mmol)、3-(2-溴乙基)吡啶氢溴酸盐(18 mg，0.067 mmol)于DMF (0.5 mL)中的溶液用N,N-二异丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)处理且置于65-70℃沙浴中72小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经20分钟10-70% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到纯的标题化合物(0.7 mg，4%)。LC/MS条件E: 保留时间1.58min；m/e = 687 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间0.98 min；m/e = 344 (M+2H)2+。
实施例2103：(S)-3-((3-((3'-(3-(((S)-2,3-二羟基丙基)(2-(吡啶-3-基)乙基)氨基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)氨基)丙-1,2-二醇
Figure 247513DEST_PATH_IMAGE124
由描述实施例2102的纯化的上文，也分离(2S,2'S)-3,3'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双((2-(吡啶-3-基)乙基)氮烷二基))双(丙-1,2-二醇)，实施例2103： (3.2 mg，24%)。LC/MS条件E: 保留时间1.33 min；m/e= 582 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.04 min；m/e = 582 (M+H)+。
实施例2104：3,3'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(氮烷二基))双(2-甲基丙-1,2-二醇)
Figure 87293DEST_PATH_IMAGE125
将3,3'-双(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-1,1'-联苯(20 mg，0.044 mmol)和3-氨基-2-甲基丙-1,2-二醇(60 mg，0.571 mmol)于甲醇(1 mL)和N,N-二异丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中的混合物在65℃下加热24小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经20分钟10-50% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到呈非对映异构体的混合物的纯的标题化合物(10.3 mg，32%)。LC/MS条件E: 保留时间1.13 min；m/e = 505 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.17 min；m/e =505 (M+H)+。
实施例2105：(R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 567953DEST_PATH_IMAGE126
将(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.043 mmol)和哌啶(36.8 mg，0.433 mmol)的混合物用MeOH (1 mL)和Hunig’s碱(100 µL，0.573 mmol)处理。将所得混合物在60℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤且滤液经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经22分钟10-70% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min。将含有所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥，得到纯的标题化合物(19.1 mg，95%)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.18 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.94 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.64 (d, J=7.3 Hz, 2H),4.26 (br. s., 1H), 4.11 - 3.97 (m, 4H), 3.36 (br. s., 2H), 2.93 - 2.52 (m,10H), 1.98 (br. s., 5H), 1.83 (s, 6H), 1.64 (br. s., 1H), 1.55 (br. s., 4H),1.42 (br. s., 2H)。LC/MS条件E: RT (保留时间) = 1.28 min；m/e = 467 (M+H)+。
实施例2106：(R)-1-(3-((3'-(3-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 312923DEST_PATH_IMAGE127
将(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.043 mmol)和哌啶-4-基甲醇(49.8 mg，0.433 mmol)的混合物用MeOH (1 mL)和Hunig’s碱(100 µL，0.573 mmol)处理。将所得混合物在60℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤且滤液经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经22分钟10-70% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min。将含有所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥，得到纯的标题化合物(19.9 mg，93%)。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 7.18 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.64 (d,J=7.3 Hz, 2H), 4.22 (br. s., 1H), 4.08 - 3.94 (m, 4H), 3.37 (br. s., 3H),3.24 (d, J=5.9 Hz, 2H), 2.94 (br. s., 2H), 2.85 - 2.63 (m, 4H), 2.55 (s, 2H),2.06 - 1.92 (m, 6H), 1.83 (s, 6H), 1.69 - 1.55 (m, 3H), 1.37 (br. s., 1H),1.22 - 1.05 (m, 2H)。
LC/MS条件E: RT = 1.15 min；m/e = 497 (M+H)+。
实施例2107：N-(1-(3-((3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-基)乙酰胺
Figure 170021DEST_PATH_IMAGE128
将(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.043 mmol)和N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺(55.4 mg，0.433 mmol)的混合物用MeOH (1 mL)和Hunig’s碱(100 µL，0.573 mmol)处理。将所得混合物在60℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤且滤液经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱XBridgeC18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经22分钟10-70% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min。将含有所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥，得到纯的标题化合物(18 mg，77%)。1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.18 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.93(d, J=8.1 Hz, 2H), 6.64 (dd, J=7.3, 4.0 Hz, 2H), 4.25 (br. s., 1H), 4.13 (br.s., 1H), 4.10 - 3.97 (m, 4H), 2.93 - 2.73 (m, 4H), 2.71 - 2.57 (m, 5H), 2.43(d, J=6.2 Hz, 1H), 2.38 - 2.32 (m, 1H), 2.14 - 1.91 (m, 7H), 1.83 (d, J=2.9Hz, 6H), 1.78 (s, 3H), 1.63 (br. s., 1H), 1.54 (dd, J=13.2, 6.2 Hz, 1H)。LC/MS条件E: RT = 1.15 min；m/e = 510 (M+H)+。
实施例2108：(R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 864308DEST_PATH_IMAGE129
将(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.043 mmol)和1-(吡啶-2-基)哌嗪(70.6 mg，0.433 mmol)的混合物用MeOH (1 mL)和Hunig’s碱(100 µL，0.573 mmol)处理。将所得混合物在60℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤且滤液经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10mM乙酸铵；梯度：经22分钟10-70% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min。将含有所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥，得到纯的标题化合物(23.5 mg，97%)。1H NMR(500MHz,甲醇-d4) δ 8.11 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.59 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.22 -7.13 (m, 2H), 6.94 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.85 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.74 - 6.63 (m,3H), 4.52 (br. s., 1H), 4.15 (d, J=5.9 Hz, 4H), 3.57 (d, J=4.8 Hz, 4H), 3.39(d, J=8.4 Hz, 1H), 3.23 (d, J=4.0 Hz, 3H), 3.20 - 3.09 (m, 2H), 2.75 - 2.68(m, 6H), 2.29 - 2.19 (m, 3H), 2.15 - 2.09 (m, 2H), 1.97 (br. s., 1H), 1.91(d, J=8.4 Hz, 6H)。
LC/MS条件E: RT = 1.12 min；m/e = 545 (M+H)+。
实施例2109：(R)-2-(4-(3-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-N-异丙基乙酰胺
Figure 984710DEST_PATH_IMAGE130
将(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.043 mmol)和N-异丙基-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺(80 mg，0.433 mmol)的混合物用MeOH (1 mL)和Hunig’s碱(100 µL，0.573 mmol)处理。将所得混合物在60℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤且滤液经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱XBridgeC18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经22分钟10-70% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min。将含有所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥，得到纯的标题化合物(21.6 mg，85%)。1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.39 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.18 (t, J=7.7 Hz, 2H), 6.93(d, J=8.1 Hz, 2H), 6.64 (d, J=8.1 Hz, 2H), 4.22 (br. s., 1H), 4.10 - 3.99 (m,4H), 3.88 (dd, J=14.1, 6.8 Hz, 1H), 2.80 (br. s., 1H), 2.75 - 2.62 (m, 3H),2.55 (s, 3H), 2.50 - 2.31 (m, 10H), 2.06 - 1.87 (m, 6H), 1.83 (s, 6H), 1.58(br. s., 1H), 1.06 (d, J=6.6 Hz, 6H)。LC/MS条件E: RT = 1.20 min；m/e = 567 (M+H)+。
实施例2110：(R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-(甲基(苯乙基)氨基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 30027DEST_PATH_IMAGE131
将(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.043 mmol)和N-甲基-2-苯基乙胺(58.5 mg，0.433 mmol)的混合物用MeOH (1 mL)和Hunig’s碱(100 µL，0.573 mmol)处理。将所得混合物在60℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤且滤液经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10mM乙酸铵；梯度：经22分钟10-70% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min。将含有所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥，得到纯的标题化合物(12.5 mg，46%)。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 7.21 (td, J=15.4, 7.3 Hz, 7H), 6.92 (dd, J=17.8, 8.3 Hz,2H), 6.64 (dd, J=7.2, 5.0 Hz, 2H), 4.33 (br. s., 1H), 4.11 - 3.95 (m, 4H),3.16 - 2.82 (m, 5H), 2.79 - 2.59 (m, 6H), 2.34 (br. s., 3H), 2.13 - 1.99 (m,3H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.83 (s, 6H), 1.73 (br. s., 1H)。LC/MS条件E: RT =1.58 min；m/e = 517 (M+H)+。
实施例2111：(R)-1-(3-((3'-(3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 425236DEST_PATH_IMAGE132
将(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.043 mmol)和1-(2-甲氧基苯基)哌嗪(83 mg，0.433 mmol)的混合物用MeOH (1 mL)和Hunig’s碱(100 µL，0.573 mmol)处理。将所得混合物在60℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤且滤液经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10mM乙酸铵；梯度：经22分钟10-70% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min。将含有所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥，得到纯的标题化合物(16.3 mg，66%)。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 7.18 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.98 - 6.90 (m, 4H), 6.88 (s,2H), 6.65 (t, J=7.0 Hz, 2H), 4.26 (br. s., 1H), 4.12 - 3.99 (m, 4H), 3.77 (s,3H), 2.97 (br. s., 4H), 2.92 - 2.75 (m, 4H), 2.55 (s, 8H), 2.08 - 1.93 (m,5H), 1.84 (s, 6H), 1.65 (br. s., 1H)。LC/MS条件E: RT = 1.39 min；m/e = 574 (M+H)+。
实施例2112：(R)-1-(3-((3'-(3-(((R)-2-羟基-2-苯基乙基)氨基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 177291DEST_PATH_IMAGE133
将(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.043 mmol)和(R)-2-氨基-1-苯基乙醇(59.3 mg，0.433 mmol)的混合物用MeOH (1 mL)和Hunig’s碱(100 µL，0.573 mmol)处理。将所得混合物在60℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤且滤液经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱XBridgeC18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经22分钟10-70% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min。将含有所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥，得到纯的标题化合物(10.7 mg，47%)。1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.38 - 7.30 (m, 4H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 7.21 - 7.14(m, 2H), 6.93 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.64 (t, J=7.9 Hz, 2H), 4.72 (dd, J=8.8, 3.7Hz, 1H), 4.19 (br. s., 1H), 4.05 (dd, J=13.8, 7.5 Hz, 4H), 2.93 - 2.69 (m,5H), 2.67 - 2.57 (m, 3H), 2.47 (d, J=7.3 Hz, 1H), 2.36 (d, J=8.4 Hz, 1H),2.04 - 1.95 (m, 3H), 1.91 - 1.87 (m, 2H), 1.83 (s, 6H)。LC/MS条件E: RT = 1.36min；m/e = 519 (M+H)+。
实施例2113：(R)-1-(3-((3'-(3-(((S)-2-羟基-2-苯基乙基)氨基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 265333DEST_PATH_IMAGE134
将(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.043 mmol)和(S)-2-氨基-1-苯基乙醇(59.3 mg，0.433 mmol)的混合物用MeOH (1 mL)和Hunig’s碱(100 µL，0.573 mmol)处理。将所得混合物在60℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤且滤液经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱XBridgeC18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经22分钟10-70% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min。将含有所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥，得到纯的标题化合物(9.0 mg，37%)。1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.39 - 7.28 (m, 7H), 7.25 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.21 -7.15 (m, 2H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.64 (t, J=7.3 Hz, 2H), 4.70 (dd, J=8.6, 3.9 Hz, 1H), 4.19 (br. s., 1H), 4.05 (dd, J=12.7, 7.2 Hz, 4H), 2.89 -2.71 (m, 5H), 2.64 - 2.56 (m, 3H), 2.46 (d, J=6.6 Hz, 1H), 2.35 (d, J=7.0 Hz,1H), 2.04 - 1.94 (m, 3H), 1.90 - 1.87 (m, 1H), 1.83 (s, 6H), 1.55 (d, J=3.7Hz, 1H)。1H NMR显示在芳族区域中的一些额外质子，它们可能来自sm/胺）。LC/MS条件E:RT = 1.34 min；m/e = 519 (M+H)+。
实施例2114：(R)-1-(3-((3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)哌啶-3-醇
Figure 532366DEST_PATH_IMAGE135
将(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.043 mmol)和(R)-哌啶-3-醇,HCl (59.5 mg，0.433 mmol)的混合物用MeOH (1 mL)和Hunig’s碱(100 µL，0.573 mmol)处理。将所得混合物在60℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤且滤液经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10mM乙酸铵；梯度：经22分钟10-70% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min。将含有所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥，得到纯的标题化合物(17.3 mg，79%)。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 7.18 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.64 (dd,J=7.2, 3.1 Hz, 2H), 4.23 (br. s., 1H), 4.09 - 3.96 (m, 4H), 3.48 (br. s.,1H), 2.91 - 2.56 (m, 8H), 2.05 - 1.86 (m, 8H), 1.83 (s, 6H), 1.78 (d, J=7.3Hz, 2H), 1.61 (br. s., 2H), 1.41 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.10 (br. s., 1H)。LC/MS条件E: RT = 1.17 min；m/e = 483 (M+H)+。
实施例2115：(S)-1-(3-((3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)哌啶-3-醇
Figure 685261DEST_PATH_IMAGE136
将(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.043 mmol)和(S)-哌啶-3-醇,HCl (59.5 mg，0.433 mmol)的混合物用MeOH (1 mL)和Hunig’s碱(100 µL，0.573 mmol)处理。将所得混合物在60℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤且滤液经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10mM乙酸铵；梯度：经22分钟10-70% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min。将含有所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥，得到纯的标题化合物(15.9 mg，71%)。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 7.18 (t, J=7.7 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.67 -6.61 (m, 2H), 4.25 (br. s., 1H), 4.10 - 3.98 (m, 4H), 3.49 (br. s., 1H), 3.37(br. s., 2H), 2.95 - 2.60 (m, 8H), 2.08 - 1.92 (m, 6H), 1.79 (br. s., 2H),1.63 (br. s., 2H), 1.42 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.11 (br. s., 1H)。LC/MS条件E: RT= 1.22 min；m/e = 483 (M+H)+。
实施例2116：(S)-2-((3-((3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)氨基)-3-(吡啶-2-基)丙酸
Figure 354140DEST_PATH_IMAGE137
将(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.043 mmol)和(S)-2-氨基-3-(吡啶-2-基)丙酸(71.9 mg，0.433mmol)的混合物用MeOH (1 mL)和Hunig’s碱(100 µL，0.573 mmol)处理。将所得混合物在60℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤且滤液经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经22分钟10-70% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20mL/min。将含有所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥，得到纯的标题化合物(4.8 mg，20%)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (br. s., 1H), 7.69 (t, J=7.5 Hz, 1H),7.31 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 3H), 6.92 (t, J=7.5 Hz, 2H), 6.69 -6.59 (m, 2H), 4.24 (br. s., 1H), 4.11 - 3.99 (m, 4H), 3.68 (dd, J=7.2, 5.0Hz, 1H), 3.28 (dd, J=15.4, 4.4 Hz, 1H), 3.14 - 2.94 (m, 3H), 2.90 - 2.58 (m,5H), 2.55 (s, 1H), 2.15 - 1.93 (m, 5H), 1.84 - 1.76 (m, 6H), 1.62 (br. s.,1H)。
LC/MS条件E: RT = 1.24 min；m/e = 548 (M+H)+。
实施例2117：(S)-2-((3-((3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)氨基)-3-(吡啶-3-基)丙酸
Figure 613083DEST_PATH_IMAGE138
将(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.043 mmol)和(S)-2-氨基-3-(吡啶-3-基)丙酸,2HCl (103 mg，0.433 mmol)的混合物用MeOH (1 mL)和Hunig’s碱(100 µL，0.573 mmol)处理。将所得混合物在60℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤且滤液经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经22分钟10-70% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min。将含有所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥，得到纯的标题化合物(7.9mg，32%)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H), 8.39 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.67(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.18 (t, J=7.7 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.64 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.21 (br. s.,1H), 4.09 - 3.97 (m, 4H), 3.03 - 2.91 (m, 3H), 2.79 (d, J=7.0 Hz, 2H), 2.66(br. s., 3H), 2.55 (s, 2H), 2.44 (d, J=8.1 Hz, 1H), 2.04 - 1.91 (m, 5H), 1.81(d, J=11.7 Hz, 6H), 1.57 (br. s., 1H)。
LC/MS条件E: RT = 1.13 min；m/e = 548 (M+H)+。
实施例2118：(R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-((2-(吡啶-2-基)乙基)氨基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 305095DEST_PATH_IMAGE139
将(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.043 mmol)和2-(吡啶-2-基)乙胺,2HCl (84 mg，0.433 mmol)的混合物用MeOH (1 mL)和Hunig’s碱(100 µL，0.573 mmol)处理。将所得混合物在60℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤且滤液经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱XBridgeC18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经22分钟10-70% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min。将含有所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥，得到纯的标题化合物(16.5 mg，73.5%)。1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.70 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.29(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 2H), 6.93 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.64 (dd, J=12.3, 7.5 Hz, 2H), 4.19 (br. s., 1H), 4.12 - 3.98 (m,4H), 3.39 (br. s., 5H), 3.13 - 3.05 (m, 2H), 2.99 - 2.88 (m, 4H), 2.76 - 2.68(m, 1H), 2.66 - 2.54 (m, 3H), 2.46 (d, J=6.6 Hz, 1H), 2.36 (d, J=8.8 Hz, 1H),2.04 - 1.94 (m, 3H), 1.82 (s, 6H), 1.59 - 1.47 (m, 1H)。LC/MS条件E: RT = 1.24min；m/e = 504 (M+H)+。
实施例2119：(2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4,1-亚苯基))双(亚甲基))双(哌啶-2-甲酸)
Figure 307687DEST_PATH_IMAGE140
向含有5,5'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(4-氯-2-甲酰基-5,1-亚苯基))双(氧基))双(亚甲基))二烟腈(45 mg，0.057 mmol)和L-2-哌啶酸(70 mg，0.542 mmol)的反应小瓶添加1,2-二氯乙烷(1.13 mL)、乙醇(900 µL)、乙酸(12 µL，0.210 mmol)和活化4A分子筛。将反应在室温下搅拌45分钟，接着用在THF中的1.0M氰基硼氢化钠 (230 µL，0.230 mmol)逐滴处理，历经2-4小时。添加结束后，将反应在室温下搅拌过夜。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10mM乙酸铵；梯度：经25分钟25-80% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到纯的标题化合物(11.5 mg，20%)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (dd, J=5.8, 2.1 Hz,4H), 8.46 (s, 2H), 7.52 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.43 (s, 2H), 7.31 (t, J=7.5 Hz,2H), 7.17 - 7.08 (m, 4H), 5.38 - 5.32 (m, 4H), 5.31 - 5.24 (m, 4H), 3.78 (brd, J=13.7 Hz, 2H), 3.61 (br d, J=13.7 Hz, 2H), 3.13 (br dd, J=7.6, 4.3 Hz,2H), 2.91 - 2.86 (m, 2H), 2.37 - 2.21 (m, 2H), 2.03 (s, 6H), 1.79 (br s, 2H),1.72 (br d, J=9.2 Hz, 2H), 1.48 (br s, 6H), 1.36 (br s, 2H)。LC/MS条件E: 保留时间1.76 min；m/e = 1009 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.77 min；m/e = 1009 (M+H)+。
实施例2120：(S)-1-(5-氯-4-((3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(羟基甲基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸
Figure 831072DEST_PATH_IMAGE141
由实施例2119的反应混合物，也分离实施例2120 ：(11.8 mg，22%)。LC/MS条件E:保留时间2.01 min；m/e = 898 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间2.03 min；m/e = 898 (M+H)+。
实施例2121：(2R,2'R)-2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4,1-亚苯基))双(亚甲基))双(氮烷二基))双(3-羟基-2-甲基丙酸)
Figure 198599DEST_PATH_IMAGE142
向含有5,5'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(4-氯-2-甲酰基-5,1-亚苯基))双(氧基))双(亚甲基))二烟腈(45 mg，0.057 mmol)和2-甲基-d-丝氨酸(66.9 mg，0.562 mmol)的反应小瓶添加1,2-二氯乙烷(2.5 mL)、乙醇(2.0 mL)、乙酸(22 µL，0.384 mmol)和活化4A分子筛。将反应在室温下搅拌2小时，接着用在THF中的1.0M氰基硼氢化钠 (400 µL，0.400 mmol)逐滴处理，历经3.5小时。添加结束后，将反应在室温下搅拌7天。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridgeC18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经20分钟30-70% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到纯的标题化合物(4.2 mg，4%)。LC/MS条件E: 保留时间1.67 min；m/e = 989 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.76 min；m/e = 989 (M+H)+。
实施例2122：2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(5-氯-2-甲氧基-4,1-亚苯基))双(亚甲基))双(氮烷二基))双(丙-1,3-二醇)
Figure 440225DEST_PATH_IMAGE143
向4,4'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(5-氯-2-甲氧基苯甲醛) (35 mg，0.060 mmol)于1,2-二氯乙烷(1.25 mL)和乙醇(1.00 mL)的混合物中的溶液添加2-氨基-1,3-丙二醇(55 mg，0.604 mmol)、乙酸(11.8 µL，0.206mmol)和活化4A分子筛。将反应在室温下搅拌45分钟，接着用在THF中的1.0 M氰基硼氢化钠(242 µL，0.242 mmol)逐滴处理，历经90分钟。添加结束后，将反应在室温下搅拌过夜。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经15分钟20-60% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到纯的标题化合物(36.2 mg，82%)。LC/MS条件E: 保留时间1.58 min；m/e = 729 (M+H)+。
LC/MS条件F: 保留时间1.64 min；m/e = 729 (M+H)+。
实施例2123：(2S,2'S)-2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4,1-亚苯基))双(亚甲基))双(氮烷二基))双(3-羟基-2-甲基丙酸)
Figure 980927DEST_PATH_IMAGE144
向含有5,5'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(4-氯-2-甲酰基-5,1-亚苯基))双(氧基))双(亚甲基))二烟腈(78 mg，0.100 mmol)和2-甲基-L-丝氨酸(66.9 mg，0.562 mmol)的反应小瓶添加1,2-二氯乙烷(2.5 mL)、乙醇(2.0 mL)、乙酸(22 µL，0.384 mmol)和活化4A分子筛。将反应在室温下搅拌105分钟，接着用在THF中的1.0M氰基硼氢化钠 (400 µL，0.400 mmol)逐滴处理，历经2.5小时。添加结束后，添加无水DMF (1.2 mL)且将反应在室温下搅拌过夜。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经25分钟20-80% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到纯的标题化合物(8.3 mg，8%)。LC/MS条件E: 保留时间1.67min；m/e = 989 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.73 min；m/e = 989 (M+H)+。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (d, J=1.8 Hz, 2H), 9.01 (d, J=1.8 Hz, 2H), 8.51 (s,2H), 7.55 (s, 2H), 7.49 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.30 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.14 (s,2H), 7.12 (d, J=7.3 Hz, 2H), 5.36 (s, 4H), 5.31 (s, 4H), 3.98 (s, 4H), 2.55(s, 4H), 2.03 (s, 6H), 1.25 (s, 6H)。
实施例2124：(S)-2-((5-氯-4-((3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(羟基甲基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure 76928DEST_PATH_IMAGE145
由实施例2123的反应混合物，也分离实施例2124 (5.9 mg，6%)。LC/MS条件E: 保留时间2.01 min；m/e = 888 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间2.16 min；m/e = 888 (M+H)+。
实施例2125：5,5'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(4-氯-6-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-3,1-亚苯基))双(氧基))双(亚甲基))二烟腈
Figure 677674DEST_PATH_IMAGE146
向含有5,5'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(4-氯-2-甲酰基-5,1-亚苯基))双(氧基))双(亚甲基))二烟腈(78 mg，0.100 mmol)和(R)-吡咯烷-3-醇,HCl (111 mg，0.898 mmol)的反应小瓶添加1,2-二氯乙烷(2.5 mL)、乙醇(2.0 mL)、乙酸(22 µL，0.384 mmol)、N,N-二异丙基乙胺(20 µL，0.115 mmol)和活化4A分子筛。将反应在室温下搅拌70分钟，接着用在THF中的1.0M氰基硼氢化钠 (400 µL，0.400 mmol)逐滴处理，历经2.5小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经25分钟40-85% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20mL/min，得到纯的标题化合物(38.4 mg，38%)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (s,2H), 8.99 (s, 2H), 8.43 (s, 2H), 7.52 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.37 - 7.27 (m, 4H),7.16 - 7.10 (m, 4H), 5.33 (s, 4H), 5.27 (s, 4H), 4.22-4.16 (m, 2H), 3.59 -3.49 (m, 4H), 2.67 (dd, J=9.5, 6.2 Hz, 2H), 2.61 - 2.55 (m, 2H), 2.46 - 2.39(m, 2H), 2.31 (dd, J=9.5, 3.7 Hz, 2H), 2.04 (s, 6H), 1.99 (dd, J=13.4, 7.5Hz, 2H), 1.57-1.51 (m, 2H)。LC/MS条件E: 保留时间1.65 min；m/e = 925 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.94 min；m/e = 925 (M+H)+。
实施例2126：(R)-5-((4-氯-5-((3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(羟基甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure 344279DEST_PATH_IMAGE147
由实施例2125的反应混合物，也分离实施例2126 (7.8 mg，9%)。1H NMR (500MHz,DMSO-d6) δ 9.02 (s, 2H), 8.98 (d, J=6.2 Hz, 2H), 8.43 (s, 2H), 7.51 (t, J=7.7Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.15 - 7.08 (m,4H), 5.33 (br.s., 4H), 5.27 (br. s., 4H), 4.48 (d, J=3.7 Hz, 2H), 4.21-4.16(m, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.59 - 3.54 (m, 1H), 3.53 - 3.48 (m, 1H), 3.39-3.37(m, 1H), 2.67 (dd, J=9.5, 6.2 Hz, 1H), 2.60-2.56 (m, 1H), 2.44-2.38 (m, 1H),2.31 (dd, J=9.7, 3.9 Hz, 1H), 2.05 (s, 6H), 1.99 (dd, J=13.0, 6.8 Hz, 1H),1.58 - 1.51 (m, 1H)。LC/MS条件E: 保留时间2.10 min；m/e = 856 (M+H)+。LC/MS条件F:保留时间1.96 min；m/e = 856 (M+H)+。
实施例2127：5,5'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(4-氯-6-((((S)-2,3-二羟基丙基)氨基)甲基)-3,1-亚苯基))双(氧基))双(亚甲基))二烟腈
Figure 688672DEST_PATH_IMAGE148
向含有5,5'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(4-氯-2-甲酰基-5,1-亚苯基))双(氧基))双(亚甲基))二烟腈(78 mg，0.100 mmol)和(S)-3-氨基丙-1,2-二醇,HCl (121 mg，0.948 mmol)的反应小瓶添加1,2-二氯乙烷(2.5mL)、乙醇(2.0 mL)、乙酸(20 µL，0.349 mmol)、N,N-二异丙基乙胺(20 μL，0.115 mmol)和活化4A分子筛。将反应在室温下搅拌70分钟，接着用在THF中的1.0M氰基硼氢化钠 (400 µL，0.400 mmol)逐滴处理，历经3.5小时。添加结束后，将反应在室温下搅拌过夜。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经25分钟20-90% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到纯的标题化合物(32.1 mg，32%)。1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (d, J=1.8 Hz, 2H), 8.99 (d, J=1.5 Hz, 2H), 8.43(s, 2H), 7.51 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.38 (s, 2H), 7.30 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.14 -7.09 (m, 4H), 5.33 (s, 4H), 5.27 (s, 4H), 3.67 (d, J=4.0 Hz, 4H), 3.58 - 3.52(m, 2H), 3.37 - 3.26 (m, 4H), 2.58 (dd, J=11.7, 4.4 Hz, 2H), 2.43 (dd, J=11.7, 7.3 Hz, 2H), 2.05 (s, 6H)。LC/MS条件E: 保留时间1.81 min；m/e = 933 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.66 min；m/e = 933 (M+H)+。
实施例2128：5,5'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(4-氯-6-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)-3,1-亚苯基))双(氧基))双(亚甲基))二烟腈
Figure 186650DEST_PATH_IMAGE149
向含有5,5'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(4-氯-2-甲酰基-5,1-亚苯基))双(氧基))双(亚甲基))二烟腈(63.6 mg，0.081mmol)和2-氨基丙-1,3-二醇(110 mg，1.207 mmol)的反应小瓶添加1,2-二氯乙烷(2.1mL)、乙醇(1.75 mL)、乙酸(15 µL，0.262 mmol)和活化4A分子筛。将反应在室温下搅拌90分钟，接着用在THF中的1.0M氰基硼氢化钠 (0.35 mL，0.350 mmol)逐滴处理，历经4小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经25分钟20-100% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到纯的标题化合物(49.4 mg，64%)。LC/MS条件E: 保留时间1.84 min；m/e = 933 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.82min；m/e = 933 (M+H)+。
实施例2129：5-((4-氯-5-((3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2-(羟基甲基)苯氧基)甲基)烟腈
Figure 161559DEST_PATH_IMAGE150
由实施例2128的反应混合物，也分离上述纯的标题化合物(实施例2129) (3.5mg，5%)。LC/MS条件E: 保留时间2.39 min；m/e = 860 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间2.27min；m/e = 860 (M+H)+。
实施例2131：5,5'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(4-氯-6-(((1,3-二羟基丙-2-基)((S)-2,3-二羟基丙基)氨基)甲基)-3,1-亚苯基))双(氧基))双(亚甲基))二烟腈
Figure 377777DEST_PATH_IMAGE151
向5,5'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(4-氯-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)-5,1-亚苯基))双(氧基))双(亚甲基))二烟腈(10 mg，10.7 µmol)于甲醇(500 µL)中的溶液添加(R)-缩水甘油(4 mg，0.054 mmol)且将反应在室温下搅拌过夜。添加额外(R)-缩水甘油(20 mg，0.27 mmol)且将反应加热至65℃过夜。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经25分钟50-95% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到纯的标题化合物(1.6 mg，12%)。LC/MS条件E: 保留时间1.73 min；m/e = 1081 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.53 min；m/e = 1081 (M+H)+。
如下所述制备实施例2132至2136，且用于这些实施例的HPLC LC/MS条件同上文中针对2001化合物系列所列出的条件：
实施例2132：(1R,2S,5R)-3-((3-((3'-(3-(((1R,2S,3R,4R)-2,3-二羟基-4-(羟基甲基)环戊基)氨基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)氨基)-5-(羟基甲基)环戊烷-1,2-二醇
Figure 260282DEST_PATH_IMAGE152
向3,3'-双(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-1,1'-联苯(20 mg，0.044 mmol)和(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羟基-4-(羟基甲基)-1-氨基环戊烷盐酸盐(84 mg，0.457 mmol)于MeOH(1 mL)中的溶液添加Hunig’s碱(135 µL，0.773 mmol)且将反应在65℃下加热18小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经15分钟5-50% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到纯的标题化合物(16.2 mg，63%)。LC/MS条件E: 保留时间1.07 min；m/e = 589 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.06 min；m/e = 589 (M+H)+。
实施例2133：5,5'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(4-氯-6-((4-(羟基甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)-3,1-亚苯基))双(氧基))双(亚甲基))二烟腈
Figure 555042DEST_PATH_IMAGE153
向5,5'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(4-氯-2-(((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)甲基)-5,1-亚苯基))双(氧基))双(亚甲基))二烟腈(20 mg，0.021 mmol)和1,1'-羰基二咪唑(18.9 mg，0.117 mmol)于无水DMF (0.7 mL)中的溶液添加Hunig’s碱(8 µL，0.046 mmol)且将反应在室温下搅拌18小时，接着在65℃下加热6小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经25分钟42-82% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到纯的标题化合物(1.3 mg，6%)。LC/MS条件E: 保留时间2.14 min；m/e = 985 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间2.12 min；m/e = 985 (M+H)+。
中间体：(3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure 232011DEST_PATH_IMAGE154
向(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯(4.29 g，18.02 mmol)和3-溴-2-氯苯酚(3.74 g，18.02 mmol)于无水DMF (25 mL)中的混合物添加固体碳酸钾(5 g，36.2 mmol)。将反应用氩气冲洗，在室温下搅拌5分钟，接着在50℃下加热19小时。将反应冷却至室温，用EtOAc(600 mL)稀释且有机层用水(4×150 mL)、饱和NaCl水溶液(100 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。粗产物(6.5 g，94%)未经进一步纯化"原样"用于后续步骤。1H NMR (500MHz, 氯仿-d) δ 7.26 (dd, J=8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.10 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.88(dd, J=8.3, 1.1 Hz, 1H), 5.17 (br s, 1H), 4.13 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.40 (q, J=5.8 Hz, 2H), 2.14 - 2.01 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。
中间体：(3-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure 138787DEST_PATH_IMAGE155
向N2下干燥的150 mL耐压瓶添加(3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(2.5 g，6.86 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(2.96 g，11.66 mmol)、乙酸钾(2.1 g，21.40 mmol)和无水二噁烷(60 mL)。将反应混合物用氩气充分冲洗15分钟，用[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II) (250 mg，0.342mmol)处理，再用氩气冲洗15分钟。将管盖紧盖子且置于80℃油浴中24小时，接着室温下5天。将反应混合物用EtOAc (400 mL)和水(300 mL)稀释且经硅藻土垫过滤。将有机层用盐水(1×200 mL)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。将粗残余物溶解于二氯甲烷中，施加至120 gTeledyne Isco二氧化硅快速柱的头部且在Biotage上，使用经8柱体积100%己烷至100%二氯甲烷的梯度纯化。将含有产物的级分真空蒸发且接着在高真空下干燥，得到纯的标题化合物(2.25 g，80%)。1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.28 - 7.26 (m, 1H), 7.23 - 7.19(m, 1H), 7.00 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 4.11 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.40 (q, J=5.6Hz, 2H), 2.07 - 1.99 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.39 (s, 12H)。
中间体：(((2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))二氨基甲酸二叔丁酯
Figure 824983DEST_PATH_IMAGE156
向(3-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.68 g，4.08 mmol)和(3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.488 g，4.08 mmol)于THF (150 mL)中的溶液添加在水中的0.5 M磷酸钾 (20.5 ml，10.25 mmol)。将反应混合物用氩气冲洗，用第二代xphos预催化剂(320 mg，0.407 mmol)处理，用氩气再次冲洗且在室温下搅拌66小时。反应物用EtOAc (350 mL)和水(150mL)稀释。水层用EtOAc (200 mL)额外反向萃取。将有机层合并，用盐水(1×75 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。粗残余物施加至120 g Teledyne Isco二氧化硅快速柱的头部，且在Biotage上使用经5柱体积100%己烷至100% CH2Cl2的梯度，接着CH2Cl2中的10-20% EtOAc纯化。将含有产物的级分真空蒸发且接着在高真空下干燥，得到纯的标题化合物(2.08 g，85%)。1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.31 - 7.26 (m, 1H), 6.98 (dd, J=8.3, 1.1 Hz,1H), 6.89 (dd, J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 4.25 - 4.09 (m, 2H), 3.52 - 3.31 (m, 2H),2.17 - 2.07 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。LC/MS条件A: 保留时间1.45 min；m/e = 591, 593(M+Na)。
实施例2134：3,3'-((2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙-1-胺)
Figure 31974DEST_PATH_IMAGE157
向(((2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))二氨基甲酸二叔丁酯(1.28 g，2.248 mmol)于二氯甲烷(50 mL)中的溶液添加TFA (6 mL，78mmol)且将混合物在室温下搅拌2小时。将溶剂真空移除且残余物用EtOAc (250 mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(1×50 mL)、盐水(1×50 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到标题化合物(388 mg，47%)。LC/MS条件A: 保留时间0.67 min；m/e = 369, 371 (M+H)+。
实施例2135：N,N'-(((2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(2,3-二羟基丙酰胺)
Figure 348686DEST_PATH_IMAGE158
向3,3'-((2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙-1-胺) (18 mg，0.049 mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(6.63 mg，0.049 mmol)于DMF (0.9 mL)中的混合物添加在水中的2 M 2,3-二羟基丙酸 (190 µL，0.380 mmol)、N-甲基吗啉(15 µL，0.136mmol)和EDC (40 mg，0.209 mmol)。将反应混合物盖上盖子且在室温下搅拌18小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；梯度：经15分钟15-55% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到呈双TFA盐的纯的标题化合物(13.6 mg，50%)。LC/MS条件E: 保留时间1.22 min；m/e = 545, 547 (M+H)+。LC/MS条件F:保留时间1.31 min；m/e = 545, 547 (M+H)+。
实施例2136：(3R,3'R)-4,4'-((((2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(氮烷二基))双(3-羟基-4-氧代丁酸)
Figure 273916DEST_PATH_IMAGE159
向3,3'-((2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙-1-胺) (15.4mg，0.042 mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(5 mg，0.037 mmol)和D-(+)-苹果酸(80 mg，0.597 mmol)于DMF (0.9 mL)和水(0.2 mL)中的混合物添加N-甲基吗啉(20 µL，0.182mmol)，接着EDC (30 mg，0.156 mmol)。将反应混合物盖上盖子且在35℃下搅拌5小时。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经25分钟0-45% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min。物质经由制备型LC/MS，利用以下条件进一步纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；梯度：经18分钟10-40% B，接着3分钟保持在100% B；流速：20 mL/min，得到呈双TFA盐的纯的标题化合物(2.6 mg，9%)。LC/MS条件E: 保留时间0.96 min；m/e = 601, 603 (M+H)+。LC/MS条件F: 保留时间1.34 min；m/e = 601,603 (M+H)+。
中间体：2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二甲醛
Figure 498224DEST_PATH_IMAGE160
向干燥的150 mL耐压瓶添加(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)二甲醇(856mg，3.53 mmol)和无水CH2Cl2 (100 mL)，接着固体黑色活性二氧化锰(4.1 g，47.2 mmol)。将反应混合物盖上盖子且置于55℃油浴中18小时。混合物经硅藻土垫温热过滤且滤垫用CH2Cl2 (4×30 mL)洗涤。将有机层合并且真空移除溶剂，得到纯的标题化合物(781 mg，88%)，其未经进一步纯化"原样"使用。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 2H),7.91 (dd, J=7.7, 1.4 Hz, 2H), 7.53 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.42 (dd, J=7.5, 1.4Hz, 2H), 2.30 (s, 6H)。
实施例3001至3032如下所述制备：
中间体：(R)-1-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 294142DEST_PATH_IMAGE161
向3-溴-2-甲基苯酚(2 g，10.69 mmol，1当量)于DMF (30 mL)中的溶液添加1-溴-3-氯丙烷(1.052 mL，10.69 mmol，1当量)和K2CO3 (1.773 g，12.83 mmol，1.2当量)。将反应混合物在50℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释。将混合物用饱和NaHCO3、水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。粗产物在硅胶(220g Isco滤筒)上，采用20柱体积0-20% EtOAc/己烷纯化，得到2.16 g (40%)呈无色油状物的1-溴-3-(3-氯丙氧基)-2-甲基苯和1-溴-3-(3-溴丙氧基)-2-甲基苯的混合物。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.20 - 7.15 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.77 (t, J =6.2 Hz, 1.70H), 3.63 (t, J = 6.2 Hz, 0.30H), 2.36 - 2.23 (m, 5H)。
向密封管添加(R)-3-羟基吡咯烷HCl (1.153 g，9.33 mmol，1.5当量)、DMF (20mL)、1-溴-3-(3-氯丙氧基)-2-甲基苯和1-溴-3-(3-溴丙氧基)-2-甲基苯的混合物(2.05g，6.22 mmol)、碘化钠(1.399 g，9.33 mmol，1.5当量)和K2CO3 (2.150 g，15.56 mmol，2.5当量)。密封容器且将混合物在50℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温且蒸发成糊状物。将混合物溶于30 mL DCM中，用10 mL水×3、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。所得残余物用10 mL甲醇稀释且接着通过Waters 5g MCX滤筒。滤筒用20 mL甲醇冲洗且将产物用20 mL 在甲醇中的2M氨洗脱。蒸发2M氨溶液，得到1.15 g (59%)呈淡黄色粉末的(R)-1-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇。
LC/MS数据是在Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC (ESI+)上，在220 nm下，使用下组条件获得：Phenomenex Luna 3 μm C18，2×30 mm柱，其中梯度为2分钟内0-100% B (B = 90% HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC级水)，(A = 90% HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC级乙腈)，有1分钟保持，速率为1毫升/分钟。LCMS Rt (保留时间) =1.328 min., m/z 316.2 (M + H)。1H NMR (500MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.22 - 7.17 (m, 1H),7.12 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.51 (d, J=3.8 Hz, 1H), 4.46- 4.37 (m, 1H), 4.08 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.32 - 3.24 (m, 5H), 3.17 (d, J=4.4Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.22 - 2.13 (m, 3H), 1.90 (m, 1H)。
以下中间体以类似于上述的方式合成。
中间体：(R)-1-(4-(3-溴-2-甲基苯氧基)丁基)吡咯烷-3-醇
Figure 578493DEST_PATH_IMAGE162
该中间体呈浅棕褐色油状物获得，产率59%，纯度98%。
LC/MS数据是在Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC (ESI+)上，在220 nm下，使用下组条件获得：Phenomenex Luna 3µm C18，2×30 mm柱，其中梯度为2分钟内0-100% B (B = 90% HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC级水)，(A = 90% HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC级乙腈)，有1分钟保持，速率为1毫升/分钟。LCMS Rt = 1.342min., m/ z 328.15&330.05 (M + H)。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.14 (dd, J=8.0, 0.6 Hz, 1H),7.03 - 6.96 (m, 1H), 6.76 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.98 (t, J=6.2 Hz,2H), 2.89 (m, 1H), 2.73 - 2.66 (m, 1H), 2.57 - 2.49 (m, 3H), 2.38 - 2.26 (m,4H), 2.19 (m, 1H), 1.91 - 1.82 (m, 2H), 1.79 - 1.61 (m, 3H)。
中间体：(R)-1-(5-(3-溴-2-甲基苯氧基)戊基)吡咯烷-3-醇
Figure 177970DEST_PATH_IMAGE163
该中间体呈浅棕褐色油状物获得，产率66%，纯度99%。
LC/MS数据是在Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC (ESI+)上，在220 nm下，使用下组条件获得：Phenomenex Luna 3µm C18，2×30 mm柱，其中梯度为2分钟内0-100% B (B = 90% HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC级水)，(A = 90% HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC级乙腈)，有1分钟保持，速率为1毫升/分钟。LCMS Rt = 1.392min., m/ z 342.05&344.15 (M + H)。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.14 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.99(t, J=8.1 Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.96 (t, J=6.4 Hz,2H), 2.87 (m, 1H), 2.68 (d, J=9.9 Hz, 1H), 2.52 (dd, J=9.9, 5.2 Hz, 1H), 2.50- 2.43 (m, 2H), 2.36 - 2.25 (m, 4H), 2.25 - 2.13 (m, 1H), 1.83 (五重峰, J=6.9Hz, 2H), 1.79 - 1.70 (m, 1H), 1.65 - 1.46 (m, 4H)。
中间体：(R)-1-(3-(4-溴-3-甲基苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 205969DEST_PATH_IMAGE164
(R)-1-(3-(4-溴-3-甲基苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇以类似方式合成。首先获得1.01 g (57%产率，80%纯度)呈无色油状物的1-溴-4-(3-氯丙氧基)-2-甲基苯和1-溴-4-(3-溴丙氧基)-2-甲基苯的4:1混合物。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.41 (m, 1H), 6.81(m, 1H), 6.67 - 6.60 (m, 1H), 4.15 - 4.01 (m, 2H), 3.74 (t, J=6.3 Hz, 1.6H),3.60 (t, J=6.3 Hz, 0.4H), 2.37 (s, 3H), 2.36 - 2.18 (m, 2H)。
接着获得呈棕褐色油状物的(R)-1-(3-(4-溴-3-甲基苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(685 mg，90%产率，95%纯度)。LC/MS数据是在Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC(ESI+)上，在220 nm下，使用下组条件获得：Phenomenex Luna 3µm C18，2×30 mm柱，其中梯度为2分钟内0-100% B (B = 90% HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC级水)，(A = 90%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC级乙腈)，有1分钟保持，速率为1毫升/分钟。LCMS Rt =1.192min., m/z 316.1 (M + H)。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.39 (d, J=8.7 Hz, 1H),6.80 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.61 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1H), 4.39 - 4.29 (m, 1H),4.04 - 3.91 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.71 (d, J=10.2 Hz, 1H), 2.62 (t, J=7.3Hz, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.44 (t, J=7.3 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.30 (m, 1H),2.24 - 2.15 (m, 1H), 2.02 - 1.90 (m, 1H), 1.75 (m, 1H)。
中间体：3-(3-溴-2-甲基苯氧基)-N,N-二甲基丙-1-胺
Figure 387552DEST_PATH_IMAGE165
向小密封管添加DMF (5 mL)、3-溴-2-甲基苯酚(100 mg，0.535 mmol)、3-氯-N,N-二甲基丙-1-胺(65.0 mg，0.535 mmol)和碳酸钾(89 mg，0.642 mmol)。密封容器且将混合物在65℃下搅拌过夜。将混合物冷却，用DCM (15 mL)稀释，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且蒸发，得到126 mg (78%产率，90%纯度)呈棕褐色油状物的3-(3-溴-2-甲基苯氧基)-N,N-二甲基丙-1-胺。LC/MS数据是在Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC (ESI+)上，在220 nm下，使用下组条件获得：Phenomenex Luna 3 µm C18，2×30 mm柱，其中梯度为2分钟内0-100% B (B = 90% HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC级水)，(A = 90% HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC级乙腈)，有1分钟保持，速率为1毫升/分钟。LCMS Rt =1.320min., m/z 272.20&274.15 (M + H)。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.14 (dd, J=8.0,0.6 Hz, 1H), 7.02 - 6.96 (m, 1H), 6.78 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.01 (t, J=6.3 Hz,2H), 2.50 - 2.44 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (s, 6H), 1.98 (m, 2H)。
中间体(R)-3-溴-N-(4-(3-羟基吡咯烷-1-基)丁基)-2-甲基苯甲酰胺、(R)-3-溴-N-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙基)-2-甲基苯甲酰胺和(R)-3-溴-N-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基)-2-甲基苯甲酰胺以下列方式合成：
Figure 46066DEST_PATH_IMAGE166
。
中间体：(R)-3-溴-N-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙基)-2-甲基苯甲酰胺
向闪烁瓶（scintillation vial）添加在DMF (10 mL)中的3-溴-2-甲基苯甲酸(250 mg，1.163 mmol)，以及Hunig’s碱(0.508 mL，2.91 mmol)、3-氯丙-1-胺,HCl (151mg，1.163 mmol)和HATU (1.326 g，3.49 mmol)。将小瓶盖上盖子且将混合物在室温下震荡2小时。含所得粗混合物的DMF用10 mL水稀释且通过两个1g Waters HLB树脂萃取滤筒。将所述树脂用20 mL水冲洗且将产物用20 mL甲醇洗脱，接着蒸发，得到468 mg呈橙色固体的3-溴-N-(3-氯丙基)-2-甲基苯甲酰胺(99%产率，85%纯度)。LC/MS数据是在Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC (ESI+)上，在220 nm下，使用下组条件获得：Phenomenex Luna3µm C18，2×30 mm柱，其中梯度为2分钟内0-100% B (B = 90% HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC级水)，(A = 90% HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC级乙腈)，有1分钟保持，速率为1毫升/分钟。LCMS Rt = 1.633min., m/z 292.0&294.2 (M + H)。1H NMR (500MHz,CDCl3) δ 7.60 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.10 -7.04 (m, 1H), 3.69 - 3.58 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.17 - 2.09 (m, 2H)。
向在DMF (20 mL)中的3-溴-N-(3-氯丙基)-2-甲基苯甲酰胺(460 mg，1.346mmol)中添加(R)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(3当量，499 mg，4.04 mmol)、碘化钠(504 mg，3.36mmol)和碳酸钾(465 mg，3.36 mmol)。将混合物在50℃下加热过夜。将混合物冷却，用50 mLDCM稀释，用4 mL水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且蒸发。将粗油状物吸收入10 mL甲醇中且通过Waters 6g MCX树脂滤筒。将所述树脂用30 mL甲醇冲洗且将产物用50 mL在甲醇中的2M氨洗脱。蒸发后，获得266.1 mg呈棕褐色油状物的(R)-3-溴-N-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙基)-2-甲基苯甲酰胺(43%产率，98%纯度)。LC/MS数据是在Shimadzu分析型LC/MicromassPlatform LC (ESI+)上，在220 nm下，使用下组条件获得：Phenomenex Luna 3µm C18，2×30 mm柱，其中梯度为2分钟内0-100% B (B = 90% HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC级水)，(A = 90% HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC级乙腈)，有1分钟保持，速率为1毫升/分钟。LCMS Rt = 1.373min., m/z 341.0&343.1 (M + H)。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.58(d, J=8.0, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.58- 3.50 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.70 - 2.61 (m, 3H), 2.55 - 2.47 (m, 5H), 2.15- 2.05 (m, 1H), 1.87 - 1.72 (m, 2H), 1.66 - 1.57 (m, 1H)。
中间体：(R)-3-溴-N-(4-(3-羟基吡咯烷-1-基)丁基)-2-甲基苯甲酰胺
387 mg 3-溴-N-(4-氯丁基)-2-甲基苯甲酰胺(82%产率，85%纯度)以类似方式，采用1当量4-氯丁-1-胺盐酸盐获得。LC/MS数据是在Shimadzu分析型LC/Micromass PlatformLC (ESI+)上，在220 nm下，使用下组条件获得：Phenomenex Luna 3µm C18，2×30 mm柱，其中梯度为2分钟内0-100% B (B = 90% HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC级水)，(A =90% HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC级乙腈)，有1分钟保持，速率为1毫升/分钟。LCMSRt = 1.707min., m/z 306.0&308.0 (M + H)。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.59 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 3.60 (t,J=6.4 Hz, 2H), 3.48 (q, J=6.9 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.93 - 1.84 (m, 2H),1.82 - 1.73 (m, 2H)。
获得227.4 mg呈棕褐色油状物的(R)-3-溴-N-(4-(3-羟基吡咯烷-1-基)丁基)-2-甲基苯甲酰胺(46%产率，90%纯度)。LC/MS数据是在Shimadzu分析型LC/MicromassPlatform LC (ESI+)上，在220 nm下，使用下组条件获得：Phenomenex Luna 3µm C18，2×30 mm柱，其中梯度为2分钟内0-100% B (B = 90% HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC级水)，(A = 90% HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级乙腈)，有1分钟保持，速率为1毫升/分钟。LCMS Rt = 1.147min., m/z 355.15&357.15 (M + H)。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 4.20 (m, 1H),3.47 - 3.38 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.53 - 2.43 (m, 7H),2.32 - 2.22 (m, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.78 - 1.50 (m, 4H)。
中间体：(R)-3-溴-N-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基)-2-甲基苯甲酰胺
425.8 mg 3-溴-N-(2-氯乙基)-2-甲基苯甲酰胺(99%产率，90%纯度)以类似方式，采用1当量2-氯乙胺盐酸盐获得。LC/MS数据是在Shimadzu分析型LC/Micromass PlatformLC (ESI+)上，在220 nm下，使用下组条件获得：Phenomenex Luna 3µm C18，2×30 mm柱，其中梯度为2分钟内0-100% B (B = 90% HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC级水)，(A =90% HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC级乙腈)，有1分钟保持，速率为1毫升/分钟。LCMSRt = 1.537min., m/z 276.05&278.05 (M + H)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.17 - 7.03 (m, 1H), 6.17 (br. s., 1H),3.92 - 3.67 (m, 4H), 2.49 (s, 3H)。
获得120 mg呈棕褐色油状物的(R)-3-溴-N-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基)-2-甲基苯甲酰胺(26%产率，99%纯度)。LC/MS数据是在Shimadzu分析型LC/Micromass PlatformLC (ESI+)上，在220 nm下，使用下组条件获得：Phenomenex Luna 3 μm C18，2×30 mm柱，其中梯度为2分钟内0-100% B (B = 90% HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC级水)，(A =90% HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级乙腈)，有1分钟保持，速率为1毫升/分钟。LCMS Rt= 0.935min., m/z 326.90&328.95 (M + H)。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 1H), 4.76 - 4.61 (m, 1H), 4.09- 3.78 (m, 3H), 3.66 - 3.50 (m, 1H), 3.50 - 3.27 (m, 2H), 3.20 (d, J=12.5 Hz,1H), 3.13 - 2.99 (m, 1H), 2.51 - 2.38 (m, 4H), 2.29 - 2.11 (m, 1H)。
中间体(R)-1-(3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇以下列方式合成：
Figure 945889DEST_PATH_IMAGE167
向密封管添加在二噁烷(15.0 ml)中的3-溴-2-甲基苯酚(501 mg，2.68 mmol)，以及乙酸钾(789 mg，8.04 mmol)、双(频哪醇合)二硼(1089 mg，4.29 mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II) (255 mg，0.348 mmol)。密封容器，将内含物抽真空/用氮气冲洗三次且接着在90℃下加热24小时。在氮气流下移除挥发性物质。接着将反应混合物用50 mL乙酸乙酯稀释且通过硅藻土(Celite®)且接着将所述硅藻土床用2×10 mL乙酸乙酯洗涤。合并的滤液用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸钠干燥且接着蒸发成深色油状固体。该化合物使用40 g硅胶滤筒，采用20柱体积0-9% MeOH/DCM纯化，得到707 mg (96%产率) 2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚。LC/MS数据是在Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC (ESI+)上，在220 nm下，使用下组条件获得：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30 mm柱，其中梯度为2分钟内0-100% B (B = 90% HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC级水)，(A = 90% HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC级乙腈)，有1分钟保持，速率为1毫升/分钟。LCMS Rt = 1.650 min., m/z 235.2 (M + H)。1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 7.06 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.97 (t, J=7.3Hz, 1H), 6.87 (d, J=7.3 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.33 - 1.25 (m, 12H)。
向在DMF (8 mL)中的2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(707 mg，2.57 mmol)中添加碳酸钾(426 mg，3.08 mmol)和1-溴-3-氯丙烷(0.253mL，2.57 mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时。向混合物添加1当量1-溴-3-氯丙烷(0.253mL，2.57 mmol)和0.5当量(178 mg，1.29 mmol)碳酸钾。将混合物在室温下再搅拌18小时。所得产物用50 mL DCM稀释，用5 mL水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且在氮气流下蒸发。粗产物经40g 硅胶滤筒，采用0至20% EtOAc/己烷纯化，得到574.7 mg呈无色油状物的2-(3-(3-氯丙氧基)-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷和2-(3-(3-溴丙氧基)-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的2:1混合物(54%产率)。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.37 (dd, J=7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.06 (m,1H), 6.96 - 6.85 (m, 1H), 4.14 - 4.08 (m, 2H), 3.82 - 3.60 (m, 2H), 2.43 (s,3H), 2.27 (m, 2H), 1.36 (s, 12H)。
向密封烧瓶添加(R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐(223 mg，1.804 mmol)、2-(3-(3-氯丙氧基)-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(574.7 mg，1.388 mmol，使用以上制备的2:1 混合物)、DMF (8 mL)、碘化钠(312 mg，2.081 mmol)和碳酸钾(479mg，3.47 mmol)。将烧瓶密封且将混合物在50℃下搅拌40小时。将粗混合物用75 mL DCM稀释，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且蒸发。将所得粗油状物吸收入20 mL甲醇中且通过SCX Bondesil树脂。将所述树脂用60 mL额外甲醇洗涤。将所需产物接着用60 mL 在甲醇中的2M NH3洗脱。蒸发挥发性物质，得到319.5 mg (60%产率)呈蜡状固体的(R)-1-(3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇。LC/MS数据是在Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC (ESI+)上，在220 nm下，使用下组条件获得：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30 mm柱，其中梯度为2分钟内0-100% B (B= 90% HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC级水)，(A = 90% HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC级乙腈)，有1分钟保持，速率为1毫升/分钟。LCMS Rt = 1.338 min., m/z 362.3(M + H)。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.34 (dd, J=7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.11 (t,J=7.5 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=7.5, 1.0 Hz, 1H), 4.38 - 4.29 (m, 1H), 4.05 - 3.97(m, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.75 - 2.63 (m, 2H), 2.58 - 2.45 (m, 2H), 2.43 (s,3H), 2.35 - 2.28 (m, 1H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 2.08 - 1.95 (m, 2H), 1.81 -1.69 (m, 1H), 1.35 (s, 12H)。
中间体(R)-1-(3-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇以下列方式合成：
Figure 512000DEST_PATH_IMAGE168
获得呈棕褐色泡沫的3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(99%产率，90%纯度)。LC/MS数据是在Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC(ESI+)上，在220 nm下，使用下组条件获得：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30 mm柱，其中梯度为2分钟内0-100% B (B = 90% HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC级水)，(A = 90%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC级乙腈)，有1分钟保持，速率为1毫升/分钟。LCMS Rt =1.727 min., m/z 235.3 (M + H)。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J=7.9 Hz, 1H),6.64 (m, 2H), 5.14 (br. s., 1H), 2.50 (s, 3H), 1.33 (m, 12H)。
获得呈浅棕褐色油状物的2-(4-(3-氯丙氧基)-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷和2-(4-(3-溴丙氧基)-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(混合物) (61%产率，85%纯度)。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J=7.9Hz, 1H), 6.81 - 6.63 (m, 2H), 4.19 - 4.01 (m, 2H), 3.75 (t, J=6.3 Hz, 1.5H),3.60 (t, J=6.3 Hz, 0.5H), 2.53 (m, 3H), 2.32 (五重峰, J=6.1 Hz, 0.5H), 2.24(五重峰, J=6.1 Hz, 1.5H), 1.34 (s, 12H)。
获得呈浅棕褐色油状物的(R)-1-(3-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(40%产率，90%纯度)。LC/MS数据是在Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC (ESI+)上，在220 nm下，使用下组条件获得：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30 mm柱，其中梯度为2分钟内0-100% B (B = 90% HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC级水)，(A = 90% HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC级乙腈)，有1分钟保持，速率为1毫升/分钟。LCMS Rt = 1.437 min., m/z 362.25 (M + H)。1HNMR (500MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.74 - 6.66 (m, 2H), 4.41 -4.27 (m, 1H), 4.04 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.98 - 2.82 (m, 1H), 2.74 - 2.69 (m,1H), 2.63 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.56 - 2.50 (s, 3H), 2.35 - 2.27 (m, 1H), 2.24 -2.15 (m, 1H), 2.03 - 1.91 (m, 3H), 1.80 - 1.71 (m, 1H), 1.33 (s, 12H)。
中间体：3-溴-N-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-甲基苯磺酰胺
Figure 16930DEST_PATH_IMAGE169
向带螺旋盖的小瓶添加DCM (5 mL)、N,N-二甲基-1,3-丙二胺(37.9 mg，0.371mmol)、Hunig’s碱(0.065 mL，0.371 mmol)和最终3-溴-2-甲基苯-1-磺酰氯(100 mg，0.371mmol)。将小瓶盖上盖子且将混合物震荡2小时。将反应混合物进一步用5 mL DCM稀释，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且蒸发，得到115.9 mg (89%产率，95%纯度)呈透明无色油状物的3-溴-N-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-甲基苯磺酰胺。LC/MS数据是在Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC (ESI+)上，在220 nm下，使用下组条件获得：PhenomenexLuna 3μm C18，2×30 mm柱，其中梯度为2分钟内0-100% B (B = 90% HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC级水)，(A = 90% HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC级乙腈)，有1分钟保持，速率为1毫升/分钟。LCMS Rt = 1.100 min., m/z 337.1 (M + H)。1H NMR (500MHz,CDCl3) δ 7.97 (dd, J=7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.22 -7.10 (m, 1H), 3.08 - 2.97 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.46 - 2.37 (m, 2H), 2.25(s, 6H), 1.71 - 1.59 (m, 2H)。
中间体：3-(3-溴-2-甲基苯基磺酰氨基)丙酸叔丁酯
Figure 643084DEST_PATH_IMAGE170
向小RBF (圆底烧瓶)添加THF (5 mL)、3-氨基丙酸叔丁酯,HCl (162 mg，0.890mmol)、Hunig’s碱(0.272 mL，1.558 mmol)和最终3-溴-2-甲基苯-1-磺酰氯(120 mg，0.445mmol)。将烧瓶密封且将混合物在氮气下搅拌6小时。移除溶剂且将粗油状物用30 mL DCM稀释，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且蒸发，得到160 mg呈黄色油状物的3-(3-溴-2-甲基苯基磺酰氨基)丙酸叔丁酯(100%产率，80%纯度)。LC/MS数据是在Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC (ESI+/-)上，在220 nm下，使用下组条件获得：Phenomenex Luna3μm C18，2×30 mm柱，其中梯度为2分钟内0-100% B (B = 95% HPLC级乙腈/10 mM乙酸铵/5% HPLC级水)，(A = 95% HPLC级水/10 mM乙酸铵/5% HPLC级乙腈)，有1分钟保持，速率为1毫升/分钟。LCMS Rt = 1.737 min., m/z 376.18&378.18 (M - H)。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.0 Hz,1H), 7.17 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.68 - 3.63 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.41 (t, J=6.0 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H)。
中间体：(R)-3-溴-N-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基)-2-甲基苯磺酰胺
Figure 764623DEST_PATH_IMAGE171
向小RBF添加THF (5 mL)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.233 mL，1.336 mmol)、2-氯乙胺盐酸盐(51.6 mg，0.445 mmol)和最终3-溴-2-甲基苯-1-磺酰氯(120 mg，0.445mmol)。将烧瓶密封且将混合物在氮气下搅拌6小时。移除溶剂且将粗油状物用30 mL DCM稀释，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且蒸发，得到140 mg呈白色泡沫的3-溴-N-(2-氯乙基)-2-甲基苯磺酰胺(100%产率，80%纯度)。LC/MS数据是在Shimadzu分析型LC/MicromassPlatform LC (ESI+)上，在220 nm下，使用下组条件获得：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30 mm柱，其中梯度为2分钟内0-100% B (B = 90% HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC级水)，(A = 90% HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC级乙腈)，有1分钟保持，速率为1毫升/分钟。LCMS Rt = 1.573 min., m/z 314.1 (M + H)。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.96 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 3.56(t, J=6.1 Hz, 2H), 3.30 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H)。
向密封管添加(R)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(308 mg，2.50 mmol)、DMF (17 mL)、碳酸钾(287 mg，2.079 mmol)、碘化钠(312 mg，2.079 mmol)和3-溴-N-(2-氯乙基)-2-甲基苯磺酰胺(260 mg，0.832 mmol)。密封容器且将混合物在65℃下搅拌过夜。将混合物冷却，用40mL DCM稀释，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且蒸发，得到粗油状物。将所述粗油状物吸收入10 mL甲醇中且通过5g Biotage SCX-2树脂滤筒。将所述树脂用额外50 mL甲醇冲洗且产物接着用50 Ml在甲醇中的2M氨洗脱。蒸发挥发性物质，得到138.9 mg呈棕褐色油状物的(R)-3-溴-N-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基)-2-甲基苯磺酰胺(39%产率，85%纯度)。LC/MS数据是在Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC (ESI+)上，在220 nm下，使用下组条件获得：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30 mm柱，其中梯度为2分钟内0-100% B (B =90% HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC级水)，(A = 90% HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级乙腈)，有1分钟保持，速率为1毫升/分钟。LCMS Rt = 1.009 min., m/z 363.00&365.00 (M + H)。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.00 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.78(dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.13 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.01(t, J=5.8 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.76 - 2.69 (m, 1H), 2.56 - 2.47 (m, 4H),2.24 (m, 1H), 2.20 - 2.13 (m, 1H), 1.79 - 1.69 (m, 1H)。
中间体：5-((3-溴-2-甲基苯氧基)甲基)烟腈
Figure 88420DEST_PATH_IMAGE172
向密封管添加DMF (5 mL)、碳酸钾(247 mg，1.785 mmol)、3-溴-2-甲基苯酚(278mg，1.488 mmol)和5-(氯甲基)烟腈(227 mg，1.488 mmol)。密封容器且将混合物在65℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却，吸收入50 mL DCM中，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且蒸发，得到463.1 mg呈淡棕褐色固体的5-((3-溴-2-甲基苯氧基)甲基)烟腈(92%产率，90%纯度)。LC/MS数据是在Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC (ESI+)上，在220 nm下，使用下组条件获得：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30 mm柱，其中梯度为2分钟内0-100% B (B = 90% HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC级水)，(A = 90% HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC级乙腈)，有1分钟保持，速率为1毫升/分钟。LCMS Rt = 1.772 min.,m/z 303.0 (M + H)。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.91 (m, 2H), 8.09 (m, 1H), 7.27(dd, J=8.0, 0.6 Hz, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.16(s, 2H), 2.40 (s, 3H)。
中间体：3-((3-溴-2-甲基苯氧基)甲基)苯甲腈以类似方式合成。
Figure 244595DEST_PATH_IMAGE173
获得441.4 mg呈白色固体的3-((3-溴-2-甲基苯氧基)甲基)苯甲腈(97%产率，100%纯度)。1H NMR (500MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.90 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.65 - 7.59(m, 1H), 7.19 (dd, J=8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.10 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.07 - 7.01(m, 1H), 5.19 (s, 2H), 2.28 (s, 3H)。
中间体：(R)-N-(3-溴-2-甲基苯基)-3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙酰胺
Figure 510491DEST_PATH_IMAGE174
在室温下在氮气下向RBF添加含3-溴-2-甲基苯胺(1.00 g，5.37 mmol)的DCM (15mL)以及Hunig’s碱(0.939 mL，5.37 mmol)。接着向此溶液逐滴添加3-氯丙酰氯(0.516 mL，5.37 mmol)。继续在室温下搅拌过夜。将产物进一步用DCM (30 mL)稀释，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且蒸发，得到1.54 g (62%产率，70%纯度)呈黄色固体的N-(3-溴-2-甲基苯基)-3-氯丙酰胺。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.43 (d,J=7.9 Hz, 1H), 7.17 - 7.02 (m, 1H), 3.91 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.95 - 2.79 (m,2H), 2.38 (s, 3H)。
向RBF添加(R)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(670 mg，5.42 mmol)、DMF (40 mL)、N-(3-溴-2-甲基苯基)-3-氯丙酰胺(500 mg，1.81 mmol)、碘化钠(678 mg，4.52 mmol)和碳酸钾(625mg，4.52 mmol)。将混合物在65℃下搅拌过夜。将混合物冷却，用30 mL DCM稀释，用5 mL水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且蒸发成粗油状物。将所述粗油状混合物吸收入10 mL甲醇中且通过5g Biotage SCX树脂滤筒。将所述树脂用20 mL额外甲醇冲洗且接着将产物用30mL 在甲醇中的2M氨洗脱。蒸发挥发性物质，得到554 mg呈棕褐色油状物的(R)-N-(3-溴-2-甲基苯基)-3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙酰胺(84%产率，90%纯度)。LC/MS数据是在Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC (ESI+)上，在220 nm下，使用下组条件获得：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30 mm柱，其中梯度为2分钟内0-100% B (B = 90% HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC级水)，(A = 90% HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC级乙腈)，有1分钟保持，速率为1毫升/分钟。LCMS Rt = 1.022 min., m/z 327.2&330.1 (M +H)。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 10.57 (br. s., 1H), 7.95 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.38 -7.30 (m, 1H), 7.05 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.57 - 4.47 (m, 1H), 3.03 - 2.95 (m,1H), 2.95 - 2.81 (m, 3H), 2.77 (dd, J=10.5, 2.6 Hz, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 3H),2.38 (s, 3H), 2.30 - 2.17 (m, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 1H)。
中间体：(R)-1-(3-((3-溴-2-甲基苯基)氨基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 119327DEST_PATH_IMAGE175
在氮气下在室温下向在THF (2 mL)中的(R)-N-(3-溴-2-甲基苯基)-3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙酰胺(50 mg，0.153 mmol)中添加1M硼烷-四氢呋喃络合物(0.458 mL，0.458mmol)。将混合物在氮气下搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃且逐滴添加5 mL甲醇。将混合物缓慢搅拌8小时，达到室温且接着蒸发至干。添加额外5 mL甲醇且再次蒸发产物溶液，得到45 mg (98%产率，70%纯度)呈玻璃状物的(R)-1-(3-((3-溴-2-甲基苯基)氨基)丙基)吡咯烷-3-醇。LC/MS数据是在Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC (ESI+)上，在220nm下，使用下组条件获得：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30 mm柱，其中梯度为2分钟内0-100% B (B = 90% HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC级水)，(A = 90% HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC级乙腈)，有1分钟保持，速率为1毫升/分钟。LCMS Rt = 1.032 min.,m/z 313.05&315.05 (M + H)。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.95 (m, 2H), 6.52 (t, J=4.7 Hz, 1H), 4.65(m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.83 (m,2H), 2.55 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (m, 2H), 1.88 (m, 2H)。
中间体：(R)-1-(3-溴-2-甲基苯基)-3-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基)脲
Figure 27240DEST_PATH_IMAGE176
在氮气下向3-溴-2-甲基苯胺(500 mg，2.69 mmol)于THF (17 mL)中的溶液添加2-氯乙基异氰酸酯(0.229 mL，2.69 mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物添加额外1当量2-氯乙基异氰酸酯(0.229 mL，2.69 mmol)。将溶液在室温下搅拌24小时。
将白色非均质反应混合物冷却至0℃且过滤所得白色固体，得到683 mg (87%产率，100%纯度)呈蓬松白色固体的1-(3-溴-2-甲基苯基)-3-(2-氯乙基)脲。LC/MS数据是在Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC (ESI+)上，在220 nm下，使用下组条件获得：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30 mm柱，其中梯度为2分钟内0-100% B (B = 90% HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC级水)，(A = 90% HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC级乙腈)，有1分钟保持，速率为1毫升/分钟。LCMS Rt = 1.415 min., m/z 293.1&295.0 (M +H)。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.05 (br.s., 1H), 7.72 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.26(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.11 - 7.00 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.84 (t, J=5.5 Hz, 1H),3.66 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.42 (q, J=5.9 Hz, 3H), 2.27 (s, 3H)。
向密封管添加1-(3-溴-2-甲基苯基)-3-(2-氯乙基)脲(200 mg，0.686 mmol)、DMF(10 mL)、(R)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(848 mg，6.86 mmol)、碳酸钾(379 mg，2.74 mmol)和碘化钠(206 mg，1.372 mmol)。密封容器且将混合物在50℃下搅拌过夜。将混合物冷却，用水(10mL)稀释且通过两个1g Waters HLB萃取滤筒。将树脂用额外水(20 mL)冲洗且将产物用20 mL甲醇洗脱。接着将甲醇溶液中所含的产物通过Biotage 5g SCX-2树脂滤筒。所述树脂滤筒用额外甲醇冲洗且将产物用50 mL 在甲醇中的2M氨洗脱。移除挥发性物质，得到呈棕褐色玻璃状物的(R)-1-(3-溴-2-甲基苯基)-3-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基)脲(115 mg，49%产率，95%纯度)。LC/MS数据是在Shimadzu分析型UPLC/Micromass Platform LC (ESI+)上，在220 nm下，使用下组条件获得：Waters Aquity 1.7 μm C18，2.1×50 mm柱，其中梯度为1.5分钟内0-100% B (B = 100% HPLC级乙腈/0.05%三氟乙酸)，(A = 100% HPLC级水/0.1%三氟乙酸)，有0.5分钟保持，速率为0.8毫升/分钟。LCMS Rt = 1.009 min., m/z341.80&343.80 (M + H)。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.24(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.03 (t, J=8.0 Hz, 1H), 5.60 (m, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 1H),3.40 - 3.30 (m, 2H), 2.98 - 2.91 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.49(m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.30 - 2.25 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 1.77 - 1.66(m, 1H)。
中间体(3R,3'R)-1,1'-(((4-溴-1,2-亚苯基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(吡咯烷-3-醇)以下列方式合成。
Figure 241183DEST_PATH_IMAGE177
向密封管添加DMF (10 mL)、碳酸钾(877 mg，6.35 mmol)、1-溴-3-氯丙烷(0.458mL，4.66 mmol)和4-溴儿茶酚(400 mg，2.116 mmol)。密封容器且将混合物在65℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却，用20 mL水稀释且通过两个1g Waters HLB树脂萃取滤筒。将树脂用2×20 mL水冲洗。将产物用3×20 mL甲醇洗脱。蒸发挥发性物质，得到556 mg呈粗红色油状物的4-溴-1,2-双(3-氯丙氧基)苯、 4-溴-1-(3-溴丙氧基)-2-(3-氯丙氧基)苯、4-溴-2-(3-溴丙氧基)-1-(3-氯丙氧基)苯和4-溴-1,2-双(3-溴丙氧基)苯的混合物。
向密封管添加在DMF (30 mL)中的以上分离的红色油状物(556 mg，1.625 mmol)，以及(R)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(442 mg，3.58 mmol)、碘化钠(609 mg，4.06 mmol)和碳酸钾(674 mg，4.88 mmol)。密封容器且将混合物在65℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却，用20mL水稀释且通过5g Waters HLB树脂萃取滤筒。所述滤筒用额外30 mL水冲洗。将产物用50mL甲醇洗脱。甲醇溶液通过Biotage SCX-2离子交换滤筒(5g)，且所述滤筒用50 mL额外甲醇冲洗。所需碱性产物用75mL在甲醇中的2M氨洗脱。蒸发挥发性物质，得到385 mg深色油状物。粗产物混合物吸收入甲醇中且使用Shimadzu制备型HPLC，采用甲醇/水/TFA纯化，其中溶剂A为10% MeOH/90% H2O/0.1%三氟乙酸且溶剂B为10% H2O/90% MeOH/0.1%三氟乙酸，利用Waters Sunfire 5 µm C18 19×100 mm柱，梯度为15分钟内20-100% B且流速为30 mL/min.，有3分钟保持。蒸发溶剂，得到201.8 mg呈浅棕褐色油状物的(3R,3'R)-1,1'-(((4-溴-1,2-亚苯基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(吡咯烷-3-醇),2TFA (20%产率，100%纯度)。LC/MS数据是在Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC (ESI+)上，在220 nm下，使用下组条件获得：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30 mm柱，其中梯度为2分钟内0-100% B(B = 90% HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC级水)，(A = 90% HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC级乙腈)，有1分钟保持，速率为1毫升/分钟。LCMS Rt = 1.397 min., m/z443.15&445.10 (M + H)。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.12 - 7.01 (m, 1H), 6.96 (s,1H), 6.79 - 6.66 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.05 (d, J=5.4 Hz, 4H), 3.33 (m, 2H),3.22 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.92 (m, 4H), 2.42 (m, 2H), 2.28 (m, 6H), 2.18(m, 4H)。
实施例3001：(3R,3'R)-1,1'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(吡咯烷-3-醇)
Figure 209139DEST_PATH_IMAGE178
向密封管添加(R)-1-(3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.055 mmol)、(R)-1-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(17.39 mg，0.055 mmol)、THF (2.0 mL)、水(0.67 mL)、磷酸钾(23.50 mg，0.111 mmol)和第二代X-Phos预催化剂(2.178 mg，2.77 µmol)。将烧瓶密封，将混合物脱气/用氮气冲洗且接着在80℃下加热过夜。将反应混合物冷却，用DCM (20 mL)稀释，萃取，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且蒸发，得到黄色油状物。将所述粗油状物吸收入甲醇中且经由制备型LC/MS，使用以下条件来纯化：Waters XBridge 5μm C18，19×200mm，其中流动相A为5:95乙腈:水，含0.1% TFA，且流动相B为95:5乙腈:水，含0.1% TFA，梯度为经20分钟10-50% B，有5分钟保持，流速为20毫升/分钟。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥。产物的产率为26.3 mg (100%)，呈双TFA盐，且通过LCMS分析其预期纯度为100%。
两种分析型LC/MS注射用于测定最终纯度。
注射1条件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中流动相A为5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B为95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵，温度为50℃，梯度为经3分钟0-100% B，有0.75分钟保持在100% B，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220 nm。
注射2条件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中流动相A为5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B为95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸，温度为50℃，梯度为经3分钟0-100% B，有0.75分钟保持在100% B，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220 nm。分析条件1：保留时间 = 1.218 min；ESI-MS(+) m/z = 469.1 (M + H)。分析条件2：保留时间 = 1.158 min；ESI-MS(+) m/z = 469.1 (M + H)。1H NMR (500MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.20(t, J=7.7 Hz, 2H), 6.95 (d, J=7.7 Hz, 2H), 6.66 (d, J=7.7 Hz, 2H), 5.43 (br.s., 2H), 4.42 (br. s., 2H), 4.20 - 3.94 (m, 4H), 3.51 - 3.02 (m, 6H), 2.74(m, 2H), 2.55 (m, 4H), 2.27 - 2.02 (m, 6H), 1.85 (m, 8H)。
以下实施例以类似方式合成。
实施例3002：(R)-1-(3-((3'-(4-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丁氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 305271DEST_PATH_IMAGE179
粗物质经由制备型LC/MS，使用以下条件来纯化：Waters XBridge 5μm C18，19×200 mm，其中流动相A为5:95甲醇:水，含10 mM乙酸铵，且流动相B为95:5甲醇:水，含10 mM乙酸铵，梯度为经20分钟20-60% B，有5分钟保持，流速为20毫升/分钟。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥。产物的产率为8.6 mg (30%)，且通过LCMS分析其预期纯度为94%。
两种分析型LC/MS注射用于测定最终纯度。
注射1条件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中流动相A为5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B为95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵，温度为50℃，梯度为经3分钟0-100% B，有0.75分钟保持在100% B，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220 nm。
注射2条件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中流动相A为5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B为95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸，温度为50℃，梯度为经3分钟0-100% B，有0.75分钟保持在100% B，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220 nm。分析条件1：保留时间 = 1.131 min；ESI-MS(+) m/z = 483.2 (M + H)；分析条件2：保留时间 = 1.209 min；ESI-MS(+) m/z = 483.2 (M + H)；1H NMR (500MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.16(t, J=7.9 Hz, 2H), 6.92 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.62 (d, J=7.7 Hz, 2H), 4.18 (m,2H), 4.07 - 3.94 (m, 4H), 2.76 - 2.70 (m, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 4H), 2.49 -2.43 (m, 3H), 2.39 - 2.33 (m, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 3H), 1.90 (m, 2H), 1.81(s, 6H), 1.79 - 1.73 (m, 2H), 1.66 - 1.59 (m, 2H), 1.54 (m, 2H)。
实施例3003：(R)-1-(3-((3'-((5-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)戊基)氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 16876DEST_PATH_IMAGE180
粗物质经由制备型LC/MS，使用以下条件来纯化：Waters XBridge 5μm C18，19×200 mm，其中流动相A为5:95甲醇:水，含10 mM乙酸铵，且流动相B为95:5甲醇:水，含10 mM乙酸铵，梯度为经25分钟20-60% B，有5分钟保持，流速为20毫升/分钟。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥。产物的产率为10.3 mg (37%)，且通过LCMS分析其预期纯度为97%。
两种分析型LC/MS注射用于测定最终纯度。
注射1条件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中流动相A为5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B为95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵，温度为50℃，梯度为经3分钟0-100% B，有0.75分钟保持在100% B，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220 nm。
注射2条件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中流动相A为5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B为95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸，温度为50℃，梯度为经3分钟0-100% B，有0.75分钟保持在100% B，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220 nm。分析条件1：保留时间 = 1.368 min；ESI-MS(+) m/z = 497.2 (M + H)；分析条件2：保留时间 = 1.302 min；ESI-MS(+) m/z = 497.2 (M + H)；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.16 (t,J=7.8 Hz, 2H), 6.82 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.73 (t, J=7.4 Hz, 2H), 4.49 - 4.39(m, 2H), 4.15 - 3.97 (m, 4H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 3.29 - 3.19 (m, 2H), 3.13- 3.05 (m, 1H), 2.88 - 2.84 (m, 2H), 2.83 - 2.67 (m, 4H), 2.65 - 2.49 (m,2H), 2.32 - 2.20 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.92 (m, 8H), 1.90 - 1.83 (m, 2H),1.80 - 1.70 (m, 2H), 1.64 - 1.52 (m, 2H)。
实施例3004：(R)-1-(3-((3'-(4-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丁氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 865752DEST_PATH_IMAGE181
粗物质经由制备型LC/MS，使用以下条件来纯化：Waters XBridge 5μm C18，19×200 mm，其中流动相A为5:95甲醇:水，含10 mM乙酸铵，且流动相B为95:5甲醇:水，含10 mM乙酸铵，梯度为经20分钟5-45% B，其中5分钟保持，流速为20毫升/分钟。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥。产物的产率为19.6 mg (70%)，且通过LCMS分析其预期纯度为96%。
两种分析型LC/MS注射用于测定最终纯度。
注射1条件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中流动相A为5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B为95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵，温度为50℃，梯度为经3分钟0-100% B，有0.75分钟保持在100% B，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220 nm。
注射2条件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中流动相A为5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B为95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸，温度为50℃，梯度为经3分钟0-100% B，有0.75分钟保持在100% B，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220 nm。分析条件1：保留时间 = 1.212 min；ESI-MS(+) m/z = 483.1 (M + H)；分析条件2：保留时间 = 1.252 min；ESI-MS(+) m/z = 483.2 (M + H)；1H NMR (500MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.15(t, J=7.9 Hz, 1H), 6.92 (t, J=7.5 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.78 - 6.75 (m, 1H),6.62 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.19 (m, 2H), 4.04 - 3.96 (m, 4H), 3.33 (m, 2H), 2.73(m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 4H), 2.38 (m, 2H), 2.02 - 1.93 (m,5H), 1.89 - 1.85 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.81 - 1.73 (m, 2H), 1.65 - 1.58 (m,2H), 1.55 (m, 2H)。
实施例3005：(R)-1-(3-((3'-((5-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)戊基)氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 4609DEST_PATH_IMAGE182
粗物质经由制备型LC/MS，使用以下条件来纯化：Waters XBridge 5μm C18，19×200 mm，其中流动相A为5:95甲醇:水，含10 mM乙酸铵，且流动相B为95:5甲醇:水，含10 mM乙酸铵，梯度为经20分钟5-45% B，有5分钟保持，流速为20毫升/分钟。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥。产物的产率为9.3 mg (33%)，且通过LCMS分析其预期纯度为98%。
两种分析型LC/MS注射用于测定最终纯度。
注射1条件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中流动相A为5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B为95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵，温度为50℃，梯度为经3分钟0-100% B，有0.75分钟保持在100% B，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220 nm。
注射2条件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中流动相A为5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B为95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸，温度为50℃，梯度为经3分钟0-100% B，有0.75分钟保持在100% B，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220 nm。分析条件1：保留时间 = 1.297 min；ESI-MS(+) m/z = 497.2 (M + H)；分析条件2：保留时间 = 1.327 min；ESI-MS(+) m/z = 497.2 (M + H)；1H NMR (500MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.19 -7.13 (m, 1H), 6.92 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.85 (m, 1H), 6.78 (dd, J=8.4, 1.0 Hz,1H), 6.63 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.21 (m, 2H), 4.06 - 3.96 (m, 4H), 3.39 (m, 2H),2.85 - 2.68 (m, 3H), 2.68 - 2.54 (m, 5H), 2.41 (m, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 2H),1.95 (s, 3H), 1.92 - 1.86 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 1.63 -1.43 (m, 6H)。
实施例3006：(3R,3'R)-1,1'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,4'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(吡咯烷-3-醇)
Figure 322458DEST_PATH_IMAGE183
粗物质经由制备型LC/MS，使用以下条件来纯化：Waters XBridge 5μm C18，19×200 mm，其中流动相A为5:95甲醇:水，含10 mM乙酸铵，且流动相B为95:5甲醇:水，含10 mM乙酸铵，梯度为经20分钟5-45% B，有5分钟保持，流速为20毫升/分钟。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥。产物的产率为16.7 mg (64%)，且通过LCMS分析其预期纯度为100%。
两种分析型LC/MS注射用于测定最终纯度。
注射1条件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中流动相A为5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B为95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵，温度为50℃，梯度为经3分钟0-100% B，有0.75分钟保持在100% B，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220 nm。
注射2条件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中流动相A为5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B为95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸，温度为50℃，梯度为经3分钟0-100% B，有0.75分钟保持在100% B，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220 nm。分析条件1：保留时间 = 1.148 min；ESI-MS(+) m/z = 469.1 (M + H)；分析条件2：保留时间 = 1.190 min；ESI-MS(+) m/z = 469.1 (M + H)；1H NMR (500MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.16(t, J=7.9 Hz, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 6.82 - 6.73 (m, 1H), 6.63 (d,J=7.3 Hz, 1H), 4.19 (m, 2H), 4.08 - 3.98 (m, 4H), 2.78 - 2.70 (m, 2H), 2.68 -2.56 (m, 5H), 2.48 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 2H), 1.95 (s, 3H),1.94 - 1.85 (m, 5H), 1.83 (s, 3H), 1.61 - 1.49 (m, 2H)。
实施例3007：(R)-1-(3-((3'-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 41015DEST_PATH_IMAGE184
粗物质经由制备型LC/MS，使用以下条件来纯化：Waters XBridge 5μm C18，19×200 mm，其中流动相A为5:95乙腈:水，含0.1% TFA，且流动相B为95:5乙腈:水，含0.1% TFA，梯度为经20分钟10-50% B，有5分钟保持，流速为20毫升/分钟。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥。产物的产率为55.6 mg (56%)，且通过LCMS分析其预期纯度为97%。
两种分析型LC/MS注射用于测定最终纯度。
注射1条件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中流动相A为5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B为95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵，温度为50℃，梯度为经3分钟0-100% B，有0.75分钟保持在100% B，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220 nm。
注射2条件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中流动相A为5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B为95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸，温度为50℃，梯度为经3分钟0-100% B，有0.75分钟保持在100% B，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220 nm。分析条件1：保留时间 = 1.131 min；ESI-MS(+) m/z = 427.1 (M + H)；分析条件2：保留时间 = 1.127 min；ESI-MS(+) m/z = 427.3 (M + H)；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.19(t, J=7.9 Hz, 2H), 6.94 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.65 (d, J=7.3 Hz, 2H), 4.43 (br.s., 1H), 4.11 - 4.01 (m, 4H), 3.43 (m, 4H), 3.32 (m, 2H), 3.28 - 3.09 (m,2H), 2.81 (s, 6H), 2.21 - 2.07 (m, 5H), 1.84 (m, 7H)。
实施例3008：N-(4-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丁基)-3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺
Figure 26289DEST_PATH_IMAGE185
粗物质经由制备型LC/MS，使用以下条件来纯化：Waters XBridge 5μm C18，19×200 mm，其中流动相A为5:95乙腈:水，含0.1% TFA，且流动相B为95:5乙腈:水，含0.1% TFA，梯度为经20分钟10-50% B，有5分钟保持，流速为20毫升/分钟。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥。产物的产率为63.2 mg (58.4%)，且通过LCMS分析其预期纯度为100%。
两种分析型LC/MS注射用于测定最终纯度。
注射1条件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中流动相A为5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B为95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵，温度为50℃，梯度为经3分钟0-100% B，有0.75分钟保持在100% B，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220 nm。
注射2条件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中流动相A为5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B为95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸，温度为50℃，梯度为经3分钟0-100% B，有0.75分钟保持在100% B，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220 nm。分析条件1：保留时间 = 1.023 min；ESI-MS(+) m/z = 510.2 (M + H)；分析条件2：保留时间 = 1.032 min；ESI-MS(+) m/z = 510.2 (M + H)；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.38(br. s., 1H), 7.28 (m, 2H), 7.22 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 1H), 6.96(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.43 (br. s., 2H), 4.08 (m, 2H),3.59 (m, 1H), 3.44 (m, 4H), 3.33 (m, 2H), 3.24 (m, 3H), 3.16 (m, 2H), 3.07(m, 1H), 2.15 (m, 4H), 1.96 (m, 4H), 1.85 (m, 5H), 1.68 (m, 2H), 1.53 (m,2H)。
实施例3009：3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-N-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺
Figure 336047DEST_PATH_IMAGE186
粗物质经由制备型LC/MS，使用以下条件来纯化：Waters XBridge 5μm C18，19×200 mm，其中流动相A为5:95乙腈:水，含0.1% TFA，且流动相B为95:5乙腈:水，含0.1% TFA，梯度为经20分钟5-45% B，有5分钟保持，流速为20毫升/分钟。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥。产物的产率为62.1 mg (58%)，且通过LCMS分析其预期纯度为99%。
两种分析型LC/MS注射用于测定最终纯度。
注射1条件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中流动相A为5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B为95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵，温度为50℃，梯度为经3分钟0-100% B，有0.75分钟保持在100% B，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220 nm。
注射2条件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中流动相A为5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B为95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸，温度为50℃，梯度为经3分钟0-100% B，有0.75分钟保持在100% B，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220 nm。分析条件1：保留时间 = 0.903 min；ESI-MS(+) m/z = 496.2 (M + H)；分析条件2：保留时间 = 0.953 min；ESI-MS(+) m/z = 496.2 (M + H)；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.51 -8.41 (m, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 2H), 7.23 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J=7.3 Hz,1H), 6.97 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.66 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.44 (br. s., 2H), 4.15- 4.02 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.42 (m, 5H), 3.29 (m, 4H), 3.25 (m, 4H), 2.26(m, 1H), 2.16 (m, 2H), 1.98 (m, 4H), 1.95 - 1.79 (m, 7H)。
实施例3010：(R)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)-3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-磺酰胺
Figure 141192DEST_PATH_IMAGE187
粗物质经由制备型LC/MS，使用以下条件来纯化：Waters XBridge 5μm C18，19×200 mm，其中流动相A为5:95乙腈:水，含0.1% TFA，且流动相B为95:5乙腈:水，含0.1% TFA，梯度为经20分钟10-50% B，有5分钟保持，流速为20毫升/分钟。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥。产物的产率为68.9 mg (65%)，且通过LCMS分析其预期纯度为99%。
两种分析型LC/MS注射用于测定最终纯度。
注射1条件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中流动相A为5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B为95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵，温度为50℃，梯度为经3分钟0-100% B，有0.75分钟保持在100% B，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220 nm。
注射2条件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中流动相A为5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B为95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸，温度为50℃，梯度为经3分钟0-100% B，有0.75分钟保持在100% B，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220 nm。分析条件1：保留时间 = 0.991 min；ESI-MS(+) m/z = 490.1 (M + H)；分析条件2：保留时间 = 1.036 min；ESI-MS(+) m/z = 490.1 (M + H)；1H NMR (500MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.86(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.26 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.44 (br. s.,1H), 4.16 - 4.04 (m, 2H), 3.41 - 3.30 (m, 4H), 3.34 (m, 1H), 3.25 (m, 1H),3.06 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.75 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 2.16 (m, 3H), 1.91(m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.78 (m, 2H)。
实施例3011：(R)-5-(((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)甲基烟腈
Figure 663440DEST_PATH_IMAGE188
粗物质经由制备型LC/MS，使用以下条件来纯化：Waters XBridge 5μm C18，19×200 mm，其中流动相A为5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵，且流动相B为95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵，梯度为经20分钟20-60% B，有5分钟保持，流速为20毫升/分钟。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥。产物的产率为22.8 mg (37%)，且通过LCMS分析其预期纯度为98%。
两种分析型LC/MS注射用于测定最终纯度。
注射1条件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中流动相A为5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B为95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵，温度为50℃，梯度为经3分钟0-100% B，有0.75分钟保持在100% B，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220 nm。
注射2条件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中流动相A为5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B为95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸，温度为50℃，梯度为经3分钟0-100% B，有0.75分钟保持在100% B，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220 nm。分析条件1：保留时间 = 2.051 min；ESI-MS(+) m/z = 458.1 (M + H)；分析条件2：保留时间 = 1.986 min；ESI-MS(+) m/z = 458.1 (M + H)；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.00(m, 2H), 8.43 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 2H), 7.07 (d, J=8.2 Hz, 1H),6.93 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.31- 5.19 (m, 2H), 4.23 - 4.13 (m, 1H), 4.10 - 3.97 (m, 2H), 2.73 - 2.66 (m,1H), 2.62 - 2.52 (m, 3H), 2.43 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.90 (m,2H), 1.86 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.53 (m, 1H)。
实施例3012：(3R,3'R)-1,1'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-4,4'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(吡咯烷-3-醇)
Figure 503220DEST_PATH_IMAGE189
粗物质经由制备型LC/MS，使用以下条件来纯化：Waters XBridge 5μm C18，19×200 mm，其中流动相A为5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵，且流动相B为95:5甲醇:水，含10 mM乙酸铵，梯度为经30分钟3-38% B，有5分钟保持，流速为20毫升/分钟。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥。产物的产率为18.1 mg (35%)，且通过LCMS分析其预期纯度为100%。
两种分析型LC/MS注射用于测定最终纯度。
注射1条件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中流动相A为5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B为95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵，温度为50℃，梯度为经3分钟0-100% B，有0.75分钟保持在100% B，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220 nm。
注射2条件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中流动相A为5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B为95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸，温度为50℃，梯度为经3分钟0-100% B，有0.75分钟保持在100% B，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220 nm。分析条件1：保留时间 = 1.479 min；ESI-MS(+) m/z = 469.2 (M + H)；分析条件2：保留时间 = 1.816 min；ESI-MS(+) m/z = 469.1 (M + H)；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 6.93(d, J=8.2 Hz, 2H), 6.85 (d, J=2.4 Hz, 2H), 6.78 (dd, J=8.2, 2.4 Hz, 2H), 5.02(br. s., 2H), 4.29 (m, 2H), 4.04 (t, J=6.3 Hz, 4H), 2.96 (m, 4H), 2.85 (m,6H), 2.71 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 2.01 - 1.97 (m, 2H), 1.96 (m, 10H), 1.68 (m,2H)。
实施例3013：3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酰胺
Figure 983880DEST_PATH_IMAGE190
粗物质经由制备型LC/MS，使用以下条件来纯化：Waters XBridge 5μm C18，19×200 mm，其中流动相A为5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵，且流动相B为95:5甲醇:水，含10 mM乙酸铵，梯度为经30分钟3-43% B，有5分钟保持，流速为20毫升/分钟。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥。产物的产率为29.8 mg (53.6%)，且通过LCMS分析其预期纯度为96%。
两种分析型LC/MS注射用于测定最终纯度。
注射1条件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中流动相A为5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B为95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵，温度为50℃，梯度为经3分钟0-100% B，有0.75分钟保持在100% B，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220 nm。
注射2条件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中流动相A为5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B为95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸，温度为50℃，梯度为经3分钟0-100% B，有0.75分钟保持在100% B，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220 nm。分析条件1：保留时间 = 1.422 min；ESI-MS(+) m/z = 482.1 (M + H)；分析条件2：保留时间 = 1.446 min；ESI-MS(+) m/z = 482.1 (M + H)；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.02(s, 1H), 7.66 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.18 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.1 Hz,1H), 6.83 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.63 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.19 (m, 2H), 4.09 -3.99 (m, 2H), 2.79 - 2.66 (m, 5H), 2.66 - 2.55 (m, 3H), 2.49 (m, 4H), 2.43(m, 1H), 2.37 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.93 - 1.91 (m, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.81(s, 3H), 1.60 - 1.48 (m, 2H)。
实施例3014：(R)-3-(3-(3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)脲基)丙酸
Figure 495895DEST_PATH_IMAGE191
粗物质经由制备型LC/MS，使用以下条件来纯化：Waters XBridge 5μm C18，19×200 mm，其中流动相A为5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵，且流动相B为95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵，梯度为经15分钟5-45% B，有5分钟保持，流速为20毫升/分钟。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥。产物的产率为12.7 mg (25%)，且通过LCMS分析其预期纯度为100%。
两种分析型LC/MS注射用于测定最终纯度。
注射1条件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中流动相A为5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B为95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵，温度为50℃，梯度为经3分钟0-100% B，有0.75分钟保持在100% B，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220 nm。
注射2条件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中流动相A为5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B为95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸，温度为50℃，梯度为经3分钟0-100% B，有0.75分钟保持在100% B，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220 nm。分析条件1：保留时间 = 0.967 min；ESI-MS(+) m/z = 456.2 (M + H)；分析条件2：保留时间 = 1.290 min；ESI-MS(+) m/z = 456.4 (M + H)；1H NMR (500MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.81(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.78 (br. s., 1H), 7.18 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.12 (t, J=7.9Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.72 - 6.61 (m, 3H), 4.21 (br. s., 1H), 4.10- 3.99 (m, 2H), 2.77 (d, J=7.7 Hz, 1H), 2.70 - 2.59 (m, 3H), 2.55 (m, 3H),2.43 (m, 3H), 1.94 (m, 3H), 1.83 (m, 6H), 1.57 (d, J=4.0 Hz, 1H)。
实施例3015：N-(2-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基)-3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺
Figure 87414DEST_PATH_IMAGE192
粗物质经由制备型LC/MS，使用以下条件来纯化：Waters XBridge 5μm C18，19×200 mm，其中流动相A为5:95甲醇:水，含10 mM乙酸铵，且流动相B为95:5甲醇:水，含10 mM乙酸铵，梯度为经15分钟30-70% B，有5分钟保持，流速为20毫升/分钟。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥。产物的产率为22.4 mg (42%)，且通过LCMS分析其预期纯度为100%。
两种分析型LC/MS注射用于测定最终纯度。
注射1条件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中流动相A为5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B为95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵，温度为50℃，梯度为经3分钟0-100% B，有0.75分钟保持在100% B，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220 nm。
注射2条件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中流动相A为5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B为95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸，温度为50℃，梯度为经3分钟0-100% B，有0.75分钟保持在100% B，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220 nm。分析条件1：保留时间 = 1.335 min；ESI-MS(+) m/z = 482.1 (M + H)；分析条件2：保留时间 = 1.136 min；ESI-MS(+) m/z = 482.1 (M + H)；1H NMR (500MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.24(t, J=5.5 Hz, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.20 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.10 (t, J=7.7 Hz,1H), 6.95 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.64 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.12 -4.00 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.65 (m, 4H), 2.62 - 2.54 (m, 4H), 2.50 (m, 2H),2.46 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.06 - 1.93 (m, 7H), 1.84 (s, 3H), 1.56 (m, 2H)。
实施例3016：N-(2-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基)-3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-磺酰胺
Figure 47280DEST_PATH_IMAGE193
粗物质经由制备型LC/MS，使用以下条件来纯化：Waters XBridge 5μm C18，19×200 mm，其中流动相A为5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵，且流动相B为95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵，梯度为经30分钟5-45% B，有5分钟保持，流速为20毫升/分钟。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥。将该物质进一步经由制备型LC/MS，使用以下条件来纯化：Waters XBridge 5μm C18，19×200 mm，其中流动相A为5:95乙腈:水，含0.1% TFA，且流动相B为95:5乙腈:水，含0.1% TFA，梯度为经15分钟10-100% B，有5分钟保持，流速为20毫升/分钟。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥。产物的产率为18.7 mg (33%)，且通过LCMS分析其预期纯度为100%。
两种分析型LC/MS注射用于测定最终纯度。
注射1条件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中流动相A为5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B为95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵，温度为50℃，梯度为经3分钟0-100% B，有0.75分钟保持在100% B，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220 nm。
注射2条件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中流动相A为5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B为95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸，温度为50℃，梯度为经3分钟0-100% B，有0.75分钟保持在100% B，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220 nm。分析条件1：保留时间 = 1.077 min；ESI-MS(+) m/z = 518.2 (M + H)；分析条件2：保留时间 = 1.029 min；ESI-MS(+) m/z = 518.2 (M + H)；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.87(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.47 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.25 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.70 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.48 - 4.37 (m,2H), 4.09 (m, 2H), 3.37 (m, 5H), 3.16 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.54 (m, 2H),2.49 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.16 (m, 5H), 1.88 (m, 2H), 1.82 (s, 3H)。
实施例3017：1-(2-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基)-3-(3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)脲
Figure 902103DEST_PATH_IMAGE194
粗物质经由制备型LC/MS，使用以下条件来纯化：Waters XBridge 5μm C18，19×200 mm，其中流动相A为5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵，且流动相B为95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵，梯度为经25分钟0-30% B，有5分钟保持，流速为20毫升/分钟。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥。
化合物进一步经由制备型LC/MS，使用以下条件来纯化：Waters XBridge 5μmC18，19×200 mm，其中流动相A为5:95乙腈:水，含0.1% TFA，且流动相B为95:5乙腈:水，含0.1% TFA，梯度为经20分钟0-40% B，有5分钟保持，流速为20毫升/分钟。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥。产物的产率为12.5 mg (10%)，且通过LCMS分析其预期纯度为99%。
两种分析型LC/MS注射用于测定最终纯度。
注射1条件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中流动相A为5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B为95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵，温度为50℃，梯度为经3分钟0-100% B，有0.75分钟保持在100% B，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220 nm。
注射2条件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中流动相A为5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B为95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸，温度为50℃，梯度为经3分钟0-100% B，有0.75分钟保持在100% B，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220 nm。分析条件1：保留时间 = 1.032 min；ESI-MS(+) m/z = 497.2 (M + H)；分析条件2：保留时间 = 1.075 min；ESI-MS(+) m/z = 497.2 (M + H)；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.99(br. s., 1H), 7.74 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.11 (m, 2H), 6.94 (d, J=8.2 Hz,1H), 6.88 (t, J=5.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J=7.6 Hz, 1H),4.43 (m, 2H), 4.17 - 4.02 (m, 2H), 3.74 - 3.54 (m, 2H), 3.48 - 3.41 (m, 4H),3.3 (m, 4H), 3.26 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.15 (m, 4H), 1.94 - 1.76 (m, 8H)。
实施例3018：(R)-1-(3-((3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 681840DEST_PATH_IMAGE195
粗物质经由制备型LC/MS，使用以下条件来纯化：Waters XBridge 5μm C18，19×200 mm，其中流动相A为5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵，且流动相B为95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵，梯度为经25分钟5-50% B，有5分钟保持，流速为20毫升/分钟。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥。产物的产率为3.5 mg (6%)，且通过LCMS分析其预期纯度为98%。
两种分析型LC/MS注射用于测定最终纯度。
注射1条件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中流动相A为5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B为95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵，温度为50℃，梯度为经3分钟0-100% B，有0.75分钟保持在100% B，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220 nm。
注射2条件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中流动相A为5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B为95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸，温度为50℃，梯度为经3分钟0-100% B，有0.75分钟保持在100% B，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220 nm。分析条件1：保留时间 = 1.130 min；ESI-MS(+) m/z = 468.2 (M + H)；分析条件2：保留时间 = 1.023 min；ESI-MS(+) m/z = 468.2 (M + H)；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.15(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.04 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.62 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.30 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.21 (m, 2H),4.09 - 3.98 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.83 - 2.73 (m, 2H), 2.73 - 2.56 (m, 6H),2.50 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.05 - 1.93 (m, 2H), 1.93 - 1.86 (m, 2H), 1.85 -1.75 (m, 5H), 1.72 (s, 3H), 1.63 - 1.51 (m, 2H)。
实施例3019：(R)-3-(((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)甲基)苯甲腈
Figure 77049DEST_PATH_IMAGE196
粗物质经由制备型LC/MS，使用以下条件来纯化：Waters XBridge 5μm C18，19×200 mm，其中流动相A为5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵，且流动相B为95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵，梯度为经22分钟28-68% B，有5分钟保持，流速为20毫升/分钟。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥。产物的产率为37.4 mg (74%)，且通过LCMS分析其预期纯度为100%。
两种分析型LC/MS注射用于测定最终纯度。
注射1条件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中流动相A为5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B为95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵，温度为50℃，梯度为经3分钟0-100% B，有0.75分钟保持在100% B，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220 nm。
注射2条件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中流动相A为5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B为95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸，温度为50℃，梯度为经3分钟0-100% B，有0.75分钟保持在100% B，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220 nm。分析条件1：保留时间 = 1.990 min；ESI-MS(+) m/z = 457.1 (M + H)；分析条件2：保留时间 = 1.844 min；ESI-MS(+) m/z = 457.1 (M + H)；1H NMR (500MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.92(s, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.04 (d, J=8.1 Hz,1H), 6.93 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.69 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J=7.3 Hz, 1H),5.21 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.10 - 3.98 (m, 2H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.66 -2.53 (m, 3H), 2.49 - 2.42 (m, 1H), 2.34 (dd, J=9.9, 3.3 Hz, 1H), 2.05 - 1.92(m, 1H), 1.92 - 1.86 (m, 5H), 1.82 (s, 3H), 1.60 - 1.47 (m, 1H)。
实施例3020：(R)-3-(3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基磺酰氨基)丙酸
Figure 891422DEST_PATH_IMAGE197
向小密封管添加THF (6.0 mL)、水(2.0 mL)、(R)-1-(3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(40 mg，0.111 mmol)、3-(3-溴-2-甲基苯基磺酰氨基)丙酸叔丁酯(52.4 mg，0.111 mmol)、磷酸钾(47.0 mg，0.221mmol)和第二代X-Phos预催化剂(4.36 mg，5.54 µmol)。密封容器，将混合物脱气/用氮气冲洗且接着在80℃下加热过夜。将反应混合物冷却且产物浓缩成油状物。将所述油状物用10mL DCM稀释，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且蒸发。将粗中间体吸收入4 mL DCM中。接着向此溶液逐滴添加1 mL TFA。将混合物搅拌30分钟且接着蒸发成油状物。粗物质经由制备型LC/MS，使用以下条件来纯化：Waters XBridge 5μm C18，19×200 mm，其中流动相A为5:95甲醇:水，含10 mM乙酸铵，且流动相B为95:5甲醇:水，含10 mM乙酸铵，梯度为经20分钟30-70% B，有5分钟保持，流速为20毫升/分钟。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥。产物的产率为3.0 mg (6%)，且通过LCMS分析其预期纯度为98%。
两种分析型LC/MS注射用于测定最终纯度。
注射1条件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中流动相A为5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B为95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵，温度为50℃，梯度为经3分钟0-100% B，有0.75分钟保持在100% B，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220 nm。
注射2条件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中流动相A为5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B为95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸，温度为50℃，梯度为经3分钟0-100% B，有0.75分钟保持在100% B，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220 nm。分析条件1：保留时间 = 1.419 min；ESI-MS(+) m/z = 477.0 (M + H)；分析条件2：保留时间 = 1.452 min；ESI-MS(+) m/z = 477.0 (M + H)；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.89(dd, J=7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.45 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.25(t, J=8.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.72 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.48 -4.38 (m, 1H), 4.18 - 4.01 (m, 2H), 3.39 - 3.22 (m, 4H), 3.09 - 3.00 (m, 2H),2.55 (m, 2H), 2.36 (td, J=7.1, 2.0 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.15 (m, 3H), 1.83(m, 4H)。
实施例3021：(3S,3'S)-1,1'-(((2'-甲基-[1,1'-联苯]-3,4-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(吡咯烷-3-醇)
Figure 182726DEST_PATH_IMAGE198
粗物质经由制备型LC/MS，使用以下条件来纯化：Waters XBridge 5μm C18，19×200 mm，其中流动相A为5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵，且流动相B为95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵，梯度为经15分钟15-55% B，有5分钟保持，流速为20毫升/分钟。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥。产物的产率为11.8 mg (33.5%)，且通过LCMS分析其预期纯度为96%。
两种分析型LC/MS注射用于测定最终纯度。
注射1条件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中流动相A为5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B为95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵，温度为50℃，梯度为经3分钟0-100% B，有0.75分钟保持在100% B，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220 nm。
注射2条件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中流动相A为5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B为95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸，温度为50℃，梯度为经3分钟0-100% B，有0.75分钟保持在100% B，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220 nm。分析条件1：保留时间 = 1.228 min；ESI-MS(+) m/z = 455.1 (M + H)；分析条件2：保留时间 = 1.232 min；ESI-MS(+) m/z = 455.1 (M + H)；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.30 -7.16 (m, 4H), 7.01 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1H), 4.26 - 4.18 (m, 2H), 4.04 (q, J=6.3 Hz, 4H), 2.85 - 2.77(m, 2H), 2.77 - 2.63 (m, 6H), 2.63 - 2.54 (m, 2H), 2.49 - 2.43 (m, 2H), 2.24(s, 3H), 2.06 - 1.94 (m, 2H), 1.94 - 1.86 (m, 4H), 1.59 (m, 2H)。
实施例3022：(3S,3'S)-1,1'-(((3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3,4-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(吡咯烷-3-醇)
Figure 449759DEST_PATH_IMAGE199
粗物质经由制备型LC/MS，使用以下条件来纯化：Waters XBridge 5μm C18，19×200 mm，其中流动相A为5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵，且流动相B为95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵，梯度为经15分钟5-40% B，有5分钟保持，流速为20毫升/分钟。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥。产物的产率为18.8 mg (42%)，且通过LCMS分析其预期纯度为99%。
两种分析型LC/MS注射用于测定最终纯度。
注射1条件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中流动相A为5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B为95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵，温度为50℃，梯度为经3分钟0-100% B，有0.75分钟保持在100% B，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220 nm。
注射2条件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中流动相A为5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B为95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸，温度为50℃，梯度为经3分钟0-100% B，有0.75分钟保持在100% B，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220 nm。分析条件1：保留时间 = 0.994 min；ESI-MS(+) m/z = 598.3 (M + H)；分析条件2：保留时间 = 0.954 min；ESI-MS(+) m/z = 598.3 (M + H)；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.19 -7.13 (m, 1H), 7.00 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J=1.8Hz, 1H), 6.81 - 6.75 (m, 2H), 4.25 - 4.16 (m, 3H), 4.08 - 3.98 (m, 6H), 2.79- 2.73 (m, 3H), 2.70 - 2.57 (m, 9H), 2.50 (m, 3H), 2.44 - 2.35 (m, 3H), 2.05- 1.93 (m, 3H), 1.93 - 1.83 (m, 9H), 1.57 (m, 3H)。
中间体：2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚
Figure 648659DEST_PATH_IMAGE200
向密封管添加在二噁烷(15.0 ml)中的3-溴-2-甲基苯酚(1000 mg，5.35 mmol)以及乙酸钾(1574 mg，16.04mmol)、双(频哪醇合)二硼(2172 mg，8.55 mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II) (509 mg，0.695 mmol)。密封容器，将内含物抽真空/用氮气冲洗三次且接着混合物在90℃下加热24小时。移除溶剂，将残余物通过硅胶柱色谱法(Biotage 25 m，MeOH/CH2Cl2 = 0至15%)纯化，得到1350 mg (108%)产物。
1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ 7.37 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.10 (t, J=7.7 Hz,1H), 6.88 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.36 (s, 12H)。
中间体：2-(3-(3-氯丙氧基)-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷和2-(3-(3-溴丙氧基)-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
Figure 770068DEST_PATH_IMAGE201
向在DMF (15 mL)中的2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(1300 mg，5.55 mmol)中添加碳酸钾(921 mg，6.66 mmol)和1-溴-3-氯丙烷(0.546mL，5.55 mmol)。将混合物在50℃下搅拌23小时。将固体通过过滤移除。移除溶剂且将残余物通过硅胶柱色谱法(Biotage 25m，EtOAc/己烷=20%)纯化，得到1.015 g (59%)呈油状物的3-氯丙氧基和3-溴丙氧基化合物的混合物。基于1H NMR：3-氯丙氧基为77%且3-溴丙氧基为23%。1H NMR (500MHz, 氯仿-d) δ 7.40 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 1H),6.96 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 2H), 3.81 (t, J=6.3 Hz, 1.55H), 3.67(t, J=6.5 Hz, 0.45H), 2.47 (s, 3H), 2.37 (五重峰J=6.1 Hz, 0.45H), 2.29 (五重峰, J=6.0 Hz, 1.55H), 1.39 (s,12H)。
中间体：(R)-1-(3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 763432DEST_PATH_IMAGE202
将(R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐(606 mg，4.90 mmol)、2-(3-(3-氯丙氧基)-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1015 mg，3.27 mmol，使用以上制备的氯丙氧基和溴丙氧基的混合物且mmol基于氯化合物)、碘化钠(490 mg，3.27 mmol)和碳酸钾(1129 mg，8.17 mmol)于DMF (50mL)中的混合物在50℃下搅拌48小时。将固体通过过滤移除。移除溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法(Biotage 25s，NH3/甲醇/CH2Cl2=0:0:100至1:19:80)纯化，得到650 mg (55%)呈油状物的目标化合物。1H NMR (500MHz, 氯仿-d) δ7.37 - 7.34 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 6.94 - 6.91 (m, 1H), 4.38 (ddt, J=7.1, 4.8, 2.3 Hz, 1H), 4.04 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.97 (td, J=8.7, 5.5 Hz, 1H),2.79 - 2.70 (m, 3H), 2.63 (dd, J=10.0, 5.0 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.48 - 2.36(m, 1H), 2.22 (dddd, J=13.9, 8.6, 7.0, 5.5 Hz, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 2H), 1.84- 1.76 (m, 1H), 1.37 (m, 12H)。
中间体：1-溴-3-(3-氯丙氧基)苯和1-溴-3-(3-溴丙氧基)苯
Figure 517761DEST_PATH_IMAGE203
使用以上针对2-(3-(3-氯丙氧基)-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷和2-(3-(3-溴丙氧基)-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷所描述的程序，由3-溴苯酚和1-溴-3-氯丙烷获得1-溴-3-(3-氯丙氧基)苯和1-溴-3-(3-溴丙氧基)苯的混合物(410 mg，57%)。基于1H NMR且：3-氯丙氧基为80%和3-溴丙氧基为20%。1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ 7.21 - 7.08 (m, 3H), 6.87 (ddd, J=8.0, 2.4, 1.1Hz, 1H), 4.16 - 4.09 (m, 2H), 3.76 (t, J=6.3 Hz, 1.6H), 3.62 (t, J=6.4 Hz,0.4H), 2.34 (五重峰, J=6.1 Hz, 0.4H), 2.26 (五重峰, J=6.0 Hz, 1.6H)。
中间体：1-溴-2-氯-3-(3-氯丙氧基)苯
Figure 989194DEST_PATH_IMAGE204
使用以上针对2-(3-(3-氯丙氧基)-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷所描述的程序，由3-溴-2-氯苯酚和1-溴-3-氯丙烷获得1-溴-2-氯-3-(3-氯丙氧基)苯(1.29 g，粗品的)。
中间体：(R)-1-(3-(3-溴苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 512579DEST_PATH_IMAGE205
使用以上针对(R)-1-(3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇所描述的程序，由(R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐和1-溴-3-(3-氯丙氧基)苯(使用以上制备的氯丙氧基和溴丙氧基的混合物)获得(R)-1-(3-(3-溴苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(210 mg，50%) 。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ 7.26 - 7.19 (m,1H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 6.96 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 4.60 (br. s., 1H),4.17 - 4.11 (m, 2H), 3.69 (d, J=6.0 Hz, 1H), 3.53 - 3.39 (m, 5H), 2.41 - 2.20(m, 3H), 2.09 (d, J=5.8 Hz, 1H)。
中间体：(R)-1-(3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 676844DEST_PATH_IMAGE206
使用以上针对(R)-1-(3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇所描述的程序，由(R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐和1-溴-2-氯-3-(3-氯丙氧基)苯获得(R)-1-(3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(1.78 g，110%)。1H NMR (500MHz, 氯仿-d) δ 7.25 (dd, J=8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.09 (t, J=8.2Hz, 1H), 6.90 (dd, J=8.4, 1.3 Hz, 1H), 4.42 (ddt, J=6.9, 4.7, 2.2 Hz, 1H),4.14 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.04 (td, J=8.7, 5.9 Hz, 1H), 2.87 - 2.79 (m, 3H),2.72 (dd, J=10.2, 4.9 Hz, 1H), 2.52 (br. s., 1H), 2.24 (dddd, J=14.0, 8.5,6.8, 5.8 Hz, 1H), 2.17 - 2.09 (m, 2H), 1.84 (td, J=6.9, 0.9 Hz, 1H)。
中间体：(R)-2-溴-6-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯甲腈
Figure 918469DEST_PATH_IMAGE207
使用以上针对(R)-1-(3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇所描述的程序，由(R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐和2-溴-6-(3-氯丙氧基)苯甲腈获得(R)-2-溴-6-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯甲腈(1.01 g，74%)。1H NMR (500MHz, 氯仿-d) δ 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.24 (d, J=8.0 Hz, 1H),6.96 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.39 (ddt, J=6.9, 4.7, 2.2 Hz, 1H), 4.20 (t, J=6.1Hz, 2H), 2.99 (td, J=8.7, 5.5 Hz, 1H), 2.83 - 2.73 (m, 3H), 2.63 (dd, J=10.2,5.0 Hz, 1H), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 2.26 - 2.18 (m, 1H), 2.11 (五重峰, J=6.6Hz, 2H), 1.85 - 1.76 (m, 1H)。
实施例3023：(3R,3'R)-1,1'-(((2-甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(吡咯烷-3-醇)
Figure 662435DEST_PATH_IMAGE208
将(R)-1-(3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(20 mg，0.055 mmol)、(R)-1-(3-(3-溴苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(16.62 mg，0.055 mmol)、THF (3mL)和水(1.0mL)、磷酸钾(23.50 mg，0.111 mmol)和第二代X-Phos预催化剂(2.178 mg，2.77 µmol)的混合物脱气/用氮气冲洗且接着在80℃下加热过夜。移除溶剂。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经15分钟5-45% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥。产物的产率为11.9 mg (31%)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ7.33 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.19 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=15.4, 8.1 Hz,2H), 6.84 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.82 - 6.76 (m, 2H), 4.19 (br. s., 2H), 4.08 -3.99 (m, 4H), 2.78 - 2.68 (m, 2H), 2.68 - 2.53 (m, 6H), 2.48 (br. s., 2H),2.37 (br. s., 2H), 2.05 (s, 3H), 2.02 - 1.82 (m, 6H), 1.60 - 1.49 (m, 2H)。
两种分析型LC/MS注射用于测定最终纯度。
注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1.0 mL/min；检测：220 nm下UV。
注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1.0 mL/min；检测：220 nm下UV。LCMS (注射1条件) Rt=1.194 min, ESI m/z 455 (M+1)；LCMS (注射2条件) Rt=1.122min, ESI m/z 455 (M+1)。
实施例3024：(3R,3'R)-1,1'-(((2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(吡咯烷-3-醇)
Figure 40326DEST_PATH_IMAGE209
使用以上针对(3R,3'R)-1,1'-(((2-甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(吡咯烷-3-醇)所描述的程序，由(R)-1-(3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇和(R)-1-(3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇获得(3R,3'R)-1,1'-(((2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(吡咯烷-3-醇) (18.3 mg，44.3%))。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经20分钟5-45% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥。1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.20 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.15(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.81 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.67 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.21 (br. s., 2H), 4.14 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 2.76 (br. s.,2H), 2.64 (br. s., 6H),2.57-2.48 (m, 2H), 2.43 (br. s., 2H), 2.05 - 1.89 (m,6H), 1.86 (s, 3H), 1.57 (br. s., 2H)。
两种分析型LC/MS注射用于测定最终纯度。
注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1.0 mL/min；检测：220 nm下UV。
注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1.0 mL/min；检测：220 nm下UV。
LCMS (注射1条件) Rt=1.068 min, ESI m/z 489 (M+1)。
LCMS (注射2条件) Rt=1.098 min, ESI m/z 489 (M+1)。
实施例3025：3,3'-双(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2'-甲基-[1,1'-联苯]-2-甲腈
Figure 641072DEST_PATH_IMAGE210
使用以上针对(3R,3'R)-1,1'-(((2-甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(吡咯烷-3-醇)所描述的程序，由(R)-1-(3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇和(R)-2-溴-6-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯甲腈获得3,3'-双(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2'-甲基-[1,1'-联苯]-2-甲腈(18.7 mg，46%)。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经20分钟0-40% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.67(t, J=8.1 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.03 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 4H), 4.12 - 4.01 (m,2H), 2.77 - 2.69 (m, 2H), 2.67 - 2.55 (m, 6H), 2.49 - 2.42 (m, 2H), 2.40 -2.32 (m, 2H), 2.05 - 1.89 (m, 9H), 1.55 (br. s., 2H)。
两种分析型LC/MS注射用于测定最终纯度。
注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1.0 mL/min；检测：220 nm下UV。
注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1.0 mL/min；检测：220 nm下UV。LCMS (注射1条件) Rt=1.128 min, ESI m/z 480 (M+1)；LCMS (注射2条件) Rt=1.080min, ESI m/z 480 (M+1)。
实施例3026：(3R,3'R)-1,1'-(((2-甲基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(吡咯烷-3-醇),2TFA
Figure 323988DEST_PATH_IMAGE211
使用以上针对(3R,3'R)-1,1'-(((2-甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(吡咯烷-3-醇)所描述的程序，由(R)-1-(3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇和(R)-1-(3-(3-溴-2-(三氟甲基)苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇获得(3R,3'R)-1,1'-(((2-甲基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(吡咯烷-3-醇),2TFA (8.2mg，19%)。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经15分钟10-50% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥。物质经由制备型LC/MS，利用以下条件进一步纯化：柱：Watersxbridge c-18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；梯度：经20分钟10-50% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ7.62 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.18 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.95(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.75 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.44 (br.s., 2H), 4.22 (br. s., 2H), 4.15 - 4.02 (m, 2H), 3.80 - 3.90 (m, 12H), 2.36-2.10 (m, 5H), 2.03-1.78(m, 3H), 1.85 (s, 3H)。
两种分析型LC/MS注射用于测定最终纯度。
注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1.0 mL/min；检测：220 nm下UV。
注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1.0 mL/min；检测：220 nm下UV。LCMS (注射1条件) Rt=1.134min, ESI m/z 523 (M+1)。LCMS (注射2条件) Rt=1.261min,ESI m/z 523 (M+1)。
中间体：1-溴-3-(3-苯基丙氧基)苯
Figure 668382DEST_PATH_IMAGE212
使用以上针对2-(3-(3-氯丙氧基)-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷所描述的程序，由1-溴-3-苯基丙烷和3-溴苯酚获得1-溴-3-(3-苯基丙氧基)苯(481 mg，66%)。1H NMR (500MHz, 氯仿-d) δ 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.27 - 7.21 (m,3H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 2H), 6.85 (ddd, J=8.2, 2.4, 1.0 Hz,1H), 3.97 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.83 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.17 - 2.09 (m, 2H)。
中间体：1-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)-3-苯基吡咯烷-3-醇
Figure 900780DEST_PATH_IMAGE213
使用以上针对2-(3-(3-氯丙氧基)-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷所描述的程序，由1-溴-3-(3-氯丙氧基)-2-甲基苯(使用氯丙氧基和溴丙氧基的混合物)和3-苯基吡咯烷-3-醇获得1-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)-3-苯基吡咯烷-3-醇(246 mg，77%) 。1H NMR (500MHz, 氯仿-d) δ 7.54 - 7.50 (m, 1.48H), 7.49 - 7.44(m, 0.52H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.18 - 7.14 (m, 1H),7.00 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.03 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.87- 3.78 (m, 1H), 3.75 - 3.67 (m, 1H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 3.24 - 3.18 (m,1H), 3.08 (d, J=9.9 Hz, 1H), 2.42 - 2.32 (m, 4H), 2.30 - 2.18 (m, 2H), 2.05(五重峰, J=6.7 Hz, 2H)。
实施例3027：(R)-1-(3-((2-甲基-3'-(3-苯基丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 875689DEST_PATH_IMAGE214
使用以上针对(3R,3'R)-1,1'-(((2-甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(吡咯烷-3-醇)所描述的程序，由(R)-1-(3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇和1-溴-3-(3-苯基丙氧基)苯获得(R)-1-(3-((2-甲基-3'-(3-苯基丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(7.2 mg，19%)。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经20分钟45-85% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (t, J=7.9 Hz,1H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.22 (m, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 6.97 -6.90 (m, 2H), 6.84 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.82 - 6.77 (m, 2H), 4.25 (br. s., 1H),4.05 (t, J=6.1 Hz, 2H), 4.00 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.35 (br. s., 1H), 2.90 -2.70 (m, 6H), 2.68 (br. s., 1H), 2.56 (br. s., 1H), 2.08 - 1.93 (m, 7H), 1.63(br. s., 1H)。
两种分析型LC/MS注射用于测定最终纯度。
注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1.0 mL/min；检测：220 nm下UV。
注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1.0 mL/min；检测：220 nm下UV。LCMS (注射1条件) Rt=2.190 min, ESI m/z 446 (M+1)。LCMS (注射2条件) Rt=2.112min, ESI m/z 446 (M+1)。
实施例3028：1-(3-((3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)-3-苯基吡咯烷-3-醇,2 TFA
Figure 826328DEST_PATH_IMAGE215
使用以上针对(3R,3'R)-1,1'-(((2-甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(吡咯烷-3-醇)所描述的程序，由(R)-1-(3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇和1-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)-3-苯基吡咯烷-3-醇获得1-(3-((3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)-3-苯基吡咯烷-3-醇(16.9 mg，56%),2TFA。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经20分钟20-60% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥。物质经由制备型LC/MS，利用以下条件进一步纯化：柱：XBridge C18，19×mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；梯度：经20分钟15-55% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (d, J=8.1 Hz, 1.48H),7.51 (br. s., 0.52H), 7.42 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.35 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.21(t, J=7.9 Hz, 2H), 6.96 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.66 (d, J=7.7 Hz, 2H), 4.51 -4.37 (m, 1H), 4.09 (br. s., 4H), 3.89 - 3.77 (m, 1H), 3.71 (d, J=10.6 Hz,2H), 3.46 (br. s., 4H), 3.39-3.33 (m, 3H) 3.16 (d, J=12.1 Hz, 2H), 2.55-2.48(m, 1H), 2.40 - 2.10 (m, 6H), 2.07 - 1.90 (m, 1H), 1.86 (d, J=6.2 Hz, 6H)。
两种分析型LC/MS注射用于测定最终纯度。
注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1.0 mL/min；检测：220 nm下UV。
注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1.0 mL/min；检测：220 nm下UV。
LCMS (注射1条件) Rt=1.506 min, ESI m/z 545 (M+1)。
LCMS (注射2条件) Rt=1.302 min, ESI m/z 545 (M+1)。
中间体：3-((3-溴-2-甲基苯氧基)甲基)-1-甲基哌啶
Figure 708833DEST_PATH_IMAGE216
向3-溴-2-甲基苯酚(500 mg，2.67 mmol)于DMF (15mL)中的溶液添加3-(氯甲基)-1-甲基哌啶,HCl (492 mg，2.67mmol)和K2CO3 (813 mg，5.88 mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌19小时。移除溶剂且将残余物通过硅胶柱色谱法(Biotage 25s，MeOH/CH2Cl2=0至10%)纯化，得到284 mg目标化合物。1H NMR (500MHz, 氯仿-d) δ 7.15 (dd, J=8.0,0.6 Hz, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 1H), 6.76 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.88 - 3.83 (m,1H), 3.83 - 3.78 (m, 1H), 3.00 (d, J=10.2 Hz, 1H), 2.81 (d, J=11.0 Hz, 1H),2.33 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 1.99 (td, J=11.2, 2.7 Hz,1H), 1.93 - 1.63 (m, 4H), 1.16 (qd, J=11.8, 4.2 Hz, 1H)。
实施例3029：(3R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 264579DEST_PATH_IMAGE217
使用以上针对(3R,3'R)-1,1'-(((2-甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(吡咯烷-3-醇)所描述的程序，由(R)-1-(3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇和3-((3-溴-2-甲基苯氧基)甲基)-1-甲基哌啶获得(3R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(32.7 mg，75%)。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经20分钟15-55% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 7.17 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.95 - 6.89 (m, 2H), 6.64 (d, J=7.7 Hz, 2H), 4.19 (br. s., 1H), 4.09 - 3.99 (m, 2H), 3.94 - 3.81 (m, 2H),3.46 (br. s., 2H), 2.83 (br. s., 1H), 2.75 - 2.67 (m, 1H), 2.65 (br. s., 1H),2.62 - 2.54 (m, 3H), 2.45 (br. s., 1H), 2.33 (d, J=5.9 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H),2.09 - 1.94 (m, 2H),1.94-1.84 (m, 2H) 1.83 (d, J=3.7 Hz, 6H), 1.75 (d, J=11.0Hz, 1H), 1.64 (br. s., 1H), 1.53 (d, J=8.4 Hz, 2H), 1.11 (d, J=10.3 Hz, 1H)。
两种分析型LC/MS注射用于测定最终纯度。
注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1.0 mL/min；检测：220 nm下UV。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1.0 mL/min；检测：220 nm下UV。LCMS (注射1条件) Rt=1.224min, ESI m/z 453 (M+1)。LCMS (注射2条件) Rt=1.302min, ESI m/z 453(M+1)。
中间体：(3R)-1-(2-(7-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)乙基)吡咯烷-3-醇(异构体-1)和(3R)-1-(2-(7-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)乙基)吡咯烷-3-醇(异构体-2)
Figure 207128DEST_PATH_IMAGE218
将2-(7-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)乙醛(1 g，3.89 mmol)、(R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐(1.442 g，11.67 mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(2.56 g，12.06mmol)于DMF (10 mL)中的混合物在室温下搅拌19小时。移除溶剂且将残余物通过硅胶柱色谱法(Biotage 25m，MeOH/CH2Cl2=0至50%)纯化，获得两种纯非对映异构体和两种异构体的混合物。获得78 mg异构体-1：1H NMR (500MHz, 氯仿-d) δ 7.02 (dd, J=2.2, 1.4 Hz,1H), 6.97 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.66 (br. s., 1H),4.34 - 4.25 (m, 2H), 3.91 (d, J=7.4 Hz, 1H), 3.74 - 3.62 (m, 1H), 3.54 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.48-3.25 (m, 3H), 2.34 (br. s., 2H), 2.13 (br. s., 1H), 2.18 -2.07 (m, 2H)。获得130 mg异构体-2：1H NMR (500MHz, 氯仿-d) δ 6.97 (d, J=2.2 Hz,1H), 6.90 (dd, J=8.7, 2.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.42 (t, J=5.8 Hz,1H), 4.25 - 4.14 (m, 2H), 3.86 (dd, J=11.2, 7.3 Hz, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 1H),3.05 (d, J=10.9 Hz, 1H), 3.02 - 2.83 (m, 3H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.21 (ddt,J=13.8, 8.5, 6.8 Hz, 1H), 2.01 - 1.86 (m, 3H)。
此外，也获得570 mg异构体-1和异构体-2的混合物。
实施例3030：(3R)-1-(3-(3-(3-(2-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 645062DEST_PATH_IMAGE219
使用以上针对(3R,3'R)-1,1'-(((2-甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(吡咯烷-3-醇)所描述的程序，由(R)-1-(3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇和(3R)-1-(2-(7-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)乙基)吡咯烷-3-醇(异构体-1)获得(3R)-1-(3-(3-(3-(2-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(13.1 mg，48%)。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经15分钟10-50% B，接着5分钟保持在100%B；流速：20 mL/min。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥。1H NMR (500MHz,DMSO-d6) δ 7.16 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.93 - 6.88 (m, 2H), 6.78 - 6.71 (m, 3H),4.37 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.29 - 4.23 (m, 1H), 4.22 - 4.15 (m, 2H), 4.03 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.95 (dd, J=11.0, 8.4 Hz, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 2H), 2.66 - 2.54(m, 6H), 2.47 (d, J=7.3 Hz, 2H), 2.36 (d, J=9.5 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.98(dd, J=12.8, 7.0 Hz, 2H), 1.94 - 1.87 (m, 2H), 1.78 (q, J=6.6 Hz, 2H), 1.55(d, J=3.7 Hz, 2H)。
两种分析型LC/MS注射用于测定最终纯度。
注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1.0 mL/min；检测：220 nm下UV。
注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1.0 mL/min；检测：220 nm下UV。LCMS (注射1条件) Rt=1.080 min, ESI m/z 483 (M+1)。LCMS (注射2条件) Rt=1.074min, ESI m/z 483 (M+1)。
实施例3031：(3R)-1-(3-(3-(3-(2-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 49368DEST_PATH_IMAGE220
使用以上针对(3R,3'R)-1,1'-(((2-甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(吡咯烷-3-醇)所描述的程序，由(R)-1-(3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇和(3R)-1-(2-(7-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)乙基)吡咯烷-3-醇(异构体-2)获得(3R)-1-(3-(3-(3-(2-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇(27.8 mg，92%)。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经15分钟10-50% B，接着5分钟保持在100%B；流速：20 mL/min。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥。1H NMR (500MHz,DMSO-d6) δ 7.16 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.78 - 6.71 (m,3H), 4.35 (dd, J=16.0, 11.6 Hz, 1H), 4.30 - 4.16 (m, 3H), 4.03 (t, J=6.1 Hz,2H), 3.99 - 3.89 (m, 1H), 2.88 - 2.58 (m, 8H), 2.55-2.48 (m, 2H), 2.48 - 2.38(m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.04 - 1.92 (m, 4H), 1.85 - 1.74 (m, 2H), 1.66 - 1.51(m, 2H)。
两种分析型LC/MS注射用于测定最终纯度。
注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1.0 mL/min；检测：220 nm下UV。
注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1.0 mL/min；检测：220 nm下UV。LCMS (注射1条件) Rt=1.542min, ESI m/z 483 (M+1)。LCMS (注射2条件) Rt=1.566min,ESI m/z 483 (M+1)。
中间体：(3R)-1-(2-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)乙基)吡咯烷-3-醇
Figure 256358DEST_PATH_IMAGE221
向密封管添加在二噁烷(7 mL)中的(3R)-1-(2-(7-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)乙基)吡咯烷-3-醇(200 mg，0.609 mmol) (异构体-1和异构体-2的混合物)以及双(频哪醇合)二硼(542 mg，2.133 mmol)、三乙胺(0.255 mL，1.828 mmol)和双-(三苯基膦基)-氯化钯(20.31 mg，0.030 mmol)。密封容器，将混合物用氮气冲洗三次且接着在120℃下搅拌20小时。移除溶剂。所得残余物通过硅胶柱色谱法(Biotage 25S，MeOH/CH2CL2=0至50%)纯化，得到151 mg目标化合物。1H NMR (500MHz, 氯仿-d) δ 7.34 - 7.23(m, 2H), 6.85 - 6.79 (m, 1H), 4.62 (br. s., 1H), 4.29 - 4.20 (m, 2H), 3.95 -3.87 (m, 1H), 3.64 - 3.31 (m, 6H), 2.36 - 2.17 (m, 3H), 2.17 - 2.06 (m, 1H),1.29 (s, 12H)。
实施例3032：(3R,3'R)-1,1'-((2,2',3,3'-四氢-[6,6'-联苯并[b][1,4]二氧杂环己烯]-3,3'-二基)双(乙-2,1-二基))双(吡咯烷-3-醇)
Figure 369808DEST_PATH_IMAGE222
使用以上针对(3R,3'R)-1,1'-(((2-甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(吡咯烷-3-醇)所描述的程序，由(3R)-1-(2-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)乙基)吡咯烷-3-醇(如上所述制备)和(3R)-1-(2-(7-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-2-基)乙基)吡咯烷-3-醇(异构体-1)获得(3R,3'R)-1,1'-((2,2',3,3'-四氢-[6,6'-联苯并[b][1,4]二氧杂环己烯]-3,3'-二基)双(乙-2,1-二基))双(吡咯烷-3-醇) (1.2 mg，3%)。粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经18分钟10-50% B，接着3分钟保持在100% B；流速：20 mL/min。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.09 - 7.01 (m, 4H), 6.88 (d, J=8.8 Hz,2H), 4.35 (d, J=11.4 Hz, 2H), 4.24 (d, J=6.6 Hz, 2H), 4.18 (br. s., 2H), 3.97- 3.89 (m, 2H), 2.75 - 2.66 (m, 2H), 2.65 - 2.54 (m, 6H), 2.49 - 2.39 (m,2H), 2.39 - 2.30 (m, 2H), 2.04 - 1.93 (m, 2H), 1.82 - 1.73 (m, 4H), 1.55 (br.s., 2H)。
两种分析型LC/MS注射用于测定最终纯度。
注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1.0 mL/min；检测：220 nm下UV。
注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1.0 mL/min；检测：220 nm下UV。LCMS (注射1条件) Rt=1.194min, ESI m/z 497 (M+1)。LCMS (注射2条件) Rt=1.080min,ESI m/z 497 (M+1)。
实施例3033至3035以与针对3001化合物系列所述类似的方式制备：
实施例3033：(R)-1-(3-((3'-((3-氨基苯甲基)氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 295038DEST_PATH_IMAGE223
粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经20分钟20-60% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min. 将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥。产物的产率为13.9 mg (36%)，且通过LCMS分析其预期纯度为97%。
两种分析型LC/MS注射用于测定最终纯度。
注射1条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1.0 mL/min；检测：220 nm下UV。
注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1.0 mL/min；检测：220 nm下UV。
分析条件1：保留时间 = 1.735 min；ESI-MS(+) m/z = 447.2 (M + H)。
分析条件2：保留时间 = 1.339 min；ESI-MS(+) m/z = 447.2 (M + H)。
1H NMR (500MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.18 (t, J=7.9 Hz, 2H), 7.06 - 6.99 (m,2H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.70 - 6.63 (m, 3H), 6.61 (d, J=7.6 Hz, 1H),6.52 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.09 (br. s., 2H), 4.99 (d, J=4.3 Hz, 2H), 4.18 (m,1H), 4.09 - 3.98 (m, 2H), 2.75 - 2.66 (m, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 3H), 2.48 -2.40 (m, 1H), 2.37 - 2.30 (m, 1H), 2.02 - 1.81 (m, 9H), 1.60 - 1.50 (m, 1H)。
实施例3035：(R)-1-(3-((3'-(3-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇
Figure 722609DEST_PATH_IMAGE224
粗物质经由制备型LC/MS，使用以下条件来纯化：Waters XBridge 5μm C18，19×200 mm，其中流动相A为5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵，且流动相B为 95:5乙腈:水10 mM乙酸铵，梯度为经22分钟10-50% B，有5分钟保持，流速为20毫升/分钟。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥。产物的产率为20.1 mg (47%)，且通过LCMS分析其预期纯度为98%。
两种分析型LC/MS注射用于测定最终纯度。
注射1条件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中流动相A为5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B为95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵，温度为50℃，梯度为经3分钟0-100% B，有0.75分钟保持在100% B，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220 nm。
注射2条件：Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中流动相A为5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B为95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸，温度为50℃，梯度为经3分钟0-100% B，有0.75分钟保持在100% B，流速为1.0毫升/分钟，UV波长为220 nm。
分析条件1：保留时间 = 1.380 min；ESI-MS(+) m/z = 471.3 (M + H)。
分析条件2：保留时间 = 1.169 min；ESI-MS(+) m/z = 471.2 (M + H)。
1H NMR (500MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.18 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.93 (d, J=7.9 Hz,2H), 6.64 (d, J=7.9 Hz, 2H), 5.25 - 5.13 (m, 1H), 4.76 (br. s., 1H), 4.21(br. s., 1H), 4.04 (m, 4H), 2.89 - 2.71 (m, 3H), 2.70 - 2.56 (m, 6H), 2.42(m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.21 - 2.06 (m, 1H), 2.04 - 1.85 (m, 7H), 1.83 (s,6H), 1.57 (m, 1H)。
实施例5001-5039以类似于上述方式的方式制备。
实施例5001：2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(2,5-二甲基-4,1-亚苯基))双(亚甲基))双(氮烷二基))双(2-甲基丙-1,3-二醇)
Figure 49685DEST_PATH_IMAGE225
粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经16分钟35-75% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min 。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥，且通过LCMS分析其预期纯度为100%。分析型LC/MS用于测定最终纯度。
注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射1结果：纯度：100.0%；观测到的质量：685.44；保留时间：1.6 min。
注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射2结果：纯度：100.0%；观测到的质量：685.33；保留时间：1.64 min。
实施例5002：(2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(2,5-二甲基-4,1-亚苯基))双(亚甲基))双(哌啶-2-甲酸)
Figure 68456DEST_PATH_IMAGE226
粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经19分钟30-70% B，接着4分钟保持在100% B；流速：20 mL/min。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥，且通过LCMS分析其预期纯度为100%。分析型LC/MS用于测定最终纯度。
注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射1结果：纯度：100.0%；观测到的质量：733.34；保留时间：1.69 min。
注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射2结果：纯度：100.0%；观测到的质量：367.28；保留时间：1.74 min。
实施例5003：2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(5-氯-2-((3,5-二氟苯甲基)氧基)-4,1-亚苯基))双(亚甲基))双(氮烷二基))双(丙-1,3-二醇)
Figure 949825DEST_PATH_IMAGE227
粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经19分钟47-87% B，接着4分钟保持在100% B；流速：20 mL/min。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥，且通过LCMS分析其预期纯度为99%。分析型LC/MS用于测定最终纯度。
注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射1结果：纯度：98.9%；观测到的质量：952.97；保留时间：2.48 min。
注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射2结果：纯度：98.7%；观测到的质量：477.98；保留时间：2 min。
实施例5004：2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(2,5-二甲基-4,1-亚苯基))双(亚甲基))双(氮烷二基))双(丙-1,3-二醇)
Figure 977823DEST_PATH_IMAGE228
粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经22分钟28-68% B，接着4分钟保持在100% B；流速：20 mL/min。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥，且通过LCMS分析其预期纯度为99%。分析型LC/MS用于测定最终纯度。
注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射1结果：纯度：99.0%；观测到的质量：657.22；保留时间：1.92 min。
注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射2结果：纯度：100.0%；观测到的质量：657.2；保留时间：1.68 min。
实施例5005：2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(5-氯-2-((3,5-二氟苯甲基)氧基)-4,1-亚苯基))双(亚甲基))双(甲基氮烷二基))双(丙-1,3-二醇)
Figure 159406DEST_PATH_IMAGE229
粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经19分钟50-100% B，接着4分钟保持在100% B；流速：20 mL/min。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥，且通过LCMS分析其预期纯度为94%。分析型LC/MS用于测定最终纯度。
注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射1结果：纯度：94.0%；观测到的质量：981.03；保留时间：2.79 min。
注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射2结果：纯度：93.8%；观测到的质量：981.04；保留时间：2.1 min。
实施例5006：(2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(5-氯-2-((3,5-二氟苯甲基)氧基)-4,1-亚苯基))双(亚甲基))双(哌啶-2-甲酸)
Figure 568653DEST_PATH_IMAGE230
粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经19分钟38-78% B，接着4分钟保持在100% B；流速：20 mL/min。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥，且通过LCMS分析其预期纯度为100%。分析型LC/MS用于测定最终纯度。
注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射1结果：纯度：100.0%；观测到的质量：1029.26；保留时间：2.4 min。
注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射2结果：纯度：100.0%；观测到的质量：1029.26；保留时间：2.41 min。
实施例5007：2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(5-氯-2-((3,5-二氟苯甲基)氧基)-4,1-亚苯基))双(亚甲基))双(氮烷二基))双(2-甲基丙-1,3-二醇)
Figure 202897DEST_PATH_IMAGE231
粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经19分钟42-82% B，接着4分钟保持在100% B；流速：20 mL/min。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥，且通过LCMS分析其预期纯度为100%。分析型LC/MS用于测定最终纯度。
注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射1结果：纯度：100.0%；观测到的质量：981.2；保留时间：2.73 min。
注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射2结果：纯度：100.0%；观测到的质量：981.24；保留时间：2.28 min。
实施例5008：(2S,2'S)-2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(5-氯-2-((3,5-二氟苯甲基)氧基)-4,1-亚苯基))双(亚甲基))双(氮烷二基))双(3-羟基丙酸)
Figure 769007DEST_PATH_IMAGE232
粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：Waters xbridge c-18，19×200 mm，5 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经20分钟30-70% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥。且通过LCMS分析其预期纯度为96%。分析型LC/MS用于测定最终纯度。
注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射1结果：纯度：95.7%；观测到的质量：981.13；保留时间：2.23 min。
注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射2结果：纯度：95.9%；观测到的质量：981.19；保留时间：2.23 min。
实施例5009：(2S,2'S)-2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(5-氯-2-((3,5-二氟苯甲基)氧基)-4,1-亚苯基))双(亚甲基))双(氮烷二基))双(3-羟基-2-甲基丙酸)
Figure 539517DEST_PATH_IMAGE233
粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经20分钟30-70% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥，且通过LCMS分析其预期纯度为99%。分析型LC/MS用于测定最终纯度。
注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射1结果：纯度：98.8%；观测到的质量：1009.13；保留时间：2.27 min。
注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射2结果：纯度：100.0%；观测到的质量：1009.19；保留时间：2.28 min。
实施例5012：2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(5-氯-2-((3,5-二氟苯甲基)氧基)-4,1-亚苯基))双(亚甲基))双(甲基氮烷二基))双(2-甲基丙-1,3-二醇)
Figure 165671DEST_PATH_IMAGE234
粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经20分钟50-100% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥，且通过LCMS分析其预期纯度为99%。分析型LC/MS用于测定最终纯度。
注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射1结果：纯度：100.0%；观测到的质量：1009.26；保留时间：2 min。
注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射2结果：纯度：99.3%；观测到的质量：1009.24；保留时间：2.27 min。
实施例5013：(2S,2'S)-2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(5-氯-2-((3,5-二氟苯甲基)氧基)-4,1-亚苯基))双(亚甲基))双(甲基氮烷二基))双(3-羟基丙酸)
Figure 287210DEST_PATH_IMAGE235
粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经20分钟35-75% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥。且通过LCMS分析其预期纯度为100%。分析型LC/MS用于测定最终纯度。
注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射1结果：纯度：100.0%；观测到的质量：1009.22；保留时间：1.96 min。
注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射2结果：纯度：100.0%；观测到的质量：1009.2；保留时间：1. 96 min。
实施例5014：(2S,2'S)-2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(5-氯-2-((3,5-二氟苯甲基)氧基)-4,1-亚苯基))双(亚甲基))双(甲基氮烷二基))双(3-羟基-2-甲基丙酸)
Figure 860274DEST_PATH_IMAGE236
粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经19分钟38-78% B，接着4分钟保持在100% B；流速：20 mL/min。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥，且通过LCMS分析其预期纯度为100%。分析型LC/MS用于测定最终纯度。
注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射1结果：纯度：100.0%；观测到的质量：1037.21；保留时间：2 min。
注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射2结果：纯度：100.0%；观测到的质量：1037.22；保留时间：2.01 min。
实施例5015：(2S,2'S)-2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(5-氯-2-((3,5-二氟苯甲基)氧基)-4,1-亚苯基))双(亚甲基))双(甲基氮烷二基))双(3-甲基丁酸)
Figure 16449DEST_PATH_IMAGE237
粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经20分钟40-90% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥，且通过LCMS分析其预期纯度为99%。分析型LC/MS用于测定最终纯度。
注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射1结果：纯度：100.0%；观测到的质量：1033.25；保留时间：2.12 min。
注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射2结果：纯度：98.9%；观测到的质量：1033.28；保留时间：2.24 min。
实施例5016：(2S,2'S)-2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(5-氯-2-((3,5-二氟苯甲基)氧基)-4,1-亚苯基))双(亚甲基))双(甲基氮烷二基))二戊酸
Figure 813504DEST_PATH_IMAGE238
粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经19分钟42-82% B，接着4分钟保持在100% B；流速：20 mL/min。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥，且通过LCMS分析其预期纯度为100%。分析型LC/MS用于测定最终纯度。
注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射1结果：纯度：100.0%；观测到的质量：1033.3；保留时间：2.2 min。
注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射2结果：纯度：100.0%；观测到的质量：1033.33；保留时间：2.16 min。
实施例5017：(2S,2'S)-2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(5-氯-2-((3,5-二氟苯甲基)氧基)-4,1-亚苯基))双(亚甲基))双(甲基氮烷二基))双(4-甲基戊酸)
Figure 891181DEST_PATH_IMAGE239
粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经20分钟40-90% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥，且通过LCMS分析其预期纯度为99%。分析型LC/MS用于测定最终纯度。注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；温度：50℃；梯度：经3分钟0%B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射1结果：纯度：99.1%；观测到的质量：532.14；保留时间：2.45 min。
实施例5018：(2S,2'S,3R,3'R)-2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(2-((6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-氯-4,1-亚苯基))双(亚甲基))双(氮烷二基))双(3-羟基丁酸)
Figure 799094DEST_PATH_IMAGE240
粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经20分钟20-100% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥，且通过LCMS分析其预期纯度为94%。分析型LC/MS用于测定最终纯度。
注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射1结果：纯度：94.4%；观测到的质量：1071.22；保留时间：1.84 min。注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射2结果：纯度：98.4%；观测到的质量：1071.27；保留时间：1.78 min。
实施例5019：2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(2-((6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-氯-4,1-亚苯基))双(亚甲基))双(氮烷二基))双(丙-1,3-二醇)
Figure 809776DEST_PATH_IMAGE241
粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经20分钟40-80% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥，且通过LCMS分析其预期纯度为99%。分析型LC/MS用于测定最终纯度。
注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射1结果：纯度：100.0%；观测到的质量：1015.28；保留时间：1.94 min。
注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射2结果：纯度：98.6%；观测到的质量：1015.28；保留时间：1.79 min。
实施例5020：2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(2-((6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-氯-4,1-亚苯基))双(亚甲基))双(氮烷二基))双(2-甲基丙-1,3-二醇)
Figure 777732DEST_PATH_IMAGE242
粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经20分钟42-82% B，接着4分钟保持在100% B；流速：20 mL/min。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥，且通过LCMS分析其预期纯度为98%。分析型LC/MS用于测定最终纯度。
注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射1结果：纯度：100.0%；观测到的质量：1043.31；保留时间：1.93 min。
注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射2结果：纯度：97.6%；观测到的质量：1043.32；保留时间：1.83min。
实施例5021：(2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(2-((6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-氯-4,1-亚苯基))双(亚甲基))双(哌啶-2-甲酸)
Figure 326393DEST_PATH_IMAGE243
粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经27分钟35-85% B，接着4分钟保持在100% B；流速：20 mL/min。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥，且通过LCMS分析其预期纯度为100%。分析型LC/MS用于测定最终纯度。
注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射1结果：纯度：100.0%；观测到的质量：1091.34；保留时间：1.97 min。
注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射2结果：纯度：100.0%；观测到的质量：1091.29；保留时间：1.99 min。
实施例5022：(2S,2'S)-2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(2-((6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-氯-4,1-亚苯基))双(亚甲基))双(氮烷二基))双(3-羟基-2-甲基丙酸)
Figure 37997DEST_PATH_IMAGE244
粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经20分钟35-75% B，接着4分钟保持在100% B；流速：20 mL/min。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥，且通过LCMS分析其预期纯度为98%。分析型LC/MS用于测定最终纯度。
注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射1结果：纯度：98.2%；观测到的质量：1071.27；保留时间：1.86 min。
注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射2结果：纯度：100.0%；观测到的质量：1071.35；保留时间：1.91 min。
实施例5023：2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(2-((6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-氯-4,1-亚苯基))双(亚甲基))双(甲基氮烷二基))双(2-甲基丙-1,3-二醇)
Figure 903185DEST_PATH_IMAGE245
粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经20分钟45-85% B，接着4分钟保持在100% B；流速：20 mL/min。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥，且通过LCMS分析其预期纯度为99%。分析型LC/MS用于测定最终纯度。
注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射1结果：纯度：99.0%；观测到的质量：1071.2；保留时间：1.93 min。
注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射2结果：纯度：99.1%；观测到的质量：537.08；保留时间：2.18 min。
实施例5024：2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(2-((6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-氯-4,1-亚苯基))双(亚甲基))双(甲基氮烷二基))双(2-甲基丙酸)
Figure 245305DEST_PATH_IMAGE246
粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经20分钟35-90% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥，且通过LCMS分析其预期纯度为99%。分析型LC/MS用于测定最终纯度。
注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射1结果：纯度：98.6%；观测到的质量：1067.19；保留时间：1.98 min。
注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射2结果：纯度：100.0%；观测到的质量：535；保留时间：1.99 min。
实施例5025：(2S,2'S)-2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(2-((6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-氯-4,1-亚苯基))双(亚甲基))双(甲基氮烷二基))双(4-羟基丁酸)
Figure 828733DEST_PATH_IMAGE247
粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经22分钟32-72% B，接着4分钟保持在100% B；流速：20 mL/min。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥，且通过LCMS分析其预期纯度为98%。分析型LC/MS用于测定最终纯度。
注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射1结果：纯度：100.0%；观测到的质量：1099.38；保留时间：1.86 min。
注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射2结果：纯度：98.3%；观测到的质量：551.07；保留时间：1.9 min。
实施例5026：(2S,2'S)-2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(2-((6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-氯-4,1-亚苯基))双(亚甲基))双(甲基氮烷二基))二戊酸
Figure 344028DEST_PATH_IMAGE248
粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经20分钟42-82% B，接着4分钟保持在100% B；流速：20 mL/min。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥，且通过LCMS分析其预期纯度为100%。分析型LC/MS用于测定最终纯度。
注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射1结果：纯度：100.0%；观测到的质量：1095.37；保留时间：2.1 min。
注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射2结果：纯度：100.0%；观测到的质量：1095.36；保留时间：2.11 min。
实施例5027：(2S,2'S)-2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(2-((6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-氯-4,1-亚苯基))双(亚甲基))双(甲基氮烷二基))双(3-羟基-2-甲基丙酸)
Figure 532564DEST_PATH_IMAGE249
粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经19分钟38-78% B，接着4分钟保持在100% B；流速：20 mL/min。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥，且通过LCMS分析其预期纯度为99%。分析型LC/MS用于测定最终纯度。
注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射1结果：纯度：98.8%；观测到的质量：1099.23；保留时间：1.93 min。
注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射2结果：纯度：100.0%；观测到的质量：1099.04；保留时间：1.96 min。
实施例5028：2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(2-((6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-氯-4,1-亚苯基))双(亚甲基))双(甲基氮烷二基))双(丙-1,3-二醇)
Figure 842322DEST_PATH_IMAGE250
粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经19分钟47-87% B，接着4分钟保持在100% B；流速：20 mL/min。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥，且通过LCMS分析其预期纯度为96%。分析型LC/MS用于测定最终纯度。
注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射1结果：纯度：96.3%；观测到的质量：1043.34；保留时间：2.27 min。
注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射2结果：纯度：95.6%；观测到的质量：1043.35；保留时间：1.9 min。
实施例5029：(2S,2'S,3R,3'R)-2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(2-((6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-氯-4,1-亚苯基))双(亚甲基))双(甲基氮烷二基))双(3-羟基丁酸)
Figure 913047DEST_PATH_IMAGE251
粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经25分钟25-80% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥，且通过LCMS分析其预期纯度为99%。分析型LC/MS用于测定最终纯度。
注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射1结果：纯度：99.1%；观测到的质量：1099.29；保留时间：1.88 min。
注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射2结果：纯度：100.0%；观测到的质量：1099.18；保留时间：1.95 min。
实施例5030：N-(4-((3'-((4-((((S)-1-羧基-3-羟基丙基)(甲基)氨基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-甲氧基苯甲基)-N-甲基-L-高丝氨酸
Figure 966453DEST_PATH_IMAGE252
粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经22分钟16-56% B，接着6分钟保持在100% B；流速：20 mL/min。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥，且通过LCMS分析其预期纯度为98%。分析型LC/MS用于测定最终纯度。
注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射1结果：纯度：98.6%；观测到的质量：915.25；保留时间：1.59 min。
注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射2结果：纯度：97.5%；观测到的质量：915.26；保留时间：1.61 min。
实施例5031：3-((4-((3'-((4-(((2-羧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-甲氧基苯甲基)(甲基)氨基)丙酸
Figure 760228DEST_PATH_IMAGE253
粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经20分钟19-59% B，接着6分钟保持在100% B；流速：20 mL/min。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥，且通过LCMS分析其预期纯度为96%。分析型LC/MS用于测定最终纯度。
注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射1结果：纯度：98.5%；观测到的质量：855.15；保留时间：1.65 min。
注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射2结果：纯度：96.3%；观测到的质量：855.22；保留时间：1.61 min。
实施例5032：1,1'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(5-氯-2-甲氧基-4,1-亚苯基))双(N-((1H-吡唑-3-基)甲基)甲胺)
Figure 240888DEST_PATH_IMAGE254
粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经22分钟26-66% B，接着6分钟保持在100% B；流速：20 mL/min。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥，且通过LCMS分析其预期纯度为93%。分析型LC/MS用于测定最终纯度。
注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射1结果：纯度：93.3%；观测到的质量：741.14；保留时间：1.67 min。
注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射2结果：纯度：100.0%；观测到的质量：741.21；保留时间：1.93 min。
实施例5033：1,1'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(5-氯-2-甲氧基-4,1-亚苯基))双(N-(嘧啶-5-基甲基)甲胺)
Figure 798908DEST_PATH_IMAGE255
粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经20分钟40-80% B，接着6分钟保持在100% B；流速：20 mL/min。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥，且通过LCMS分析其预期纯度为88%。分析型LC/MS用于测定最终纯度。
注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射1结果：纯度：88.2%；观测到的质量：765.26；保留时间：1.61 min。
注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射2结果：纯度：94.0%；观测到的质量：765.22；保留时间：2.25 min。
实施例5034：1,1'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(5-氯-2-甲氧基-4,1-亚苯基))双(N-(噻唑-5-基甲基)甲胺)
Figure 859268DEST_PATH_IMAGE256
粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经23分钟40-80% B，接着6分钟保持在100% B；流速：20 mL/min。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥，且通过LCMS分析其预期纯度为96%。分析型LC/MS用于测定最终纯度。
注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射1结果：纯度：96.9%；观测到的质量：775.05；保留时间：2.51 min。
注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射2结果：纯度：95.5%；观测到的质量：775.11；保留时间：1.68 min。
实施例5035：3,3'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(5-氯-2-甲氧基-4,1-亚苯基))双(亚甲基))双(氮烷二基))二丙酸
Figure 553555DEST_PATH_IMAGE257
粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经22分钟15-55% B，接着6分钟保持在100% B；流速：20 mL/min。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥，且通过LCMS分析其预期纯度为100%。分析型LC/MS用于测定最终纯度。
注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射1结果：纯度：100.0%；观测到的质量：725.17；保留时间：1.55 min。
注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射2结果：纯度：100.0%；观测到的质量：725.16；保留时间：1.65 min。
实施例5036：(2S,2'S)-2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(5-氯-2-甲氧基-4,1-亚苯基))双(亚甲基))双(氮烷二基))双(4-羟基丁酸)
Figure 470695DEST_PATH_IMAGE258
粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经20分钟20-60% B，接着6分钟保持在100% B；流速：20 mL/min。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥，且通过LCMS分析其预期纯度为96%。分析型LC/MS用于测定最终纯度。
注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射1结果：纯度：100.0%；观测到的质量：785.24；保留时间：1.61 min。
注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射2结果：纯度：96.1%；观测到的质量：785.24；保留时间：1.52 min。
实施例5037：1,1'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(5-氯-2-甲氧基-4,1-亚苯基))双(N-((1H-吡唑-3-基)甲基)-N-甲基甲胺)
Figure 453695DEST_PATH_IMAGE259
粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经22分钟34-74% B，接着6分钟保持在100% B；流速：20 mL/min。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥，且通过LCMS分析其预期纯度为95%。分析型LC/MS用于测定最终纯度。
注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射1结果：纯度：95.2%；观测到的质量：769.25；保留时间：1.71 min。
注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射2结果：纯度：97.4%；观测到的质量：769.19；保留时间：2.23 min。
实施例5038：1,1'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(5-氯-2-甲氧基-4,1-亚苯基))双(N-甲基-N-(嘧啶-5-基甲基)甲胺)
Figure 848904DEST_PATH_IMAGE260
粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经20分钟56-96% B，接着6分钟保持在100% B；流速：20 mL/min。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥，且通过LCMS分析其预期纯度为99%。分析型LC/MS用于测定最终纯度。
注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射1结果：纯度：98.7%；观测到的质量：793.21；保留时间：2.7 min。
注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射2结果：纯度：98.8%；观测到的质量：793.18；保留时间：1.63 min。
实施例5039：1,1'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(5-氯-2-甲氧基-4,1-亚苯基))双(N-甲基-N-(噻唑-5-基甲基)甲胺)
Figure 663276DEST_PATH_IMAGE261
粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经20分钟63-100% B，接着8分钟保持在100% B；流速：20 mL/min。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥，且通过LCMS分析其预期纯度为100%。分析型LC/MS用于测定最终纯度。
注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射1结果：纯度：100.0%；观测到的质量：803.17；保留时间：2.93 min。
注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射2结果：纯度：100.0%；观测到的质量：803.15；保留时间：1.71 min。
中间体：5-氯-4-羟基-2-甲基苯甲醛(A)和3-氯-4-羟基-2-甲基苯甲醛(B)
Figure 203848DEST_PATH_IMAGE262
在室温下将NCS (1.177 g，8.81 mmol)添加至4-羟基-2-甲基苯甲醛(1 g，7.34mmol)于DCM (24.48 ml)和乙腈(12.24 mL)中的搅拌的溶液，历时16小时。真空移除溶剂，且将粗残余物使用DCM通过快速硅胶色谱法纯化。收集产物级分且真空移除溶剂，得到未分离的区域异构体5-氯-4-羟基-2-甲基苯甲醛(A)和3-氯-4-羟基-2-甲基苯甲醛(B)的混合物(923 mg，74%产率) 。LCMS (M+H) = 171.03, 172.94。
中间体：5-氯-2-甲基-4-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲基)氧基)苯甲醛(A)和3-氯-2-甲基-4-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲基)氧基)苯甲醛(B)
Figure 470881DEST_PATH_IMAGE263
在0℃下将偶氮二甲酸二异丙酯(334 µL，1.612 mmol)于THF (3053 µl)中的溶液逐滴添加至(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲醇(364mg，1.465 mmol)、区域异构体5-氯-4-羟基-2-甲基苯甲醛和3-氯-4-羟基-2-甲基苯甲醛的混合物(250 mg，1.465 mmol)和三苯基膦(423 mg，1.612 mmol)于THF (6106 µL)中的溶液。使所得黄色溶液升温至室温且搅拌16小时。真空移除溶剂。将粗物质通过硅胶色谱法，使用5-50% EtOAc/Hex纯化。收集产物级分且真空移除溶剂，得到：5-氯-2-甲基-4-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲基)氧基)苯甲醛(A)和3-氯-2-甲基-4-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲基)氧基)苯甲醛(B)。所述区域异构体接着通过SFC色谱法来分离。
SFC色谱法的实验细节：
柱： ChiralCel OD-H，30×250 mm，5 μm
流动相： 15% MeOH/85% CO2
压力： 150巴
温度： 35℃
流速： 80 mL/min
UV： 220 nm
注射： 0.5 mL (1:1 MeOH:CHCl3中~30 mg/mL)。
将峰1和峰2真空浓缩。根据SFC条件下形成的NMR，峰1对应于5-氯-2-甲基-4-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲基)氧基)苯甲醛(A)的缩醛。通过将峰1溶解于 2 mL DCM中且添加1 mL水和1 mL TFA重新形成醛。将混合物搅拌30分钟。收集有机层且用碳酸氢盐和盐水洗涤，经硫酸钠干燥且浓缩，得到5-氯-2-甲基-4-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲基)氧基)苯甲醛(70mg，12%产率)。LCMS (M+H) = 400.97。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H),8.31 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.64 (dd, J=7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.60 - 7.55 (m,1H), 7.32 (s, 1H), 7.23 (t, J=7.4 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.31(s, 11H)。峰2遵循相同程序，3-氯-2-甲基-4-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲基)氧基)苯甲醛(B) (100 mg，17%产率)。LCMS (M+H) = 400.97。
中间体：4-((3-溴-2-甲基苯甲基)氧基)-5-氯-2-甲基苯甲醛(A)和4-((3-溴-2-甲基苯甲基)氧基)-3-氯-2-甲基苯甲醛(B)
Figure 669781DEST_PATH_IMAGE264
在0℃下将偶氮二甲酸二异丙酯(2.67 ml，12.90 mmol)于THF (24.42 ml)中的溶液逐滴添加至(3-溴-2-甲基苯基)甲醇(2.357 g，11.72 mmol)、区域异构体5-氯-4-羟基-2-甲基苯甲醛和3-氯-4-羟基-2-甲基苯甲醛的混合物(2 g，11.72 mmol)和三苯基膦(3.38g，12.90 mmol)于THF (48.8 ml)中的溶液。使所得黄色溶液升温至室温且搅拌过夜。真空移除溶剂。将粗物质通过硅胶色谱法，使用5-50% EtOAc/Hex纯化。收集产物级分且真空移除溶剂，得到：4-((3-溴-2-甲基苯甲基)氧基)-5-氯-2-甲基苯甲醛(A)和4-((3-溴-2-甲基苯甲基)氧基)-3-氯-2-甲基苯甲醛(B) (1.1 g，27%产率)。所述区域异构体接着通过SFC色谱法来分离。
SFC色谱法的实验细节：
柱： ChiralCel OD-H，5×25 cm，5 μm
流动相： 38% MeOH/62% CO2
压力： 100巴
温度： 35℃
流速： 300 mL/min
UV： 220 nm
注射： 3.5 mL (1:1 MeOH:CHCl3中~13.6 mg/mL)。
将峰1和峰2真空浓缩。根据SFC条件下形成的NMR，峰1对应于4-((3-溴-2-甲基苯甲基)氧基)-5-氯-2-甲基苯甲醛(A)的缩醛。通过将峰1溶解于2 mL DCM且添加1 mL水和1mL TFA重新形成醛。将混合物搅拌30分钟。收集有机层且用碳酸氢盐和盐水洗涤，经硫酸钠干燥且浓缩，得到4-((3-溴-2-甲基苯甲基)氧基)-5-氯-2-甲基苯甲醛(140 mg)。1H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ 10.12 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.60 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.44(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.12 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 2.67(s, 3H), 2.47 (s, 3H)。
实施例5500至实施例5507以类似于上述方式的方式制备。
实施例5500：(2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(3-甲基-4,1-亚苯基))双(亚甲基))双(哌啶-2-甲酸)
Figure 338660DEST_PATH_IMAGE265
粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经20分钟20-60% B，接着5分钟保持在100% B；流速：20 mL/min。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥。产物的产率为13.9 mg，且通过LCMS分析其预期纯度为98%。分析型LC/MS用于测定最终纯度。
注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射1结果：纯度：100%；观测到的质量：ESI-MS(+) m/z 705.1；保留时间：1.75 min。
注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射2结果：纯度：97.6%；观测到的质量：ESI-MS(+) m/z 705.1；保留时间：1.70 min。
实施例5501：(2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(5-氯-2-甲基-4,1-亚苯基))双(亚甲基))双(哌啶-2-甲酸)
Figure 535286DEST_PATH_IMAGE266
粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经23分钟18-63% B，接着6分钟保持在100% B；流速：20 mL/min。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥。产物的产率为2.8 mg，且通过LCMS分析其预期纯度为100%。分析型LC/MS用于测定最终纯度。
注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射1结果：纯度：100.0%；观测到的质量：ESI-MS(+) m/z 773.2；保留时间：1.71 min。
注射2条件：柱：Waters Xbridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射2结果：纯度：100.0%；观测到的质量：ESI-MS(+) m/z 773.21；保留时间：1.66 min。
实施例5502：3,3'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(5-氯-2-甲基-4,1-亚苯基))双(亚甲基))双(氮烷二基))二丙酸
Figure 289615DEST_PATH_IMAGE267
粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经22分钟14-59% B，接着6分钟保持在100% B；流速：20 mL/min。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥。产物的产率为1.7 mg，且通过LCMS分析其预期纯度为95%。分析型LC/MS用于测定最终纯度。
注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射1结果：纯度：98.0%；观测到的质量：ESI-MS(+) m/z 693.13；保留时间：1.54 min。
注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射2结果：纯度：94.8%；观测到的质量：ESI-MS(+) m/z 693.14；保留时间：1.61 min。
实施例5503：(S)-1-(4-((3'-((4-(((S)-2-羧基哌啶-1-基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-甲基苯甲基)哌啶-2-甲酸
Figure 26627DEST_PATH_IMAGE268
粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；梯度：经23分钟19-63% B，接着6分钟保持在100% B；流速：20 mL/min。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥。产物的产率为4.4 mg，且通过LCMS分析其预期纯度为95%。分析型LC/MS用于测定最终纯度。
注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射1结果：纯度：94.7%；观测到的质量：ESI-MS(+) m/z 891.21；保留时间：1.72 min。
注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射2结果：纯度：98.0%；观测到的质量：ESI-MS(+) m/z 891.22；保留时间：1.67 min。
实施例5504：3-((4-((3'-((4-(((2-羧基乙基)氨基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-甲基苯甲基)氨基)丙酸
Figure 18854DEST_PATH_IMAGE269
粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；梯度：经23分钟15-57% B，接着6分钟保持在100% B；流速：20 mL/min。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥。产物的产率为5.0 mg，且通过LCMS分析其预期纯度为97%。分析型LC/MS用于测定最终纯度。
注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射1结果：纯度：96.2%；观测到的质量：ESI-MS(+) m/z 811.2；保留时间：1.63 min。
注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射2结果：纯度：97.5%；观测到的质量：ESI-MS(+) m/z 811.2；保留时间：1.57 min。
实施例5505：N-(4-((3'-((4-((((S)-1-羧基-3-羟基丙基)(甲基)氨基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-甲基苯甲基)-N-甲基-L-高丝氨酸
Figure 448698DEST_PATH_IMAGE270
粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；梯度：经20分钟20-60% B，接着6分钟保持在100% B；流速：20 mL/min。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥。产物的产率为7.0 mg，且通过LCMS分析其预期纯度为97%。分析型LC/MS用于测定最终纯度。
注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射1结果：纯度：96.6%；观测到的质量：ESI-MS(+) m/z 899.19；保留时间：1.63 min。
注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射2结果：纯度：98.2%；观测到的质量：ESI-MS(+) m/z 899.22；保留时间：1.67 min。
实施例5507：(S)-2-((4-((3'-((4-((((S)-2-羧基-1-羟基丙-2-基)氨基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-甲基苯甲基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure 690324DEST_PATH_IMAGE271
粗物质经由制备型LC/MS，利用以下条件来纯化：柱：XBridge C18，19×200 mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；梯度：经28分钟18-61% B，接着6分钟保持在100% B；流速：20 mL/min。将含所需产物的级分合并且经由离心蒸发干燥。产物的产率为3.2 mg，且通过LCMS分析其预期纯度为97%。分析型LC/MS用于测定最终纯度。
注射1条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射1结果：纯度：97.4%；观测到的质量：ESI-MS(+) m/z 871.16；保留时间：1.72 min。
注射2条件：柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：经3分钟0% B至100% B，接着0.75分钟保持在100% B；流速：1 mL/min；检测：MS和UV (220 nm)。注射2结果：纯度：96.9%；观测到的质量：ESI-MS(+) m/z 871.18；保留时间：1.58 min。
用于鉴别表40000至表90000中的结构的分析型LC-MS方法：
Figure 919442DEST_PATH_IMAGE272
Figure 562913DEST_PATH_IMAGE273
Figure 898080DEST_PATH_IMAGE274
Figure 830263DEST_PATH_IMAGE275
Figure 909078DEST_PATH_IMAGE276
Figure 407055DEST_PATH_IMAGE277
Figure 178702DEST_PATH_IMAGE278
Figure 598182DEST_PATH_IMAGE279
Figure 480688DEST_PATH_IMAGE280
Figure 833172DEST_PATH_IMAGE281
Figure 228250DEST_PATH_IMAGE282
Figure 666184DEST_PATH_IMAGE283
Figure 86801DEST_PATH_IMAGE284
Figure 28212DEST_PATH_IMAGE285
Figure 141662DEST_PATH_IMAGE286
Figure 66893DEST_PATH_IMAGE287
。
制备表40000至70000中的结构的通用程序：
将醛中间体(1当量)、胺(1-20当量)、Et3N (1-20当量)和乙酸(2-40当量)于CH2Cl2/EtOH/DMF (1:1:2)中的混合物在室温下搅拌2小时。3小时内向混合物小部分缓慢添加NaCN(BH3) (1-20当量)。接着将混合物在室温下搅拌16小时。在真空下移除溶剂后，将残余物通过制备型HPLC纯化，得到表40000至表70000中的化合物。
Figure 494463DEST_PATH_IMAGE288
Figure 555960DEST_PATH_IMAGE289
Figure 840311DEST_PATH_IMAGE290
Figure 472411DEST_PATH_IMAGE291
Figure 500410DEST_PATH_IMAGE292
Figure 681993DEST_PATH_IMAGE293
Figure 871666DEST_PATH_IMAGE294
Figure 974751DEST_PATH_IMAGE295
Figure 540862DEST_PATH_IMAGE296
Figure 842530DEST_PATH_IMAGE297
Figure 406366DEST_PATH_IMAGE298
Figure 793485DEST_PATH_IMAGE299
Figure 163287DEST_PATH_IMAGE300
Figure 771992DEST_PATH_IMAGE301
Figure 569046DEST_PATH_IMAGE302
Figure 177882DEST_PATH_IMAGE303
Figure 554637DEST_PATH_IMAGE304
Figure 565318DEST_PATH_IMAGE305
Figure 533274DEST_PATH_IMAGE306
Figure 629406DEST_PATH_IMAGE307
Figure 809852DEST_PATH_IMAGE308
Figure 675040DEST_PATH_IMAGE309
Figure 813897DEST_PATH_IMAGE310
Figure 175539DEST_PATH_IMAGE311
Figure 425254DEST_PATH_IMAGE312
Figure 410528DEST_PATH_IMAGE313
Figure 189128DEST_PATH_IMAGE314
Figure 259852DEST_PATH_IMAGE315
Figure 313259DEST_PATH_IMAGE316
Figure 356301DEST_PATH_IMAGE317
Figure 836961DEST_PATH_IMAGE318
Figure 129402DEST_PATH_IMAGE319
Figure 986500DEST_PATH_IMAGE320
Figure 149628DEST_PATH_IMAGE321
Figure 801189DEST_PATH_IMAGE322
Figure 846505DEST_PATH_IMAGE323
Figure 694245DEST_PATH_IMAGE324
Figure 243038DEST_PATH_IMAGE325
Figure 331079DEST_PATH_IMAGE326
Figure 801375DEST_PATH_IMAGE327
Figure 275DEST_PATH_IMAGE328
Figure 403575DEST_PATH_IMAGE329
Figure 131359DEST_PATH_IMAGE330
Figure 885689DEST_PATH_IMAGE331
Figure 622700DEST_PATH_IMAGE332
Figure 146086DEST_PATH_IMAGE333
Figure 529925DEST_PATH_IMAGE334
Figure 505971DEST_PATH_IMAGE335
Figure 46674DEST_PATH_IMAGE336
Figure 158986DEST_PATH_IMAGE337
Figure 494153DEST_PATH_IMAGE338
用于合成表80000和表90000中的结构的中间体：
二酸I
Figure 223074DEST_PATH_IMAGE339
在5℃下向5,5'-((((((2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(亚甲基)) 双(氧基))双(4-氯-6-甲酰基-3,1-亚苯基))双(氧基))双(亚甲基))二烟腈(800 mg，0.970mmol)于THF (20 mL)/水(5 mL)中的溶液添加亚氯酸钠(263 mg，2.91 mmol)和氨基磺酸(283 mg，2.91 mmol)。将混合物在5℃下搅拌5分钟且接着在室温下搅拌20分钟。将反应混合物用EtOAc稀释且用水洗涤。沉淀物通过过滤收集，得到4,4'-(((2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲酸)(700 mg，0.817 mmol，84%产率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (br d, J=14.0 Hz,4H), 8.49 (br s, 2H), 7.76 (s, 4H), 7.54 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.41 (br d, J=7.0Hz, 2H), 7.13 (br s, 2H), 5.41 (br s, 4H), 5.37 (br s, 4H). LCMS (M+H) =855.4。
二酸II
Figure 505151DEST_PATH_IMAGE340
在5℃下向5,5'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(4-氯-6-甲酰基-3,1-亚苯基))双(氧基))双(亚甲基))二烟腈(400 mg，0.510mmol)于THF (10 mL)/水(3 mL)中的溶液添加亚氯酸钠(138 mg，1.531 mmol)和氨基磺酸(149 mg，1.531 mmol)。将混合物在5℃下搅拌5分钟且接着在室温下搅拌20分钟。将反应混合物用EtOAc稀释且用水洗涤。将沉淀物通过过滤收集，得到4,4'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲酸) (300 mg，0.357 mmol，70.0%产率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (br d, J=8.2 Hz, 4H), 8.48 (s, 2H), 7.78 (s, 2H), 7.55 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 7.32 (brt, J=7.6 Hz, 2H), 7.20 (s, 2H), 7.14 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 5.48 - 5.34 (m,8H), 2.11 - 2.00 (m, 6H). LCMS (M+H) = 815.2。
制备表80000至90000中的结构的通用程序：
将Et3N或iPr2NEt (1-200当量)添加至二酸I或II (1当量)、胺(1-10当量)、HCTU或HATU或HOBt (1-20当量)于DMF或THF或二噁烷或DME中的溶液。将混合物在室温下搅拌至100℃，历时0.5至72小时，接着将反应用甲醇或水淬灭。在真空下移除所有溶剂后，将残余物通过制备型HPLC纯化，得到表80000和表90000中的化合物。
Figure 3128DEST_PATH_IMAGE341
Figure 509196DEST_PATH_IMAGE342
Figure 443523DEST_PATH_IMAGE343
Figure 326028DEST_PATH_IMAGE344
Figure 678512DEST_PATH_IMAGE345
Figure 824323DEST_PATH_IMAGE346
Figure 262257DEST_PATH_IMAGE347
Figure 682874DEST_PATH_IMAGE348
Figure 155444DEST_PATH_IMAGE349
Figure 472156DEST_PATH_IMAGE350
Figure 397387DEST_PATH_IMAGE351
生物测定
使用PD-1/PD-L1均相时间分辨荧光(HTRF)结合测定研究式(I)的化合物结合于PD-L1的能力。
均相时间分辨荧光(HTRF)结合测定
PD-1与PD-L1的相互作用可使用这两种蛋白的胞外域的可溶的经纯化制剂来评定。PD-1和PD-L1蛋白胞外域被表达为与检测标签的融合蛋白，对于PD-1，该标签为免疫球蛋白的Fc部分(PD-1-Ig)，且对于PD-L1，其为6组氨酸模体（6 histidine motif）(PD-L1-His)。所有结合研究均在由补充有0.1% (w/v)牛血清白蛋白和0.05% (v/v) Tween-20的dPBS组成的HTRF测定缓冲液中进行。对于h/PD-L1-His结合测定，将抑制剂与PD-L1-His(最终10 nM)一起在4 µl测定缓冲液中预培育15分钟，接着添加在1 µl测定缓冲液中的PD-1-Ig (最终20 nM)且进一步培育15分钟。使用铕穴状化合物标记的抗Ig (最终1 nM)和别藻蓝蛋白(APC)标记的抗His (最终20 nM)实现HTRF检测。在HTRF检测缓冲液中稀释抗体且将5 µl分配于结合反应顶部。使反应混合物平衡30分钟且使用EnVision荧光计获得所得信号(665 nm/620 nm的比率)。在人类蛋白PD-1-Ig/PD-L2-His (分别为20&5 nM)和CD80-His/PD-L1-Ig (分别为100&10 nM)之间进行额外的结合测定。
重组蛋白：使具有免疫球蛋白G (Ig)表位标记的C端人类Fc域的人类PD-1 (25-167) [hPD-1 (25-167)-3S-IG]和具有C端His表位标记的人类PD-L1 (18-239) [hPD-L1(18-239)-TVMV-His]于HEK293T细胞中表达且通过蛋白A亲和色谱法和尺寸排阻色谱法依次纯化。人类PD-L2-His和CD80-His经由市售来源获得。
Figure 621695DEST_PATH_IMAGE352
下表列出PD-1/PD-L1均相时间分辨荧光(HTRF)结合测定中所测量的本发明的代表性实施例的IC50值。范围如下：A = 0.00004 µM-0.0200 µM；B = 0.0201 µM-0.0900 µM；C= 0.0901 µM-1.000µM；D = 1.001 µM-10.00 µM；E = >10 µM。
Figure 902765DEST_PATH_IMAGE353
Figure 187116DEST_PATH_IMAGE354
Figure 599643DEST_PATH_IMAGE355
Figure 565325DEST_PATH_IMAGE356
Figure 746908DEST_PATH_IMAGE357
Figure 202160DEST_PATH_IMAGE358
Figure 570824DEST_PATH_IMAGE359
式(I)的化合物具有作为PD-1/PD-L1相互作用的抑制剂的活性，并因此可用于治疗与PD-1/PD-L1相互作用相关的疾病或缺乏。经由抑制PD-1/PD-L1相互作用，本发明化合物可用于治疗感染性疾病，诸如HIV、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎或丁型肝炎和癌症。
序列表
<110> BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY
<120> 用作免疫调节剂的化合物
<130> 12491-WO-PCT
<150> US 62/382,480
<151> 2016-09-01
<150> US 15/689,115
<151> 2017-08-29
<160> 2
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 384
<212> PRT
<213> 人类
<400> 1
Leu Asp Ser Pro Asp Arg Pro Trp Asn Pro Pro Thr Phe Ser Pro Ala
1 5 10 15
Leu Leu Val Val Thr Glu Gly Asp Asn Ala Thr Phe Thr Cys Ser Phe
20 25 30
Ser Asn Thr Ser Glu Ser Phe Val Leu Asn Trp Tyr Arg Met Ser Pro
35 40 45
Ser Asn Gln Thr Asp Lys Leu Ala Ala Phe Pro Glu Asp Arg Ser Gln
50 55 60
Pro Gly Gln Asp Cys Arg Phe Arg Val Thr Gln Leu Pro Asn Gly Arg
65 70 75 80
Asp Phe His Met Ser Val Val Arg Ala Arg Arg Asn Asp Ser Gly Thr
85 90 95
Tyr Leu Cys Gly Ala Ile Ser Leu Ala Pro Lys Ala Gln Ile Lys Glu
100 105 110
Ser Leu Arg Ala Glu Leu Arg Val Thr Glu Arg Arg Ala Glu Val Pro
115 120 125
Thr Ala His Pro Ser Pro Ser Pro Arg Pro Ala Gly Gln Phe Gln Gly
130 135 140
Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Arg Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr
145 150 155 160
His Thr Ser Pro Pro Ser Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Ser Ser
165 170 175
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
180 185 190
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
195 200 205
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
210 215 220
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
225 230 235 240
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
245 250 255
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
260 265 270
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
275 280 285
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
290 295 300
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
305 310 315 320
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
325 330 335
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
340 345 350
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
355 360 365
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
370 375 380
<210> 2
<211> 238
<212> PRT
<213> 人类
<400> 2
Ala Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr Gly
1 5 10 15
Ser Asn Met Thr Ile Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys Gln Leu Asp
20 25 30
Leu Ala Ala Leu Ile Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys Asn Ile Ile
35 40 45
Gln Phe Val His Gly Glu Glu Asp Leu Lys Val Gln His Ser Ser Tyr
50 55 60
Arg Gln Arg Ala Arg Leu Leu Lys Asp Gln Leu Ser Leu Gly Asn Ala
65 70 75 80
Ala Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr Arg
85 90 95
Cys Met Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Val Lys
100 105 110
Val Asn Ala Pro Tyr Asn Lys Ile Asn Gln Arg Ile Leu Val Val Asp
115 120 125
Pro Val Thr Ser Glu His Glu Leu Thr Cys Gln Ala Glu Gly Tyr Pro
130 135 140
Lys Ala Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Gln Val Leu Ser Gly
145 150 155 160
Lys Thr Thr Thr Thr Asn Ser Lys Arg Glu Glu Lys Leu Phe Asn Val
165 170 175
Thr Ser Thr Leu Arg Ile Asn Thr Thr Thr Asn Glu Ile Phe Tyr Cys
180 185 190
Thr Phe Arg Arg Leu Asp Pro Glu Glu Asn His Thr Ala Glu Leu Val
195 200 205
Ile Pro Glu Leu Pro Leu Ala His Pro Pro Asn Glu Arg Thr Gly Ser
210 215 220
Ser Glu Thr Val Arg Phe Gln Gly His His His His His His
225 230 235

Claims (10)

1.式(I)的化合物，
Figure FDA0003932001990000011
或其药学上可接受的盐，其中：
R1和R5独立地选自-CH3和卤素；
R2选自：-O(CH2)mPh、-(CH2)mOPh、-O(CH2)nNRaRb、-S(O)2NH(CH2)nNRaRb、-C(O)NH(CH2)nNRaRb、-NHC(O)(CH2)nNRaRb、-NHC(O)NH(CH2)nNRaRb和-NHC(O)NH(CH2)nCO2H；其中各个Ph基团任选被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：C1-C3烷氧基、氰基、卤素、羟基甲基、-(CH2)mNRaRb、和任选被氰基取代的-OCH2吡啶基；
R3和R4为氢；
R6选自：-(CH2)mOPh和-O(CH2)nNRaRb；其中各个Ph基团任选被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：C1-C3烷氧基、氰基、卤素、羟基甲基、-(CH2)mNRaRb、和任选被氰基取代的-OCH2吡啶基；
条件为当R2为-(CH2)mOPh时，则R6是-(CH2)mOPh；
R7为氢；
m为1；
n为2或3；
Ra和Rb独立地选自氢、C1-C3烷基、C1-C3烷基磺酰基C1-C3烷基、氨基羰基C1-C3烷基、羧基C1-C3烷基、C3-C6环烷基、羟基C1-C6烷基、咪唑基C1-C3烷基、吗啉基C1-C3烷基、苯基C1-C3烷基、吡啶基C1-C3烷基、吡唑基C1-C3烷基、(NRcRd)C1-C3烷基、
Figure FDA0003932001990000012
其中所述羧基C1-C3烷基的烷基部分进一步任选被一个选自以下的基团取代：羟基和吡啶基；和
其中所述C3-C6环烷基任选被一个、两个或三个独立地选自羟基和羟基C1-C3烷基的基团取代；和
其中所述羟基C1-C6烷基的烷基部分进一步任选被一个选自以下的基团取代：C1-C3烷氧基、任选被一个或两个独立地选自C1-C3烷基和卤素的基团取代的咪唑基、吡啶基、任选被两个卤素基团取代的苯基；和
其中所述咪唑基C1-C3烷基的咪唑基部分、吡唑基C1-C3烷基的吡唑基部分和吡啶基C1-C3烷基的吡啶基部分任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、氰基、卤素和羟基C1-C3烷基的基团取代；和
其中所述苯基C1-C3烷基的苯基部分任选被一个或两个独立地选自氨基和卤素的基团取代；或
Ra和Rb连同其附接的氮原子一起形成任选含有一个选自氮和氧的额外杂原子的四-、五-或六元环；其中所述环任选与苯基稠合而形成双环结构，和其中所述环和双环结构任选被一个或两个选自以下的基团取代：C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、C1-C3烷基羰基、氨基羰基、羧基、羧基C1-C3烷基、卤素、羟基、羟基C1-C3烷基、-NRcRd、(NRcRd)羰基、(NRcRd)羰基C1-C3烷基、氧代、吡啶基和任选被卤素或甲氧基取代的苯基；和
Rc和Rd独立地选自氢、C1-C3烷基、C1-C3烷基羰基；和
Figure FDA0003932001990000021
2.化合物，其选自：
2,2'-((((2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(3-羟基吡咯烷-1,3-二基))二乙酸；
1,1'-(((2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(4-羟基哌啶-4-甲酸)；(2S,2'S,4R,4'R)-1,1'-(((2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(4-羟基吡咯烷-2-甲酸)；
(R)-1-(4-(3-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)乙-1-酮；
(R)-1-(3-((3'-(3-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇；
(3R)-1-(3-((3'-(3-(3-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇；
(R)-1-(3-((3'-(3-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇；
(R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-((2-吗啉代乙基)氨基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇；
(R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-((吡啶-4-基甲基)氨基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇；
(R)-1-(3-((3'-(3-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇；
(R)-1-(3-((3'-(3-((2-(1H-吡唑-1-基)乙基)氨基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇；
(R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-((2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇；
(R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-((2-(甲基磺酰基)乙基)氨基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇；
(S)-3-((3-((3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)氨基)丙-1,2-二醇；
(3-((3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)-L-丝氨酸；
(S)-3-羟基-2-((3-((3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)氨基)-2-甲基丙酸；
(R)-1-(3-((3'-(3-((2-羟基乙基)氨基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇；
3-((3-((3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)(甲基)氨基)丙-1,2-二醇；
2-羟基-3-((3-((3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)氨基)丙酸；
(R)-1-(3-((3'-(3-(((1r,4r)-4-羟基环己基)氨基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇；
N-((R)-1-(3-((3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-基)乙酰胺；
1-(3-((3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)哌啶-3-甲酰胺；
(R)-1-(3-((3'-(3-((3-(1H-咪唑-1-基)丙基)氨基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇；
(R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-((3-吗啉代丙基)氨基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇；
(R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-((2-(吡啶-3-基)乙基)氨基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇；
N,N-二乙基-1-(3-((3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)哌啶-3-甲酰胺；
(R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-((吡啶-2-基甲基)氨基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇；
(3R)-1-(3-((3'-(3-(2-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇；
((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(哌啶-1,3-二基))二甲醇；
2,2'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(氮烷二基))双(乙-1-醇)；
3,3'-((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(N-(2-(吡啶-4-基)乙基)丙-1-胺)；
4,4'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(氮烷二基))双(2-甲基丁-2,3-二醇)；
3,3'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(甲基氮烷二基))双(丙-1-醇)；
(2S,2'S)-3,3'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(甲基氮烷二基))双(丙-1,2-二醇)；
(R)-1-(3-((3'-(3-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇；
(3S,4R)-4-(羟基甲基)-1-(3-((3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)哌啶-3-醇；
(R)-1-(3-((3'-(3-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇；
(R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇.；
(R)-4-(3-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)-1-甲基哌嗪-2-酮；
(S)-2-((3-((3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)氨基)-3-(吡啶-4-基)丙酸；
(R)-3-((3-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)氨基)丙酰胺；
(2S,4R)-4-羟基-1-(3-((3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-甲酸；
(3R)-1-(3-((3'-(3-((2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基)氨基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇；
(R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-(苯乙基氨基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇；
(R)-1-(3-((3'-(3-((3-羟基丙基)氨基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇；
(R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-((2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇；
(R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇；
(S)-2-羟基-3-((3-((3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)氨基)丙酸；
(R)-1-(3-((3'-(3-((3-羟基-2,2-二甲基丙基)氨基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇；
(3R)-1-(3-((3'-(3-((2-羟基-1-(吡啶-4-基)乙基)氨基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇；
(R)-N-(2-((3-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)氨基)乙基)乙酰胺；
(R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-(甲基(吡啶-3-基甲基)氨基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇；
(R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-((吡啶-3-基甲基)氨基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇；
(2S,4R)-4-羟基-1-(3-((3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-甲酸；
(R)-3-((3-((3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)氨基)丙-1,2-二醇；
(R)-1-(3-((3'-(3-((2-羟基乙基)(丙基)氨基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇；
(R)-3-((3-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)(甲基)氨基)丙酰胺；
(R)-1-(3-((3'-(3-(((R)-1-羟基-3-甲基丁-2-基)氨基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇；
(R)-1-(3-((3'-(3-(双(吡啶-2-基甲基)氨基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇；
(R)-1-(3-((3'-(3-(((S)-2-羟基-1-苯基乙基)氨基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇；
(R)-1-(3-((3'-(3-(((S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基)氨基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇；
3-((3-((3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)氨基)丙-1,2-二醇；
(R)-1-(3-((3'-(3-((2-(4-氯-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇；
(R)-1-(3-((3'-(3-((2-(4-氯-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇；
(R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-(甲基(吡啶-2-基甲基)氨基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇；
(R)-1-(3-((3'-(3-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇；
(R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-(甲基(吡啶-4-基甲基)氨基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇；
(R)-1-(3-((3'-(3-((4-氨基苯乙基)氨基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇；
(R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇；
(R)-1-(3-((3'-(3-((1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)氨基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇；
(R)-2,2'-((3-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)氮烷二基)双(乙-1-醇)；
(R)-1-(3-((3'-(3-(((R)-2-羟基-1-苯基乙基)氨基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇；
(R)-1-(3-((3'-(3-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇；
(R)-1-(3-((3'-(3-(((R)-1-(5-氯-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-3-羟基丙-2-基)氨基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇；
(R)-1-(3-((3'-(3-(苯甲基(2-羟基乙基)氨基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇；
(R)-1-(3-((3'-(3-((2-羟基乙基)(异戊基)氨基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇；
(R)-1-(3-((3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)哌啶-3-甲酸；
(R)-1-(3-((3'-(3-(((S)-2-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟基乙基)氨基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇；
3,3'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(甲基氮烷二基))二丙酰胺；
2,2',2”,2”'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(氮烷三基))四(乙-1-醇)；
3,3'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(甲基氮烷二基))双(丙-1,2-二醇)；
(2S,2'S)-3,3'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(氮烷二基))双(丙-1,2-二醇)；
(S)-3-((3-((3'-(3-((3-羟基丙基)氨基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)氨基)丙-1,2-二醇；
(S)-1-(3-((3'-(3-(((S)-2,3-二羟基丙基)氨基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)哌啶-3-甲酸；
(3S,3'S)-1,1'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(哌啶-3-甲酸)；
3,3'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(氮烷二基))双(丙-1,2-二醇)；
(3S,3'S,4S,4'S)-1,1'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(哌啶-3,4-二醇)；
2,2'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(哌嗪-4,1-二基))双(乙-1-醇)；
3,3'-((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(N-(2-(吡啶-3-基)乙基)丙-1-胺)；
1,1'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺)；
(1S,1'S,2R,2'R,3R,3'R,5R,5'R)-5,5'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(氮烷二基))双(3-(羟基甲基)环戊烷-1,2-二醇)；
(1R,2S,3R,5R)-3-((3-((2,2'-二甲基-3'-(3-((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)氨基)-5-(羟基甲基)环戊烷-1,2-二醇；
3,3'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(甲基氮烷二基))双(环丁-1-醇)；
(2S,3S)-3-((3-((3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)氨基)-3-苯基丙-1,2-二醇；
(R)-1-(3-((3'-(3-((R)-2-(羟基甲基)吗啉代)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇；
(3R,3'R)-1,1'-((((((丙烷-1,3-二基双(甲基氮烷二基))双(丙烷-3,1-二基))双(氧基))双(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3',3-二基))双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(吡咯烷-3-醇)；
3,3'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(氮烷二基))双(1-甲氧基丙-2-醇)；
(3R,3'R)-1,1'-(((((((氧基双(乙烷-2,1-二基))双(甲基氮烷二基))双(丙烷-3,1-二基))双(氧基))双(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3',3-二基))双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(吡咯烷-3-醇)；
(R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-(甲基(2-(2-(甲基氨基)乙氧基)乙基)氨基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇；
(1R,1'R,2R,2'R)-2,2'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(氮烷二基))双(1-苯基丙-1,3-二醇)；
(S)-3-((3-((3'-(3-(((1R,2R)-1,3-二羟基-1-苯基丙-2-基)氨基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)氨基)丙-1,2-二醇；
5,5'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(((S)-2,3-二羟基丙基)氮烷二基))双(亚甲基))二烟腈；
2,2'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(((S)-2,3-二羟基丙基)氮烷二基))二乙腈；
(2S,2'S)-3,3'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双((2-(吡啶-2-基)乙基)氮烷二基))双(丙-1,2-二醇)；
(2S,2'S)-3,3'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双((2-(吡啶-3-基)乙基)氮烷二基))双(丙-1,2-二醇)；
(S)-3-((3-((3'-(3-(((S)-2,3-二羟基丙基)(2-(吡啶-3-基)乙基)氨基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)氨基)丙-1,2-二醇；
3,3'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(氮烷二基))双(2-甲基丙-1,2-二醇)；
(R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇；
(R)-1-(3-((3'-(3-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇；
N-(1-(3-((3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇；
(R)-2-(4-(3-((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-N-异丙基乙酰胺；
(R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-(甲基(苯乙基)氨基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇；
(R)-1-(3-((3'-(3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇；
(R)-1-(3-((3'-(3-(((R)-2-羟基-2-苯基乙基)氨基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇；
(R)-1-(3-((3'-(3-(((S)-2-羟基-2-苯基乙基)氨基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇；
(R)-1-(3-((3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)哌啶-3-醇；
(S)-1-(3-((3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)哌啶-3-醇；
(S)-2-((3-((3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)氨基)-3-(吡啶-2-基)丙酸；
(S)-2-((3-((3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)氨基)-3-(吡啶-3-基)丙酸；
(R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-((2-(吡啶-2-基)乙基)氨基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇；
(3R,3'R)-1,1'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,3'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(吡咯烷-3-醇)；
(R)-1-(3-((3'-(4-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丁氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇；
(R)-1-(3-((3'-((5-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)戊基)氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇；
(R)-1-(3-((3'-(4-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丁氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇；
(R)-1-(3-((3'-((5-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)戊基)氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇；
(3R,3'R)-1,1'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3,4'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(吡咯烷-3-醇)；
(R)-1-(3-((3'-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-醇；
N-(4-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丁基)-3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺；
3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-N-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺；
(R)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)-3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-磺酰胺；
(R)-5-(((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)甲基烟腈；
(3R,3'R)-1,1'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-4,4'-二基)双(氧基))双(丙烷-3,1-二基))双(吡咯烷-3-醇)；
3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酰胺；
(R)-3-(3-(3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)脲基)丙酸；
N-(2-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基)-3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺；
N-(2-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基)-3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-磺酰胺；
1-(2-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基)-3-(3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)脲；
(R)-3-(((3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)甲基)苯甲腈；
(R)-3-(3'-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基磺酰氨基)丙酸；和
1-(3-((3'-(3-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)丙基)-3-苯基吡咯烷-3-醇；
或其药学上可接受的盐。
3.药物组合物，其包含权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在有此需求的主体中增强、刺激、调节和/或增加免疫应答的药物中的用途。
5.权利要求4的用途，还包括在给药权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐之前、之后或同时给药额外的药剂。
6.权利要求5的用途，其中所述额外的药剂为抗微生物剂、抗病毒剂、细胞毒性剂、基因表达调节剂和/或免疫应答调节剂。
7.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在有此需求的主体中抑制癌细胞生长、增殖或转移的药物中的用途。
8.权利要求7的用途，其中所述癌细胞属于选自下列的癌症：黑素瘤、肾细胞癌、鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)、非鳞状NSCLC、结直肠癌、去势抵抗性前列腺癌、卵巢癌、胃癌、肝细胞癌、胰腺癌、头颈部鳞状细胞癌、食道癌、胃肠道癌和乳腺癌以及血液恶性肿瘤。
9.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在有此需求的主体中治疗感染性疾病的药物中的用途。
10.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在有此需求的主体中治疗感染性休克的药物中的用途。
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