TW201815764A - 作為免疫調節劑之化合物 - Google Patents

作為免疫調節劑之化合物 Download PDF

Info

Publication number
TW201815764A
TW201815764A TW106129492A TW106129492A TW201815764A TW 201815764 A TW201815764 A TW 201815764A TW 106129492 A TW106129492 A TW 106129492A TW 106129492 A TW106129492 A TW 106129492A TW 201815764 A TW201815764 A TW 201815764A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
bis
oxy
biphenyl
dimethyl
diyl
Prior art date
Application number
TW106129492A
Other languages
English (en)
Inventor
革新 楊
凱薩琳 A 葛藍特－楊
朱汝良
馬克 G. 索尼耳
大衛 B. 法藍尼森
大衛 R 蘭利
皮亞希那 希瓦瓦山
汪濤
張鐘興
昭興 孟
力強 孫
艾瑞克 莫
保羅 麥可 史格拉
Original Assignee
美商必治妥美雅史谷比公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商必治妥美雅史谷比公司 filed Critical 美商必治妥美雅史谷比公司
Publication of TW201815764A publication Critical patent/TW201815764A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/14—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of carbon skeletons containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/08—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/25—Aminoacetonitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Abstract

本發明大體上係關於作為免疫調節劑之化合物。本文提供化合物、包含此類化合物之組合物及其使用方法。本發明進一步關於包含至少一種本發明化合物之醫藥組合物，其適用於治療各種疾病，包括癌症及感染性疾病。

Description

作為免疫調節劑之化合物
本發明大體上係關於作為PD-1/PD-L1蛋白/蛋白及CD80/PD-L1蛋白/蛋白相互作用之抑制劑的化合物。本文提供化合物、包含此類化合物之組合物及其使用方法。本發明進一步關於包含至少一種本發明化合物之醫藥組合物，其適用於治療各種疾病，包括癌症及感染性疾病。
漸進式死亡-1 (CD279)係T細胞上之一種受體，已展示在與其任一配位體(漸進式死亡-配位體1 (PD-L1、CD274、B7-H1)或PD-L2 (CD273、B7-DC))結合時抑制來自該T細胞受體之活化信號(Sharpe等人, Nat. Imm. 2007)。當表現PD-1之T細胞接觸表現其配位體之細胞時，回應於抗原刺激之包括增殖、細胞介素分泌及細胞溶解活性之功能活性降低。在感染或腫瘤消退期間或在自身耐受性發展期間PD-1/PD配位體之相互作用下調免疫反應(Keir Me, Butte MJ, Freeman GJ等人, PD-1 and its ligands in tolerance and immunity.Annu. Rev. Immunol. 2008; 26: Epub)。慢性抗原刺激，諸如在腫瘤疾病或慢性感染期間出現之慢性抗原刺激，致使T細胞表現升高含量之PD-1且在針對慢性抗原之活性方面功能異常(評述於Kim及Ahmed, Curr Opin Imm, 2010中)。此稱為「T細胞耗竭」。B細胞亦呈現PD-1/PD-配位體抑制及「耗竭」。 亦已展示PD-L1與CD80相互作用(Butte MJ等人,Immunity ; 27:111-122 (2007))。已展示PD-L1/CD80對表現免疫細胞之相互作用為抑制性相互作用。已展示阻斷此相互作用可消除此抑制性相互作用(Paterson AM等人,J Immunol ., 187:1097-1105 (2011)；Yang J等人,J Immunol. Aug 1;187(3):1113-9 (2011))。 已展示使用PD-L1之抗體阻斷PD-1/PD-L1相互作用使多種系統中之T細胞活化得到恢復且增強。患有晚期癌症之患者受益於使用針對PD-L1之單株抗體的療法(Brahmer等人, New Engl J Med 2012)。腫瘤之臨床前動物模型已展示藉由單株抗體阻斷PD-1/PD-L1路徑可增強免疫反應且對多種組織學上不同之腫瘤產生免疫反應(Dong H, Chen L. B7-H1 pathway and its role in the Evasion of tumor immunity.J Mol Med . 2003; 81(5):281-287；Dong H, Strome SE, Salamoa DR等人, Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion.Nat Med . 2002; 8(8):793-800)。 干擾PD-1/PD-L1相互作用亦在慢性感染系統中展示增強之T細胞活性。小鼠之慢性淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎病毒感染亦展現藉由阻斷PD-L1而改善之病毒清除率及恢復之免疫性(Barber DL, Wherry EJ, Masopust D等人, Restoring function in exhausted CD8 T cells during chronic viral infection.Nature. 2006; 439(7077):682-687)。感染HIV-1之人類化小鼠展示增強的對病毒血症之抵禦及減少的CD4+ T細胞之病毒消耗(Palmer等人, J. Immunol 2013)。經由針對PD-L1之單株抗體阻斷PD-1/PD-L1可使針對來自HIV患者(Day, Nature 2006；Petrovas, J. Exp. Med. 2006；Trautman,Nature Med. 2006；D'Souza,J.Immunol. 2007；Zhang, Blood 2007；Kaufmann,Nature Imm. 2007；Kasu,J. Immunol. 2010；Porichis,Blood 2011)、HCV患者[Golden-Mason, J. Virol. 2007；Jeung, J. Leuk.Biol. 2007；Urbani,J. Hepatol. 2008；Nakamoto, PLoS Path. 2009；Nakamoto, Gastroenterology 2008]或HBV患者(Boni,J. Virol . 2007；Fisicaro, Gastro. 2010；Fisicaro等人,Gastroenterology , 2012；Boni等人,Gastro., 2012；Penna等人,JHep, 2012；Raziorrough, Hepatology 2009；Liang, World JGastro. 2010；Zhang,Gastro. 2008)之T細胞的活體外抗原特異性功能恢復。 亦已展示阻斷PD-L1/CD80相互作用刺激免疫性(Yang J.等人,J Immunol. 8月1日;187(3):1113-9 (2011))。已展示由阻斷PD-L1/CD80相互作用產生的免疫刺激經由與阻斷另外PD-1/PD-L1或PD-1/PD-L2相互作用組合而得到增強。 假設免疫細胞表現型之改變係敗血性休克之重要因素(Hotchkiss等人, Nat RevImmunol (2013))。此等改變包括PD-1及PD-L1之含量及T細胞凋亡之水準增加(Guignant等人,Crit. Care (2011))。針對PD-L1之抗體可降低免疫細胞凋亡之水準(Zhang等人,Crit. Care (2011))。此外，缺乏PD-1表現之小鼠與野生型小鼠相比對敗血性休克症狀更具抗性(Yang J.等人,J Immunol. 8月1日;187(3):1113-9 (2011))。研究已揭露使用抗體阻斷PD-L1相互作用可抑制不當免疫反應且改善疾病症狀。 除增強對慢性抗原之免疫反應以外，亦已展示阻斷PD-1/PD-L1路徑增強對疫苗接種(包括在慢性感染之情形下的治療性疫苗接種)之反應(S. J. Ha, S. N. Mueller, E. J. Wherry等人, 「Enhancing therapeutic vaccination by blocking PD-1-mediated inhibitory signals during chronic infection」,The Journal of Experimental Medicine, 第205卷, 第3期, 第543-555頁, 2008.；A. C. Finnefrock, A. Tang, F. Li等人, 「PD-1 blockade in rhesus macaques: impact on chronic infection and prophylactic vaccination」,The Journal of Immunology , 第182卷, 第2期, 第980-987頁, 2009；M.-Y. Song, S.-H. Park, H. J. Nam, D.-H. Choi及Y.-C. Sung, 「Enhancement of vaccine-induced primary and memory CD8+ t-cell responses by soluble PD-1」, TheJournal of Immunotherapy , 第34卷, 第3期, 第297-306頁, 2011)。 PD-1路徑係由慢性感染及腫瘤疾病期間之慢性抗原刺激引起的T細胞耗竭中之關鍵抑制分子。經由靶向PD-L1蛋白來阻斷PD-1/PD-L1相互作用已展示可在活體外及活體內恢復抗原特異性T細胞免疫功能，包括在腫瘤或慢性感染之背景下增強對接種疫苗之反應。因此，需要阻斷PD-L1與PD-1或CD80之相互作用的藥劑。
申請者發現有效化合物，該等化合物具有作為PD-L1與PD-1及CD80之相互作用之抑制劑的活性，因此適用於治療性投與以增強癌症或感染中之免疫性，包括治療性疫苗。提供此等化合物，其適用作具有對於其可用藥性而言重要之所需穩定性、生物可用性、治療指數及毒性值之藥劑。 本發明亦提供醫藥組合物，其包含式(I)化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽；以及醫藥學上可接受之載劑。 本發明亦提供一種治療與PD-L1活性，包括其與諸如PD-1及B7-1 (CD80)之其他蛋白質的相互作用相關之疾病或病症的方法，該方法包含向有需要之患者投與式(I)化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明亦提供用於製備式(I)化合物及/或其鹽之方法及中間物。 本發明亦提供式(I)化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽，用於療法中。 本發明亦提供式(I)化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽的用途，用於製造供治療或預防PD-L1相關病狀，諸如癌症及感染性疾病用之藥物。 式(I)化合物及包含式(I)化合物之組合物可用於治療、預防或治癒各種感染性疾病及癌症。包含此等化合物之醫藥組合物可用於治療、預防諸如癌症及感染性疾病之多個治療領域之疾病或病症或減緩其進展。 本發明之此等及其他特徵將隨本發明之繼續而以展開形式闡述。
相關申請案之交叉參考 本申請案主張2017年8月29日申請之美國非臨時專利申請案15/689,115的優先權，其主張2016年9月1日申請之美國臨時專利申請案序號62/382,480的權益，該等申請案以全文引用之方式併入本文中。 在第一態樣中，本發明提供一種式(I)化合物，(I)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 及R5 獨立地選自氫、-CH3 、氰基、鹵基、鹵甲基、二鹵甲基及三鹵甲基； R2 及R3 獨立地選自氫、-O(CH2 )m Ph、-(CH2 )m OPh、-O(CH2 )n NRa Rb 、-(CH2 )m Ph、-(伸烯基)Ph、-S(O)2 NH(CH2 )n NRa Rb 、-S(O)2 NH(CH2 )n CO2 H、-O(CH2 )哌啶基、-O(CH2 )m 吡啶基、-(CH2 )m NH(CH2 )n NRa Rb 、-NH(CH2 )n NRa Rb 、-C(O)NH(CH2 )n NRa Rb 、-NHC(O)(CH2 )n NRa Rb 、-NHC(O)NH(CH2 )n NRa Rb 及-NHC(O)NH(CH2 )n CO2 H；其中各哌啶基視情況經C1 -C3 烷基取代；且其中吡啶基視情況經氰基取代；且其中各Ph基團視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之基團取代：C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷基羰基、胺基、羧基、(C3 -C6 環烷基)烷氧基、氰基、鹵基、羥基、羥基甲基、-CHO、-C(O)NRa Rb 、-(CH2 )m NRa Rb ；-OCH2 苯基，其中苯基視情況經一或兩個鹵基取代；及視情況經氰基、胺基羰基或吡唑環取代之-OCH2 吡啶基；或 R2 及R3 連同其附接之原子一起形成視情況經-O(CH2 )n NRa Rb 取代之1,4-二噁烷環； R4 係選自氫；-O(CH2 )m Ph、-(CH2 )m OPh、-O(CH2 )n NRa Rb 、-(CH2 )m Ph、-(伸烯基)Ph、-S(O)2 NH(CH2 )n NRa Rb 、-S(O)2 NH(CH2 )n CO2 H、-O(CH2 )哌啶基、-O(CH2 )m 吡啶基、-NH(CH2 )n NRa Rb 、-C(O)NH(CH2 )n NRa Rb 、-NHC(O)(CH2 )n NRa Rb 、-NHC(O)NH(CH2 )n NRa Rb 及-NHC(O)NH(CH2 )n CO2 H；其中各哌啶基視情況經C1 -C3 烷基取代；且其中吡啶基視情況經氰基取代；且其中各Ph基團視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之基團取代：C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷基羰基、胺基、羧基、氰基、(C3 -C6 環烷基)烷氧基、鹵基、羥基、羥基甲基、-C(O)NRa Rb 、-(CH2 )m NRa Rb ；-OCH2 苯基，其中苯基視情況經一或兩個鹵基取代；及視情況經氰基、胺基羰基或吡唑環取代之-OCH2 吡啶基； R6 及R7 獨立地選自氫、-O(CH2 )m Ph、-(CH2 )m OPh、-O(CH2 )n NRa Rb 、-(CH2 )m Ph、-(伸烯基)Ph、-S(O)2 NH(CH2 )n NRa Rb 、-S(O)2 NH(CH2 )n CO2 H、-O(CH2 )哌啶基、-O(CH2 )m 吡啶基、-(CH2 )m NH(CH2 )n NRa Rb 、-NH(CH2 )n NRa Rb 、-C(O)NH(CH2 )n NRa Rb 、NHC(O)(CH2 )n NRa Rb 、-NHC(O)NH(CH2 )n NRa Rb 及-NHC(O)NH(CH2 )n CO2 H；其中哌啶基視情況經C1 -C3 烷基取代；且其中吡啶基視情況經氰基取代；且其中各Ph基團視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之基團取代：C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷基羰基、胺基、羧基、氰基、(C3 -C6 環烷基)烷氧基、鹵基、羥基、羥基甲基、-C(O)NRa Rb 、-(CH2 )m NRa Rb ；-OCH2 苯基，其中苯基視情況經一或兩個鹵基取代；及視情況經氰基、胺基羰基或吡唑環取代之-OCH2 吡啶基；或 R6 及R7 連同其附接之原子一起形成視情況經-O(CH2 )n NRa Rb 取代之1,4-二噁烷環； 其限制條件為R2 、R3 、R4 、R6 及R7 中之至少兩者不為氫；且 其限制條件為當R2 為-(CH2 )m OPh、-(CH2 )m Ph或-(伸烯基)Ph時，R6 係選自-(CH2 )m OPh、-(CH2 )m Ph及-(伸烯基)Ph； m為1、2或3； n為2、3、4、5； Ra 及Rb 獨立地選自氫、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷基磺醯基C1 -C3 烷基、胺基羰基C1 -C6 烷基、羧基C2 -C6 烯基、羧基C1 -C6 烷基、(羧基C1 -C3 烷基)羰基、氰基C1 -C3 烷基、(C3 -C6 環烷基)C1 -C3 烷基、C3 -C6 環烷基、鹵基C1 -C3 烷基、羥基C1 -C6 烷基、(羥基C1 -C6 烷基)羰基、咪唑基C1 -C3 烷基、嗎啉基C1 -C3 烷基、環氧乙烷基、苯基、苯基C1 -C3 烷基、哌啶基、哌啶基C1 -C3 烷基、吡啶基C1 -C3 烷基、嘧啶基C1 -C3 烷基、吡唑基C1 -C3 烷基、四氫呋喃基C1 -C3 烷基、噻唑基、噻唑基C1 -C3 烷基、(NRc Rd )C1 -C3 烷基、； 其中羧基C1 -C3 烷基之烷基部分進一步視情況經一或兩個選自以下之基團取代：C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 烷基硫基、氰基、羥基、吲哚基、苯基C1 -C3 烷氧基、視情況經一個鹵基取代之苯基、及吡啶基；且 其中(C3 -C6 環烷基)C1 -C3 烷基、鹵基C1 -C3 烷基、咪唑基C1 -C3 烷基及苯基C1 -C3 烷基之烷基部分視情況經胺基羰基或羧基取代； 其中C3 -C6 環烷基及(C3 -C6 環烷基)C1 -C3 烷基之環烷基部分視情況經一個、兩個或三個獨立地選自羥基及羥基C1 -C3 烷基之基團取代；且 其中羥基C1 -C6 烷基之烷基部分進一步視情況經一個選自以下之基團取代：C1 -C3 烷氧基、C1 -C6 烷氧基羰基、C3 -C6 環烷基、苯基C1 -C3 烷氧基羰基、四氫呋喃基、視情況經一或兩個獨立地選自C1 -C3 烷基及鹵基之基團取代的咪唑基、吡啶基、視情況經兩個鹵基取代之苯基及噻唑基；且 其中咪唑基C1 -C3 烷基之咪唑基部分、哌啶基、哌啶基C1 -C3 烷基之哌啶基部分、吡唑基C1 -C3 烷基之吡唑基部分及吡啶基C1 -C3 烷基之吡啶基部分視情況經一個、兩個或三個獨立地選自C1 -C3 烷基、氰基、鹵基及羥基C1 -C3 烷基之基團取代；且 其中苯基及苯基C1 -C3 烷基之苯基部分視情況經一或兩個獨立地選自C1 -C3 烷氧基、胺基及鹵基之基團取代；或 Ra 及Rb 連同其附接之氮原子一起形成視情況含有一個選自氮、氧及硫之額外雜原子的四、五或六員環；其中環視情況與苯基稠合，形成雙環結構，且其中該環及雙環結構視情況經一或兩個選自以下之基團取代：C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 烷氧基羰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷基羰基、胺基羰基、羧基、羧基C1 -C3 烷基、鹵基、羥基、羥基C1 -C3 烷基、-NRc Rd 、(NRc Rd )羰基、(NRc Rd )羰基C1 -C3 烷基、側氧基、吡啶基及視情況經鹵基或甲氧基取代之苯基；且 Rc 及Rd 獨立地選自氫、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷基羰基；及。 在第一態樣之第一實施例中，本發明提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為氫。在第二實施例中，本發明提供一種式(I)化合物，其中R4 為氫且其中R1 及R5 獨立地選自氫、-CH3 及鹵基。 在第一態樣之第三實施例中，本發明提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R4 為氫； R1 及R5 獨立地選自氫、-CH3 及鹵基， R2 及R3 之一為氫且另一者係選自-(CH2 )m OPh、-O(CH2 )m Ph、-O(CH2 )n NRa Rb 、-S(O)2 NH(CH2 )n NRa Rb 、-S(O)2 NH(CH2 )n CO2 H、-O(CH2 )m 吡啶基、-(CH2 )m NH(CH2 )n NRa Rb 、-C(O)NH(CH2 )n NRa Rb 、-NHC(O)(CH2 )n NRa Rb 、-NHC(O)NH(CH2 )n NRa Rb 及-NHC(O)NH(CH2 )n CO2 H；其中各哌啶基視情況經C1 -C3 烷基取代；且其中吡啶基視情況經氰基取代；且其中各Ph基團視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之基團取代：C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷基羰基、胺基、羧基、(C3 -C6 環烷基)烷氧基、氰基、鹵基、羥基、羥基甲基、-CHO、-C(O)NRa Rb 、-(CH2 )m NRa Rb ；-OCH2 苯基，其中苯基視情況經一或兩個鹵基取代；及視情況經氰基、胺基羰基或吡唑環取代之-OCH2 吡啶基；且 R6 及R7 之一為氫且另一者係選自-(CH2 )m OPh、-O(CH2 )m Ph、-O(CH2 )n NRa Rb 、-S(O)2 NH(CH2 )n NRa Rb 、-S(O)2 NH(CH2 )n CO2 H、-O(CH2 )m 吡啶基、-(CH2 )m NH(CH2 )n NRa Rb 、-C(O)NH(CH2 )n NRa Rb 、-NHC(O)(CH2 )n NRa Rb 、-NHC(O)NH(CH2 )n NRa Rb 及-NHC(O)NH(CH2 )n CO2 H；其中吡啶基視情況經氰基取代；且其中各Ph基團視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之基團取代：C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷基羰基、胺基、羧基、氰基、(C3 -C6 環烷基)烷氧基、鹵基、羥基、羥基甲基、-C(O)NRa Rb 、-(CH2 )m NRa Rb ；-OCH2 苯基，其中苯基視情況經一或兩個鹵基取代；及視情況經氰基、胺基羰基或吡唑環取代之-OCH2 吡啶基。 在第一態樣之第四實施例中，本發明提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R4 為氫； R1 及R5 獨立地選自氫、-CH3 及鹵基， R2 及R3 之一為氫且另一者係選自-(CH2 )m OPh及-O(CH2 )n NRa Rb ；其中Ph基團視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之基團取代：C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷基羰基、胺基、羧基、(C3 -C6 環烷基)烷氧基、氰基、鹵基、羥基、羥基甲基、-CHO、-C(O)NRa Rb 、-(CH2 )m NRa Rb ；-OCH2 苯基，其中苯基視情況經一或兩個鹵基取代；及視情況經氰基、胺基羰基或吡唑環取代之-OCH2 吡啶基；且 R6 及R7 之一為氫且另一者係選自-(CH2 )m OPh及-O(CH2 )n NRa Rb ；其中Ph基團視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之基團取代：C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷基羰基、胺基、羧基、(C3 -C6 環烷基)烷氧基、氰基、鹵基、羥基、羥基甲基、-CHO、-C(O)NRa Rb 、-(CH2 )m NRa Rb ；-OCH2 苯基，其中苯基視情況經一或兩個鹵基取代；及視情況經氰基、胺基羰基或吡唑環取代之-OCH2 吡啶基。 在另一態樣中，本發明提供一種式(I)化合物，(I)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 及R5 獨立地選自氫、-CH3 、氰基、鹵基、鹵甲基、二鹵甲基及三鹵甲基； R2 及R3 獨立地選自氫、-O(CH2 )m Ph、-(CH2 )m OPh、-O(CH2 )n NRa Rb 、-(CH2 )m Ph、-(伸烯基)Ph、-S(O)2 NH(CH2 )n NRa Rb 、-S(O)2 NH(CH2 )n CO2 H、-O(CH2 )哌啶基、-O(CH2 )m 吡啶基、-NH(CH2 )n NRa Rb 、-C(O)NH(CH2 )n NRa Rb 、-NHC(O)(CH2 )n NRa Rb 、-NHC(O)NH(CH2 )n NRa Rb 及-NHC(O)NH(CH2 )n CO2 H；其中各哌啶基視情況經C1 -C3 烷基取代；且其中吡啶基視情況經氰基取代；且其中各Ph基團視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之基團取代：C1 -C3 烷氧基、氰基、鹵基、羥基甲基、-(CH2 )n NRa Rb 及視情況經氰基取代之-OCH2 吡啶基；或 R2 及R3 連同其附接之原子一起形成視情況經-O(CH2 )n NRa Rb 取代之1,4-二噁烷環； R4 係選自氫、-O(CH2 )m Ph、-(CH2 )m OPh、-O(CH2 )n NRa Rb 、-(CH2 )m Ph、-(伸烯基)Ph、-S(O)2 NH(CH2 )n NRa Rb 、-S(O)2 NH(CH2 )n CO2 H、-O(CH2 )哌啶基、-O(CH2 )m 吡啶基、-NH(CH2 )n NRa Rb 、-C(O)NH(CH2 )n NRa Rb 、-NHC(O)(CH2 )n NRa Rb 、-NHC(O)NH(CH2 )n NRa Rb 及-NHC(O)NH(CH2 )n CO2 H，其中各哌啶基視情況經C1 -C3 烷基取代；且其中吡啶基視情況經氰基取代；且其中各Ph基團視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之基團取代：C1 -C3 烷氧基、氰基、鹵基、羥基甲基、-(CH2 )n NRa Rb 及視情況經氰基取代之-OCH2 吡啶基； R6 及R7 獨立地選自氫、-O(CH2 )m Ph、-(CH2 )m OPh、-O(CH2 )n NRa Rb 、-(CH2 )m Ph、-(伸烯基)Ph、-S(O)2 NH(CH2 )n NRa Rb 、-S(O)2 NH(CH2 )n CO2 H、-O(CH2 )哌啶基、-O(CH2 )m 吡啶基、-NH(CH2 )n NRa Rb 、-C(O)NH(CH2 )n NRa Rb 、NHC(O)(CH2 )n NRa Rb 、-NHC(O)NH(CH2 )n NRa Rb 及-NHC(O)NH(CH2 )n CO2 H；其中哌啶基視情況經C1 -C3 烷基取代；且其中吡啶基視情況經氰基取代；且其中各Ph基團視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之基團取代：C1 -C3 烷氧基、氰基、鹵基、羥基甲基、-(CH2 )n NRa Rb ；及視情況經氰基取代之-OCH2 吡啶基；或 R6 及R7 連同其附接之原子一起形成視情況經-O(CH2 )n NRa Rb 取代之1,4-二噁烷環； 其限制條件為R2 、R3 、R4 、R6 及R7 中之至少兩者不為氫；且 其限制條件為當R2 為-(CH2 )m OPh、-(CH2 )m Ph或-(伸烯基)Ph時，R6 係選自-(CH2 )m OPh、-(CH2 )m Ph及-(伸烯基)Ph； m為1、2或3； n為2、3、4、5； Ra 及Rb 獨立地選自氫、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷基磺醯基C1 -C3 烷基、胺基羰基C1 -C3 烷基、C3 -C6 環烷基、羧基C1 -C3 烷基、氰基C1 -C3 烷基、羥基C1 -C6 烷基、咪唑基C1 -C3 烷基、嗎啉基C1 -C3 烷基、苯基C1 -C3 烷基、哌啶基、哌啶基C1 -C3 烷基、吡啶基C1 -C3 烷基、吡唑基C1 -C3 烷基、(NRc Rd )C1 -C3 烷基、； 其中羧基C1 -C3 烷基之烷基部分進一步視情況經一個選自羥基及吡啶基之基團取代；且 其中C3 -C6 環烷基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自羥基及羥基C1 -C3 烷基之基團取代；且 其中羥基C1 -C6 烷基之烷基部分進一步視情況經一個選自以下之基團取代：C1 -C3 烷氧基、視情況經一或兩個獨立地選自C1 -C3 烷基及鹵基之基團取代的咪唑基、吡啶基及視情況經兩個鹵基取代之苯基；且 其中咪唑基C1-C3烷基之咪唑基部分、哌啶基、哌啶基C1 -C3 烷基之哌啶基部分、吡唑基C1 -C3 烷基之吡唑基部分及吡啶基C1 -C3 烷基之吡啶基部分視情況經一個、兩個或三個獨立地選自C1 -C3 烷基、氰基、鹵基及羥基C1 -C3 烷基之基團取代；且 其中苯基C1 -C3 烷基之苯基部分視情況經一或兩個獨立地選自胺基及鹵基之基團取代；或 Ra 及Rb 連同其附接之氮原子一起形成視情況含有一個選自氮、氧及硫之額外雜原子的四、五或六員環；其中環視情況與苯基稠合，形成雙環結構，且其中該環及雙環結構視情況經一或兩個選自以下之基團取代：C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷基羰基、胺基羰基、羧基、羧基C1 -C3 烷基、羥基、羥基C1 -C3 烷基、-NRc Rd 、(NRc Rd )羰基、(NRc Rd )羰基C1 -C3 烷基、側氧基、吡啶基及視情況經甲氧基取代之苯基；且 Rc 及Rd 獨立地選自氫、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷基羰基；及。 在第二態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。 在第三態樣中，本發明提供一種增強、刺激、調節及/或增加有需要之個體中之免疫反應的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在第三態樣之第一實施例中，該方法進一步包含在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前、之後或同時投與另一藥劑。在第三態樣之第二實施例中，另一藥劑為抗微生物劑、抗病毒劑、調節基因表現之藥劑、細胞毒性劑及/或免疫反應調節劑。 在第四態樣中，本發明提供一種抑制有需要之個體中癌細胞生長、增殖或癌轉移之方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之式(I)化合物或醫藥學上可接受之鹽。在第四態樣之第一實施例中，癌症係選自黑色素瘤、腎細胞癌、鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)、非鱗狀NSCLC、結腸直腸癌、去勢抵抗性前列腺癌、卵巢癌、胃癌、肝細胞癌、胰臟癌、頭頸部鱗狀細胞癌、食道癌、胃腸道癌及乳癌以及血液科惡性病。 在第五態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之感染性疾病的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在第五態樣之第一實施例中，感染性疾病由病毒引起。在第五態樣之第二實施例中，病毒係選自HIV、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、疱疹病毒、乳突狀瘤病毒及流感。 在第六態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之敗血性休克的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 在第七態樣中，本發明提供一種阻斷個體中PD-L1與PD-1及/或CD80之相互作用的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。一般技術者在閱讀以下實施方式後可更容易地理解本發明之特徵及優勢。應瞭解，為清楚起見在單獨實施例之情況下在上文及下文所描述之本發明之某些特徵亦可組合形成單一實施例。相反地，為簡潔起見在單一實施例之情況下描述的本發明之各種特徵亦可組合形成其子組合。本文中鑑別為例示性或較佳的實施例意欲為說明性的且不具限制性。 除非本文中另有具體陳述，否則以單數形式提及亦可包括複數形式。舉例而言，「一(a/an)」可指一個，或一或多個。 如本文所用，片語「化合物或其醫藥學上可接受之鹽」係指至少一種化合物、化合物之至少一種鹽或其組合。舉例而言，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽包括一種式(I)化合物；兩種式(I)化合物；一種式(I)化合物之鹽；式(I)化合物及一或多種式(I)化合物之鹽；及兩種或更多種式(I)化合物之鹽。 除非另有指示，否則假定具有不飽和價數之任何原子具有足以使價數飽和的氫原子。 在整個說明書中，熟習此項技術者可選擇基團及其取代基以提供穩定的部分及化合物。 下文列出用於描述本發明之各種術語之定義。當術語單獨地或作為較大基團之一部分用於整個本說明書中(除非在特定情況下以其他方式加以限制)時此等定義適用於術語。本文所闡述之定義優先於以引用之方式併入本文中之任何專利、專利申請案及/或專利申請公開案中所闡述之定義。 如本文所用，術語「C2 -C6 烯基」係指衍生自含有二至六個碳原子及至少一個雙鍵之直鏈或分支鏈烴的基團。 如本文所用，術語「伸烯基」係指含有二至六個碳原子及至少一個雙鍵之二價烴。 如本文所用，術語「C1 -C3 烷氧基」係指經由氧原子附接至母分子部分之C1 -C3 烷基。 如本文所用，術語「C1 -C6 烷氧基」係指經由氧原子附接至母分子部分之C1 -C6 烷基。 如本文所用，術語「C1 -C6 烷氧基羰基」係指經由羰基附接至母分子部分之C1 -C6 烷氧基。 如本文所用，術語「C1 -C3 烷基」係指衍生自含有一至三個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴之基團。 如本文所用，術語「C1 -C6 烷基」係指衍生自含有一至六個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴之基團。 如本文所用，術語「C1 -C3 烷基羰基」係指經由羰基附接至母分子部分之C1 -C3 烷基。 如本文所用，術語「C1 -C3 烷基硫基」係指經由硫基附接至母分子部分之C1 -C3 烷基。 如本文所用，術語「C1 -C3 烷基磺醯基」係指經由磺醯基附接至母分子部分之C1 -C3 烷基。 如本文所用，術語「C1 -C3 烷基磺醯基C1 -C3 烷基」係指經由C1 -C3 烷基附接至母分子部分之C1 -C3 烷基磺醯基。 如本文所用，術語「胺基」係指-NH2 。 如本文所用，術語「胺基羰基」係指經由羰基附接至母分子部分之胺基。 如本文所用，術語「胺基羰基(C1 -C3 烷基)」係指經由C1 -C3 烷基附接至母分子部分之胺基羰基。 如本文所用，術語「羰基」係指-C(O)-。 如本文所用，術語「羧基」係指-CO2 H。 如本文所用，術語「羧基C2 -C6 烯基」係指經由C2 -C6 烯基附接至母分子部分之羧基。 如本文所用，術語「羧基C1 -C3 烷基」係指經由C1 -C3 烷基連接至母分子部分之羧基。 如本文所用，術語「(羧基C1 -C3 烷基)羰基」係指經由羰基附接至母分子部分之羧基C1 -C3 烷基。 如本文所用，術語「氰基」係指-CN。 如本文所用，術語「氰基C1 -C3 烷基」係指經由C1 -C3 烷基附接至母分子部分之氰基。 如本文所用，術語「C3 -C6 環烷基」係指具有三至六個碳原子及零個雜原子之飽和單環或雙環烴環系統。環烷基之代表性實例包括(但不限於)環丙基、環丁基及環戊基。 如本文所用，術語「(C3 -C6 環烷基)烷氧基」係指經由C1 -C3 烷氧基附接至母分子部分之C3 -C6 環烷基。 如本文所用，術語「(C3 -C6 環烷基)C1 -C3 烷基」係指經由C1 -C3 烷基附接至母分子部分之C3 -C6 環烷基。 如本文所用，術語「鹵基」及「鹵素」係指F、Cl、Br或I。 如本文所用，術語「鹵基C1 -C3 烷基」係指經至少一個鹵基取代之C1 -C3 烷基。 如本文所用，術語「羥基」係指-OH。 如本文所用，術語「羥基C1 -C3 烷基」係指經一或兩個羥基取代之C1 -C3 烷基。 如本文所用，術語「羥基C1 -C6 烷基」係指經由C1 -C6 烷基附接至母分子部分之羥基。 如本文所用，術語「(羥基C1 -C6 烷基)羰基」係指經由羰基附接至母分子部分之羥基C1 -C6 烷基。 如本文所用，術語「咪唑基C1 -C3 烷基」係指經由C1 -C3 烷基附接至母分子部分之咪唑基。 如本文所用，術語「嗎啉基C1 -C3 烷基」係指經由C1 -C3 烷基附接至母分子部分之嗎啉基。 如本文所用，術語「(NRc Rd )C1 -C3 烷基」係指經由C1 -C3 烷基附接至母分子部分之-NRc Rd 基團。 如本文所用，術語「(NRc Rd )羰基」係指經由羰基附接至母分子部分之-NRc Rd 基團。 如本文所用，術語「(NRc Rd )羰基C1 -C3 烷基」係指經由C1 -C3 烷基附接至母分子部分之(NRc Rd )羰基。 如本文所用，術語「側氧基」係指=O。 如本文所用，術語「苯基C1 -C3 烷氧基」係指經由C1 -C3 烷氧基附接至母分子部分之苯基。 如本文所用，術語「苯基C1 -C3 烷氧基羰基」係指經由羰基附接至母分子部分之苯基C1 -C3 烷氧基。 如本文所用，術語「苯基C1 -C3 烷基」係指經由C1 -C3 烷基附接至母分子部分之苯基。 如本文所用，術語「哌啶基C1 -C3 烷基」係指經由C1 -C3 烷基附接至母分子部分之哌啶基。 如本文所用，術語「吡唑基C1 -C3 烷基」係指經由C1 -C3 烷基附接至母分子部分之吡唑環。 如本文所用，術語「吡啶基C1 -C3 烷基」係指經由C1 -C3 烷基附接至母分子部分之吡啶環。 如本文所用，術語「嘧啶基C1 -C3 烷基」係指經由C1 -C3 烷基附接至母分子部分之嘧啶環。 如本文所用，術語「磺醯基」係指-SO2 -。 如本文所用，術語「四氫呋喃基C1 -C3 烷基」係指經由C1 -C3 烷基附接至母分子部分之四氫呋喃環。 如本文所用，術語「噻唑基C1 -C3 烷基」係指經由C1 -C3 烷基附接至母分子部分之噻唑環。 片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷之範疇內適於與人類及動物之組織接觸使用而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理益處/風險比相匹配的彼等化合物、物質、組合物及/或劑型。 式(I)化合物可形成亦在本發明範疇內之鹽。除非另外指示，否則提及本發明化合物應理解為包括提及一或多種其鹽。術語「鹽」表示與無機酸及/或有機酸及無機鹼及/或有機鹼形成之酸性鹽及/或鹼性鹽。另外，術語「鹽」可包括兩性離子(內鹽)，例如當式(I)化合物含有鹼性部分(諸如胺或吡啶或咪唑環)與酸性部分(諸如羧酸)時。醫藥學上可接受(亦即生理學上可接受之無毒)之鹽為較佳，諸如可接受之金屬及胺鹽，其中陽離子不會明顯促成鹽之毒性或生物活性。然而，其他鹽可用於例如在製備期間可採用之分離或純化步驟，因此涵蓋在本發明之範疇內。式(I)化合物之鹽例如可藉由使式(I)化合物與一定量(諸如當量之量)之酸或鹼在介質(諸如使鹽沈澱之介質)中或在水性介質中反應，繼而凍乾來形成。 例示性酸加成鹽包括乙酸鹽(諸如用乙酸或三鹵乙酸(例如三氟乙酸)形成之彼等鹽)、己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽(用鹽酸形成)、氫溴酸鹽(用溴化氫形成)、氫碘酸鹽、順丁烯二酸鹽(用順丁烯二酸形成)、2-羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、甲烷磺酸鹽(用甲烷磺酸形成)、2-萘磺酸鹽、菸酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽(諸如用硫酸形成之彼等鹽)、磺酸鹽(諸如本文中提及之彼等鹽)、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(toluenesulfonate)(諸如甲苯磺酸鹽(tosylate))、十一烷酸鹽及其類似鹽。 例示性鹼性鹽包括銨鹽；鹼金屬鹽，諸如鈉鹽、鋰鹽及鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如鈣鹽及鎂鹽；鋇鹽、鋅鹽及鋁鹽；與有機鹼(例如有機胺)形成之鹽，諸如三烷基胺(諸如三乙胺)、普魯卡因(procaine)、二苯甲基胺、N-苯甲基-β-苯乙胺、1-二苯羥甲胺(1-ephenamine)、N,N'-二苯甲基乙二胺、去氫松香胺、N-乙基哌啶、苯甲胺、二環己胺或類似醫藥學上可接受之胺及與胺基酸(諸如精胺酸、離胺酸及類似物)形成之鹽。鹼性含氮基團可用如下試劑四級銨化，諸如低碳烷基鹵化物(例如甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、甲基、乙基、丙基及丁基溴化物以及甲基、乙基、丙基及丁基碘化物)、硫酸二烷酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯及硫酸二戊酯)、長鏈鹵化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基氯化物、癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基溴化物以及癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基碘化物)、芳烷基鹵化物(例如苯甲基及苯乙基溴化物)及其他物質。較佳鹽包括單鹽酸鹽、硫酸氫鹽、甲烷磺酸鹽、磷酸鹽或硝酸鹽。 前藥之各種形式為此項技術中熟知的且描述於以下中： a)The Practice of Medicinal Chemistry , Camille G. Wermuth等人, 第31章, (Academic Press, 1996)； b)Design of Prodrugs , H. Bundgaard編輯, (Elsevier, 1985)； c)A Textbook of Drug Design and Development , P. Krogsgaard-Larson及H. Bundgaard編輯 第5章, 第113-191頁 (Harwood Academic Publishers, 1991)；及 d)Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism , Bernard Testa及Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003)。 另外，式(I)化合物在其製備後可經分離及純化以獲得含有以重量計，量等於或大於99%之式(I)化合物(「實質上純」)之組合物，其隨後如本文所述使用或調配。此類「實質上純」之式(I)化合物亦作為本發明之部分涵蓋在本文中。 「穩定化合物」及「穩定結構」意謂足夠穩固，在自反應混合物分離至適用純度且調配成有效治療劑後可存留的化合物。本發明意欲獲得穩定化合物。 「治療有效量」意欲包括有效抑制PD-1/PD-L1蛋白/蛋白及/或CD80/PD-L1蛋白/蛋白相互作用或有效治療或預防癌症或感染性疾病(諸如HIV或B型肝炎、C型肝炎及D型肝炎)的單獨本發明化合物之量或所主張化合物之組合之量或與其他活性成分組合之本發明化合物的量。 如本文所用，「治療(treating)」或「治療(treatment)」涵蓋治療哺乳動物，尤其人類之疾病病況，且其包括：(a)預防哺乳動物出現該疾病病況，尤其在此類哺乳動物傾向於患上該疾病病況但尚未診斷為患有該疾病病況時；(b)抑制該疾病病況，亦即遏制其發展；及/或(c)緩解該疾病病況，亦即使得疾病病況消退。 本發明之化合物意欲包括本發明化合物中出現之原子之所有同位素。同位素包括原子序數相同但質量數不同之彼等原子。作為一般實例但非限制性地，氫之同位素包括氘(D)及氚(T)。碳同位素包括13 C及14 C。本發明之同位素標記化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由類似於本文所述之方法，使用適當同位素標記試劑替代原先使用之未標記試劑來製備。舉例而言，甲基(-CH3 )亦包括氘化甲基，諸如-CD3 。 根據式(I)之化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽可藉由適合於欲治療之病狀的任何方式投與，其可視位點特異性治療之需要或欲遞送之式(I)化合物之量而定。如下類別之醫藥組合物亦涵蓋在本發明內，其包含式(I)化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽；及一或多種醫藥學上可接受之無毒載劑及/或稀釋劑及/或佐劑(在本文中統稱為「載劑」材料)及必要時其他活性成分。式(I)化合物可藉由任何適合之途徑投與，較佳呈適於此類途徑之醫藥組合物形式且呈預期治療有效之劑量。本發明之化合物及組合物可呈含有習知醫藥學上可接受之載劑、佐劑及媒劑之劑量單位調配物例如經口、經黏膜、經直腸或非經腸(包括血管內、靜脈內、腹膜內、皮下、肌肉內及胸骨內)投與。舉例而言，醫藥載劑可含有甘露糖醇或乳糖與微晶纖維素之混合物。混合物可含有其他組分，諸如潤滑劑，例如硬脂酸鎂；及崩解劑，諸如交聯普維酮(crospovidone)。載劑混合物可填充至明膠膠囊中或壓縮為錠劑。醫藥組合物可例如呈口服劑型或輸注形式投與。 對於經口投與，醫藥組合物可呈例如錠劑、膠囊、液體膠囊、懸浮液或液體形式。醫藥組合物較佳以含有特定量活性成分之劑量單位形式製得。舉例而言，醫藥組合物可呈包含約0.1至1000 mg，較佳約0.25至250 mg，且更佳約0.5至100 mg範圍內之量之活性成分的錠劑或膠囊形式提供。用於人類或其他哺乳動物之適合日劑量可視患者之病狀及其他因素而廣泛變化，但可使用常規方法確定。 本文中涵蓋之任何醫藥組合物均可例如經由任何可接受且適合之經口製劑經口遞送。例示性經口製劑包括(但不限於)例如錠劑、糖衣錠、口含錠、水性及油性懸浮液、可分散散劑或顆粒劑、乳液、硬及軟膠囊、液體膠囊、糖漿及酏劑。意欲經口投與之醫藥組合物可根據此項技術中已知之製造意欲經口投與之醫藥組合物的任何方法製備。為提供醫藥學上適口之製劑，根據本發明之醫藥組合物可含有至少一種選自甜味劑、調味劑、著色劑、緩和劑、抗氧化劑及防腐劑之製劑。 錠劑可例如藉由將至少一種式(I)化合物及/或至少一種其醫藥學上可接受之鹽與至少一種適合於製備錠劑之醫藥學上可接受之無毒賦形劑混合來製備。例示性賦形劑包括(但不限於)例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣及磷酸鈉；造粒劑及崩解劑，諸如微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、玉米澱粉及海藻酸；黏合劑，諸如澱粉、明膠、聚乙烯-吡咯啶酮及阿拉伯膠；及潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸及滑石。另外，錠劑可未包覆包衣或藉由已知技術包覆包衣以掩蓋口味較差藥物之不佳味道，或延緩活性成分在胃腸道中之崩解及吸收，從而使活性成分之作用維持較長時間段。例示性水溶性味覺掩蓋材料包括(但不限於)羥丙基-甲基纖維素及羥丙基-纖維素。例示性延時材料包括(但不限於)乙基纖維素及乙酸丁酸纖維素。 硬明膠膠囊可例如藉由將至少一種式(I)化合物及/或至少一種其鹽與至少一種惰性固體稀釋劑(諸如碳酸鈣；磷酸鈣；及高嶺土)混合來製備。 軟明膠膠囊可例如藉由將至少一種式(I)化合物及/或至少一種其醫藥學上可接受之鹽與至少一種水溶性載劑(諸如聚乙二醇)及至少一種油性介質(諸如花生油、液體石蠟及橄欖油)混合來製備。 可例如藉由將至少一種式(I)化合物及/或至少一種其醫藥學上可接受之鹽與至少一種適合於製造水性懸浮液之賦形劑混合來製備水性懸浮液。適用於製造水性懸浮液之例示性賦形劑包括(但不限於)例如懸浮劑，諸如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基-纖維素、海藻酸鈉、海藻酸、聚乙烯-吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑，諸如天然存在之磷脂，例如卵磷脂；環氧烷與脂肪酸之縮合產物，諸如聚氧乙烯硬脂酸酯；環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物，諸如十七伸乙基-氧基十六醇；環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇之偏酯之縮合產物，諸如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯；及環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇酸酐之偏酯之縮合產物，諸如聚乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。水性懸浮液亦可含有至少一種防腐劑，諸如對羥基苯甲酸乙酯及對羥基苯甲酸正丙酯；至少一種著色劑；至少一種調味劑；及/或至少一種甜味劑，包括(但不限於)例如蔗糖、糖精及阿斯巴甜糖。 油性懸浮液可例如藉由使至少一種式(I)化合物及/或至少一種其醫藥學上可接受之鹽懸浮於植物油(諸如花生油；橄欖油；芝麻油；及椰子油)或礦物油(諸如液體石蠟)中來製備。油性懸浮液亦可含有至少一種增稠劑，諸如蜂蠟；硬石蠟；及鯨蠟醇。為提供適口的油性懸浮液，可將至少一種上文已描述之甜味劑及/或至少一種調味劑添加至油性懸浮液中。油性懸浮液可進一步含有至少一種防腐劑，包括(但不限於)例如抗氧化劑，諸如丁基化羥基大茴香醚及α-生育酚。 分散性粉末及顆粒可例如藉由將至少一種式(I)化合物及/或至少一種其醫藥學上可接受之鹽與至少一種分散劑及/或濕潤劑、至少一種懸浮劑及/或至少一種防腐劑混合來製備。適合分散劑、濕潤劑及懸浮劑如上文已描述。例示性防腐劑包括(但不限於)例如抗氧化劑，例如抗壞血酸。另外，可分散散劑及顆粒劑亦可含有至少一種賦形劑，包括(但不限於)例如甜味劑、調味劑及著色劑。 至少一種式(I)化合物及/或至少一種其醫藥學上可接受之鹽的乳液可例如呈水包油乳液形式製備。包含式(I)化合物之乳液之油相可以已知方式由已知成分構成。油相可由例如(但不限於)以下各者提供：植物油，諸如橄欖油及花生油；礦物油，諸如液體石蠟及其混合物。儘管該相可僅包含乳化劑，但其亦可包含至少一種乳化劑與脂肪或油或脂肪與油兩者之混合物。適合乳化劑包括(但不限於)例如天然存在之磷脂，例如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸及己糖醇酸酐之酯或偏酯，諸如脫水山梨糖醇單油酸酯；及偏酯與環氧乙烷之縮合產物，諸如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。較佳地，親水性乳化劑與充當穩定劑之親脂性乳化劑一起包括在內。亦較佳包括油及脂肪兩者。總之，有或無穩定劑之乳化劑構成所謂乳化蠟，且蠟連同油及脂肪構成所謂乳化軟膏基質，其形成乳膏調配物之油性分散相。乳液亦可含有甜味劑、調味劑、防腐劑及/或抗氧化劑。適合用於本發明調配物中之乳化劑及乳液穩定劑包括Tween 60、Span 80、鯨蠟硬脂醇、十四烷醇、單硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸鈉、單獨或含蠟之二硬脂酸甘油酯或此項技術中所熟知之其他物質。 式(I)化合物及/或至少一種其醫藥學上可接受之鹽亦可例如在靜脈內、皮下及/或肌肉內經由任何醫藥學上可接受且適合之可注射形式遞送。例示性可注射形式包括(但不限於)例如包含可接受之媒劑及溶劑之無菌水溶液，該等媒劑及溶劑諸如水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液；無菌水包油微乳液；及水性或油性懸浮液。 用於非經腸投與之調配物可呈水性或非水性等張無菌注射溶液或懸浮液形式。此等溶液及懸浮液可自無菌散劑或顆粒劑，使用針對用於經口投與之調配物所提及之載劑或稀釋劑中之一或多者或藉由使用其他適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑來製備。化合物可溶解於水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化鈉、黃蓍膠及/或各種緩衝液中。其他佐劑及投藥模式在醫藥技術中較佳且廣泛已知。活性成分亦可藉由以具有適合載劑(包括生理食鹽水、右旋糖或水)或具有環糊精(亦即Captisol)、共溶劑增溶(亦即丙二醇)或膠束增溶(亦即Tween 80)之組合物形式注射來投與。 無菌可注射製劑亦可為非經腸可接受之無毒稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈1,3-丁二醇中之溶液的形式。可採用之可接受之媒劑及溶劑為水、林格氏溶液及等張氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發性油習知用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和的不揮發性油，包括合成的單甘油酯或二甘油酯。另外，諸如油酸之脂肪酸可用於製備可注射劑。 無菌可注射水包油微乳液可例如藉由以下來製備：1)使至少一種式(I)化合物溶解於油相，諸如大豆油與卵磷脂之混合物中；2)將含有式(I)之油相與水及甘油混合物組合；及3)處理組合以形成微乳液。 無菌水性或油性懸浮液可根據此項技術中已知之方法製備。舉例而言，無菌水性溶液或懸浮液可用非經腸可接受之無毒稀釋劑或溶劑(諸如1,3-丁二醇)製備；且無菌油性懸浮液可用可接受之無菌無毒溶劑或懸浮介質(諸如無菌不揮發性油(例如合成單甘油酯或二甘油酯)；及脂肪酸(諸如油酸))製備。 可用於本發明之醫藥組合物中的醫藥學上可接受之載劑、佐劑及媒劑包括(但不限於)離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；自乳化藥物遞送系統(SEDDS)，諸如d-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯；用於醫藥劑型之界面活性劑，諸如Tweens、聚乙氧基化蓖麻油(諸如CREMOPHOR界面活性劑(BASF))或其他類似聚合物遞送基質；血清蛋白，諸如人類血清白蛋白；緩衝物質，諸如磷酸鹽；甘胺酸；山梨酸；山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物；水；鹽或電解質，諸如魚精蛋白硫酸鹽；磷酸氫二鈉；磷酸氫鉀；氯化鈉；鋅鹽；膠態二氧化矽；三矽酸鎂；聚乙烯基吡咯啶酮；基於纖維素之物質；聚乙二醇；羧甲基纖維素鈉；聚丙烯酸酯；蠟；聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物；聚乙二醇及羊毛脂。環糊精(諸如α-環糊精、β-環糊精及γ-環糊精)或經化學改質之衍生物(諸如羥烷基環糊精，包括2-羥丙基-環糊精及3-羥丙基-環糊精)或其他溶解的衍生物亦可有利地用於增強本文所描述之式之化合物的遞送。 本發明之醫藥學上活性化合物可根據製藥學習知方法進行處理以產生用於向包括人類及其他哺乳動物之患者投與之藥劑。醫藥組合物可進行諸如滅菌之習知醫藥操作及/或可含有習知佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、緩衝劑等。錠劑及丸劑可另外用腸溶衣來製備。此類組合物亦可包含佐劑，諸如濕潤劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。 所投與之化合物之量及用本發明之化合物及/或組合物治療疾病病狀之給藥方案視多種因素而定，該等因素包括個體之年齡、體重、性別、醫學病狀、疾病類型、疾病之嚴重性、投與途徑及頻率及所用特定化合物。因此，給藥方案可廣泛變化，但可常規地使用標準方法確定。每公斤體重約0.001至100 mg，較佳每公斤體重約0.0025與約50 mg之間且最佳每公斤體重約0.005至10 mg之間的日劑量可為適當的。日劑量可以每天一劑至四劑投與。其他給藥時程包括每週一劑及每兩天之週期一劑。 出於治療目的，本發明之活性化合物通常與一或多種適於所指示之投與途徑的佐劑組合。若經口投與，則化合物可與乳糖、蔗糖、澱粉粉末、烷酸之纖維素酯、纖維素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸及硫酸之鈉鹽及鈣鹽、明膠、阿拉伯膠、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮及/或聚乙烯醇混合且隨後經製錠或囊封以便適宜投與。此類膠囊或錠劑可含有如活性化合物於羥丙基甲基纖維素中之分散液中可提供之控制釋放調配物。 本發明之醫藥組合物包含至少一種式(I)化合物及/或至少一種其醫藥學上可接受之鹽及視情況選用之選自醫藥學上可接受之任何載劑、佐劑及媒劑的另一試劑。本發明之替代性組合物包含本文所述之式(I)化合物或其前藥及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。 本發明之化合物抑制PD-1/PD-L1蛋白/蛋白，從而阻斷PD-L1。阻斷PD-L1可增強哺乳動物(包括人類)中對癌細胞及感染性疾病之免疫反應。 在一個態樣中，本發明係關於在活體內使用式(I)化合物或其鹽治療個體，以便抑制癌性腫瘤之生長。可單獨使用式(I)化合物或其鹽以抑制癌性腫瘤之生長。或者，式(I)化合物或其鹽可與如下所述之其他免疫原性藥劑或標準癌症治療結合使用。 在一個實施例中，本發明提供一種抑制個體中之腫瘤細胞生長的方法，其包含向個體投與治療有效量之式(I)化合物或其鹽。 在一個實施例中，提供一種治療癌症之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之式(I)化合物或其鹽。癌症之實例包括生長可使用本發明化合物抑制之疾病，包括通常對免疫療法起反應之癌症。治療之較佳癌症之非限制性實例包括黑色素瘤(例如轉移性惡性黑色素瘤)、腎癌(例如透明細胞癌)、前列腺癌(例如激素難治性前列腺癌)、乳癌、結腸癌及肺癌(例如非小細胞肺癌)。另外，本發明包括生長可使用本發明化合物抑制之難治性或復發性惡性病。 可使用本發明之方法治療之其他癌症的實例包括骨癌；胰臟癌；皮膚癌；頭頸癌；皮膚或眼內惡性黑色素瘤；子宮癌；卵巢癌；直腸癌；肛門區癌；胃癌；睾丸癌；子宮癌；輸卵管癌；子宮內膜癌；子宮頸癌；陰道癌；外陰癌；霍奇金氏病(Hodgkin's Disease)；非霍奇金氏淋巴瘤；食道癌；小腸癌；內分泌系統癌；甲狀腺癌；副甲狀腺癌；腎上腺癌；軟組織肉瘤；尿道癌；陰莖癌；慢性或急性白血病，包括急性骨髓白血病、慢性骨髓白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴球性白血病；兒童實體腫瘤；淋巴球性淋巴瘤；膀胱癌；腎癌或輸尿管癌；腎盂癌；中樞神經系統(CNS)贅瘤；原發性CNS淋巴瘤；腫瘤血管生成；脊軸腫瘤；腦幹神經膠質瘤；垂體腺瘤；卡堡氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)；表皮樣癌；鱗狀細胞癌；T細胞淋巴瘤；環境誘發癌，包括由石棉誘發之癌症；及該等癌症之組合。本發明亦適用於治療轉移性癌症，尤其表現PD-L1之轉移性癌症(Iwai等人 (2005) Int. Immunol. 17:133-144)。 視情況，式(I)化合物或其鹽可與另一免疫原性劑組合，該另一免疫原性劑諸如癌細胞、經純化之腫瘤抗原(包括重組蛋白、肽及碳水化合物分子)、細胞及經編碼免疫刺激性細胞介素之基因轉染的細胞(He等人(2004) J. Immunol. 173:4919-28)。可使用之腫瘤疫苗之非限制性實例包括黑色素瘤抗原之肽，諸如gp100、MAGE抗原、Trp-2、MART1及/或酪胺酸酶之肽，或經轉染以表現細胞介素GM-CSF之腫瘤細胞。 在人類中，已展示一些腫瘤具有免疫原性，諸如黑色素瘤。預期藉由利用PD-L1阻斷提高T細胞活化之閾值，預期活化宿主中之腫瘤反應。 PD-L1阻斷可與疫苗接種方案組合。已設計出針對腫瘤之許多實驗性疫苗接種策略(參見Rosenberg, S., 2000, Development of Cancer Vaccines, ASCO Educational Book Spring: 60-62；Logothetis, C., 2000, ASCO Educational Book Spring: 300-302；Khayat, D. 2000, ASCO Educational Book Spring: 414-428；Foon, K. 2000, ASCO Educational Book Spring: 730-738；亦參見Restifo, N.及Sznol, M., Cancer Vaccines, 第61章, 第3023-3043頁；DeVita, V.等人(編輯), 1997, Cancer: Principles and Practice of Oncology. 第五版)。在此等策略中之一者中，使用自體或同種異體腫瘤細胞製備疫苗。已展現此等細胞疫苗在腫瘤細胞經轉導以表現GM-CSF時最有效。已展示GM-CSF為用於腫瘤疫苗接種之抗原呈遞之強活化劑(Dranoff等人 (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90: 3539-43)。 對各種腫瘤中基因表現及大規模基因表現模式之研究已產生所謂腫瘤特異性抗原之定義(Rosenberg, S A (1999) Immunity 10: 281-7)。在許多情況下，此等腫瘤特異性抗原為在腫瘤中及出現腫瘤之細胞中表現的分化抗原，例如黑色素細胞抗原gp100、MAGE抗原及Trp-2。更重要地，可展示許多此等抗原為宿主中發現之腫瘤特異性T細胞的標靶。PD-L1阻斷可與許多在腫瘤中表現之重組蛋白及/或肽結合使用以產生針對此等蛋白質之免疫反應。此等蛋白質通常由免疫系統視為自抗原且因此對其具耐受性。腫瘤抗原亦可包括蛋白質端粒酶，其為合成染色體端粒所需且在超過85%人類癌症中及僅有限數目之體細胞組織中表現(Kim, N等人 (1994) Science 266: 2011-2013)。(可藉由各種方法保護此等體組織免受免疫攻擊)。腫瘤抗原亦可為由於改變蛋白質序列或在兩個不相關序列(亦即費城染色體(Philadelphia chromosome)中之bcr-abl)之間產生融合蛋白之體細胞突變而表現於癌細胞中之「新抗原」或來自B細胞腫瘤之個體基因型。 其他腫瘤疫苗可包括人類癌症中所牽涉之病毒的蛋白質，該等病毒諸如人類乳突狀瘤病毒(HPV)、肝炎病毒(HBV、HDV及HCV)及卡波西氏疱疹肉瘤病毒(KHSV)。可與PD-L1阻斷結合使用之腫瘤特異性抗原的另一形式為自腫瘤組織自身分離之經純化熱休克蛋白質(HSP)。此等熱休克蛋白質含有來自腫瘤細胞之蛋白質之片段且此等HSP高效地遞送至抗原呈遞細胞以引起腫瘤免疫性(Suot, R及Srivastava, P (1995) Science 269:1585-1588；Tamura, Y.等人(1997) Science 278:117-120)。 樹突狀細胞(DC)為可用於引發抗原特異性反應之強力抗原呈遞細胞。DC可離體產生且載有各種蛋白質及肽抗原以及腫瘤細胞提取物(Nestle, F.等人(1998) Nature Medicine 4: 328-332)。DC亦可藉由基因方法轉導以亦表現此等腫瘤抗原。DC亦已與腫瘤細胞直接融合用於達成免疫目的(Kugler, A.等人(2000) Nature Medicine 6:332-336)。作為疫苗接種之方法，DC免疫作用可與PD-L1阻斷有效組合以活化更強抗腫瘤反應。 PD-L1阻斷亦可與標準癌症治療組合。PD-L1阻斷可與化學治療方案有效組合。在此等情形下，可減少所投與之化學治療劑的劑量(Mokyr, M.等人(1998) Cancer Research 58: 5301-5304)。此類組合之一實例為本發明化合物與達卡巴嗪(decarbazine)組合用於治療黑色素瘤。此類組合之另一實例為本發明化合物與介白素-2 (IL-2)組合用於治療黑色素瘤。支持PD-L1阻斷與化學療法組合使用之科學基本原理在於作為大部分化學治療化合物之細胞毒性作用結果的細胞死亡應使得抗原呈遞路徑中腫瘤抗原之含量增加。可經由細胞死亡而與PD-L1阻斷產生協同作用的其他組合療法為輻射、手術及激素去除。此等方案中之每一者在宿主中產生腫瘤抗原源。血管生成抑制劑亦可與PD-L1阻斷組合。抑制血管生成引起腫瘤細胞死亡，從而可將腫瘤抗原饋送至宿主抗原呈遞路徑中。 本發明之化合物亦可與將表現Fcα或Fcγ受體之效應細胞靶向至腫瘤細胞的雙特異性化合物組合使用(參加例如美國專利第5,922,845號及第5,837,243號)。可使用雙特異性化合物靶向兩個獨立抗原。舉例而言，抗Fc受體/抗腫瘤抗原(例如Her-2/neu)之雙特異性抗體已用於使巨噬細胞靶向腫瘤位點。此靶向可更有效地活化腫瘤特異性反應。此等反應之T細胞組藉由使用PD-L1阻斷來強化。或者，可藉由使用結合於腫瘤抗原及樹突狀細胞特異性細胞表面標記物之雙特異性化合物將抗原直接傳遞至DC。 腫瘤藉由多種機制逃避宿主免疫監視。許多此等機制可藉由使腫瘤所表現且具免疫抑制性之蛋白質不活化來克服。此等尤其包括TGF-β (Kehrl, J.等人(1986) J. Exp. Med. 163: 1037-1050)、IL-10 (Howard, M.及O'Garra, A. (1992) Immunology Today 13: 198-200)及Fas配位體(Hahne, M.等人(1996) Science 274: 1363-1365)。結合於且阻斷此等實體中之每一者的抑制劑可與本發明化合物組合使用以抵消免疫抑制劑之作用且促進宿主之腫瘤免疫反應。 活化宿主免疫反應之化合物可與PD-L1阻斷組合使用。此等抗體包括樹突狀細胞表面上之活化DC功能及抗原呈遞的分子。抗CD40化合物能夠有效地取代T細胞輔助活性(Ridge, J.等人(1998) Nature 393: 474-478)且可與PD-L1阻斷結合使用(Ito, N.等人 (2000) Immunobiology 201 (5) 527-40)。活化諸如CTLA-4 (例如美國專利第5,811,097號)、OX-40 (Weinberg, A.等人 (2000) Immunol 164: 2160-2169)、4-1BB (Melero, I.等人(1997) Nature Medicine 3: 682-685 (1997)及ICOS (Hutloff, A.等人(1999) Nature 397: 262-266)之T細胞共刺激分子之化合物亦可增加T細胞活化程度。 骨髓移植目前用於治療多種造血來源之腫瘤。雖然移植物抗宿主疾病為此治療之後果，但可自移植物抗腫瘤反應獲得治療效益。PD-L1阻斷可用於增加供體移植之腫瘤特異性T細胞的有效性。 本發明之其他方法用於治療已暴露於特定毒素或病原體之患者。因此，本發明之另一態樣提供一種治療個體之感染性疾病的方法，其包含向個體投與治療有效量之式(I)化合物或其鹽。 類似於如上文所論述其於腫瘤之應用，式(I)化合物或其鹽可單獨或作為佐劑、與疫苗組合用於刺激對病原體、毒素及自體抗原之免疫反應。此治療方法可特別適用之病原體之實例包括當前無有效疫苗之病原體或習知疫苗不完全有效之病原體。其包括(但不限於) HIV、肝炎(A、B、C或D型)、流感病毒、疱疹、梨形鞭毛蟲(Giardia)、瘧疾、利什曼原蟲、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、綠膿桿菌(Pseudomonas Aeruginosa)。PD-L1阻斷對於由諸如HIV的在感染過程期間呈現改變之抗原的病原體建立之感染特別適用。此等新穎抗原決定基在投與時經識別為外來的，因此引起強力T細胞反應，此T細胞反應不受經由PD-1之負信號抑制。 引起可藉由本發明方法治療之感染的病原性病毒之一些實例包括HIV、肝炎(A、B、C或D型)、疱疹病毒(例如VZV、HSV-1、HAV-6、HHv-7、HHV-8、HSV-2、CMV及愛潑斯坦-巴爾二氏病毒(Epstein Barr virus))、腺病毒、流感病毒、黃病毒、埃可病毒(echovirus)、鼻病毒、柯薩奇病毒(coxsackie virus)、冠狀病毒、呼吸道融合細胞病毒、腮腺炎病毒、輪狀病毒、麻疹病毒、風疹病毒、小病毒、牛痘病毒、HTLV病毒、登革熱病毒、乳突狀瘤病毒、軟疣病毒、脊髓灰白質炎病毒、狂犬病病毒、JC病毒及蟲媒病毒腦炎病毒。 引起可藉由本發明方法治療之感染之病原菌的一些實例包括衣原體(chlamydia)、立克次體細菌(rickettsial bacteria)、分枝桿菌(mycobacteria)、葡萄球菌(staphylococci)、鏈球菌(streptococci)、肺炎球菌(pneumonococci)、腦膜炎球菌(meningococci)及淋球菌(conococci)、克雷伯氏菌(klebsiella)、變形桿菌(proteus)、沙雷氏菌(serratia)、假單胞菌(pseudomonas)、軍團菌(legionella)、白喉(diphtheria)、沙門氏菌(salmonella)、桿菌(bacilli)、霍亂(cholera)、破傷風(tetanus)、肉毒中毒(botulism)、炭疽病(anthrax)、瘟疫(plague)、鉤端螺旋體病(leptospirosis)及萊姆病(Lymes disease)細菌。 引起可藉由本發明方法治療之感染之病原性真菌的一些實例包括念珠菌屬(Candida) (白色念珠菌(albicans)、克魯斯氏念珠菌(krusei)、光滑念珠菌(glabrata)、熱帶念珠菌(tropicalis)等)、新型隱球菌(Cryptococcus neoformans)、麴菌屬(Aspergillus) (煙麯黴(fumigatus)、黑麴菌(niger)等)、毛黴目(Mucorales)屬(毛黴菌屬(mucor)、犁頭黴屬(absidia)、根黴屬(rhizophus))、申克氏胞絲菌(Sporothrix schenkii)、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)、巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis)、粗球孢子菌(Coccidioides immitis)及莢膜組織胞漿菌(Histoplasma capsulatum)。 引起可藉由本發明方法治療之感染之病原性寄生蟲的一些實例包括溶組織內阿米巴(Entamoeba histolytica)、大腸纖毛蟲(Balantidium coli)、福氏耐格里阿米巴原蟲(Naegleriafowleri)、棘阿米巴蟲屬(Acanthamoeba sp.)、蘭比亞梨形鞭毛蟲(Giardia lambia)、隱胞子蟲屬(Cryptosporidium sp.)、肺炎肺囊蟲(Pneumocystis carinii)、間日瘧原蟲、微小巴倍蟲、布氏錐蟲(Trypanosoma brucei)、克氏錐蟲(Trypanosoma cruzi)、杜氏利什曼原蟲(Leishmania donovani)、剛地弓形蟲(Toxoplasma gondi)及巴西日圓線蟲(Nippostrongylus brasiliensis)。 在所有上述方法中，PD-L1阻斷可與免疫療法之其他形式組合，諸如細胞介素治療(例如干擾素、GM-CSF、G-CSF、IL-2)或提高腫瘤抗原之呈現的雙特異性抗體療法(參見例如Holliger (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448；Poljak (1994) Structure 2:1121-1123)、疫苗或改變基因表現之試劑。 本發明之化合物可引起且放大自體免疫反應。實際上，使用腫瘤細胞及肽疫苗誘發抗腫瘤反應揭露許多抗腫瘤反應涉及抗自體反應性(在上述van Elsas等人中抗CTLA-4+GM-CSF-修飾之B 16黑色素瘤中觀測到的去色素；經Trp-2疫苗接種之小鼠中的去色素(Overwijk, W.等人(1999) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96: 2982-2987)；由TRAMP腫瘤細胞疫苗引起之自體免疫前列腺炎(Hurwitz, A. (2000) 上述)、在人類臨床試驗中觀測到之黑色素瘤肽抗原疫苗接種及白斑症(Rosenberg, S A及White, D E (1996) J. Immunother Emphasis Tumor Immunol 19 (1): 81-4)。 因此，可考慮抗PD-L1阻斷與各種自身蛋白質結合使用以便設計高效產生針對此等自身蛋白質之免疫反應用於疾病治療的疫苗接種方案。舉例而言，阿茲海默氏病涉及澱粉狀沈積物之A.β.肽在腦中之不當積聚；針對此等澱粉狀蛋白之抗體反應能夠清除此等澱粉狀沈積物(Schenk等人, (1999) Nature 400: 173-177)。 其他自體蛋白亦可用作標靶，諸如用於過敏及哮喘治療之IgE及用於類風濕性關節炎治療之TNFα。最終，對各種激素之抗體反應可藉由使用式(I)化合物或其鹽誘發。針對生殖激素之中和抗體反應可用於避孕。針對特定腫瘤生長所需之激素及其他可溶性因子的中和抗體反應亦可視為可能的疫苗接種標靶。 上文關於抗PD-L1抗體之用途所述的類似方法可用於誘發治療性自體免疫反應，以治療具有其他自體抗原(諸如阿茲海默氏病中之澱粉狀沈積物(包括A.β.)、細胞介素(諸如TNF α)及IgE)之不當聚積的患者。 本發明之化合物可藉由共同投與式(I)化合物或其鹽與相關抗原(例如疫苗)而用於刺激抗原特異性免疫反應。因此，在另一態樣中，本發明提供一種提高個體中對抗原之免疫反應的方法，其包含向個體投與：(i)抗原；及(ii)式(I)化合物或其鹽，提高個體對抗原之免疫反應。抗原可為例如腫瘤抗原、病毒抗原、細菌抗原或來自病原體之抗原。此類抗原之非限制性實例包括以上部分中所論述之抗原，諸如上文所論述之腫瘤抗原(或腫瘤疫苗)或者來自上文所述之病毒、細菌或其他病原體的抗原。 如先前所述，本發明之化合物可與一或多種其他治療劑(例如細胞毒性劑、放射毒性劑或免疫抑制劑)共投與。本發明之化合物可在另一治療劑之前、之後或同時投與，或可與其他已知療法(例如抗癌療法，例如輻射)共投與。此類治療劑尤其包括本身僅在對患者具毒性或亞毒性之濃度下有效的抗贅生性劑，諸如小紅莓(doxorubicin)(阿德力黴素(adriamycin))、順鉑(cisplatin)、硫酸博萊黴素(bleomycin sulfate)、卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、達卡巴嗪及環磷醯胺羥基脲(cyclophosphamide hydroxyurea)。順鉑每四週以每劑100 mg靜脈內投與一次，且阿德力黴素每21天以60-75 mg/mL劑量靜脈內投與一次。共投與式(I)化合物或其鹽與化學治療劑提供兩種經由不同機制起作用之抗癌劑，其對人類腫瘤細胞產生細胞毒性作用。此類共投與可解決因耐藥性出現或腫瘤細胞之抗原性改變而使其不與抗體起反應所引起的問題。 本文所述之化合物亦可用於治療嚴重敗血症或敗血性休克。 包含式(I)化合物或其鹽及使用說明書之套組亦屬於本發明之範疇。套組可進一步含有至少一種其他試劑。套組通常包括指示套組內含物之預期用途的標籤。術語標籤包括在套組上或與套組一起供應或以其他方式伴隨套組之任何書面或記錄材料。 以上其他治療劑在與本發明化合物組合使用時可以例如Physicians' Desk Reference (PDR)中所示或由一般技術者以其他方式確定之彼等量使用。在本發明之方法中，此類其他治療劑可在本發明化合物投與之前、與其同時或在其之後投與。 在一個實施例中，式(I)化合物抑制PD-1/PD-L1相互作用，其IC50 值如藉由PD-1/PD-L1均勻時差式螢光(HTRF)結合分析所量測，為20 μM或低於20 μM，例如0.006至20 μM。較佳地，式(I)化合物以0.006至100 nM之IC50 值抑制PD-1/PD-L1相互作用。 實例 本發明在以下實例中進一步定義。應理解該等實例僅為了說明而提供。依據以上論述及實例，熟習此項技術者可確定本發明之基本特徵，且在不背離其精神及範疇的情況下，可進行各種改變及修改以使本發明適於各種用途及條件。因此，本發明不受下文所闡述之說明性實例限制，而是由其隨附之申請專利範圍界定。 如本說明書中所用，以下術語具有所指示之含義：DCM為二氯甲烷；DMF為N,N-二甲基甲醯胺；THF為四氫呋喃；EtOAc為乙酸乙酯；n-BuLi為正丁基鋰；Oi Pr為異丙氧基；h或hr或hrs為小時；min或mins為分鐘；sec為秒；TFA為三氟乙酸；MeOH為甲醇；ACN或MeCN為乙腈；sat.或satd.為飽和；RT或rt為室溫或滯留時間(上下文將決定)；Rt 為滯留時間；evap'd為蒸發；DIAD為偶氮二甲酸二異丙酯；DMSO為二甲基甲醯胺；NMP為N-甲基吡咯啶酮；HATU為六氟磷酸(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物)；dppf為1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵；OAc為乙酸鹽；RBF為圓底燒瓶；DIEA或iPr2 NEt為二異丙基乙胺；EDC為1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺；DCE為1,2-二氯乙烷；NCS為N-氯丁二醯亞胺；Et3 N為三乙胺；EtOH為乙醇；HCTU為(六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物)；且HOBt為羥基苯并三唑。 實例1001至1004如下所述製備： LC-MS條件P-1：管柱：Phenomenex LUNA C18，30×2，3u；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；溫度：40℃；梯度：0% B，經2分鐘0-100% B，接著1.0分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：254 nm下UV。 製備2-氯-3,3'-雙(3-氯丙氧基)-2'-甲基-1,1'-聯苯將3-溴-2-甲基苯酚(0.374 g，2.000 mmol)及2-氯-3-乙氧基苯基酸(0.401 g，2 mmol)於THF (10 mL)及0.5 M磷酸三鉀水溶液(12.00 mL，6.00 mmol)中之混合物在氮氣噴射下攪拌10分鐘且接著添加第二代XPhos預催化劑(0.047 g，0.060 mmol)且再繼續噴射5分鐘。將反應混合物在室溫下在氮氣下攪拌16小時且用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，濃縮且藉由矽膠FCC (急驟管柱層析法) (0-20% EtOAc-己烷)純化，得到呈白色固體狀之2'-氯-3'-乙氧基-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-醇(約0.5 g，95%產率)。LC-MS (方法P-1): Rt (滯留時間) = 1.748 min, m/z 261.1 (M-H)- ；1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.14 (t,J =7.8 Hz, 1H), 6.96 (dd,J =8.3, 1.3 Hz, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 2H), 6.80 - 6.75 (m, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.20 - 4.14 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.53 (t,J =7.0 Hz, 3H)。 在氮氣下向冷(-78℃)的經攪拌的2'-氯-3'-乙氧基-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-醇(0.5 g)於DCM (12 mL)中之溶液中添加三溴化硼(4.40 mL，4.40 mmol)於DCM中之溶液。使混合物升溫至室溫且攪拌2-3小時且接著用冰淬滅且用飽和NaHCO3 中和。分離有機層且用水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )且濃縮，得到呈棕褐色固體狀之2-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二醇(0.41 g，1.747 mmol，87%產率)。LC-MS (方法P-1): Rt = 1.407 min, m/z 233.1 (M-H)- ；1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ 7.24 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.15 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1H), 6.80 - 6.77 (m, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 2.03 (s, 3H)。 將純碳酸鉀(0.353 g，2.56 mmol)添加至經攪拌的2-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二醇(0.25 g，1.065 mmol)及1-溴-3-氯丙烷(0.419 mL，4.26 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液且將混合物在65℃下加熱隔夜。反應混合物冷卻至室溫且用乙醚及水稀釋。分離有機相且用水、鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，濃縮且藉由矽膠層析法(0-10% EtOAc/己烷)純化，得到呈透明黏性油狀之2-氯-3,3'-雙(3-氯丙氧基)-2'-甲基-1,1'-聯苯(0.351 g，0.905 mmol，85%產率，含有約10%單溴丙氧基及雙溴丙氧基異構體)，其未經進一步純化，呈混合物用於隨後步驟。 製備3,5'-雙(3-氯丙氧基)-2,2'-二甲基-1,1'-聯苯及3-氯丙氧基-5'-溴丙氧基-2,2'-二甲基-1,1'-聯苯將純碳酸鉀(0.829 g，6.00 mmol)添加至經攪拌的3-溴-4-甲基苯酚(0.935 g，5 mmol)及1-溴-3-氯丙烷(0.590 mL，6.00 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液且將混合物在50℃下加熱隔夜。反應混合物冷卻至室溫且用乙醚稀釋且添加水。有機相用水、鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法(0-10% EtOAc/己烷)純化，得到呈透明黏性油狀的約7:3比率之2-溴-4-(3-氯丙氧基)-1-甲基苯及2-溴-4-(3-溴丙氧基)-1-甲基苯之混合物(約1.3 g)。1 H NMR (500MHz, 氯仿-d) δ 7.16 - 7.12 (m, 2H), 6.79 (dd,J =8.4, 2.6 Hz, 1H), 4.10 (t,J =5.7 Hz, 2H), 3.75 (t,J =6.3 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.28 - 2.18 (m, 2H)。 將含正丁基鋰(0.442 mL，1.106 mmol)之己烷添加至冷(-78℃)的經攪拌的1-溴-3-(3-氯丙氧基)-2-甲基苯(0.265 g，1.005 mmol)於THF (3 mL)中之溶液且將混合物在-78℃下攪拌15分鐘。接著添加硼酸三異丙酯(0.277 mL，1.207 mmol)於THF (1 mL)中之溶液且將混合物在-78℃下攪拌2小時且接著升溫至0℃。反應混合物在減壓下蒸發至乾，得到粗(3-(3-氯丙氧基)-2-甲基苯基)酸異丙酯(0.23 g)，使其溶解於二噁烷(5 ml)且添加6N HCl (5 mL)且將混合物在65℃下加熱1小時。反應混合物蒸發至乾且與甲苯共沸，得到呈淡棕色半固體狀之粗(3-(3-氯丙氧基)-2-甲基苯基)酸(0.195 g，0.853 mmol，85%產率)，其未經進一步純化即用於下一步。 將(3-(3-氯丙氧基)-2-甲基苯基)酸(0.195 g，0.853 mmol)及2-溴-4-(3-氯丙氧基)-1-甲基苯/2-溴-4-(3-溴丙氧基)-1-甲基苯(0.225 g)於THF (6 mL)/二噁烷(2 mL)及0.5 M磷酸三鉀水溶液(5.12 mL，2.56 mmol)中之混合物在N2 噴射下攪拌15分鐘。接著第二代XPhos預催化劑(0.020 g，0.026 mmol)添加至混合物且再繼續噴射10分鐘。將反應混合物在室溫下在N2 下攪拌16小時且用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )且濃縮。粗分離物藉由矽膠層析法(10-30% EtOAc-hex)純化，得到3,5'-雙(3-氯丙氧基)-2,2'-二甲基-1,1'-聯苯及3-氯丙氧基-5'-溴丙氧基-2,2'-二甲基-1,1'-聯苯(0.276 g)之混合物，其呈混合物用於下一步。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ 7.20 (d,J =7.5 Hz, 1H), 7.16 (d,J =2.8 Hz, 1H), 7.14 - 7.12 (m, 1H), 6.88 (d,J =7.8 Hz, 1H), 6.82 (dd,J =11.2, 2.6 Hz, 1H), 6.70 (d,J =2.8 Hz, 1H), 4.15 - 4.06 (m, 4H), 3.82 - 3.73 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.34 - 2.27 (m, 2H), 2.27 - 2.23 (m, 2H), 2.01 (s, 3H)。 以下製備型HPLC方法用於純化實例1001至1004： 管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經20分鐘5-40% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥。 以下兩種分析型LC-MS條件用於測定最終純度： LC-MS條件-1：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1.0 mL/min；偵測：220 nm下UV。 LC-MS條件-2：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1.0 mL/min；偵測：220 nm下UV。實例 1001 ： 2,2'-((((2-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙-3,1-二基))雙(3-羥基吡咯啶-1,3-二基))二乙酸將經攪拌的2-氯-3,3'-雙(3-氯丙氧基)-2'-甲基-1,1'-聯苯(27.6 mg，0.071 mmol)、2-(3-羥基吡咯啶-3-基)乙酸乙酯TFA (45 mg，0.157 mmol)、碳酸鉀(49.2 mg，0.356 mmol)及碘化鈉(10.67 mg，0.071 mmol)於DMF (2 mL)中之混合物在65℃下加熱隔夜。反應混合物冷卻且用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )且濃縮，得到呈透明油狀之2,2'-(1,1'-(((2-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙-3,1-二基))雙(3-羥基吡咯啶-3,1-二基))二乙酸二乙酯(55 mg)，將其皂化(LiOH.H2 O、THF-MeOH-H2 O)且藉由製備型HPLC純化，得到2,2'-((((2-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙-3,1-二基))雙(3-羥基吡咯啶-1,3-二基))二乙酸。LC-MS (條件-1): Rt = 1.455 min, m/z 605.1 [M+H]+ 實例 1002 ： 1,1'-(((2-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙-3,1-二基))雙(4-羥基哌啶-4-甲酸)將經攪拌的2-氯-3,3'-雙(3-氯丙氧基)-2'-甲基-1,1'-聯苯(39.6 mg，0.102 mmol)、4-羥基哌啶-4-甲酸甲酯(35.8 mg，0.225 mmol)、碳酸鉀(70.6 mg，0.511 mmol)及碘化鈉(15.31 mg，0.102 mmol)於DMF (2 mL)中之混合物在65℃下加熱隔夜。反應混合物冷卻且用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，濃縮，得到呈透明油狀之1,1'-(((2-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙-3,1-二基))雙(4-羥基哌啶-4-甲酸二甲酯) (約59 mg)，將其皂化(LiOH.H2 O、THF-MeOH-H2 O)且藉由製備型HPLC純化，得到1,1'-(((2-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙-3,1-二基))雙(4-羥基哌啶-4-甲酸)。LC-MS (條件-1): Rt = 1.059 min, m/z 605.10 [M+H]+ 實例 1003 ： (2S,2'S,4R,4'R)-1,1'-(((2-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙-3,1-二基))雙(4-羥基吡咯啶-2-甲酸)將經攪拌的2-氯-3,3'-雙(3-氯丙氧基)-2'-甲基-1,1'-聯苯(36.6 mg，0.094 mmol)、(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸甲酯HCl (44.6 mg，0.245 mmol)、碳酸鉀(65.2 mg，0.472 mmol)及碘化鈉(14.15 mg，0.094 mmol)於DMF (1 mL)中之混合物在65℃下加熱隔夜。反應混合物冷卻且用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )且濃縮，得到呈透明油狀之(2S,2'S,4R,4'R)-1,1'-(((2-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙-3,1-二基))雙(4-羥基吡咯啶-2-甲酸二甲酯) (53 mg)，將其皂化(LiOH.H2 O, THF-MeOH-H2 O)且藉由製備型HPLC純化，得到(2S,2'S,4R,4'R)-1,1'-(((2-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙-3,1-二基))雙(4-羥基吡咯啶-2-甲酸)。LC-MS (條件-1): Rt = 1.008 min, m/z 577.1 [M+H]+ 實例 1004 ： (3R,3'R)-1,1'-(((2,6'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙-3,1-二基))雙(吡咯啶-3-醇)將經攪拌的3,5'-雙(3-氯丙氧基)-2,2'-二甲基-1,1'-聯苯/3-氯丙氧基-5'-溴丙氧基-2,2'-二甲基-1,1'-聯苯(0.050 g，0.136 mmol，基於Cl異構體)、(R)-吡咯啶-3-醇HCl (0.050 g，0.408 mmol)、碳酸鉀(0.113 g，0.817 mmol)及碘化鈉(0.041 g，0.272 mmol)於DMF (2 mL)中之混合物在75℃下加熱16小時。反應混合物冷卻，用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，濃縮且藉由製備型HPLC純化，得到(3R,3'R)-1,1'-(((2,6'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙-3,1-二基))雙(吡咯啶-3-醇)。LC-MS (條件-1): Rt = 1.201 min, m/z 469.2 [M+H]+ 實例2001至2131如下所述製備且用於此等實例之HPLC LC/MS條件列於下文中：LC/MS 條件 A ： 管柱= Waters Aquity UPLC BEH C18，2.1×50 mm，1.7 mm 起始%B = 2；最終%B = 98 梯度時間 = 1.5 min；終止時間 = 2或2.5 min 流速 = 0.8 mL/min；波長 = 220 nm或254 nm 溶劑A = 100%水/0.05% TFA 溶劑B = 100% ACN/0.05% TFA 烘箱溫度 = 40℃LC/MS 條件 B ： 管柱= Phenomenex-Luna C18，2.0×50 mm，3 mm 起始%B = 0；最終%B = 100 梯度時間 = 4 min；終止時間 = 5或6 min 流速 = 0.8 mL/min；波長 = 220 nm或254 nm 溶劑A = 5% ACN/95%水/10 mM NH4 OAc 溶劑B = 95% ACN/5%水/10 mM NH4 OAc 烘箱溫度 = 40℃LC/MS 條件 C ： 管柱= Phenomenex-Luna C18，2.0×50 mm，3 mm 起始%B = 0；最終%B = 100 梯度時間 = 4 min；終止時間 = 5或6 min 流速 = 0.8 mL/min；波長 = 220 nm或254 nm 溶劑A = 10% MeOH/90% H2 O/0.1% TFA 溶劑B = 90% MeOH/10% H2 O/0.1% TFA 烘箱溫度 = 40℃LC/MS 條件 D ： 管柱= Waters Aquity UPLC BEH C18，2.1×50 mm，1.7 mm 起始%B = 2；最終%B = 98 梯度時間 = 1.5 min；終止時間 = 1.6 min 流速 = 0.8 mL/min；波長 = 220 nm或254 nm 溶劑A = 100%水/0.05% TFA 溶劑B = 100% ACN/0.05% TFA 烘箱溫度 = 50℃LC/MS 條件 E ： 管柱= Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50 mm，1.7 μm 起始%B = 0；最終%B = 100 梯度時間 = 3 min；終止時間 = 3.75 min 流速 = 1.0 mL/min；波長 = 220 nm 溶劑A = 5% ACN/95%水/10 mM NH4 OAc 溶劑B = 95% ACN/5%水/10 mM NH4 OAc 烘箱溫度 = 50℃LC/MS 條件 F ： 管柱= Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50 mm，1.7 μm 起始%B = 0；最終%B = 100 梯度時間 = 3 min；終止時間 = 3.75 min 流速 = 1.0 mL/min；波長 = 220 nm 溶劑A = 5% ACN/95%水/0.1% TFA 溶劑B = 95% ACN/5%水/0.1% TFA 烘箱溫度 = 50℃ 中間物：1-溴-3-(3-溴丙氧基)-2-甲基苯：將經磁力攪拌的1,3-二溴丙烷(61 g，302 mmol)及3-溴-2-甲基苯酚(5.00 g，26.7 mmol)於丙酮(200 mL)中之溶液用碳酸鉀(9.8 g，70.9 mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌七天。過濾固體且用丙酮(800 mL)洗滌且濾液真空蒸發(蒸發)且接著在高真空下蒸發以移除過量1,3-二溴丙烷。粗液體施加至330 g Teledyne Isco二氧化矽急驟管柱(一些己烷，極少DCM與大部分用於施加之己烷混合)之頭部且在Biotage上，使用經10管柱體積(管柱體積) 100%己烷至100% CH2 Cl2 之梯度純化。含有產物之溶離份真空蒸發，接著在高真空下乾燥，得到13.35 g (92%)呈無色液體狀之純標題化合物。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ 7.18 (dd,J =8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.02 (t,J =8.2 Hz, 1H), 6.81 (d,J =8.3 Hz, 1H), 4.11 (t,J =5.8 Hz, 2H), 3.64 (t,J =6.4 Hz, 2H), 2.36 (t,J =5.9 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H)。 中間物：2-(3-(3-溴丙氧基)-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環：向經烘箱乾燥之150 mL耐壓瓶饋入1-溴-3-(3-溴丙氧基)-2-甲基苯(5.3 g，17.21 mmol) (5.30 g，17.2 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼戊環) (7.3 g，28.7 mmol)及乙酸鉀(5.3 g，54.0 mmol)。添加二噁烷(100 mL)後，氬氣鼓泡至混合物，歷時10分鐘且接著將[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (825 mg，1.128 mmol)添加至混合物。反應密封且在80℃油浴中加熱21小時。將反應用水(300 mL)及EtOAc (250 L)處理且經矽藻土(Celite® )過濾以移除一些深色固體。濾墊用乙酸乙酯(300 mL)洗滌。各層分配。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發成深色油狀固體。將溶解於CH2 Cl2 /己烷中之粗產物施加至330 g Teledyne Isco二氧化矽急驟管柱之頭部且在Biotage上，使用經11管柱體積100%己烷至100% CH2 Cl2 之梯度純化。含有產物之溶離份真空蒸發且在高真空下乾燥，得到4.36 g (71%)呈白色固體狀之純標題化合物。1 H NMR (500MHz, 氯仿-d) δ 7.38 (d,J =7.3 Hz, 1H), 7.16 (t,J =7.8 Hz, 1H), 6.94 (d,J =8.1 Hz, 1H), 4.11 (t,J =5.7 Hz, 2H), 3.66 (t,J =6.5 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.36 (五重峰,J =6.1 Hz, 2H), 1.37 (s, 12H)。 中間物：(R)-1-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)吡咯啶-3-醇：將150 mL耐壓瓶中N2 下經磁力攪拌的1-溴-3-(3-溴丙氧基)-2-甲基苯(3.00 g，9.74 mmol)及(R)-吡咯啶-3-醇HCl (2.41 g，19.50 mmol)於MeOH (40 mL)中之溶液用亨氏鹼(Hunig's base) (6 ml，34.4 mmol)處理，密封且置於70℃油浴中隔夜。將溶劑蒸發且殘餘物分配於EtOAc (250 mL)及飽和NaHCO3 水溶液(200 mL)。分離各層，有機層用水(75 mL)及鹽水(50 mL)洗滌。第一萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，得到2.81 g標題化合物。將非鹽水水層合併且再次用新鮮EtOAc (250 mL)萃取。此用50 mL水、50 mL鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且分開蒸發，得到180 mg純標題化合物。1 H NMR (500MHz, 氯仿-d) δ 7.20 - 7.14 (m, 1H), 7.01 (t,J =8.2 Hz, 1H), 6.79 (d,J =8.2 Hz, 1H), 4.38 (ddt,J =7.2, 4.9, 2.3 Hz, 1H), 4.04 (t,J =6.3 Hz, 2H), 2.96 (td,J =8.6, 5.2 Hz, 1H), 2.76 (d,J =10.1 Hz, 1H), 2.69 (t,J =7.4 Hz, 2H), 2.58 (dd,J =10.1, 5.2 Hz, 1H), 2.40 - 2.34 (m, 1H), 2.22 (dddd,J =13.8, 8.7, 7.1, 5.2 Hz, 1H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.87 - 1.73 (m, 1H)。LC/MS條件B: 滯留時間(滯留時間) 2.53 min；m/e =314 (M+H)+ 。 中間物：(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇：向2-(3-(3-溴丙氧基)-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(1.82 g，5.13 mmol)及(R)-1-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(1.74 g，5.54 mmol)於THF (110 mL)中之溶液添加0.5M磷酸三鉀水溶液(25.4 mL，12.70 mmol) (在使用前用N2 脫氣1小時)且接著用氬氣沖洗且添加第二代XPhos預催化劑(200 mg，0.254 mmol)。所得混合物用氬氣沖洗幾分鐘，密封且在室溫下攪拌隔夜。混合物分配於CH2 Cl2 (350 mL)及水(200 mL)。有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空蒸發且接著在高真空下乾燥5分鐘至約3.3 g之重量且立即冷凍在-20℃下。LCMS展示約60-70%產物。產物溶解於100 mL圓底燒瓶中總共90 mL MeOH中且以下指示之大部分反應使用1 mL：LC/MS條件A: 滯留時間1.32 min；m/e =462 (M+H)+ 。 中間物：3,3'-雙(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-1,1'-聯苯：向2-(3-(3-溴丙氧基)-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(600 mg，1.690 mmol)及1-溴-3-(3-溴丙氧基)-2-甲基苯(521 mg，1.692 mmol)於無水THF (40 mL)中之溶液添加0.5 M磷酸三鉀(8.5 mL，4.25 mmol)。反應混合物用氬氣充分沖洗，用第二代xphos預催化劑(66 mg，0.084 mmol)處理。混合物再次用氬氣沖洗，將蓋子蓋緊且在室溫下攪拌8小時。反應用二氯甲烷(300 mL)及水(150 mL)稀釋。有機層用鹽水(1×100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發至乾，得到600 mg (78%)粗標題化合物，其未經進一步純化即使用。 LC/MS條件B: 滯留時間= 4.45 min；m/e = 457 (M+H)+ 中間物：(2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)二甲醇：向(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)甲醇(5.0 g，20.15 mmol)及(3-溴-2-甲基苯基)甲醇(4.05 g，20.15 mmol)於THF (350 mL)中之溶液添加0.5 M磷酸三鉀(100 mL，50.0 mmol)。反應混合物用氬氣充分沖洗，用第二代xphos預催化劑(420 mg，0.534 mmol)處理。混合物再次用氬氣沖洗且在室溫下攪拌隔夜。混合物用二氯甲烷(600 mL)及水(75 mL)稀釋且將有機層排乾。水層用二氯甲烷(2×150 mL)萃取。將有機層合併，經Na2 SO4 /MgSO4 乾燥，過濾且蒸發至乾。粗殘餘物溶解於二氯甲烷(35 mL)中且藉由過濾收集白色沈澱，得到3.58 g (73%)呈白色固體狀之純標題化合物。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.39 (d,J =7.2 Hz, 2H), 7.22 (t,J =7.6 Hz, 2H), 6.97 - 6.92 (m, 2H), 5.11 (t,J =5.4 Hz, 2H), 4.55 (d,J =5.3 Hz, 4H), 1.90 (s, 6H)。 中間物：4,4'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(5-氯-2-羥基苯甲醛)：在連續氬氣沖洗下經35分鐘向經磁力攪拌的(2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)二甲醇(2.1 g，8.67 mmol)、5-氯-2,4-二羥基苯甲醛(3.1 g，17.96 mmol)及三苯基膦(5.0 g，19.06 mmol)於THF (150 mL)中之冰冷混合物緩慢添加DIAD (3.6 mL，18.52 mmol)。添加結束後，移除冷卻浴且將反應燒瓶蓋子蓋緊且在室溫下攪拌混合物隔夜。溶劑真空移除且殘餘物懸浮於二氯甲烷(30 mL)中且蒸發至乾。冰冷THF (25 mL)添加至殘餘物，其接著置於-20℃冷凍機中15分鐘且在此期間許多固體沈澱。固體藉由過濾收集，得到3.46 g (72%)呈白色固體狀之純標題化合物。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 10.04 (s, 2H), 7.72 (s, 2H), 7.53 (d,J =8.7 Hz, 2H), 7.33 (t,J =7.6 Hz, 2H), 7.17 - 7.11 (m, 2H), 6.88 (s, 2H), 5.34 (s, 4H), 2.02 (s, 6H)。 中間物：5,5'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(4-氯-6-甲醯基-3,1-伸苯基))雙(氧基))雙(亞甲基))二菸鹼腈：向快速攪拌的4,4'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(5-氯-2-羥基苯甲醛) (1.25 g，2.267 mmol)及5-(氯甲基)菸鹼腈(0.866 g，5.68 mmol)於無水DMF (8 mL)中之溶液添加碳酸銫(1.87 g，5.74 mmol)及碘化鈉(77 mg，0.514 mmol)。反應混合物用氬氣充分沖洗，將蓋子蓋緊且置於75℃油浴中，充分磁力攪拌2小時45分鐘。反應混合物傾倒至冰水中且所得黃色沈澱藉由過濾收集，得到1.47 g (83%)呈黃色固體狀之純標題化合物。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 10.24 (s, 2H), 9.05-9.03 (m, 4H), 8.56 (t,J =2.0 Hz, 2H), 7.74 (s, 2H), 7.56 (d,J =7.0 Hz, 2H), 7.34 (t,J =7.6 Hz, 2H), 7.30 (s, 2H), 7.17 (d,J =6.9 Hz, 2H), 5.50 (s, 4H), 5.48 - 5.42 (m, 4H), 2.05 (s, 6H)。 中間物：4,4'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(5-氯-2-甲氧基苯甲醛)：向快速攪拌的4,4'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(5-氯-2-羥基苯甲醛) (250 mg，0.453 mmol)於DMF (2.0 mL)中之溶液添加碳酸銫(370 mg，1.136 mmol)，接著添加碘甲烷(85 µL，1.365 mmol)。反應混合物用N2 簡短沖洗，將蓋子蓋緊且在室溫下攪拌隔夜。混合物用二氯甲烷(225 mL)及水(25 mL)稀釋。有機層用水(5×20 mL)、鹽水(1×20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發至乾。粗殘餘物溶解於二氯甲烷(25 mL)中，施加至80 g Teledyne Isco二氧化矽急驟管柱之頭部且在Biotage上，使用經12管柱體積100%二氯甲烷至15%乙酸乙酯/二氯甲烷之梯度純化。含有產物之溶離份真空蒸發且接著在高真空下乾燥，得到187.6 mg (71%)呈白色固體狀之純標題化合物。1 H NMR (500MHz, 氯仿-d) δ 10.29 (s, 2H), 7.90 (s, 2H), 7.53 (d,J =6.9 Hz, 2H), 7.33 (t,J =7.6 Hz, 2H), 7.20 (dd,J =7.6, 1.1 Hz, 2H), 6.63 (s, 2H), 5.29 (s, 4H), 3.96 (s, 6H), 2.10 (s, 6H)。實例 2001 ： (R)-1-(4-(3-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)乙-1-酮向含有1-乙醯基哌嗪(40 mg，0.312 mmol)之反應小瓶添加(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)溶解於甲醇(1.0 mL)及N,N-二異丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中之溶液。反應混合物用N2 簡短沖洗，將蓋子蓋緊，音波處理10秒且在震盪下置於65℃沙浴中18-36小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經15分鐘25-65% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(10.9 mg，47%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.46 min；m/e = 510 (M+H)+ .；LC/MS條件F: 滯留時間1.16 min；m/e = 510 (M+H)+ 。實例 2002 ： (R)-1-(3-((3'-(3-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇向含有3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷二鹽酸鹽(60 mg，0.347 mmol)之反應小瓶添加(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)溶解於甲醇(1.0 mL)及N,N-二異丙基乙胺(150 µL，0.859 mmol)中之溶液。反應混合物用N2 簡短沖洗，將蓋子蓋緊，音波處理10秒且在震盪下置於65℃沙浴中18-36小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經20分鐘10-50% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(15.5 mg，74%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.23 min；m/e = 482 (M+H)+ ；LC/MS條件F: 滯留時間1.1 min；m/e = 482 (M+H)+ 。實例 2003 ： (3R)-1-(3-((3'-(3-(3-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇向含有3-哌啶甲醇(34.1 µL，0.304 mmol)之反應小瓶添加(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)溶解於甲醇(1.0 mL)及N,N-二異丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中之溶液。反應混合物用N2 簡短沖洗，將蓋子蓋緊，音波處理10秒且在震盪下置於65℃沙浴中18-36小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經20分鐘10-50% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到呈非對映異構體之混合物形式的純標題化合物(11.8 mg，55%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.2 min；m/e = 497 (M+H)+ ；LC/MS條件F: 滯留時間1.2 min；m/e = 497 (M+H)+ ；1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.18 (t,J =7.9 Hz, 2H), 6.93 (d,J =8.1 Hz, 2H), 6.64 (d,J =7.7 Hz, 2H), 4.22 (br s, 1H), 4.05 (br d,J =8.4 Hz, 4H), 3.29 (br dd,J =10.6, 5.1 Hz, 1H), 3.25 - 3.19 (m, 1H), 2.93 (br s, 1H), 2.81 (br s, 2H), 2.75 - 2.62 (m, 3H), 2.60 - 2.55 (m, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.07 - 1.88 (m, 8H), 1.83 (s, 6H), 1.79 - 1.68 (m, 1H), 1.62 (br d,J =9.2 Hz, 4H), 1.46 (br d,J =11.7 Hz, 1H), 0.91 (br d,J =9.9 Hz, 1H)。實例 2004 ： (R)-1-(3-((3'-(3-(6,7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇向含有3-哌啶甲醇(34.1 µL，0.304 mmol)之反應小瓶添加(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)溶解於甲醇(1.0 mL)及N,N-二異丙基乙胺(100 µL，0.573 mmol)中之溶液。反應混合物用N2 簡短沖洗，將蓋子蓋緊，音波處理10秒且在震盪下置於65℃沙浴中18-36小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經20分鐘30-70% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(23.5 mg，94%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.64 min；m/e = 575 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.31 min；m/e = 575 (M+H)+ ；1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.17 (td,J =7.7, 4.4 Hz, 2H), 6.94 (dd,J =8.4, 4.4 Hz, 2H), 6.69 - 6.61 (m, 4H), 4.21 (br s, 1H), 4.13 - 3.97 (m, 4H), 3.70 (d,J =5.1 Hz, 6H), 3.50 (s, 2H), 2.81 - 2.69 (m, 3H), 2.69 - 2.59 (m, 6H), 2.42 (br s, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 3H), 1.96 - 1.88 (m, 4H), 1.84 (d,J =6.6 Hz, 6H), 1.56 (br s, 1H)實例 2005 ： (R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-((2-嗎啉基乙基)胺基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇向含有4-(2-胺基乙基)嗎啉(85 µL，0.646 mmol)之反應小瓶添加(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)溶解於甲醇(1.0 mL)及N,N-二異丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中之溶液。反應混合物用N2 簡短沖洗，將蓋子蓋緊，音波處理10秒且在震盪下置於65℃沙浴中18-36小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經20分鐘15-55% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(21.4 mg，96%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.17 min；m/e = 512 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.07 min；m/e = 512 (M+H)+ 。實例 2006 ： (R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-((吡啶-4-基甲基)胺基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇向含有添加之吡啶-4-基甲胺(66 mg，0.610 mmol)之反應小瓶添加(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)溶解於甲醇(1.0 mL)及N,N-二異丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中之溶液。反應混合物用N2 簡短沖洗，將蓋子蓋緊，音波處理10秒且在震盪下置於65℃沙浴中18-36小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經20分鐘20-60% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(10.0 mg，46%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.32 min；m/e = 490 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.08 min；m/e = 490 (M+H)+ 。實例 2007 ： (R)-1-(3-((3'-(3-((2-(二甲基胺基)乙基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇向含有N,N-二甲基乙二胺(57 µL，0.522 mmol)之反應小瓶添加(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)溶解於甲醇(1.0 mL)及N,N-二異丙基乙胺(57 µL，0.522 mmol)中之溶液。反應混合物用N2 簡短沖洗，將蓋子蓋緊，音波處理10秒且在震盪下置於65℃沙浴中18-36小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經20分鐘40-80% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(12.8 mg，61%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.20 min；m/e = 470 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.08 min；m/e = 470 (M+H)+ 。實例 2008 ： (R)-1-(3-((3'-(3-((2-(1H-吡唑-1-基)乙基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇向含有2-(1H-吡唑-1-基)乙胺(60 mg，0.540 mmol)之反應小瓶添加(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)溶解於甲醇(1.0 mL)及N,N-二異丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中之溶液。反應混合物用N2 簡短沖洗，將蓋子蓋緊，音波處理10秒且在震盪下置於65℃沙浴中18-36小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經20分鐘40-80% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(12.5 mg，59%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.29 min；m/e = 493 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.23 min；m/e = 493 (M+H)+ 。實例 2009 ： (R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-((2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)胺基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇向含有3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)丙-1-胺(75 mg，0.539 mmol)之反應小瓶添加(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)溶解於甲醇(1.0 mL)及N,N-二異丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中之溶液。反應混合物用N2 簡短沖洗，將蓋子蓋緊，音波處理10秒且在震盪下置於65℃沙浴中18-36小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經20分鐘10-50% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(14.9 mg，63%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.28 min；m/e = 521 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.28 min；m/e = 521 (M+H)+ 。實例 2010 ： (R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-((2-(甲基磺醯基)乙基)胺基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇向含有2-(甲基磺醯基)乙胺1.0 HCl (75 mg，0.470 mmol)之反應小瓶添加(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)溶解於甲醇(1.0 mL)及N,N-二異丙基乙胺(100 µL，0.573 mmol)中之溶液。反應混合物用N2 簡短沖洗，將蓋子蓋緊，音波處理10秒且在震盪下置於65℃沙浴中18-36小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經20分鐘10-50% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(15.9 mg，48%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.32 min；m/e = 505 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.14 min；m/e = 505 (M+H)+ ；1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.21 (t,J =7.9 Hz, 2H), 6.95 (d,J =8.4 Hz, 2H), 6.66 (d,J =7.3 Hz, 2H), 4.45 (br s, 1H), 4.09 (br dd,J =9.5, 6.2 Hz, 4H), 3.58 - 3.49 (m, 2H), 3.47 - 3.32 (m, 9H), 3.27 - 3.15 (m, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.22 - 2.06 (m, 4H), 1.85 (s, 6H)實例 2011 ： (S)-3-((3-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)胺基)丙-1,2-二醇向含有(S)-3-胺基丙-1,2-二醇1.0 HCl (58 mg，0.455 mmol)之反應小瓶添加(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)溶解於甲醇(1.0 mL)及N,N-二異丙基乙胺(100 µL，0.573 mmol)中之溶液。反應混合物用N2 簡短沖洗，將蓋子蓋緊，音波處理10秒且在震盪下置於65℃沙浴中18-36小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經20分鐘10-50% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(19.0 mg，92%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.08 min；m/e = 473 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.12 min；m/e = 473 (M+H)+ 。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.18 (td,J =7.8, 4.2 Hz, 2H), 6.93 (dd,J =8.1, 3.7 Hz, 2H), 6.64 (t,J =7.3 Hz, 2H), 4.19 (br s, 1H), 4.12 - 3.99 (m, 4H), 3.61 (br s, 1H), 3.39 - 3.26 (m, 3H), 2.86 (br t,J =6.8 Hz, 2H), 2.78 (dd,J =12.1, 3.7 Hz, 1H), 2.72 (br dd,J =15.0, 6.2 Hz, 1H), 2.63 - 2.56 (m, 3H), 2.55 (s, 2H), 2.44 (br d,J =6.6 Hz, 1H), 2.33 (br d,J =6.2 Hz, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 3H), 1.83 (d,J =3.3 Hz, 6H), 1.61 - 1.47 (m, 1H)實例 2012 ： (3-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-L-絲胺酸向含有L-絲胺酸(55 mg，0.523 mmol)之反應小瓶添加(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)溶解於甲醇(1.0 mL)及N,N-二異丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中之溶液。反應混合物用N2 簡短沖洗，將蓋子蓋緊，音波處理10秒且在震盪下置於65℃沙浴中18-36小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經15分鐘10-50% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(12.3 mg，54%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.10 min；m/e = 487 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.11 min；m/e = 487 (M+H)+ 。實例 2013 ： (S)-3-羥基-2-((3-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)胺基)-2-甲基丙酸向含有2-甲基-L-絲胺酸(62 mg，0.520 mmol)之反應小瓶添加(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)溶解於甲醇(1.0 mL)及N,N-二異丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中之溶液。反應混合物用N2 簡短沖洗，將蓋子蓋緊，音波處理10秒且在震盪下置於65℃沙浴中18-36小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經20分鐘10-60% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(9.0 mg，40%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.12 min；m/e = 501 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.15 min；m/e = 501 (M+H)+ 。實例 2014 ： (R)-1-(3-((3'-(3-((2-羥基乙基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇向含有乙醇胺(32 mg，0.524 mmol)之反應小瓶添加(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)溶解於甲醇(1.0 mL)及N,N-二異丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中之溶液。反應混合物用N2 簡短沖洗，將蓋子蓋緊，音波處理10秒且在震盪下置於65℃沙浴中18-36小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經20分鐘10-60% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(22.4 mg，定量產率)。LC/MS條件E: 滯留時間1.09 min；m/e = 443 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.13 min；m/e = 443 (M+H)+ 。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.23 - 7.13 (m, 2H), 6.94 (dd,J =8.3, 3.9 Hz, 2H), 6.64 (t,J =7.9 Hz, 2H), 4.19 (br s, 1H), 4.14 - 3.98 (m, 4H), 3.53 (t,J =5.3 Hz, 2H), 2.87 (br t,J =7.0 Hz, 2H), 2.80 - 2.66 (m, 3H), 2.63 - 2.54 (m, 5H), 2.44 (br d,J =8.1 Hz, 1H), 2.33 (br d,J =6.2 Hz, 1H), 1.98 (br s, 3H), 1.83 (d,J =3.3 Hz, 6H), 1.54 (br d,J =3.7 Hz, 1H)實例 2015 ： 3-((3-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)(甲基)胺基)丙-1,2-二醇2.0 TFA向含有3-甲基胺基-1,2-丙二醇(30 µL，0.311 mmol)之反應小瓶添加(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)溶解於甲醇(1.0 mL)及N,N-二異丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中之溶液。反應混合物用N2 簡短沖洗，將蓋子蓋緊，音波處理10秒且在震盪下置於65℃沙浴中18-36小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1% TFA；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1% TFA；梯度：經15分鐘15-55% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到呈TFA鹽形式及呈非對映異構體之混合物形式之純標題化合物(29.9 mg，98%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.11 min；m/e = 487 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.10 min；m/e = 487 (M+H)+ 。實例 2016 ： 2-羥基-3-((3-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)胺基)丙酸向含有DL-異絲胺酸(55 mg，0.523 mmol)之反應小瓶添加(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)溶解於甲醇(1.0 mL)及N,N-二異丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中之溶液。反應混合物用N2 簡短沖洗，將蓋子蓋緊，音波處理10秒且在震盪下置於65℃沙浴中18-36小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經15分鐘10-50% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(7.3 mg，34%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.10 min；m/e = 487 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.13 min；m/e = 487 (M+H)+ 。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.23 - 7.12 (m, 2H), 6.93 (br d,J =8.1 Hz, 2H), 6.65 (dd,J =12.7, 7.5 Hz, 2H), 4.21 (br s, 1H), 4.06 (br dd,J =17.2, 8.1 Hz, 4H), 3.71 (br t,J =6.6 Hz, 1H), 3.11 (br t,J =7.2 Hz, 2H), 2.97 (br d,J =3.3 Hz, 2H), 2.76 (br dd,J =15.0, 9.5 Hz, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 3H), 2.42 (br d,J =8.8 Hz, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 2H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.95 - 1.90 (m, 3H), 1.84 (d,J =6.6 Hz, 6H), 1.57 (br s, 1H)實例 2017 ： (R)-1-(3-((3'-(3-(((1r,4r)-4-羥基環己基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇向含有反式-4-胺基環己醇鹽酸鹽(80 mg，0.528 mmol)之反應小瓶添加(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)溶解於甲醇(1.0 mL)及N,N-二異丙基乙胺(125 µL，0.716 mmol)中之溶液。反應混合物用N2 簡短沖洗，將蓋子蓋緊，音波處理10秒且在震盪下置於65℃沙浴中18-36小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經15分鐘10-50% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(15.0 mg，70%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.13 min；m/e = 497 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.16 min；m/e = 497 (M+H)+ 。實例 2018 ： N-((R)-1-(3-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-基)乙醯胺向含有(3R)-(+)-3-乙醯胺基吡咯啶(40 mg，0.312 mmol)之反應小瓶添加(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)溶解於甲醇(1.0 mL)及N,N-二異丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中之溶液。反應混合物用N2 簡短沖洗，將蓋子蓋緊，音波處理10秒且在震盪下置於65℃沙浴中18-36小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經15分鐘10-55% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(18.0 mg，80%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.22 min；m/e = 510 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.15 min；m/e = 510 (M+H)+ 。實例 2019 ： 1-(3-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)哌啶-3-甲醯胺向含有六氫菸鹼醯胺(40 mg，0.312 mmol)之反應小瓶添加(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)溶解於甲醇(1.0 mL)及N,N-二異丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中之溶液。反應用N2 簡短沖洗，將蓋子蓋緊，音波處理10秒且在震盪下置於65℃沙浴中18-36小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經15分鐘45-85% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(11.4 mg，51%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.24 min；m/e = 510 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.14 min；m/e = 510 (M+H)+ 。實例 2020 ： (R)-1-(3-((3'-(3-((3-(1H-咪唑-1-基)丙基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇向含有1-(3-胺基丙基)咪唑(80 µL，0.670 mmol)之反應小瓶添加(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)溶解於甲醇(1.0 mL)及N,N-二異丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中之溶液。反應混合物用N2 簡短沖洗，將蓋子蓋緊，音波處理10秒且在震盪下置於65℃沙浴中18-36小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經15分鐘15-55% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(19.0 mg，86%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.15 min；m/e = 507 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.07 min；m/e = 507 (M+H)+ 。實例 2021 ： (R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-((3-嗎啉基丙基)胺基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇向含有N-(3-胺基丙基)嗎啉(95 µL，0.646 mmol)之反應小瓶添加(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)溶解於甲醇(1.0 mL)及N,N-二異丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中之溶液。反應混合物用N2 簡短沖洗，將蓋子蓋緊，音波處理10秒且在震盪下置於65℃沙浴中18-36小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經15分鐘15-55% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(21.3 mg，94%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.17 min；m/e = 526 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.07 min；m/e = 526 (M+H)+ 。實例 2022 ： (R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-((2-(吡啶-3-基)乙基)胺基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇向含有3-(2-胺基乙基)吡啶(76 µL，0.647 mmol)之反應小瓶添加(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)溶解於甲醇(1.0 mL)及N,N-二異丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中之溶液。反應混合物用N2 簡短沖洗，將蓋子蓋緊，音波處理10秒且在震盪下置於65℃沙浴中18-36小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經15分鐘15-55% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(16.2 mg，72%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.22 min；m/e = 504 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.08 min；m/e = 504 (M+H)+ 。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 8.47 (s, 1H), 8.43 (d,J =3.7 Hz, 1H), 7.67 (br d,J =8.1 Hz, 1H), 7.32 (dd,J =7.7, 4.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 2H), 6.93 (d,J =8.4 Hz, 2H), 6.64 (dd,J =10.3, 8.1 Hz, 2H), 4.22 (br s, 1H), 4.06 (br dd,J =14.3, 8.1 Hz, 4H), 3.05 - 2.97 (m, 2H), 2.93 (br t,J =7.0 Hz, 2H), 2.86 - 2.76 (m, 3H), 2.65 (br s, 3H), 2.44 (br d,J =9.9 Hz, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 3H), 1.96 - 1.89 (m, 3H), 1.82 (s, 6H), 1.57 (br s, 1H)實例 2023 ： N,N-二乙基-1-(3-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)哌啶-3-甲醯胺向含有N,N-二乙基六氫菸鹼醯胺(60 mg，0.326 mmol)之反應小瓶添加(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)溶解於甲醇(1.0 mL)及N,N-二異丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中之溶液。反應混合物用N2 簡短沖洗，將蓋子蓋緊，音波處理10秒且在震盪下置於65℃沙浴中18-36小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經15分鐘15-55% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到呈非對映異構體之混合物形式的純標題化合物(19.9 mg，81%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.42 min；m/e = 566 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.37 min；m/e = 566 (M+H)+ 。實例 2024 ： (R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-((吡啶-2-基甲基)胺基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇向含有2-(胺基甲基)吡啶(61 µL，0.587 mmol)之反應小瓶添加(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)溶解於甲醇(1.0 mL)及N,N-二異丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中之溶液。反應混合物用N2 簡短沖洗，將蓋子蓋緊，音波處理10秒且在震盪下置於65℃沙浴中18-36小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經15分鐘45-85% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(14.9 mg，65%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.28 min；m/e = 490 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.25 min；m/e = 490 (M+H)+ 。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 8.52 (d,J =4.4 Hz, 1H), 7.77 (t,J =7.7 Hz, 1H), 7.45 (d,J =7.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.18 (t,J =7.9 Hz, 2H), 6.94 (br d,J =8.8 Hz, 2H), 6.64 (dd,J =7.2, 4.6 Hz, 2H), 4.23 (br s, 1H), 4.15 - 3.97 (m, 6H), 2.90 (br t,J =7.2 Hz, 2H), 2.81 (br s, 1H), 2.76 - 2.65 (m, 3H), 2.58 (br s, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 3H), 1.98 - 1.93 (m, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.59 (br s, 1H)實例 2025 ： (3R)-1-(3-((3'-(3-(2-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇向含有2-哌啶甲醇(35 mg，0.304 mmol)之反應小瓶添加(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)溶解於甲醇(1.0 mL)及N,N-二異丙基乙胺(50 µL，0.286 mmol)中之溶液。反應混合物用N2 簡短沖洗，將蓋子蓋緊，音波處理10秒且在震盪下置於65℃沙浴中18-36小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經15分鐘45-85% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到呈非對映異構體之混合物形式的純標題化合物(28.0 mg，定量產率)。LC/MS條件E: 滯留時間1.22 min；m/e = 497 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.24 min；m/e = 497 (M+H)+ 。實例 2026 ： ((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙-3,1-二基))雙(哌啶-1,3-二基))二甲醇2.0 TFA向含有3,3'-雙(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-1,1'-聯苯(20 mg，0.044 mmol)之反應小瓶添加3-哌啶甲醇(103 µL，0.920 mmol)、DMF (0.5 mL)及MeOH (0.5 mL)及N,N-二異丙基乙胺(35 µL，0.200 mmol)。反應混合物用N2 簡短沖洗，將蓋子蓋緊，音波處理10秒且在震盪下置於65℃沙浴中18小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1% TFA；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1% TFA；梯度：經15分鐘15-55% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到呈TFA鹽形式及呈非對映異構體之混合物形式之純標題化合物(32.0 mg，96%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.29 min；m/e = 525 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.25 min；m/e = 525 (M+H)+ 。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.21 (t,J =7.9 Hz, 2H), 6.96 (d,J =8.1 Hz, 2H), 6.66 (d,J =7.7 Hz, 2H), 4.09 (td,J =10.1, 5.1 Hz, 4H), 3.52 (br d,J =10.6 Hz, 4H), 3.33 - 3.21 (m, 6H), 2.84 (br d,J =11.0 Hz, 2H), 2.73 - 2.61 (m, 2H), 2.25 - 2.12 (m, 4H), 1.94 - 1.81 (m, 10H), 1.76 - 1.62 (m, 4H), 1.25 - 1.09 (m, 2H)實例 2027 ： 2,2'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙-3,1-二基))雙(氮烷二基))雙(乙-1-醇)向含有3,3'-雙(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-1,1'-聯苯(20 mg，0.044 mmol)之反應小瓶添加乙醇胺(55 mg，0.900 mmol)、DMF (0.5 mL)及MeOH (0.5 mL)及N,N-二異丙基乙胺(31 µL，0.177 mmol)。反應混合物用N2 簡短沖洗，將蓋子蓋緊，音波處理10秒且在震盪下置於65℃沙浴中18小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經20分鐘5-45% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(17.9 mg，98%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.09 min；m/e = 417 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.14 min；m/e = 417 (M+H)+ 。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.19 (t,J =7.9 Hz, 2H), 6.95 (d,J =8.1 Hz, 2H), 6.65 (d,J =7.3 Hz, 2H), 4.15 - 4.02 (m, 4H), 3.59 (t,J =5.3 Hz, 4H), 2.99 (br t,J =7.3 Hz, 4H), 2.91 - 2.86 (m, 4H), 2.10 - 1.99 (m, 4H), 1.84 (s, 6H)實例 2028 ： 3,3'-((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(N-(2-(吡啶-4-基)乙基)丙-1-胺)向含有3,3'-雙(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-1,1'-聯苯(20 mg，0.044 mmol)之反應小瓶添加4-(2-胺基乙基)吡啶(106 µL，0.878 mmol)、MeOH (0.5 mL)及N,N-二異丙基乙胺(31 µL，0.177 mmol)。反應混合物用N2 簡短沖洗，將蓋子蓋緊，音波處理10秒且在震盪下置於65℃沙浴中18小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經22分鐘10-50% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(22.1 mg，85%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.30 min；m/e = 539 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.05 min；m/e = 539 (M+H)+ 。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 8.45 (br d,J =5.1 Hz, 4H), 7.26 (d,J =5.1 Hz, 4H), 7.19 (t,J =7.9 Hz, 2H), 6.93 (d,J =8.1 Hz, 2H), 6.64 (d,J =7.7 Hz, 2H), 4.06 (q,J =6.4 Hz, 4H), 3.00 - 2.91 (m, 4H), 2.90 - 2.85 (m, 4H), 2.80 (br t,J =7.5 Hz, 4H), 2.02 - 1.92 (m, 4H), 1.82 (s, 6H)實例 2029 ： 4,4'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙-3,1-二基))雙(氮烷二基))雙(2-甲基丁-2,3-二醇)向含有3,3'-雙(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-1,1'-聯苯(20 mg，0.044 mmol)之反應小瓶添加1-胺基-3-甲基-2,3-丁二醇(105 mg，0.881 mmol)、MeOH (1.5 mL)及N,N-二異丙基乙胺(25 µL，0.143 mmol)。反應混合物用N2 簡短沖洗，將蓋子蓋緊，音波處理10秒且在震盪下置於65℃沙浴中18小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經15分鐘10-50% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到呈非對映異構體之混合物形式的純標題化合物(22.1 mg，85%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.11 min；m/e = 533 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.43 min；m/e = 533 (M+H)+ 。實例 2030 ： 3,3'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙-3,1-二基))雙(甲基氮烷二基))雙(丙-1-醇)向含有3,3'-雙(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-1,1'-聯苯(20 mg，0.044 mmol)之反應小瓶添加3-(甲基胺基)-1-丙醇(80 mg，0.898 mmol)、MeOH (1.5 mL)及N,N-二異丙基乙胺(25 µL，0.143 mmol)。反應混合物用N2 簡短沖洗，將蓋子蓋緊，音波處理10秒且在震盪下置於65℃沙浴中18小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經15分鐘10-50% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(20.9 mg，100%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.15 min；m/e = 473 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.18 min；m/e = 473 (M+H)+ 。實例 2031 ： (2S,2'S)-3,3'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙-3,1-二基))雙(甲基氮烷二基))雙(丙-1,2-二醇)向含有3,3'-雙(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-1,1'-聯苯(20 mg，0.044 mmol)之反應小瓶添加(S)-3-(甲基胺基)丙-1,2-二醇(100 mg，0.951 mmol)、MeOH (1.5 mL)及N,N-二異丙基乙胺(25 µL，0.143 mmol)。反應混合物用N2 簡短沖洗，將蓋子蓋緊，音波處理10秒且在震盪下置於65℃沙浴中18小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經20分鐘5-45% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(22.5 mg，100%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.21 min；m/e = 505 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.03 min；m/e = 505 (M+H)+ 。實例 2032 ： (R)-1-(3-((3'-(3-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇向含有N,N,N'-三甲基乙二胺(40 µL，0.313 mmol)之反應小瓶添加(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)溶解於甲醇(1.0 mL)及N,N-二異丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中之溶液。反應混合物用N2 簡短沖洗，將蓋子蓋緊，音波處理10秒且在震盪下置於65℃沙浴中18-36小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經20分鐘30-70% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(17.5 mg，84%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.12 min；m/e = 484 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.06 min；m/e = 484 (M+H)+ 。實例 2033 ： (3S,4R)-4-(羥基甲基)-1-(3-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)哌啶-3-醇向含有(3S,4R)-4-(羥基甲基)哌啶-3-醇HCl (58 mg，0.346 mmol)之反應小瓶添加(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(25 mg，0.054 mmol)溶解於甲醇(2.0 mL)及N,N-二異丙基乙胺(80 µL，0.458 mmol)中之溶液。反應混合物用N2 簡短沖洗，將蓋子蓋緊，音波處理10秒且在震盪下置於65℃沙浴中18-48小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；梯度：經20分鐘5-45% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(20.2 mg，50%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.07 min；m/e = 513 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.12 min；m/e = 513 (M+H)+ 。實例 2034 ： (R)-1-(3-((3'-(3-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇向含有2-(甲基胺基)乙醇(35 µL，0.436 mmol)之反應小瓶添加(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(29 mg，0.063 mmol)溶解於甲醇(2.0 mL)中之溶液。反應混合物用N2 簡短沖洗，將蓋子蓋緊，音波處理10秒且在震盪下置於70℃沙浴中24小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；梯度：經20分鐘5-45% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到呈TFA鹽形式之純標題化合物(17.3 mg，40%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.08 min；m/e = 457 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.13 min；m/e = 457 (M+H)+ 。實例 2035 ： (R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-((2-(吡啶-4-基)乙基)胺基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇向含有2-(吡啶-4-基)乙胺(64.4 mg，0.527 mmol)之反應小瓶添加(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(29 mg，0.063 mmol)溶解於甲醇(2.0 mL)中之溶液。反應混合物用N2 簡短沖洗，將蓋子蓋緊，音波處理10秒且在震盪下置於70℃沙浴中72小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；梯度：經15分鐘10-50% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到呈TFA鹽形式之純標題化合物(4.9 mg，10%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.30 min；m/e = 504 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.12 min；m/e = 504 (M+H)+ 。實例 2036 ： (R)-4-(3-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-1-甲基哌嗪-2-酮向含有1-甲基哌嗪-2-酮HCl (47.2 mg，0.313 mmol)之反應小瓶添加(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(25 mg，0.054 mmol)溶解於甲醇(1 mL)中之溶液。添加N,N-二異丙基乙胺(80 µL，0.458 mmol)且反應混合物用N2 簡短沖洗，將蓋子蓋緊，音波處理10秒且在震盪下置於70℃沙浴中72小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；梯度：經15分鐘10-50% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到呈TFA鹽形式之純標題化合物(4.2 mg，11%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.36 min；m/e = 496 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.13 min；m/e = 496 (M+H)+ 。實例 2037 ： (S)-2-((3-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)胺基)-3-(吡啶-4-基)丙酸向含有含(S)-2-胺基-3-(吡啶-4-基)丙酸(65 mg，0.391 mmol)之MeOH (1.5 mL)之反應小瓶添加(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(29 mg，0.063 mmol)溶解於甲醇(2.0 mL)中之溶液。添加N,N-二異丙基乙胺(90 µL，0.515 mmol)，接著DMF (0.2 mL)及水(0.15 mL)。反應混合物用N2 簡短沖洗，將蓋子蓋緊，音波處理10秒且在震盪下置於70℃沙浴中72小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；梯度：經15分鐘10-50% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到呈TFA鹽形式之純標題化合物(4.3 mg，8%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.13 min；m/e = 548 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.18 min；m/e = 548 (M+H)+ 。實例 2038 ： (R)-3-((3-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)胺基)丙醯胺向含有3-胺基丙醯胺HCl (55 mg，0.442 mmol)之反應小瓶添加(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)溶解於甲醇(1.0 mL)及N,N-二異丙基乙胺(90 µL，0.515 mmol)中之溶液。反應混合物用N2 簡短沖洗，將蓋子蓋緊，音波處理10秒且在震盪下置於65℃沙浴中24小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經15分鐘10-50% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min.，得到純標題化合物(9.7 mg，48%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.11 min；m/e = 470 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.124 min；m/e = 470 (M+H)+ 。實例 2039 ： (2S,4R)-4-羥基-1-(3-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-2-甲酸向含有(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸(35 mg，0.267 mmol)之反應小瓶添加(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)溶解於甲醇(1.0 mL)及N,N-二異丙基乙胺(65 µL，0.372 mmol)中之溶液。接著DMF (0.2 mL)及水(0.18 mL)添加至混合物。反應混合物用N2 簡短沖洗，將蓋子蓋緊，音波處理10秒且在震盪下置於65℃沙浴中24小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經15分鐘10-50% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min.，得到純標題化合物(7.4 mg，33%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.11 min；m/e = 513 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.15 min；m/e = 513 (M+H)+ 。實例 2040 ： (3R)-1-(3-((3'-(3-((2-羥基-2-(吡啶-3-基)乙基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇向含有2-胺基-1-(吡啶-3-基)乙醇草酸鹽(70 mg，0.307 mmol)之反應小瓶添加(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)溶解於甲醇(1.0 mL)及N,N-二異丙基乙胺(120 µL，0.687 mmol)中之溶液。反應混合物用N2 簡短沖洗，將蓋子蓋緊，音波處理10秒且在震盪下置於65℃沙浴中24小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；梯度：經20分鐘5-40% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到呈TFA鹽形式的呈差向異構體之混合物形式的純標題化合物(4.1 mg，10%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.21 min；m/e = 520 (M+H)+ 。 LC/MS條件F: 滯留時間1.09 min；m/e = 520 (M+H)+ 。實例 2041 ： (R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-(苯乙基胺基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇向含有2-苯基乙胺(65 mg，0.536 mmol)之反應小瓶添加(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)溶解於甲醇(1.0 mL)及N,N-二異丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中之溶液。反應混合物用N2 簡短沖洗，將蓋子蓋緊，音波處理10秒且在震盪下置於65℃沙浴中24小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經20分鐘20-60% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min.，得到純標題化合物(20.7 mg，93%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.52 min；m/e = 503 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.37 min；m/e = 503 (M+H)+ 。實例 2042 ： (R)-1-(3-((3'-(3-((3-羥基丙基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇將3-胺基丙-1-醇(40 mg，0.533 mmol)、(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)於甲醇(1.0 mL)及N,N-二異丙基乙胺(65 µL，0.372 mmol)中之混合物在65℃下加熱24小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經20分鐘40-80% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min.，得到純標題化合物(19.6 mg，99%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.11 min；m/e = 457 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.16 min；m/e = 457 (M+H)+ 。實例 2043 ： (R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-((2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基)胺基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇將2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙胺(62 mg，0.495 mmol)及(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)於甲醇(1.0 mL)及N,N-二異丙基乙胺(60 µL，0.344 mmol)中之混合物在70℃下加熱24小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經15分鐘10-50% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min.，得到純標題化合物(20.4 mg，92%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.16 min；m/e = 507 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.08 min；m/e = 507 (M+H)+ 。實例 2044 ： (R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇將(1-甲基哌啶-4-基)甲胺(53.3 mg，0.416 mmol)及(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)於甲醇(1.0 mL)及N,N-二異丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中之混合物在70℃下加熱24小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經20分鐘5-45% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min.，得到純標題化合物(15.8 mg，70%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.08 min；m/e = 510 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.08 min；m/e = 510 (M+H)+ 。實例 2045 ： (S)-2-羥基-3-((3-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)胺基)丙酸將L-異絲胺酸(50 mg，0.48 mmol)及(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)於甲醇(1.0 mL)、DMF (0.1 mL)及N,N-二異丙基乙胺(90 µL，0.515 mmol)中之混合物在60-70℃下加熱48小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經20分鐘5-45% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min. ，得到純標題化合物(15.6 mg，73%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.09 min；m/e = 487 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.14 min；m/e = 487 (M+H)+ 。實例 2046 ： (R)-1-(3-((3'-(3-((3-羥基-2,2-二甲基丙基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇將3-胺基-2,2-二甲基丙-1-醇(55 mg，0.533 mmol)及(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)於甲醇(1.0 mL)及N,N-二異丙基乙胺(50 µL，0.286 mmol)中之混合物在70℃下加熱24小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經15分鐘10-50% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min.，得到純標題化合物(23 mg，97%)。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.26 - 7.13 (m, 2H), 6.93 (dd,J =8.1, 4.4 Hz, 2H), 6.67 - 6.60 (m, 2H), 4.21-4.17 (m, 1H), 4.11 - 4.00 (m, 4H), 3.20 (s, 2H), 2.84 - 2.68 (m, 3H), 2.63 - 2.54 (m, 5H), 2.47-2.43 (m, 1H), 2.37-2.33 (m, 1H), 2.03 - 1.88 (m, 5H), 1.83 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.59 - 1.50 (m, 1H), 0.83 (s, 6H)。LC/MS條件E: 滯留時間1.21 min；m/e = 485 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.22 min；m/e = 485 (M+H)+ 。實例 2047 ： (3R)-1-(3-((3'-(3-((2-羥基-1-(吡啶-4-基)乙基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇將2-胺基-2-(吡啶-4-基)乙醇2 HCl (77.7 mg，0.368 mmol)及(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)於甲醇(1.0 mL)及N,N-二異丙基乙胺(130 µL，0.744 mmol)中之混合物在65-70℃下加熱48小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經15分鐘15-55% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min.，得到純標題化合物(5.4 mg，23%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.44 min；m/e = 520 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.05 min；m/e = 520 (M+H)+ 。實例 2048 ： (R)-N-(2-((3-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)胺基)乙基)乙醯胺將N-(2-胺基乙基)乙醯胺(56 mg，0.548 mmol)及(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)於甲醇(1.0 mL)及N,N-二異丙基乙胺(40 µL，0.229 mmol)中之混合物在70℃下加熱48小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；梯度：經15分鐘10-50% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到呈TFA鹽形式之純標題化合物(26.1 mg，85%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.11 min；m/e = 484 (M+H)+ ；LC/MS條件F: 滯留時間1.13 min；m/e = 484 (M+H)+ 。實例 2049 ： (R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-(甲基(吡啶-3-基甲基)胺基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇將N-甲基-1-(吡啶-3-基)甲胺(38 mg，0.311 mmol)及(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)於甲醇(1.0 mL)及N,N-二異丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中之混合物在70℃下加熱48小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；梯度：經15分鐘10-50% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到呈TFA鹽形式之純標題化合物(15.8 mg，41.4%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.59 min；m/e = 504 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.10 min；m/e = 504 (M+H)+ 。實例 2050 ： (R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-((吡啶-3-基甲基)胺基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇將吡啶-3-基甲胺(80 mg，0.740 mmol)及(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)於甲醇(1.0 mL)及N,N-二異丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中之混合物在65-70℃下加熱48小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經15分鐘10-50% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(11.9 mg，55%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.29 min；m/e = 490 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.10 min；m/e = 490 (M+H)+ 。實例 2051 ： (2S,4R)-4-羥基-1-(3-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-2-甲酸向含有(2S,4S)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸(35 mg，0.267 mmol)之反應小瓶添加(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)溶解於甲醇(1.0 mL)及N,N-二異丙基乙胺(65 µL，0.372 mmol)中之溶液。接著將DMF (0.2 mL)及水(0.18 mL)添加至混合物。反應混合物用N2 簡短沖洗，將蓋子蓋緊，音波處理10秒且在震盪下置於65℃沙浴中24小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經20分鐘40-80% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min.，得到純標題化合物(21.7 mg，97%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.11 min；m/e = 513 (M+H)+ .；LC/MS條件F: 滯留時間1.15 min；m/e = 513 (M+H)+ 。實例 2052 ： (R)-3-((3-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)胺基)丙-1,2-二醇將(R)-3-胺基丙-1,2-二醇HCl (62.4 mg，0.489 mmol)及(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)於甲醇(1.0 mL)及N,N-二異丙基乙胺(170 µL，0.973 mmol)中之混合物在65-70℃下加熱48小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經15分鐘10-50% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(20.2 mg，98%)。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.18 (td,J =7.9, 3.3 Hz, 2H), 6.94 (dd,J =7.9, 5.3 Hz, 2H), 6.64 (dd,J =7.3, 5.1 Hz, 2H), 4.21-4.17 (m, 1H), 4.12 - 3.99 (m, 4H), 3.53 - 3.34 (m, 6H), 2.96 - 2.85 (m, 2H), 2.77 - 2.66 (m, 2H), 2.64 - 2.56 (m, 3H), 2.49-2.44 (m, 1H), 2.37-2.33 (m, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.57-1.52 (m, 1H)。LC/MS條件E: 滯留時間1.09 min；m/e = 473 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.12 min；m/e = 473 (M+H)+ 。實例 2053 ： (R)-1-(3-((3'-(3-((2-羥基乙基)(丙基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇將2-(丙基胺基)乙醇(41 mg，0.397 mmol)及(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)於甲醇(1.0 mL)及N,N-二異丙基乙胺(40 µL，0.229 mmol)中之混合物在65-70℃下加熱72小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經15分鐘20-60% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(12.5 mg，59%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.27 min；m/e = 485 (M+H)+ ；LC/MS條件F: 滯留時間1.22 min；m/e = 485 (M+H)+ 。實例 2054 ： (R)-3-((3-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)(甲基)胺基)丙醯胺將2-(丙基胺基)乙醇(41 mg，0.397 mmol)及(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)於甲醇(1.0 mL)及N,N-二異丙基乙胺(40 µL，0.229 mmol)中之混合物在65-70℃下加熱72小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經20分鐘10-50% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(10 mg，47%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.18 min；m/e = 484 (M+H)+ ；LC/MS條件F: 滯留時間1.12 min；m/e = 484 (M+H)+ 。實例 2055 ： (R)-1-(3-((3'-(3-(((R)-1-羥基-3-甲基丁-2-基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇將(R)-2-胺基-3-甲基丁-1-醇(50 mg，0.485 mmol)及(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)於甲醇(1.0 mL)及N,N-二異丙基乙胺(40 µL，0.229 mmol)中之混合物在65-70℃下加熱72小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經20分鐘10-50% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(14.4 mg，62%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.24 min；m/e = 485 (M+H)+ ；LC/MS條件F: 滯留時間1.23 min；m/e = 485 (M+H)+ 。實例 2056 ： (R)-1-(3-((3'-(3-(雙(吡啶-2-基甲基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇將雙(吡啶-2-基甲基)胺(52 mg，0.261 mmol)及(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)於甲醇(1.0 mL)及N,N-二異丙基乙胺(40 µL，0.229 mmol)之混合物在65-70℃下加熱72小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經15分鐘45-85% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(18.4 mg，66%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.78 min；m/e = 581 (M+H)+ ；LC/MS條件F: 滯留時間1.28 min；m/e = 581 (M+H)+ 。實例 2057 ： (R)-1-(3-((3'-(3-(((S)-2-羥基-1-苯基乙基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇將(S)-2-胺基-2-苯基乙醇(55 mg，0.401 mmol)及(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)於甲醇(1.0 mL)及N,N-二異丙基乙胺(40 µL，0.229 mmol)中之混合物在70℃下加熱72小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經15分鐘25-65% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(8.3 mg，34%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.46 min；m/e = 519 (M+H)+ ；LC/MS條件F: 滯留時間1.29 min；m/e = 519 (M+H)+ 。實例 2058 ： (R)-1-(3-((3'-(3-(((S)-1-羥基-3-甲基丁-2-基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇將(S)-2-胺基-3-甲基丁-1-醇(45 mg，0.436 mmol)及(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)於甲醇(0.8 mL)及N,N-二異丙基乙胺(40 µL，0.229 mmol)中之混合物在70℃下加熱72小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經15分鐘15-55% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(4.7 mg，91%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.25 min；m/e = 485 (M+H)+ ；LC/MS條件F: 滯留時間1.24 min；m/e = 485 (M+H)+ 。實例 2059 ： 3-((3-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)胺基)丙-1,2-二醇將3-胺基丙-1,2-二醇(61 mg，0.670 mmol)及(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)於甲醇(1 mL)及N,N-二異丙基乙胺(70 µL，0.401 mmol)中之混合物在60-70℃下加熱48小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經15分鐘10-50% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到呈非對映異構體之混合物形式的純標題化合物(19.2 mg，93%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.09 min；m/e = 473 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.11 min；m/e = 473 (M+H)+ 。實例 2060 ： (R)-1-(3-((3'-(3-((2-(4-氯-1H-吡唑-1-基)乙基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇將2-(4-氯-1H-吡唑-1-基)乙胺, HCl (75 mg，0.412 mmol)及(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)於甲醇(1 mL)及N,N-二異丙基乙胺(100 µL，0.573 mmol)中之混合物在70℃下加熱72小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經15分鐘25-65% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(11 mg，46%)。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.96 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.18 (t,J =7.9 Hz, 2H), 6.93 (t,J =7.5 Hz, 2H), 6.64 (d,J =7.3 Hz, 2H), 4.27-4.24 (m, 1H), 4.17 (t,J =6.1 Hz, 2H), 4.09 - 3.99 (m, 4H), 3.43-3.36 (m, 2H), 2.98 (t,J =6.2 Hz, 2H), 2.93 - 2.65 (m, 7H), 2.62-2.57 (m, 1H), 2.07 - 1.94 (m, 3H), 1.93 - 1.86 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.67-1.60 (m, 1H)。 LC/MS條件E: 滯留時間1.48 min；m/e = 527 (M+H)+ 。 LC/MS條件F: 滯留時間1.31 min；m/e = 527 (M+H)+ 。實例 2061 ： (R)-1-(3-((3'-(3-((2-(4-氯-1H-吡唑-1-基)乙基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇將2-(5-氯-1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙胺2 HCl (95 mg，0.409 mmol)及(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)於甲醇(1 mL)及N,N-二異丙基乙胺(160 µL，0.916 mmol)中之混合物在70℃下加熱48小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經15分鐘10-50% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(4 mg，17%)。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.68 (s, 1H), 7.18 (q,J =7.7 Hz, 2H), 6.93 (d,J =7.3 Hz, 2H), 6.64 (dd,J =13.0, 7.5 Hz, 2H), 4.21 (br. s., 1H), 4.12 - 4.00 (m, 4H), 3.08 - 2.97 (m, 4H), 2.78 (dd,J =9.4, 5.7 Hz, 1H), 2.74 - 2.61 (m, 6H), 2.43 (d,J =8.8 Hz, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 3H), 1.95 - 1.87 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.82 (s, 6H), 1.63 - 1.53 (m, 1H)。LC/MS條件E: 滯留時間1.27 min；m/e = 541 (M+H)+ .；LC/MS條件F: 滯留時間1.12 min；m/e = 541 (M+H)+ 。實例 2062 ： (R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-(甲基(吡啶-2-基甲基)胺基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇將N-甲基-1-(吡啶-2-基)甲胺(53.6 mg，0.439 mmol)及(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)於甲醇(1 mL)及N,N-二異丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中之混合物在70℃下加熱48小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經20分鐘20-60% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(18.5 mg，76%)。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 8.44 (d,J =4.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.39 (d,J =7.7 Hz, 1H), 7.20-7.15 (m, 3H), 6.93 (dd,J =8.3, 3.9 Hz, 2H), 6.63 (dd,J =11.9, 7.5 Hz, 2H), 4.38 - 4.25 (m, 1H), 4.12 - 3.99 (m, 4H), 3.64 (br. s., 2H), 3.12 - 2.84 (m, 5H), 2.60-2.55 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.11 - 1.92 (m, 5H), 1.83 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.71-1.69 (m, 1H)。LC/MS條件E: 滯留時間1.50 min；m/e = 504 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.23 min；m/e = 504 (M+H)+ 。實例 2063 ： (R)-1-(3-((3'-(3-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇將2-(哌嗪-1-基)乙醇(45.3 mg，0.348 mmol)及(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)於甲醇(1 mL)及N,N-二異丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中之混合物在70℃下加熱24小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經20分鐘5-45% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(20.1 mg，89%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.21 min；m/e = 512 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.07 min；m/e = 512 (M+H)+ 。實例 2064 ： (R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-(甲基(吡啶-4-基甲基)胺基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇將N-甲基-1-(吡啶-4-基)甲胺2 HCl (39.7 mg，0.203 mmol)及(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)於甲醇(1 mL)及N,N-二異丙基乙胺(80 µL，0.458 mmol)中之混合物在70℃下加熱72小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經15分鐘60-100% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(28.8 mg，40%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.71 min；m/e = 504 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.12 min；m/e = 504 (M+H)+ 。實例 2065 ： (R)-1-(3-((3'-(3-((4-胺基苯乙基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇將4-(2-胺基乙基)苯胺(40.8 mg，0.300 mmol)及(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)於甲醇(1 mL)及N,N-二異丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中之混合物在70℃下加熱48小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經15分鐘40-80% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(14.2 mg，63%)。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.25 - 7.13 (m, 2H), 6.94 (d,J =8.4 Hz, 2H), 6.88 (d,J =8.4 Hz, 2H), 6.66 (d,J =7.3 Hz, 1H), 6.63 (d,J =7.7 Hz, 1H), 6.50 (d,J =8.1 Hz, 2H), 4.19 (br. s., 1H), 4.10-4.00 (m, 4H), 3.00 - 2.87 (m, 4H), 2.78 - 2.70 (m, 1H), 2.67 - 2.56 (m, 5H), 2.46 (d,J =7.0 Hz, 1H), 2.37 (br. s., 1H), 2.05 - 1.96 (m, 3H), 1.93 - 1.89 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.63 - 1.48 (m, 1H)。LC/MS條件E: 滯留時間1.2 min；m/e = 518 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.14 min；m/e = 518 (M+H)+ 。實例 2066 ： (R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇將1-甲基哌啶-4-胺(56.2 mg，0.492 mmol)及(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)於甲醇(1 mL)及N,N-二異丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中之混合物在65-70℃下加熱72小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經15分鐘40-85% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(10.1 mg，47%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.06 min；m/e = 496 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.10 min；m/e = 496 (M+H)+ 。實例 2067 ： (R)-1-(3-((3'-(3-((1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇將2-(4-胺基哌啶-1-基)乙醇(82 mg，0.569 mmol)及(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)於甲醇(1 mL)及N,N-二異丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中之混合物在65℃下加熱72小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經20分鐘5-45% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(7.7 mg，34%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.14 min；m/e = 526 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.09 min；m/e = 526 (M+H)+ 。實例 2068 ： (R)-2,2'-((3-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)氮烷二基)雙(乙-1-醇)將2,2'-氮烷二基二乙醇(26 mg，0.247 mmol)及(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)於甲醇(1 mL)及N,N-二異丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中之混合物在65-70℃下加熱72小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經15分鐘15-55% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(10.5 mg，49%)。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.19 (td,J =7.8, 4.2 Hz, 2H), 6.94 (d,J =8.4 Hz, 2H), 6.65 (dd,J =13.0, 7.5 Hz, 2H), 4.37-4.33 (m, 1H), 4.13 - 3.97 (m, 4H), 3.53 - 3.48 (m, 3H), 3.43 - 3.37 (m, 3H), 3.17 - 2.63 (m, 10H), 2.12-2.03 (m, 3H), 1.97-1.92 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.79-1.72 (m, 1H)。LC/MS條件E: 滯留時間1.18 min；m/e = 487 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.16 min；m/e = 487 (M+H)+ 。實例 2069 ： (R)-1-(3-((3'-(3-(((R)-2-羥基-1-苯基乙基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇將(R)-2-胺基-2-苯基乙醇(58 mg，0.423 mmol)及(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)於甲醇(1 mL)及N,N-二異丙基乙胺(40 µL，0.229 mmol)中之混合物在70℃下加熱72小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經15分鐘60-100% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(11 mg，47%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.44 min；m/e = 519 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.33 min；m/e = 519 (M+H)+ 。實例 2070 ： (R)-1-(3-((3'-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇將N,N-二甲基哌啶-4-胺(42 mg，0.328 mmol)及(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)於甲醇(1 mL)及N,N-二異丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中之混合物在70℃下加熱24小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經20分鐘5-45% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(20.1 mg，89%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.22 min；m/e = 510 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.05 min；m/e = 510 (M+H)+ 。實例 2071 ： (R)-1-(3-((3'-(3-(((R)-1-(5-氯-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-3-羥基丙-2-基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇將(R)-2-胺基-3-(5-氯-1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙-1-醇2 HCl (110 mg，0.419 mmol)及(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)於甲醇(1 mL)及N,N-二異丙基乙胺(150 µL，0.859 mmol)中之混合物在70℃下加熱48小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經15分鐘15-55% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(9.1 mg，19%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.35 min；m/e = 571 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.13 min；m/e = 571 (M+H)+ 。實例 2072 ： (R)-1-(3-((3'-(3-(苯甲基(2-羥基乙基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇將2-(苯甲基胺基)乙醇(47 mg，0.311 mmol)及(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)於甲醇(1 mL)及N,N-二異丙基乙胺(40 µL，0.229 mmol)中之混合物在65-70℃下加熱72小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經15分鐘40-80% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(12.0 mg，52%)。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.34 - 7.13 (m, 7H), 6.92 (dd,J =16.3, 8.3 Hz, 2H), 6.63 (dd,J =15.0, 7.7 Hz, 2H), 4.30 (br. s., 1H), 4.14 - 3.96 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 3.52 - 3.47 (m, 2H), 3.09 - 2.72 (m, 6H), 2.65-2.61 (m, 2H), 2.57 - 2.53 (m, 2H), 2.15 - 2.00 (m, 3H), 1.92 - 1.88 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.73-1.68 (m, 1H), 1.70 (s, 3H)。LC/MS條件E: 滯留時間1.71 min；m/e = 533 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.28 min；m/e = 533 (M+H)+ 。實例 2073 ： (R)-1-(3-((3'-(3-((2-羥基乙基)(異戊基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇將2-(異戊基胺基)乙醇(44 mg，0.335 mmol)及(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)於甲醇(1 mL)及N,N-二異丙基乙胺(50 µL，0.286 mmol)中之混合物在65-70℃下加熱120小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經20分鐘5-45% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(14.4 mg，63%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.43 min；m/e = 513 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.31 min；m/e = 513 (M+H)+ 。實例 2074 ： (R)-1-(3-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)哌啶-3-甲酸將(S)-哌啶-3-甲酸(10 mg，0.07 mmol)及(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(22 mg，0.047 mmol)於DMF (0.5 mL)、甲醇(0.5 mL)及N,N-二異丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中之混合物在70℃下加熱24小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經20分鐘40-80% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(1.7 mg，7%)。1 H NMR (400MHz,甲醇-d4 ) δ 7.23 - 7.15 (m, 2H), 6.95 (t,J =8.1 Hz, 2H), 6.69 (dd,J =7.5, 2.8 Hz, 2H), 4.57 - 4.47 (m, 1H), 4.15 (s, 4H), 3.40-3.15 (m, 12H), 2.68-2.60 (m, 1H), 2.35-2.15 (m, 5H), 2.00 - 1.90 (m, 4H), 1.92 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.86 - 1.81 (m, 1H)。LC/MS條件E: 滯留時間1.14 min；m/e = 511 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.21 min；m/e = 511 (M+H)+ 。實例 2075 ： (R)-1-(3-((3'-(3-(((S)-2-(3-氯-4-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇將(S)-2-胺基-1-(3-氯-4-氟苯基)乙醇HCl (94.2 mg，0.417 mmol)及(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)於甲醇(1 mL)及N,N-二異丙基乙胺(100 µL，0.573 mmol)中之混合物在70℃下加熱72小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經15分鐘30-70% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(15.5 mg，62%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.48 min；m/e = 571 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.43 min；m/e = 571 (M+H)+ 。實例 2076 ： 3,3'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙-3,1-二基))雙(甲基氮烷二基))二丙醯胺將3-(甲基胺基)丙醯胺(90 mg，0.88 mmol)及3,3'-雙(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-1,1'-聯苯(20 mg，0.044 mmol)於DMF (0.5 mL)、甲醇(0.5 mL)及N,N-二異丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中之混合物在65℃下加熱24小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經20分鐘10-40% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(16.8 mg，75%)。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.39 (br. s., 2H), 7.17 (t,J =7.9 Hz, 2H), 6.92 (d,J =8.4 Hz, 2H), 6.78 (br. s., 2H), 6.63 (d,J =7.7 Hz, 2H), 4.09 - 3.97 (m, 4H), 2.67 - 2.53 (m, 8H), 2.29 - 2.19 (m, 10H), 1.94 - 1.88 (m, 4H), 1.82 (s, 6H)。LC/MS條件E: 滯留時間1.24 min；m/e = 499 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.08 min；m/e = 499 (M+H)+ 。實例 2077 ： 2,2',2'',2'''-((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙-3,1-二基))雙(氮烷三基))肆(乙-1-醇)將2,2'-氮烷二基二乙醇(80 mg，0.761 mmol)及3,3'-雙(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-1,1'-聯苯(20 mg，0.044 mmol)於甲醇(0.5 mL)、DMF (0.5 mL)及N,N-二異丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中之混合物在65℃下加熱24小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經20分鐘10-50% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(16.5 mg，89%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.25 min；m/e = 505 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.13 min；m/e = 505 (M+H)+ 。實例 2078 ： 3,3'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙-3,1-二基))雙(甲基氮烷二基))雙(丙-1,2-二醇)將3-(甲基胺基)丙-1,2-二醇(99 mg，0.942 mmol)及3,3'-雙(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-1,1'-聯苯(20 mg，0.044 mmol)於甲醇(0.5 mL)、THF (0.5 mL)及N,N-二異丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中之混合物在65℃下加熱72小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經15分鐘10-50% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到呈非對映異構體之混合物形式的純標題化合物(21.6 mg，98%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.06 min；m/e = 505 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.06 min；m/e = 505 (M+H)+ 。實例 2079 ： (2S,2'S)-3,3'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙-3,1-二基))雙(氮烷二基))雙(丙-1,2-二醇)將(S)-3-胺基丙-1,2-二醇(2 g，21.95 mmol)及3,3'-雙(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-1,1'-聯苯(500 mg，1.096 mmol)於甲醇(11 mL)及N,N-二異丙基乙胺(600 µL，3.44 mmol)中之混合物在65℃下加熱20小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，30×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經20分鐘5-45% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：50 mL/min，得到純標題化合物(440 mg，83%)。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.19 (t,J =7.9 Hz, 2H), 6.94 (d,J =8.1 Hz, 2H), 6.65 (d,J =7.7 Hz, 2H), 4.16 - 4.01 (m, 4H), 3.72 - 3.64 (m, 2H), 3.45 - 3.28 (m, 4H), 2.95 (t,J =7.2 Hz, 4H), 2.92 - 2.87 (m, 2H), 2.69 (dd,J =12.1, 8.4 Hz, 2H), 2.08 - 1.99 (m, 4H), 1.84 (s, 6H)。LC/MS條件E: 滯留時間1.06 min；m/e = 477 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.08 min；m/e = 477 (M+H)+ 。實例 2080 ： (S)-3-((3-((3'-(3-((3-羥基丙基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)胺基)丙-1,2-二醇將(S)-3-胺基丙-1,2-二醇(66.7 mg，0.73 mmol)、3-胺基丙-1-醇(42 mg，0.56 mmol)及3,3'-雙(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-1,1'-聯苯(20 mg，0.044 mmol)於甲醇(0.5 mL)、DMF (0.5 mL)及N,N-二異丙基乙胺(100 µL，0.573 mmol)中之混合物在65℃下加熱24小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；梯度：經20分鐘10-45% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到呈TFA鹽形式之純標題化合物(6.8 mg，22%)。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.20 (t,J =7.9 Hz, 2H), 6.95 (d,J =8.1 Hz, 2H), 6.65 (d,J =7.7 Hz, 2H), 4.20 - 4.01 (m, 4H), 3.75 (d,J =5.5 Hz, 1H), 3.49 (t,J =6.1 Hz, 2H), 3.45 - 3.30 (m, 2H), 3.12 - 3.03 (m, 5H), 2.98 (t,J =7.5 Hz, 2H), 2.81 (dd,J =12.3, 9.4 Hz, 1H), 2.10 (d,J =5.5 Hz, 4H), 1.85 (s, 6H), 1.78 - 1.70 (m, 2H)。LC/MS條件E: 滯留時間1.01 min；m/e = 461 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.08 min；m/e = 461 (M+H)+ 。實例 2081 ： (S)-1-(3-((3'-(3-(((S)-2,3-二羥基丙基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)哌啶-3-甲酸將(S)-哌啶-3-甲酸(11.2 mg，0.087 mmol)及3,3'-雙(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-1,1'-聯苯(20 mg，0.044 mmol)於甲醇(0.5 mL)、DMF (0.5 mL)及N,N-二異丙基乙胺(170 µL，0.975 mmol)中之混合物在65℃下加熱2小時。接著添加(S)-3-胺基丙-1,2-二醇HCl (53 mg，0.415 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(90 µL，0.52 mmol)及更多(S)-哌啶-3-甲酸(35 mg，0.27 mmol)且混合物在65℃下加熱24小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；梯度：經25分鐘10-50% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min.，得到呈TFA鹽形式之純標題化合物(8.5 mg，38%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.11 min；m/e = 515 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.18 min；m/e = 515 (M+H)+ 。實例 2082 ： (3S,3'S)-1,1'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙-3,1-二基))雙(哌啶-3-甲酸)自實例2081之反應混合物分離。純標題化合物亦呈TFA鹽形式獲得(11.7 mg，43%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.13 min；m/e = 553 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.25 min；m/e = 553 (M+H)+ 。實例 2083 ： 3,3'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙-3,1-二基))雙(氮烷二基))雙(丙-1,2-二醇)將3-胺基丙-1,2-二醇(84 mg，0.922 mmol)及3,3'-雙(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-1,1'-聯苯(20 mg，0.044 mmol)於甲醇(0.5 mL)、THF (0.5 mL)及N,N-二異丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中之混合物在65℃下加熱72小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經20分鐘2-42% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到呈非對映異構體之混合物形式的純標題化合物(19.4 mg，90%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.07 min；m/e = 477 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.10 min；m/e = 477 (M+H)+ 。實例 2084 ： (3S,3'S,4S,4'S)-1,1'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙-3,1-二基))雙(哌啶-3,4-二醇)將(3S,4S)-哌啶-3,4-二醇HCl (40 mg，0.260 mmol)及3,3'-雙(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-1,1'-聯苯(20 mg，0.044 mmol)於甲醇(1 mL)及N,N-二異丙基乙胺(60 µL，0.344 mmol)中之混合物在65℃下加熱24小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經20分鐘10-50% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(9.9 mg，43%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.27 min；m/e = 529 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.07 min；m/e = 529 (M+H)+ 。實例 2085 ： 2,2'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙-3,1-二基))雙(哌嗪-4,1-二基))雙(乙-1-醇)將2-(哌嗪-1-基)乙醇(99 mg，0.760 mmol)及3,3'-雙(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-1,1'-聯苯(20 mg，0.044 mmol)於甲醇(1 mL)及N,N-二異丙基乙胺(25 µL，0.143 mmol)中之混合物在65℃下加熱72小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；梯度：經15分鐘10-50% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到呈TFA鹽形式之純標題化合物(45.9 mg，99%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.28 min；m/e = 555 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.05 min；m/e = 555 (M+H)+ 。實例 2086 ： 3,3'-((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(N-(2-(吡啶-3-基)乙基)丙-1-胺)將2-(吡啶-3-基)乙胺(100.7 mg，0.824 mmol)及3,3'-雙(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-1,1'-聯苯(20 mg，0.044 mmol)於甲醇(1.5 mL)及N,N-二異丙基乙胺(25 µL，0.143 mmol)中之混合物在65℃下加熱72小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；梯度：經20分鐘5-45% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到呈TFA鹽形式之純標題化合物(26 mg，59%)。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 8.80 (br. s., 2H), 8.60 (d,J =1.5 Hz, 2H), 8.57 (dd,J =4.8, 1.5 Hz, 2H), 7.91 (d,J =7.7 Hz, 2H), 7.54 (dd,J =7.9, 5.0 Hz, 2H), 7.21 (t,J =7.9 Hz, 2H), 6.96 (d,J =8.1 Hz, 2H), 6.66 (d,J =7.3 Hz, 2H), 4.15 - 4.07 (m, 4H), 3.33-3.27 (m, 4H), 3.22-3.15 (m, 4H), 3.05 - 2.99 (m, 4H), 2.16 - 2.10 (m, 4H), 1.85 (s, 6H)。LC/MS條件E: 滯留時間1.30 min；m/e = 539 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.07 min；m/e = 539 (M+H)+ 。實例 2087 ： 1,1'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙-3,1-二基))雙(N,N-二甲基氮雜環丁-3-胺)將N,N-二甲基氮雜環丁-3-胺2 HCl (110 mg，0.636 mmol)及3,3'-雙(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-1,1'-聯苯(20 mg，0.044 mmol)於甲醇(3 mL)及N,N-二異丙基乙胺(220 µL，1.26 mmol)中之混合物在65℃下加熱48小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經20分鐘15-55% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(16.6 mg，77%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.59 min；m/e = 495 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.68 min；m/e = 495 (M+H)+ 。實例 2088 ： (1S,1'S,2R,2'R,3R,3'R,5R,5'R)-5,5'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙-3,1-二基))雙(氮烷二基))雙(3-(羥基甲基)環戊-1,2-二醇)將(1R,2S,3R,5R)-3-胺基-5-(羥基甲基)環戊-1,2-二醇HCl (40 mg，0.218 mmol)及3,3'-雙(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-1,1'-聯苯(20 mg，0.044 mmol)於甲醇(1 mL)及N,N-二異丙基乙胺(70 µL，0.40 mmol)中之混合物在65℃下加熱24小時。接著添加2-(吡啶-4-基)乙胺(50 mg，0.409 mmol)且將混合物在65℃下加熱48小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經25分鐘5-45% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(2.3 mg，9%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.40 min；m/e = 589 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.45 min；m/e = 589 (M+H)+ 。實例 2089 ： (1R,2S,3R,5R)-3-((3-((2,2'-二甲基-3'-(3-((2-(吡啶-4-基)乙基)胺基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)胺基)-5-(羥基甲基)環戊-1,2-二醇自實例2088：粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經25分鐘5-45% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min。第二次純化經由製備型LC/MS，利用以下條件來進行：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；梯度：經15分鐘20-60% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到呈TFA鹽形式之純標題化合物(3.2 mg，9%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.52 min；m/e = 564 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.43 min；m/e = 564 (M+H)+ 。實例 2090 ： 3,3'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙-3,1-二基))雙(甲基氮烷二基))雙(環丁-1-醇)將3-(甲基胺基)環丁醇(73.2 mg，0.724 mmol)及3,3'-雙(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-1,1'-聯苯(20 mg，0.044 mmol)於甲醇(1 mL)及N,N-二異丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中之混合物在65℃下加熱24小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經20分鐘15-55% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(20.8 mg，90%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.49 min；m/e = 497 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.22 min；m/e = 497 (M+H)+ 。實例 2091 ： (2S,3S)-3-((3-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)胺基)-3-苯基丙-1,2-二醇將(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)及(2S,3S)-3-胺基-3-苯基丙-1,2-二醇HCl (42.8 mg，0.210 mmol)於甲醇(1 mL)及N,N-二異丙基乙胺(60 µL，0.344 mmol)中之混合物在65℃下加熱48小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經15分鐘20-60% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(9.9 mg，41%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.79 min；m/e = 549 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.66 min；m/e = 549 (M+H)+ 。實例 2092 ： (R)-1-(3-((3'-(3-((R)-2-(羥基甲基)嗎啉基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇將(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)及(R)-嗎啉-2-基甲醇HCl (39 mg，0.254 mmol)於甲醇(1 mL)及N,N-二異丙基乙胺(60 µL，0.344 mmol)中之混合物在65℃下加熱24小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經15分鐘20-60% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(19.7 mg，91%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.71 min；m/e = 499 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.51 min；m/e = 499 (M+H)+ 。實例 2093 ： (3R,3'R)-1,1'-((((((丙-1,3-二基雙(甲基氮烷二基))雙(丙-3,1-二基))雙(氧基))雙(2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3',3-二基))雙(氧基))雙(丙-3,1-二基))雙(吡咯啶-3-醇)將(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)及N1,N3-二甲基丙-1,3-二胺(2.6 mg，0.025 mmol)於甲醇(3 mL)及N,N-二異丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中之混合物在65℃下加熱72小時。添加更多N1,N3-二甲基丙-1,3-二胺(7.5 mg，0.072 mmol)且將混合物在65℃下加熱48小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經25分鐘25-65% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(1.3 mg，3%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.99 min；m/e = 865 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.69 min；m/e = 865 (M+H)+ 。實例 2094 ： 3,3'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙-3,1-二基))雙(氮烷二基))雙(1-甲氧基丙-2-醇)將1-胺基-3-甲氧基丙-2-醇(95 mg，0.904 mmol)及3,3'-雙(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-1,1'-聯苯(20 mg，0.044 mmol)於甲醇(1 mL)及N,N-二異丙基乙胺(70 µL，0.401 mmol)中之混合物在65℃下加熱72小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經18分鐘10-50% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到呈非對映異構體之混合物形式的純標題化合物(21.8 mg，98%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.13 min；m/e = 505 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.15 min；m/e = 505 (M+H)+ 。實例 2095 ： (3R,3'R)-1,1'-(((((((氧基雙(乙-2,1-二基))雙(甲基氮烷二基))雙(丙-3,1-二基))雙(氧基))雙(2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3',3-二基))雙(氧基))雙(丙-3,1-二基))雙(吡咯啶-3-醇)將(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)及2,2'-氧基雙(N-甲基乙胺) (2.7 mg，0.020 mmol)於甲醇(1.5 mL)及N,N-二異丙基乙胺(40 µL，0.229 mmol)中之混合物在65℃下加熱72小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經25分鐘15-65% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(4.2 mg，10%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.94 min；m/e = 895 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.77 min；m/e = 895 (M+H)+ 。實例 2096 ： (R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-(甲基(2-(2-(甲基胺基)乙氧基)乙基)胺基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇自描述實例2095製備之上文，亦獲得(3R,3'R)-1,1'-(((((((氧基雙(乙-2,1-二基))雙(甲基氮烷二基))雙(丙-3,1-二基))雙(氧基))雙(2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3',3-二基))雙(氧基))雙(丙-3,1-二基))雙(吡咯啶-3-醇)，實例2096：(5.2 mg，21%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.60 min；m/e = 514 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.55 min；m/e = 514 (M+H)+ 。實例 2097 ： (1R,1'R,2R,2'R)-2,2'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙-3,1-二基))雙(氮烷二基))雙(1-苯基丙-1,3-二醇)將(1R,2R)-2-胺基-1-苯基丙-1,3-二醇(119 mg，0.712 mmol)及3,3'-雙(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-1,1'-聯苯(20 mg，0.044 mmol)於甲醇(1 mL)及N,N-二異丙基乙胺(55 µL，0.315 mmol)中之混合物在65℃下加熱24小時。添加(S)-3-胺基丙-1,2-二醇(50 mg，0.549 mmol)及更多N,N-二異丙基乙胺(50 ul)且混合物繼續在65℃下加熱隔夜。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經25分鐘12-52% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(15.0 mg，54%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.95 min；m/e = 629 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.58 min；m/e = 629 (M+H)+ 。實例 2098 ： (S)-3-((3-((3'-(3-(((1R,2R)-1,3-二羥基-1-苯基丙-2-基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)胺基)丙-1,2-二醇自描述實例2097製備之上文，亦獲得(1R,1'R,2R,2'R)-2,2'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙-3,1-二基))雙(氮烷二基))雙(1-苯基丙-1,3-二醇)，實例2098：(4.1 mg，17%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.67 min；m/e = 553 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.42 min；m/e = 553 (M+H)+ 。實例 2099 ： 5,5'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙-3,1-二基))雙(((S)-2,3-二羥基丙基)氮烷二基))雙(亞甲基))二菸鹼腈將(2S,2'S)-3,3'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙-3,1-二基))雙(氮烷二基))雙(丙-1,2-二醇)(實例2079，20 mg，0.042 mmol)及5-(氯甲基)菸鹼腈(51 mg，0.334 mmol)於甲醇(1 mL)及N,N-二異丙基乙胺(130 µL，0.744 mmol)中之混合物在65℃下加熱24小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經20分鐘40-80% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(15.0 mg，45%)。LC/MS條件E: 滯留時間2.43 min；m/e = 709 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.84 min；m/e = 709 (M+H)+ 。實例 2100 ： 2,2'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙-3,1-二基))雙(((S)-2,3-二羥基丙基)氮烷二基))二乙腈將(2S,2'S)-3,3'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙-3,1-二基))雙(氮烷二基))雙(丙-1,2-二醇)(實例2079，20 mg，0.042 mmol)及2-碘乙腈(20 µL，0.276 mmol)於甲醇(1 mL)及N,N-二異丙基乙胺(50 µL，0.286 mmol)中之混合物在65℃下加熱4小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經15分鐘25-65% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(16.1 mg，64%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.65 min；m/e = 555 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.45 min；m/e = 555 (M+H)+ 。實例 2101 ： (2S,2'S)-3,3'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙-3,1-二基))雙((2-(吡啶-2-基)乙基)氮烷二基))雙(丙-1,2-二醇)將(2S,2'S)-3,3'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙-3,1-二基))雙(氮烷二基))雙(丙-1,2-二醇)(實例2079，22 mg，0.046 mmol)、2-(2-溴乙基)吡啶氫溴酸鹽(151 mg，0.336 mmol)於NMP (0.9 mL)中之溶液用N,N-二異丙基乙胺(180 µL，1.03 mmol)處理且在80℃下加熱5.5小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經20分鐘20-60% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(10.3 mg，32%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.39 min；m/e = 687 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.20 min；m/e = 687 (M+H)+ 。實例 2102 ： (2S,2'S)-3,3'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙-3,1-二基))雙((2-(吡啶-3-基)乙基)氮烷二基))雙(丙-1,2-二醇)將(2S,2'S)-3,3'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙-3,1-二基))雙(氮烷二基))雙(丙-1,2-二醇)(實例2079，10 mg，0.021 mmol)、3-(2-溴乙基)吡啶氫溴酸鹽(18 mg，0.067 mmol)於DMF (0.5 mL)中之溶液用N,N-二異丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)處理且置於65-70℃沙浴中72小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經20分鐘10-70% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(0.7 mg，4%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.58 min；m/e = 687 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間0.98 min；m/e = 344 (M+2H)2+ 。實例 2103 ： (S)-3-((3-((3'-(3-(((S)-2,3-二羥基丙基)(2-(吡啶-3-基)乙基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)胺基)丙-1,2-二醇自描述實例2102之純化之上文，亦分離(2S,2'S)-3,3'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙-3,1-二基))雙((2-(吡啶-3-基)乙基)氮烷二基))雙(丙-1,2-二醇)，實例2103 (3.2 mg，24%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.33 min；m/e = 582 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.04 min；m/e = 582 (M+H)+ 。實例 2104 ： 3,3'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙-3,1-二基))雙(氮烷二基))雙(2-甲基丙-1,2-二醇)將3,3'-雙(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-1,1'-聯苯(20 mg，0.044 mmol)及3-胺基-2-甲基丙-1,2-二醇(60 mg，0.571 mmol)於甲醇(1 mL)及N,N-二異丙基乙胺(30 µL，0.172 mmol)中之混合物在65℃下加熱24小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經20分鐘10-50% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到呈非對映異構體之混合物形式的純標題化合物(10.3 mg，32%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.13 min；m/e = 505 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.17 min；m/e = 505 (M+H)+ 。實例 2105 ： (R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇將(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)及哌啶(36.8 mg，0.433 mmol)之混合物用MeOH (1 mL)及亨氏鹼(100 µL，0.573 mmol)處理。將所得混合物在60℃下攪拌16小時。反應混合物過濾且濾液經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經22分鐘10-70% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min。將含有所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥，得到純標題化合物(19.1 mg，95%)。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.18 (t,J =7.9 Hz, 2H), 6.94 (d,J =8.1 Hz, 2H), 6.64 (d,J =7.3 Hz, 2H), 4.26 (br. s., 1H), 4.11 - 3.97 (m, 4H), 3.36 (br. s., 2H), 2.93 - 2.52 (m, 10H), 1.98 (br. s., 5H), 1.83 (s, 6H), 1.64 (br. s., 1H), 1.55 (br. s., 4H), 1.42 (br. s., 2H)。LC/MS條件E: RT (滯留時間) = 1.28 min；m/e = 467 (M+H)+ 。實例 2106 ： (R)-1-(3-((3'-(3-(4-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇將(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)及哌啶-4-基甲醇(49.8 mg，0.433 mmol)之混合物用MeOH (1 mL)及亨氏鹼(100 µL，0.573 mmol)處理。將所得混合物在60℃下攪拌16小時。反應混合物過濾且濾液經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經22分鐘10-70% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min。將含有所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥，得到純標題化合物(19.9 mg，93%)。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.18 (t,J =7.9 Hz, 2H), 6.93 (d,J =8.1 Hz, 2H), 6.64 (d,J =7.3 Hz, 2H), 4.22 (br. s., 1H), 4.08 - 3.94 (m, 4H), 3.37 (br. s., 3H), 3.24 (d,J =5.9 Hz, 2H), 2.94 (br. s., 2H), 2.85 - 2.63 (m, 4H), 2.55 (s, 2H), 2.06 - 1.92 (m, 6H), 1.83 (s, 6H), 1.69 - 1.55 (m, 3H), 1.37 (br. s., 1H), 1.22 - 1.05 (m, 2H)。 LC/MS條件E: RT = 1.15 min；m/e = 497 (M+H)+ 。實例 2107 ： N-(1-(3-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-基)乙醯胺將(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)及N-(吡咯啶-3-基)乙醯胺(55.4 mg，0.433 mmol)之混合物用MeOH (1 mL)及亨氏鹼(100 µL，0.573 mmol)處理。將所得混合物在60℃下攪拌16小時。反應混合物過濾且濾液經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經22分鐘10-70% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min。將含有所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥，得到純標題化合物(18 mg，77%)。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.99 (d,J =6.6 Hz, 1H), 7.18 (t,J =7.9 Hz, 2H), 6.93 (d,J =8.1 Hz, 2H), 6.64 (dd,J =7.3, 4.0 Hz, 2H), 4.25 (br. s., 1H), 4.13 (br. s., 1H), 4.10 - 3.97 (m, 4H), 2.93 - 2.73 (m, 4H), 2.71 - 2.57 (m, 5H), 2.43 (d,J =6.2 Hz, 1H), 2.38 - 2.32 (m, 1H), 2.14 - 1.91 (m, 7H), 1.83 (d,J =2.9 Hz, 6H), 1.78 (s, 3H), 1.63 (br. s., 1H), 1.54 (dd,J =13.2, 6.2 Hz, 1H)。LC/MS條件E: RT = 1.15 min；m/e = 510 (M+H)+ 。實例 2108 ： (R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇將(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)及1-(吡啶-2-基)哌嗪(70.6 mg，0.433 mmol)之混合物用MeOH (1 mL)及亨氏鹼(100 µL，0.573 mmol)處理。將所得混合物在60℃下攪拌16小時。反應混合物過濾且濾液經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經22分鐘10-70% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min。將含有所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥，得到純標題化合物(23.5 mg，97%)。1 H NMR (500MHz,甲醇-d4 ) δ 8.11 (d,J =4.8 Hz, 1H), 7.59 (t,J =7.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 6.94 (d,J =8.1 Hz, 2H), 6.85 (d,J =8.4 Hz, 1H), 6.74 - 6.63 (m, 3H), 4.52 (br. s., 1H), 4.15 (d,J =5.9 Hz, 4H), 3.57 (d,J =4.8 Hz, 4H), 3.39 (d,J =8.4 Hz, 1H), 3.23 (d,J =4.0 Hz, 3H), 3.20 - 3.09 (m, 2H), 2.75 - 2.68 (m, 6H), 2.29 - 2.19 (m, 3H), 2.15 - 2.09 (m, 2H), 1.97 (br. s., 1H), 1.91 (d,J =8.4 Hz, 6H)。 LC/MS條件E: RT = 1.12 min；m/e = 545 (M+H)+ 。實例 2109 ： (R)-2-(4-(3-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-N-異丙基乙醯胺將(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)及N-異丙基-2-(哌嗪-1-基)乙醯胺(80 mg，0.433 mmol)之混合物用MeOH (1 mL)及亨氏鹼(100 µL，0.573 mmol)處理。將所得混合物在60℃下攪拌16小時。反應混合物過濾且濾液經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經22分鐘10-70% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min。將含有所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥，得到純標題化合物(21.6 mg，85%)。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.39 (d,J =8.4 Hz, 1H), 7.18 (t,J =7.7 Hz, 2H), 6.93 (d,J =8.1 Hz, 2H), 6.64 (d,J =8.1 Hz, 2H), 4.22 (br. s., 1H), 4.10 - 3.99 (m, 4H), 3.88 (dd,J =14.1, 6.8 Hz, 1H), 2.80 (br. s., 1H), 2.75 - 2.62 (m, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.50 - 2.31 (m, 10H), 2.06 - 1.87 (m, 6H), 1.83 (s, 6H), 1.58 (br. s., 1H), 1.06 (d,J =6.6 Hz, 6H)。LC/MS條件E: RT = 1.20 min；m/e = 567 (M+H)+ 。實例 2110 ： (R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-(甲基(苯乙基)胺基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇將(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)及N-甲基-2-苯基乙胺(58.5 mg，0.433 mmol)之混合物用MeOH (1 mL)及亨氏鹼(100 µL，0.573 mmol)處理。將所得混合物在60℃下攪拌16小時。反應混合物過濾且濾液經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經22分鐘10-70% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min。將含有所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥，得到純標題化合物(12.5 mg，46%)。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.21 (td,J =15.4, 7.3 Hz, 7H), 6.92 (dd,J =17.8, 8.3 Hz, 2H), 6.64 (dd,J =7.2, 5.0 Hz, 2H), 4.33 (br. s., 1H), 4.11 - 3.95 (m, 4H), 3.16 - 2.82 (m, 5H), 2.79 - 2.59 (m, 6H), 2.34 (br. s., 3H), 2.13 - 1.99 (m, 3H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.83 (s, 6H), 1.73 (br. s., 1H)。LC/MS條件E: RT = 1.58 min；m/e = 517 (M+H)+ 。實例 2111 ： (R)-1-(3-((3'-(3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇將(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)及1-(2-甲氧基苯基)哌嗪(83 mg，0.433 mmol)之混合物用MeOH (1 mL)及亨氏鹼(100 µL，0.573 mmol)處理。將所得混合物在60℃下攪拌16小時。反應混合物過濾且濾液經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經22分鐘10-70% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min。將含有所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥，得到純標題化合物(16.3 mg，66%)。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.18 (t,J =7.9 Hz, 2H), 6.98 - 6.90 (m, 4H), 6.88 (s, 2H), 6.65 (t,J =7.0 Hz, 2H), 4.26 (br. s., 1H), 4.12 - 3.99 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 2.97 (br. s., 4H), 2.92 - 2.75 (m, 4H), 2.55 (s, 8H), 2.08 - 1.93 (m, 5H), 1.84 (s, 6H), 1.65 (br. s., 1H)。LC/MS條件E: RT = 1.39 min；m/e = 574 (M+H)+ 。實例 2112 ： (R)-1-(3-((3'-(3-(((R)-2-羥基-2-苯基乙基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇將(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)及(R)-2-胺基-1-苯基乙醇(59.3 mg，0.433 mmol)之混合物用MeOH (1 mL)及亨氏鹼(100 µL，0.573 mmol)處理。將所得混合物在60℃下攪拌16小時。反應混合物過濾且濾液經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經22分鐘10-70% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min。將含有所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥，得到純標題化合物(10.7 mg，47%)。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.38 - 7.30 (m, 4H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 6.93 (d,J =8.1 Hz, 2H), 6.64 (t,J =7.9 Hz, 2H), 4.72 (dd,J =8.8, 3.7 Hz, 1H), 4.19 (br. s., 1H), 4.05 (dd,J =13.8, 7.5 Hz, 4H), 2.93 - 2.69 (m, 5H), 2.67 - 2.57 (m, 3H), 2.47 (d,J =7.3 Hz, 1H), 2.36 (d,J =8.4 Hz, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 3H), 1.91 - 1.87 (m, 2H), 1.83 (s, 6H)。LC/MS條件E: RT = 1.36 min；m/e = 519 (M+H)+ 。實例 2113 ： (R)-1-(3-((3'-(3-(((S)-2-羥基-2-苯基乙基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇將(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)及(S)-2-胺基-1-苯基乙醇(59.3 mg，0.433 mmol)之混合物用MeOH (1 mL)及亨氏鹼(100 µL，0.573 mmol)處理。將所得混合物在60℃下攪拌16小時。反應混合物過濾且濾液經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經22分鐘10-70% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min。將含有所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥，得到純標題化合物(9.0 mg，37%)。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.39 - 7.28 (m, 7H), 7.25 (d,J =7.0 Hz, 2H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 6.93 (d,J =8.4 Hz, 2H), 6.64 (t,J =7.3 Hz, 2H), 4.70 (dd,J =8.6, 3.9 Hz, 1H), 4.19 (br. s., 1H), 4.05 (dd,J =12.7, 7.2 Hz, 4H), 2.89 - 2.71 (m, 5H), 2.64 - 2.56 (m, 3H), 2.46 (d,J =6.6 Hz, 1H), 2.35 (d,J =7.0 Hz, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 3H), 1.90 - 1.87 (m, 1H), 1.83 (s, 6H), 1.55 (d,J =3.7 Hz, 1H)。1 H NMR展示可能來自sm/胺的芳族區內之一些額外質子。LC/MS條件E: RT = 1.34 min；m/e = 519 (M+H)+ 。實例 2114 ： (R)-1-(3-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)哌啶-3-醇將(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)及(R)-哌啶-3-醇HCl (59.5 mg，0.433 mmol)之混合物用MeOH (1 mL)及亨氏鹼(100 µL，0.573 mmol)處理。將所得混合物在60℃下攪拌16小時。反應混合物過濾且濾液經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經22分鐘10-70% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min。將含有所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥，得到純標題化合物(17.3 mg，79%)。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.18 (t,J =7.9 Hz, 2H), 6.93 (d,J =8.4 Hz, 2H), 6.64 (dd,J =7.2, 3.1 Hz, 2H), 4.23 (br. s., 1H), 4.09 - 3.96 (m, 4H), 3.48 (br. s., 1H), 2.91 - 2.56 (m, 8H), 2.05 - 1.86 (m, 8H), 1.83 (s, 6H), 1.78 (d,J =7.3 Hz, 2H), 1.61 (br. s., 2H), 1.41 (d,J =11.7 Hz, 1H), 1.10 (br. s., 1H)。LC/MS條件E: RT = 1.17 min；m/e = 483 (M+H)+ 。實例 2115 ： (S)-1-(3-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)哌啶-3-醇將(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)及(S)-哌啶-3-醇HCl (59.5 mg，0.433 mmol)之混合物用MeOH (1 mL)及亨氏鹼(100 µL，0.573 mmol)處理。將所得混合物在60℃下攪拌16小時。反應混合物過濾且濾液經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經22分鐘10-70% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min。將含有所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥，得到純標題化合物(15.9 mg，71%)。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.18 (t,J =7.7 Hz, 2H), 6.93 (d,J =8.1 Hz, 2H), 6.67 - 6.61 (m, 2H), 4.25 (br. s., 1H), 4.10 - 3.98 (m, 4H), 3.49 (br. s., 1H), 3.37 (br. s., 2H), 2.95 - 2.60 (m, 8H), 2.08 - 1.92 (m, 6H), 1.79 (br. s., 2H), 1.63 (br. s., 2H), 1.42 (d,J =13.2 Hz, 1H), 1.11 (br. s., 1H)。LC/MS條件E: RT = 1.22 min；m/e = 483 (M+H)+ 。實例 2116 ： (S)-2-((3-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)胺基)-3-(吡啶-2-基)丙酸將(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)及(S)-2-胺基-3-(吡啶-2-基)丙酸(71.9 mg，0.433 mmol)之混合物用MeOH (1 mL)及亨氏鹼(100 µL，0.573 mmol)處理。將所得混合物在60℃下攪拌16小時。反應混合物過濾且濾液經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經22分鐘10-70% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min。將含有所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥，得到純標題化合物(4.8 mg，20%)。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 8.30 (br. s., 1H), 7.69 (t,J =7.5 Hz, 1H), 7.31 (d,J =7.7 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 3H), 6.92 (t,J =7.5 Hz, 2H), 6.69 - 6.59 (m, 2H), 4.24 (br. s., 1H), 4.11 - 3.99 (m, 4H), 3.68 (dd,J =7.2, 5.0 Hz, 1H), 3.28 (dd,J =15.4, 4.4 Hz, 1H), 3.14 - 2.94 (m, 3H), 2.90 - 2.58 (m, 5H), 2.55 (s, 1H), 2.15 - 1.93 (m, 5H), 1.84 - 1.76 (m, 6H), 1.62 (br. s., 1H)。 LC/MS條件E: RT = 1.24 min；m/e = 548 (M+H)+ 。實例 2117 ： (S)-2-((3-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)胺基)-3-(吡啶-3-基)丙酸將(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)及(S)-2-胺基-3-(吡啶-3-基)丙酸2 HCl (103 mg，0.433 mmol)之混合物用MeOH (1 mL)及亨氏鹼(100 µL，0.573 mmol)處理。將所得混合物在60℃下攪拌16小時。反應混合物過濾且濾液經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經22分鐘10-70% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min。將含有所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥，得到純標題化合物(7.9 mg，32%)。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 8.45 (s, 1H), 8.39 (d,J =4.8 Hz, 1H), 7.67 (d,J =7.7 Hz, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.18 (t,J =7.7 Hz, 2H), 6.93 (d,J =8.1 Hz, 1H), 6.89 (d,J =8.4 Hz, 1H), 6.64 (t,J =6.8 Hz, 2H), 4.21 (br. s., 1H), 4.09 - 3.97 (m, 4H), 3.03 - 2.91 (m, 3H), 2.79 (d,J =7.0 Hz, 2H), 2.66 (br. s., 3H), 2.55 (s, 2H), 2.44 (d,J =8.1 Hz, 1H), 2.04 - 1.91 (m, 5H), 1.81 (d,J =11.7 Hz, 6H), 1.57 (br. s., 1H)。 LC/MS條件E: RT = 1.13 min；m/e = 548 (M+H)+ 。實例 2118 ： (R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-((2-(吡啶-2-基)乙基)胺基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇將(R)-1-(3-((3'-(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.043 mmol)及2-(吡啶-2-基)乙胺2 HCl (84 mg，0.433 mmol)之混合物用MeOH (1 mL)及亨氏鹼(100 µL，0.573 mmol)處理。將所得混合物在60℃下攪拌16小時。反應混合物過濾且濾液經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經22分鐘10-70% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min。將含有所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥，得到純標題化合物(16.5 mg，73.5%)。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 8.46 (d,J =4.4 Hz, 1H), 7.70 (t,J =7.5 Hz, 1H), 7.29 (d,J =7.7 Hz, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 2H), 6.93 (d,J =8.4 Hz, 2H), 6.64 (dd,J =12.3, 7.5 Hz, 2H), 4.19 (br. s., 1H), 4.12 - 3.98 (m, 4H), 3.39 (br. s., 5H), 3.13 - 3.05 (m, 2H), 2.99 - 2.88 (m, 4H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.66 - 2.54 (m, 3H), 2.46 (d,J =6.6 Hz, 1H), 2.36 (d,J =8.8 Hz, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 3H), 1.82 (s, 6H), 1.59 - 1.47 (m, 1H)。LC/MS條件E: RT = 1.24 min；m/e = 504 (M+H)+ 。實例 2119 ： (2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)向含有5,5'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(4-氯-2-甲醯基-5,1-伸苯基))雙(氧基))雙(亞甲基))二菸鹼腈(45 mg，0.057 mmol)及L-六氫菸鹼酸(70 mg，0.542 mmol)之反應小瓶添加1,2-二氯乙烷(1.13 mL)、乙醇(900 µL)、乙酸(12 µL，0.210 mmol)及活化4A分子篩。將反應在室溫下攪拌45分鐘，接著用1.0M氰基硼氫化鈉之THF溶液(230 µL，0.230 mmol)逐滴處理，歷經2-4小時。添加結束後，將反應在室溫下攪拌隔夜。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經25分鐘25-80% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(11.5 mg，20%)。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 9.01 (dd,J =5.8, 2.1 Hz, 4H), 8.46 (s, 2H), 7.52 (d,J =7.0 Hz, 2H), 7.43 (s, 2H), 7.31 (t,J =7.5 Hz, 2H), 7.17 - 7.08 (m, 4H), 5.38 - 5.32 (m, 4H), 5.31 - 5.24 (m, 4H), 3.78 (br d,J =13.7 Hz, 2H), 3.61 (br d,J =13.7 Hz, 2H), 3.13 (br dd,J =7.6, 4.3 Hz, 2H), 2.91 - 2.86 (m, 2H), 2.37 - 2.21 (m, 2H), 2.03 (s, 6H), 1.79 (br s, 2H), 1.72 (br d,J =9.2 Hz, 2H), 1.48 (br s, 6H), 1.36 (br s, 2H)。LC/MS條件E: 滯留時間1.76 min；m/e = 1009 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.77 min；m/e = 1009 (M+H)+ 。實例 2120 ： (S)-1-(5-氯-4-((3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(羥基甲基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸自實例2119之反應混合物，亦分離實例2120 (11.8 mg，22%)。LC/MS條件E: 滯留時間2.01 min；m/e = 898 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間2.03 min；m/e = 898 (M+H)+ 。實例 2121 ： (2R,2'R)-2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(3-羥基-2-甲基丙酸)向含有5,5'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(4-氯-2-甲醯基-5,1-伸苯基))雙(氧基))雙(亞甲基))二菸鹼腈(45 mg，0.057 mmol)及2-甲基-d-絲胺酸(66.9 mg，0.562 mmol)之反應小瓶添加1,2-二氯乙烷(2.5 mL)、乙醇(2.0 mL)、乙酸(22 µL，0.384 mmol)及活化4A分子篩。將反應在室溫下攪拌2小時，接著用1.0M氰基硼氫化鈉之THF溶液(400 µL，0.400 mmol)逐滴處理，歷經3.5小時。添加結束後，將反應在室溫下攪拌7天。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經20分鐘30-70% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(4.2 mg，4%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.67 min；m/e = 989 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.76 min；m/e = 989 (M+H)+ 。實例 2122 ： 2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(5-氯-2-甲氧基-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(丙-1,3-二醇)向4,4'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(5-氯-2-甲氧基苯甲醛) (35 mg，0.060 mmol)於1,2-二氯乙烷(1.25 mL)及乙醇(1.00 mL)之混合物中之溶液添加2-胺基-1,3-丙二醇(55 mg，0.604 mmol)、乙酸(11.8 µL，0.206 mmol)及活化4A分子篩。將反應在室溫下攪拌45分鐘，接著用1.0 M氰基硼氫化鈉之THF溶液(242 µL，0.242 mmol)逐滴處理，歷經90分鐘。添加結束後，將反應在室溫下攪拌隔夜。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經15分鐘20-60% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(36.2 mg，82%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.58 min；m/e = 729 (M+H)+ 。 LC/MS條件F: 滯留時間1.64 min；m/e = 729 (M+H)+ 。實例 2123 ： (2S,2'S)-2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(3-羥基-2-甲基丙酸)向含有5,5'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(4-氯-2-甲醯基-5,1-伸苯基))雙(氧基))雙(亞甲基))二菸鹼腈(78 mg，0.100 mmol)及2-甲基-L-絲胺酸(66.9 mg，0.562 mmol)之反應小瓶添加1,2-二氯乙烷(2.5 mL)、乙醇(2.0 mL)、乙酸(22 µL，0.384 mmol)及活化4A分子篩。將反應在室溫下攪拌105分鐘，接著用1.0M氰基硼氫化鈉之THF溶液(400 µL，0.400 mmol)逐滴處理，歷經2.5小時。添加結束後，添加無水DMF (1.2 mL)且將反應在室溫下攪拌隔夜。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經25分鐘20-80% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(8.3 mg，8%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.67 min；m/e = 989 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.73 min；m/e = 989 (M+H)+ 。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 9.03 (d,J =1.8 Hz, 2H), 9.01 (d,J =1.8 Hz, 2H), 8.51 (s, 2H), 7.55 (s, 2H), 7.49 (d,J =7.3 Hz, 2H), 7.30 (t,J =7.5 Hz, 2H), 7.14 (s, 2H), 7.12 (d,J =7.3 Hz, 2H), 5.36 (s, 4H), 5.31 (s, 4H), 3.98 (s, 4H), 2.55 (s, 4H), 2.03 (s, 6H), 1.25 (s, 6H)。實例 2124 ： (S)-2-((5-氯-4-((3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(羥基甲基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸自實例2123之反應混合物，亦分離實例2124 (5.9 mg，6%)。LC/MS條件E: 滯留時間2.01 min；m/e = 888 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間2.16 min；m/e = 888 (M+H)+ 。實例 2125 ： 5,5'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(4-氯-6-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-3,1-伸苯基))雙(氧基))雙(亞甲基))二菸鹼腈向含有5,5'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(4-氯-2-甲醯基-5,1-伸苯基))雙(氧基))雙(亞甲基))二菸鹼腈(78 mg，0.100 mmol)及(R)-吡咯啶-3-醇HCl (111 mg，0.898 mmol)之反應小瓶添加1,2-二氯乙烷(2.5 mL)、乙醇(2.0 mL)、乙酸(22 µL，0.384 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(20 µL，0.115 mmol)及活化4A分子篩。將反應在室溫下攪拌70分鐘，接著用1.0M氰基硼氫化鈉之THF溶液(400 µL，0.400 mmol)逐滴處理，歷經2.5小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經25分鐘40-85% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(38.4 mg，38%)。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 9.01 (s, 2H), 8.99 (s, 2H), 8.43 (s, 2H), 7.52 (d,J =7.3 Hz, 2H), 7.37 - 7.27 (m, 4H), 7.16 - 7.10 (m, 4H), 5.33 (s, 4H), 5.27 (s, 4H), 4.22-4.16 (m, 2H), 3.59 - 3.49 (m, 4H), 2.67 (dd,J =9.5, 6.2 Hz, 2H), 2.61 - 2.55 (m, 2H), 2.46 - 2.39 (m, 2H), 2.31 (dd,J =9.5, 3.7 Hz, 2H), 2.04 (s, 6H), 1.99 (dd,J =13.4, 7.5 Hz, 2H), 1.57-1.51 (m, 2H)。LC/MS條件E: 滯留時間1.65 min；m/e = 925 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.94 min；m/e = 925 (M+H)+ 。實例 2126 ： (R)-5-((4-氯-5-((3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(羥基甲基)苯氧基)甲基)菸鹼腈自實例2125之反應混合物，亦分離實例2126 (7.8 mg，9%)。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 9.02 (s, 2H), 8.98 (d,J =6.2 Hz, 2H), 8.43 (s, 2H), 7.51 (t,J =7.7 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.15 - 7.08 (m, 4H), 5.33 (br.s., 4H), 5.27 (br. s., 4H), 4.48 (d,J =3.7 Hz, 2H), 4.21-4.16 (m, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.59 - 3.54 (m, 1H), 3.53 - 3.48 (m, 1H), 3.39-3.37 (m, 1H), 2.67 (dd,J =9.5, 6.2 Hz, 1H), 2.60-2.56 (m, 1H), 2.44-2.38 (m, 1H), 2.31 (dd,J =9.7, 3.9 Hz, 1H), 2.05 (s, 6H), 1.99 (dd,J =13.0, 6.8 Hz, 1H), 1.58 - 1.51 (m, 1H)。LC/MS條件E: 滯留時間2.10 min；m/e = 856 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.96 min；m/e = 856 (M+H)+ 。實例 2127 ： 5,5'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(4-氯-6-((((S)-2,3-二羥基丙基)胺基)甲基)-3,1-伸苯基))雙(氧基))雙(亞甲基))二菸鹼腈向含有5,5'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(4-氯-2-甲醯基-5,1-伸苯基))雙(氧基))雙(亞甲基))二菸鹼腈(78 mg，0.100 mmol)及(S)-3-胺基丙-1,2-二醇HCl (121 mg，0.948 mmol)之反應小瓶添加1,2-二氯乙烷(2.5 mL)、乙醇(2.0 mL)、乙酸(20 µL，0.349 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(20 μL，0.115 mmol)及活化4A分子篩。將反應在室溫下攪拌70分鐘，接著用1.0M氰基硼氫化鈉之THF溶液(400 µL，0.400 mmol)逐滴處理，歷經3.5小時。添加結束後，將反應在室溫下攪拌隔夜。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經25分鐘20-90% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(32.1 mg，32%)。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 9.02 (d,J =1.8 Hz, 2H), 8.99 (d,J =1.5 Hz, 2H), 8.43 (s, 2H), 7.51 (d,J =7.7 Hz, 2H), 7.38 (s, 2H), 7.30 (t,J =7.7 Hz, 2H), 7.14 - 7.09 (m, 4H), 5.33 (s, 4H), 5.27 (s, 4H), 3.67 (d,J =4.0 Hz, 4H), 3.58 - 3.52 (m, 2H), 3.37 - 3.26 (m, 4H), 2.58 (dd,J =11.7, 4.4 Hz, 2H), 2.43 (dd,J =11.7, 7.3 Hz, 2H), 2.05 (s, 6H)。LC/MS條件E: 滯留時間1.81 min；m/e = 933 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.66 min；m/e = 933 (M+H)+ 。實例 2128 ： 5,5'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(4-氯-6-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)-3,1-伸苯基))雙(氧基))雙(亞甲基))二菸鹼腈向含有5,5'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(4-氯-2-甲醯基-5,1-伸苯基))雙(氧基))雙(亞甲基))二菸鹼腈(63.6 mg，0.081 mmol)及2-胺基丙-1,3-二醇(110 mg，1.207 mmol)之反應小瓶添加1,2-二氯乙烷(2.1 mL)、乙醇(1.75 mL)、乙酸(15 µL，0.262 mmol)及活化4A分子篩。將反應在室溫下攪拌90分鐘，接著用1.0M氰基硼氫化鈉之THF溶液(0.35 mL，0.350 mmol)逐滴處理，歷經4小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經25分鐘20-100% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(49.4 mg，64%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.84 min；m/e = 933 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.82 min；m/e = 933 (M+H)+ 。實例 2129 ： 5-((4-氯-5-((3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(羥基甲基)苯氧基)甲基)菸鹼腈自實例2128之反應混合物，亦分離上述純標題化合物(實例2129) (3.5 mg，5%)。LC/MS條件E: 滯留時間2.39 min；m/e = 860 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間2.27 min；m/e = 860 (M+H)+ 。實例 2131 ： 5,5'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(4-氯-6-(((1,3-二羥基丙-2-基)((S)-2,3-二羥基丙基)胺基)甲基)-3,1-伸苯基))雙(氧基))雙(亞甲基))二菸鹼腈向5,5'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(4-氯-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)-5,1-伸苯基))雙(氧基))雙(亞甲基))二菸鹼腈(10 mg，10.7 µmol)於甲醇(500 µL)中之溶液添加(R)-縮水甘油(4 mg，0.054 mmol)且將反應攪拌隔夜。在室溫下添加額外(R)-縮水甘油(20 mg，0.27 mmol)且反應加熱至65℃，隔夜。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經25分鐘50-95% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(1.6 mg，12%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.73 min；m/e = 1081 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.53 min；m/e = 1081 (M+H)+ 。 如下所述製備實例2132至2136且以上針對2001化合物系列列出用於此等實例之HPLC LC/MS條件：實例 2132 ： (1R,2S,5R)-3-((3-((3'-(3-(((1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-(羥基甲基)環戊基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)胺基)-5-(羥基甲基)環戊-1,2-二醇向3,3'-雙(3-溴丙氧基)-2,2'-二甲基-1,1'-聯苯(20 mg，0.044 mmol)及(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-(羥基甲基)-1-胺基環戊烷鹽酸鹽(84 mg，0.457 mmol)於MeOH (1 mL)中之溶液添加亨氏鹼(135 µL，0.773 mmol)且反應在65℃下加熱18小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經15分鐘5-50% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(16.2 mg，63%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.07 min；m/e = 589 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.06 min；m/e = 589 (M+H)+ 。實例 2133 ： 5,5'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(4-氯-6-((4-(羥基甲基)-2-側氧基噁唑啶-3-基)甲基)-3,1-伸苯基))雙(氧基))雙(亞甲基))二菸鹼腈向5,5'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(4-氯-2-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)-5,1-伸苯基))雙(氧基))雙(亞甲基))二菸鹼腈(20 mg，0.021 mmol)及1,1'-羰基二咪唑(18.9 mg，0.117 mmol)於無水DMF (0.7 mL)中之溶液添加亨氏鹼(8 µL，0.046 mmol)且將反應在室溫下攪拌18小時，接著在65℃下加熱6小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經25分鐘42-82% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到純標題化合物(1.3 mg，6%)。LC/MS條件E: 滯留時間2.14 min；m/e = 985 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間2.12 min；m/e = 985 (M+H)+ 。 中間物：(3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙基)胺甲酸第三丁酯向(3-溴丙基)胺甲酸第三丁酯(4.29 g，18.02 mmol)及3-溴-2-氯苯酚(3.74 g，18.02 mmol)於無水DMF (25 mL)中之混合物添加固體碳酸鉀(5 g，36.2 mmol)。反應用氬氣沖洗，在室溫下攪拌5分鐘，接著在50℃下加熱19小時。反應冷卻至室溫，用EtOAc (600 mL)稀釋且有機層用水(4×150 mL)、飽和NaCl水溶液(100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。粗產物(6.5 g，94%)未經進一步純化「原樣」用於後續步驟。1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.26 (dd,J =8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.10 (t,J =8.2 Hz, 1H), 6.88 (dd,J =8.3, 1.1 Hz, 1H), 5.17 (br s, 1H), 4.13 (t,J =5.8 Hz, 2H), 3.40 (q,J =5.8 Hz, 2H), 2.14 - 2.01 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。 中間物：(3-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯氧基)丙基)胺甲酸第三丁酯向N2 下乾燥150 mL耐壓瓶添加(3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙基)胺甲酸第三丁酯(2.5 g，6.86 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼戊環) (2.96 g，11.66 mmol)、乙酸鉀(2.1 g，21.40 mmol)及無水二噁烷(60 mL)。反應混合物用氬氣充分淨化15分鐘，用[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (250 mg，0.342 mmol)處理，再用氬氣淨化15分鐘。將管蓋緊蓋子且置於80℃油浴中24小時，接著室溫下5天。反應混合物用EtOAc (400 mL)及水(300 mL)稀釋且經矽藻土過濾。有機層用鹽水(1×200 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。粗殘餘物溶解於二氯甲烷中，施加至120 g Teledyne Isco二氧化矽急驟管柱之頭部且在Biotage上，使用經8管柱體積100%己烷至100%二氯甲烷之梯度純化。含有產物之溶離份真空蒸發且接著在高真空下乾燥，得到純標題化合物(2.25 g，80%)。1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.28 - 7.26 (m, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 7.00 (dd,J =8.0, 1.4 Hz, 1H), 4.11 (t,J =5.7 Hz, 2H), 3.40 (q,J =5.6 Hz, 2H), 2.07 - 1.99 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.39 (s, 12H)。 中間物：(((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙-3,1-二基))二胺甲酸二第三丁酯向(3-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯氧基)丙基)胺甲酸第三丁酯(1.68 g，4.08 mmol)及(3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙基)胺甲酸第三丁酯(1.488 g，4.08 mmol)於THF (150 mL)中之溶液添加0.5 M磷酸三鉀水溶液(20.5 ml，10.25 mmol)。反應混合物用氬氣沖洗，用第二代xphos預催化劑(320 mg，0.407 mmol)處理，用氬氣再次沖洗且在室溫下攪拌66小時。反應物用EtOAc (350 mL)及水(150mL)稀釋。水層用EtOAc (200 mL)額外反萃取。將有機層合併，用鹽水(1×75 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。粗殘餘物施加至120 g Teledyne Isco二氧化矽急驟管柱之頭部且在Biotage上，使用經5管柱體積100%己烷至100% CH2 Cl2 之梯度，接著CH2 Cl2 中10-20% EtOAc純化。含有產物之溶離份真空蒸發且接著在高真空下乾燥，得到純標題化合物(2.08 g，85%)。1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.31 - 7.26 (m, 1H), 6.98 (dd,J =8.3, 1.1 Hz, 1H), 6.89 (dd,J =7.6, 1.2 Hz, 1H), 4.25 - 4.09 (m, 2H), 3.52 - 3.31 (m, 2H), 2.17 - 2.07 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。LC/MS條件A: 滯留時間1.45 min；m/e = 591, 593 (M+Na)。實例 2134 ： 3,3'-((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙-1-胺)向(((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙-3,1-二基))二胺甲酸二第三丁酯(1.28 g，2.248 mmol)於二氯甲烷(50 mL)中之溶液添加TFA (6 mL，78 mmol)且將混合物在室溫下攪拌2小時。溶劑真空移除且殘餘物用EtOAc (250 mL)稀釋，用飽和NaHCO3 水溶液(1×50 mL)、鹽水(1×50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物(388 mg，47%)。LC/MS條件A: 滯留時間0.67 min；m/e = 369, 371 (M+H)+ 。實例 2135 ： N,N'-(((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙-3,1-二基))雙(2,3-二羥基丙醯胺)向3,3'-((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙-1-胺) (18 mg，0.049 mmol)及1-羥基-7-氮雜苯并三唑(6.63 mg，0.049 mmol)於DMF (0.9 mL)中之混合物添加2 M 2,3-二羥基丙酸水溶液(190 µL，0.380 mmol)、N-甲基嗎啉(15 µL，0.136 mmol)及EDC (40 mg，0.209 mmol)。將反應混合物蓋上蓋子且在室溫下攪拌18小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；梯度：經15分鐘15-55% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到呈二TFA鹽形式之純標題化合物(13.6 mg，50%)。LC/MS條件E: 滯留時間1.22 min；m/e = 545, 547 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.31 min；m/e = 545, 547 (M+H)+ 。實例 2136 ：(3R,3'R)-4,4'-((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙-3,1-二基))雙(氮烷二基))雙(3-羥基-4-側氧基丁酸)向3,3'-((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙-1-胺) (15.4 mg，0.042 mmol)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(5 mg，0.037 mmol)及D-(+)-蘋果酸(80 mg，0.597 mmol)於DMF (0.9 mL)及水(0.2 mL)中之混合物添加N-甲基嗎啉(20 µL，0.182 mmol)，接著EDC (30 mg，0.156 mmol)。將反應混合物蓋上蓋子且在35℃下攪拌5小時。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經25分鐘0-45% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min。物質經由製備型LC/MS，利用以下條件進一步純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；梯度：經18分鐘10-40% B，接著3分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min，得到呈二TFA鹽形式之純標題化合物(2.6 mg，9%)。LC/MS條件E: 滯留時間0.96 min；m/e = 601, 603 (M+H)+ 。LC/MS條件F: 滯留時間1.34 min；m/e = 601, 603 (M+H)+ 。 中間物：2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二甲醛向乾燥150 mL耐壓瓶添加(2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)二甲醇(856 mg，3.53 mmol)及無水CH2 Cl2 (100 mL)，接著固體黑色活性二氧化錳(4.1 g，47.2 mmol)。將反應混合物蓋上蓋子且置於55℃油浴中18小時。混合物經矽藻土墊溫過濾且濾墊用CH2 Cl2 (4×30 mL)洗滌。將有機層合併且溶劑真空移除，得到純標題化合物(781 mg，88%)，其未經進一步純化「原樣」使用。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.35 (s, 2H), 7.91 (dd,J =7.7, 1.4 Hz, 2H), 7.53 (t,J =7.6 Hz, 2H), 7.42 (dd,J =7.5, 1.4 Hz, 2H), 2.30 (s, 6H)。 實例3001至3032如下所述製備： 中間物：(R)-1-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)吡咯啶-3-醇向3-溴-2-甲基苯酚(2 g，10.69 mmol，1當量)於DMF (30 mL)中之溶液添加1-溴-3-氯丙烷(1.052 mL，10.69 mmol，1當量)及K2 CO3 (1.773 g，12.83 mmol，1.2當量)。將反應混合物在50℃下攪拌16小時。反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋。混合物用飽和NaHCO3 、水、鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。粗產物在矽膠(220g Isco濾筒)上，採用20管柱體積0-20% EtOAc/己烷純化，得到2.16 g (40%)呈無色油狀之1-溴-3-(3-氯丙氧基)-2-甲基苯及1-溴-3-(3-溴丙氧基)-2-甲基苯之混合物。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.20 - 7.15 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.77 (t,J = 6.2 Hz, 1.70H), 3.63 (t,J = 6.2 Hz, 0.30H), 2.36 - 2.23 (m, 5H)。 向密封管添加(R)-3-羥基吡咯啶HCl (1.153 g，9.33 mmol，1.5當量)、DMF (20 mL)、1-溴-3-(3-氯丙氧基)-2-甲基苯及1-溴-3-(3-溴丙氧基)-2-甲基苯之混合物(2.05 g，6.22 mmol)、碘化鈉(1.399 g，9.33 mmol，1.5當量)及K2 CO3 (2.150 g，15.56 mmol，2.5當量)。密封容器且將混合物在50℃下攪拌隔夜。混合物冷卻至室溫且蒸發成糊狀物。混合物溶於30 mL DCM中，用10 mL水×3、鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物用10 mL甲醇稀釋且接著穿過Waters 5g MCX濾筒。濾筒用20 mL甲醇沖洗且產物用20 mL 2M氨之甲醇溶液溶離。蒸發2M氨溶液，得到1.15 g (59%)呈淡黃色粉末狀之(R)-1-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)吡咯啶-3-醇。 LC/MS資料係在Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC (ESI+)上，在220 nm下，使用下組條件獲得：Phenomenex Luna 3 μm C18，2×30 mm管柱，其中梯度為2分鐘內0-100% B (B = 90% HPLC梯度乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC梯度水)，(A = 90% HPLC梯度水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC梯度乙腈)，其中1分鐘保持，速率為1毫升/分鐘。LCMS Rt (滯留時間) = 1.328 min.,m/z 316.2 (M + H)。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.22 - 7.17 (m, 1H), 7.12 (t,J =8.1 Hz, 1H), 6.99 (d,J =8.1 Hz, 1H), 5.51 (d,J =3.8 Hz, 1H), 4.46 - 4.37 (m, 1H), 4.08 (t,J =6.0 Hz, 2H), 3.32 - 3.24 (m, 5H), 3.17 (d,J =4.4 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.22 - 2.13 (m, 3H), 1.90 (m, 1H)。 以下中間物以類似於上述之方式分析。 中間物：(R)-1-(4-(3-溴-2-甲基苯氧基)丁基)吡咯啶-3-醇該中間物呈淺棕褐色油狀獲得，59%產率，純度98%。 LC/MS資料係在Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC (ESI+)上，在220 nm下，使用下組條件獲得：Phenomenex Luna 3µm C18，2×30 mm管柱，其中梯度為2分鐘內0-100% B (B = 90% HPLC梯度乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC梯度水)，(A = 90% HPLC梯度水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC梯度乙腈)，其中1分鐘保持，速率為1毫升/分鐘。LCMS Rt = 1.342min.,m/z 328.15及330.05 (M + H)。1 H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.14 (dd,J =8.0, 0.6 Hz, 1H), 7.03 - 6.96 (m, 1H), 6.76 (d,J =8.2 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.98 (t,J =6.2 Hz, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.73 - 2.66 (m, 1H), 2.57 - 2.49 (m, 3H), 2.38 - 2.26 (m, 4H), 2.19 (m, 1H), 1.91 - 1.82 (m, 2H), 1.79 - 1.61 (m, 3H)。 中間物：(R)-1-(5-(3-溴-2-甲基苯氧基)戊基)吡咯啶-3-醇該中間物呈淺棕褐色油狀獲得，66%產率，純度99%。 LC/MS資料係在Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC (ESI+)上，在220 nm下，使用下組條件獲得：Phenomenex Luna 3µm C18，2×30 mm管柱，其中梯度為2分鐘內0-100% B (B = 90% HPLC梯度乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC梯度水)，(A = 90% HPLC梯度水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC梯度乙腈)，其中1分鐘保持，速率為1毫升/分鐘。LCMS Rt = 1.392min.,m/z 342.05及344.15 (M + H)。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 7.14 (d,J =7.9 Hz, 1H), 6.99 (t,J =8.1 Hz, 1H), 6.76 (d,J =8.2 Hz, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.96 (t,J =6.4 Hz, 2H), 2.87 (m, 1H), 2.68 (d,J =9.9 Hz, 1H), 2.52 (dd,J =9.9, 5.2 Hz, 1H), 2.50 - 2.43 (m, 2H), 2.36 - 2.25 (m, 4H), 2.25 - 2.13 (m, 1H), 1.83 (五重峰,J =6.9 Hz, 2H), 1.79 - 1.70 (m, 1H), 1.65 - 1.46 (m, 4H)。 中間物：(R)-1-(3-(4-溴-3-甲基苯氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(R)-1-(3-(4-溴-3-甲基苯氧基)丙基)吡咯啶-3-醇以類似方式合成。首先獲得1.01 g (57%產率，80%純度)呈無色油狀之1-溴-4-(3-氯丙氧基)-2-甲基苯及1-溴-4-(3-溴丙氧基)-2-甲基苯之4:1混合物。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 7.41 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.67 - 6.60 (m, 1H), 4.15 - 4.01 (m, 2H), 3.74 (t, J=6.3 Hz, 1.6H), 3.60 (t, J=6.3 Hz, 0.4H), 2.37 (s, 3H), 2.36 - 2.18 (m, 2H)。 接著獲得呈棕褐色油狀之(R)-1-(3-(4-溴-3-甲基苯氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(685 mg，90%產率，95%純度)。LC/MS資料係在Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC (ESI+)上，在220 nm下，使用下組條件獲得：Phenomenex Luna 3µm C18，2×30 mm管柱，其中梯度為2分鐘內0-100% B (B = 90% HPLC梯度乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC梯度水)，(A = 90% HPLC梯度水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC梯度乙腈)，其中1分鐘保持，速率為1毫升/分鐘。LCMS Rt = 1.192min.,m/z 316.1 (M + H)。1 H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.39 (d,J =8.7 Hz, 1H), 6.80 (d,J =2.8 Hz, 1H), 6.61 (dd,J =8.7, 2.8 Hz, 1H), 4.39 - 4.29 (m, 1H), 4.04 - 3.91 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.71 (d,J =10.2 Hz, 1H), 2.62 (t,J =7.3 Hz, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.44 (t,J =7.3 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 2.02 - 1.90 (m, 1H), 1.75 (m, 1H)。 中間物：3-(3-溴-2-甲基苯氧基)-N,N -二甲基丙-1-胺向小密封管添加DMF (5 mL)、3-溴-2-甲基苯酚(100 mg，0.535 mmol)、3-氯-N,N-二甲基丙-1-胺(65.0 mg，0.535 mmol)及碳酸鉀(89 mg，0.642 mmol)。密封容器且混合物在65℃下攪拌隔夜。混合物冷卻，用DCM (15 mL)稀釋，用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到126 mg (78%產率，90%純度)呈棕褐色油狀之3-(3-溴-2-甲基苯氧基)-N,N-二甲基丙-1-胺。LC/MS資料係在Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC (ESI+)上，在220 nm下，使用下組條件獲得：Phenomenex Luna 3 µm C18，2×30 mm管柱，其中梯度為2分鐘內0-100% B (B = 90% HPLC梯度乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC梯度水)，(A = 90% HPLC梯度水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC梯度乙腈)，其中1分鐘保持，速率為1毫升/分鐘。LCMS Rt = 1.320min.,m/z 272.20及274.15 (M + H)。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 7.14 (dd,J =8.0, 0.6 Hz, 1H), 7.02 - 6.96 (m, 1H), 6.78 (d,J =8.0 Hz, 1H), 4.01 (t,J =6.3 Hz, 2H), 2.50 - 2.44 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (s, 6H), 1.98 (m, 2H)。 中間物( R)-3-溴-N-(4-(3-羥基吡咯啶-1-基)丁基)-2-甲基苯甲醯胺、(R)-3-溴-N-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙基)-2-甲基苯甲醯胺及(R)-3-溴-N-(2-(3-羥基吡咯啶-1-基)乙基)-2-甲基苯甲醯胺以下列方式合成：中間物：(R)-3-溴-N-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙基)-2-甲基苯甲醯胺 向閃爍瓶添加含3-溴-2-甲基苯甲酸(250 mg，1.163 mmol)之DMF (10 mL)以及亨氏鹼(0.508 mL，2.91 mmol)、3-氯丙-1-胺HCl (151 mg，1.163 mmol)及HATU (1.326 g，3.49 mmol)。將小瓶蓋上蓋子且混合物在室溫下震盪2小時。含所得粗混合物之DMF用10 mL水稀釋且通過兩個1g Waters HLB樹脂萃取濾筒。樹脂用20 mL水沖洗且產物用20 mL甲醇溶離，接著蒸發，得到468 mg呈橙色固體狀之3-溴-N-(3-氯丙基)-2-甲基苯甲醯胺(99%產率，85%純度)。LC/MS資料係在Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC (ESI+)上，在220 nm下，使用下組條件獲得：Phenomenex Luna 3µm C18，2×30 mm管柱，其中梯度為2分鐘內0-100% B (B = 90% HPLC梯度乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC梯度水)，(A = 90% HPLC梯度水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC梯度乙腈)，其中1分鐘保持，速率為1毫升/分鐘。LCMS Rt = 1.633min.,m/z 292.0及294.2 (M + H)。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 7.60 (dd,J =8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.25 (dd,J =8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 1H), 3.69 - 3.58 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.17 - 2.09 (m, 2H)。 向含3-溴-N-(3-氯丙基)-2-甲基苯甲醯胺(460 mg，1.346 mmol)之DMF (20 mL)添加(R)-吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(3當量，499 mg，4.04 mmol)、碘化鈉(504 mg，3.36 mmol)及碳酸鉀(465 mg，3.36 mmol)。將混合物在50℃下加熱隔夜。混合物冷卻，用50 mL DCM稀釋，用4 mL水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。粗油狀物溶於10 mL甲醇中且穿過Waters 6g MCX樹脂濾筒。樹脂用30 mL甲醇沖洗且產物用50 mL 2M氨之甲醇溶液溶離。蒸發後，獲得266.1 mg呈棕褐色油狀之(R)-3-溴-N-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙基)-2-甲基苯甲醯胺(43%產率，98%純度)。LC/MS資料係在Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC (ESI+)上，在220 nm下，使用下組條件獲得：Phenomenex Luna 3µm C18，2×30 mm管柱，其中梯度為2分鐘內0-100% B (B = 90% HPLC梯度乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC梯度水)，(A = 90% HPLC梯度水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC梯度乙腈)，其中1分鐘保持，速率為1毫升/分鐘。LCMS Rt = 1.373min.,m/z 341.0及343.1 (M + H)。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 7.58 (d,J =8.0, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.58 - 3.50 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.70 - 2.61 (m, 3H), 2.55 - 2.47 (m, 5H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.87 - 1.72 (m, 2H), 1.66 - 1.57 (m, 1H)。 中間物：( R)-3-溴-N-(4-(3-羥基吡咯啶-1-基)丁基)-2-甲基苯甲醯胺 387 mg 3-溴-N-(4-氯丁基)-2-甲基苯甲醯胺(82%產率，85%純度)以類似方式，採用1當量4-氯丁-1-胺鹽酸鹽獲得。LC/MS資料係在Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC (ESI+)上，在220 nm下，使用下組條件獲得：Phenomenex Luna 3µm C18，2×30 mm管柱，其中梯度為2分鐘內0-100% B (B = 90% HPLC梯度乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC梯度水)，(A = 90% HPLC梯度水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC梯度乙腈)，其中1分鐘保持，速率為1毫升/分鐘。LCMS Rt = 1.707min.,m/z 306.0及308.0 (M + H)。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 7.59 (dd,J =8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.25 (dd,J =7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 3.60 (t,J =6.4 Hz, 2H), 3.48 (q,J =6.9 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.82 - 1.73 (m, 2H)。 獲得227.4 mg呈棕褐色油狀之(R)-3-溴-N-(4-(3-羥基吡咯啶-1-基)丁基)-2-甲基苯甲醯胺(46%產率，90%純度)。LC/MS資料係在Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC (ESI+)上，在220 nm下，使用下組條件獲得：Phenomenex Luna 3µm C18，2×30 mm管柱，其中梯度為2分鐘內0-100% B (B = 90% HPLC梯度乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC梯度水)，(A = 90% HPLC梯度水/0.1%三氟乙酸/10%HPLC梯度乙腈)，其中1分鐘保持，速率為1毫升/分鐘。LCMS Rt = 1.147min.,m/z 355.15及357.15 (M + H)。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.47 - 3.38 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.53 - 2.43 (m, 7H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.78 - 1.50 (m, 4H)。 中間物：(R)-3-溴-N-(2-(3-羥基吡咯啶-1-基)乙基)-2-甲基苯甲醯胺 425.8 mg 3-溴-N-(2-氯乙基)-2-甲基苯甲醯胺(99%產率，90%純度)以類似方式，採用1當量2-氯乙胺鹽酸鹽獲得。LC/MS資料係在Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC (ESI+)上，在220 nm下，使用下組條件獲得：Phenomenex Luna 3µm C18，2×30 mm管柱，其中梯度為2分鐘內0-100% B (B = 90% HPLC梯度乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC梯度水)，(A = 90% HPLC梯度水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC梯度乙腈)，其中1分鐘保持，速率為1毫升/分鐘。LCMS Rt = 1.537min.,m/z 276.05及278.05 (M + H)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.63 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.32 (d,J =7.5 Hz, 1H), 7.17 - 7.03 (m, 1H), 6.17 (br. s., 1H), 3.92 - 3.67 (m, 4H), 2.49 (s, 3H)。 獲得120 mg呈棕褐色油狀之(R)-3-溴-N-(2-(3-羥基吡咯啶-1-基)乙基)-2-甲基苯甲醯胺(26%產率，99%純度)。LC/MS資料係在Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC (ESI+)上，在220 nm下，使用下組條件獲得：Phenomenex Luna 3 μm C18，2×30 mm管柱，其中梯度為2分鐘內0-100% B (B = 90% HPLC梯度乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC梯度水)，(A = 90% HPLC梯度水/0.1%三氟乙酸/10%HPLC梯度乙腈)，其中1分鐘保持，速率為1毫升/分鐘。LCMS Rt = 0.935min.,m/z 326.90及328.95 (M + H)。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 7.64 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 1H), 4.76 - 4.61 (m, 1H), 4.09 - 3.78 (m, 3H), 3.66 - 3.50 (m, 1H), 3.50 - 3.27 (m, 2H), 3.20 (d,J =12.5 Hz, 1H), 3.13 - 2.99 (m, 1H), 2.51 - 2.38 (m, 4H), 2.29 - 2.11 (m, 1H)。 中間物(R)-1-(3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯氧基)丙基)吡咯啶-3-醇以下列方式合成：向密封管添加含3-溴-2-甲基苯酚(501 mg，2.68 mmol)之二噁烷(15.0 ml)以及乙酸鉀(789 mg，8.04 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(1089 mg，4.29 mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (255 mg，0.348 mmol)。密封容器，將內含物抽空/用氮氣沖洗三次且接著在90℃下加熱24小時。在氮氣流下移除揮發性物質。接著反應混合物用50 mL乙酸乙酯稀釋且穿過矽藻土(Celite® )且接著床用2×10 mL乙酸乙酯洗滌。合併之濾液用水、飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且接著蒸發成深色油狀固體。化合物使用40 g矽膠濾筒，採用20管柱體積0-9% MeOH/DCM純化，得到707 mg (96%產率) 2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯酚。LC/MS資料係在Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC (ESI+)上，在220 nm下，使用下組條件獲得：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30 mm管柱，其中梯度為2分鐘內0-100% B (B = 90% HPLC梯度乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC梯度水)，(A = 90% HPLC梯度水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC梯度乙腈)，其中1分鐘保持，速率為1毫升/分鐘。LCMS Rt = 1.650 min.,m/z 235.2 (M + H)。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 9.19 (s, 1H), 7.06 (d,J =7.3 Hz, 1H), 6.97 (t,J =7.3 Hz, 1H), 6.87 (d,J =7.3 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.33 - 1.25 (m, 12H)。 向含2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯酚(707 mg，2.57 mmol)之DMF (8 mL)添加碳酸鉀(426 mg，3.08 mmol)及1-溴-3-氯丙烷(0.253 mL，2.57 mmol)。將混合物在室溫下攪拌18小時。向混合物添加1當量1-溴-3-氯丙烷(0.253 mL，2.57 mmol)及0.5當量(178 mg，1.29 mmol)碳酸鉀。將混合物在室溫下再攪拌18小時。所得產物用50 mL DCM稀釋，用5 mL水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在氮氣流下蒸發。粗產物經40g 矽膠濾筒，採用0至20% EtOAc/己烷純化，得到574.7 mg呈無色油狀之2-(3-(3-氯丙氧基)-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環及2-(3-(3-溴丙氧基)-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環之2:1混合物(54%產率)。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 7.37 (dd,J =7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.06 (m, 1H), 6.96 - 6.85 (m, 1H), 4.14 - 4.08 (m, 2H), 3.82 - 3.60 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.27 (m, 2H), 1.36 (s, 12H)。 向密封燒瓶添加(R)-3-羥基吡咯啶鹽酸鹽(223 mg，1.804 mmol)、2-(3-(3-氯丙氧基)-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(574.7 mg，1.388 mmol，使用以上製備之2:1 混合物)、DMF (8 mL)、碘化鈉(312 mg，2.081 mmol)及碳酸鉀(479 mg，3.47 mmol)。將燒瓶密封且將混合物在50℃下攪拌40小時。粗混合物用75 mL DCM稀釋，用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。所得粗油狀物溶於20 mL甲醇中且穿過SCX Bondesil樹脂。樹脂用60 mL額外甲醇洗滌。所需產物接著用60 mL 2M NH3 之甲醇溶液溶離。蒸發揮發性物質，得到319.5 mg (60%產率)呈蠟狀固體狀之(R)-1-(3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯氧基)丙基)吡咯啶-3-醇。LC/MS資料係在Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC (ESI+)上，在220 nm下，使用下組條件獲得：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30 mm管柱，其中梯度為2分鐘內0-100% B (B = 90% HPLC梯度乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC梯度水)，(A = 90% HPLC梯度水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC梯度乙腈)，其中1分鐘保持，速率為1毫升/分鐘。LCMS Rt = 1.338 min., m/z 362.3 (M + H)。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 7.34 (dd,J =7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.11 (t,J =7.5 Hz, 1H), 6.91 (dd,J =7.5, 1.0 Hz, 1H), 4.38 - 4.29 (m, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.75 - 2.63 (m, 2H), 2.58 - 2.45 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.35 - 2.28 (m, 1H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 2.08 - 1.95 (m, 2H), 1.81 - 1.69 (m, 1H), 1.35 (s, 12H)。 中間物(R)-1-(3-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯氧基)丙基)吡咯啶-3-醇以下列方式合成：獲得呈棕褐色泡沫狀之3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯酚(99%產率，90%純度)。LC/MS資料係在Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC (ESI+)上，在220 nm下，使用下組條件獲得：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30 mm管柱，其中梯度為2分鐘內0-100% B (B = 90% HPLC梯度乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC梯度水)，(A = 90% HPLC梯度水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC梯度乙腈)，其中1分鐘保持，速率為1毫升/分鐘。LCMS Rt = 1.727 min., m/z 235.3 (M + H)。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 7.68 (d,J =7.9 Hz, 1H), 6.64 (m, 2H), 5.14 (br. s., 1H), 2.50 (s, 3H), 1.33 (m, 12H)。 獲得呈淺棕褐色油狀之2-(4-(3-氯丙氧基)-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環及2-(4-(3-溴丙氧基)-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(混合物) (61%產率，85%純度)。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 7.72 (d,J =7.9 Hz, 1H), 6.81 - 6.63 (m, 2H), 4.19 - 4.01 (m, 2H), 3.75 (t,J =6.3 Hz, 1.5H), 3.60 (t,J =6.3 Hz, 0.5H), 2.53 (m, 3H), 2.32 (五重峰,J =6.1 Hz, 0.5H), 2.24 (五重峰,J =6.1 Hz, 1.5H), 1.34 (s, 12H)。 獲得呈淺棕褐色油狀之(R)-1-(3-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(40%產率，90%純度)。LC/MS資料係在Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC (ESI+)上，在220 nm下，使用下組條件獲得：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30 mm管柱，其中梯度為2分鐘內0-100% B (B = 90% HPLC梯度乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC梯度水)，(A = 90% HPLC梯度水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC梯度乙腈)，其中1分鐘保持，速率為1毫升/分鐘。LCMS Rt = 1.437 min., m/z 362.25 (M + H)。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 7.71 (d,J =7.9 Hz, 1H), 6.74 - 6.66 (m, 2H), 4.41 - 4.27 (m, 1H), 4.04 (t,J =6.4 Hz, 2H), 2.98 - 2.82 (m, 1H), 2.74 - 2.69 (m, 1H), 2.63 (t,J =7.3 Hz, 2H), 2.56 - 2.50 (s, 3H), 2.35 - 2.27 (m, 1H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 2.03 - 1.91 (m, 3H), 1.80 - 1.71 (m, 1H), 1.33 (s, 12H)。 中間物：3-溴-N-(3-(二甲基胺基)丙基)-2-甲基苯磺醯胺向帶螺旋蓋之小瓶添加DCM (5 mL)、N,N -二甲基-1,3-丙二胺(37.9 mg，0.371 mmol)、亨氏鹼(0.065 mL，0.371 mmol)及最終3-溴-2-甲基苯-1-磺醯氯(100 mg，0.371 mmol)。將小瓶蓋上蓋子且混合物震盪2小時。反應混合物進一步用5 mL DCM稀釋，用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到115.9 mg (89%產率，95%純度)呈透明無色油狀之3-溴-N-(3-(二甲基胺基)丙基)-2-甲基苯磺醯胺。LC/MS資料係在Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC (ESI+)上，在220 nm下，使用下組條件獲得：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30 mm管柱，其中梯度為2分鐘內0-100% B (B = 90% HPLC梯度乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC梯度水)，(A = 90% HPLC梯度水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC梯度乙腈)，其中1分鐘保持，速率為1毫升/分鐘。LCMS Rt = 1.100 min., m/z 337.1 (M + H)。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 7.97 (dd,J =7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.76 (dd,J =8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.22 - 7.10 (m, 1H), 3.08 - 2.97 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.46 - 2.37 (m, 2H), 2.25 (s, 6H), 1.71 - 1.59 (m, 2H)。 中間物：3-(3-溴-2-甲基苯基磺醯胺基)丙酸第三丁酯向小RBF (圓底燒瓶)添加THF (5 mL)、3-胺基丙酸第三丁酯HCl (162 mg，0.890 mmol)、亨氏鹼(0.272 mL，1.558 mmol)及最終3-溴-2-甲基苯-1-磺醯氯(120 mg，0.445 mmol)。將燒瓶密封且混合物在氮氣下攪拌6小時。移除溶劑且粗油狀物用30 mL DCM稀釋，用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到160 mg呈黃色油狀之3-(3-溴-2-甲基苯基 磺醯胺基)丙酸第三丁酯(100%產率，80%純度)。LC/MS資料係在Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC (ESI+/-)上，在220 nm下，使用下組條件獲得：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30 mm管柱，其中梯度為2分鐘內0-100% B (B = 95% HPLC梯度乙腈/10 mM乙酸銨/5% HPLC梯度水)，(A = 95% HPLC梯度水/10 mM乙酸銨/5% HPLC梯度乙腈)，其中1分鐘保持，速率為1毫升/分鐘。LCMS Rt = 1.737 min.,m/z 376.18及378.18 (M - H)。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 7.96 (d,J =7.9 Hz, 1H), 7.75 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.17 (t,J =8.0 Hz, 1H), 3.68 - 3.63 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.41 (t,J =6.0 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H)。 中間物：(R)-3-溴-N-(2-(3-羥基吡咯啶-1-基)乙基)-2-甲基苯磺醯胺向小RBF添加THF (5 mL)、N -乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.233 mL，1.336 mmol)、2-氯乙胺鹽酸鹽(51.6 mg，0.445 mmol)及最終3-溴-2-甲基苯-1-磺醯氯(120 mg，0.445 mmol)。將燒瓶密封且混合物在氮氣下攪拌6小時。移除溶劑且粗油狀物用30 mL DCM稀釋，用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到140 mg呈白色泡沫狀之3-溴-N-(2-氯乙基)-2-甲基苯磺醯胺(100%產率，80%純度)。LC/MS資料係在Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC (ESI+)上，在220 nm下，使用下組條件獲得：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30 mm管柱，其中梯度為2分鐘內0-100% B (B = 90% HPLC梯度乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC梯度水)，(A = 90% HPLC梯度水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC梯度乙腈)，其中1分鐘保持，速率為1毫升/分鐘。LCMS Rt = 1.573 min.,m/z 314.1 (M + H)。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 7.96 (dd,J =8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.76 (dd,J =8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 3.56 (t,J =6.1 Hz, 2H), 3.30 (t,J =6.1 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H)。 向密封管添加(R)-吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(308 mg，2.50 mmol)、DMF (17 mL)、碳酸鉀(287 mg，2.079 mmol)、碘化鈉(312 mg，2.079 mmol)及3-溴-N-(2-氯乙基)-2-甲基苯磺醯胺(260 mg，0.832 mmol)。密封容器且混合物在65℃下攪拌隔夜。混合物冷卻，用40 mL DCM稀釋，用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到粗油狀物。粗油狀物溶於10 mL甲醇中且穿過5g Biotage SCX-2樹脂濾筒。樹脂用額外50 mL甲醇沖洗且產物接著用50 mL 2M氨之甲醇溶液溶離。蒸發揮發性物質，得到138.9 mg呈棕褐色油狀之(R)-3-溴-N-(2-(3-羥基吡咯啶-1-基)乙基)-2-甲基苯磺醯胺(39%產率，85%純度)。LC/MS資料係在Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC (ESI+)上，在220 nm下，使用下組條件獲得：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30 mm管柱，其中梯度為2分鐘內0-100% B (B = 90% HPLC梯度乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC梯度水)，(A = 90% HPLC梯度水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC梯度乙腈)，其中1分鐘保持，速率為1毫升/分鐘。LCMS Rt = 1.009 min.,m/z 363.00及365.00 (M + H)。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 8.00 (dd,J =8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.78 (dd,J =8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.13 (t,J =8.0 Hz, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.01 (t,J =5.8 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.76 - 2.69 (m, 1H), 2.56 - 2.47 (m, 4H), 2.24 (m, 1H), 2.20 - 2.13 (m, 1H), 1.79 - 1.69 (m, 1H)。 中間物：5-((3-溴-2-甲基苯氧基)甲基)菸鹼腈向密封管添加DMF (5 mL)、碳酸鉀(247 mg，1.785 mmol)、3-溴-2-甲基苯酚(278 mg，1.488 mmol)及5-(氯甲基)菸鹼腈(227 mg，1.488 mmol)。密封容器且混合物在65℃下攪拌隔夜。反應混合物冷卻，溶於50 mL DCM中，用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到463.1 mg呈淡棕褐色固體狀之5-((3-溴-2-甲基苯氧基)甲基)菸鹼腈(92%產率，90%純度)。LC/MS資料係在Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC (ESI+)上，在220 nm下，使用下組條件獲得：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30 mm管柱，其中梯度為2分鐘內0-100% B (B = 90% HPLC梯度乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC梯度水)，(A = 90% HPLC梯度水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC梯度乙腈)，其中1分鐘保持，速率為1毫升/分鐘。LCMS Rt = 1.772 min.,m/z 303.0 (M + H)。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 8.91 (m, 2H), 8.09 (m, 1H), 7.27 (dd,J =8.0, 0.6 Hz, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.84 (d,J =8.0 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 2.40 (s, 3H)。 中間物：3-((3-溴-2-甲基苯氧基)甲基)苯甲腈以類似方式合成。獲得441.4 mg呈白色固體狀之3-((3-溴-2-甲基苯氧基)甲基)苯甲腈(97%產率，100%純度)。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.90 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.19 (dd,J =8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.10 (t,J =8.0 Hz, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 2.28 (s, 3H)。 中間物：(R)-N-(3-溴-2-甲基苯基)-3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙醯胺在室溫下在氮氣下向RBF添加含3-溴-2-甲基苯胺(1.00 g，5.37 mmol)之DCM (15 mL)以及亨氏鹼(0.939 mL，5.37 mmol)。接著向此溶液逐滴添加3-氯丙醯氯(0.516 mL，5.37 mmol)。繼續在室溫下攪拌隔夜。產物進一步用DCM (30 mL)稀釋，用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發，得到1.54 g (62%產率，70%純度)呈黃色固體狀之N-(3-溴-2-甲基苯基)-3-氯丙醯胺。1 H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.63 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.43 (d,J =7.9 Hz, 1H), 7.17 - 7.02 (m, 1H), 3.91 (t,J =6.2 Hz, 2H), 2.95 - 2.79 (m, 2H), 2.38 (s, 3H)。 向RBF添加(R)-吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(670 mg，5.42 mmol)、DMF (40 mL)、N- (3-溴-2-甲基苯基)-3-氯丙醯胺(500 mg，1.81 mmol)、碘化鈉(678 mg，4.52 mmol)及碳酸鉀(625 mg，4.52 mmol)。將混合物在65℃下攪拌隔夜。混合物冷卻，用30 mL DCM稀釋，用5 mL水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發成粗油狀物。粗油狀混合物溶於10 mL甲醇中且穿過5g Biotage SCX樹脂濾筒。樹脂用20 mL額外甲醇沖洗且接著產物用30 mL 2M氨之甲醇溶液溶離。蒸發揮發性物質，得到554 mg呈棕褐色油狀之(R)-N-(3-溴-2-甲基苯基)-3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙醯胺(84%產率，90%純度)。LC/MS資料係在Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC (ESI+)上，在220 nm下，使用下組條件獲得：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30 mm管柱，其中梯度為2分鐘內0-100% B (B = 90% HPLC梯度乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC梯度水)，(A = 90% HPLC梯度水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC梯度乙腈)，其中1分鐘保持，速率為1毫升/分鐘。LCMS Rt = 1.022 min.,m/z 327.2及330.1 (M + H)。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 10.57 (br. s., 1H), 7.95 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.05 (t,J =8.0 Hz, 1H), 4.57 - 4.47 (m, 1H), 3.03 - 2.95 (m, 1H), 2.95 - 2.81 (m, 3H), 2.77 (dd,J =10.5, 2.6 Hz, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.30 - 2.17 (m, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 1H)。 中間物：(R)-1-(3-((3-溴-2-甲基苯基)胺基)丙基)吡咯啶-3-醇在氮氣下在室溫下向含(R)-N-(3-溴-2-甲基苯基)-3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙醯胺(50 mg，0.153 mmol)之THF (2 mL)添加1M硼烷-四氫呋喃複合物(0.458 mL，0.458 mmol)。將混合物在氮氣下攪拌隔夜。反應混合物冷卻至0℃且逐滴添加5 mL甲醇。將混合物緩慢攪拌8小時，達至室溫且接著蒸發至乾。添加額外5 mL甲醇且再次蒸發產物溶液，得到45 mg (98%產率，70%純度)呈玻璃狀之(R)-1-(3-((3-溴-2-甲基苯基)胺基)丙基)吡咯啶-3-醇。LC/MS資料係在Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC (ESI+)上，在220 nm下，使用下組條件獲得：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30 mm管柱，其中梯度為2分鐘內0-100% B (B = 90% HPLC梯度乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC梯度水)，(A = 90% HPLC梯度水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC梯度乙腈)，其中1分鐘保持，速率為1毫升/分鐘。LCMS Rt = 1.032 min.,m/z 313.05及315.05 (M + H)。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 6.95 (m, 2H), 6.52 (t,J =4.7 Hz, 1H), 4.65 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (m, 2H), 1.88 (m, 2H)。 中間物：(R)-1-(3-溴-2-甲基苯基)-3-(2-(3-羥基吡咯啶-1-基)乙基)脲在氮氣下向3-溴-2-甲基苯胺(500 mg，2.69 mmol)於THF (17 mL)中之溶液添加異氰酸2-氯乙酯(0.229 mL，2.69 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。向反應混合物添加額外1當量異氰酸2-氯乙酯(0.229 mL，2.69 mmol)。將溶液在室溫下攪拌24小時。 白色非均質反應混合物冷卻至0℃且過濾所得白色固體，得到683 mg (87%產率，100%純度)呈蓬鬆白色固體狀之1-(3-溴-2-甲基苯基)-3-(2-氯乙基)脲。LC/MS資料係在Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC (ESI+)上，在220 nm下，使用下組條件獲得：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30 mm管柱，其中梯度為2分鐘內0-100% B (B = 90% HPLC梯度乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC梯度水)，(A = 90% HPLC梯度水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC梯度乙腈)，其中1分鐘保持，速率為1毫升/分鐘。LCMS Rt = 1.415 min.,m/z 293.1及295.0 (M + H)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 8.05 (br.s., 1H), 7.72 (d,J =7.8 Hz, 1H), 7.26 (d,J =7.8 Hz, 1H), 7.11 - 7.00 (t,J =7.8 Hz, 1H), 6.84 (t,J =5.5 Hz, 1H), 3.66 (t,J =5.9 Hz, 2H), 3.42 (q,J =5.9 Hz, 3H), 2.27 (s, 3H)。 向密封管添加1-(3-溴-2-甲基苯基)-3-(2-氯乙基)脲(200 mg，0.686 mmol)、DMF (10 mL)、(R)-吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(848 mg，6.86 mmol)、碳酸鉀(379 mg，2.74 mmol)及碘化鈉(206 mg，1.372 mmol)。密封容器且混合物在50℃下攪拌隔夜。混合物冷卻，用水(10mL)稀釋且穿過兩個1g Waters HLB萃取濾筒。樹脂用額外水(20 mL)沖洗且產物用20 mL甲醇溶離。接著甲醇溶液中所含之產物穿過Biotage 5g SCX-2樹脂濾筒。樹脂濾筒用額外甲醇沖洗且產物用50 mL 2M氨之甲醇溶液溶離。移除揮發性物質，得到呈棕褐色玻璃狀之(R)-1-(3-溴-2-甲基苯基)-3-(2-(3-羥基吡咯啶-1-基)乙基)脲(115 mg，49%產率，95%純度)。LC/MS資料係在Shimadzu分析型UPLC/Micromass Platform LC (ESI+)上，在220 nm下，使用下組條件獲得：Waters Aquity 1.7 μm C18，2.1×50 mm管柱，其中梯度為1.5分鐘內0-100% B (B = 100% HPLC梯度乙腈/0.05%三氟乙酸)，(A = 100% HPLC梯度水/0.1%三氟乙酸)，其中0.5分鐘保持，速率為0.8毫升/分鐘。LCMS Rt = 1.009 min.,m/z 341.80及343.80 (M + H)。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 7.43 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.24 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.03 (t,J =8.0 Hz, 1H), 5.60 (m, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 3.40 - 3.30 (m, 2H), 2.98 - 2.91 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.49 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.30 - 2.25 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 1.77 - 1.66 (m, 1H)。 中間物(3R,3'R)-1,1'-(((4-溴-1,2-伸苯基)雙(氧基))雙(丙-3,1-二基))雙(吡咯啶-3-醇)以下列方式合成。向密封管添加DMF (10 mL)、碳酸鉀(877 mg，6.35 mmol)、1-溴-3-氯丙烷(0.458 mL，4.66 mmol)及4-溴兒茶酚(400 mg，2.116 mmol)。密封容器且混合物在65℃下攪拌隔夜。反應混合物冷卻，用20 mL水稀釋且穿過兩個1g Waters HLB樹脂萃取濾筒。樹脂用2×20 mL水沖洗。產物用3×20 mL甲醇溶離。蒸發揮發性物質，得到556 mg呈粗紅色油狀之4-溴-1,2-雙(3-氯丙氧基)苯, 4-溴-1-(3-溴丙氧基)-2-(3-氯丙氧基)苯、4-溴-2-(3-溴丙氧基)-1-(3-氯丙氧基)苯及4-溴-1,2-雙(3-溴丙氧基)苯之混合物。 向密封管添加含以上分離之紅色油狀物(556 mg，1.625 mmol)之DMF (30 mL)以及(R)-吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(442 mg，3.58 mmol)、碘化鈉(609 mg，4.06 mmol)及碳酸鉀(674 mg，4.88 mmol)。密封容器且混合物在65℃下攪拌隔夜。反應混合物冷卻，用20 mL水稀釋且穿過5g Waters HLB樹脂萃取濾筒。濾筒用額外30 mL水沖洗。產物用50 mL甲醇溶離。甲醇溶液穿過Biotage SCX-2離子交換濾筒(5g)，且濾筒用50 mL額外甲醇沖洗。所需鹼性產物用75mL 2M氨之甲醇溶液溶離。蒸發揮發性物質，得到385 mg深色油狀物。粗產物混合物溶於甲醇中且使用Shimadzu製備型HPLC，採用甲醇/水/TFA純化，其中溶劑A為10% MeOH/90% H2 O/0.1%三氟乙酸且溶劑B為10% H2 O/90% MeOH/0.1%三氟乙酸，利用Waters Sunfire 5 µm C18 19×100 mm管柱，梯度為15分鐘內20-100% B且流速為30 mL/min.，其中3分鐘保持。蒸發溶劑，得到201.8 mg呈淺棕褐色油狀之(3R,3'R)-1,1'-(((4-溴-1,2-伸苯基)雙(氧基))雙(丙-3,1-二基))雙(吡咯啶-3-醇) 2 TFA (20%產率，100%純度)。LC/MS資料係在Shimadzu分析型LC/Micromass Platform LC (ESI+)上，在220 nm下，使用下組條件獲得：Phenomenex Luna 3μm C18，2×30 mm管柱，其中梯度為2分鐘內0-100% B (B = 90% HPLC梯度乙腈/0.1%三氟乙酸/10% HPLC梯度水)，(A = 90% HPLC梯度水/0.1%三氟乙酸/10% HPLC梯度乙腈)，其中1分鐘保持，速率為1毫升/分鐘。LCMS Rt = 1.397 min., m/z 443.15及445.10 (M + H)。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 7.12 - 7.01 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.79 - 6.66 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.05 (d,J =5.4 Hz, 4H), 3.33 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.92 (m, 4H), 2.42 (m, 2H), 2.28 (m, 6H), 2.18 (m, 4H)。實例 3001 ： (3R,3'R)-1,1'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙-3,1-二基))雙(吡咯啶-3-醇)向密封管添加(R)-1-(3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.055 mmol)、(R)-1-(3-(3-溴-2-甲基 苯氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(17.39 mg，0.055 mmol)、THF (2.0 mL)、水(0.67 mL)、磷酸三鉀(23.50 mg，0.111 mmol)及第二代X-Phos預催化劑(2.178 mg，2.77 µmol)。將燒瓶密封，混合物脫氣/用氮氣沖洗且接著在80℃下加熱隔夜。反應混合物冷卻，用DCM (20 mL)稀釋，萃取，用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到黃色油狀物。粗油狀物溶於甲醇中且經由製備型LC/MS，使用以下條件來純化：Waters XBridge 5μm C18，19×200 mm，其中移動相A為5:95乙腈:水，含0.1% TFA，且移動相B為95:5乙腈:水，含0.1% TFA，梯度為經20分鐘10-50% B，其中5分鐘保持，流速為20毫升/分鐘。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥。產物之產率為26.3 mg (100%)，呈雙TFA鹽形式，且藉由LCMS估計其純度為100%。 兩種分析型LC/MS注射用於測定最終純度。注射 1 條件 ： Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中移動相A為5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B為95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨，溫度為50℃，梯度為經3分鐘0-100% B，其中0.75分鐘保持在100% B，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220 nm。注射 2 條件 ： Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中移動相A為5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B為95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸，溫度為50℃，梯度為經3分鐘0-100% B，其中0.75分鐘保持在100% B，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220 nm。分析條件1：滯留時間 = 1.218 min；ESI-MS(+)m/z = 469.1 (M + H)。分析2：滯留時間 = 1.158 min；ESI-MS(+)m/z = 469.1 (M + H)。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.20 (t,J =7.7 Hz, 2H), 6.95 (d,J =7.7 Hz, 2H), 6.66 (d,J =7.7 Hz, 2H), 5.43 (br. s., 2H), 4.42 (br. s., 2H), 4.20 - 3.94 (m, 4H), 3.51 - 3.02 (m, 6H), 2.74 (m, 2H), 2.55 (m, 4H), 2.27 - 2.02 (m, 6H), 1.85 (m, 8H)。 以下實例以類似方式合成。實例 3002 ： (R)-1-(3-((3'-(4-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丁氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇粗物質經由製備型LC/MS，使用以下條件來純化：Waters XBridge 5μm C18，19×200 mm，其中移動相A為5:95甲醇:水，含10 mM乙酸銨，且移動相B為95:5甲醇:水，含10 mM乙酸銨，梯度為經20分鐘20-60% B，其中5分鐘保持，流速為20毫升/分鐘。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥。產物之產率為8.6 mg (30%)，且藉由LCMS估計其純度為94%。 兩種分析型LC/MS注射用於測定最終純度。注射 1 條件 ： Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中移動相A為5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B為95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨，溫度為50℃，梯度為經3分鐘0-100% B，其中0.75分鐘保持在100% B，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220 nm。注射 2 條件 ： Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中移動相A為5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B為95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸，溫度為50℃，梯度為經3分鐘0-100% B，其中0.75分鐘保持在100% B，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220 nm。分析條件1：滯留時間 = 1.131 min；ESI-MS(+)m/z = 483.2 (M + H)；分析條件2：滯留時間 = 1.209 min；ESI-MS(+)m/z = 483.2 (M + H)；1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.16 (t,J =7.9 Hz, 2H), 6.92 (d,J =8.4 Hz, 2H), 6.62 (d,J =7.7 Hz, 2H), 4.18 (m, 2H), 4.07 - 3.94 (m, 4H), 2.76 - 2.70 (m, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 4H), 2.49 - 2.43 (m, 3H), 2.39 - 2.33 (m, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 3H), 1.90 (m, 2H), 1.81 (s, 6H), 1.79 - 1.73 (m, 2H), 1.66 - 1.59 (m, 2H), 1.54 (m, 2H)。實例 3003 ： (R)-1-(3-((3'-((5-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)戊基)氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇粗物質經由製備型LC/MS，使用以下條件來純化：Waters XBridge 5μm C18，19×200 mm，其中移動相A為5:95甲醇:水，含10 mM乙酸銨，且移動相B為95:5甲醇:水，含10 mM乙酸銨，梯度為經25分鐘20-60% B，其中5分鐘保持，流速為20毫升/分鐘。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥。產物之產率為10.3 mg (37%)，且藉由LCMS估計其純度為97%。 兩種分析型LC/MS注射用於測定最終純度。注射 1 條件 ： Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中移動相A為5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B為95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨，溫度為50℃，梯度為經3分鐘0-100% B，其中0.75分鐘保持在100% B，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220 nm。注射 2 條件 ： Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中移動相A為5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B為95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸，溫度為50℃，梯度為經3分鐘0-100% B，其中0.75分鐘保持在100% B，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220 nm。分析條件1：滯留時間 = 1.368 min；ESI-MS(+)m/z = 497.2 (M + H)；分析條件2：滯留時間 = 1.302 min；ESI-MS(+)m/z = 497.2 (M + H)；1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 7.16 (t,J =7.8 Hz, 2H), 6.82 (d,J =8.2 Hz, 2H), 6.73 (t,J =7.4 Hz, 2H), 4.49 - 4.39 (m, 2H), 4.15 - 3.97 (m, 4H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 3.29 - 3.19 (m, 2H), 3.13 - 3.05 (m, 1H), 2.88 - 2.84 (m, 2H), 2.83 - 2.67 (m, 4H), 2.65 - 2.49 (m, 2H), 2.32 - 2.20 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.92 (m, 8H), 1.90 - 1.83 (m, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 2H), 1.64 - 1.52 (m, 2H)。實例 3004 ： (R)-1-(3-((3'-(4-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丁氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇粗物質經由製備型LC/MS，使用以下條件來純化：Waters XBridge 5μm C18，19×200 mm，其中移動相A為5:95甲醇:水，含10 mM乙酸銨，且移動相B為95:5甲醇:水，含10 mM乙酸銨，梯度為經20分鐘5-45% B，其中5分鐘保持，流速為20毫升/分鐘。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥。產物之產率為19.6 mg (70%)，且藉由LCMS估計其純度為96%。 兩種分析型LC/MS注射用於測定最終純度。注射 1 條件 ： Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中移動相A為5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B為95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨，溫度為50℃，梯度為經3分鐘0-100% B，其中0.75分鐘保持在100% B，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220 nm。注射 2 條件 ： Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中移動相A為5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B為95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸，溫度為50℃，梯度為經3分鐘0-100% B，其中0.75分鐘保持在100% B，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220 nm。分析條件1：滯留時間 = 1.212 min；ESI-MS(+)m/z = 483.1 (M + H)；分析條件2：滯留時間 = 1.252 min；ESI-MS(+)m/z = 483.2 (M + H)；1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.15 (t,J =7.9 Hz, 1H), 6.92 (t,J =7.5 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.78 - 6.75 (m, 1H), 6.62 (d,J =7.3 Hz, 1H), 4.19 (m, 2H), 4.04 - 3.96 (m, 4H), 3.33 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 4H), 2.38 (m, 2H), 2.02 - 1.93 (m, 5H), 1.89 - 1.85 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.81 - 1.73 (m, 2H), 1.65 - 1.58 (m, 2H), 1.55 (m, 2H)。實例 3005 ： (R)-1-(3-((3'-((5-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)戊基)氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇粗物質經由製備型LC/MS，使用以下條件來純化：Waters XBridge 5μm C18，19×200 mm，其中移動相A為5:95甲醇:水，含10 mM乙酸銨，且移動相B為95:5甲醇:水，含10 mM乙酸銨，梯度為經20分鐘5-45% B，其中5分鐘保持，流速為20毫升/分鐘。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥。產物之產率為9.3 mg (33%)，且藉由LCMS估計其純度為98%。 兩種分析型LC/MS注射用於測定最終純度。注射 1 條件 ： Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中移動相A為5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B為95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨，溫度為50℃，梯度為經3分鐘0-100% B，其中0.75分鐘保持在100% B，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220 nm。注射 2 條件 ： Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中移動相A為5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B為95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸，溫度為50℃，梯度為經3分鐘0-100% B，其中0.75分鐘保持在100% B，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220 nm。分析條件1：滯留時間 = 1.297 min；ESI-MS(+)m/z = 497.2 (M + H)；分析條件2：滯留時間 = 1.327 min；ESI-MS(+)m/z = 497.2 (M + H)；1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.19 - 7.13 (m, 1H), 6.92 (t,J =7.9 Hz, 2H), 6.85 (m, 1H), 6.78 (dd,J =8.4, 1.0 Hz, 1H), 6.63 (d,J =7.3 Hz, 1H), 4.21 (m, 2H), 4.06 - 3.96 (m, 4H), 3.39 (m, 2H), 2.85 - 2.68 (m, 3H), 2.68 - 2.54 (m, 5H), 2.41 (m, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.92 - 1.86 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 1.63 - 1.43 (m, 6H)。實例 3006 ： (3R,3'R)-1,1'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,4'-二基)雙(氧基))雙(丙-3,1-二基))雙(吡咯啶-3-醇)粗物質經由製備型LC/MS，使用以下條件來純化：Waters XBridge 5μm C18，19×200 mm，其中移動相A為5:95甲醇:水，含10 mM乙酸銨，且移動相B為95:5甲醇:水，含10 mM乙酸銨，梯度為經20分鐘5-45% B，其中5分鐘保持，流速為20毫升/分鐘。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥。產物之產率為16.7 mg (64%)，且藉由LCMS估計其純度為100%。 兩種分析型LC/MS注射用於測定最終純度。注射 1 條件 ： Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中移動相A為5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B為95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨，溫度為50℃，梯度為經3分鐘0-100% B，其中0.75分鐘保持在100% B，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220 nm。注射 2 條件 ： Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中移動相A為5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B為95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸，溫度為50℃，梯度為經3分鐘0-100% B，其中0.75分鐘保持在100% B，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220 nm。分析條件1：滯留時間 = 1.148 min；ESI-MS(+)m/z = 469.1 (M + H)；分析條件2：滯留時間 = 1.190 min；ESI-MS(+)m/z = 469.1 (M + H)；1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.16 (t,J =7.9 Hz, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 6.82 - 6.73 (m, 1H), 6.63 (d,J =7.3 Hz, 1H), 4.19 (m, 2H), 4.08 - 3.98 (m, 4H), 2.78 - 2.70 (m, 2H), 2.68 - 2.56 (m, 5H), 2.48 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.94 - 1.85 (m, 5H), 1.83 (s, 3H), 1.61 - 1.49 (m, 2H)。實例 3007 ： (R)-1-(3-((3'-(3-(二甲基胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇粗物質經由製備型LC/MS，使用以下條件來純化：Waters XBridge 5μm C18，19×200 mm，其中移動相A為5:95乙腈:水，含0.1% TFA，且移動相B為95:5乙腈:水，含0.1% TFA，梯度為經20分鐘10-50% B，其中5分鐘保持，流速為20毫升/分鐘。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥。產物之產率為55.6 mg (56%)，且藉由LCMS估計其純度為97%。 兩種分析型LC/MS注射用於測定最終純度。注射 1 條件 ： Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中移動相A為5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B為95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨，溫度為50℃，梯度為經3分鐘0-100% B，其中0.75分鐘保持在100% B，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220 nm。注射 2 條件 ： Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中移動相A為5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B為95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸，溫度為50℃，梯度為經3分鐘0-100% B，其中0.75分鐘保持在100% B，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220 nm。分析條件1：滯留時間 = 1.131 min；ESI-MS(+)m/z = 427.1 (M + H)；分析條件2：滯留時間 = 1.127 min；ESI-MS(+)m/z = 427.3 (M + H)；1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.19 (t,J =7.9 Hz, 2H), 6.94 (d,J =8.1 Hz, 2H), 6.65 (d,J =7.3 Hz, 2H), 4.43 (br. s., 1H), 4.11 - 4.01 (m, 4H), 3.43 (m, 4H), 3.32 (m, 2H), 3.28 - 3.09 (m, 2H), 2.81 (s, 6H), 2.21 - 2.07 (m, 5H), 1.84 (m, 7H)。實例 3008 ： N-(4-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丁基)-3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺粗物質經由製備型LC/MS，使用以下條件來純化：Waters XBridge 5μm C18，19×200 mm，其中移動相A為5:95乙腈:水，含0.1% TFA，且移動相B為95:5乙腈:水，含0.1% TFA，梯度為經20分鐘10-50% B，其中5分鐘保持，流速為20毫升/分鐘。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥。產物之產率為63.2 mg (58.4%)，且藉由LCMS估計其純度為100%。 兩種分析型LC/MS注射用於測定最終純度。注射 1 條件 ： Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中移動相A為5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B為95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨，溫度為50℃，梯度為經3分鐘0-100% B，其中0.75分鐘保持在100% B，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220 nm。注射 2 條件 ： Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中移動相A為5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B為95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸，溫度為50℃，梯度為經3分鐘0-100% B，其中0.75分鐘保持在100% B，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220 nm。分析條件1：滯留時間 = 1.023 min；ESI-MS(+)m/z = 510.2 (M + H)；分析條件2：滯留時間 = 1.032 min；ESI-MS(+)m/z = 510.2 (M + H)；1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 8.38 (br. s., 1H), 7.28 (m, 2H), 7.22 (t,J =7.9 Hz, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 1H), 6.96 (d,J =8.4 Hz, 1H), 6.65 (d,J =7.7 Hz, 1H), 4.43 (br. s., 2H), 4.08 (m, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.44 (m, 4H), 3.33 (m, 2H), 3.24 (m, 3H), 3.16 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.15 (m, 4H), 1.96 (m, 4H), 1.85 (m, 5H), 1.68 (m, 2H), 1.53 (m, 2H)。實例 3009 ： 3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-N-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺粗物質經由製備型LC/MS，使用以下條件來純化：Waters XBridge 5μm C18，19×200 mm，其中移動相A為5:95乙腈:水，含0.1% TFA，且移動相B為95:5乙腈:水，含0.1% TFA，梯度為經20分鐘5-45% B，其中5分鐘保持，流速為20毫升/分鐘。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥。產物之產率為62.1 mg (58%)，且藉由LCMS估計其純度為99%。 兩種分析型LC/MS注射用於測定最終純度。注射 1 條件 ： Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中移動相A為5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B為95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨，溫度為50℃，梯度為經3分鐘0-100% B，其中0.75分鐘保持在100% B，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220 nm。注射 2 條件 ： Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中移動相A為5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B為95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸，溫度為50℃，梯度為經3分鐘0-100% B，其中0.75分鐘保持在100% B，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220 nm。分析條件1：滯留時間 = 0.903 min；ESI-MS(+)m/z = 496.2 (M + H)；分析條件2：滯留時間 = 0.953 min；ESI-MS(+)m/z = 496.2 (M + H)；1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 8.51 - 8.41 (m, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 2H), 7.23 (t,J =7.9 Hz, 1H), 7.11 (d,J =7.3 Hz, 1H), 6.97 (d,J =8.1 Hz, 1H), 6.66 (d,J =7.7 Hz, 1H), 4.44 (br. s., 2H), 4.15 - 4.02 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.42 (m, 5H), 3.29 (m, 4H), 3.25 (m, 4H), 2.26 (m, 1H), 2.16 (m, 2H), 1.98 (m, 4H), 1.95 - 1.79 (m, 7H)。實例 3010 ： (R)-N-(3-(二甲基胺基)丙基)-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-磺醯胺粗物質經由製備型LC/MS，使用以下條件來純化：Waters XBridge 5μm C18，19×200 mm，其中移動相A為5:95乙腈:水，含0.1% TFA，且移動相B為95:5乙腈:水，含0.1% TFA，梯度為經20分鐘10-50% B，其中5分鐘保持，流速為20毫升/分鐘。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥。產物之產率為68.9 mg (65%)，且藉由LCMS估計其純度為99%。 兩種分析型LC/MS注射用於測定最終純度。注射 1 條件 ： Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中移動相A為5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B為95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨，溫度為50℃，梯度為經3分鐘0-100% B，其中0.75分鐘保持在100% B，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220 nm。注射 2 條件 ： Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中移動相A為5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B為95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸，溫度為50℃，梯度為經3分鐘0-100% B，其中0.75分鐘保持在100% B，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220 nm。分析條件1：滯留時間 = 0.991 min；ESI-MS(+)m/z = 490.1 (M + H)；分析條件2：滯留時間 = 1.036 min；ESI-MS(+)m/z = 490.1 (M + H)；1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.86 (d,J =7.7 Hz, 1H), 7.46 (t,J =7.7 Hz, 1H), 7.33 (d,J =7.3 Hz, 1H), 7.26 (t,J =7.7 Hz, 1H), 7.01 (d,J =8.4 Hz, 1H), 6.70 (d,J =7.7 Hz, 1H), 4.44 (br. s., 1H), 4.16 - 4.04 (m, 2H), 3.41 - 3.30 (m, 4H), 3.34 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.06 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.75 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 2.16 (m, 3H), 1.91 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.78 (m, 2H)。實例 3011 ： (R)-5-(((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)甲基菸鹼腈粗物質經由製備型LC/MS，使用以下條件來純化：Waters XBridge 5μm C18，19×200 mm，其中移動相A為5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨，且移動相B為95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨，梯度為經20分鐘20-60% B，其中5分鐘保持，流速為20毫升/分鐘。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥。產物之產率為22.8 mg (37%)，且藉由LCMS估計其純度為98%。 兩種分析型LC/MS注射用於測定最終純度。注射 1 條件 ： Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中移動相A為5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B為95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨，溫度為50℃，梯度為經3分鐘0-100% B，其中0.75分鐘保持在100% B，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220 nm。注射 2 條件 ： Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中移動相A為5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B為95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸，溫度為50℃，梯度為經3分鐘0-100% B，其中0.75分鐘保持在100% B，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220 nm。分析條件1：滯留時間 = 2.051 min；ESI-MS(+)m/z = 458.1 (M + H)；分析條件2：滯留時間 = 1.986 min；ESI-MS(+)m/z = 458.1 (M + H)；1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 9.00 (m, 2H), 8.43 (t,J =2.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 2H), 7.07 (d,J =8.2 Hz, 1H), 6.93 (d,J =7.9 Hz, 1H), 6.71 (d,J =7.3 Hz, 1H), 6.64 (d,J =7.3 Hz, 1H), 5.31 - 5.19 (m, 2H), 4.23 - 4.13 (m, 1H), 4.10 - 3.97 (m, 2H), 2.73 - 2.66 (m, 1H), 2.62 - 2.52 (m, 3H), 2.43 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.53 (m, 1H)。實例 3012 ： (3R,3'R)-1,1'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(氧基))雙(丙-3,1-二基))雙(吡咯啶-3-醇)粗物質經由製備型LC/MS，使用以下條件來純化：Waters XBridge 5μm C18，19×200 mm，其中移動相A為5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨，且移動相B為95:5甲醇:水，含10 mM乙酸銨，梯度為經30分鐘3-38% B，其中5分鐘保持，流速為20毫升/分鐘。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥。產物之產率為18.1 mg (35%)，且藉由LCMS估計其純度為100%。 兩種分析型LC/MS注射用於測定最終純度。注射 1 條件 ： Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中移動相A為5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B為95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨，溫度為50℃，梯度為經3分鐘0-100% B，其中0.75分鐘保持在100% B，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220 nm。注射 2 條件 ： Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中移動相A為5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B為95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸，溫度為50℃，梯度為經3分鐘0-100% B，其中0.75分鐘保持在100% B，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220 nm。分析條件1：滯留時間 = 1.479 min；ESI-MS(+)m/z = 469.2 (M + H)；分析條件2：滯留時間 = 1.816 min；ESI-MS(+)m/z = 469.1 (M + H)；1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 6.93 (d,J =8.2 Hz, 2H), 6.85 (d,J =2.4 Hz, 2H), 6.78 (dd,J =8.2, 2.4 Hz, 2H), 5.02 (br. s., 2H), 4.29 (m, 2H), 4.04 (t,J =6.3 Hz, 4H), 2.96 (m, 4H), 2.85 (m, 6H), 2.71 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 2.01 - 1.97 (m, 2H), 1.96 (m, 10H), 1.68 (m, 2H)。實例 3013 ： 3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)-N-(3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)丙醯胺粗物質經由製備型LC/MS，使用以下條件來純化：Waters XBridge 5μm C18，19×200 mm，其中移動相A為5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨，且移動相B為95:5甲醇:水，含10 mM乙酸銨，梯度為經30分鐘3-43% B，其中5分鐘保持，流速為20毫升/分鐘。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥。產物之產率為29.8 mg (53.6%)，且藉由LCMS估計其純度為96%。 兩種分析型LC/MS注射用於測定最終純度。注射 1 條件 ： Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中移動相A為5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B為95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨，溫度為50℃，梯度為經3分鐘0-100% B，其中0.75分鐘保持在100% B，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220 nm。注射 2 條件 ： Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中移動相A為5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B為95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸，溫度為50℃，梯度為經3分鐘0-100% B，其中0.75分鐘保持在100% B，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220 nm。分析條件1：滯留時間 = 1.422 min；ESI-MS(+)m/z = 482.1 (M + H)；分析條件2：滯留時間 = 1.446 min；ESI-MS(+)m/z = 482.1 (M + H)；1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 10.02 (s, 1H), 7.66 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.18 (t,J =7.9 Hz, 2H), 6.93 (d,J =8.1 Hz, 1H), 6.83 (d,J =7.7 Hz, 1H), 6.63 (d,J =7.7 Hz, 1H), 4.19 (m, 2H), 4.09 - 3.99 (m, 2H), 2.79 - 2.66 (m, 5H), 2.66 - 2.55 (m, 3H), 2.49 (m, 4H), 2.43 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.93 - 1.91 (m, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.60 - 1.48 (m, 2H)。實例 3014 ： (R)-3-(3-(3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)脲基)丙酸粗物質經由製備型LC/MS，使用以下條件來純化：Waters XBridge 5μm C18，19×200 mm，其中移動相A為5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨，且移動相B為95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨，梯度為經15分鐘5-45% B，其中5分鐘保持，流速為20毫升/分鐘。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥。產物之產率為12.7 mg (25%)，且藉由LCMS估計其純度為100%。 兩種分析型LC/MS注射用於測定最終純度。注射 1 條件 ： Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中移動相A為5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B為95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨，溫度為50℃，梯度為經3分鐘0-100% B，其中0.75分鐘保持在100% B，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220 nm。注射 2 條件 ： Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中移動相A為5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B為95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸，溫度為50℃，梯度為經3分鐘0-100% B，其中0.75分鐘保持在100% B，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220 nm。分析條件1：滯留時間 = 0.967 min；ESI-MS(+)m/z = 456.2 (M + H)；分析條件2：滯留時間 = 1.290 min；ESI-MS(+)m/z = 456.4 (M + H)；1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.81 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.78 (br. s., 1H), 7.18 (t,J =7.9 Hz, 1H), 7.12 (t,J =7.9 Hz, 1H), 6.93 (d,J =8.1 Hz, 1H), 6.72 - 6.61 (m, 3H), 4.21 (br. s., 1H), 4.10 - 3.99 (m, 2H), 2.77 (d,J =7.7 Hz, 1H), 2.70 - 2.59 (m, 3H), 2.55 (m, 3H), 2.43 (m, 3H), 1.94 (m, 3H), 1.83 (m, 6H), 1.57 (d,J =4.0 Hz, 1H)。實例 3015 ： N-(2-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)乙基)-3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺粗物質經由製備型LC/MS，使用以下條件來純化：Waters XBridge 5μm C18，19×200 mm，其中移動相A為5:95甲醇:水，含10 mM乙酸銨，且移動相B為95:5甲醇:水，含10 mM乙酸銨，梯度為經15分鐘30-70% B，其中5分鐘保持，流速為20毫升/分鐘。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥。產物之產率為22.4 mg (42%)，且藉由LCMS估計其純度為100%。 兩種分析型LC/MS注射用於測定最終純度。注射 1 條件 ： Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中移動相A為5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B為95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨，溫度為50℃，梯度為經3分鐘0-100% B，其中0.75分鐘保持在100% B，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220 nm。注射 2 條件 ： Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中移動相A為5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B為95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸，溫度為50℃，梯度為經3分鐘0-100% B，其中0.75分鐘保持在100% B，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220 nm。分析條件1：滯留時間 = 1.335 min；ESI-MS(+)m/z = 482.1 (M + H)；分析條件2：滯留時間 = 1.136 min；ESI-MS(+)m/z = 482.1 (M + H)；1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 8.24 (t,J =5.5 Hz, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.20 (t,J =8.1 Hz, 1H), 7.10 (t,J =7.7 Hz, 1H), 6.95 (d,J =8.1 Hz, 1H), 6.64 (d,J =7.7 Hz, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.12 - 4.00 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.65 (m, 4H), 2.62 - 2.54 (m, 4H), 2.50 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.06 - 1.93 (m, 7H), 1.84 (s, 3H), 1.56 (m, 2H)。實例 3016 ： N-(2-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)乙基)-3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-磺醯胺粗物質經由製備型LC/MS，使用以下條件來純化：Waters XBridge 5μm C18，19×200 mm，其中移動相A為5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨，且移動相B為95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨，梯度為經30分鐘5-45% B，其中5分鐘保持，流速為20毫升/分鐘。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥。物質進一步經由製備型LC/MS，使用以下條件來純化：Waters XBridge 5μm C18，19×200 mm，其中移動相A為5:95乙腈:水，含0.1% TFA，且移動相B為95:5乙腈:水，含0.1% TFA，梯度為經15分鐘10-100% B，其中5分鐘保持，流速為20毫升/分鐘。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥。產物之產率為18.7 mg (33%)，且藉由LCMS估計其純度為100%。 兩種分析型LC/MS注射用於測定最終純度。注射 1 條件 ： Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中移動相A為5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B為95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨，溫度為50℃，梯度為經3分鐘0-100% B，其中0.75分鐘保持在100% B，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220 nm。注射 2 條件 ： Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中移動相A為5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B為95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸，溫度為50℃，梯度為經3分鐘0-100% B，其中0.75分鐘保持在100% B，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220 nm。分析條件1：滯留時間 = 1.077 min；ESI-MS(+)m/z = 518.2 (M + H)；分析條件2：滯留時間 = 1.029 min；ESI-MS(+)m/z = 518.2 (M + H)；1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.87 (d,J =7.7 Hz, 1H), 7.47 (t,J =7.7 Hz, 1H), 7.34 (d,J =7.0 Hz, 1H), 7.25 (t,J =7.0 Hz, 1H), 7.00 (d,J =7.7 Hz, 1H), 6.70 (d,J =7.0 Hz, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.37 (m, 5H), 3.16 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.49 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.16 (m, 5H), 1.88 (m, 2H), 1.82 (s, 3H)。實例 3017 ： 1-(2-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)乙基)-3-(3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)脲粗物質經由製備型LC/MS，使用以下條件來純化：Waters XBridge 5μm C18，19×200 mm，其中移動相A為5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨，且移動相B為95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨，梯度為經25分鐘0-30% B，其中5分鐘保持，流速為20毫升/分鐘。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥。 化合物進一步經由製備型LC/MS，使用以下條件來純化：Waters XBridge 5μm C18，19×200 mm，其中移動相A為5:95乙腈:水，含0.1% TFA，且移動相B為95:5乙腈:水，含0.1% TFA，梯度為經20分鐘0-40% B，其中5分鐘保持，流速為20毫升/分鐘。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥。產物之產率為12.5 mg (10%)，且藉由LCMS估計其純度為99%。 兩種分析型LC/MS注射用於測定最終純度。注射 1 條件 ： Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中移動相A為5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B為95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨，溫度為50℃，梯度為經3分鐘0-100% B，其中0.75分鐘保持在100% B，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220 nm。注射 2 條件 ： Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中移動相A為5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B為95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸，溫度為50℃，梯度為經3分鐘0-100% B，其中0.75分鐘保持在100% B，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220 nm。分析條件1：滯留時間 = 1.032 min；ESI-MS(+)m/z = 497.2 (M + H)；分析條件2：滯留時間 = 1.075 min；ESI-MS(+)m/z = 497.2 (M + H)；1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.99 (br. s., 1H), 7.74 (d,J =8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.11 (m, 2H), 6.94 (d,J =8.2 Hz, 1H), 6.88 (t,J =5.8 Hz, 1H), 6.72 (d,J =7.0 Hz, 1H), 6.66 (d,J =7.6 Hz, 1H), 4.43 (m, 2H), 4.17 - 4.02 (m, 2H), 3.74 - 3.54 (m, 2H), 3.48 - 3.41 (m, 4H), 3.3 (m, 4H), 3.26 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.15 (m, 4H), 1.94 - 1.76 (m, 8H)。實例 3018 ： (R)-1-(3-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基)丙基)吡咯啶-3-醇粗物質經由製備型LC/MS，使用以下條件來純化：Waters XBridge 5μm C18，19×200 mm，其中移動相A為5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨，且移動相B為95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨，梯度為經25分鐘5-50% B，其中5分鐘保持，流速為20毫升/分鐘。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥。產物之產率為3.5 mg (6%)，且藉由LCMS估計其純度為98%。 兩種分析型LC/MS注射用於測定最終純度。注射 1 條件 ： Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中移動相A為5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B為95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨，溫度為50℃，梯度為經3分鐘0-100% B，其中0.75分鐘保持在100% B，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220 nm。注射 2 條件 ： Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中移動相A為5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B為95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸，溫度為50℃，梯度為經3分鐘0-100% B，其中0.75分鐘保持在100% B，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220 nm。分析條件1：滯留時間 = 1.130 min；ESI-MS(+)m/z = 468.2 (M + H)；分析條件2：滯留時間 = 1.023 min；ESI-MS(+)m/z = 468.2 (M + H)；1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.15 (t,J =7.9 Hz, 1H), 7.04 (t,J =7.3 Hz, 1H), 6.90 (d,J =7.9 Hz, 1H), 6.62 (d,J =7.3 Hz, 1H), 6.52 (d,J =7.9 Hz, 1H), 6.30 (d,J =7.3 Hz, 1H), 4.21 (m, 2H), 4.09 - 3.98 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.83 - 2.73 (m, 2H), 2.73 - 2.56 (m, 6H), 2.50 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.05 - 1.93 (m, 2H), 1.93 - 1.86 (m, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 5H), 1.72 (s, 3H), 1.63 - 1.51 (m, 2H)。實例 3019 ： (R)-3-(((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)甲基)苯甲腈粗物質經由製備型LC/MS，使用以下條件來純化：Waters XBridge 5μm C18，19×200 mm，其中移動相A為5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨，且移動相B為95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨，梯度為經22分鐘28-68% B，其中5分鐘保持，流速為20毫升/分鐘。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥。產物之產率為37.4 mg (74%)，且藉由LCMS估計其純度為100%。 兩種分析型LC/MS注射用於測定最終純度。注射 1 條件 ： Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中移動相A為5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B為95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨，溫度為50℃，梯度為經3分鐘0-100% B，其中0.75分鐘保持在100% B，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220 nm。注射 2 條件 ： Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中移動相A為5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B為95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸，溫度為50℃，梯度為經3分鐘0-100% B，其中0.75分鐘保持在100% B，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220 nm。分析條件1：滯留時間 = 1.990 min；ESI-MS(+)m/z = 457.1 (M + H)；分析條件2：滯留時間 = 1.844 min；ESI-MS(+)m/z = 457.1 (M + H)；1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.92 (s, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.04 (d,J =8.1 Hz, 1H), 6.93 (d,J =8.1 Hz, 1H), 6.69 (d,J =7.3 Hz, 1H), 6.64 (d,J =7.3 Hz, 1H), 5.21 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.10 - 3.98 (m, 2H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.66 - 2.53 (m, 3H), 2.49 - 2.42 (m, 1H), 2.34 (dd,J =9.9, 3.3 Hz, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 1H), 1.92 - 1.86 (m, 5H), 1.82 (s, 3H), 1.60 - 1.47 (m, 1H)。實例 3020 ： (R)-3-(3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基磺醯胺基)丙酸向小密封管添加THF (6.0 mL)、水(2.0 mL)、(R)-1-(3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(40 mg，0.111 mmol)、3-(3-溴-2-甲基苯基磺醯胺基)丙酸第三丁酯(52.4 mg，0.111 mmol)、磷酸三鉀(47.0 mg，0.221 mmol)及第二代X-Phos預催化劑(4.36 mg，5.54 µmol)。密封容器，混合物脫氣/用氮氣沖洗且接著在80℃下加熱隔夜。反應混合物冷卻且產物濃縮成油狀物。油狀物用10 mL DCM稀釋，用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。粗中間物溶於4 mL DCM中。接著向此溶液逐滴添加1 mL TFA。將混合物攪拌30分鐘且接著蒸發成油狀物。粗物質經由製備型LC/MS，使用以下條件來純化：Waters XBridge 5μm C18，19×200 mm，其中移動相A為5:95甲醇:水，含10 mM乙酸銨，且移動相B為95:5甲醇:水，含10 mM乙酸銨，梯度為經20分鐘30-70% B，其中5分鐘保持，流速為20毫升/分鐘。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥。產物之產率為3.0 mg (6%)，且藉由LCMS估計其純度為98%。 兩種分析型LC/MS注射用於測定最終純度。注射 1 條件 ： Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中移動相A為5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B為95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨，溫度為50℃，梯度為經3分鐘0-100% B，其中0.75分鐘保持在100% B，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220 nm。注射 2 條件 ： Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中移動相A為5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B為95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸，溫度為50℃，梯度為經3分鐘0-100% B，其中0.75分鐘保持在100% B，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220 nm。分析條件1：滯留時間 = 1.419 min；ESI-MS(+)m/z = 477.0 (M + H)；分析條件2：滯留時間 = 1.452 min；ESI-MS(+)m/z = 477.0 (M + H)；1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.89 (dd,J =7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.45 (t,J =7.7 Hz, 1H), 7.32 (d,J =7.7 Hz, 1H), 7.25 (t,J =8.1 Hz, 1H), 7.00 (d,J =8.1 Hz, 1H), 6.72 (d,J =7.7 Hz, 1H), 4.48 - 4.38 (m, 1H), 4.18 - 4.01 (m, 2H), 3.39 - 3.22 (m, 4H), 3.09 - 3.00 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.36 (td,J =7.1, 2.0 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.15 (m, 3H), 1.83 (m, 4H)。實例 3021 ： (3S,3'S)-1,1'-(((2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3,4-二基)雙(氧基))雙(丙-3,1-二基))雙(吡咯啶-3-醇)粗物質經由製備型LC/MS，使用以下條件來純化：Waters XBridge 5μm C18，19×200 mm，其中移動相A為5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨，且移動相B為95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨，梯度為經15分鐘15-55% B，其中5分鐘保持，流速為20毫升/分鐘。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥。產物之產率為11.8 mg (33.5%)，且藉由LCMS估計其純度為96%。 兩種分析型LC/MS注射用於測定最終純度。注射 1 條件 ： Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中移動相A為5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B為95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨，溫度為50℃，梯度為經3分鐘0-100% B，其中0.75分鐘保持在100% B，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220 nm。注射 2 條件 ： Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中移動相A為5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B為95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸，溫度為50℃，梯度為經3分鐘0-100% B，其中0.75分鐘保持在100% B，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220 nm。分析條件1：滯留時間 = 1.228 min；ESI-MS(+)m/z = 455.1 (M + H)；分析條件2：滯留時間 = 1.232 min；ESI-MS(+)m/z = 455.1 (M + H)；1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.30 - 7.16 (m, 4H), 7.01 (d,J =8.2 Hz, 1H), 6.89 (d,J =1.8 Hz, 1H), 6.83 (dd,J =8.1, 2.0 Hz, 1H), 4.26 - 4.18 (m, 2H), 4.04 (q,J =6.3 Hz, 4H), 2.85 - 2.77 (m, 2H), 2.77 - 2.63 (m, 6H), 2.63 - 2.54 (m, 2H), 2.49 - 2.43 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.06 - 1.94 (m, 2H), 1.94 - 1.86 (m, 4H), 1.59 (m, 2H)。實例 3022 ： (3S,3'S)-1,1'-(((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3,4-二基)雙(氧基))雙(丙-3,1-二基))雙(吡咯啶-3-醇)粗物質經由製備型LC/MS，使用以下條件來純化：Waters XBridge 5μm C18，19×200 mm，其中移動相A為5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨，且移動相B為95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨，梯度為經15分鐘5-40% B，其中5分鐘保持，流速為20毫升/分鐘。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥。產物之產率為18.8 mg (42%)，且藉由LCMS估計其純度為99%。 兩種分析型LC/MS注射用於測定最終純度。注射 1 條件 ： Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中移動相A為5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B為95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨，溫度為50℃，梯度為經3分鐘0-100% B，其中0.75分鐘保持在100% B，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220 nm。注射 2 條件 ： Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中移動相A為5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B為95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸，溫度為50℃，梯度為經3分鐘0-100% B，其中0.75分鐘保持在100% B，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220 nm。分析條件1：滯留時間 = 0.994 min；ESI-MS(+)m/z = 598.3 (M + H)；分析條件2：滯留時間 = 0.954 min；ESI-MS(+)m/z = 598.3 (M + H)；1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.19 - 7.13 (m, 1H), 7.00 (d,J =8.2 Hz, 1H), 6.91 (d,J =8.2 Hz, 1H), 6.85 (d,J =1.8 Hz, 1H), 6.81 - 6.75 (m, 2H), 4.25 - 4.16 (m, 3H), 4.08 - 3.98 (m, 6H), 2.79 - 2.73 (m, 3H), 2.70 - 2.57 (m, 9H), 2.50 (m, 3H), 2.44 - 2.35 (m, 3H), 2.05 - 1.93 (m, 3H), 1.93 - 1.83 (m, 9H), 1.57 (m, 3H)。 中間物：2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯酚向密封管添加含3-溴-2-甲基苯酚(1000 mg，5.35 mmol)之二噁烷(15.0 ml)以及乙酸鉀(1574 mg，16.04mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(2172 mg，8.55 mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (509 mg，0.695 mmol)。密封容器，將內含物抽空/用氮氣沖洗三次且接著混合物在90℃下加熱24小時。移除溶劑，殘餘物藉由矽膠管柱層析法(Biotage 25 m，MeOH/CH2 Cl2 = 0至15%)純化，得到1350 mg (108%)產物。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ 7.37 (d,J =7.5 Hz, 1H), 7.10 (t,J =7.7 Hz, 1H), 6.88 (d,J =7.8 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.36 (s, 12H)。 中間物：2-(3-(3-氯丙氧基)-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環及2-(3-(3-溴丙氧基)-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環向含2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯酚(1300 mg，5.55 mmol)之DMF (15 mL)添加碳酸鉀(921 mg，6.66 mmol)及1-溴-3-氯丙烷(0.546 mL，5.55 mmol)。將混合物在50℃下攪拌23小時。固體藉由過濾移除。移除溶劑且殘餘物藉由矽膠管柱層析法(Biotage 25m，EtOAc/己烷=20%)純化，得到1.015 g (59%)呈油狀之3-氯丙氧基及3-溴丙氧基化合物之混合物。基於1 H NMR：3-氯丙氧基為77%且3-溴丙氧基為23%。1 H NMR (500MHz, 氯仿-d) δ 7.40 (d,J =7.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 6.96 (d,J =8.0 Hz, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 2H), 3.81 (t,J =6.3 Hz, 1.55H), 3.67 (t,J =6.5 Hz, 0.45H), 2.47 (s, 3H), 2.37 (五重峰J =6.1 Hz, 0.45H), 2.29 (五重峰,J =6.0 Hz, 1.55H), 1.39 (s,12H)。 中間物：(R)-1-(3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯氧基)丙基)吡咯啶-3-醇將(R)-3-羥基吡咯啶鹽酸鹽(606 mg，4.90 mmol)、2-(3-(3-氯丙氧基)-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(1015 mg，3.27 mmol，使用以上製備之氯丙氧基及溴丙氧基之混合物及mmol基於氯化合物)、碘化鈉(490 mg，3.27 mmol)及碳酸鉀(1129 mg，8.17 mmol)於DMF (50mL)中之混合物在50℃下攪拌48小時。固體藉由過濾移除。移除溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析法(Biotage 25s，NH3 /甲醇/CH2 Cl2 =0:0:100至1:19:80)純化，得到650 mg (55%)呈油狀之目標化合物。1 H NMR (500MHz, 氯仿-d) δ 7.37 - 7.34 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 6.94 - 6.91 (m, 1H), 4.38 (ddt,J =7.1, 4.8, 2.3 Hz, 1H), 4.04 (t,J =6.1 Hz, 2H), 2.97 (td,J =8.7, 5.5 Hz, 1H), 2.79 - 2.70 (m, 3H), 2.63 (dd,J =10.0, 5.0 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.48 - 2.36 (m, 1H), 2.22 (dddd,J =13.9, 8.6, 7.0, 5.5 Hz, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 2H), 1.84 - 1.76 (m, 1H), 1.37 (m, 12H)。 中間物：1-溴-3-(3-氯丙氧基)苯及1-溴-3-(3-溴丙氧基)苯使用以上針對2-(3-(3-氯丙氧基)-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環及2-(3-(3-溴丙氧基)-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環所述之程序，自3-溴苯酚及1-溴-3-氯丙烷，獲得1-溴-3-(3-氯丙氧基)苯及1-溴-3-(3-溴丙氧基)苯之混合物(410 mg，57%)。基於1 H NMR且：3-氯丙氧基為80%且3-溴丙氧基為20%。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ 7.21 - 7.08 (m, 3H), 6.87 (ddd, J=8.0, 2.4, 1.1 Hz, 1H), 4.16 - 4.09 (m, 2H), 3.76 (t, J=6.3 Hz, 1.6H), 3.62 (t, J=6.4 Hz, 0.4H), 2.34 (五重峰, J=6.1 Hz, 0.4H), 2.26 (五重峰, J=6.0 Hz, 1.6H)。 中間物：1-溴-2-氯-3-(3-氯丙氧基)苯使用以上針對2-(3-(3-氯丙氧基)-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環所述之程序，自3-溴-2-氯苯酚及1-溴-3-氯丙烷獲得1-溴-2-氯-3-(3-氯丙氧基)苯(1.29 g，粗)。 中間物：(R)-1-(3-(3-溴苯氧基)丙基)吡咯啶-3-醇使用以上針對(R)-1-(3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯氧基)丙基)吡咯啶-3-醇所述之程序，自(R)-3-羥基吡咯啶鹽酸鹽及1-溴-3-(3-氯丙氧基)苯(使用以上製備之氯丙氧基及溴丙氧基之混合物)獲得(R)-1-(3-(3-溴苯氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(210 mg，50%) 。1 H NMR (400MHz,甲醇-d4 ) δ 7.26 - 7.19 (m, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 6.96 (dd,J =8.3, 2.3 Hz, 1H), 4.60 (br. s., 1H), 4.17 - 4.11 (m, 2H), 3.69 (d,J =6.0 Hz, 1H), 3.53 - 3.39 (m, 5H), 2.41 - 2.20 (m, 3H), 2.09 (d,J =5.8 Hz, 1H)。 中間物：(R)-1-(3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙基)吡咯啶-3-醇使用以上針對(R)-1-(3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯氧基)丙基)吡咯啶-3-醇所述之程序，自(R)-3-羥基吡咯啶鹽酸鹽及1-溴-2-氯-3-(3-氯丙氧基)苯獲得(R)-1-(3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(1.78 g，110%)。1 H NMR (500MHz, 氯仿-d) δ 7.25 (dd,J =8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.09 (t,J =8.2 Hz, 1H), 6.90 (dd,J =8.4, 1.3 Hz, 1H), 4.42 (ddt,J =6.9, 4.7, 2.2 Hz, 1H), 4.14 (t,J =6.1 Hz, 2H), 3.04 (td,J =8.7, 5.9 Hz, 1H), 2.87 - 2.79 (m, 3H), 2.72 (dd,J =10.2, 4.9 Hz, 1H), 2.52 (br. s., 1H), 2.24 (dddd,J =14.0, 8.5, 6.8, 5.8 Hz, 1H), 2.17 - 2.09 (m, 2H), 1.84 (td,J =6.9, 0.9 Hz, 1H)。 中間物：(R)-2-溴-6-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)苯甲腈使用以上針對(R)-1-(3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯氧基)丙基)吡咯啶-3-醇所述之程序，自(R)-3-羥基吡咯啶鹽酸鹽及2-溴-6-(3-氯丙氧基)苯甲腈獲得(R)-2-溴-6-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)苯甲腈(1.01 g，74%)。1 H NMR (500MHz, 氯仿-d) δ 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.24 (d,J =8.0 Hz, 1H), 6.96 (d,J =8.5 Hz, 1H), 4.39 (ddt,J =6.9, 4.7, 2.2 Hz, 1H), 4.20 (t,J =6.1 Hz, 2H), 2.99 (td,J =8.7, 5.5 Hz, 1H), 2.83 - 2.73 (m, 3H), 2.63 (dd,J =10.2, 5.0 Hz, 1H), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 2.26 - 2.18 (m, 1H), 2.11 (五重峰,J =6.6 Hz, 2H), 1.85 - 1.76 (m, 1H)。實例 3023 ： (3R,3'R)-1,1'-(((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙-3,1-二基))雙(吡咯啶-3-醇)將(R)-1-(3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(20 mg，0.055 mmol)、(R)-1-(3-(3-溴苯氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(16.62 mg，0.055 mmol)、THF (3mL)及水(1.0mL)、磷酸三鉀(23.50 mg，0.111 mmol)及第二代X-Phos預催化劑(2.178 mg，2.77 µmol)之混合物脫氣/用氮氣沖洗且接著在80℃下加熱隔夜。移除溶劑。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經15分鐘5-45% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥。產物之產率為11.9 mg (31%)。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.33 (t,J =7.9 Hz, 1H), 7.19 (t,J =7.9 Hz, 1H), 6.93 (dd,J =15.4, 8.1 Hz, 2H), 6.84 (d,J =7.3 Hz, 1H), 6.82 - 6.76 (m, 2H), 4.19 (br. s., 2H), 4.08 - 3.99 (m, 4H), 2.78 - 2.68 (m, 2H), 2.68 - 2.53 (m, 6H), 2.48 (br. s., 2H), 2.37 (br. s., 2H), 2.05 (s, 3H), 2.02 - 1.82 (m, 6H), 1.60 - 1.49 (m, 2H)。 兩種分析型LC/MS注射用於測定最終純度。注射 1 條件 ： 管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1.0 mL/min；偵測：220 nm下UV。注射 2 條件 ： 管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1.0 mL/min；偵測：220 nm下UV。LCMS (注射1條件) Rt=1.194 min, ESI m/z 455 (M+1)；LCMS (注射2條件) Rt=1.122 min, ESI m/z 455 (M+1)。實例 3024 ： (3R,3'R)-1,1'-(((2-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙-3,1-二基))雙(吡咯啶-3-醇)使用以上針對(3R,3'R)-1,1'-(((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙-3,1-二基))雙(吡咯啶-3-醇)所述之程序，自(R)-1-(3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯氧基)丙基)吡咯啶-3-醇及(R)-1-(3-(3-溴-2-氯苯氧基)丙基)吡咯啶-3-醇獲得(3R,3'R)-1,1'-(((2-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙-3,1-二基))雙(吡咯啶-3-醇) (18.3 mg，44.3%))。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經20分鐘5-45% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.33 (t,J =7.9 Hz, 1H), 7.20 (t,J =8.1 Hz, 1H), 7.15 (d,J =8.1 Hz, 1H), 6.96 (d,J =8.1 Hz, 1H), 6.81 (d,J =7.7 Hz, 1H), 6.67 (d,J =7.7 Hz, 1H), 4.21 (br. s., 2H), 4.14 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 2.76 (br. s., 2H), 2.64 (br. s., 6H),2.57-2.48 (m, 2H), 2.43 (br. s., 2H), 2.05 - 1.89 (m, 6H), 1.86 (s, 3H), 1.57 (br. s., 2H)。 兩種分析型LC/MS注射用於測定最終純度。注射 1 條件 ： 管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1.0 mL/min；偵測：220 nm下UV。注射 2 條件 ： 管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1.0 mL/min；偵測：220 nm下UV。 LCMS (注射1條件) Rt=1.068 min, ESI m/z 489 (M+1)。 LCMS (注射2條件) Rt=1.098 min, ESI m/z 489 (M+1)。實例 3025 ： 3,3'-雙(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-2-甲腈使用以上針對(3R,3'R)-1,1'-(((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙-3,1-二基))雙(吡咯啶-3-醇)所述之程序，自(R)-1-(3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯氧基)丙基)吡咯啶-3-醇及(R)-2-溴-6-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)苯甲腈獲得3,3'-雙(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-2-甲腈(18.7 mg，46%)。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經20分鐘0-40% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.67 (t,J =8.1 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.03 (d,J =8.4 Hz, 1H), 6.94 (d,J =7.7 Hz, 1H), 6.77 (d,J =7.7 Hz, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 4H), 4.12 - 4.01 (m, 2H), 2.77 - 2.69 (m, 2H), 2.67 - 2.55 (m, 6H), 2.49 - 2.42 (m, 2H), 2.40 - 2.32 (m, 2H), 2.05 - 1.89 (m, 9H), 1.55 (br. s., 2H)。 兩種分析型LC/MS注射用於測定最終純度。注射 1 條件 ： 管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1.0 mL/min；偵測：220 nm下UV。注射 2 條件 ： 管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1.0 mL/min；偵測：220 nm下UV。LCMS (注射1條件) Rt=1.128 min, ESI m/z 480 (M+1)；LCMS (注射2條件) Rt=1.080 min, ESI m/z 480 (M+1)。實例 3026 ： (3R,3'R)-1,1'-(((2-甲基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙-3,1-二基))雙(吡咯啶-3-醇) 2 TFA使用以上針對(3R,3'R)-1,1'-(((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙-3,1-二基))雙(吡咯啶-3-醇)所述之程序，自(R)-1-(3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯氧基)丙基)吡咯啶-3-醇及(R)-1-(3-(3-溴-2-(三氟甲基)苯氧基)丙基)吡咯啶-3-醇獲得(3R,3'R)-1,1'-(((2-甲基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙-3,1-二基))雙(吡咯啶-3-醇) 2 TFA (8.2 mg，19%)。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經15分鐘10-50% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥。物質經由製備型LC/MS，利用以下條件進一步純化：管柱：Waters xbridge c-18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；梯度：經20分鐘10-50% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.62 (t,J =8.1 Hz, 1H), 7.29 (d,J =8.4 Hz, 1H), 7.18 (t,J =8.1 Hz, 1H), 6.95 (d,J =8.1 Hz, 1H), 6.75 (d,J =7.7 Hz, 1H), 6.66 (d,J =7.3 Hz, 1H), 4.44 (br. s., 2H), 4.22 (br. s., 2H), 4.15 - 4.02 (m, 2H), 3.80 - 3.90 (m, 12H), 2.36-2.10 (m, 5H), 2.03-1.78(m, 3H), 1.85 (s, 3H)。 兩種分析型LC/MS注射用於測定最終純度。注射 1 條件 ： 管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1.0 mL/min；偵測：220 nm下UV。注射 2 條件 ： 管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1.0 mL/min；偵測：220 nm下UV。LCMS (注射1條件) Rt=1.134min, ESI m/z 523 (M+1)。LCMS (注射2條件) Rt=1.261min, ESI m/z 523 (M+1)。 中間物：1-溴-3-(3-苯基丙氧基)苯使用以上針對2-(3-(3-氯丙氧基)-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環所述之程序，自1-溴-3-苯基丙烷及3-溴苯酚獲得1-溴-3-(3-苯基丙氧基)苯(481 mg，66%)。1 H NMR (500MHz, 氯仿-d) δ 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 3H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 2H), 6.85 (ddd,J =8.2, 2.4, 1.0 Hz, 1H), 3.97 (t,J =6.2 Hz, 2H), 2.83 (t,J =7.6 Hz, 2H), 2.17 - 2.09 (m, 2H)。 中間物：1-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)-3-苯基吡咯啶-3-醇使用以上針對2-(3-(3-氯丙氧基)-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環所述之程序，自1-溴-3-(3-氯丙氧基)-2-甲基苯(使用氯丙氧基及溴丙氧基之混合物)及3-苯基吡咯啶-3-醇獲得1-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)-3-苯基吡咯啶-3-醇(246 mg，77%) 。1 H NMR (500MHz, 氯仿-d) δ 7.54 - 7.50 (m, 1.48H), 7.49 - 7.44 (m, 0.52H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.18 - 7.14 (m, 1H), 7.00 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.03 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.75 - 3.67 (m, 1H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 3.24 - 3.18 (m, 1H), 3.08 (d, J=9.9 Hz, 1H), 2.42 - 2.32 (m, 4H), 2.30 - 2.18 (m, 2H), 2.05 (五重峰, J=6.7 Hz, 2H)。實例 3027 ： (R)-1-(3-((2-甲基-3'-(3-苯基丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇使用以上針對(3R,3'R)-1,1'-(((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙-3,1-二基))雙(吡咯啶-3-醇)所述之程序，自(R)-1-(3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯氧基)丙基)吡咯啶-3-醇及1-溴-3-(3-苯基丙氧基)苯獲得(R)-1-(3-((2-甲基-3'-(3-苯基丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(7.2 mg，19%)。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經20分鐘45-85% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.33 (t,J =7.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.22 (m, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 6.84 (d,J =7.7 Hz, 1H), 6.82 - 6.77 (m, 2H), 4.25 (br. s., 1H), 4.05 (t,J =6.1 Hz, 2H), 4.00 (t,J =6.4 Hz, 2H), 3.35 (br. s., 1H), 2.90 - 2.70 (m, 6H), 2.68 (br. s., 1H), 2.56 (br. s., 1H), 2.08 - 1.93 (m, 7H), 1.63 (br. s., 1H)。 兩種分析型LC/MS注射用於測定最終純度。注射 1 條件 ：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1.0 mL/min；偵測：220 nm下UV。注射 2 條件 ：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1.0 mL/min；偵測：220 nm下UV。LCMS (注射1條件) Rt=2.190 min, ESI m/z 446 (M+1)。LCMS (注射2條件) Rt=2.112min, ESI m/z 446 (M+1)。實例 3028 ： 1-(3-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-3-苯基吡咯啶-3-醇 2 TFA使用以上針對(3R,3'R)-1,1'-(((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙-3,1-二基))雙(吡咯啶-3-醇)所述之程序，自(R)-1-(3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯氧基)丙基)吡咯啶-3-醇及1-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)-3-苯基吡咯啶-3-醇獲得1-(3-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-3-苯基吡咯啶-3-醇(16.9 mg，56%) 2 TFA。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經20分鐘20-60% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥。物質經由製備型LC/MS，利用以下條件進一步純化：管柱：XBridge C18，19×mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；梯度：經20分鐘15-55% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.58 (d,J =8.1 Hz, 1.48H), 7.51 (br. s., 0.52H), 7.42 (t,J =7.5 Hz, 2H), 7.35 (d,J =7.3 Hz, 1H), 7.21 (t,J =7.9 Hz, 2H), 6.96 (t,J =7.9 Hz, 2H), 6.66 (d,J =7.7 Hz, 2H), 4.51 - 4.37 (m, 1H), 4.09 (br. s., 4H), 3.89 - 3.77 (m, 1H), 3.71 (d,J =10.6 Hz, 2H), 3.46 (br. s., 4H), 3.39-3.33 (m, 3H) 3.16 (d,J =12.1 Hz, 2H), 2.55-2.48 (m, 1H), 2.40 - 2.10 (m, 6H), 2.07 - 1.90 (m, 1H), 1.86 (d,J =6.2 Hz, 6H)。 兩種分析型LC/MS注射用於測定最終純度。注射 1 條件 ：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1.0 mL/min；偵測：220 nm下UV。注射 2 條件 ： 管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1.0 mL/min；偵測：220 nm下UV。 LCMS (注射1條件) Rt=1.506 min, ESI m/z 545 (M+1)。 LCMS (注射2條件) Rt=1.302 min, ESI m/z 545 (M+1)。 中間物：3-((3-溴-2-甲基苯氧基)甲基)-1-甲基哌啶向3-溴-2-甲基苯酚(500 mg，2.67 mmol)於DMF (15mL)中之溶液添加3-(氯甲基)-1-甲基哌啶HCl (492 mg，2.67mmol)及K2 CO3 (813 mg，5.88 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌19小時。移除溶劑且殘餘物藉由矽膠管柱層析法(Biotage 25s，MeOH/CH2 Cl2 =0至10%)純化，得到284 mg目標化合物。1 H NMR (500MHz, 氯仿-d) δ 7.15 (dd, J=8.0, 0.6 Hz, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 1H), 6.76 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.88 - 3.83 (m, 1H), 3.83 - 3.78 (m, 1H), 3.00 (d, J=10.2 Hz, 1H), 2.81 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 1.99 (td, J=11.2, 2.7 Hz, 1H), 1.93 - 1.63 (m, 4H), 1.16 (qd, J=11.8, 4.2 Hz, 1H)。實例 3029 ： (3R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇使用以上針對(3R,3'R)-1,1'-(((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙-3,1-二基))雙(吡咯啶-3-醇)所述之程序，自(R)-1-(3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯氧基)丙基)吡咯啶-3-醇及3-((3-溴-2-甲基苯氧基)甲基)-1-甲基哌啶獲得(3R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(32.7 mg，75%)。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經20分鐘15-55% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.17 (t,J =7.9 Hz, 2H), 6.95 - 6.89 (m, 2H), 6.64 (d,J =7.7 Hz, 2H), 4.19 (br. s., 1H), 4.09 - 3.99 (m, 2H), 3.94 - 3.81 (m, 2H), 3.46 (br. s., 2H), 2.83 (br. s., 1H), 2.75 - 2.67 (m, 1H), 2.65 (br. s., 1H), 2.62 - 2.54 (m, 3H), 2.45 (br. s., 1H), 2.33 (d,J =5.9 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.09 - 1.94 (m, 2H),1.94-1.84 (m, 2H) 1.83 (d,J =3.7 Hz, 6H), 1.75 (d,J =11.0 Hz, 1H), 1.64 (br. s., 1H), 1.53 (d,J =8.4 Hz, 2H), 1.11 (d,J =10.3 Hz, 1H)。 兩種分析型LC/MS注射用於測定最終純度。注射 1 條件 ： 管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1.0 mL/min；偵測：220 nm下UV。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1.0 mL/min；偵測：220 nm下UV。LCMS (注射1條件) Rt=1.224min, ESI m/z 453 (M+1)。LCMS (注射2條件) Rt=1.302min, ESI m/z 453 (M+1)。 中間物：(3R)-1-(2-(7-溴-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)乙基)吡咯啶-3-醇(異構體-1)及(3R)-1-(2-(7-溴-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)乙基)吡咯啶-3-醇(異構體-2)將2-(7-溴-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)乙醛(1 g，3.89 mmol)、(R)-3-羥基吡咯啶鹽酸鹽(1.442 g，11.67 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(2.56 g，12.06 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物在室溫下攪拌19小時。移除溶劑且殘餘物藉由矽膠管柱層析法(Biotage 25m，MeOH/CH2 Cl2 =0至50%)純化，獲得兩種純非對映異構體及兩種異構體之混合物。獲得78 mg異構體-1：1 H NMR (500MHz, 氯仿-d) δ 7.02 (dd,J =2.2, 1.4 Hz, 1H), 6.97 (dd,J =8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.77 (d,J =8.7 Hz, 1H), 4.66 (br. s., 1H), 4.34 - 4.25 (m, 2H), 3.91 (d,J =7.4 Hz, 1H), 3.74 - 3.62 (m, 1H), 3.54 (d,J =11.3 Hz, 1H), 3.48-3.25 (m, 3H), 2.34 (br. s., 2H), 2.13 (br. s., 1H), 2.18 - 2.07 (m, 2H)。獲得130 mg異構體-2：1 H NMR (500MHz, 氯仿-d) δ 6.97 (d,J =2.2 Hz, 1H), 6.90 (dd,J =8.7, 2.2 Hz, 1H), 6.71 (d,J =8.7 Hz, 1H), 4.42 (t,J =5.8 Hz, 1H), 4.25 - 4.14 (m, 2H), 3.86 (dd,J =11.2, 7.3 Hz, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 1H), 3.05 (d,J =10.9 Hz, 1H), 3.02 - 2.83 (m, 3H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.21 (ddt,J =13.8, 8.5, 6.8 Hz, 1H), 2.01 - 1.86 (m, 3H)。 此外，亦獲得570 mg異構體-1及異構體-2之混合物。實例 3030 ：(3R)-1-(3-(3-(3-(2-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)乙基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苯氧基)丙基)吡咯啶-3-醇使用以上針對(3R,3'R)-1,1'-(((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙-3,1-二基))雙(吡咯啶-3-醇)所述之程序，自(R)-1-(3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯氧基)丙基)吡咯啶-3-醇及(3R)-1-(2-(7-溴-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)乙基)吡咯啶-3-醇(異構體-1)獲得(3R)-1-(3-(3-(3-(2-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)乙基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苯氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(13.1 mg，48%)。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經15分鐘10-50% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.16 (t,J =7.9 Hz, 1H), 6.93 - 6.88 (m, 2H), 6.78 - 6.71 (m, 3H), 4.37 (d,J =11.4 Hz, 1H), 4.29 - 4.23 (m, 1H), 4.22 - 4.15 (m, 2H), 4.03 (t,J =6.2 Hz, 2H), 3.95 (dd,J =11.0, 8.4 Hz, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 2H), 2.66 - 2.54 (m, 6H), 2.47 (d,J =7.3 Hz, 2H), 2.36 (d,J =9.5 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.98 (dd,J =12.8, 7.0 Hz, 2H), 1.94 - 1.87 (m, 2H), 1.78 (q,J =6.6 Hz, 2H), 1.55 (d,J =3.7 Hz, 2H)。 兩種分析型LC/MS注射用於測定最終純度。注射 1 條件 ： 管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1.0 mL/min；偵測：220 nm下UV。注射 2 條件 ： 管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1.0 mL/min；偵測：220 nm下UV。LCMS (注射1條件) Rt=1.080 min, ESI m/z 483 (M+1)。LCMS (注射2條件) Rt=1.074min, ESI m/z 483 (M+1)。實例 3031 ： (3R)-1-(3-(3-(3-(2-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)乙基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苯氧基)丙基)吡咯啶-3-醇使用以上針對(3R,3'R)-1,1'-(((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙-3,1-二基))雙(吡咯啶-3-醇)所述之程序，自(R)-1-(3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯氧基)丙基)吡咯啶-3-醇及(3R)-1-(2-(7-溴-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)乙基)吡咯啶-3-醇(異構體-2)獲得(3R)-1-(3-(3-(3-(2-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)乙基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苯氧基)丙基)吡咯啶-3-醇(27.8 mg，92%)。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經15分鐘10-50% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.16 (t,J =7.7 Hz, 1H), 6.91 (d,J =8.1 Hz, 2H), 6.78 - 6.71 (m, 3H), 4.35 (dd,J =16.0, 11.6 Hz, 1H), 4.30 - 4.16 (m, 3H), 4.03 (t,J =6.1 Hz, 2H), 3.99 - 3.89 (m, 1H), 2.88 - 2.58 (m, 8H), 2.55-2.48 (m, 2H), 2.48 - 2.38 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.04 - 1.92 (m, 4H), 1.85 - 1.74 (m, 2H), 1.66 - 1.51 (m, 2H)。 兩種分析型LC/MS注射用於測定最終純度。注射 1 條件 ： 管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1.0 mL/min；偵測：220 nm下UV。 注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1.0 mL/min；偵測：220 nm下UV。LCMS (注射1條件) Rt=1.542min, ESI m/z 483 (M+1)。LCMS (注射2條件) Rt=1.566min, ESI m/z 483 (M+1)。 中間物：(3R)-1-(2-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)乙基)吡咯啶-3-醇向密封管添加含(3R)-1-(2-(7-溴-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)乙基)吡咯啶-3-醇(200 mg，0.609 mmol) (異構體-1及異構體-2之混合物)之二噁烷(7 mL)以及雙(頻哪醇根基)二硼(542 mg，2.133 mmol)、三乙胺(0.255 mL，1.828 mmol)及氯化雙-(三苯基膦基)-鈀(20.31 mg，0.030 mmol)。密封容器，混合物用氮氣沖洗三次且接著在120℃下攪拌20小時。移除溶劑。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析法(Biotage 25S，MeOH/CH2 CL2 =0至50%)純化，得到151 mg目標化合物。1 H NMR (500MHz, 氯仿-d) δ 7.34 - 7.23 (m, 2H), 6.85 - 6.79 (m, 1H), 4.62 (br. s., 1H), 4.29 - 4.20 (m, 2H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 3.64 - 3.31 (m, 6H), 2.36 - 2.17 (m, 3H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 1.29 (s, 12H)。實例 3032 ： (3R,3'R)-1,1'-((2,2',3,3'-四氫-[6,6'-聯苯并[b][1,4]二氧雜環己烯]-3,3'-二基)雙(乙-2,1-二基))雙(吡咯啶-3-醇)使用以上針對(3R,3'R)-1,1'-(((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙-3,1-二基))雙(吡咯啶-3-醇)所述之程序，自(3R)-1-(2-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)乙基)吡咯啶-3-醇(如上所述製備)及(3R)-1-(2-(7-溴-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)乙基)吡咯啶-3-醇(異構體-1)獲得(3R,3'R)-1,1'-((2,2',3,3'-四氫-[6,6'-聯苯并[b][1,4]二氧雜環己烯]-3,3'-二基)雙(乙-2,1-二基))雙(吡咯啶-3-醇) (1.2 mg，3%)。粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經18分鐘10-50% B，接著3分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.09 - 7.01 (m, 4H), 6.88 (d,J =8.8 Hz, 2H), 4.35 (d,J =11.4 Hz, 2H), 4.24 (d,J =6.6 Hz, 2H), 4.18 (br. s., 2H), 3.97 - 3.89 (m, 2H), 2.75 - 2.66 (m, 2H), 2.65 - 2.54 (m, 6H), 2.49 - 2.39 (m, 2H), 2.39 - 2.30 (m, 2H), 2.04 - 1.93 (m, 2H), 1.82 - 1.73 (m, 4H), 1.55 (br. s., 2H)。 兩種分析型LC/MS注射用於測定最終純度。注射 1 條件 ： 管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1.0 mL/min；偵測：220 nm下UV。 注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1.0 mL/min；偵測：220 nm下UV。LCMS (注射1條件) Rt=1.194min, ESI m/z 497 (M+1)。LCMS (注射2條件) Rt=1.080min, ESI m/z 497 (M+1)。 實例3033至3035以與針對3001化合物系列所述類似之方式製備：實例 3033 ：(R)-1-(3-((3'-((3-胺基苯甲基)氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經20分鐘20-60% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min. 將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥。產物之產率為13.9 mg (36%)，且藉由LCMS估計其純度為97%。 兩種分析型LC/MS注射用於測定最終純度。注射 1 條件 ： 管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1.0 mL/min；偵測：220 nm下UV。注射 2 條件 ： 管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0-100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1.0 mL/min；偵測：220 nm下UV。 分析條件1：滯留時間 = 1.735 min；ESI-MS(+)m/z = 447.2 (M + H) 分析條件2：滯留時間 = 1.339 min；ESI-MS(+)m/z = 447.2 (M + H)1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.18 (t,J =7.9 Hz, 2H), 7.06 - 6.99 (m, 2H), 6.93 (d,J =8.2 Hz, 1H), 6.70 - 6.63 (m, 3H), 6.61 (d,J =7.6 Hz, 1H), 6.52 (d,J =7.9 Hz, 1H), 5.09 (br. s., 2H), 4.99 (d,J =4.3 Hz, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.09 - 3.98 (m, 2H), 2.75 - 2.66 (m, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 3H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.37 - 2.30 (m, 1H), 2.02 - 1.81 (m, 9H), 1.60 - 1.50 (m, 1H)。實例 3035 ： (R)-1-(3-((3'-(3-((R)-3-氟吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇粗物質經由製備型LC/MS，使用以下條件來純化：Waters XBridge 5μm C18，19×200 mm，其中移動相A為5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨，且移動相B為 95:5乙腈:水10 mM乙酸銨，梯度為經22分鐘10-50% B，其中5分鐘保持，流速為20毫升/分鐘。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥。產物之產率為20.1 mg (47%)，且藉由LCMS估計其純度為98%。 兩種分析型LC/MS注射用於測定最終純度。注射 1 條件 ： Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中移動相A為5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B為95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨，溫度為50℃，梯度為經3分鐘0-100% B，其中0.75分鐘保持在100% B，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220 nm。注射 2 條件 ： Waters Acquity UPLC BEH 1.7 μm C18，2.1×50 mm，其中移動相A為5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B為95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸，溫度為50℃，梯度為經3分鐘0-100% B，其中0.75分鐘保持在100% B，流速為1.0毫升/分鐘，UV波長為220 nm。 分析條件1：滯留時間 = 1.380 min；ESI-MS(+)m/z = 471.3 (M + H) 分析條件2：滯留時間 = 1.169 min；ESI-MS(+)m/z = 471.2 (M + H)1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.18 (t,J =7.9 Hz, 2H), 6.93 (d,J =7.9 Hz, 2H), 6.64 (d,J =7.9 Hz, 2H), 5.25 - 5.13 (m, 1H), 4.76 (br. s., 1H), 4.21 (br. s., 1H), 4.04 (m, 4H), 2.89 - 2.71 (m, 3H), 2.70 - 2.56 (m, 6H), 2.42 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.21 - 2.06 (m, 1H), 2.04 - 1.85 (m, 7H), 1.83 (s, 6H), 1.57 (m, 1H)。 實例5001-5039以類似於上述方式之方式製備。實例 5001 ： 2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(2,5-二甲基-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(2-甲基丙-1,3-二醇)實例5001 粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經16分鐘35-75% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥，且藉由LCMS估計其純度為100%。分析型LC/MS用於測定最終純度。注射 1 條件 ：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1產生：純度：100.0%；觀測到之質量：685.44；滯留時間：1.6 min。注射 2 條件 ： 管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2產生：純度：100.0%；觀測到之質量：685.33；滯留時間：1.64 min。實例 5002 ： (2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(2,5-二甲基-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)實例5002 粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經19分鐘30-70% B，接著4分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥，且藉由LCMS估計其純度為100%。分析型LC/MS用於測定最終純度。注射 1 條件 ： 管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1產生：純度：100.0%；觀測到之質量：733.34；滯留時間：1.69 min。注射 2 條件 ： 管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2產生：純度：100.0%；觀測到之質量：367.28；滯留時間：1.74 min。實例 5003 ： 2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(5-氯-2-((3,5-二氟苯甲基)氧基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(丙-1,3-二醇)實例5003 粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經19分鐘47-87% B，接著4分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥，且藉由LCMS估計其純度為99%。分析型LC/MS用於測定最終純度。注射 1 條件 ：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1產生：純度：98.9%；觀測到之質量：952.97；滯留時間：2.48 min。注射 2 條件 ： 管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2產生：純度：98.7%；觀測到之質量：477.98；滯留時間：2 min。實例 5004 ： 2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(2,5-二甲基-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(丙-1,3-二醇)實例5004 粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經22分鐘28-68% B，接著4分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥，且藉由LCMS估計其純度為99%。分析型LC/MS用於測定最終純度。注射 1 條件 ：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1產生：純度：99.0%；觀測到之質量：657.22；滯留時間：1.92 min。注射 2 條件 ： 管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2產生：純度：100.0%；觀測到之質量：657.2；滯留時間：1.68 min。實例 5005 ： 2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(5-氯-2-((3,5-二氟苯甲基)氧基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(甲基氮烷二基))雙(丙-1,3-二醇)實例5005 粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經19分鐘50-100% B，接著4分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥，且藉由LCMS估計其純度為94%。分析型LC/MS用於測定最終純度。注射 1 條件 ：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1產生：純度：94.0%；觀測到之質量：981.03；滯留時間：2.79 min。注射 2 條件 ： 管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2產生：純度：93.8%；觀測到之質量：981.04；滯留時間：2.1 min。實例 5006 ： (2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(5-氯-2-((3,5-二氟苯甲基)氧基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)實例5006 粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經19分鐘38-78% B，接著4分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥，且藉由LCMS估計其純度為100%。分析型LC/MS用於測定最終純度。注射 1 條件 ： 管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1產生：純度：100.0%；觀測到之質量：1029.26；滯留時間：2.4 min。注射 2 條件 ： 管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2產生：純度：100.0%；觀測到之質量：1029.26；滯留時間：2.41 min。實例 5007 ： 2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(5-氯-2-((3,5-二氟苯甲基)氧基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(2-甲基丙-1,3-二醇)實例5007 粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經19分鐘42-82% B，接著4分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥，且藉由LCMS估計其純度為100%。分析型LC/MS用於測定最終純度。注射 1 條件 ： 管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1產生：純度：100.0%；觀測到之質量：981.2；滯留時間：2.73 min。注射 2 條件 ： 管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2產生：純度：100.0%；觀測到之質量：981.24；滯留時間：2.28 min。實例 5008 ： (2S,2'S)-2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(5-氯-2-((3,5-二氟苯甲基)氧基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(3-羥基丙酸)實例5008 粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：Waters xbridge c-18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經20分鐘30-70% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥。且藉由LCMS估計其純度為96%。分析型LC/MS用於測定最終純度。注射 1 條件 ： 管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1產生：純度：95.7%；觀測到之質量：981.13；滯留時間：2.23 min。注射 2 條件 ： 管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2產生：純度：95.9%；觀測到之質量：981.19；滯留時間：2.23 min。實例 5009 ： (2S,2'S)-2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(5-氯-2-((3,5-二氟苯甲基)氧基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(3-羥基-2-甲基丙酸)實例5009 粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經20分鐘30-70% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥，且藉由LCMS估計其純度為99%。分析型LC/MS用於測定最終純度。注射 1 條件 ： 管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1產生：純度：98.8%；觀測到之質量：1009.13；滯留時間：2.27 min。注射 2 條件 ： 管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2產生：純度：100.0%；觀測到之質量：1009.19；滯留時間：2.28 min。實例 5012 ： 2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(5-氯-2-((3,5-二氟苯甲基)氧基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(甲基氮烷二基))雙(2-甲基丙-1,3-二醇)實例5012 粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經20分鐘50-100% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥，且藉由LCMS估計其純度為99%。分析型LC/MS用於測定最終純度。注射 1 條件 ： 管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1產生：純度：100.0%；觀測到之質量：1009.26；滯留時間：2 min。注射 2 條件 ： 管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2產生：純度：99.3%；觀測到之質量：1009.24；滯留時間：2.27 min。實例 5013 ： (2S,2'S)-2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(5-氯-2-((3,5-二氟苯甲基)氧基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(甲基氮烷二基))雙(3-羥基丙酸)實例5013 粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經20分鐘35-75% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥。且藉由LCMS估計其純度為100%。分析型LC/MS用於測定最終純度。注射 1 條件 ：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1產生：純度：100.0%；觀測到之質量：1009.22；滯留時間：1.96 min。注射 2 條件 ： 管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2產生：純度：100.0%；觀測到之質量：1009.2；滯留時間：1. 96 min。實例 5014 ： (2S,2'S)-2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(5-氯-2-((3,5-二氟苯甲基)氧基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(甲基氮烷二基))雙(3-羥基-2-甲基丙酸)實例5014 粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經19分鐘38-78% B，接著4分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥，且藉由LCMS估計其純度為100%。分析型LC/MS用於測定最終純度。注射 1 條件 ： 管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1產生：純度：100.0%；觀測到之質量：1037.21；滯留時間：2 min。注射 2 條件 ： 管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2產生：純度：100.0%；觀測到之質量：1037.22；滯留時間：2.01 min。實例 5015 ： (2S,2'S)-2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(5-氯-2-((3,5-二氟苯甲基)氧基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(甲基氮烷二基))雙(3-甲基丁酸)實例5015 粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經20分鐘40-90% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥，且藉由LCMS估計其純度為99%。分析型LC/MS用於測定最終純度。注射 1 條件 ： 管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1產生：純度：100.0%；觀測到之質量：1033.25；滯留時間：2.12 min。注射 2 條件 ： 管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2產生：純度：98.9%；觀測到之質量：1033.28；滯留時間：2.24 min。實例 5016 ： (2S,2'S)-2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(5-氯-2-((3,5-二氟苯甲基)氧基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(甲基氮烷二基))二戊酸實例5016 粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經19分鐘42-82% B，接著4分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥，且藉由LCMS估計其純度為100%。分析型LC/MS用於測定最終純度。注射 1 條件 ： 管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1產生：純度：100.0%；觀測到之質量：1033.3；滯留時間：2.2 min。注射 2 條件 ： 管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2產生：純度：100.0%；觀測到之質量：1033.33；滯留時間：2.16 min。實例 5017 ： (2S,2'S)-2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(5-氯-2-((3,5-二氟苯甲基)氧基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(甲基氮烷二基))雙(4-甲基戊酸)實例5017 粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經20分鐘40-90% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥，且藉由LCMS估計其純度為99%。分析型LC/MS用於測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1產生：純度：99.1%；觀測到之質量：532.14；滯留時間：2.45 min。實例 5018 ： (2S,2'S,3R,3'R)-2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(2-((6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-氯-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(3-羥基丁酸)實例5018 粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經20分鐘20-100% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥，且藉由LCMS估計其純度為94%。分析型LC/MS用於測定最終純度。注射 1 條件 ： 管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1產生：純度：94.4%；觀測到之質量：1071.22；滯留時間：1.84 min.注射2條件：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2產生：純度：98.4%；觀測到之質量：1071.27；滯留時間：1.78 min。實例 5019 ： 2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(2-((6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-氯-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(丙-1,3-二醇)實例5019 粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經20分鐘40-80% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥，且藉由LCMS估計其純度為99%。分析型LC/MS用於測定最終純度。注射 1 條件 ： 管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1產生：純度：100.0%；觀測到之質量：1015.28；滯留時間：1.94 min。注射 2 條件 ： 管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2產生：純度：98.6%；觀測到之質量：1015.28；滯留時間：1.79 min。實例 5020 ： 2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(2-((6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-氯-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(2-甲基丙-1,3-二醇)實例5020 粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經20分鐘42-82% B，接著4分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥，且藉由LCMS估計其純度為98%。分析型LC/MS用於測定最終純度。注射 1 條件 ： 管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1產生：純度：100.0%；觀測到之質量：1043.31；滯留時間：1.93 min。注射 2 條件 ： 管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2產生：純度：97.6%；觀測到之質量：1043.32；滯留時間：1.83min。實例 5021 ： (2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(2-((6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-氯-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)實例5021 粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經27分鐘35-85% B，接著4分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥，且藉由LCMS估計其純度為100%。分析型LC/MS用於測定最終純度。注射 1 條件 ：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1產生：純度：100.0%；觀測到之質量：1091.34；滯留時間：1.97 min。注射 2 條件 ： 管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2產生：純度：100.0%；觀測到之質量：1091.29；滯留時間：1.99 min。實例 5022 ： (2S,2'S)-2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(2-((6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-氯-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(3-羥基-2-甲基丙酸)實例5022 粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經20分鐘35-75% B，接著4分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥，且藉由LCMS估計其純度為98%。分析型LC/MS用於測定最終純度。注射 1 條件 ： 管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1產生：純度：98.2%；觀測到之質量：1071.27；滯留時間：1.86 min。注射 2 條件 ： 管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2產生：純度：100.0%；觀測到之質量：1071.35；滯留時間：1.91 min。實例 5023 ： 2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(2-((6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-氯-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(甲基氮烷二基))雙(2-甲基丙-1,3-二醇)實例5023 粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經20分鐘45-85% B，接著4分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥，且藉由LCMS估計其純度為99%。分析型LC/MS用於測定最終純度。注射 1 條件 ：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1產生：純度：99.0%；觀測到之質量：1071.2；滯留時間：1.93 min。注射 2 條件 ： 管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2產生：純度：99.1%；觀測到之質量：537.08；滯留時間：2.18 min。實例 5024 ： 2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(2-((6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-氯-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(甲基氮烷二基))雙(2-甲基丙酸)實例5024 粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經20分鐘35-90% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥，且藉由LCMS估計其純度為99%。分析型LC/MS用於測定最終純度。注射 1 條件 ：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1產生：純度：98.6%；觀測到之質量：1067.19；滯留時間：1.98 min。注射 2 條件 ： 管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2產生：純度：100.0%；觀測到之質量：535；滯留時間：1.99 min。實例 5025 ： (2S,2'S)-2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(2-((6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-氯-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(甲基氮烷二基))雙(4-羥基丁酸)實例5025 粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經22分鐘32-72% B，接著4分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥，且藉由LCMS估計其純度為98%。分析型LC/MS用於測定最終純度。注射 1 條件 ： 管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1產生：純度：100.0%；觀測到之質量：1099.38；滯留時間：1.86 min。注射 2 條件 ： 管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2產生：純度：98.3%；觀測到之質量：551.07；滯留時間：1.9 min。實例 5026 ： (2S,2'S)-2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(2-((6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-氯-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(甲基氮烷二基))二戊酸實例5026 粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經20分鐘42-82% B，接著4分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥，且藉由LCMS估計其純度為100%。分析型LC/MS用於測定最終純度。注射 1 條件 ： 管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1產生：純度：100.0%；觀測到之質量：1095.37；滯留時間：2.1 min。注射 2 條件 ： 管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2產生：純度：100.0%；觀測到之質量：1095.36；滯留時間：2.11 min。實例 5027 ： (2S,2'S)-2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(2-((6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-氯-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(甲基氮烷二基))雙(3-羥基-2-甲基丙酸)實例5027 粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經19分鐘38-78% B，接著4分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥，且藉由LCMS估計其純度為99%。分析型LC/MS用於測定最終純度。注射 1 條件 ： 管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1產生：純度：98.8%；觀測到之質量：1099.23；滯留時間：1.93 min。注射 2 條件 ： 管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2產生：純度：100.0%；觀測到之質量：1099.04；滯留時間：1.96 min。實例 5028 ： 2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(2-((6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-氯-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(甲基氮烷二基))雙(丙-1,3-二醇)實例5028 粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經19分鐘47-87% B，接著4分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥，且藉由LCMS估計其純度為96%。分析型LC/MS用於測定最終純度。注射 1 條件 ： 管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1產生：純度：96.3%；觀測到之質量：1043.34；滯留時間：2.27 min。注射 2 條件 ： 管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2產生：純度：95.6%；觀測到之質量：1043.35；滯留時間：1.9 min。實例 5029 ： (2S,2'S,3R,3'R)-2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(2-((6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-氯-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(甲基氮烷二基))雙(3-羥基丁酸)實例5029 粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經25分鐘25-80% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥，且藉由LCMS估計其純度為99%。分析型LC/MS用於測定最終純度。注射 1 條件 ：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1產生：純度：99.1%；觀測到之質量：1099.29；滯留時間：1.88 min。注射 2 條件 ： 管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2產生：純度：100.0%；觀測到之質量：1099.18；滯留時間：1.95 min。實例 5030 ： N-(4-((3'-((4-((((S)-1-羧基-3-羥基丙基)(甲基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-甲氧基苯甲基)-N-甲基-L-高絲胺酸實例5030 粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經22分鐘16-56% B，接著6分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥，且藉由LCMS估計其純度為98%。分析型LC/MS用於測定最終純度。注射 1 條件 ： 管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1產生：純度：98.6%；觀測到之質量：915.25；滯留時間：1.59 min。注射 2 條件 ： 管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2產生：純度：97.5%；觀測到之質量：915.26；滯留時間：1.61 min。實例 5031 ： 3-((4-((3'-((4-(((2-羧基乙基)(甲基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-甲氧基苯甲基)(甲基)胺基)丙酸實例5031 粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經20分鐘19-59% B，接著6分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥，且藉由LCMS估計其純度為96%。分析型LC/MS用於測定最終純度。注射 1 條件 ： 管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1產生：純度：98.5%；觀測到之質量：855.15；滯留時間：1.65 min。注射 2 條件 ：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2產生：純度：96.3%；觀測到之質量：855.22；滯留時間：1.61 min。實例 5032 ： 1,1'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(5-氯-2-甲氧基-4,1-伸苯基))雙(N-((1H-吡唑-3-基)甲基)甲胺)實例5032 粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經22分鐘26-66% B，接著6分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥，且藉由LCMS估計其純度為93%。分析型LC/MS用於測定最終純度。注射 1 條件 ： 管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1產生：純度：93.3%；觀測到之質量：741.14；滯留時間：1.67 min。注射 2 條件 ： 管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2產生：純度：100.0%；觀測到之質量：741.21；滯留時間：1.93 min。實例 5033 ： 1,1'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(5-氯-2-甲氧基-4,1-伸苯基))雙(N-(嘧啶-5-基甲基)甲胺)實例5033 粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經20分鐘40-80% B，接著6分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥，且藉由LCMS估計其純度為88%。分析型LC/MS用於測定最終純度。注射 1 條件 ： 管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1產生：純度：88.2%；觀測到之質量：765.26；滯留時間：1.61 min。注射 2 條件 ： 管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2產生：純度：94.0%；觀測到之質量：765.22；滯留時間：2.25 min。實例 5034 ： 1,1'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(5-氯-2-甲氧基-4,1-伸苯基))雙(N-(噻唑-5-基甲基)甲胺)實例5034 粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經23分鐘40-80% B，接著6分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥，且藉由LCMS估計其純度為96%。分析型LC/MS用於測定最終純度。注射 1 條件 ： 管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1產生：純度：96.9%；觀測到之質量：775.05；滯留時間：2.51 min。注射 2 條件 ： 管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2產生：純度：95.5%；觀測到之質量：775.11；滯留時間：1.68 min。實例 5035 ： 3,3'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(5-氯-2-甲氧基-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))二丙酸實例5035 粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經22分鐘15-55% B，接著6分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥，且藉由LCMS估計其純度為100%。分析型LC/MS用於測定最終純度。注射 1 條件 ：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1產生：純度：100.0%；觀測到之質量：725.17；滯留時間：1.55 min。注射 2 條件 ： 管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2產生：純度：100.0%；觀測到之質量：725.16；滯留時間：1.65 min。實例 5036 ： (2S,2'S)-2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(5-氯-2-甲氧基-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(4-羥基丁酸)實例5036 粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經20分鐘20-60% B，接著6分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥，且藉由LCMS估計其純度為96%。分析型LC/MS用於測定最終純度。注射 1 條件 ：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1產生：純度：100.0%；觀測到之質量：785.24；滯留時間：1.61 min。注射 2 條件 ： 管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2產生：純度：96.1%；觀測到之質量：785.24；滯留時間：1.52 min。實例 5037 ： 1,1'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(5-氯-2-甲氧基-4,1-伸苯基))雙(N-((1H-吡唑-3-基)甲基)-N-甲基甲胺)實例5037 粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經22分鐘34-74% B，接著6分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥，且藉由LCMS估計其純度為95%。分析型LC/MS用於測定最終純度。注射 1 條件 ： 管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1產生：純度：95.2%；觀測到之質量：769.25；滯留時間：1.71 min。注射 2 條件 ： 管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2產生：純度：97.4%；觀測到之質量：769.19；滯留時間：2.23 min。實例 5038 ： 1,1'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(5-氯-2-甲氧基-4,1-伸苯基))雙(N-甲基-N-(嘧啶-5-基甲基)甲胺)實例5038 粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經20分鐘56-96% B，接著6分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥，且藉由LCMS估計其純度為99%。分析型LC/MS用於測定最終純度。注射 1 條件 ： 管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1產生：純度：98.7%；觀測到之質量：793.21；滯留時間：2.7 min。注射 2 條件 ： 管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2產生：純度：98.8%；觀測到之質量：793.18；滯留時間：1.63 min。實例 5039 ： 1,1'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(5-氯-2-甲氧基-4,1-伸苯基))雙(N-甲基-N-(噻唑-5-基甲基)甲胺)實例5039 粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經20分鐘63-100% B，接著8分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥，且藉由LCMS估計其純度為100%。分析型LC/MS用於測定最終純度。注射 1 條件 ： 管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1產生：純度：100.0%；觀測到之質量：803.17；滯留時間：2.93 min。注射 2 條件 ： 管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2產生：純度：100.0%；觀測到之質量：803.15；滯留時間：1.71 min。 中間物：5-氯-4-羥基-2-甲基苯甲醛(A)及3-氯-4-羥基-2-甲基苯甲醛(B)在室溫下將NCS (1.177 g，8.81 mmol)添加至經攪拌的4-羥基-2-甲基苯甲醛(1 g，7.34 mmol)於DCM (24.48 ml)及乙腈(12.24 mL)中之溶液，歷時16小時。真空移除溶劑且粗殘餘物藉由急驟矽膠層析法，使用DCM純化。收集產物溶離份且真空移除溶劑，得到區位異構體5-氯-4-羥基-2-甲基苯甲醛(A)及3-氯-4-羥基-2-甲基苯甲醛(B)之混合物，其未分離(923 mg，74%產率)。LCMS (M+H) = 171.03, 172.94。 中間物：5-氯-2-甲基-4-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲基)氧基)苯甲醛(A)及3-氯-2-甲基-4-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲基)氧基)苯甲醛(B)在0℃下將偶氮二甲酸二異丙酯(334 µL，1.612 mmol)於THF (3053 µl)中之溶液逐滴添加至(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)甲醇(364 mg，1.465 mmol)、區位異構體5-氯-4-羥基-2-甲基苯甲醛及3-氯-4-羥基-2-甲基苯甲醛之混合物(250 mg，1.465 mmol)及三苯基膦(423 mg，1.612 mmol)於THF (6106 µL)中之溶液。使所得黃色溶液升溫至室溫且攪拌16小時。真空移除溶劑。粗物質藉由矽膠層析法，使用5-50% EtOAc/Hex純化。收集產物溶離份且真空移除溶劑，得到：5-氯-2-甲基-4-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲基)氧基)苯甲醛(A)及3-氯-2-甲基-4-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲基)氧基)苯甲醛(B)。區位異構體接著藉由SFC層析法來分離。SFC 層析法之實驗細節 ： 管柱： ChiralCel OD-H，30×250 mm，5 mm 移動相： 15% MeOH/85% CO2 壓力： 150巴 溫度： 35℃ 流速： 80 mL/min UV： 220 nm 注射： 0.5 mL (1:1 MeOH:CHCl3 中約30 mg/mL) 峰1及峰2真空濃縮。藉由SFC條件下形成之NMR，峰1對應於5-氯-2-甲基-4-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲基)氧基)苯甲醛(A)之縮醛。藉由峰1溶解於 2 mL DCM中且添加1 mL水及1 mL TFA重新形成醛。將混合物攪拌30分鐘。收集有機層且用碳酸氫鹽及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到5-氯-2-甲基-4-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲基)氧基)苯甲醛(70 mg，12%產率)。LCMS (M+H) = 400.97。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.07 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.64 (dd,J =7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.23 (t,J =7.4 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.31 (s, 11H)。峰2遵循相同程序，3-氯-2-甲基-4-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲基)氧基)苯甲醛(B) (100 mg，17%產率)。LCMS (M+H) = 400.97。 中間物：4-((3-溴-2-甲基苯甲基)氧基)-5-氯-2-甲基苯甲醛(A)及4-((3-溴-2-甲基苯甲基)氧基)-3-氯-2-甲基苯甲醛(B)在0℃下將偶氮二甲酸二異丙酯(2.67 ml，12.90 mmol)於THF (24.42 ml)中之溶液逐滴添加至(3-溴-2-甲基苯基)甲醇(2.357 g，11.72 mmol)、區位異構體5-氯-4-羥基-2-甲基苯甲醛及3-氯-4-羥基-2-甲基苯甲醛之混合物(2 g，11.72 mmol)及三苯基膦(3.38 g，12.90 mmol)於THF (48.8 ml)中之溶液。使所得黃色溶液升溫至室溫且攪拌隔夜。真空移除溶劑。粗物質藉由矽膠層析法，使用5-50% EtOAc/Hex純化。收集產物溶離份且真空移除溶劑，得到：4-((3-溴-2-甲基苯甲基)氧基)-5-氯-2-甲基苯甲醛(A)及4-((3-溴-2-甲基苯甲基)氧基)-3-氯-2-甲基苯甲醛(B) (1.1 g，27%產率)。區位異構體接著藉由SFC層析法來分離。SFC 層析法之實驗細節 ： 管柱： ChiralCel OD-H，5×25 cm，5 mm 移動相： 38% MeOH/62% CO2 壓力： 100巴 溫度： 35℃ 流速： 300 mL/min UV： 220 nm 注射： 3.5 mL (1:1 MeOH:CHCl3 中約13.6 mg/mL) 峰1及峰2真空濃縮。藉由SFC條件下形成之NMR，峰1對應於4-((3-溴-2-甲基苯甲基)氧基)-5-氯-2-甲基苯甲醛(A)之縮醛。藉由峰1溶解於2 mL DCM且添加1 mL水及1 mL TFA重新形成醛。將混合物攪拌30分鐘。收集有機層且用碳酸氫鹽及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到4-((3-溴-2-甲基苯甲基)氧基)-5-氯-2-甲基苯甲醛(140 mg)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 10.12 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.60 (d,J =7.3 Hz, 1H), 7.44 (d,J =7.5 Hz, 1H), 7.12 (t,J =7.8 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.47 (s, 3H)。 實例5500至實例5507以類似於上述方式之方式製備。實例 5500 ：(2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-甲基-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經20分鐘20-60% B，接著5分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥。產物之產率為13.9 mg，且藉由LCMS估計其純度為98%。分析型LC/MS用於測定最終純度。注射 1 條件 ：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1產生：純度：100%；觀測到之質量：ESI-MS(+)m/z 705.1；滯留時間：1.75 min。注射 2 條件 ： 管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2產生：純度：97.6%；觀測到之質量：ESI-MS(+)m/z 705.1；滯留時間：1.70 min。實例 5501 ： (2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(5-氯-2-甲基-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經23分鐘18-63% B，接著6分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥。產物之產率為2.8 mg，且藉由LCMS估計其純度為100%。分析型LC/MS用於測定最終純度。注射 1 條件 ： 管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1產生：純度：100.0%；觀測到之質量：ESI-MS(+)m/z 773.2；滯留時間：1.71 min。注射 2 條件 ： 管柱：Waters Xbridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2產生：純度：100.0%；觀測到之質量：ESI-MS(+)m/z 773.21；滯留時間：1.66 min。實例 5502 ： 3,3'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(5-氯-2-甲基-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))二丙酸粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經22分鐘14-59% B，接著6分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥。產物之產率為1.7 mg，且藉由LCMS估計其純度為95%。分析型LC/MS用於測定最終純度。注射 1 條件 ：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1產生：純度：98.0%；觀測到之質量：ESI-MS(+)m/z 693.13；滯留時間：1.54 min。注射 2 條件 ： 管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2產生：純度：94.8%；觀測到之質量：ESI-MS(+)m/z 693.14；滯留時間：1.61 min。實例 5503 ： (S)-1-(4-((3'-((4-(((S)-2-羧基哌啶-1-基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-甲基苯甲基)哌啶-2-甲酸粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；梯度：經23分鐘19-63% B，接著6分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥。產物之產率為4.4 mg，且藉由LCMS估計其純度為95%。分析型LC/MS用於測定最終純度。注射 1 條件 ： 管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1產生：純度：94.7%；觀測到之質量：ESI-MS(+)m/z 891.21；滯留時間：1.72 min。注射 2 條件 ： 管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2產生：純度：98.0%；觀測到之質量：ESI-MS(+)m/z 891.22；滯留時間：1.67 min。實例 5504 ： 3-((4-((3'-((4-(((2-羧基乙基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-甲基苯甲基)胺基)丙酸粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；梯度：經23分鐘15-57% B，接著6分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥。產物之產率為5.0 mg，且藉由LCMS估計其純度為97%。分析型LC/MS用於測定最終純度。注射 1 條件 ：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1產生：純度：96.2%；觀測到之質量：ESI-MS(+)m/z 811.2；滯留時間：1.63 min。注射 2 條件 ： 管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2產生：純度：97.5%；觀測到之質量：ESI-MS(+)m/z 811.2；滯留時間：1.57 min。實例 5505 ： N-(4-((3'-((4-((((S)-1-羧基-3-羥基丙基)(甲基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-甲基苯甲基)-N-甲基-L-高絲胺酸粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；梯度：經20分鐘20-60% B，接著6分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥。產物之產率為7.0 mg，且藉由LCMS估計其純度為97%。分析型LC/MS用於測定最終純度。注射 1 條件 ： 管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1產生：純度：96.6%；觀測到之質量：ESI-MS(+)m/z 899.19；滯留時間：1.63 min。注射 2 條件 ： 管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2產生：純度：98.2%；觀測到之質量：ESI-MS(+)m/z 899.22；滯留時間：1.67 min。實例 5507 ： (S)-2-((4-((3'-((4-((((S)-2-羧基-1-羥基丙-2-基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-甲基苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸粗物質經由製備型LC/MS，利用以下條件來純化：管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；梯度：經28分鐘18-61% B，接著6分鐘保持在100% B；流速：20 mL/min。將含所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥。產物之產率為3.2 mg，且藉由LCMS估計其純度為97%。分析型LC/MS用於測定最終純度。注射 1 條件 ：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水，含0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射1產生：純度：97.4%；觀測到之質量：ESI-MS(+)m/z 871.16；滯留時間：1.72 min。注射 2 條件 ：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm×50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95乙腈:水，含10 mM乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水，含10 mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：經3分鐘0% B至100% B，接著0.75分鐘保持在100% B；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。注射2產生：純度：96.9%；觀測到之質量：ESI-MS(+)m/z 871.18；滯留時間：1.58 min。分析型 LC-MS 方法用於鑑別表 40000 至表 90000 中之結構 ： 製備表 40000 至 70000 中之結構的通用程序 ： 將醛中間物(1當量)、胺(1-20當量)、Et3 N (1-20當量)及乙酸(2-40當量)於CH2 Cl2 /EtOH/DMF (1:1:2)中之混合物在室溫下攪拌2小時。3小時內向混合物小部分緩慢添加NaCN(BH3 ) (1-20當量)。接著將混合物在室溫下攪拌16小時。在真空下移除溶劑後，殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到表40000至表70000中之化合物。表 40000 表 50000 表60000 表 70000 用於合成 表 80000 及表 90000 中之 結構的 中間物 ： 二酸 I 二酸 I 在5℃下向5,5'-((((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基)) 雙(氧基))雙(4-氯-6-甲醯基-3,1-伸苯基))雙(氧基))雙(亞甲基))二菸鹼腈(800 mg，0.970 mmol)於THF (20 mL)/水(5 mL)中之溶液添加亞氯酸鈉(263 mg，2.91 mmol)及胺基磺酸(283 mg，2.91 mmol)。將混合物在5℃下攪拌5分鐘且接著在室溫下攪拌20分鐘。反應混合物用EtOAc稀釋且用水洗滌。沈澱藉由過濾收集，得到4,4'-(((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲酸) (700 mg，0.817 mmol，84%產率)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 )δ 9.00 (br d,J =14.0 Hz, 4H), 8.49 (br s, 2H), 7.76 (s, 4H), 7.54 (t,J =7.5 Hz, 2H), 7.41 (br d,J =7.0 Hz, 2H), 7.13 (br s, 2H), 5.41 (br s, 4H), 5.37 (br s, 4H)。LCMS (M+H) = 855.4二酸 II 二酸 II 在5℃下向5,5'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(4-氯-6-甲醯基-3,1-伸苯基))雙(氧基))雙(亞甲基))二菸鹼腈(400 mg，0.510 mmol)於THF (10 mL)/水(3 mL)中之溶液添加亞氯酸鈉(138 mg，1.531 mmol)及胺基磺酸(149 mg，1.531 mmol)。將混合物在5℃下攪拌5分鐘且接著在室溫下攪拌20分鐘。反應混合物用EtOAc稀釋且用水洗滌。沈澱藉由過濾收集，得到4,4'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲酸) (300 mg，0.357 mmol，70.0%產率)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.01 (br d,J =8.2 Hz, 4H), 8.48 (s, 2H), 7.78 (s, 2H), 7.55 (br d,J =7.3 Hz, 2H), 7.32 (br t,J =7.6 Hz, 2H), 7.20 (s, 2H), 7.14 (br d,J =7.0 Hz, 2H), 5.48 - 5.34 (m, 8H), 2.11 - 2.00 (m, 6H)。LCMS (M+H) = 815.2製備表 80000 至 90000 中之結構的通用程序 ： 將Et3 N或iPr2 NEt (1-200當量)添加至二酸I或II (1當量)、胺(1-10當量)、HCTU或HATU或HOBt (1-20當量)於DMF或THF或二噁烷或DME中之溶液。將混合物在室溫下攪拌至100℃，歷時0.5至72小時，接著反應用甲醇或水淬滅。在真空下移除所有溶劑後，殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到表80000及表90000中之化合物。表 80000 表 90000 生物分析 使用PD-1/PD-L1均勻時差式螢光(HTRF)結合分析研究式(I)化合物結合於PD-L1之能力。 均勻時差式螢光(HTRF)結合分析 PD-1與PD-L1之相互作用可使用兩種蛋白質之胞外域的經純化可溶製劑來評定。PD-1及PD-L1蛋白胞外域表現為與偵測標籤之融合蛋白，對於PD-1，標籤為免疫球蛋白之Fc部分(PD-1-Ig)，且對於PD-L1，其為6組胺酸基元(PD-L1-His)。所有結合研究均在由補充有0.1% (w/v)牛血清白蛋白及0.05% (v/v) Tween-20之dPBS組成的HTRF分析緩衝液中進行。對於h/PD-L1-His結合分析，將抑制劑與PD-L1-His (最終10 nM)一起在4 µl分析緩衝液中預培育15分鐘，接著添加含PD-1-Ig (最終20 nM)之1 µl分析緩衝液且進一步培育15分鐘。使用銪穴狀化合物標記之抗Ig (最終1 nM)及別藻藍蛋白(APC)標記之抗His (最終20 nM)實現HTRF偵測。用HTRF偵測緩衝液稀釋抗體且將5 µl施配於結合反應頂部。使反應混合物平衡30分鐘且使用EnVision螢光計獲得所得信號(665 nm/620 nm之比率)。在人類蛋白質PD-1-Ig/PD-L2-His (分別20及5 nM)及CD80-His/PD-L1-Ig (分別100及10 nM)之間建立額外結合分析。 重組蛋白：使具有免疫球蛋白G (Ig)抗原決定基標籤之C端人類Fc域的人類PD-1 (25-167) [hPD-1 (25-167)-3S-IG]及具有C端His抗原決定基標籤之人類PD-L1 (18-239) [hPD-L1(18-239)-TVMV-His]於HEK293T細胞中表現且藉由蛋白A親和層析及尺寸排阻層析依次純化。人類PD-L2-His及CD80-His經由市售來源獲得。 重組人類PD-1-Ig之序列 (SEQ ID NO: 1) 重組人類PD-L1-His之序列 (SEQ ID NO: 2) 下表列出PD-1/PD-L1均勻時差式螢光(HTRF)結合分析中所量測之本發明之代表性實例的IC50 值。範圍如下：A = 0.00004 µM-0.0200 µM；B = 0.0201 µM-0.0900 µM；C = 0.0901 µM-1.000µM；D = 1.001 µM-10.00 µM；E = ＞10 µM。 式(I)化合物具有作為PD-1/PD-L1相互作用之抑制劑的活性，因此可用於治療與PD-1/PD-L1相互作用相關之疾病或缺乏。經由抑制PD-1/PD-L1相互作用，本發明化合物可用於治療感染性疾病，諸如HIV、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎或D型肝炎及癌症。

Claims (15)

  1. 一種式(I)化合物，(I)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 及R5 獨立地選自氫、-CH3 、氰基、鹵基、鹵甲基、二鹵甲基及三鹵甲基； R2 及R3 獨立地選自氫、-O(CH2 )m Ph、-(CH2 )m OPh、-O(CH2 )n NRa Rb 、-(CH2 )m Ph、-(伸烯基)Ph、-S(O)2 NH(CH2 )n NRa Rb 、-S(O)2 NH(CH2 )n CO2 H、-O(CH2 )哌啶基、-O(CH2 )m 吡啶基、-(CH2 )m NH(CH2 )n NRa Rb 、-NH(CH2 )n NRa Rb 、-C(O)NH(CH2 )n NRa Rb 、-NHC(O)(CH2 )n NRa Rb 、-NHC(O)NH(CH2 )n NRa Rb 及-NHC(O)NH(CH2 )n CO2 H；其中各哌啶基視情況經C1 -C3 烷基取代；且其中該吡啶基視情況經氰基取代；且其中各Ph基團視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之基團取代：C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷基羰基、胺基、羧基、(C3 -C6 環烷基)烷氧基、氰基、鹵基、羥基、羥基甲基、-CHO、-C(O)NRa Rb 、-(CH2 )m NRa Rb ；-OCH2 苯基，其中該苯基視情況經一或兩個鹵基取代；及視情況經氰基、胺基羰基或吡唑環取代之-OCH2 吡啶基；或 R2 及R3 連同其附接之原子一起形成視情況經-O(CH2 )n NRa Rb 取代之1,4-二噁烷環； R4 係選自氫、-O(CH2 )m Ph、-(CH2 )m OPh、-O(CH2 )n NRa Rb 、-(CH2 )m Ph、-(伸烯基)Ph、-S(O)2 NH(CH2 )n NRa Rb 、-S(O)2 NH(CH2 )n CO2 H、-O(CH2 )哌啶基、-O(CH2 )m 吡啶基、-NH(CH2 )n NRa Rb 、-C(O)NH(CH2 )n NRa Rb 、-NHC(O)(CH2 )n NRa Rb 、-NHC(O)NH(CH2 )n NRa Rb 及-NHC(O)NH(CH2 )n CO2 H，其中各哌啶基視情況經C1 -C3 烷基取代；且其中該吡啶基視情況經氰基取代；且其中各Ph基團視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之基團取代：C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷基羰基、胺基、羧基、氰基、(C3 -C6 環烷基)烷氧基、鹵基、羥基、羥基甲基、-C(O)NRa Rb 、-(CH2 )m NRa Rb ；-OCH2 苯基，其中該苯基視情況經一或兩個鹵基取代；及視情況經氰基、胺基羰基或吡唑環取代之-OCH2 吡啶基； R6 及R7 獨立地選自氫；-O(CH2 )m Ph、-(CH2 )m OPh、-O(CH2 )n NRa Rb 、-(CH2 )m Ph、-(伸烯基)Ph、-S(O)2 NH(CH2 )n NRa Rb 、-S(O)2 NH(CH2 )n CO2 H、-O(CH2 )哌啶基、-O(CH2 )m 吡啶基、-(CH2 )m NH(CH2 )n NRa Rb 、-NH(CH2 )n NRa Rb 、-C(O)NH(CH2 )n NRa Rb 、NHC(O)(CH2 )n NRa Rb 、-NHC(O)NH(CH2 )n NRa Rb 及-NHC(O)NH(CH2 )n CO2 H，其中該哌啶基視情況經C1 -C3 烷基取代；且其中該吡啶基視情況經氰基取代；且其中各Ph基團視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之基團取代：C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷基羰基、胺基、羧基、氰基、(C3 -C6 環烷基)烷氧基、鹵基、羥基、羥基甲基、-C(O)NRa Rb 、-(CH2 )m NRa Rb ；-OCH2 苯基，其中該苯基視情況經一或兩個鹵基取代；及視情況經氰基、胺基羰基或吡唑環取代之-OCH2 吡啶基；或 R6 及R7 連同其附接之原子一起形成視情況經-O(CH2 )n NRa Rb 取代之1,4-二噁烷環； 其限制條件為R2 、R3 、R4 、R6 及R7 中之至少兩者不為氫；且 其限制條件為當R2 為-(CH2 )m OPh、-(CH2 )m Ph或-(伸烯基)Ph時，R6 係選自-(CH2 )m OPh、-(CH2 )m Ph及-(伸烯基)Ph； m為1、2或3； n為2、3、4、5； Ra 及Rb 獨立地選自氫、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷基磺醯基C1 -C3 烷基、胺基羰基C1 -C6 烷基、羧基C2 -C6 烯基、羧基C1 -C6 烷基、(羧基C1 -C3 烷基)羰基、氰基C1 -C3 烷基、(C3 -C6 環烷基)C1 -C3 烷基、C3 -C6 環烷基、鹵基C1 -C3 烷基、羥基C1 -C6 烷基、(羥基C1 -C6 烷基)羰基、咪唑基C1 -C3 烷基、嗎啉基C1 -C3 烷基、環氧乙烷基、苯基、苯基C1 -C3 烷基、哌啶基、哌啶基C1 -C3 烷基、吡啶基C1 -C3 烷基、嘧啶基C1 -C3 烷基、吡唑基C1 -C3 烷基、四氫呋喃基C1 -C3 烷基、噻唑基、噻唑基C1 -C3 烷基、(NRc Rd )C1 -C3 烷基、； 其中該羧基C1 -C3 烷基之該烷基部分進一步視情況經一或兩個選自以下之基團取代：C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 烷基硫基、氰基、羥基、吲哚基、苯基C1 -C3 烷氧基、視情況經一個鹵基取代之苯基、及吡啶基；且 其中該(C3 -C6 環烷基)C1 -C3 烷基、該鹵基C1 -C3 烷基、該咪唑基C1 -C3 烷基及該苯基C1 -C3 烷基之該烷基部分視情況經胺基羰基或羧基取代； 其中該C3 -C6 環烷基及該(C3 -C6 環烷基)C1 -C3 烷基之該環烷基部分視情況經一個、兩個或三個獨立地選自羥基及羥基C1 -C3 烷基之基團取代；且 其中該羥基C1 -C6 烷基之烷基部分進一步視情況經一個選自以下之基團取代：C1 -C3 烷氧基、C1 -C6 烷氧基羰基、C3 -C6 環烷基、苯基C1 -C3 烷氧基羰基、四氫呋喃基、視情況經一或兩個獨立地選自C1 -C3 烷基及鹵基之基團取代的咪唑基、吡啶基、視情況經兩個鹵基取代之苯基及噻唑基；且 其中該咪唑基C1 -C3 烷基之該咪唑基部分、該哌啶基、該哌啶基C1 -C3 烷基之該哌啶基部分、該吡唑基C1 -C3 烷基之該吡唑基部分及該吡啶基C1 -C3 烷基之該吡啶基部分視情況經一個、兩個或三個獨立地選自C1 -C3 烷基、氰基、鹵基及羥基C1 -C3 烷基之基團取代；且 其中該苯基及該苯基C1 -C3 烷基之該苯基部分視情況經一或兩個獨立地選自C1 -C3 烷氧基、胺基及鹵基之基團取代；或 Ra 及Rb 連同其附接之氮原子一起形成視情況含有一個選自氮、氧及硫之額外雜原子的四、五或六員環；其中該環視情況與苯基稠合，形成雙環結構，且其中該環及雙環結構視情況經一或兩個選自以下之基團取代：C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 烷氧基羰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷基羰基、胺基羰基、羧基、羧基C1 -C3 烷基、鹵基、羥基、羥基C1 -C3 烷基、-NRc Rd 、(NRc Rd )羰基、(NRc Rd )羰基C1 -C3 烷基、側氧基、吡啶基及視情況經鹵基或甲氧基取代之苯基；且 Rc 及Rd 獨立地選自氫、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷基羰基；及。
  2. 如請求項1之化合物，其中R4 為氫。
  3. 如請求項2之化合物，其中R1 及R5 係選自-CH3 及鹵基。
  4. 如請求項3之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R2 及R3 之一為氫且另一者係選自-O(CH2 )m Ph、-(CH2 )m OPh、-O(CH2 )n NRa Rb 、-S(O)2 NH(CH2 )n NRa Rb 、-S(O)2 NH(CH2 )n CO2 H、-O(CH2 )m 吡啶基、-(CH2 )m NH(CH2 )n NRa Rb 、-C(O)NH(CH2 )n NRa Rb 、-NHC(O)(CH2 )n NRa Rb 、-NHC(O)NH(CH2 )n NRa Rb ；及-NHC(O)NH(CH2 )n CO2 H；其中各哌啶基視情況經C1 -C3 烷基取代；且其中該吡啶基視情況經氰基取代；且其中各Ph基團視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之基團取代：C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷基羰基、胺基、羧基、(C3 -C6 環烷基)烷氧基、氰基、鹵基、羥基、羥基甲基、-CHO、-C(O)NRa Rb 、-(CH2 )m NRa Rb ；-OCH2 苯基，其中該苯基視情況經一或兩個鹵基取代；及視情況經氰基、胺基羰基或吡唑環取代之-OCH2 吡啶基；且 R6 及R7 之一為氫且另一者係選自-O(CH2 )m Ph、-(CH2 )m OPh、-O(CH2 )n NRa Rb 、-S(O)2 NH(CH2 )n NRa Rb 、-S(O)2 NH(CH2 )n CO2 H、-O(CH2 )m 吡啶基、-(CH2 )m NH(CH2 )n NRa Rb 、-C(O)NH(CH2 )n NRa Rb 、-NHC(O)(CH2 )n NRa Rb 、-NHC(O)NH(CH2 )n NRa Rb 及-NHC(O)NH(CH2 )n CO2 H，其中該吡啶基視情況經氰基取代；且其中各Ph基團視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之基團取代：C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷基羰基、胺基、羧基、氰基、(C3 -C6 環烷基)烷氧基、鹵基、羥基、羥基甲基、-C(O)NRa Rb 、-(CH2 )m NRa Rb ；-OCH2 苯基，其中該苯基視情況經一或兩個鹵基取代；及視情況經氰基、胺基羰基或吡唑環取代之-OCH2 吡啶基。
  5. 一種化合物，其係選自以下各化合物： 2,2'-((((2-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基))雙(3-羥基吡咯啶-1,3-二基))二乙酸； 1,1'-(((2-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基))雙(4-羥基哌啶-4-甲酸)； (2S,2'S,4R,4'R)-1,1'-(((2-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基))雙(4-羥基吡咯啶-2-甲酸)； (3R,3'R)-1,1'-(((2,6'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基))雙(吡咯啶-3-醇)； (R)-1-(4-(3-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)乙-1-酮； (R)-1-(3-((3'-(3-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇； (3R)-1-(3-((3'-(3-(3-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇； (R)-1-(3-((3'-(3-(6,7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇； (R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-((2-嗎啉基乙基)胺基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇； (R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-((吡啶-4-基甲基)胺基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇； (R)-1-(3-((3'-(3-((2-(二甲基胺基)乙基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇； (R)-1-(3-((3'-(3-((2-(1H-吡唑-1-基)乙基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇； (R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-((2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)胺基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇； (R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-((2-(甲基磺醯基)乙基)胺基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇； (S)-3-((3-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)胺基)丙-1,2-二醇； (3-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-L-絲胺酸； (S)-3-羥基-2-((3-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)胺基)-2-甲基丙酸； (R)-1-(3-((3'-(3-((2-羥基乙基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇； 3-((3-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)(甲基)胺基)丙-1,2-二醇2.0 TFA； 2-羥基-3-((3-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)胺基)丙酸； (R)-1-(3-((3'-(3-(((1r,4r)-4-羥基環己基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇； N-((R)-1-(3-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-基)乙醯胺； 1-(3-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)哌啶-3-甲醯胺； (R)-1-(3-((3'-(3-((3-(1H-咪唑-1-基)丙基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇； (R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-((3-嗎啉基丙基)胺基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇； (R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-((2-(吡啶-3-基)乙基)胺基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇； N,N-二乙基-1-(3-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)哌啶-3-甲醯胺； (R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-((吡啶-2-基甲基)胺基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇； (3R)-1-(3-((3'-(3-(2-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇； ((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基))雙(哌啶-1,3-二基))二甲醇2.0 TFA； 2,2'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基))雙(氮烷二基))雙(乙-1-醇)； 3,3'-((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(N-(2-(吡啶-4-基)乙基)丙-1-胺)； 4,4'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基))雙(氮烷二基))雙(2-甲基丁-2,3-二醇)； 3,3'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基))雙(甲基氮烷二基))雙(丙-1-醇)； (2S,2'S)-3,3'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基))雙(甲基氮烷二基))雙(丙-1,2-二醇)； (R)-1-(3-((3'-(3-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇； (3S,4R)-4-(羥基甲基)-1-(3-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)哌啶-3-醇； (R)-1-(3-((3'-(3-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇； (R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-((2-(吡啶-4-基)乙基)胺基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇.； (R)-4-(3-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-1-甲基哌嗪-2-酮； (S)-2-((3-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)胺基)-3-(吡啶-4-基)丙酸； (R)-3-((3-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)胺基)丙醯胺； (2S,4R)-4-羥基-1-(3-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-2-甲酸； (3R)-1-(3-((3'-(3-((2-羥基-2-(吡啶-3-基)乙基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇； (R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-(苯乙基胺基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇； (R)-1-(3-((3'-(3-((3-羥基丙基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇； (R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-((2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基)胺基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇； (R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇； (S)-2-羥基-3-((3-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)胺基)丙酸； (R)-1-(3-((3'-(3-((3-羥基-2,2-二甲基丙基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇； (3R)-1-(3-((3'-(3-((2-羥基-1-(吡啶-4-基)乙基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇； (R)-N-(2-((3-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)胺基)乙基)乙醯胺； (R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-(甲基(吡啶-3-基甲基)胺基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇； (R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-((吡啶-3-基甲基)胺基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇； (2S,4R)-4-羥基-1-(3-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-2-甲酸； (R)-3-((3-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)胺基)丙-1,2-二醇； (R)-1-(3-((3'-(3-((2-羥基乙基)(丙基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇； (R)-3-((3-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)(甲基)胺基)丙醯胺； (R)-1-(3-((3'-(3-(((R)-1-羥基-3-甲基丁-2-基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇； (R)-1-(3-((3'-(3-(雙(吡啶-2-基甲基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇； (R)-1-(3-((3'-(3-(((S)-2-羥基-1-苯基乙基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇； (R)-1-(3-((3'-(3-(((S)-1-羥基-3-甲基丁-2-基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇； 3-((3-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)胺基)丙-1,2-二醇； (R)-1-(3-((3'-(3-((2-(4-氯-1H-吡唑-1-基)乙基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇； (R)-1-(3-((3'-(3-((2-(4-氯-1H-吡唑-1-基)乙基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇； (R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-(甲基(吡啶-2-基甲基)胺基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇； (R)-1-(3-((3'-(3-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇； (R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-(甲基(吡啶-4-基甲基)胺基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇； (R)-1-(3-((3'-(3-((4-胺基苯乙基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇； (R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇； (R)-1-(3-((3'-(3-((1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇； (R)-2,2'-((3-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)氮烷二基)雙(乙-1-醇)； (R)-1-(3-((3'-(3-(((R)-2-羥基-1-苯基乙基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇； (R)-1-(3-((3'-(3-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇； (R)-1-(3-((3'-(3-(((R)-1-(5-氯-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-3-羥基丙-2-基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇； (R)-1-(3-((3'-(3-(苯甲基(2-羥基乙基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇； (R)-1-(3-((3'-(3-((2-羥基乙基)(異戊基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇； (R)-1-(3-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)哌啶-3-甲酸； (R)-1-(3-((3'-(3-(((S)-2-(3-氯-4-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇； 3,3'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基))雙(甲基氮烷二基))二丙醯胺； 2,2',2'',2'''-((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基))雙(氮烷三基))肆(乙-1-醇)； 3,3'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基))雙(甲基氮烷二基))雙(丙-1,2-二醇)； (2S,2'S)-3,3'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基))雙(氮烷二基))雙(丙-1,2-二醇)； (S)-3-((3-((3'-(3-((3-羥基丙基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)胺基)丙-1,2-二醇； (S)-1-(3-((3'-(3-(((S)-2,3-二羥基丙基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)哌啶-3-甲酸； (3S,3'S)-1,1'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基))雙(哌啶-3-甲酸)； 3,3'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基))雙(氮烷二基))雙(丙-1,2-二醇)； (3S,3'S,4S,4'S)-1,1'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基))雙(哌啶-3,4-二醇)； 2,2'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基))雙(哌嗪-4,1-二基))雙(乙-1-醇)； 3,3'-((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(N-(2-(吡啶-3-基)乙基)丙-1-胺)； 1,1'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基))雙(N,N-二甲基氮雜環丁-3-胺)； (1S,1'S,2R,2'R,3R,3'R,5R,5'R)-5,5'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基))雙(氮烷二基))雙(3-(羥基甲基)環戊-1,2-二醇)； (1R,2S,3R,5R)-3-((3-((2,2'-二甲基-3'-(3-((2-(吡啶-4-基)乙基)胺基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)胺基)-5-(羥基甲基)環戊-1,2-二醇； 3,3'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基))雙(甲基氮烷二基))雙(環丁-1-醇)； (2S,3S)-3-((3-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)胺基)-3-苯基丙-1,2-二醇； (R)-1-(3-((3'-(3-((R)-2-(羥基甲基)嗎啉基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇； (3R,3'R)-1,1'-((((((丙-1,3-二基雙(甲基氮烷二基))雙(丙烷-3,1-二基))雙(氧基))雙(2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3',3-二基))雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基))雙(吡咯啶-3-醇)； 3,3'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基))雙(氮烷二基))雙(1-甲氧基丙-2-醇)； (3R,3'R)-1,1'-(((((((氧基雙(乙-2,1-二基))雙(甲基氮烷二基))雙(丙烷-3,1-二基))雙(氧基))雙(2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3',3-二基))雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基))雙(吡咯啶-3-醇)； (R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-(甲基(2-(2-(甲基胺基)乙氧基)乙基)胺基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇； (1R,1'R,2R,2'R)-2,2'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基))雙(氮烷二基))雙(1-苯基丙-1,3-二醇)； (S)-3-((3-((3'-(3-(((1R,2R)-1,3-二羥基-1-苯基丙-2-基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)胺基)丙-1,2-二醇； 5,5'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基))雙(((S)-2,3-二羥基丙基)氮烷二基))雙(亞甲基))二菸鹼腈； 2,2'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基))雙(((S)-2,3-二羥基丙基)氮烷二基))二乙腈； (2S,2'S)-3,3'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基))雙((2-(吡啶-2-基)乙基)氮烷二基))雙(丙-1,2-二醇)； (2S,2'S)-3,3'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基))雙((2-(吡啶-3-基)乙基)氮烷二基))雙(丙-1,2-二醇)； (S)-3-((3-((3'-(3-(((S)-2,3-二羥基丙基)(2-(吡啶-3-基)乙基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)胺基)丙-1,2-二醇； 3,3'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基))雙(氮烷二基))雙(2-甲基丙-1,2-二醇)； (R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇； (R)-1-(3-((3'-(3-(4-(羥基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇； N-(1-(3-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-基)乙醯胺； (R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇； (R)-2-(4-(3-((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-N-異丙基乙醯胺； (R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-(甲基(苯乙基)胺基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇； (R)-1-(3-((3'-(3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇； (R)-1-(3-((3'-(3-(((R)-2-羥基-2-苯基乙基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇； (R)-1-(3-((3'-(3-(((S)-2-羥基-2-苯基乙基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇； (R)-1-(3-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)哌啶-3-醇； (S)-1-(3-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)哌啶-3-醇； (S)-2-((3-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)胺基)-3-(吡啶-2-基)丙酸； (S)-2-((3-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)胺基)-3-(吡啶-3-基)丙酸； (R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-(3-((2-(吡啶-2-基)乙基)胺基)丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇； (2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)； (S)-1-(5-氯-4-((3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(羥基甲基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)哌啶-2-甲酸； (2R,2'R)-2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(3-羥基-2-甲基丙酸)； 2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(5-氯-2-甲氧基-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(丙-1,3-二醇)； (2S,2'S)-2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(3-羥基-2-甲基丙酸)； (S)-2-((5-氯-4-((3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(羥基甲基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸； 5,5'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(4-氯-6-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-3,1-伸苯基))雙(氧基))雙(亞甲基))二菸鹼腈； (R)-5-((4-氯-5-((3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(羥基甲基)苯氧基)甲基)菸鹼腈； 5,5'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(4-氯-6-((((S)-2,3-二羥基丙基)胺基)甲基)-3,1-伸苯基))雙(氧基))雙(亞甲基))二菸鹼腈； 5,5'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(4-氯-6-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)-3,1-伸苯基))雙(氧基))雙(亞甲基))二菸鹼腈； 5-((4-氯-5-((3'-((2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-2-(羥基甲基)苯氧基)甲基)菸鹼腈； 5,5'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(4-氯-6-(((1,3-二羥基丙-2-基)((S)-2,3-二羥基丙基)胺基)甲基)-3,1-伸苯基))雙(氧基))雙(亞甲基))二菸鹼腈； (3R,3'R)-1,1'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基))雙(吡咯啶-3-醇)； (R)-1-(3-((3'-(4-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丁氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇； (R)-1-(3-((3'-((5-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)戊基)氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇； (R)-1-(3-((3'-(4-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丁氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇； (R)-1-(3-((3'-((5-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)戊基)氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇； (3R,3'R)-1,1'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,4'-二基)雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基))雙(吡咯啶-3-醇)； (R)-1-(3-((3'-(3-(二甲基胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇； N-(4-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丁基)-3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺； 3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-N-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺； (R)-N-(3-(二甲基胺基)丙基)-3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-磺醯胺； (R)-5-(((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)甲基菸鹼腈； (3R,3'R)-1,1'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基))雙(吡咯啶-3-醇)； 3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)-N-(3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)丙醯胺； (R)-3-(3-(3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)脲基)丙酸； N-(2-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)乙基)-3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺； N-(2-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)乙基)-3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-磺醯胺； 1-(2-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)乙基)-3-(3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)脲； (R)-1-(3-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基)丙基)吡咯啶-3-醇； (R)-3-(((3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)甲基)苯甲腈； (R)-3-(3'-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基磺醯胺基)丙酸； (3S,3'S)-1,1'-(((2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3,4-二基)雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基))雙(吡咯啶-3-醇)； (3S,3'S)-1,1'-(((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3,4-二基)雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基))雙(吡咯啶-3-醇)； (3R,3'R)-1,1'-(((2-甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基))雙(吡咯啶-3-醇)； (3R,3'R)-1,1'-(((2-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基))雙(吡咯啶-3-醇)； 3,3'-雙(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-2-甲腈； (3R,3'R)-1,1'-(((2-甲基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基))雙(吡咯啶-3-醇) 2 TFA； (R)-1-(3-((2-甲基-3'-(3-苯基丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇； 1-(3-((3'-(3-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)-3-苯基吡咯啶-3-醇 2 TFA； (3R)-1-(3-((2,2'-二甲基-3'-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇； (3R)-1-(3-(3-(3-(2-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)乙基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苯氧基)丙基)吡咯啶-3-醇； (3R)-1-(3-(3-(3-(2-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)乙基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基苯氧基)丙基)吡咯啶-3-醇；及 (3R,3'R)-1,1'-((2,2',3,3'-四氫-[6,6'-聯苯并[b][1,4]二氧雜環己烯]-3,3'-二基)雙(乙-2,1-二基))雙(吡咯啶-3-醇)； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  6. 一種化合物，其係選自以下化合物： (1R,2S,5R)-3-((3-((3'-(3-(((1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-(羥基甲基)環戊基)胺基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)胺基)-5-(羥基甲基)環戊-1,2-二醇； 5,5'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(4-氯-6-((4-(羥基甲基)-2-側氧基噁唑啶-3-基)甲基)-3,1-伸苯基))雙(氧基))雙(亞甲基))二菸鹼腈； 3,3'-((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙-1-胺)； N,N'-(((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基))雙(2,3-二羥基丙醯胺)； (3R,3'R)-4,4'-((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基))雙(氮烷二基))雙(3-羥基-4-側氧基丁酸)； (R)-1-(3-((3'-((3-胺基苯甲基)氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇； (R)-1-(3-((3'-(3-((R)-3-氟吡咯啶-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)丙基)吡咯啶-3-醇； 2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(2,5-二甲基-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(2-甲基丙-1,3-二醇)； (2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(2,5-二甲基-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)； 2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(5-氯-2-((3,5-二氟苯甲基)氧基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(丙-1,3-二醇)； 2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(2,5-二甲基-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(丙-1,3-二醇)； 2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(5-氯-2-((3,5-二氟苯甲基)氧基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(甲基氮烷二基))雙(丙-1,3-二醇)； (2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(5-氯-2-((3,5-二氟苯甲基)氧基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)； 2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(5-氯-2-((3,5-二氟苯甲基)氧基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(2-甲基丙-1,3-二醇)； (2S,2'S)-2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(5-氯-2-((3,5-二氟苯甲基)氧基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(3-羥基丙酸)； (2S,2'S)-2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(5-氯-2-((3,5-二氟苯甲基)氧基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(3-羥基-2-甲基丙酸)； 2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(5-氯-2-((3,5-二氟苯甲基)氧基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(甲基氮烷二基))雙(2-甲基丙-1,3-二醇)； (2S,2'S)-2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(5-氯-2-((3,5-二氟苯甲基)氧基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(甲基氮烷二基))雙(3-羥基丙酸)； (2S,2'S)-2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(5-氯-2-((3,5-二氟苯甲基)氧基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(甲基氮烷二基))雙(3-羥基-2-甲基丙酸)； (2S,2'S)-2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(5-氯-2-((3,5-二氟苯甲基)氧基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(甲基氮烷二基))雙(3-甲基丁酸)； (2S,2'S)-2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(5-氯-2-((3,5-二氟苯甲基)氧基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(甲基氮烷二基))二戊酸； (2S,2'S)-2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(5-氯-2-((3,5-二氟苯甲基)氧基)-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(甲基氮烷二基))雙(4-甲基戊酸)； (2S,2'S,3R,3'R)-2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(2-((6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-氯-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(3-羥基丁酸)； 2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(2-((6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-氯-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(丙-1,3-二醇)； 2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(2-((6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-氯-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(2-甲基丙-1,3-二醇)； (2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(2-((6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-氯-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)； (2S,2'S)-2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(2-((6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-氯-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(3-羥基-2-甲基丙酸)； 2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(2-((6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-氯-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(甲基氮烷二基))雙(2-甲基丙-1,3-二醇)； 2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(2-((6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-氯-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(甲基氮烷二基))雙(2-甲基丙酸)； (2S,2'S)-2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(2-((6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-氯-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(甲基氮烷二基))雙(4-羥基丁酸)； (2S,2'S)-2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(2-((6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-氯-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(甲基氮烷二基))二戊酸； (2S,2'S)-2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(2-((6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-氯-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(甲基氮烷二基))雙(3-羥基-2-甲基丙酸)； 2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(2-((6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-氯-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(甲基氮烷二基))雙(丙-1,3-二醇)； (2S,2'S,3R,3'R)-2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(2-((6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-氯-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(甲基氮烷二基))雙(3-羥基丁酸)； N-(4-((3'-((4-((((S)-1-羧基-3-羥基丙基)(甲基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-甲氧基苯甲基)-N-甲基-L-高絲胺酸； 3-((4-((3'-((4-(((2-羧基乙基)(甲基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-甲氧基苯甲基)(甲基)胺基)丙酸； 1,1'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(5-氯-2-甲氧基-4,1-伸苯基))雙(N-((1H-吡唑-3-基)甲基)甲胺)； 1,1'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(5-氯-2-甲氧基-4,1-伸苯基))雙(N-(嘧啶-5-基甲基)甲胺)； 1,1'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(5-氯-2-甲氧基-4,1-伸苯基))雙(N-(噻唑-5-基甲基)甲胺)； 3,3'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(5-氯-2-甲氧基-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))二丙酸； (2S,2'S)-2,2'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(5-氯-2-甲氧基-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))雙(4-羥基丁酸)； 1,1'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(5-氯-2-甲氧基-4,1-伸苯基))雙(N-((1H-吡唑-3-基)甲基)-N-甲基甲胺)； 1,1'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(5-氯-2-甲氧基-4,1-伸苯基))雙(N-甲基-N-(嘧啶-5-基甲基)甲胺)； 1,1'-((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(5-氯-2-甲氧基-4,1-伸苯基))雙(N-甲基-N-(噻唑-5-基甲基)甲胺)； (2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(3-甲基-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)； (2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(5-氯-2-甲基-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(哌啶-2-甲酸)； 3,3'-((((((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(5-氯-2-甲基-4,1-伸苯基))雙(亞甲基))雙(氮烷二基))二丙酸； (S)-1-(4-((3'-((4-(((S)-2-羧基哌啶-1-基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-甲基苯甲基)哌啶-2-甲酸； 3-((4-((3'-((4-(((2-羧基乙基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-甲基苯甲基)胺基)丙酸； N-(4-((3'-((4-((((S)-1-羧基-3-羥基丙基)(甲基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-甲基苯甲基)-N-甲基-L-高絲胺酸；及 (S)-2-((4-((3'-((4-((((S)-2-羧基-1-羥基丙-2-基)胺基)甲基)-2-氯-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯氧基)甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)-5-氯-2-甲基苯甲基)胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  7. 一種化合物，其係選自以下化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  8. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑。
  9. 一種如請求項1至7中任一項之化合物的用途，其係用於製造供增強、刺激、調節及/或增加免疫用之藥物。
  10. 如請求項9之用途，其中在如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前、之後或同時投與另一藥劑。
  11. 如請求項10之用途，其中該另一藥劑為抗微生物劑、抗病毒劑、細胞毒性劑、基因表現調節劑及/或免疫反應調節劑。
  12. 一種如請求項1至7中任一項之化合物的用途，其係用於製造供抑制癌細胞生長、增殖或轉移用之藥物。
  13. 如請求項12之用途，其中該癌症係選自黑色素瘤、腎細胞癌、鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)、非鱗狀NSCLC、結腸直腸癌、去勢抵抗性前列腺癌、卵巢癌、胃癌、肝細胞癌、胰臟癌、頭頸部鱗狀細胞癌、食道癌、胃腸道癌及乳癌以及血液科惡性病。
  14. 一種如請求項1至7中任一項之化合物的用途，其係用於製造供治療感染性疾病用之藥物。
  15. 一種如請求項1至7中任一項之化合物的用途，其係用於製造供治療敗血性休克用之藥物。
TW106129492A 2016-09-01 2017-08-30 作為免疫調節劑之化合物 TW201815764A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662382480P 2016-09-01 2016-09-01
US62/382,480 2016-09-01
US15/689,115 2017-08-29
US15/689,115 US10144706B2 (en) 2016-09-01 2017-08-29 Compounds useful as immunomodulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201815764A true TW201815764A (zh) 2018-05-01

Family

ID=61241693

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW106129492A TW201815764A (zh) 2016-09-01 2017-08-30 作為免疫調節劑之化合物

Country Status (16)

Country Link
US (1) US10144706B2 (zh)
EP (1) EP3507284B1 (zh)
JP (1) JP7155110B2 (zh)
KR (1) KR102497068B1 (zh)
CN (1) CN109863146B (zh)
AR (1) AR109471A1 (zh)
AU (1) AU2017319323A1 (zh)
BR (1) BR112019004100A2 (zh)
CA (1) CA3035697A1 (zh)
EA (1) EA201990495A1 (zh)
ES (1) ES2919298T3 (zh)
MA (1) MA46091A (zh)
MX (1) MX2019002356A (zh)
SG (1) SG11201901700UA (zh)
TW (1) TW201815764A (zh)
WO (1) WO2018044963A1 (zh)

Families Citing this family (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10745382B2 (en) 2015-10-15 2020-08-18 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
JP7185532B2 (ja) 2016-06-27 2022-12-07 ケモセントリックス，インコーポレイティド 免疫調節化合物
MA46535A (fr) 2016-10-14 2019-08-21 Prec Biosciences Inc Méganucléases modifiées spécifiques de séquences de reconnaissance dans le génome du virus de l'hépatite b
WO2018118848A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
WO2018121560A1 (zh) * 2016-12-29 2018-07-05 深圳微芯生物科技有限责任公司 脲类化合物、其制备方法及其应用
WO2018183171A1 (en) 2017-03-27 2018-10-04 Bristol-Myers Squibb Company Substituted isoquionline derivatives as immunomudulators
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
US11130740B2 (en) 2017-04-25 2021-09-28 Arbutus Biopharma Corporation Substituted 2,3-dihydro-1H-indene analogs and methods using same
WO2019008156A1 (en) * 2017-07-07 2019-01-10 Rijksuniversiteit Groningen INHIBITORS OF PROTEIN / PROTEIN INTERACTION PD-1 / PD-L1
AU2018306619B2 (en) 2017-07-28 2022-06-02 Chemocentryx, Inc. Immunomodulator compounds
CN111225665B (zh) 2017-08-08 2023-12-08 凯莫森特里克斯股份有限公司 大环免疫调节剂
CA3084582A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
WO2019123340A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
JP7214752B2 (ja) 2018-01-23 2023-01-30 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 免疫調節剤として有用な２，８－ジアシル－２，８－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン化合物
TWI796596B (zh) * 2018-02-13 2023-03-21 美商基利科學股份有限公司 Pd‐1/pd‐l1抑制劑
EP3755311A4 (en) 2018-02-22 2021-11-10 ChemoCentryx, Inc. USEFUL INDANE-AMINES AS AN AGONISTS OF PD-L1
EP3759109B1 (en) 2018-02-26 2023-08-30 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyrrolizine compounds as hbv replication inhibitors
JP7326306B2 (ja) 2018-03-01 2023-08-15 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 免疫調節剤として有用な化合物
WO2019195181A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis b virus protein x
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
JP7296398B2 (ja) 2018-04-06 2023-06-22 インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー エーエスシーアール，ヴイ．ヴイ．アイ． ３’３’－環状ジヌクレオチド
TW201945388A (zh) 2018-04-12 2019-12-01 美商精密生物科學公司 對b型肝炎病毒基因體中之識別序列具有特異性之最佳化之經工程化巨核酸酶
CA3093130C (en) 2018-04-19 2023-10-17 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
US20190359645A1 (en) 2018-05-03 2019-11-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides comprising carbocyclic nucleotide
TW202017569A (zh) 2018-05-31 2020-05-16 美商佩樂敦治療公司 用於抑制cd73之組合物及方法
WO2020011246A1 (zh) * 2018-07-13 2020-01-16 广州丹康医药生物有限公司 含苯环的化合物、其制备方法及应用
KR20230159715A (ko) 2018-07-13 2023-11-21 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
CN109305934A (zh) * 2018-08-07 2019-02-05 成都海博锐药业有限公司 苯醚类衍生物及可药用盐、医药上的用途
CN110872275A (zh) * 2018-08-31 2020-03-10 深圳微芯生物科技股份有限公司 作为免疫调节剂的联苯化合物及其用途
KR102635333B1 (ko) * 2018-10-24 2024-02-15 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
WO2020092528A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
US11203591B2 (en) 2018-10-31 2021-12-21 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds
EP3875458A4 (en) 2018-11-02 2022-08-24 Shanghai Maxinovel Pharmaceuticals Co., Ltd. DIPHENYLIKE COMPOUNDS, INTERMEDIATE PRODUCTS THEREOF, PREPARATION PROCESS THEREOF, PHARMACEUTICAL COMPOSITION THEREOF AND USES THEREOF
TWI827760B (zh) 2018-12-12 2024-01-01 加拿大商愛彼特生物製藥公司 經取代之芳基甲基脲類及雜芳基甲基脲類、其類似物及其使用方法
US20220089679A1 (en) * 2019-01-11 2022-03-24 Fundació Institut D'investigació Biomèdica De Bell Fusion protein with immunosuppressive activity
EP3935065A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
EP3934757B1 (en) 2019-03-07 2023-02-22 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
US20220143061A1 (en) 2019-03-07 2022-05-12 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
CN113891748A (zh) 2019-03-28 2022-01-04 百时美施贵宝公司 治疗肿瘤的方法
KR20210146348A (ko) 2019-03-28 2021-12-03 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 종양을 치료하는 방법
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
SG11202112310TA (en) 2019-05-15 2021-12-30 Chemocentryx Inc Triaryl compounds for treatment of pd-l1 diseases
JP2022533233A (ja) * 2019-05-21 2022-07-21 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 免疫調整剤
EP3972695A1 (en) 2019-05-23 2022-03-30 Gilead Sciences, Inc. Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors
EP3976831A1 (en) 2019-05-30 2022-04-06 Bristol-Myers Squibb Company Multi-tumor gene signatures for suitability to immuno-oncology therapy
US20220233691A1 (en) 2019-05-30 2022-07-28 Bristol-Myers Squibb Company Cell localization signature and combination therapy
CN114127315A (zh) 2019-05-30 2022-03-01 百时美施贵宝公司 鉴定适合于免疫肿瘤学(i-o)疗法的受试者的方法
CN112028870B (zh) * 2019-06-04 2021-11-05 中国科学院上海药物研究所 一种具有苄氧基芳环结构的化合物，其制备方法和用途
JP2022536845A (ja) 2019-06-20 2022-08-19 ケモセントリックス，インコーポレイティド Ｐｄ－ｌ１疾患の治療のための化合物
JP2022539830A (ja) 2019-07-10 2022-09-13 ケモセントリックス，インコーポレイティド Ｐｄ－ｌ１阻害剤としてのインダン
US20220257619A1 (en) 2019-07-18 2022-08-18 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
WO2021034804A1 (en) 2019-08-19 2021-02-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
CN111909108B (zh) * 2019-09-02 2023-05-02 中国药科大学 联苯类化合物及其制备方法和医药用途
CA3153777A1 (en) 2019-09-22 2021-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Quantitative spatial profiling for lag-3 antagonist therapy
CR20220129A (es) 2019-09-30 2022-05-06 Gilead Sciences Inc Vacunas para vhb y métodos de tratamiento de vhb
PE20221764A1 (es) 2019-10-16 2022-11-11 Chemocentryx Inc Aminas de heteroaril-bifenilo para el tratamiento de enfermedades pd-l1
US11713307B2 (en) 2019-10-16 2023-08-01 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl-biphenyl amides for the treatment of PD-L1 diseases
CA3160479A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 Bristol-Myers Squibb Company Lag-3 antagonist therapy for melanoma
US20230031465A1 (en) 2019-12-06 2023-02-02 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome
CA3169348A1 (en) 2020-03-20 2021-09-23 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of 4'-c-substituted-2-halo-2'-deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same
CN115835909A (zh) 2020-05-05 2023-03-21 泰昂治疗公司 大麻素受体2型（cb2）调节剂和其用途
JP2023540255A (ja) 2020-08-28 2023-09-22 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 肝細胞癌のためのｌａｇ－３アンタゴニスト療法
WO2022047412A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Bristol-Myers Squibb Company Cell localization signature and immunotherapy
JP2023540612A (ja) 2020-09-09 2023-09-25 グアンジョウ マキシノベル ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド 芳香族エチレン系化合物、その製造方法、中間体、医薬組成物及びその使用
CA3194742A1 (en) 2020-09-10 2022-03-17 Nammi Therapeutics, Inc. Formulated and/or co-formulated liposome compositions containing pd-1 antagonist prodrugs useful in the treatment of cancer and methods thereof
CA3196496A1 (en) 2020-10-23 2022-04-28 Laurence David TOMS Lag-3 antagonist therapy for lung cancer
WO2022120179A1 (en) 2020-12-03 2022-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Multi-tumor gene signatures and uses thereof
KR20240005700A (ko) 2021-03-29 2024-01-12 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 체크포인트 억제제 요법 및 car t 세포 요법의 조합을 사용한 투여 및 치료 방법
CN113135895A (zh) * 2021-04-30 2021-07-20 中国药科大学 一种新型联苯类衍生物及其制备方法与医药用途
TW202310852A (zh) 2021-05-13 2023-03-16 美商基利科學股份有限公司 ＴＬＲ８調節化合物及抗ＨＢＶ ｓｉＲＮＡ療法之組合
TW202317200A (zh) 2021-06-11 2023-05-01 美商基利科學股份有限公司 Ｍｃｌ－１抑制劑與抗體藥物接合物之組合
US11957693B2 (en) 2021-06-11 2024-04-16 Gilead Sciences, Inc. Combination MCL-1 inhibitors with anti-cancer agents
CA3220923A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
US11926628B2 (en) 2021-06-23 2024-03-12 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
US11976072B2 (en) 2021-06-23 2024-05-07 Gilead Sciences, Inc. Diacylglycerol kinase modulating compounds
AU2022298639A1 (en) 2021-06-23 2023-12-07 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CN115677665B (zh) * 2021-07-26 2024-04-19 中国药科大学 含联苯类衍生物及其医药用途
TW202325306A (zh) 2021-09-02 2023-07-01 美商天恩治療有限公司 改良免疫細胞之生長及功能的方法
WO2023077090A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Lag-3 antagonist therapy for hematological cancer
WO2023081730A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 Teon Therapeutics, Inc. 4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide derivatives as cannabinoid cb2 receptor modulators for the treatment of cancer
WO2023097211A1 (en) 2021-11-24 2023-06-01 The University Of Southern California Methods for enhancing immune checkpoint inhibitor therapy
WO2023147371A1 (en) 2022-01-26 2023-08-03 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy for hepatocellular carcinoma
WO2023196964A1 (en) 2022-04-08 2023-10-12 Bristol-Myers Squibb Company Machine learning identification, classification, and quantification of tertiary lymphoid structures
WO2024015372A1 (en) 2022-07-14 2024-01-18 Teon Therapeutics, Inc. Adenosine receptor antagonists and uses thereof

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LU75628A1 (zh) * 1976-08-19 1978-04-13
CH654286A5 (de) 1981-11-04 1986-02-14 Ciba Geigy Ag Verfahren zur pd-katalysierten arylierung von olefinen mit arylhalogeniden.
US6410690B1 (en) 1995-06-07 2002-06-25 Medarex, Inc. Therapeutic compounds comprised of anti-Fc receptor antibodies
US5811097A (en) 1995-07-25 1998-09-22 The Regents Of The University Of California Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
US5977117A (en) 1996-01-05 1999-11-02 Texas Biotechnology Corporation Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5922845A (en) 1996-07-11 1999-07-13 Medarex, Inc. Therapeutic multispecific compounds comprised of anti-Fcα receptor antibodies
AU2003281040A1 (en) 2002-07-10 2004-02-02 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Biaryl derivatives
WO2004080377A2 (en) 2003-03-11 2004-09-23 Neurosearch A/S Kcnq channel modulating compounds and their pharmaceutical use
JP2005179281A (ja) 2003-12-19 2005-07-07 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd ビフェニル化合物
WO2005080367A1 (en) 2004-02-12 2005-09-01 Pharmagene Laboratories Limited Ep2 receptor agonists
EP1717235A3 (en) * 2005-04-29 2007-02-28 Bioprojet Phenoxypropylpiperidines and -pyrrolidines and their use as histamine H3-receptor ligands
AU2006277786B2 (en) 2005-08-09 2012-09-06 Asterand Uk Acquisition Limited EP2 receptor agonists
TW200815377A (en) 2006-04-24 2008-04-01 Astellas Pharma Inc Oxadiazolidinedione compound
WO2008130514A1 (en) 2007-04-16 2008-10-30 Amgen Inc. Substituted biphenyl phenoxy-, thiophenyl- and aminophenylpropanoic acid gpr40 modulators
TW200932219A (en) * 2007-10-24 2009-08-01 Astellas Pharma Inc Oxadiazolidinedione compound
TWI444467B (zh) * 2010-05-27 2014-07-11 Angus Chemical 用於液體碳氫化合物及其他燃料與油之標記物化合物
KR102276644B1 (ko) * 2013-09-04 2021-07-13 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 면역조절제로서 유용한 화합물
US9850225B2 (en) 2014-04-14 2017-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
MX2017015664A (es) * 2015-06-29 2018-04-18 Univ Vanderbilt Administracion intravenosa de citrulina durante cirugia.
US10745382B2 (en) 2015-10-15 2020-08-18 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
US10590105B2 (en) 2016-07-08 2020-03-17 Bristol-Meyers Squibb Company 1,3-dihydroxy-phenyl derivatives useful as immunomodulators
CN109195602B (zh) * 2016-08-03 2022-01-07 上海齐鲁制药研究中心有限公司 用作免疫调节剂的对称或半对称化合物

Also Published As

Publication number Publication date
MX2019002356A (es) 2019-06-17
ES2919298T3 (es) 2022-07-22
EP3507284B1 (en) 2022-05-25
EP3507284A1 (en) 2019-07-10
US20180057455A1 (en) 2018-03-01
AR109471A1 (es) 2018-12-12
KR102497068B1 (ko) 2023-02-06
CN109863146B (zh) 2023-02-28
WO2018044963A1 (en) 2018-03-08
JP2019531274A (ja) 2019-10-31
SG11201901700UA (en) 2019-03-28
AU2017319323A8 (en) 2019-03-28
BR112019004100A2 (pt) 2019-05-28
EA201990495A1 (ru) 2019-10-31
AU2017319323A1 (en) 2019-03-14
CA3035697A1 (en) 2018-03-08
US10144706B2 (en) 2018-12-04
CN109863146A (zh) 2019-06-07
MA46091A (fr) 2019-07-10
KR20190043578A (ko) 2019-04-26
JP7155110B2 (ja) 2022-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109863146B (zh) 用作免疫调节剂的联芳基化合物
US10745382B2 (en) Compounds useful as immunomodulators
JP7150745B2 (ja) 免疫調節剤としての置換イソキノリン誘導体
EP3759093B1 (en) Compounds useful as immunomodulators
EP3041822B1 (en) Compounds useful as immunomodulators
JP7106572B2 (ja) 免疫調節剤として有用な化合物
JP6556755B2 (ja) 免疫調節剤として有用な化合物
CN111868061A (zh) 用作免疫调节剂的2,8-二酰基-2,8-二氮杂螺[5.5]十一烷化合物
JP2022552160A (ja) 免疫調節剤として有用な化合物