JP2022533233A - 免疫調整剤 - Google Patents

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Abstract

本開示によれば、ＰＤ－Ｌ１と結合し、ＰＤ－Ｌ１のＰＤ－１およびＣＤ８０との相互作用の遮断能を有する大環状化合物が見つかった。これらの大環状化合物はインビトロにて免疫調節効果を示し、かくして該化合物は、がんおよび感染症を含む、種々の疾患を治療するための治療剤の候補となる。

Description

関連出願の相互参照
本願のＰＣＴ出願は、２０１９年５月２１日付け出願の米国仮特許出願番号６２／８５０,６２２の優先権を主張し、そのすべての内容を出典明示により本明細書の一部とする。
電子的に提出された配列表に対する言及
本願と一緒に提出されたＡＳＣＩＩテキストファイルにて電子的に提出された配列表の内容（名称 ３３３８＿１４９ＰＣ０１＿ＳＬ＿ＳＴ２５；大きさ：５７３６バイト；および作成日：２０２０年５月２０日）は、出典明示により本明細書の一部とされる。
本開示は、ＰＤ－Ｌ１と結合し、ＰＤ－Ｌ１のＰＤ－１およびＣＤ８０との相互作用を阻害する能力を有する大環状化合物を提供する。これらの大環状化合物はインビトロにて免疫調節効果を示し、かくして該化合物は、がんおよび感染症を含む、種々の疾患を治療するための治療剤の候補となる。
タンパク質のプログラムド・デス（Programmed Death）１（ＰＤ－１）は、、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ－４、ＩＣＯＳおよびＢＴＬＡをも含む、ＣＤ２８ファミリーの受容体の阻害剤メンバーである。ＰＤ－１は、活性化Ｂ細胞、Ｔ細胞、および骨髄細胞で発現する（Agataら、後掲；Okazakiら、Curr. Opin. Immunol.,14：779-782（2002）；Bennettら、J. Immunol.,170：711-718（2003））。
ＰＤ－１タンパク質は、Ｉｇ遺伝子スーパーファミリーの一員である、５５ｋＤａのＩ型膜貫通タンパク質である（Agataら、Int. Immunol., 8: 765-772（1996））。ＰＤ－１は、膜近位性免疫受容体チロシン阻害モチーフ（ＩＴＩＭ）および膜遠位性チロシンベーススイッチモチーフ（ＩＴＳＭ）を含有する（Thomas、M.L., J. Exp. Med., 181: 1953-1956（1995）；Vivier, E.ら、Immunol. Today, 18: 286-291（1997））。構造的には、ＰＤ－１は、ＣＴＬＡ－４と類似しているが、ＣＤ８０ ＣＤ８６（Ｂ７－２）の結合に不可欠である、ＭＹＰＰＹモチーフを欠いている。ＰＤ－１の２つのリガンド、ＰＤ－Ｌ１（Ｂ７－Ｈ１）およびＰＤ－Ｌ２（ｂ７－ＤＣ）が同定された。ＰＤ－１を発現するＴ細胞の活性化は、ＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－Ｌ２を発現する細胞との相互作用で、ダウンレギュレートされることが分かった（Freemanら、J. Exp. Med.、192: 1027-1034（2000）；Latchmanら、Nat. Immunol., 2： 261-268（2001）；Carterら、Eur. J. Immunol., 32: 634-643（2002））。ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２は、共に、ＰＤ－１と結合するが、他のＣＤ２８ファミリーのメンバーとは結合しない、Ｂ７タンパク質ファミリーのメンバーである。ＰＤ－Ｌ１リガンドは様々なヒトがんにて豊富に存在する（Dongら、Nat. Med., 8: 787-789（2002））。ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との間の相互作用で、腫瘍浸潤性リンパ球の減少、Ｔ細胞受容体介在性増殖の減少、およびがん細胞による免疫回避がもたらされる（Dongら、J. Mol. Med., 81: 281-287（2003）；Blankら、Cancer Immunol. Immunother., 54: 307-314（2005）；Konishiら、Clin. Cancer Res., 10: 5094-5100（2004））。免疫抑制は、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との局所相互作用を阻害することにより反転させることができ、その効果は、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ２との相互作用が遮断された場合でも同様に、相加的である（Iwaiら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99： 12293-12297（2002）；Brownら、J. Immunol., 170: 1257-1266（2003））。
ＰＤ－Ｌ１はＣＤ８０と相互作用することも示されている（Butte MJら、Immunity; 27: 111-122（2007））。ＰＤ－Ｌ１／ＣＤ８０の免疫細胞の発現に関する相互作用は、抑制的なものであることが明らかにされている。この相互作用の遮断により、この阻害的相互作用が無効となることが分かった（Paterson AMら、J Immunol., 187: 1097-1105（2011）；Yang Jら、 J Immunol. Aug 1；187（3）：1113-9（2011））。
ＰＤ－１を発現するＴ細胞がそのリガンドを発現する細胞と接触すると、増殖、サイトカイン分泌、および細胞毒性を含む、抗原刺激に応答する機能的活性が低下する。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－Ｌ２の相互作用は、感染または腫瘍を分解する間に、または自己寛容の発達の間に、免疫応答をダウンレギュレートする（Keir, M.E.ら、Annu. Rev. Immunol., 26：Epub（2008））。腫瘍疾患または慢性感染の間に生じる慢性抗原刺激などの刺激は、高レベルのＰＤ－１を発現し、慢性抗原に対する活性に関して機能不全である、Ｔ細胞をもたらす（Kimら、Curr. Opin. Imm.（2010）を参照のこと）。これは「Ｔ細胞枯渇」と称される。Ｂ細胞もＰＤ－１／ＰＤ－リガンド抑制および「枯渇」を示す。
ＰＤ－Ｌ１への抗体を用いてのＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ライゲーションの遮断は、多数の系においてＴ細胞の活性化を回復し、増強することが示されている。進行がんの患者は、ＰＤ－Ｌ１に対するモノクローナル抗体を用いる療法の恩恵を受ける（Brahmerら、New Engl. J. Med.（2012））。腫瘍および慢性感染の前臨床動物実験は、モノクローナル抗体によるＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１経路の遮断が免疫応答を強化し、腫瘍拒絶または感染の制御をもたらし得ることを示した。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１遮断を介する抗腫瘍免疫療法は、組織学的に異なる多くの腫瘍に対して治療的免疫応答を増強し得る（Dong, H.ら、「Ｂ７－Ｈ１経路および腫瘍免疫の回避におけるその役割」、J. Mol. Med., 81（5）：281-287（2003）；Dong, H.ら、「腫瘍関連Ｂ７－Ｈ１はＴ細胞アポトーシスを促進する：免疫回避の潜在的メカニズム」、Nat. Med., 8（8）：793-800（2002））。
ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用との干渉は、慢性感染を伴う系においてＴ細胞活性の強化を引き起こす。ＰＤ－Ｌ１の遮断は、慢性リンパ性脈路髄膜炎ウイルス感染のマウスにおいてウイルスクリアランスの改善と、免疫の回復を惹起した（Barber, D.L.ら、「慢性ウイルス感染の間の枯渇したＣＤ８Ｔ細胞の機能の回復」、Nature, 439（7077）：682-687（2006））。ＨＩＶ－１に感染したヒト化マウスは、ウイルス血症およびＣＤ４＋Ｔ細胞のウイルス枯渇に対して、保護の強化を示す（Palmerら、J. Immunol.（2013））。ＰＤ－Ｌ１に対するモノクローナル抗体を介する、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の遮断は、ＨＩＶ患者から由来のＴ細胞でのインビトロにおける抗原特異的機能を回復し（Day、Nature（2006）；Petrovas、J. Exp. Med.（2006）；Trautman、Nature Med.（2006）；D’Souza、J. Immunol.（2007）；Zhang、Blood（2007）；Kaufmann、Nature Imm.（2007）；Kasu、J. Immunol.（2010）；Porichis、Blood（2011））、ＨＣV patients（Golden-Mason、J. Virol.（2007）；Jeung、J. Leuk. Biol.（2007）；Urbani、J. Hepatol.（2008）；Nakamoto、PLoS Path.（2009）；Nakamoto、Gastroenterology（2008））、ＨＢＶ患者から由来のＴ細胞でのインビトロにおける抗原特異的機能を回復し得る（Boni、J. Virol.（2007）；Fisicaro、Gastro.（2010）；Fisicaroら、Gastroenterology（2012）；Boniら、Gastro.（2012）；Pennaら、J. Hep.（2012）；Raziorrough、Hepatology（2009）；Liang、World J. Gastro.（2010）；Zhang、Gastro.（2008））。
ＰＤ－Ｌ１／ＣＤ８０相互作用の遮断はまた、免疫を刺激することが示される（Yang J.ら、J Ｉmmunol. Aug 1；187（3）：1113-9（2011））。ＰＤ－Ｌ１／ＣＤ８０相互作用の遮断に起因する免疫刺激は、さらなるＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ２相互作用の遮断と組み合わさって強化されることが示された。
免疫細胞表現型の変化は、敗血症性ショックの重要な要因であると仮定される（Hotchkissら、Nat Rev Immunol（2013））。これらの変化には、ＰＤ－１およびＰＤ－Ｌ１のレベルの増加が含まれる（Guignantら、Crit. Care（2011））。ＰＤ－１およびＰＤ－Ｌ１のレベルの増加した敗血症性ショックの患者からの細胞は、Ｔ細胞アポトーシスのレベルの増加を示す。ＰＤ－Ｌ１と関連付けられる抗体は、免疫細胞のアポトーシスのレベルを下げ得る（Zhangら、Crit. Care（2011））。さらには、ＰＤ－１発現を欠くマウスは、敗血症性ショックの徴候に対して野生型マウスよりも耐性である（Yang J.ら、J Immunol. Aug 1；187（3）：1113-9（2011））。研究により、抗体を用いるＰＤ－Ｌ１の相互作用の遮断は不適切な免疫応答を抑制し、疾患の兆候を改善し得ることが明らかとなった。
慢性抗原に対する免疫学的応答の強化に加えて、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１経路の遮断はまた、慢性感染の状況での治療的ワクチン接種を含め、ワクチン接種に対する応答を強化することも示された（Ha, S.J.ら、「慢性感染の間のＰＤ－１－介在性阻害シグナルを遮断することによる治療的ワクチン接種の強化」、J. Exp. Med., 205（3）：543-555（2008）；Finnefrock, A.C.ら、「アカゲザルでのＰＤ－１遮断：慢性感染に対する効果および予防ワクチン接種」、J. Immunol., 182（2）：980-987（2009）；Song、M.-Y.ら、「可溶性ＰＤ－１によるワクチン誘発の一次および記憶ＣＤ８＋ｔ－細胞応答の強化」、J. Immunother., 34（3）：297-306（2011））。
ＰＤ－１経路は、慢性感染および腫瘍疾患の間の慢性抗原刺激から生じるＴ細胞枯渇における重要な阻害因子である。ＰＤ－Ｌ１タンパク質を標的とすることを介するＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用の遮断により、腫瘍または慢性感染の状況でのワクチン接種に対する応答の強化を含め、インビトロおよびインビボでの抗原特異的Ｔ細胞免疫機能を回復することが示された。従って、ＰＤ－Ｌ１と、ＰＤ－１またはＣＤ８０のいずれかとの相互作用を遮断する薬剤が望まれる。
本発明は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１およびＣＤ８０／ＰＤ－Ｌ１のタンパク質／タンパク質相互作用を阻害し、かくしてがんおよび感染症を含む、種々の疾患の改善に有用である、大環状化合物を提供する。
第１の態様にて、本開示は、式（Ｉ）：
Figure 2022533233000001
［式中：
Ａは、結合手、
Figure 2022533233000002
 より選択され、ここで：
Figure 2022533233000003
 はカルボニル基との結合点を示し、
Figure 2022533233000004
 は窒素原子との結合点を示し；
ｚは０、１、または２であり；
ｗは１または２であり；
ｎは０または１であり；
ｍは１または２であり；
ｍ’は０または１であり；
ｐは０、１、または２であり；
Ｒｘは水素、アミノ、ヒドロキシ、またはメチルであり；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素またはメチルであり；
Ｒｚは、水素または－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１６であり；ここでＲ１６は、水素、－ＣＨＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または－ＣＨＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；ここでＲ１７は水素または－ＣＨ２ＯＨであって、Ｒ１８は水素またはメチルであり；
Ｒｖは水素または天然アミノ酸側鎖であり；
Ｒｃ、Ｒｆ、Ｒｈ、Ｒｉ、およびＲｍは水素であり；
Ｒｎは水素またはメチルであるか、あるいはｐが０である場合、ＲｖおよびＲｎは、それらの結合する原子と一緒になってピロリジン環を形成することができ；
Ｒａ、Ｒｅ、およびＲｊは、各々が、独立して、水素またはメチルであり；
Ｒ５は、－（ＣＨ２）ｑＮＲ５０Ｒ５１、天然アミノ酸側鎖、または非天然アミノ酸側鎖であり；
Ｒ９は、－（ＣＨ２）ｑ’ＮＲ５０’Ｒ５１’、天然アミノ酸側鎖、または非天然アミノ酸側鎖である；
ただし、Ｒ５およびＲ９のうちの少なくとも１つは、天然アミノ酸側鎖または非天然アミノ酸側鎖以外であり；
ｑおよびｑ’は、各々独立して、１または２であり；
Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５０’、およびＲ５１’は、各々独立して、水素、Ｃ１－Ｃ１３アルコキシカルボニル、Ｃ４－Ｃ１３アルキルカルボニル、Ｃ１－Ｃ１３アルキルスルファニルカルボニル、Ｃ１－Ｃ１３ハロアルコキシカルボニル、Ｃ１－Ｃ１３ハロアルキルカルボニル、－ＣＮ、－Ｃ（Ｎ－ＣＮ）Ｃ１－Ｃ１３アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７０Ｒ７１、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ９０Ｒ９１、または－ＳＯ２ＮＲ９０Ｒ９１であり；
Ｒ７０およびＲ７１は、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ１３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１３アルキル、Ｃ１－Ｃ１３アルキルカルボニル、Ｃ３－Ｃ１４シクロアルキル、またはフェニルＣ１－Ｃ３アルキルであり、ここでフェニルＣ１－Ｃ３アルキルのフェニル部分は、所望により、１、２、または３個の基で置換されてもよく、ここで各基は、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、またはＣ１－Ｃ３アルキルカルボニルであり、ここでフェニルＣ１－Ｃ３アルキルのフェニル部分は、所望により、ジオキソラニル環と縮合してもよく；
Ｒ９０およびＲ９１は、独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである；
ただし、Ｒ５が－（ＣＨ２）ｑＮＲ５０Ｒ５１であって、Ｒ９がアミノ酸側鎖または非天然アミノ酸側鎖である場合、Ｒ５０およびＲ５１のうちの少なくとも１つは水素以外の基であり；
ただし、Ｒ９が－（ＣＨ２）ｑ’ＮＲ５０’Ｒ５１’であって、Ｒ５がアミノ酸側鎖または非天然アミノ酸側鎖である場合、Ｒ５０’およびＲ５１’のうちの少なくとも１つは水素以外の基であり；および
ただし、Ｒ５が－（ＣＨ２）ｑ’ＮＲ５０’Ｒ５１’であり、Ｒ９が－（ＣＨ２）ｑ’ＮＲ５０’Ｒ５１’である場合、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５０’、およびＲ５１’のうちの少なくとも１つは水素以外の基であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、各々独立して、天然アミノ酸側鎖または非天然アミノ酸側鎖であるか；または
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、各々独立して、下記に示される、対応する隣接するＲ基と一緒になって環を形成し；
Ｒｂはメチルであるか、またはＲｂとＲ２とは、それらの結合する原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、またはテトラヒドロチアゾール環を形成し；ここで各環は、所望により、１～４個の基で置換されてもよく、ここで各基は、独立して、アミノ、シアノ、メチル、ハロ、またはヒドロキシであり；
Ｒｄは、水素またはメチルであるか、あるいはＲｄとＲ４とは、それらの結合する原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、またはテトラヒドロチアゾール環を形成し得；ここで各環は、所望により、１～４個の基で置換されてもよく、ここで各基は、独立して、アミノ、シアノ、メチル、ハロ、ヒドロキシ、またはフェニルであり；
Ｒｇは水素またはメチルであるか、あるいはＲｇとＲ７とは、それらの結合する原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、またはテトラヒドロチアゾール環を形成し得；ここで各環は、所望により、１～４個の基で置換されてもよく、ここで各基は、独立して、アミノ、ベンジル（ハロ基で所望によって置換されてもよい）、ベンジルオキシ、シアノ、シクロヘキシル、メチル、ハロ、ヒドロキシ、イソキノリニルオキシ（メトキシ基で所望によって置換されてもよい）、キノリニルオキシ（ハロ基で所望によって置換されてもよい）、またはテトラゾリルであり；ここで該ピロリジン環およびピペリジン環はシクロヘキシル、フェニル、またはインドール基と所望によって縮合してもよく；
Ｒｋは水素またはメチルであるか、あるいはＲｋとＲ１１とは、それらの結合する原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、またはテトラヒドロチアゾール環を形成し得；ここで各環は、所望により、１～４個の基で置換されてもよく、ここで各基は、独立して、アミノ、シアノ、メチル、ハロ、およびヒドロキシであり；および
ＲＬはメチルであるか、あるいはＲＬとＲ１２とは、それらの結合する原子と一緒になって、アゼチジンまたはピロリジン環を形成し、ここで各環は、所望により、１～４個の基で置換されてもよく、ここで各基は、独立して、アミノ、シアノ、メチル、ハロ、またはヒドロキシである；
ただし、式（Ｉ）の化合物は、水素以外の４個の置換基を有し、アルファ－メチル置換の環でない、その環の骨格に少なくとも１個の炭素を含有する］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第１の態様の第１の実施態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩であって、式中のＡが
Figure 2022533233000005
 である、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第１の態様の第２の実施態様において、ｚは０であり；ｗは１であって；Ｒｚは－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１６である。第１の態様の第３の実施態様において、Ｒ１６は水素またはＣＨＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であって、ここでＲ１７は水素である。
第１の態様の第４の実施態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩であって、ここで：
Ｒｄがメチルであるか、またはＲｄとＲ４とが、それらの結合する原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、またはテトラヒドロチアゾール環を形成し得；ここで各環は、所望により、１～４個の基で置換されてもよく、ここで各基は、独立して、アミノ、シアノ、メチル、ハロ、ヒドロキシ、またはフェニルであり；
Ｒｇがメチルであるか、またはＲｇとＲ７とが、それらの結合する原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、またはテトラヒドロチアゾール環を形成し得；ここで各環は、所望により、１～４個の基で置換されてもよく、ここで各基は、独立して、アミノ、ベンジル（ハロ基で所望によって置換されてもよい）、ベンジルオキシ、シアノ、シクロヘキシル、メチル、ハロ、ヒドロキシ、イソキノリニルオキシ（メトキシ基で所望によって置換されてもよい）、キノリニルオキシ（ハロ基で所望によって置換されてもよい）、またはテトラゾリルであり；ここで該ピロリジン環およびピペリジン環はシクロヘキシル、フェニル、またはインドール基と所望によって縮合してもよく；および
Ｒｋがメチルであるか、またはＲｋとＲ１１とが、それらの結合する原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、またはテトラヒドロチアゾール環を形成し得；ここで各環は、所望により、１～４個の基で置換されてもよく、ここで各基は、独立して、アミノ、シアノ、メチル、ハロ、およびヒドロキシである、
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第１の態様の第５の実施態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩であって、ここで：
ＲｄとＲ４とが、それらの結合する原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、またはテトラヒドロチアゾール環を形成し；ここで各環は、所望により、１～４個の基で置換されてもよく、ここで各基は、独立して、アミノ、シアノ、メチル、ハロ、ヒドロキシ、またはフェニルであり；
ＲｇとＲ７とが、それらの結合する原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、またはテトラヒドロチアゾール環を形成し得；ここで各環は、所望により、１～４個の基で置換されてもよく、ここで各基は、独立して、アミノ、ベンジル（ハロ基で所望によって置換されてもよい）、ベンジルオキシ、シアノ、シクロヘキシル、メチル、ハロ、ヒドロキシ、イソキノリニルオキシ（メトキシ基で所望によって置換されてもよい）、キノリニルオキシ（ハロ基で所望によって置換されてもよい）、またはテトラゾリルであり；ここで該ピロリジン環およびピペリジン環はシクロヘキシル、フェニル、またはインドール基と所望によって縮合してもよく；および
Ｒｋがメチルである、
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第１の態様の第６の実施態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩であって、ここで：
Ｒ１が、ビフェニルＣ１－Ｃ３アルキル（ここで該ビフェニルは、所望により、メチル基で置換されてもよい）、ジフェニルメチル、ナフチルＣ１－Ｃ３アルキル、フェノキシＣ１－Ｃ３アルキル（ここで該フェノキシＣ１－Ｃ３アルキルのフェノキシ部分は、所望により、Ｃ１－Ｃ３アルキル基で置換されてもよい）、またはフェニルＣ１－Ｃ３アルキル（ここで該フェニルＣ１－Ｃ３アルキルのフェニル部分は、所望により、１、２、３、４または５個の基で置換されてもよく、ここで各基は、独立して、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキルスルホニルアミノ、アミド、アミノ、アミノＣ１－Ｃ３アルキル、アミノスルホニル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ハロＣ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、－ＮＣ（ＮＨ２）２、ニトロ、または－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２である）であり；
Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシＣ１－Ｃ３アルキル、またはＣ１－Ｃ３アルキルスルファニルＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいはＲ２とＲｂとが、それらの結合する原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、またはテトラヒドロチアゾール環を形成し；ここで各環は、所望により、１～４個の基で置換されてもよく、ここで各基は、独立して、アミノ、シアノ、メチル、ハロ、またはヒドロキシルであり；
Ｒ３が、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１－Ｃ３アルキル、カルボキシＣ１－Ｃ３アルキル、またはＮＲｔＲｕカルボニルＣ１－Ｃ３アルキルであり、ここでＲｔおよびＲｕが、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、またはトリフェニルメチルであり；
Ｒ４とＲｄとが、それらの結合する原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、またはテトラヒドロチアゾール環を形成し；ここで各環は、所望により、１～４個の基で置換されてもよく、ここで各基は、独立して、アミノ、シアノ、メチル、ハロ、ヒドロキシ、またはフェニルであり；
Ｒ５が－（ＣＨ２）ｑＮＲ５０Ｒ５１であり；
Ｒ６が、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシＣ１－Ｃ３アルキル、またはＣ１－Ｃ３アルキルスルファニルＣ１－Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７とＲｇとが、それらの結合する原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、またはテトラヒドロチアゾール環を形成し得；ここで各環は、所望により、１～４個の基で置換されてもよく、ここで各基は、独立して、アミノ、ベンジル（ハロ基で所望によって置換されてもよい）、ベンジルオキシ、シアノ、シクロヘキシル、メチル、ハロ、ヒドロキシ、イソキノリニルオキシ（メトキシ基で所望によって置換されてもよい）、キノリニルオキシ（ハロ基で所望によって置換されてもよい）、またはテトラゾリルであり；ここで該ピロリジン環およびピペリジン環は、シクロヘキシル、フェニル、またはインドール基と所望によって縮合してもよく；
Ｒ８およびＲ１０が、各々独立して、アザインドリルＣ１－Ｃ３アルキル、ベンゾチアゾリルＣ１－Ｃ３アルキル、ベンゾチエニルＣ１－Ｃ３アルキル、ベンジルオキシＣ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ１４シクロアルキルＣ１－Ｃ３アルキル、フラニルＣ１－Ｃ３アルキル、イミダゾリルＣ１－Ｃ３アルキル、ピリジニルＣ１－Ｃ３アルキル、チアゾリルＣ１－Ｃ３アルキル、チエニルＣ１－Ｃ３アルキル、またはインドリルＣ１－Ｃ３アルキルであり、ここで該インドリルＣ１－Ｃ３アルキルのインドリル部分は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、カルボキシＣ１－Ｃ３アルキル、ハロ、ハロＣ１－Ｃ３アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、またはフェニルである、１つの基で所望により置換されてもよく、ここで該フェニルは１、２または３個の基で所望により置換されてもよく、ここで各基は、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、またはハロであり；
Ｒ９が－（ＣＨ２）ｑ’ＮＲ５０’Ｒ５１’であり；および
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３が、各々独立して、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシＣ１－Ｃ３アルキル、またはＣ１－Ｃ３アルキルスルファニルＣ１－Ｃ３アルキルである、
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第１の態様の第７の実施態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここで：
Ｒ１が、フェニルＣ１－Ｃ３アルキル（ここでフェニルＣ１－Ｃ３アルキルのフェニル部分は、１、２、３、４または５個の基で所望により置換されてもよく、ここで各基は、独立して、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、アミノ、アミノＣ１－Ｃ３アルキル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ハロＣ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、または－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｒ２がＣ１－Ｃ７アルキルであるか、またはＲ２とＲｂとが、それらの結合する原子と一緒になって、ピペリジン環を形成し；
Ｒ３がＮＲｔＲｕカルボニルＣ１－Ｃ３アルキルであり、ここでＲｔおよびＲｕは、独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４とＲｄとが、それらの結合する原子と一緒になって、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、またはピペラジン環を形成し、ここで各環は、所望により、１～４個の基で置換されてもよく、ここで各基は、独立して、アミノ、シアノ、メチル、ハロ、またはヒドロキシであり；
Ｒ５が－（ＣＨ２）ｑＮＲ５０Ｒ５１であり；
Ｒ６がＣ１－Ｃ７アルキルであり；
Ｒ７とＲｇとが、それらの結合する原子と一緒になって、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、またはピペラジン環を形成し、ここで各環は、所望により、１～４個の基で置換されてもよく、ここで各基は、独立して、アミノ、シアノ、メチル、ハロ、またはヒドロキシであり；
Ｒ８およびＲ１０が、各々独立して、アザインドリルＣ１－Ｃ３アルキルまたはインドリルＣ１－Ｃ３アルキルであり、ここで該インドリルＣ１－Ｃ３アルキルのインドリル部分は、Ｃ１－Ｃ３アルコキシカルボニルＣ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、カルボキシＣ１－Ｃ３アルキル、ハロ、またはヒドロキシである、１つの基で所望により置換されてもよく；
Ｒ９が－（ＣＨ２）ｑ’ＮＲ５０’Ｒ５１’であり；および
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３が、各々独立して、Ｃ１－Ｃ７アルキルである、
式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第１の態様の第８の実施態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここで：
Ｒ５が－（ＣＨ２）ｑＮＲ５０Ｒ５１であり；
Ｒ９が－（ＣＨ２）ｑ’ＮＲ５０’Ｒ５１’であり；および
Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５０’、およびＲ５１’が、各々独立して、水素、Ｃ１－Ｃ１３アルキルスルファニルカルボニル、Ｃ１－Ｃ１３ハロアルコキシカルボニル、－ＣＮ、－Ｃ（Ｎ－ＣＮ）Ｃ１－Ｃ１３アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７０Ｒ７１、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ９０Ｒ９１、または－ＳＯ２ＮＲ９０Ｒ９１である；ただし、Ｒ５０およびＲ５１が、各々、水素である場合、Ｒ５０’およびＲ５１’のうちの少なくとも１つは水素以外の基である、
、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第１の態様の第９の実施態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物であって、ここで：
Ｒ５が－（ＣＨ２）ｑＮＲ５０Ｒ５１であり；
Ｒ９が－（ＣＨ２）ｑ’ＮＲ５０’Ｒ５１’であり；および
Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５０’、およびＲ５１’が、各々独立して、水素、Ｃ１－Ｃ１３アルコキシカルボニル、Ｃ４－Ｃ１３アルキルカルボニル、またはＣ１－Ｃ１３ハロアルキルカルボニルである；ただし、Ｒ５０およびＲ５１が、各々、水素である場合、Ｒ５０’およびＲ５１’のうちの少なくとも１つは水素以外の基である、
式（Ｉ）の化合物を提供する。
第１の態様の第１０の実施態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここで：
Ａが
Figure 2022533233000006
 であり；
ｚが０であり；
ｗが１であり；
Ｒｚが－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１６であり；
Ｒ１６が水素またはＣＨＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であって、ここでＲ１７は水素であり；
Ｒ１が、フェニルＣ１－Ｃ３アルキル（ここでフェニルＣ１－Ｃ３アルキルのフェニル部分は、１、２、３、４または５個の基で所望により置換されてもよく、ここで各基は、独立して、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、アミノ、アミノＣ１－Ｃ３アルキル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ハロＣ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、または－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｒ２がＣ１－Ｃ７アルキルであるか、あるいはＲ２とＲｂとが、それらの結合する原子と一緒になって、ピペリジン環を形成し；
Ｒ３がＮＲｔＲｕカルボニルＣ１－Ｃ３アルキルであり、ここでＲｔおよびＲｕは、独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４とＲｄとが、それらの結合する原子と一緒になって、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、またはピペラジン環を形成し、ここで各環は、所望により、１～４個の基で置換されてもよく、ここで各基は、独立して、アミノ、シアノ、メチル、ハロ、またはヒドロキシであり；
Ｒ５が－（ＣＨ２）ｑＮＲ５０Ｒ５１であり；
Ｒ６がＣ１－Ｃ７アルキルであり；
Ｒ７とＲｇとが、それらの結合する原子と一緒になって、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、またはピペラジン環を形成し、ここで各環は、所望により、１～４個の基で置換されてもよく、ここで各基は、独立して、アミノ、シアノ、メチル、ハロ、またはヒドロキシであり；
Ｒ８およびＲ１０は、各々独立して、アザインドリルＣ１－Ｃ３アルキルまたはインドリルＣ１－Ｃ３アルキルであり、ここで該インドリルＣ１－Ｃ３アルキルのインドリル部分は、Ｃ１－Ｃ３アルコキシカルボニルＣ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、カルボキシＣ１－Ｃ３アルキル、ハロ、またはヒドロキシである、１つの基で所望により置換されてもよく；
Ｒ９が－（ＣＨ２）ｑ’ＮＲ５０’Ｒ５１’であり；および
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３が、各々独立して、Ｃ１－Ｃ７アルキルである、
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第１の態様の第１１の実施態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここで：
Ａが
Figure 2022533233000007
 であり；
ｚが０であり；
ｗが１であり；
Ｒｚが－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１６であり；
Ｒ１６が水素またはＣＨＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、ここでＲ１７は水素であり；
Ｒ１がフェニルＣ１－Ｃ３アルキルであり、ここでフェニルＣ１－Ｃ３アルキルのフェニル部分は、１、２、３、４または５個の基で所望により置換されてもよく、ここで各基は、独立して、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、アミノ、アミノＣ１－Ｃ３アルキル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ハロＣ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、または－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｒ２がＣ１－Ｃ７アルキルであるか、あるいはＲ２とＲｂとが、それらの結合する原子と一緒になって、ピペリジン環を形成し；
Ｒ３がＮＲｔＲｕカルボニルＣ１－Ｃ３アルキルであり、ここでＲｔおよびＲｕは、独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４とＲｄとが、それらの結合する原子と一緒になって、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、またはピペラジン環を形成し、ここで各環は、所望により、１～４個の基で置換されてもよく、ここで各基は、独立して、アミノ、シアノ、メチル、ハロ、またはヒドロキシであり；
Ｒ５が－（ＣＨ２）ｑＮＲ５０Ｒ５１であり；ここでＲ５０およびＲ５１は、各々独立して、水素、Ｃ１－Ｃ１３アルキルスルファニルカルボニル、Ｃ１－Ｃ１３ハロアルコキシカルボニル、－ＣＮ、－Ｃ（Ｎ－ＣＮ）Ｃ１－Ｃ１３アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７０Ｒ７１、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ９０Ｒ９１、または－ＳＯ２ＮＲ９０Ｒ９１であり；
Ｒ６がＣ１－Ｃ７アルキルであり；
Ｒ７とＲｇとが、それらの結合する原子と一緒になって、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、またはピペラジン環をけい、ここで各環は、所望により、１～４個の基で置換されてもよく、ここで各基は、独立して、アミノ、シアノ、メチル、ハロ、またはヒドロキシであり；
Ｒ８およびＲ１０が、各々独立して、アザインドリルＣ１－Ｃ３アルキルまたはインドリルＣ１－Ｃ３アルキルであり、ここで該インドリルＣ１－Ｃ３アルキルのインドリル部分は、Ｃ１－Ｃ３アルコキシカルボニルＣ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、カルボキシＣ１－Ｃ３アルキル、ハロ、またはヒドロキシである、１つの基で所望により置換されてもよく；
Ｒ９が－（ＣＨ２）ｑ’ＮＲ５０’Ｒ５１’であり；ここでＲ５０’およびＲ５１’は、各々独立して、水素、Ｃ１－Ｃ１３アルキルスルファニルカルボニル、Ｃ１－Ｃ１３ハロアルコキシカルボニル、－ＣＮ、－Ｃ（Ｎ－ＣＮ）Ｃ１－Ｃ１３アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７０Ｒ７１、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ９０Ｒ９１、または－ＳＯ２ＮＲ９０Ｒ９１である；ただし、Ｒ５０およびＲ５１が、各々、水素である場合、Ｒ５０’およびＲ５１’のうちの少なくとも１つは水素以外の基であり；および
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３が、各々独立して、Ｃ１－Ｃ７アルキルである、
式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第１の態様の第１２の実施態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、ここで：
Ａが
Figure 2022533233000008
 であり；
ｚが０であり；
ｗが１であり；
Ｒｚが－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１６であり；
Ｒ１６がＣＨＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、ここでＲ１７は水素であり；
Ｒ１がフェニルＣ１－Ｃ３アルキルであり、ここでフェニルＣ１－Ｃ３アルキルのフェニル部分は、１、２、３、４または５個の基で所望により置換されてもよく、ここで各基は、独立して、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、アミノ、アミノＣ１－Ｃ３アルキル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ハロＣ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、または－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｒ２がＣ１－Ｃ７アルキルであるか、あるいはＲ２とＲｂとが、それらの結合する原子と一緒になって、ピペリジン環を形成し；
Ｒ３がＮＲｔＲｕカルボニルＣ１－Ｃ３アルキルであり、ここでＲｔおよびＲｕは、独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４とＲｄとが、それらの結合する原子と一緒になって、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、またはピペラジン環を形成し、ここで各環は、所望により、１～４個の基で置換されてもよく、ここで各基は、独立して、アミノ、シアノ、メチル、ハロ、またはヒドロキシであり；
Ｒ５が－（ＣＨ２）ｑＮＲ５０Ｒ５１であり；ここでＲ５０およびＲ５１は、各々独立して、水素、Ｃ１－Ｃ１３アルコキシカルボニル、Ｃ４－Ｃ１３アルキルカルボニル、またはＣ１－Ｃ１３ハロアルキルカルボニルであり；
Ｒ６がＣ１－Ｃ７アルキルであり；
Ｒ７およびＲｇとが、それらの結合する原子と一緒になって、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、またはピペラジン環を形成し、ここで各環は、所望により、１～４個の基で置換されてもよく、ここで各基は、独立して、アミノ、シアノ、メチル、ハロ、またはヒドロキシであり；
Ｒ８およびＲ１０は、各々独立して、アザインドリルＣ１－Ｃ３アルキルまたはインドリルＣ１－Ｃ３アルキルであり、ここで該インドリルＣ１－Ｃ３アルキルのインドリル部分は、Ｃ１－Ｃ３アルコキシカルボニルＣ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、カルボキシＣ１－Ｃ３アルキル、ハロ、またはヒドロキシである、１つの基で所望により置換されてもよく；
Ｒ９が－（ＣＨ２）ｑ’ＮＲ５０’Ｒ５１’であり；ここでＲ５０’およびＲ５１’は、各々独立して、水素、Ｃ１－Ｃ１３アルコキシカルボニル、Ｃ４－Ｃ１３アルキルカルボニル、またはＣ１－Ｃ１３ハロアルキルカルボニルである；ただし、Ｒ５０およびＲ５１が、各々、水素である場合、Ｒ５０’およびＲ５１’のうちの少なくとも１つは水素以外の基であり；および
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３が、各々独立して、Ｃ１－Ｃ７アルキルである、
式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第２の態様において、本開示は、式（ＩＩ）：
Figure 2022533233000009
 で示される化合物またはその医薬的に許容される塩であって、
［式中：
Ａは、結合手、
Figure 2022533233000010
 より選択され、ここで
Figure 2022533233000011
 が、カルボニル基との結合点を意味し、
Figure 2022533233000012
 が窒素原子との結合点を意味し；
ｎは０または１であり；
ｍは１または２であり；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素またはメチルであり；および
Ｒ１６は、水素、－ＣＨＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または－ＣＨＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；
ここで、Ｒ１７が水素または－ＣＨ２ＯＨであり、ここで、Ｒ１８が水素またはメチルであって；
Ｒｃ、Ｒｆ、Ｒｈ、Ｒｉ、およびＲｍは水素であり；
Ｒｎはメチルであり；
ＲａおよびＲｊは、各々独立して、水素またはメチルであり；
ｑおよびｑ’は、各々独立して、１または２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、各々独立して、天然アミノ酸側鎖または非天然アミノ酸側鎖であるか；あるいは下記に示される、対応する隣接するＲ基と一緒になって環を形成し；
Ｒｂはメチルであるか、またはＲｂとＲ２とは、それらの結合する原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、またはテトラヒドロチアゾール環を形成し；ここで各環は、所望により、１～４個の基で置換されてもよく、ここで各基は、独立して、アミノ、シアノ、メチル、ハロ、またはヒドロキシであり；
Ｒｄは、水素またはメチルであるか、あるいはＲｄとＲ４とは、それらの結合する原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、またはテトラヒドロチアゾール環を形成することができ；ここで各環は、所望により、１～４個の基で置換されてもよく、ここで各基は、独立して、アミノ、シアノ、メチル、ハロ、ヒドロキシ、またはフェニルであり；
Ｒｋは水素またはメチルであるか、あるいはＲｋとＲ１１とは、それらの結合する原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、またはテトラヒドロチアゾール環を形成し得；ここで各環は、所望により、１～４個の基で置換されてもよく、ここで各基は、独立して、アミノ、シアノ、メチル、ハロ、およびヒドロキシであり；
Ｒｅは、水素またはメチルであるか、あるいはＲｅとＲ５とは、それらの結合する原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、またはテトラヒドロチアゾール環を形成し得；ここで各環は、所望により、１～４個の基で置換されてもよく、ここで各基は、独立して、アミノ、ベンジル（ハロ基で所望によって置換されてもよい）、ベンジルオキシ、シアノ、シクロヘキシル、メチル、ハロ、ヒドロキシ、イソキノリニルオキシ（メトキシ基で所望によって置換されてもよい）、キノリニルオキシ（ハロ基で所望によって置換されてもよい）、またはテトラゾリルであり；ここで該ピロリジン環およびピペリジン環はシクロヘキシル、フェニル、またはインドール基と所望によって縮合してもよく；
Ｒｋは、水素またはメチルであるか、あるいはＲｋとＲ１１とは、それらの結合する原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、またはテトラヒドロチアゾール環を形成し得；ここで各環は、所望により、１～４個の基で置換されてもよく、ここで各基は、独立して、アミノ、シアノ、メチル、ハロ、およびヒドロキシであり；
ＲＬは、メチルであるか、あるいはＲＬとＲ１２とは、それらの結合する原子と一緒になって、アゼチジンまたはピロリジン環を形成し、ここで各環は、所望により、１～４個の基で置換されてもよく、ここで各基は、独立して、アミノ、シアノ、メチル、ハロ、またはヒドロキシである；
ただし、式（Ｉ）の化合物は、水素以外の４個の置換基を有し、アルファ－メチル置換の環でない、その環の骨格に少なくとも１個の炭素を含有する］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第３の態様において、本開示は、免疫応答の強化、刺激、および／または増加を必要とする対象において、該免疫応答を強化、刺激、および／または増加させる方法であって、ここで該方法が治療的に効果的な量の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩を該対象に投与することを含む、方法を提供する。
第４の態様において、本開示は、ＰＤ－Ｌ１と、ＰＤ－１および／またはＣＤ８０との相互作用を対象において遮断する方法であって、ここで治療的に効果的な量の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩を該対象に投与することを含む、方法を提供する。
第５の態様において、本開示は、免疫応答の強化、刺激、および／または増加を必要とする対象において、該免疫応答を強化、刺激、および／または増加させる方法であって、治療的に効果的な量の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩を該対象に投与することを含む、方法を提供する。第２の態様の第１の実施態様において、該方法は、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩の前に、後に、または同時に、付加的な剤をさらに投与することを含む。第２の実施態様において、付加的な剤は、抗菌剤、抗ウイルス剤、細胞毒性剤、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、ＨＤＡＣ阻害剤、および免疫応答修飾剤より選択される。
第６の態様において、本開示は、がん細胞の成長、増殖、または転移の阻害を必要とする対象において、がん細胞の成長、増殖、または転移を阻害する方法であって、治療的に効果的な量の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩を該対象に投与することを含む、方法を提供する。第３の態様の第１の実施態様において、がんは、メラノーマ、腎細胞がん、扁平上皮非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、結腸直腸がん、去勢抵抗性前立腺がん、卵巣がん、胃がん、肝細胞がん、膵臓がん、頭頚部扁平細胞上皮がん、食道がん、胃腸管がん、乳がん、および血液悪性腫瘍より選択される。
第７の態様において、本開示は、感染症の治療を必要とする対象において、感染症を治療する方法であって、治療的に効果的な量の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩を該対象に投与することを含む、方法を提供する。第４の態様の第１の実施態様において、感染症はウイルスにより惹起される。第２の実施態様において、ウイルスはＨＩＶ、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ヘルペスウイルス、およびインフルエンザより選択される。
第８の態様において、本開示は、敗血症性ショックの治療を必要とする対象において、敗血症性ショックを治療する方法であって、治療的に効果的な量の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩を該対象に投与することを含む、方法を提供する。
第９の態様において、本開示は、対象においてＰＤ－Ｌ１と、ＰＤ－１および／またはＣＤ８０との相互作用を遮断する方法であって、治療的に効果的な量の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩を該対象に投与することを含む、方法を提供する。
特記されない限り、原子価が充足されていないいずれの原子も、原子価を充足するのに十分な水素原子を有するものと想定される。
単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈で他が指示されない限り、複数の指示対象を包含する。
本明細書で使用される場合に、「または」なる語は、論理和（すなわち、および／または）であり、「いずれか」、「そうでない場合」、「あるいはまた」なる語、および同様の効果のある用語で明示的に示されない限り、排他的論理和を示すものではない。
本明細書にて使用される場合に、「またはその医薬的に許容される塩」なる語は、少なくとも１つの化合物、その化合物の少なくとも１つの塩、またはそれらの組み合わせをいう。例えば、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、限定されないが、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の２つの化合物、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩、式（Ｉ）の化合物と式（Ｉ）の化合物の１または複数の医薬的に許容される塩、および式（Ｉ）の化合物の２またはそれ以上の医薬的に許容される塩を包含する。
本明細書で使用される場合に、「天然アミノ酸側鎖」および「天然に存在するアミノ酸側鎖」は、天然に存在するいずれかのアミノ酸（すなわち、アラニン、アルギニンアスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリン）の、通常は、Ｓ－配置（すなわち、Ｌ－アミノ酸）にある側鎖をいう。
本明細書で使用される場合に、「非天然アミノ酸側鎖」および「天然に存在しないアミノ酸側鎖」なる語は、通常は、Ｒ－配置にある天然に存在するいずれかのアミノ酸（すなわち、Ｄ－アミノ酸）の側鎖をいうか、または下記の基より選択されるＲ－またはＳ－配置にある、天然に存在するアミノ酸（すなわち、各々、Ｄ－またはＬ－アミノ酸）の側鎖以外の基をいう：
Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシＣ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキルスルファニルＣ１－Ｃ３アルキル、アミドＣ１－Ｃ３アルキル、アミノＣ１－Ｃ３アルキル、アザインドリルＣ１－Ｃ３アルキル、ベンゾチアゾリルＣ１－Ｃ３アルキル、ベンゾチエニルＣ１－Ｃ３アルキル、ベンジルオキシＣ１－Ｃ３アルキル、カルボキシＣ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ１４シクロアルキルＣ１－Ｃ３アルキル、ジフェニルメチル、フラニルＣ１－Ｃ３アルキル、イミダゾリルＣ１－Ｃ３アルキル、ナフチルＣ１－Ｃ３アルキル、ピリジニルＣ１－Ｃ３アルキル、チアゾリルＣ１－Ｃ３アルキル、チエニルＣ１－Ｃ３アルキル；
ビフェニルＣ１－Ｃ３アルキル（ここで、該ビフェニルはメチル基で所望により置換されてもよい）；
ヘテロシクリル（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキルスルホニルアミノ、アミド、アミノ、アミノＣ１－Ｃ３アルキル、アミノスルホニル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ハロＣ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、－ＮＣ（ＮＨ２）２、ニトロ、および－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２より独立して選択される１、２、３、４または５個の基で所望により置換されてもよい）；
インドリルＣ１－Ｃ３アルキル（ここで、インドリル部分は、Ｃ１－Ｃ３アルコキシカルボニルＣ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、カルボキシＣ１－Ｃ３アルキル、ハロ、ヒドロキシ、およびフェニル（ここで該フェニルは、さらに、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびハロより独立して選択される１、２または３個の基で所望により置換されてもよい）より選択される１個の基で所望により置換されてもよい）；
ＮＲｘＲｙ（Ｃ１－Ｃ７アルキル）（ここで、ＲｘおよびＲｙは、独立して、水素、Ｃ２－Ｃ４アルケニルオキシカルボニル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキルカルボニル、Ｃ３－Ｃ１４シクロアルキルカルボニル、フラニルカルボニル、およびフェニルカルボニルより選択される）；アルキルリンカーが複数の炭素を含有する場合、さなるＮＲｘＲｙ基を鎖上に存在させることができる。
ＮＲｔＲｕカルボニルＣ１－Ｃ３アルキル（ここで、ＲｔおよびＲｕは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびトリフェニルメチルより選択される）；
フェニル（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキルスルホニルアミノ、アミド、アミノ、アミノＣ１－Ｃ３アルキル、アミノスルホニル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ハロＣ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、－ＮＣ（ＮＨ２）２、ニトロ、および－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２より独立して選択される１、２、３、４または５個の基で所望により置換されてもよい）；
フェニルＣ１－Ｃ３アルキル（ここで、フェニル部分は、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキルスルホニルアミノ、アミド、アミノ、アミノＣ１－Ｃ３アルキル、アミノスルホニル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ハロＣ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、－ＮＣ（ＮＨ２）２、ニトロ、および－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２より独立して選択される１、２、３、４または５個の基で所望により置換されてもよい）；および
フェノキシＣ１－Ｃ３アルキル（ここで、フェニルはＣ１－Ｃ３アルキル基で所望により置換されてもよい）。
本明細書で使用される場合に、「Ｃ２－Ｃ４アルケニル」なる語は、少なくとも１個の炭素－炭素二重結合を含有する２～４個の炭素原子の直鎖または分岐鎖の基をいう。
本明細書で使用される場合に、「Ｃ２－Ｃ７アルケニル」なる語は、少なくとも１個の炭素－炭素二重結合を含有する２～７個の炭素原子の直鎖または分岐鎖の基をいう。
本明細書で使用される場合に、「Ｃ２－Ｃ４アルケニルオキシ」なる語は、酸素原子を介して親分子の部分に結合したＣ２－Ｃ４アルケニル基をいう。
本明細書で使用される場合に、「Ｃ２－Ｃ４アルケニルオキシカルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子の部分に結合したＣ２－Ｃ４アルケニルオキシ基をいう。
本明細書で使用される場合に、「Ｃ１－Ｃ３アルコキシ」なる語は、酸素原子を介して親分子の部分に結合したＣ１－Ｃ３アルキル基をいう。
本明細書で使用される場合に、「Ｃ１－Ｃ４アルコキシ」なる語は、酸素原子を介して親分子の部分に結合したＣ１－Ｃ４アルキル基をいう。
本明細書で使用される場合に、「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ」なる語は、酸素原子を介して親分子の部分に結合したＣ１－Ｃ６アルキル基をいう。
本明細書で使用される場合に、「Ｃ１－Ｃ１３アルコキシ」なる語は、酸素原子を介して親分子の部分に結合したＣ１－Ｃ１３アルキル基をいう。
本明細書で使用される場合に、「Ｃ１－Ｃ３アルコキシＣ１－Ｃ３アルキル」なる語は、Ｃ１－Ｃ３アルキル基を介して親分子の部分に結合したＣ１－Ｃ３アルコキシ基をいう。
本明細書で使用される場合に、「Ｃ１－Ｃ１３アルコキシカルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子の部分に結合したＣ１－Ｃ１３アルコキシ基をいう。
本明細書で使用される場合に、「Ｃ１－Ｃ３アルコキシカルボニルＣ１－Ｃ３アルキル」なる語は、Ｃ１－Ｃ３アルキル基を介して親分子の部分に結合したＣ１－Ｃ３アルコキシカルボニル基をいう。
本明細書で使用される場合に、「Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１－Ｃ３アルキル」なる語は、Ｃ１－Ｃ３アルキル基を介して親分子の部分に結合したＣ１－Ｃ６アルコキシカルボニル基をいう。
本明細書で使用される場合に、「Ｃ１－Ｃ３アルキル」なる語は、１～３個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素より誘導される基をいう。
本明細書で使用される場合に、「Ｃ１－Ｃ４アルキル」なる語は、１～４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素より誘導される基をいう。
本明細書で使用される場合に、「Ｃ１－Ｃ６アルキル」なる語は、１～６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素より誘導される基をいう。
本明細書で使用される場合に、「Ｃ１－Ｃ７アルキル」なる語は、１～７個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素より誘導される基をいう。
本明細書で使用される場合に、「Ｃ１－Ｃ１３アルキル」なる語は、１～１３個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素より誘導される基をいう。
本明細書で使用される場合に、「Ｃ４－Ｃ１３アルキル」なる語は、４～１３個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素より誘導される基をいう。
本明細書で使用される場合に、「Ｃ１－Ｃ３アルキルカルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子の部分に結合したＣ１－Ｃ３アルキル基をいう。
本明細書で使用される場合に、「Ｃ１－Ｃ１３アルキルカルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子の部分に結合したＣ１－Ｃ１３アルキル基をいう。
本明細書で使用される場合に、「Ｃ４－Ｃ１３アルキルカルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子の部分に結合したＣ４－Ｃ１３アルキル基をいう。
本明細書で使用される場合に、「Ｃ１－Ｃ３アルキルスルファニル」なる語は、硫黄原子を介して親分子の部分に結合したＣ１－Ｃ３アルキル基をいう。
本明細書で使用される場合に、「Ｃ１－Ｃ１３アルキルスルファニル」なる語は、硫黄原子を介して親分子の部分に結合したＣ１－Ｃ１３アルキル基をいう。
本明細書で使用される場合に、「Ｃ１－Ｃ３アルキルスルファニルＣ１－Ｃ３アルキル」なる語は、Ｃ１－Ｃ３アルキルを介して親分子の部分に結合したＣ１－Ｃ３アルキルスルファニル基をいう。
本明細書で使用される場合に、「Ｃ１－Ｃ１３アルキルスルファニルカルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子の部分に結合したＣ１－Ｃ１３アルキルスルファニル基をいう。
本明細書で使用される場合に、「Ｃ１－Ｃ３アルキルスルホニル」なる語は、スルホニル基を介して親分子の部分に結合したＣ１－Ｃ３アルキル基をいう。
本明細書で使用される場合に、「Ｃ１－Ｃ３アルキルスルホニルアミノ」なる語は、アミノ基を介して親分子の部分に結合したＣ１－Ｃ３アルキルスルホニル基をいう。
本明細書で使用される場合に、「アミド」なる語は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２をいう。
本明細書で使用される場合に、「アミドＣ１－Ｃ３アルキル」なる語は、Ｃ１－Ｃ３アルキルを介して親分子の部分に結合したアミド基をいう。
本明細書で使用される場合に、「アミノ」なる語は－ＮＨ２をいう。
本明細書で使用される場合に、「アミノＣ１－Ｃ３アルキル」なる語は、Ｃ１－Ｃ３アルキル基を介して親分子の部分に結合したアミノ基をいう。
本明細書で使用される場合に、「アミノスルホニル」なる語は、スルホニル基を介して親分子の部分に結合したアミノ基をいう。
本明細書で使用される場合に、「アザインドリルＣ１－Ｃ３アルキル」なる語は、Ｃ１－Ｃ３アルキル基を介して親分子に結合したアザインドリル基をいう。アザインドリル基はその基の中のいずれか置換可能な原子を介してアルキル部分に結合され得る。
本明細書で使用される場合に、「ベンゾチアゾリルＣ１－Ｃ３アルキル」なる語は、Ｃ１－Ｃ３アルキル基を介して親分子に結合したベンゾチアゾリル基をいう。ベンゾチアゾリル基はその基の中のいずれか置換可能な原子を介してアルキル部分に結合され得る。
本明細書で使用される場合に、「ベンゾチエニルＣ１－Ｃ３アルキル」なる語は、Ｃ１－Ｃ３アルキル基を介して親分子に結合したベンゾチエニル基をいう。ベンゾチエニル基はその基の中のいずれか置換可能な原子を介してアルキル部分に結合され得る。
本明細書で使用される場合に、「ベンジル」なる語は、ＣＨ２基を介して親分子の部分に結合したフェニル基をいう。
本明細書で使用される場合に、「ベンジルオキシ」なる語は、酸素原子を介して親分子の部分に結合したベンジル基をいう。
本明細書で使用される場合に、「ベンジルオキシＣ１－Ｃ３アルキル」なる語は、Ｃ１－Ｃ３アルキル基を介して親分子の部分に結合したベンジルオキシ基をいう。
本明細書で使用される場合に、「ビフェニルＣ１－Ｃ３アルキル」なる語は、Ｃ１－Ｃ３アルキル基を介して親分子の部分に結合したビフェニル基をいう。ビフェニル基はその基の中のいずれか置換可能な原子を介してアルキル部分に結合され得る。
本明細書で使用される場合に、「カルボニル」なる語は－Ｃ（Ｏ）－をいう。
本明細書で使用される場合に、「カルボキシ」なる語は－ＣＯ２Ｈをいう。
本明細書で使用される場合に、「カルボキシＣ１－Ｃ３アルキル」なる語は、Ｃ１－Ｃ３アルキル基を介して親分子の部分に結合したカルボキシ基をいう。
本明細書で使用される場合に、「シアノ」なる語は－ＣＮをいう。
本明細書で使用される場合に、「Ｃ３－Ｃ１４シクロアルキル」なる語は、３～１４個の炭素原子および０個のヘテロ原子を有する、飽和した単環式または二環式炭化水素環系をいう。その二環式環は縮合され、スピロ環を形成され、または架橋され得る。シクロアルキル基の代表例には、限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチル、オクタヒドロペンタレン、およびビシクロ［３.１.１］ヘプチルが含まれる。
本明細書で使用される場合に、「Ｃ３－Ｃ１４シクロアルキルＣ１－Ｃ３アルキル」なる語は、Ｃ１－Ｃ３アルキル基を介して親分子の部分に結合したＣ３－Ｃ１４シクロアルキル基をいう。
本明細書で使用される場合に、「Ｃ３－Ｃ１４シクロアルキルカルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子の部分に結合したＣ３－Ｃ１４シクロアルキル基をいう。
本明細書で使用される場合に、「ジフェニルメチル」なる語は（Ｐｈ）２ＣＨ－をいい、ここで該Ｐｈはフェニル環である。
本明細書で使用される場合に、「フラニルＣ１－Ｃ３アルキル」なる語は、Ｃ１－Ｃ３アルキル基を介して親分子の部分に結合したフラニル基をいう。フラニル基は、その基の中のいずれか置換可能な原子を介してアルキル部分に結合され得る。
本明細書で使用される場合に、「フラニルカルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子の部分に結合したフラニル基をいう。
本明細書で使用される場合に、「ハロ」および「ハロゲン」なる語はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩをいう。
本明細書で使用される場合に、「ハロＣ１－Ｃ１３アルコキシ」なる語は、酸素原子を介して親分子の部分に結合したハロＣ１－Ｃ１３アルキル基をいう。
本明細書で使用される場合に、「ハロＣ１－Ｃ１３アルコキシカルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子の部分に結合したハロＣ１－Ｃ１３アルコキシ基をいう。
本明細書で使用される場合に、「ハロＣ１－Ｃ３アルキル」なる語は、１、２、３または４個のハロゲン原子で置換されたＣ１－Ｃ３アルキル基をいう。
本明細書で使用される場合に、「ハロＣ１－Ｃ１３アルキル」なる語は、１、２、３、４、５、６、７、８または９個のハロゲン原子で置換されたＣ１－Ｃ１３アルキル基をいう。
本明細書で使用される場合に、「ハロＣ１－Ｃ１３アルキルカルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子の部分に結合したハロＣ１－Ｃ１３アルキルをいう。
本明細書で使用される場合に、「ヘテロシクリル」なる語は、窒素、酸素および硫黄より独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員、６員、または７員環をいう。５員環は０～２個の二重結合を有し、６員および７員環は０～３個の二重結合を有する。「ヘテロシクリル」なる語はまた、ヘテロシクリル環が４～６員の芳香族または非芳香族の炭素環式環あるいはもう一つ別の単環式ヘテロシクリル基に縮合した二環式基を包含する。本開示のヘテロシクリル基は、その基にある炭素原子を介して親分子の部分に結合する。ヘテロシクリル基の例には、限定されないが、ベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピロロピリジニル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、およびチオモルホリニルが含まれる。
本明細書で使用される場合に、「ヒドロキシ」なる語は－ＯＨをいう。
本明細書で使用される場合に、「イミダゾリルＣ１－Ｃ３アルキル」なる語は、Ｃ１－Ｃ３アルキル基を介して親分子の部分に結合したイミダゾリル基をいう。イミダゾリル基は、その基の中のいずれか置換可能な原子を介してアルキル部分に結合され得る。
本明細書で使用される場合に、「インドリルＣ１－Ｃ３アルキル」なる語は、Ｃ１－Ｃ３アルキル基を介して親分子の部分に結合したインドリル基をいう。インドリル基は、その基の中のいずれか置換可能な原子を介してアルキル部分に結合され得る。
本明細書で使用される場合に、「イソキノリニルオキシ」なる語は、酸素原子を介して親分子の部分に結合したイソキノリン基をいう。イソキノリン基は、その基の中のいずれか置換可能な炭素原子を介して酸素原子に結合され得る。
本明細書で使用される場合に、「ナフチルＣ１－Ｃ３アルキル」なる語は、Ｃ１－Ｃ３アルキルを介して親分子の部分に結合したナフチル基をいう。ナフチル基は、その基の中のいずれか置換可能な原子を介してアルキル部分に結合され得る。
本明細書で使用される場合に、「ニトロ」なる語は－ＮＯ２をいう。
本明細書で使用される場合に、「ＮＲｘＲｙ」なる語は、窒素原子を介して親分子の部分に結合した、２個の基、ＲｘおよびＲｙをいう。ＲｘおよびＲｙは、水素、Ｃ２－Ｃ４アルケニルオキシカルボニル、Ｃ１－Ｃ３アルキルカルボニル、Ｃ３－Ｃ１４シクロアルキルカルボニル、フラニルカルボニル、およびフェニルカルボニルより独立して選択される。
本明細書で使用される場合に、「ＮＲｘＲｙ（Ｃ１－Ｃ７）アルキル」なる語は、Ｃ１－Ｃ７アルキル基を介して親分子の部分に結合したＮＲｘＲｙ基をいう。
本明細書で使用される場合に、「ＮＲｔＲｕ」なる語は、窒素原子を介して親分子の部分に結合した、２個の基、ＲｔおよびＲｕをいう。ＲｔおよびＲｕは、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびトリフェニルメチルより独立して選択される。
本明細書で使用される場合に、「ＮＲｔＲｕカルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子の部分に結合したＮＲｔＲｕ基をいう。
本明細書で使用される場合に、「ＮＲｔＲｕカルボニルＣ１－Ｃ３アルキル」なる語は、Ｃ１－Ｃ３アルキル基を介して親分子の部分に結合したＮＲｔＲｕカルボニル基をいう。
本明細書で使用される場合に、「フェノキシ」なる語は、酸素原子を介して親分子の部分に結合したフェニル基をいう。
本明細書で使用される場合に、「フェノキシＣ１－Ｃ３アルキル」なる語は、Ｃ１－Ｃ３アルキル基を介して親分子の部分に結合したフェノキシ基をいう。
本明細書で使用される場合に、「フェニルＣ１－Ｃ３アルキル」なる語は、Ｃ１－Ｃ３アルキル基を介して親分子の部分に結合したフェニル基をいう。
本明細書で使用される場合に、「フェニルカルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子の部分に結合したフェニル基をいう。
本明細書で使用される場合に、「ピリジニルＣ１－Ｃ３アルキル」なる語は、Ｃ１－Ｃ３アルキル基を介して親分子の部分に結合したピリジニル基をいう。ピリジニル基は、その基の中のいずれか置換可能な原子を介してアルキル部分に結合され得る。
本明細書で使用される場合に、「キノリニルオキシ」なる語は、酸素原子を介して親分子の部分に結合したキノリン基をいう。キノリン基は、その基の中のいずれか置換可能な原子を介して酸素原子に結合され得る。
本明細書で使用される場合に、「スルファニル」なる語は－Ｓ－をいう。
本明細書で使用される場合に、「スルホニル」なる語は－ＳＯ２－をいう。
本明細書で使用される場合に、「チアゾリルＣ１－Ｃ３アルキル」なる語は、Ｃ１－Ｃ３アルキル基を介して親分子の部分に結合したチアゾリル基をいう。チアゾリル基は、その基の中のいずれか置換可能な原子を介してアルキル部分に結合され得る。
本明細書で使用される場合に、「チエニルＣ１－Ｃ３アルキル」なる語は、Ｃ１－Ｃ３アルキル基を介して親分子の部分に結合したチエニル基をいう。チエニル基は、その基の中のいずれか置換可能な原子を介してアルキル部分に結合され得る。
本明細書で使用される場合に、「トリフェニルメチル」なる語は－Ｃ（Ｐｈ）３をいい、ここで各Ｐｈはフェニル基である。
本明細書で使用される場合に、「有害事象」または「ＡＥ」は、医学的治療の使用に関連した、いずれかの好ましくない、一般には意図されない、さらには望ましくない兆候（実験室での異常な知見を含む）、徴候、または疾患である。例えば、有害事象は、治療に応答した、免疫系の活性化または免疫系細胞（例えば、Ｔ細胞）の拡大と関連し得る。医学的治療は１または複数のＡＥと関連させることができ、各ＡＥは、同じまたは異なるレベルの重篤度を有し得る。「有害事象を改変する」能力を有する方法への言及は、異なる治療方法の使用に付随する１または複数のＡＥの発生率および／または重篤度を低下させる、治療方法を意味する。
本明細書で使用される場合に、「過増殖性疾患」は、細胞増殖が正常なレベルを超えて増加する状態をいう。例えば、過増殖性疾患または障害には、悪性疾患（例えば、食道がん、結腸がん、胆管がん）および非悪性疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症、良性過形成、および良性前立腺肥大）が含まれる。
「免疫応答」なる語は、例えば、リンパ球、抗原提示細胞、食細胞、顆粒球、および可溶性高分子の作用であって、選択的損傷、破壊、または侵入病原体、病原体に感染した細胞または組織、がん細胞の人体からの排除、あるいは自己免疫性または病的炎症の場合には、正常なヒト細胞または組織の人体からの排除をもたらす、作用をいう。
「プログラムド・デス・リガンド１」、「プログラムド・セル・デス・リガンド１」、「ＰＤ－Ｌ１」、「ＰＤＬ１」、「ｈＰＤ－Ｌ１」、「ｈＰＤ－ＬＩ」および「Ｂ７－Ｈ１」は互換的に使用され、ヒトＰＤ－Ｌ１の変種、イソ形態、種ホモログ、およびＰＤ－Ｌ１と少なくとも１つの共通のエピトープを有するアナログを包含する。完全なＰＤ－Ｌ１配列は、ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受け入れ番号ＮＰ＿０５４８６２下にある。
「プログラムド・デス１」、「プログラムド・セル・デス１」、「タンパク質ＰＤ－１」、「ＰＤ－１」、「ＰＤ１」、「ｈＰＤ－１」および「ｈＰＤ－Ｉ」は互換的に使用され、ヒトＰＤ－１の変種、イソ形態、種ホモログ、およびＰＤ－１と少なくとも１つの共通のエピトープを有するアナログを包含する。完全なＰＤ－１配列は、ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受け入れ番号Ｕ６４８６３下にある。
「治療する」なる語は、疾患、障害または症状を阻害すること、すなわち、その発症を阻止すること；および（ｉｉｉ）疾患、障害、または症状を緩和すること、すなわち、疾患、障害、および／または症状、該疾患、障害、および／または症状に付随する徴候の退行を生じさせることをいう。
本開示は、本発明の化合物にて存在する、原子のすべての同位体を包含するものとする。同位体には、原子番号は同じであるが、質量数の異なる、それらの原子が含まれる。一般的な例として、限定されないが、水素の同位体には、重水素および三重水素が含まれる。炭素の同位体には、１３Ｃおよび１４Ｃが含まれる。本開示の同位体標識された化合物は、一般に、適切に同位体標識された試薬を、他では利用される非標識の試薬の代わりに用い、当業者に既知の慣用的技法により、または本明細書に記載の方法と類似する方法により製造され得る。かかる化合物は、例えば、生物学的活性を測定する際の標体および試薬として、種々の使用の可能性を有し得る。安定した同位体の場合には、かかる化合物は、生物学的、薬理学的、または薬物動態学的特性を有利に修飾する可能性があり得る。
本明細書に記載の対象のさらなる態様は、開示された化合物を、リガンド結合アッセイを開発するための、あるいはインビボでの吸着、代謝、分布、受容体の結合または占有、または化合物の配置をモニター観察するための、放射性標識されたリガンドとして使用することである。例えば、本明細書に記載の大環状化合物は、放射性同位体を用いて製造することができ、その得られた放射性標識の化合物を用いて結合アッセイを開発するか、あるいは代謝研究に使用することができる。あるいはまた、同じ目的のために、本明細書に記載の大環状化合物は、当業者に公知の方法を用いて触媒性トリチウム化に付すことよって放射性標識された形態に変換され得る。
本開示の大環状化合物はまた、当業者に公知の方法を用いて、放射性トレーサーを添加することにより、ＰＥＴ造影剤として使用され得る。
当業者であれば、アミノ酸が、一般的な構造式：
Figure 2022533233000013
 ［式中、ＲおよびＲ’は本明細書にて記載されるとおりである］
で示される化合物を包含することを承知している。特記されない限り、本明細書にて利用される「アミノ酸」なる語は、単独で、またはもう一つ別の基の一部として、「α」炭素と称される、同じ炭素に連結したアミノ基およびカルボキシル基を含み、Ｒおよび／またはＲ’が、水素を含む、天然または非天然側鎖であり得るが、これらに限定されない。「α」炭素での絶対「Ｓ」配置は、一般的に、「Ｌ」または「天然」配置と称される。「Ｒ」および「Ｒ’」（プライム）置換基の両方が水素である場合、アミノ酸はグリシンであｒ、キラルではない。
具体的に指定されていない場合、本明細書に記載のアミノ酸は、Ｄ－またはＬ－立体化学であり得、本開示にてどこかに記載されるように置換され得る。立体化学が特定されていない場合、本開示は、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１および／またはＣＤ８０とＰＤ－Ｌ１の間の相互作用を阻害する能力を有する、すべての立体化学異性体の形態またはそれらの混合物を包含することを理解すべきである。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を含有する市販の出発材料から合成的に製造されるか、あるいはエナンチオマー生成物の混合物を製造し、つづいてジアステレオマーの混合物に変換するように分離し、つづいて分離または再結晶、クロマトグラフィー技法に付すか、またはキラルクロマトグラフィーカラムでエナンチオマーを直接分離することで製造され得る。個々の立体化学の出発化合物は商業的に入手可能であるか、当該分野にて既知の方法により製造され、分割され得るかのいずれかである。
本開示の特定の化合物は、分離可能であり得る、異なる安定した立体配座形態にて存在し得る。非対称単結合の周囲で回転の制限によるねじれの非対称性により、例えば、立体障害または環ひずみがあるため、異なる配座異性体の分離を可能とする可能性がある。本開示は、これら化合物の各立体配座異性体、およびその混合物を包含する。
本開示の特定の化合物は、分子のプロトンがその分子内の異なる原子にシフトする現象によって生成される化合物である、互変異性体として存在し得る。「互変異性体」なる語はまた、平衡状態で存在し、ある異性体からもう一つ別の異性体に容易に変換される、２またはそれ以上の構造異性体のうちの１つをいう。本明細書に記載の化合物のすべての互変異性体は本開示に含まれる。
本開示の医薬化合物には、１または複数の医薬的に許容される塩が含まれ得る。「医薬的に許容される塩」は親化合物の望ましい生物学的活性を保持し、望ましくないいずれの毒物学的作用も付与しない、塩をいう（例えば、Berge, S.M.ら、J. Pharm. Sci., 66：1-19（1977）を参照のこと）。塩は、本明細書に記載の化合物を最終的に単離および精製する間に、あるいは別に該化合物の遊離塩基の官能基を適切な酸と反応させるか、または該化合物の酸性基を適切な塩基と反応させることにより、得ることができる。酸付加塩には、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リンなどの非毒性の無機酸より誘導される塩、ならびに脂肪族モノ－およびジ－カルボン酸、フェニル置換のアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸等などの非毒性の有機酸より誘導される塩が含まれる。塩基付加塩には、ナトリウム、カリウム、またはマグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属より、ならびにＮ,Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、プロカイン等などの非毒性の有機アミンより誘導される塩が含まれる。
本明細書に記載の治療剤の投与には、限定されないが、治療的に効果的な量の治療剤の投与が含まれる。本明細書で使用される場合の「治療的に効果的な量」なる語は、限定されないが、本明細書に記載のＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１結合阻害剤を含む組成物を投与することによって治療できる症状を治療するための治療剤の量をいう。その量は検出可能な治療または改善の効果を示すのに十分な量である。その効果には、例えば、限定されないが、本明細書中に列挙される症状の治療が含まれる。対象にとって正確な効果的な量は、対象の大きさおよび健康状態、治療されるべき症状の特性および程度、治療を行う医師の提言、および投与するのに選択された治療剤または治療剤の組み合わせに依存するであろう。従って、予め正確な有効量を特定することは有用ではない。
もう一つ別の態様において、本開示は、本発明の大環状化合物を用いて、対象での腫瘍細胞の増殖を阻害する方法に関する。本明細書にて説明されるように、本発明の化合物は、ＰＤ－Ｌ１と結合し、ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１との相互作用を妨害し、ＰＤ－Ｌ１と、ＰＤ－１との相互作用を遮断することが知られている抗－ＰＤ－１モノクローナル抗体との結合と競合し、ＣＭＶ特異的Ｔ細胞ＩＦＮγ分泌を強化し、ＨＩＶ特異的Ｔ細胞ＩＦＮγ分泌を強化する能力を有する。結果として、本発明の化合物は、免疫応答を修飾し、がんまたは感染疾患などの疾患を治療し、自己免疫応答の保護を刺激するのに、または（ＰＤ－Ｌ１遮断化合物と、目的とする抗原とを一緒に投与することにより）抗原特異的免疫応答を刺激するのに有用である。
医薬組成物
もう一つ別の態様において、本開示は、本開示の範囲内で記載された化合物の１つまたは組み合わせを含有し、医薬的に許容される担体と一緒に処方された、組成物、例えば、医薬組成物を提供する。本開示の医薬組成物はまた、併用療法にて、すなわち、他の薬剤と併せて投与され得る。例えば、併用療法は、少なくとも１つの他の抗炎症剤または免疫抑制剤と組み合わせた大環状化合物を含み得る。併用療法にて使用され得る治療剤の例は、本開示の化合物の使用に関するセクションにおいて、下記により詳細に記載されている。
本明細書にて使用される場合に、「医薬的に許容される担体」には、生理学的に適合する、ありとあらゆる溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗菌および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤等が含まれる。いくつかの実施態様において、担体は、静脈内、筋肉内、皮下、非経口、脊髄または（例えば、注射または注入による）表皮投与に適する。投与経路に応じて、活性化合物を材料で被覆し、化合物を不活性化し得る、酸および他の自然条件の作用から、該化合物を保護することができる。
本開示の医薬組成物はまた、医薬的に許容される酸化防止剤を含み得る。医薬的に許容される酸化防止剤の例として、（１）アスコルビン酸、塩酸システイン、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等などの水溶性抗酸化剤；（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ－トコフェロール等などの油溶性抗酸化剤；および（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸等などの金属キレート剤が挙げられる。
本開示の医薬組成物は、当該分野にて知られる種々の方法のうちの１または複数の方法を用い、１または複数の投与経路を介して投与することができる。当業者によって認識されるように、投与の経路および／または方法は、所望する結果に応じて変化するであろう。いくつかの実施態様において、本開示の大環状化合物の投与経路には、例えば、注射または注入による、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内、皮下、脊髄または他の非経口の投与経路が含まれる。本明細書にて使用される場合に、「非経口投与」なる語は、経腸および局所投与以外の、通常は、注射による投与方法を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、気管内、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、脊髄内、硬膜外および胸骨内の注射および注入を含むが、これらに限定されない。
滅菌注射可能な溶液は、活性な化合物を、必要とされる量で適切な溶媒に、必要に応じて上記にて列挙した成分の1つまたは組み合わせと一緒に配合し、つづいて滅菌精密ろ過に付すことにより製造され得る。一般に、分散液は、活性な化合物を、基本的な分散媒体および上記に列挙される成分から由来の必要とされる他の成分を含有する、滅菌ビヒクルに配合することにより製造される。滅菌注射可能な溶液を製造するための滅菌粉末の場合には、いくつかの製造方法は、真空乾燥およびフリーズ・ドライ（凍結乾燥）法であり、それにより、活性な成分に加えて、以前に滅菌濾過したその溶液から任意のさらなる所望の成分の粉末が得られる。
本開示の医薬組成物にて利用され得る、適切な水性および非水性担体の例には、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等など）、およびそれらの適切な混合物、オリーブ油などの植物油、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが含まれる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料を使用することで、分散液の場合には、必要とされる粒度を維持することで、および界面活性剤を使用することで、維持され得る。
これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントを含有し得る。微生物の存在の防止は、上記した滅菌による操作と、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等の配合との両方によって確実にすることができる。糖、塩化ナトリウム等などの等張剤を組成物に含めることも望ましいとも言える。加えて、注射可能な剤形の長期に及ぶ吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる剤を含めることによりもたらされ得る。
医薬的に許容される担体として、滅菌した注射可能な溶液または分散液を即時に製造するための、滅菌水溶液または分散液、および滅菌粉末が挙げられる。かかる媒体および剤を医薬的に活性な物質に使用することは当該分野において知られている。従来のいずれかの媒体または剤が該活性な化合物と適合しない限りを除いて、それらの本開示の医薬組成物での使用が考慮される。補足的な活性な化合物も該組成物に配合され得る。
治療用組成物は、典型的には、製造および貯蔵の条件下で滅菌かつ安定していなければならない。該組成物は、溶液、マイクロエマルジョン、リポソーム、または高薬物濃度に適した他の秩序構造として処方され得る。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール等）、およびそれらの適切な混合物を含有する、溶媒または分散媒体とすることができる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング剤を使用することで、分散液の場合には、必要とされる粒度を維持することで、および界面活性剤を使用することで、維持され得る。多くの場合、等張剤、例えば、糖、マンニトール、ソルビトールなどのポリアルコール、または塩化ナトリウムを組成物に含めることが望ましいであろう。注射可能な組成物の長期に及ぶ吸収は、吸収を遅らせる剤、例えば、モノステアリン酸塩およびゼラチンを組成物に含ませることによりもたらされ得る。
あるいはまた、本開示の化合物は、局所、表皮または粘膜の投与経路、例えば、鼻腔内、経口、経腟、経直腸、舌下または局所などの非経口経路を介して投与され得る。
本明細書にて意図されるいずれの医薬組成物も、例えば、許容でき、かつ適切ないずれかの経口製剤を介して経口的に送達され得る。例示的な経口製剤には、限定されないが、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性および油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、ハードおよびソフトカプセル、液体カプセル、シロップおよびエリキシルが含まれる。経口投与を意図とする医薬組成物は、経口投与向けの医薬組成物を製造するのに当該分野にて公知のいずれかの方法に従って製造され得る。医薬的に受け入れられる製剤を提供するために、本発明に係る医薬組成物は、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤、鎮痛剤、酸化防止剤および保存剤より選択される少なくとも１つの剤を含有しうる。
錠剤は、例えば、式（Ｉ）で示される少なくとも１つの化合物および／または少なくとも１つのその医薬的に許容される塩を、錠剤の製造に適する少なくとも１つの非毒性の医薬的に許容される賦形剤と混合することで製造され得る。例示的な賦形剤には、限定されないが、例えば、例として、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、およびリン酸ナトリウムなどの不活性な希釈剤；例として、微結晶セルロース、ナトリウムクロスカルメロース、トウモロコシデンプンおよびアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；例として、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドンおよびアカシアなどの結合剤；および例として、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクなどの滑沢剤が含まれる。さらに、錠剤は、被覆されていないか、あるいは不快な味の薬物の嫌な味をマスクするか、崩壊を遅らせ、消化管での活性成分の吸収を遅らせ、それにより活性成分の作用を長期にわたって持続させるかのいずれかのために公知技法により被覆されるかのいずれかとすることができる。例示的な水溶性の味マスキング物質として、限定されないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。例示的な時間遅延物質として、限定されないが、エチルセルロースおよび酢酸酪酸セルロースが挙げられる。
ハードゼラチンカプセルは、例えば、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物および／または少なくとも１つのその塩を、例えば、炭酸カルシウム；リン酸カルシウム；およびカオリンなどの少なくとも１つの不活性な固形希釈剤と混合することで製造され得る。
ソフトゼラチンカプセルは、例えば、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物および／または少なくとも１つのその医薬的に許容される塩を、例えば、ポリエチレングリコールなどの少なくとも１つの水溶性担体；および例えば、落花生油、流動パラフィンおよびオリーブ油などの少なくとも１つの油性媒体と混合することで製造され得る。
水性懸濁液は、例えば、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物および／または少なくとも１つのその医薬的に許容される塩を、水性懸濁液の製造に適する少なくとも１つの賦形剤と混合することで製造され得る；その賦形剤には、限定されないが、例えば、例として、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、およびアカシアガムなどの懸濁化剤；例として、天然に存在するホスファチド、例、レシチンなどの分散剤または湿潤剤；例として、ステアリン酸ポリオキシエチレンなどの酸化アルキレンと脂肪酸との縮合生成物；例として、ヘプタデカチレン－オキシセタノールなどの酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物；例として、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなどの、酸化エチレンと、脂肪酸とヘキシトールとから誘導される部分エステルとの縮合生成物；および例として、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタンなどの、酸化エチレンと、脂肪酸と無水ヘキシトールとから誘導される部分エステルとの縮合生成物が含まれる。水性懸濁液はまた、例として、ｐ－ヒドロキシ安息香酸エチルおよびｎ－プロピルなどの少なくとも１つの保存剤；少なくとも１つの着色剤；少なくとも１つの矯味矯臭剤；および／または少なくとも１つの甘味剤（限定されないが、例えば、シュークロース、サッカリンおよびアスパルタームを包含する）を含有しうる。
油性懸濁液は、例えば、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物および／または少なくとも１つのその医薬的に許容される塩を、例として落花生油、ゴマ油、およびココナッツ油などの植物油；あるいは例として、流動パラフィンなどの鉱油のいずれかに懸濁させることにより製造され得る。油性懸濁液はまた、例として、蜜ロウ、ハードパラフィン、およびセチルアルコールなどの少なくとも１つの増粘剤を含有し得る。受け入れられる油性懸濁液を提供するために、既に上記した少なくとも１つの甘味剤、および／または少なくとも１つの矯味矯臭剤をその油性懸濁液に添加し得る。油性懸濁液はさらに少なくとも１つの保存剤（限定されないが、例えば、例として、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびアルファ－トコフェロールなどの酸化防止剤を包含する）を含有し得る。
分散性粉末または顆粒は、例えば、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物および／または少なくとも１つのその医薬的に許容される塩を、少なくとも１つの分散剤および／または湿潤剤と、少なくとも１つの懸濁化剤と、および／または少なくとも１つの保存剤と混合することで製造され得る。適切な分散剤、湿潤剤および懸濁化剤は既に上記されるとおりである。例示的な保存剤には、限定されないが、例えば、酸化防止剤、例、アスコルビン酸が含まれる。加えて、分散性粉末または顆粒はまた、少なくとも１つの賦形剤（限定されないが、例えば、甘味剤；矯味矯臭剤；および着色剤を包含する）を含有し得る。
式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物および／または少なくとも１つのその医薬的に許容される塩のエマルジョンは、例えば、水中油型エマルジョンとして製造され得る。式（Ｉ）の化合物を含むエマルジョンの油相は既知の方法にて公知の成分より構成され得る。油相は、限定されないが、例えば、例としてオリーブ油および落花生油などの植物油；例として、流動パラフィンなどの鉱油；およびそれらの混合油により提供され得る。該相は乳化剤だけを含むものであってもよいが、少なくとも１つの乳化剤と、脂肪または油と、あるいは脂肪および油の両方との混合物を含み得る。適切な乳化剤には、限定されないが、例えば、天然に存在するホスファチド、例として大豆レシチン、例として、モノオレイン酸ソルビタンなどの脂肪酸と無水ヘキシトールとから誘導されるエステルまたは部分エステル、および例として、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどの部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物が含まれる。いくつかの実施態様においては、親水性乳化剤は、安定化剤として作用とする親油性乳化剤と一緒に配合される。時に、油と脂肪の両方を配合することも好ましい。乳化剤は安定化剤と共にまたはなしでいわゆる乳化ロウを作り、そのロウは油脂と一緒になっていわゆる乳化軟膏基剤を作り、それはクリーム製剤の油性分散相を形成する。エマルジョンも甘味剤、矯味矯臭剤、保存剤および／または酸化防止剤を含有しうる。本発明の製剤にて用いるのに適する乳化剤およびエマルジョン安定化剤として、ツィーン（Tween）６０、スパン（Span）８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリルを単独で、またはワックスと一緒に、あるいは当該分野にて周知の他の物質が挙げられる。
活性な化合物は、インプラント、経皮パッチ、およびマイクロカプセル化デリバリーシステムを含む、放出制御製剤などの、化合物を迅速な放出から保護するであろう、担体を用いて製造され得る。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの、生分解性、生体適合性ポリマーが使用され得る。かかる製剤を製造するための多くの方法は、特許が付与されているか、または当業者に一般に知られている。例えば、Robinson, J.R.編、Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, Marcel Dekker, Inc., New York（1978）を参照のこと。
治療組成物は当該分野にて知られている医療装置を用いて投与され得る。例えば、１の実施態様において、本開示の治療組成物は、米国特許第５,３９９,１６３号、第５,３８３,８５１号、第５,３１２,３３５号、第５,０６４,４１３号、第４,９４１,８８０号、第４,７９０,８２４号、または第４,５９６,５５６号において開示される装置などの、無針皮下注射装置を用いて投与され得る。本開示にて有用な周知のインプラントおよびモジュールの例として、米国特許第４,４８７,６０３号（薬剤を制御速度で分配するための埋め込み型マイクロ注入ポンプを開示する）；米国特許第４,４８６,１９４号（薬剤を皮膚を通して投与するための治療装置を開示する）；米国特許第４,４４７,２３３号（薬剤を正確な注入速度で送達するための薬剤注入ポンプを開示する）；米国特許第４,４４７,２２４号（連続して薬物を送達するための可変流量埋め込み型注入装置を開示する）；米国特許第４,４３９,１９６号（マルチチャンバーコンパートメントを有する浸透圧薬物デリバリーシステムを開示する）；および米国特許第４,４７５,１９６号（浸透圧薬物デリバリーシステムを開示する）が挙げられる。これらの特許は出典明示により本明細書の一部とされる。他の多くのかかるインプラント、デリバリーシステム、およびモジュールは当業者に周知である。
特定の実施態様において、本開示の化合物を処方して、インビボにおける適切な分布を確実にすることができる。例えば、血液－脳関門（ＢＢＢ）は多くの高親水性化合物を除外する。本開示の治療化合物が（必要に応じて）ＢＢＢを通過することを確実にするために、該化合物は、例えば、リポソームに処方され得る。リポソームを製造する方法については、例えば、米国特許第４,５２２,８１１号、第５,３７４,５４８号、および第５,３９９,３３１号を参照のこと。リポソームは、特定の細胞または器官に選択的に輸送される１または複数の物質を含み、そうして標的とする薬物送達を強化することができる（例えば、Ranade, V.V., J. Clin. Pharmacol., 29：685（1989）を参照のこと）。標的とする例示的な物質には、葉酸またはビオチン（例えば、米国特許第５,４１６,０１６号、Lowらを参照のこと）；マンノサイド（Umezawaら、Biochem. Biophys. Res. Commun., 53：1038（1988））；大環状化合物（Bloeman, P.G.ら、FEBS Lett., 357：140（1995）；Owais, M.ら、Antimicrob. Agents Chemother., 39：180（1995））；界面活性剤タンパク質Ａ受容体（Briscoeら、Am. J. Physiol., 1233：134（1995））；ｐ１２０（Schreierら、J. Biol. Chem., 269：9090（1994））； Keinanen, K.ら、FEBS Lett., 346：123（1994）も参照のこと；Killion, J.J.ら、Immunomethods 4：273（1994）が含まれる。
該化合物は、下記の方法を含む、当該分野における範囲内にある変形を含め、当該分野にて既知の方法により製造され得る。いくつかの試薬および中間体は当該分野にて既知である。他の試薬および中間体は、容易に入手可能な材料を用いて当該分野にて既知の方法により製造され得る。該化合物の合成を説明するのに使用されるいずれの可変基（例えば、番号が付されている「Ｒ」置換基）も、該化合物をどのように製造するかを説明することを意図するに過ぎず、特許請求の範囲にて、または明細書の他のセクションにて使用される可変基と混同されるべきではない。以下の方法は、例示を目的としたものであり、開示の範囲を限定することを意図とするものではない。
スキームにて使用される略語は、一般に、当該分野にて使用される慣習に従う。本明細書および実施例にて用いられる化学的な略語は、以下のように定義される：トリメチルアミンについてＥｔ３ＮまたはＴＥＡ；ジイソプロピルエチルアミンについてｉＰｒＮＥｔ２またはＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ；テトラヒドロフランについてＴＨＦ；１,２－ジメトキシエタンについてＤＭＥ；メタノールについてＭｅＯＨ；エタノールについてＥｔＯＨ；１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－５－クロロベンゾトリアゾリウム ３－オキシド・ヘキサフルオロリン酸塩またはＮ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（６－クロロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩についてＨＣＴＵ；１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１,２,３－トリアゾロ［４,５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシド・ヘキサフルオロリン酸塩またはＮ－［（ジメチルアミノ）－１Ｈ－１,２,３－トリアゾロ－［４,５－ｂ］ピリジン－１－イルメチレン］－Ｎ－メチルメタナミニウム・ヘキサフルオロリン酸塩・Ｎ－オキシドについてＨＡＴＵ；１－ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物についてＨＯＢｔ；Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミドについてＤＭＦ；分についてｍｉｎまたはｍｉｎｓ；時間についてｈまたはｈｒまたはｈｒｓ；アセトニトリルについてＡＣＮまたはＭｅＣＮ；室温または保持時間について「ｒｔ」（状況によって変わる）；トリフルオロ酢酸についてＴＦＡ；酢酸エチルについてＥｔＯＡｃ；およびジチオスレイトールについてＤＴＴ（Cleland試薬）
Figure 2022533233000014
 実施例１は、ＷＯ２０１４／１５１６３４に記載の操作に従って、製造された。
Figure 2022533233000015
 （ジアゾメチル）トリメチルシラン（０.０７９ｍＬ、エーテル中２Ｍ）を、実施例１（１００ｍｇ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４／１、２ｍＬ）中溶液に添加した。該反応物を室温で２４時間撹拌した。すべての溶媒を真空下で除去した後、残渣を分取性ＨＰＬＣに付して精製し、所望の生成物を得た。
化合物を製造するための一般的操作：
実施例１または実施例２（１当量）、適切な求電子剤（１－２０当量）およびＥｔ３ＮまたはｉＰｒ２ＮＥｔ（０－２００当量）のＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、ＭｅＯＨ、またはＥｔＯＨ中混合物を、室温～１００℃で０.５～４８時間にわたって撹拌し、ついでメタノールまたは水でクエンチさせた。溶媒を真空下で除去した後、残渣を分取性ＨＰＬＣに付して精製し、化合物を得た。
化合物を製造するための代替操作Ｉ
Ｅｔ３ＮまたはｉＰｒ２ＮＥｔ（１－２００当量）を、適切な求電子剤（１－２０当量）、ＨＣＴＵ、ＨＡＴＵ、またはＨＯＢｔ（１－２０当量）のＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン、またはＤＭＥ中溶液に添加した。該混合物を室温で２４時間撹拌した後、実施例１または２（１当量）を加えた。ついで該反応物を室温～１００℃で０.５～４８時間にわたって撹拌し、次にメタノールまたは水でクエンチさせた。溶媒を真空下で除去した後、残渣を分取性ＨＰＬＣに付して精製し、化合物を得た。
化合物を製造するための代替操作ＩＩ
実施例１または実施例２（１当量）、第１求電子剤（１－２０当量）、およびＥｔ３ＮまたはｉＰｒ２ＮＥｔ（０－２００当量）のＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、ＭｅＯＨ、またはＥｔＯＨ中混合物を、室温～１００℃で０.５～４８時間にわたって撹拌した。次に、第２求電子剤（１－２０当量）を加え、得られた混合物を室温～１００℃で０.５～４８時間にわたって撹拌し、ついでメタノールまたは水でクエンチさせた。溶媒を真空下で除去した後、残渣を分取性ＨＰＬＣに付して精製し、化合物を得た。
表１に示される化合物は、上記される操作を用いて実施例１または実施例２から製造された。
表１
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対応する酸から化合物のメチルエステルを製造するための一般的操作
（ジアゾメチル）トリメチルシラン（エーテル中２Ｍ、１－２０当量）を、酸（１当量）のＴＨＦまたはジオキサンまたはＤＭＥ中溶液に、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨと共にまたはなしで添加した。該反応物を室温で０.５～４８時間にわたって撹拌し、その後でメタノールまたは水でクエンチさせた。すべての溶媒を真空下で除去した後、残渣を分取性ＨＰＬＣに付して精製し、所望の生成物を得た。
Figure 2022533233000061
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対応する酸からアルキルエステルを製造するための一般的操作
Ｋ２ＣＯ３（１－５０当量）を、求電子剤（１当量）およびアルキルハライド（１－１０当量）のＴＨＦまたはジオキサンまたはＤＭＥまたはＤＭＦ中溶液に、添加した。反応物を８５℃で０.５－４８時間にわたって撹拌した。次に、ＮａＨ（１－５０当量）を加え、得られた溶液を８５℃でさらに０.５－４８時間にわたって加熱した。溶媒を真空下で除去した後、残渣を分取性ＨＰＬＣに付して精製し、所望のメチルエステルを得た。
化合物についての一般的操作：
すべての操作は、プレリュード型ペプチド合成装置（Protein Technologies製）での自動化の下で実施された。特記されない限り、操作はすべて、ボトムフリットを備えた４０ｍｌの反応容器中で行われた。該容器を、容器の底部と上部の両方を介して、プレリュード型ペプチド合成装置に接続する。ＤＭＦおよびＤＣＭを、該容器の上部を通して、添加し、それでチューブの側面を均等に洗い流すことができる。残りの試薬はチューブの底部を通して添加され、フリットを上方に通過して、樹脂と接触する。溶液をすべてチューブの底部から取り出す。「周期的撹拌」とは、ボトムフリットを介するＮ２ガスの短いパルスを表す；パルスは約５秒間続き、３０秒毎に発生する。クロロアセチル無水物のＤＭＦ中０.４Ｍ溶液を、製造から５日以内に用いた。アミノ酸溶液は、一般には、製造から３週間を超えて使用されなかった。ＨＡＴＵ溶液は製造の５日以内に使用された。ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＨＡＴＵ＝１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１,２,３－トリアゾロ［４,５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシド・ヘキサフルオロリン酸塩；ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン；リンク（Rink）＝（２,４－ジメトキシフェニル）（４－アルコキシフェニル）メタナミンであり、「４－アルコキシ」はポリスチレン樹脂との接続の位置および型を記載する。使用の樹脂は、リンクリンカー（窒素にてＦｍｏｃ保護される）を、１００－２００メッシュ、１％ＤＶＢ、０.５３ミリモル／ｇのローディングで含む、メリフィールド（Merrifield）ポリマー（ポリスチレン）である。使用の一般的アミノ酸を、括弧内に示される側鎖保護基と共に、列挙する：Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｂｚｔ－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｄａｂ（Ｂｏｃ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｉｌｅ－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｎｌｅ－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｍｅｔ－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－［Ｎ－Ｍｅ］Ａｌａ－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－［Ｎ－Ｍｅ］Ｎｌｅ－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｓａｒ－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ
「プレリュード方法Ａ」の操作は、０.２ミリモルの規模で行われる実験で説明され、その規模は樹脂に結合したリンクリンカーの量で決定される。この規模は、上記したリンク－メリフィールド樹脂の約３７８ｍｇに相当する。アミノ酸カップリングの前に、すべてのペプチド合成シーケンスは、「樹脂－膨潤操作」として下記される、樹脂－膨潤操作で始まった。アミノ酸と第一アミンのＮ－末端とのカップリングは、下記の「シングルカップリング操作」を用いた。アミノ酸と第二アミンのＮ－末端とのカップリングは、下記の「ダブル－カップリング操作」を用いた。クロロアセチルクロリドのペプチドのＮ－末端とのカップリングは、下記の「クロロアセチルクロリドカップリング操作」にて説明される。
樹脂－膨潤操作：
４０ｍＬのポリプロピレン固相反応容器に、メリフィールド：リンク樹脂（３７８ｍｇ、０.２００ミリモル）を添加した。樹脂を次のように３回洗浄（膨潤）させた：反応容器に、ＤＭＦ（１０.０ｍＬ）を加え、その上で該混合物を１０分間にわたって定期的に撹拌させ、その後で溶媒をフリットから排出した。膨潤をもう一度繰り返し、ＤＭＦを該容器の底部から除去した。
シングルカップリング操作：
前の工程からの樹脂を含有する反応容器に、ピペリジン：ＤＭＦ（２０：８０ｖ／ｖ、６.０ｍＬ）を添加した。混合物を定期的に５分間撹拌し、次にその溶液をフリットから排出した。該反応容器に、ピペリジン：ＤＭＦ（２０：８０ｖ／ｖ、６.０ｍＬ）を添加した。混合物を５分間にわたって定期的に撹拌し、ついで該溶液をフリットから排出した。樹脂を次のように６回連続して洗浄した：各洗浄について、ＤＭＦ（７.０ｍＬ）を容器の上部を通して加え、得られた混合物を１分間にわたって定期的に撹拌し、その後で溶液をフリットを通して排出した。反応容器に、アミノ酸（ＤＭＦ中０.２Ｍ、５.０ｍＬ、５当量）を、ついでＨＡＴＵ（ＤＭＦ中０.４Ｍ、２.５ｍＬ、５当量）を、および最後にＮＭＭ（Ｎ－メチルモルホリン、ＤＭＦ中０.８Ｍ、０.２５ｍＬ、１０当量）を添加した。該混合物を定期的に２時間にわたって撹拌し、次に該反応溶液をフリットを介して排出した。樹脂を、以下に示されるように、連続して６回洗浄した：各洗浄について、ＤＭＦ（７.０ｍＬ）を容器の上部を通して添加し、得られた混合物を定期的に１分間にわたって撹拌し、その後で該溶液をフリットを介して排出した。得られた樹脂を次の工程にて直接使用した。
第二アミノ酸に使用されるダブルカップリング操作：
最初のシングルカップリング操作が終了した後、該カップリングが完了したことを確かなものとするために該操作をもう一度繰り返した。
カスタムアミノ酸カップリング操作
操作は、上記の第二アミノ酸に使用されるシングルカップリング操作およびダブルカップリング操作と同じである。
クロロアセチルクロリドカップリング操作：
前の工程からの樹脂を含有する反応容器に、ピペリジン：ＤＭＦ（２０：８０ｖ／ｖ、６.０ｍＬ）を添加した。混合物を定期的に５分間撹拌し、次にその溶液をフリットを通して排出した。該反応容器に、ピペリジン：ＤＭＦ（２０：８０ｖ／ｖ、６.０ｍＬ）を添加した。混合物を５分間にわたって定期的に撹拌し、ついで該溶液をフリットを通して排出した。樹脂を次のように６回連続して洗浄した：各洗浄について、ＤＭＦ（７.０ｍＬ）を容器の上部を通して加え、得られた混合物を１分間にわたって定期的に撹拌し、その後で溶液をフリットを通して排出した。反応容器に、クロロアセチルクロリド（ＤＭＦ中０.４Ｍ、８ｍＬ、１６当量）を、次にＮＭＭ（Ｎ－メチルモルホリン、ＤＭＦ中０.８Ｍ、８ｍＬ、３２当量）を添加した。該混合物を定期的に３０分間にわたって撹拌し、次に該溶液をフリットを介して排出した。樹脂を、以下に示されるように、連続して３回洗浄した：各洗浄について、ＤＭＦ（７.０ｍＬ）を容器の上部に添加し、得られた混合物を定期的に９０秒間にわたって撹拌し、その後で該溶液をフリットを介して排出した。反応をもう一度繰り返した。樹脂を次のように５回連続して洗浄した：各洗浄について、ＤＭＦ（７.０ｍＬ）を容器の上部に加え、得られた混合物を９０秒間にわたって定期的に撹拌し、その後で溶液をフリットを通して排出した。次に、樹脂を、以下に示されるように、連続して５回洗浄した：各洗浄について、ＣＨ２Ｃｌ２（５.０ｍＬ）を該容器の上部に加え、得られた混合物を定期的に９０秒間にわたって撹拌し、その後で該溶液をフリットを通して排出した。得られた樹脂を１０分間にわたってＮ２ストリームの下に置いた。
グローバル脱保護方法：
特記されない限り、すべての操作は手動で行われた。「グローバル脱保護方法」の操作は、０.０５ミリモルの規模で行われる実験で説明され、その規模は樹脂に結合したリンクリンカーの量で決定される。「脱保護溶液」は、１００ｍＬのガラスバイアルにおいて、トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）、ＤＴＴ（５００ｍｇ）、およびトリイソプロピルシラン（１ｍＬ）を合わせることで製造された。樹脂を反応容器から取り出し、５０ｍＬのプラスチック製遠心管（ＶＷＲ－７６１７６－９５２）に移した。該遠心管に、「脱保護溶液」（２.０ｍＬ）を加えた。該混合物を、手動で、ついで振盪器（２００ＲＰＭ、４５－６０分間）で激しく振盪させた。該混合物に、Ｅｔ２Ｏ（４０ｍＬ）を添加した。混合物を激しく混合し、その際に有意な量の白色固体が沈殿した。該混合物を３分間にわたって遠心分離に付し、次に溶液を固体からデカントさせて廃棄した。固体をＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）に懸濁させ、再び激しく振盪させ；次に混合物を３分間にわたって遠心分離に付し；溶液を固体からデカントさせて、廃棄し、粗ペプチドの混合物を、樹脂がなおもその中にある、白色ないしオフホワイトの固体として得た。
環化方法：
すべての操作は、特記されない限り、手動で行われた。「環化方法」の操作は、０.０５ミリモルの規模で実行される実験で説明され、その規模は、ペプチドを生成するのに使用された樹脂に結合したリンクリンカーの量で決定される。この規模は、操作において用いられるペプチドの量を直接測定することに基づかない。樹脂と混合した粗ペプチドの固体を３５ｍｌのＤＭＦに溶かし、２ｍｌのジイソプロピルエチルアミンを加えた。次に懸濁液を１２－１８時間振盪させた（１５０ＲＰＭ／分）。反応溶液／懸濁液を、３５℃で約５時間にわたって遠心濃縮を介して濃縮させ、次に該残渣を２ｍｌのＤＭＦに溶かし、濾過した。所望の生成物を含有する濾液を逆相ＨＰＬＣ精製に供し、所望の環状ペプチドを得た。
精製方法Ａ：
粗材料を、以下の条件を用い、分取性ＬＣ／ＭＳを介して精製した：カラム：エックスブリッジ（XBridge）Ｃ１８、２００ｍｍｘ３０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：４３％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって４３－８３％Ｂとし、ついで１００％Ｂで２分間保持する；流速：４５ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。フラクションの収集をＭＳおよびＵＶシグナルで始めた。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を介して乾燥させた。
精製方法Ｂ：
粗材料を、以下の条件を用い、分取性ＬＣ／ＭＳを介して精製した：カラム：エックスブリッジＣ１８、２００ｍｍｘ１９ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：４０％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって４０－８０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。フラクションの収集をＭＳシグナルで始めた。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を介して乾燥させた。
純度分析：
分析性ＬＣ／ＭＳを用いて最終純度を測定した。注入１条件：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ（Waters XBridge）Ｃ１８、２.１ｍｍｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０％Ｂから１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５０分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）。注入２条件：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、２.１ｍｍｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０％Ｂから１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５０分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）。
Figure 2022533233000064
 磁気撹拌棒（ｍａｇｎ）を入れた５００ｍｌのＲＢＦ中の、ＦＭＯＣ－ＤＡＰ－ＯＨ（５ｇ、１５.３２ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（６.６９ｍＬ、３８.３ミリモル）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中懸濁液に、無水ピバリン酸（３.４２ｇ、１８.３９ミリモル）を０℃で添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。該反応混合物を濃縮してＤＣＭを除去し、残りをＥｔＯＡｃ／水性ブライン（２、３滴の１.０ＭのＨＣｌを添加することでわずかに酸性）の間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（５ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯクロマトグラフィーシステム；ＲｅｄｉＳｅｐＲｆ １２０ｇカラム；メタノール／ＤＣＭ、勾配：０％～５０％）に付して精製し、６.６ｇの所望の生成物を得、それを最小量のＤＣＭに溶かし、ヘキサン（１０００ｍｌ）で希釈し、生成物を白色の固体として沈殿させ、それを濾過によって集め、所望の生成物／（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－ピバルアミドプロピオン酸（５.５ｇ、１２.０６ミリモル、収率７９％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ８.０５（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｂｒｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.６１（ｂｒｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.４２（ｂｒｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３７－７.３１（ｍ，２Ｈ）、６.６７（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.３０（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.４１（ｂｒｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.３３（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.２８－４.２１（ｍ，１Ｈ）、３.８１（ｂｒｄ，Ｊ＝１３.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.６３－３.５３（ｍ，１Ｈ）、１.２３（ｂｒｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝４１１
Figure 2022533233000065
 ＦＭＯＣ－ＤＡＢ－ＯＨ（５ｇ、１４.６９ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（６.４１ｍＬ、３６.７ミリモル）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中懸濁液に、無水ピバル酸（３.２８ｇ、１７.６３ミリモル）を０℃で添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、ＤＣＭを除去し、残りをＥｔＯＡｃ／水性ブライン（２、３滴のＨＣｌを添加することでわずかに酸性）の間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（４ｘ８０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（４ｘ８０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ；ＲｅｄｉＳｅｐＲｆ １２０ｇカラム；メタノール／ＤＣＭ、勾配：０％～５０％）に付して精製し、７ｇの所望の生成物を得、それを最小量のＤＣＭに溶かし、ヘキサン（１０００ｍｌ）で希釈し、生成物を沈殿させ、それを濾過によって集め、（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－４－ピバルアミドブタン酸（６ｇ、１２.７２ミリモル、収率８７％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ７.７８（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.６１（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.４４－７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.３５－７.３０（ｍ，２Ｈ）、６.６９（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.８８（ｂｒｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.４２（ｂｒｄｄ，Ｊ＝６.９、３.２Ｈｚ，２Ｈ）、４.２９（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.２２（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.７２（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１３.５、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.９９（ｓ，１Ｈ）、２.１３－２.００（ｍ，１Ｈ）、１.９４－１.８３（ｍ，１Ｈ）、１.２８－１.２４（ｍ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝４２５.０５
表２中に示される実施例は、上記の方法を用いて、製造された。
表２
Figure 2022533233000066
Figure 2022533233000067
Figure 2022533233000068
Figure 2022533233000069
Figure 2022533233000070
Figure 2022533233000071
Figure 2022533233000072
Figure 2022533233000073
Figure 2022533233000074
Figure 2022533233000075
Figure 2022533233000076
Figure 2022533233000077
Figure 2022533233000078
Figure 2022533233000079
Figure 2022533233000080
一般的操作：
すべての操作は、プレリュード型ペプチド合成装置（Protein Technologies製）での自動化の下で実施された。特記されない限り、操作はすべて、ボトムフリットを備えた４０ｍｌの反応容器中で行われた。該容器を、容器の底部と上部の両方を介して、プレリュード型ペプチド合成装置に接続する。ＤＭＦおよびＤＣＭを、該容器の上部を通して、添加し、それでチューブの側面を均等に洗い流すことができる。残りの試薬はチューブの底部を通して添加され、フリットを上方に通過して、樹脂と接触する。溶液をすべてチューブの底部から取り出す。「周期的撹拌」とは、ボトムフリットを介するＮ２ガスの短いパルスを表す；パルスは約５秒間続き、３０秒毎に発生する。クロロアセチル無水物のＤＭＦ中０.４Ｍ溶液を、製造から５日以内に用いた。アミノ酸溶液は、一般には、製造から３週間を超えて使用されなかった。ＨＡＴＵ溶液は製造の５日以内に使用された。ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＨＡＴＵ＝１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１,２,３－トリアゾロ［４,５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシド・ヘキサフルオロリン酸塩；ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン；リンク（Rink）＝（２,４－ジメトキシフェニル）（４－アルコキシフェニル）メタナミンであり、「４－アルコキシ」はポリスチレン樹脂との接続の位置および型を記載する。使用の樹脂は、リンクリンカー（窒素にてＦｍｏｃ保護される）を、１００－２００メッシュ、１％ＤＶＢ、０.５３ミリモル／ｇのローディングで含む、メリフィールド（Merrifield）ポリマー（ポリスチレン）である。使用の一般的アミノ酸を、括弧内に示される側鎖保護基と共に、以下に列挙する。
Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｂｚｔ－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｄａｂ（Ｂｏｃ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｉｌｅ－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｎｌｅ－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｍｅｔ－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－［Ｎ－Ｍｅ］Ａｌａ－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－［Ｎ－Ｍｅ］Ｎｌｅ－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｓａｒ－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ；Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ
「プレリュード方法Ａ」の操作は、０.２ミリモルの規模で行われる実験で説明され、その規模は樹脂に結合したリンクリンカーの量で決定される。この規模は、上記したリンク－メリフィールド樹脂の約３７８ｍｇに相当する。アミノ酸カップリングの前に、すべてのペプチド合成シーケンスは、「樹脂－膨潤操作」として下記される、樹脂－膨潤操作で始まった。アミノ酸と第一アミンのＮ－末端とのカップリングは、下記の「シングルカップリング操作」を用いた。アミノ酸と第二アミンのＮ－末端とのカップリングは、下記の「ダブル－カップリング操作」を用いた。クロロアセチルクロリドのペプチドのＮ－末端とのカップリングは、下記の「クロロアセチルクロリドカップリング操作」にて説明される。
樹脂－膨潤操作：
４０ｍＬのポリプロピレン固相反応容器に、メリフィールド：リンク樹脂（３７８ｍｇ、０.２００ミリモル）を添加した。樹脂を次のように３回洗浄（膨潤）させた：反応容器に、ＤＭＦ（１０.０ｍＬ）を加え、その上で該混合物を１０分間にわたって定期的に撹拌させ、その後で溶媒をフリットから排出した。膨潤をもう一度繰り返し、ＤＭＦを該容器の底部から除去した。
シングルカップリング操作：
前の工程からの樹脂を含有する反応容器に、ピペリジン：ＤＭＦ（２０：８０ｖ／ｖ、６.０ｍＬ）を添加した。混合物を定期的に５分間撹拌し、次にその溶液をフリットから排出した。該反応容器に、ピペリジン：ＤＭＦ（２０：８０ｖ／ｖ、６.０ｍＬ）を添加した。混合物を５分間にわたって定期的に撹拌し、ついで該溶液をフリットから排出した。樹脂を次のように連続して６回洗浄した：各洗浄について、ＤＭＦ（７.０ｍＬ）を容器の上部を通して加え、得られた混合物を１分間にわたって定期的に撹拌し、その後で溶液をフリットを通して排出した。反応容器に、アミノ酸（ＤＭＦ中０.２Ｍ、５.０ｍＬ、５当量）を、ついでＨＡＴＵ（ＤＭＦ中０.４Ｍ、２.５ｍＬ、５当量）を、および最後にＮＭＭ（Ｎ－メチルモルホリン、ＤＭＦ中０.８Ｍ、０.２５ｍＬ、１０当量）を添加した。該混合物を定期的に２時間にわたって撹拌し、次に該反応溶液をフリットを介して排出した。樹脂を、以下に示されるように、連続して６回洗浄した：各洗浄について、ＤＭＦ（７.０ｍＬ）を容器の上部を通して添加し、得られた混合物を定期的に１分間にわたって撹拌し、その後で該溶液をフリットを介して排出した。得られた樹脂を次の工程にて直接使用した。
第二アミノ酸に使用されるダブルカップリング操作：
最初のシングルカップリング操作が終了した後、該カップリングが完了したことを確かなものとするために該操作をもう一度繰り返した。
クロロアセチルクロリドカップリング操作：
前の工程からの樹脂を含有する反応容器に、ピペリジン：ＤＭＦ（２０：８０ｖ／ｖ、６.０ｍＬ）を添加した。混合物を定期的に５分間撹拌し、次にその溶液をフリットを通して排出した。該反応容器に、ピペリジン：ＤＭＦ（２０：８０ｖ／ｖ、６.０ｍＬ）を添加した。混合物を５分間にわたって定期的に撹拌し、ついで該溶液をフリットを通して排出した。樹脂を次のように６回連続して洗浄した：各洗浄について、ＤＭＦ（７.０ｍＬ）を容器の上部を通して加え、得られた混合物を１分間にわたって定期的に撹拌し、その後で溶液をフリットを通して排出した。反応容器に、クロロアセチルクロリド（ＤＭＦ中０.４Ｍ、８ｍＬ、１６当量）を、次にＮＭＭ（Ｎ－メチルモルホリン、ＤＭＦ中０.８Ｍ、８ｍＬ、３２当量）を添加した。該混合物を定期的に３０分間にわたって撹拌し、次に該溶液をフリットを介して排出した。樹脂を、以下に示されるように、連続して３回洗浄した：各洗浄について、ＤＭＦ（７.０ｍＬ）を容器の上部に添加し、得られた混合物を定期的に９０秒間にわたって撹拌し、その後で該溶液をフリットを介して排出した。反応をもう一度繰り返した。樹脂を次のように連続して５回洗浄した：各洗浄について、ＤＭＦ（７.０ｍＬ）を容器の上部に加え、得られた混合物を９０秒間にわたって定期的に撹拌し、その後で溶液をフリットを通して排出した。次に、樹脂を、以下に示されるように、連続して５回洗浄した：各洗浄について、ＣＨ２Ｃｌ２（５.０ｍＬ）を該容器の上部に加え、得られた混合物を定期的に９０秒間にわたって撹拌し、その後で該溶液をフリットを通して排出した。得られた樹脂を１０分間にわたってＮ２ストリームの下に置いた。
グローバル脱保護方法：
特記されない限り、すべての操作は手動で行われた。「グローバル脱保護方法」の操作は、０.０５ミリモルの規模で行われる実験で説明され、その規模は樹脂に結合したリンクリンカーの量で決定される。「脱保護溶液」は、１００ｍＬのガラスバイアルにおいて、トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）、ＤＴＴ（５００ｍｇ）、およびトリイソプロピルシラン（１ｍＬ）を合わせることで製造された。樹脂を反応容器から取り出し、５０ｍＬのプラスチック製遠心管に移した。該遠心管に、「脱保護溶液」（２.０ｍＬ）を加えた。該混合物を、手動で、ついで振盪器（２００ＲＰＭ、４５－６０分間）で激しく振盪させた。該混合物に、Ｅｔ２Ｏ（４０ｍＬ）を添加した。混合物を激しく混合し、その際に有意な量の白色固体が沈殿した。該混合物を３分間にわたって遠心分離に付し、次に溶液を固体からデカントさせて廃棄した。固体をＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）に懸濁させ、再び激しく振盪させ；次に混合物を３分間にわたって遠心分離に付し；溶液を固体からデカントさせて、廃棄し、粗ペプチドの混合物を、樹脂がなおもその中にある、白色ないしオフホワイトの固体として得た。
環化方法：
すべての操作は、特記されない限り、手動で行われた。「環化方法」の操作は、０.０５ミリモルの規模で実行される実験で説明され、その規模は、ペプチドを生成するのに使用された樹脂に結合したリンクリンカーの量で決定される。この規模は、操作において用いられるペプチドの量を直接測定することに基づかない。樹脂と混合した粗ペプチドの固体を３５ｍｌのＤＭＦに溶かし、２ｍｌのジイソプロピルエチルアミンを加えた。次に懸濁液を１２－１８時間振盪させた（１５０ＲＰＭ／分）。反応溶液／懸濁液を、３５℃で約５時間にわたって遠心濃縮を介して濃縮させ、次に該残渣を２ｍｌのＤＭＦに溶かし、濾過した。所望の生成物を含有する濾液を逆相ＨＰＬＣ精製に供し、所望の環状ペプチドを得た。
中間体１の製造
Figure 2022533233000081
 Ｆｍｏｃ－Ａｓｐ（ＯＨ）－ＯｔＢｕ（１２ｇ、２９.２ミリモル）、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）（２０.４２ｍＬ、４０.８ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（１０.１９ｍＬ、５８.３ミリモル）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１４.４２ｇ、３７.９ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して溶媒の大部分を除去し、残りをＥｔＯＡｃ／水性重炭酸ナトリウムの間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、
水性重炭酸ナトリウム（４ｘ１００ｍｌ）およびブライン（３ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、tert－ブチル Ｎ２－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｎ４,Ｎ４－ジメチル－Ｌ－アスパラギネート（１３ｇ、２６.７ミリモル、収率９１％）を明黄色の泡沫状固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ７.７８（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.６４（ｄｄ，Ｊ＝７.４、３.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.４２（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.３５－７.３０（ｍ，２Ｈ）、６.１５（ｂｒｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.５９－４.５１（ｍ，１Ｈ）、４.４５（ｄｄ，Ｊ＝１０.２、７.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.３２－４.２８（ｍ，１Ｈ）、４.２６（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.１４（ｄｄ，Ｊ＝１６.６、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.０２（ｓ，３Ｈ）、２.９７（ｓ，３Ｈ）、２.８２（ｓ，１Ｈ）、１.４９（ｓ，９Ｈ）
中間体２の製造
Figure 2022533233000082
 tert－ブチル Ｎ２－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｎ４,Ｎ４－ジメチル－Ｌ－アスパラギネート（１３ｇ、２９.６ミリモル）およびトリイソプロピルシラン（５.６３ｇ、３５.６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１１４ｍＬ、１４８２ミリモル）を０℃で添加した。得られた混合物を室温にて窒素下で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残りをＥｔＯＡｃ／ブラインの間に分配した。水層のｐＨを１.０Ｍ水酸化ナトリウムを用いてｐＨが約６になるまで中和した。有機層を合わせ、ブライン（３ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、ついで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム；ＲｅｄｉＳｅｐＲｆ ２４０ｇカラム；メタノール／ＤＣＭ、勾配：０％～３０％）に付して精製し、Ｎ２－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｎ４,Ｎ４－ジメチル－Ｌ－アスパラギン（８ｇ、２４.８４ミリモル、収率６５％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ、） δ ７.７４（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｄｄ，Ｊ＝７.５、７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｄｄ，Ｊ＝７.５、７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.６２（ｄｄｄ，Ｊ＝９.３、８.３、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.４７（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.０７（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.００（ｓ，３Ｈ）、２.９４（ｓ，３Ｈ）、２.８７（ｄｄ，Ｊ＝１５.０、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.７８（ｄｄ，Ｊ＝１５.０、９.３Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝３８３
実施例１０００１の製造
Figure 2022533233000083
 実施例１０００１は、上記した一般的操作に従って、製造された。粗材料を、次の条件：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、２００ｍｍｘ１９ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：３５％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって３５－７５％Ｂとし、次に１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃、で分取性ＬＣ／ＭＳを介して精製した。フラクションの収集をＵＶシグナルで始めた。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を介して乾燥させた。ＬＣＭＳ分析による生成物の純度の推定は９５％であった。分析性ＬＣ／ＭＳを用いて最終純度を測定した。注入１の条件：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ（Waters XBridge）Ｃ１８、２.１ｍｍ ｘ ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５０分間保持する；流れ：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）。注入１の結果：純度：９５.３％；質量の測定値：９８６.１６；保持時間：２.０７分；注入２の条件：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジＣ１８、２.１ｍｍ ｘ ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５０分間保持する；流れ：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）。注入２の結果：純度：９５.１％；質量の測定値：９８７；保持時間：２.３４分
実施例１０００２の製造
Figure 2022533233000084
 実施例１０００２は、上記の一般的操作に従って、製造された。粗生成物は、実施例１にて記載される分取性ＨＰＬＣに付して、精製された。生成物の純度は９４％であった。Ｍ＋Ｈ＝１９３８
下記にて例示される実施例はすべて、合成装置で上記した「一般的操作」と同様の次の操作により製造された。
実施例１０００３の製造
Figure 2022533233000085
 粗材料を、次の条件：カラム：ウォーターズ（Waters）ＣＳＨ Ｆｌｕｏｒｏ Ｐｈｅｎｙｌ、２００ｍｍｘ１９ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋酢酸アンモニウム；勾配：２０％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって２０－６０％Ｂとし、次に１００％Ｂで２分間保持する；流速：２５ｍＬ／分；カラム温度：２５℃、で分取性ＬＣ／ＭＳを介して精製した。フラクションの収集をＭＳおよびＵＶシグナルで始めた。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を介して乾燥させた。ＬＣＭＳ分析による生成物の純度の推定は９２％であった。分析性ＬＣ／ＭＳを用いて最終純度を測定した。注入１条件：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジＣ１８、２.１ｍｍ ｘ ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度： ５０℃；勾配：３分間にわたって０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５０分間保持する；流れ：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）。注入１の結果：純度：９２.６％；質量の測定値：１８８６.８７、１８８８.１；保持時間：１.８４、１.９８分；注入２の条件：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジＣ１８、２.１ｍｍ ｘ ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５０分間保持する；流れ：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）。注入２の結果：純度：９２.１％；質量の測定値：１８８７.１２；保持時間：２.０６分
実施例１０００４の製造
Figure 2022533233000086
 粗材料を、次の条件：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、２００ｍｍｘ１９ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：３２％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって３２－７２％Ｂとし、次に１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃、で分取性ＬＣ／ＭＳを介して精製した。フラクションの収集をＭＳシグナルで始めた。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を介して乾燥させた。該材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、２００ｍｍ ｘ １９ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：３２％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって３２－７２％Ｂとし、次に１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃、で精製した。フラクションの収集をＭＳシグナルで始めた。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を介して乾燥させた。該材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、２００ｍｍ ｘ ３０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２３％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって２３－６３％Ｂとし、ついで１００％Ｂで２分間保持する；流速：４５ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。フラクションの収集をＭＳおよびＵＶシグナルで始めた。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を介して乾燥させた。ＬＣＭＳ分析による生成物の純度の推定値は９９％であった。分析性ＬＣ／ＭＳを用いて最終純度を測定した。注入１の条件：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジＣ１８、２.１ｍｍ ｘ ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５０分間保持する；流れ：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）。注入１の結果：純度：１００.０％；質量の測定値：１９１２.１；保持時間：１.７１分；注入２の条件：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジＣ１８、２.１ｍｍ ｘ ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５０分間保持する；流れ：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）。注入２の結果：純度： ９８.９％；質量の測定値：１９１１.１６；保持時間：２.０１分
実施例１０００５の製造
Figure 2022533233000087
 粗材料を、次の条件：カラム：ウォーターズ ＣＳＨ Ｆｌｕｏｒｏ Ｐｈｅｎｙｌ、２００ｍｍｘ１９ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋酢酸アンモニウム；勾配：２１％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって２１－６１％Ｂとし、次に１００％Ｂで２分間保持する；流速：２５ｍＬ／分；カラム温度：２５℃、で分取性ＬＣ／ＭＳを介して精製した。フラクションの収集は、ＭＳおよびＵＶシグナルで始めた。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を介して乾燥させた。材料は、分取性ＬＣ／ＭＳを介して、次の条件：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１５０ｍｍ ｘ ３０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：３１％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって３１－７１％Ｂとし、ついで１００％Ｂで２分間保持する；流速：４０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。フラクションの収集をＭＳおよびＵＶシグナルで始めた。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を介して乾燥させた。該材料を、分取性ＬＣ／ＭＳを介して、以下の条件：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、２００ｍｍ ｘ ３０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：３２％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって３２－７２％Ｂとし、ついで１００％Ｂで２分間保持する；流速：４５ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。フラクションの収集をＭＳおよびＵＶシグナルで始めた。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を介して乾燥させた。該材料を、分取性ＬＣ／ＭＳを介して、次の条件：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、２００ｍｍ ｘ ３０ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：３５％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって３５－７５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで２分間保持する；流速：４０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。フラクションの収集をＭＳおよびＵＶシグナルで始めた。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を介して乾燥させた。ＬＣＭＳによる生成物の純度の推定値は９７％であった。分析性ＬＣ／ＭＳを用いて最終純度を測定した。注入１の条件：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジＣ１８、２.１ｍｍ ｘ ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５０分間保持する；流れ：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）。注入１の結果：純度：１００.０％；質量の測定値：９５５.１６；保持時間：２.０４分。注入２の条件：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジＣ１８、２.１ｍｍ ｘ ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.１％ トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５０分間保持する；流れ：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）。注入２の結果：純度：９６.７％；質量の測定値：９５５.３；保持時間：２.０９分間；分析条件Ｂ：保持時間＝２.８４分間；ＥＳＩ－ＭＳ（＋） ｍ／ｚ ９６４.１（Ｍ＋２Ｈ）
生物学的活性
式（Ｉ）の化合物の、ＰＤ－Ｌ１との結合能を、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１均一系時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）結合アッセイを用いて調査した。
均一系時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）結合アッセイ
ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１の相互作用は、２つのタンパク質の細胞外ドメインの可溶性の精製された調製物を用いて、評価することができる。ＰＤ－１およびＰＤ－Ｌ１タンパク質の細胞外ドメインは、検出タグ付きの融合タンパク質として発現され、ＰＤ－１では、該タグはイムノグロブリンのＦｃ部分（ＰＤ－１－Ｉｇ）であり、ＰＤ－Ｌ１では、それは６ヒスチジンのモチーフ（ＰＤ－Ｌ１－Ｈｉｓ）であった。あらゆる結合実験は、０.１％（重量）ウシ血清アルブミンおよび０.０５％（ｖ／ｖ）ツィーン２０を添加したｄＰＢＳからなるＨＴＲＦアッセイバッファー中で実施された。ｈ／ＰＤ－Ｌ１－Ｈｉｓ結合アッセイでは、阻害剤をＰＤ－Ｌ１－Ｈｉｓ（最終１０ｎＭ）と一緒に４μｌのアッセイバッファー中にて１５分間にわたってプレインキュベートし、つづいて１μｌのアッセイバッファー中のＰＤ－１－Ｉｇ（最終２０ｎＭ）を添加し、１５分間にわたってさらにインキュベートした。ＨＴＲＦ検出は、ユーロピウムクリプテート標識の抗Ｉｇ（最終１ｎＭ）およびアロフィコシアニン（ＡＰＣ）標識の抗Ｈｉｓ（最終２０ｎＭ）を用いて達成された。抗体をＨＴＲＦ検出バッファーで希釈し、５μｌを結合反応体の上に分注した。反応混合物を３０分間にわたって平衡状態とし、その結果としてのシグナル（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ割合）をＥｎＶｉｓｉｏｎ蛍光光度計を用いて得た。ヒトタンパク質のＰＤ－１－Ｉｇ／ＰＤ－Ｌ２－Ｈｉｓ（各々、２０＆５ｎＭ）およびＣＤ８０－Ｈｉｓ／ＰＤ－Ｌ１－Ｉｇ（各々、１００＆１０ｎＭ）の間でさらなる結合アッセイが確立された。
組換えタンパク質
免疫グロブリンＧ（Ｉｇ）エピトープタグのＣ－末端ヒトＦｃドメインを有するヒトＰＤ－１（２５－１６７）［ｈＰＤ－１（２５－１６７）－３Ｓ－ＩＧ］およびＣ－末端Ｈｉｓエピトープタグを有するヒトＰＤ－Ｌ１（１８－２３９）［ｈＰＤ－Ｌ１（１８－２３９）－ＴＶＭＶ－Ｈｉｓ］をＨＥＫ２９３Ｔ細胞で発現させ、タンパク質Ａアフィニティークロマトグラフィーおよびサイズ排除クロマトグラフィーを用いて順次精製した。ヒトＰＤ－Ｌ２－ＨｉｓおよびＣＤ８０－Ｈｉｓは商業的供給源より入手した。
組換えヒトＰＤ－１－Ｉｇの配列
Figure 2022533233000088
 組換えＰＤ－Ｌ１－Ｈｉｓの配列
Figure 2022533233000089
表３は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１均一系時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）結合アッセイにて測定された、本開示の代表例のＩＣ５０値を列挙する。
表３
Figure 2022533233000090
Figure 2022533233000091
式（Ｉ）の化合物は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用の阻害剤としての活性を有し、従って、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用に関連する疾患または欠陥の治療において使用され得る。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用の阻害を介して、本開示の化合物は、ＨＩＶ、敗血症性ショック、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型またはＤ型肝炎、およびがんなどの感染症を治療するのに利用され得る。
発明の概要および要約のセクションではなく、発明を実施するための形態のセクションは、特許請求の範囲を解釈するために使用されるものとすることを理解すべきである。発明の概要および要約のセクションは、発明者によって企図されるように、すべてではないが、１または複数の本発明の例示的な実施態様を記載することができ、かくして本開示および添付した特許請求の範囲をいかなる方法によっても限定するものではない。
本開示は、その特定の機能および関係の実現を示す機能ビルディングブロックを用いて、記載された。これらの機能ビルディングブロックの境界は、便宜的に説明するために、本明細書にて恣意的に定められている。その特定の機能および関係が適切に実行される限り、代替となる境界を定めることができる。
特定の実施態様の上記の説明は、本発明者以外の者が、当該分野の技術の範囲内にある知識を適用することにより、過度の実験を行うことなく、本開示の一般的概念から逸脱することなく、かかる特定の実施態様を容易に修飾し、および／または種々の用途に容易に適応し得る、発明の一般的特性を十分に開示するであろう。従って、かかる適応および修飾は、本明細書にて示される教示および指針に基づいて、開示される実施態様と均等の意味および均等の範囲内にあるものとする。本明細書に記載の技術用語または用語は、説明を目的とするものであって、限定することを目的とするものでなく、その結果、当該明細書の用語または技術用語が、その教示および指針を考慮して、当業者によって解釈され得る、と理解すべきである。
本開示の幅および範囲は、上記の例示としてのいずれの実施態様によっても限定されるものではなく、添付の特許請求の範囲およびその均等物に従ってのみ規定されるべきである。

Claims (16)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2022533233000092
     ［式中：
    Ａは、結合手、
    Figure 2022533233000093
     より選択され；
    ここで：
    Figure 2022533233000094
     はカルボニル基との結合点を意味し、
    Figure 2022533233000095
     は窒素原子との結合点を意味し；
    ｚは０、１、または２であり；
    ｗは１または２であり；
    ｎは０または１であり；
    ｍは１または２であり；
    ｍ’は０または１であり；
    ｐは０、１、または２であり；
    Ｒｘは水素、アミノ、ヒドロキシ、またはメチルであり；
    Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素またはメチルであり；
    Ｒｚは、水素または－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１６であり；ここでＲ１６は、水素、－ＣＨＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または－ＣＨＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；ここでＲ１７は水素または－ＣＨ２ＯＨであって、Ｒ１８は水素またはメチルであり；
    Ｒｖは水素または天然アミノ酸側鎖であり；
    Ｒｃ、Ｒｆ、Ｒｈ、Ｒｉ、およびＲｍは水素であり；
    Ｒｎは水素またはメチルであるか、あるいはｐが０である場合、ＲｖおよびＲｎは、それらの結合する原子と一緒になって、ピロリジン環を形成することができ；
    Ｒａ、Ｒｅ、およびＲｊは、各々独立して、水素またはメチルであり；
    Ｒ５は、－（ＣＨ２）ｑＮＲ５０Ｒ５１、天然アミノ酸側鎖、または非天然アミノ酸側鎖であり；
    Ｒ９は、－（ＣＨ２）ｑ’ＮＲ５０’Ｒ５１’、天然アミノ酸側鎖、または非天然アミノ酸側鎖である；
    ただし、Ｒ５およびＲ９のうちの少なくとも１つは、天然アミノ酸側鎖または非天然アミノ酸側鎖以外の基であり；
    ｑおよびｑ’は、各々独立して、１または２であり；
    Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５０’、およびＲ５１’は、各々独立して、水素、Ｃ１－Ｃ１３アルコキシカルボニル、Ｃ４－Ｃ１３アルキルカルボニル、Ｃ１－Ｃ１３アルキルスルファニルカルボニル、Ｃ１－Ｃ１３ハロアルコキシカルボニル、Ｃ１－Ｃ１３ハロアルキルカルボニル、－ＣＮ、－Ｃ（Ｎ－ＣＮ）Ｃ１－Ｃ１３アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７０Ｒ７１、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ９０Ｒ９１、または－ＳＯ２ＮＲ９０Ｒ９１であり；
    Ｒ７０およびＲ７１は、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ１３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１３アルキル、Ｃ１－Ｃ１３アルキルカルボニル、Ｃ３－Ｃ１４シクロアルキル、またはフェニルＣ１－Ｃ３アルキルであって、ここでフェニルＣ１－Ｃ３アルキルのフェニル部分は、所望により、１、２、または３個の基で置換されてもよく、ここで各基は、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、またはＣ１－Ｃ３アルキルカルボニルであり、ここでフェニルＣ１－Ｃ３アルキルのフェニル部分は、所望により、ジオキソラニル環と縮合してもよく；
    Ｒ９０およびＲ９１は、独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである；
    ただし、Ｒ５が－（ＣＨ２）ｑＮＲ５０Ｒ５１であって、Ｒ９がアミノ酸側鎖または非天然アミノ酸側鎖である場合、Ｒ５０およびＲ５１のうちの少なくとも１つは水素以外の基であり；
    ただし、Ｒ９が－（ＣＨ２）ｑ’ＮＲ５０’Ｒ５１’であって、Ｒ５がアミノ酸側鎖または非天然アミノ酸側鎖である場合、Ｒ５０’およびＲ５１’のうちの少なくとも１つは水素以外の基であり；および
    ただし、Ｒ５が－（ＣＨ２）ｑ’ＮＲ５０’Ｒ５１’であり、Ｒ９が－（ＣＨ２）ｑ’ＮＲ５０’Ｒ５１’である場合、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５０’、およびＲ５１’のうちの少なくとも１つは水素以外の基であり；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、各々独立して、天然アミノ酸側鎖または非天然アミノ酸側鎖であるか；または
    Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、各々独立して、下記に示される、対応する隣接のＲ基と一緒になって環を形成し；
    Ｒｂはメチルであるか、またはＲｂとＲ２とは、それらの結合する原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、またはテトラヒドロチアゾール環を形成し；ここで各環は、所望により、１～４個の基で置換されてもよく、ここで各基は、独立して、アミノ、シアノ、メチル、ハロ、またはヒドロキシであり；
    Ｒｄは、水素またはメチルであるか、あるいはＲｄとＲ４とは、それらの結合する原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、またはテトラヒドロチアゾール環を形成し得；ここで各環は、所望により、１～４個の基で置換されてもよく、ここで各基は、独立して、アミノ、シアノ、メチル、ハロ、ヒドロキシ、またはフェニルであり；
    Ｒｇは水素またはメチルであるか、あるいはＲｇとＲ７とは、それらの結合する原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、またはテトラヒドロチアゾール環を形成し得；ここで各環は、所望により、１～４個の基で置換されてもよく、ここで各基は、独立して、アミノ、ベンジル（ハロ基で所望によって置換されてもよい）、ベンジルオキシ、シアノ、シクロヘキシル、メチル、ハロ、ヒドロキシ、イソキノリニルオキシ（メトキシ基で所望によって置換されてもよい）、キノリニルオキシ（ハロ基で所望によって置換されてもよい）、またはテトラゾリルであり；ここで該ピロリジン環およびピペリジン環は、シクロヘキシル、フェニル、またはインドール基と所望によって縮合してもよく；
    Ｒｋは水素またはメチルであるか、あるいはＲｋとＲ１１とは、それらの結合する原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、またはテトラヒドロチアゾール環を形成し得；ここで各環は、所望により、１～４個の基で置換されてもよく、ここで各基は、独立して、アミノ、シアノ、メチル、ハロ、およびヒドロキシであり；
    ＲＬはメチルであるか、あるいはＲＬとＲ１２とは、それらの結合する原子と一緒になって、アゼチジンまたはピロリジン環を形成し、ここで各環は、所望により、１～４個の基で置換されてもよく、ここで各基は、独立して、アミノ、シアノ、メチル、ハロ、またはヒドロキシである；
    ただし、式（Ｉ）の化合物は、水素以外の４個の置換基を有し、アルファ－メチル置換の環でない、その環の骨格に少なくとも１個の炭素を含有する］
    で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  2. Ａが
    Figure 2022533233000096
     である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  3. ｚが０であり；
    ｗが１であって；
    Ｒｚが－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１６である、
    請求項２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  4. Ｒ１６が水素またはＣＨＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、ここでＲ１７が水素である、請求項３に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  5. Ｒｄがメチルであるか、またはＲｄとＲ４とが、それらの結合する原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、またはテトラヒドロチアゾール環を形成し得；ここで各環は、所望により、１～４個の基で置換されてもよく、ここで各基は、独立して、アミノ、シアノ、メチル、ハロ、ヒドロキシ、またはフェニルであり；
    Ｒｇがメチルであるか、あるいはＲｇとＲ７とが、それらの結合する原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、またはテトラヒドロチアゾール環を形成し得；ここで各環は、所望により、１～４個の基で置換されてもよく、ここで各基は、独立して、アミノ、ベンジル（ハロ基で所望によって置換されてもよい）、ベンジルオキシ、シアノ、シクロヘキシル、メチル、ハロ、ヒドロキシ、イソキノリニルオキシ（メトキシ基で所望によって置換されてもよい）、キノリニルオキシ（ハロ基で所望によって置換されてもよい）、またはテトラゾリルであり；ここで該ピロリジン環およびピペリジン環はシクロヘキシル、フェニル、またはインドール基と所望によって縮合してもよく；および
    Ｒｋがメチルであるか、またはＲｋとＲ１１とが、それらの結合する原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、またはテトラヒドロチアゾール環を形成し得；ここで各環は、所望により、１～４個の基で置換されてもよく、ここで各基は、独立して、アミノ、シアノ、メチル、ハロ、およびヒドロキシである、
    請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  6. ＲｄとＲ４とが、それらの結合する原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、またはテトラヒドロチアゾール環を形成し；ここで各環は、所望により、１～４個の基で置換されてもよく、ここで各基は、独立して、アミノ、シアノ、メチル、ハロ、ヒドロキシ、またはフェニルであり；
    ＲｇとＲ７とが、それらの結合する原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、またはテトラヒドロチアゾール環を形成し得；ここで各環は、所望により、１～４個の基で置換されてもよく、ここで各基は、独立して、アミノ、ベンジル（ハロ基で所望によって置換されてもよい）、ベンジルオキシ、シアノ、シクロヘキシル、メチル、ハロ、ヒドロキシ、イソキノリニルオキシ（メトキシ基で所望によって置換されてもよい）、キノリニルオキシ（ハロ基で所望によって置換されてもよい）、またはテトラゾリルであり；ここで該ピロリジン環およびピペリジン環は、シクロヘキシル、フェニル、またはインドール基と所望によって縮合してもよく；および
    Ｒｋがメチルである、
    請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  7. Ｒ１が、ビフェニルＣ１－Ｃ３アルキル（ここで該ビフェニルは、所望により、メチル基で置換されてもよい）、ジフェニルメチル、ナフチルＣ１－Ｃ３アルキル、フェノキシＣ１－Ｃ３アルキル（ここで該フェノキシＣ１－Ｃ３アルキルのフェノキシ部分は、所望により、Ｃ１－Ｃ３アルキル基で置換されてもよい）、またはフェニルＣ１－Ｃ３アルキル（ここで該フェニルＣ１－Ｃ３アルキルのフェニル部分は、所望により、１、２、３、４または５個の基で置換されてもよく、ここで各基は、独立して、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキルスルホニルアミノ、アミド、アミノ、アミノＣ１－Ｃ３アルキル、アミノスルホニル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ハロＣ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、－ＮＣ（ＮＨ２）２、ニトロ、または－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２である）であり；
    Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシＣ１－Ｃ３アルキル、またはＣ１－Ｃ３アルキルスルファニルＣ１－Ｃ３アルキルであるか、またはＲ２とＲｂとが、それらの結合する原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、またはテトラヒドロチアゾール環を形成し；ここで各環は、所望により、１～４個の基で置換されてもよく、ここで各基は、独立して、アミノ、シアノ、メチル、ハロ、またはヒドロキシルであり；
    Ｒ３が、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１－Ｃ３アルキル、カルボキシＣ１－Ｃ３アルキル、またはＮＲｔＲｕカルボニルＣ１－Ｃ３アルキルであり、ここでＲｔおよびＲｕは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、またはトリフェニルメチルであり；
    Ｒ４とＲｄとが、それらの結合する原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、またはテトラヒドロチアゾール環を形成し；ここで各環は、所望により、１～４個の基で置換されてもよく、ここで各基は、独立して、アミノ、シアノ、メチル、ハロ、ヒドロキシ、またはフェニルであり；
    Ｒ５が－（ＣＨ２）ｑＮＲ５０Ｒ５１であり；
    Ｒ６が、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシＣ１－Ｃ３アルキル、またはＣ１－Ｃ３アルキルスルファニルＣ１－Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ７とＲｇとが、それらの結合する原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、またはテトラヒドロチアゾール環を形成し得；ここで各環は、所望により、１～４個の基で置換されてもよく、ここで各基は、独立して、アミノ、ベンジル（ハロ基で所望によって置換されてもよい）、ベンジルオキシ、シアノ、シクロヘキシル、メチル、ハロ、ヒドロキシ、イソキノリニルオキシ（メトキシ基で所望によって置換されてもよい）、キノリニルオキシ（ハロ基で所望によって置換されてもよい）、またはテトラゾリルであり；ここで該ピロリジン環およびピペリジン環は、シクロヘキシル、フェニル、またはインドール基と所望によって縮合してもよく；
    Ｒ８およびＲ１０が、各々独立して、アザインドリルＣ１－Ｃ３アルキル、ベンゾチアゾリルＣ１－Ｃ３アルキル、ベンゾチエニルＣ１－Ｃ３アルキル、ベンジルオキシＣ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ１４シクロアルキルＣ１－Ｃ３アルキル、フラニルＣ１－Ｃ３アルキル、イミダゾリルＣ１－Ｃ３アルキル、ピリジニルＣ１－Ｃ３アルキル、チアゾリルＣ１－Ｃ３アルキル、チエニルＣ１－Ｃ３アルキル、またはインドリルＣ１－Ｃ３アルキルであり、ここで該インドリルＣ１－Ｃ３アルキルのインドリル部分は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、カルボキシＣ１－Ｃ３アルキル、ハロ、ハロＣ１－Ｃ３アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、またはフェニルである、１つの基で所望により置換されてもよく、ここで該フェニルは１、２または３個の基で所望により置換されてもよく、ここで各基は、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、またはハロであり；
    Ｒ９が－（ＣＨ２）ｑ’ＮＲ５０’Ｒ５１’であり；および
    Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３が、各々独立して、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシＣ１－Ｃ３アルキル、またはＣ１－Ｃ３アルキルスルファニルＣ１－Ｃ３アルキルである、
    請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  8. Ｒ１がフェニルＣ１－Ｃ３アルキルであり、ここでフェニルＣ１－Ｃ３アルキルのフェニル部分は、１、２、３、４または５個の基で所望により置換されてもよく、ここで各基は、独立して、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、アミノ、アミノＣ１－Ｃ３アルキル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ハロＣ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、または－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；
    Ｒ２がＣ１－Ｃ７アルキルであるか、またはＲ２とＲｂとが、それらの結合する原子と一緒になって、ピペリジン環を形成し；
    Ｒ３がＮＲｔＲｕカルボニルＣ１－Ｃ３アルキルであり、ここでＲｔおよびＲｕが、独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ４とＲｄとが、それらの結合する原子と一緒になって、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、またはピペラジン環であり、ここで各環は、所望により、１～４個の基で置換されてもよく、ここで各基は、独立して、アミノ、シアノ、メチル、ハロ、またはヒドロキシであり；
    Ｒ５が－（ＣＨ２）ｑＮＲ５０Ｒ５１であり；
    Ｒ６がＣ１－Ｃ７アルキルであり；
    Ｒ７とＲｇとが、それらの結合する原子と一緒になって、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、またはピペラジン環を形成し、ここで各環は、所望により、１～４個の基で置換されてもよく、ここで各基は、独立して、アミノ、シアノ、メチル、ハロ、またはヒドロキシであり；
    Ｒ８およびＲ１０は、各々独立して、アザインドリルＣ１－Ｃ３アルキルまたはインドリルＣ１－Ｃ３アルキルであり、ここで該インドリルＣ１－Ｃ３アルキルのインドリル部分は、Ｃ１－Ｃ３アルコキシカルボニルＣ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、カルボキシＣ１－Ｃ３アルキル、ハロ、またはヒドロキシである、１つの基で所望により置換されてもよく；
    Ｒ９が－（ＣＨ２）ｑ’ＮＲ５０’Ｒ５１’であり；および
    Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３が、各々独立して、Ｃ１－Ｃ７アルキルである、
    請求項７に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  9. Ｒ５が－（ＣＨ２）ｑＮＲ５０Ｒ５１であり；
    Ｒ９が－（ＣＨ２）ｑ’ＮＲ５０’Ｒ５１’であり；および
    Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５０’、およびＲ５１’が、各々独立して、水素、Ｃ１－Ｃ１３アルキルスルファニルカルボニル、Ｃ１－Ｃ１３ハロアルコキシカルボニル、－ＣＮ、－Ｃ（Ｎ－ＣＮ）Ｃ１－Ｃ１３アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７０Ｒ７１、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ９０Ｒ９１、または－ＳＯ２ＮＲ９０Ｒ９１である；ただし、Ｒ５０およびＲ５１が、各々、水素である場合、Ｒ５０’およびＲ５１’のうちの少なくとも１つは水素以外の基である、
    請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  10. Ｒ５が－（ＣＨ２）ｑＮＲ５０Ｒ５１であり；
    Ｒ９が－（ＣＨ２）ｑ’ＮＲ５０’Ｒ５１’であり；および
    Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５０’、およびＲ５１’が、各々独立して、水素、Ｃ１－Ｃ１３アルコキシカルボニル、Ｃ４－Ｃ１３アルキルカルボニル、またはＣ１－Ｃ１３ハロアルキルカルボニルである；ただし、Ｒ５０およびＲ５１が、各々、水素である場合、Ｒ５０’およびＲ５１’のうちの少なくとも１つは水素以外の基である、
    請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  11. Ａが
    Figure 2022533233000097
     であり；
    ｚが０であり；
    ｗが１であり；
    Ｒｚが－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１６であり；
    Ｒ１６が水素またはＣＨＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、ここでＲ１７が水素であり；
    Ｒ１がフェニルＣ１－Ｃ３アルキルであり、ここでフェニルＣ１－Ｃ３アルキルのフェニル部分は、１、２、３、４または５個の基で所望により置換されてもよく、ここで各基は、独立して、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、アミノ、アミノＣ１－Ｃ３アルキル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ハロＣ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、または－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；
    Ｒ２がＣ１－Ｃ７アルキルであるか、またはＲ２とＲｂとが、それらの結合する原子と一緒になって、ピペリジン環を形成し；
    Ｒ３がＮＲｔＲｕカルボニルＣ１－Ｃ３アルキルであり、ここでＲｔおよびＲｕは、独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ４とＲｄとが、それらの結合する原子と一緒になって、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、またはピペラジン環を形成し、ここで各環は、所望により、１～４個の基で置換されてもよく、ここで各基は、独立して、アミノ、シアノ、メチル、ハロ、またはヒドロキシであり；
    Ｒ５が－（ＣＨ２）ｑＮＲ５０Ｒ５１であり；
    Ｒ６がＣ１－Ｃ７アルキルであり；
    Ｒ７とＲｇとが、それらの結合する原子と一緒になって、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、またはピペラジン環を形成し、ここで各環は、所望により、１～４個の基で置換されてもよく、ここで各基は、独立して、アミノ、シアノ、メチル、ハロ、またはヒドロキシであり；
    Ｒ８およびＲ１０が、各々独立して、アザインドリルＣ１－Ｃ３アルキルまたはインドリルＣ１－Ｃ３アルキルであり、ここで該インドリルＣ１－Ｃ３アルキルのインドリル部分は、Ｃ１－Ｃ３アルコキシカルボニルＣ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、カルボキシＣ１－Ｃ３アルキル、ハロ、またはヒドロキシである、１つの基で所望により置換されてもよく；
    Ｒ９が－（ＣＨ２）ｑ’ＮＲ５０’Ｒ５１’であり；および
    Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３が、各々独立して、Ｃ１－Ｃ７アルキルである、
    請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  12. Ａが
    Figure 2022533233000098
     であり；
    ｚが０であり；
    ｗが１であり；
    Ｒｚが－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１６であり；
    Ｒ１６が水素またはＣＨＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、ここでＲ１７は水素であり；
    Ｒ１がフェニルＣ１－Ｃ３アルキルであり、ここでフェニルＣ１－Ｃ３アルキルのフェニル部分は、１、２、３、４または５個の基で所望により置換されてもよく、ここで各基は、独立して、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、アミノ、アミノＣ１－Ｃ３アルキル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ハロＣ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、または－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；
    Ｒ２がＣ１－Ｃ７アルキルであるか、またはＲ２とＲｂとが、それらの結合する原子と一緒になって、ピペリジン環を形成し；
    Ｒ３がＮＲｔＲｕカルボニルＣ１－Ｃ３アルキルであり、ここでＲｔおよびＲｕは、独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ４とＲｄとが、それらの結合する原子と一緒になって、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、またはピペラジン環を形成し、ここで各環は、所望により、１～４個の基で置換されてもよく、ここで各基は、独立して、アミノ、シアノ、メチル、ハロ、またはヒドロキシであり；
    Ｒ５が－（ＣＨ２）ｑＮＲ５０Ｒ５１であり；ここでＲ５０およびＲ５１は、各々独立して、水素、Ｃ１－Ｃ１３アルキルスルファニルカルボニル、Ｃ１－Ｃ１３ハロアルコキシカルボニル、－ＣＮ、－Ｃ（Ｎ－ＣＮ）Ｃ１－Ｃ１３アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７０Ｒ７１、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ９０Ｒ９１、または－ＳＯ２ＮＲ９０Ｒ９１であり；
    Ｒ６がＣ１－Ｃ７アルキルであり；
    Ｒ７とＲｇとが、それらの結合する原子と一緒になって、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、またはピペラジン環を形成し、ここで各環は、所望により、１～４個の基で置換されてもよく、ここで各基は、独立して、アミノ、シアノ、メチル、ハロ、またはヒドロキシであり；
    Ｒ８およびＲ１０が、各々独立して、アザインドリルＣ１－Ｃ３アルキルまたはインドリルＣ１－Ｃ３アルキルであり、ここで該インドリルＣ１－Ｃ３アルキルのインドリル部分は、Ｃ１－Ｃ３アルコキシカルボニルＣ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、カルボキシＣ１－Ｃ３アルキル、ハロ、またはヒドロキシである、１つの基で所望により置換されてもよく；
    Ｒ９が－（ＣＨ２）ｑ’ＮＲ５０’Ｒ５１’であり；ここでＲ５０’およびＲ５１’は、各々独立して、水素、Ｃ１－Ｃ１３アルキルスルファニルカルボニル、Ｃ１－Ｃ１３ハロアルコキシカルボニル、－ＣＮ、－Ｃ（Ｎ－ＣＮ）Ｃ１－Ｃ１３アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７０Ｒ７１、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ９０Ｒ９１、または－ＳＯ２ＮＲ９０Ｒ９１である；ただし、Ｒ５０およびＲ５１が、各々、水素である場合、Ｒ５０’およびＲ５１’のうちの少なくとも１つは水素以外の基であり；および
    Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３が、各々独立して、Ｃ１－Ｃ７アルキルである、
    請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  13. Ａが
    Figure 2022533233000099
     であり；
    ｚが０であり；
    ｗが１であり；
    Ｒｚが－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１６であり；
    Ｒ１６がＣＨＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、ここでＲ１７は水素であり；
    Ｒ１がフェニルＣ１－Ｃ３アルキルであり、ここでフェニルＣ１－Ｃ３アルキルのフェニル部分は、１、２、３、４または５個の基で所望により置換されてもよく、ここで各基は、独立して、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、アミノ、アミノＣ１－Ｃ３アルキル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ハロＣ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、または－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；
    Ｒ２がＣ１－Ｃ７アルキルであるか、またはＲ２とＲｂとが、それらの結合する原子と一緒になって、ピペリジン環を形成し；
    Ｒ３がＮＲｔＲｕカルボニルＣ１－Ｃ３アルキルであり、ここでＲｔおよびＲｕは、独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ４とＲｄとが、それらの結合する原子と一緒になって、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、またはピペラジン環を形成し、ここで各環は、所望により、１～４個の基で置換されてもよく、ここで各基は、独立して、アミノ、シアノ、メチル、ハロ、またはヒドロキシであり；
    Ｒ５が－（ＣＨ２）ｑＮＲ５０Ｒ５１であり；ここでＲ５０およびＲ５１は、各々独立して、水素、Ｃ１－Ｃ１３アルコキシカルボニル、Ｃ４－Ｃ１３アルキルカルボニル、またはＣ１－Ｃ１３ハロアルキルカルボニルであり；
    Ｒ６がＣ１－Ｃ７アルキルであり；
    Ｒ７とＲｇとが、それらの結合する原子と一緒になって、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、またはピペラジン環を形成し、ここで各環は、所望により、１～４個の基で置換されてもよく、ここで各基は、独立して、アミノ、シアノ、メチル、ハロ、またはヒドロキシであり；
    Ｒ８およびＲ１０が、各々独立して、アザインドリルＣ１－Ｃ３アルキルまたはインドリルＣ１－Ｃ３アルキルであり、ここで該インドリルＣ１－Ｃ３アルキルのインドリル部分は、Ｃ１－Ｃ３アルコキシカルボニルＣ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、カルボキシＣ１－Ｃ３アルキル、ハロ、またはヒドロキシである、１つの基で所望により置換されてもよく；
    Ｒ９が－（ＣＨ２）ｑ’ＮＲ５０’Ｒ５１’であり；ここでＲ５０’およびＲ５１’は、各々独立して、水素、Ｃ１－Ｃ１３アルコキシカルボニル、Ｃ４－Ｃ１３アルキルカルボニル、またはＣ１－Ｃ１３ハロアルキルカルボニルである；ただし、Ｒ５０およびＲ５１が、各々、水素である場合、Ｒ５０’およびＲ５１’のうちの少なくとも１つは水素以外の基であり；および
    Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３が、各々独立して、Ｃ１－Ｃ７アルキルである、
    請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  14. 式（ＩＩ）：
    Figure 2022533233000100
     ［式中：
    Ａは、結合手、
    Figure 2022533233000101
     より選択され；
    ここで：
    Figure 2022533233000102
     はカルボニル基との結合点を意味し、
    Figure 2022533233000103
     は窒素原子との結合点を意味し；
    ｎは０または１であり；
    ｍは１または２であり；
    Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素またはメチルであり；および
    Ｒ１６は、水素、－ＣＨＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または－ＣＨＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；ここで、Ｒ１７が、水素または－ＣＨ２ＯＨであり、ここで、Ｒ１８が水素またはメチルであり；
    Ｒｃ、Ｒｆ、Ｒｈ、Ｒｉ、およびＲｍは水素であり；
    Ｒｎはメチルであり；
    ＲａおよびＲｊは、各々独立して、水素またはメチルであり；
    ｑおよびｑ’は、各々独立して、１または２であり；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、各々独立して、天然アミノ酸側鎖または非天然アミノ酸側鎖であるか；あるいは下記の対応する隣接のＲ基と一緒になって環を形成し；
    Ｒｂはメチルであるか、またはＲｂとＲ２とが、それらの結合する原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、またはテトラヒドロチアゾール環を形成し；ここで各環は、所望により、１～４個の基で置換されてもよく、ここで各基は、独立して、アミノ、シアノ、メチル、ハロ、またはヒドロキシであり；
    Ｒｄは水素またはメチルであるか、またはＲｄとＲ４とが、それらの結合する原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、またはテトラヒドロチアゾール環を形成し得；ここで各環は、所望により、１～４個の基で置換されてもよく、ここで各基は、独立して、アミノ、シアノ、メチル、ハロ、ヒドロキシ、またはフェニルであり；
    Ｒｋは水素またはメチルであるか、あるいはＲｋとＲ１１とが、それらの結合する原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、またはテトラヒドロチアゾール環を形成し得；ここで各環は、所望により、１～４個の基で置換されてもよく、ここで各基は、独立して、アミノ、シアノ、メチル、ハロ、およびヒドロキシであり；
    Ｒｅは水素またはメチルであるか、またはＲｅとＲ５とが、それらの結合する原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、またはテトラヒドロチアゾール環を形成し得；ここで各環は、所望により、１～４個の基で置換されてもよく、ここで各基は、独立して、アミノ、ベンジル（ハロ基で所望によって置換されてもよい）、ベンジルオキシ、シアノ、シクロヘキシル、メチル、ハロ、ヒドロキシ、イソキノリニルオキシ（メトキシ基で所望によって置換されてもよい）、キノリニルオキシ（ハロ基で所望によって置換されてもよい）、またはテトラゾリルであり；ここで該ピロリジン環およびピペリジン環は、シクロヘキシル、フェニル、またはインドール基と所望によって縮合してもよく；
    Ｒｋは水素またはメチルであるか、あるいはＲｋとＲ１１とが、それらの結合する原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、またはテトラヒドロチアゾール環を形成し得；ここで各環は、所望により、１～４個の基で置換されてもよく、ここで各基は、独立して、アミノ、シアノ、メチル、ハロ、およびヒドロキシであり；
    ＲＬはメチルであるか、あるいはＲＬとＲ１２とが、それらの結合する原子と一緒になって、アゼチジンまたはピロリジン環を形成し、ここで各環は、所望により、１～４個の基で置換されてもよく、ここで各基は、独立して、アミノ、シアノ、メチル、ハロ、またはヒドロキシである；
    ただし、式（Ｉ）の化合物は、水素以外の４個の置換基を有し、アルファ－メチル置換の環でない、その環の骨格に少なくとも１個の炭素を含有する］
    で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  15. 免疫応答の強化、刺激、および／または増加を必要とする対象において、その強化、刺激、および／または増加に供する方法であって、治療的に効果的な量の請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を、該対象に投与することを含む、方法。
  16. ＰＤ－Ｌ１のＰＤ－１および／またはＣＤ８０との対象での相互作用を遮断する方法であって、治療的に効果的な量の請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を、該対象に投与することを含む、方法。
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