KR20220010535A - 면역조정제 - Google Patents

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KR20220010535A
KR20220010535A KR1020217041260A KR20217041260A KR20220010535A KR 20220010535 A KR20220010535 A KR 20220010535A KR 1020217041260 A KR1020217041260 A KR 1020217041260A KR 20217041260 A KR20217041260 A KR 20217041260A KR 20220010535 A KR20220010535 A KR 20220010535A
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리-치앙 순
자오싱 멩
폴 스콜라
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브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
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Abstract

본 개시내용에 따라, PD-L1에 결합하고 PD-L1과 PD-1 및 CD80의 상호작용을 억제할 수 있는 마크로시클릭 화합물을 발견하였다. 이들 마크로시클릭 화합물은 시험관내 면역조정 효능을 나타내었으며, 이에 따라 이들 화합물이 암 및 감염성 질환을 포함한 다양한 질환의 치료를 위한 치료 후보가 되도록 한다.

Description

면역조정제
관련 출원에 대한 상호 참조
본 PCT 출원은 2019년 5월 21일에 출원된 미국 가출원 번호 62/850,622의 우선권 이익을 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
전자적으로 제출된 서열 목록에 대한 참조
본 출원과 함께 제출된 ASCII 텍스트 파일 (명칭 3338_149PC01_SL_ST25; 크기: 5736 바이트; 및 생성일: 2020년 5월 20일)의 전자 제출된 서열 목록의 내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
기술분야
본 개시내용은 PD-L1에 결합하고 PD-L1과 PD-1 및 CD80의 상호작용을 억제할 수 있는 마크로시클릭 화합물을 제공한다. 이들 마크로시클릭 화합물은 시험관내 면역조정 효능을 나타내었으며, 이에 따라 이들 화합물이 암 및 감염성 질환을 포함한 다양한 질환의 치료를 위한 치료 후보가 되도록 한다.
단백질 프로그램화된 사멸 1 (PD-1)은 수용체의 CD28 패밀리의 억제 구성원이며, 상기 패밀리는 또한 CD28, CTLA-4, ICOS 및 BTLA를 포함한다. PD-1은 활성화 B 세포, T 세포 및 골수 세포 상에서 발현된다 (Agata et al., supra; Okazaki et al., Curr. Opin. Immunol., 14:779-782 (2002); Bennett et al., J. Immunol., 170:711-718 (2003)).
PD-1 단백질은 Ig 유전자 슈퍼패밀리의 일부인 55 kDa 유형 I 막횡단 단백질이다 (Agata et al., Int. Immunol., 8:765-772 (1996)). PD-1은 막 근위 면역수용체 티로신 억제 모티프 (ITIM) 및 막 원위 티로신-기반 스위치 모티프 (ITSM)를 함유한다 (Thomas, M.L., J. Exp. Med., 181:1953-1956 (1995); Vivier, E. et al., Immunol. Today, 18:286-291 (1997)). CTLA-4와 구조적으로 유사할지라도, PD-1은 CD80 CD86 (B7-2) 결합에 중요한 MYPPY 모티프가 결여되어 있다. PD-1에 대한 2개의 리간드인 PD-L1 (B7-H1) 및 PD-L2 (b7-DC)가 확인된 바 있다. PD-1을 발현하는 T 세포의 활성화는 PD-L1 또는 PD-L2를 발현하는 세포와의 상호작용 시 하향조절되는 것으로 나타났다 (Freeman et al., J. Exp. Med., 192:1027-1034 (2000); Latchman et al., Nat. Immunol., 2:261-268 (2001); Carter et al., Eur. J. Immunol., 32:634-643 (2002)). PD-L1 및 PD-L2 둘 다는 PD-1에 결합하는 B7 단백질 패밀리 구성원이지만, 다른 CD28 패밀리 구성원에는 결합하지 않는다. PD-L1 리간드는 다양한 인간 암에서 풍부하다 (Dong et al., Nat. Med., 8:787-789 (2002)). PD-1 및 PD-L1 사이의 상호작용은 종양 침윤 림프구에서의 감소, T-세포 수용체 매개 증식에서의 감소, 및 암성 세포에 의한 면역 회피를 유발한다 (Dong et al., J. Mol. Med., 81:281-287 (2003); Blank et al., Cancer Immunol. Immunother., 54:307-314 (2005); Konishi et al., Clin. Cancer Res., 10:5094-5100 (2004)). 면역 억제는 PD-1과 PD-L1의 국부 상호작용을 억제함으로써 역전될 수 있고, 그 효과는 PD-1과 PD-L2의 상호작용이 또한 차단되는 경우에 상가적이다 (Iwai et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99:12293-12297 (2002); Brown et al., J. Immunol., 170:1257-1266 (2003)).
PD-L1은 또한 CD80과 상호작용하는 것으로 나타났다 (Butte MJ et al., Immunity;27:111-122 (2007)). 발현 면역 세포 상에서의 PD-L1/CD80의 상호작용은 억제성인 것으로 나타났다. 이러한 상호작용의 차단은 이러한 억제 상호작용을 제거하는 것으로 밝혀졌다 (Paterson AM, et al., J Immunol., 187:1097-1105 (2011); Yang J, et al. J Immunol. Aug 1;187(3):1113-9 (2011)).
PD-1 발현 T 세포가 그의 리간드를 발현하는 세포와 접촉하면, 예컨대 증식, 시토카인 분비, 및 세포독성을 포함한, 항원 자극에 반응하는 기능적 활성이 감소된다. PD-1/PD-L1 또는 PD-L2 상호작용은 감염 또는 종양의 해소 동안, 또는 자기 관용성의 발생 동안의 면역 반응을 하향 조절한다 (Keir, M.E. et al., Annu. Rev. Immunol., 26:Epub (2008)). 종양 질환 또는 만성 감염 동안 발생하는 것과 같은 만성 항원 자극은 상승된 수준의 PD-1을 발현하고 만성 항원에 대한 활성에 대해 기능장애를 갖는 T 세포를 생성한다 (문헌 [Kim et al., Curr. Opin. Imm. (2010)]에서 검토됨). 이는 "T 세포 소진"으로 불린다. B 세포도 또한 PD-1/PD-리간드 억제 및 "소진"을 나타낸다.
PD-L1에 대한 항체를 사용한 PD-1/PD-L1 라이게이션의 차단은 많은 시스템 내에서 T 세포 활성화를 회복 및 증대시키는 것으로 나타났다. 진행성 암을 갖는 환자는 PD-L1에 대한 모노클로날 항체에 의한 요법으로부터 이익을 얻는다 (Brahmer et al., New Engl. J. Med. (2012)). 종양 및 만성 감염의 전임상 동물 모델은 모노클로날 항체에 의한 PD-1/PD-L1 경로의 차단이 면역 반응을 증진시킬 수 있고, 종양 거부 또는 감염의 제어를 발생시킬 수 있음을 제시한 바 있다. PD-1/PD-L1 차단을 통한 항종양 면역요법은 다수의 조직학적으로 별개의 종양에 대한 치료 면역 반응을 증대시킬 수 있다 (Dong, H. et al., "B7-H1 pathway and its role in the evasion of tumor immunity", J. Mol. Med., 81(5):281-287 (2003); Dong, H. et al., "Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion", Nat. Med., 8(8):793-800 (2002)).
PD-1/PD-L1 상호작용의 간섭은 만성 감염을 갖는 시스템 내에서 증진된 T 세포 활성을 유발한다. PD-L1의 차단은 만성 림프구성 맥락 수막염 바이러스 감염을 갖는 마우스에서 바이러스 클리어런스가 개선되게 하고 면역을 회복시켰다 (Barber, D.L. et al., "Restoring function in exhausted CD8 T cells during chronic viral infection", Nature, 439(7077):682-687 (2006)). HIV-1로 감염된 인간화 마우스는 바이러스혈증에 대한 증진된 보호 및 CD4+ T 세포의 바이러스 고갈을 제시한다 (Palmer et al., J. Immunol. (2013)). PD-L1에 대한 모노클로날 항체를 통한 PD-1/PD-L1의 차단은 HIV 환자 (Day, Nature (2006); Petrovas, J. Exp. Med. (2006); Trautman, Nature Med. (2006); D'Souza, J. Immunol. (2007); Zhang, Blood (2007); Kaufmann, Nature Imm. (2007); Kasu, J. Immunol. (2010); Porichis, Blood (2011)), HCV 환자 (Golden-Mason, J. Virol. (2007); Jeung, J. Leuk. Biol. (2007); Urbani, J. Hepatol. (2008); Nakamoto, PLoS Path. (2009); Nakamoto, Gastroenterology (2008)) 및 HBV 환자 (Boni, J. Virol. (2007); Fisicaro, Gastro. (2010); Fisicaro et al., Gastroenterology (2012); Boni et al., Gastro. (2012); Penna et al., J. Hep. (2012); Raziorrough, Hepatology (2009); Liang, World J. Gastro. (2010); Zhang, Gastro. (2008))로부터의 T 세포에 대한 시험관내 항원-특이적 기능성을 회복시킬 수 있다.
PD-L1/CD80 상호작용의 차단은 또한 면역을 자극하는 것으로 밝혀졌다 (Yang J., et al., J Immunol. Aug 1;187(3):1113-9 (2011)). PD-L1/CD80 상호작용의 차단으로부터 발생한 면역 자극은 추가의 PD-1/PD-L1 또는 PD-1/PD-L2 상호작용의 차단과의 조합을 통해 증진되는 것으로 제시된 바 있다.
면역 세포 표현형에서의 변경은 패혈성 쇼크에서 중요한 인자인 것으로 추측된다 (Hotchkiss, et al., Nat Rev Immunol (2013)). 이들은 PD-1 및 PD-L1의 증가된 수준을 포함한다 (Guignant, et al., Crit. Care (2011)). 증가된 수준의 PD-1 및 PD-L1을 갖는 패혈성 쇼크 환자로부터의 세포는 증가된 수준의 T 세포 아폽토시스를 나타낸다. PD-L1에 대한 항체는 면역 세포 아폽토시스의 수준을 감소시킬 수 있다 (Zhang et al., Crit. Care (2011)). 게다가, PD-1 발현 결핍 마우스는 야생형 마우스보다 패혈성 쇼크 증상에 대해 보다 내성이 있다. (Yang J., et al. J Immunol. Aug 1;187(3):1113-9 (2011)). 이러한 연구는 항체를 사용한 PD-L1의 상호작용의 차단이 부적절한 면역 반응을 억제할 수 있고, 질환 징후를 호전시킬 수 있음을 밝혀내었다.
만성 항원에 대한 면역 반응을 증진시키는 것에 더하여, PD-1/PD-L1 경로의 차단은 또한 만성 감염의 맥락에서 치료 백신접종을 포함한 백신접종에 대한 반응을 증진시키는 것으로 나타났다 (Ha, S.J. et al., "Enhancing therapeutic vaccination by blocking PD-1-mediated inhibitory signals during chronic infection", J. Exp. Med., 205(3):543-555 (2008); Finnefrock, A.C. et al., "PD-1 blockade in rhesus macaques: impact on chronic infection and prophylactic vaccination", J. Immunol., 182(2):980-987 (2009); Song, M.-Y. et al., "Enhancement of vaccine-induced primary and memory CD8+ t-cell responses by soluble PD-1", J. Immunother., 34(3):297-306 (2011)).
PD-1 경로는 만성 감염 및 종양 질환 동안 만성 항원 자극으로부터 발생하는 T 세포 소진에서 주요한 억제 분자이다. PD-L1 단백질의 표적화를 통한 PD-1/PD-L1 상호작용의 차단은 종양 또는 만성 감염의 상황에서 백신접종에 대한 반응을 증진시키는 것을 포함하여, 시험관내 및 생체내 항원-특이적 T 세포 면역 기능을 회복시키는 것으로 밝혀졌다. 따라서, PD-L1과 PD-1 또는 CD80의 상호작용을 차단하는 작용제가 바람직하다.
본 개시내용은 PD-1/PD-L1 및 CD80/PD-L1 단백질/단백질 상호작용을 억제하며, 이에 따라 암 및 감염성 질환을 포함한 다양한 질환의 호전에 유용한 마크로시클릭 화합물을 제공한다.
제1 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00001
여기서:
A는 결합, 및 하기로부터 선택되고:
Figure pct00002
;
여기서:
Figure pct00003
은 카르보닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고,
Figure pct00004
은 질소 원자에 대한 부착 지점을 나타내고;
z는 0, 1, 또는 2이고;
w는 1 또는 2이고;
n은 0 또는 1이고;
m은 1 또는 2이고;
m'는 0 또는 1이고;
p는 0, 1, 또는 2이고;
Rx는 수소, 아미노, 히드록시 또는 메틸이고;
R14 및 R15는 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
Rz는 수소 또는 -C(O)NHR16이고; 여기서 R16은 수소, -CHR17C(O)NH2, -CHR17C(O)NHCHR18C(O)NH2, 또는 -CHR17C(O)NHCHR18C(O)NHCH2C(O)NH2이고; 여기서 R17은 수소 또는 -CH2OH이고, 여기서 R18은 수소 또는 메틸이고;
Rv는 수소 또는 천연 아미노산 측쇄이고;
Rc, Rf, Rh, Ri, 및 Rm은 수소이고;
Rn은 수소 또는 메틸이거나, 또는 p가 0인 경우에 Rv 및 Rn은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 피롤리딘 고리를 형성할 수 있고;
Ra, Re 및 Rj는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
R5는 -(CH2)qNR50R51, 천연 아미노산 측쇄 또는 비천연 아미노산 측쇄이고;
R9는 -(CH2)q'NR50'R51', 천연 아미노산 측쇄 또는 비천연 아미노산 측쇄이고;
단 R5 및 R9 중 적어도 하나는 천연 아미노산 측쇄 또는 비천연 아미노산 측쇄 이외의 것이고;
q 및 q'는 각각 독립적으로 1 또는 2이고;
R50, R51, R50' 및 R51'는 각각 독립적으로 수소, C1-C13알콕시카르보닐, C4-C13알킬카르보닐, C1-C13알킬술파닐카르보닐, C1-C13할로알콕시카르보닐, C1-C13할로알킬카르보닐, -CN, -C(N-CN)C1-C13알킬, -C(O)NR70R71, -C(S)NR90R91 또는 -SO2NR90R91이고;
R70 및 R71은 독립적으로 수소, C1-C13알콕시, C1-C13알킬, C1-C13알킬카르보닐, C3-C14시클로알킬 또는 페닐C1-C3알킬이고, 여기서 페닐C1-C3알킬의 페닐 부분은 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 기는 독립적으로 C1-C3알콕시, C1-C3알킬 또는 C1-C3알킬카르보닐이고, 여기서 페닐C1-C3알킬의 페닐 부분은 디옥솔라닐 고리에 임의로 융합되고;
R90 및 R91은 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고;
단 R5가 -(CH2)qNR50R51이고 R9가 아미노산 측쇄 또는 비천연 아미노산 측쇄인 경우에, R50 및 R51 중 적어도 1개는 수소 이외의 것이고;
단 R9가 -(CH2)q'NR50'R51'이고, R5가 아미노산 측쇄 또는 비천연 아미노산 측쇄인 경우에, R50' 및 R51' 중 적어도 1개는 수소 이외의 것이고;
단 R5가 -(CH2)q'NR50'R51'이고 R9가-(CH2)q'NR50'R51'인 경우에, R50, R51, R50' 및 R51' 중 적어도 1개는 수소 이외의 것이고;
R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R10, R11, R12, 및 R13은 각각 독립적으로 천연 아미노산 측쇄 또는 비천연 아미노산 측쇄이거나; 또는
R2, R4, R6, R7, R8, R10, R11, R12, 및 R13은 각각 독립적으로 하기 기재된 바와 같이 상응하는 이웃자리 R 기와 함께 고리를 형성할 수 있고;
Rb는 메틸이거나, 또는 Rb 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진 또는 테트라히드로티아졸 고리를 형성하고; 여기서 각각의 고리는 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 기는 독립적으로 아미노, 시아노, 메틸, 할로 또는 히드록시이고;
Rd는 수소 또는 메틸이거나, 또는 Rd 및 R4는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진 또는 테트라히드로티아졸 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 고리는 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 기는 독립적으로 아미노, 시아노, 메틸, 할로, 히드록시 또는 페닐이고;
Rg는 수소 또는 메틸이거나, 또는 Rg 및 R7은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진 또는 테트라히드로티아졸 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 고리는 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 기는 독립적으로 아미노, 할로 기로 임의로 치환된 벤질, 벤질옥시, 시아노, 시클로헥실, 메틸, 할로, 히드록시, 메톡시 기로 임의로 치환된 이소퀴놀리닐옥시, 할로 기로 임의로 치환된 퀴놀리닐옥시, 또는 테트라졸릴이고; 여기서 피롤리딘 고리 및 피페리딘 고리는 시클로헥실, 페닐, 또는 인돌 기에 임의로 융합되고;
Rk는 수소 또는 메틸이거나, 또는 Rk 및 R11은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진 또는 테트라히드로티아졸 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 고리는 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 기는 독립적으로 아미노, 시아노, 메틸, 할로 및 히드록시이고;
RL은 메틸이거나, 또는 RL 및 R12는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 아제티딘 또는 피롤리딘 고리를 형성하고, 여기서 각각의 고리는 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 기는 독립적으로 아미노, 시아노, 메틸, 할로 또는 히드록시이고;
단 화학식 (I)의 화합물은, 수소 이외의 4개의 치환기를 갖고 알파-메틸-치환된 고리가 아닌 고리의 백본 상에 적어도 1개의 탄소를 함유한다.
제1 측면의 제1 실시양태에서, 본 개시내용은 A는
Figure pct00005
인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제1 측면의 제2 실시양태에서, z는 0이고; w는 1이고; Rz는 -C(O)NHR16이다. 제1 측면의 제3 실시양태에서, R16은 수소 또는 CHR17C(O)NH2이고, 여기서 R17은 수소이다.
제1 측면의 제4 실시양태에서, 본 개시내용은
Rd는 메틸이거나, 또는 Rd 및 R4는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진 또는 테트라히드로티아졸 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 고리는 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 기는 독립적으로 아미노, 시아노, 메틸, 할로, 히드록시 또는 페닐이고;
Rg는 메틸이거나, 또는 Rg 및 R7은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진 또는 테트라히드로티아졸 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 고리는 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 기는 독립적으로 아미노, 할로 기로 임의로 치환된 벤질, 벤질옥시, 시아노, 시클로헥실, 메틸, 할로, 히드록시, 메톡시 기로 임의로 치환된 이소퀴놀리닐옥시, 할로 기로 임의로 치환된 퀴놀리닐옥시, 또는 테트라졸릴이고; 여기서 피롤리딘 고리 및 피페리딘 고리는 시클로헥실, 페닐, 또는 인돌 기에 임의로 융합되고;
Rk는 메틸이거나, 또는 Rk 및 R11은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진 또는 테트라히드로티아졸 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 고리는 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 기는 독립적으로 아미노, 시아노, 메틸, 할로 및 히드록시인
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제1 측면의 제5 실시양태에서, 본 개시내용은
Rd 및 R4는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진 또는 테트라히드로티아졸 고리를 형성하고; 여기서 각각의 고리는 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 기는 독립적으로 아미노, 시아노, 메틸, 할로, 히드록시 또는 페닐이고;
Rg 및 R7은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진 또는 테트라히드로티아졸 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 고리는 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 기는 독립적으로 아미노, 할로 기로 임의로 치환된 벤질, 벤질옥시, 시아노, 시클로헥실, 메틸, 할로, 히드록시, 메톡시 기로 임의로 치환된 이소퀴놀리닐옥시, 할로 기로 임의로 치환된 퀴놀리닐옥시, 또는 테트라졸릴이고; 여기서 피롤리딘 고리 및 피페리딘 고리는 시클로헥실, 페닐, 또는 인돌 기에 임의로 융합되고;
Rk는 메틸인
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제1 측면의 제6 실시양태에서, 본 개시내용은
R1은 비페닐C1-C3알킬 (여기서 비페닐은 메틸 기로 임의로 치환됨), 디페닐메틸, 나프틸C1-C3알킬, 페녹시C1-C3알킬 (여기서 페녹시C1-C3알킬의 페녹시 부분은 C1-C3알킬 기로 임의로 치환됨), 또는 페닐C1-C3알킬 (여기서 페닐C1-C3알킬의 페닐 부분은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 기는 독립적으로 C1-C4알콕시, C1-C4알킬, C1-C3알킬술포닐아미노, 아미도, 아미노, 아미노C1-C3알킬, 아미노술포닐, 카르복시, 시아노, 할로, 할로C1-C3알킬, 히드록시, -NC(NH2)2, 니트로 또는 -OP(O)(OH)2임)이고;
R2는 C1-C7알킬, C2-C7알케닐, C1-C3알콕시C1-C3알킬 또는 C1-C3알킬술파닐C1-C3알킬이거나, 또는 R2 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진 또는 테트라히드로티아졸 고리를 형성하고; 여기서 각각의 고리는 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 기는 독립적으로 아미노, 시아노, 메틸, 할로 또는 히드록실이고;
R3은 C1-C6알콕시카르보닐C1-C3알킬, 카르복시C1-C3알킬, 또는 NRtRu카르보닐C1-C3알킬이고, 여기서 Rt 및 Ru는 독립적으로 수소, C1-C3알킬, 또는 트리페닐메틸이고;
R4 및 Rd는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진 또는 테트라히드로티아졸 고리를 형성하고; 여기서 각각의 고리는 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 기는 독립적으로 아미노, 시아노, 메틸, 할로, 히드록시 또는 페닐이고;
R5는 -(CH2)qNR50R51이고;
R6은 C1-C7알킬, C2-C7알케닐, C1-C3알콕시C1-C3알킬, 또는 C1-C3알킬술파닐C1-C3알킬이고;
R7 및 Rg는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진 또는 테트라히드로티아졸 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 고리는 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 기는 독립적으로 아미노, 할로 기로 임의로 치환된 벤질, 벤질옥시, 시아노, 시클로헥실, 메틸, 할로, 히드록시, 메톡시 기로 임의로 치환된 이소퀴놀리닐옥시, 할로 기로 임의로 치환된 퀴놀리닐옥시, 또는 테트라졸릴이고; 여기서 피롤리딘 고리 및 피페리딘 고리는 시클로헥실, 페닐, 또는 인돌 기에 임의로 융합되고;
R8 및 R10은 각각 독립적으로 아자인돌릴C1-C3알킬, 벤조티아졸릴C1-C3알킬, 벤조티에닐C1-C3알킬, 벤질옥시C1-C3알킬, C3-C14시클로알킬C1-C3알킬, 푸라닐C1-C3알킬, 이미다졸릴C1-C3알킬, 피리디닐C1-C3알킬, 티아졸릴C1-C3알킬, 티에닐C1-C3알킬 또는 인돌릴C1-C3알킬이고, 여기서 인돌릴C1-C3알킬의 인돌릴 부분은 C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알콕시카르보닐C1-C3알킬, C1-C3알킬, 카르복시C1-C3알킬, 할로, 할로C1-C3알콕시카르보닐, 히드록시 또는 페닐인 1개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 페닐은 1, 2 또는 3개의 기에 의해 추가로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 기는 독립적으로 C1-C3알콕시, C1-C3알킬 또는 할로이고;
R9는 -(CH2)q'NR50'R51'이고;
R11, R12, 및 R13은 각각 독립적으로 C1-C7알킬, C2-C7알케닐, C1-C3알콕시C1-C3알킬, 또는 C1-C3알킬술파닐C1-C3알킬인
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제1 측면의 제7 실시양태에서, 본 개시내용은
R1은 페닐C1-C3알킬이고, 여기서 페닐C1-C3알킬의 페닐 부분은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 기는 독립적으로 C1-C4알콕시, C1-C4알킬, 아미노, 아미노C1-C3알킬, 카르복시, 시아노, 할로, 할로C1-C3알킬, 히드록시 또는 -OP(O)(OH)2이고;
R2는 C1-C7알킬이거나, 또는 R2 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 피페리딘 고리를 형성하고;
R3은 NRtRu카르보닐C1-C3알킬이고, 여기서 Rt 및 Ru는 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬이고;
R4 및 Rd는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘 또는 피페라진 고리를 형성하고, 여기서 각각의 고리는 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 기는 독립적으로 아미노, 시아노, 메틸, 할로 또는 히드록시이고;
R5는 -(CH2)qNR50R51이고;
R6은 C1-C7알킬이고;
R7 및 Rg는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘 또는 피페라진 고리를 형성하고, 여기서 각각의 고리는 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 기는 독립적으로 아미노, 시아노, 메틸, 할로 또는 히드록시이고;
R8 및 R10은 각각 독립적으로 아자인돌릴C1-C3알킬 또는 인돌릴C1-C3알킬이고, 여기서 인돌릴C1-C3알킬의 인돌릴 부분은 C1-C3알콕시카르보닐C1-C3알킬, C1-C3알킬, 카르복시C1-C3알킬, 할로 또는 히드록시인 1개의 기로 임의로 치환되고;
R9는 -(CH2)q'NR50'R51'이고;
R11, R12, 및 R13은 각각 독립적으로 C1-C7알킬인
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제1 측면의 제8 실시양태에서, 본 개시내용은
R5는 -(CH2)qNR50R51이고;
R9는 -(CH2)q'NR50'R51'이고;
R50, R51, R50' 및 R51'는 각각 독립적으로 수소, C1-C13알킬술파닐카르보닐, C1-C13할로알콕시카르보닐, -CN, -C(N-CN)C1-C13알킬, -C(O)NR70R71, -C(S)NR90R91 또는 -SO2NR90R91이고; 단 R50 및 R51이 각각 수소인 경우에 R50' 및 R51' 중 적어도 1개는 수소 이외의 것인
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제1 측면의 제9 실시양태에서, 본 개시내용은
R5는 -(CH2)qNR50R51이고;
R9는 -(CH2)q'NR50'R51'이고;
R50, R51, R50' 및 R51'는 각각 독립적으로 수소, C1-C13알콕시카르보닐, C4-C13알킬카르보닐 또는 C1-C13할로알킬카르보닐이고; 단 R50 및 R51이 각각 수소인 경우에 R50' 및 R51' 중 적어도 1개는 수소 이외의 것인
화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
제1 측면의 제10 실시양태에서, 본 개시내용은
A는
Figure pct00006
이고;
z는 0이고;
w는 1이고;
Rz는 -C(O)NHR16이고;
R16은 수소 또는 CHR17C(O)NH2이고, 여기서 R17은 수소이고;
R1은 페닐C1-C3알킬이고, 여기서 페닐C1-C3알킬의 페닐 부분은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 기는 독립적으로 C1-C4알콕시, C1-C4알킬, 아미노, 아미노C1-C3알킬, 카르복시, 시아노, 할로, 할로C1-C3알킬, 히드록시 또는 -OP(O)(OH)2이고;
R2는 C1-C7알킬이거나, 또는 R2 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 피페리딘 고리를 형성하고;
R3은 NRtRu카르보닐C1-C3알킬이고, 여기서 Rt 및 Ru는 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬이고;
R4 및 Rd는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘 또는 피페라진 고리를 형성하고, 여기서 각각의 고리는 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 기는 독립적으로 아미노, 시아노, 메틸, 할로 또는 히드록시이고;
R5는 -(CH2)qNR50R51이고;
R6은 C1-C7알킬이고;
R7 및 Rg는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘 또는 피페라진 고리를 형성하고, 여기서 각각의 고리는 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 기는 독립적으로 아미노, 시아노, 메틸, 할로 또는 히드록시이고;
R8 및 R10은 각각 독립적으로 아자인돌릴C1-C3알킬 또는 인돌릴C1-C3알킬이고, 여기서 인돌릴C1-C3알킬의 인돌릴 부분은 C1-C3알콕시카르보닐C1-C3알킬, C1-C3알킬, 카르복시C1-C3알킬, 할로 또는 히드록시인 1개의 기로 임의로 치환되고;
R9는 -(CH2)q'NR50'R51'이고;
R11, R12, 및 R13은 각각 독립적으로 C1-C7알킬인
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제1 측면의 제11 실시양태에서, 본 개시내용은
A는
Figure pct00007
이고;
z는 0이고;
w는 1이고;
Rz는 -C(O)NHR16이고;
R16은 수소 또는 CHR17C(O)NH2이고, 여기서 R17은 수소이고;
R1은 페닐C1-C3알킬이고, 여기서 페닐C1-C3알킬의 페닐 부분은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 기는 독립적으로 C1-C4알콕시, C1-C4알킬, 아미노, 아미노C1-C3알킬, 카르복시, 시아노, 할로, 할로C1-C3알킬, 히드록시 또는 -OP(O)(OH)2이고;
R2는 C1-C7알킬이거나, 또는 R2 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 피페리딘 고리를 형성하고;
R3은 NRtRu카르보닐C1-C3알킬이고, 여기서 Rt 및 Ru는 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬이고;
R4 및 Rd는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘 또는 피페라진 고리를 형성하고, 여기서 각각의 고리는 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 기는 독립적으로 아미노, 시아노, 메틸, 할로 또는 히드록시이고;
R5는 -(CH2)qNR50R51이고; 여기서 R50 및 R51은 각각 독립적으로 수소, C1-C13알킬술파닐카르보닐, C1-C13할로알콕시카르보닐, -CN, -C(N-CN)C1-C13알킬, -C(O)NR70R71, -C(S)NR90R91 또는 -SO2NR90R91이고;
R6은 C1-C7알킬이고;
R7 및 Rg는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘 또는 피페라진 고리를 형성하고, 여기서 각각의 고리는 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 기는 독립적으로 아미노, 시아노, 메틸, 할로 또는 히드록시이고;
R8 및 R10은 각각 독립적으로 아자인돌릴C1-C3알킬 또는 인돌릴C1-C3알킬이고, 여기서 인돌릴C1-C3알킬의 인돌릴 부분은 C1-C3알콕시카르보닐C1-C3알킬, C1-C3알킬, 카르복시C1-C3알킬, 할로 또는 히드록시인 1개의 기로 임의로 치환되고;
R9는 -(CH2)q'NR50'R51'이고; 여기서 R50' 및 R51'는 각각 독립적으로 수소, C1-C13알킬술파닐카르보닐, C1-C13할로알콕시카르보닐, -CN, -C(N-CN)C1-C13알킬, -C(O)NR70R71, -C(S)NR90R91 또는 -SO2NR90R91이고; 단 R50 및 R51이 각각 수소인 경우에 R50' 및 R51' 중 적어도 1개는 수소 이외의 것이고;
R11, R12, 및 R13은 각각 독립적으로 C1-C7알킬인
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제1 측면의 제12 실시양태에서, 본 개시내용은
A는
Figure pct00008
이고;
z는 0이고;
w는 1이고;
Rz는 -C(O)NHR16이고;
R16은 CHR17C(O)NH2이고, 여기서 R17은 수소이고;
R1은 페닐C1-C3알킬이고, 여기서 페닐C1-C3알킬의 페닐 부분은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 기는 독립적으로 C1-C4알콕시, C1-C4알킬, 아미노, 아미노C1-C3알킬, 카르복시, 시아노, 할로, 할로C1-C3알킬, 히드록시 또는 -OP(O)(OH)2이고;
R2는 C1-C7알킬이거나, 또는 R2 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 피페리딘 고리를 형성하고;
R3은 NRtRu카르보닐C1-C3알킬이고, 여기서 Rt 및 Ru는 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬이고;
R4 및 Rd는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘 또는 피페라진 고리를 형성하고, 여기서 각각의 고리는 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 기는 독립적으로 아미노, 시아노, 메틸, 할로 또는 히드록시이고;
R5는 -(CH2)qNR50R51이고; 여기서 R50 및 R51은 각각 독립적으로 수소, C1-C13알콕시카르보닐, C4-C13알킬카르보닐 또는 C1-C13할로알킬카르보닐이고;
R6은 C1-C7알킬이고;
R7 및 Rg는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘 또는 피페라진 고리를 형성하고, 여기서 각각의 고리는 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 기는 독립적으로 아미노, 시아노, 메틸, 할로 또는 히드록시이고;
R8 및 R10은 각각 독립적으로 아자인돌릴C1-C3알킬 또는 인돌릴C1-C3알킬이고, 여기서 인돌릴C1-C3알킬의 인돌릴 부분은 C1-C3알콕시카르보닐C1-C3알킬, C1-C3알킬, 카르복시C1-C3알킬, 할로 또는 히드록시인 1개의 기로 임의로 치환되고;
R9는 -(CH2)q'NR50'R51'이고; 여기서 R50' 및 R51'는 각각 독립적으로 수소, C1-C13알콕시카르보닐, C4-C13알킬카르보닐 또는 C1-C13할로알킬카르보닐이고; 단 R50 및 R51이 각각 수소인 경우에 R50' 및 R51' 중 적어도 1개는 수소 이외의 것이고;
R11, R12, 및 R13은 각각 독립적으로 C1-C7알킬인
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제2 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00009
여기서:
A는 결합, 및 하기로부터 선택되고:
Figure pct00010
;
여기서:
Figure pct00011
은 카르보닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고,
Figure pct00012
은 질소 원자에 대한 부착 지점을 나타내고;
n은 0 또는 1이고;
m은 1 또는 2이고;
R14 및 R15는 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
R16은 수소, -CHR17C(O)NH2, -CHR17C(O)NHCHR18C(O)NH2, 또는 -CHR17C(O)NHCHR18C(O)NHCH2C(O)NH2이고; 여기서 R17은 수소 또는 -CH2OH이고, R18은 수소 또는 메틸이고;
Rc, Rf, Rh, Ri, 및 Rm은 수소이고;
Rn은 메틸이고;
Ra 및 Rj는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
q 및 q'는 각각 독립적으로 1 또는 2이고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, 및 R13은 각각 독립적으로 천연 아미노산 측쇄 또는 비천연 아미노산 측쇄이거나; 또는 하기 기재된 바와 같이 상응하는 이웃자리 R 기와 함께 고리를 형성하고;
Rb는 메틸이거나, 또는 Rb 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진 또는 테트라히드로티아졸 고리를 형성하고; 여기서 각각의 고리는 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 기는 독립적으로 아미노, 시아노, 메틸, 할로 또는 히드록시이고;
Rd는 수소 또는 메틸이거나, 또는 Rd 및 R4는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진 또는 테트라히드로티아졸 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 고리는 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 기는 독립적으로 아미노, 시아노, 메틸, 할로, 히드록시 또는 페닐이고;
Rk는 수소 또는 메틸이거나, 또는 Rk 및 R11은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진 또는 테트라히드로티아졸 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 고리는 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 기는 독립적으로 아미노, 시아노, 메틸, 할로 및 히드록시이고;
Re는 수소 또는 메틸이거나, 또는 Re 및 R5는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진 또는 테트라히드로티아졸 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 고리는 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 기는 독립적으로 아미노, 할로 기로 임의로 치환된 벤질, 벤질옥시, 시아노, 시클로헥실, 메틸, 할로, 히드록시, 메톡시 기로 임의로 치환된 이소퀴놀리닐옥시, 할로 기로 임의로 치환된 퀴놀리닐옥시, 또는 테트라졸릴이고; 여기서 피롤리딘 고리 및 피페리딘 고리는 시클로헥실, 페닐, 또는 인돌 기에 임의로 융합되고;
Rk는 수소 또는 메틸이거나, 또는 Rk 및 R11은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진 또는 테트라히드로티아졸 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 고리는 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 기는 독립적으로 아미노, 시아노, 메틸, 할로 및 히드록시이고;
RL은 메틸이거나, 또는 RL 및 R12는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 아제티딘 또는 피롤리딘 고리를 형성하고, 여기서 각각의 고리는 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 기는 독립적으로 아미노, 시아노, 메틸, 할로 또는 히드록시이고;
단 화학식 (I)의 화합물은, 수소 이외의 4개의 치환기를 갖고 알파-메틸-치환된 고리가 아닌 고리의 백본 상에 적어도 1개의 탄소를 함유한다.
제3 측면에서, 본 개시내용은 면역 반응의 증진, 자극 및/또는 증가를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 면역 반응을 증진, 자극 및/또는 증가시키는 방법을 제공한다.
제4 측면에서, 본 개시내용은 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 PD-L1과 PD-1 및/또는 CD80의 상호작용을 차단하는 방법을 제공한다.
제5 측면에서, 본 개시내용은 면역 반응의 증진, 자극 및/또는 증가를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 면역 반응을 증진, 자극 및/또는 증가시키는 방법을 제공한다. 제2 측면의 제1 실시양태에서, 방법은 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 전에, 후에, 또는 그와 동시에 추가의 작용제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 제2 실시양태에서, 추가의 작용제는 항미생물제, 항바이러스제, 세포독성제, TLR7 효능제, TLR8 효능제, HDAC 억제제, 및 면역 반응 조절제로부터 선택된다.
제6 측면에서, 본 개시내용은 암 세포의 성장, 증식 또는 전이의 억제를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암 세포의 성장, 증식 또는 전이를 억제하는 방법을 제공한다. 제3 측면의 제1 실시양태에서, 암은 흑색종, 신세포 암종, 편평 비소세포 폐암 (NSCLC), 비-편평 NSCLC, 결장직장암, 거세-저항성 전립선암, 난소암, 위암, 간세포성 암종, 췌장 암종, 두경부의 편평 세포 암종, 식도, 위장관 및 유방 암종, 및 혈액 악성종양으로부터 선택된다.
제7 측면에서, 본 개시내용은 감염성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 감염성 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 제4 측면의 제1 실시양태에서, 감염성 질환은 바이러스에 의해 유발된다. 제2 실시양태에서, 바이러스는 HIV, A형 간염, B형 간염, C형 간염, 포진 바이러스 및 인플루엔자로부터 선택된다.
제8 측면에서, 본 개시내용은 패혈성 쇼크의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 패혈성 쇼크를 치료하는 방법을 제공한다.
제9 측면에서, 본 개시내용은 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 PD-L1과 PD-1 및/또는 CD80의 상호작용을 차단하는 방법을 제공한다.
달리 나타내지 않는 한, 충족되지 않은 원자가를 갖는 임의의 원자는 원자가를 충족시키기에 충분한 수소 원자를 갖는 것으로 가정된다.
단수 형태는 문맥에서 달리 지시되지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "또는"은 논리적 분리 (즉, 및/또는)이고, 용어 "어느 하나", "달리", "대안적으로" 및 유사한 효과의 단어와 같이 명백하게 나타내지 않는 한 배타적 분리를 나타내지 않는다.
본원에 사용된 어구 "또는 그의 제약상 허용되는 염"은 적어도 1종의 화합물, 또는 화합물의 적어도 1종의 염, 또는 그의 조합을 지칭한다. 예를 들어, "화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염"은 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I)의 2종의 화합물, 화학식 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염, 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I)의 화합물의 1종 이상의 제약상 허용되는 염, 및 화학식 (I)의 화합물의 2종 이상의 제약상 허용되는 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "천연 아미노산 측쇄" 및 "자연 발생 아미노산 측쇄"는 통상적으로 S-배위 (즉, L-아미노산)에서의 임의의 자연 발생 아미노산 (즉, 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, -히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 및 발린)의 측쇄를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "비천연 아미노산 측쇄" 및 "비-자연 발생 아미노산 측쇄"는 통상적으로 R-배위 (즉, D-아미노산)에서의 임의의 자연 발생 아미노산의 측쇄, 또는 R- 또는 S-배위 (즉, 각각 D- 또는 L-아미노산)에서의 자연 발생 아미노산 측쇄 이외의 하기로부터 선택된 기를 지칭한다:
C2-C7알케닐, C1-C3알콕시C1-C3알킬, C1-C6알콕시카르보닐C1-C3알킬, C1-C7알킬, C1-C3알킬술파닐C1-C3알킬, 아미도C1-C3알킬, 아미노C1-C3알킬, 아자인돌릴C1-C3알킬, 벤조티아졸릴C1-C3알킬, 벤조티에닐C1-C3알킬, 벤질옥시C1-C3알킬, 카르복시C1-C3알킬, C3-C14시클로알킬C1-C3알킬, 디페닐메틸, 푸라닐C1-C3알킬, 이미다졸릴C1-C3알킬, 나프틸C1-C3알킬, 피리디닐C1-C3알킬, 티아졸릴C1-C3알킬, 티에닐C1-C3알킬;
비페닐C1-C3알킬 (여기서 비페닐은 메틸 기로 임의로 치환됨);
헤테로시클릴 (C1-C4알콕시, C1-C4알킬, C1-C3알킬술포닐아미노, 아미도, 아미노, 아미노C1-C3알킬, 아미노술포닐, 카르복시, 시아노, 할로, 할로C1-C3알킬, 히드록시, -NC(NH2)2, 니트로, 및 -OP(O)(OH)2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 기로 임의로 치환됨);
인돌릴C1-C3알킬 (여기서 인돌릴 부분은 C1-C3알콕시카르보닐C1-C3알킬, C1-C3알킬, 카르복시C1-C3알킬, 할로, 히드록시, 및 페닐로부터 선택된 1개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 페닐은 추가로 C1-C3알콕시, C1-C3알킬, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환됨);
NRxRy(C1-C7알킬) (여기서 Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, C2-C4알케닐옥시카르보닐, C1-C3알킬, C1-C3알킬카르보닐, C3-C14시클로알킬카르보닐, 푸라닐카르보닐, 및 페닐카르보닐로부터 선택됨. 알킬 링커가 1개 초과의 탄소를 함유하는 경우에 추가의 NRxRy 기가 쇄 상에 있을 수 있음);
NRtRu카르보닐C1-C3알킬 (여기서 Rt 및 Ru는 독립적으로 수소, C1-C3알킬, 및 트리페닐메틸로부터 선택됨);
페닐 (C1-C4알콕시, C1-C4알킬, C1-C3알킬술포닐아미노, 아미도, 아미노, 아미노C1-C3알킬, 아미노술포닐, 카르복시, 시아노, 할로, 할로C1-C3알킬, 히드록시, -NC(NH2)2, 니트로, 및 -OP(O)(OH)2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 기로 임의로 치환됨);
페닐C1-C3알킬 (여기서 페닐 부분은 C1-C4알콕시, C1-C4알킬, C1-C3알킬술포닐아미노, 아미도, 아미노, 아미노C1-C3알킬, 아미노술포닐, 카르복시, 시아노, 할로, 할로C1-C3알킬, 히드록시, -NC(NH2)2, 니트로, 및 -OP(O)(OH)2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 기로 임의로 치환됨); 및
페녹시C1-C3알킬 (여기서 페닐은 C1-C3알킬 기로 임의로 치환됨).
본원에 사용된 용어 "C2-C4알케닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 2 내지 4개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C2-C7알케닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 2 내지 7개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C2-C4알케닐옥시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 C2-C4알케닐 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C2-C4알케닐옥시카르보닐"은 카르보닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 C2-C4알케닐옥시 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C1-C3알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 C1-C3알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C1-C4알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 C1-C4알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C1-C6알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 C1-C6알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C1-C13알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 C1-C13알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C1-C3알콕시C1-C3알킬"은 C1-C3알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 C1-C3알콕시 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C1-C13알콕시카르보닐"은 카르보닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 C1-C13알콕시 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C1-C3알콕시카르보닐C1-C3알킬"은 C1-C3알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 C1-C3알콕시카르보닐 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C1-C6알콕시카르보닐C1-C3알킬"은 C1-C3알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 C1-C6알콕시카르보닐 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C1-C3알킬"은 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소로부터 유도된 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C1-C4알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소로부터 유도된 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C1-C6알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소로부터 유도된 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C1-C7알킬"은 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소로부터 유도된 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C1-C13알킬"은 1 내지 13개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소로부터 유도된 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C4-C13알킬"은 4 내지 13개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소로부터 유도된 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C1-C3알킬카르보닐"은 카르보닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 C1-C3알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C1-C13알킬카르보닐"은 카르보닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 C1-C13알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C4-C13알킬카르보닐"은 카르보닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 C4-C13알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C1-C3알킬술파닐"은 황 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 C1-C3알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C1-C13알킬술파닐"은 황 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 C1-C13알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C1-C3알킬술파닐C1-C3알킬"은 C1-C3알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 C1-C3알킬술파닐 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C1-C13알킬술파닐카르보닐"은 카르보닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 C1-C13알킬술파닐 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C1-C3알킬술포닐"은 술포닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 C1-C3알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C1-C3알킬술포닐아미노"는 아미노 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 C1-C3알킬술포닐 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아미도"는 -C(O)NH2를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아미도C1-C3알킬"은 C1-C3알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 아미도 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아미노"는 -NH2를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아미노C1-C3알킬"은 C1-C3알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 아미노 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아미노술포닐"은 술포닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 아미노 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아자인돌릴C1-C3알킬"은 C1-C3알킬 기를 통해 모 분자에 부착된 아자인돌릴 기를 지칭한다. 아자인돌릴 기는 기 내 임의의 치환가능한 원자를 통해 알킬 모이어티에 부착될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "벤조티아졸릴C1-C3알킬"은 C1-C3알킬 기를 통해 모 분자에 부착된 벤조티아졸릴 기를 지칭한다. 벤조티아졸릴 기는 기 내 임의의 치환가능한 원자를 통해 알킬 모이어티에 부착될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "벤조티에닐C1-C3알킬"은 C1-C3알킬 기를 통해 모 분자에 부착된 벤조티에닐 기를 지칭한다. 벤조티에닐 기는 기 내 임의의 치환가능한 원자를 통해 알킬 모이어티에 부착될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "벤질"은 CH2 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 페닐 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "벤질옥시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 벤질 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "벤질옥시C1-C3알킬"은 C1-C3알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 벤질옥시 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "비페닐C1-C3알킬"은 C1-C3알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 비페닐 기를 지칭한다. 비페닐 기는 기 내 임의의 치환가능한 원자를 통해 알킬 모이어티에 부착될 수 있다
본원에 사용된 용어 "카르보닐"은 -C(O)-를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "카르복시"는 -CO2H를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "카르복시C1-C3알킬"은 C1-C3알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 카르복시 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "시아노"는 -CN을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C3-C14시클로알킬"은 3 내지 14개의 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는 포화 모노시클릭 또는 비시클릭 탄화수소 고리계를 지칭한다. 비시클릭 고리는 융합, 스피로시클릭 또는 가교될 수 있다. 시클로알킬 기의 대표적인 예는 시클로프로필, 시클로펜틸, 옥타히드로펜탈렌 및 비시클로[3.1.1]헵틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "C3-C14시클로알킬C1-C3알킬"은 C1-C3알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 C3-C14시클로알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C3-C14시클로알킬카르보닐"은 카르보닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 C3-C14시클로알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "디페닐메틸"은 (Ph)2CH-를 지칭하며, 여기서 각각의 Ph는 페닐 고리이다.
본원에 사용된 용어 "푸라닐C1-C3알킬"은 C1-C3알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 푸라닐 기를 지칭한다. 푸라닐 기는 기 내 임의의 치환가능한 원자를 통해 알킬 모이어티에 부착될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "푸라닐카르보닐"은 카르보닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 푸라닐 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로" 및 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로C1-C13알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 할로C1-C13알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로C1-C13알콕시카르보닐"은 카르보닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 할로C1-C13알콕시 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로C1-C3알킬"은 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자로 치환된 C1-C3알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로C1-C13알킬"은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 할로겐 원자로 치환된 C1-C13알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로C1-C13알킬카르보닐"은 카르보닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 할로C1-C13알킬을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴"은 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 지칭한다. 5-원 고리는 0 내지 2개의 이중 결합을 갖고, 6- 및 7-원 고리는 0 내지 3개의 이중 결합을 갖는다. 용어 "헤테로시클릴"은 또한 헤테로시클릴 고리가 4- 내지 6-원 방향족 또는 비-방향족 카르보시클릭 고리 또는 또 다른 모노시클릭 헤테로시클릴 기에 융합된 비시클릭 기를 포함한다. 본 개시내용의 헤테로시클릴 기는 기 내의 탄소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된다. 헤테로시클릴 기의 예는 벤조티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피롤리디닐, 피롤로피리디닐, 피롤릴, 티아졸릴, 티에닐 및 티오모르폴리닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "히드록시"는 -OH를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "이미다졸릴C1-C3알킬"은 C1-C3알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 이미다졸릴 기를 지칭한다. 이미다졸릴 기는 기 내 임의의 치환가능한 원자를 통해 알킬 모이어티에 부착될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "인돌릴C1-C3알킬"은 C1-C3알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 인돌릴 기를 지칭한다. 인돌릴 기는 기 내 임의의 치환가능한 원자를 통해 알킬 모이어티에 부착될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "이소퀴놀리닐옥시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 이소퀴놀린 기를 지칭한다. 이소퀴놀린 기는 기 내의 임의의 치환가능한 탄소 원자를 통해 산소 원자에 부착될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "나프틸C1-C3알킬"은 C1-C3알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 나프틸 기를 지칭한다. 나프틸 기는 기 내 임의의 치환가능한 원자를 통해 알킬 모이어티에 부착될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "니트로"는 -NO2를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "NRxRy"는 질소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 2개의 기 Rx 및 Ry를 지칭한다. Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, C2-C4알케닐옥시카르보닐, C1-C3알킬카르보닐, C3-C14시클로알킬카르보닐, 푸라닐카르보닐, 및 페닐카르보닐로부터 선택된다.
본원에 사용된 용어 "NRxRy(C1-C7)알킬"은 C1-C7알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 NRxRy기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "NRtRu"는 질소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 2개의 기 Rt 및 Ru를 지칭한다. Rt 및 Ru는 독립적으로 수소, C1-C3알킬, 및 트리페닐메틸로부터 선택된다.
본원에 사용된 용어 "NRtRu카르보닐"은 카르보닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 NRtRu기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "NRtRu카르보닐C1-C3알킬"은 C1-C3알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 NRtRu카르보닐 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "페녹시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 페닐 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "페녹시C1-C3알킬"은 C1-C3알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 페녹시 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "페닐C1-C3알킬"은 C1-C3알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 페닐 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "페닐카르보닐"은 카르보닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 페닐 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "피리디닐C1-C3알킬"은 C1-C3알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 피리디닐 기를 지칭한다. 피리디닐 기는 기 내 임의의 치환가능한 원자를 통해 알킬 모이어티에 부착될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "퀴놀리닐옥시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 퀴놀린 기를 지칭한다. 퀴놀린 기는 기 내의 임의의 치환가능한 탄소 원자를 통해 산소 원자에 부착될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "술파닐"은 -S-를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "술포닐"은 -SO2-를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "티아졸릴C1-C3알킬"은 C1-C3알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 티아졸릴 기를 지칭한다. 티아졸릴 기는 기 내 임의의 치환가능한 원자를 통해 알킬 모이어티에 부착될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "티에닐C1-C3알킬"은 C1-C3알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 티에닐 기를 지칭한다. 티에닐 기는 기 내 임의의 치환가능한 원자를 통해 알킬 모이어티에 부착될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "트리페닐메틸"은 -C(Ph)3을 지칭하며, 여기서 각각의 Ph는 페닐 기이다.
본원에 사용된 "유해 사건" 또는 "AE"는 의학적 치료의 사용과 연관된 임의의 불리한, 일반적으로 의도되지 않는, 심지어 바람직하지 않은, 징후 (비정상적 실험실 발견 포함), 증상 또는 질환이다. 예를 들어, 유해 사건은 치료에 대한 반응으로 일어나는 면역계의 활성화 또는 면역계 세포 (예를 들어, T 세포)의 확장과 연관될 수 있다. 의학적 치료는 1건 이상의 연관된 AE를 가질 수 있고 각각의 AE는 동일하거나 상이한 수준의 중증도를 가질 수 있다. "유해 사건을 변경"시킬 수 있는 방법에 대한 참조는 상이한 치료 요법의 사용과 연관된, 하나 이상의 AE의 발생 및/또는 중증도를 감소시키는 치료 요법을 의미한다.
본원에 사용된 "과다증식성 질환"은 세포 성장이 정상 수준을 초과하여 증가된 상태를 지칭한다. 예를 들어, 과다증식성 질환 또는 장애는 악성 질환 (예를 들어, 식도암, 결장암, 담도암) 및 비악성 질환 (예를 들어, 아테롬성동맥경화증, 양성 증식증 및 양성 전립선 비대)을 포함한다.
용어 "면역 반응"은 침입 병원체, 병원체로 감염된 세포 또는 조직, 암성 세포, 또는 자가면역 또는 병리학적 염증의 경우에 정상 인간 세포 또는 조직에 대한 선택적 손상, 그의 파괴 또는 인체로부터의 그의 제거를 유발하는, 예를 들어 림프구, 항원 제시 세포, 식세포, 과립구 및 가용성 거대분자의 작용을 지칭한다.
용어 "프로그램화된 사멸 리간드 1", "프로그램화된 세포 사멸 리간드 1", "PD-L1", "PDL1", "hPD-L1", "hPD-LI", 및 "B7-H1"은 상호교환가능하게 사용되고, 인간 PD-L1의 변이체, 이소형, 종 상동체, 및 PD-L1에 대해 적어도 1개의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 완전한 PD-L1 서열은 진뱅크(GENBANK)® 수탁 번호 NP_054862 하에 찾아볼 수 있다.
용어 "프로그램화된 사멸 1", "프로그램화된 세포 사멸 1", "단백질 PD-1", "PD-1", "PD1", "hPD-1" 및 "hPD-I"는 상호교환가능하게 사용되며, 인간 PD-1의 변이체, 이소형, 종 상동체, 및 PD-1에 대해 적어도 1개의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 완전한 PD-1 서열은 진뱅크® 수탁 번호 U64863 하에 찾아볼 수 있다.
용어 "치료하는"은 질환, 장애 또는 상태를 억제하는 것, 즉 그의 발생을 정지시키는 것; 및 (iii) 질환, 장애 또는 상태를 완화시키는 것, 즉 질환, 장애 및/또는 상태 및/또는 질환, 장애 및/또는 상태와 연관된 증상의 퇴행을 유발하는 것을 지칭한다.
본 개시내용은 본 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 본 개시내용의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해, 달리 사용되는 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 화합물은, 예를 들어 생물학적 활성을 결정하는 데 있어서의 표준물 및 시약으로서, 다양한 잠재적 용도를 가질 수 있다. 안정한 동위원소의 경우에, 이러한 화합물은 생물학적, 약리학적 또는 약동학적 특성을 유리하게 변형시키는 잠재력을 가질 수 있다.
본원에 기재된 대상의 추가의 측면은 리간드 결합 검정의 개발을 위한 또는 생체내 흡착, 대사, 분포, 수용체 결합 또는 점유, 또는 화합물 배치를 모니터링하기 위한 방사성표지된 리간드로서의 개시된 화합물의 용도이다. 예를 들어, 본원에 기재된 마크로시클릭 화합물은 방사성 동위원소를 사용하여 제조될 수 있고, 생성된 방사성표지된 화합물은 결합 검정을 개발하거나 또는 대사 연구를 위해 사용될 수 있다. 대안적으로, 동일한 목적상, 본원에 기재된 마크로시클릭 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법을 사용하여 촉매 삼중수소화에 의해 방사성표지된 형태로 전환될 수 있다.
본 개시내용의 마크로시클릭 화합물은 또한, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법을 사용하여 방사성 추적자를 첨가함으로써 PET 영상화제로서 사용될 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 아미노산이 하기 일반 구조에 의해 나타내어지는 화합물을 포함한다는 것을 알고 있다:
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여기서 R 및 R'는 본원에 논의된 바와 같다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에서 단독으로 또는 또 다른 기의 부분으로서 사용된 용어 "아미노산"은, 비제한적으로, "α" 탄소로서 지칭되는 동일한 탄소에 연결된 아미노 기 및 카르복실 기를 포함하고, 여기서 R 및/또는 R'는 수소를 포함한 천연 또는 비천연 측쇄일 수 있다. "α" 탄소에서의 절대 "S" 배위는 통상적으로 "L" 또는 "천연" 배위로서 지칭된다. "R" 및 "R'"(프라임) 치환기 둘 다가 수소로 동일한 경우에, 아미노산은 글리신이며, 키랄이 아니다.
구체적으로 지정되지 않은 경우에, 본원에 기재된 아미노산은 D- 또는 L-입체화학일 수 있고, 본 개시내용의 다른 곳에 기재된 바와 같이 치환될 수 있다. 입체화학이 명시되지 않은 경우에, 본 개시내용은 PD-1과 PD-L1 및/또는 CD80과 PD-L1 사이의 상호작용을 억제하는 능력을 보유하는 모든 입체화학적 이성질체 형태, 또는 그의 혼합물을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 화합물의 개별 입체이성질체는 키랄 중심을 함유하는 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 합성 제조될 수 있거나, 또는 거울상이성질체 생성물의 혼합물의 제조에 이은 분리, 예컨대 부분입체이성질체의 혼합물로의 전환에 이은 분리 또는 재결정화, 크로마토그래피 기술에 의해, 또는 키랄 크로마토그래피 칼럼 상에서의 거울상이성질체의 직접 분리에 의해 제조될 수 있다. 특정한 입체화학의 출발 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 관련 기술분야에 공지된 기술에 의해 제조 및 분해될 수 있다.
본 개시내용의 특정 화합물은 분리할 수 있는 상이한 안정한 입체형태적 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어 입체 장애 또는 고리 변형 때문인 비대칭 단일 결합 주변의 제한된 회전으로 인한 비틀림 비대칭은 상이한 이형태체의 분리를 가능하게 할 수 있다. 본 개시내용은 이들 화합물의 각각의 형태 이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다.
본 개시내용의 특정 화합물은, 분자의 양성자가 그 분자 내에서 상이한 원자로 이동하는 현상에 의해 생성된 화합물인 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 용어 "호변이성질체"는 또한 평형 상태로 존재하고 하나의 이성질체로부터 또 다른 이성질체로 용이하게 전환되는 2종 이상의 구조 이성질체 중 하나를 지칭한다. 본원에 기재된 화합물의 모든 호변이성질체는 본 개시내용 내에 포함된다.
본 개시내용의 제약 화합물은 1종 이상의 제약상 허용되는 염을 포함할 수 있다. "제약상 허용되는 염"은 모 화합물의 목적하는 생물학적 활성을 보유하고 임의의 목적하지 않는 독성학적 효과는 제공하지 않는 염을 지칭한다 (예를 들어, 문헌 [Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., 66:1-19 (1977)] 참조). 염은 본원에 기재된 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 수득될 수 있거나, 또는 개별적으로 화합물의 유리 염기 관능기를 적합한 산과 반응시키거나 또는 화합물의 산성 기를 적합한 염기와 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 산 부가염은 비독성 무기 산, 예컨대 염산, 질산, 인산, 황산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 아인산 등으로부터 유래된 것 뿐만 아니라 비독성 유기 산, 예컨대 지방족 모노- 및 디카르복실산, 페닐-치환된 알칸산, 히드록시 알칸산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 술폰산 등으로부터 유래된 것을 포함한다. 염기 부가염은 알칼리 토금속, 예컨대 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등으로부터 유래된 것 뿐만 아니라 비독성 유기 아민, 예컨대 N,N'-디벤질에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 프로카인 등으로부터 유래된 것을 포함한다.
본원에 기재된 치료제의 투여는, 비제한적으로, 치료 유효량의 치료제의 투여를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "치료 유효량"은, 비제한적으로, 본원에 기재된 PD-1/PD-L1 결합 억제제를 포함하는 조성물의 투여에 의해 치료가능한 상태를 치료하기 위한 치료제의 양을 지칭한다. 상기 양은 검출가능한 치료 또는 호전 효과를 나타내기에 충분한 양이다. 효과는, 예를 들어 및 비제한적으로, 본원에 열거된 상태의 치료를 포함할 수 있다. 대상체에 대한 정확한 유효량은 대상체의 크기 및 건강, 치료될 상태의 속성 및 정도, 치료 의사의 권고, 및 투여를 위해 선택된 치료제 또는 치료제의 조합에 의존할 것이다. 따라서, 미리 정확한 유효량을 구체화하는 것은 유용하지 않다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 마크로시클릭 화합물을 사용하여 대상체에서 종양 세포의 성장을 억제하는 방법에 관한 것이다. 본원에 입증된 바와 같이, 본 개시내용의 화합물은 PD-L1에 결합할 수 있고, PD-L1 및 PD-1 사이의 상호작용을 방해할 수 있고, PD-1과의 상호작용을 차단하는 것으로 공지되어 있는 항-PD-1 모노클로날 항체와 PD-L1의 결합에 대해 경쟁할 수 있고, CMV-특이적 T 세포 IFNγ 분비를 증진시킬 수 있고, HIV-특이적 T 세포 IFNγ 분비를 증진시킬 수 있다. 그 결과, 본 개시내용의 화합물은 면역 반응을 조정하거나, 암 또는 감염성 질환과 같은 질환을 치료하거나, 보호적 자가면역 반응을 자극하거나, 또는 항원-특이적 면역 반응을 자극하는데 (예를 들어, PD-L1차단 화합물과 관심 항원의 공-투여에 의함) 유용하다.
제약 조성물
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 제약상 허용되는 담체와 함께 제제화된, 본 개시내용에 기재된 화합물 중 하나 또는 그의 조합을 함유하는 조성물, 예를 들어 제약 조성물을 제공한다. 본 개시내용의 제약 조성물은 또한, 조합 요법으로, 예컨대 다른 작용제와 조합하여 투여할 수 있다. 예를 들어, 조합 요법은 적어도 1종의 다른 항염증제 또는 면역억제제와 조합된 마크로시클릭 화합물을 포함할 수 있다. 조합 요법에 사용될 수 있는 치료제의 예는 본 개시내용의 화합물의 사용에 대한 하기 섹션에서 보다 상세하게 기재된다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 담체"는 생리학상 적합성인 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 담체는 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 척수 또는 표피 투여 (예를 들어, 주사 또는 주입에 의함)에 적합하다. 투여 경로에 따라, 활성 화합물은 이러한 화합물을 불활성화시킬 수 있는 산의 작용 및 기타 자연 조건으로부터 화합물을 보호하는 물질로 코팅될 수 있다.
본 개시내용의 제약 조성물은 또한, 제약상 허용되는 항산화제를 포함할 수 있다. 제약상 허용되는 항산화제의 예는 (1) 수용성 항산화제, 예컨대 아스코르브산, 시스테인 히드로클로라이드, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨 등; (2) 유용성 항산화제, 예컨대 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등; 및 (3) 금속 킬레이트화제, 예컨대 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등을 포함한다.
본 개시내용의 제약 조성물은 관련 기술분야에 공지된 다양한 방법 중 하나 이상을 사용하여 하나 이상의 투여 경로를 통해 투여될 수 있다. 통상의 기술자에 의해 이해될 것인 바와 같이, 투여 경로 및/또는 방식은 목적하는 결과에 따라 다양할 것이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 마크로시클릭 화합물에 대한 바람직한 투여 경로는 정맥내, 근육내, 피내, 복강내, 피하, 척수 또는 다른 비경구 투여 경로, 예를 들어 주사 또는 주입에 의한 것을 포함한다. 본원에 사용된 어구 "비경구 투여"는 통상적으로 주사에 의한, 경장 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하고, 비제한적으로 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 각피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다.
멸균 주사가능한 용액은 필요량의 활성 화합물을 상기 열거된 성분 중 하나 또는 그의 조합과 함께 적절한 용매 중에 혼입시킨 후에, 필요에 따라 멸균 마이크로여과하여 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 상기 열거된 것들로부터의 다른 필요한 성분과 염기성 분산 매질을 함유하는 멸균 비히클 내로 활성 화합물을 혼입함으로써 제조된다. 멸균 주사가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 일부 제조 방법은 활성 성분 + 사전 멸균-여과된 해당 용액 유래의 임의의 추가의 목적 성분의 분말을 생성하는 진공 건조 및 동결-건조 (동결건조)이다.
본 개시내용의 제약 조성물에 이용될 수 있는 적합한 수성 및 비-수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 그의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일, 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트를 포함한다. 적절한 유동성은, 예를 들어 코팅 물질, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
이들 조성물은 또한, 아주반트, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 미생물의 존재를 방지하는 것은 상기의 멸균 절차, 및 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 포함시키는 것 둘 다에 의해 보장될 수 있다. 등장화제, 예컨대 당, 염화나트륨 등을 조성물 내로 포함시키는 것이 또한 바람직할 수 있다. 또한, 주사가능한 제약 형태의 지속 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 포함에 의해 발생할 수 있다.
제약상 허용되는 담체는 멸균 수용액 또는 분산액, 및 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 제약 활성 물질을 위한 이러한 매질 및 작용제의 용도가 관련 기술분야에 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 작용제가 활성 화합물과 비상용성이 아닌 한, 본 개시내용의 제약 조성물에서의 그의 사용이 고려된다. 보충 활성 화합물이 또한 조성물 내로 혼입될 수 있다.
치료 조성물은 전형적으로, 제조 및 저장 조건 하에 멸균이고 안정적이어야 한다. 이러한 조성물은 용액, 마이크로에멀젼, 리포솜, 또는 높은 약물 농도에 적합한 다른 정렬된 구조로서 제제화될 수 있다. 담체는, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 그의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 예를 들어, 코팅, 예컨대 레시틴을 사용하고, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기를 유지하고, 계면활성제를 사용함으로써, 적절한 유동성을 유지할 수 있다. 다수의 경우에 등장화제, 예를 들어 당, 폴리알콜, 예컨대 만니톨, 소르비톨, 또는 염화나트륨을 조성물 내로 포함시키는 것이 또한 바람직할 수 있다. 흡수를 지연시키는 작용제, 예컨대 모노스테아레이트 염 및 젤라틴을 조성물 중에 포함시킴으로써, 주사가능한 조성물의 지속 흡수를 달성할 수 있다.
대안적으로, 본 개시내용의 화합물은 비-비경구 경로, 예컨대 국소, 표피 또는 점막 투여 경로를 통해, 예를 들어 비강내로, 경구로, 질로, 직장으로, 설하로 또는 국소로 투여될 수 있다.
본원에서 고려되는 임의의 제약 조성물은, 예를 들어 임의의 허용되는 적합한 경구 제제를 통해 경구로 전달될 수 있다. 예시적인 경구 제제는, 예를 들어 정제, 트로키, 로젠지, 수성 및 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 유화액, 경질 및 연질 캡슐, 액체 캡슐, 시럽 및 엘릭시르를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 경구 투여를 위해 의도되는 제약 조성물은 경구 투여를 위해 의도되는 제약 조성물을 제조하는 것에 대한 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다. 제약상 맛우수한 제제를 제공하기 위해, 개시내용에 따른 제약 조성물은 감미제, 향미제, 착색제, 완화제, 항산화제, 및 보존제로부터 선택된 적어도 1종의 작용제를 함유할 수 있다.
정제는, 예를 들어, 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 제약상 허용되는 염을 정제의 제조에 적합한 적어도 1종의 비-독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 예시적인 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 예를 들어 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 및 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 소듐 크로스카르멜로스, 옥수수 전분 및 알긴산; 결합제, 예컨대 예를 들어 전분, 젤라틴, 폴리비닐-피롤리돈 및 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 및 활석을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 추가적으로, 정제는 비코팅되거나, 또는 불쾌한 맛의 약물의 나쁜 맛을 차폐하거나 또는 위장관에서 활성 성분의 붕해 및 흡수를 지연시켜 이에 의해 활성 성분의 효과를 더 장기간 동안 지속시키기 위해 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예시적인 수용성 맛 차폐 물질은 히드록시프로필-메틸셀룰로스 및 히드록시프로필-셀룰로스를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 시간 지연 물질은 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트 부티레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
경질 젤라틴 캡슐은, 예를 들어 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 염을 적어도 1종의 불활성 고체 희석제, 예컨대 예를 들어, 탄산칼슘; 인산칼슘; 및 카올린을 혼합함으로써 제조될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐은, 예를 들어 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 제약상 허용되는 염을 적어도 1종의 수용성 담체, 예컨대 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜; 및 적어도 1종의 오일 매질, 예컨대 예를 들어, 땅콩 오일, 액체 파라핀 및 올리브 오일과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
수성 현탁액은, 예를 들어, 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 제약상 허용되는 염을, 예를 들어, 현탁화제, 예컨대 예를 들어, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 알긴산나트륨, 알긴산, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 검, 및 아카시아 검; 분산제 또는 습윤제, 예컨대 예를 들어, 자연-발생 포스파티드, 예를 들어, 레시틴; 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트; 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어, 헵타데카에틸렌-옥시세탄올; 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트; 및 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 수성 현탁액의 제조에 적합한 적어도 1종의 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 또한 적어도 1종의 보존제, 예컨대 예를 들어, 에틸 및 n-프로필 p-히드록시벤조에이트; 적어도 1종의 착색제; 적어도 1종의 향미제; 및/또는 적어도 1종의 감미제, 예컨대 비제한적으로 예를 들어 수크로스, 사카린 및 아스파르탐을 함유할 수 있다.
유성 현탁액은, 예를 들어 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 제약상 허용되는 염을 식물성 오일, 예컨대 예를 들어, 아라키스 오일; 참깨 오일; 및 코코넛 오일 중에; 또는 미네랄 오일, 예컨대 예를 들어, 액체 파라핀 중에 현탁화시킴으로써 제조될 수 있다. 유성 현탁액은 또한 적어도 1종의 증점제, 예컨대 예를 들어, 밀랍; 경질 파라핀; 및 세틸 알콜을 포함할 수 있다. 맛우수한 유성 현탁액을 제공하기 위해, 상기에 이미 기재된 적어도 1종의 감미제, 및/또는 적어도 1종의 향미제가 유성 현탁액에 첨가될 수 있다. 유성 현탁액은 적어도 1종의 보존제, 예컨대 비제한적으로 예를 들어, 항산화제, 예컨대 예를 들어, 부틸화 히드록시아니솔 및 알파-토코페롤을 추가로 함유할 수 있다.
분산성 분말 및 과립은, 예를 들어 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 제약상 허용되는 염을 적어도 1종의 분산화제 및/또는 습윤제; 적어도 1종의 현탁화제; 및/또는 적어도 1종의 보존제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 적합한 분산제, 습윤제 및 현탁화제는 상기 이미 기재된 바와 같다. 예시적인 보존제는, 예를 들어 항산화제, 예를 들어, 아스코르브산을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 추가로, 분산성 분말 및 과립은 또한, 적어도 1종의 부형제, 예컨대 비제한적으로 예를 들어, 감미제, 향미제, 및 착색제를 함유할 수 있다.
화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 제약상 허용되는 염의 유화액은, 예를 들어 수중유 유화액으로서 제조될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 유화액의 유성 상은 공지된 성분으로부터 공지된 방식으로 구성될 수 있다. 유성 상은 비제한적으로 예를 들어, 식물성 오일, 예컨대 예를 들어, 올리브 오일 및 아라키스 오일; 미네랄 오일, 예컨대 예를 들어, 액체 파라핀; 및 그의 혼합물에 의해 제공될 수 있다. 상기 상은 유화제만를 포함할 수 있지만, 바람직하게는 적어도 1종의 유화제와 지방 또는 오일 또는 지방 및 오일 둘 다와의 혼합물을 포함할 수 있다. 적합한 유화제는, 예를 들어 자연-발생 포스파티드, 예를 들어, 대두 레시틴, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예컨대 예를 들어, 소르비탄 모노올레에이트, 및 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드와의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 친수성 유화제가, 안정화제로서 작용하는 친지성 유화제와 함께 포함된다. 또한 오일 및 지방 둘 다를 포함하는 것이 때때로 바람직하다. 이와 함께, 유화제(들)는 안정화제(들)와 함께 또는 이들 없이 소위 유화 왁스를 구성하며, 왁스는 오일 및 지방과 함께, 크림 제제의 유성 분산 상을 형성하는 소위 유화 연고 베이스를 구성한다. 유화액은 또한 감미제, 향미제, 보존제 및/또는 항산화제를 함유할 수 있다. 본 개시내용의 제제에 사용하기에 적합한 유화제 및 유화액 안정화제는 트윈(Tween) 60, 스팬(Span) 80, 세토스테아릴 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 소듐 라우릴 술페이트, 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로, 또는 왁스 또는 관련 기술분야에 널리 공지된 다른 물질과 함께 포함한다.
활성 화합물은 이식물, 경피 패치 및 마이크로캡슐화 전달 시스템을 포함한, 신속 방출에 대해 화합물을 보호할 담체, 예컨대 제어 방출 제제와 함께 제조될 수 있다. 생분해성, 생체적합성 중합체, 예컨대 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 이러한 제제의 제조를 위한 많은 방법이 특허받았거나 또는 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Robinson, J.R., ed., Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, Marcel Dekker, Inc., New York (1978)]을 참조한다.
치료 조성물은 관련 기술분야에 공지된 의료 장치로 투여될 수 있다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 본 개시내용의 치료 조성물은 무바늘 피하 주사 장치, 예컨대 미국 특허 번호 5,399,163, 5,383,851, 5,312,335, 5,064,413, 4,941,880, 4,790,824, 또는 4,596,556에 개시된 장치를 사용하여 투여될 수 있다. 본 개시내용에 유용한 널리 공지된 이식물 및 모듈의 예는 하기를 포함한다: 제어된 속도로 의약을 분배하는 이식가능한 마이크로-주입 펌프를 개시하고 있는 미국 특허 번호 4,487,603; 피부를 통해 의약을 투여하는 치료 장치를 개시하고 있는 미국 특허 번호 4,486,194; 정확한 주입 속도로 의약을 전달하기 위한 의약 주입 펌프를 개시하고 있는 미국 특허 번호 4,447,233; 연속적 약물 전달을 위한 가변 유동식 이식가능한 주입 장치를 개시하고 있는 미국 특허 번호 4,447,224; 다중-챔버 구획을 갖는 삼투성 약물 전달 시스템을 개시하고 있는 미국 특허 번호 4,439,196; 및 삼투성 약물 전달 시스템을 개시하고 있는 미국 특허 번호 4,475,196. 이들 특허는 본원에 참조로 포함된다. 많은 다른 이러한 이식물, 전달 시스템 및 모듈이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 생체내 적절한 분포를 보장하도록 제제화될 수 있다. 예를 들어, 혈액-뇌 장벽 (BBB)은 많은 고도로 친수성인 화합물을 배제시킨다. 본 개시내용의 치료 화합물이 (원하는 경우에) BBB를 횡단하도록 보장하기 위해, 이들은 예를 들어 리포솜 내에 제제화될 수 있다. 리포솜의 제조 방법에 대해, 예를 들어, 미국 특허 번호 4,522,811, 5,374,548 및 5,399,331을 참조한다. 리포솜은 구체적 세포 또는 기관 내로 선택적으로 수송되어, 따라서 표적화 약물 전달을 증진시키는 1개 이상의 모이어티를 포함할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Ranade, V.V., J. Clin. Pharmacol., 29:685 (1989)] 참조). 예시적인 표적화 모이어티는 폴레이트 또는 비오틴 (예를 들어, 로우 등의 미국 특허 번호 5,416,016 참조); 만노시드 (Umezawa et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 153:1038 (1988)); 마크로시클릭 화합물 (Bloeman, P.G. et al., FEBS Lett., 357:140 (1995); Owais, M. et al., Antimicrob. Agents Chemother., 39:180 (1995)); 계면활성제 단백질 A 수용체 (Briscoe et al., Am. J. Physiol., 1233:134 (1995)); p120 (Schreier et al., J. Biol. Chem., 269:9090 (1994))을 포함하고; 또한 문헌 [Keinanen, K. et al., FEBS Lett., 346:123 (1994); Killion, J.J. et al., Immunomethods 4:273 (1994)]을 참조한다.
화합물은 하기 기재된 것 및 관련 기술분야의 기술 내의 변형을 비롯한 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 일부 시약 및 중간체는 관련 기술분야에 공지되어 있다. 다른 시약 및 중간체는 용이하게 입수가능한 물질을 사용하여 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 화합물의 합성을 기재하는데 사용된 임의의 가변기 (예를 들어, 번호가 매겨진 "R" 치환기)는 단지 화합물의 제조 방법을 예시하기 위한 의도일 뿐이며, 청구범위 또는 명세서의 다른 섹션에 사용되는 가변기와 혼동해서는 안 된다. 하기 방법은 예시적 목적을 위한 것이며, 본 개시내용의 범주를 제한하려는 의도는 아니다.
반응식에 사용된 약어는 일반적으로 관련 기술분야에 사용되는 규정을 따른다. 명세서 및 실시예에 사용된 화학적 약어는 하기와 같이 정의된다: 트리메틸아민에 대해 Et3N 또는 TEA; 디이소프로필에틸아민에 대해 iPrNEt2 또는 DIPEA 또는 DIEA; 테트라히드로푸란에 대해 THF; 1,2-디메톡시에탄에 대해 DME; 메탄올에 대해 MeOH; 에탄올에 대해 EtOH; 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-5-클로로벤조트리아졸륨 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 또는 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(6-클로로-1H-벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트에 대해 HCTU; 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 또는 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥시드에 대해 HATU; 1-히드록시벤조트리아졸 수화물에 대해 HOBt; N,N-디메틸포름아미드에 대해 DMF; 분에 대해 min 또는 mins; 시간에 대해 h 또는 hr 또는 hrs; 아세토니트릴에 대해 ACN 또는 MeCN; 실온 또는 체류 시간에 대해 rt (문맥이 지시할 것임); 트리플루오로아세트산에 대해 TFA; 에틸 아세테이트에 대해 EtOAc; 및 디티오트레이톨 (클리랜드 시약(Cleland's reagent))에 대해 DTT.
Figure pct00014
실시예 1
실시예 1을 WO2014/151634에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00015
실시예 2
(디아조메틸)트리메틸실란 (0.079 mL, 에테르 중 2M)을 THF/MeOH (4/1) 2 mL 중 실시예 1 (100 mg)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 모든 용매를 진공 하에 제거한 후, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
화합물 제조를 위한 일반적 절차:
THF, 디옥산, DME, MeOH 또는 EtOH 중 실시예 1 또는 실시예 2 (1 당량), 적절한 친전자체 (1 - 20 당량)의 혼합물 및 Et3N 또는 iPr2NEt (0 - 200 당량)을 실온 내지 100℃에서 0.5 내지 48시간 동안 교반한 다음, 메탄올 또는 물로 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거한 후, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물을 수득하였다.
화합물 제조를 위한 대안적 절차 I
Et3N 또는 iPr2NEt (1 - 200 당량)을 DMF, THF, 디옥산 또는 DME 중 적절한 친전자체 (1 - 20 당량), HCTU, HATU 또는 HOBt (1 - 20 당량)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 실시예 1 또는 2 (1 당량)을 첨가하였다. 이어서 반응물을 실온 내지 100℃에서 0.5 내지 48시간 동안 교반한 다음, 메탄올 또는 물로 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거한 후, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물을 수득하였다.
화합물 제조를 위한 대안적 절차 II
THF, 디옥산, DME, MeOH 또는 EtOH 중 실시예 1 또는 실시예 2 (1 당량), 제1 친전자체 (1 - 20 당량), 및 Et3N 또는 iPr2NEt (0 - 200 당량)의 혼합물을 실온 내지 100℃에서 0.5 내지 48시간 동안 교반하였다. 이어서 제2 친전자체 (1 - 20 당량)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온 내지 100℃에서 0.5 내지 48시간 동안 교반한 다음, 메탄올 또는 물로 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거한 후, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물을 수득하였다.
표 1에 제시된 화합물을 상기 기재된 절차를 사용하여 실시예 1 또는 실시예 2로부터 제조하였다.
표 1
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상응하는 산으로부터 화합물의 메틸 에스테르의 제조를 위한 일반적 절차:
(디아조메틸)트리메틸실란 (에테르 중 2M, 1 - 20 당량)을 MeOH 또는 EtOH의 존재 또는 부재 하에 THF 또는 디옥산 또는 DME 중 산 용액 (1 당량)에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 0.5 내지 48시간 동안 교반한 후, 반응물을 메탄올 또는 물로 켄칭하였다. 모든 용매를 진공 하에 제거한 후, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
상응하는 산으로부터의 알킬 에스테르의 제조를 위한 일반적 절차:
K2CO3 (1 - 50 당량)을 THF 또는 디옥산 또는 DME 또는 DMF 중 친전자체 (1 당량) 및 알킬 할라이드 (1-10 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 85℃에서 0.5 내지 48시간 동안 교반하였다. 이어서 NaH (1 - 50 당량)을 첨가하고, 생성된 용액을 85℃에서 추가로 0.5 내지 48시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거한 후, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 메틸 에스테르를 수득하였다.
화합물에 대한 일반적 절차:
모든 조작을 프렐류드(Prelude) 펩티드 합성기 (프로테인 테크놀로지스(Protein Technologies)) 상에서 자동화 하에 수행하였다. 달리 언급되지 않는 한 모든 절차를 하단 프릿이 피팅된 40 ml 반응 용기에서 수행하였다. 용기를 용기의 하단 및 상단 둘 다를 통해 프렐류드 펩티드 합성기에 연결하였다. DMF 및 DCM을 용기의 상단을 통해 첨가할 수 있었으며, 이를 튜브의 측면으로 동등하게 세척하였다. 나머지 시약을 튜브의 하단을 통해 첨가하고, 프릿을 통해 통과시켜 수지를 접촉시켰다. 모든 용액을 튜브의 하단을 통해 제거하였다. "주기적 교반"은 하단 프릿을 통한 N2 기체의 짧은 펄스를 기재하며; 펄스는 대략 5초 지속되고, 30초마다 발생한다. DMF 중 클로로아세틸 무수물의 0.4 M 용액을 제조 5일 이내에 사용하였다. 아미노산 용액은 일반적으로 제조로부터 3주 이후에는 사용하지 않았다. HATU 용액을 제조 5일 이내에 사용하였다. DMF = 디메틸포름아미드; HATU = 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트; DIPEA = 디이소프로필에틸아민; 링크 = (2,4-디메톡시페닐)(4-알콕시페닐)메탄아민, 여기서 "4-알콕시"는 폴리스티렌 수지에 대한 연결의 위치 및 유형을 기재한다. 사용되는 수지는, 링크(Rink) 링커 (질소에서 Fmoc-보호됨); 100-200 메쉬, 1% DVB, 0.53 mmol/g 로딩을 갖는 메리필드 중합체 (폴리스티렌)이다. 사용된 통상의 아미노산을 하기에 열거하며, 측쇄 보호기는 괄호 안에 기재한다: Fmoc-Ala-OH; Fmoc-Arg(Pbf)-OH; Fmoc-Asn(Trt)-OH; Fmoc-Asp(OtBu)-OH; Fmoc-Bzt-OH; Fmoc-Cys(Trt)-OH; Fmoc-Dab(Boc)-OH; Fmoc-Dap(Boc)-OH; Fmoc-Gln(Trt)-OH; Fmoc-Gly-OH; Fmoc-His(Trt)-OH; Fmoc-Hyp(tBu)-OH; Fmoc-Ile-OH; Fmoc-Leu-OH; Fmoc-Lys(Boc)-OH; Fmoc-Nle-OH; Fmoc-Met-OH; Fmoc-[N-Me]Ala-OH; Fmoc-[N-Me]Nle-OH; Fmoc-Phe-OH; Fmoc-Pro-OH; Fmoc-Sar-OH; Fmoc-Ser(tBu)-OH; Fmoc-Thr(tBu)-OH; Fmoc-Trp(Boc)-OH; Fmoc-Tyr(tBu)-OH; Fmoc-Val-OH
"프렐류드 방법 A"의 절차는 0.2 mmol 규모로 수행된 실험을 기재하며, 여기서 규모는 수지에 결합된 링크 링커의 양에 의해 결정된다. 이 규모는 상기 기재된 링크-메리필드(Rink-Merrifield) 수지의 대략 378 mg에 해당한다. 아미노산 커플링 전에, 모든 펩티드 합성 순서를 "수지-팽윤 절차"로서 하기 기재된 수지-팽윤 절차로 시작하였다. 1급 아민 N-말단에 대한 아미노산의 커플링은 하기 기재된 "단일-커플링 절차"를 사용하였다. 2급 아민 N-말단에 대한 아미노산의 커플링은 하기 기재된 "이중-커플링 절차"를 사용하였다. 펩티드의 N-말단에 대한 클로로아세틸클로라이드의 커플링은 하기 상세화된 "클로로아세틸 클로라이드 커플링 절차"에 의해 기재되어 있다.
수지-팽윤 절차:
40 mL 폴리프로필렌 고체-상 반응 용기에 메리필드:링크 수지 (378 mg, 0.200 mmol)를 첨가하였다. 수지를 하기와 같이 3회 세척하였다 (팽윤시켰다): 반응 용기에 DMF (10.0 mL)를 첨가하고, 이때 혼합물을 10분 동안 주기적으로 교반한 후에 용매를 프릿을 통해 배출하였다. 팽윤을 1회 더 반복하고, DMF를 용기의 하단으로부터 제거하였다.
단일-커플링 절차:
이전 단계로부터의 수지를 함유하는 반응 용기에 피페리딘:DMF (20:80 v/v, 6.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 주기적으로 교반한 다음, 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응 용기에 피페리딘:DMF (20:80 v/v, 6.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 주기적으로 교반한 다음, 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 6회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (7.0 mL)를 용기의 상단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 1분 동안 주기적으로 교반한 후 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응 용기에 아미노산 (DMF 중 0.2M, 5.0 mL, 5 당량)에 이어서 HATU (DMF 중 0.4M, 2.5 mL, 5 당량), 및 최종적으로 NMM (N-메틸모르폴린, DMF 중 0.8M, 0.25 mL, 10 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 주기적으로 교반한 다음, 반응 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 5회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (7.0 mL)를 용기의 상단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 1분 동안 주기적으로 교반한 후 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 생성된 수지를 직접 후속 단계에 사용하였다.
2급 아미노산에 대해 사용된 이중-커플링 절차:
제1 단일-커플링 절차가 완료된 후, 이를 1회 더 반복하여 커플링의 완료를 확실히 하였다.
통상의 아미노산-커플링 절차:
절차는 상기 기재된 단일-커플링 절차 및 2급 아미노산에 대해 사용된 이중-커플링 절차와 동일하다.
클로로아세틸 클로라이드 커플링 절차:
이전 단계로부터의 수지를 함유하는 반응 용기에 피페리딘:DMF (20:80 v/v, 6.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 주기적으로 교반한 다음, 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응 용기에 피페리딘:DMF (20:80 v/v, 6.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 주기적으로 교반한 다음, 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 6회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (7.0 mL)를 용기의 상단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 1분 동안 주기적으로 교반한 후 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응 용기에 클로로아세틸 클로라이드 (DMF 중 0.4M, 8 mL, 16 당량)에 이어서 NMM (N-메틸모르폴린, DMF 중 0.8M, 8 mL, 32 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 주기적으로 교반한 다음, 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 3회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (7.0 mL)를 용기의 상단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 90초 동안 주기적으로 교반한 후 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응을 1회 더 반복하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 5회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (7.0 mL)를 용기의 상단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 90초 동안 주기적으로 교반한 후 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 이어서 수지를 하기와 같이 연속적으로 5회 세척하였다: 각 세척에 대해, CH2Cl2 (5.0 mL)를 용기의 상단에 첨가하고, 생성된 혼합물을 90초 동안 주기적으로 교반한 후 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 생성된 수지를 N2 스트림 하에 10분 동안 두었다.
전반적 탈보호 방법:
모든 조작은 달리 언급되지 않는 한 수동으로 수행하였다. "전반적 탈보호 방법"의 절차는 0.05 mmol 규모 상에서 수행된 실험을 기재하며, 여기서 규모는 수지에 결합된 링크 링커의 양에 의해 결정된다. "탈보호 용액"을, 100 mL 유리 바이알 중에서 트리플루오로아세트산 (50 mL), DTT (500 mg), 및 트리이소프로필실란 (1 mL)을 조합함으로써 제조하였다. 수지를 반응 용기로부터 제거하고, 50 mL 플라스틱 원심분리 튜브 (VWR-76176-952)로 옮겼다. 튜브에 "탈보호 용액" (2.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 수동으로 및 이어서 진탕기 상에서 (45 내지 60분 동안 200 RPM) 격렬히 진탕시켰다. 혼합물에 Et2O (40 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 격렬히 혼합하였으며, 이 때 상당한 양의 백색 고체가 침전되었다. 혼합물을 3분 동안 원심분리한 다음, 용액을 고체로부터 경사분리하고, 폐기하였다. 고체를 Et2O (40 mL) 중에 현탁시키고, 다시 격렬히 진탕시킨 다음; 혼합물을 3분 동안 원심분리하고; 용액을 고체로부터 경사분리하고 폐기하여, 조 펩티드의 혼합물을 여전히 그 안에 있는 수지와 함께 백색 내지 회백색 고체로서 수득하였다.
고리화 방법:
모든 조작은 달리 언급되지 않는 한 수동으로 수행하였다. "고리화 방법"의 절차는 0.05 mmol 규모로 수행된 실험을 기재하며, 여기서 규모는 펩티드를 생성하기 위해 사용된 수지에 결합된 링크 링커의 양에 의해 결정된다. 이 규모는 절차에 사용된 펩티드의 양의 직접 결정을 기초로 하지 않는다. 수지와 혼합된 조 펩티드 고체를 DMF 35 ml 중에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민 2 ml을 첨가하였다. 이어서 현탁액을 12 내지 18시간 동안 진탕시켰다 (150 RPM/분). 반응 용액/현탁액을 원심 농축을 통해 35℃에서 ~5시간 동안 농축시킨 다음, 잔류물을 DMF 2 ml 중에 용해시키고, 여과하였다. 목적 생성물을 함유하는 여과물을 역상 HPLC 정제하여 목적 시클릭 펩티드를 수득하였다.
정제 방법 A:
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 30 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 구배: 43% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 43-83% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 45mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집을 MS 및 UV 신호에 의해 개시하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심분리 증발을 통해서 건조하였다.
정제 방법 B:
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 40% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 40-80% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집을 MS 신호에 의해 개시하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심분리 증발을 통해서 건조하였다.
순도 분석:
분석용 LC/MS를 최종 순도를 결정하는 데 사용하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B → 100%B, 이어서 100%B에서 0.50분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B → 100%B, 이어서 100% B에서 0.50분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm).
아미노산 1
Figure pct00064
자석을 구비한 500ml의 RBF 내 DMF (120 mL) 및 CH2Cl2 (150 mL) 중 FMOC-DAP-OH (5 g, 15.32 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (6.69 mL, 38.3 mmol)의 현탁액에 피발산 무수물 (3.42 g, 18.39 mmol)을 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 DCM을 제거하고, 나머지를 EtOAc/수성 염수 (몇 방울의 1.0 M의 HCl을 첨가함으로써 약간 산성) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (5 x 150 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (5 x 100 ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코(ISCO) 크로마토그래피 시스템; 레디셉Rf(RediSepRf) 120 g 칼럼; 메탄올/DCM, 구배: 0% ~ 50%)에 의해 정제하여 목적 생성물 6.6 g를 수득하였으며, 이를 최소량의 DCM 중에 용해시키고, 헥산 (1000 ml)으로 희석하여 생성물을 백색 고체로서 침전시켰으며, 이를 여과에 의해 수집하여 목적 생성물/(S)-2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-피발아미도프로판산 (5.5 g, 12.06 mmol, 79% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (499 MHz, 클로로포름-d) δ 8.05 (s, 1H), 7.78 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 7.61 (br t, J=6.3 Hz, 2H), 7.42 (br t, J=7.3 Hz, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 6.67 (br s, 1H), 6.30 (br s, 1H), 4.41 (br t, J=7.0 Hz, 2H), 4.33 (br s, 1H), 4.28 - 4.21 (m, 1H), 3.81 (br d, J=13.4 Hz, 1H), 3.63 - 3.53 (m, 1H), 1.23 (br s, 9H). LCMS: M+1 = 411
아미노산 2
Figure pct00065
DMF (120 mL) CH2Cl2 (150 mL) 중 FMOC-DAB-OH (5 g, 14.69 mmol) 및 DIPEA (6.41 mL, 36.7 mmol)의 현탁액에 0℃에서 피발산 무수물 (3.28 g, 17.63 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 DCM을 제거하고, 나머지를 EtOAc/수성 염수 (몇 방울의 HCl을 첨가함으로써 약간 산성) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (4 x 80 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (4 x 80 ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오타지 호리즌 시스템(Biotage Horizon System); 레디셉Rf 120 g 칼럼; 메탄올/DCM, 구배: 0% ~ 50%)에 의해 정제하여 목적 생성물 7 g를 수득하였으며, 이를 최소량의 DCM 중에 용해시키고, 헥산 (1000 ml)으로 희석하여 생성물을 침전시켰으며, 이를 여과에 의해 수집하여 (S)-2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-4-피발아미도부탄산 (6 g, 12.72 mmol, 87% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (499 MHz, 클로로포름-d) δ 7.78 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.61 (t, J=6.6 Hz, 2H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 6.69 (br s, 1H), 5.88 (br d, J=7.4 Hz, 1H), 4.42 (br dd, J=6.9, 3.2 Hz, 2H), 4.29 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.22 (t, J=7.0 Hz, 1H), 3.72 (br dd, J=13.5, 5.1 Hz, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.13 - 2.00 (m, 1H), 1.94 - 1.83 (m, 1H), 1.28 - 1.24 (m, 9H). LCMS: M+1 = 425.05.
표 2에 나타낸 실시예를 상기 기재된 방법을 사용하여 제조하였다.
표 2
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
일반적 절차:
모든 조작은 프렐류드 펩티드 합성기 (프로테인 테크놀로지스) 상에서 자동화 하에 수행하였다. 달리 언급되지 않는 한 모든 절차를 하단 프릿이 피팅된 40 ml 반응 용기에서 수행하였다. 용기를 용기의 하단 및 상단 둘 다를 통해 프렐류드 펩티드 합성기에 연결하였다. DMF 및 DCM을 용기의 상단을 통해 첨가할 수 있었으며, 이를 튜브의 측면으로 동등하게 세척하였다. 나머지 시약을 튜브의 하단을 통해 첨가하고, 프릿을 통해 통과시켜 수지를 접촉시켰다. 모든 용액을 튜브의 하단을 통해 제거하였다. "주기적 교반"은 하단 프릿을 통한 N2 기체의 짧은 펄스를 기재하며; 펄스는 대략 5초 지속되고, 30초마다 발생한다. DMF 중 클로로아세틸 무수물의 0.4 M 용액을 제조 5일 이내에 사용하였다. 아미노산 용액은 일반적으로 제조로부터 3주 이후에는 사용하지 않았다. HATU 용액을 제조 5일 이내에 사용하였다. DMF = 디메틸포름아미드; HATU = 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트; DIPEA = 디이소프로필에틸아민; 링크 = (2,4-디메톡시페닐)(4-알콕시페닐)메탄아민, 여기서 "4-알콕시"는 폴리스티렌 수지에 대한 연결의 위치 및 유형을 기재한다. 사용되는 수지는, 링크 링커 (질소에서 Fmoc-보호됨); 100-200 메쉬, 1% DVB, 0.53 mmol/g 로딩을 갖는 메리필드 중합체 (폴리스티렌)이다. 사용된 통상의 아미노산을 하기에 열거하며, 측쇄 보호기는 괄호 안에 기재한다.
Fmoc-Ala-OH; Fmoc-Arg(Pbf)-OH; Fmoc-Asn(Trt)-OH; Fmoc-Asp(OtBu)-OH; Fmoc-Bzt-OH; Fmoc-Cys(Trt)-OH; Fmoc-Dab(Boc)-OH; Fmoc-Dap(Boc)-OH; Fmoc-Gln(Trt)-OH; Fmoc-Gly-OH; Fmoc-His(Trt)-OH; Fmoc-Hyp(tBu)-OH; Fmoc-Ile-OH; Fmoc-Leu-OH; Fmoc-Lys(Boc)-OH; Fmoc-Nle-OH; Fmoc-Met-OH; Fmoc-[N-Me]Ala-OH; Fmoc-[N-Me]Nle-OH; Fmoc-Phe-OH; Fmoc-Pro-OH; Fmoc-Sar-OH; Fmoc-Ser(tBu)-OH; Fmoc-Thr(tBu)-OH; Fmoc-Trp(Boc)-OH; Fmoc-Tyr(tBu)-OH; Fmoc-Val-OH
"프렐류드 방법 A"의 절차는 0.2 mmol 규모로 수행된 실험을 기재하며, 여기서 규모는 수지에 결합된 링크 링커의 양에 의해 결정된다. 이 규모는 상기 기재된 링크-메리필드 수지의 대략 378 mg에 해당한다. 아미노산 커플링 전에, 모든 펩티드 합성 순서를 "수지-팽윤 절차"로서 하기 기재된 수지-팽윤 절차로 시작하였다. 1급 아민 N-말단에 대한 아미노산의 커플링은 하기 기재된 "단일-커플링 절차"를 사용하였다. 2급 아민 N-말단에 대한 아미노산의 커플링은 하기 기재된 "이중-커플링 절차"를 사용하였다. 펩티드의 N-말단에 대한 클로로아세틸클로라이드의 커플링은 하기 상세화된 "클로로아세틸 클로라이드 커플링 절차"에 의해 기재되어 있다.
수지-팽윤 절차:
40 mL 폴리프로필렌 고체-상 반응 용기에 메리필드:링크 수지 (378 mg, 0.200 mmol)를 첨가하였다. 수지를 하기와 같이 3회 세척하였다 (팽윤시켰다): 반응 용기에 DMF (10.0 mL)를 첨가하고, 이때 혼합물을 10분 동안 주기적으로 교반한 후에 용매를 프릿을 통해 배출하였다. 팽윤을 1회 더 반복하고, DMF를 용기의 하단으로부터 제거하였다.
단일-커플링 절차:
이전 단계로부터의 수지를 함유하는 반응 용기에 피페리딘:DMF (20:80 v/v, 6.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 주기적으로 교반한 다음, 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응 용기에 피페리딘:DMF (20:80 v/v, 6.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 주기적으로 교반한 다음, 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 6회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (7.0 mL)를 용기의 상단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 1분 동안 주기적으로 교반한 후 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응 용기에 아미노산 (DMF 중 0.2M, 5.0 mL, 5 당량)에 이어서 HATU (DMF 중 0.4M, 2.5 mL, 5 당량), 및 최종적으로 NMM (N-메틸모르폴린, DMF 중 0.8M, 0.25 mL, 10 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 주기적으로 교반한 다음, 반응 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 5회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (7.0 mL)를 용기의 상단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 1분 동안 주기적으로 교반한 후 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 생성된 수지를 직접 후속 단계에 사용하였다.
2급 아미노산에 대한 이중-커플링 절차:
제1 단일-커플링 절차가 완료된 후, 이를 1회 더 반복하여 커플링의 완료를 확실히 하였다.
클로로아세틸 클로라이드 커플링 절차:
이전 단계로부터의 수지를 함유하는 반응 용기에 피페리딘:DMF (20:80 v/v, 6.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 주기적으로 교반한 다음, 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응 용기에 피페리딘:DMF (20:80 v/v, 6.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 주기적으로 교반한 다음, 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 6회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (7.0 mL)를 용기의 상단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 1분 동안 주기적으로 교반한 후 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응 용기에 클로로아세틸 클로라이드 (DMF 중 0.4M, 8 mL, 16 당량)에 이어서 NMM (N-메틸모르폴린, DMF 중 0.8M, 8 mL, 32 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 주기적으로 교반한 다음, 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 3회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (7.0 mL)를 용기의 상단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 90초 동안 주기적으로 교반한 후 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응을 1회 더 반복하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 5회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (7.0 mL)를 용기의 상단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 90초 동안 주기적으로 교반한 후 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 이어서 수지를 하기와 같이 연속적으로 5회 세척하였다: 각 세척에 대해, CH2Cl2 (5.0 mL)를 용기의 상단에 첨가하고, 생성된 혼합물을 90초 동안 주기적으로 교반한 후 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 생성된 수지를 N2 스트림 하에 10분 동안 두었다.
전반적 탈보호 방법:
모든 조작은 달리 언급되지 않는 한 수동으로 수행하였다. "전반적 탈보호 방법"의 절차는 0.05 mmol 규모 상에서 수행된 실험을 기재하며, 여기서 규모는 수지에 결합된 링크 링커의 양에 의해 결정된다. "탈보호 용액"을, 100 mL 유리 바이알 중에서 트리플루오로아세트산 (50 mL), DTT (500 mg), 및 트리이소프로필실란 (1 mL)을 조합함으로써 제조하였다. 수지를 반응 용기로부터 제거하고, 50 mL 플라스틱 원심분리 튜브로 옮겼다. 튜브에 "탈보호 용액" (2.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 수동으로 및 이어서 진탕기 상에서 (45 내지 60분 동안 200 RPM) 격렬히 진탕시켰다. 혼합물에 Et2O (40 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 격렬히 혼합하였으며, 이 때 상당한 양의 백색 고체가 침전되었다. 혼합물을 3분 동안 원심분리한 다음, 용액을 고체로부터 경사분리하고, 폐기하였다. 고체를 Et2O (40 mL) 중에 현탁시키고, 다시 격렬히 진탕시킨 다음; 혼합물을 3분 동안 원심분리하고; 용액을 고체로부터 경사분리하고 폐기하여, 조 펩티드의 혼합물을 여전히 그 안에 있는 수지와 함께 백색 내지 회백색 고체로서 수득하였다.
고리화 방법:
모든 조작은 달리 언급되지 않는 한 수동으로 수행하였다. "고리화 방법"의 절차는 0.05 mmol 규모로 수행된 실험을 기재하며, 여기서 규모는 펩티드를 생성하기 위해 사용된 수지에 결합된 링크 링커의 양에 의해 결정된다. 이 규모는 절차에 사용된 펩티드의 양의 직접 결정을 기초로 하지 않는다. 수지와 혼합된 조 펩티드 고체를 DMF 35 ml 중에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민 2 ml을 첨가하였다. 이어서 현탁액을 12 내지 18시간 동안 진탕시켰다 (150 RPM/분). 반응 용액/현탁액을 원심 농축을 통해 35℃에서 ~5시간 동안 농축시킨 다음, 잔류물을 DMF 2 ml 중에 용해시키고, 여과하였다. 목적 생성물을 함유하는 여과물을 역상 HPLC 정제하여 목적 시클릭 펩티드를 수득하였다.
중간체 1의 제조
Figure pct00081
DCM (100 mL) 중 Fmoc-Asp(OH)-OtBu (12 g, 29.2 mmol), 디메틸아민 (THF 중 2 M) (20.42 mL, 40.8 mmol) 및 DIPEA (10.19 mL, 58.3 mmol)의 용액에 HATU (14.42 g, 37.9 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 대부분의 용매를 제거하고, 나머지를 EtOAc/수성 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (3 x 100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 중탄산나트륨 (4 x 100 ml) 및 염수 (3 x 100 ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 N2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)-N4,N4-디메틸-L-아스파라기네이트 (13 g, 26.7 mmol, 91% 수율)를 담황색 발포성 고체로서 수득하였다.
1H NMR (499 MHz, 클로로포름-d) δ 7.78 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.64 (dd, J=7.4, 3.8 Hz, 2H), 7.42 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 6.15 (br d, J=9.1 Hz, 1H), 4.59 - 4.51 (m, 1H), 4.45 (dd, J=10.2, 7.0 Hz, 1H), 4.32 - 4.28 (m, 1H), 4.26 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.14 (dd, J=16.6, 4.0 Hz, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.82 (s, 1H), 1.49 (s, 9H)
중간체 2의 제조
Figure pct00082
CH2Cl2 (200 mL) 중 tert-부틸 N2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)-N4,N4-디메틸-L-아스파라기네이트 (13 g, 29.6 mmol) 및 트리이소프로필실란 (5.63 g, 35.6 mmol)의 용액에 0℃에서 TFA (114 mL, 1482 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/염수 사이에 분배하였다. 수성 층의 pH를 1.0 M 수산화나트륨을 사용하여 pH = ~6으로 중화시켰다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 100 ml)로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코 시스템; 레디셉Rf 240 g 칼럼; 메탄올/DCM, 구배: 0% ~ 30%)에 의해 정제하여 N2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)-N4,N4-디메틸-L-아스파라긴 (8 g, 24.84 mmol, 65% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (499 MHz, ) δ 7.74 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=7.5, 7.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=7.5, 7.4 Hz, 1H), 7.31 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.31 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.62 (ddd, J=9.3, 8.3, 4.3 Hz, 1H), 4.47 (d, J=6.7 Hz, 2H), 4.07 (t, J=6.7 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.87 (dd, J=15.0, 4.3 Hz, 1H), 2.78 (dd, J=15.0, 9.3 Hz, 1H). LCMS: M+1 = 383
실시예 10001의 제조
Figure pct00083
실시예 10001을 상기 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 35% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 35-75% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집을 UV 신호에 의해 개시하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심분리 증발을 통해서 건조하였다. LCMS 분석에 의한 생성물의 추정된 순도는 95%였다. 분석용 LC/MS를 최종 순도를 결정하는 데 사용하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B → 100%B, 이어서 100%B에서 0.50분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입1 결과: 순도: 95.3%; 관찰 질량: 986.16; 체류 시간: 2.07분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B → 100%B, 이어서 100%B에서 0.50분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 95.1%; 관찰 질량: 987; 체류 시간: 2.34분.
실시예 10002의 제조
Figure pct00084
실시예 10002를 상기 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 실시예 1에 대해 기재된 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물의 순도는 94%였다. M+H = 1938.
하기 예시된 모든 실시예를 합성기 상에서 상기 "일반적 절차"와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
실시예 10003의 제조
Figure pct00085
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 워터스 CSH 플루오로 페닐, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 아세트산암모늄 함유; 구배: 20% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 25 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집을 MS 및 UV 신호에 의해 개시하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심분리 증발을 통해서 건조하였다. LCMS 분석에 의한 생성물 추정 순도는 92%였다. 분석용 LC/MS를 최종 순도를 결정하는 데 사용하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B → 100%B, 이어서 100%B에서 0.50분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 92.6%; 관찰 질량: 1886.87, 1888.1; 체류 시간: 1.84, 1.98분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B → 100%B, 이어서 100%B에서 0.50분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 92.1%; 관찰 질량: 1887.12; 체류 시간: 2.06분.
실시예 10004의 제조
Figure pct00086
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 구배: 32% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 32-72% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집을 MS 신호에 의해 개시하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심분리 증발을 통해서 건조하였다. 물질을 추가로 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 30 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 23% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 23-63% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 45 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집을 MS 및 UV 신호에 의해 개시하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심분리 증발을 통해서 건조하였다. LCMS 분석에 의한 생성물 추정 순도는 99%였다. 분석용 LC/MS를 최종 순도를 결정하는 데 사용하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B → 100%B, 이어서 100%B에서 0.50분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰 질량: 1912.1; 체류 시간: 1.71분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B → 100%B, 이어서 100% B에서 0.50분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 98.9%; 관찰 질량: 1911.16; 체류 시간: 2.01분.
실시예 10005의 제조
Figure pct00087
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 워터스 CSH 플루오로 페닐, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 아세트산암모늄 함유; 구배: 21% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 21-61% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 25 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집을 MS 및 UV 신호에 의해 개시하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심분리 증발을 통해서 건조하였다. 물질을 추가로 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 150 mm x 30 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 구배: 31% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 31-71% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 40 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집을 MS 및 UV 신호에 의해 개시하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심분리 증발을 통해서 건조하였다. 물질을 추가로 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 30 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 32% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 32-72% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 45 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집을 MS 및 UV 신호에 의해 개시하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심분리 증발을 통해서 건조하였다. 물질을 추가로 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 30 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 구배: 35% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 35-75% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 40 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집을 MS 및 UV 신호에 의해 개시하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심분리 증발을 통해서 건조하였다. LCMS 분석에 의한 생성물 추정 순도는 97%였다. 분석용 LC/MS를 최종 순도를 결정하는 데 사용하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B → 100%B, 이어서 100%B에서 0.50분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰 질량: 955.16; 체류 시간: 2.04분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B → 100%B, 이어서 100% B에서 0.50분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 96.7%; 관찰 질량: 955.3; 체류 시간: 2.09분. 분석 조건 B: 체류 시간 = 2.84분; ESI-MS(+) m/z 964.1 (M+2H).
생물학적 활성
PD-L1에 결합하는 화학식 (I)의 화합물의 능력은 PD-1/PD-L1 균질 시간-분해 형광 (HTRF) 결합 검정을 사용하여 조사하였다.
균질 시간-분해 형광 (HTRF) 결합 검정
PD-1과 PD-L1의 상호작용은 2개의 단백질의 세포외 도메인의 가용성 정제 제제를 사용하여 평가될 수 있다. PD-1 및 PD-L1 단백질 세포외 도메인을 검출 태그와의 융합 단백질로서 발현시켰고, PD-1의 경우에 태그는 이뮤노글로불린의 Fc 부분 (PD-1-Ig)이었고, PD-L1의 경우에 6개의 히스티딘 모티프 (PD-L1-His)였다. 모든 결합 연구는 0.1% (함유) 소 혈청 알부민 및 0.05% (v/v) 트윈-20으로 보충된 dPBS로 이루어진 HTRF 검정 완충제 중에서 수행하였다. h/PD-L1-His 결합 검정을 위해, 억제제를 PD-L1-His (10 nM 최종)와 함께 4 μl의 검정 완충제 중에서 15분 동안 사전-인큐베이션한 다음, 1 μl의 검정 완충제 중 PD-1-Ig (20 nM 최종)를 첨가하고, 추가로 15분 동안 인큐베이션하였다. HTRF 검출은 유로퓸 크립테이트-표지된 항-Ig (1 nM 최종) 및 알로피코시아닌 (APC) 표지된 항-His (20 nM 최종)를 사용하여 달성하였다. 항체를 HTRF 검출 완충제에 희석하고, 5 μl을 결합 반응물의 상단에 분배하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 평형화되도록 하고, 엔비전(EnVision) 형광계를 사용하여 결과 신호 (665 nm/620 nm 비)를 얻었다. 인간 단백질 PD-1-Ig/PD-L2-His (각각 20 & 5 nM) 및 CD80-His/PD-L1-Ig (각각 100 & 10 nM) 사이의 추가의 결합 검정을 확립하였다.
재조합 단백질: 이뮤노글로불린 G (Ig) 에피토프 태그의 C-말단 인간 Fc 도메인을 갖는 인간 PD-1 (25-167) [hPD-1 (25-167)-3S-IG] 및 C-말단 His 에피토프 태그를 갖는 인간 PD-L1 (18-239) [hPD-L1(18-239)-TVMV-His]을 HEK293T 세포에서 발현시키고, 단백질A 친화성 크로마토그래피 및 크기 배제 크로마토그래피에 의해 순차적으로 정제하였다. 인간 PD-L2-His 및 CD80-His는 상업적 공급원을 통해 입수하였다.
재조합 인간 PD-1-Ig의 서열
Figure pct00088
(서열식별번호: 1)
재조합 인간 PD-L1-His의 서열
Figure pct00089
(서열식별번호: 2)
표 3은 PD-1/PD-L1 균질 시간-분해 형광 (HTRF) 결합 검정에서 측정된 본 개시내용의 대표적인 실시예에 대한 IC50 값을 열거한다.
표 3
Figure pct00090
Figure pct00091
화학식 (I)의 화합물은 PD-1/PD-L1 상호작용의 억제제로서의 활성을 보유하고, 따라서 PD-1/PD-L1 상호작용과 연관된 질환 또는 결핍의 치료에 사용될 수 있다. PD-1/PD-L1 상호작용의 억제를 통해, 본 개시내용의 화합물은 감염성 질환 예컨대 HIV, 패혈성 쇼크, A형 간염, B형 간염, C형 간염 또는 D형 간염 및 암을 치료하는데 사용될 수 있다.
발명의 내용 및 요약서 부분이 아닌 구체적인 내용 섹션이 청구범위 해석에 이용되는 것을 의도한다는 점을 인식해야 한다. 발명의 내용 및 요약서 섹션은 발명자(들)에 의해 고려되는 본 개시내용 중 하나 이상, 그러나 모두는 아닌 예시적인 실시양태를 제시할 수 있으며, 따라서 본 개시내용 및 첨부된 청구범위를 어떤 방식으로도 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
본 개시내용은 구체적인 기능 및 그의 관계의 실행을 예시하는 기능적 구성 요소의 보조 하에 상기에 기재되었다. 본원에서, 이러한 기능적 구성 요소의 경계는 설명상의 편의를 위하여 임의적으로 한정되어 있다. 구체적인 기능 및 그의 관계가 적절하게 수행되는 한, 대안적인 경계가 한정될 수 있다.
구체적 실시양태의 상기 기재는 본 개시내용의 일반적 특성을 완전히 드러낼 것이며, 이는 다른 사람들이 관련 기술분야의 기술 내의 지식을 적용함으로써, 과도한 실험 없이, 본 개시내용의 일반적 개념에서 벗어나지 않으면서, 구체적 실시양태를 다양한 적용을 위해 용이하게 변형 및/또는 적합화시킬 수 있을 것이다. 따라서, 이러한 변경 및 변형은 본원에 제시된 교시 및 지침을 기초로, 개시된 실시양태의 등가물의 의미 및 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 본 명세서의 용어 및 어구가 본 발명의 교시 및 지침을 고려하여 통상의 기술자에 의해 해석되도록, 본원의 어구 및 용어가 설명을 위한 것이며 제한하려는 것이 아님을 이해해야 한다.
본 개시내용의 범위 및 범주는 임의의 상기 기재된 예시적 실시양태에 의해 제한되어야 하는 것이 아니라, 단지 하기 청구범위 및 그의 등가물에 따라서만 규정되어야 한다.
SEQUENCE LISTING <110> BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY <120> MACROCYCLIC INHIBITORS OF THE PD-1/PD-L1 AND CD80 (B7-1)/PD-L1 PROTEIN/PROTEIN INTERACTIONS <130> 3338.149PC01 <150> US 62/850,622 <151> 2019-05-29 <160> 2 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 384 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Leu Asp Ser Pro Asp Arg Pro Trp Asn Pro Pro Thr Phe Ser Pro Ala 1 5 10 15 Leu Leu Val Val Thr Glu Gly Asp Asn Ala Thr Phe Thr Cys Ser Phe 20 25 30 Ser Asn Thr Ser Glu Ser Phe Val Leu Asn Trp Tyr Arg Met Ser Pro 35 40 45 Ser Asn Gln Thr Asp Lys Leu Ala Ala Phe Pro Glu Asp Arg Ser Gln 50 55 60 Pro Gly Gln Asp Cys Arg Phe Arg Val Thr Gln Leu Pro Asn Gly Arg 65 70 75 80 Asp Phe His Met Ser Val Val Arg Ala Arg Arg Asn Asp Ser Gly Thr 85 90 95 Tyr Leu Cys Gly Ala Ile Ser Leu Ala Pro Lys Ala Gln Ile Lys Glu 100 105 110 Ser Leu Arg Ala Glu Leu Arg Val Thr Glu Arg Arg Ala Glu Val Pro 115 120 125 Thr Ala His Pro Ser Pro Ser Pro Arg Pro Ala Gly Gln Phe Gln Gly 130 135 140 Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Arg Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr 145 150 155 160 His Thr Ser Pro Pro Ser Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Ser Ser 165 170 175 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 180 185 190 Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 195 200 205 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 210 215 220 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 225 230 235 240 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 245 250 255 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 260 265 270 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 275 280 285 Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 290 295 300 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 305 310 315 320 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 325 330 335 Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 340 345 350 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 355 360 365 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 370 375 380 <210> 2 <211> 238 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Ala Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr Gly 1 5 10 15 Ser Asn Met Thr Ile Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys Gln Leu Asp 20 25 30 Leu Ala Ala Leu Ile Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys Asn Ile Ile 35 40 45 Gln Phe Val His Gly Glu Glu Asp Leu Lys Val Gln His Ser Ser Tyr 50 55 60 Arg Gln Arg Ala Arg Leu Leu Lys Asp Gln Leu Ser Leu Gly Asn Ala 65 70 75 80 Ala Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr Arg 85 90 95 Cys Met Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Val Lys 100 105 110 Val Asn Ala Pro Tyr Asn Lys Ile Asn Gln Arg Ile Leu Val Val Asp 115 120 125 Pro Val Thr Ser Glu His Glu Leu Thr Cys Gln Ala Glu Gly Tyr Pro 130 135 140 Lys Ala Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Gln Val Leu Ser Gly 145 150 155 160 Lys Thr Thr Thr Thr Asn Ser Lys Arg Glu Glu Lys Leu Phe Asn Val 165 170 175 Thr Ser Thr Leu Arg Ile Asn Thr Thr Thr Asn Glu Ile Phe Tyr Cys 180 185 190 Thr Phe Arg Arg Leu Asp Pro Glu Glu Asn His Thr Ala Glu Leu Val 195 200 205 Ile Pro Glu Leu Pro Leu Ala His Pro Pro Asn Glu Arg Thr Gly Ser 210 215 220 Ser Glu Thr Val Arg Phe Gln Gly His His His His His His 225 230 235

Claims (16)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00092

    여기서:
    A는 결합, 및 하기로부터 선택되고:
    Figure pct00093
    ;
    여기서:
    Figure pct00094
    은 카르보닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고,
    Figure pct00095
    은 질소 원자에 대한 부착 지점을 나타내고;
    z는 0, 1, 또는 2이고;
    w는 1 또는 2이고;
    n은 0 또는 1이고;
    m은 1 또는 2이고;
    m'는 0 또는 1이고;
    p는 0, 1, 또는 2이고;
    Rx는 수소, 아미노, 히드록시 또는 메틸이고;
    R14 및 R15는 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
    Rz는 수소 또는 -C(O)NHR16이고; 여기서 R16은 수소, -CHR17C(O)NH2, -CHR17C(O)NHCHR18C(O)NH2, 또는 -CHR17C(O)NHCHR18C(O)NHCH2C(O)NH2이고; 여기서 R17은 수소 또는 -CH2OH이고, R18은 수소 또는 메틸이고;
    Rv는 수소 또는 천연 아미노산 측쇄이고;
    Rc, Rf, Rh, Ri, 및 Rm은 수소이고;
    Rn은 수소 또는 메틸이거나, 또는 p가 0인 경우에 Rv 및 Rn은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 피롤리딘 고리를 형성할 수 있고;
    Ra, Re 및 Rj는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
    R5는 -(CH2)qNR50R51, 천연 아미노산 측쇄 또는 비천연 아미노산 측쇄이고;
    R9는 -(CH2)q'NR50'R51', 천연 아미노산 측쇄 또는 비천연 아미노산 측쇄이고;
    단 R5 및 R9 중 적어도 하나는 천연 아미노산 측쇄 또는 비천연 아미노산 측쇄 이외의 것이고;
    q 및 q'는 각각 독립적으로 1 또는 2이고;
    R50, R51, R50' 및 R51'는 각각 독립적으로 수소, C1-C13알콕시카르보닐, C4-C13알킬카르보닐, C1-C13알킬술파닐카르보닐, C1-C13할로알콕시카르보닐, C1-C13할로알킬카르보닐, -CN, -C(N-CN)C1-C13알킬, -C(O)NR70R71, -C(S)NR90R91 또는 -SO2NR90R91이고;
    R70 및 R71은 독립적으로 수소, C1-C13알콕시, C1-C13알킬, C1-C13알킬카르보닐, C3-C14시클로알킬 또는 페닐C1-C3알킬이고, 여기서 페닐C1-C3알킬의 페닐 부분은 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 기는 독립적으로 C1-C3알콕시, C1-C3알킬 또는 C1-C3알킬카르보닐이고, 여기서 페닐C1-C3알킬의 페닐 부분은 디옥솔라닐 고리에 임의로 융합되고;
    R90 및 R91은 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    단 R5가 -(CH2)qNR50R51이고 R9가 아미노산 측쇄 또는 비천연 아미노산 측쇄인 경우에, R50 및 R51 중 적어도 1개는 수소 이외의 것이고;
    단 R9가 -(CH2)q'NR50'R51'이고 R5가 아미노산 측쇄 또는 비천연 아미노산 측쇄인 경우에, R50' 및 R51' 중 적어도 1개는 수소 이외의 것이고;
    단 R5가 -(CH2)q'NR50'R51'이고 R9가-(CH2)q'NR50'R51'인 경우에, R50, R51, R50' 및 R51' 중 적어도 1개는 수소 이외의 것이고;
    R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R10, R11, R12, 및 R13은 각각 독립적으로 천연 아미노산 측쇄 또는 비천연 아미노산 측쇄이거나; 또는
    R2, R4, R6, R7, R8, R10, R11, R12, 및 R13은 각각 독립적으로 하기 기재된 바와 같이 상응하는 이웃자리 R 기와 함께 고리를 형성할 수 있고;
    Rb는 메틸이거나, 또는 Rb 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진 또는 테트라히드로티아졸 고리를 형성하고; 여기서 각각의 고리는 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 기는 독립적으로 아미노, 시아노, 메틸, 할로 또는 히드록시이고;
    Rd는 수소 또는 메틸이거나, 또는 Rd 및 R4는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진 또는 테트라히드로티아졸 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 고리는 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 기는 독립적으로 아미노, 시아노, 메틸, 할로, 히드록시 또는 페닐이고;
    Rg는 수소 또는 메틸이거나, 또는 Rg 및 R7은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진 또는 테트라히드로티아졸 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 고리는 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 기는 독립적으로 아미노, 할로 기로 임의로 치환된 벤질, 벤질옥시, 시아노, 시클로헥실, 메틸, 할로, 히드록시, 메톡시 기로 임의로 치환된 이소퀴놀리닐옥시, 할로 기로 임의로 치환된 퀴놀리닐옥시, 또는 테트라졸릴이고; 여기서 피롤리딘 고리 및 피페리딘 고리는 시클로헥실, 페닐, 또는 인돌 기에 임의로 융합되고;
    Rk는 수소 또는 메틸이거나, 또는 Rk 및 R11은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진 또는 테트라히드로티아졸 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 고리는 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 기는 독립적으로 아미노, 시아노, 메틸, 할로 및 히드록시이고;
    RL은 메틸이거나, 또는 RL 및 R12는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 아제티딘 또는 피롤리딘 고리를 형성하고, 여기서 각각의 고리는 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 기는 독립적으로 아미노, 시아노, 메틸, 할로 또는 히드록시이고;
    단 화학식 (I)의 화합물은, 수소 이외의 4개의 치환기를 갖고 알파-메틸-치환된 고리가 아닌 고리의 백본 상에 적어도 1개의 탄소를 함유한다.
  2. 제1항에 있어서, A는
    Figure pct00096

    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서,
    z는 0이고;
    w는 1이고;
    Rz는 -C(O)NHR16인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제3항에 있어서, R16은 수소 또는 CHR17C(O)NH2이고, 여기서 R17은 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    Rd는 메틸이거나, 또는 Rd 및 R4는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진 또는 테트라히드로티아졸 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 고리는 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 기는 독립적으로 아미노, 시아노, 메틸, 할로, 히드록시 또는 페닐이고;
    Rg는 메틸이거나, 또는 Rg 및 R7은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진 또는 테트라히드로티아졸 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 고리는 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 기는 독립적으로 아미노, 할로 기로 임의로 치환된 벤질, 벤질옥시, 시아노, 시클로헥실, 메틸, 할로, 히드록시, 메톡시 기로 임의로 치환된 이소퀴놀리닐옥시, 할로 기로 임의로 치환된 퀴놀리닐옥시, 또는 테트라졸릴이고; 여기서 피롤리딘 고리 및 피페리딘 고리는 시클로헥실, 페닐, 또는 인돌 기에 임의로 융합되고;
    Rk는 메틸이거나, 또는 Rk 및 R11은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진 또는 테트라히드로티아졸 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 고리는 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 기는 독립적으로 아미노, 시아노, 메틸, 할로 및 히드록시인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    Rd 및 R4는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진 또는 테트라히드로티아졸 고리를 형성하고; 여기서 각각의 고리는 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 기는 독립적으로 아미노, 시아노, 메틸, 할로, 히드록시 또는 페닐이고;
    Rg 및 R7은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진 또는 테트라히드로티아졸 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 고리는 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 기는 독립적으로 아미노, 할로 기로 임의로 치환된 벤질, 벤질옥시, 시아노, 시클로헥실, 메틸, 할로, 히드록시, 메톡시 기로 임의로 치환된 이소퀴놀리닐옥시, 할로 기로 임의로 치환된 퀴놀리닐옥시, 또는 테트라졸릴이고; 여기서 피롤리딘 고리 및 피페리딘 고리는 시클로헥실, 페닐, 또는 인돌 기에 임의로 융합되고;
    Rk는 메틸인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 비페닐C1-C3알킬 (여기서 비페닐은 메틸 기로 임의로 치환됨), 디페닐메틸, 나프틸C1-C3알킬, 페녹시C1-C3알킬 (여기서 페녹시C1-C3알킬의 페녹시 부분은 C1-C3알킬 기로 임의로 치환됨), 또는 페닐C1-C3알킬 (여기서 페닐C1-C3알킬의 페닐 부분은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 기는 독립적으로 C1-C4알콕시, C1-C4알킬, C1-C3알킬술포닐아미노, 아미도, 아미노, 아미노C1-C3알킬, 아미노술포닐, 카르복시, 시아노, 할로, 할로C1-C3알킬, 히드록시, -NC(NH2)2, 니트로 또는 -OP(O)(OH)2임)이고;
    R2는 C1-C7알킬, C2-C7알케닐, C1-C3알콕시C1-C3알킬 또는 C1-C3알킬술파닐C1-C3알킬이거나, 또는 R2 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진 또는 테트라히드로티아졸 고리를 형성하고; 여기서 각각의 고리는 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 기는 독립적으로 아미노, 시아노, 메틸, 할로 또는 히드록실이고;
    R3은 C1-C6알콕시카르보닐C1-C3알킬, 카르복시C1-C3알킬, 또는 NRtRu카르보닐C1-C3알킬이고, 여기서 Rt 및 Ru는 독립적으로 수소, C1-C3알킬, 또는 트리페닐메틸이고;
    R4 및 Rd는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진 또는 테트라히드로티아졸 고리를 형성하고; 여기서 각각의 고리는 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 기는 독립적으로 아미노, 시아노, 메틸, 할로, 히드록시 또는 페닐이고;
    R5는 -(CH2)qNR50R51이고;
    R6은 C1-C7알킬, C2-C7알케닐, C1-C3알콕시C1-C3알킬, 또는 C1-C3알킬술파닐C1-C3알킬이고;
    R7 및 Rg는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진 또는 테트라히드로티아졸 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 고리는 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 기는 독립적으로 아미노, 할로 기로 임의로 치환된 벤질, 벤질옥시, 시아노, 시클로헥실, 메틸, 할로, 히드록시, 메톡시 기로 임의로 치환된 이소퀴놀리닐옥시, 할로 기로 임의로 치환된 퀴놀리닐옥시, 또는 테트라졸릴이고; 여기서 피롤리딘 고리 및 피페리딘 고리는 시클로헥실, 페닐, 또는 인돌 기에 임의로 융합되고;
    R8 및 R10은 각각 독립적으로 아자인돌릴C1-C3알킬, 벤조티아졸릴C1-C3알킬, 벤조티에닐C1-C3알킬, 벤질옥시C1-C3알킬, C3-C14시클로알킬C1-C3알킬, 푸라닐C1-C3알킬, 이미다졸릴C1-C3알킬, 피리디닐C1-C3알킬, 티아졸릴C1-C3알킬, 티에닐C1-C3알킬 또는 인돌릴C1-C3알킬이고, 여기서 인돌릴C1-C3알킬의 인돌릴 부분은 C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알콕시카르보닐C1-C3알킬, C1-C3알킬, 카르복시C1-C3알킬, 할로, 할로C1-C3알콕시카르보닐, 히드록시 또는 페닐인 1개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 페닐은 1, 2 또는 3개의 기에 의해 추가로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 기는 독립적으로 C1-C3알콕시, C1-C3알킬 또는 할로이고;
    R9는 -(CH2)q'NR50'R51'이고;
    R11, R12, 및 R13은 각각 독립적으로 C1-C7알킬, C2-C7알케닐, C1-C3알콕시C1-C3알킬, 또는 C1-C3알킬술파닐C1-C3알킬인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제7항에 있어서,
    R1은 페닐C1-C3알킬이고, 여기서 페닐C1-C3알킬의 페닐 부분은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 기는 독립적으로 C1-C4알콕시, C1-C4알킬, 아미노, 아미노C1-C3알킬, 카르복시, 시아노, 할로, 할로C1-C3알킬, 히드록시 또는 -OP(O)(OH)2이고;
    R2는 C1-C7알킬이거나, 또는 R2 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 피페리딘 고리를 형성하고;
    R3은 NRtRu카르보닐C1-C3알킬이고, 여기서 Rt 및 Ru는 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬이고;
    R4 및 Rd는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘 또는 피페라진 고리를 형성하고, 여기서 각각의 고리는 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 기는 독립적으로 아미노, 시아노, 메틸, 할로 또는 히드록시이고;
    R5는 -(CH2)qNR50R51이고;
    R6은 C1-C7알킬이고;
    R7 및 Rg는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘 또는 피페라진 고리를 형성하고, 여기서 각각의 고리는 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 기는 독립적으로 아미노, 시아노, 메틸, 할로 또는 히드록시이고;
    R8 및 R10은 각각 독립적으로 아자인돌릴C1-C3알킬 또는 인돌릴C1-C3알킬이고, 여기서 인돌릴C1-C3알킬의 인돌릴 부분은 C1-C3알콕시카르보닐C1-C3알킬, C1-C3알킬, 카르복시C1-C3알킬, 할로 또는 히드록시인 1개의 기로 임의로 치환되고;
    R9는 -(CH2)q'NR50'R51'이고;
    R11, R12, 및 R13은 각각 독립적으로 C1-C7알킬인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5는 -(CH2)qNR50R51이고;
    R9는 -(CH2)q'NR50'R51'이고;
    R50, R51, R50' 및 R51'는 각각 독립적으로 수소, C1-C13알킬술파닐카르보닐, C1-C13할로알콕시카르보닐, -CN, -C(N-CN)C1-C13알킬, -C(O)NR70R71, -C(S)NR90R91 또는 -SO2NR90R91이고; 단 R50 및 R51이 각각 수소인 경우에 R50' 및 R51' 중 적어도 1개는 수소 이외의 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5는 -(CH2)qNR50R51이고;
    R9는 -(CH2)q'NR50'R51'이고;
    R50, R51, R50' 및 R51'는 각각 독립적으로 수소, C1-C13알콕시카르보닐, C4-C13알킬카르보닐 또는 C1-C13할로알킬카르보닐이고; 단 R50 및 R51이 각각 수소인 경우에 R50' 및 R51' 중 적어도 1개는 수소 이외의 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항에 있어서,
    A는
    Figure pct00097
    이고;
    z는 0이고;
    w는 1이고;
    Rz는 -C(O)NHR16이고;
    R16은 수소 또는 CHR17C(O)NH2이고, 여기서 R17은 수소이고;
    R1은 페닐C1-C3알킬이고, 여기서 페닐C1-C3알킬의 페닐 부분은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 기는 독립적으로 C1-C4알콕시, C1-C4알킬, 아미노, 아미노C1-C3알킬, 카르복시, 시아노, 할로, 할로C1-C3알킬, 히드록시 또는 -OP(O)(OH)2이고;
    R2는 C1-C7알킬이거나, 또는 R2 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 피페리딘 고리를 형성하고;
    R3은 NRtRu카르보닐C1-C3알킬이고, 여기서 Rt 및 Ru는 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬이고;
    R4 및 Rd는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘 또는 피페라진 고리를 형성하고, 여기서 각각의 고리는 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 기는 독립적으로 아미노, 시아노, 메틸, 할로 또는 히드록시이고;
    R5는 -(CH2)qNR50R51이고;
    R6은 C1-C7알킬이고;
    R7 및 Rg는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘 또는 피페라진 고리를 형성하고, 여기서 각각의 고리는 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 기는 독립적으로 아미노, 시아노, 메틸, 할로 또는 히드록시이고;
    R8 및 R10은 각각 독립적으로 아자인돌릴C1-C3알킬 또는 인돌릴C1-C3알킬이고, 여기서 인돌릴C1-C3알킬의 인돌릴 부분은 C1-C3알콕시카르보닐C1-C3알킬, C1-C3알킬, 카르복시C1-C3알킬, 할로 또는 히드록시인 1개의 기로 임의로 치환되고;
    R9는 -(CH2)q'NR50'R51'이고;
    R11, R12, 및 R13은 각각 독립적으로 C1-C7알킬인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제1항에 있어서,
    A는
    Figure pct00098
    이고;
    z는 0이고;
    w는 1이고;
    Rz는 -C(O)NHR16이고;
    R16은 수소 또는 CHR17C(O)NH2이고, 여기서 R17은 수소이고;
    R1은 페닐C1-C3알킬이고, 여기서 페닐C1-C3알킬의 페닐 부분은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 기는 독립적으로 C1-C4알콕시, C1-C4알킬, 아미노, 아미노C1-C3알킬, 카르복시, 시아노, 할로, 할로C1-C3알킬, 히드록시 또는 -OP(O)(OH)2이고;
    R2는 C1-C7알킬이거나, 또는 R2 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 피페리딘 고리를 형성하고;
    R3은 NRtRu카르보닐C1-C3알킬이고, 여기서 Rt 및 Ru는 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬이고;
    R4 및 Rd는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘 또는 피페라진 고리를 형성하고, 여기서 각각의 고리는 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 기는 독립적으로 아미노, 시아노, 메틸, 할로 또는 히드록시이고;
    R5는 -(CH2)qNR50R51이고; 여기서 R50 및 R51은 각각 독립적으로 수소, C1-C13알킬술파닐카르보닐, C1-C13할로알콕시카르보닐, -CN, -C(N-CN)C1-C13알킬, -C(O)NR70R71, -C(S)NR90R91 또는 -SO2NR90R91이고;
    R6은 C1-C7알킬이고;
    R7 및 Rg는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘 또는 피페라진 고리를 형성하고, 여기서 각각의 고리는 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 기는 독립적으로 아미노, 시아노, 메틸, 할로 또는 히드록시이고;
    R8 및 R10은 각각 독립적으로 아자인돌릴C1-C3알킬 또는 인돌릴C1-C3알킬이고, 여기서 인돌릴C1-C3알킬의 인돌릴 부분은 C1-C3알콕시카르보닐C1-C3알킬, C1-C3알킬, 카르복시C1-C3알킬, 할로 또는 히드록시인 1개의 기로 임의로 치환되고;
    R9는 -(CH2)q'NR50'R51'이고; 여기서 R50' 및 R51'는 각각 독립적으로 수소, C1-C13알킬술파닐카르보닐, C1-C13할로알콕시카르보닐, -CN, -C(N-CN)C1-C13알킬, -C(O)NR70R71, -C(S)NR90R91 또는 -SO2NR90R91이고; 단 R50 및 R51이 각각 수소인 경우에 R50' 및 R51' 중 적어도 1개는 수소 이외의 것이고;
    R11, R12, 및 R13은 각각 독립적으로 C1-C7알킬인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제1항에 있어서,
    A는
    Figure pct00099
    이고;
    z는 0이고;
    w는 1이고;
    Rz는 -C(O)NHR16이고;
    R16은 CHR17C(O)NH2이고, 여기서 R17은 수소이고;
    R1은 페닐C1-C3알킬이고, 여기서 페닐C1-C3알킬의 페닐 부분은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 기는 독립적으로 C1-C4알콕시, C1-C4알킬, 아미노, 아미노C1-C3알킬, 카르복시, 시아노, 할로, 할로C1-C3알킬, 히드록시 또는 -OP(O)(OH)2이고;
    R2는 C1-C7알킬이거나, 또는 R2 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 피페리딘 고리를 형성하고;
    R3은 NRtRu카르보닐C1-C3알킬이고, 여기서 Rt 및 Ru는 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬이고;
    R4 및 Rd는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘 또는 피페라진 고리를 형성하고, 여기서 각각의 고리는 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 기는 독립적으로 아미노, 시아노, 메틸, 할로 또는 히드록시이고;
    R5는 -(CH2)qNR50R51이고; 여기서 R50 및 R51은 각각 독립적으로 수소, C1-C13알콕시카르보닐, C4-C13알킬카르보닐 또는 C1-C13할로알킬카르보닐이고;
    R6은 C1-C7알킬이고;
    R7 및 Rg는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘 또는 피페라진 고리를 형성하고, 여기서 각각의 고리는 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 기는 독립적으로 아미노, 시아노, 메틸, 할로 또는 히드록시이고;
    R8 및 R10은 각각 독립적으로 아자인돌릴C1-C3알킬 또는 인돌릴C1-C3알킬이고, 여기서 인돌릴C1-C3알킬의 인돌릴 부분은 C1-C3알콕시카르보닐C1-C3알킬, C1-C3알킬, 카르복시C1-C3알킬, 할로 또는 히드록시인 1개의 기로 임의로 치환되고;
    R9는 -(CH2)q'NR50'R51'이고; 여기서 R50' 및 R51'는 각각 독립적으로 수소, C1-C13알콕시카르보닐, C4-C13알킬카르보닐 또는 C1-C13할로알킬카르보닐이고; 단 R50 및 R51이 각각 수소인 경우에 R50' 및 R51' 중 적어도 1개는 수소 이외의 것이고;
    R11, R12, 및 R13은 각각 독립적으로 C1-C7알킬인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00100

    여기서:
    A는 결합, 및 하기로부터 선택되고:
    Figure pct00101
    ;
    여기서:
    Figure pct00102
    은 카르보닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고,
    Figure pct00103
    은 질소 원자에 대한 부착 지점을 나타내고;
    n은 0 또는 1이고;
    m은 1 또는 2이고;
    R14 및 R15는 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
    R16은 수소, -CHR17C(O)NH2, -CHR17C(O)NHCHR18C(O)NH2, 또는 -CHR17C(O)NHCHR18C(O)NHCH2C(O)NH2이고; 여기서 R17은 수소 또는 -CH2OH이고, R18은 수소 또는 메틸이고;
    Rc, Rf, Rh, Ri, 및 Rm은 수소이고;
    Rn은 메틸이고;
    Ra 및 Rj는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
    q 및 q'는 각각 독립적으로 1 또는 2이고;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, 및 R13은 각각 독립적으로 천연 아미노산 측쇄 또는 비천연 아미노산 측쇄이거나; 또는 하기 기재된 바와 같이 상응하는 이웃자리 R 기와 함께 고리를 형성하고;
    Rb는 메틸이거나, 또는 Rb 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진 또는 테트라히드로티아졸 고리를 형성하고; 여기서 각각의 고리는 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 기는 독립적으로 아미노, 시아노, 메틸, 할로 또는 히드록시이고;
    Rd는 수소 또는 메틸이거나, 또는 Rd 및 R4는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진 또는 테트라히드로티아졸 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 고리는 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 기는 독립적으로 아미노, 시아노, 메틸, 할로, 히드록시 또는 페닐이고;
    Rk는 수소 또는 메틸이거나, 또는 Rk 및 R11은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진 또는 테트라히드로티아졸 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 고리는 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 기는 독립적으로 아미노, 시아노, 메틸, 할로 및 히드록시이고;
    Re는 수소 또는 메틸이거나, 또는 Re 및 R5는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진 또는 테트라히드로티아졸 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 고리는 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 기는 독립적으로 아미노, 할로 기로 임의로 치환된 벤질, 벤질옥시, 시아노, 시클로헥실, 메틸, 할로, 히드록시, 메톡시 기로 임의로 치환된 이소퀴놀리닐옥시, 할로 기로 임의로 치환된 퀴놀리닐옥시, 또는 테트라졸릴이고; 여기서 피롤리딘 고리 및 피페리딘 고리는 시클로헥실, 페닐, 또는 인돌 기에 임의로 융합되고;
    Rk는 수소 또는 메틸이거나, 또는 Rk 및 R11은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진 또는 테트라히드로티아졸 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 고리는 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 기는 독립적으로 아미노, 시아노, 메틸, 할로 및 히드록시이고;
    RL은 메틸이거나, 또는 RL 및 R12는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 아제티딘 또는 피롤리딘 고리를 형성하고, 여기서 각각의 고리는 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 기는 독립적으로 아미노, 시아노, 메틸, 할로 또는 히드록시이고;
    단 화학식 (I)의 화합물은, 수소 이외의 4개의 치환기를 갖고 알파-메틸-치환된 고리가 아닌 고리의 백본 상에 적어도 1개의 탄소를 함유한다.
  15. 면역 반응의 증진, 자극 및/또는 증가를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 면역 반응을 증진, 자극 및/또는 증가시키는 방법.
  16. 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 PD-L1과 PD-1 및/또는 CD80의 상호작용을 차단하는 방법.
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