CN113891748A - 治疗肿瘤的方法 - Google Patents

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Abstract

本公开文本提供了一种用于治疗患有肿瘤的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的抗PD‑1抗体或其抗原结合部分或抗PD‑L1抗体或其抗原结合部分，其中所述受试者被鉴定为具有高炎症基因特征得分和具有高肿瘤突变负担(TMB)状态的肿瘤。在一些实施方案中，通过测量从所述受试者获得的肿瘤样品中一组套的炎症基因的表达来确定所述高炎症基因特征得分，其中所述炎症基因组套包括CD274(PD‑L1)、CD8A、LAG3和STAT1。

Description

治疗肿瘤的方法
相关申请的交叉引用
本PCT申请要求2019年3月28日提交的美国临时申请号62/825,549的优先权权益，将其通过引用以其整体并入本文。
技术领域
本公开文本提供了一种用于使用免疫疗法来治疗患有肿瘤的受试者的方法。
背景技术
人类癌症具有许多的遗传和表观遗传改变，产生了潜在地可被免疫系统识别的新抗原(Sjoblom等人,Science(2006)314(5797):268-274)。由T淋巴细胞和B淋巴细胞构成的适应性免疫系统具有强大的抗癌潜力，具有广泛的能力和精确的特异性以响应多样的肿瘤抗原。此外，免疫系统展现了相当大的可塑性和记忆组分。成功地利用适应性免疫系统的所有这些属性将使得免疫疗法在所有癌症治疗方式中是独特的。
直到最近，癌症免疫疗法将大量努力集中于通过过继性转移激活的效应细胞、针对相关抗原进行免疫或提供非特异性免疫刺激剂(如细胞因子)来增强抗肿瘤免疫应答的方法。然而，在过去的十年中，开发特异性免疫检查点途径抑制剂的大量努力已经开始提供用于治疗癌症的新的免疫治疗方法，包括开发与程序性死亡蛋白-1(PD-1)受体特异性结合并阻断抑制性PD-1/PD-1配体途径的抗体(如纳武单抗(nivolumab)和派姆单抗(pembrolizumab)(先前为兰布利珠单抗(lambrolizumab)；USAN委员会声明，2013))(Topalian等人,2012a,b；Topalian等人,2014；Hamid等人,2013；Hamid和Carvajal,2013；McDermott和Atkins,2013)。
PD-1是由激活的T细胞和B细胞表达的关键免疫检查点受体，并介导免疫抑制。PD-1是CD28受体家族(包括CD28、CTLA-4、ICOS、PD-1和BTLA)的成员。已经鉴定出了PD-1的两种细胞表面糖蛋白配体，即程序性死亡蛋白配体-1(PD-L1)和程序性死亡蛋白配体-2(PD-L2)，它们在抗原呈递细胞以及许多人类癌症上表达并且已经显示在与PD-1结合后下调T细胞激活和细胞因子分泌。在临床前模型中，PD-1/PD-L1相互作用的抑制介导有效的抗肿瘤活性(美国专利号8,008,449和7,943,743)，并且使用PD-1/PD-L1相互作用的抗体抑制剂来治疗癌症已经进入临床试验(Brahmer等人,2010；Topalian等人,2012a；Topalian等人,2014；Hamid等人,2013；Brahmer等人,2012；Flies等人,2011；Pardoll,2012；Hamid和Carvajal,2013)。
纳武单抗(先前命名为5C4、BMS-936558、MDX-1106或ONO-4538)是完全人IgG4(S228P)PD-1免疫检查点抑制剂抗体，其选择性地阻止与PD-1配体(PD-L1和PD-L2)的相互作用，从而阻断抗肿瘤T细胞功能的下调(美国专利号8,008,449；Wang等人,2014)。纳武单抗已经在多种晚期实体瘤中显示出活性，所述多种晚期实体瘤包括肾细胞癌(肾腺癌或肾上腺样瘤)、黑色素瘤和非小细胞肺癌(NSCLC)(Topalian等人,2012a；Topalian等人,2014；Drake等人,2013；WO 2013/173223)。
免疫系统和对免疫疗法的反应是复杂的。此外，抗癌剂的有效性可以根据独特的患者特征而变化。因此，需要有针对性的治疗策略，其鉴定出更可能对特定的抗癌剂有反应的患者，从而改善被诊断患有癌症的患者的临床结局。
发明内容
本公开文本的某些方面涉及一种用于治疗患有肿瘤的人受试者的方法，所述方法包括(i)鉴定展现出(a)高炎症特征(signature)得分和(b)每兆碱基所检查基因至少约10个突变的肿瘤突变负担(TMB)状态的受试者；并且(ii)向所述受试者施用抗PD-1抗体；其中通过测量从所述受试者获得的肿瘤样品中一组套(panel)的炎症基因(“炎症基因组套”)的表达来确定所述炎症特征得分；并且其中所述炎症基因组套包括CD274(PD-L1)、CD8A、LAG3和STAT1。
本公开文本的某些方面涉及一种治疗患有肿瘤的人受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用抗PD-1抗体，其中所述受试者在所述施用前被鉴定为展现出(i)高炎症特征得分和(ii)每兆碱基所检查基因至少约10个突变的肿瘤突变负担(TMB)状态；其中通过测量从所述受试者获得的肿瘤样品中一组套的炎症基因(“炎症基因组套”)的表达来确定所述炎症特征得分；并且其中所述炎症基因组套包括CD274(PD-L1)、CD8A、LAG3和STAT1。
在一些实施方案中，所述方法还包括在施用前测量从所述受试者获得的生物样品的TMB状态。
本公开文本的某些方面涉及一种用于鉴定适合于抗PD-1抗体治疗的患有肿瘤的人受试者的方法，所述方法包括(i)测量(a)从所述受试者获得的肿瘤样品的炎症特征得分和(b)从所述受试者获得的生物样品的TMB状态；并且(ii)如果所述受试者展现出高炎症特征得分和每兆碱基所检查基因组包含至少约10个突变的TMB状态，则向所述受试者施用抗PD-1抗体；其中通过测量从所述受试者获得的所述肿瘤样品中一组套的炎症基因(“炎症基因组套”)的表达来确定所述炎症特征得分；并且其中所述炎症基因组套包括CD274(PD-L1)、CD8A、LAG3和STAT1。
在一些实施方案中，所述炎症基因组套由少于约20种、少于约18种、少于约15种、少于约13种、少于约10种、少于约9种、少于约8种、少于约7种、少于约6种或少于约5种炎症基因组成。在一些实施方案中，所述炎症基因组套基本上由以下组成：(i)CD274(PD-L1)、CD8A、LAG3和STAT1，和(ii)1种另外的炎症基因、2种另外的炎症基因、3种另外的炎症基因、4种另外的炎症基因、5种另外的炎症基因、6种另外的炎症基因、7种另外的炎症基因、8种另外的炎症基因、9种另外的炎症基因、10种另外的炎症基因、11种另外的炎症基因、12种另外的炎症基因、13种另外的炎症基因、14种另外的炎症基因或15种另外的炎症基因。
在一些实施方案中，所述另外的炎症基因选自CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCR5、CD27、CD274、CD276、CMKLR1、CXCL10、CXCL11、CXCL9、CXCR6、GZMA、GZMK、HLA-DMA、HLA-DMB、HLA-DOA、HLA-DOB、HLA-DQA1、HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-E、ICOS、IDO1、IFNG、IRF1、NKG7、PDCD1LG2、PRF1、PSMB10、TIGIT及其任何组合。
在一些实施方案中，所述炎症基因组套基本上由CD274(PD-L1)、CD8A、LAG3和STAT1组成。在一些实施方案中，所述炎症基因组套由CD274(PD-L1)、CD8A、LAG3和STAT1组成。
在一些实施方案中，所述高炎症特征得分的特征在于炎症特征得分大于平均炎症特征得分，其中通过对从患有所述肿瘤的受试者群体获得的肿瘤样品中所述组套的炎症基因的表达平均化来确定所述平均炎症特征得分。
在一些实施方案中，通过对从所述受试者群体获得的肿瘤样品中所述组套的炎症基因的表达平均化来确定所述平均炎症特征得分。
在一些实施方案中，所述高炎症特征得分的特征在于炎症特征得分比所述平均炎症特征得分高至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约100％、至少约125％、至少约150％、至少约175％、至少约200％、至少约225％、至少约250％、至少约275％或至少约300％。在一些实施方案中，所述高炎症特征得分的特征在于炎症特征得分比所述平均炎症特征得分高至少约50％。在一些实施方案中，所述高炎症特征得分的特征在于炎症特征得分比所述平均炎症特征得分高至少约75％。
在一些实施方案中，所述肿瘤样品是肿瘤活检组织。在一些实施方案中，所述肿瘤样品是福尔马林固定的石蜡包埋的肿瘤组织或新鲜冷冻的肿瘤组织。在一些实施方案中，通过检测炎症基因mRNA的存在、由所述炎症基因编码的蛋白质的存在或两者来确定所述炎症基因组套中所述炎症基因的表达。在一些实施方案中，使用逆转录酶PCR来确定炎症基因mRNA的存在。在一些实施方案中，使用IHC测定来确定由所述炎症基因编码的蛋白质的存在。在一些实施方案中，所述IHC测定是自动化IHC测定。
在一些实施方案中，通过对所述肿瘤中的核酸测序并鉴定所述经测序的核酸中的基因组改变来确定所述TMB状态。在一些实施方案中，所述基因组改变包含一个或多个体细胞突变。在一些实施方案中，所述基因组改变包含一个或多个非同义突变。在一些实施方案中，所述基因组改变包含一个或多个错义突变。在一些实施方案中，所述基因组改变包含一种或多种选自以下的改变：碱基对置换、碱基对插入、碱基对缺失、拷贝数改变(CNA)、基因重排及其任何组合。
在一些实施方案中，所述肿瘤的TMB状态包含每兆碱基所检查基因组至少10个突变、至少约11个突变、至少约12个突变、至少约13个突变、至少约14个突变、至少约15个突变、至少约16个突变、至少约17个突变、至少约18个突变、至少约19个突变、至少约20个突变、至少约21个突变、至少约22个突变、至少约23个突变、至少约24个突变、至少约25个突变、至少约26个突变、至少约27个突变、至少约28个突变、至少约29个突变或至少约30个突变，如通过
Figure BDA0003362764130000051
CDXTM测定所测量的。
在一些实施方案中，所述生物样品是肿瘤活检组织。在一些实施方案中，所述肿瘤组织是福尔马林固定的石蜡包埋的肿瘤组织或新鲜冷冻的肿瘤组织。在一些实施方案中，所述生物样品是活检液体。在一些实施方案中，所述生物样品包含血液、血清、血浆、exoRNA、循环肿瘤细胞、ctDNA和cfDNA中的一种或多种。
在一些实施方案中，通过基因组测序来确定所述TMB状态。在一些实施方案中，通过外显子组测序来确定所述TMB状态。在一些实施方案中，通过基因组谱分析(profiling)来确定所述TMB状态。
在一些实施方案中，所述基因组谱(profile)包含至少约20种基因、至少约30种基因、至少约40种基因、至少约50种基因、至少约60种基因、至少约70种基因、至少约80种基因、至少约90种基因、至少约100种基因、至少约110种基因、至少约120种基因、至少约130种基因、至少约140种基因、至少约150种基因、至少约160种基因、至少约170种基因、至少约180种基因、至少约190种基因、至少约200种基因、至少约210种基因、至少约220种基因、至少约230种基因、至少约240种基因、至少约250种基因、至少约260种基因、至少约270种基因、至少约280种基因、至少约290种基因、至少约300种基因、至少约305种基因、至少约310种基因、至少约315种基因、至少约320种基因、至少约325种基因、至少约330种基因、至少约335种基因、至少约340种基因、至少约345种基因、至少约350种基因、至少约355种基因、至少约360种基因、至少约365种基因、至少约370种基因、至少约375种基因、至少约380种基因、至少约385种基因、至少约390种基因、至少约395种基因或至少约400种基因。在一些实施方案中，所述基因组谱包含至少约265种基因。在一些实施方案中，所述基因组谱包含至少约315种基因。在一些实施方案中，所述基因组谱包含至少约354种基因。
在一些实施方案中，所述基因组谱包含一种或多种选自以下的基因：ABL1、BRAF、CHEK1、FANCC、GATA3、JAK2、MITF、PDCD1LG2(PD-L2)、RBM10、STAT4、ABL2、BRCA1、CHEK2、FANCD2、GATA4、JAK3、MLH1、PDGFRA、RET、STK11、ACVR1B、BRCA2、CIC、FANCE、GATA6、JUN、MPL、PDGFRB、RICTOR、SUFU、AKT1、BRD4、CREBBP、FANCF、GID4(C17orf 39)、KAT6A(MYST 3)、MRE11A、PDK1、RNF43、SYK、AKT2、BRIP1、CRKL、FANCG、GLl1、KDM5A、MSH2、PIK3C2B、ROS1、TAF1、AKT3、BTG1、CRLF2、FANCL、GNA11、KDM5C、MSH6、PIK3CA、RPTOR、TBX3、ALK、BTK、CSF1R、FAS、GNA13、KDM6A、MTOR、PIK3CB、RUNX1、TERC、AMER1(FAM123B)、C11orf 30(EMSY)、CTCF、FAT1、GNAQ、KDR、MUTYH、PIK3CG、RUNX1T1、TERT(仅启动子)、APC、CARD11、CTNNA1、FBXW7、GNAS、KEAP1、MYC、PIK3R1、SDHA、TET2、AR、CBFB、CTNN B1、FGF10、GPR124、KEL、MYCL(MYC L1)、PIK3R2、SDHB、TGFBR2、ARAF、CBL、CUL3、FGF14、GRIN2A、KIT、MYCN、PLCG2、SDHC、TNFAIP3、ARFRP1、CCND1、CYLD、FGF19、GRM3、KLHL6、MYD88、PMS2、SDHD、TNFRSF14、ARID1A、CCND2、DAXX、FGF23、GSK3B、KMT2A(MLL)、NF1、POLD1、SETD2、TOP1、ARID1B、CCND3、DDR2、FGF3、H3F3A、KMT2C(MLL3)、NF2、POLE、SF3B1、TOP2A、ARID2、CCNE1、DICER1、FGF4、HGF、KMT2D(MLL2)、NFE2L2、PPP2R1A、SLIT2、TP53、ASXL1、CD274(PD-L1)、DNMT3A、FGF6、HNF1A、KRAS、NFKBIA、PRDM1、SMAD2、TSC1、ATM、CD79A、DOT1L、FGFR1、HRAS、LMO1、NKX2-1、PREX2、SMAD3、TSC2、ATR、CD79B、EGFR、FGFR2、HSD3B1、LRP1B、NOTCH1、PRKAR1A、SMAD4、TSHR、ATRX、CDC73、EP300、FGFR3、HSP90AA1、LYN、NOTCH2、PRKCI、SMARCA4、U2AF1、AURKA、CDH1、EPHA3、FGFR4、IDH1、LZTR1、NOTCH3、PRKDC、SMARCB1、VEGFA、AURKB、CDK12、EPHA5、FH、IDH2、MAGI2、NPM1、PRSS8、SMO、VHL、AXIN1、CDK4、EPHA7、FLCN、IGF1R、MAP2K1(MEK1)、NRAS、PTCH1、SNCAIP、WISP3、AXL、CDK6、EPHB1、FLT1、IGF2、MAP2K2(MEK2)、NSD1、PTEN、SOCS1、WT1、BAP1、CDK8、ERBB2、FLT3、IKBKE、MAP2K4、NTRK1、PTPN11、SOX10、XPO1、BARD1、CDKN1A、ERBB3、FLT4、IKZF1、MAP3K1、NTRK2、QKI、SOX2、ZBTB2、BCL2、CDKN1B、ERBB4、FOXL2、IL7R、MCL1、NTRK3、RAC1、SOX9、ZNF217、BCL2L1、CDKN2A、ERG、FOXP1、INHBA、MDM2、NUP93、RAD50、SPEN、ZNF703、BCL2L2、CDKN2B、ERRFl1、FRS2、INPP4B、MDM4、PAK3、RAD51、SPOP、BCL6、CDKN2C、ESR1、FUBP1、IRF2、MED12、PALB2、RAF1、SPTA1、BCOR、CEBPA、EZH2、GABRA6、IRF4、MEF2B、PARK2、RANBP2、SRC、BCORL1、CHD2、FAM46C、GATA1、IRS2、MEN1、PAX5、RARA、STAG2、BLM、CHD4、FANCA、GATA2、JAK1、MET、PBRM1、RB1、STAT3及其任何组合。在一些实施方案中，通过
Figure BDA0003362764130000071
CDXTM测定来测量所述TMB状态。
在一些实施方案中，所述方法还包括鉴定ETV4、TMPRSS2、ETV5、BCR、ETV1、ETV6和MYB中的一种或多种中的基因组改变。
在一些实施方案中，所述肿瘤具有高新抗原负荷。在一些实施方案中，所述受试者具有增加的T细胞库(repertoire)。
在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体与纳武单抗交叉竞争结合人PD-1。在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体与纳武单抗结合相同的表位。在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体是嵌合、人源化或人单克隆抗体或其一部分。在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体包含人IgG1或IgG4同种型的重链恒定区。在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体是纳武单抗。在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体是派姆单抗。
在一些实施方案中，将所述抗PD-1抗体以范围从至少约0.1mg/kg至至少约10.0mg/kg体重的剂量大约每1、2或3周施用一次。在一些实施方案中，将所述抗PD-1抗体以至少约3mg/kg体重的剂量大约每2周施用一次。在一些实施方案中，将所述抗PD-1抗体或其抗原结合部分以平剂量施用。在一些实施方案中，将所述抗PD-1抗体或其抗原结合部分以如下平剂量施用：至少约200、至少约220、至少约240、至少约260、至少约280、至少约300、至少约320、至少约340、至少约360、至少约380、至少约400、至少约420、至少约440、至少约460、至少约480、至少约500或至少约550mg。在一些实施方案中，将所述抗PD-1抗体或其抗原结合部分以约240mg的平剂量施用。在一些实施方案中，将所述抗PD-1抗体或其抗原结合部分以约480mg的平剂量施用。
在一些实施方案中，将所述抗PD-1抗体或其抗原结合部分以平剂量大约每1、2、3或4周施用一次。在一些实施方案中，将所述抗PD-1抗体或其抗原结合部分以约240mg的平剂量大约每两周施用一次。在一些实施方案中，将所述抗PD-1抗体或其抗原结合部分以约480mg的平剂量大约每四周施用一次。
在一些实施方案中，只要观察到临床益处就施用所述抗PD-1抗体，或直到发生不可管控的毒性或疾病进展。在一些实施方案中，将所述抗PD-1抗体配制用于静脉内施用。在一些实施方案中，将所述抗PD-1抗体以亚治疗剂量施用。
在一些实施方案中，所述方法还包括施用与细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)特异性结合的抗体或其抗原结合片段(“抗CTLA-4抗体”)。在一些实施方案中，所述抗CTLA-4抗体与伊匹单抗或曲美木单抗(tremelimumab)交叉竞争与人CTLA-4的结合。在一些实施方案中，所述抗CTLA-4抗体与伊匹单抗或曲美木单抗结合相同的表位。在一些实施方案中，所述抗CTLA-4抗体是伊匹单抗。在一些实施方案中，所述抗CTLA-4抗体是曲美木单抗。
在一些实施方案中，将所述抗CTLA-4抗体以范围从0.1mg/kg至20.0mg/kg体重的剂量每2、3、4、5、6、7或8周施用一次。在一些实施方案中，将所述抗CTLA-4抗体以1mg/kg体重的剂量每6周施用一次。在一些实施方案中，将所述抗CTLA-4抗体以1mg/kg体重的剂量每4周施用一次。
在一些实施方案中，将所述抗CTLA-4抗体以平剂量施用。在一些实施方案中，将所述抗CTLA-4抗体以如下平剂量施用：至少约40mg、至少约50mg、至少约60mg、至少约70mg、至少约80mg、至少约90mg、至少约100mg、至少约110mg、至少约120mg、至少约130mg、至少约140mg、至少约150mg、至少约160mg、至少约170mg、至少约180mg、至少约190mg或至少约200mg。在一些实施方案中，将所述抗CLTA-4抗体以平剂量大约每2、3、4、5、6、7或8周施用一次。
在一些实施方案中，所述肿瘤源自选自以下的癌症：肝细胞癌、胃食管癌、黑色素瘤、膀胱癌、肺癌、肾癌、头颈癌、结肠癌及其任何组合。在一些实施方案中，所述肿瘤源自肝细胞癌。在一些实施方案中，所述肿瘤源自胃食管癌。在一些实施方案中，所述肿瘤源自黑色素瘤。
在一些实施方案中，所述肿瘤是复发性的。在一些实施方案中，所述肿瘤是难治性的。在一些实施方案中，所述肿瘤在包括施用至少一种抗癌剂的至少一种先前疗法后是难治性的。在一些实施方案中，所述至少一种抗癌剂包括标准护理疗法。在一些实施方案中，所述至少一种抗癌剂包括免疫疗法。
在一些实施方案中，所述肿瘤是局部晚期的。在一些实施方案中，所述肿瘤是转移性的。
在一些实施方案中，所述施用治疗所述肿瘤。在一些实施方案中，所述施用减小所述肿瘤的大小。在一些实施方案中，与所述施用前的肿瘤大小相比，所述肿瘤的大小减小至少约10％、约20％、约30％、约40％或约50％。在一些实施方案中，所述受试者在所述初始施用后展现出至少约一个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约一年、至少约十八个月、至少约两年、至少约三年、至少约四年或至少约五年的无进展存活期。
在一些实施方案中，所述受试者在所述施用后展现出疾病稳定。在一些实施方案中，所述受试者在所述施用后展现出部分反应。在一些实施方案中，所述受试者在所述施用后展现出完全反应。
本公开文本的某些方面涉及一种用于治疗患有肿瘤的受试者的试剂盒，所述试剂盒包含：(a)剂量范围为从约4mg至约500mg的抗PD-1抗体；和(b)在本文所公开的任何方法中使用所述抗PD-1抗体的说明书。在一些实施方案中，所述试剂盒还包含抗CTLA-4抗体。在一些实施方案中，所述试剂盒还包含抗PD-L1抗体。在一些实施方案中，所述试剂盒还包含综合基因组谱分析测定。在一些实施方案中，其中所述综合基因组谱分析测定是
Figure BDA0003362764130000091
CDXTM基因组谱分析测定。
根据以下具体实施方式和实施例，本公开文本的其他特征和优点将变得清楚，所述实施例不应当被解释为限制性的。将在整个本申请中援引的所有援引的参考文献(包括科学文章、报纸报道、GenBank条目、专利和专利申请)的内容均通过引用明确地并入本文。
附图说明
图1是在临床试验NCT01658878中探索性终点生物标记评估NIVO在患有晚期肝细胞癌(HCC)且经过(“经历过SOR”)和未经过(“SOR初治”)先前索拉非尼(SOR)治疗的患者中的功效的研究设计的示意图。
图2A和图2B是瀑布图，其展示了总体群体(图2A)和经历过SOR群体(图2B)中所有受试者的靶病变相对于基线的最佳减少(％)，其中每个图中的受试者根据PD-L1状态标记。图2C和图2D是如所指示的在肿瘤细胞PD-L1≥1％或<1％的患者中，总体群体(SOR初治和经历过SOR；图2C)和单独的经历过SOR群体(图2D)中患者的总存活期(月)的图示。每个PD-L1组的有风险患者的数量在x轴的下方指示出。
图3A至图3D是示出了总体群体(SOR初治和经历过SOR)的最佳总反应与表达选自CD3(图3A)、CD4(图3B)、CD8(图3C)和FOXP3(图3D)的T细胞标记的细胞百分比之间的关系的图。
图4A至图4D是展示了基于选自CD3(图4A)、CD4(图4B)、CD8(图4C)和FOXP3(图4D)的T细胞标记的最低、中间或最高水平的表达分层为三分位数的总体群体(SOR初治和经历过SOR)的总存活期的图示。每个分层组的有风险患者的数量在x轴的下方指示出。
图5A至图5B是示出了总体群体(SOR初治和经历过SOR)的最佳总反应与表达选自CD68(图5A)和CD163(图5B)的巨噬细胞标记的细胞百分比之间的关系的图。
图6A至图6B是展示了基于选自CD68(图6A)和CD163(图6B)的T细胞标记的最低、中间或最高水平的表达分层为三分位数的总体群体(SOR初治和经历过SOR)的总存活期的图示。每个分层组的有风险患者的数量在x轴的下方指示出。
图7A是示出了本文所述的最佳总反应与4-基因特征得分之间的关系的图。图7B是展示了基于最低、中间或最高4-基因炎症特征得分的表达分层为三分位数的总体群体(SOR初治和经历过SOR)的总存活期的图示。每个分层组的有风险患者的数量在x轴的下方指示出。
图8是示出了在I/II期临床试验NCT01928394中探索性终点生物标记评估纳武单抗治疗在使用和不使用伊匹单抗的情况下在患有化学疗法难治性胃食管癌的患者中的功效的研究设计的示意图。
图9A至图9B是示出了对于用纳武单抗3mg单一疗法或纳武单抗1mg/kg+伊匹单抗3mg/kg、纳武单抗3mg/kg+伊匹单抗1mg/kg或纳武单抗1mg/kg+伊匹单抗1mg/kg治疗的受试者，最佳总反应与肿瘤PD-L1表达(图9A)和如本文所定义的PD-L1组合阳性得分(CPS；图9B)之间的关系的图。
图10A至图10F是所有治疗组中患者的总存活期的图示，所述患者如所指示通过≥1％或<1％(图10A)、≥5％或<5％(图10B)、≥10％或<10％(图10C)的肿瘤PD-L1表达分层，或通过≥1或<1(图10D)、≥5或<5(图10E)、≥10或<10(图10F)的PD-L1 CPS分层。每个PD-L1组的有风险患者的数量在x轴的下方指示出。
图11A至图10D是纳武单抗1mg/kg+伊匹单抗3mg/kg治疗组中患者的总存活期的图示，所述患者如所指示通过≥1％或<1％的肿瘤PD-L1表达分层(图11A)或通过≥1或<1(图11B)、≥5或<5(图11C)、≥10或<10(图11D)的PD-L1 CPS分层。每个PD-L1组的有风险患者的数量在x轴的下方指示出。
图12A至图12D是示出了最佳总反应与CD8 T细胞特征(图12A)、PD-L1转录物(图12B)、Ribas 10-基因特征(图12C)和本文所述的4-基因炎症特征(图12D)之间的关系的图。
图13示出了4-基因免疫特征和益处的ROC分析。
图14是在NCT01721772和NCT01844505试验中探索性终点生物标记评估纳武单抗单一疗法、伊匹单抗单一疗法和纳武单抗/伊匹单抗组合疗法在患有不可切除的III期或IV期黑色素瘤的患者中的功效的研究设计的示意图。
图15A至图15D是来自NCT01721772(图15A至图15B)和NCT01844505(图15C至图15D)的意向性治疗(ITT)群体的主要发现无进展存活期(PFS；图15A和15C)和总存活期(OS；图15B和15D)的Kaplan-Meier图。
图16A至图16C是条形图，其示出了在NCT01721772中用纳武单抗或达卡巴嗪治疗并针对TMB评价(图16A)；或在NCT01844505中用纳武单抗+伊匹单抗组合疗法、纳武单抗单一疗法或伊匹单抗单一疗法治疗，针对TMB(图16B)或4-基因特征得分评价(图16C)的受试者的样本处置。每个组的总数量在每个条形的上方指示出。
图17是示出了在NCT01844505试验中施用了纳武单抗/伊匹单抗组合疗法、纳武单抗单一疗法或伊匹单抗单一疗法的受试者中最佳总反应与本文所述的4-基因炎症特征得分之间的关系的图。
图18A至图18C是展示了施用了纳武单抗/伊匹单抗组合疗法(图18A)、纳武单抗单一疗法(图18B)或伊匹单抗单一疗法(图18C)的受试者的无进展存活期的图示，其中受试者根据高4-基因炎症特征得分(“高ISS”)或低4-基因炎症特征得分(“低ISS”)进行分层。每个分层组的有风险患者的数量在x轴的下方指示出。图18D示出了相应的危险比。
图19A至图19C是展示了施用了纳武单抗/伊匹单抗组合疗法(图19A)、纳武单抗单一疗法(图19B)或伊匹单抗单一疗法(图19C)的受试者的总存活期(OS)的图示，其中受试者基于具有高4-基因炎症特征得分(“高ISS”)或低4-基因炎症特征得分(“低ISS”)进行分层。每个分层组的有风险患者的数量在x轴的下方指示出。图19D示出了相应的危险比。
图20是示出了在NCT01844505试验中，在施用了纳武单抗单一疗法或达卡巴嗪的受试者中最佳总反应与如本文所述的TMB之间的关系的图。
图21A至图21B是展示了施用了纳武单抗单一疗法(图21A)或达卡巴嗪(图21B)的受试者的无进展存活期的图示，其中受试者根据高TMB(“TMB高”)或低TMB(“TMB低”)分层。每个分层组的有风险患者的数量在x轴的下方指示出。图21C示出了相应的危险比。
图22A至图22B是展示了施用了纳武单抗单一疗法(图22A)或达卡巴嗪(图22B)的受试者的总存活期的图示，其中受试者根据高TMB(“TMB高”)或低TMB(“TMB低”)分层。每个分层组的有风险患者的数量在x轴的下方指示出。图22C示出了相应的危险比。
图23是示出了在NCT01844505试验中施用了纳武单抗/伊匹单抗组合疗法、纳武单抗单一疗法或伊匹单抗单一疗法的受试者中最佳总反应与如本文所述的TMB之间的关系的图。
图24A至图24C是展示了施用了纳武单抗/伊匹单抗组合疗法(图24A)、纳武单抗单一疗法(图24B)或伊匹单抗单一疗法(图24C)的受试者的无进展存活期的图示，其中受试者根据高TMB(“TMB高”)或低TMB(“TMB低”)分层。每个分层组的有风险患者的数量在x轴的下方指示出。图24D示出了相应的危险比。
图25A至图25C是展示了施用了纳武单抗/伊匹单抗组合疗法(图25A)、纳武单抗单一疗法(图25B)或伊匹单抗单一疗法(图25C)的受试者的总存活期的图示，其中受试者根据高TMB(“TMB高”)或低TMB(“TMB低”)分层。每个分层组的有风险患者的数量在x轴的下方指示出。图25D示出了相应的危险比。
图26A至图26C是散点图，其展示了施用了纳武单抗/伊匹单抗组合疗法(图26A)、纳武单抗单一疗法(图26B)或伊匹单抗单一疗法(图26C)的受试者的4-基因炎症特征得分与TMB之间的关系。
具体实施方式
本公开文本提供了一种用于治疗患有肿瘤的人受试者的方法，所述方法包括(i)鉴定具有(a)高炎症特征得分和(b)每兆碱基所检查基因至少约10个突变的肿瘤突变负担(TMB)状态的受试者；并且(ii)向所述受试者施用PD-1抑制剂，例如抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体。本公开文本还提供了一种用于治疗患有肿瘤的人受试者的方法，所述方法包括施用PD-1抑制剂，例如抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体，其中所述受试者在所述施用前被鉴定为具有(i)高炎症特征得分和(ii)每兆碱基所检查基因至少约10个突变的肿瘤突变负担(TMB)状态。在一些实施方案中，所述方法还包括在施用前测量从所述受试者获得的生物样品的TMB状态。本公开文本还提供了一种用于鉴定适合于PD-1抑制剂例如抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体治疗的患有肿瘤的受试者的方法，所述方法包括(i)测量(a)从所述受试者获得的肿瘤样品的炎症特征得分和(b)从所述受试者获得的生物样品的TMB状态；并且(ii)如果所述受试者具有高炎症特征得分和每兆碱基所检查基因组包含至少约10个突变的TMB状态，则向所述受试者施用PD-1抑制剂，例如抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体。
I.术语
为了可以更容易地理解本公开文本，首先定义某些术语。如本申请所用，除非本文另外明确提供，否则以下术语中的每一个应当具有下文所阐述的含义。另外的定义贯穿本申请进行阐述。
“施用”是指使用本领域技术人员已知的多种方法和递送系统中的任何一种将包含治疗剂的组合物物理引入至受试者。用于免疫疗法(例如，抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体)的优选施用途径包括静脉内、肌肉内、皮下、腹膜内、脊柱或其他肠胃外施用途径，例如通过注射或输注。如本文所用，短语“肠胃外施用”意指除了肠施用和局部施用之外，通常通过注射的施用方式，并且包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、淋巴管内、病灶内、囊内、眼眶内、心脏内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内注射和输注以及体内电穿孔。其他非肠胃外途径包括口服、局部、表皮或粘膜施用途径，例如鼻内地、阴道地、直肠地、舌下地或局部地。施用还可以例如进行一次、多次和/或经一个或多个延长的时间段。
如本文所用，“不良事件”(AE)是与医学治疗的使用相关联的任何不利的并且通常是无意的或不希望的体征(包括异常的实验室发现)、症状或疾病。例如，不良事件可能与响应于治疗的免疫系统的激活或免疫系统细胞(例如，T细胞)的扩增相关联。医学治疗可能具有一种或多种相关联的AE，并且每种AE可能具有相同或不同级别的严重程度。对能够“改变不良事件”的方法的提及意指降低与不同治疗方案的使用相关联的一种或多种AE的发生率和/或严重程度的治疗方案。
“抗体”(Ab)应当包括但不限于糖蛋白免疫球蛋白(其与抗原特异性结合并包含通过二硫键相互连接的至少两条重(H)链和两条轻(L)链)或其抗原结合部分。每条H链包含重链可变区(本文缩写为VH)和重链恒定区。重链恒定区包含三个恒定结构域，即CH1、CH2和CH3。每条轻链包含轻链可变区(本文缩写为VL)和轻链恒定区。轻链恒定区包含一个恒定结构域，即CL。VH和VL区可以进一步细分为高变性区域，称为互补决定区(CDR)，其间穿插有更保守的区域，称为框架区(FR)。每个VH和VL包含三个CDR和四个FR，按照以下顺序从氨基末端到羧基末端排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3和FR4。重链和轻链的可变区含有与抗原相互作用的结合结构域。抗体的恒定区可以介导免疫球蛋白与宿主组织或因子的结合，所述宿主组织或因子包括免疫系统的各种细胞(例如，效应细胞)和经典补体系统的第一组分(C1q)。因此，术语“抗PD-1抗体”包括与PD-1特异性结合、具有两条重链和两条轻链的全抗体和全抗体的抗原结合部分。抗原结合部分的非限制例子在本文别处示出。
免疫球蛋白可以源自任何公知的同种型，包括但不限于IgA、分泌型IgA、IgG和IgM。IgG亚类也是本领域技术人员熟知的，并且包括但不限于人IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。“同种型”是指由重链恒定区基因编码的抗体类别或亚类(例如，IgM或IgG1)。举例来说，术语“抗体”包括天然存在的抗体和非天然存在的抗体二者；单克隆抗体和多克隆抗体；嵌合抗体和人源化抗体；人抗体或非人抗体；全合成抗体；和单链抗体。可以通过重组方法将非人抗体人源化以降低其在人体中的免疫原性。在没有明确说明的情况下，除非上下文另有指示，否则术语“抗体”还包括任何上述免疫球蛋白的抗原结合片段或抗原结合部分，并且包括单价和二价片段或部分以及单链抗体。
“分离的抗体”是指基本上不含具有不同抗原特异性的其他抗体的抗体(例如，与PD-1特异性结合的分离的抗体基本上不含与PD-1以外的抗原特异性结合的抗体)。然而，与PD-1特异性结合的分离的抗体可能与其他抗原(如来自不同物种的PD-1分子)具有交叉反应性。此外，分离的抗体可以基本上不含其他细胞材料和/或化学物质。
术语“单克隆抗体”(mAb)是指具有单一分子组成的抗体分子的非天然存在的制剂，即其一级序列基本上相同并且对特定表位展现出单一结合特异性和亲和力的抗体分子。单克隆抗体是分离的抗体的例子。单克隆抗体可以通过杂交瘤、重组、转基因或本领域技术人员已知的其他技术产生。
“人抗体”(HuMAb)是指具有这样的可变区的抗体，其中框架区和CDR区二者均源自人种系免疫球蛋白序列。此外，如果抗体含有恒定区，则所述恒定区也源自人种系免疫球蛋白序列。本公开文本的人抗体可以包括不是由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如，通过体外随机或位点特异性诱变或通过体内体细胞突变引入的突变)。然而，如本文所用，术语“人抗体”不旨在包括其中源自另一种哺乳动物物种(如小鼠)的种系的CDR序列已经被移植到人框架序列上的抗体。术语“人抗体”和“完全人抗体”同义使用。
“人源化抗体”是指非人抗体的CDR外的一些、大部分或所有氨基酸被源自人免疫球蛋白的相应氨基酸替代的抗体。在人源化形式的抗体的一个实施方案中，CDR外的一些、大部分或所有氨基酸已经被来自人免疫球蛋白的氨基酸替代，而一个或多个CDR内的一些、大部分或所有氨基酸未改变。氨基酸的少量添加、缺失、插入、取代或修饰是被允许的，只要它们不消除抗体结合特定抗原的能力即可。“人源化抗体”保留与原始抗体相似的抗原特异性。
“嵌合抗体”是指其中可变区源自一个物种并且恒定区源自另一物种的抗体，如其中可变区源自小鼠抗体并且恒定区源自人抗体的抗体。
“抗抗原抗体”是指与抗原特异性结合的抗体。例如，抗PD-1抗体与PD-1特异性结合，抗PD-L1抗体与PD-L1特异性结合，并且抗CTLA-4抗体与CTLA-4特异性结合。
抗体的“抗原结合部分”(也称为“抗原结合片段”)是指抗体的一个或多个片段，其保留与由完整抗体结合的抗原特异性结合的能力。已经显示抗体的抗原结合功能可以由全长抗体的片段执行。涵盖在术语抗体(例如本文所述的抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体)的“抗原结合部分”内的结合片段的例子包括(i)Fab片段(来自木瓜蛋白酶切割的片段)或由VL、VH、LC和CH1结构域组成的相似的单价片段；(ii)F(ab')2片段(来自胃蛋白酶切割的片段)或包含由铰链区的二硫桥连接的两个Fab片段的相似的二价片段；(iii)由VH和CH1结构域组成的Fd片段；(iv)由抗体单臂的VL和VH结构域组成的Fv片段；(v)dAb片段(Ward等人,(1989)Nature 341:544-546)，其由VH结构域组成；(vi)分离的互补决定区(CDR)；以及(vii)可以任选地通过合成接头连接的两个或更多个分离的CDR的组合。此外，尽管Fv片段的两个结构域VL和VH由分开的基因编码，但是它们可以使用重组方法通过合成的接头进行连接，从而将它们制成单个蛋白质链，在所述单个蛋白质链中VL和VH区配对形成单价分子(称为单链Fv(scFv))；参见例如Bird等人(1988)Science 242:423-426；以及Huston等人(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA85:5879-5883)。此类单链抗体也旨在涵盖在抗体的“抗原结合部分”术语内。这些抗体片段是使用本领域技术人员已知的常规技术获得的，并且以与完整抗体相同的方式针对效用筛选所述片段。抗原结合部分可以通过重组DNA技术或通过完整的免疫球蛋白的酶促或化学切割来产生。
“癌症”是指一组广泛的不同疾病，其特征在于体内异常细胞的不受控制的生长。不受调节的细胞分裂和生长导致恶性肿瘤的形成，恶性肿瘤侵入邻近组织并且还可以通过淋巴系统或血流转移到身体的远端部分。
术语“免疫疗法”是指通过包括诱导、增强、抑制或以其他方式修饰免疫应答的方法治疗患有疾病或者有感染疾病或遭受疾病复发风险的受试者。受试者的“治疗”或“疗法”是指对受试者进行的任何类型的干预或处理，或者向受试者施用活性剂，目的是逆转、减轻、改善、抑制、减缓或预防症状、并发症或病症的发作、进展、发展、严重程度或复发或者与疾病相关联的生化指标。
“程序性死亡蛋白-1”(PD-1)是指属于CD28家族的免疫抑制性受体。PD-1主要在体内先前激活的T细胞上表达，并与两种配体即PD-L1和PD-L2结合。如本文所用，术语“PD-1”包括人PD-1(hPD-1)，hPD-1的变体、亚型和物种同源物，以及与hPD-1具有至少一个共同表位的类似物。完整的hPD-1序列可以在GenBank登录号U64863下找到。
“程序性死亡蛋白配体-1”(PD-L1)是PD-1的两种细胞表面糖蛋白配体之一(另一种是PD-L2)，其在与PD-1结合后下调T细胞激活和细胞因子分泌。如本文所用，术语“PD-L1”包括人PD-L1(hPD-L1)，hPD-L1的变体、亚型和物种同源物，以及与hPD-L1具有至少一个共同表位的类似物。完整的hPD-L1序列可以在GenBank登录号Q9NZQ7下找到。人PD-L1蛋白由人CD274基因(NCBI基因ID：29126)编码。
如本文所用，PD-1或PD-L1“抑制剂”是指能够阻断、降低或以其他方式限制PD-1与PD-L1之间的相互作用和/或PD-1和/或PD-L1的活性的任何分子。在一些方面，抑制剂是抗体或抗体的抗原结合片段。在其他方面，抑制剂包括小分子。
如本文所用，“T细胞表面糖蛋白CD8α链”或“CD8A”是指参与免疫应答并在针对外部攻击和内部攻击两者的反应中发挥多种功能的完整膜糖蛋白。在T细胞中，CD8a主要充当MHC I类分子/肽复合物的辅助受体。CD8A同时与T细胞受体(TCR)和抗原呈递细胞(APC)呈递的MHC I类蛋白相互作用。进而，CD8a将Src激酶LCK招募到TCR-CD3复合物附近。然后LCK通过磷酸化各种底物来启动不同的细胞内信号传导途径，最终导致细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的淋巴因子产生、运动、粘附和激活。这种机制使CTL能够识别并消除感染细胞和肿瘤细胞。在NK细胞中，细胞表面处CD8A同二聚体的存在提供了允许缀合和裂解多个靶细胞的存活机制。CD8A同二聚体分子还促进激活的淋巴细胞的存活和促进其分化为记忆CD8 T细胞。完整的CD8a氨基酸序列可以在UniProtKB标识号P01732下找到。人CD8a蛋白由人CD8a基因(NCBI基因ID：925)编码。
如本文所用，“淋巴细胞激活基因3”、“LAG3”、“LAG-3”或“CD223”是指在激活的CD4+和CD8+T细胞以及NK和树突细胞子集的细胞表面上表达的I型跨膜蛋白。LAG-3蛋白与作为T辅助细胞激活的辅助受体的CD4密切相关。两种分子均具有四个细胞外Ig样结构域并且需要与其配体主要组织相容性复合体(MHC)II类结合来实现其功能性活性。LAG-3蛋白仅在激活的T细胞的细胞表面上表达，并且其从细胞表面的切割终止LAG-3信号传导。LAG-3也可以作为可溶性蛋白存在，并不与MHC II类结合。LAG-3在促进调节性T细胞(Treg)活性和负向调节T细胞激活和增殖方面也起着重要作用。天然和诱导的Treg均表达增加的LAG-3，这是实现最大抑制功能所需的。完整的人LAG-3氨基酸序列可在UniProtKB标识号P18627下找到。人LAG-3蛋白由人LAG3基因(NCBI基因ID：3902)编码。
如本文所用，“信号转导与转录激活因子1-α/β”或“STAT1”是指介导对干扰素(IFN)、细胞因子KITLG/SCF以及其他细胞因子和其他生长因子的细胞应答的信号转导和转录激活因子。在I型IFN(IFN-α和IFN-β)与细胞表面受体结合后，经由蛋白激酶的信号传导导致Jak激酶(TYK2和JAK1)的激活以及STAT1和STAT2的酪氨酸磷酸化。磷酸化的STAT二聚化并与ISGF3G/IRF-9缔合形成进入细胞核的称为ISGF3转录因子的复合物。ISGF3与IFN刺激应答元件(ISRE)结合以激活IFN刺激基因(ISG)的转录，从而驱动细胞处于抗病毒状态。响应于II型干扰素(IFN-γ)，STAT1发生酪氨酸和丝氨酸磷酸化。然后它形成称为IFN-γ激活因子(GAF)的同二聚体，迁移到细胞核中并与IFNγ激活序列(GAS)结合以驱动靶基因的表达，从而诱导细胞抗病毒状态。STAT1响应于KITLG/SCF和KIT信号传导而激活。STAT1还可以介导对激活的FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4的细胞应答。完整的人STAT1氨基酸序列可在UniProtKB标识号P42224下找到。人STAT1蛋白由人STAT1基因(NCBI基因ID：6772)编码。
“细胞毒性T淋巴细胞抗原-4”(CTLA-4)是指属于CD28家族的免疫抑制性受体。CTLA-4在体内仅在T细胞上表达，并且与两种配体(即，CD80和CD86(也分别称为B7-1和B7-2))结合。如本文所用，术语“CTLA-4”包括人CTLA-4(hCTLA-4)，hCTLA-4的变体、亚型和物种同源物，以及与hCTLA-4具有至少一个共同表位的类似物。完整的hCTLA-4序列可以在GenBank登录号AAB59385下找到。
“受试者”包括任何人或非人动物。术语“非人动物”包括但不限于脊椎动物，如非人灵长类动物、绵羊、狗和啮齿动物(如小鼠、大鼠和豚鼠)。在优选的实施方案中，受试者是人。术语“受试者”和“患者”在本文可互换使用。
关于本公开文本的方法和剂量的术语“平剂量”的使用意指在不考虑患者的体重或体表面积(BSA)的情况下向患者施用的剂量。因此，所述平剂量不以mg/kg剂量提供，而是以药剂(例如，抗PD-1抗体)的绝对量提供。例如，60kg的人和100kg的人将接受相同剂量的抗体(例如，240mg的抗PD-1抗体)。
关于本公开文本的方法的术语“固定剂量”的使用意指单一组合物中的两种或更多种不同的抗体(例如，抗PD-1抗体和抗CTLA-4抗体或抗PD-L1抗体和抗CTLA-4抗体)以与彼此特定的(固定的)比率存在于组合物中。在一些实施方案中，所述固定剂量基于抗体的重量(例如，mg)。在某些实施方案中，所述固定剂量基于抗体的浓度(例如，mg/ml)。在一些实施方案中，所述比率为至少约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:15、约1:20、约1:30、约1:40、约1:50、约1:60、约1:70、约1:80、约1:90、约1:100、约1:120、约1:140、约1:160、约1:180、约1:200、约200:1、约180:1、约160:1、约140:1、约120:1、约100:1、约90:1、约80:1、约70:1、约60:1、约50:1、约40:1、约30:1、约20:1、约15:1、约10:1、约9:1、约8:1、约7:1、约6:1、约5:1、约4:1、约3:1或约2:1的第一抗体(例如，抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体)mg比第二抗体(例如，抗CTLA-4抗体)mg。例如，抗PD-1抗体与抗CTLA-4抗体的3:1比率可以意指小瓶可以含有约240mg的抗PD-1抗体和80mg的抗CTLA-4抗体或约3mg/ml的抗PD-1抗体和1mg/ml的抗CTLA-4抗体。
如本文所提及的术语“基于体重的剂量”意指基于患者的体重计算的向患者施用的剂量。例如，当体重为60kg的患者需要3mg/kg的抗PD-1抗体时，人们可以计算并使用适当量的抗PD-1抗体(即，180mg)进行施用。
药物或治疗剂的“治疗有效量”或“治疗有效剂量”是药物的当单独地或与另一种治疗剂组合地使用时保护受试者免受疾病的发作或促进通过疾病症状的严重程度的降低、无疾病症状期的频率和持续时间的增加或由于疾病困扰引起的损伤或残疾的预防所证实的疾病消退的任何量。可以使用熟练的从业人员已知的多种方法评价治疗剂促进疾病消退的能力，如在临床试验期间的人受试者中，在预测人体中功效的动物模型系统中，或者通过测定药剂在体外测定中的活性进行评价。
举例来说，“抗癌剂”促进受试者的癌症消退。在优选的实施方案中，治疗有效量的药物促进癌症消退至消除癌症的程度。“促进癌症消退”意指单独地或与抗肿瘤剂组合地施用有效量的药物导致肿瘤生长或大小的减小、肿瘤的坏死、至少一种疾病症状的严重程度的降低、无疾病症状期的频率和持续时间的增加或由于疾病困扰引起的损伤或残疾的预防。另外，关于治疗的术语“有效的”和“有效性”包括药理学有效性和生理学安全性。药理学有效性是指药物促进患者的癌症消退的能力。生理学安全性是指由药物的施用引起的在细胞、器官和/或生物水平下的毒性或其他不良生理学作用(不良作用)的水平。
举例来说，对于肿瘤的治疗，相对于未治疗的受试者，治疗有效量的抗癌剂优选将细胞生长或肿瘤生长抑制至少约20％、更优选至少约40％、甚至更优选至少约60％、并且再更优选至少约80％。在本公开文本的其他优选的实施方案中，可以观察到肿瘤消退并且持续至少约20天、更优选至少约40天或甚至更优选至少约60天的时间段。尽管有这些治疗有效性的最终测量，免疫治疗药物的评价还必须考虑免疫相关的反应模式。
“免疫应答”是如本领域所理解的，并且通常是指脊椎动物内针对外来因子(agent)或异常例如癌细胞的生物学应答，所述应答保护生物免受这些因子和由其引起的疾病的侵害。免疫应答是由免疫系统的一种或多种细胞(例如，T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤(NK)细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、树突细胞或嗜中性粒细胞)和通过这些细胞或肝脏中的任何一种产生的可溶性大分子(包括抗体、细胞因子和补体)的作用介导的，所述作用导致选择性靶向、结合、损伤、破坏和/或消除脊椎动物体中侵入的病原体、感染病原体的细胞或组织、癌性或其他异常细胞，或者在自身免疫性或病理性炎症的情况下导致选择性靶向、结合、损伤、破坏和/或消除正常的人细胞或组织。免疫反应包括例如T细胞(例如效应T细胞、Th细胞、CD4+细胞、CD8+T细胞或Treg细胞)的激活或抑制，或免疫系统的任何其他细胞(例如NK细胞)的激活或抑制。
“免疫相关的反应模式”是指在用免疫治疗剂治疗的癌症患者中通常观察到的临床反应模式，所述免疫治疗剂通过诱导癌症特异性免疫应答或通过修饰天然免疫过程而产生抗肿瘤作用。此反应模式的特征在于在肿瘤负担初始增加或新病变出现之后的有益治疗效果，其在传统化学治疗剂的评价中将被分类为疾病进展并且将与药物失效同义。因此，对免疫治疗剂的适当评价可能需要长期监测这些药剂对目标疾病的影响。
如本文所用，术语“治疗”(“treat”、“treating”和“treatment”)是指对受试者进行的任何类型的干预或处理，目的是逆转、减轻、改善、抑制或减缓或预防与疾病相关联的症状、并发症、病症或生化指标的进展、发展、严重程度或复发，或提高总存活期。治疗可以是对患有疾病的受试者或没有疾病的受试者(例如，用于预防)进行的。
将术语“有效剂量”(“effective dose”或“effective dosage”)定义为足以达到或至少部分达到所需效果的量。“治疗有效量”或“治疗有效剂量”的药物或治疗剂是当单独地或与另一种治疗剂组合使用时，促进通过疾病症状的严重程度的降低、无疾病症状期的频率和持续时间的增加、总存活期(对于某种疾病(如癌症)从诊断之日起或从开始治疗起，被诊断为患有所述疾病的患者仍活着的时间长度)的增加或由于疾病困扰引起的损伤或残疾的预防所证实的疾病消退的任何量的药物。药物的治疗有效量或剂量包括“预防有效量”或“预防有效剂量”，其是当单独地或与另一种治疗剂组合施用于有患上疾病或发生疾病复发风险的受试者时，抑制疾病的发展或复发的任何量。可以使用熟练从业者已知的各种方法评价治疗剂促进疾病消退或抑制疾病发展或复发的能力，如在临床试验期间的人受试者中、在预测人类中的功效的动物模型系统中、或通过测定药剂在体外测定中的活性来评价。
举例来说，抗癌剂是在受试者中促进癌症消退的药物。在一些实施方案中，治疗有效量的药物促进癌症消退至消除癌症的程度。“促进癌症消退”意指单独地或与抗肿瘤剂组合施用有效量的药物导致肿瘤生长或大小的减小、肿瘤坏死、至少一种疾病症状的严重程度降低、无疾病症状期的频率和持续时间的增加、总存活期的增加、由于疾病困扰引起的损伤或伤残的预防、或者患者中疾病症状以其他方式的改善。另外，关于治疗的术语“有效的”和“有效性”包括药理学有效性和生理学安全性。药理学有效性是指药物促进患者的癌症消退的能力。生理学安全性是指由药物的施用引起的在细胞、器官和/或生物水平下的毒性或其他不良生理学作用(不良作用)的水平。
对于肿瘤的治疗，举例来说，相对于未治疗的受试者，治疗有效量或剂量的药物抑制细胞生长或肿瘤生长至少约20％、至少约40％、至少约60％或至少约80％。在一些实施方案中，治疗有效量或剂量的药物完全抑制细胞生长或肿瘤生长，即，100％抑制细胞生长或肿瘤生长。可以使用本文所述的测定来评价化合物抑制肿瘤生长的能力。可替代地，可以通过检查化合物抑制细胞生长的能力来评价组合物的这种特性，可以通过熟练从业者已知的测定在体外测量这种抑制。在本文所述的一些实施方案中，可以观察到肿瘤消退并持续至少约20天、至少约40天或至少约60天的时间段。
如本文所用，术语“肿瘤突变负担”(TMB)是指肿瘤基因组中的体细胞突变数量和/或肿瘤基因组中每个区域的体细胞突变数量。当确定TMB时排除种系(遗传)变体，因为免疫系统更有可能将这些识别为自身。肿瘤突变负担(tumor mutation burden，TMB)也可以与“肿瘤突变负荷”(“tumor mutation load”)、“肿瘤突变性负担”(“tumor mutationalburden”)或“肿瘤突变性负荷”(“tumor mutational load”)互换使用。
TMB是肿瘤基因组的遗传分析，因此可以通过应用本领域技术人员熟知的测序方法进行测量。可以将肿瘤DNA与来自患者匹配的正常组织的DNA进行比较，以消除种系突变或多态性。
在一些实施方案中，通过使用高通量测序技术(例如，下一代测序(NGS)或基于NGS的方法)对肿瘤DNA进行测序来确定TMB。在一些实施方案中，基于NGS的方法选自全基因组测序(WGS)、全外显子组测序(WES)或癌症基因组套(panel)的综合基因组谱分析(CGP)，如FOUNDATIONONE CDXTM和MSK-IMPACT临床测试。在一些实施方案中，如本文所用，TMB是指所测序的每兆碱基(Mb)的DNA中的体细胞突变数量。在一个实施方案中，使用通过用种系样品归一化匹配的肿瘤以排除任何遗传的种系遗传改变来鉴定的非同义突变的总数来测量TMB，所述非同义突变是例如错义突变(即改变蛋白质中的特定氨基酸)和/或无义突变(引起提前终止并因此引起蛋白质序列的截短)。在另一个实施方案中，使用肿瘤中的错义突变的总数来测量TMB。为了测量TMB，需要足够量的样品。在一个实施方案中，使用组织样品(例如，最少10个载玻片)进行评价。在一些实施方案中，将TMB表示为每兆碱基中的NsM(NsM/Mb)。1兆碱基表示1百万个碱基。
TMB状态可以是数值或相对值，例如高、中或低；在参考集的最高分位数内或在参考集的前三分位数内。
如本文所用，术语“高TMB”是指肿瘤基因组中的体细胞突变数量高于正常或平均的体细胞突变数量。在一些实施方案中，TMB具有至少210、至少215、至少220、至少225、至少230、至少235、至少240、至少245、至少250、至少255、至少260、至少265、至少270、至少275、至少280、至少285、至少290、至少295、至少300、至少305、至少310、至少315、至少320、至少325、至少330、至少335、至少340、至少345、至少350、至少355、至少360、至少365、至少370、至少375、至少380、至少385、至少390、至少395、至少400、至少405、至少410、至少415、至少420、至少425、至少430、至少435、至少440、至少445、至少450、至少455、至少460、至少465、至少470、至少475、至少480、至少485、至少490、至少495或至少500的得分；在其他实施方案中，高TMB具有至少221、至少222、至少223、至少224、至少225、至少226、至少227、至少228、至少229、至少230、至少231、至少232、至少233、至少234、至少235、至少236、至少237、至少238、至少239、至少240、至少241、至少242、至少243、至少244、至少245、至少246、至少247、至少248、至少249或至少250的得分；并且在特定实施方案中，高TMB具有至少243的得分。
在其他实施方案中，“高TMB”是指在参考TMB值的最高分位数内的TMB。例如，将具有可评价TMB数据的所有受试者都按照TMB的分位数分布进行分组，即，将受试者根据从最高到最低的遗传改变数量排序，然后将其分成定义的组数。在一个实施方案中，将具有可评价TMB数据的所有受试者排序并分成三等，并且“高TMB”在参考TMB值的前三分位数内。在特定实施方案中，三分位数边界是0<100个遗传改变；100至243个遗传改变；和>243个遗传改变。应当理解的是，排序后，具有可评价TMB数据的受试者可以分成任何组数，例如四分位数、五分位数等。
在一些实施方案中，“高TMB”是指至少约20个突变/肿瘤、至少约25个突变/肿瘤、至少约30个突变/肿瘤、至少约35个突变/肿瘤、至少约40个突变/肿瘤、至少约45个突变/肿瘤、至少约50个突变/肿瘤、至少约55个突变/肿瘤、至少约60个突变/肿瘤、至少约65个突变/肿瘤、至少约70个突变/肿瘤、至少约75个突变/肿瘤、至少约80个突变/肿瘤、至少约85个突变/肿瘤、至少约90个突变/肿瘤、至少约95个突变/肿瘤或至少约100个突变/肿瘤的TMB。在一些实施方案中，“高TMB”是指至少约105个突变/肿瘤、至少约110个突变/肿瘤、至少约115个突变/肿瘤、至少约120个突变/肿瘤、至少约125个突变/肿瘤、至少约130个突变/肿瘤、至少约135个突变/肿瘤、至少约140个突变/肿瘤、至少约145个突变/肿瘤、至少约150个突变/肿瘤、至少约175个突变/肿瘤或至少约200个突变/肿瘤的TMB。在某些实施方案中，具有高TMB的肿瘤具有至少约100个突变/肿瘤。
“高TMB”也可以指代每兆碱基所测序肿瘤基因组中的突变数量，例如如通过突变测定(例如，
Figure BDA0003362764130000241
CDXTM测定)所测量的。在一个实施方案中，高TMB是指每兆碱基基因组中的至少约9、至少约10、至少约11、至少12、至少约13、至少约14、至少约15、至少约16、至少约17、至少约18、至少约19或至少约20个突变，如通过
Figure BDA0003362764130000242
CDXTM测定所测量的。在特定实施方案中，“高TMB”是指通过
Figure BDA0003362764130000243
CDXTM测定测序的每兆碱基基因组中的至少10个突变。
如本文所用，术语“中TMB”是指肿瘤的基因组中的体细胞突变数量是为或约正常或平均的体细胞突变数量，并且术语“低TMB”是指肿瘤的基因组中的体细胞突变数量低于正常或平均的体细胞突变数量。在特定实施方案中，“高TMB”具有至少243的得分，“中TMB”具有在100与242之间的得分，并且“低TMB”具有小于100(或在0与100之间)的得分。“中或低TMB”是指每兆碱基所测序基因组中的少于9个突变，例如如通过
Figure BDA0003362764130000244
CDXTM测定所测量的。
如本文所提及的术语“参考TMB值”可以是表9中所示的TMB值。
在一些实施方案中，TMB状态可能与吸烟状况相关。特别地，目前或先前吸烟的受试者通常比从未吸烟的受试者具有更多的遗传改变，例如错义突变。
具有高TMB的肿瘤也可以具有高新抗原负荷。如本文所用，术语“新抗原”是指先前未被免疫系统识别的新形成的抗原。新抗原可以是被免疫系统识别为外来(或非自身)的蛋白质或肽。具有体细胞突变的肿瘤基因组中的基因的转录产生突变的mRNA，所述mRNA在翻译时产生突变的蛋白质，然后其被加工并转运至ER腔并与MHC I类复合物结合，从而帮助T细胞识别新抗原。新抗原识别可以促进T细胞激活、克隆扩增以及分化成效应T细胞和记忆T细胞。新抗原负荷可能与TMB相关。在一些实施方案中，将TMB作为用于测量肿瘤新抗原负荷的替代指标进行评估。肿瘤的TMB状态可以作为一个因素单独地或与其他因素组合地用于确定患者是否可能受益于特定抗癌剂或治疗或疗法类型，例如包含(a)抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体和(b)抗CTLA-4抗体的组合疗法。在一个实施方案中，高TMB状态(或高TMB)指示受益于免疫肿瘤学的可能性增加，因此可以用于鉴定更可能受益于包含(a)抗-PD-1抗体或抗PD-L1抗体和(b)抗CTLA-4抗体的组合疗法的疗法的患者。类似地，具有高肿瘤新抗原负荷和高TMB的肿瘤比具有低新抗原负荷和低TMB的肿瘤更可能具有免疫原性。另外，高新抗原/高TMB肿瘤更可能被免疫系统识别为非自身，从而触发免疫介导的抗肿瘤应答。在一个实施方案中，高TMB状态和高新抗原负荷指示受益于免疫肿瘤学(例如，包含(a)抗-PD-1抗体或抗PD-L1抗体和(b)抗CTLA-4抗体的组合疗法)的可能性增加。如本文所用，术语“受益于疗法”是指总存活期、无进展存活期、部分反应、完全反应和总反应率中的一种或多种的改善，并且还可以包括肿瘤生长或大小的减小、疾病症状的严重程度的降低、无疾病症状期的频率和持续时间的增加或由于疾病困扰引起的损伤或残疾的预防。
其他因素(例如，环境因素)可能与TMB状态相关。例如，患有NSCLC的患者的吸烟状况与TMB分布相关，因此与从未吸烟的那些患者相比，现时吸烟者和曾吸烟者具有更高的中值TMB。参见Peters等人,AACR,2017年4月1-5日,华盛顿哥伦比亚特区。NSCLC肿瘤中驱动突变的存在与年龄较轻、女性和非吸烟者状况相关联。参见Singal等人,ASCO,2017年6月1-5日；伊利诺伊州芝加哥。观察到驱动突变(如EGFR、ALK或KRAS)的存在与较低的TMB相关(P＝0.06)的趋势。Davis等人,AACR,2017年4月1-5日,华盛顿特区。
如本文所用，术语“体细胞突变”是指在受孕后发生的DNA的获得性改变。体细胞突变可以发生在除生殖细胞(精子和卵子)以外的任何身体细胞中，因此不会传递给孩子。这些改变可能但并非总是引起癌症或其他疾病。术语“种系突变”是指身体的生殖细胞(卵子或精子)中的这样的基因变化，其被掺入后代体内每个细胞的DNA中。种系突变从父母传递给后代。也称为“遗传突变”。在TMB的分析中，种系突变被视为“基线”，并且将其从肿瘤活检中发现的突变数量中减去以确定肿瘤内的TMB。由于种系突变发现于体内的每个细胞中，因此可以经由比肿瘤活检的侵入性更小的样品收集(如血液或唾液)来确定它们的存在。种系突变可能增加患上某些癌症的风险，并且可以在对化学疗法的反应中发挥作用。
当提及TMB状态时，术语“测量”(“measuring”或“measured”或“measurement”)意指确定受试者的生物样品中的体细胞突变的可测量的量。将理解，可以通过对样品中的核酸(例如，cDNA、mRNA、exoRNA、ctDNA和cfDNA)测序来进行测量。所述测量是对受试者的样品和/或一个或多个参考样品进行的，并且可以例如从头检测或对应于先前的测定。所述测量可以例如使用以下方法来进行：PCR方法、qPCR方法、Sanger测序方法、基因组谱分析方法(包括综合基因检测组套)、外显子组测序方法、基因组测序方法和/或如本领域技术人员已知的本文所公开的任何其他方法。在一些实施方案中，所述测量鉴定了所测序的核酸中的基因组改变。基因组(或基因)谱分析方法可以涉及预定的基因集(例如，150-500个基因)的组套检测，并且在一些情况下，在基因组套中评价的基因组改变与所评价的总体细胞突变相关。如本文所用，当提及测序时，术语“基因”包括DNA编码区(例如，外显子)、与编码区相关联的DNA非编码区(例如，内含子和启动子)和mRNA转录物。
如本文所用，术语“基因组改变”是指肿瘤基因组的核苷酸序列中的变化(或突变)，所述变化不存在于种系核苷酸序列中，并且在一些实施方案中是非同义突变，包括但不限于碱基对置换、碱基对插入、碱基对缺失、拷贝数改变(CNA)、基因重排及其任何组合。在特定实施方案中，在生物样品中测量的基因组改变是错义突变。
如本文所用，术语“全基因组测序”或“WGS”是指对整个基因组测序的方法。如本文所用，术语“全外显子组测序”或“WES”是指对基因组的所有蛋白质编码区(外显子)测序的方法。
如本文所用，“癌症基因检测组套”、“遗传性癌症检测组套”、“综合癌症检测组套”或“多基因癌症检测组套”是指对靶向的癌症基因(包括编码区、内含子、启动子和/或mRNA转录物)的子集测序的方法。在一些实施方案中，CGP包括对至少约15、至少约20、至少约25、至少约30、至少约35、至少约40、至少约45或至少约50个靶向的癌症基因测序。
术语“基因组谱分析测定”、“综合基因组谱分析”或“CGP”是指这样的测定，其分析一组套的基因并选择内含子用于体外诊断。CGP是NGS和靶向的生物信息学分析的组合，以筛选已知的临床相关癌症基因中的突变。此方法可以用于捕获被测试“热点”遗漏的突变(例如，BRCA1/BRCA2突变或微卫星标记)。在一些实施方案中，所述CGP还包括一个或多个mRNA转录物、非编码RNA和/或启动子区。在一个实施方案中，所述组套中的基因是癌症相关基因。在另一个实施方案中，基因组谱分析测定是
Figure BDA0003362764130000271
测定。
术语“协调”是指为确定两种或更多种度量和/或诊断测试之间的可比性而进行的研究。协调研究提供了系统的方法来解决诊断测试如何相互比较以及其在用于确定患者肿瘤的生物标记状态时的可互换性的问题。一般而言，至少一种良好表征的度量和/或诊断测试用作与其他度量和/或诊断测试进行比较的标准。一致性评估通常用于协调研究中。
如本文所用，术语“一致性”是指两种测量和/或诊断测试之间的一致程度。可以使用定性和定量两种方法确定一致性。评估一致性的定量方法基于测量类型而不同。特定的测量可以表示为1)分类/二分变量或2)连续变量。“分类/二分变量”(例如，高于或低于TMB截断值)可以使用一致百分比(如总一致百分比(OPA)、阳性一致百分比(PPA)或阴性一致百分比(NPA))来评估一致性。“连续变量”(例如，通过WES得到的TMB)使用斯皮尔曼秩相关或皮尔森相关系数(r)(其取值-1≤r≤+1)来评估一系列值之间的一致性(注意r＝+1或-1意指每个变量都完全相关)。术语“分析一致性”是指用于支持临床使用的两种测定或诊断测试的性能(例如，生物标记的鉴定、基因组改变类型和基因组特征以及对测试再现性的评估)方面的一致程度。术语“临床一致性”是指在两种测定或诊断测试如何与临床结局相关的方面的一致程度。
术语“微卫星不稳定性”或“MSI”是指某些细胞(如肿瘤细胞)的DNA中发生的变化，其中微卫星的重复序列(DNA的短而重复的序列)的数量与遗传的DNA中的重复序列的数量不同。MSI可以是高微卫星不稳定性(MSI-H)或低微卫星不稳定性(MSI-L)。微卫星是1-6个碱基的短串联DNA重复序列。这些容易产生DNA复制错误，其通过错配修复(MMR)进行修复。因此，微卫星是基因组不稳定性、尤其是有缺陷的错配修复(dMMR)的良好指示物。通常通过筛选5种微卫星标记(BAT-25、BAT-26、NR21、NR24和NR27)来诊断MSI。MSI-H表示在所分析的5种微卫星标记中存在至少2种不稳定的标记(或者如果使用较大的组套，≥30％的标记)。MSI-L意指1种MSI标记(或者在较大的组套中10％-30％的标记)的不稳定性。MSS意指不存在不稳定的微卫星标记。
如本文所用，术语“生物样品”是指从受试者分离的生物材料。所述生物样品可以含有适合于例如通过对肿瘤(或循环肿瘤细胞)中的核酸测序并鉴定所测序的核酸中的基因组改变来确定TMB的任何生物材料。所述生物样品可以是任何合适的生物组织或流体，如肿瘤组织、血液、血浆和血清。在一个实施方案中，所述样品是肿瘤活检组织，例如福尔马林固定的石蜡包埋的(FFPE)肿瘤组织或新鲜冷冻的肿瘤组织等。在另一个实施方案中，所述生物样品是活检液体，在一些实施方案中，其包括血液、血清、血浆、循环肿瘤细胞、exoRNA、ctDNA和cfDNA中的一种或多种。
如本文所用，术语“大约每周一次”、“大约每两周一次”或任何其他类似的给药间隔术语意指近似数。“大约每周一次”可以包括每七天±一天，即每六天至每八天。“大约每两周一次”可以包括每十四天±三天，即每十一天至每十七天。例如，类似的近似适用于大约每三周一次、大约每四周一次、大约每五周一次、大约每六周一次和大约每十二周一次。在一些实施方案中，大约每六周一次或大约每十二周一次的给药间隔分别意指可以在第一周的任何日期施用第一剂量，然后可以在第六周或第十二周的任何日期施用下一剂量。在其他实施方案中，大约每六周一次或大约每十二周一次的给药间隔分别意指在第一周的特定日期(例如，星期一)施用第一剂量，然后在第六周或第十二周的相同日期(即星期一)施用下一剂量。
替代方案(例如，“或”)的使用应理解为意指替代方案中的任一者、两者或其任何组合。如本文中所用，不定冠词“一个/一种(a)”或“一个/一种(an)”应被理解为是指任何所述或列举组分的“一个/一种或多个/多种”。
术语“约”或“基本上由……构成”是指在如通过本领域普通技术人员确定的特定值或组成的可接受误差范围内的值或组成，其将部分取决于如何测量或确定所述值或组成，即测量系统的限制。例如，根据本领域的实践，“约”或“基本上由……构成”可以意指在1个或多于1个标准差内。可替代地，“约”或“基本上由……构成”可以意指多达10％的范围。此外，特别是关于生物系统或过程，所述术语可以意指高达值的一个数量级或高达值的5倍。当在本申请和权利要求中提供特定值或组成时，除非另有说明，否则应假定“约”或“基本上由……构成”的含义在该特定值或组成的可接受误差范围内。
如本文所述，除非另有说明，否则任何浓度范围、百分比范围、比率范围或整数范围应理解为包括所列举范围内的任何整数及(在适当时)其分数(诸如整数的十分之一和百分之一)的值。
本文使用的缩写在本公开文本通篇中定义。另外的缩写的列表提供于表1中。
表1：缩写列表
Figure BDA0003362764130000291
Figure BDA0003362764130000301
在以下小节中更详细地描述本公开文本的各个方面。
II.本公开文本的方法
本公开文本涉及治疗人受试者的肿瘤的方法，所述方法包括向所述受试者施用PD-1抑制剂，例如抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体，其中所述肿瘤展现出(i)所述施用前的高炎症特征得分和(ii)所述施用前的每兆碱基所检查基因至少约10个突变的肿瘤突变负担(TMB)状态。在一些实施方案中，通过测量从所述受试者获得的肿瘤样品中一组套的炎症基因(“炎症基因组套”)的表达来确定所述炎症特征得分，其中所述炎症基因组套包括CD274(PD-L1)、CD8A、LAG3和STAT1。
II.A.炎症基因组套
在一些实施方案中，所述炎症基因组套由少于约20种、少于约19种、少于约18种、少于约17种、少于约16种、少于约15种、少于约14种、少于约13种、少于约12种、少于约11种、少于约10种、少于约9种、少于约种、少于约8种、少于约7种、少于约6种或少于约5种炎症基因组成。在一些实施方案中，所述炎症基因组套由少于20种基因组成。在一些实施方案中，所述炎症基因组套由少于19种基因组成。在一些实施方案中，所述炎症基因组套由少于18种基因组成。在一些实施方案中，所述炎症基因组套由少于17种基因组成。在一些实施方案中，所述炎症基因组套由少于16种基因组成。在一些实施方案中，所述炎症基因组套由少于15种基因组成。在一些实施方案中，所述炎症基因组套由少于14种基因组成。在一些实施方案中，所述炎症基因组套由少于13种基因组成。在一些实施方案中，所述炎症基因组套由少于12种基因组成。在一些实施方案中，所述炎症基因组套由少于11种基因组成。在一些实施方案中，所述炎症基因组套由少于10种基因组成。在一些实施方案中，所述炎症基因组套由少于9种基因组成。在一些实施方案中，所述炎症基因组套由少于8种基因组成。在一些实施方案中，所述炎症基因组套由少于7种基因组成。在一些实施方案中，所述炎症基因组套由少于6种基因组成。在一些实施方案中，所述炎症基因组套由少于5种基因组成。在某些实施方案中，所述炎症基因组套由4种基因组成。在一些实施方案中，所述炎症基因组套基本上由CD274(PD-L1)、CD8A、LAG3和STAT1组成。在一些实施方案中，所述炎症基因组套由CD274(PD-L1)、CD8A、LAG3和STAT1组成。
在一些实施方案中，所述炎症基因组套基本上由以下组成(或由以下组成)：(i)CD274(PD-L1)和CD8A，和(ii)2种另外的炎症基因、3种另外的炎症基因、4种另外的炎症基因、5种另外的炎症基因、6种另外的炎症基因、7种另外的炎症基因、8种另外的炎症基因、9种另外的炎症基因、10种另外的炎症基因、11种另外的炎症基因、12种另外的炎症基因、13种另外的炎症基因、14种另外的炎症基因、15种另外的炎症基因、16种另外的炎症基因或17种另外的炎症基因。在一些实施方案中，所述炎症基因组套基本上由以下组成(或由以下组成)：(i)CD274(PD-L1)和LAG3，和(ii)2种另外的炎症基因、3种另外的炎症基因、4种另外的炎症基因、5种另外的炎症基因、6种另外的炎症基因、7种另外的炎症基因、8种另外的炎症基因、9种另外的炎症基因、10种另外的炎症基因、11种另外的炎症基因、12种另外的炎症基因、13种另外的炎症基因、14种另外的炎症基因、15种另外的炎症基因、16种另外的炎症基因或17种另外的炎症基因。在一些实施方案中，所述炎症基因组套基本上由以下组成(或由以下组成)：(i)CD274(PD-L1)和STAT1，和(ii)2种另外的炎症基因、3种另外的炎症基因、4种另外的炎症基因、5种另外的炎症基因、6种另外的炎症基因、7种另外的炎症基因、8种另外的炎症基因、9种另外的炎症基因、10种另外的炎症基因、11种另外的炎症基因、12种另外的炎症基因、13种另外的炎症基因、14种另外的炎症基因、15种另外的炎症基因、16种另外的炎症基因或17种另外的炎症基因。
在一些实施方案中，所述炎症基因组套基本上由以下组成(或由以下组成)：(i)CD8A和LAG3，和(ii)2种另外的炎症基因、3种另外的炎症基因、4种另外的炎症基因、5种另外的炎症基因、6种另外的炎症基因、7种另外的炎症基因、8种另外的炎症基因、9种另外的炎症基因、10种另外的炎症基因、11种另外的炎症基因、12种另外的炎症基因、13种另外的炎症基因、14种另外的炎症基因、15种另外的炎症基因、16种另外的炎症基因或17种另外的炎症基因。在一些实施方案中，所述炎症基因组套基本上由以下组成(或由以下组成)：(i)CD8A和STAT1，和(ii)2种另外的炎症基因、3种另外的炎症基因、4种另外的炎症基因、5种另外的炎症基因、6种另外的炎症基因、7种另外的炎症基因、8种另外的炎症基因、9种另外的炎症基因、10种另外的炎症基因、11种另外的炎症基因、12种另外的炎症基因、13种另外的炎症基因、14种另外的炎症基因、15种另外的炎症基因、16种另外的炎症基因或17种另外的炎症基因。
在一些实施方案中，所述炎症基因组套基本上由以下组成(或由以下组成)：(i)LAG3和STAT1，和(ii)2种另外的炎症基因、3种另外的炎症基因、4种另外的炎症基因、5种另外的炎症基因、6种另外的炎症基因、7种另外的炎症基因、8种另外的炎症基因、9种另外的炎症基因、10种另外的炎症基因、11种另外的炎症基因、12种另外的炎症基因、13种另外的炎症基因、14种另外的炎症基因、15种另外的炎症基因、16种另外的炎症基因或17种另外的炎症基因。
在一些实施方案中，所述炎症基因组套基本上由以下组成(或由以下组成)：(i)CD274(PD-L1)、CD8A和LAG3，和(ii)1种另外的炎症基因、2种另外的炎症基因、3种另外的炎症基因、4种另外的炎症基因、5种另外的炎症基因、6种另外的炎症基因、7种另外的炎症基因、8种另外的炎症基因、9种另外的炎症基因、10种另外的炎症基因、11种另外的炎症基因、12种另外的炎症基因、13种另外的炎症基因、14种另外的炎症基因、15种另外的炎症基因或16种另外的炎症基因。
在一些实施方案中，所述炎症基因组套基本上由以下组成(或由以下组成)：(i)CD274(PD-L1)、CD8A和STAT1，和(ii)1种另外的炎症基因、2种另外的炎症基因、3种另外的炎症基因、4种另外的炎症基因、5种另外的炎症基因、6种另外的炎症基因、7种另外的炎症基因、8种另外的炎症基因、9种另外的炎症基因、10种另外的炎症基因、11种另外的炎症基因、12种另外的炎症基因、13种另外的炎症基因、14种另外的炎症基因、15种另外的炎症基因或16种另外的炎症基因。
在一些实施方案中，所述炎症基因组套基本上由以下组成(或由以下组成)：(i)CD274(PD-L1)、LAG3和STAT1，和(ii)1种另外的炎症基因、2种另外的炎症基因、3种另外的炎症基因、4种另外的炎症基因、5种另外的炎症基因、6种另外的炎症基因、7种另外的炎症基因、8种另外的炎症基因、9种另外的炎症基因、10种另外的炎症基因、11种另外的炎症基因、12种另外的炎症基因、13种另外的炎症基因、14种另外的炎症基因、15种另外的炎症基因或16种另外的炎症基因。
在一些实施方案中，所述炎症基因组套基本上由以下组成(或由以下组成)：(i)CD274 CD8A、LAG3和STAT1，和(ii)1种另外的炎症基因、2种另外的炎症基因、3种另外的炎症基因、4种另外的炎症基因、5种另外的炎症基因、6种另外的炎症基因、7种另外的炎症基因、8种另外的炎症基因、9种另外的炎症基因、10种另外的炎症基因、11种另外的炎症基因、12种另外的炎症基因、13种另外的炎症基因、14种另外的炎症基因、15种另外的炎症基因或16种另外的炎症基因。
在一些实施方案中，所述炎症基因组套基本上由以下组成(或由以下组成)：(i)CD274(PD-L1)、CD8A、LAG3和STAT1，和(ii)1种另外的炎症基因。在一些实施方案中，所述炎症基因组套基本上由以下组成(或由以下组成)：(i)CD274(PD-L1)、CD8A、LAG3和STAT1，和(ii)2种另外的炎症基因。在一些实施方案中，所述炎症基因组套基本上由以下组成(或由以下组成)：(i)CD274(PD-L1)、CD8A、LAG3和STAT1，和(ii)3种另外的炎症基因。在一些实施方案中，所述炎症基因组套基本上由以下组成(或由以下组成)：(i)CD274(PD-L1)、CD8A、LAG3和STAT1，和(ii)4种另外的炎症基因。在一些实施方案中，所述炎症基因组套基本上由以下组成(或由以下组成)：(i)CD274(PD-L1)、CD8A、LAG3和STAT1，和(ii)5种另外的炎症基因。在一些实施方案中，所述炎症基因组套基本上由以下组成：(i)CD274(PD-L1)、CD8A、LAG3和STAT1，和(ii)6种另外的炎症基因。在一些实施方案中，所述炎症基因组套基本上由以下组成(或由以下组成)：(i)CD274(PD-L1)、CD8A、LAG3和STAT1，和(ii)7种另外的炎症基因。在一些实施方案中，所述炎症基因组套基本上由以下组成：(i)CD274(PD-L1)、CD8A、LAG3和STAT1，和(ii)8种另外的炎症基因。在一些实施方案中，所述炎症基因组套基本上由以下组成(或由以下组成)：(i)CD274(PD-L1)、CD8A、LAG3和STAT1，和(ii)9种另外的炎症基因。在一些实施方案中，所述炎症基因组套基本上由以下组成(或由以下组成)：(i)CD274(PD-L1)、CD8A、LAG3和STAT1，和(ii)10种另外的炎症基因。在一些实施方案中，所述炎症基因组套基本上由以下组成(或由以下组成)：(i)CD274(PD-L1)、CD8A、LAG3和STAT1，和(ii)11种另外的炎症基因。在一些实施方案中，所述炎症基因组套基本上由以下组成(或由以下组成)：(i)CD274(PD-L1)、CD8A、LAG3和STAT1，和(ii)12种另外的炎症基因。在一些实施方案中，所述炎症基因组套基本上由以下组成(或由以下组成)：(i)CD274(PD-L1)、CD8A、LAG3和STAT1，和(ii)13种另外的炎症基因。在一些实施方案中，所述炎症基因组套基本上由以下组成(或由以下组成)：(i)CD274(PD-L1)、CD8A、LAG3和STAT1，和(ii)14种另外的炎症基因。在一些实施方案中，所述炎症基因组套基本上由以下组成：(i)CD274(PD-L1)、CD8A、LAG3和STAT1，和(ii)15种另外的炎症基因。
与炎症相关联的各种基因是本领域已知的并且可以包括在本文所公开的炎症基因组套中。例如，所述另外的炎症基因可以选自CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCR5、CD27、CD274、CD276、CMKLR1、CXCL10、CXCL11、CXCL9、CXCR6、GZMA、GZMK、HLA-DMA、HLA-DMB、HLA-DOA、HLA-DOB、HLA-DQA1、HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-E、ICOS、IDO1、IFNG、IRF1、NKG7、PDCD1LG2、PRF1、PSMB10、TIGIT及其任何组合。
在一些实施方案中，所述炎症基因组套基本上由CD274(PD-L1)、CD8A、LAG3和STAT1组成。在一些实施方案中，所述炎症基因组套由CD274(PD-L1)、CD8A、LAG3和STAT1组成。
II.B.1.炎症特征得分
如本文所用，炎症特征得分是对从受试者获得的样品中炎症基因组套中存在的基因的组合表达水平的测量，所述炎症基因组套例如包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：CD274(PD-L1)、CD8A、LAG3和STAT1。包含一种或多种肿瘤细胞的任何生物样品均可用于本文所公开的方法中。在一些实施方案中，所述样品选自活检肿瘤、血液样品、血清样品或其任何组合。在某些实施方案中，所述样品是在施用所述抗PD-1抗体前从所述受试者收集的活检肿瘤。在特定实施方案中，从所述受试者获得的所述样品是福尔马林固定的活检肿瘤。在一些实施方案中，从所述受试者获得的所述样品是石蜡包埋的活检肿瘤。在一些实施方案中，从所述受试者获得的所述样品是新鲜冷冻的活检肿瘤。
本领域已知的用于测量特定基因或一组套的基因的表达的任何方法均可用于本公开文本的方法中。在一些实施方案中，通过检测从所述炎症基因转录的mRNA的存在、由所述炎症基因编码的蛋白质的存在或两者来确定所述炎症基因组套中所述炎症基因中的一种或多种的表达。
在一些实施方案中，通过测量从所述受试者获得的样品中炎症基因mRNA的水平，例如通过测量LAG3 mRNA、PD-L1 mRNA、CD8A mRNA和STAT1 mRNA中的一种或多种的水平来确定所述炎症基因中的一种或多种的表达。在某些实施方案中，通过测量从所述受试者获得的样品中LAG3mRNA、PD-L1 mRNA、CD8A mRNA和STAT1 mRNA的水平来确定所述炎症基因得分。可以使用本领域已知的任何方法来测量所述炎症基因mRNA的水平。在一些实施方案中，使用逆转录酶PCR测量所述炎症基因mRNA。在一些实施方案中，使用RNA原位杂交测量所述炎症基因mRNA。
在一些实施方案中，通过测量从所述受试者获得的样品中炎症基因蛋白的水平，例如通过测量PD-L1、CD8A、LAG-3和STAT1中的一种或多种的水平来确定所述炎症基因中的一种或多种的表达。在某些实施方案中，通过测量从所述受试者获得的样品中PD-L1、CD8A、LAG-3和STAT1的水平来确定所述炎症基因得分。可以使用本领域已知的任何方法来测量所述炎症基因蛋白的水平。在一些实施方案中，使用免疫组织化学(IHC)测定测量炎症基因蛋白。在某些实施方案中，所述IHC是自动化IHC。
在一些实施方案中，将所述炎症基因组套的炎症基因中的一种或多种的表达相对于一种或多种管家基因的表达归一化。在一些实施方案中，所述一种或多种管家基因由在各种受试者的各种肿瘤类型中具有相对一致表达的基因构成。
在一些实施方案中，按照标准基因表达谱分析(GEP)方案对原始基因表达值进行归一化。在这些实施方案中，基因表达特征得分可以计算为特征的跨所有靶基因log2变换的归一化和缩放表达值的中值或平均值，并以线性标度呈现。在某些实施方案中，得分具有正值或负值，这取决于基因表达在特定条件下是上调还是下调。
在某些实施方案中，高炎症特征得分的特征在于炎症特征得分大于参考炎症特征得分。在一些实施例中，所述参考炎症特征得分是平均炎症特征得分。在一些实施方案中，通过测量从受试者群体获得的肿瘤样品中所述炎症基因组套中存在的基因的表达并计算受试者群体的平均值来确定所述平均炎症特征得分。在一些实施方案中，所述受试者群体中的每名成员患有与正在施用所述抗PD-1抗体、所述抗PD-L1抗体、所述抗CTLA-4抗体或其任何组合的所述受试者相同的肿瘤。在特定实施方案中，所述平均炎症特征得分是约-0.07、约-0.06、-0.05、约-0.04、约-0.03或约-0.02。在特定实施方案中，所述平均炎症特征得分是约-0.04。在某些实施方案中，所述平均炎症特征得分是约-0.0434。
在一些实施方案中，高炎症得分的特征在于炎症特征得分比平均炎症特征得分高至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约100％、至少约125％、至少约150％、至少约175％、至少约200％、至少约225％、至少约250％、至少约275％或至少约300％。在某些实施方案中，高炎症得分的特征在于炎症特征得分比平均炎症特征得分高至少约25％。在某些实施方案中，高炎症得分的特征在于炎症特征得分比平均炎症特征得分高至少约30％。在某些实施方案中，高炎症得分的特征在于炎症特征得分比平均炎症特征得分高至少约35％。在某些实施方案中，高炎症得分的特征在于炎症特征得分比平均炎症特征得分高至少约40％。在某些实施方案中，高炎症得分的特征在于炎症特征得分比平均炎症特征得分高至少约45％。在某些实施方案中，高炎症得分的特征在于炎症特征得分比平均炎症特征得分高至少约50％。在某些实施方案中，高炎症得分的特征在于炎症特征得分比平均炎症特征得分高至少约55％。在某些实施方案中，高炎症得分的特征在于炎症特征得分比平均炎症特征得分高至少约60％。在某些实施方案中，高炎症得分的特征在于炎症特征得分比平均炎症特征得分高至少约65％。在某些实施方案中，高炎症得分的特征在于炎症特征得分比平均炎症特征得分高至少约70％。在某些实施方案中，高炎症得分的特征在于炎症特征得分比平均炎症特征得分高至少约75％。在某些实施方案中，高炎症得分的特征在于炎症特征得分比平均炎症特征得分高至少约80％。在某些实施方案中，高炎症得分的特征在于炎症特征得分比平均炎症特征得分高至少约85％。在某些实施方案中，高炎症得分的特征在于炎症特征得分比平均炎症特征得分高至少约90％。在某些实施方案中，高炎症得分的特征在于炎症特征得分比平均炎症特征得分高至少约95％。在某些实施方案中，高炎症得分的特征在于炎症特征得分比平均炎症特征得分高至少约100％。在某些实施方案中，高炎症得分的特征在于炎症特征得分比平均炎症特征得分高至少约125％。在某些实施方案中，高炎症得分的特征在于炎症特征得分比平均炎症特征得分高至少约150％。在某些实施方案中，高炎症得分的特征在于炎症特征得分比平均炎症特征得分高至少约175％。在某些实施方案中，高炎症得分的特征在于炎症特征得分比平均炎症特征得分高至少约200％。在某些实施方案中，高炎症得分的特征在于炎症特征得分比平均炎症特征得分高至少约225％。在某些实施方案中，高炎症得分的特征在于炎症特征得分比平均炎症特征得分高至少约250％。在某些实施方案中，高炎症得分的特征在于炎症特征得分比平均炎症特征得分高至少约275％。在某些实施方案中，高炎症得分的特征在于炎症特征得分比平均炎症特征得分高至少约300％。
在一些实施方案中，高炎症得分的特征在于炎症特征得分比平均炎症特征得分高至少约1.25倍、至少约1.30倍、至少约1.35倍、至少约1.40倍、至少约1.45倍、至少约1.50倍、至少约1.55倍、至少约1.60倍、至少约1.65倍、至少约1.70倍、至少约1.75倍、至少约1.80倍、至少约1.85倍、至少约1.90倍、至少约1.95倍、至少约2倍、至少约2.25倍、至少约2.50倍、至少约2.75倍、至少约3倍、至少约3.25倍、至少约3.50倍、至少约3.75倍或至少约400倍。在某些实施方案中，高炎症得分的特征在于炎症特征得分比平均炎症特征得分高至少约1.25倍。在某些实施方案中，高炎症得分的特征在于炎症特征得分比平均炎症特征得分高至少约1.30倍。在某些实施方案中，高炎症得分的特征在于炎症特征得分比平均炎症特征得分高至少约1.35倍。在某些实施方案中，高炎症得分的特征在于炎症特征得分比平均炎症特征得分高至少约1.40倍。在某些实施方案中，高炎症得分的特征在于炎症特征得分比平均炎症特征得分高至少约1.45倍。在某些实施方案中，高炎症得分的特征在于炎症特征得分比平均炎症特征得分高至少约1.50倍。在某些实施方案中，高炎症得分的特征在于炎症特征得分比平均炎症特征得分高至少约1.55倍。在某些实施方案中，高炎症得分的特征在于炎症特征得分比平均炎症特征得分高至少约1.60倍。在某些实施方案中，高炎症得分的特征在于炎症特征得分比平均炎症特征得分高至少约1.65倍。在某些实施方案中，高炎症得分的特征在于炎症特征得分比平均炎症特征得分高至少约1.70倍。在某些实施方案中，高炎症得分的特征在于炎症特征得分比平均炎症特征得分高至少约1.75倍。在某些实施方案中，高炎症得分的特征在于炎症特征得分比平均炎症特征得分高至少约1.80倍。在某些实施方案中，高炎症得分的特征在于炎症特征得分比平均炎症特征得分高至少约1.85倍。在某些实施方案中，高炎症得分的特征在于炎症特征得分比平均炎症特征得分高至少约1.90倍。在某些实施方案中，高炎症得分的特征在于炎症特征得分比平均炎症特征得分高至少约1.95倍。在某些实施方案中，高炎症得分的特征在于炎症特征得分比平均炎症特征得分高至少约2倍。在某些实施方案中，高炎症得分的特征在于炎症特征得分比平均炎症特征得分高至少约2.25倍。在某些实施方案中，高炎症得分的特征在于炎症特征得分比平均炎症特征得分高至少约2.50倍。在某些实施方案中，高炎症得分的特征在于炎症特征得分比平均炎症特征得分高至少约2.75倍。在某些实施方案中，高炎症得分的特征在于炎症特征得分比平均炎症特征得分高至少约3倍。在某些实施方案中，高炎症得分的特征在于炎症特征得分比平均炎症特征得分高至少约3.25倍。在某些实施方案中，高炎症得分的特征在于炎症特征得分比平均炎症特征得分高至少约3.50倍。在某些实施方案中，高炎症得分的特征在于炎症特征得分比平均炎症特征得分高至少约3.75倍。在某些实施方案中，高炎症得分的特征在于炎症特征得分比平均炎症特征得分高至少约4倍。
在某些实施方案中，高炎症特征得分的特征在于至少约0.5的炎症特征得分，其中所述炎症特征得分是根据本文所公开的方法确定的。在一些实施方案中，高炎症特征得分的特征在于至少约0.75的炎症特征得分，其中所述炎症特征得分是根据本文所公开的方法确定的。在一些实施方案中，高炎症特征得分的特征在于至少约1.0的炎症特征得分，其中所述炎症特征得分是根据本文所公开的方法确定的。在一些实施方案中，高炎症特征得分的特征在于至少约1.25的炎症特征得分，其中所述炎症特征得分是根据本文所公开的方法确定的。在一些实施方案中，高炎症特征得分的特征在于至少约1.50的炎症特征得分，其中所述炎症特征得分是根据本文所公开的方法确定的。在一些实施方案中，高炎症特征得分的特征在于至少约1.75的炎症特征得分，其中所述炎症特征得分是根据本文所公开的方法确定的。在一些实施方案中，高炎症特征得分的特征在于至少约2.0的炎症特征得分，其中所述炎症特征得分是根据本文所公开的方法确定的。在一些实施方案中，高炎症特征得分的特征在于至少约2.25的炎症特征得分，其中所述炎症特征得分是根据本文所公开的方法确定的。在一些实施方案中，高炎症特征得分的特征在于至少约2.5的炎症特征得分，其中所述炎症特征得分是根据本文所公开的方法确定的。在一些实施方案中，高炎症特征得分的特征在于至少约2.75的炎症特征得分，其中所述炎症特征得分是根据本文所公开的方法确定的。在一些实施方案中，高炎症特征得分的特征在于至少约3.0的炎症特征得分，其中所述炎症特征得分是根据本文所公开的方法确定的。
II.B.肿瘤突变负担(TMB)
本公开文本的某些方面涉及一种用于治疗患有肿瘤的人受试者的方法，所述方法包括将PD-1抑制剂，例如抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体施用于所述受试者，其中所述受试者在所述施用前被鉴定为展现出(i)高炎症特征得分和(ii)每兆碱基所检查基因至少约10个突变的肿瘤突变负担(TMB)状态。本公开文本基于以下事实：肿瘤免疫原性与TMB和/或新抗原负荷直接相关。
随着肿瘤的生长，它积累种系DNA中不存在的体细胞突变。TMB是指肿瘤基因组中的体细胞突变数量和/或肿瘤基因组的每个区域的体细胞突变数量(在考虑种系变体DNA后)。体细胞突变的获得以及因此更高的TMB可能受到不同机制(如外源诱变剂暴露(例如，吸烟)和DNA错配修复突变(例如，结直肠癌和食管癌中的MSI))的影响。在实体瘤中，约95％的突变是单碱基置换。(Vogelstein等人,Science(2013)339:1546-1558。)本文中的“非同义突变”是指改变蛋白质的氨基酸序列的核苷酸突变。错义突变和无义突变两者均可以是非同义突变。本文中的“错义突变”是指这样的非同义点突变，其中单个核苷酸变化产生编码不同氨基酸的密码子。本文中的“无义突变”是指这样的非同义点突变，其中密码子改变为导致所得蛋白质截短的提前终止密码子。
在一些实施方案中，体细胞突变可以在RNA和/或蛋白质水平上表达，从而产生新抗原(也称为新表位)。新抗原可以影响免疫介导的抗肿瘤应答。例如，新抗原识别可以促进T细胞激活、克隆扩增以及分化成效应T细胞和记忆T细胞。
随着肿瘤的发展，早期克隆突变(或“主干(trunk)突变”)可能被大多数或所有肿瘤细胞携带，而晚期突变(或“分支突变”)可能仅在肿瘤细胞或区域的子集中出现。(Yap等人,Sci Tranl Med(2012)4:1-5；Jamai-Hanjani等人,(2015)Clin Cancer Res 21:1258-1266。)作为结果，与“分支”突变相比，源自克隆“主体”突变的新抗原在肿瘤基因组中更为普遍，因此可以导致对克隆新抗原具有反应性的大量T细胞。(McGranahan等人,(2016)351:1463-1469。)通常，具有高TMB的肿瘤也可能具有高新抗原负荷，这可以导致高肿瘤免疫原性和增加的T细胞反应性和抗肿瘤应答。因此，具有高TMB的癌症可以很好地响应于采用免疫疗法(例如，抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体)的治疗。
测序技术的进步允许评价肿瘤的基因组突变情况。可以使用本领域技术人员已知的任何测序方法对来自肿瘤基因组(例如，从来自患有肿瘤的受试者的生物样品获得的)的核酸进行测序。在一个实施方案中，可以使用PCR或qPCR方法、Sanger测序方法或下一代测序(“NGS”)方法(如基因组谱分析、外显子组测序或基因组测序)测量TMB。在一些实施方案中，使用基因组谱分析测量TMB状态。基因组谱分析涉及分析来自肿瘤样品的核酸(包括编码区和非编码区)，并且可以使用具有整合的优化核酸选择、读段比对和突变调用的方法来进行。在一些实施方案中，基因谱分析提供了基于下一代测序(NGS)的肿瘤分析，其可以在逐癌症、逐基因和/或逐位点的基础上进行优化。基因组谱分析可以将用于优化性能的多种单独调整的比对方法或算法的使用整合在测序方法中，特别是在依赖于对大量不同基因中的大量不同遗传事件进行大规模平行测序的方法中。基因组谱分析提供了具有临床级质量的对受试者癌症基因组的综合分析，并且可以结合相关的科学和医学知识对遗传分析的输出进行研究，以提高癌症疗法的质量和效率。
II.B.1.基因组谱分析
基因组谱分析涉及预定义的基因集的组套，所述基因集包含少至五种基因或多达1000种基因、约25种基因至约750种基因、约100种基因至约800种基因、约150种基因至约500种基因、约200种基因至约400种基因、约250种基因至约350种基因。在一个实施方案中，所述基因组谱包含至少300种基因、至少305种基因、至少310种基因、至少315种基因、至少320种基因、至少325种基因、至少330种基因、至少335种基因、至少340种基因、至少345种基因、至少350种基因、至少355种基因、至少360种基因、至少365种基因、至少370种基因、至少375种基因、至少380种基因、至少385种基因、至少390种基因、至少395种基因或至少400种基因。在另一个实施方案中，所述基因组谱包含至少325种基因。在特定实施方案中，所述基因组谱包含至少315种癌症相关基因和28种基因中的内含子
Figure BDA0003362764130000411
或者406种基因的完整DNA编码序列、31种具有重排的基因中的内含子以及265种基因的RNA序列(cDNA)(
Figure BDA0003362764130000412
Heme)。在另一个实施方案中，所述基因组谱包含26种基因和1000个相关突变(
Figure BDA0003362764130000413
Solid Tumor)。在又另一个实施方案中，所述基因组谱包含76种基因(Guardant360)。在又另一个实施方案中，所述基因组谱包含73种基因(Guardant360)。在另一个实施方案中，所述基因组谱包含354种基因和28种基因中的内含子以供重排(
Figure BDA0003362764130000414
CDXTM)。在某些实施方案中，所述基因组谱是
Figure BDA0003362764130000415
F1CDx。在另一个实施方案中，所述基因组谱包含468种基因(MSK-IMPACTTM)。随着更多的基因被鉴定为与肿瘤学相关，可以将一种或多种基因添加至基因组谱中。
II.B.1.a.
Figure BDA0003362764130000416
测定
所述
Figure BDA0003362764130000417
测定是针对实体瘤的综合基因组谱分析测定，所述实体瘤包括但不限于肺癌、结肠癌和乳腺癌、黑色素瘤和卵巢癌的实体瘤。所述
Figure BDA0003362764130000418
测定使用杂交捕获下一代测序测试来鉴定基因组改变(碱基置换、插入和缺失、拷贝数改变和重排)并选择基因组特征(例如，TMB和微卫星不稳定性)。所述测定覆盖322种独特基因，包括315种癌症相关基因的整个编码区以及来自28种基因的所选择的内含子。表2和表3提供了
Figure BDA0003362764130000419
测定基因的完整列表。参见在最新访问日期为2018年3月16日的FoundationMedicine.com上可获得的FOUNDATIONONE:Technical Specifications,Foundation Medicine,Inc.，将其通过引用以其整体并入本文。
表2：在
Figure BDA00033627641300004110
测定中测定了整个编码序列的基因的列表。
Figure BDA00033627641300004111
Figure BDA0003362764130000421
Figure BDA0003362764130000431
表3：在
Figure BDA0003362764130000432
测定中测定了所选择的内含子的基因的列表。
ALK BRCA1 ETV1 FGFR1 MSH2 NTRK1 RARA
BCL2 BRCA2 ETV4 FGFR2 MYB NTRK2 RET
BCR BRD4 ETV5 FGFR3 MYC PDGFRA ROS1
BRAF EGFR ETV6 KIT NOTCH2 RAF1 TMPRSS2
II.B.1.b.
Figure BDA0003362764130000433
实体瘤测定
在一个实施方案中，使用
Figure BDA0003362764130000434
实体瘤测定测量TMB。所述
Figure BDA0003362764130000435
实体瘤测定是基于exoRNA和cfDNA的测定，其检测癌症途径中的可操作突变。所述
Figure BDA0003362764130000436
实体瘤测定是基于血浆的测定，其不需要组织样品。所述
Figure BDA0003362764130000437
实体瘤测定覆盖26种基因和1000个突变。表4显示了
Figure BDA0003362764130000438
实体瘤测定所覆盖的特定基因。参见在最新访问时间为2019年3月25日的exosomedx.com上可获得的Plasma-Based Solid Tumor MutationPanel Liquid Biopsy,Exosome Diagnostics,Inc.。
表4：
Figure BDA0003362764130000439
实体瘤测定所覆盖的基因。
Figure BDA00033627641300004310
II.B.1.c.Guardant360测定
在一些实施方案中，使用Guardant360测定确定TMB状态。Guardant360测定测量至少73种基因(表5)、23个插入缺失(表6)、18个CNV(表7)和6个融合基因(表8)中的突变。参见最新访问时间为2019年3月25日的GuardantHealth.com。
表5：Guardant360测定基因。
Figure BDA0003362764130000441
表6：Guardant360测定插入缺失。
APC BRCA1 CDKN2A GATA3 MLH1 PDGFRA SMAD4 TSC1
ARID1A BRCA2 EGFR KIT MTOR PTEN STK11 VHL
ATM CDH1 ERBB2 MET NF1 RB1 TP53
表7：Guardant360测定扩增(CNV)。
AR CCND2 CDK6 FGFR1 KRAS PDGFRA
BRAF CCNE1 EGFR FGFR2 MET PIK3CA
CCND1 CDK4 ERBB2 KIT MYC RAF1
表8：Guardant360测定融合。
ALK FGFR3 RET
FGFR2 NTRK1 ROS1
II.B.1.d.
Figure BDA0003362764130000442
TruSight测定
在一些实施方案中，使用TruSight Tumor 170测定(ILLUMINA)确定TMB。所述TruSight Tumor 170测定是下一代测序测定，其覆盖与常见实体瘤相关联的170种基因，同时分析DNA和RNA。所述TruSight Tumor 170测定评估融合、剪接变体、插入/缺失、单核苷酸变体(SNV)和扩增。表12至表14显示了TruSight Tumor 170测定基因列表。
表9：TruSight Tumor 170测定基因(扩增)。
Figure BDA0003362764130000443
Figure BDA0003362764130000451
表10：TruSight Tumor 170测定基因(融合)。
Figure BDA0003362764130000452
表11：TruSight Tumor 170测定基因(小变体)。
Figure BDA0003362764130000453
II.B.1.e.
Figure BDA0003362764130000454
F1CDx测定
Figure BDA0003362764130000455
CDXTM(“F1CDx”)是基于下一代测序的体外诊断设备，用于使用从福尔马林固定的石蜡包埋的(FFPE)肿瘤组织样本分离的DNA检测324种基因中的置换、插入和缺失改变(插入缺失)和拷贝数改变(CNA)和选择基因重排以及基因组特征(包括微卫星不稳定性(MSI)和肿瘤突变负担(TMB))。F1CDx被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于若干肿瘤适应症，包括NSCLC、黑色素瘤、乳腺癌、结直肠癌和卵巢癌。
所述F1CDx测定采用从常规FFPE活检或手术切除样本进行单一DNA提取的方法，其中50-1000ng的样本将经历全基因组鸟枪法(shotgun)文库构建，以及对以下的基于杂交的捕获：来自309种癌症相关基因的所有编码外显子、一个启动子区、一个非编码(ncRNA)和来自34种常见重排基因(其中21种也包括编码外显子)的所选择的内含子区。表12和表13提供了F1CDx中包括的基因的完整列表。总而言之，所述测定检测到总共324种基因中的改变。使用
Figure BDA0003362764130000461
HiSeq 4000平台对杂交捕获选择的文库测序至高的均匀深度(目标中值覆盖度>500X，并且在覆盖度>100X下测得>99％的外显子)。然后使用定制的分析管线处理序列数据，所述分析管线被设计为检测所有类别的基因组改变，包括碱基置换、插入缺失、拷贝数改变(扩增和纯合基因缺失)以及所选择的基因组重排(例如，基因融合)。另外，报告了包括微卫星不稳定性(MSI)和肿瘤突变负担(TMB)在内的基因组特征。
表12：在用于检测置换、插入和缺失(插入缺失)以及拷贝数改变(CNA)的
Figure BDA0003362764130000462
CDXTM中包括的具有完整编码外显子区的基因。
Figure BDA0003362764130000463
Figure BDA0003362764130000471
表13：具有用于检测基因重排的所选择的内含子区的基因、一个具有3'UTR、一个具有启动子区的基因和一个ncRNA基因。
Figure BDA0003362764130000472
Figure BDA0003362764130000481
所述F1CDx测定鉴定基因和/或内含子序列中的各种改变，包括置换、插入/缺失和CNA。F1CDx测定先前被鉴定为与外部验证的NGS测定和
Figure BDA0003362764130000482
(F1LDT)测定具有一致性。参见在最新访问日期为2019年3月25日的FoundationMedicine.com上可获得的
Figure BDA0003362764130000483
Figure BDA0003362764130000484
CDXTM:Technical Information,Foundation Medicine,Inc.，将其通过引用以其整体并入本文。
II.B.1.f.MSK-IMPACTTM
在一些实施方案中，使用MSK-IMPACTTM测定评估TMB状态。所述MSK-IMPACTTM测定使用下一代测序来分析468种基因的突变状态。捕获靶基因并在ILLUMINA HISEQTM仪器上对其测序。MSK-IMPACTTM测定被美国FDA批准用于检测实体恶性肿瘤中的体细胞突变和微卫星不稳定性。表14显示了通过MSK-IMPACTTM测定分析的468种基因的完整列表。参见在accessdata.fda.gov上可获得的Evaluation of Automatic Class III Designation forMSK-IMPACT(Integrated Mutation Profiling of Actionable Cancer Targets):Decision Summary,美国食品和药物管理局,2017年11月15日。
表14：通过MSK-IMPACTTM测定分析的基因。
Figure BDA0003362764130000485
Figure BDA0003362764130000491
Figure BDA0003362764130000501
II.B.1.g.
Figure BDA0003362764130000502
NEOTYPETM测定
在一些实施方案中，使用
Figure BDA0003362764130000503
NEOTYOPETM测定确定TMB。在一些实施方案中，使用NEOTYPETMDiscovery Profile确定TMB。在一些实施方案中，使用NEOTYPESolid Tumor Profile确定TMB。NEOGENOMICS测定测量每兆碱基所测序DNA中的非同义DNA编码序列变化的数量。
II.B.1.h.ONCOMINETM肿瘤突变负荷测定
在一些实施方案中，使用THERMOFISHER
Figure BDA0003362764130000511
ONCOMINETM肿瘤突变测定确定TMB。在一些实施方案中，使用THERMOFI SHER
Figure BDA0003362764130000512
IONTORRENTTMONCOMINETM肿瘤突变测定确定TMB。所述ION TORRENTTMONCOMINETM肿瘤突变测定是靶向的NGS测定，其对体细胞突变进行定量以确定肿瘤突变负荷。所述测定覆盖1.7Mb的DNA。表15显示了通过THERMOFISHER
Figure BDA0003362764130000513
ION TORRENTTMONCOMINETM肿瘤突变测定分析的408种基因的完整列表(参见在最新访问日期为2019年3月25日的assets.thermofisher.com/TFS-Assets/CSD/Flyers/oncomine-tumor-mutation-load-assay-flyer.pdf上可获得的Iontorrent,Oncomi ne Tumor Mutation Load AssayFlyer)。
表15：通过THERMOFISHER
Figure BDA0003362764130000514
ION TORRENTTMONCOMIN ETM肿瘤突变测定分析的基因。
Figure BDA0003362764130000515
Figure BDA0003362764130000521
II.B.1.i.NOVOGENETMNOVOPMTM测定
在一些实施方案中，使用NOVOGENETMNOVOPMTM测定确定TMB。在一些实施方案中，使用NOVOGENETMNOVOPMTM癌症检测组套测定确定TMB。所述NOVOGENETMNOVOPMTM癌症检测组套测定是综合NGS癌症检测组套，其分析548种基因的完整编码区和21种基因的内含子(代表约1.5Mb的DNA)，并且根据国家综合癌症网络(NCCN)指南和医学文献与实体瘤的诊断和/或治疗相关。所述测定检测SNV、InDel、融合和拷贝数变异(CNV)基因组异常。
II.B.1.j.其他TMB测定
在一些实施方案中，使用由
Figure BDA0003362764130000531
Life Sciences提供的TMB测定确定TMB。在一些实施方案中，使用
Figure BDA0003362764130000532
ACE ImmunoID测定确定TMB。在一些实施方案中，使用
Figure BDA0003362764130000533
CANCERXOMETM-R测定确定TMB。
在又另一个特定实施方案中，所述基因组谱分析检测所有突变类型，即单核苷酸变体、插入/缺失(插入缺失)、拷贝数变异和重排，例如易位、表达和表观遗传标记。
综合基因检测组套通常含有基于待分析的肿瘤类型而选择的预定基因。因此，可以基于受试者患有的肿瘤的类型来选择用于测量TMB状态的基因组谱。在一个实施方案中，所述基因组谱可以包括实体瘤特有的基因集。在另一个实施方案中，所述基因组谱可以包括恶性血液病和肉瘤特有的基因集。
在一个实施方案中，所述基因组谱包含一种或多种选自以下的基因：ABL1、BRAF、CHEK1、FANCC、GATA3、JAK2、MITF、PDCD1LG2、RBM10、STAT4、ABL2、BRCA1、CHEK2、FANCD2、GATA4、JAK3、MLH1、PDGFRA、RET、STK11、ACVR1B、BRCA2、CIC、FANCE、GATA6、JUN、MPL、PDGFRB、RICTOR、SUFU、AKT1、BRD4、CREBBP、FANCF、GID4(C17orf39)、KAT6A(MYST3)、MRE11A、PDK1、RNF43、SYK、AKT2、BRIP1、CRKL、FANCG、GLI1、KDM5A、MSH2、PIK3C2B、ROS1、TAF1、AKT3、BTG1、CRLF2、FANCL、GNA11、KDM5C、MSH6、PIK3CA、RPTOR、TBX3、ALK、BTK、CSF1R、FAS、GNA13、KDM6A、MTOR、PIK3CB、RUNX1、TERC、AMER1(FAM123B)、C11orf30(EMSY)、CTCF、FAT1、GNAQ、KDR、MUTYH、PIK3CG、RUNX1T1、TERT(仅启动子)、APC、CARD11、CTNNA1、FBXW7、GNAS、KEAP1、MYC、PIK3R1、SDHA、TET2、AR、CBFB、CTNNB1、FGF10、GPR124、KEL、MYCL(MYCL1)、PIK3R2、SDHB、TGFBR2、ARAF、CBL、CUL3、FGF14、GRIN2A、KIT、MYCN、PLCG2、SDHC、TNFAIP3、ARFRP1、CCND1、CYLD、FGF19、GRM3、KLHL6、MYD88、PMS2、SDHD、TNFRSF14、ARID1A、CCND2、DAXX、FGF23、GSK3B、KMT2A(MLL)、NF1、POLD1、SETD2、TOP1、ARID1B、CCND3、DDR2、FGF3、H3F3A、KMT2C(MLL3)、NF2、POLE、SF3B1、TOP2A、ARID2、CCNE1、DICER1、FGF4、HGF、KMT2D(MLL2)、NFE2L2、PPP2R1A、SLIT2、TP53、ASXL1、CD274、DNMT3A、FGF6、HNF1A、KRAS、NFKBIA、PRDM1、SMAD2、TSC1、ATM、CD79A、DOT1L、FGFR1、HRAS、LMO1、NKX2-1、PREX2、SMAD3、TSC2、ATR、CD79B、EGFR、FGFR2、HSD3B1、LRP1B、NOTCH1、PRKAR1A、SMAD4、TSHR、ATRX、CDC73、EP300、FGFR3、HSP90AA1、LYN、NOTCH2、PRKCI、SMARCA4、U2AF1、AURKA、CDH1、EPHA3、FGFR4、IDH1、LZTR1、NOTCH3、PRKDC、SMARCB1、VEGFA、AURKB、CDK12、EPHA5、FH、IDH2、MAGI2、NPM1、PRSS8、SMO、VHL、AXIN1、CDK4、EPHA7、FLCN、IGF1R、MAP2K1、NRAS、PTCH1、SNCAIP、WISP3、AXL、CDK6、EPHB1、FLT1、IGF2、MAP2K2、NSD1、PTEN、SOCS1、WT1、BAP1、CDK8、ERBB2、FLT3、IKBKE、MAP2K4、NTRK1、PTPN11、SOX10、XPO1、BARD1、CDKN1A、ERBB3、FLT4、IKZF1、MAP3K1、NTRK2、QKI、SOX2、ZBTB2、BCL2、CDKN1B、ERBB4、FOXL2、IL7R、MCL1、NTRK3、RAC1、SOX9、ZNF217、BCL2L1、CDKN2A、ERG、FOXP1、INHBA、MDM2、NUP93、RAD50、SPEN、ZNF703、BCL2L2、CDKN2B、ERRFI1、FRS2、INPP4B、MDM4、PAK3、RAD51、SPOP、BCL6、CDKN2C、ESR1、FUBP1、IRF2、MED12、PALB2、RAF1、SPTA1、BCOR、CEBPA、EZH2、GABRA6、IRF4、MEF2B、PARK2、RANBP2、SRC、BCORL1、CHD2、FAM46C、GATA1、IRS2、MEN1、PAX5、RARA、STAG2、BLM、CHD4、FANCA、GATA2、JAK1、MET、PBRM1、RB1、STAT3及其任何组合。在其他实施方案中，所述TMB分析还包括鉴定ETV4、TMPRSS2、ETV5、BCR、ETV1、ETV6和MYB中的一种或多种中的基因组改变。
在另一个实施方案中，所述基因组谱包含一种或多种选自以下的基因：ABL1、12B、ABL2、ACTB、ACVR1、ACVR1B、AGO2、AKT1、AKT2、AKT3、ALK、ALOX、ALOX12B、AMER1、AMER1(FAM123B或WTX)、AMER1(FAM123B)、ANKRD11、APC、APH1A、AR、ARAF、ARFRP1、ARHGAP26(GRAF)、ARID1A、ARID1B、ARID2、ARID5B、ARv7、ASMTL、ASXL1、ASXL2、ATM、ATR、ATRX、AURKA、AURKB、AXIN1、AXIN2、AXL、B2M、BABAM1、BAP1、BARD1、BBC3、BCL10、BCL11B、BCL2、BCL2L1、BCL2L11、BCL2L2、BCL6、BCL7A、BCOR、BCORL1、BIRC3、BLM、BMPR1A、BRAF、BRCA1、BRCA2、BRD4、BRIP1、BRIP1(BACH1)、BRSK1、BTG1、BTG2、BTK、BTLA、C11orf 30(EMSY)、C11orf30、C11orf30(EMSY)、CAD、CALR、CARD11、CARM1、CASP8、CBFB、CBL、CCND1、CCND2、CCND3、CCNE1、CCT6B、CD22、CD274、CD274(PD-L1)、CD276、CD36、CD58、CD70、CD79A、CD79B、CDC42、CDC73、CDH1、CDK12、CDK4、CDK6、CDK8、CDKN1A、CDKN1B、CDKN2A、CDKN2Ap14ARF、CDKN2Ap16INK4A、CDKN2B、CDKN2C、CEBPA、CENPA、CHD2、CHD4、CHEK1、CHEK2、CIC、CIITA、CKS1B、CPS1、CREBBP、CRKL、CRLF2、CSDE1、CSF1R、CSF3R、CTCF、CLTA-4、CTNN B1、CTNNA1、CTNNB1、CUL3、CUL4A、CUX1、CXCR4、CYLD、CYP17A1、CYSLTR2、DAXX、DCUN1D1、DDR1、DDR2、DDX3X、DH2、DICER1、DIS3、DNAJB1、DNM2、DNMT1、DNMT3A、DNMT3B、DOT1L、DROSHA、DTX1、DUSP2、DUSP4、DUSP9、E2F3、EBF1、ECT2L、EED、EGFL7、EGFR、EIF1AX、EIF4A2、EIF4E、ELF3、ELP2、EML4、EML4-ALK、EP300、EPAS1、EPCAM、EPHA3、EPHA5、EPHA7、EPHB1、EPHB4、ERBB2、ERBB3、ERBB4、ERCC1、ERCC2、ERCC3、ERCC4、ERCC5、ERF、ERG、ERRFI1、ERRFl1、ESR1、ETS1、ETV1、ETV4、ETV5、ETV6、EWSR1、EXOSC6、EZH1、EZH2、FAF1、FAM175A、FAM46C、FAM58A、FANCA、FANCC、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG、FANCI、FANCL、FAS、FAS(TNFRSF6)、FAT1、FBXO11、FBXO31、FBXW7、FGF1、FGF10、FGF12、FGF14、FGF19、FGF2、FGF23、FGF3、FGF4、FGF5、FGF6、FGF7、FGF8、FGF9、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FH、FHIT、FLCN、FLI1、FLT1、FLT3、FLT4、FLYWCH1、FOXA1、FOXL2、FOXO1、FOXO3、FOXP1、FRS2、FUBP1、FYN、GABRA6、GADD45B、GATA1、GATA2、GATA3、GATA4、GATA6、GEN1、GID4(C17orf39)、GID4(C17orf39)、GLI1、GLl1、GNA11、GNA12、GNA13、GNAQ、GNAS、GPR124、GPS2、GREM1、GRIN2A、GRM3、GSK3B、GTSE1、H3F3A、H3F3B、H3F3C、HDAC1、HDAC4、HDAC7、Hedgehog、HER-2/NEU、ERBB2、HGF、HIST1H1C、HIST1H1D、HIST1H1E、HIST1H2AC、HIST1H2AG、HIST1H2AL、HIST1H2AM、HIST1H2BC、HIST1H2BD、HIST1H2BJ、HIST1H2BK、HIST1H2BO、HIST1H3A、HIST1H3B、HIST1H3C、HIST1H3D、HIST1H3E、HIST1H3F、HIST1H3G、HIST1H3H、HIST1H3I、HIST1H3J、HIST2H3C、HIST2H3D、HIST3H3、HLA-A、HLA-B、HNF1A、HOXB13、HRAS、HSD3B1、HSP90AA1、ICK、ICOSLG、ID3、IDH1、IDH2、IFNGR1、IGF1、IGF1R、IGF2、IKBKE、IKZF1、IKZF2、IKZF3、IL10、IL7R、INHA、INHBA、INPP4A、INPP4B、INPP5D(SHIP)、INPPL1、INSR、IRF1、IRF2、IRF4、IRF8、IRS1、IRS2、JAK1、JAK2、JAK3、JARID2、JUN、K14、KAT6A(MYST 3)、KAT6A(MYST3)、KDM2B、KDM4C、KDM5A、KDM5C、KDM6A、KDR、KEAP1、KEL、KIF5B、KIT、KLF4、KLHL6、KMT2A、KMT2A(MLL)、KMT2B、KMT2C、KMT2C(MLL3)、KMT2D、KMT2D(MLL2)、KNSTRN、KRAS、LAMP1、LATS1、LATS2、LEF1、LMO1、LRP1B、LRRK2、LTK、LYN、LZTR1、MAF、MAFB、MAGED1、MAGI2、MALT1、MAP2K1、MAP2K1(MEK1)、MAP2K2、MAP2K2(MEK2)、MAP2K4、MAP3、MAP3K1、MAP3K13、MAP3K14、MAP3K6、MAP3K7、MAPK1、MAPK3、MAPKAP1、MAX、MCL1、MDC1、MDM2、MDM4、MED12、MEF2B、MEF2C、MEK1、MEN1、MERTK、MET、MGA、MIB1、MITF、MKI67、MKNK1、MLH1、MLLT3、MPL、MRE 11A、MRE11A、MSH2、MSH3、MSH6、MSI1、MSI2、MST1、MST1R、MTAP、MTOR、MUTYH、MYC、MYCL、MYCL(MYC L1)、MYCL(MYCL1)、MYCL1、MYCN、MYD88、MYO18A、MYOD1、NBN、NCOA3、NCOR1、NCOR2、NCSTN、NEGR1、NF1、NF2、NFE2L2、NFKBIA、NKX2-1、NKX3-1、NOD1、NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3、NOTCH4、NPM1、NRAS、NRG1、NSD1、NT5C2、NTHL1、NTRK1、NTRK2、NTRK3、NUF2、NUP93、NUP98、P2RY8、PAG1、PAK1、PAK3、PAK7、PALB2、PARK2、PARP1、PARP2、PARP3、PASK、PAX3、PAX5、PAX7、PBRM1、PC、PCBP1、PCLO、PDCD1、PDCD1(PD-1)、PDCD11、PDCD1LG2、PDCD1LG2(PD-L2)、PDGFRA、PDGFRB、PDK1、PDPK1、PGR、PHF6、PHOX2B、PIK3C2B、PIK3C2G、PIK3C3、PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、PIK3R1、PIK3R2、PIK3R3、PIM1、PLCG2、PLK2、PMAIP1、PMS1、PMS2、PNRC1、POLD1、POLE、POT1、PPARG、PPM1D、PPP2、PPP2R1A、PPP2R2A、PPP4R2、PPP6C、PRDM1、PRDM14、PREX2、PRKAR1A、PRKCI、PRKD1、PRKDC、PRSS8、PTCH1、PTEN、PTP4A1、PTPN11、PTPN2、PTPN6(SHP-1)、PTPRD、PTPRO、PTPRS、PTPRT、QKI、R1A、RAB35、RAC1、RAC2、RAD21、RAD50、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、RAF1、RANBP2、RARA、RASA1、RASGEF1A、RB1、RBM10、RECQL、RECQL4、REL、RELN、RET、RFWD2、RHEB、RHOA、RICTOR、RIT1、RNF43、ROS1、RPS6KA4、RPS6KB1、RPS6KB2、RPTOR、RRAGC、RRAS、RRAS2、RTEL1、RUNX1、RUNX1T1、RXRA、RYBP、S1PR2、SDHA、SDHAF2、SDHB、SDHC、SDHD、SERP2、SESN1、SESN2、SESN3、SETBP1、SETD2、SETD8、SF3B1、SGK1、SH2B3、SH2D1A、SHOC2、SHQ1、SLIT2、SLX4、SMAD2、SMAD3、SMAD4、SMARCA1、SMARCA4、SMARCB1、SMARCD1、SMC1A、SMC3、SMO、SMYD3、SNCAIP、SOCS1、SOCS2、SOCS3、SOS1、SOX10、SOX17、SOX2、SOX9、SPEN、SPOP、SPRED1、SPTA1、SRC、SRSF2、STAG2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B、STAT6、STK11、STK19、STK40、SUFU、SUZ12、SYK、TAF1、TAP1、TAP2、TBL1XR1、TBX3、TCEB1、TCF3、TCF3(E2A)、TCF7L2、TCL1A(TCL1)、TEK、TERC、TERT、TERT启动子、TET1、TET2、TFRC、TGFBR1、TGFBR2、TIPARP、TLL2、TMEM127、TMEM30A、TMPRSS2、TMSB4XP8(TMSL3)、TNFAIP3、TNFRSF11A、TNFRSF14、TNFRSF17、TOP1、TOP2A、TP53、TP53BP1、TP63、TRAF2、TRAF3、TRAF5、TRAF7、TSC1、TSC2、TSHR、TUSC3、TYK2、TYRO3、U2AF1、U2AF2、UPF1、VEGFA、VHL、VTCN1、WDR90、WHSC1、WHSC1(MMSET或NSD2)、WHSC1L1、WISP3、WT1、WWTR1、XBP1、XIAP、XPO1、XRCC2、YAP1、YES1、YY1AP1、ZBTB2、ZFHX3、ZMYM3、ZNF217、ZNF24(ZSCAN3)、ZNF703、ZRSR2、0082、SEPT9、81RC2、81RC3、81RC5、8AI3、8CL10、8CL118、8CL11A、8CL2、8CL2L1、8CL2L2、8CL3、8CL6、8CL9、8CR、8LM、8LNK、8MPR1A、8RD3、8TK、8U818、A8L2、ACVR2A、ADAMTS2、AFF1、AFF3、AKAP9、ARNT、ATF1、AURK8、AURKC、CASCS、CDH11、CDH2、CDH20、CDH5、CMPK1、COL1A1、CRBN、CREB1、CRTC1、CSMD3、CYP2C19、CYP2D6、DCC、DDIT3、DEK、DPYD、DST、EP400、EXT1、EXT2、FAM123B、FANCJ、FLl1、FN1、FOX01、FOX03、FOXP4、FZR1、G6PD、GDNF、GRM8、HCAR1、HFN1A、HIF1A、HLF、HOOK3、HSP90A81、ICK、IGF2R、IKBKB、IL2、IL21R、IL6ST、ING4、ITGA10、ITGA9、ITGB2、ITGB3、KAT6A、KAT6B、KLF6、KOR、LCK、LIFR、LPHN3、LPP、LRP18、LTF、M8D1、MAF8、MAGEA1、MAGl1、MAML2、MAPK8、MARK1、MARK4、MLL、MLL2、MLL3、MLLT10、MMP2、MN1、MTC、MTOT、MTR、MTRR、MUC1、MY8、MYH11、MYH9、NCOA1、NCOA2、NCOA4、NFK81、NFK82、NIN、NLRP1、NUMA1、NUP214、P8RM1、P8X1、PAX？、PAX3、PAX8、PAXS、PDE4DIP、PDGF8、PER1、PGAP3、PHOX28、PIK3C28、PKHD1、PLAG1、PLCG1、PLEKHGS、PML、POU5F1、PSIP1、PTGS2、RADSO、RALGDS、RHOH、RNASEL、RNF2、RNF213、RPS6KA2、RRM1、SAMD9、SBDS、SMUG1、SOHO、SOX11、SSX1、STK36、SYNE1、T8X22、TAF1L、TAL1、TCF12、TCF7L1、TFE3、TGF8R2、TGM7、TH8S1、TIMP3、TLR4、TLX1、TNK2、TPR、TRIM24、TRIM33、TRIP11、TRRAP、U8R5、UGT1A1、USP9X、WAS、WRN、XP01、XPA、XPC、ZNF384、ZNF521及其任何组合。
在另一个实施方案中，所述基因组谱分析测定包含选自以下的至少约20、至少约30、至少约40、至少约50、至少约60、至少约70、至少约80、至少约90、至少约100、至少约110、至少约120、至少约130、至少约140、至少约150、至少约160、至少约170、至少约180、至少约190、至少约200、至少约210、至少约220、至少约230、至少约240、至少约250、至少约260、至少约270、至少约280、至少约290或至少约300种基因：ABL1、12B、ABL2、ACTB、ACVR1、ACVR1B、AGO2、AKT1、AKT2、AKT3、ALK、ALOX、ALOX12B、AMER1、AMER1(FAM123B或WTX)、AMER1(FAM123B)、ANKRD11、APC、APH1A、AR、ARAF、ARFRP1、ARHGAP26(GRAF)、ARID1A、ARID1B、ARID2、ARID5B、ARv7、ASMTL、ASXL1、ASXL2、ATM、ATR、ATRX、AURKA、AURKB、AXIN1、AXIN2、AXL、B2M、BABAM1、BAP1、BARD1、BBC3、BCL10、BCL11B、BCL2、BCL2L1、BCL2L11、BCL2L2、BCL6、BCL7A、BCOR、BCORL1、BIRC3、BLM、BMPR1A、BRAF、BRCA1、BRCA2、BRD4、BRIP1、BRIP1(BACH1)、BRSK1、BTG1、BTG2、BTK、BTLA、C11orf 30(EMSY)、C11orf30、C11orf30(EMSY)、CAD、CALR、CARD11、CARM1、CASP8、CBFB、CBL、CCND1、CCND2、CCND3、CCNE1、CCT6B、CD22、CD274、CD274(PD-L1)、CD276、CD36、CD58、CD70、CD79A、CD79B、CDC42、CDC73、CDH1、CDK12、CDK4、CDK6、CDK8、CDKN1A、CDKN1B、CDKN2A、CDKN2Ap14ARF、CDKN2Ap16INK4A、CDKN2B、CDKN2C、CEBPA、CENPA、CHD2、CHD4、CHEK1、CHEK2、CIC、CIITA、CKS1B、CPS1、CREBBP、CRKL、CRLF2、CSDE1、CSF1R、CSF3R、CTCF、CLTA-4、CTNN B1、CTNNA1、CTNNB1、CUL3、CUL4A、CUX1、CXCR4、CYLD、CYP17A1、CYSLTR2、DAXX、DCUN1D1、DDR1、DDR2、DDX3X、DH2、DICER1、DIS3、DNAJB1、DNM2、DNMT1、DNMT3A、DNMT3B、DOT1L、DROSHA、DTX1、DUSP2、DUSP4、DUSP9、E2F3、EBF1、ECT2L、EED、EGFL7、EGFR、EIF1AX、EIF4A2、EIF4E、ELF3、ELP2、EML4、EML4-ALK、EP300、EPAS1、EPCAM、EPHA3、EPHA5、EPHA7、EPHB1、EPHB4、ERBB2、ERBB3、ERBB4、ERCC1、ERCC2、ERCC3、ERCC4、ERCC5、ERF、ERG、ERRFI1、ERRFl1、ESR1、ETS1、ETV1、ETV4、ETV5、ETV6、EWSR1、EXOSC6、EZH1、EZH2、FAF1、FAM175A、FAM46C、FAM58A、FANCA、FANCC、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG、FANCI、FANCL、FAS、FAS(TNFRSF6)、FAT1、FBXO11、FBXO31、FBXW7、FGF1、FGF10、FGF12、FGF14、FGF19、FGF2、FGF23、FGF3、FGF4、FGF5、FGF6、FGF7、FGF8、FGF9、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FH、FHIT、FLCN、FLI1、FLT1、FLT3、FLT4、FLYWCH1、FOXA1、FOXL2、FOXO1、FOXO3、FOXP1、FRS2、FUBP1、FYN、GABRA6、GADD45B、GATA1、GATA2、GATA3、GATA4、GATA6、GEN1、GID4(C17orf39)、GID4(C17orf39)、GLI1、GLl1、GNA11、GNA12、GNA13、GNAQ、GNAS、GPR124、GPS2、GREM1、GRIN2A、GRM3、GSK3B、GTSE1、H3F3A、H3F3B、H3F3C、HDAC1、HDAC4、HDAC7、Hedgehog、HER-2/NEU、ERBB2、HGF、HIST1H1C、HIST1H1D、HIST1H1E、HIST1H2AC、HIST1H2AG、HIST1H2AL、HIST1H2AM、HIST1H2BC、HIST1H2BD、HIST1H2BJ、HIST1H2BK、HIST1H2BO、HIST1H3A、HIST1H3B、HIST1H3C、HIST1H3D、HIST1H3E、HIST1H3F、HIST1H3G、HIST1H3H、HIST1H3I、HIST1H3J、HIST2H3C、HIST2H3D、HIST3H3、HLA-A、HLA-B、HNF1A、HOXB13、HRAS、HSD3B1、HSP90AA1、ICK、ICOSLG、ID3、IDH1、IDH2、IFNGR1、IGF1、IGF1R、IGF2、IKBKE、IKZF1、IKZF2、IKZF3、IL10、IL7R、INHA、INHBA、INPP4A、INPP4B、INPP5D(SHIP)、INPPL1、INSR、IRF1、IRF2、IRF4、IRF8、IRS1、IRS2、JAK1、JAK2、JAK3、JARID2、JUN、K14、KAT6A(MYST3)、KAT6A(MYST3)、KDM2B、KDM4C、KDM5A、KDM5C、KDM6A、KDR、KEAP1、KEL、KIF5B、KIT、KLF4、KLHL6、KMT2A、KMT2A(MLL)、KMT2B、KMT2C、KMT2C(MLL3)、KMT2D、KMT2D(MLL2)、KNSTRN、KRAS、LAMP1、LATS1、LATS2、LEF1、LMO1、LRP1B、LRRK2、LTK、LYN、LZTR1、MAF、MAFB、MAGED1、MAGI2、MALT1、MAP2K1、MAP2K1(MEK1)、MAP2K2、MAP2K2(MEK2)、MAP2K4、MAP3、MAP3K1、MAP3K13、MAP3K14、MAP3K6、MAP3K7、MAPK1、MAPK3、MAPKAP1、MAX、MCL1、MDC1、MDM2、MDM4、MED12、MEF2B、MEF2C、MEK1、MEN1、MERTK、MET、MGA、MIB1、MITF、MKI67、MKNK1、MLH1、MLLT3、MPL、MRE11A、MRE11A、MSH2、MSH3、MSH6、MSI1、MSI2、MST1、MST1R、MTAP、MTOR、MUTYH、MYC、MYCL、MYCL(MYC L1)、MYCL(MYCL1)、MYCL1、MYCN、MYD88、MYO18A、MYOD1、NBN、NCOA3、NCOR1、NCOR2、NCSTN、NEGR1、NF1、NF2、NFE2L2、NFKBIA、NKX2-1、NKX3-1、NOD1、NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3、NOTCH4、NPM1、NRAS、NRG1、NSD1、NT5C2、NTHL1、NTRK1、NTRK2、NTRK3、NUF2、NUP93、NUP98、P2RY8、PAG1、PAK1、PAK3、PAK7、PALB2、PARK2、PARP1、PARP2、PARP3、PASK、PAX3、PAX5、PAX7、PBRM1、PC、PCBP1、PCLO、PDCD1、PDCD1(PD-1)、PDCD11、PDCD1LG2、PDCD1LG2(PD-L2)、PDGFRA、PDGFRB、PDK1、PDPK1、PGR、PHF6、PHOX2B、PIK3C2B、PIK3C2G、PIK3C3、PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、PIK3R1、PIK3R2、PIK3R3、PIM1、PLCG2、PLK2、PMAIP1、PMS1、PMS2、PNRC1、POLD1、POLE、POT1、PPARG、PPM1D、PPP2、PPP2R1A、PPP2R2A、PPP4R2、PPP6C、PRDM1、PRDM14、PREX2、PRKAR1A、PRKCI、PRKD1、PRKDC、PRSS8、PTCH1、PTEN、PTP4A1、PTPN11、PTPN2、PTPN6(SHP-1)、PTPRD、PTPRO、PTPRS、PTPRT、QKI、R1A、RAB35、RAC1、RAC2、RAD21、RAD50、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L、RAF1、RANBP2、RARA、RASA1、RASGEF1A、RB1、RBM10、RECQL、RECQL4、REL、RELN、RET、RFWD2、RHEB、RHOA、RICTOR、RIT1、RNF43、ROS1、RPS6KA4、RPS6KB1、RPS6KB2、RPTOR、RRAGC、RRAS、RRAS2、RTEL1、RUNX1、RUNX1T1、RXRA、RYBP、S1PR2、SDHA、SDHAF2、SDHB、SDHC、SDHD、SERP2、SESN1、SESN2、SESN3、SETBP1、SETD2、SETD8、SF3B1、SGK1、SH2B3、SH2D1A、SHOC2、SHQ1、SLIT2、SLX4、SMAD2、SMAD3、SMAD4、SMARCA1、SMARCA4、SMARCB1、SMARCD1、SMC1A、SMC3、SMO、SMYD3、SNCAIP、SOCS1、SOCS2、SOCS3、SOS1、SOX10、SOX17、SOX2、SOX9、SPEN、SPOP、SPRED1、SPTA1、SRC、SRSF2、STAG2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B、STAT6、STK11、STK19、STK40、SUFU、SUZ12、SYK、TAF1、TAP1、TAP2、TBL1XR1、TBX3、TCEB1、TCF3、TCF3(E2A)、TCF7L2、TCL1A(TCL1)、TEK、TERC、TERT、TERT启动子、TET1、TET2、TFRC、TGFBR1、TGFBR2、TIPARP、TLL2、TMEM127、TMEM30A、TMPRSS2、TMSB4XP8(TMSL3)、TNFAIP3、TNFRSF11A、TNFRSF14、TNFRSF17、TOP1、TOP2A、TP53、TP53BP1、TP63、TRAF2、TRAF3、TRAF5、TRAF7、TSC1、TSC2、TSHR、TUSC3、TYK2、TYRO3、U2AF1、U2AF2、UPF1、VEGFA、VHL、VTCN1、WDR90、WHSC1、WHSC1(MMSET或NSD2)、WHSC1L1、WISP3、WT1、WWTR1、XBP1、XIAP、XPO1、XRCC2、YAP1、YES1、YY1AP1、ZBTB2、ZFHX3、ZMYM3、ZNF217、ZNF24(ZSCAN3)、ZNF703、ZRSR2、0082、SEPT9、81RC2、81RC3、81RC5、8AI3、8CL10、8CL118、8CL11A、8CL2、8CL2L1、8CL2L2、8CL3、8CL6、8CL9、8CR、8LM、8LNK、8MPR1A、8RD3、8TK、8U818、A8L2、ACVR2A、ADAMTS2、AFF1、AFF3、AKAP9、ARNT、ATF1、AURK8、AURKC、CASCS、CDH11、CDH2、CDH20、CDH5、CMPK1、COL1A1、CRBN、CREB1、CRTC1、CSMD3、CYP2C19、CYP2D6、DCC、DDIT3、DEK、DPYD、DST、EP400、EXT1、EXT2、FAM123B、FANCJ、FLl1、FN1、FOX01、FOX03、FOXP4、FZR1、G6PD、GDNF、GRM8、HCAR1、HFN1A、HIF1A、HLF、HOOK3、HSP90A81、ICK、IGF2R、IKBKB、IL2、IL21R、IL6ST、ING4、ITGA10、ITGA9、ITGB2、ITGB3、KAT6A、KAT6B、KLF6、KOR、LCK、LIFR、LPHN3、LPP、LRP18、LTF、M8D1、MAF8、MAGEA1、MAGl1、MAML2、MAPK8、MARK1、MARK4、MLL、MLL2、MLL3、MLLT10、MMP2、MN1、MTC、MTOT、MTR、MTRR、MUC1、MY8、MYH11、MYH9、NCOA1、NCOA2、NCOA4、NFK81、NFK82、NIN、NLRP1、NUMA1、NUP214、P8RM1、P8X1、PAX？、PAX3、PAX8、PAXS、PDE4DIP、PDGF8、PER1、PGAP3、PHOX28、PIK3C28、PKHD1、PLAG1、PLCG1、PLEKHGS、PML、POU5F1、PSIP1、PTGS2、RADSO、RALGDS、RHOH、RNASEL、RNF2、RNF213、RPS6KA2、RRM1、SAMD9、SBDS、SMUG1、SOHO、SOX11、SSX1、STK36、SYNE1、T8X22、TAF1L、TAL1、TCF12、TCF7L1、TFE3、TGF8R2、TGM7、TH8S1、TIMP3、TLR4、TLX1、TNK2、TPR、TRIM24、TRIM33、TRIP11、TRRAP、U8R5、UGT1A1、USP9X、WAS、WRN、XP01、XPA、XPC、ZNF384、ZNF521及其任何组合。
在另一个实施方案中，基因组谱包含一种或多种选自表2至表15中列出的基因的基因。
II.B.2.TMB状态
在一个实施方案中，基于基因组谱分析的TMB状态与基于全外显子组或全基因组测序的TMB状态高度相关。本文提供的证据显示，基因组谱分析测定(如F1CDx测定)的使用与全外显子组和/或全基因组测序测定具有一致性。这些数据支持将基因组谱分析测定用作在不丧失TMB状态的预后质量的情况下测量TMB状态的更有效手段。
可以使用组织活检样品或可替代地循环肿瘤DNA(ctDNA)、cfDNA(无细胞DNA)和/或液体活检样品来测量TMB。ctDNA可用于根据全外显子组或全基因组测序或者使用可用方法(例如，GRAIL,Inc.)的基因组谱分析来测量TMB状态。
在一些实施方案中，基于TMB状态的测量和高TMB的鉴定，将受试者鉴定为适合于如本文所公开的抗PD-1疗法。在一些实施方案中，将TMB得分计算为肿瘤中非同义错义突变的总数，如通过全外显子组测序或全基因组测序所测量的。在一个实施方案中，所述高TMB具有至少210、至少215、至少220、至少225、至少230、至少235、至少240、至少245、至少250、至少255、至少260、至少265、至少270、至少275、至少280、至少285、至少290、至少295、至少300、至少305、至少310、至少315、至少320、至少325、至少330、至少335、至少340、至少345、至少350、至少355、至少360、至少365、至少370、至少375、至少380、至少385、至少390、至少395、至少400、至少405、至少410、至少415、至少420、至少425、至少430、至少435、至少440、至少445、至少450、至少455、至少460、至少465、至少470、至少475、至少480、至少485、至少490、至少495或至少500的得分。在另一个实施方案中，所述高TMB具有至少215、至少220、至少221、至少222、至少223、至少224、至少225、至少226、至少227、至少228、至少229、至少230、至少231、至少232、至少233、至少234、至少235、至少236、至少237、至少238、至少239、至少240、至少241、至少242、至少243、至少244、至少245、至少246、至少247、至少248、至少249或至少250的得分。在特定实施方案中，所述高TMB具有至少243的得分。在其他实施方案中，所述高TMB具有至少244的得分。在一些实施方案中，所述高TMB具有至少245的得分。在其他实施方案中，所述高TMB具有至少246的得分。在其他实施方案中，所述高TMB具有至少247的得分。在其他实施方案中，所述高TMB具有至少248的得分。在其他实施方案中，所述高TMB具有至少249的得分。在其他实施方案中，所述高TMB具有至少250的得分。在其他实施方案中，所述高TMB具有在200与300之间的任何整数或更高的得分。在其他实施方案中，所述高TMB具有在210与290之间的任何整数或更高的得分。在其他实施方案中，所述高TMB具有在220与280之间的任何整数或更高的得分。在其他实施方案中，所述高TMB具有在230与270之间的任何整数或更高的得分。在其他实施方案中，所述高TMB具有在235与265之间的任何整数或更高的得分。
可替代地，所述高TMB可以是相对值而不是绝对值。在一些实施方案中，将所述受试者的TMB状态与参考TMB值进行比较。在一个实施方案中，所述受试者的TMB状态在参考TMB值的最高分位数内。在另一个实施方案中，所述受试者的TMB状态在参考TMB值的前三分位数内。
在一些实施方案中，将TMB状态表示为每个样品、每个细胞、每个外显子组或每个DNA长度(例如，Mb)中的突变数量。在一些实施方案中，如果肿瘤具有至少约50个突变/肿瘤、至少约55个突变/肿瘤、至少约60个突变/肿瘤、至少约65个突变/肿瘤、至少约70个突变/肿瘤、至少约75个突变/肿瘤、至少约80个突变/肿瘤、至少约85个突变/肿瘤、至少约90个突变/肿瘤、至少约95个突变/肿瘤、至少约100个突变/肿瘤、至少约105个突变/肿瘤、至少约110个突变/肿瘤、至少约115个突变/肿瘤或至少约120个突变/肿瘤，则肿瘤具有高TMB状态。在一些实施方案中，如果肿瘤具有至少约125个突变/肿瘤、至少约150个突变/肿瘤、至少约175个突变/肿瘤、至少约200个突变/肿瘤、至少约225个突变/肿瘤、至少约250个突变/肿瘤、至少约275个突变/肿瘤、至少约300个突变/肿瘤、至少约350个突变/肿瘤、至少约400个突变/肿瘤或至少约500个突变/肿瘤，则肿瘤具有高TMB状态。在一个特定实施方案中，如果肿瘤具有至少约100个突变/肿瘤，则肿瘤具有高TMB状态。
在一些实施方案中，如果肿瘤具有至少约5个突变/兆碱基基因(例如，根据TMB测定所测序的基因组，例如根据
Figure BDA0003362764130000641
CDXTM测定所测序的基因组)(突变/Mb)、至少约6个突变/Mb、至少约7个突变/Mb、至少约8个突变/Mb、至少约9个突变/Mb、至少约10个突变/Mb、至少约11个突变/Mb、至少约12个突变/Mb、至少约13个突变/Mb、至少约14个突变/Mb、至少约15个突变/Mb、至少约20个突变/Mb、至少约25个突变/Mb、至少约30个突变/Mb、至少约35个突变/Mb、至少约40个突变/Mb、至少约45个突变/Mb、至少约50个突变/Mb、至少约75个突变/Mb或至少约100个突变/Mb，则肿瘤具有高TMB状态。在某些实施方案中，如果肿瘤具有至少约5个突变/Mb，则肿瘤具有高TMB状态。在某些实施方案中，如果肿瘤具有至少约10个突变/Mb，则肿瘤具有高TMB状态。在一些实施方案中，如果肿瘤具有至少约11个突变/Mb，则肿瘤具有高TMB状态。在一些实施方案中，如果肿瘤具有至少约12个突变/Mb，则肿瘤具有高TMB状态。在一些实施方案中，如果肿瘤具有至少约13个突变/Mb，则肿瘤具有高TMB状态。在一些实施方案中，如果肿瘤具有至少约14个突变/Mb，则肿瘤具有高TMB状态。在某些实施方案中，如果肿瘤具有至少约15个突变/Mb，则肿瘤具有高TMB状态。
由于突变数量因肿瘤类型和其他方式(参见Q4和Q5)而异，因此与“TMB高”和“TMB低”相关联的值在肿瘤类型之间可能不同。
II.C.抗体
本公开文本涉及用于治疗患有癌症的人受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用PD-1抑制剂，例如抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体。在一些实施方案中，向所述受试者施用抗PD-1单一疗法，例如，其中不向所述受试者施用一种或多种另外的抗癌剂。在一些实施方案中，向所述受试者施用组合疗法，例如，其中向所述受试者施用抗PD-1抗体和一种或多种另外的抗癌剂。在某些实施方案中，向所述受试者施用包含抗PD-1抗体和抗CTLA-4抗体的组合疗法。
在本公开文本的其他方面，抗PD-L1抗体替代所述抗PD-1抗体。在某些实施方案中，所述方法包括向受试者施用抗PD-L1抗体。在一些实施方案中，向所述受试者施用抗PD-L1单一疗法。在一些实施方案中，向所述受试者施用包含抗PD-L1抗体和第二抗癌剂例如抗CTLA-4抗体的组合疗法。
II.C.1.可用于本公开文本的抗PD-1抗体
本领域已知的抗PD-1抗体可以用于本发明所述的组合物和方法中。以高亲和力与PD-1特异性结合的多种人单克隆抗体已经公开在美国专利号8,008,449中。已经证明美国专利号8,008,449中披露的抗PD-1人抗体展现出以下特征中的一种或多种：(a)以1x 10-7M或更小的KD与人PD-1结合，如使用Biacore生物传感器系统通过表面等离子体共振确定的；(b)基本上不与人CD28、CTLA-4或ICOS结合；(c)在混合淋巴细胞反应(MLR)测定中增加T细胞增殖；(d)在MLR测定中增加干扰素-γ产生；(e)在MLR测定中增加IL-2分泌；(f)与人PD-1和食蟹猴PD-1结合；(g)抑制PD-L1和/或PD-L2与PD-1的结合；(h)刺激抗原特异性记忆应答；(i)刺激抗体应答；以及(j)抑制体内肿瘤细胞生长。可用于本公开文本中的抗PD-1抗体包括与人PD-1特异性结合并且展现出前述特征中的至少一种、在一些实施方案中至少五种的单克隆抗体。
其他抗PD-1单克隆抗体已经描述于例如以下文献中：美国专利号6,808,710、7,488,802、8,168,757和8,354,509，美国公开号2016/0272708，以及PCT公开号WO 2012/145493、WO 2008/156712、WO 2015/112900、WO 2012/145493、WO 2015/112800、WO 2014/206107、WO 2015/35606、WO 2015/085847、WO 2014/179664、WO 2017/020291、WO 2017/020858、WO 2016/197367、WO 2017/024515、WO 2017/025051、WO 2017/123557、WO 2016/106159、WO 2014/194302、WO 2017/040790、WO 2017/133540、WO 2017/132827、WO 2017/024465、WO 2017/025016、WO 2017/106061、WO 2017/19846、WO 2017/024465、WO 2017/025016、WO 2017/132825和WO 2017/133540，将其中的每一篇均通过引用以其整体并入。
在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体选自纳武单抗(也称为
Figure BDA0003362764130000651
5C4、BMS-936558、MDX-1106和ONO-4538)、派姆单抗(Merck；也称为
Figure BDA0003362764130000661
兰洛利珠单抗(lambrolizumab)和MK-3475；参见WO2008/156712)、PDR001(Novartis；参见WO 2015/112900)、MEDI-0680(AstraZeneca；也称为AMP-514；参见WO 2012/145493)；塞普利单抗(cemiplimab)(Regeneron；也称为REGN-2810；参见WO 2015/112800)、JS001(TAIZHOUJUNSHI PHARMA；也称为特瑞普利单抗(toripalimab)；参见Si-Yang Liu等人,J.Hematol.Oncol.10:136(2017))、BGB-A317(Beigene；也称为替雷利珠单抗(Tislelizumab)；参见WO 2015/35606和美国2015/0079109)、INCSHR1210(JiangsuHengrui Medicine；也称为SHR-1210；参见WO 2015/085847；Si-Yang Liu等人,J.Hematol.Oncol.10:136(2017))、TSR-042(Tesaro Biopharmaceutical；也称为ANB011；参见WO2014/179664)、GLS-010(Wuxi/Harbin Gloria Pharmaceuticals；也称为WBP3055；参见Si-Yang Liu等人,J.Hematol.Oncol.10:136(2017))、AM-0001(Armo)、STI-1110(Sorrento Therapeutics；参见WO 2014/194302)、AGEN2034(Agenus；参见WO 2017/040790)、MGA012(Macrogenics，参见WO 2017/19846)、BCD-100(Biocad；Kaplon等人,mAbs10(2):183-203(2018)、和IBI308(Innovent；参见WO 2017/024465、WO 2017/025016、WO2017/132825和WO 2017/133540)。
在一个实施方案中，所述抗PD-1抗体是纳武单抗。纳武单抗是完全人IgG4(S228P)PD-1免疫检查点抑制剂抗体，其选择性地阻止与PD-1配体(PD-L1和PD-L2)的相互作用，从而阻断抗肿瘤T细胞功能的下调(美国专利号8,008,449；Wang等人,2014Cancer ImmunolRes.2(9):846-56)。
在另一个实施方案中，所述抗PD-1抗体是派姆单抗。派姆单抗是针对人细胞表面受体PD-1(程序性死亡蛋白-1或程序性细胞死亡蛋白-1)的人源化单克隆IgG4(S228P)抗体。派姆单抗描述于例如美国专利号8,354,509和8,900,587中。
可用于所公开的组合物和方法中的抗PD-1抗体还包括分离的抗体，其与人PD-1特异性结合并且与本文所公开的任何抗PD-1抗体(例如，纳武单抗)交叉竞争与人PD-1的结合(参见例如，美国专利号8,008,449和8,779,105；WO 2013/173223)。在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体与本文所述的任何抗PD-1抗体(例如，纳武单抗)结合相同的表位。抗体交叉竞争结合抗原的能力指示这些单克隆抗体结合抗原的相同表位区域并且在空间上阻碍其他交叉竞争抗体与该特定表位区域的结合。预期这些交叉竞争抗体由于它们结合PD-1的相同表位区域而具有与参考抗体(例如，纳武单抗)非常相似的功能特性。在标准PD-1结合测定(如Biacore分析、ELISA测定或流式细胞术)中可以基于交叉竞争抗体与纳武单抗交叉竞争的能力容易地鉴定它们(参见例如，WO 2013/173223)。
在某些实施方案中，与纳武单抗交叉竞争与人PD-1的结合或与纳武单抗结合人PD-1抗体的相同表位区域的抗体是单克隆抗体。对于施用于人受试者，这些交叉竞争抗体是嵌合抗体、工程化抗体或者人源化抗体或人抗体。可以通过本领域熟知的方法来制备和分离此类嵌合、工程化、人源化或人单克隆抗体。
可用于所公开的公开文本的组合物和方法中的抗PD-1抗体还包括上述抗体的抗原结合部分。已经充分地证明，抗体的抗原结合功能可以通过全长抗体的片段来执行。
适用于所公开的组合物和方法的抗PD-1抗体是以高特异性和亲和力与PD-1结合、阻断PD-L1和或PD-L2的结合并抑制PD-1信号传导途径的免疫抑制作用的抗体。在本文所公开的任何组合物或方法中，抗PD-1“抗体”包括与PD-1受体结合并且在抑制配体结合和上调免疫系统方面展现出与完整抗体相似的功能特性的抗原结合部分或片段。在某些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合部分与纳武单抗交叉竞争与人PD-1的结合。
在一些实施方案中，将所述抗PD-1抗体以范围从0.1mg/kg至20.0mg/kg体重的剂量每2、3、4、5、6、7或8周施用一次，例如以0.1mg/kg至10.0mg/kg体重每2、3或4周施用一次。在其他实施方案中，将所述抗PD-1抗体以约2mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、约6mg/kg、约7mg/kg、约8mg/kg、约9mg/kg或10mg/kg体重的剂量每2周施用一次。在其他实施方案中，将所述抗PD-1抗体以约2mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、约6mg/kg、约7mg/kg、约8mg/kg、约9mg/kg或10mg/kg体重的剂量每3周施用一次。在一个实施方案中，将所述抗PD-1抗体以约5mg/kg体重的剂量大约每3周施用一次。在另一个实施方案中，将所述抗PD-1抗体(例如，纳武单抗)以约3mg/kg体重的剂量大约每2周施用一次。在其他实施方案中，将所述抗PD-1抗体(例如，派姆单抗)以约2mg/kg体重的剂量大约每3周施用一次。
可以将可用于本公开文本的抗PD-1抗体以平剂量施用。在一些实施方案中，将所述抗PD-1抗体以如下平剂量施用：从约100至约1000mg、从约100mg至约900mg、从约100mg至约800mg、从约100mg至约700mg、从约100mg至约600mg、从约100mg至约500mg、从约200mg至约1000mg、从约200mg至约900mg、从约200mg至约800mg、从约200mg至约700mg、从约200mg至约600mg、从约200mg至约500mg、从约200mg至约480mg或从约240mg至约480mg。在一个实施方案中，将所述抗PD-1抗体以约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10周的给药间隔以如下平剂量施用：至少约200mg、至少约220mg、至少约240mg、至少约260mg、至少约280mg、至少约300mg、至少约320mg、至少约340mg、至少约360mg、至少约380mg、至少约400mg、至少约420mg、至少约440mg、至少约460mg、至少约480mg、至少约500mg、至少约520mg、至少约540mg、至少约550mg、至少约560mg、至少约580mg、至少约600mg、至少约620mg、至少约640mg、至少约660mg、至少约680mg、至少约700mg或至少约720mg。在另一个实施方案中，将所述抗PD-1抗体以约1、2、3或4周的给药间隔以如下平剂量施用：约200mg至约800mg、约200mg至约700mg、约200mg至约600mg、约200mg至约500mg。
在一些实施方案中，将所述抗PD-1抗体以约200mg的平剂量大约每3周施用一次。在其他实施方案中，将所述抗PD-1抗体以约200mg的平剂量大约每2周施用一次。在其他实施方案中，将所述抗PD-1抗体以约240mg的平剂量大约每2周施用一次。在某些实施方案中，将所述抗PD-1抗体以约480mg的平剂量大约每4周施用一次。
在一些实施方案中，将纳武单抗以约240mg的平剂量大约每2周施用一次。在一些实施方案中，将纳武单抗以约240mg的平剂量大约每3周施用一次。在一些实施方案中，将纳武单抗以约360mg的平剂量大约每3周施用一次。在一些实施方案中，将纳武单抗以约480mg的平剂量大约每4周施用一次。
在一些实施方案中，将派姆单抗以约200mg的平剂量大约每2周施用一次。在一些实施方案中，将派姆单抗以约200mg的平剂量大约每3周施用一次。在一些实施方案中，将派姆单抗以约400mg的平剂量大约每4周施用一次。
在一些方面，所述PD-1抑制剂是小分子。在一些方面，所述PD-1抑制剂包括millamolecule。在一些方面，所述PD-1抑制剂包括大环肽。在某些方面，所述PD-1抑制剂包括BMS-986189。在一些方面，所述PD-1抑制剂包括在国际公开号WO2014/151634中披露的抑制剂，将所述文献通过引用以其整体并入本文。在一些方面，所述PD-1抑制剂包括INCMGA00012(Incyte Corporation)。在一些方面，所述PD-1抑制剂包括本文所公开的抗PD-1抗体和PD-1小分子抑制剂的组合。
II.C.2.可用于本公开文本的抗PD-L1抗体
在某些实施方案中，在本文所公开的任何方法中，用抗PD-L1抗体替代抗PD-1抗体。本领域已知的抗PD-L1抗体可以用于本公开文本的组合物和方法中。可用于本公开文本的组合物和方法中的抗PD-L1抗体的例子包括美国专利号9,580,507中披露的抗体。已经证明美国专利号9,580,507中披露的抗PD-L1人单克隆抗体展现出以下特征中的一种或多种：(a)以1x 10-7M或更小的KD与人PD-L1结合，如使用Biacore生物传感器系统通过表面等离子体共振确定的；(b)在混合淋巴细胞反应(MLR)测定中增加T细胞增殖；(c)在MLR测定中增加干扰素-γ产生；(d)在MLR测定中增加IL-2分泌；(e)刺激抗体应答；以及(f)逆转T调节细胞对T细胞效应细胞和/或树突细胞的作用。可用于本公开文本中的抗PD-L1抗体包括与人PD-L1特异性结合并且展现出前述特征中的至少一种、在一些实施方案中至少五种的单克隆抗体。
在某些实施方案中，所述抗PD-L1抗体选自BMS-936559(也称为12A4、MDX-1105；参见例如美国专利号7,943,743和WO 2013/173223)、阿特珠单抗(atezolizumab)(Roche；也称为
Figure BDA0003362764130000691
MPDL3280A、RG7446；参见US 8,217,149；还参见Herbst等人.(2013)J Clin Oncol 31(增刊):3000)、度伐鲁单抗(durvalumab)(AstraZeneca；也称为IMFINZITM、MEDI-4736；参见WO 2011/066389)、阿维鲁单抗(avelumab)(Pfizer；也称为
Figure BDA0003362764130000692
MSB-0010718C；参见WO 2013/079174)、STI-1014(Sorrento；参见WO2013/181634)、CX-072(Cytomx；参见WO2016/149201)、KN035(3D Med/Alphamab；参见Zhang等人,Cell Discov.7:3(2017年3月)、LY3300054(Eli Lilly Co.；参见例如WO 2017/034916)、BGB-A333(BeiGene；参见Desai等人,JCO 36(15增刊):TPS3113(2018))以及CK-301(Checkpoint Therapeutics；参见Gorelik等人,AACR:Abstract 4606(2016年4月))。
在某些实施方案中，所述PD-L1抗体是阿特珠单抗
Figure BDA0003362764130000701
阿特珠单抗是完全人源化IgG1单克隆抗PD-L1抗体。
在某些实施方案中，所述PD-L1抗体是度伐鲁单抗(IMFINZITM)。度伐鲁单抗是人IgG1κ单克隆抗PD-L1抗体。
在某些实施方案中，所述PD-L1抗体是阿维鲁单抗
Figure BDA0003362764130000702
阿维鲁单抗是人IgG1λ单克隆抗PD-L1抗体。
可用于所公开的组合物和方法中的抗PD-L1抗体还包括分离的抗体，其与人PD-L1特异性结合并且与本文所公开的任何抗PD-L1抗体(例如，阿特珠单抗、度伐鲁单抗和/或阿维鲁单抗)交叉竞争与人PD-L1的结合。在一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体与本文所述的任何抗PD-L1抗体(例如，阿特珠单抗、度伐鲁单抗和/或阿维鲁单抗)结合相同的表位。抗体交叉竞争结合抗原的能力指示这些抗体结合抗原的相同表位区域并且在空间上阻碍其他交叉竞争抗体与该特定表位区域的结合。预期这些交叉竞争抗体由于它们结合PD-L1的相同表位区域而具有与参考抗体(例如，阿特珠单抗和/或阿维鲁单抗)非常相似的功能特性。在标准PD-L1结合测定(如Biacore分析、ELISA测定或流式细胞术)中可以基于交叉竞争抗体与阿特珠单抗和/或阿维鲁单抗交叉竞争的能力容易地鉴定它们(参见例如，WO2013/173223)。
在某些实施方案中，与阿特珠单抗、度伐鲁单抗和/或阿维鲁单抗交叉竞争与人PD-L1的结合或与阿特珠单抗、度伐鲁单抗和/或阿维鲁单抗结合人PD-L1抗体的相同表位区域的抗体是单克隆抗体。对于施用于人受试者，这些交叉竞争抗体是嵌合抗体、工程化抗体或者人源化抗体或人抗体。可以通过本领域熟知的方法来制备和分离此类嵌合、工程化、人源化或人单克隆抗体。
可用于所公开的公开文本的组合物和方法中的抗PD-L1抗体还包括上述抗体的抗原结合部分。已经充分地证明，抗体的抗原结合功能可以通过全长抗体的片段来执行。
适用于所公开的组合物和方法的抗PD-L1抗体是以高特异性和亲和力与PD-L1结合、阻断PD-1的结合并且抑制PD-1信号传导途径的免疫抑制作用的抗体。在本文所公开的任何组合物或方法中，抗PD-L1“抗体”包括与PD-L1结合并且在抑制受体结合和上调免疫系统方面展现出与完整抗体相似的功能特性的抗原结合部分或片段。在某些实施方案中，所述抗PD-L1抗体或其抗原结合部分与阿特珠单抗、度伐鲁单抗和/或阿维鲁单抗交叉竞争与人PD-L1的结合。
可用于本公开文本的抗PD-L1抗体可以是与PD-L1特异性结合的任何PD-L1抗体，例如与度伐鲁单抗、阿维鲁单抗或阿特珠单抗交叉竞争与人PD-1的结合的抗体，例如与度伐鲁单抗、阿维鲁单抗或阿特珠单抗结合相同表位的抗体。在特定实施方案中，所述抗PD-L1抗体是度伐鲁单抗。在其他实施方案中，所述抗PD-L1抗体是阿维鲁单抗。在一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体是阿特珠单抗。
在一些实施方案中，将所述抗PD-L1抗体以如下范围的剂量大约每2、3、4、5、6、7或8周施用一次：从约0.1mg/kg至约20.0mg/kg体重、约2mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、约6mg/kg、约7mg/kg、约8mg/kg、约9mg/kg、约10mg/kg、约11mg/kg、约12mg/kg、约13mg/kg、约14mg/kg、约15mg/kg、约16mg/kg、约17mg/kg、约18mg/kg、约19mg/kg或约20mg/kg。
在一些实施方案中，将所述抗PD-L1抗体以约15mg/kg体重的剂量大约每3周施用一次。在其他实施方案中，将所述抗PD-L1抗体以约10mg/kg体重的剂量大约每2周施用一次。
在其他实施方案中，可用于本公开文本的抗PD-L1抗体是平剂量。在一些实施方案中，将所述抗PD-L1抗体以如下平剂量施用：约200mg至约1600mg、约200mg至约1500mg、约200mg至约1400mg、约200mg至约1300mg、约200mg至约1200mg、约200mg至约1100mg、约200mg至约1000mg、约200mg至约900mg、约200mg至约800mg、约200mg至约700mg、约200mg至约600mg、约700mg至约1300mg、约800mg至约1200mg、约700mg至约900mg或约1100mg至约1300mg。在一些实施方案中，将所述抗PD-L1抗体以约1、2、3或4周的给药间隔以如下平剂量施用：至少约240mg、至少约300mg、至少约320mg、至少约400mg、至少约480mg、至少约500mg、至少约560mg、至少约600mg、至少约640mg、至少约700mg、至少720mg、至少约800mg、至少约840mg、至少约880mg、至少约900mg、至少960mg、至少约1000mg、至少约1040mg、至少约1100mg、至少约1120mg、至少约1200mg、至少约1280mg、至少约1300mg、至少约1360mg或至少约1400mg。在一些实施方案中，将所述抗PD-L1抗体以约1200mg的平剂量大约每3周施用一次。在其他实施方案中，将所述抗PD-L1抗体以约800mg的平剂量大约每2周施用一次。在其他实施方案中，将所述抗PD-L1抗体以约840mg的平剂量大约每2周施用一次。
在一些实施方案中，将阿特珠单抗以约1200mg的平剂量大约每3周施用一次。在一些实施方案中，将阿特珠单抗以约800mg的平剂量大约每2周施用一次。在一些实施方案中，将阿特珠单抗以约840mg的平剂量大约每2周施用一次。
在一些实施方案中，将阿维鲁单抗以约800mg的平剂量大约每2周施用一次。
在一些实施方案中，将度伐鲁单抗以约10mg/kg的剂量大约每2周施用一次。在一些实施方案中，将度伐鲁单抗以约800mg/kg的平剂量大约每2周施用一次。在一些实施方案中，将度伐鲁单抗以约1200mg/kg的平剂量大约每3周施用一次。
在一些方面，所述PD-L1抑制剂是小分子。在一些方面，所述PD-L1抑制剂包括millamolecule。在一些方面，所述PD-L1抑制剂包括大环肽。在某些方面，所述PD-L1抑制剂包括BMS-986189。
在一些方面，所述PD-L1抑制剂包含具有式(I)中所示的式的millamolecule：
Figure BDA0003362764130000721
其中R1-R13是氨基酸侧链，Ra-Rn是氢、甲基或与相邻R基团形成环，并且R14是-C(O)NHR15，其中R15是氢、或甘氨酸残基，所述甘氨酸残基任选地被可以改善药代动力学特性的另外的甘氨酸残基和/或尾部取代。在一些方面，所述PD-L1抑制剂包括在国际公开号WO2014/151634中披露的化合物，将所述文献通过引用以其整体并入本文。在一些方面，所述PD-L1抑制剂包括在以下国际公开号中披露的化合物：WO 2016/039749、WO 2016/149351、WO 2016/077518、WO 2016/100285、WO 2016/100608、WO 2016/126646、WO 2016/057624、WO2017/151830、WO 2017/176608、WO 2018/085750、WO 2018/237153或WO 2019/070643，将每一篇所述文献通过引用以其整体并入本文。
在某些方面，所述PD-L1抑制剂包括在国际公开号WO 2015/034820、WO 2015/160641、WO 2018/044963、WO 2017/066227、WO 2018/009505、WO 2018/183171、WO 2018/118848、WO 2019/147662或WO 2019/169123中公开的小分子PD-L1抑制剂，将每一篇所述文献通过引用以其整体并入本文。
在一些方面，所述PD-L1抑制剂包括本文所公开的抗PD-L1抗体和本文所公开的PD-L1小分子抑制剂的组合。
II.C.3.抗CTLA-4抗体
本领域已知的抗CTLA-4抗体可以用于本公开文本的组合物和方法中。本公开文本的抗CTLA-4抗体与人CTLA-4结合，从而破坏CTLA-4与人B7受体的相互作用。由于CTLA-4与B7的相互作用转导导致携带CTLA-4受体的T细胞失活的信号，因此相互作用的破坏有效地诱导、增强或延长此类T细胞的激活，从而诱导、增强或延长免疫应答。
以高亲和力与CTLA-4特异性结合的人单克隆抗体已经披露于美国专利号6,984,720中。其他抗CTLA-4单克隆抗体已经描述于例如以下文献中：美国专利号5,977,318、6,051,227、6,682,736和7,034,121，以及国际公开号WO 2012/122444、WO 2007/113648、WO2016/196237和WO 2000/037504，将其中的每一篇通过引用以其整体并入本文。已经证明美国专利号6,984,720中披露的抗CTLA-4人单克隆抗体展现出以下特征中的一种或多种：(a)以至少约107M-1、或约109M-1、或约1010M-1至1011M-1或更高的平衡缔合常数(Ka)所反映的结合亲和力与人CTLA-4特异性结合，如通过Biacore分析确定的；(b)动力学缔合常数(ka)为至少约103、约104或约105m-1s-1；(c)动力学解离常数(kd)为至少约103、约104或约105m-1s-1；以及(d)抑制CTLA-4与B7-1(CD80)和B7-2(CD86)的结合。可用于本公开文本的抗CTLA-4抗体包括与人CTLA-4特异性结合并展现出前述特征中的至少一种、至少两种或至少三种的单克隆抗体。
在某些实施方案中，所述CTLA-4抗体选自伊匹单抗(也称为
Figure BDA0003362764130000741
MDX-010、10D1；参见美国专利号6,984,720)、MK-1308(Merck)、AGEN-1884(Agenus Inc.；参见WO2016/196237)以及曲美木单抗(AstraZeneca；也称为替西木单抗(ticilimumab)，CP-675,206；参见WO 2000/037504和Ribas,Update Cancer Ther.2(3):133-39(2007))。在特定实施方案中，所述抗CTLA-4抗体是伊匹单抗。
在特定实施方案中，所述CTLA-4抗体是用于本文所公开的组合物和方法中的伊匹单抗。伊匹单抗是完全人IgG1单克隆抗体，所述抗体阻断CTLA-4与其B7配体的结合，从而刺激T细胞激活并改善患有晚期黑色素瘤的患者的总存活期(OS)。
在特定实施方案中，所述CTLA-4抗体是曲美木单抗。
在特定实施方案中，所述CTLA-4抗体是MK-1308。
在特定实施方案中，所述CTLA-4抗体是AGEN-1884。
可用于所公开的组合物和方法中的抗CTLA-4抗体还包括分离的抗体，其与人CTLA-4特异性结合并与本文所公开的任何抗CTLA-4抗体(例如，伊匹单抗和/或曲美木单抗)交叉竞争与人CTLA-4的结合。在一些实施方案中，所述抗CTLA-4抗体与本文所述的任何抗CTLA-4抗体(例如，伊匹单抗和/或曲美木单抗)结合相同的表位。抗体交叉竞争结合抗原的能力指示这些抗体结合抗原的相同表位区域并且在空间上阻碍其他交叉竞争抗体与该特定表位区域的结合。预期这些交叉竞争抗体由于它们结合CTLA-4的相同表位区域而具有与参考抗体(例如，伊匹单抗和/或曲美木单抗)非常相似的功能特性。在标准CTLA-4结合测定(如Biacore分析、ELISA测定或流式细胞术)中可以基于交叉竞争抗体与伊匹单抗和/或曲美木单抗交叉竞争的能力容易地鉴定它们(参见例如，WO 2013/173223)。
在某些实施方案中，与伊匹单抗和/或曲美木单抗交叉竞争与人CTLA-4的结合或与伊匹单抗和/或曲美木单抗结合人CTLA-4抗体的相同表位区域的抗体是单克隆抗体。对于施用于人受试者，这些交叉竞争抗体是嵌合抗体、工程化抗体或者人源化抗体或人抗体。可以通过本领域熟知的方法来制备和分离此类嵌合、工程化、人源化或人单克隆抗体。
可用于所公开的公开文本的组合物和方法中的抗CTLA-4抗体还包括上述抗体的抗原结合部分。已经充分地证明，抗体的抗原结合功能可以通过全长抗体的片段来执行。
适用于所公开的方法或组合物的抗CTLA-4抗体是以高特异性和亲和力与CTLA-4结合、阻断CTLA-4的活性并破坏CTLA-4与人B7受体的相互作用的抗体。在本文所公开的任何组合物或方法中，抗CTLA-4“抗体”包括与CTLA-4结合并且在抑制CTLA-4与人B7受体的相互作用和上调免疫系统方面展现出与完整抗体相似的功能特性的抗原结合部分或片段。在某些实施方案中，所述抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分与伊匹单抗和/或曲美木单抗交叉竞争与人CTLA-4的结合。
在一些实施方案中，将所述抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分以范围从0.1mg/kg至10.0mg/kg体重的剂量每2、3、4、5、6、7或8周施用一次。在一些实施方案中，将所述抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分以1mg/kg或3mg/kg体重的剂量每3、4、5或6周施用一次。在一个实施方案中，将所述抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分以3mg/kg体重的剂量每2周施用一次。在另一个实施方案中，将所述抗PD-1抗体或其抗原结合部分以1mg/kg体重的剂量每6周施用一次。
在一些实施方案中，将所述抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分以平剂量施用。在一些实施方案中，将所述抗CTLA-4抗体以如下平剂量施用：约10至约1000mg、约10mg至约900mg、约10mg至约800mg、约10mg至约700mg、约10mg至约600mg、约10mg至约500mg、约100mg至约1000mg、约100mg至约900mg、约100mg至约800mg、约100mg至约700mg、约100mg至约100mg、约100mg至约500mg、约100mg至约480mg或约240mg至约480mg。在一些实施方案中，将所述抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分以如下平剂量施用：至少约60mg、至少约80mg、至少约100mg、至少约120mg、至少约140mg、至少约160mg、至少约180mg、至少约200mg、至少约220mg、至少约240mg、至少约260mg、至少约280mg、至少约300mg、至少约320mg、至少约340mg、至少约360mg、至少约380mg、至少约400mg、至少约420mg、至少约440mg、至少约460mg、至少约480mg、至少约500mg、至少约520mg至少约540mg、至少约550mg、至少约560mg、至少约580mg、至少约600mg、至少约620mg、至少约640mg、至少约660mg、至少约680mg、至少约700mg或至少约720mg。在另一个实施方案中，将所述抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分以平剂量大约每1、2、3、4、5、6、7或8周施用一次。
在一些实施方案中，将伊匹单抗以约3mg/kg的剂量大约每3周施用一次。在一些实施方案中，将伊匹单抗以约10mg/kg的剂量大约每3周施用一次。在一些实施方案中，将伊匹单抗以约10mg/kg的剂量大约每12周施用一次。在一些实施方案中，将伊匹单抗施用四个剂量。
II.C.1.组合疗法
在某些实施方案中，将所述抗PD-1抗体、所述抗PD-L1抗体和/或所述抗CTLA-4抗体以治疗有效量施用。在一些实施方案中，所述方法包括施用治疗有效量的抗PD-1抗体和抗CTLA-4抗体。在其他实施方案中，所述方法包括施用治疗有效量的抗PD-L1抗体和抗CTLA-4抗体。本文所公开的任何抗PD-1、抗PD-L1或抗CTLA-4抗体均可以用于所述方法中。在某些实施方案中，所述抗PD-1抗体包括纳武单抗。在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体包括派姆单抗。在一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体包括阿特珠单抗。在一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体包括度伐鲁单抗。在一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体包括阿维鲁单抗。在一些实施方案中，所述抗CTLA-4抗体包括伊匹单抗。在一些实施方案中，所述抗CTLA-4抗体包括伊匹单抗曲美木单抗。
在一些实施方案中，将(a)抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体和(b)抗CTLA-4抗体各自大约每2周施用一次、大约每3周施用一次、大约每4周施用一次、大约每5周施用一次或大约每6周施用一次。在一些实施方案中，将所述抗PD-1抗体或所述抗PD-L1抗体大约每2周施用一次、大约每3周施用一次或大约每4周施用一次，并且将所述抗CTLA-4抗体大约每6周施用一次。在一些实施方案中，将所述抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体与所述抗CTLA-4抗体在同一天施用。在一些实施方案中，将所述抗PD-1抗体或所述抗PD-L1抗体与所述抗CTLA-4抗体在不同的日子施用。
在一些实施方案中，将所述抗CTLA-4抗体以范围从约0.1mg/kg至约20.0mg/kg体重的剂量大约每2、3、4、5、6、7或8周施用一次。在一些实施方案中，将所述抗CTLA-4抗体以如下剂量施用：约0.1mg/kg、约0.3mg/kg、约0.6mg/kg、约0.9mg/kg、约1mg/kg、约3mg/kg、约6mg/kg、约9mg/kg、约10mg/kg、约12mg/kg、约15mg/kg、约18mg/kg或约20mg/kg。在某些实施方案中，将所述抗CTLA-4抗体以约1mg/kg的剂量大约每4周施用一次。在一些实施方案中，将所述抗CTLA-4抗体以约1mg/kg的剂量大约每6周施用一次。
在一些实施方案中，将所述抗CTLA-4抗体以平剂量施用。在一些实施方案中，将所述抗CTLA-4抗体以范围从至少约40mg至至少约1600mg的平剂量施用。在一些实施方案中，将所述抗CTLA-4抗体以如下平剂量施用：至少约40mg、至少约50mg、至少约60mg、至少约70mg、至少约80mg、至少约90mg、至少约100mg、至少约110mg、至少约120mg、至少约130mg、至少约140mg、至少约150mg、至少约160mg、至少约170mg、至少约180mg、至少约190mg或至少约200mg。在一些实施方案中，将所述CTLA-4抗体以如下平剂量施用：至少约220mg、至少约230mg、至少约240mg、至少约250mg、至少约260mg、至少约270mg、至少约280mg、至少约290mg、至少约300mg、至少约320mg、至少约360mg、至少约400mg、至少约440mg、至少约480mg、至少约520mg、至少约560mg或至少约600mg。在一些实施方案中，将所述CTLA-4抗体以如下平剂量施用：至少约640mg、至少约720mg、至少约800mg、至少约880mg、至少约960mg、至少约1040mg、至少约1120mg、至少约1200mg、至少约1280mg、至少约1360mg、至少约1440mg或至少约1600mg。在一些实施方案中，将所述抗CTLA-4抗体以平剂量大约每2、3、4、5、6、7或8周施用至少一次。
在某些实施方案中，将所述抗PD-1抗体以约2mg/kg的剂量大约每3周施用一次并且将所述抗CTLA-4抗体以约1mg/kg的剂量大约每6周施用一次。在一些实施方案中，将所述抗PD-1抗体以约3mg/kg的剂量大约每2周施用一次并且将所述抗CTLA-4抗体以约1mg/kg的剂量大约每6周施用一次。在一些实施方案中，将所述抗PD-1抗体以约6mg/kg的剂量大约每4周施用一次并且将所述抗CTLA-4抗体以约1mg/kg的剂量大约每6周施用一次。
在某些实施方案中，将所述抗PD-1抗体以约200mg的平剂量大约每3周施用一次并且将所述抗CTLA-4抗体以约1mg/kg的剂量大约每6周施用一次。在一些实施方案中，将所述抗PD-1抗体以约200mg的平剂量大约每2周施用一次并且将所述抗CTLA-4抗体以约1mg/kg的剂量大约每6周施用一次。在一些实施方案中，将所述抗PD-1抗体以约240mg的平剂量大约每2周施用一次并且将所述抗CTLA-4抗体以约1mg/kg的剂量大约每6周施用一次。在一些实施方案中，将所述抗PD-1抗体以约480mg的平剂量大约每4周施用一次并且将所述抗CTLA-4抗体以约1mg/kg的剂量大约每6周施用一次。
在某些实施方案中，将所述抗PD-1抗体以约200mg的平剂量大约每3周施用一次并且将所述抗CTLA-4抗体以约80mg的平剂量大约每6周施用一次。在一些实施方案中，将所述抗PD-1抗体以约200mg的平剂量大约每2周施用一次并且将所述抗CTLA-4抗体以约80mg的剂量大约每6周施用一次。在一些实施方案中，将所述抗PD-1抗体以约240mg的平剂量大约每2周施用一次并且将所述抗CTLA-4抗体以约80mg的剂量大约每6周施用一次。在一些实施方案中，将所述抗PD-1抗体以约480mg的平剂量大约每4周施用一次并且将所述抗CTLA-4抗体以约80mg的剂量大约每6周施用一次。
在某些实施方案中，将所述抗PD-L1抗体以约10mg/kg的剂量大约每2周施用一次并且将所述抗CTLA-4抗体以约1mg/kg的剂量大约每6周施用一次。在一些实施方案中，将所述抗PD-L1抗体以约15mg/kg的剂量大约每3周施用一次并且将所述抗CTLA-4抗体以约1mg/kg的剂量大约每6周施用一次。
在某些实施方案中，将所述抗PD-L1抗体以约800mg的平剂量大约每2周施用一次并且将所述抗CTLA-4抗体以约1mg/kg的剂量大约每6周施用一次。在一些实施方案中，将所述抗PD-L1抗体以约1200mg的平剂量大约每3周施用一次并且将所述抗CTLA-4抗体以约1mg/kg的剂量大约每6周施用一次。
在某些实施方案中，将所述抗PD-L1抗体以约800mg的平剂量大约每2周施用一次并且将所述抗CTLA-4抗体以约80mg的平剂量大约每6周施用一次。在一些实施方案中，将所述抗PD-L1抗体以约1200mg的平剂量大约每3周施用一次并且将所述抗CTLA-4抗体以约80mg的剂量大约每6周施用一次。
在一些实施方案中，将所述抗PD-1抗体(例如，纳武单抗)以约3mg/kg的剂量施用并且将所述抗CTLA-4抗体以约1mg/kg的剂量在同一天施用，大约每3周施用一次，持续4个剂量，然后将所述抗PD-1抗体(例如，纳武单抗)以240mg的平剂量大约每2周施用一次或以480mg的平剂量大约每4周施用一次。在一些实施方案中，将所述抗PD-1抗体(例如，纳武单抗)以约1mg/kg的剂量施用并且将所述抗CTLA-4抗体以约3mg/kg的剂量在同一天施用，大约每3周施用一次，持续4个剂量，然后将所述抗PD-1抗体(例如，纳武单抗)以240mg的平剂量大约每2周施用一次或以480mg的平剂量大约每4周施用一次。
II.C.1.另外的抗癌疗法
在本公开文本的一些方面，本文所公开的方法还包括施用抗PD-1抗体(或抗PD-L1抗体)和另外的抗癌疗法。在某些实施方案中，所述方法包括施用抗PD-1抗体(或抗PD-L1抗体)、抗CTLA-4抗体和另外的抗癌疗法。另外的抗癌疗法可以包括本领域已知用于治疗受试者的肿瘤的任何疗法和/或如本文所公开的任何标准护理疗法。在一些实施方案中，另外的抗癌疗法包括手术、放射疗法、化学疗法、免疫疗法或其任何组合。在一些实施方案中，另外的抗癌疗法包括化学疗法，包括本文所公开的任何化学疗法。在一些实施方案中，另外的抗癌疗法包括免疫疗法。在一些实施方案中，另外的抗癌疗法包括施用特异性结合以下的抗体或其抗原结合部分：LAG-3、TIGIT、TIM3、NKG2a、OX40、ICOS、MICA、CD137、KIR、TGFβ、IL-10、IL-8、B7-H4、Fas配体、CXCR4、间皮素、CD27、GITR或其任何组合。
II.D.肿瘤
在一些实施方案中，所述肿瘤源自选自以下的癌症：肝细胞癌、胃食管癌、黑色素瘤、膀胱癌、肺癌、肾癌、头颈癌、结肠癌及其任何组合。在某些实施方案中，所述肿瘤源自肝细胞癌，其中所述肿瘤具有高炎症特征得分。在某些实施方案中，所述肿瘤源自肝细胞癌，其中所述肿瘤具有高炎症特征得分，并且其中所述肿瘤具有每兆碱基所检查基因至少约10个突变的TMB状态。在某些实施方案中，所述肿瘤源自胃食管癌，其中所述肿瘤具有高炎症特征得分。在某些实施方案中，所述肿瘤源自胃食管癌，其中所述肿瘤具有高炎症特征得分，并且其中所述肿瘤具有每兆碱基所检查基因至少约10个突变的TMB状态。在某些实施方案中，所述肿瘤源自黑色素瘤，其中所述肿瘤具有高炎症特征得分。在某些实施方案中，所述肿瘤源自黑色素瘤，其中所述肿瘤具有高炎症特征得分，并且其中所述肿瘤具有每兆碱基所检查基因至少约10个突变的TMB状态。在某些实施方案中，所述肿瘤源自膀胱癌，其中所述肿瘤具有高炎症特征得分。在某些实施方案中，所述肿瘤源自膀胱癌，其中所述肿瘤具有高炎症特征得分，并且其中所述肿瘤具有每兆碱基所检查基因至少约10个突变的TMB状态。在某些实施方案中，所述肿瘤源自肺癌，其中所述肿瘤具有高炎症特征得分。在某些实施方案中，所述肿瘤源自肺癌，其中所述肿瘤具有高炎症特征得分，并且其中所述肿瘤具有每兆碱基所检查基因至少约10个突变的TMB状态。在某些实施方案中，所述肿瘤源自肾癌，其中所述肿瘤具有高炎症特征得分。在某些实施方案中，所述肿瘤源自肾癌，其中所述肿瘤具有高炎症特征得分，并且其中所述肿瘤具有每兆碱基所检查基因至少约10个突变的TMB状态。在某些实施方案中，所述肿瘤源自头颈癌，其中所述肿瘤具有高炎症特征得分。在某些实施方案中，所述肿瘤源自头颈癌，其中所述肿瘤具有高炎症特征得分，并且其中所述肿瘤具有每兆碱基所检查基因至少约10个突变的TMB状态。在某些实施方案中，所述肿瘤源自结肠癌，其中所述肿瘤具有高炎症特征得分。在某些实施方案中，所述肿瘤源自结肠癌，其中所述肿瘤具有高炎症特征得分，并且其中所述肿瘤具有每兆碱基所检查基因至少约10个突变的TMB状态。
在某些实施方案中，所述受试者已经接受过一种、两种、三种、四种、五种或更多种先前癌症治疗。在其他实施方案中，所述受试者是未经治疗的。在一些实施方案中，所述受试者在其他癌症治疗时发生了进展。在某些实施方案中，所述先前癌症治疗包括免疫疗法。在其他实施方案中，所述先前癌症治疗包括化学疗法。在一些实施方案中，所述肿瘤已经复发。在一些实施方案中，所述肿瘤是转移性的。在其他实施方案中，所述肿瘤不是转移性的。在一些实施方案中，所述肿瘤是局部晚期的。
在一些实施方案中，所述受试者已经接受过先前疗法来治疗所述肿瘤并且所述肿瘤是复发性或难治性的。在某些实施方案中，所述至少一种先前疗法包括标准护理疗法。在一些实施方案中，所述至少一种先前疗法包括手术、放射疗法、化学疗法、免疫疗法或其任何组合。在一些实施方案中，所述至少一种先前疗法包括化学疗法。在一些实施方案中，所述受试者已经接受过先前免疫肿瘤学(I-O)疗法来治疗所述肿瘤并且所述肿瘤是复发性或难治性的。在一些实施方案中，所述受试者已经接受过超过一种先前疗法来治疗所述肿瘤并且所述受试者是复发性或难治性的。在其他实施方案中，所述受试者已经接受过抗PD-1或抗PD-L1抗体疗法。
在一些实施方案中，先前疗法线包括化学疗法。在一些实施方案中，所述化学疗法包括基于铂的疗法。在一些实施方案中，所述基于铂的疗法包括选自以下的基于铂的抗肿瘤药：顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、四硝酸三铂、菲铂(phenanthriplatin)、吡铂(picoplatin)、赛特铂(satraplatin)及其任何组合。在某些实施方案中，所述基于铂的疗法包括顺铂。在一个特定实施方案中，所述基于铂的疗法包括卡铂。
在一些实施方案中，所述至少一种先前疗法选自包括施用抗癌剂的疗法，所述抗癌剂选自铂药剂(例如，顺铂、卡铂)、紫杉烷类药剂(例如，紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、多西他赛)、长春瑞滨、长春碱、依托泊苷、培美曲塞、吉西他滨、贝伐单抗
Figure BDA0003362764130000811
厄洛替尼
Figure BDA0003362764130000813
克唑替尼
Figure BDA0003362764130000812
西妥昔单抗
Figure BDA0003362764130000814
及其任何组合。在某些实施方案中，所述至少一种先前疗法包括基于铂的双药化学疗法。
在一些实施方案中，所述受试者在所述至少一种先前疗法之后经历了疾病进展。在某些实施方案中，受试者已经接受至少两种先前疗法、至少三种先前疗法、至少四种先前疗法或至少五种先前疗法。在某些实施方案中，所述受试者已经接受至少两种先前疗法。在一个实施方案中，所述受试者在所述至少两种先前疗法之后经历了疾病进展。在某些实施方案中，所述至少两种先前疗法包括第一先前疗法和第二先前疗法，其中受试者在第一先前疗法和/或第二先前疗法之后经历了疾病进展，并且其中第一先前疗法包括手术、放射疗法、化学疗法、免疫疗法或其任何组合；并且其中第二先前疗法包括手术、放射疗法、化学疗法、免疫疗法或其任何组合。在一些实施方案中，所述第一先前疗法包括基于铂的双药化学疗法，并且第二先前疗法包括单一药剂化学疗法。在某些实施方案中，所述单一药剂化学疗法包括多西他赛。
II.E.药物组合物和剂量
本公开文本的治疗剂可以构成组合物，例如含有抗体和/或细胞因子和药学上可接受的载体的药物组合物。如本文所用，“药学上可接受的载体”包括生理上可相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。优选地，用于含有抗体的组合物的载体适合于静脉内、肌肉内、皮下、肠胃外、脊柱或表皮施用(例如，通过注射或输注)，而用于含有抗体和/或细胞因子的组合物的载体适合于非肠胃外(例如，口服)施用。在一些实施方案中，所述皮下注射是基于Halozyme Therapeutics的
Figure BDA0003362764130000821
药物递送技术(参见美国专利号7,767,429，将其通过引用以其整体并入本文)。
Figure BDA0003362764130000822
使用抗体与重组人透明质酸酶(rHuPH20)的共配制品，其消除了由于细胞外基质而对可皮下递送的生物制剂和药物的体积的传统限制(参见美国专利号7,767,429)。本公开文本的药物组合物可以包括一种或多种药学上可接受的盐、抗氧化剂、水性和非水性载体、和/或佐剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。因此，在一些实施方案中，用于本公开文本的药物组合物可以还包含重组人透明质酸酶(例如，rHuPH20)。
在一些实施方案中，所述方法包括施用抗PD-1抗体(或抗PD-L1抗体)和抗CTLA-4抗体，其中将所述抗PD-1抗体(或所述抗PD-L1抗体)以固定剂量与所述抗CTLA-4抗体在单一组合物中施用。在一些实施方案中，将所述抗PD-1抗体以固定剂量与所述抗CTLA-4抗体一起施用。在一些实施方案中，将所述抗PD-L1抗体以固定剂量与所述抗CTLA-4抗体在单一组合物中施用。在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体(或所述抗PD-L1抗体)与所述抗CTLA-4抗体的比率为至少约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:15、约1:20、约1:30、约1:40、约1:50、约1:60、约1:70、约1:80、约1:90、约1:100、约1:120、约1:140、约1:160、约1:180、约1:200、约200:1、约180:1、约160:1、约140:1、约120:1、约100:1、约90:1、约80:1、约70:1、约60:1、约50:1、约40:1、约30:1、约20:1、约15:1、约10:1、约9:1、约8:1、约7:1、约6:1、约5:1、约4:1、约3:1或约2:1。
尽管已经达到了高达每两周一次10mg/kg的较高纳武单抗单一疗法给药而未达到最大耐受剂量(MTD)，但在检查点抑制剂加抗血管生成疗法的其他试验中报告的显著毒性(参见例如，Johnson等人,2013；Rini等人,2011)支持选择低于10mg/kg的纳武单抗剂量。
只要观察到临床益处就继续治疗或直到出现不可接受的毒性或疾病进展。然而，在某些实施方案中，所施用的抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体和/或抗CTLA-4抗体的剂量显著低于所述药剂的批准剂量，即亚治疗剂量。可以将所述抗PD-1抗体、所述抗PD-L1抗体和/或所述抗CTLA-4抗体以这样的剂量施用，已经显示其在临床试验中作为单一疗法产生最高功效，例如每三周施用一次的约3mg/kg纳武单抗(Topalian等人,2012a；Topalian等人,2012)；或者以显著更低的剂量即以亚治疗剂量施用。
剂量和频率根据受试者体内抗体的半衰期而变化。通常，人抗体显示出最长的半衰期，其次是人源化抗体、嵌合抗体和非人抗体。施用的剂量和频率可以根据治疗是预防性的还是治疗性的而变化。在预防性应用中，通常以相对不频繁的间隔长时间施用相对低的剂量。一些患者在余生持续接受治疗。在治疗性应用中，有时需要以相对短的间隔相对高的剂量，直到疾病的进展减少或终止，并且优选直到患者显示疾病症状的部分或完全改善。此后，可以向患者施用预防性方案。
本公开文本的药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以改变以便获得对于特定患者、组合物和施用方式有效实现所需治疗反应而不会对患者造成过度毒性的量的活性成分。所选择的剂量水平将取决于多种药代动力学因素，包括所采用的本公开文本的特定组合物的活性，施用途径，施用时间，所采用的特定化合物的排泄速率，治疗持续时间，与所采用的特定组合物组合使用的其他药物、化合物和/或材料，所治疗患者的年龄、性别、体重、病症、一般健康状况和既往病史，以及医学领域熟知的类似因素。可以使用本领域熟知的多种方法中的一种或多种，通过一种或多种施用途径来施用本公开文本的组合物。如熟练技术人员将理解的，施用的途径和/或模式将根据期望的结果而变化。
III.试剂盒
用于治疗用途的试剂盒也在本公开文本的范围内，所述试剂盒包含(a)抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体。所述试剂盒典型地包括标签，其指示试剂盒内容物的预期用途和使用说明书。术语标签包括在试剂盒上或与试剂盒一起提供的任何书写或记录材料，或者试剂盒以其他方式附带的材料。因此，本公开文本提供了一种用于治疗患有肿瘤的受试者的试剂盒，所述试剂盒包含：(a)剂量范围为从0.1至10mg/kg体重的抗PD-1抗体或剂量范围为从0.1至20mg/kg体重的抗PD-L1抗体；和(b)用于在本文所公开的方法中使用所述抗PD-1抗体或所述抗PD-L1抗体的说明书。本公开文本还提供了一种用于治疗患有肿瘤的受试者的试剂盒，所述试剂盒包含：(a)剂量范围为从约4mg至约500mg的抗PD-1抗体或剂量范围为从约4mg至约2000mg的抗PD-L1抗体；和(b)用于在本文所公开的方法中使用所述抗PD-1抗体或所述抗PD-L1抗体的说明书。在一些实施方案中，本公开文本提供了一种用于治疗患有肿瘤的受试者的试剂盒，所述试剂盒包含：(a)剂量范围为从200mg至800mg的抗PD-1抗体或剂量范围为从200mg至1800mg的抗PD-L1抗体；和(b)用于在本文所公开的方法中使用所述抗PD-1抗体或所述抗PD-L1抗体的说明书。
在用于治疗人患者的某些实施方案中，所述试剂盒包含本文所公开的抗人PD-1抗体，例如纳武单抗或派姆单抗。在用于治疗人患者的某些实施方案中，所述试剂盒包含本文所公开的抗人PD-L1抗体，例如阿特珠单抗、度伐鲁单抗或阿维鲁单抗。
在一些实施方案中，所述试剂盒还包含抗CTLA-4抗体。在用于治疗人患者的某些实施方案中，所述试剂盒包含本文所公开的抗人CTLA-4抗体，例如伊匹单抗、曲美木单抗、MK-1308或AGEN-1884。
在一些实施方案中，所述试剂盒还包括本文所公开的炎症基因组套测定。在一些实施方案中，所述试剂盒还包括将所述抗PD-1抗体或所述抗PD-L1抗体施用于根据本文所公开的方法被鉴定为具有高炎症特征得分的受试者的说明书。在其他实施方案中，所述试剂盒还包括抗CTLA-4抗体和将(a)所述抗PD-1抗体或所述抗PD-L1抗体和(b)所述抗CTLA-4抗体施用于根据本文所公开的方法被鉴定为具有高炎症特征得分的受试者的说明书。
在一些实施方案中，所述试剂盒还包括本文所公开的综合基因组谱分析测定。在一些实施方案中，所述试剂盒包括
Figure BDA0003362764130000841
CDXTM基因组谱分析测定。在一些实施方案中，所述试剂盒还包括将所述抗PD-1抗体或所述抗PD-L1抗体施用于根据本文所公开的方法被鉴定为具有高TMB状态(例如，TMB状态为至少约10个突变/Mb所测序基因组)的受试者的说明书。在其他实施方案中，所述试剂盒还包括抗CTLA-4抗体和将(a)所述抗PD-1抗体或所述抗PD-L1抗体和(b)所述抗CTLA-4抗体施用于根据本文所公开的方法被鉴定为具有高TMB状态(例如，TMB状态为至少约10个突变/Mb所测序基因组)的受试者的说明书。
在一些实施方案中，所述试剂盒包含(a)抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体，(b)本文所公开的炎症基因组套测定，(c)本文所公开的综合基因组谱分析测定，和(d)将所述抗PD-1抗体或所述抗PD-L1抗体施用于根据本文所公开的方法被鉴定为具有(a)高炎症特征得分和(b)高TMB状态(例如，TMB状态为至少约10个突变/Mb所测序基因组)的受试者。在其他实施方案中，所述试剂盒包含(a)抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体，(b)抗CTLA-4抗体，(c)本文所公开的炎症基因组套测定，(d)本文所公开的综合基因组谱分析测定和(e)将(a)所述抗PD-1抗体或所述抗PD-L1抗体和(b)所述CTLA-4抗体施用于根据本文所公开的方法被鉴定为具有(a)高炎症特征得分和(b)高TMB状态(例如，TMB状态为至少约10个突变/Mb所测序基因组)的受试者。
将以上引用的所有参考文献以及本文引用的所有参考文献均通过引用以其整体并入本文。
通过说明的方式而不是通过限制的方式，提供以下实施例。
实施例
实施例1：在患有晚期肝细胞癌的纳武单抗治疗过的患者中评估与临床结局相关的炎症生物标记
肝癌是全球癌症相关死亡的第四大主要原因，其中大多数肝癌是肝细胞癌(HCC)。患有晚期HCC的患者几乎没有有效的治疗选择，并且能够实现稳健和持久反应的药物在肝细胞癌中仍然是未满足的需求。批准的一线和二线靶向疗法的临床试验报告的中位总存活期范围分别为10.7-13.6个月和10.2-10.6个月(参见Abou-Alfa等人,N Engl J Med.379(1):54-63(2018)；Bruix等人,Lancet 389(10064):56-66(2017)；Llovet等人,N Engl JMed.359(4):378-90(2008)；以及Kudo等人,Lancet.391(10126):1163-73(2018))。纳武单抗(“NIVO”)与主要在激活的T细胞上表达的PD-1受体结合，从而阻止结合肿瘤细胞上表达的PD-L1和PD-L2配体。在临床试验NCT01658878中，在经过/未经过先前索拉非尼(SOR)治疗的情况下，无论病因如何，纳武单抗在患有晚期HCC的患者中均展示出持久反应、可管控安全性和长期存活期(参见El-Khoueiry等人,Lancet.389:2492–2502(2017))。基于来自临床试验NCT01658878的结果，NIVO在包括美国在内的许多国家中被批准用于经历过SOR的患有HCC的患者。
本实施例涉及来自临床试验NCT01658878的从对纳武单抗治疗过的患有晚期HCC的患者的探索性生物标记分析得出的发现。
研究设计
本数据与临床试验NCT01658878的队列1和2相关，所述队列总共有262名受试者(图1)。队列1包括80名SOR初治受试者，并且队列2包括182名经历过SOR的受试者。作为剂量递增分析的一部分，向队列1中的11名受试者和队列2中的37名受试者施用0.1-10mg/kg纳武单抗。作为剂量扩展分析的一部分，向队列1中的69名受试者和队列2中的145名受试者施用3mg/kg纳武单抗。初始治疗后，以3mg/kg向队列2中的154名受试者(来自剂量递增研究的9名受试者和来自剂量扩展研究的145名受试者)施用维持纳武单抗。
临床试验NCT01658878的主要终点是安全性和耐受性(剂量递增)以及客观反应率(ORR；剂量扩展)。次要终点包括ORR(剂量递增)、疾病控制率、反应时间、反应持续时间和总存活期。探索性终点包括生物标记评估，在此对其讨论。
由临床试验NCT01658878产生的数据(包括14.3％的ORR和在50％受试者中至少12个月的反应持续时间(DOR))促成USFDA批准纳武单抗用于治疗患有HCC的经历过SOR的患者。
合格受试者具有(i)不适于根治性切除的经组织学证实的晚期HCC；(ii)Child-Pugh得分≤7(递增)或≤6(扩展)；(iii)在至少一种先前全身性疗法时进展或不耐受或拒绝SOR；(iv)AST和ALT≤5×正常上限并且胆红素≤3mg/dL；(v)对于HBV感染患者，病毒载量低于100IU/mL并伴随有效的抗病毒疗法；以及(vi)对于HCV感染患者，如通过可检测的HCVRNA或抗体所证明的活动性或已消退的感染。排除具有肝性脑病、先前或当前有临床意义的腹水或活动性HBV和HCV共同感染的任何病史的受试者。
从接受3mg/kg纳武单抗(保存用于IHC)或0.1-10mg/kg纳武单抗(保存用于RNA测序)的递增和扩展阶段中的患者获得治疗前肿瘤样品(新鲜或存档)。
生物标记评估
使用(i)用于评估PD-L1、PD-1、T细胞标记(CD3、CD4、CD8、FOXP3)和巨噬细胞标记(CD68、CD163)的IHC；和(ii)用于评估肿瘤炎症特征的RNA测序来分析样品。评估生物标记与临床结局的关联性，所述临床结局包括通过盲法独立审查委员会(根据RECIST v1.1)所得的BOR和总存活期。使用标准Limma和Cox回归框架进行分析。
生物标记分析
PD-L1
在总体群体中，195名受试者具有可评价的PD-L1数据(SOR初治，n＝58；经历过SOR，n＝137；表16)。在所有受试者中均观察到具有临床意义的反应，包括PD-L1<1％的受试者，并且6名受试者具有完全反应。在总体群体中，相对于PD-L1<1％，在PD-L1≥1％的受试者中观察到在数值上更高的客观反应率，并具有重叠的95％置信区间。经历过SOR的群体的ORR与总体群体的ORR是可比的。
在总体群体中，无论PD-L1状态如何，均观察到深度反应(图2A至图2B)。至少1％的肿瘤细胞中的肿瘤细胞PD-L1表达与总存活期显著相关联(图2C；P＝0.032)。通常，至少1％的肿瘤细胞中的阳性PD-L1表达与经历过SOR的受试者的较高总存活期相关联，然而，这种差异没有统计学显著性(图2D)
表16.按肿瘤细胞PD-L1状态的最佳总反应。
Figure BDA0003362764130000871
Figure BDA0003362764130000881
当按地理区域(亚洲人与非亚洲人；数据未示出)分层时，未发现肿瘤PD-L1表达有显著差异。
T细胞标记
在施用纳武单抗前从受试者获得的肿瘤样品中分析了T细胞标记CD3、CD8、CD4和FOX-3的表达谱。观察到CD3阳性细胞频率与反应相关联(CR/PR相比于SD；P＝0.03；图3A)。在CD4、CD8或FOXP3阳性细胞频率与反应之间没有观察到显著关联性(图3B至图3D)。在肿瘤微环境中，CD3阳性细胞频率高于评估的其他T细胞标记(数据未示出)。当按病毒病因(HBV或HCV感染或未感染；数据未示出)或地理区域(亚洲人与非亚洲人；数据未示出)分层时，未发现T细胞标记分布有显著差异。
如通过CD3或CD8表达测量的肿瘤炎症具有非显著的改善的总存活期的趋势(图4A至图4B；P＝0.08)，并且对于CD4或FOXP3表达具有更小程度的所述趋势(图4C至图4D)。
巨噬细胞标记
在施用纳武单抗前从受试者获得的肿瘤样品中分析了巨噬细胞标记CD68和CD163的表达谱。未观察到CD68和CD163表达与临床结局之间的关联性(图5A至图5B和图6A至图6B)。此外，当按病毒病因(HBV或HCV感染或未感染；数据未示出)或地理区域(亚洲人与非亚洲人；数据未示出)分层时，未发现巨噬细胞标记分布有显著差异。
肿瘤免疫基因特征
对于可获得数据的受试者子集(n＝37)，使用RNA测序进行基因表达谱分析以评价肿瘤免疫浸润和炎症特征(表17)。若干种炎症特征，如本公开文本的4-基因炎症特征(包括CD274(PD-L1)、CD8A、LAG3和STAT1)、Gajewski 13-基因炎症特征、Merck 6-基因干扰素γ特征、NanoString干扰素γ生物学特征和NanoString T细胞耗竭特征与改善的反应和总存活期显著相关(表17)。特别地，与疾病稳定相比，在经历部分反应的患者中观察到如本文所述的平均4-基因炎症特征得分显著更高(p＝0.05；图7A)。此外，平均中位4-基因炎症得分与改善的总存活期显著相关联(p＝0.01；图7B)。
表17.总体群体中肿瘤免疫基因特征与临床反应之间的关系。
Figure BDA0003362764130000891
1.Danilova L等人Proc Natl Acad Sci.2016；113:E7769–E7777；2.Spranger S等人Nature.2015；523:231–235；3.Ayers M等人J Clin Invest.2017；127:2930–2940。
当按病毒病因(HBV或HCV感染或未感染；数据未示出)或地理区域(亚洲人与非亚洲人；数据未示出)分层时，未发现4-基因炎症特征得分有显著差异。
在临床试验NCT01658878队列1和2中，无论肿瘤细胞PD-L1状态如何，在SOR初治患者和经历过SOR的患者两者中均观察到持久反应。在这项对来自患有晚期HCC的患者的治疗前肿瘤样品的回顾性分析中，肿瘤细胞PD-L1表达与OS相关联；然而，这种关联性在经历过SOR的患者中并不显著。CD3+T细胞频率与对纳武单抗的反应相关联，在CD3和CD8阳性的情况下具有改善存活期的趋势。较高的若干种炎症特征(包括4-基因炎症特征)得分与改善的反应和总存活期相关联。
实施例2：PD-L1组合阳性得分和免疫基因特征与纳武单抗±伊匹单抗在患有转移性胃食管癌的患者中的功效的关联性
在1/2期(NCT01928394；Janjigian YY等人J Clin Oncol.2018；36:2836-2844)中，包含纳武单抗(NIVO)和伊匹单抗(IPI)的组合疗法在患有化学疗法难治性胃食管癌患者中展示出具有临床意义的抗肿瘤活性和可管控的安全性。在临床试验NCT01928394的当前探索性分析中，评价了选择的免疫基因特征的表达，以确定是否与纳武单抗单一疗法或具有伊匹单抗的组合疗法的功效有关联性。
研究设计
将患有对≥1种先前化学疗法具有难治性的局部晚期或转移性胃癌/食管癌/GEJ癌的受试者随机分配至以下中之一：纳武单抗3mg/kg(NIVO3)静脉内每2周一次(n＝59)；纳武单抗1mg/kg加伊匹单抗3mg/kg(NIVO1+IPI3)每3周一次进行四个周期(n＝49)；或纳武单抗3mg/kg加伊匹单抗1mg/kg(NIVO3+IPI1)每3周一次进行四个周期(n＝52)(图8)。在所有组合方案之后每2周进行NIVO3一次，直到疾病进展或不可接受的不良事件(AE)。
主要终点是客观反应率(ORR)，其根据RECIST 1.1版定义为完全反应或部分反应的最佳反应除以经治疗患者的数量。次要终点包括总存活期(OS)、无进展存活期(PFS)、反应时间、反应持续时间(DOR)和安全性。每6周使用成像评估肿瘤反应一次，持续24周，然后每12周评估一次，直到疾病进展或治疗中断。在患者接受治疗的同时持续监测存活，并且在治疗中断后每3个月监测存活一次。探索性终点包括肿瘤PD-L1表达与功效和安全性之间的关联性。
食管胃癌队列的关键合格性标准包括局部晚期或转移性胃癌、食管癌或GEJ腺癌诊断并在接受或不耐受至少一种化学疗法方案的同时伴有疾病进展；如通过实体瘤反应评价标准(RECIST)1.118版评估的可测量疾病；东方肿瘤协作组体能状态为0或1；和足够的器官功能。如果接受过用曲妥珠单抗的先前治疗，则患有人表皮生长因子受体2阳性肿瘤的患者是合格的。关键排除标准包括疑似自身免疫疾病；乙型肝炎病毒或人类免疫缺陷病毒感染；需要皮质类固醇或其他免疫抑制药物的病症；以及先前的免疫检查点抑制剂疗法。
生物标记分析
PD-L1表达
在免疫疗法前从受试者收集生物样品，并且受试者样品的子集可用于PD-L1表达分析(表18)。
表18.基线特征和反应：总体群体和PD-L1评价的群体。
Figure BDA0003362764130000911
a三名处于NIVO1+IPI1的剂量递增阶段的患者也包括在分析中。CR，完全反应；ECOG，东部肿瘤协作组；NE，不可评价；PD，疾病进展；PR，部分反应；SD，疾病稳定。
使用PD-L1免疫组织化学(IHC)来评价PD-L1在肿瘤和肿瘤相关免疫细胞上的表达。本实施例中使用的肿瘤PD-L1表达代表显示部分或完全膜PD-L1染色的活肿瘤细胞的百分比。根据公式II计算肿瘤PD-L1表达：
Figure BDA0003362764130000912
组合阳性得分(CPS)包括肿瘤和肿瘤相关免疫细胞两者的PD-L1表达。CPS根据公式III计算：
Figure BDA0003362764130000913
观察到与肿瘤细胞上的PD-L1表达(图9A)相比，按CPS的PD-L1表达(图9B)与反应具有更好的关联性。与肿瘤细胞上的PD-L1表达相比，按CPS的PD-L1表达无论截止值如何都具有更高的发生率，并且在更高截止值下与反应具有更好的关联性(表19)。在更高的截止值下，
与肿瘤PD-L1表达相比，按CPS的PD-L1表达展示出与总存活期的更强关联性(图10A至图10F)。
表19.根据肿瘤细胞上的和按CPS的PD-L1表达的发生率和反应率：所有方案
Figure BDA0003362764130000921
aPD-L1在肿瘤细胞上的表达；按CPS的PD-L1表达；c对于肿瘤PD-L1表达，截止值表示为百分比。对于CPS，截止值表示为得分。NA，不适用；ORR，客观反应率。
在纳武单抗1mg/kg+伊匹单抗3mg/kg治疗组中，与肿瘤细胞上的PD-L1表达相比，按CPS的PD-L1表达无论截止值如何都具有更高的发生率，并且在更高截止值下与反应具有更好的关联性。此外，在更高截止值下，按CPS的PD-L1表达展示出与总存活期的更强关联性(图11A至图11D)。用纳武单抗1mg/kg+伊匹单抗3mg/kg治疗的患者中的这种关联性与所有组合方案中的患者一致并且比其更显著(参见图10D至图10F)。
表20.根据肿瘤细胞上的和按CPS的PD-L1表达的发生率和反应率：纳武单抗1mg/kg+伊匹单抗3mg/kg。
Figure BDA0003362764130000922
aPD-L1在肿瘤细胞上的表达；按CPS的PD-L1表达；c对于肿瘤PD-L1表达，截止值表示为百分比。对于CPS，截止值表示为得分；d仅1名患者的肿瘤PD-L1≥5％和≥10％。
基因谱分析
在免疫疗法前从受试者收集生物样品，并且受试者样品的子集可用于基因表达谱分析(表21)。
表21.基线特征和反应：总体群体和基因表达谱分析群体。
Figure BDA0003362764130000931
对可用样品分析了各种基因表达特征(表22)。所有基因表达特征都显示出与反应相关的趋势(表22)。值得注意的是，在本公开文本的4-基因炎症特征(包括CD274(PD-L1)、CD8A、LAG3和STAT1；图12D)、CD8 T细胞特征(图12A)、PD-L1转录物(图12B)和Ribas 10-基因干扰素γ特征(图12C)之间观察到显著的关联性，其中4-基因炎症特征显示出与反应(具有CR/PR的患者，n＝4；表22)最强的关联性。尽管该分析的有反应患者数量很少(n＝4)，但展示了用AUC(90％[95％CI，77-100])的良好区分(图13)。
表22.基因表达特征和反应。
基因特征/转录物 P值<sup>a</sup> 假发现率<sup>a,b</sup>
4-基因炎症特征 0.00411 0.037
CD8 T细胞特征<sup>1</sup> 0.0321 0.0862
Gajewski 13基因炎症特征<sup>2</sup> 0.127 0.164
干扰素γ转录物 0.0479 0.0862
Ribas 10基因干扰素γ特征<sup>3</sup> 0.0416 0.0862
PD-L1转录物 0.0621 0.0931
T细胞特征<sup>1</sup> 0.171 0.18
a从使用9个预先指定的特征和基因进行的测试得出的P值和假发现率。假发现率调整后的P值。b对于给定数量的测试/假设的假发现率的估计。c鉴于样本量较小，探索性P值旨在针对与反应的关联性描述不同特征的相对性能。1.Siemers NO等人PLoS One.2017；12:e0179726；2.Spranger S等人Nature.2015；523:231–235；3.Ayers M等人J ClinInvest.2017；127:2930–2940。
在该探索性分析中，观察到炎症基因特征表达与对纳武单抗单一疗法和具有伊匹单抗的组合疗法的反应相关联。这种关联性表明存在可以被免疫肿瘤学药剂靶向的可操作生物因素。
实施例3：在晚期黑色素瘤中的基因组分析和免疫疗法
纳武单抗(NIVO)和伊匹单抗(IPI)是具有不同但互补的活性的免疫检查点抑制剂。包含纳武单抗和伊匹单抗的组合疗法以及纳武单抗和伊匹单抗单一疗法被批准用于治疗不可切除性或转移性黑色素瘤。
在若干种肿瘤类型中，高肿瘤突变负担(TMB)或高炎症基因表达与免疫检查点抑制的临床结局改善相关联。TMB是一种临床相关的生物标记，其可能与在肺癌和去势抵抗性前列腺癌中对纳武单抗/伊匹单抗组合疗法的反应、在尿路上皮癌、肺癌和黑色素瘤中对纳武单抗单一疗法的反应以及在黑色素瘤中对伊匹单抗的反应相关联。
在对包括黑色素瘤在内的多种肿瘤的研究中，对抗PD-1疗法的反应显示与T细胞炎症基因表达谱相关联。
本实施例报告了在黑色素瘤中对新颖的炎症基因特征(单独和与TMB一起)与纳武单抗/伊匹单抗组合疗法和纳武单抗和伊匹单抗单一疗法的临床结局的关联性的探索性分析的结果。
研究设计
本实施例报告了从以下两项临床试验收集的数据：NCT01721772和NCT01844505。在NCT01721772中，将418名患有证实的不可切除的、先前未经治疗且无BRAF突变的III期或IV期黑色素瘤的受试者以1:1的比率随机分配为通过静脉内输注接受每2周一次的3mg纳武单抗/公斤体重加上每3周一次的达卡巴嗪匹配的安慰剂(n＝210，206名经治疗)，或每3周一次的1000mg达卡巴嗪/平方米体表面积加上每2周一次的纳武单抗匹配的安慰剂(n＝208，205名经治疗)。根据肿瘤PD-L1状态(阳性与阴性或不确定)和转移阶段(M0、M1a或M1b与M1c，根据美国癌症联合委员会和国际抗癌联盟(American Joint Committee on Cancerand the International Union against Cancer)的肿瘤-结节-转移系统定义)对随机化进行分层。
主要终点是总存活期。次要终点包括研究者评估的无进展存活期、客观反应率、肿瘤PD-L1表达和健康相关的生活质量。探索性终点包括安全性、药代动力学和生物标记分析。
在NCT01844505中，将945名先前未经治疗的患有不可切除的III期或IV期黑色素瘤的患者以1:1:1的比率随机分配为接受以下方案之一：(i)每2周一次的3mg纳武单抗/公斤体重(加上伊匹单抗匹配的安慰剂)(n＝316，313名经治疗)；(ii)每3周一次的1mg纳武单抗/公斤加上每3周一次的3mg伊匹单抗/公斤进行4个剂量，之后是每2周一次的3mg纳武单抗/公斤来进行第3周期及其以后周期(n＝314，313名经治疗)；或每3周一次的3mg伊匹单抗/公斤进行4个剂量(加上纳武单抗匹配的安慰剂)(n＝315，311名经治疗)(图14)。纳武单抗和伊匹单抗两者均通过静脉内输注施用。
根据肿瘤PD-L1状态(阳性与阴性或不确定)、BRAF突变状态(V600突变阳性与野生型)和美国癌症联合委员会转移阶段(M0、M1a或M1b与M1c)对随机化进行分层。继续治疗，直到疾病进展(如由RECIST 1.1版所定义)、出现不可接受的毒性事件或撤回同意。
无进展存活期和总存活期是共同主要终点。次要终点包括客观反应率、肿瘤PD-L1表达和健康相关的生活质量。探索性终点包括安全性、药代动力学和生物标记分析。
NCT01721772的3年随访展示出在患有先前未经治疗的BRAF野生型晚期黑色素瘤的患者中采用纳武单抗单一疗法的持久存活益处(ORR，％(95％CI)：43％(95％CI，36.1-49.8)NIVO；14％(9.9-19.9)达卡巴嗪；中位PFS，月数(95％CI)：5.1(3.5-12.2)NIVO；2.2(2.1–2.5)达卡巴嗪；以及中位OS，月数(95％CI)：37.5(25.5-NR)NIVO；11.2(9.6-13.0)达卡巴嗪)(图15A至图15B)。
NCT01844505的4年随访展示出在患有晚期黑色素瘤的患者采用一线纳武单抗/伊匹单抗组合疗法和纳武单抗单一疗法的持久、持续的存活益处(ORRb，％(95％CI)：58％(52.6-63.8)NIVO+IPI；45％(39.1-50.3)NIVO；19％(14.9–23.8)IPI；中位PFS，月数(95％CI)：11.5(8.7-19.3)NIVO+IPI；6.9(5.1-10.2)NIVO；2.9(2.8-3.2)IPI；以及中位OS，月数(95％CI)：NR(38.2-NR)NIVO+IPI；36.9(28.3-NR)NIVO；19.9(16.9-24.6)IPI)(图15C至图15D)。NCT01844505不足以用于在纳武单抗/伊匹单抗组合疗法与纳武单抗单一疗法之间进行正式统计比较。
目的
该分析的目的是在基于纳武单抗的免疫肿瘤学(I-O)疗法的情况下评估炎症特征和TMB与临床反应、PFS和OS的关联性。对于炎症特征分析，使用RNAseq分析治疗前肿瘤样品，以使用4个关键基因CD274(PD-L1)、CD8a、LAG3和STAT1(构成本文所述的4-基因炎症特征)的表达来估计相对肿瘤炎症。在NCT01844505样本中评估PFS和OS与4-基因炎症特征得分的关联性，使用相对中位得分来定义高与低4-基因炎症特征得分(中位数＝-0.0434)。
对于TMB分析，通过全外显子组测序分析治疗前肿瘤样品，使用总错义突变的中位数来定义高与低TMB(中位数在NCT01721772中＝162，在NCT01844505中＝208)。使用NCT01721772和NCT01844505的4年随访数据评价TMB与临床反应、PFS和OS的关联性。两个试验的样本处置的汇总提供于表23A和表23B以及图16A至图16C中。
表23A.样本处置NCT01721772。
NCT01721772 NIVO 达卡巴嗪 总计
可评价的TMB<sup>a</sup>，n 53/206 69/205 122/411
高TMB 23(43％) 38(55％) 61(50％)
低TMB 30(57％) 31(45％) 61(50％)
表23B.样本处置NCT01844505。
Figure BDA0003362764130000971
结果
在对用纳武单抗/伊匹单抗组合疗法、纳武单抗单一疗法和伊匹单抗单一疗法治疗有反应的患者中，4-基因炎症特征得分的分布更高(图17)。在所有治疗组中，相对于低炎症特征得分，对于具有高炎症特征得分的患者观察到更长的PFS(图18A至图18D)。在所有治疗组中，相对于低炎症特征得分，对于具有高炎症特征得分的患者还观察到更长的OS(图19A至图19D)。
对于NCT01721772样本，在对用纳武单抗治疗有反应的患者中，中位TMB值在数值上更高(图20)。在纳武单抗组中，相对于低TMB，对于具有高TMB的患者观察到更长的PFS(图21A至图21C)。在纳武单抗组中，相对于低TMB，对于具有高TMB的患者观察到更长的OS(图22A至图22C)。
对于NCT01844505样本，在对用纳武单抗/伊匹单抗组合疗法、纳武单抗单一疗法和伊匹单抗单一疗法治疗有反应的患者中，中位TMB在数值上更高(图23)。在所有治疗组中，相对于低TMB，对于具有高TMB的患者观察到更长的PFS(图24A至图24D)。在所有治疗组中，相对于低TMB，对于具有高TMB的患者观察到更长的OS(图25A至图25D)。
4-基因炎症特征和TMB不相关
(r＝0.27[95％CI，0.15-0.38]，组合所有组)并且显现是对免疫肿瘤学疗法的反应的独立标记(图26A至图26C)。相对于伊匹单抗单一疗法，高炎症和高TMB各自与纳武单抗+伊匹单抗和纳武单抗单一疗法的CR/PR增加相关联。
在先前未经治疗的转移性黑色素瘤中，观察到高4-基因炎症特征得分与免疫肿瘤学疗法情况下的临床反应和增加的存活期相关联。
在用免疫肿瘤学疗法(纳武单抗单一疗法、纳武单抗/伊匹单抗组合疗法或伊匹单抗单一疗法)治疗的患者中，高TMB与改善的反应以及增加的PFS和OS相关联。在NCT01844505中，相对于伊匹单抗单一疗法，用纳武单抗单一疗法或纳武单抗/伊匹单抗组合疗法的治疗与改善的反应和更长存活期相关联，而与TMB状态无关。在NCT01721772中，TMB状态与达卡巴嗪情况下的结局差异不相关联。
4-基因炎症特征得分和TMB不相关，并且独立地与对免疫肿瘤学疗法的增加的反应相关联。

Claims (94)

1.一种用于治疗患有肿瘤的人受试者的方法，所述方法包括(i)鉴定展现出(a)高炎症特征得分和(b)每兆碱基所检查基因至少约10个突变的肿瘤突变负担(TMB)状态的受试者；并且(ii)向所述受试者施用抗PD-1抗体；
其中通过测量从所述受试者获得的肿瘤样品中一组套的炎症基因(“炎症基因组套”)的表达来确定所述炎症特征得分；并且其中所述炎症基因组套包括CD274(PD-L1)、CD8A、LAG3和STAT1。
2.一种用于治疗患有肿瘤的人受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用抗PD-1抗体，其中所述受试者在所述施用前被鉴定为展现出(i)高炎症特征得分和(ii)每兆碱基所检查基因至少约10个突变的肿瘤突变负担(TMB)状态；
其中通过测量从所述受试者获得的肿瘤样品中一组套的炎症基因(“炎症基因组套”)的表达来确定所述炎症特征得分；并且其中所述炎症基因组套包括CD274(PD-L1)、CD8A、LAG3和STAT1。
3.根据权利要求1或2所述的方法，所述方法还包括在所述施用前测量从所述受试者获得的生物样品的所述TMB状态。
4.一种用于鉴定适合于抗PD-1抗体治疗的患有肿瘤的人受试者的方法，所述方法包括(i)测量(a)从所述受试者获得的肿瘤样品的炎症特征得分和(b)从所述受试者获得的生物样品的TMB状态；并且(ii)如果所述受试者展现出高炎症特征得分和每兆碱基所检查基因组包含至少约10个突变的TMB状态，则向所述受试者施用抗PD-1抗体；
其中通过测量从所述受试者获得的所述肿瘤样品中一组套的炎症基因(“炎症基因组套”)的表达来确定所述炎症特征得分；并且其中所述炎症基因组套包括CD274(PD-L1)、CD8A、LAG3和STAT1。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述炎症基因组套由少于约20种、少于约18种、少于约15种、少于约13种、少于约10种、少于约9种、少于约8种、少于约7种、少于约6种或少于约5种炎症基因组成。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述炎症基因组套基本上由以下组成：(i)CD274(PD-L1)、CD8A、LAG3和STAT1，和(ii)1种另外的炎症基因、2种另外的炎症基因、3种另外的炎症基因、4种另外的炎症基因、5种另外的炎症基因、6种另外的炎症基因、7种另外的炎症基因、8种另外的炎症基因、9种另外的炎症基因、10种另外的炎症基因、11种另外的炎症基因、12种另外的炎症基因、13种另外的炎症基因、14种另外的炎症基因或15种另外的炎症基因。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述另外的炎症基因选自CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCR5、CD27、CD274、CD276、CMKLR1、CXCL10、CXCL11、CXCL9、CXCR6、GZMA、GZMK、HLA-DMA、HLA-DMB、HLA-DOA、HLA-DOB、HLA-DQA1、HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-E、ICOS、IDO1、IFNG、IRF1、NKG7、PDCD1LG2、PRF1、PSMB10、TIGIT及其任何组合。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述炎症基因组套基本上由CD274(PD-L1)、CD8A、LAG3和STAT1组成。
9.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述炎症基因组套由CD274(PD-L1)、CD8A、LAG3和STAT1组成。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述高炎症特征得分的特征在于炎症特征得分大于平均炎症特征得分，其中通过对从患有所述肿瘤的受试者群体获得的肿瘤样品中所述组套的炎症基因的表达平均化来确定所述平均炎症特征得分。
11.根据权利要求10所述的方法，其中通过对从所述受试者群体获得的肿瘤样品中所述组套的炎症基因的表达平均化来确定所述平均炎症特征得分。
12.根据权利要求10或11所述的方法，其中所述高炎症特征得分的特征在于炎症特征得分比所述平均炎症特征得分高至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约100％、至少约125％、至少约150％、至少约175％、至少约200％、至少约225％、至少约250％、至少约275％或至少约300％。
13.根据权利要求10至12中任一项所述的方法，其中所述高炎症特征得分的特征在于炎症特征得分比所述平均炎症特征得分高至少约50％。
14.根据权利要求10至13中任一项所述的方法，其中所述高炎症特征得分的特征在于炎症特征得分比所述平均炎症特征得分高至少约75％。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述肿瘤样品是肿瘤活检组织。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述肿瘤样品是福尔马林固定的石蜡包埋的肿瘤组织或新鲜冷冻的肿瘤组织。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中通过检测炎症基因mRNA的存在、由所述炎症基因编码的蛋白质的存在或两者来确定所述炎症基因组套中所述炎症基因的表达。
18.根据权利要求17所述的方法，其中使用逆转录酶PCR来确定炎症基因mRNA的存在。
19.根据权利要求17或18所述的方法，其中使用IHC测定来确定由所述炎症基因编码的蛋白质的存在。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述IHC测定是自动化IHC测定。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中通过对所述肿瘤中的核酸测序并鉴定所述经测序的核酸中的基因组改变来确定所述TMB状态。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述基因组改变包含一个或多个体细胞突变。
23.根据权利要求21或22所述的方法，其中所述基因组改变包含一个或多个非同义突变。
24.根据权利要求21至23中任一项所述的方法，其中所述基因组改变包含一个或多个错义突变。
25.根据权利要求21至24中任一项所述的方法，其中所述基因组改变包含一种或多种选自以下的改变：碱基对置换、碱基对插入、碱基对缺失、拷贝数改变(CNA)、基因重排及其任何组合。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述肿瘤的TMB状态包含每兆碱基所检查基因组中至少10个突变、至少约11个突变、至少约12个突变、至少约13个突变、至少约14个突变、至少约15个突变、至少约16个突变、至少约17个突变、至少约18个突变、至少约19个突变、至少约20个突变、至少约21个突变、至少约22个突变、至少约23个突变、至少约24个突变、至少约25个突变、至少约26个突变、至少约27个突变、至少约28个突变、至少约29个突变或至少约30个突变，如通过
Figure FDA0003362764120000041
CDXTM测定所测量的。
27.根据权利要求3至26中任一项所述的方法，其中所述生物样品是肿瘤活检组织。
28.根据权利要求24所述的方法，其中所述肿瘤组织是福尔马林固定的石蜡包埋的肿瘤组织或新鲜冷冻的肿瘤组织。
29.根据权利要求3至26中任一项所述的方法，其中所述生物样品是活检液体。
30.根据权利要求3至26中任一项所述的方法，其中所述生物样品包含血液、血清、血浆、exoRNA、循环肿瘤细胞、ctDNA和cfDNA中的一种或多种。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的方法，其中通过基因组测序来确定所述TMB状态。
32.根据权利要求1至30中任一项所述的方法，其中通过外显子组测序来确定所述TMB状态。
33.根据权利要求1至30中任一项所述的方法，其中通过基因组谱分析来确定所述TMB状态。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述基因组谱包含至少约20种基因、至少约30种基因、至少约40种基因、至少约50种基因、至少约60种基因、至少约70种基因、至少约80种基因、至少约90种基因、至少约100种基因、至少约110种基因、至少约120种基因、至少约130种基因、至少约140种基因、至少约150种基因、至少约160种基因、至少约170种基因、至少约180种基因、至少约190种基因、至少约200种基因、至少约210种基因、至少约220种基因、至少约230种基因、至少约240种基因、至少约250种基因、至少约260种基因、至少约270种基因、至少约280种基因、至少约290种基因、至少约300种基因、至少约305种基因、至少约310种基因、至少约315种基因、至少约320种基因、至少约325种基因、至少约330种基因、至少约335种基因、至少约340种基因、至少约345种基因、至少约350种基因、至少约355种基因、至少约360种基因、至少约365种基因、至少约370种基因、至少约375种基因、至少约380种基因、至少约385种基因、至少约390种基因、至少约395种基因或至少约400种基因。
35.根据权利要求33所述的方法，其中所述基因组谱包含至少约265种基因。
36.根据权利要求33所述的方法，其中所述基因组谱包含至少约315种基因。
37.根据权利要求33所述的方法，其中所述基因组谱包含至少约354种基因。
38.根据权利要求33或34所述的方法，其中所述基因组谱包含一种或多种选自以下的基因：ABL1、BRAF、CHEK1、FANCC、GATA3、JAK2、MITF、PDCD1LG2(PD-L2)、RBM10、STAT4、ABL2、BRCA1、CHEK2、FANCD2、GATA4、JAK3、MLH1、PDGFRA、RET、STK11、ACVR1B、BRCA2、CIC、FANCE、GATA6、JUN、MPL、PDGFRB、RICTOR、SUFU、AKT1、BRD4、CREBBP、FANCF、GID4(C17orf 39)、KAT6A(MYST 3)、MRE11A、PDK1、RNF43、SYK、AKT2、BRIP1、CRKL、FANCG、GLl1、KDM5A、MSH2、PIK3C2B、ROS1、TAF1、AKT3、BTG1、CRLF2、FANCL、GNA11、KDM5C、MSH6、PIK3CA、RPTOR、TBX3、ALK、BTK、CSF1R、FAS、GNA13、KDM6A、MTOR、PIK3CB、RUNX1、TERC、AMER1(FAM123B)、C11orf 30(EMSY)、CTCF、FAT1、GNAQ、KDR、MUTYH、PIK3CG、RUNX1T1、TERT(仅启动子)、APC、CARD11、CTNNA1、FBXW7、GNAS、KEAP1、MYC、PIK3R1、SDHA、TET2、AR、CBFB、CTNN B1、FGF10、GPR124、KEL、MYCL(MYC L1)、PIK3R2、SDHB、TGFBR2、ARAF、CBL、CUL3、FGF14、GRIN2A、KIT、MYCN、PLCG2、SDHC、TNFAIP3、ARFRP1、CCND1、CYLD、FGF19、GRM3、KLHL6、MYD88、PMS2、SDHD、TNFRSF14、ARID1A、CCND2、DAXX、FGF23、GSK3B、KMT2A(MLL)、NF1、POLD1、SETD2、TOP1、ARID1B、CCND3、DDR2、FGF3、H3F3A、KMT2C(MLL3)、NF2、POLE、SF3B1、TOP2A、ARID2、CCNE1、DICER1、FGF4、HGF、KMT2D(MLL2)、NFE2L2、PPP2R1A、SLIT2、TP53、ASXL1、CD274(PD-L1)、DNMT3A、FGF6、HNF1A、KRAS、NFKBIA、PRDM1、SMAD2、TSC1、ATM、CD79A、DOT1L、FGFR1、HRAS、LMO1、NKX2-1、PREX2、SMAD3、TSC2、ATR、CD79B、EGFR、FGFR2、HSD3B1、LRP1B、NOTCH1、PRKAR1A、SMAD4、TSHR、ATRX、CDC73、EP300、FGFR3、HSP90AA1、LYN、NOTCH2、PRKCI、SMARCA4、U2AF1、AURKA、CDH1、EPHA3、FGFR4、IDH1、LZTR1、NOTCH3、PRKDC、SMARCB1、VEGFA、AURKB、CDK12、EPHA5、FH、IDH2、MAGI2、NPM1、PRSS8、SMO、VHL、AXIN1、CDK4、EPHA7、FLCN、IGF1R、MAP2K1(MEK1)、NRAS、PTCH1、SNCAIP、WISP3、AXL、CDK6、EPHB1、FLT1、IGF2、MAP2K2(MEK2)、NSD1、PTEN、SOCS1、WT1、BAP1、CDK8、ERBB2、FLT3、IKBKE、MAP2K4、NTRK1、PTPN11、SOX10、XPO1、BARD1、CDKN1A、ERBB3、FLT4、IKZF1、MAP3K1、NTRK2、QKI、SOX2、ZBTB2、BCL2、CDKN1B、ERBB4、FOXL2、IL7R、MCL1、NTRK3、RAC1、SOX9、ZNF217、BCL2L1、CDKN2A、ERG、FOXP1、INHBA、MDM2、NUP93、RAD50、SPEN、ZNF703、BCL2L2、CDKN2B、ERRFl1、FRS2、INPP4B、MDM4、PAK3、RAD51、SPOP、BCL6、CDKN2C、ESR1、FUBP1、IRF2、MED12、PALB2、RAF1、SPTA1、BCOR、CEBPA、EZH2、GABRA6、IRF4、MEF2B、PARK2、RANBP2、SRC、BCORL1、CHD2、FAM46C、GATA1、IRS2、MEN1、PAX5、RARA、STAG2、BLM、CHD4、FANCA、GATA2、JAK1、MET、PBRM1、RB1、STAT3及其任何组合。
39.根据权利要求1至38中任一项所述的方法，其中通过
Figure FDA0003362764120000061
Figure FDA0003362764120000062
CDXTM测定来测量所述TMB状态。
40.根据权利要求1至39中任一项所述的方法，所述方法还包括鉴定ETV4、TMPRSS2、ETV5、BCR、ETV1、ETV6和MYB中的一种或多种中的基因组改变。
41.根据权利要求1至40中任一项所述的方法，其中所述肿瘤具有高新抗原负荷。
42.根据权利要求1至41中任一项所述的方法，其中所述受试者具有增加的T细胞库。
43.根据权利要求1至42中任一项所述的方法，其中所述抗PD-1抗体与纳武单抗交叉竞争与人PD-1的结合。
44.根据权利要求1至43中任一项所述的方法，其中所述抗PD-1抗体与纳武单抗结合相同的表位。
45.根据权利要求1至44中任一项所述的方法，其中所述抗PD-1抗体是嵌合、人源化或人单克隆抗体或其一部分。
46.根据权利要求1至45中任一项所述的方法，其中所述抗PD-1抗体包含人IgG1或IgG4同种型的重链恒定区。
47.根据权利要求1至46中任一项所述的方法，其中所述抗PD-1抗体是纳武单抗。
48.根据权利要求1至46中任一项所述的方法，其中所述抗PD-1抗体是派姆单抗。
49.根据权利要求1至48中任一项所述的方法，其中将所述抗PD-1抗体以范围从至少约0.1mg/kg至至少约10.0mg/kg体重的剂量大约每1、2或3周施用一次。
50.根据权利要求49所述的方法，其中将所述抗PD-1抗体以至少约3mg/kg体重的剂量大约每2周施用一次。
51.根据权利要求1至48中任一项所述的方法，其中将所述抗PD-1抗体或其抗原结合部分以平剂量施用。
52.根据权利要求1至48和51中任一项所述的方法，其中将所述抗PD-1抗体或其抗原结合部分以如下平剂量施用：至少约200、至少约220、至少约240、至少约260、至少约280、至少约300、至少约320、至少约340、至少约360、至少约380、至少约400、至少约420、至少约440、至少约460、至少约480、至少约500或至少约550mg。
53.根据权利要求1至48、51和52中任一项所述的方法，其中将所述抗PD-1抗体或其抗原结合部分以约240mg的平剂量施用。
54.根据权利要求1至48、51和52中任一项所述的方法，其中将所述抗PD-1抗体或其抗原结合部分以约480mg的平剂量施用。
55.根据权利要求1至48和51至54中任一项所述的方法，其中将所述抗PD-1抗体或其抗原结合部分以平剂量大约每1、2、3或4周施用一次。
56.根据权利要求1至48、51、52和55中任一项所述的方法，其中将所述抗PD-1抗体或其抗原结合部分以约240mg的平剂量大约每两周施用一次。
57.根据权利要求1至48、51和52中任一项所述的方法，其中将所述抗PD-1抗体或其抗原结合部分以约480mg的平剂量大约每四周施用一次。
58.根据权利要求1至57中任一项所述的方法，其中只要观察到临床益处就施用所述抗PD-1抗体，或直到发生不可管控的毒性或疾病进展。
59.根据权利要求1至58中任一项所述的方法，其中将所述抗PD-1抗体配制用于静脉内施用。
60.根据权利要求1至59中任一项所述的方法，其中将所述抗PD-1抗体以亚治疗剂量施用。
61.根据权利要求1至60中任一项所述的方法，所述方法还包括施用与细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)特异性结合的抗体或其抗原结合片段(“抗CTLA-4抗体”)。
62.根据权利要求61所述的方法，其中所述抗CTLA-4抗体与伊匹单抗或曲美木单抗交叉竞争与人CTLA-4的结合。
63.根据权利要求61或62所述的方法，其中所述抗CTLA-4抗体与伊匹单抗或曲美木单抗结合相同的表位。
64.根据权利要求61至63中任一项所述的方法，其中所述抗CTLA-4抗体是伊匹单抗。
65.根据权利要求61至63中任一项所述的方法，其中所述抗CTLA-4抗体是曲美木单抗。
66.根据权利要求61至65中任一项所述的方法，其中将所述抗CTLA-4抗体以范围从0.1mg/kg至20.0mg/kg体重的剂量每2、3、4、5、6、7或8周施用一次。
67.根据权利要求61至66中任一项所述的方法，其中将所述抗CTLA-4抗体以1mg/kg体重的剂量每6周施用一次。
68.根据权利要求61至66中任一项所述的方法，其中将所述抗CTLA-4抗体以1mg/kg体重的剂量每4周施用一次。
69.根据权利要求61至65中任一项所述的方法，其中将所述抗CTLA-4抗体以平剂量施用。
70.根据权利要求69所述的方法，其中将所述抗CTLA-4抗体以如下平剂量施用：至少约40mg、至少约50mg、至少约60mg、至少约70mg、至少约80mg、至少约90mg、至少约100mg、至少约110mg、至少约120mg、至少约130mg、至少约140mg、至少约150mg、至少约160mg、至少约170mg、至少约180mg、至少约190mg或至少约200mg。
71.根据权利要求69或70所述的方法，其中将所述抗CLTA-4抗体以平剂量大约每2、3、4、5、6、7或8周施用一次。
72.根据权利要求1至71中任一项所述的方法，其中所述肿瘤源自选自以下的癌症：肝细胞癌、胃食管癌、黑色素瘤、膀胱癌、肺癌、肾癌、头颈癌、结肠癌及其任何组合。
73.根据权利要求1至72中任一项所述的方法，其中所述肿瘤源自肝细胞癌。
74.根据权利要求1至72中任一项所述的方法，其中所述肿瘤源自胃食管癌。
75.根据权利要求1至72中任一项所述的方法，其中所述肿瘤源自黑色素瘤。
76.根据权利要求1至75中任一项所述的方法，其中所述肿瘤是复发性的。
77.根据权利要求1至76中任一项所述的方法，其中所述肿瘤是难治性的。
78.根据权利要求1至77中任一项所述的方法，其中所述肿瘤在包括施用至少一种抗癌剂的至少一种先前疗法后是难治性的。
79.根据权利要求78所述的方法，其中所述至少一种抗癌剂包括标准护理疗法。
80.根据权利要求78或79所述的方法，其中所述至少一种抗癌剂包括免疫疗法。
81.根据权利要求1至80中任一项所述的方法，其中所述肿瘤是局部晚期的。
82.根据权利要求1至81中任一项所述的方法，其中所述肿瘤是转移性的。
83.根据权利要求1至82中任一项所述的方法，其中所述施用治疗所述肿瘤。
84.根据权利要求1至83中任一项所述的方法，其中所述施用减小所述肿瘤的大小。
85.根据权利要求84所述的方法，其中与所述施用前的肿瘤大小相比，所述肿瘤的大小减小至少约10％、约20％、约30％、约40％或约50％。
86.根据权利要求1至85中任一项所述的方法，其中所述受试者在所述初始施用后展现出至少约一个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约一年、至少约十八个月、至少约两年、至少约三年、至少约四年或至少约五年的无进展存活期。
87.根据权利要求1至86中任一项所述的方法，其中所述受试者在所述施用后展现出疾病稳定。
88.根据权利要求1至86中任一项所述的方法，其中所述受试者在所述施用后展现出部分反应。
89.根据权利要求1至86中任一项所述的方法，其中所述受试者在所述施用后展现出完全反应。
90.一种用于治疗患有肿瘤的受试者的试剂盒，所述试剂盒包含：
(a)剂量范围为从约4mg至约500mg的抗PD-1抗体；以及
(b)用于在根据权利要求1至89中任一项所述的方法中使用所述抗PD-1抗体的说明书。
91.根据权利要求90所述的试剂盒，所述试剂盒还包含抗CTLA-4抗体。
92.根据权利要求90或91所述的试剂盒，所述试剂盒还包含抗PD-L1抗体。
93.根据权利要求90至92中任一项所述的试剂盒，所述试剂盒还包含综合基因组谱分析测定。
94.根据权利要求93所述的试剂盒，其中所述综合基因组谱分析测定是
Figure FDA0003362764120000101
CDXTM基因组谱分析测定。
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