JP2022526960A - 腫瘍を処置する方法 - Google Patents

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Abstract

本発明が腫瘍を有する対象を処置する方法であって、対象に治療有効量の抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合部分または抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、ここで、対象は、高炎症性遺伝子シグネチャースコアおよび高腫瘍変異負荷(ＴＭＢ)状態を有する腫瘍を有するとして同定されるものである、方法を提供する。ある実施態様において、高炎症性遺伝子シグネチャースコアが対象から得た腫瘍サンプルにおける炎症性遺伝子の一団の発現の測定により決定し、ここで、炎症性遺伝子パネルがＣＤ２７４(ＰＤ－Ｌ１)、ＣＤ８Ａ、ＬＡＧ３およびＳＴＡＴ１を含む。

Description

関連出願の相互参照
このＰＣＴ出願は、２０１９年３月２８日出願の米国仮出願６２／８２５,５４９の利益を主張し、これは、全体として引用により本明細書に包含させる。
発明の分野
本発明は、免疫療法を使用して腫瘍を有する対象を処置する方法を提供する。
発明の背景
ヒト癌は、免疫系により認識され得る可能性のあるネオ抗原を産生する、多数の遺伝的および後成的変更を抱える(Sjoblom et al., Science (2006) 314(5797):268-274)。ＴおよびＢリンパ球からなる適応免疫系は強力な抗癌性を有し、多様な腫瘍抗原に応答するための広い能力および優れた特異性を備える。さらに、免疫系は、相当な可塑性および記憶成分を示す。適応免疫系のこれらの特質全ての利用の成功は、免疫療法を全癌処置モダリティの中で特有のものとする。
現在まで、癌免疫療法は、活性化エフェクター細胞の養子移入、関連抗原に対する免疫化またはサイトカインなどの非特異的免疫刺激剤の提供により、抗腫瘍免疫応答を増強するアプローチがかなり集中的に取り組まれている。しかしながら、ここ１０年、特異的免疫チェックポイント経路阻害剤の開発のための集中的な取り組みが、プログラム死－１(ＰＤ－１)受容体に特異的に結合し、阻害性ＰＤ－１／ＰＤ－１リガンド経路を遮断するニボルマブおよびペムブロリズマブ(以前はランブロリズマブ; USAN Council Statement, 2013)などの抗体の開発を含む、新規癌処置のための免疫療法アプローチを提供し始めている(Topalian et al., 2012a, b; Topalian et al., 2014; Hamid et al., 2013; Hamid and Carvajal, 2013; McDermott and Atkins, 2013)。
ＰＤ－１は、活性化ＴおよびＢ細胞により発現され、免疫抑制に介在する重要な免疫チェックポイント受容体である。ＰＤ－１は、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ－４、ＩＣＯＳ、ＰＤ－１およびＢＴＬＡを含む受容体のＣＤ２８ファミリーのメンバーである。抗原提示細胞および多くのヒト癌で発現され、ＰＤ－１への結合によりＴ細胞活性化およびサイトカイン分泌を下方制御することが示されている、プログラム死リガンド－１(ＰＤ－Ｌ１)およびプログラム死リガンド－２(ＰＤ－Ｌ２)の２つのＰＤ－１に対する細胞表面糖タンパク質リガンドが同定されている。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用の阻害は、前臨床モデルで強力な抗腫瘍活性に介在し(米国特許８,００８,４４９および７,９４３,７４３)、癌処置のためのＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用の抗体阻害剤の使用は、臨床治験に入っている(Brahmer et al., 2010; Topalian et al., 2012a; Topalian et al., 2014; Hamid et al., 2013; Brahmer et al., 2012; Flies et al., 2011; Pardoll, 2012; Hamid and Carvajal, 2013)。
ニボルマブ(以前は５Ｃ４、ＢＭＳ－９３６５５８、ＭＤＸ－１１０６またはＯＮＯ－４５３８と命名)は、ＰＤ－１リガンド(ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２)との相互作用を選択的に防止し、それにより抗腫瘍Ｔ細胞機能の下方制御を遮断する、完全ヒトＩｇＧ４(Ｓ２２８Ｐ)ＰＤ－１免疫チェックポイント阻害剤抗体である(米国特許８,００８,４４９; Wang et al., 2014)。ニボルマブは、腎細胞癌(腎腺癌または副腎腫)、黒色腫および非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)を含む、多様な進行した固形腫瘍に活性を示している(Topalian et al., 2012a; Topalian et al., 2014; Drake et al., 2013; WO 2013/173223)。
免疫系および免疫療法に対する応答は複雑である。さらに、抗癌剤は、特有の患者の特徴に基づき、有効性が変わり得る。従って、特定の抗癌剤に応答する可能性がより高い患者を同定し、故に、癌と診断された患者の臨床結果を改善する、標的化治療戦略の必要がある。
発明の概要
本発明のある態様は、腫瘍を有すると診断されたヒト対象を処置する方法であって、(ｉ)(ａ)高炎症性シグネチャースコアおよび(ｂ)試験した遺伝子のメガベースあたり少なくとも約１０個の変異の腫瘍変異負荷(ＴＭＢ)状態を示す対象を同定し；そして(ii)対象に抗ＰＤ－１抗体を投与することを含み；ここで、炎症性シグネチャースコアは、対象から得た腫瘍サンプルにおける炎症性遺伝子の一団(「炎症性遺伝子パネル」)の発現の測定により決定し；そして、炎症性遺伝子パネルはＣＤ２７４(ＰＤ－Ｌ１)、ＣＤ８Ａ、ＬＡＧ３およびＳＴＡＴ１を含むものである、方法に関する。
本発明のある態様は、腫瘍を有すると診断されたヒト対象を処置する方法であって、対象に抗ＰＤ－１抗体を投与することを含み、ここで、対象を、投与前に(ｉ)高炎症性シグネチャースコアおよび(ii)試験した遺伝子のメガベースあたり少なくとも約１０個の変異の腫瘍変異負荷(ＴＭＢ)状態を示すとして同定し；ここで、炎症性シグネチャースコアは、対象から得た腫瘍サンプルにおける炎症性遺伝子の一団(「炎症性遺伝子パネル」)の発現の測定により決定し；そして、炎症性遺伝子パネルはＣＤ２７４(ＰＤ－Ｌ１)、ＣＤ８Ａ、ＬＡＧ３およびＳＴＡＴ１を含むものである、方法に関する。
ある実施態様において、方法は、さらに投与前に対象から得た生物学的サンプルのＴＭＢ状態を測定することを含む。
本発明のある態様は、抗ＰＤ－１抗体処置に適する腫瘍を有するヒト対象を同定する方法であって、(ｉ)(ａ)対象から得た腫瘍サンプルの炎症性シグネチャースコアおよび(ｂ)対象から得た生物学的サンプルのＴＭＢ状態を測定し、(ii)対象が高炎症性シグネチャースコアおよび試験したゲノムのメガベースあたり少なくとも約１０個の変異を含むＴＭＢ状態を示すならば、対象に抗ＰＤ－１抗体を投与することを含み；ここで、炎症性シグネチャースコアは、対象から得た腫瘍サンプルにおける炎症性遺伝子の一団(「炎症性遺伝子パネル」)の発現の測定により決定し；そして、炎症性遺伝子パネルはＣＤ２７４(ＰＤ－Ｌ１)、ＣＤ８Ａ、ＬＡＧ３およびＳＴＡＴ１を含むものである、方法に関する。
ある実施態様において、炎症性遺伝子パネルは約２０未満、約１８未満、約１５未満、約１３未満、約１０未満、約９未満、約８未満、約７未満、約６未満または約５未満の炎症性遺伝子からなる。ある実施態様において、炎症性遺伝子パネルは、本質的に(ｉ)ＣＤ２７４(ＰＤ－Ｌ１)、ＣＤ８Ａ、ＬＡＧ３およびＳＴＡＴ１および(ii)１個の付加的炎症性遺伝子、２個の付加的炎症性遺伝子、３個の付加的炎症性遺伝子、４個の付加的炎症性遺伝子、５個の付加的炎症性遺伝子、６個の付加的炎症性遺伝子、７個の付加的炎症性遺伝子、８個の付加的炎症性遺伝子、９個の付加的炎症性遺伝子、１０個の付加的炎症性遺伝子、１１個の付加的炎症性遺伝子、１２個の付加的炎症性遺伝子、１３個の付加的炎症性遺伝子、１４個の付加的炎症性遺伝子または１５個の付加的炎症性遺伝子からなる。
ある実施態様において、付加的炎症性遺伝子は、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＲ５、ＣＤ２７、ＣＤ２７４、ＣＤ２７６、ＣＭＫＬＲ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＲ６、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＫ、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＯＡ、ＨＬＡ－ＤＯＢ、ＨＬＡ－ＤＱＡ１、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、ＨＬＡ－Ｅ、ＩＣＯＳ、ＩＤＯ１、ＩＦＮＧ、ＩＲＦ１、ＮＫＧ７、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＰＲＦ１、ＰＳＭＢ１０、ＴＩＧＩＴおよびこれらの何れかの組み合わせからなる群から選択される。
ある実施態様において、炎症性遺伝子パネルは、本質的にＣＤ２７４(ＰＤ－Ｌ１)、ＣＤ８Ａ、ＬＡＧ３およびＳＴＡＴ１からなる。ある実施態様において、炎症性遺伝子パネルはＣＤ２７４(ＰＤ－Ｌ１)、ＣＤ８Ａ、ＬＡＧ３およびＳＴＡＴ１からなる。
ある実施態様において、高炎症性シグネチャースコアは、平均炎症性シグネチャースコアより高い炎症性シグネチャースコアにより特徴づけられ、ここで、平均炎症性シグネチャースコアは、腫瘍を有する対象集団から得た腫瘍サンプルにおける該炎症性遺伝子の一団の発現を平均化することにより決定される。
ある実施態様において、平均炎症性シグネチャースコアは、対象の集団から得た腫瘍サンプルにおける該炎症性遺伝子の一団の発現を平均化することにより決定される。
ある実施態様において、高炎症性シグネチャースコアは、平均炎症性シグネチャースコアより少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約１００％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１５０％、少なくとも約１７５％、少なくとも約２００％、少なくとも約２２５％、少なくとも約２５０％、少なくとも約２７５％または少なくとも約３００％高い炎症性シグネチャースコアにより特徴づけられる。ある実施態様において、高炎症性シグネチャースコアは、平均炎症性シグネチャースコアより少なくとも約５０％高い炎症性シグネチャースコアにより特徴づけられる。ある実施態様において、高炎症性シグネチャースコアは、平均炎症性シグネチャースコアより少なくとも約７５％高い炎症性シグネチャースコアにより特徴づけられる。
ある実施態様において、腫瘍サンプルは、腫瘍組織生検サンプルである。ある実施態様において、腫瘍サンプルは、ホルマリン固定、パラフィン包埋腫瘍組織または新鮮凍結腫瘍組織である。ある実施態様において、炎症性遺伝子パネルにおける炎症性遺伝子の発現は、炎症性遺伝子ｍＲＮＡの存在、炎症性遺伝子によりコードされるタンパク質の存在または両者により決定される。ある実施態様において、炎症性遺伝子ｍＲＮＡの存在は、逆転写酵素ＰＣＲを使用して決定される。ある実施態様において、炎症性遺伝子によりコードされるタンパク質の存在は、ＩＨＣアッセイを使用して決定される。ある実施態様において、ＩＨＣアッセイは、自動化ＩＨＣアッセイである。
ある実施態様において、ＴＭＢ状態は、腫瘍における核酸を配列決定し、配列決定した核酸のゲノム変化を同定することにより、決定する。ある実施態様において、ゲノム変化は１以上の体細胞変異を含む。ある実施態様において、ゲノム変化は１以上の非同義変異を含む。ある実施態様において、ゲノム変化は１以上のミスセンス変異を含む。ある実施態様において、ゲノム変化は塩基対置換、塩基対挿入、塩基対欠失、コピー数変化(ＣＮＡ)、遺伝子再配列およびこれらの何れかの組み合わせからなる群から選択される１以上の変化を含む。
ある実施態様において、腫瘍のＴＭＢ状態は、FOUNDATIONONE(登録商標)CDXTMアッセイにより測定して、試験したゲノムのメガベースあたり少なくとも１０個の変異、少なくとも約１１個の変異、少なくとも約１２個の変異、少なくとも約１３個の変異、少なくとも約１４個の変異、少なくとも約１５個の変異、少なくとも約１６個の変異、少なくとも約１７個の変異、少なくとも約１８個の変異、少なくとも約１９個の変異、少なくとも約２０個の変異、少なくとも約２１個の変異、少なくとも約２２個の変異、少なくとも約２３個の変異、少なくとも約２４個の変異、少なくとも約２５個の変異、少なくとも約２６個の変異、少なくとも約２７個の変異、少なくとも約２８個の変異、少なくとも約２９個の変異または少なくとも約３０個の変異を含む。
ある実施態様において、生物学的サンプルは、腫瘍組織生検サンプルである。ある実施態様において、腫瘍組織は、ホルマリン固定、パラフィン包埋腫瘍組織または新鮮凍結腫瘍組織である。ある実施態様において、生物学的サンプルは液体生検サンプルである。ある実施態様において、生物学的サンプルは、血液、血清、血漿、ｅｘｏＲＮＡ、循環腫瘍細胞、ｃｔＤＮＡおよびｃｆＤＮＡの１以上を含む。
ある実施態様において、ＴＭＢ状態はゲノムシーケンシングにより決定する。ある実施態様において、ＴＭＢ状態はエキソームシーケンシングにより決定する。ある実施態様において、ＴＭＢ状態はゲノムプロファイリングにより決定する。
ある実施態様において、ゲノムプロファイルは、少なくとも約２０個の遺伝子、少なくとも約３０個の遺伝子、少なくとも約４０個の遺伝子、少なくとも約５０個の遺伝子、少なくとも約６０個の遺伝子、少なくとも約７０個の遺伝子、少なくとも約８０個の遺伝子、少なくとも約９０個の遺伝子、少なくとも約１００個の遺伝子、少なくとも約１１０個の遺伝子、少なくとも約１２０個の遺伝子、少なくとも約１３０個の遺伝子、少なくとも約１４０個の遺伝子、少なくとも約１５０個の遺伝子、少なくとも約１６０個の遺伝子、少なくとも約１７０個の遺伝子、少なくとも約１８０個の遺伝子、少なくとも約１９０個の遺伝子、少なくとも約２００個の遺伝子、少なくとも約２１０個の遺伝子、少なくとも約２２０個の遺伝子、少なくとも約２３０個の遺伝子、少なくとも約２４０個の遺伝子、少なくとも約２５０個の遺伝子、少なくとも約２６０個の遺伝子、少なくとも約２７０個の遺伝子、少なくとも約２８０個の遺伝子、少なくとも約２９０個の遺伝子、少なくとも約３００個の遺伝子、少なくとも約３０５個の遺伝子、少なくとも約３１０個の遺伝子、少なくとも約３１５個の遺伝子、少なくとも約３２０個の遺伝子、少なくとも約３２５個の遺伝子、少なくとも約３３０個の遺伝子、少なくとも約３３５個の遺伝子、少なくとも約３４０個の遺伝子、少なくとも約３４５個の遺伝子、少なくとも約３５０個の遺伝子、少なくとも約３５５個の遺伝子、少なくとも約３６０個の遺伝子、少なくとも約３６５個の遺伝子、少なくとも約３７０個の遺伝子、少なくとも約３７５個の遺伝子、少なくとも約３８０個の遺伝子、少なくとも約３８５個の遺伝子、少なくとも約３９０個の遺伝子、少なくとも約３９５個の遺伝子または少なくとも約４００個の遺伝子を含む。ある実施態様において、ゲノムプロファイルは少なくとも約２６５個の遺伝子を含む。ある実施態様において、ゲノムプロファイルは少なくとも約３１５個の遺伝子を含む。ある実施態様において、ゲノムプロファイルは少なくとも約３５４個の遺伝子を含む。
ある実施態様において、ゲノムプロファイルは、ＡＢＬ１、ＢＲＡＦ、ＣＨＥＫ１、ＦＡＮＣＣ、ＧＡＴＡ３、ＪＡＫ２、ＭＩＴＦ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２(ＰＤ－Ｌ２)、ＲＢＭ１０、ＳＴＡＴ４、ＡＢＬ２、ＢＲＣＡ１、ＣＨＥＫ２、ＦＡＮＣＤ２、ＧＡＴＡ４、ＪＡＫ３、ＭＬＨ１、ＰＤＧＦＲＡ、ＲＥＴ、ＳＴＫ１１、ＡＣＶＲ１Ｂ、ＢＲＣＡ２、ＣＩＣ、ＦＡＮＣＥ、ＧＡＴＡ６、ＪＵＮ、ＭＰＬ、ＰＤＧＦＲＢ、ＲＩＣＴＯＲ、ＳＵＦＵ、ＡＫＴ１、ＢＲＤ４、ＣＲＥＢＢＰ、ＦＡＮＣＦ、ＧＩＤ４(Ｃ１７ｏｒｆ ３９)、ＫＡＴ６Ａ(ＭＹＳＴ ３)、ＭＲＥ １１Ａ、ＰＤＫ１、ＲＮＦ４３、ＳＹＫ、ＡＫＴ２、ＢＲＩＰ１、ＣＲＫＬ、ＦＡＮＣＧ、ＧＬｌ１、ＫＤＭ５Ａ、ＭＳＨ２、ＰＩＫ３Ｃ２Ｂ、ＲＯＳ１、ＴＡＦ１、ＡＫＴ３、ＢＴＧ１、ＣＲＬＦ２、ＦＡＮＣＬ、ＧＮＡ１１、ＫＤＭ５Ｃ、ＭＳＨ６、ＰＩＫ３ＣＡ、ＲＰＴＯＲ、ＴＢＸ３、ＡＬＫ、ＢＴＫ、ＣＳＦ１Ｒ、ＦＡＳ、ＧＮＡ１３、ＫＤＭ６Ａ、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＲＵＮＸ１、ＴＥＲＣ、ＡＭＥＲ１(ＦＡＭ１２３Ｂ)、Ｃ１１ｏｒｆ ３０(ＥＭＳＹ)、ＣＴＣＦ、ＦＡＴ１、ＧＮＡＱ、ＫＤＲ、ＭＵＴＹＨ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＲＵＮＸ１Ｔ１、ＴＥＲＴ(プロモーターのみ)、ＡＰＣ、ＣＡＲＤ１１、ＣＴＮＮＡ１、ＦＢＸＷ７、ＧＮＡＳ、ＫＥＡＰ１、ＭＹＣ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＳＤＨＡ、ＴＥＴ２、ＡＲ、ＣＢＦＢ、ＣＴＮＮ Ｂ１、ＦＧＦ１０、ＧＰＲ１２４、ＫＥＬ、ＭＹＣＬ(ＭＹＣ Ｌ１)、ＰＩＫ３Ｒ２、ＳＤＨＢ、ＴＧＦＢＲ２、ＡＲＡＦ、ＣＢＬ、ＣＵＬ３、ＦＧＦ１４、ＧＲＩＮ２Ａ、ＫＩＴ、ＭＹＣＮ、ＰＬＣＧ２、ＳＤＨＣ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＡＲＦＲＰ１、ＣＣＮＤ１、ＣＹＬＤ、ＦＧＦ１９、ＧＲＭ３、ＫＬＨＬ６、ＭＹＤ８８、ＰＭＳ２、ＳＤＨＤ、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＡＲＩＤ１Ａ、ＣＣＮＤ２、ＤＡＸＸ、ＦＧＦ２３、ＧＳＫ３Ｂ、ＫＭＴ２Ａ(ＭＬＬ)、ＮＦ１、ＰＯＬＤ１、ＳＥＴＤ２、ＴＯＰ１、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＣＣＮＤ３、ＤＤＲ２、ＦＧＦ３、Ｈ３Ｆ３Ａ、ＫＭＴ２Ｃ(ＭＬＬ３)、ＮＦ２、ＰＯＬＥ、ＳＦ３Ｂ１、ＴＯＰ２Ａ、ＡＲＩＤ２、ＣＣＮＥ１、ＤＩＣＥＲ１、ＦＧＦ４、ＨＧＦ、ＫＭＴ２Ｄ(ＭＬＬ２)、ＮＦＥ２Ｌ２、ＰＰＰ２Ｒ１Ａ、ＳＬＩＴ２、ＴＰ５３、ＡＳＸＬ１、ＣＤ２７４(ＰＤ－Ｌ１)、ＤＮＭＴ３Ａ、ＦＧＦ６、ＨＮＦ１Ａ、ＫＲＡＳ、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＲＤＭ１、ＳＭＡＤ２、ＴＳＣ１、ＡＴＭ、ＣＤ７９Ａ、ＤＯＴ１Ｌ、ＦＧＦＲ１、ＨＲＡＳ、ＬＭＯ１、ＮＫＸ２－１、ＰＲＥＸ２、ＳＭＡＤ３、ＴＳＣ２、ＡＴＲ、ＣＤ７９Ｂ、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ２、ＨＳＤ３Ｂ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＮＯＴＣＨ１、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＴＳＨＲ、ＡＴＲＸ、ＣＤＣ７３、ＥＰ３００、ＦＧＦＲ３、ＨＳＰ９０ＡＡ１、ＬＹＮ、ＮＯＴＣＨ２、ＰＲＫＣＩ、ＳＭＡＲＣＡ４、Ｕ２ＡＦ１、ＡＵＲＫＡ、ＣＤＨ１、ＥＰＨＡ３、ＦＧＦＲ４、ＩＤＨ１、ＬＺＴＲ１、ＮＯＴＣＨ３、ＰＲＫＤＣ、ＳＭＡＲＣＢ１、ＶＥＧＦＡ、ＡＵＲＫＢ、ＣＤＫ１２、ＥＰＨＡ５、ＦＨ、ＩＤＨ２、ＭＡＧＩ２、ＮＰＭ１、ＰＲＳＳ８、ＳＭＯ、ＶＨＬ、ＡＸＩＮ１、ＣＤＫ４、ＥＰＨＡ７、ＦＬＣＮ、ＩＧＦ１Ｒ、ＭＡＰ２Ｋ１(ＭＥＫ１)、ＮＲＡＳ、ＰＴＣＨ１、ＳＮＣＡＩＰ、ＷＩＳＰ３、ＡＸＬ、ＣＤＫ６、ＥＰＨＢ１、ＦＬＴ１、ＩＧＦ２、ＭＡＰ２Ｋ２(ＭＥＫ２)、ＮＳＤ１、ＰＴＥＮ、ＳＯＣＳ１、ＷＴ１、ＢＡＰ１、ＣＤＫ８、ＥＲＢＢ２、ＦＬＴ３、ＩＫＢＫＥ、ＭＡＰ２Ｋ４、ＮＴＲＫ１、ＰＴＰＮ１１、ＳＯＸ１０、ＸＰＯ１、ＢＡＲＤ１、ＣＤＫＮ１Ａ、ＥＲＢＢ３、ＦＬＴ４、ＩＫＺＦ１、ＭＡＰ３Ｋ１、ＮＴＲＫ２、ＱＫＩ、ＳＯＸ２、ＺＢＴＢ２、ＢＣＬ２、ＣＤＫＮ１Ｂ、ＥＲＢＢ４、ＦＯＸＬ２、ＩＬ７Ｒ、ＭＣＬ１、ＮＴＲＫ３、ＲＡＣ１、ＳＯＸ９、ＺＮＦ２１７、ＢＣＬ２Ｌ１、ＣＤＫＮ２Ａ、ＥＲＧ、ＦＯＸＰ１、ＩＮＨＢＡ、ＭＤＭ２、ＮＵＰ９３、ＲＡＤ５０、ＳＰＥＮ、ＺＮＦ７０３、ＢＣＬ２Ｌ２、ＣＤＫＮ２Ｂ、ＥＲＲＦｌ１、ＦＲＳ２、ＩＮＰＰ４Ｂ、ＭＤＭ４、ＰＡＫ３、ＲＡＤ５１、ＳＰＯＰ、ＢＣＬ６、ＣＤＫＮ２Ｃ、ＥＳＲ１、ＦＵＢＰ１、ＩＲＦ２、ＭＥＤ１２、ＰＡＬＢ２、ＲＡＦ１、ＳＰＴＡ１、ＢＣＯＲ、ＣＥＢＰＡ、ＥＺＨ２、ＧＡＢＲＡ６、ＩＲＦ４、ＭＥＦ２Ｂ、ＰＡＲＫ２、ＲＡＮＢＰ２、ＳＲＣ、ＢＣＯＲＬ１、ＣＨＤ２、ＦＡＭ４６Ｃ、ＧＡＴＡ１、ＩＲＳ２、ＭＥＮ１、ＰＡＸ５、ＲＡＲＡ、ＳＴＡＧ２、ＢＬＭ、ＣＨＤ４、ＦＡＮＣＡ、ＧＡＴＡ２、ＪＡＫ１、ＭＥＴ、ＰＢＲＭ１、ＲＢ１、ＳＴＡＴ３およびこれらの何れかの組み合わせからなる群から選択される１以上の遺伝子を含む。ある実施態様において、ＴＭＢ状態はFOUNDATIONONE(登録商標)CDXTMアッセイにより測定される。
ある実施態様において、方法は、さらにＥＴＶ４、ＴＭＰＲＳＳ２、ＥＴＶ５、ＢＣＲ、ＥＴＶ１、ＥＴＶ６およびＭＹＢの１以上のゲノム変化の同定を含む。
ある実施態様において、腫瘍は高ネオ抗原負荷を有する。ある実施態様において、対象は増加したＴ細胞レパートリーを有している。
ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ヒトＰＤ－１への結合についてニボルマブと交差競合する。ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブと同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は、キメラ、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体またはその一部である。ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプのものである重鎖定常領域を含む。ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブである。ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体はペムブロリズマブである。
ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は少なくとも約０.１mg／kg～少なくとも約１０.０mg／kg体重を約１週間、２週間または３週毎に１回の範囲の用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は少なくとも約３mg／kg体重を約２週毎に１回の用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合部分は、均一用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合部分は、少なくとも約２００mg、少なくとも約２２０mg、少なくとも約２４０mg、少なくとも約２６０mg、少なくとも約２８０mg、少なくとも約３００mg、少なくとも約３２０mg、少なくとも約３４０mg、少なくとも約３６０mg、少なくとも約３８０mg、少なくとも約４００mg、少なくとも約４２０mg、少なくとも約４４０mg、少なくとも約４６０mg、少なくとも約４８０mg、少なくとも約５００mgまたは少なくとも約５５０mgの均一用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合部分は約２４０mgの均一用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合部分は約４８０mgの均一用量で投与される。
ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合部分は、１週、２週、３週または４週毎に１回、均一用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合部分は約２４０mgを約２週毎に１回の均一用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合部分は約４８０mgを約４週毎に１回の均一用量で投与される。
ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は、臨床的利益が観察される限りまたは管理不能な毒性もしくは疾患進行が生ずるまで投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は、静脈内投与用に製剤化される。ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は、治療量以下の用量で投与される。
ある実施態様において、方法は、細胞毒性Ｔリンパ球関連タンパク質４(ＣＴＬＡ－４)に特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメント(「抗ＣＴＬＡ－４抗体」)をさらに投与することを含む。ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、ヒトＣＴＬＡ－４への結合について、イピリムマブまたはトレメリムマブと交差競合する。ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブまたはトレメリムマブと同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体はイピリムマブである。ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体はトレメリムマブである。
ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、０.１mg／kg～２０.０mg／kg体重を２週、３週、４週、５週、６週、７週または８週毎に１回の範囲の用量で投与される。ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、１mg／kg体重を６週毎に１回の用量で投与される。ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、１mg／kg体重を４週毎に１回の用量で投与される。
ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、均一用量で投与される。ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、少なくとも約４０mg、少なくとも約５０mg、少なくとも約６０mg、少なくとも約７０mg、少なくとも約８０mg、少なくとも約９０mg、少なくとも約１００mg、少なくとも約１１０mg、少なくとも約１２０mg、少なくとも約１３０mg、少なくとも約１４０mg、少なくとも約１５０mg、少なくとも約１６０mg、少なくとも約１７０mg、少なくとも約１８０mg、少なくとも約１９０mgまたは少なくとも約２００mgの均一用量で投与される。ある実施態様において、抗ＣＬＴＡ－４抗体は約２週、３週、４週、５週、６週、７週または８週毎に１回、均一用量で投与される。
ある実施態様において、腫瘍は、肝細胞癌、胃食道癌、黒色腫、膀胱癌、肺癌、腎臓癌、頭頸部癌、結腸癌およびこれらの何れかの組み合わせからなる群から選択される癌に由来する。ある実施態様において、腫瘍は、肝細胞癌に由来する。ある実施態様において、腫瘍は、胃食道癌に由来する。ある実施態様において、腫瘍は、黒色腫に由来する。
ある実施態様において、腫瘍は再発性である。ある実施態様において、腫瘍は難治性である。ある実施態様において、腫瘍は、少なくとも１つの抗癌剤の投与を含む少なくとも１つの前治療後、難治性となる。ある実施態様において、少なくとも１つの抗癌剤は、標準治療剤を含む。ある実施態様において、少なくとも１つの抗癌剤は、免疫療法を含む。
ある実施態様において、腫瘍は、局所的に進行している。ある実施態様において、腫瘍は転移性である。
ある実施態様において、投与は、腫瘍を処置する。ある実施態様において、投与は、腫瘍のサイズを減少させる。ある実施態様において、腫瘍のサイズは、投与前の腫瘍サイズと比較して、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％または約５０％減少する。ある実施態様において、対象は、最初の投与後、少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月、少なくとも約６か月、少なくとも約７か月、少なくとも約８か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１０か月、少なくとも約１１か月、少なくとも約１年、少なくとも約１８か月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年または少なくとも約５年の無進行生存を示す。
ある実施態様において、対象は、投与後、疾患安定を示す。ある実施態様において、対象は、投与後部分応答を示す。ある実施態様において、対象は、投与後完全応答を示す。
本発明のある態様は、腫瘍を有する対象を処置するためのキットであって、(ａ)抗ＰＤ－１抗体の約４mg～約５００mgの範囲の１回量；および(ｂ)ここに開示する何れかの方法において抗ＰＤ－１抗体を使用するための指示を含む、キットに関する。ある実施態様において、キットは、さらに抗ＣＴＬＡ－４抗体を含む。ある実施態様において、キットは、さらに抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む。ある実施態様において、キットは、包括的ゲノムプロファイリングアッセイをさらに含む。ある実施態様において、ここで、包括的ゲノムプロファイリングアッセイはFOUNDATIONONE(登録商標)CDXTMゲノムプロファイリングアッセイである。
本発明の他の特徴および利点は、次の詳細な記載および限定的と解釈してはならない実施例から明らかである。本明細書をとおして引用された科学論文、新聞記事、ＧｅｎＢａｎｋエントリー、特許および特許出願を含む、全ての引用した情報の内容は、引用により明示的に本明細書に包含させる。
図１は、臨床治験ＮＣＴ０１６５８８７８における、進行肝細胞癌(ＨＣＣ)を有し、ソラフェニブ(ＳＯＲ)前処置を受けた(「ＳＯＲ経験済」)および受けていない(「ＳＯＲナイーブ」)患者における、ＮＩＶＯの有効性の探索的評価項目バイオマーカー評価についての試験デザインの略図である。
図２Ａおよび２Ｂは、全集団(図２Ａ)およびＳＯＲ経験済集団(図２Ｂ)における全対象の標的病変(％)のベースラインからの最良の減少を説明する、ウォーターフォールプロットであり、ここで、各プロットの対象は、ＰＤ－Ｌ１状態に従いラベルされる。図２Ｃおよび２Ｄは、示すとおり、腫瘍細胞ＰＤ－Ｌ１≧１％または＜１％の患者における、全集団(ＳＯＲナイーブおよびＳＯＲ経験済；図２Ｃ)およびＳＯＲ経験済集団単独(図２Ｄ)の患者の全生存期間(月)のグラフ表示である。各ＰＤ－Ｌ１群のリスクにある患者数を、ｘ軸の下に示す。
図３Ａ～３Ｄは、全集団(ＳＯＲナイーブおよびＳＯＲ経験済)について、最良総合効果と、ＣＤ３(図３Ａ)、ＣＤ４(図３Ｂ)、ＣＤ８(図３Ｃ)およびＦＯＸＰ３(図３Ｄ)から選択されるＴ細胞マーカーを発現する細胞のパーセントの相関を示すプロットである。
図４Ａ～４Ｄは、ＣＤ３(図４Ａ)、ＣＤ４(図４Ｂ)、ＣＤ８(図４Ｃ)およびＦＯＸＰ３(図４Ｄ)から選択されるＴ細胞マーカーの最低、中程度または最高レベルの発現に基づき三分位数に層化した全集団(ＳＯＲナイーブおよびＳＯＲ経験済)の全生存期間を示す、グラフ表示である。各層化群についてリスクにある患者数をｘ軸の下に示す。
図５Ａ～５Ｂは、全集団(ＳＯＲナイーブおよびＳＯＲ経験済)について、最良総合効果と、ＣＤ６８(図５Ａ)およびＣＤ１６３(図５Ｂ)から選択されるマクロファージマーカーを発現する細胞のパーセントの相関を示すプロットである。
図６Ａ～６Ｂは、ＣＤ６８(図６Ａ)およびＣＤ１６３(図６Ｂ)から選択されるＴ細胞マーカーの最低、中程度または最高レベルの発現に基づき三分位数に層化した全集団(ＳＯＲナイーブおよびＳＯＲ経験済)の全生存期間を示す、グラフ表示である。各層化群についてリスクにある患者数をｘ軸の下に示す。
図７Ａは、最良総合効果とここに記載する４－遺伝子シグネチャースコアの相関を示すプロットである。図７Ｂは、最低、中程度または最高４－遺伝子炎症性シグネチャースコアに基づき層化した全集団(ＳＯＲナイーブおよびＳＯＲ経験済)の全生存期間を示す、グラフ表示である。各層化群についてリスクにある患者数をｘ軸の下に示す。
図８は、フェーズＩ／II臨床治験ＮＣＴ０１９２８３９４における化学療法難治性胃食道癌を有する患者のイピリムマブを併用したおよび併用しないニボルマブ処置の有効性の探索的評価項目バイオマーカー評価についての試験デザインの略図である。
図９Ａ～９Ｂは、ニボルマブ３mg／kg単剤療法またはニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kg、ニボルマブ３mg／kg＋イピリムマブ１mg／kgまたはニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ１mg／kgで処置した対象について、最良総合効果と、ここに定義する腫瘍ＰＤ－Ｌ１発現(図９Ａ)およびＰＤ－Ｌ１複合陽性スコア(ＣＰＳ；図９Ｂ)の相関を示すプロットである。
図１０Ａ～１０Ｆは、示すとおり、≧１％または＜１％(図１０Ａ)、≧５％または＜５％(図１０Ｂ)、≧１０％または＜１０％(図１０Ｃ)の腫瘍ＰＤ－Ｌ１発現により層化または≧１または＜１(図１０Ｄ)、≧５または＜５(図１０Ｅ)、≧１０または＜１０(図１０Ｆ)のＰＤ－Ｌ１ ＣＰＳにより層化した、全処置アームの患者の全生存期間のグラフ表示である。各ＰＤ－Ｌ１群のリスクにある患者数を、ｘ軸の下に示す。
図１１Ａ～１１Ｄは、示すとおり、≧１％または＜１％の腫瘍ＰＤ－Ｌ１発現により層化(図１１Ａ)または≧１または＜１(図１１Ｂ)、≧５または＜５(図１１Ｃ)、≧１０または＜１０(図１１Ｄ)のＰＤ－Ｌ１ ＣＰＳにより層化した、ニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kg処置アームの患者の全生存期間のグラフ表示である。各ＰＤ－Ｌ１群のリスクにある患者数を、ｘ軸の下に示す。
図１２Ａ～１２Ｄは、最良総合効果と、ここに記載するＣＤ８ Ｔ細胞シグネチャー(図１２Ａ)、ＰＤ－Ｌ１転写物(図１２Ｂ)、Ｒｉｂａｓ １０－遺伝子シグネチャー(図１２Ｃ)および４－遺伝子炎症性シグネチャー(図１２Ｄ)の相関を示すプロットである。
図１３は、４－遺伝子免疫シグネチャーのＲＯＣ分析および利益を示す。
図１４は、ＮＣＴ０１７２１７７２およびＮＣＴ０１８４４５０５治験における切除不能ステージIIIまたはIV黒色腫を有する患者におけるニボルマブ単剤療法、イピリムマブ単剤療法およびニボルマブ／イピリムマブ組み合わせ治療の有効性の探索的評価項目バイオマーカー評価の試験デザインの略図である。
図１５Ａ～１５Ｄは、ＮＣＴ０１７２１７７２(図１５Ａ～１５Ｂ)およびＮＣＴ０１８４４５０５(図１５Ｃ～１５Ｄ)からの治療企図解析対象(ＩＴＴ)集団の主要知見、無進行生存(ＰＦＳ；図１５Ａおよび１５Ｃ)および全生存期間(ＯＳ；図１５Ｂおよび１５Ｄ)のカプラン・マイヤープロットである。
図１６Ａ～１６Ｃは、ＮＣＴ０１７２１７７２におけるニボルマブまたはダカルバジンで処置し、ＴＭＢについて評価した(図１６Ａ)；またはＮＣＴ０１８４４５０５におけるニボルマブ＋イピリムマブ組み合わせ治療、ニボルマブ単剤療法またはイピリムマブ単剤療法で処置し、ＴＭＢ(図１６Ｂ)または４－遺伝子シグネチャースコア(図１６Ｃ)について評価した対象のサンプルディスポジションを示す棒グラフである。各群の総数を各バーの上に示す。
図１７は、ＮＣＴ０１８４４５０５治験においてニボルマブ／イピリムマブ組み合わせ治療、ニボルマブ単剤療法またはイピリムマブ単剤療法を投与された対象における、最良総合効果と、ここに記載する４－遺伝子炎症性シグネチャースコアの相関を示す、プロットである。
図１８Ａ～１８Ｃは、ニボルマブ／イピリムマブ組み合わせ治療(図１８Ａ)、ニボルマブ単剤療法(図１８Ｂ)またはイピリムマブ単剤療法(図１８Ｃ)を投与された対象の無進行生存を示すグラフ表示であり、ここで、対象は、高４－遺伝子炎症性シグネチャースコア(「高ＩＳＳ」)または低４－遺伝子炎症性シグネチャースコア(「低ＩＳＳ」)により層化される。各層化群についてリスクにある患者数をｘ軸の下に示す。図１８Ｄは、対応するハザード比を示す。
図１９Ａ～１９Ｃは、ニボルマブ／イピリムマブ組み合わせ治療(図１９Ａ)、ニボルマブ単剤療法(図１９Ｂ)またはイピリムマブ単剤療法(図１９Ｃ)を投与された対象の全生存期間(ＯＳ)を示すグラフ表示であり、ここで、対象は、高４－遺伝子炎症性シグネチャースコア(「高ＩＳＳ」)または低４－遺伝子炎症性シグネチャースコア(「低ＩＳＳ」)を有することに基づく。各層化群についてリスクにある患者数をｘ軸の下に示す。図１９Ｄは、対応するハザード比を示す。
図２０は、ＮＣＴ０１８４４５０５治験でニボルマブ単剤療法またはダカルバジンを投与された対象における、ここに記載する、最良総合効果とＴＭＢの関係を示す、プロットである。
図２１Ａ～２１Ｂは、ニボルマブ単剤療法(図２１Ａ)またはダカルバジン(図２１Ｂ)を投与された対象の無進行生存を示すグラフ表示であり、ここで、対象は高ＴＭＢ(「ＴＭＢ高」)または低ＴＭＢ(「ＴＭＢ低」)により層化される。各層化群についてリスクにある患者数をｘ軸の下に示す。図２１Ｃは、対応するハザード比を示す。
図２２Ａ～２２Ｂは、ニボルマブ単剤療法(図２２Ａ)またはダカルバジン(図２２Ｂ)を投与された対象の全生存期間を示すグラフ表示であり、ここで、対象は高ＴＭＢ(「ＴＭＢ高」)または低ＴＭＢ(「ＴＭＢ低」)により層化される。各層化群についてリスクにある患者数をｘ軸の下に示す。図２２Ｃは、対応するハザード比を示す。
図２３は、ＮＣＴ０１８４４５０５治験でニボルマブ／イピリムマブ組み合わせ治療、ニボルマブ単剤療法またはイピリムマブ単剤療法を投与された対象における、ここに記載する、最良総合効果とＴＭＢの関係を示す、プロットである。
図２４Ａ～２４Ｃは、ニボルマブ／イピリムマブ組み合わせ治療(図２４Ａ)、ニボルマブ単剤療法(図２４Ｂ)またはイピリムマブ単剤療法(図２４Ｃ)を投与された対象の無進行生存を示すグラフ表示であり、ここで、対象は高ＴＭＢ(「ＴＭＢ高」)または低ＴＭＢ(「ＴＭＢ低」)により層化される。各層化群についてリスクにある患者数をｘ軸の下に示す。図２４Ｄは、対応するハザード比を示す。
図２５Ａ～２５Ｃは、ニボルマブ／イピリムマブ組み合わせ治療(図２５Ａ)、ニボルマブ単剤療法(図２５Ｂ)またはイピリムマブ単剤療法(図２５Ｃ)を投与された対象の全生存期間を示すグラフ表示であり、ここで、対象は高ＴＭＢ(「ＴＭＢ高」)または低ＴＭＢ(「ＴＭＢ低」)により層化される。各層化群についてリスクにある患者数をｘ軸の下に示す。図２５Ｄは、対応するハザード比を示す。
図２６Ａ～２６Ｃは、ニボルマブ／イピリムマブ組み合わせ治療(図２６Ａ)、ニボルマブ単剤療法(図２６Ｂ)またはイピリムマブ単剤療法(図２６Ｃ)を投与された対象について、４－遺伝子炎症性シグネチャースコアとＴＭＢの関係を示すスキャッタープロットである。
発明の詳細な記載
本発明は、腫瘍を有するヒト対象を処置する方法であって、(ｉ)(ａ)高炎症性シグネチャースコアおよび(ｂ)試験した遺伝子のメガベースあたり少なくとも約１０個の変異の腫瘍変異負荷(ＴＭＢ)状態を有する対象を同定し；そして(ii)対象にＰＤ－１阻害剤、例えば、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与する、方法を提供する。本発明はまた腫瘍を有するヒト対象を処置する方法であって、ＰＤ－１阻害剤、例えば、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与することを含み、ここで、対象は、投与前に(ｉ)高炎症性シグネチャースコアおよび(ii)試験した遺伝子のメガベースあたり少なくとも約１０個の変異の腫瘍変異負荷(ＴＭＢ)状態を有するとして同定されているものである、方法も提供する。ある実施態様において、方法は、さらに投与前に対象から得た生物学的サンプルのＴＭＢ状態を測定することを含む。本発明はまた、ＰＤ－１阻害剤、例えば、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体処置に適する腫瘍を有する対象を同定する方法であって、(ｉ)(ａ)対象から得た腫瘍サンプルの炎症性シグネチャースコアおよび(ｂ)対象から得た生物学的サンプルのＴＭＢ状態を測定することを含み、(ii)対象が、高炎症性シグネチャースコアおよび試験したゲノムのメガベースあたり少なくとも約１０個の変異を含むＴＭＢ状態を有するならば、対象にＰＤ－１阻害剤、例えば、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与することを含む、方法を提供する。
Ｉ. 用語
本発明がより容易に理解され得るように、まず一部用語を定義する。本明細書で使用される場合
、他に明示的にここに提示されない限り、次の用語の各々は、次に示す意味を有する。さらなる定義は、本明細書を通じて示される。
「投与する」は、当業者に知られる種々の方法および送達系の何れかを使用する、治療剤を含む組成物の対象への物理的導入をいう。免疫療法、例えば、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体のための好ましい投与経路は、例えば、注射または点滴による、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脊髄または他の非経腸投与経路を含む。ここで使用する用語「非経腸投与」は、経腸および局所投与以外の、通常、注射による投与方法を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ内、病巣内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内、硬膜外および胸骨内注射および点滴ならびにインビボエレクトロポレーションを含むが、これらに限定されない。他の非非経腸経路は、経口、局所、上皮または粘膜投与経路、例えば、鼻腔内、膣、直腸、舌下または局所を含む。投与はまた、例えば、１回、複数回および／または１回以上の長期にわたる実施もされ得る。
ここで使用する「有害事象」(ＡＥ)は、医学的処置の使用と関連する、あらゆる好ましくないおよび一般に意図しないまたは望ましくない徴候(異常検査所見を含む)、症状または疾患である。例えば、有害事象は、処置に応答した免疫系の活性化または免疫系細胞(例えば、Ｔ細胞)の拡大と関連し得る。医学的処置は１以上の関連するＡＥを有し得て、各ＡＥは同一または異なる重度のレベルであり得る。「有害事象を変える」ことができる方法の言及は、異なる処置レジメの使用と関連する１以上のＡＥの発生率および／または重度を低減する処置レジメを意味する。
「抗体」(Ａｂ)は、抗原に特異的に結合し、ジスルフィド結合により相互接続された少なくとも２つの重(Ｈ)鎖および少なくとも２つの軽(Ｌ)鎖を含む、糖タンパク質免疫グロブリンまたはその抗原結合部分を含むが、これらに限定されない。各Ｈ鎖は、重鎖可変領域(ここではＶＨと略す)および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３個の定常ドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域(ここではＶＬと略す)および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１個の定常ドメイン、ＣＬを含む。ＶＨおよびＶＬ領域は、フレームワーク領域(ＦＲ)と称されるより保存された領域が散在する、相補性決定領域(ＣＤＲ)と称する超可変性の領域にさらに細分され得る。各ＶＨおよびＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端方向で次の順番で配置された３個のＣＤＲおよび４個のＦＲを含む：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３およびＦＲ４。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域は、免疫グロブリンの、免疫系の種々の細胞(例えば、エフェクター細胞)および古典的補体系の第一成分(Ｃ１ｑ)を含む、宿主組織または因子への結合に介在し得る。それ故に、用語「抗ＰＤ－１抗体」は、ＰＤ－１に特異的に結合する２つの重鎖および２つの軽鎖を有する完全抗体および完全抗体の抗原結合部分を含む。抗原結合部分の非限定的例は、本発明の他の箇所に示す。
免疫グロブリンは、ＩｇＡ、分泌型ＩｇＡ、ＩｇＧおよびＩｇＭを含むが、これらに限定されない一般に知られるアイソタイプの何れかに由来し得る。ＩｇＧサブクラスも当業者に周知であり、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４を含むが、これらに限定されない。「アイソタイプ」は、重鎖定常領域遺伝子によりコードされる抗体クラスまたはサブクラス(例えば、ＩｇＭまたはＩｇＧ１)をいう。用語「抗体」は、例として、天然に存在するおよび天然に存在しない抗体両者；モノクローナルおよびポリクローナル抗体；キメラおよびヒト化抗体；ヒトまたは非ヒト抗体；完全合成抗体；および一本鎖抗体を含む。非ヒト抗体は、ヒトでの免疫原性を低減するために、組み換え方法によりヒト化され得る。明示せずかつ文脈から他のことが示されない限り、用語「抗体」は、上記免疫グロブリンの何れかの抗原結合フラグメントまたは抗原結合部分を含み、単価および二価フラグメントまたは一部および一本鎖抗体を含む。
「単離抗体」は、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体をいう(例えば、ＰＤ－１に特異的に結合する単離抗体は、ＰＤ－１以外の抗原に特異的に結合する抗体が実質的に含まれない)。しかしながら、ＰＤ－１に特異的に結合する単離抗体は、異なる種からのＰＤ－１分子などの他の抗原と交差反応性を有し得る。さらに、単離抗体は、他の細胞物質および／または化学物質を実質的に含まない。
用語「モノクローナル抗体」(ｍＡｂ)は、単一分子組成の抗体分子、すなわち、一次配列が本質的に同一であり、特定のエピトープに単一の結合特異性および親和性を示す、抗体分子の天然に存在しない調製物をいう。モノクローナル抗体は単離抗体の例である。モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ、組み換え、トランスジェニックまたは当業者に知られる他の技術により産生できる。
「ヒト抗体」(ＨｕＭＡｂ)は、フレームワークおよびＣＤＲ領域両者がヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域を有する抗体をいう。さらに、抗体が定常領域を含むならば、定常領域もヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する。本発明のヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によりコードされないアミノ酸残基を含み得る(例えば、インビトロでランダムまたは部位特異的変異誘発によりまたはインビボで体細胞変異により導入された変異)。しかしながら、ここで使用する用語「ヒト抗体」は、マウスなどの他の哺乳動物種の生殖系列に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列に移植された抗体を含むことを意図しない。用語「ヒト抗体」および「完全ヒト抗体」は、同義的に使用される。
「ヒト化抗体」は、非ヒト抗体のＣＤＲ外のアミノ酸の一部、大部分または全てが、ヒト免疫グロブリンに由来する対応するアミノ酸で置換された抗体をいう。ヒト化形態の抗体のある実施態様において、ＣＤＲ外のアミノ酸の一部、大部分または全てがヒト免疫グロブリンのアミノ酸で置換されており、一方ＣＤＲ内のアミノ酸の一部、大部分または全ては変わらない。特定の抗原に結合する抗体の能力を排除しない限り、アミノ酸の小さな付加、欠失、挿入、置換または修飾は許容される。「ヒト化抗体」は、元の抗体と類似する抗原特異性を保持する。
「キメラ抗体」は、可変領域がマウス抗体に由来し、定常領域がヒト抗体に由来する抗体などの、可変領域がある種由来であり、定常領域が他の種由来である抗体をいう。
「抗抗原抗体」は、抗原に特異的に結合する抗体をいう。例えば、抗ＰＤ－１抗体はＰＤ－１に特異的に結合し、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、抗ＣＴＬＡ－４抗体はＣＴＬＡ－４に特異的に結合する。
抗体の「抗原結合部分」(「抗原結合フラグメント」とも称する)は、抗体全体により結合される抗原に特異的に結合する能力を保持した、抗体の１以上のフラグメントをいう。抗体の抗原結合機能は、完全長抗体のフラグメントにより実施され得ることが示されている。抗体、例えば、ここに記載する抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体の「抗原結合部分」なる用語に含まれる結合フラグメントの例は、(ｉ)ＶＬ、ＶＨ、ＬＣおよびＣＨ１ドメインからなるＦａｂフラグメント(パパイン開裂からのフラグメント)または類似する単価フラグメント；(ii)Ｆ(ａｂ’)ヒンジ領域でジスルフィド架橋により連結された２つのＦａｂフラグメントを含む、２フラグメント(ペプシン開裂からのフラグメント)または類似する二価フラグメント；(iii)ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄフラグメント；(iv)抗体の単一アームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖフラグメント、(ｖ)ＶＨドメインからなるｄＡｂフラグメント(Ward et al., (1989) Nature 341:544-546)；(vi)単離相補性決定領域(ＣＤＲ)および(vii)所望により合成リンカーで結合されていてよい２以上の単離ＣＤＲの組み合わせを含む。さらに、Ｆｖフラグメントの２つのドメインＶＬおよびＶＨは別々の遺伝子によりコードされるが、ＶＬおよびＶＨ領域が単価分子を形成するよう対形成する単一タンパク質鎖として形成されることを可能とする、合成リンカーにより、組み換え方法を使用して結合され得る(一本鎖Ｆｖ(ｓｃＦｖ)として既知；例えば、Bird et al. (1988) Science 242:423-426;およびHuston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883参照)。このような一本鎖抗体も、抗体の「抗原結合部分」なる用語の範囲内であることが意図される。これらの抗体フラグメントは、当業者に知られる慣用の技術を使用して得られ、フラグメントはインタクト抗体と同じ方法で有用性についてスクリーニングされる。抗原結合部分は、組み換えＤＮＡ技術またはインタクト免疫グロブリンの酵素もしくは化学開裂により産生され得る。
「癌」は、体の異常細胞の制御されない増殖により特徴づけられる、広い種々の疾患の一群をいう。制御されない細胞分裂および成長分裂および成長は、近隣組織を侵襲し、リンパ系または血流を介して体の遠位部分に転移もし得る悪性腫瘍の形成をもたらす。
用語「免疫療法」は、免疫応答の誘導、増強、抑制または他の修飾を含む方法による、疾患を有するまたは疾患を発症するもしくは再発のリスクにある対象の処置をいう。対象の「処置」または「治療」は、症状、合併症または疾患と関連する状態もしくは生化学的兆候の発現、進行、進展、重症度または再発の回復、軽減、改善、阻止、減速または予防を目的とした、対象で実施されるあらゆるタイプの介入もしくは過程または活性剤の投与をいう。
「プログラム死－１」(ＰＤ－１)は、ＣＤ２８ファミリーに属する免疫阻害性受容体をいう。ＰＤ－１は、主にインビボで予め活性化されたＴ細胞で発現され、２つのリガンド、ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２に結合する。ここで使用する用語「ＰＤ－１」は、ヒトＰＤ－１(ｈＰＤ－１)、ｈＰＤ－１のバリアント、アイソフォームおよび種ホモログならびにｈＰＤ－１と少なくとも１つの共通エピトープを有するアナログを含む。完全ｈＰＤ－１配列は、GenBank Accession No. U64863下に見ることができる。
「プログラム死リガンド－１」(ＰＤ－Ｌ１)は、ＰＤ－１への結合により、Ｔ細胞活性化およびサイトカイン分泌を下方制御するＰＤ－１の２つの細胞表面糖タンパク質リガンドの一方(他方はＰＤ－Ｌ２)である。ここで使用する用語「ＰＤ－Ｌ１」は、ヒトＰＤ－Ｌ１(ｈＰＤ－Ｌ１)、ｈＰＤ－Ｌ１のバリアント、アイソフォームおよび種ホモログならびにｈＰＤ－Ｌ１と少なくとも１つの共通エピトープを有するアナログを含む。完全ｈＰＤ－Ｌ１配列は、GenBank Accession No. Q9NZQ7下に見ることができる。ヒトＰＤ－Ｌ１タンパク質は、ヒトＣＤ２７４遺伝子(NCBI Gene ID: 2912)によりコードされる。
ここで使用するＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１「阻害剤」は、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１の相互作用および／またはＰＤ－１および／またはＰＤ－Ｌ１の活性を遮断、低減または他に態様で制限するあらゆる分子いう。ある態様において、阻害剤は抗体または抗体の抗原結合フラグメントである。他の態様において、阻害剤は小分子を含む。
ここで使用する「Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ８アルファ鎖」または「ＣＤ８Ａ」は、免疫応答に関与し、外部および内部攻撃両者に対する応答における複数の機能を果たす、不可欠の膜糖タンパク質をいう。Ｔ細胞で、ＣＤ８ａは主にＭＨＣクラスＩ分子／ペプチド複合体の共受容体として機能する。ＣＤ８Ａは、Ｔ細胞受容体(ＴＣＲ)および抗原提示細胞(ＡＰＣ)により提示されるＭＨＣクラスＩタンパク質と同時に相互作用する。次に、ＣＤ８ａは、ＴＣＲ－ＣＤ３複合体の近辺にＳｒｃキナーゼＬＣＫを動員する。次いで、ＬＣＫは種々の基質のリン酸化により、種々の細胞内シグナル伝達経路を介しさせ、最終的に細胞毒性Ｔリンパ球(ＣＴＬ)のリンホカイン産生、接着および活性化に至る。この機構により、ＣＴＬが感染された細胞および腫瘍細胞を認識および排除することができる。ＮＫ細胞で、細胞表面でのＣＤ８Ａホモダイマーの存在が、複数標的細胞のコンジュゲーションおよび溶解が可能となる生存機構を提供する。ＣＤ８Ａホモダイマー分子は、活性化リンパ球の生存および記憶ＣＤ８ Ｔ細胞への分化も促進する。完全ＣＤ８ａアミノ酸配列は、UniProtKB identification number P01732のもとに入手できる。ヒトＣＤ８ａタンパク質は、ヒトＣＤ８ａ遺伝子(NCBI Gene ID: 925)によりコードされる。
ここで使用する「リンパ球活性化遺伝子－３」、「ＬＡＧ３」、「ＬＡＧ－３」または「ＣＤ２２３」は、活性化ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞ならびにＮＫおよび樹状細胞のサブセットの細胞表面に発現される、Ｉ型膜貫通タンパク質をいう。ＬＡＧ－３タンパク質は、Ｔヘルパー細胞活性化の共受容体であるＣＤ４と密接に関係する。両分子とも、４つの細胞外Ｉｇ様ドメインを有し、機能的活性にリガンド、主要組織適合遺伝子複合体(ＭＨＣ)クラスIIを必要とする。ＬＡＧ－３タンパク質は活性化Ｔ細胞の細胞表面でのみ発現され、細胞表面からのその開裂はＬＡＧ－３シグナル伝達を終結させる。ＬＡＧ－３はまたＭＨＣクラスIIに結合しない可溶性タンパク質としても見られ得る。ＬＡＧ－３はまた制御性Ｔ細胞(Ｔｒｅｇ)活性の促進ならびにＴ細胞活性化および増殖の負の制御に重要な役割を有する。天然および誘導された両者のＴｒｅｇは、最大抑制機能に必要なＬＡＧ－３発現を増加させる。完全ヒトＬＡＧ－３アミノ酸配列は、UniProtKB identification number P18627下に見ることができる。ヒトＬＡＧ－３タンパク質は、ヒトＬＡＧ３遺伝子(NCBI Gene ID: 3902)によりコードされる。
ここで使用する「シグナル伝達兼転写活性化因子１－アルファ／ベータ」または「ＳＴＡＴ１」は、インターフェロン(ＩＦＮ)、サイトカインＫＩＴＬＧ／ＳＣＦおよび他のサイトカインならびに他の増殖因子への細胞応答に介在する、シグナル伝達因子および転写活性化因子をいう。Ｉ型ＩＦＮ(ＩＦＮ－アルファおよびＩＦＮ－ベータ)の細胞表面受容体への結合後、タンパク質キナーゼを経るシグナル伝達が、Ｊａｋキナーゼ(ＴＹＫ２およびＪＡＫ１)活性化ならびにＳＴＡＴ１およびＳＴＡＴ２のチロシンリン酸化をもたらす。リン酸化ＳＴＡＴは二量体化し、ＩＳＧＦ３Ｇ／ＩＲＦ－９と結合して、核に入るＩＳＧＦ３転写因子と呼ばれる複合体を形成する。ＩＳＧＦ３はＩＦＮ刺激応答要素(ＩＳＲＥ)に結合して、細胞を抗ウイルス状態への駆動させるＩＦＮ刺激遺伝子(ＩＳＧ)の転写を活性化する。II型ＩＦＮ(ＩＦＮ－ガンマ)に応答して、ＳＴＡＴ１はチロシンおよびセリンリン酸化される。次いで、ＩＦＮ－ガンマ－活性化因子(ＧＡＦ)と称されるホモダイマーを形成し、核に移動し、ＩＦＮガンマ活性化配列(ＧＡＳ)と結合して、標的遺伝子の発現を駆動し、細胞の抗ウイルス状態を誘導する。ＳＴＡＴ１は、ＫＩＴＬＧ／ＳＣＦおよびＫＩＴシグナル伝達に応答して活性化となる。ＳＴＡＴ１は、活性化ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３およびＦＧＦＲ４に対する細胞応答にも介在し得る。完全ヒトＳＴＡＴ１アミノ酸配列は、UniProtKB identification number P42224のもとに入手し得る。ヒトＳＴＡＴ１タンパク質は、ヒトＳＴＡＴ１遺伝子(NCBI Gene ID: 6772)によりコードされる。
「細胞毒性Ｔリンパ球抗原－４」(ＣＴＬＡ－４)は、ＣＤ２８ファミリーに属する免疫阻害性受容体をいう。ＣＴＬＡ－４はインビボで排他的にＴ細胞に発現され、２つのリガンド、ＣＤ８０およびＣＤ８６(それぞれＢ７－１およびＢ７－２とも称する)に結合する。ここで使用する用語「ＣＴＬＡ－４」は、ヒトＣＴＬＡ－４(ｈＣＴＬＡ－４)、ｈＣＴＬＡ－４のバリアント、アイソフォームおよび種ホモログならびにｈＣＴＬＡ－４と少なくとも１つの共通エピトープを有するアナログを含む。完全ｈＣＴＬＡ－４配列は、GenBank Accession No. AAB59385下に見ることができる
「対象」は、あらゆるヒトまたは非ヒト動物を含む。用語「非ヒト動物」は、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌならびにマウス、ラットおよびモルモットなどの齧歯類などの脊椎動物を含むが、これらに限定されない。好ましい実施態様において、対象はヒトである。用語「対象」および「患者」は、ここでは相互交換可能に使用する。
本発明の方法および投与量に関する用語「均一用量」の使用は、患者の体重または体表面積(ＢＳＡ)に関係なく投与される用量を意味する。均一用量は、それ故に、薬剤(例えば、抗ＰＤ－１抗体)のmg／kg用量ではなく、絶対量として提供される。例えば、６０kgの人と１００kgの人は、同じ用量の抗体(例えば、２４０mgの抗ＰＤ－１抗体)を受ける。
本発明の方法に関する用語「固定用量」の使用は、単一組成物中の２以上の異なる抗体(例えば、抗ＰＤ－１抗体と抗ＣＴＬＡ－４抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体と抗ＣＴＬＡ－４抗体)が、互いに組成物中に特定の(固定)比で存在することを意味する。ある実施態様において、固定用量は、抗体の重量(例えば、mg)に基づく。ある実施態様において、固定用量は抗体の濃度(例えば、mg／ml)に基づく。ある実施態様において、比は、少なくとも約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、約１：１５、約１：２０、約１：３０、約１：４０、約１：５０、約１：６０、約１：７０、約１：８０、約１：９０、約１：１００、約１：１２０、約１：１４０、約１：１６０、約１：１８０、約１：２００、約２００：１、約１８０：１、約１６０：１、約１４０：１、約１２０：１、約１００：１、約９０：１、約８０：１、約７０：１、約６０：１、約５０：１、約４０：１、約３０：１、約２０：１、約１５：１、約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１または約２：１の第一抗体(例えば、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体)対第二抗体(例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体)のmg比である。例えば、３：１比の抗ＰＤ－１抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体は、バイアルが約２４０mgの抗ＰＤ－１抗体および８０mgの抗ＣＴＬＡ－４抗体または約３mg／mlの抗ＰＤ－１抗体および１mg／mlの抗ＣＴＬＡ－４抗体を含み得ることを意味し得る。
ここでいう用語「体重に基づく用量」は、患者に投与する用量が、患者の体重に基づき計算されることを意味する。例えば、６０kg体重の患者が３mg／kgの抗ＰＤ－１抗体を必要とするとき、投与のための抗ＰＤ－１抗体の適切な量(すなわち、１８０mg)を計算し、使用できる。
薬物または治療剤の「治療有効量」または「治療有効投与量」は、単独でまたは他の治療剤と組み合わせて使用したとき、対象を疾患発症から保護する、または疾患症状の重症度低減、無疾患症状期間の頻度および期間増加または疾患罹患による機能障害もしくは能力障害の予防により証明される、疾患退縮を促進する、薬物のあらゆる量である。治療剤が疾患退縮を促進する能力は、臨床治験中のヒト対象、ヒトにおける有効性を予測する動物モデル系またはインビトロアッセイでの薬剤の活性のアッセイにおけるなど、当業者に既知の多様な方法を使用して、評価され得る。
例として、「抗癌剤」は対象における癌退縮を促進する。好ましい実施態様において、治療有効量の薬物は、癌を排除する点まで癌退縮を促進する。「癌退縮促進」は、単独でまたは抗新生物剤との組み合わせた、有効量の薬物の投与が、腫瘍増殖もしくはサイズの低減、腫瘍壊死、少なくとも１つの疾患症状の重症度低減、無疾患症状期間の頻度および期間増加または疾患罹患による機能障害もしくは能力障害の予防をもたらすことを意味する。さらに、処置に関する用語「有効」および「有効性」は、薬理学的有効性および生理学的安全性両者を含む。薬理学的有効性は、薬物が患者における癌退縮を促進する能力をいう。生理学的安全性は、薬物の投与に起因する、細胞、臓器および／または生物レベルでの毒性または他の有害生理学的作用(有害作用)のレベルをいう。
腫瘍処置の例として、治療有効量の抗癌剤は、好ましくは、未処置対象と比較して、細胞増殖または腫瘍増殖を少なくとも約２０％、より好ましくは少なくとも約４０％、さらにより好ましくは少なくとも約６０％およびなおより好ましくは少なくとも約８０％阻害する。本発明の他の好ましい実施態様において、腫瘍退縮は、少なくとも約２０日、より好ましくは少なくとも約４０日またはさらにより好ましくは少なくとも約６０日にわたり観察され、継続し得る。治療有効性のこれらの最終的な測定値にかかわらず、免疫療法薬物の評価は、免疫関連応答パターンも参酌しなければならない。
「免疫応答」は当分野で理解されるとおりであり、一般に外来因子または異常、例えば、癌細胞に対する脊椎動物内の生物学的応答をいい、この応答が生物をこれらの因子およびそれにより引き起こされる疾患から保護する。免疫応は、侵入病原体、病原体に感染した細胞または組織、癌または他の異常細胞、または、自己免疫または病的炎症の場合、正常ヒト細胞または組織の選択的標的、結合、損傷、破壊および／または脊椎動物の体からの排除をもたらす、免疫系の１以上の細胞(例えば、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、ナチュラルキラー(ＮＫ)細胞、マクロファージ、好酸球、肥満細胞、樹状細胞または好中球)およびこれら細胞の何れかまたは肝臓により産生される可溶性巨大分子(抗体、サイトカインおよび補体を含む)により介在される。免疫反応は、Ｔ細胞、例えば、エフェクターＴ細胞、Ｔｈ細胞、ＣＤ４＋細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞またはＴｒｅｇ細胞の、例えば、活性化または阻害または免疫系の何れかの他の細胞、例えば、ＮＫ細胞の活性化または阻害を含む。
「免疫関連応答パターン」は、癌特異的免疫応答の誘導または自然免疫過程の修飾により抗腫瘍効果を生ずる、免疫療法剤で処置した癌患者でしばしば観察される臨床応答パターンをいう。この応答パターンは、古典的化学療法剤の評価では、疾患進行として分類され、薬物失敗と同義である、最初の腫瘍負荷増加または新規病変の出現後の有益な治療効果により特徴づけられる。従って、免疫療法剤の適切な評価は、標的疾患に対するこれらの薬剤の効果の長期モニタリングを必要とし得る。
ここで使用する用語「処置する」および「処置」は、症状、合併症、状態または疾患と関連する生化学的兆候の進行、進展、重症度または再発の回復、軽減、改善、阻止、減速または予防または全生存期間向上の目的で、対象に実施するあらゆるタイプの介入または過程または活性剤の投与をいう。処置は、疾患を有する対象または対象疾患を有しない対象(例えば、予防のため)のものであり得る。
用語「有効用量」または「有効投与量」は、所望の効果を達成するまたは少なくとも部分的に達成するのに十分な量として定義される。薬物または治療剤の「治療有効量」または「治療有効投与量」は、単独でまたは他の治療剤と組み合わせて使用したとき、疾患症状の重症度低減、無疾患症状期間の頻度および期間増大、全生存期間延長(癌などの疾患の診断日または処置開始から、疾患を有すると診断された患者がなお生存している長さ)または疾患罹患による機能障害もしくは能力障害の予防により証明される、疾患退縮を促進する、薬物のあらゆる量である。薬物の治療有効量または投与量は、疾患を発症するまたは疾患が再発するリスクにある対象に、単独でまたは他の治療剤と組み合わせて投与したとき、疾患の発症または再発を阻止するあらゆる量である、「予防有効量」または「予防有効投与量」を含む。治療剤が疾患退縮を促進するまたは疾患の発症もしくは再発を阻止する能力は、臨床治験中のヒト対象、ヒトにおける有効性を予測する動物モデル系またはインビトロアッセイでの薬剤の活性のアッセイにおけるなど、当業者に既知の多様な方法を使用して、評価され得る。
例として、抗癌剤は、対象における癌退縮を促進する薬物である。ある実施態様において、治療有効量の薬物は、癌を排除する点まで癌退縮を促進する。「癌退縮促進」は、単独または抗新生物剤との組み合わせで、患者における腫瘍増殖もしくはサイズ低減、腫瘍壊死、少なくとも１つの疾患症状の重症度低減、無疾患症状期間の頻度および期間増大、全生存期間延長、疾患罹患による機能障害もしくは能力障害の予防または疾患症状の他の改善をもたらす、有効量の薬物の投与を意味する。さらに、処置に関する用語「有効」および「有効性」は、薬理学的有効性および生理学的安全性両者を含む。薬理学的有効性は、薬物が患者における癌退縮を促進する能力をいう。生理学的安全性は、薬物の投与に起因する、細胞、臓器および／または生物レベルでの毒性または他の有害生理学的作用(有害作用)のレベルをいう。
腫瘍処置の例として、治療有効量または投与量の薬物は、未処置対象と比較して、細胞増殖または腫瘍増殖を少なくとも約２０％、少なくとも約４０％、少なくとも約６０％または少なくとも約８０％阻害する。ある実施態様において、治療有効量または投与量の薬物は、細胞増殖または腫瘍増殖を完全に阻害する、すなわち、細胞増殖または腫瘍増殖を１００％阻害する。化合物が腫瘍増殖を阻害する能力は、ここに記載するアッセイを使用して評価され得る。あるいは、組成物のこの性質を、化合物が細胞増殖を阻害する能力の試験により評価でき、このような阻害は、当業者に知られるアッセイにより、インビトロで測定され得る。ここに記載するある実施態様において、腫瘍退縮は、少なくとも約２０日、少なくとも約４０日または少なくとも約６０日にわたり観察され、継続され得る。
ここで使用する用語「腫瘍変異負荷」(ＴＭＢ)は、腫瘍のゲノムにおける体細胞変異数および／または腫瘍のゲノムの面積あたりの体細胞変異数をいう。生殖系列(遺伝性)バリアントは、免疫系が高い可能性でこれらを自己と認識するため、ＴＭＢ決定の際には除外する。腫瘍変異負荷(ＴＭＢ)は、「腫瘍変異荷重」、「腫瘍変異性負荷」または「腫瘍変異性荷重」と相互交換可能にも使用され得る。
ＴＭＢは、腫瘍のゲノムの遺伝的分析であり、故に、当業者に周知の配列決定方法の適用により測定され得る。腫瘍ＤＮＡは、生殖系列変異または多型を除外するために、患者適合正常組織からのＤＮＡと比較し得る。
ある実施態様において、ＴＭＢは、ハイスループット配列決定技術、例えば、次世代配列決定法(ＮＧＳ)またはＮＧＳベースの方法を使用する腫瘍ＤＮＡ配列決定法により決定される。ある実施態様において、ＮＧＳベースの方法は、全ゲノム配列決定法(ＷＧＳ)、全エクソーム配列決定法(ＷＥＳ)またはFOUNDATIONONE CDXTMおよびMSK-IMPACT臨床試験などの癌遺伝子パネルの包括的ゲノムプロファイリング(ＣＧＰ)から選択される。ある実施態様において、ここで使用するＴＭＢは、配列決定したＤＮＡのメガベース(Mb)あたりの体細胞変異数をいう。ある実施態様において、ＴＭＢは、何らかの遺伝性生殖系列遺伝子変化を除外するために、適合腫瘍を生殖系列サンプルに対して正規化することにより同定される、非同義変異、例えば、ミスセンス変異(すなわちタンパク質における特定のアミノ酸の変化)および／またはナンセンス(中途停止、故に、タンパク質配列の短縮化を引き起こす)の数を使用して、測定される。他の実施態様において、ＴＭＢは、腫瘍におけるミスセンス変異の総数を使用して測定する。ＴＭＢを測定するために、十分な量のサンプルが必要である。ある実施態様において、組織サンプル(例えば、最小１０スライド)を評価に使用する。ある実施態様において、ＴＭＢは、メガベースあたりのＮｓＭ(ＮｓＭ／Mb)としてあらわす。１メガベースは、１００万塩基対を表す。
ＴＭＢ状態は、数値または相対的値、例えば、高、中または低；対照セットの最高分位数内または上部三分位数内でもよい。
ここで使用する用語「高ＴＭＢ」は、正常または平均である体細胞変異数を超える、腫瘍のゲノムにおける体細胞変異数をいう。ある実施態様において、ＴＭＢは、少なくとも２１０、少なくとも２１５、少なくとも２２０、少なくとも２２５、少なくとも２３０、少なくとも２３５、少なくとも２４０、少なくとも２４５、少なくとも２５０、少なくとも２５５、少なくとも２６０、少なくとも２６５、少なくとも２７０、少なくとも２７５、少なくとも２８０、少なくとも２８５、少なくとも２９０、少なくとも２９５、少なくとも３００、少なくとも３０５、少なくとも３１０、少なくとも３１５、少なくとも３２０、少なくとも３２５、少なくとも３３０、少なくとも３３５、少なくとも３４０、少なくとも３４５、少なくとも３５０、少なくとも３５５、少なくとも３６０、少なくとも３６５、少なくとも３７０、少なくとも３７５、少なくとも３８０、少なくとも３８５、少なくとも３９０、少なくとも３９５、少なくとも４００、少なくとも４０５、少なくとも４１０、少なくとも４１５、少なくとも４２０、少なくとも４２５、少なくとも４３０、少なくとも４３５、少なくとも４４０、少なくとも４４５、少なくとも４５０、少なくとも４５５、少なくとも４６０、少なくとも４６５、少なくとも４７０、少なくとも４７５、少なくとも４８０、少なくとも４８５、少なくとも４９０、少なくとも４９５または少なくとも５００のスコアを有する。他の実施態様において、高ＴＭＢは少なくとも少なくとも２２１、少なくとも２２２、少なくとも２２３、少なくとも２２４、少なくとも２２５、少なくとも２２６、少なくとも２２７、少なくとも２２８、少なくとも２２９、少なくとも２３０、少なくとも２３１、少なくとも２３２、少なくとも２３３、少なくとも２３４、少なくとも２３５、少なくとも２３６、少なくとも２３７、少なくとも２３８、少なくとも２３９、少なくとも２４０、少なくとも２４１、少なくとも２４２、少なくとも２４３、少なくとも２４４、少なくとも２４５、少なくとも２４６、少なくとも２４７、少なくとも２４８、少なくとも２４９または少なくとも２５０のスコアを有する。そして、特定の実施態様において、高ＴＭＢは、少なくとも２４３のスコアを有する。
他の実施態様において、「高ＴＭＢ」は、対照ＴＭＢ値の最高分位点内のＴＭＢをいう。例えば、評価可能なＴＭＢデータを有する全対象を、ＴＭＢの分位点分布によりグループ分けし、すなわち、対象を、遺伝子変化数の最高から最低まで順位付けし、規定した数の群に分ける。ある実施態様において、評価可能なＴＭＢデータを有する全対象を順位付けし、三つに分け、「高ＴＭＢ」は対照ＴＭＢ値の上部三分位数内である。特定の実施態様において、三分位数境界は、０＜１００個の遺伝子変化；１００～２４３個の遺伝子変化；および＞２４３個の遺伝子変化である。順位付けされたら、評価可能なＴＭＢデータを有する対象を、任意の数の群、例えば、四分位数、五分位数などに分けてよいことが理解される。
ある実施態様において、「高ＴＭＢ」は、少なくとも約２０個の変異／腫瘍、少なくとも約２５個の変異／腫瘍、少なくとも約３０個の変異／腫瘍、少なくとも約３５個の変異／腫瘍、少なくとも約４０個の変異／腫瘍、少なくとも約４５個の変異／腫瘍、少なくとも約５０個の変異／腫瘍、少なくとも約５５個の変異／腫瘍、少なくとも約６０個の変異／腫瘍、少なくとも約６５個の変異／腫瘍、少なくとも約７０個の変異／腫瘍、少なくとも約７５個の変異／腫瘍、少なくとも約８０個の変異／腫瘍、少なくとも約８５個の変異／腫瘍、少なくとも約９０個の変異／腫瘍、少なくとも約９５個の変異／腫瘍または少なくとも約１００個の変異／腫瘍のＴＭＢをいう。ある実施態様において、「高ＴＭＢ」は、少なくとも約１０５個の変異／腫瘍、少なくとも約１１０個の変異／腫瘍、少なくとも約１１５個の変異／腫瘍、少なくとも約１２０個の変異／腫瘍、少なくとも約１２５個の変異／腫瘍、少なくとも約１３０個の変異／腫瘍、少なくとも約１３５個の変異／腫瘍、少なくとも約１４０個の変異／腫瘍、少なくとも約１４５個の変異／腫瘍、少なくとも約１５０個の変異／腫瘍、少なくとも約１７５個の変異／腫瘍または少なくとも約２００個の変異／腫瘍のＴＭＢをいう。ある実施態様において、高ＴＭＢを有する腫瘍は、少なくとも約１００個の変異／腫瘍を有する。
「高ＴＭＢ」はまた、例えば、変異アッセイ、例えば、FOUNDATIONONE(登録商標)CDXTMアッセイで測定して、配列決定した腫瘍ゲノムのメガベースあたりの変異数としてもいい得る。ある実施態様において、高ＴＭＢは、FOUNDATIONONE(登録商標)CDXTMアッセイで測定して、ゲノムのメガベースあたり少なくとも約９、少なくとも約１０、少なくとも約１１、少なくとも１２、少なくとも約１３、少なくとも約１４、少なくとも約１５、少なくとも約１６、少なくとも約１７、少なくとも約１８、少なくとも約１９または少なくとも約２０個の変異をいう。特定の実施態様において、「高ＴＭＢ」は、FOUNDATIONONE(登録商標)CDXTMアッセイによる、配列決定したゲノムのメガベースあたり、少なくとも１０個の変異をいう。
ここで使用する用語「中ＴＭＢ」は、正常または平均である体細胞変異数またはほぼその数である、腫瘍のゲノムの体細胞変異をいい、用語「低ＴＭＢ」は、正常または平均である体細胞変異数未満の腫瘍のゲノムの体細胞変異数である。特定の実施態様において、「高ＴＭＢ」は少なくとも２４３のスコアを有し、「中ＴＭＢ」は１００～２４２のスコアを有し、「低ＴＭＢ」は１００未満(または０～１００)のスコアを有する。「中または低ＴＭＢ」は、例えば、FOUNDATIONONE(登録商標)CDXTMアッセイにより測定して、配列決定したゲノムのメガベースあたり、９未満の変異をいう。
ここで使用する用語「対照ＴＭＢ値」は、表９に示すＴＭＢ値であり得る。
ある実施態様において、ＴＭＢ状態は、喫煙状態と相関し得る。特に、現在または以前頻繁に喫煙していた対象は、喫煙経験のない対象より、遺伝子変化、例えば、ミスセンス変異が多い。
高ＴＭＢを有する腫瘍は、高ネオ抗原負荷も有し得る。ここで使用する用語「ネオ抗原」は、免疫系により以前は認識されていない、新たに形成された抗原をいう。ネオ抗原は、免疫系により外来(または非自己)として認識されるタンパク質またはペプチドであり得る。体細胞変異を有する腫瘍ゲノムにおける遺伝子の転写は、翻訳されたとき、変異タンパク質を生ずる変異ｍＲＮＡをもたらし、これは、その後処理され、ＥＲ管腔に輸送され、ＭＨＣクラスＩ複合体と結合し、ネオ抗原のＴ細胞認識を促進する。ネオ抗原認識は、Ｔ細胞活性化、クローン性増殖ならびにエフェクターおよび記憶Ｔ細胞への分化を促進し得る。ネオ抗原負荷はＴＭＢと相関し得る。ある実施態様において、ＴＭＢは、腫瘍ネオ抗原負荷を測定するためのサロゲートとして評価される。腫瘍のＴＭＢ状態は、患者が特定の抗癌剤または特定のタイプの処置または治療、例えば、(ａ)抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体および(ｂ)抗ＣＴＬＡ－４抗体を含む組み合わせ治療から利益を得る可能性の決定に際し、単独でまたは他の因子と組み合わせて、因子として使用され得る。ある実施態様において、高ＴＭＢ状態(または高ＴＭＢ)は、がん免疫から利益を得る可能性の増強を示し、故に、(ａ)抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体および(ｂ)抗ＣＴＬＡ－４抗体を含む組み合わせ治療の治療から利益を得る可能性の高い患者の同定に使用され得る。同様に、高腫瘍ネオ抗原負荷および高ＴＭＢを有する腫瘍は、低ネオ抗原負荷および低ＴＭＢの腫瘍より免疫原性である可能性が高い。さらに、高ネオ抗原／高ＴＭＢ腫瘍は、免疫系により非自己として認識される可能性が高く、故に、免疫介在抗腫瘍応答を誘導する。ある実施態様において、高ＴＭＢ状態および高ネオ抗原負荷は、がん免疫、例えば、(ａ)抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体および(ｂ)抗ＣＴＬＡ－４抗体を含む組み合わせ治療から利益を得る可能性の増強を示す。ここで使用する用語「治療からの利益」は、全生存期間、無進行生存、部分応答、完全応答および奏効率の１以上の改善をいい、腫瘍増殖もしくはサイズ低減、疾患症状の重層度の低減、無疾患症状期間の頻度および期間増大または疾患罹患による機能障害もしくは能力障害の予防も含み得る。
他の因子、例えば、環境因子は、ＴＭＢ状態と相関し得る。例えば、ＮＳＣＬＣを有する患者の喫煙状態はＴＭＢ分布と相関し、ここで、現在または以前の喫煙者は、喫煙したことがない患者と比較して、高い中央ＴＭＢを有する。Peters et al., AACR, April 1-5, 2017, Washington, D.C.参照。ＮＳＣＬＣ腫瘍におけるドライバー変異の存在は、若い年齢、女性の性別および非喫煙者状態と相関した。Singal et al., ASCO, June 1-5, 2017; Chicago, IL参照。ＥＧＦＲ、ＡＬＫまたはＫＲＡＳなどのドライバー変異の存在と低ＴＭＢの傾向が観察された(Ｐ＝０.０６)。Davis et al., AACR, April 1-5, 2017, Washington, D.C.。
ここで使用する用語「体細胞変異」は、受胎後に生ずるＤＮＡの後天性変化をいう。体細胞変異は、胚細胞(精子および卵子)以外の体の細胞の何れでも生じ得て、それ故に子供に伝えられない。これらの変更は、常にではないが、癌または他の疾患を引き起こし得る。用語「生殖系列変異」は、子孫の体の全細胞のＤＮＡに組み込まれる、体の生殖細胞(卵子または精子)の遺伝子変化をいう。生殖系列変異は、親から子孫へと伝えられる。「遺伝性変異」とも称される。ＴＭＢの分析において、生殖系列変異は「ベースライン」としてみなされ、腫瘍内のＴＭＢを決定するための腫瘍生検サンプルに見られる変異数から減産される。生殖系列変異が体の全細胞でみられるため、その存在は、血液または唾液などの腫瘍生検より低侵襲性のサンプル採取を介して決定され得る。生殖系列変異は、ある癌を発症させるリスクを高め得て、化学療法に対する応答に役割を有し得る。
用語「測定する」または「測定した」または「測定」は、ＴＭＢ状態をいうとき、対象の生物学的サンプルにおける測定可能な量の体細胞変異の決定を意味する。測定は、サンプルにおける核酸、例えば、ｃＤＮＡ、ｍＲＮＡ、ｅｘｏＲＮＡ、ｃｔＤＮＡおよびｃｆＤＮＡの配列決定により実施され得ることは認識される。測定は、対象のサンプルおよび／または１以上の対照サンプルで実施され、例えば、デノボで検出され得るかまたは先の決定に対応する。測定は、当業者に知られるとおり、例えば、ＰＣＲ方法、ｑＰＣＲ方法、サンガー配列決定方法、ゲノムプロファイリング方法(包括的遺伝子パネルを含む)、エキソームシーケンシング方法、ゲノムシーケンシング方法および／またはここに開示する何らかの他の方法を使用して実施され得る。ある実施態様において、測定は、配列決定した核酸におけるゲノム変化を同定する。ゲノム(または遺伝子)プロファイリング方法は、予め定められたセットの遺伝子、例えば、１５０～５００個の遺伝子のパネルを含み得て、ある場合、一団の遺伝子で評価されたゲノム変更は、評価した総体細胞変異と相関する。ここで使用するとき、配列決定をいうとき、用語「遺伝子」は、ＤＮＡコード領域(例えば、エクソン)、コード領域と関連するＤＮＡ非コード領域(例えば、イントロンおよびプロモーター)およびｍＲＮＡ転写物をいう。
ここで使用する用語「ゲノム変化」は、腫瘍のゲノムのヌクレオチド配列の変化(または変異)をいい、この変化は生殖系列ヌクレオチド配列に存在せず、ある実施態様において、塩基対置換、塩基対挿入、塩基対欠失、コピー数変化(ＣＮＡ)、遺伝子再配列およびこれらの何らかの組み合わせを含むが、これらに限定されない非同義変異である。特定の実施態様において、生物学的サンプルで測定されるゲノム変更はミスセンス変異である。
ここで使用する用語「全ゲノムシーケンシング」または「ＷＧＳ」は、ゲノム全体を配列決定する方法をいう。ここで使用する用語「全エクソームシーケンシング」または「ＷＥＳ」は、ゲノムのタンパク質コード領域(エクソン)全部の配列決定の方法をいう。
ここで使用する「癌遺伝子パネル」、「遺伝性癌パネル」、「包括的癌パネル」または「多遺伝子癌パネル」は、コード領域、イントロン、プロモーターおよび／またはｍＲＮＡ転写物を含む、標的癌遺伝子のサブセットの配列決定の方法をいう。ある実施態様において、ＣＧＰは、少なくとも約１５、少なくとも約２０、少なくとも約２５、少なくとも約３０、少なくとも約３５、少なくとも約４０、少なくとも約４５または少なくとも約５０標的癌遺伝子の配列決定を含む。
用語「ゲノムプロファイリングアッセイ」、「包括的ゲノムプロファイリング」または「ＣＧＰ」は、一団の遺伝子を分析し、インビトロ診断のためのイントロンを選択するアッセイをいう。ＣＧＰは、既知の臨床的に関連する癌遺伝子における変異をスクリーニングするための、ＮＧＳおよび標的バイオインフォマティクス分析の組み合わせである。この方法は、「ホットスポット」(例えば、ＢＲＣＡ１／ＢＲＣＡ２変異またはマイクロサテライトマーカー)試験では落としやすい変異を捕まえるために使用し得る。ある実施態様において、ＣＧＰは、さらに１以上のｍＲＮＡ転写物、非コードＲＮＡおよび／またはプロモーター領域を含む。ある実施態様において、パネルにおける遺伝子は癌関連遺伝子である。他の実施態様において、ゲノムプロファイリングアッセイはFOUNDATIONONE(登録商標)アッセイである。
用語「調和」は、２以上の尺度および／または診断試験間の比較可能性を決定するために実施する試験をいう。調和試験は、どのように診断試験を互いに比較するかおよび患者の腫瘍のバイオマーカー状態の決定に使用するときのそれらの互換性の課題に取り組むための体系的なアプローチを提供する。一般に、少なくとも１つの十分に特徴づけられた尺度および／または診断試験を、他との比較の標準として使用する。一致評価がしばしば調和試験で使用される。
ここで使用する用語「一致」は、２つの測定および／または診断試験間の一致度をいう。一致は、定性的および定量的両者の方法を使用して確率され得る。一致を評価するための定量的方法は、測定のタイプに基づき異なる。特定の測定は、１)絶対的／二分変数または２)連続型変数としてあらわされ得る。「絶対的／二分変数」(例えば、ＴＭＢカットオフ以上または以下)は、一致を評価するための全体的パーセント一致(ＯＰＡ)、陽性パーセント一致(ＰＰＡ)または陰性パーセント一致(ＮＰＡ)などのパーセント一致に使用し得る。「連続型変数」(例えば、ＷＥＳによるＴＭＢ)は、スピアマンの順位相関またはピアソンの相関係数(ｒ)を使用し、これは、一連の値にわたる一致を評価するために、値－１≦ｒ≦＋１をとる(注ｒ＝＋１または－１は、変数の各々が完全に相関することを意味する)。用語「分析的一致」は、臨床的使用を指示するための２つのアッセイまたは診断試験の性能(例えば、バイオマーカー、ゲノム変化タイプおよびゲノムシグネチャーの同定ならびに試験再現性評価)の一致度をいう。用語「臨床的一致」は、２つのアッセイまたは診断試験がどのように臨床結果と相関するかの一致度をいう。
用語「マイクロサテライト不安定性」または「ＭＳＩ」は、マイクロサテライト(ＤＮＡの短い、反復配列)の反復数が、遺伝性であるときのＤＮＡにおける反復数と異なる、ある細胞(例えば腫瘍細胞)のＤＮＡで生ずる変化をいう。ＭＳＩは、高マイクロサテライト不安定性(ＭＳＩ－Ｈ)または低マイクロサテライト不安定性(ＭＳＩ－Ｌ)であり得る。マイクロサテライトは、１～６塩基対の短タンデムＤＮＡ反復配列である。これらはＤＮＡ複製エラーを受けやすく、ミスマッチ修復(ＭＭＲ)により修復される。故に、マイクロサテライトは、ゲノム不安定性、特に欠損ミスマッチ修復(ｄＭＭＲ)の良好な指標である。ＭＳＩは、通常５つのマイクロサテライトマーカー(ＢＡＴ－２５、ＢＡＴ－２６、ＮＲ２１、ＮＲ２４およびＮＲ２７)のスクリーニングにより診断される。ＭＳＩ－Ｈは、分析した５つのマイクロサテライトマーカーのうち少なくとも２つの不安定マーカー(または大型パネルを使用するならば、マーカーの≧３０％)の存在をいう。ＭＳＩ－Ｌは、１つのＭＳＩマーカー(または大型パネルではマーカーの１０％～３０％)の不安定性を意味する。ＭＳＳは、不安定マイクロサテライトマーカーがないことを意味する。
ここで使用する用語「生物学的サンプル」は、対象から単離された生物学的材料をいう。生物学的サンプルは、例えば、腫瘍(または循環腫瘍細胞)における核酸の配列決定によりＴＭＢを決定し、配列決定した核酸におけるゲノム変化を同定するのに適する、あらゆる生物学的材料を含み得る。生物学的サンプルは、例えば、腫瘍組織、血液、血漿および血清などのあらゆる適当な生物学的組織または流体であり得る。ある実施態様において、サンプルは、腫瘍組織生検サンプル、例えば、ホルマリン固定、パラフィン包埋(ＦＦＰＥ)腫瘍組織または新鮮凍結腫瘍組織などである。他の実施態様において、生物学的サンプルは、ある実施態様において、血液、血清、血漿、循環腫瘍細胞、ｅｘｏＲＮＡ、ｃｔＤＮＡおよびｃｆＤＮＡの１以上を含む、液体生検サンプルである。
ここで使用する用語「約毎週１回」、「約２週毎に１回」または何れかの他の類似する投与間隔用語は、近似値を意味する。「約毎週１回」は、７日±１日毎、すなわち、６日毎～８日毎を含み得る。「約２週毎に１回」は、１４日±３日毎、すなわち、１１日毎～１７日毎を含み得る。類似の近似は、例えば、約３週毎に１回、約４週毎に１回、約５週毎に１回、約６週毎に１回および約１２週毎に１回にも適用される。ある実施態様において、約６週毎に１回または約１２週毎に１回の投与間隔は、最初の用量を第一週目の任意の曜日に投与してよく、次の用量を、それぞれ第６週目または第１２週目の任意の曜日に投与してよいことを意味する。他の実施態様において、約６週毎に１回または約１２週毎に１回の投与間隔は、最初の用量を第一週目の特定の曜日(例えば、月曜日)に投与し、次の用量を、それぞれ第６週目または第１２週目の同じ曜日(すなわち、月曜日)投与することを意味する。
代り(例えば、「または」)の使用は、代りのいずれか一方、両方またはこれらの何らかの組み合わせを意味すると理解されるべきである。ここで使用する単数表現は、あらゆる記載されたまたは挙げられた成分の「１以上」をいうと理解されるべきである。
用語「約」または「本質的に含む」は、当業者により決定される、特定の値または組成についての許容される誤差範囲内である、値または組成をいい、これは、一部、どのように値もしくは組成が測定もしくは決定されたか、すなわち、測定系の限界による。例えば、「約」または「本質的に含む」は、当分野の慣行により、１または１を超える標準偏差以内を意味し得る。あるいは、「約」または「本質的に含む」は、１０％までの範囲を意味し得る。さらに、特に生物系または過程に関して、本用語は値の１桁までまたは５倍までを意味し得る。特定の値または組成が本明細書および特許請求の範囲に提供されるとき、特に断らない限り、「約」または「本質的に含む」の意味は、その特定の値または組成について許容される誤差範囲内であることが推定されるべきである。
ここで記載する、あらゆる濃度範囲、パーセンテージ範囲、比範囲または整数範囲は、特に断らない限り、記載する範囲内のあらゆる整数の値、および、適切なとき、その分数(例えば、整数の１／１０および１／１００)を含むと理解されるべきである。
ここで使用する略語は、本明細書をとおして定義される。表１にさらなる略語の一覧を提供する。
Figure 2022526960000001
本発明の種々の態様を、次のサブセクションでさらに詳述する
II. 本発明の方法
本発明は、ヒト対象における腫瘍を処置する方法であって、対象にＰＤ－１阻害剤、例えば、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与することを含み、ここで、腫瘍は(ｉ)投与前に高炎症性シグネチャースコアおよび(ii)投与前に試験した遺伝子のメガベースあたり少なくとも約１０個の変異の腫瘍変異負荷(ＴＭＢ)状態を示すものである、方法に関する。ある実施態様において、炎症性シグネチャースコアは、対象から得た腫瘍サンプルにおける炎症性遺伝子の一団(「炎症性遺伝子パネル」)の発現の測定により決定し、ここで、炎症性遺伝子パネルは、ＣＤ２７４(ＰＤ－Ｌ１)、ＣＤ８Ａ、ＬＡＧ３およびＳＴＡＴ１を含む。
II.Ａ. 炎症性遺伝子パネル
ある実施態様において、炎症性遺伝子パネルは約２０未満、約１９未満、約１８未満、約１７未満、約１６未満、約１５未満、約１４未満、約１３未満、約１２未満、約１１未満、約１０未満、約９未満、約８未満、約７未満、約６未満または約５未満の炎症性遺伝子からなる。ある実施態様において、炎症性遺伝子パネルは、２０未満の遺伝子からなる。ある実施態様において、炎症性遺伝子パネルは、１９未満の遺伝子からなる。ある実施態様において、炎症性遺伝子パネルは、１８未満の遺伝子からなる。ある実施態様において、炎症性遺伝子パネルは、１７未満の遺伝子からなる。ある実施態様において、炎症性遺伝子パネルは、１６未満の遺伝子からなる。ある実施態様において、炎症性遺伝子パネルは、１５未満の遺伝子からなる。ある実施態様において、炎症性遺伝子パネルは、１４未満の遺伝子からなる。ある実施態様において、炎症性遺伝子パネルは、１３未満の遺伝子からなる。ある実施態様において、炎症性遺伝子パネルは、１２未満の遺伝子からなる。ある実施態様において、炎症性遺伝子パネルは、１１未満の遺伝子からなる。ある実施態様において、炎症性遺伝子パネルは、１０未満の遺伝子からなる。ある実施態様において、炎症性遺伝子パネルは、９未満の遺伝子からなる。ある実施態様において、炎症性遺伝子パネルは、８未満の遺伝子からなる。ある実施態様において、炎症性遺伝子パネルは、７未満の遺伝子からなる。ある実施態様において、炎症性遺伝子パネルは、６未満の遺伝子からなる。ある実施態様において、炎症性遺伝子パネルは、５未満の遺伝子からなる。ある実施態様において、炎症性遺伝子パネルは、４遺伝子からなる。ある実施態様において、炎症性遺伝子パネルは、本質的にＣＤ２７４(ＰＤ－Ｌ１)、ＣＤ８Ａ、ＬＡＧ３およびＳＴＡＴ１からなる。ある実施態様において、炎症性遺伝子パネルはＣＤ２７４(ＰＤ－Ｌ１)、ＣＤ８Ａ、ＬＡＧ３およびＳＴＡＴ１からなる。
ある実施態様において、炎症性遺伝子パネルは、(ｉ)ＣＤ２７４(ＰＤ－Ｌ１)およびＣＤ８Ａおよび(ii)２個の付加的炎症性遺伝子、３個の付加的炎症性遺伝子、４個の付加的炎症性遺伝子、５個の付加的炎症性遺伝子、６個の付加的炎症性遺伝子、７個の付加的炎症性遺伝子、８個の付加的炎症性遺伝子、９個の付加的炎症性遺伝子、１０個の付加的炎症性遺伝子、１１個の付加的炎症性遺伝子、１２個の付加的炎症性遺伝子、１３個の付加的炎症性遺伝子、１４個の付加的炎症性遺伝子、１５個の付加的炎症性遺伝子、１６個の付加的炎症性遺伝子または１７個の付加的炎症性遺伝子から本質的になる(またはそれからなる)。ある実施態様において、炎症性遺伝子パネルは、(ｉ)ＣＤ２７４(ＰＤ－Ｌ１)およびＬＡＧ３および(ii)２個の付加的炎症性遺伝子、３個の付加的炎症性遺伝子、４個の付加的炎症性遺伝子、５個の付加的炎症性遺伝子、６個の付加的炎症性遺伝子、７個の付加的炎症性遺伝子、８個の付加的炎症性遺伝子、９個の付加的炎症性遺伝子、１０個の付加的炎症性遺伝子、１１個の付加的炎症性遺伝子、１２個の付加的炎症性遺伝子、１３個の付加的炎症性遺伝子、１４個の付加的炎症性遺伝子、１５個の付加的炎症性遺伝子、１６個の付加的炎症性遺伝子または１７個の付加的炎症性遺伝子から本質的になる(またはそれからなる)。ある実施態様において、炎症性遺伝子パネルは、(ｉ)ＣＤ２７４(ＰＤ－Ｌ１)およびＳＴＡＴ１および(ii)２個の付加的炎症性遺伝子、３個の付加的炎症性遺伝子、４個の付加的炎症性遺伝子、５個の付加的炎症性遺伝子、６個の付加的炎症性遺伝子、７個の付加的炎症性遺伝子、８個の付加的炎症性遺伝子、９個の付加的炎症性遺伝子、１０個の付加的炎症性遺伝子、１１個の付加的炎症性遺伝子、１２個の付加的炎症性遺伝子、１３個の付加的炎症性遺伝子、１４個の付加的炎症性遺伝子、１５個の付加的炎症性遺伝子、１６個の付加的炎症性遺伝子または１７個の付加的炎症性遺伝子から本質的になる(またはそれからなる)。
ある実施態様において、炎症性遺伝子パネルは、(ｉ)ＣＤ８ＡおよびＬＡＧ３および(ii)２個の付加的炎症性遺伝子、３個の付加的炎症性遺伝子、４個の付加的炎症性遺伝子、５個の付加的炎症性遺伝子、６個の付加的炎症性遺伝子、７個の付加的炎症性遺伝子、８個の付加的炎症性遺伝子、９個の付加的炎症性遺伝子、１０個の付加的炎症性遺伝子、１１個の付加的炎症性遺伝子、１２個の付加的炎症性遺伝子、１３個の付加的炎症性遺伝子、１４個の付加的炎症性遺伝子、１５個の付加的炎症性遺伝子、１６個の付加的炎症性遺伝子または１７個の付加的炎症性遺伝子から本質的になる(またはそれからなる)。ある実施態様において、炎症性遺伝子パネルは、(ｉ)ＣＤ８ＡおよびＳＴＡＴ１および(ii)２個の付加的炎症性遺伝子、３個の付加的炎症性遺伝子、４個の付加的炎症性遺伝子、５個の付加的炎症性遺伝子、６個の付加的炎症性遺伝子、７個の付加的炎症性遺伝子、８個の付加的炎症性遺伝子、９個の付加的炎症性遺伝子、１０個の付加的炎症性遺伝子、１１個の付加的炎症性遺伝子、１２個の付加的炎症性遺伝子、１３個の付加的炎症性遺伝子、１４個の付加的炎症性遺伝子、１５個の付加的炎症性遺伝子、１６個の付加的炎症性遺伝子または１７個の付加的炎症性遺伝子から本質的になる(またはそれからなる)。
ある実施態様において、炎症性遺伝子パネルは、(ｉ)ＬＡＧ３およびＳＴＡＴ１および(ii)２個の付加的炎症性遺伝子、３個の付加的炎症性遺伝子、４個の付加的炎症性遺伝子、５個の付加的炎症性遺伝子、６個の付加的炎症性遺伝子、７個の付加的炎症性遺伝子、８個の付加的炎症性遺伝子、９個の付加的炎症性遺伝子、１０個の付加的炎症性遺伝子、１１個の付加的炎症性遺伝子、１２個の付加的炎症性遺伝子、１３個の付加的炎症性遺伝子、１４個の付加的炎症性遺伝子、１５個の付加的炎症性遺伝子、１６個の付加的炎症性遺伝子または１７個の付加的炎症性遺伝子から本質的になる(またはそれからなる)。
ある実施態様において、炎症性遺伝子パネルは、(ｉ)ＣＤ２７４(ＰＤ－Ｌ１)、ＣＤ８ＡおよびＬＡＧ３および(ii)１個の付加的炎症性遺伝子、２個の付加的炎症性遺伝子、３個の付加的炎症性遺伝子、４個の付加的炎症性遺伝子、５個の付加的炎症性遺伝子、６個の付加的炎症性遺伝子、７個の付加的炎症性遺伝子、８個の付加的炎症性遺伝子、９個の付加的炎症性遺伝子、１０個の付加的炎症性遺伝子、１１個の付加的炎症性遺伝子、１２個の付加的炎症性遺伝子、１３個の付加的炎症性遺伝子、１４個の付加的炎症性遺伝子、１５個の付加的炎症性遺伝子または１６個の付加的炎症性遺伝子から本質的になる(またはそれからなる)。
ある実施態様において、炎症性遺伝子パネルは、(ｉ)ＣＤ２７４(ＰＤ－Ｌ１)、ＣＤ８ＡおよびＳＴＡＴ１および(ii)１個の付加的炎症性遺伝子、２個の付加的炎症性遺伝子、３個の付加的炎症性遺伝子、４個の付加的炎症性遺伝子、５個の付加的炎症性遺伝子、６個の付加的炎症性遺伝子、７個の付加的炎症性遺伝子、８個の付加的炎症性遺伝子、９個の付加的炎症性遺伝子、１０個の付加的炎症性遺伝子、１１個の付加的炎症性遺伝子、１２個の付加的炎症性遺伝子、１３個の付加的炎症性遺伝子、１４個の付加的炎症性遺伝子、１５個の付加的炎症性遺伝子または１６個の付加的炎症性遺伝子から本質的になる(またはそれからなる)。
ある実施態様において、炎症性遺伝子パネルは、(ｉ)ＣＤ２７４(ＰＤ－Ｌ１)、ＬＡＧ３およびＳＴＡＴ１および(ii)１個の付加的炎症性遺伝子、２個の付加的炎症性遺伝子、３個の付加的炎症性遺伝子、４個の付加的炎症性遺伝子、５個の付加的炎症性遺伝子、６個の付加的炎症性遺伝子、７個の付加的炎症性遺伝子、８個の付加的炎症性遺伝子、９個の付加的炎症性遺伝子、１０個の付加的炎症性遺伝子、１１個の付加的炎症性遺伝子、１２個の付加的炎症性遺伝子、１３個の付加的炎症性遺伝子、１４個の付加的炎症性遺伝子、１５個の付加的炎症性遺伝子または１６個の付加的炎症性遺伝子から本質的になる(またはそれからなる)。
ある実施態様において、炎症性遺伝子パネルは、(ｉ)ＣＤ２７４、ＣＤ８Ａ、ＬＡＧ３およびＳＴＡＴ１および(ii)１個の付加的炎症性遺伝子、２個の付加的炎症性遺伝子、３個の付加的炎症性遺伝子、４個の付加的炎症性遺伝子、５個の付加的炎症性遺伝子、６個の付加的炎症性遺伝子、７個の付加的炎症性遺伝子、８個の付加的炎症性遺伝子、９個の付加的炎症性遺伝子、１０個の付加的炎症性遺伝子、１１個の付加的炎症性遺伝子、１２個の付加的炎症性遺伝子、１３個の付加的炎症性遺伝子、１４個の付加的炎症性遺伝子、１５個の付加的炎症性遺伝子または１６個の付加的炎症性遺伝子から本質的になる(またはそれからなる)。
ある実施態様において、炎症性遺伝子パネルは、(ｉ)ＣＤ２７４(ＰＤ－Ｌ１)、ＣＤ８Ａ、ＬＡＧ３およびＳＴＡＴ１および(ii)１個の付加的炎症性遺伝子から本質的になる(またはそれからなる)。一部、炎症性遺伝子パネルは、(ｉ)ＣＤ２７４(ＰＤ－Ｌ１)、ＣＤ８Ａ、ＬＡＧ３およびＳＴＡＴ１および(ii)２個の付加的炎症性遺伝子から本質的になる(またはそれからなる)。一部、炎症性遺伝子パネルは、(ｉ)ＣＤ２７４(ＰＤ－Ｌ１)、ＣＤ８Ａ、ＬＡＧ３およびＳＴＡＴ１および(ii)３個の付加的炎症性遺伝子から本質的になる(またはそれからなる)。一部、炎症性遺伝子パネルは、(ｉ)ＣＤ２７４(ＰＤ－Ｌ１)、ＣＤ８Ａ、ＬＡＧ３およびＳＴＡＴ１および(ii)４個の付加的炎症性遺伝子から本質的になる(またはそれからなる)。一部、炎症性遺伝子パネルは、(ｉ)ＣＤ２７４(ＰＤ－Ｌ１)、ＣＤ８Ａ、ＬＡＧ３およびＳＴＡＴ１および(ii)５個の付加的炎症性遺伝子から本質的になる(またはそれからなる)。一部、炎症性遺伝子パネルは、(ｉ)ＣＤ２７４(ＰＤ－Ｌ１)、ＣＤ８Ａ、ＬＡＧ３およびＳＴＡＴ１および(ii)６個の付加的炎症性遺伝子から本質的になる。一部、炎症性遺伝子パネルは、(ｉ)ＣＤ２７４(ＰＤ－Ｌ１)、ＣＤ８Ａ、ＬＡＧ３およびＳＴＡＴ１および(ii)７個の付加的炎症性遺伝子から本質的になる(またはそれからなる)。一部、炎症性遺伝子パネルは、(ｉ)ＣＤ２７４(ＰＤ－Ｌ１)、ＣＤ８Ａ、ＬＡＧ３およびＳＴＡＴ１および(ii)８個の付加的炎症性遺伝子から本質的になる。一部、炎症性遺伝子パネルは、(ｉ)ＣＤ２７４(ＰＤ－Ｌ１)、ＣＤ８Ａ、ＬＡＧ３およびＳＴＡＴ１および(ii)９個の付加的炎症性遺伝子から本質的になる(またはそれからなる)。一部、炎症性遺伝子パネルは、(ｉ)ＣＤ２７４(ＰＤ－Ｌ１)、ＣＤ８Ａ、ＬＡＧ３およびＳＴＡＴ１および(ii)１０個の付加的炎症性遺伝子から本質的になる(またはそれからなる)。一部、炎症性遺伝子パネルは、(ｉ)ＣＤ２７４(ＰＤ－Ｌ１)、ＣＤ８Ａ、ＬＡＧ３およびＳＴＡＴ１および(ii)１１個の付加的炎症性遺伝子から本質的になる(またはそれからなる)。一部、炎症性遺伝子パネルは、(ｉ)ＣＤ２７４(ＰＤ－Ｌ１)、ＣＤ８Ａ、ＬＡＧ３およびＳＴＡＴ１および(ii)１２個の付加的炎症性遺伝子から本質的になる(またはそれからなる)。一部、炎症性遺伝子パネルは、(ｉ)ＣＤ２７４(ＰＤ－Ｌ１)、ＣＤ８Ａ、ＬＡＧ３およびＳＴＡＴ１および(ii)１３個の付加的炎症性遺伝子。一部、炎症性遺伝子パネルは、(ｉ)ＣＤ２７４(ＰＤ－Ｌ１)、ＣＤ８Ａ、ＬＡＧ３およびＳＴＡＴ１および(ii)１４個の付加的炎症性遺伝子から本質的になる(またはそれからなる)。一部、炎症性遺伝子パネルは、(ｉ)ＣＤ２７４(ＰＤ－Ｌ１)、ＣＤ８Ａ、ＬＡＧ３およびＳＴＡＴ１および(ii)１５個の付加的炎症性遺伝子から本質的になる(またはそれからなる)。
炎症と関連する種々の遺伝子は当分野で知られ、ここに開示する炎症性遺伝子パネルに含められ得る。例えば、付加的炎症性遺伝子は、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＲ５、ＣＤ２７、ＣＤ２７４、ＣＤ２７６、ＣＭＫＬＲ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＲ６、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＫ、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＯＡ、ＨＬＡ－ＤＯＢ、ＨＬＡ－ＤＱＡ１、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、ＨＬＡ－Ｅ、ＩＣＯＳ、ＩＤＯ１、ＩＦＮＧ、ＩＲＦ１、ＮＫＧ７、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＰＲＦ１、ＰＳＭＢ１０、ＴＩＧＩＴおよびこれらの何れかの組み合わせからなる群から選択され得る。
ある実施態様において、炎症性遺伝子パネルは、本質的にＣＤ２７４(ＰＤ－Ｌ１)、ＣＤ８Ａ、ＬＡＧ３およびＳＴＡＴ１からなる。ある実施態様において、炎症性遺伝子パネルはＣＤ２７４(ＰＤ－Ｌ１)、ＣＤ８Ａ、ＬＡＧ３およびＳＴＡＴ１からなる。
II.Ｂ.１. 炎症性シグネチャースコア
ここで使用する炎症性シグネチャースコアは、対象から得たサンプルにおける、例えば、ＣＤ２７４(ＰＤ－Ｌ１)、ＣＤ８Ａ、ＬＡＧ３およびＳＴＡＴ１を含む、本質的にそれからなるまたはそれからなる、炎症性遺伝子パネルに存在する遺伝子の組み合わせ発現レベルとして測定する。１以上の腫瘍細胞を含むあらゆる生物学的サンプルがここに開示する方法で使用され得る。ある実施態様において、サンプルは、腫瘍生検サンプル、血液サンプル、血清サンプルまたはこれらの何れかの組み合わせから選択される。ある実施態様において、サンプルは、抗ＰＤ－１抗体の投与前に対象から採取した腫瘍生検サンプルである。具体的実施態様において、対象から得たサンプルは、ホルマリン固定腫瘍生検サンプルである。ある実施態様において、対象から得たサンプルは、パラフィン包埋腫瘍生検サンプルである。ある実施態様において、サンプル対象から得たサンプルは、新鮮凍結腫瘍生検サンプルである。
特定の遺伝子または一団の遺伝子の測定について当分野で知られるあらゆる方法を、本発明方法に使用できる。ある実施態様において、炎症性遺伝子パネルにおける炎症性遺伝子の１以上の発現を、炎症性遺伝子から転写されたｍＲＮＡ、炎症性遺伝子によりコードされるタンパク質の存在または両者の存在の検出により決定する。
ある実施態様において、炎症性遺伝子の１以上の発現は、対象から得たサンプルにおける、炎症性遺伝子ｍＲＮＡのレベルの測定、例えば、ＬＡＧ３ ｍＲＮＡ、ＰＤ－Ｌ１ ｍＲＮＡ、ＣＤ８Ａ ｍＲＮＡおよびＳＴＡＴ１ ｍＲＮＡの１以上のレベルの測定により、決定される。ある実施態様において、炎症性遺伝子スコアを、対象から得たサンプルにおけるＬＡＧ３ ｍＲＮＡ、ＰＤ－Ｌ１ ｍＲＮＡ、ＣＤ８Ａ ｍＲＮＡおよびＳＴＡＴ１ ｍＲＮＡのレベルの測定により決定する。当分野で知られるあらゆる方法を、炎症性遺伝子ｍＲＮＡのレベルの測定に使用し得る。ある実施態様において、炎症性遺伝子ｍＲＮＡを、逆転写酵素ＰＣＲを使用して測定する。ある実施態様において、炎症性遺伝子ｍＲＮＡを、ＲＮＡインサイチュハイブリダイゼーションを使用して測定する。
ある実施態様において、炎症性遺伝子の１以上の発現を、対象から得たサンプルにおける、炎症性遺伝子タンパク質のレベルの測定、例えば、ＰＤ－Ｌ１、ＣＤ８Ａ、ＬＡＧ－３およびＳＴＡＴ１の１以上のレベルの測定により決定する。ある実施態様において、炎症性遺伝子スコアは、対象から得たサンプルにおける、ＰＤ－Ｌ１、ＣＤ８Ａ、ＬＡＧ－３およびＳＴＡＴ１のレベルの測定により決定する。当分野で知られるあらゆる方法を、炎症性遺伝子タンパク質のレベルの測定に使用し得る。ある実施態様において、炎症性遺伝子タンパク質を、免疫組織化学(ＩＨＣ)アッセイを使用して測定する。ある実施態様において、ＩＨＣは自動化ＩＨＣである。
ある実施態様において、炎症性遺伝子パネルの炎症性遺伝子の１以上の発現を、ハウスキーピング遺伝子の１以上の発現に対して正規化する。ある実施態様において、１以上のハウスキーピング遺伝子は、種々の対象における種々の腫瘍タイプにわたり、比較的発現が一定である遺伝子からなる。
ある実施態様において、生遺伝子発現値を、標準的遺伝子発現プロファイリング(ＧＥＰ)プロトコールに従い正規化する。これらの実施態様において、遺伝子発現シグネチャースコアは、シグネチャーにおける標的遺伝子の全てにわたるｌｏｇ２変換正規化および調整発現値の中央または平均として計算し、線形目盛上に示され得る。ある実施態様において、スコアは、遺伝子発現が測定の条件下で上方または下方制御されるかにより、正または負の値を有する。
ある実施態様において、高炎症性シグネチャースコアは、対照炎症性シグネチャースコアより大きな炎症性シグネチャースコアにより特徴づけられる。ある実施態様において、対照炎症性シグネチャースコアは平均炎症性シグネチャースコアである。ある実施態様において、平均炎症性シグネチャースコアは、対象集団から得た腫瘍サンプルにおける炎症性遺伝子パネルに存在する遺伝子の発現を測定し、対象集団の平均を計算することにより決定する。ある実施態様において、対象集団の各メンバーは、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体またはこれらの何れかの組み合わせを投与する対象と同じ腫瘍を有する。具体的実施態様において、平均炎症性シグネチャースコアは約－０.０７、約－０.０６、－０.０５、約－０.０４、約－０.０３または約－０.０２である。具体的実施態様において、平均炎症性シグネチャースコアは約－０.０４である。ある実施態様において、平均炎症性シグネチャースコアは約－０.０４３４である。
ある実施態様において、高炎症性スコアは、平均炎症性シグネチャースコアより少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約１００％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１５０％、少なくとも約１７５％、少なくとも約２００％、少なくとも約２２５％、少なくとも約２５０％、少なくとも約２７５％または少なくとも約３００％高い炎症性シグネチャースコアにより特徴づけられる。ある実施態様において、高炎症性スコアは、平均炎症性シグネチャースコアより少なくとも約２５％高い炎症性シグネチャースコアにより特徴づけられる。ある実施態様において、高炎症性スコアは、平均炎症性シグネチャースコアより少なくとも約３０％高い炎症性シグネチャースコアにより特徴づけられる。ある実施態様において、高炎症性スコアは、平均炎症性シグネチャースコアより少なくとも約３５％高い炎症性シグネチャースコアにより特徴づけられる。ある実施態様において、高炎症性スコアは、平均炎症性シグネチャースコアより少なくとも約４０％高い炎症性シグネチャースコアにより特徴づけられる。ある実施態様において、高炎症性スコアは、平均炎症性シグネチャースコアより少なくとも約４５％高い炎症性シグネチャースコアにより特徴づけられる。ある実施態様において、高炎症性スコアは、平均炎症性シグネチャースコアより少なくとも約５０％高い炎症性シグネチャースコアにより特徴づけられる。ある実施態様において、高炎症性スコアは、平均炎症性シグネチャースコアより少なくとも約５５％高い炎症性シグネチャースコアにより特徴づけられる。ある実施態様において、高炎症性スコアは、平均炎症性シグネチャースコアより少なくとも約６０％高い炎症性シグネチャースコアにより特徴づけられる。ある実施態様において、高炎症性スコアは、平均炎症性シグネチャースコアより少なくとも約６５％高い炎症性シグネチャースコアにより特徴づけられる。ある実施態様において、高炎症性スコアは、平均炎症性シグネチャースコアより少なくとも約７０％高い炎症性シグネチャースコアにより特徴づけられる。ある実施態様において、高炎症性スコアは、平均炎症性シグネチャースコアより少なくとも約７５％高い炎症性シグネチャースコアにより特徴づけられる。ある実施態様において、高炎症性スコアは、平均炎症性シグネチャースコアより少なくとも約８０％高い炎症性シグネチャースコアにより特徴づけられる。ある実施態様において、高炎症性スコアは、平均炎症性シグネチャースコアより少なくとも約８５％高い炎症性シグネチャースコアにより特徴づけられる。ある実施態様において、高炎症性スコアは、平均炎症性シグネチャースコアより少なくとも約９０％高い炎症性シグネチャースコアにより特徴づけられる。ある実施態様において、高炎症性スコアは、平均炎症性シグネチャースコアより少なくとも約９５％高い炎症性シグネチャースコアにより特徴づけられる。ある実施態様において、高炎症性スコアは、平均炎症性シグネチャースコアより少なくとも約１００％高い炎症性シグネチャースコアにより特徴づけられる。ある実施態様において、高炎症性スコアは、平均炎症性シグネチャースコアより少なくとも約１２５％高い炎症性シグネチャースコアにより特徴づけられる。ある実施態様において、高炎症性スコアは、平均炎症性シグネチャースコアより少なくとも約１５０％高い炎症性シグネチャースコアにより特徴づけられる。ある実施態様において、高炎症性スコアは、平均炎症性シグネチャースコアより少なくとも約１７５％高い炎症性シグネチャースコアにより特徴づけられる。ある実施態様において、高炎症性スコアは、平均炎症性シグネチャースコアより少なくとも約２００％高い炎症性シグネチャースコアにより特徴づけられる。ある実施態様において、高炎症性スコアは、平均炎症性シグネチャースコアより少なくとも約２２５％高い炎症性シグネチャースコアにより特徴づけられる。ある実施態様において、高炎症性スコアは、平均炎症性シグネチャースコアより少なくとも約２５０％高い炎症性シグネチャースコアにより特徴づけられる。ある実施態様において、高炎症性スコアは、平均炎症性シグネチャースコアより少なくとも約２７５％高い炎症性シグネチャースコアにより特徴づけられる。ある実施態様において、高炎症性スコアは、平均炎症性シグネチャースコアより少なくとも約３００％高い炎症性シグネチャースコアにより特徴づけられる。
ある実施態様において、高炎症性スコアは、平均炎症性シグネチャースコアより少なくとも約１.２５倍、少なくとも約１.３０倍、少なくとも約１.３５倍、少なくとも約１.４０倍、少なくとも約１.４５倍、少なくとも約１.５０倍、少なくとも約１.５５倍、少なくとも約１.６０倍、少なくとも約１.６５倍、少なくとも約１.７０倍、少なくとも約１.７５倍、少なくとも約１.８０倍、少なくとも約１.８５倍、少なくとも約１.９０倍、少なくとも約１.９５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２.２５倍、少なくとも約２.５０倍、少なくとも約２.７５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３.２５倍、少なくとも約３.５０倍、少なくとも約３.７５倍または少なくとも約４００倍高い炎症性シグネチャースコアにより特徴づけられる。ある実施態様において、高炎症性スコアは、平均炎症性シグネチャースコアより少なくとも約１.２５倍高い炎症性シグネチャースコアにより特徴づけられる。ある実施態様において、高炎症性スコアは、平均炎症性シグネチャースコアより少なくとも約１.３０倍高い炎症性シグネチャースコアにより特徴づけられる。ある実施態様において、高炎症性スコアは、平均炎症性シグネチャースコアより少なくとも約１.３５倍高い炎症性シグネチャースコアにより特徴づけられる。ある実施態様において、高炎症性スコアは、平均炎症性シグネチャースコアより少なくとも約１.４０倍高い炎症性シグネチャースコアにより特徴づけられる。ある実施態様において、高炎症性スコアは、平均炎症性シグネチャースコアより少なくとも約１.４５倍高い炎症性シグネチャースコアにより特徴づけられる。ある実施態様において、高炎症性スコアは、平均炎症性シグネチャースコアより少なくとも約１.５０倍高い炎症性シグネチャースコアにより特徴づけられる。ある実施態様において、高炎症性スコアは、平均炎症性シグネチャースコアより少なくとも約１.５５倍高い炎症性シグネチャースコアにより特徴づけられる。ある実施態様において、高炎症性スコアは、平均炎症性シグネチャースコアより少なくとも約１.６０倍高い炎症性シグネチャースコアにより特徴づけられる。ある実施態様において、高炎症性スコアは、平均炎症性シグネチャースコアより少なくとも約１.６５倍高い炎症性シグネチャースコアにより特徴づけられる。ある実施態様において、高炎症性スコアは、平均炎症性シグネチャースコアより少なくとも約１.７０倍高い炎症性シグネチャースコアにより特徴づけられる。ある実施態様において、高炎症性スコアは、平均炎症性シグネチャースコアより少なくとも約１.７５倍高い炎症性シグネチャースコアにより特徴づけられる。ある実施態様において、高炎症性スコアは、平均炎症性シグネチャースコアより少なくとも約１.８０倍高い炎症性シグネチャースコアにより特徴づけられる。ある実施態様において、高炎症性スコアは、平均炎症性シグネチャースコアより少なくとも約１.８５倍高い炎症性シグネチャースコアにより特徴づけられる。ある実施態様において、高炎症性スコアは、平均炎症性シグネチャースコアより少なくとも約１.９０倍高い炎症性シグネチャースコアにより特徴づけられる。ある実施態様において、高炎症性スコアは、平均炎症性シグネチャースコアより少なくとも約１.９５倍高い炎症性シグネチャースコアにより特徴づけられる。ある実施態様において、高炎症性スコアは、平均炎症性シグネチャースコアより少なくとも約２倍高い炎症性シグネチャースコアにより特徴づけられる。ある実施態様において、高炎症性スコアは、平均炎症性シグネチャースコアより少なくとも約２.２５倍高い炎症性シグネチャースコアにより特徴づけられる。ある実施態様において、高炎症性スコアは、平均炎症性シグネチャースコアより少なくとも約２.５０倍高い炎症性シグネチャースコアにより特徴づけられる。ある実施態様において、高炎症性スコアは、平均炎症性シグネチャースコアより少なくとも約２.７５倍高い炎症性シグネチャースコアにより特徴づけられる。ある実施態様において、高炎症性スコアは、平均炎症性シグネチャースコアより少なくとも約３倍高い炎症性シグネチャースコアにより特徴づけられる。ある実施態様において、高炎症性スコアは、平均炎症性シグネチャースコアより少なくとも約３.２５倍高い炎症性シグネチャースコアにより特徴づけられる。ある実施態様において、高炎症性スコアは、平均炎症性シグネチャースコアより少なくとも約３.５０倍高い炎症性シグネチャースコアにより特徴づけられる。ある実施態様において、高炎症性スコアは、平均炎症性シグネチャースコアより少なくとも約３.７５倍高い炎症性シグネチャースコアにより特徴づけられる。ある実施態様において、高炎症性スコアは、平均炎症性シグネチャースコアより少なくとも約４倍高い炎症性シグネチャースコアにより特徴づけられる。
ある実施態様において、高炎症性シグネチャースコアは、少なくとも約０.５の炎症性シグネチャースコアにより特徴づけられ、ここで、炎症性シグネチャースコアはここに開示する方法により決定される。ある実施態様において、高炎症性シグネチャースコアは、少なくとも約０.７５の炎症性シグネチャースコアにより特徴づけられ、ここで、炎症性シグネチャースコアはここに開示する方法により決定される。ある実施態様において、高炎症性シグネチャースコアは、少なくとも約１.０の炎症性シグネチャースコアにより特徴づけられ、ここで、炎症性シグネチャースコアはここに開示する方法により決定される。ある実施態様において、高炎症性シグネチャースコアは、少なくとも約１.２５の炎症性シグネチャースコアにより特徴づけられ、ここで、炎症性シグネチャースコアはここに開示する方法により決定される。ある実施態様において、高炎症性シグネチャースコアは、少なくとも約１.５０の炎症性シグネチャースコアにより特徴づけられ、ここで、炎症性シグネチャースコアはここに開示する方法により決定される。ある実施態様において、高炎症性シグネチャースコアは、少なくとも約１.７５の炎症性シグネチャースコアにより特徴づけられ、ここで、炎症性シグネチャースコアはここに開示する方法により決定される。ある実施態様において、高炎症性シグネチャースコアは、少なくとも約２.０の炎症性シグネチャースコアにより特徴づけられ、ここで、炎症性シグネチャースコアはここに開示する方法により決定される。ある実施態様において、高炎症性シグネチャースコアは、少なくとも約２.２５の炎症性シグネチャースコアにより特徴づけられ、ここで、炎症性シグネチャースコアはここに開示する方法により決定される。ある実施態様において、高炎症性シグネチャースコアは、少なくとも約２.５の炎症性シグネチャースコアにより特徴づけられ、ここで、炎症性シグネチャースコアはここに開示する方法により決定される。ある実施態様において、高炎症性シグネチャースコアは、少なくとも約２.７５の炎症性シグネチャースコアにより特徴づけられ、ここで、炎症性シグネチャースコアはここに開示する方法により決定される。ある実施態様において、高炎症性シグネチャースコアは、少なくとも約３.０の炎症性シグネチャースコアにより特徴づけられ、ここで、炎症性シグネチャースコアはここに開示する方法により決定される。
II.Ｂ. 腫瘍変異負荷(ＴＭＢ)
本発明のある態様は、腫瘍を有すると診断されたヒト対象を処置する方法であって、対象にＰＤ－１阻害性、例えば、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与することを含み、ここで、対象を、投与前に(ｉ)高炎症性シグネチャースコアおよび(ii)試験した遺伝子のメガベースあたり少なくとも約１０個の変異の腫瘍変異負荷(ＴＭＢ)状態を示すとして同定しものである、方法に関する。本発明は、腫瘍免疫原性がＴＭＢおよび／またはネオ抗原負荷と直接関係することに基づく。
腫瘍が増殖するにつれて、生殖系列ＤＮＡに存在しない体細胞変異が蓄積される。ＴＭＢは、腫瘍のゲノムにおける体細胞変異数および／または腫瘍のゲノムの面積あたりの体細胞変異数をいう(生殖系列バリアントＤＮＡを考慮後)。体細胞変異の獲得、故に、高ＴＭＢは、外的変異原暴露(例えば、喫煙)およびＤＮＡミスマッチ修復変異(例えば、結腸直腸および食道癌におけるＭＳＩ)などの機構により影響を受け得る。固形腫瘍において、変異の約９５％が一塩基置換である(Vogelstein et al., Science (2013) 339:1546-1558)。ここでの「非同義変異」は、タンパク質のアミノ酸配列を変えるヌクレオチド変異をいう。ミスセンス変異およびナンセンス変異は、両者とも非同義変異であり得る。ここでの「ミスセンス変異」は、一ヌクレオチド変化が異なるアミノ酸をコードするコドンをもたらす非同義点変異をいう。ここでの「ナンセンス変異」は、コドンが得られたタンパク質の短縮化に至る中途停止コドンに変化した非同義点変異をいう。
ある実施態様において、体細胞変異は、ＲＮＡおよび／またはタンパク質レベルで発現され、ネオ抗原をもたらす(ネオエピトープとも称する)。ネオ抗原は、免疫介在抗腫瘍応答に応答し得る。例えば、ネオ抗原認識は、Ｔ細胞活性化、クローン性増殖およびエフェクターおよび記憶Ｔ細胞への分化を促進し得る。
腫瘍が進展するにつれて、大部分または全腫瘍細胞が早期クローン変異(または「主要部変異」)を有し得て、一方後期変異(または「枝変異」)は、腫瘍細胞または領域のサブセットでのみ生じ得る(Yap et al., Sci Tranl Med (2012) 4:1-5; Jamai-Hanjani et al., (2015) Clin Cancer Res 21:1258-1266)。その結果、クローン「主要部」変異由来のネオ抗原は、「枝」変異より広範に腫瘍ゲノムに拡散し、故に、クローンネオ抗原に対して活性のＴ細胞が高数となり得る(McGranahan et al., (2016)351:1463-1469)。一般に、高ＴＭＢを有する腫瘍は高ネオ抗原負荷も有し得て、これは高腫瘍免疫原性ならびにＴ細胞反応性および抗腫瘍応答増加にいたる。すなわち、高ＴＭＢを有する癌は、免疫療法、例えば、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体での処置に良好に応答し得る。
配列決定テクノロジーの進歩が、腫瘍のゲノム変異ランドスケープの評価を可能とした。当分野で知られるあらゆる配列決定方法を使用して、(例えば、腫瘍を有する対象からの生物学的サンプルから得た)腫瘍ゲノムからの核酸を配列決定し得る。ある実施態様において、ＰＣＲまたはｑＰＣＲ方法、サンガー配列決定方法または次世代シークエンシング(「ＮＧＳ」)方法(例えばゲノムプロファイリング、エキソームシーケンシングまたはゲノムシーケンシング)をＴＭＢ測定に使用し得る。ある実施態様において、ＴＭＢ状態は、ゲノムプロファイリングを使用して測定される。ゲノムプロファイリングは、コードおよび非コード領域を含む腫瘍サンプルからの核酸の分析を含み、統合最適化核酸選択、読み取りアライメントおよび変異コーリングを有する方法を使用して実施され得る。ある実施態様において、遺伝子プロファイリングは、癌毎、遺伝子毎および／または位置毎ベースで最適化され得る、腫瘍の次世代シークエンシング(ＮＧＳ)ベースの分析を提供する。ゲノムプロファイリングは、特に、多数の多様な遺伝子の多数の多様な遺伝的事象の超並列配列決定に基づく方法において、配列決定方法の性能を最適化するために、複数の、ここに微調整された、アラインメント方法またはアルゴリズムの使用を統合し得る。ゲノムプロファイリングは、対象の癌ゲノムの包括的分析を臨床的グレード品質で提供し、遺伝的分析のアウトプットを、癌治療の品質および効率を高めるために、関連する科学および医学的知識を用いて、状況に当てはめ得る。
II.Ｂ.１. ゲノムプロファイリング
ゲノムプロファイリングは、わずか５個の遺伝子または１０００個の遺伝子、約２５個の遺伝子～約７５０個の遺伝子、約１００個の遺伝子～約８００個の遺伝子、約１５０個の遺伝子～約５００個の遺伝子、約２００個の遺伝子～約４００個の遺伝子、約２５０個の遺伝子～約３５０個の遺伝子ほどを含む、遺伝子のあらかじめ定義されたセットのパネルを含む。ある実施態様において、ゲノムプロファイルは、少なくとも３００個の遺伝子、少なくとも３０５個の遺伝子、少なくとも３１０個の遺伝子、少なくとも３１５個の遺伝子、少なくとも３２０個の遺伝子、少なくとも３２５個の遺伝子、少なくとも３３０個の遺伝子、少なくとも３３５個の遺伝子、少なくとも３４０個の遺伝子、少なくとも３４５個の遺伝子、少なくとも３５０個の遺伝子、少なくとも３５５個の遺伝子、少なくとも３６０個の遺伝子、少なくとも３６５個の遺伝子、少なくとも３７０個の遺伝子、少なくとも３７５個の遺伝子、少なくとも３８０個の遺伝子、少なくとも３８５個の遺伝子、少なくとも３９０個の遺伝子、少なくとも３９５個の遺伝子または少なくとも４００個の遺伝子を含む。他の実施態様において、ゲノムプロファイルは少なくとも３２５個の遺伝子を含む。特定の実施態様において、ゲノムプロファイルは、２８個の遺伝子(FOUNDATIONONE(登録商標))に少なくとも３１５個の癌関連遺伝子およびイントロンまたは４０６個の遺伝子の完全ＤＮＡコード配列、再配列した３１個の遺伝子におけるイントロンおよび２６５個の遺伝子のＲＮＡ配列(ｃＤＮＡ)を含む(FOUNDATIONONE(登録商標)Heme)。他の実施態様において、ゲノムプロファイルは、２６個の遺伝子および１０００関連変異を含む(EXODX(登録商標)Solid Tumor)。さらに他の実施態様において、ゲノムプロファイルは７６個の遺伝子を含む(Guardant360)。さらに他の実施態様において、ゲノムプロファイルは７３個の遺伝子を含む(Guardant360)。他の実施態様において、ゲノムプロファイルは、３５４個の遺伝子および再配列のための２８個の遺伝子におけるイントロンを含む(FOUNDATIONONE(登録商標)CDXTM)。ある実施態様において、ゲノムプロファイルは、FOUNDATIONONE(登録商標)F1CDxである。他の実施態様において、ゲノムプロファイルは４６８個の遺伝子を含む(MSK-IMPACTTM)。１以上の遺伝子を、より多くの遺伝子が腫瘍学に関連すると同定されるにつれて、ゲノムプロファイルに加え得る。
II.Ｂ.１.ａ. FOUNDATIONONE(登録商標)アッセイ
FOUNDATIONONE(登録商標)アッセイは、肺、結腸および乳房の固形腫瘍、黒色腫および卵巣癌を含むが、これらに限定されない固形腫瘍のための包括的ゲノムプロファイリングアッセイである。FOUNDATIONONE(登録商標)アッセイは、ゲノム変更(塩基置換、挿入および欠失、コピー数変更および再配列)および選択ゲノムシグネチャー(例えば、ＴＭＢおよびマイクロサテライト不安定性)の同定に、ハイブリッドキャプチャー、次世代シークエンシング試験を使用する。アッセイは、３１５個の癌関連遺伝子のコード領域全体および２８個の遺伝子からの選択されたイントロンを含む、３２２の特有の遺伝子をカバーする。FOUNDATIONONE(登録商標)アッセイ遺伝子の完全な一覧は表２および３に提供する。引用により本明細書に全体として包含させる、FoundationMedicine.comで入手可能なFOUNDATIONONE: Technical Specifications, Foundation Medicine, Inc.参照(２０１８年３月１６日最終アクセス)。
Figure 2022526960000002
Figure 2022526960000003
Figure 2022526960000004
II.Ｂ.１.ｂ. EXODX(登録商標)Solid Tumorアッセイ
ある実施態様において、ＴＭＢは、EXODX(登録商標)Solid Tumorアッセイを使用して測定される。EXODX(登録商標)Solid Tumorアッセイは、癌経路における実用的な変異を検出する、ｅｘｏＲＮＡおよびｃｆＤＮＡベースのアッセイである。EXODX(登録商標)Solid Tumorアッセイは、組織サンプルを必要としない血漿ベースのアッセイである。EXODX(登録商標)Solid Tumorアッセイは、２６個の遺伝子および１０００個の変異をカバーする。EXODX(登録商標)Solid Tumorアッセイによりカバーされる特定の遺伝子を表４に示す。exosomedx.comで入手可能なPlasma-Based Solid Tumor Mutation Panel Liquid Biopsy, Exosome Diagnostics, Inc.参照(２０１９年３月２５日最終アクセス)。
Figure 2022526960000005
II.Ｂ.１.ｃ. Guardant360アッセイ
ある実施態様において、ＴＭＢ状態は、Guardant360アッセイを使用して決定される。Guardant360アッセイは、少なくとも７３個の遺伝子(表５)、２３個のインデル(表６)、１８個のＣＮＶ(表７)および６個の融合遺伝子(表８)における変異を測定する。GuardantHealth.com参照(２０１９年３月２５日最終アクセス)。
Figure 2022526960000006
Figure 2022526960000007
Figure 2022526960000008
Figure 2022526960000009
II.Ｂ.１.ｄ. ILLUMINA(登録商標)TruSightアッセイ
ある実施態様において、ＴＭＢは、TruSight腫瘍１７０アッセイ(ILLUMINA)を使用して決定される。TruSight腫瘍１７０アッセイは、ＤＮＡおよびＲＮＡを同時に分析する、共通固形腫瘍と関連する１７０個の遺伝子をカバーする次世代シークエンシングアッセイである。TruSight腫瘍１７０アッセイは、融合、スプライスバリアント、挿入／欠失、一ヌクレオチドバリアント(ＳＮＶ)および増幅物を評価する。TruSight腫瘍１７０アッセイ遺伝子一覧を表１２～１４に示す。
Figure 2022526960000010
Figure 2022526960000011
Figure 2022526960000012
II.Ｂ.１.ｅ. FOUNDATIONONE(登録商標)F1CDxアッセイ
FOUNDATIONONE(登録商標)CDXTM(「F1CDx」)は、ホルマリン固定パラフィン包埋(ＦＦＰＥ)腫瘍組織検体から単離されたＤＮＡを使用する３２４個の遺伝子および選択遺伝子再配列ならびにマイクロサテライト不安定性(ＭＳＩ)および腫瘍変異負荷(ＴＭＢ)を含むゲノムシグネチャーにおける置換、挿入および欠失変更(インデル)およびコピー数変更(ＣＮＡ)の検出のための次世代シークエンシングベースのインビトロ診断デバイスである。F1CDxは、ＮＳＣＬＣ、黒色腫、乳癌、結腸直腸癌および卵巣癌を含むいくつかの腫瘍適応症について、米国食品医薬品局(ＦＤＡ)により承認されている。
F1CDxアッセイは、日常的なＦＦＰＥ生検サンプルまたは外科的切除検体からの単一ＤＮＡ抽出方法を用い、その５０～１０００ngが、３０９個の癌関連遺伝子からの全コードエクソン、１個のプロモーター領域、１個の非コード(ｎｃＲＮＡ)および３４個の共通して再編成される遺伝子(その２１個はまたコードエクソンを含む)からの選択したイントロン領域のホール・ゲノム・ショットガン・ライブラリー構築およびハイブリダイゼーションベースの捕捉に付される。表１２および１３は、F1CDxに含まれる遺伝子の完全な一覧を提供する。合計で、アッセイは、計３２４個の遺伝子の変更を検出する。ILLUMINA(登録商標)HiSeq 4000プラットフォームを使用して、ハイブリッド捕捉選択ライブラリーを、高い均一な深さ(カバー度＞１００倍での＞９９％のエクソンを伴い、＞５００倍中央カバー度を目標)で配列決定する。次いで、配列データは、塩基置換、インデル、コピー数変更(増幅物およびホモ接合遺伝子欠失)および選択ゲノム再配列(例えば、遺伝子融合物)を含む、全クラスのゲノム変更を検出するよう設計されたカスタマイズ分析パイプラインを使用して、処理される。さらに、マイクロサテライト不安定性(ＭＳＩ)および腫瘍変異負荷(ＴＭＢ)を含むゲノムシグネチャーが報告される。
Figure 2022526960000013
Figure 2022526960000014
Figure 2022526960000015
F1CDxアッセイは、遺伝子および／またはイントロン配列における置換、挿入／欠失およびＣＮＡを含む種々の変更を同定する。F1CDxアッセイは、外部検証されたＮＧＳアッセイおよびFOUNDATIONONE(登録商標)(Ｆ１ ＬＤＴ)アッセイと一致することが先に同定されている。引用により全体として本明細書に包含させるFoundationMedicine.comで利用可能なFOUNDATIONONE(登録商標)CDXTM: Technical Information, FoundationMedicine, Inc.参照(２０１９年３月２５日最終アクセス)。
II.Ｂ.１.ｆ. MSK-IMPACTTM
ある実施態様において、ＴＭＢ状態は、MSK-IMPACTTMアッセイを使用して評価する。MSK-IMPACTTMアッセイは、４６８個の遺伝子の変異状態を分析するために、次世代シークエンシングを使用する。標的遺伝子は、ILLUMINA HISEQTM装置に捕捉され、配列決定される。MSK-IMPACTTMアッセイは、固形悪性新生物における体細胞変異およびマイクロサテライト不安定性の検出について、ＵＳＦＤＡにより承認されている。MSK-IMPACTTMアッセイにより分析される４６８個の遺伝子の完全一覧を表１４に示す。accessdata.fda.gov.で利用可能なEvaluation of Automatic Class III Designation for MSK-IMPACT (Integrated Mutation Profiling of Actionable Cancer Targets): Decision Summary, United States Food and Drug Administration, November 15, 2017参照。
Figure 2022526960000016
Figure 2022526960000017
Figure 2022526960000018
II.Ｂ.１.ｇ. NEOGENOMICS(登録商標)NEOTYPETMアッセイ
ある実施態様において、ＴＭＢは、NEOGENOMICS(登録商標)NEOTYOPETMアッセイを使用して決定される。ある実施態様において、ＴＭＢは、NEOTYPETM Discovery Profileを使用して決定される。ある実施態様において、ＴＭＢは、NEOTYPE Solid Tumor Profileを使用して決定される。NEOGENOMICSアッセイは、配列決定したＤＮＡのメガベースあたりの非同義ＤＮＡコード配列変化数を測定する。
II.Ｂ.１.ｈ. ONCOMINETM腫瘍変異負荷アッセイ
ある実施態様において、ＴＭＢは、THERMOFISHER SCIENTIFIC(登録商標)ONCOMINETM腫瘍変異アッセイを使用して決定される。ある実施態様において、ＴＭＢは、THERMOFISHER SCIENTIFIC(登録商標)ION TORRENTTM ONCOMINETM腫瘍変異アッセイを使用して決定される。ION TORRENTTM ONCOMINETM腫瘍変異アッセイは、腫瘍変異負荷を決定するために体細胞変異を定量する標的化ＮＧＳアッセイである。アッセイは、１.７MbのＤＮＡをカバーする。THERMOFISHER SCIENTIFIC(登録商標)ION TORRENTTM ONCOMINETM腫瘍変異アッセイにより分析される４０８個の遺伝子の完全一覧を表１５に示す(assets.thermofisher.com/TFS-Assets/CSD/Flyers/oncomine-tumor-mutation-load-assay-flyer.pdfで入手可能なIontorrent, Oncomine Tumor Mutation Load Assay Flyer参照(２０１９年３月２５日最終アクセス))。
Figure 2022526960000019
Figure 2022526960000020
II.Ｂ.１.ｉ. NOVOGENETM NOVOPMTMアッセイ
ある実施態様において、ＴＭＢは、NOVOGENETM NOVOPMTMアッセイを使用して決定される。ある実施態様において、ＴＭＢは、NOVOGENETM NOVOPMTM癌パネルアッセイを使用して決定される。NOVOGENETM NOVOPMTM癌パネルアッセイは、約１.５MbのＤＮＡを表し、全米綜合癌情報ネットワーク(ＮＣＣＮ)ガイドラインおよび医学文献により固形腫瘍の診断および／または処置と関連する、５４８個の遺伝子の完全コード領域および２１個の遺伝子のイントロンを分析する、包括的ＮＧＳ癌パネルである。アッセイは、ＳＮＶ、ＩｎＤｅｌ、融合およびコピー数変動(ＣＮＶ)ゲノム異常を検出する。
II.Ｂ.１.ｊ. 他のＴＭＢアッセイ
ある実施態様において、ＴＭＢは、CARIS(登録商標)Life Sciencesにより提供されるＴＭＢアッセイを使用して決定される。ある実施態様において、ＴＭＢは、PESONALIS(登録商標)ACE ImmunoIDアッセイを使用して決定される。ある実施態様において、ＴＭＢは、PGDX(登録商標)CANCERXOMETM-Rアッセイを使用して決定される。
さらに他の特定の実施態様において、ゲノムプロファイリングは、全変異タイプ、すなわち、一ヌクレオチドバリアント、挿入／欠失(インデル)、コピー数変動および再配列、例えば、転座、発現および後成的マーカーを検出する。
包括的遺伝子パネルは、しばしば、分析する腫瘍のタイプに基づき選択された、予め決定された遺伝子を含む。従って、ＴＭＢ状態の測定に使用されるゲノムプロファイルは、対象が有する腫瘍のタイプに基づき選択され得る。ある実施態様において、ゲノムプロファイルは、固形腫瘍に特に対応する遺伝子のセットを含み得る。他の実施態様において、ゲノムプロファイルは、血液系腫瘍および肉腫に特に対応する遺伝子のセットを含み得る。
ある実施態様において、ゲノムプロファイルは、ＡＢＬ１、ＢＲＡＦ、ＣＨＥＫ１、ＦＡＮＣＣ、ＧＡＴＡ３、ＪＡＫ２、ＭＩＴＦ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＲＢＭ１０、ＳＴＡＴ４、ＡＢＬ２、ＢＲＣＡ１、ＣＨＥＫ２、ＦＡＮＣＤ２、ＧＡＴＡ４、ＪＡＫ３、ＭＬＨ１、ＰＤＧＦＲＡ、ＲＥＴ、ＳＴＫ１１、ＡＣＶＲ１Ｂ、ＢＲＣＡ２、ＣＩＣ、ＦＡＮＣＥ、ＧＡＴＡ６、ＪＵＮ、ＭＰＬ、ＰＤＧＦＲＢ、ＲＩＣＴＯＲ、ＳＵＦＵ、ＡＫＴ１、ＢＲＤ４、ＣＲＥＢＢＰ、ＦＡＮＣＦ、ＧＩＤ４(Ｃ１７ｏｒｆ３９)、ＫＡＴ６Ａ(ＭＹＳＴ３)、ＭＲＥ１１Ａ、ＰＤＫ１、ＲＮＦ４３、ＳＹＫ、ＡＫＴ２、ＢＲＩＰ１、ＣＲＫＬ、ＦＡＮＣＧ、ＧＬＩ１、ＫＤＭ５Ａ、ＭＳＨ２、ＰＩＫ３Ｃ２Ｂ、ＲＯＳ１、ＴＡＦ１、ＡＫＴ３、ＢＴＧ１、ＣＲＬＦ２、ＦＡＮＣＬ、ＧＮＡ１１、ＫＤＭ５Ｃ、ＭＳＨ６、ＰＩＫ３ＣＡ、ＲＰＴＯＲ、ＴＢＸ３、ＡＬＫ、ＢＴＫ、ＣＳＦ１Ｒ、ＦＡＳ、ＧＮＡ１３、ＫＤＭ６Ａ、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＲＵＮＸ１、ＴＥＲＣ、ＡＭＥＲ１(ＦＡＭ１２３Ｂ)、Ｃ１１ｏｒｆ３０(ＥＭＳＹ)、ＣＴＣＦ、ＦＡＴ１、ＧＮＡＱ、ＫＤＲ、ＭＵＴＹＨ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＲＵＮＸ１Ｔ１、ＴＥＲＴ(プロモーターのみ)、ＡＰＣ、ＣＡＲＤ１１、ＣＴＮＮＡ１、ＦＢＸＷ７、ＧＮＡＳ、ＫＥＡＰ１、ＭＹＣ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＳＤＨＡ、ＴＥＴ２、ＡＲ、ＣＢＦＢ、ＣＴＮＮＢ１、ＦＧＦ１０、ＧＰＲ１２４、ＫＥＬ、ＭＹＣＬ(ＭＹＣＬ１)、ＰＩＫ３Ｒ２、ＳＤＨＢ、ＴＧＦＢＲ２、ＡＲＡＦ、ＣＢＬ、ＣＵＬ３、ＦＧＦ１４、ＧＲＩＮ２Ａ、ＫＩＴ、ＭＹＣＮ、ＰＬＣＧ２、ＳＤＨＣ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＡＲＦＲＰ１、ＣＣＮＤ１、ＣＹＬＤ、ＦＧＦ１９、ＧＲＭ３、ＫＬＨＬ６、ＭＹＤ８８、ＰＭＳ２、ＳＤＨＤ、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＡＲＩＤ１Ａ、ＣＣＮＤ２、ＤＡＸＸ、ＦＧＦ２３、ＧＳＫ３Ｂ、ＫＭＴ２Ａ(ＭＬＬ)、ＮＦ１、ＰＯＬＤ１、ＳＥＴＤ２、ＴＯＰ１、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＣＣＮＤ３、ＤＤＲ２、ＦＧＦ３、Ｈ３Ｆ３Ａ、ＫＭＴ２Ｃ(ＭＬＬ３)、ＮＦ２、ＰＯＬＥ、ＳＦ３Ｂ１、ＴＯＰ２Ａ、ＡＲＩＤ２、ＣＣＮＥ１、ＤＩＣＥＲ１、ＦＧＦ４、ＨＧＦ、ＫＭＴ２Ｄ(ＭＬＬ２)、ＮＦＥ２Ｌ２、ＰＰＰ２Ｒ１Ａ、ＳＬＩＴ２、ＴＰ５３、ＡＳＸＬ１、ＣＤ２７４、ＤＮＭＴ３Ａ、ＦＧＦ６、ＨＮＦ１Ａ、ＫＲＡＳ、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＲＤＭ１、ＳＭＡＤ２、ＴＳＣ１、ＡＴＭ、ＣＤ７９Ａ、ＤＯＴ１Ｌ、ＦＧＦＲ１、ＨＲＡＳ、ＬＭＯ１、ＮＫＸ２－１、ＰＲＥＸ２、ＳＭＡＤ３、ＴＳＣ２、ＡＴＲ、ＣＤ７９Ｂ、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ２、ＨＳＤ３Ｂ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＮＯＴＣＨ１、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＴＳＨＲ、ＡＴＲＸ、ＣＤＣ７３、ＥＰ３００、ＦＧＦＲ３、ＨＳＰ９０ＡＡ１、ＬＹＮ、ＮＯＴＣＨ２、ＰＲＫＣＩ、ＳＭＡＲＣＡ４、Ｕ２ＡＦ１、ＡＵＲＫＡ、ＣＤＨ１、ＥＰＨＡ３、ＦＧＦＲ４、ＩＤＨ１、ＬＺＴＲ１、ＮＯＴＣＨ３、ＰＲＫＤＣ、ＳＭＡＲＣＢ１、ＶＥＧＦＡ、ＡＵＲＫＢ、ＣＤＫ１２、ＥＰＨＡ５、ＦＨ、ＩＤＨ２、ＭＡＧＩ２、ＮＰＭ１、ＰＲＳＳ８、ＳＭＯ、ＶＨＬ、ＡＸＩＮ１、ＣＤＫ４、ＥＰＨＡ７、ＦＬＣＮ、ＩＧＦ１Ｒ、ＭＡＰ２Ｋ１、ＮＲＡＳ、ＰＴＣＨ１、ＳＮＣＡＩＰ、ＷＩＳＰ３、ＡＸＬ、ＣＤＫ６、ＥＰＨＢ１、ＦＬＴ１、ＩＧＦ２、ＭＡＰ２Ｋ２、ＮＳＤ１、ＰＴＥＮ、ＳＯＣＳ１、ＷＴ１、ＢＡＰ１、ＣＤＫ８、ＥＲＢＢ２、ＦＬＴ３、ＩＫＢＫＥ、ＭＡＰ２Ｋ４、ＮＴＲＫ１、ＰＴＰＮ１１、ＳＯＸ１０、ＸＰＯ１、ＢＡＲＤ１、ＣＤＫＮ１Ａ、ＥＲＢＢ３、ＦＬＴ４、ＩＫＺＦ１、ＭＡＰ３Ｋ１、ＮＴＲＫ２、ＱＫＩ、ＳＯＸ２、ＺＢＴＢ２、ＢＣＬ２、ＣＤＫＮ１Ｂ、ＥＲＢＢ４、ＦＯＸＬ２、ＩＬ７Ｒ、ＭＣＬ１、ＮＴＲＫ３、ＲＡＣ１、ＳＯＸ９、ＺＮＦ２１７、ＢＣＬ２Ｌ１、ＣＤＫＮ２Ａ、ＥＲＧ、ＦＯＸＰ１、ＩＮＨＢＡ、ＭＤＭ２、ＮＵＰ９３、ＲＡＤ５０、ＳＰＥＮ、ＺＮＦ７０３、ＢＣＬ２Ｌ２、ＣＤＫＮ２Ｂ、ＥＲＲＦＩ１、ＦＲＳ２、ＩＮＰＰ４Ｂ、ＭＤＭ４、ＰＡＫ３、ＲＡＤ５１、ＳＰＯＰ、ＢＣＬ６、ＣＤＫＮ２Ｃ、ＥＳＲ１、ＦＵＢＰ１、ＩＲＦ２、ＭＥＤ１２、ＰＡＬＢ２、ＲＡＦ１、ＳＰＴＡ１、ＢＣＯＲ、ＣＥＢＰＡ、ＥＺＨ２、ＧＡＢＲＡ６、ＩＲＦ４、ＭＥＦ２Ｂ、ＰＡＲＫ２、ＲＡＮＢＰ２、ＳＲＣ、ＢＣＯＲＬ１、ＣＨＤ２、ＦＡＭ４６Ｃ、ＧＡＴＡ１、ＩＲＳ２、ＭＥＮ１、ＰＡＸ５、ＲＡＲＡ、ＳＴＡＧ２、ＢＬＭ、ＣＨＤ４、ＦＡＮＣＡ、ＧＡＴＡ２、ＪＡＫ１、ＭＥＴ、ＰＢＲＭ１、ＲＢ１、ＳＴＡＴ３およびこれらの何らかの組み合わせからなる群から選択される１以上の遺伝子を含む。他の実施態様において、ＴＭＢ分析は、さらにＥＴＶ４、ＴＭＰＲＳＳ２、ＥＴＶ５、ＢＣＲ、ＥＴＶ１、ＥＴＶ６およびＭＹＢの１以上のゲノム変化の同定を含む。
他の実施態様において、ゲノムプロファイルは、ＡＢＬ１、１２Ｂ、ＡＢＬ２、ＡＣＴＢ、ＡＣＶＲ１、ＡＣＶＲ１Ｂ、ＡＧＯ２、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３、ＡＬＫ、ＡＬＯＸ、ＡＬＯＸ１２Ｂ、ＡＭＥＲ１、ＡＭＥＲ１(ＦＡＭ１２３ＢまたはＷＴＸ)、ＡＭＥＲ１(ＦＡＭ１２３Ｂ)、ＡＮＫＲＤ１１、ＡＰＣ、ＡＰＨ１Ａ、ＡＲ、ＡＲＡＦ、ＡＲＦＲＰ１、ＡＲＨＧＡＰ２６(ＧＲＡＦ)、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＡＲＩＤ２、ＡＲＩＤ５Ｂ、ＡＲｖ７、ＡＳＭＴＬ、ＡＳＸＬ１、ＡＳＸＬ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＡＴＲＸ、ＡＵＲＫＡ、ＡＵＲＫＢ、ＡＸＩＮ１、ＡＸＩＮ２、ＡＸＬ、Ｂ２Ｍ、ＢＡＢＡＭ１、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＢＣ３、ＢＣＬ１０、ＢＣＬ１１Ｂ、ＢＣＬ２、ＢＣＬ２Ｌ１、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＢＣＬ２Ｌ２、ＢＣＬ６、ＢＣＬ７Ａ、ＢＣＯＲ、ＢＣＯＲＬ１、ＢＩＲＣ３、ＢＬＭ、ＢＭＰＲ１Ａ、ＢＲＡＦ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＢＲＤ４、ＢＲＩＰ１、ＢＲＩＰ１(ＢＡＣＨ１)、ＢＲＳＫ１、ＢＴＧ１、ＢＴＧ２、ＢＴＫ、ＢＴＬＡ、Ｃ１１ｏｒｆ ３０(ＥＭＳＹ)、Ｃ１１ｏｒｆ３０、Ｃ１１ｏｒｆ３０(ＥＭＳＹ)、ＣＡＤ、ＣＡＬＲ、ＣＡＲＤ１１、ＣＡＲＭ１、ＣＡＳＰ８、ＣＢＦＢ、ＣＢＬ、ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＤ２、ＣＣＮＤ３、ＣＣＮＥ１、ＣＣＴ６Ｂ、ＣＤ２２、ＣＤ２７４、ＣＤ２７４(ＰＤ－Ｌ１)、ＣＤ２７６、ＣＤ３６、ＣＤ５８、ＣＤ７０、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤＣ４２、ＣＤＣ７３、ＣＤＨ１、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ８、ＣＤＫＮ１Ａ、ＣＤＫＮ１Ｂ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＤＫＮ２Ａｐ１４ＡＲＦ、ＣＤＫＮ２Ａｐ１６ＩＮＫ４Ａ、ＣＤＫＮ２Ｂ、ＣＤＫＮ２Ｃ、ＣＥＢＰＡ、ＣＥＮＰＡ、ＣＨＤ２、ＣＨＤ４、ＣＨＥＫ１、ＣＨＥＫ２、ＣＩＣ、ＣIIＴＡ、ＣＫＳ１Ｂ、ＣＰＳ１、ＣＲＥＢＢＰ、ＣＲＫＬ、ＣＲＬＦ２、ＣＳＤＥ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ３Ｒ、ＣＴＣＦ、ＣＬＴＡ－４、ＣＴＮＮ Ｂ１、ＣＴＮＮＡ１、ＣＴＮＮＢ１、ＣＵＬ３、ＣＵＬ４Ａ、ＣＵＸ１、ＣＸＣＲ４、ＣＹＬＤ、ＣＹＰ１７Ａ１、ＣＹＳＬＴＲ２、ＤＡＸＸ、ＤＣＵＮ１Ｄ１、ＤＤＲ１、ＤＤＲ２、ＤＤＸ３Ｘ、ＤＨ２、ＤＩＣＥＲ１、ＤＩＳ３、ＤＮＡＪＢ１、ＤＮＭ２、ＤＮＭＴ１、ＤＮＭＴ３Ａ、ＤＮＭＴ３Ｂ、ＤＯＴ１Ｌ、ＤＲＯＳＨＡ、ＤＴＸ１、ＤＵＳＰ２、ＤＵＳＰ４、ＤＵＳＰ９、Ｅ２Ｆ３、ＥＢＦ１、ＥＣＴ２Ｌ、ＥＥＤ、ＥＧＦＬ７、ＥＧＦＲ、ＥＩＦ１ＡＸ、ＥＩＦ４Ａ２、ＥＩＦ４Ｅ、ＥＬＦ３、ＥＬＰ２、ＥＭＬ４、ＥＭＬ４－ＡＬＫ、ＥＰ３００、ＥＰＡＳ１、ＥＰＣＡＭ、ＥＰＨＡ３、ＥＰＨＡ５、ＥＰＨＡ７、ＥＰＨＢ１、ＥＰＨＢ４、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ３、ＥＲＢＢ４、ＥＲＣＣ１、ＥＲＣＣ２、ＥＲＣＣ３、ＥＲＣＣ４、ＥＲＣＣ５、ＥＲＦ、ＥＲＧ、ＥＲＲＦＩ１、ＥＲＲＦｌ１、ＥＳＲ１、ＥＴＳ１、ＥＴＶ１、ＥＴＶ４、ＥＴＶ５、ＥＴＶ６、ＥＷＳＲ１、ＥＸＯＳＣ６、ＥＺＨ１、ＥＺＨ２、ＦＡＦ１、ＦＡＭ１７５Ａ、ＦＡＭ４６Ｃ、ＦＡＭ５８Ａ、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＥ、ＦＡＮＣＦ、ＦＡＮＣＧ、ＦＡＮＣＩ、ＦＡＮＣＬ、ＦＡＳ、ＦＡＳ(ＴＮＦＲＳＦ６)、ＦＡＴ１、ＦＢＸＯ１１、ＦＢＸＯ３１、ＦＢＸＷ７、ＦＧＦ１、ＦＧＦ１０、ＦＧＦ１２、ＦＧＦ１４、ＦＧＦ１９、ＦＧＦ２、ＦＧＦ２３、ＦＧＦ３、ＦＧＦ４、ＦＧＦ５、ＦＧＦ６、ＦＧＦ７、ＦＧＦ８、ＦＧＦ９、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＨ、ＦＨＩＴ、ＦＬＣＮ、ＦＬＩ１、ＦＬＴ１、ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、ＦＬＹＷＣＨ１、ＦＯＸＡ１、ＦＯＸＬ２、ＦＯＸＯ１、ＦＯＸＯ３、ＦＯＸＰ１、ＦＲＳ２、ＦＵＢＰ１、ＦＹＮ、ＧＡＢＲＡ６、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＧＡＴＡ１、ＧＡＴＡ２、ＧＡＴＡ３、ＧＡＴＡ４、ＧＡＴＡ６、ＧＥＮ１、ＧＩＤ４(Ｃ１７ｏｒｆ ３９)、ＧＩＤ４(Ｃ１７ｏｒｆ３９)、ＧＬＩ１、ＧＬｌ１、ＧＮＡ１１、ＧＮＡ１２、ＧＮＡ１３、ＧＮＡＱ、ＧＮＡＳ、ＧＰＲ１２４、ＧＰＳ２、ＧＲＥＭ１、ＧＲＩＮ２Ａ、ＧＲＭ３、ＧＳＫ３Ｂ、ＧＴＳＥ１、Ｈ３Ｆ３Ａ、Ｈ３Ｆ３Ｂ、Ｈ３Ｆ３Ｃ、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ７、ヘッジホッグ、ＨＥＲ－２／ＮＥＵ；ＥＲＢＢ２、ＨＧＦ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｃ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｄ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＣ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＧ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＬ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＭ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＣ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＤ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＪ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＫ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＯ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ａ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｂ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｃ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｄ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｅ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｆ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｇ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｈ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｉ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｊ、ＨＩＳＴ２Ｈ３Ｃ、ＨＩＳＴ２Ｈ３Ｄ、ＨＩＳＴ３Ｈ３、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＮＦ１Ａ、ＨＯＸＢ１３、ＨＲＡＳ、ＨＳＤ３Ｂ１、ＨＳＰ９０ＡＡ１、ＩＣＫ、ＩＣＯＳＬＧ、ＩＤ３、ＩＤＨ１、ＩＤＨ２、ＩＦＮＧＲ１、ＩＧＦ１、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＧＦ２、ＩＫＢＫＥ、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ２、ＩＫＺＦ３、ＩＬ１０、ＩＬ７Ｒ、ＩＮＨＡ、ＩＮＨＢＡ、ＩＮＰＰ４Ａ、ＩＮＰＰ４Ｂ、ＩＮＰＰ５Ｄ(ＳＨＩＰ)、ＩＮＰＰＬ１、ＩＮＳＲ、ＩＲＦ１、ＩＲＦ２、ＩＲＦ４、ＩＲＦ８、ＩＲＳ１、ＩＲＳ２、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＪＡＲＩＤ２、ＪＵＮ、Ｋ１４、ＫＡＴ６Ａ(ＭＹＳＴ ３)、ＫＡＴ６Ａ(ＭＹＳＴ３)、ＫＤＭ２Ｂ、ＫＤＭ４Ｃ、ＫＤＭ５Ａ、ＫＤＭ５Ｃ、ＫＤＭ６Ａ、ＫＤＲ、ＫＥＡＰ１、ＫＥＬ、ＫＩＦ５Ｂ、ＫＩＴ、ＫＬＦ４、ＫＬＨＬ６、ＫＭＴ２Ａ、ＫＭＴ２Ａ(ＭＬＬ)、ＫＭＴ２Ｂ、ＫＭＴ２Ｃ、ＫＭＴ２Ｃ(ＭＬＬ３)、ＫＭＴ２Ｄ、ＫＭＴ２Ｄ(ＭＬＬ２)、ＫＮＳＴＲＮ、ＫＲＡＳ、ＬＡＭＰ１、ＬＡＴＳ１、ＬＡＴＳ２、ＬＥＦ１、ＬＭＯ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＬＲＲＫ２、ＬＴＫ、ＬＹＮ、ＬＺＴＲ１、ＭＡＦ、ＭＡＦＢ、ＭＡＧＥＤ１、ＭＡＧＩ２、ＭＡＬＴ１、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ１(ＭＥＫ１)、ＭＡＰ２Ｋ２、ＭＡＰ２Ｋ２(ＭＥＫ２)、ＭＡＰ２Ｋ４、ＭＡＰ３、ＭＡＰ３Ｋ１、ＭＡＰ３Ｋ１３、ＭＡＰ３Ｋ１４、ＭＡＰ３Ｋ６、ＭＡＰ３Ｋ７、ＭＡＰＫ１、ＭＡＰＫ３、ＭＡＰＫＡＰ１、ＭＡＸ、ＭＣＬ１、ＭＤＣ１、ＭＤＭ２、ＭＤＭ４、ＭＥＤ１２、ＭＥＦ２Ｂ、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＥＫ１、ＭＥＮ１、ＭＥＲＴＫ、ＭＥＴ、ＭＧＡ、ＭＩＢ１、ＭＩＴＦ、ＭＫＩ６７、ＭＫＮＫ１、ＭＬＨ１、ＭＬＬＴ３、ＭＰＬ、ＭＲＥ １１Ａ、ＭＲＥ１１Ａ、ＭＳＨ２、ＭＳＨ３、ＭＳＨ６、ＭＳＩ１、ＭＳＩ２、ＭＳＴ１、ＭＳＴ１Ｒ、ＭＴＡＰ、ＭＴＯＲ、ＭＵＴＹＨ、ＭＹＣ、ＭＹＣＬ、ＭＹＣＬ(ＭＹＣ Ｌ１)、ＭＹＣＬ(ＭＹＣＬ１)、ＭＹＣＬ１、ＭＹＣＮ、ＭＹＤ８８、ＭＹＯ１８Ａ、ＭＹＯＤ１、ＮＢＮ、ＮＣＯＡ３、ＮＣＯＲ１、ＮＣＯＲ２、ＮＣＳＴＮ、ＮＥＧＲ１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＮＦＥ２Ｌ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＮＫＸ２－１、ＮＫＸ３－１、ＮＯＤ１、ＮＯＴＣＨ１、ＮＯＴＣＨ２、ＮＯＴＣＨ３、ＮＯＴＣＨ４、ＮＰＭ１、ＮＲＡＳ、ＮＲＧ１、ＮＳＤ１、ＮＴ５Ｃ２、ＮＴＨＬ１、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、ＮＴＲＫ３、ＮＵＦ２、ＮＵＰ９３、ＮＵＰ９８、Ｐ２ＲＹ８、ＰＡＧ１、ＰＡＫ１、ＰＡＫ３、ＰＡＫ７、ＰＡＬＢ２、ＰＡＲＫ２、ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２、ＰＡＲＰ３、ＰＡＳＫ、ＰＡＸ３、ＰＡＸ５、ＰＡＸ７、ＰＢＲＭ１、ＰＣ、ＰＣＢＰ１、ＰＣＬＯ、ＰＤＣＤ１、ＰＤＣＤ１(ＰＤ－１)、ＰＤＣＤ１１、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＰＤＣＤ１ＬＧ２(ＰＤ－Ｌ２)、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＤＫ１、ＰＤＰＫ１、ＰＧＲ、ＰＨＦ６、ＰＨＯＸ２Ｂ、ＰＩＫ３Ｃ２Ｂ、ＰＩＫ３Ｃ２Ｇ、ＰＩＫ３Ｃ３、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３Ｒ２、ＰＩＫ３Ｒ３、ＰＩＭ１、ＰＬＣＧ２、ＰＬＫ２、ＰＭＡＩＰ１、ＰＭＳ１、ＰＭＳ２、ＰＮＲＣ１、ＰＯＬＤ１、ＰＯＬＥ、ＰＯＴ１、ＰＰＡＲＧ、ＰＰＭ１Ｄ、ＰＰＰ２、ＰＰＰ２Ｒ１Ａ、ＰＰＰ２Ｒ２Ａ、ＰＰＰ４Ｒ２、ＰＰＰ６Ｃ、ＰＲＤＭ１、ＰＲＤＭ１４、ＰＲＥＸ２、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＰＲＫＣＩ、ＰＲＫＤ１、ＰＲＫＤＣ、ＰＲＳＳ８、ＰＴＣＨ１、ＰＴＥＮ、ＰＴＰ４Ａ１、ＰＴＰＮ１１、ＰＴＰＮ２、ＰＴＰＮ６(ＳＨＰ－１)、ＰＴＰＲＤ、ＰＴＰＲＯ、ＰＴＰＲＳ、ＰＴＰＲＴ、ＱＫＩ、Ｒ１Ａ、ＲＡＢ３５、ＲＡＣ１、ＲＡＣ２、ＲＡＤ２１、ＲＡＤ５０、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、ＲＡＦ１、ＲＡＮＢＰ２、ＲＡＲＡ、ＲＡＳＡ１、ＲＡＳＧＥＦ１Ａ、ＲＢ１、ＲＢＭ１０、ＲＥＣＱＬ、ＲＥＣＱＬ４、ＲＥＬ、ＲＥＬＮ、ＲＥＴ、ＲＦＷＤ２、ＲＨＥＢ、ＲＨＯＡ、ＲＩＣＴＯＲ、ＲＩＴ１、ＲＮＦ４３、ＲＯＳ１、ＲＰＳ６ＫＡ４、ＲＰＳ６ＫＢ１、ＲＰＳ６ＫＢ２、ＲＰＴＯＲ、ＲＲＡＧＣ、ＲＲＡＳ、ＲＲＡＳ２、ＲＴＥＬ１、ＲＵＮＸ１、ＲＵＮＸ１Ｔ１、ＲＸＲＡ、ＲＹＢＰ、Ｓ１ＰＲ２、ＳＤＨＡ、ＳＤＨＡＦ２、ＳＤＨＢ、ＳＤＨＣ、ＳＤＨＤ、ＳＥＲＰ２、ＳＥＳＮ１、ＳＥＳＮ２、ＳＥＳＮ３、ＳＥＴＢＰ１、ＳＥＴＤ２、ＳＥＴＤ８、ＳＦ３Ｂ１、ＳＧＫ１、ＳＨ２Ｂ３、ＳＨ２Ｄ１Ａ、ＳＨＯＣ２、ＳＨＱ１、ＳＬＩＴ２、ＳＬＸ４、ＳＭＡＤ２、ＳＭＡＤ３、ＳＭＡＤ４、ＳＭＡＲＣＡ１、ＳＭＡＲＣＡ４、ＳＭＡＲＣＢ１、ＳＭＡＲＣＤ１、ＳＭＣ１Ａ、ＳＭＣ３、ＳＭＯ、ＳＭＹＤ３、ＳＮＣＡＩＰ、ＳＯＣＳ１、ＳＯＣＳ２、ＳＯＣＳ３、ＳＯＳ１、ＳＯＸ１０、ＳＯＸ１７、ＳＯＸ２、ＳＯＸ９、ＳＰＥＮ、ＳＰＯＰ、ＳＰＲＥＤ１、ＳＰＴＡ１、ＳＲＣ、ＳＲＳＦ２、ＳＴＡＧ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５Ａ、ＳＴＡＴ５Ｂ、ＳＴＡＴ６、ＳＴＫ１１、ＳＴＫ１９、ＳＴＫ４０、ＳＵＦＵ、ＳＵＺ１２、ＳＹＫ、ＴＡＦ１、ＴＡＰ１、ＴＡＰ２、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＴＢＸ３、ＴＣＥＢ１、ＴＣＦ３、ＴＣＦ３(Ｅ２Ａ)、ＴＣＦ７Ｌ２、ＴＣＬ１Ａ(ＴＣＬ１)、ＴＥＫ、ＴＥＲＣ、ＴＥＲＴ、ＴＥＲＴプロモーター、ＴＥＴ１、ＴＥＴ２、ＴＦＲＣ、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＩＰＡＲＰ、ＴＬＬ２、ＴＭＥＭ１２７、ＴＭＥＭ３０Ａ、ＴＭＰＲＳＳ２、ＴＭＳＢ４ＸＰ８(ＴＭＳＬ３)、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＴＯＰ１、ＴＯＰ２Ａ、ＴＰ５３、ＴＰ５３ＢＰ１、ＴＰ６３、ＴＲＡＦ２、ＴＲＡＦ３、ＴＲＡＦ５、ＴＲＡＦ７、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＴＳＨＲ、ＴＵＳＣ３、ＴＹＫ２、ＴＹＲＯ３、Ｕ２ＡＦ１、Ｕ２ＡＦ２、ＵＰＦ１、ＶＥＧＦＡ、ＶＨＬ、ＶＴＣＮ１、ＷＤＲ９０、ＷＨＳＣ１、ＷＨＳＣ１(ＭＭＳＥＴまたはＮＳＤ２)、ＷＨＳＣ１Ｌ１、ＷＩＳＰ３、ＷＴ１、ＷＷＴＲ１、ＸＢＰ１、ＸＩＡＰ、ＸＰＯ１、ＸＲＣＣ２、ＹＡＰ１、ＹＥＳ１、ＹＹ１ＡＰ１、ＺＢＴＢ２、ＺＦＨＸ３、ＺＭＹＭ３、ＺＮＦ２１７、ＺＮＦ２４(ＺＳＣＡＮ３)、ＺＮＦ７０３、ＺＲＳＲ２、００８２、ＳＥＰＴ９、８１ＲＣ２、８１ＲＣ３、８１ＲＣ５、８ＡＩ３、８ＣＬ１０、８ＣＬ１１８、８ＣＬ１１Ａ、８ＣＬ２、８ＣＬ２Ｌ１、８ＣＬ２Ｌ２、８ＣＬ３、８ＣＬ６、８ＣＬ９、８ＣＲ、８ＬＭ、８ＬＮＫ、８ＭＰＲ１Ａ、８ＲＤ３、８ＴＫ、８Ｕ８１８、Ａ８Ｌ２、ＡＣＶＲ２Ａ、ＡＤＡＭＴＳ２、ＡＦＦ１、ＡＦＦ３、ＡＫＡＰ９、ＡＲＮＴ、ＡＴＦ１、ＡＵＲＫ８、ＡＵＲＫＣ、ＣＡＳＣＳ、ＣＤＨ１１、ＣＤＨ２、ＣＤＨ２０、ＣＤＨ５、ＣＭＰＫ１、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＲＢＮ、ＣＲＥＢ１、ＣＲＴＣ１、ＣＳＭＤ３、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＤＣＣ、ＤＤＩＴ３、ＤＥＫ、ＤＰＹＤ、ＤＳＴ、ＥＰ４００、ＥＸＴ１、ＥＸＴ２、ＦＡＭ１２３Ｂ、ＦＡＮＣＪ、ＦＬｌ１、ＦＮ１、ＦＯＸ０１、ＦＯＸ０３、ＦＯＸＰ４、ＦＺＲ１、Ｇ６ＰＤ、ＧＤＮＦ、ＧＲＭ８、ＨＣＡＲ１、ＨＦＮ１Ａ、ＨＩＦ１Ａ、ＨＬＦ、ＨＯＯＫ３、ＨＳＰ９０Ａ８１、ＩＣＫ、ＩＧＦ２Ｒ、ＩＫＢＫＢ、ＩＬ２、ＩＬ２１Ｒ、ＩＬ６ＳＴ、ＩＮＧ４、ＩＴＧＡ１０、ＩＴＧＡ９、ＩＴＧＢ２、ＩＴＧＢ３、ＫＡＴ６Ａ、ＫＡＴ６Ｂ、ＫＬＦ６、ＫＯＲ、ＬＣＫ、ＬＩＦＲ、ＬＰＨＮ３、ＬＰＰ、ＬＲＰ１８、ＬＴＦ、Ｍ８Ｄ１、ＭＡＦ８、ＭＡＧＥＡ１、ＭＡＧｌ１、ＭＡＭＬ２、ＭＡＰＫ８、ＭＡＲＫ１、ＭＡＲＫ４、ＭＬＬ、ＭＬＬ２、ＭＬＬ３、ＭＬＬＴ１０、ＭＭＰ２、ＭＮ１、ＭＴＣ、ＭＴＯＴ
、ＭＴＲ、ＭＴＲＲ、ＭＵＣ１、ＭＹ８、ＭＹＨ１１、ＭＹＨ９、ＮＣＯＡ１、ＮＣＯＡ２、ＮＣＯＡ４、ＮＦＫ８１、ＮＦＫ８２、ＮＩＮ、ＮＬＲＰ１、ＮＵＭＡ１、ＮＵＰ２１４、Ｐ８ＲＭ１、Ｐ８Ｘ１、ＰＡＸ？、ＰＡＸ３、ＰＡＸ８、ＰＡＸＳ、ＰＤＥ４ＤＩＰ、ＰＤＧＦ８、ＰＥＲ１、ＰＧＡＰ３、ＰＨＯＸ２８、ＰＩＫ３Ｃ２８、ＰＫＨＤ１、ＰＬＡＧ１、ＰＬＣＧ１、ＰＬＥＫＨＧＳ、ＰＭＬ、ＰＯＵ５Ｆ１、ＰＳＩＰ１、ＰＴＧＳ２、ＲＡＤＳＯ、ＲＡＬＧＤＳ、ＲＨＯＨ、ＲＮＡＳＥＬ、ＲＮＦ２、ＲＮＦ２１３、ＲＰＳ６ＫＡ２、ＲＲＭ１、ＳＡＭＤ９、ＳＢＤＳ、ＳＭＵＧ１、ＳＯＨＯ、ＳＯＸ１１、ＳＳＸ１、ＳＴＫ３６、ＳＹＮＥ１、Ｔ８Ｘ２２、ＴＡＦ１Ｌ、ＴＡＬ１、ＴＣＦ１２、ＴＣＦ７Ｌ１、ＴＦＥ３、ＴＧＦ８Ｒ２、ＴＧＭ７、ＴＨ８Ｓ１、ＴＩＭＰ３、ＴＬＲ４、ＴＬＸ１、ＴＮＫ２、ＴＰＲ、ＴＲＩＭ２４、ＴＲＩＭ３３、ＴＲＩＰ１１、ＴＲＲＡＰ、Ｕ８Ｒ５、ＵＧＴ１Ａ１、ＵＳＰ９Ｘ、ＷＡＳ、ＷＲＮ、ＸＰ０１、ＸＰＡ、ＸＰＣ、ＺＮＦ３８４、ＺＮＦ５２１およびこれらの何らかの組み合わせからなる群から選択される１以上の遺伝子を含む。
他の実施態様において、ゲノムプロファイリングアッセイは、ＡＢＬ１、１２Ｂ、ＡＢＬ２、ＡＣＴＢ、ＡＣＶＲ１、ＡＣＶＲ１Ｂ、ＡＧＯ２、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３、ＡＬＫ、ＡＬＯＸ、ＡＬＯＸ１２Ｂ、ＡＭＥＲ１、ＡＭＥＲ１(ＦＡＭ１２３ＢまたはＷＴＸ)、ＡＭＥＲ１(ＦＡＭ１２３Ｂ)、ＡＮＫＲＤ１１、ＡＰＣ、ＡＰＨ１Ａ、ＡＲ、ＡＲＡＦ、ＡＲＦＲＰ１、ＡＲＨＧＡＰ２６(ＧＲＡＦ)、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＡＲＩＤ２、ＡＲＩＤ５Ｂ、ＡＲｖ７、ＡＳＭＴＬ、ＡＳＸＬ１、ＡＳＸＬ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＡＴＲＸ、ＡＵＲＫＡ、ＡＵＲＫＢ、ＡＸＩＮ１、ＡＸＩＮ２、ＡＸＬ、Ｂ２Ｍ、ＢＡＢＡＭ１、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＢＣ３、ＢＣＬ１０、ＢＣＬ１１Ｂ、ＢＣＬ２、ＢＣＬ２Ｌ１、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＢＣＬ２Ｌ２、ＢＣＬ６、ＢＣＬ７Ａ、ＢＣＯＲ、ＢＣＯＲＬ１、ＢＩＲＣ３、ＢＬＭ、ＢＭＰＲ１Ａ、ＢＲＡＦ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＢＲＤ４、ＢＲＩＰ１、ＢＲＩＰ１(ＢＡＣＨ１)、ＢＲＳＫ１、ＢＴＧ１、ＢＴＧ２、ＢＴＫ、ＢＴＬＡ、Ｃ１１ｏｒｆ ３０(ＥＭＳＹ)、Ｃ１１ｏｒｆ３０、Ｃ１１ｏｒｆ３０(ＥＭＳＹ)、ＣＡＤ、ＣＡＬＲ、ＣＡＲＤ１１、ＣＡＲＭ１、ＣＡＳＰ８、ＣＢＦＢ、ＣＢＬ、ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＤ２、ＣＣＮＤ３、ＣＣＮＥ１、ＣＣＴ６Ｂ、ＣＤ２２、ＣＤ２７４、ＣＤ２７４(ＰＤ－Ｌ１)、ＣＤ２７６、ＣＤ３６、ＣＤ５８、ＣＤ７０、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤＣ４２、ＣＤＣ７３、ＣＤＨ１、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ８、ＣＤＫＮ１Ａ、ＣＤＫＮ１Ｂ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＤＫＮ２Ａｐ１４ＡＲＦ、ＣＤＫＮ２Ａｐ１６ＩＮＫ４Ａ、ＣＤＫＮ２Ｂ、ＣＤＫＮ２Ｃ、ＣＥＢＰＡ、ＣＥＮＰＡ、ＣＨＤ２、ＣＨＤ４、ＣＨＥＫ１、ＣＨＥＫ２、ＣＩＣ、ＣIIＴＡ、ＣＫＳ１Ｂ、ＣＰＳ１、ＣＲＥＢＢＰ、ＣＲＫＬ、ＣＲＬＦ２、ＣＳＤＥ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ３Ｒ、ＣＴＣＦ、ＣＬＴＡ－４、ＣＴＮＮ Ｂ１、ＣＴＮＮＡ１、ＣＴＮＮＢ１、ＣＵＬ３、ＣＵＬ４Ａ、ＣＵＸ１、ＣＸＣＲ４、ＣＹＬＤ、ＣＹＰ１７Ａ１、ＣＹＳＬＴＲ２、ＤＡＸＸ、ＤＣＵＮ１Ｄ１、ＤＤＲ１、ＤＤＲ２、ＤＤＸ３Ｘ、ＤＨ２、ＤＩＣＥＲ１、ＤＩＳ３、ＤＮＡＪＢ１、ＤＮＭ２、ＤＮＭＴ１、ＤＮＭＴ３Ａ、ＤＮＭＴ３Ｂ、ＤＯＴ１Ｌ、ＤＲＯＳＨＡ、ＤＴＸ１、ＤＵＳＰ２、ＤＵＳＰ４、ＤＵＳＰ９、Ｅ２Ｆ３、ＥＢＦ１、ＥＣＴ２Ｌ、ＥＥＤ、ＥＧＦＬ７、ＥＧＦＲ、ＥＩＦ１ＡＸ、ＥＩＦ４Ａ２、ＥＩＦ４Ｅ、ＥＬＦ３、ＥＬＰ２、ＥＭＬ４、ＥＭＬ４－ＡＬＫ、ＥＰ３００、ＥＰＡＳ１、ＥＰＣＡＭ、ＥＰＨＡ３、ＥＰＨＡ５、ＥＰＨＡ７、ＥＰＨＢ１、ＥＰＨＢ４、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ３、ＥＲＢＢ４、ＥＲＣＣ１、ＥＲＣＣ２、ＥＲＣＣ３、ＥＲＣＣ４、ＥＲＣＣ５、ＥＲＦ、ＥＲＧ、ＥＲＲＦＩ１、ＥＲＲＦｌ１、ＥＳＲ１、ＥＴＳ１、ＥＴＶ１、ＥＴＶ４、ＥＴＶ５、ＥＴＶ６、ＥＷＳＲ１、ＥＸＯＳＣ６、ＥＺＨ１、ＥＺＨ２、ＦＡＦ１、ＦＡＭ１７５Ａ、ＦＡＭ４６Ｃ、ＦＡＭ５８Ａ、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＥ、ＦＡＮＣＦ、ＦＡＮＣＧ、ＦＡＮＣＩ、ＦＡＮＣＬ、ＦＡＳ、ＦＡＳ(ＴＮＦＲＳＦ６)、ＦＡＴ１、ＦＢＸＯ１１、ＦＢＸＯ３１、ＦＢＸＷ７、ＦＧＦ１、ＦＧＦ１０、ＦＧＦ１２、ＦＧＦ１４、ＦＧＦ１９、ＦＧＦ２、ＦＧＦ２３、ＦＧＦ３、ＦＧＦ４、ＦＧＦ５、ＦＧＦ６、ＦＧＦ７、ＦＧＦ８、ＦＧＦ９、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＨ、ＦＨＩＴ、ＦＬＣＮ、ＦＬＩ１、ＦＬＴ１、ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、ＦＬＹＷＣＨ１、ＦＯＸＡ１、ＦＯＸＬ２、ＦＯＸＯ１、ＦＯＸＯ３、ＦＯＸＰ１、ＦＲＳ２、ＦＵＢＰ１、ＦＹＮ、ＧＡＢＲＡ６、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＧＡＴＡ１、ＧＡＴＡ２、ＧＡＴＡ３、ＧＡＴＡ４、ＧＡＴＡ６、ＧＥＮ１、ＧＩＤ４(Ｃ１７ｏｒｆ ３９)、ＧＩＤ４(Ｃ１７ｏｒｆ３９)、ＧＬＩ１、ＧＬｌ１、ＧＮＡ１１、ＧＮＡ１２、ＧＮＡ１３、ＧＮＡＱ、ＧＮＡＳ、ＧＰＲ１２４、ＧＰＳ２、ＧＲＥＭ１、ＧＲＩＮ２Ａ、ＧＲＭ３、ＧＳＫ３Ｂ、ＧＴＳＥ１、Ｈ３Ｆ３Ａ、Ｈ３Ｆ３Ｂ、Ｈ３Ｆ３Ｃ、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ７、ヘッジホッグ、ＨＥＲ－２／ＮＥＵ；ＥＲＢＢ２、ＨＧＦ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｃ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｄ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＣ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＧ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＬ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＭ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＣ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＤ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＪ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＫ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＯ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ａ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｂ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｃ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｄ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｅ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｆ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｇ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｈ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｉ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｊ、ＨＩＳＴ２Ｈ３Ｃ、ＨＩＳＴ２Ｈ３Ｄ、ＨＩＳＴ３Ｈ３、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＮＦ１Ａ、ＨＯＸＢ１３、ＨＲＡＳ、ＨＳＤ３Ｂ１、ＨＳＰ９０ＡＡ１、ＩＣＫ、ＩＣＯＳＬＧ、ＩＤ３、ＩＤＨ１、ＩＤＨ２、ＩＦＮＧＲ１、ＩＧＦ１、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＧＦ２、ＩＫＢＫＥ、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ２、ＩＫＺＦ３、ＩＬ１０、ＩＬ７Ｒ、ＩＮＨＡ、ＩＮＨＢＡ、ＩＮＰＰ４Ａ、ＩＮＰＰ４Ｂ、ＩＮＰＰ５Ｄ(ＳＨＩＰ)、ＩＮＰＰＬ１、ＩＮＳＲ、ＩＲＦ１、ＩＲＦ２、ＩＲＦ４、ＩＲＦ８、ＩＲＳ１、ＩＲＳ２、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＪＡＲＩＤ２、ＪＵＮ、Ｋ１４、ＫＡＴ６Ａ(ＭＹＳＴ ３)、ＫＡＴ６Ａ(ＭＹＳＴ３)、ＫＤＭ２Ｂ、ＫＤＭ４Ｃ、ＫＤＭ５Ａ、ＫＤＭ５Ｃ、ＫＤＭ６Ａ、ＫＤＲ、ＫＥＡＰ１、ＫＥＬ、ＫＩＦ５Ｂ、ＫＩＴ、ＫＬＦ４、ＫＬＨＬ６、ＫＭＴ２Ａ、ＫＭＴ２Ａ(ＭＬＬ)、ＫＭＴ２Ｂ、ＫＭＴ２Ｃ、ＫＭＴ２Ｃ(ＭＬＬ３)、ＫＭＴ２Ｄ、ＫＭＴ２Ｄ(ＭＬＬ２)、ＫＮＳＴＲＮ、ＫＲＡＳ、ＬＡＭＰ１、ＬＡＴＳ１、ＬＡＴＳ２、ＬＥＦ１、ＬＭＯ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＬＲＲＫ２、ＬＴＫ、ＬＹＮ、ＬＺＴＲ１、ＭＡＦ、ＭＡＦＢ、ＭＡＧＥＤ１、ＭＡＧＩ２、ＭＡＬＴ１、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ１(ＭＥＫ１)、ＭＡＰ２Ｋ２、ＭＡＰ２Ｋ２(ＭＥＫ２)、ＭＡＰ２Ｋ４、ＭＡＰ３、ＭＡＰ３Ｋ１、ＭＡＰ３Ｋ１３、ＭＡＰ３Ｋ１４、ＭＡＰ３Ｋ６、ＭＡＰ３Ｋ７、ＭＡＰＫ１、ＭＡＰＫ３、ＭＡＰＫＡＰ１、ＭＡＸ、ＭＣＬ１、ＭＤＣ１、ＭＤＭ２、ＭＤＭ４、ＭＥＤ１２、ＭＥＦ２Ｂ、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＥＫ１、ＭＥＮ１、ＭＥＲＴＫ、ＭＥＴ、ＭＧＡ、ＭＩＢ１、ＭＩＴＦ、ＭＫＩ６７、ＭＫＮＫ１、ＭＬＨ１、ＭＬＬＴ３、ＭＰＬ、ＭＲＥ １１Ａ、ＭＲＥ１１Ａ、ＭＳＨ２、ＭＳＨ３、ＭＳＨ６、ＭＳＩ１、ＭＳＩ２、ＭＳＴ１、ＭＳＴ１Ｒ、ＭＴＡＰ、ＭＴＯＲ、ＭＵＴＹＨ、ＭＹＣ、ＭＹＣＬ、ＭＹＣＬ(ＭＹＣ Ｌ１)、ＭＹＣＬ(ＭＹＣＬ１)、ＭＹＣＬ１、ＭＹＣＮ、ＭＹＤ８８、ＭＹＯ１８Ａ、ＭＹＯＤ１、ＮＢＮ、ＮＣＯＡ３、ＮＣＯＲ１、ＮＣＯＲ２、ＮＣＳＴＮ、ＮＥＧＲ１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＮＦＥ２Ｌ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＮＫＸ２－１、ＮＫＸ３－１、ＮＯＤ１、ＮＯＴＣＨ１、ＮＯＴＣＨ２、ＮＯＴＣＨ３、ＮＯＴＣＨ４、ＮＰＭ１、ＮＲＡＳ、ＮＲＧ１、ＮＳＤ１、ＮＴ５Ｃ２、ＮＴＨＬ１、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、ＮＴＲＫ３、ＮＵＦ２、ＮＵＰ９３、ＮＵＰ９８、Ｐ２ＲＹ８、ＰＡＧ１、ＰＡＫ１、ＰＡＫ３、ＰＡＫ７、ＰＡＬＢ２、ＰＡＲＫ２、ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２、ＰＡＲＰ３、ＰＡＳＫ、ＰＡＸ３、ＰＡＸ５、ＰＡＸ７、ＰＢＲＭ１、ＰＣ、ＰＣＢＰ１、ＰＣＬＯ、ＰＤＣＤ１、ＰＤＣＤ１(ＰＤ－１)、ＰＤＣＤ１１、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＰＤＣＤ１ＬＧ２(ＰＤ－Ｌ２)、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＤＫ１、ＰＤＰＫ１、ＰＧＲ、ＰＨＦ６、ＰＨＯＸ２Ｂ、ＰＩＫ３Ｃ２Ｂ、ＰＩＫ３Ｃ２Ｇ、ＰＩＫ３Ｃ３、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３Ｒ２、ＰＩＫ３Ｒ３、ＰＩＭ１、ＰＬＣＧ２、ＰＬＫ２、ＰＭＡＩＰ１、ＰＭＳ１、ＰＭＳ２、ＰＮＲＣ１、ＰＯＬＤ１、ＰＯＬＥ、ＰＯＴ１、ＰＰＡＲＧ、ＰＰＭ１Ｄ、ＰＰＰ２、ＰＰＰ２Ｒ１Ａ、ＰＰＰ２Ｒ２Ａ、ＰＰＰ４Ｒ２、ＰＰＰ６Ｃ、ＰＲＤＭ１、ＰＲＤＭ１４、ＰＲＥＸ２、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＰＲＫＣＩ、ＰＲＫＤ１、ＰＲＫＤＣ、ＰＲＳＳ８、ＰＴＣＨ１、ＰＴＥＮ、ＰＴＰ４Ａ１、ＰＴＰＮ１１、ＰＴＰＮ２、ＰＴＰＮ６(ＳＨＰ－１)、ＰＴＰＲＤ、ＰＴＰＲＯ、ＰＴＰＲＳ、ＰＴＰＲＴ、ＱＫＩ、Ｒ１Ａ、ＲＡＢ３５、ＲＡＣ１、ＲＡＣ２、ＲＡＤ２１、ＲＡＤ５０、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、ＲＡＦ１、ＲＡＮＢＰ２、ＲＡＲＡ、ＲＡＳＡ１、ＲＡＳＧＥＦ１Ａ、ＲＢ１、ＲＢＭ１０、ＲＥＣＱＬ、ＲＥＣＱＬ４、ＲＥＬ、ＲＥＬＮ、ＲＥＴ、ＲＦＷＤ２、ＲＨＥＢ、ＲＨＯＡ、ＲＩＣＴＯＲ、ＲＩＴ１、ＲＮＦ４３、ＲＯＳ１、ＲＰＳ６ＫＡ４、ＲＰＳ６ＫＢ１、ＲＰＳ６ＫＢ２、ＲＰＴＯＲ、ＲＲＡＧＣ、ＲＲＡＳ、ＲＲＡＳ２、ＲＴＥＬ１、ＲＵＮＸ１、ＲＵＮＸ１Ｔ１、ＲＸＲＡ、ＲＹＢＰ、Ｓ１ＰＲ２、ＳＤＨＡ、ＳＤＨＡＦ２、ＳＤＨＢ、ＳＤＨＣ、ＳＤＨＤ、ＳＥＲＰ２、ＳＥＳＮ１、ＳＥＳＮ２、ＳＥＳＮ３、ＳＥＴＢＰ１、ＳＥＴＤ２、ＳＥＴＤ８、ＳＦ３Ｂ１、ＳＧＫ１、ＳＨ２Ｂ３、ＳＨ２Ｄ１Ａ、ＳＨＯＣ２、ＳＨＱ１、ＳＬＩＴ２、ＳＬＸ４、ＳＭＡＤ２、ＳＭＡＤ３、ＳＭＡＤ４、ＳＭＡＲＣＡ１、ＳＭＡＲＣＡ４、ＳＭＡＲＣＢ１、ＳＭＡＲＣＤ１、ＳＭＣ１Ａ、ＳＭＣ３、ＳＭＯ、ＳＭＹＤ３、ＳＮＣＡＩＰ、ＳＯＣＳ１、ＳＯＣＳ２、ＳＯＣＳ３、ＳＯＳ１、ＳＯＸ１０、ＳＯＸ１７、ＳＯＸ２、ＳＯＸ９、ＳＰＥＮ、ＳＰＯＰ、ＳＰＲＥＤ１、ＳＰＴＡ１、ＳＲＣ、ＳＲＳＦ２、ＳＴＡＧ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５Ａ、ＳＴＡＴ５Ｂ、ＳＴＡＴ６、ＳＴＫ１１、ＳＴＫ１９、ＳＴＫ４０、ＳＵＦＵ、ＳＵＺ１２、ＳＹＫ、ＴＡＦ１、ＴＡＰ１、ＴＡＰ２、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＴＢＸ３、ＴＣＥＢ１、ＴＣＦ３、ＴＣＦ３(Ｅ２Ａ)、ＴＣＦ７Ｌ２、ＴＣＬ１Ａ(ＴＣＬ１)、ＴＥＫ、ＴＥＲＣ、ＴＥＲＴ、ＴＥＲＴプロモーター、ＴＥＴ１、ＴＥＴ２、ＴＦＲＣ、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＩＰＡＲＰ、ＴＬＬ２、ＴＭＥＭ１２７、ＴＭＥＭ３０Ａ、ＴＭＰＲＳＳ２、ＴＭＳＢ４ＸＰ８(ＴＭＳＬ３)、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＴＯＰ１、ＴＯＰ２Ａ、ＴＰ５３、ＴＰ５３ＢＰ１、ＴＰ６３、ＴＲＡＦ２、ＴＲＡＦ３、ＴＲＡＦ５、ＴＲＡＦ７、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＴＳＨＲ、ＴＵＳＣ３、ＴＹＫ２、ＴＹＲＯ３、Ｕ２ＡＦ１、Ｕ２ＡＦ２、ＵＰＦ１、ＶＥＧＦＡ、ＶＨＬ、ＶＴＣＮ１、ＷＤＲ９０、ＷＨＳＣ１、ＷＨＳＣ１(ＭＭＳＥＴまたはＮＳＤ２)、ＷＨＳＣ１Ｌ１、ＷＩＳＰ３、ＷＴ１、ＷＷＴＲ１、ＸＢＰ１、ＸＩＡＰ、ＸＰＯ１、ＸＲＣＣ２、ＹＡＰ１、ＹＥＳ１、ＹＹ１ＡＰ１、ＺＢＴＢ２、ＺＦＨＸ３、ＺＭＹＭ３、ＺＮＦ２１７、ＺＮＦ２４(ＺＳＣＡＮ３)、ＺＮＦ７０３、ＺＲＳＲ２、００８２、ＳＥＰＴ９、８１ＲＣ２、８１ＲＣ３、８１ＲＣ５、８ＡＩ３、８ＣＬ１０、８ＣＬ１１８、８ＣＬ１１Ａ、８ＣＬ２、８ＣＬ２Ｌ１、８ＣＬ２Ｌ２、８ＣＬ３、８ＣＬ６、８ＣＬ９、８ＣＲ、８ＬＭ、８ＬＮＫ、８ＭＰＲ１Ａ、８ＲＤ３、８ＴＫ、８Ｕ８１８、Ａ８Ｌ２、ＡＣＶＲ２Ａ、ＡＤＡＭＴＳ２、ＡＦＦ１、ＡＦＦ３、ＡＫＡＰ９、ＡＲＮＴ、ＡＴＦ１、ＡＵＲＫ８、ＡＵＲＫＣ、ＣＡＳＣＳ、ＣＤＨ１１、ＣＤＨ２、ＣＤＨ２０、ＣＤＨ５、ＣＭＰＫ１、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＲＢＮ、ＣＲＥＢ１、ＣＲＴＣ１、ＣＳＭＤ３、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＤＣＣ、ＤＤＩＴ３、ＤＥＫ、ＤＰＹＤ、ＤＳＴ、ＥＰ４００、ＥＸＴ１、ＥＸＴ２、ＦＡＭ１２３Ｂ、ＦＡＮＣＪ、ＦＬｌ１、ＦＮ１、ＦＯＸ０１、ＦＯＸ０３、ＦＯＸＰ４、ＦＺＲ１、Ｇ６ＰＤ、ＧＤＮＦ、ＧＲＭ８、ＨＣＡＲ１、ＨＦＮ１Ａ、ＨＩＦ１Ａ、ＨＬＦ、ＨＯＯＫ３、ＨＳＰ９０Ａ８１、ＩＣＫ、ＩＧＦ２Ｒ、ＩＫＢＫＢ、ＩＬ２、ＩＬ２１Ｒ、ＩＬ６ＳＴ、ＩＮＧ４、ＩＴＧＡ１０、ＩＴＧＡ９、ＩＴＧＢ２、ＩＴＧＢ３、ＫＡＴ６Ａ、ＫＡＴ６Ｂ、ＫＬＦ６、ＫＯＲ、ＬＣＫ、ＬＩＦＲ、ＬＰＨＮ３、ＬＰＰ、ＬＲＰ１８、ＬＴＦ、Ｍ８Ｄ１、ＭＡＦ８、ＭＡＧＥＡ１、ＭＡＧｌ１、ＭＡＭＬ２、ＭＡＰＫ８、ＭＡＲＫ１、ＭＡＲＫ４、ＭＬＬ、ＭＬＬ２、ＭＬＬ３、ＭＬＬＴ１０、ＭＭＰ２、ＭＮ１、ＭＴ
Ｃ、ＭＴＯＴ、ＭＴＲ、ＭＴＲＲ、ＭＵＣ１、ＭＹ８、ＭＹＨ１１、ＭＹＨ９、ＮＣＯＡ１、ＮＣＯＡ２、ＮＣＯＡ４、ＮＦＫ８１、ＮＦＫ８２、ＮＩＮ、ＮＬＲＰ１、ＮＵＭＡ１、ＮＵＰ２１４、Ｐ８ＲＭ１、Ｐ８Ｘ１、ＰＡＸ？、ＰＡＸ３、ＰＡＸ８、ＰＡＸＳ、ＰＤＥ４ＤＩＰ、ＰＤＧＦ８、ＰＥＲ１、ＰＧＡＰ３、ＰＨＯＸ２８、ＰＩＫ３Ｃ２８、ＰＫＨＤ１、ＰＬＡＧ１、ＰＬＣＧ１、ＰＬＥＫＨＧＳ、ＰＭＬ、ＰＯＵ５Ｆ１、ＰＳＩＰ１、ＰＴＧＳ２、ＲＡＤＳＯ、ＲＡＬＧＤＳ、ＲＨＯＨ、ＲＮＡＳＥＬ、ＲＮＦ２、ＲＮＦ２１３、ＲＰＳ６ＫＡ２、ＲＲＭ１、ＳＡＭＤ９、ＳＢＤＳ、ＳＭＵＧ１、ＳＯＨＯ、ＳＯＸ１１、ＳＳＸ１、ＳＴＫ３６、ＳＹＮＥ１、Ｔ８Ｘ２２、ＴＡＦ１Ｌ、ＴＡＬ１、ＴＣＦ１２、ＴＣＦ７Ｌ１、ＴＦＥ３、ＴＧＦ８Ｒ２、ＴＧＭ７、ＴＨ８Ｓ１、ＴＩＭＰ３、ＴＬＲ４、ＴＬＸ１、ＴＮＫ２、ＴＰＲ、ＴＲＩＭ２４、ＴＲＩＭ３３、ＴＲＩＰ１１、ＴＲＲＡＰ、Ｕ８Ｒ５、ＵＧＴ１Ａ１、ＵＳＰ９Ｘ、ＷＡＳ、ＷＲＮ、ＸＰ０１、ＸＰＡ、ＸＰＣ、ＺＮＦ３８４、ＺＮＦ５２１およびこれらの何らかの組み合わせからなる群から選択される、少なくとも約２０、少なくとも約３０、少なくとも約４０、少なくとも約５０、少なくとも約６０、少なくとも約７０、少なくとも約８０、少なくとも約９０、少なくとも約１００、少なくとも約１１０、少なくとも約１２０、少なくとも約１３０、少なくとも約１４０、少なくとも約１５０、少なくとも約１６０、少なくとも約１７０、少なくとも約１８０、少なくとも約１９０、少なくとも約２００、少なくとも約２１０、少なくとも約２２０、少なくとも約２３０、少なくとも約２４０、少なくとも約２５０、少なくとも約２６０、少なくとも約２７０、少なくとも約２８０、少なくとも約２９０または少なくとも約３００個の遺伝子を含む。
他の実施態様において、ゲノムプロファイルは、表２～１５に挙げた遺伝子から選択される、１以上の遺伝子を含む。
II.Ｂ.２. ＴＭＢ状態
ある実施態様において、ゲノムプロファイリングに基づくＴＭＢ状態は、全エクソームまたは全ゲノムシーケンシングに基づくＴＭＢ状態と高度に相関する。ここに提供される証拠は、F1CDxアッセイなどのゲノムプロファイリングアッセイの使用は、全エクソームおよび／または全ゲノムシーケンシングアッセイと一致することを示す。これらのデータは、ＴＭＢ状態の予後予測品質を損なうことなく、ＴＭＢ状態を測定するより効率的な手段としてのゲノムプロファイリングアッセイの使用を支持する。
ＴＭＢは、組織生検サンプルサンプル、あるいは、循環腫瘍ＤＮＡ(ｃｔＤＮＡ)、ｃｆＤＮＡ(無細胞ＤＮＡ)および／または液体生検サンプルを使用して、測定され得る。ｃｔＤＮＡは、利用可能な方法、例えば、GRAIL, Inc.を使用する、全エクソームまたは全ゲノムシーケンシングまたはゲノムプロファイリングによりＴＭＢ状態を測定するために使用され得る。
ある実施態様において、対象は、ＴＭＢ状態の測定および高ＴＭＢの同定に基づき、ここに開示する抗ＰＤ－１治療に適するとして同定され得る。ある実施態様において、ＴＭＢスコアは、全エクソームシーケンシングまたは全ゲノムシーケンシングにより測定される、腫瘍における非同義ミスセンス変異の総数として計算される。ある実施態様において、高ＴＭＢは、少なくとも２１０、少なくとも２１５、少なくとも２２０、少なくとも２２５、少なくとも２３０、少なくとも２３５、少なくとも２４０、少なくとも２４５、少なくとも２５０、少なくとも２５５、少なくとも２６０、少なくとも２６５、少なくとも２７０、少なくとも２７５、少なくとも２８０、少なくとも２８５、少なくとも２９０、少なくとも２９５、少なくとも３００、少なくとも３０５、少なくとも３１０、少なくとも３１５、少なくとも３２０、少なくとも３２５、少なくとも３３０、少なくとも３３５、少なくとも３４０、少なくとも３４５、少なくとも３５０、少なくとも３５５、少なくとも３６０、少なくとも３６５、少なくとも３７０、少なくとも３７５、少なくとも３８０、少なくとも３８５、少なくとも３９０、少なくとも３９５、少なくとも４００、少なくとも４０５、少なくとも４１０、少なくとも４１５、少なくとも４２０、少なくとも４２５、少なくとも４３０、少なくとも４３５、少なくとも４４０、少なくとも４４５、少なくとも４５０、少なくとも４５５、少なくとも４６０、少なくとも４６５、少なくとも４７０、少なくとも４７５、少なくとも４８０、少なくとも４８５、少なくとも４９０、少なくとも４９５または少なくとも５００のスコアを有する。他の実施態様において、高ＴＭＢは、少なくとも２１５、少なくとも２２０、少なくとも２２１、少なくとも２２２、少なくとも２２３、少なくとも２２４、少なくとも２２５、少なくとも２２６、少なくとも２２７、少なくとも２２８、少なくとも２２９、少なくとも２３０、少なくとも２３１、少なくとも２３２、少なくとも２３３、少なくとも２３４、少なくとも２３５、少なくとも２３６、少なくとも２３７、少なくとも２３８、少なくとも２３９、少なくとも２４０、少なくとも２４１、少なくとも２４２、少なくとも２４３、少なくとも２４４、少なくとも２４５、少なくとも２４６、少なくとも２４７、少なくとも２４８、少なくとも２４９または少なくとも２５０のスコアを有する。特定の実施態様において、高ＴＭＢは、少なくとも２４３のスコアを有する。他の実施態様において、高ＴＭＢは、少なくとも２４４のスコアを有する。ある実施態様において、高ＴＭＢは、少なくとも２４５のスコアを有する。他の実施態様において、高ＴＭＢは、少なくとも２４６のスコアを有する。他の実施態様において、高ＴＭＢは、少なくとも２４７のスコアを有する。他の実施態様において、高ＴＭＢは、少なくとも２４８のスコアを有する。他の実施態様において、高ＴＭＢは、少なくとも２４９のスコアを有する。他の実施態様において、高ＴＭＢは、少なくとも２５０のスコアを有する。他の実施態様において、高ＴＭＢは、２００～３００またはそれ以上の何らかの整数のスコアを有する。他の実施態様において、高ＴＭＢは、２１０～２９０またはそれ以上の何らかの整数のスコアを有する。他の実施態様において、高ＴＭＢは、２２０～２８０またはそれ以上の何らかの整数のスコアを有する。他の実施態様において、高ＴＭＢは、２３０～２７０またはそれ以上の何らかの整数のスコアを有する。他の実施態様において、高ＴＭＢは、２３５～２６５またはそれ以上の何らかの整数のスコアを有する。
あるいは、高ＴＭＢは、絶対値ではなく相対値であり得る。ある実施態様において、対象のＴＭＢ状態を対照ＴＭＢ値と比較する。ある実施態様において、対象のＴＭＢ状態は対照ＴＭＢ値の最高分位点内である。他の実施態様において、対象のＴＭＢ状態は対照ＴＭＢ値の上位三分位数内である。
ある実施態様において、ＴＭＢ状態を、サンプルあたり、細胞あたり、エキソームあたりまたはＤＮＡ長(例えば、Mb)あたりの変異数としてあらわす。ある実施態様において、腫瘍は、腫瘍が少なくとも約５０個の変異／腫瘍、少なくとも約５５個の変異／腫瘍、少なくとも約６０個の変異／腫瘍、少なくとも約６５個の変異／腫瘍、少なくとも約７０個の変異／腫瘍、少なくとも約７５個の変異／腫瘍、少なくとも約８０個の変異／腫瘍、少なくとも約８５個の変異／腫瘍、少なくとも約９０個の変異／腫瘍、少なくとも約９５個の変異／腫瘍、少なくとも約１００個の変異／腫瘍、少なくとも約１０５個の変異／腫瘍、少なくとも約１１０個の変異／腫瘍、少なくとも約１１５個の変異／腫瘍または少なくとも約１２０個の変異／腫瘍を有するならば、高ＴＭＢ状態を有する。ある実施態様において、腫瘍は、腫瘍が少なくとも約１２５個の変異／腫瘍、少なくとも約１５０個の変異／腫瘍、少なくとも約１７５個の変異／腫瘍、少なくとも約２００個の変異／腫瘍、少なくとも約２２５個の変異／腫瘍、少なくとも約２５０個の変異／腫瘍、少なくとも約２７５個の変異／腫瘍、少なくとも約３００個の変異／腫瘍、少なくとも約３５０個の変異／腫瘍、少なくとも約４００個の変異／腫瘍または少なくとも約５００個の変異／腫瘍を有するならば、高ＴＭＢ状態を有する。ある特定の実施態様において、腫瘍は、腫瘍が少なくとも約１００個の変異／腫瘍を有するならば、高ＴＭＢ状態を有する。
ある実施態様において、腫瘍は、腫瘍が、遺伝子、例えば、ＴＭＢアッセイにより配列決定したゲノム、例えば、FOUNDATIONONE(登録商標)CDXTMアッセイにより配列決定したゲノムの、メガベースあたり少なくとも約５個の変異(変異／Mb)、少なくとも約６個の変異／Mb、少なくとも約７個の変異／Mb、少なくとも約８個の変異／Mb、少なくとも約９個の変異／Mb、少なくとも約１０個の変異／Mb、少なくとも約１１個の変異／Mb、少なくとも約１２個の変異／Mb、少なくとも約１３個の変異／Mb、少なくとも約１４個の変異／Mb、少なくとも約１５個の変異／Mb、少なくとも約２０個の変異／Mb、少なくとも約２５個の変異／Mb、少なくとも約３０個の変異／Mb、少なくとも約３５個の変異／Mb、少なくとも約４０個の変異／Mb、少なくとも約４５個の変異／Mb、少なくとも約５０個の変異／Mb、少なくとも約７５個の変異／Mbまたは少なくとも約１００個の変異／Mbを有するならば、高ＴＭＢ状態を有する。ある実施態様において、腫瘍は、腫瘍が少なくとも約５個の変異／Mbを有するならば、高ＴＭＢ状態を有する。ある実施態様において、腫瘍は、腫瘍が少なくとも約１０個の変異／Mbを有するならば、高ＴＭＢ状態を有する。ある実施態様において、腫瘍は、腫瘍が少なくとも約１１個の変異／Mbを有するならば、高ＴＭＢ状態を有する。ある実施態様において、腫瘍は、腫瘍が少なくとも約１２個の変異／Mbを有するならば、高ＴＭＢ状態を有する。ある実施態様において、腫瘍は、腫瘍が少なくとも約１３個の変異／Mbを有するならば、高ＴＭＢ状態を有する。ある実施態様において、腫瘍は、腫瘍が少なくとも約１４個の変異／Mbを有するならば、高ＴＭＢ状態を有する。ある実施態様において、腫瘍は、腫瘍が少なくとも約１５個の変異／Mbを有するならば、高ＴＭＢ状態を有する。
変異数は腫瘍タイプおよび他の方法(Ｑ４およびＱ５参照)により変わるため、「ＴＭＢ高」および「ＴＭＢ低」に付随する値は、腫瘍タイプにわたり異なり得る。
II.Ｃ. 抗体
本発明は、対象にＰＤ－１阻害剤、例えば、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与することを含む、癌を有するヒト対象を処置する方法に関する。ある実施態様において、対象は、抗ＰＤ－１単剤療法を投与され、例えば、ここで、対象は、１以上の付加的抗癌剤を投与されない。ある実施態様において、対象は組み合わせ治療を投与され、例えば、ここで、対象は、抗ＰＤ－１抗体および１以上の付加的抗癌剤を投与される。ある実施態様において、対象は、抗ＰＤ－１抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体を含む組み合わせ治療を投与される。
本発明の他の態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は抗ＰＤ－１抗体で置き換えられる。ある実施態様において、方法は、対象に抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与することを含む。ある実施態様において、対象は、抗ＰＤ－Ｌ１単剤療法を投与される。ある実施態様において、対象は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体および第二抗癌剤、例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体を含む組み合わせ治療を投与される。
II.Ｃ.１. 本発明に有用な抗ＰＤ－１抗体
当分野で知られる抗ＰＤ－１抗体を、ここに記載する組成物および方法に使用できる。高親和性でＰＤ－１と特異的に結合する種々のヒトモノクローナル抗体が、米国特許８,００８,４４９に開示されている。米国特許８,００８,４４９に開示される抗ＰＤ－１ヒト抗体は、次の特徴の１以上を示すことが示されている：(ａ)Biacoreバイオセンサー系を使用する表面プラズモン共鳴により決定して、ヒトＰＤ－１に１×１０－７Ｍ以下のＫＤで結合する；(ｂ)ヒトＣＤ２８、ＣＴＬＡ－４またはＩＣＯＳに実質的に結合しない；(ｃ)混合リンパ球反応(ＭＬＲ)アッセイでＴ細胞増殖を増加する；(ｄ)ＭＬＲアッセイでインターフェロン－γ産生を増加する；(ｅ)ＭＬＲアッセイでＩＬ－２分泌を増加する；(ｆ)ヒトＰＤ－１およびカニクイザルＰＤ－１に結合する；(ｇ)ＰＤ－Ｌ１および／またはＰＤ－Ｌ２のＰＤ－１への結合を阻害する；(ｈ)抗原特異的記憶応答を刺激する；(ｉ)抗体応答を刺激する；および(ｊ)インビボで腫瘍細胞増殖を阻害する。本発明で有用な抗ＰＤ－１抗体は、ヒトＰＤ－１に特異的に結合し、上記の特徴の少なくとも１つ、ある実施態様において、少なくとも５つを示すモノクローナル抗体を含む
他の抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、例えば、米国特許６,８０８,７１０、７,４８８,８０２、８,１６８,７５７および８,３５４,５０９、米国公開２０１６／０２７２７０８およびＰＣＴ公開ＷＯ２０１２／１４５４９３、ＷＯ２００８／１５６７１２、ＷＯ２０１５／１１２９００、ＷＯ２０１２／１４５４９３、ＷＯ２０１５／１１２８００、ＷＯ２０１４／２０６１０７、ＷＯ２０１５／３５６０６、ＷＯ２０１５／０８５８４７、ＷＯ２０１４／１７９６６４、ＷＯ２０１７／０２０２９１、ＷＯ２０１７／０２０８５８、ＷＯ２０１６／１９７３６７、ＷＯ２０１７／０２４５１５、ＷＯ２０１７／０２５０５１、ＷＯ２０１７／１２３５５７、ＷＯ２０１６／１０６１５９、ＷＯ２０１４／１９４３０２、ＷＯ２０１７／０４０７９０、ＷＯ２０１７／１３３５４０、ＷＯ２０１７／１３２８２７、ＷＯ２０１７／０２４４６５、ＷＯ２０１７／０２５０１６、ＷＯ２０１７／１０６０６１、ＷＯ２０１７／１９８４６、ＷＯ２０１７／０２４４６５、ＷＯ２０１７／０２５０１６、ＷＯ２０１７／１３２８２５およびＷＯ２０１７／１３３５４０に開示されており、その各々を、引用により全体として本明細書に包含させる。
ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ(オプジーボ(登録商標)、５Ｃ４、ＢＭＳ－９３６５５８、ＭＤＸ－１１０６およびＯＮＯ－４５３８としても知られる)、ペムブロリズマブ(Merck；キイトルーダ(登録商標)、ランブロリズマブおよびＭＫ－３４７５としても知られる；ＷＯ２００８／１５６７１２参照)、ＰＤＲ００１(Novartis；ＷＯ２０１５／１１２９００参照)、ＭＥＤＩ－０６８０(AstraZeneca；ＡＭＰ－５１４としても知られる；ＷＯ２０１２／１４５４９３参照)、セミプリマブ(Regeneron；ＲＥＧＮ－２８１０としても知られる；ＷＯ２０１５／１１２８００参照)、ＪＳ００１(TAIZHOU JUNSHI PHARMA；トリパリマブとしても知られる；Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)参照)、ＢＧＢ－Ａ３１７(Beigene；ティスレリズマブとしても知られる；ＷＯ２０１５／３５６０６およびＵＳ２０１５／００７９１０９参照)、ＩＮＣＳＨＲ１２１０(Jiangsu Hengrui Medicine；ＳＨＲ－１２１０としても知られる；ＷＯ２０１５／０８５８４７；Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)参照)、ＴＳＲ－０４２(Tesaro Biopharmaceutical；ＡＮＢ０１１としても知られる；ＷＯ２０１４／１７９６６４参照)、ＧＬＳ－０１０(Wuxi/Harbin Gloria Pharmaceuticals；ＷＢＰ３０５５としても知られる；Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)参照)、ＡＭ－０００１(Armo)、ＳＴＩ－１１１０(Sorrento Therapeutics；ＷＯ２０１４／１９４３０２参照)、年齢Ｎ２０３４(Agenus；ＷＯ２０１７／０４０７９０参照)、ＭＧＡ０１２(Macrogenics、ＷＯ２０１７／１９８４６参照)、ＢＣＤ－１００(Biocad；Kaplon et al., mAbs 10(2):183-203 (2018)およびＩＢＩ３０８(Innovent；ＷＯ２０１７／０２４４６５、ＷＯ２０１７／０２５０１６、ＷＯ２０１７／１３２８２５およびＷＯ２０１７／１３３５４０参照)からなる群から選択される。
ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブである。ニボルマブは、ＰＤ－１リガンド(ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２)との相互作用を選択的に阻止し、それにより抗腫瘍Ｔ細胞機能の下方制御を遮断する、完全ヒトＩｇＧ４(Ｓ２２８Ｐ)ＰＤ－１免疫チェックポイント阻害剤抗体である(米国特許８,００８,４４９; Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56)。
他の実施態様において、抗ＰＤ－１抗体はペムブロリズマブである。ペムブロリズマブは、ヒト細胞表面受容体ＰＤ－１(プログラム死－１またはプログラム細胞死－１)に対するヒト化モノクローナルＩｇＧ４(Ｓ２２８Ｐ)抗体である。ペムブロリズマブは、例えば、米国特許８,３５４,５０９および８,９００,５８７に記載される。
本開示の組成物および方法において有用な抗ＰＤ－１抗体は、ヒトＰＤ－１に特異的に結合し、ヒトＰＤ－１への結合についてここに開示する何れかの抗ＰＤ－１抗体、例えば、ニボルマブと交差競合する、単離抗体も含む(例えば、米国特許８,００８,４４９および８,７７９,１０５；ＷＯ２０１３／１７３２２３参照)。ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ここに記載する抗ＰＤ－１抗体の何れか、例えば、ニボルマブと同じエピトープに結合する。抗体が、抗原との結合について交差競合する能力は、これらモノクローナル抗体が、抗原の同じエピトープ領域に結合し、交差競合抗体の他方の特定のエピトープ領域への結合を立体障害させることを示す。これら交差競合抗体は、ＰＤ－１の同じエピトープ領域に結合するため、対照抗体、例えば、ニボルマブと極めて類似する機能的性質を有することが予期される。交差競合抗体は、Biacore分析、ＥＬＩＳＡアッセイまたはフローサイトメトリーなどの標準的ＰＤ－１結合アッセイにおける、ニボルマブと交差競合する能力に基づき、容易に同定され得る(例えば、ＷＯ２０１３／１７３２２３参照)。
ある実施態様において、ヒトＰＤ－１への結合についてヒトＰＤ－１抗体、ニボルマブと交差競合するまたは同じエピトープ領域に結合する抗体は、モノクローナル抗体である。ヒト対象への投与のために、これら交差競合抗体は、キメラ抗体、操作された抗体またはヒト化またはヒト抗体である。このようなキメラ、操作された、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体は、当分野で周知の方法により調製および単離され得る。
本発明の組成物および方法において有用な抗ＰＤ－１抗体は、上記抗体の抗原結合部分も含む。抗体の抗原結合機能が完全長抗体のフラグメントにより実施され得ることは、十分に証明されている。
開示する組成物および方法に使用するのに適する抗ＰＤ－１抗体は、高特異性および親和性でＰＤ－１に結合し、ＰＤ－Ｌ１およびまたはＰＤ－Ｌ２の結合を遮断し、ＰＤ－１シグナル伝達経路の免疫抑制性効果を阻止する抗体である。ここに開示する組成物または方法の何れにおいても、抗ＰＤ－１「抗体」は、ＰＤ－１受容体に結合し、抗体全体とリガンド結合阻害および免疫系上方制御の類似する機能的性質を示す、抗原結合部分またはフラグメントを含む。ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＰＤ－１への結合についてニボルマブと交差競合する。
ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は、０.１mg／kg～２０.０mg／kg体重を２週、３週、４週、５週、６週、７週または８週毎に１回、例えば、０.１mg／kg～１０.０mg／kg体重を２週、３週または４週毎に１回の範囲の用量で投与される。他の実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は、約２mg／kg、約３mg／kg、約４mg／kg、約５mg／kg、約６mg／kg、約７mg／kg、約８mg／kg、約９mg／kgまたは１０mg／kg体重を２週毎に１回の用量で投与される。他の実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は、約２mg／kg、約３mg／kg、約４mg／kg、約５mg／kg、約６mg／kg、約７mg／kg、約８mg／kg、約９mg／kgまたは１０mg／kg体重を３週毎に１回の用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は約５mg／kg体重を約３週毎に１回の用量で投与される。他の実施態様において、抗ＰＤ－１抗体、例えば、ニボルマブは約３mg／kgを約２週毎に１回体重の用量で投与される。他の実施態様において、抗ＰＤ－１抗体、例えば、ペムブロリズマブは約２mg／kg体重を約３週毎に１回の用量で投与される。
本発明において有用な抗ＰＤ－１抗体は、均一用量として投与され得る。ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は約１００～約１０００mg、約１００mg～約９００mg、約１００mg～約８００mg、約１００mg～約７００mg、約１００mg～約６００mg、約１００mg～約５００mg、約２００mg～約１０００mg、約２００mg～約９００mg、約２００mg～約８００mg、約２００mg～約７００mg、約２００mg～約６００mg、約２００mg～約５００mg、約２００mg～約４８０mgまたは約２４０mg～約４８０mgの均一用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は約１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間または１０週間の投与間隔で、少なくとも約２００mg、少なくとも約２２０mg、少なくとも約２４０mg、少なくとも約２６０mg、少なくとも約２８０mg、少なくとも約３００mg、少なくとも約３２０mg、少なくとも約３４０mg、少なくとも約３６０mg、少なくとも約３８０mg、少なくとも約４００mg、少なくとも約４２０mg、少なくとも約４４０mg、少なくとも約４６０mg、少なくとも約４８０mg、少なくとも約５００mg、少なくとも約５２０mg、少なくとも約５４０mg、少なくとも約５５０mg、少なくとも約５６０mg、少なくとも約５８０mg、少なくとも約６００mg、少なくとも約６２０mg、少なくとも約６４０mg、少なくとも約６６０mg、少なくとも約６８０mg、少なくとも約７００mgまたは少なくとも約７２０mgの均一用量で投与される。他の実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は約１週間、２週間、３週間または４週間の投与間隔で、約２００mg～約８００mg、約２００mg～約７００mg、約２００mg～約６００mg、約２００mg～約５００mgの均一用量として投与される。
ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は約２００mgを約３週に１回の均一用量として投与される。他の実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は約２００mgを約２週に１回の均一用量として投与される。他の実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は約２４０mgを約２週に１回の均一用量として投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は約４８０mgを約４週に１回の均一用量として投与される。
ある実施態様において、ニボルマブは約２４０mgを約２週毎に１回の均一用量で投与される。ある実施態様において、ニボルマブは約２４０mgを約３週毎に１回の均一用量で投与される。ある実施態様において、ニボルマブは約３６０mgを約３週毎に１回の均一用量で投与される。ある実施態様において、ニボルマブは約４８０mgを約４週毎に１回の均一用量で投与される。
ある実施態様において、ペムブロリズマブは約２００mgを約２週毎に１回の均一用量で投与される。ある実施態様において、ペムブロリズマブは約２００mgを約３週毎に１回の均一用量で投与される。ある実施態様において、ペムブロリズマブは約４００mgを約４週毎に１回の均一用量で投与される。
ある態様において、ＰＤ－１阻害剤は小分子である。ある態様において、ＰＤ－１阻害剤は、ミラモレキュールを含む。ある態様において、ＰＤ－１阻害剤は、大環状ペプチドを含む。ある態様において、ＰＤ－１阻害剤は、ＢＭＳ－９８６１８９を含む。ある態様において、ＰＤ－１阻害剤は、引用により全体として本明細書に包含させる、国際公開ＷＯ２０１４／１５１６３４に開示された阻害剤を含む。ある態様において、ＰＤ－１阻害剤は、ＩＮＣＭＧＡ０００１２(Incyte Corporation)を含む。ある態様において、ＰＤ－１阻害剤は、ここに開示の抗ＰＤ－１抗体とＰＤ－１小分子阻害剤の組み合わせを含む。
II.Ｃ.２. 本発明に有用な抗ＰＤ－Ｌ１抗体
ある実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ここに開示する方法の何れにおいても、抗ＰＤ－１抗体に置き換えられる。当分野で知られる抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、本発明の組成物および方法において使用され得る。本発明の組成物および方法に有用な抗ＰＤ－Ｌ１抗体の例は、米国特許９,５８０,５０７に開示の抗体を含む。米国特許９,５８０,５０７に開示の抗ＰＤ－Ｌ１ヒトモノクローナル抗体は、次の特徴の１以上を示すことが示されている：(ａ)Biacoreバイオセンサー系を使用する表面プラズモン共鳴により決定して、ヒトＰＤ－Ｌ１に１×１０－７Ｍ以下のＫＤで結合する；(ｂ)混合リンパ球反応(ＭＬＲ)アッセイでＴ細胞増殖を増加する；(ｃ)ＭＬＲアッセイでインターフェロン－γ産生を増加する；(ｄ)ＭＬＲアッセイでＩＬ－２分泌を増加する；(ｅ)抗体応答を刺激する；および(ｆ)Ｔ細胞エフェクター細胞および／または樹状細胞に対するＴ制御細胞の効果を逆転させる。本発明に有用な抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、先の特徴の少なくとも１つ、ある実施態様において、少なくとも５つを示すモノクローナル抗体を含む。
ある実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＢＭＳ－９３６５５９(１２Ａ４、ＭＤＸ－１１０５としても知られる；例えば、米国特許７,９４３,７４３およびＷＯ２０１３／１７３２２３参照)、アテゾリズマブ(Roche；テセントリク(登録商標)；ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６としても知られる；ＵＳ８,２１７,１４９参照；Herbst et al. (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000も参照)、デュルバルマブ(AstraZeneca；イミフィンジTM、ＭＥＤＩ－４７３６としても知られる；ＷＯ２０１１／０６６３８９参照)、アベルマブ(Pfizer；バベンチオ(登録商標)、ＭＳＢ－００１０７１８Ｃとしても知られる；ＷＯ２０１３／０７９１７４参照)、ＳＴＩ－１０１４(Sorrento；ＷＯ２０１３／１８１６３４参照)、ＣＸ－０７２(Cytomx；ＷＯ２０１６／１４９２０１参照)、ＫＮ０３５(3D Med/Alphamab；Zhang et al., Cell Discov. 7:3 (March 2017)参照)、ＬＹ３３０００５４(Eli Lilly Co.；例えば、ＷＯ２０１７／０３４９１６参照)、ＢＧＢ－Ａ３３３(Beigene；Desai et al., JCO 36 (15suppl):TPS3113 (2018)参照)およびＣＫ－３０１(Checkpoint Therapeutics；Gorelik et al., AACR:Abstract 4606 (Apr 2016)参照)からなる群から選択される。
ある実施態様において、ＰＤ－Ｌ１抗体はアテゾリズマブ(テセントリク(登録商標))である。アテゾリズマブは完全ヒト化ＩｇＧ１モノクローナル抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。
ある実施態様において、ＰＤ－Ｌ１抗体はデュルバルマブ(イミフィンジTM)である。デュルバルマブはヒトＩｇＧ１カッパモノクローナル抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。
ある実施態様において、ＰＤ－Ｌ１抗体はアベルマブ(バベンチオ(登録商標))である。アベルマブはヒトＩｇＧ１ラムダモノクローナル抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。
ここに開示する組成物および方法に有用な抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、ヒトＰＤ－Ｌ１への結合についてここに開示する何れかの抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ、デュルバルマブおよび／またはアベルマブと交差競合する、単離抗体も含む。ある実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ここに記載する抗ＰＤ－Ｌ１抗体の何れか、例えば、アテゾリズマブ、デュルバルマブおよび／またはアベルマブと同じエピトープに結合する。抗体が、抗原との結合について交差競合する能力は、これら体が、抗原の同じエピトープ領域に結合し、交差競合抗体の他方の特定のエピトープ領域への結合を立体障害させることを示す。これら交差競合抗体は、ＰＤ－Ｌ１の同じエピトープ領域に結合するため、対照抗体、例えば、アテゾリズマブおよび／またはアベルマブと極めて類似する機能的性質を有することが予期される。交差競合抗体は、Biacore分析、ＥＬＩＳＡアッセイまたはフローサイトメトリーなどの標準的ＰＤ－Ｌ１結合アッセイにおける、アテゾリズマブおよび／またはアベルマブと交差競合する能力に基づき、容易に同定され得る(例えば、ＷＯ２０１３／１７３２２３参照)。
ある実施態様において、ヒトＰＤ－Ｌ１への結合についてヒトＰＤ－Ｌ１抗体ａｓ、アテゾリズマブ、デュルバルマブおよび／またはアベルマブと交差競合するまたは同じエピトープ領域に結合する抗体は、モノクローナル抗体である。ヒト対象への投与のために、これら交差競合抗体は、キメラ抗体、操作された抗体またはヒト化またはヒト抗体である。このようなキメラ、操作された、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体は、当分野で周知の方法により調製および単離され得る。
本発明の組成物および方法において有用な抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、上記抗体の抗原結合部分も含む。抗体の抗原結合機能が完全長抗体のフラグメントにより実施され得ることは、十分に証明されている。
開示する組成物および方法に使用するのに適する抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＰＤ－Ｌ１に高特異性および親和性で結合し、ＰＤ－１の結合を遮断し、ＰＤ－１シグナル伝達経路の免疫抑制性効果を阻止する抗体である。ここに開示する組成物または方法の何れにおいても、抗ＰＤ－Ｌ１「抗体」は、ＰＤ－Ｌ１に結合し、抗体全体と受容体結合阻害および免疫系上方制御の類似する機能的性質を示す、抗原結合部分またはフラグメントを含む。ある実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＰＤ－Ｌ１への結合について、アテゾリズマブ、デュルバルマブおよび／またはアベルマブと交差競合する。
本発明に有用な抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＰＤ－Ｌ１と特異的に結合するあらゆるＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、ヒトＰＤ－１への結合についてデュルバルマブ、アベルマブまたはアテゾリズマブと交差競合する抗体、例えば、デュルバルマブ、アベルマブまたはアテゾリズマブと同じエピトープに結合する抗体であり得る。特定の実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はデュルバルマブである。他の実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はアベルマブである。ある実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はアテゾリズマブである。
ある実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は約０.１mg／kg～約２０.０mg／kg体重を約２週、３週、４週、５週、６週、７週または８週毎に１回の範囲、約２mg／kg、約３mg／kg、約４mg／kg、約５mg／kg、約６mg／kg、約７mg／kg、約８mg／kg、約９mg／kg、約１０mg／kg、約１１mg／kg、約１２mg／kg、約１３mg／kg、約１４mg／kg、約１５mg／kg、約１６mg／kg、約１７mg／kg、約１８mg／kg、約１９mg／kgまたは約２０mg／kgの用量で投与される。
ある実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は約１５mg／kg体重を約３週毎に１回の用量で投与される。他の実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は約１０mg／kg体重を約２週毎に１回の用量で投与される。
他の実施態様において、本発明に有用な抗ＰＤ－Ｌ１抗体は均一用量である。ある実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は約２００mg～約１６００mg、約２００mg～約１５００mg、約２００mg～約１４００mg、約２００mg～約１３００mg、約２００mg～約１２００mg、約２００mg～約１１００mg、約２００mg～約１０００mg、約２００mg～約９００mg、約２００mg～約８００mg、約２００mg～約７００mg、約２００mg～約６００mg、約７００mg～約１３００mg、約８００mg～約１２００mg、約７００mg～約９００mgまたは約１１００mg～約１３００mgの均一用量として投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は約１、２、３または４週間の投与間隔で、少なくとも約２４０mg、少なくとも約３００mg、少なくとも約３２０mg、少なくとも約４００mg、少なくとも約４８０mg、少なくとも約５００mg、少なくとも約５６０mg、少なくとも約６００mg、少なくとも約６４０mg、少なくとも約７００mg、少なくとも７２０mg、少なくとも約８００mg、少なくとも約８４０mg、少なくとも約８８０mg、少なくとも約９００mg、少なくとも９６０mg、少なくとも約１０００mg、少なくとも約１０４０mg、少なくとも約１１００mg、少なくとも約１１２０mg、少なくとも約１２００mg、少なくとも約１２８０mg、少なくとも約１３００mg、少なくとも約１３６０mgまたは少なくとも約１４００mgの均一用量として投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は約１２００mgを約３週に１回の均一用量として投与される。他の実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は約８００mgを約２週に１回の均一用量として投与される。他の実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は約８４０mgを約２週に１回の均一用量として投与される。
ある実施態様において、アテゾリズマブは約１２００mgを約３週毎に１回の均一用量で投与される。ある実施態様において、アテゾリズマブは約８００mgを約２週毎に１回の均一用量で投与される。ある実施態様において、アテゾリズマブは約８４０mgを約２週毎に１回の均一用量で投与される。
ある実施態様において、アベルマブは約８００mgを約２週毎に１回の均一用量で投与される。
ある実施態様において、デュルバルマブは約１０mg／kgを約２週毎に１回の用量で投与される。ある実施態様において、デュルバルマブは約８００mgを約２週毎に１回／kgの均一用量として投与される。ある実施態様において、デュルバルマブは約１２００mgを約３週毎に１回／kgの均一用量として投与される。
ある態様において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は小分子である。ある態様において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ミラモレキュールを含む。ある態様において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、大環状ペプチドを含む。ある態様において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＢＭＳ－９８６１８９を含む。
ある態様において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、式(Ｉ)
Figure 2022526960000021
 〔式中、Ｒ１～Ｒ１３はアミノ酸側鎖であり、Ｒａ～Ｒｎは、水素、メチルであるかまたはビシナルＲ基と環を形成し、Ｒ１４は－Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ１５であり、ここで、Ｒ１５は、水素または場合によりさらなるグリシン残基および／または薬物動態性質を改善できるテイルで置換されているグリシン残基である。〕
に示す式を有する、ミラモレキュールを含む。ある態様において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、引用により全体として本明細書に包含させる国際公開ＷＯ２０１４／１５１６３４に開示の化合物を含む。ある態様において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、各々を、引用により全体として本明細書に包含させる国際公開ＷＯ２０１６／０３９７４９、ＷＯ２０１６／１４９３５１、ＷＯ２０１６／０７７５１８、ＷＯ２０１６／１００２８５、ＷＯ２０１６／１００６０８、ＷＯ２０１６／１２６６４６、ＷＯ２０１６／０５７６２４、ＷＯ２０１７／１５１８３０、ＷＯ２０１７／１７６６０８、ＷＯ２０１８／０８５７５０、ＷＯ２０１８／２３７１５３またはＷＯ２０１９／０７０６４３に開示の化合物を含む。
ある態様において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、各々を、引用により全体として本明細書に包含させる国際公開ＷＯ２０１５／０３４８２０、ＷＯ２０１５／１６０６４１、ＷＯ２０１８／０４４９６３、ＷＯ２０１７／０６６２２７、ＷＯ２０１８／００９５０５、ＷＯ２０１８／１８３１７１、ＷＯ２０１８／１１８８４８、ＷＯ２０１９／１４７６６２またはＷＯ２０１９／１６９１２３に開示の小分子ＰＤ－Ｌ１阻害剤を含む。
ある態様において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ここに開示の抗ＰＤ－Ｌ１抗体とここに開示のＰＤ－Ｌ１小分子阻害剤の組み合わせを含む。
II.Ｃ.３. 抗ＣＴＬＡ－４抗体
当分野で知られる抗ＣＴＬＡ－４抗体が、本発明の組成物および方法において使用され得る。本発明の抗ＣＴＬＡ－４抗体は、ＣＴＬＡ－４とヒトＢ７受容体の相互作用を妨害するように、ヒトＣＴＬＡ－４に結合する。ＣＴＬＡ－４とＢ７の相互作用が、ＣＴＬＡ－４受容体担持Ｔ細胞の不活性化をもたらすため、相互作用の妨害は、このようなＴ細胞の活性化を効率的に誘導、増強または延長させ、それにより免疫応答を誘導、増強または延長させる。
高親和性でＣＴＬＡ－４と特異的に結合するヒトモノクローナル抗体が米国特許６,９８４,７２０に開示されている。他の抗ＣＴＬＡ－４モノクローナル抗体は、例えば、各々を、引用により全体として本明細書に包含させる米国特許５,９７７,３１８、６,０５１,２２７、６,６８２,７３６および７,０３４,１２１および国際公開ＷＯ２０１２／１２２４４４、ＷＯ２００７／１１３６４８、ＷＯ２０１６／１９６２３７およびＷＯ２０００／０３７５０４に記載されている。米国特許６,９８４,７２０に開示の抗ＣＴＬＡ－４ヒトモノクローナル抗体は、次の特徴の１以上を示すことが示されている：(ａBiacore分析により決定して、少なくとも約１０７Ｍ－１または約１０９Ｍ－１または約１０１０Ｍ－１～１０１１Ｍ－１またはそれ以上の平衡会合定数(Ｋａ)により反映される結合親和性でヒトＣＴＬＡ－４に特異的に結合する；(ｂ)少なくとも約１０３、約１０４または約１０５ｍ－１ｓ－１の動的会合定数(ｋａ)；(ｃ)少なくとも約１０３、約１０４または約１０５ｍ－１ｓ－１の動的解離定数(ｋｄ)；および(ｄ)ＣＴＬＡ－４のＢ７－１(ＣＤ８０)およびＢ７－２(ＣＤ８６)への結合を阻害する。本発明に有用な抗ＣＴＬＡ－４抗体は、ヒトＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、先の特徴の少なくとも１つ、少なくとも２つまたは少なくとも３つを示す、モノクローナル抗体を含む。
ある実施態様において、ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブ(ヤーボイ(登録商標)、ＭＤＸ－０１０、１０Ｄ１としても知られる；米国特許６,９８４,７２０参照)、ＭＫ－１３０８(Merck)、ＡＧＥＮ－１８８４(Agenus Inc.；ＷＯ２０１６／１９６２３７参照)およびトレメリムマブ(AstraZeneca；チシリムマブ、ＣＰ－６７５,２０６としても知られる；ＷＯ２０００／０３７５０４およびRibas, Update Cancer Ther. 2(3): 133-39 (2007)参照)からなる群から選択される。具体的実施態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体はイピリムマブである。
具体的実施態様において、ＣＴＬＡ－４抗体は、ここに開示する組成物および方法で使用するためのイピリムマブである。イピリムマブは、ＣＴＬＡ－４のそのＢ７リガンドへの結合を遮断し、それによりＴ細胞活性化を刺激し、進行黒色腫を有する患者の全生存期間(ＯＳ)を改善する、完全ヒト、ＩｇＧ１モノクローナル抗体である。
具体的実施態様において、ＣＴＬＡ－４抗体はトレメリムマブである。
具体的実施態様において、ＣＴＬＡ－４抗体はＭＫ－１３０８である。
具体的実施態様において、ＣＴＬＡ－４抗体はＡＧＥＮ－１８８４である。
開示する組成物および方法において有用な抗ＣＴＬＡ－４抗体は、ヒトＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、ヒトＣＴＬＡ－４への結合について、ここに開示する抗ＣＴＬＡ－４抗体の何れか、例えば、イピリムマブおよび／またはトレメリムマブと交差競合する、単離抗体も含む。ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、ここに記載する抗ＣＴＬＡ－４抗体の何れか、例えば、イピリムマブおよび／またはトレメリムマブと同じエピトープに結合する。抗体が、抗原との結合について交差競合する能力は、これら体が、抗原の同じエピトープ領域に結合し、交差競合抗体の他方の特定のエピトープ領域への結合を立体障害させることを示す。これら交差競合抗体は、ＣＴＬＡ－４の同じエピトープ領域に結合するため、対照抗体、例えば、イピリムマブおよび／またはトレメリムマブと極めて類似する機能的性質を有することが予期される。交差競合抗体は、Biacore分析、ＥＬＩＳＡアッセイまたはフローサイトメトリーなどの標準的ＣＴＬＡ－４結合アッセイにおける、イピリムマブおよび／またはトレメリムマブと交差競合する能力に基づき、容易に同定され得る(例えば、ＷＯ２０１３／１７３２２３参照)。
ある実施態様において、ヒトＣＴＬＡ－４への結合についてヒトＣＴＬＡ－４抗体ａｓ、イピリムマブおよび／またはトレメリムマブと交差競合するまたは同じエピトープ領域に結合する抗体は、モノクローナル抗体である。ヒト対象への投与のために、これら交差競合抗体は、キメラ抗体、操作された抗体またはヒト化またはヒト抗体である。このようなキメラ、操作された、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体は、当分野で周知の方法により調製および単離され得る。
本発明の組成物および方法において有用な抗ＣＴＬＡ－４抗体は、上記抗体の抗原結合部分も含む。抗体の抗原結合機能が完全長抗体のフラグメントにより実施され得ることは、十分に証明されている。
開示する方法または組成物に使用するのに適する抗ＣＴＬＡ－４抗体は、高特異性および親和性でＣＴＬＡ－４に結合し、ＣＴＬＡ－４の活性を遮断し、ＣＴＬＡ－４とヒトＢ７受容体の相互作用を妨害する抗体である。ここに開示する組成物または方法の何れにおいても、抗ＣＴＬＡ－４「抗体」ＣＴＬＡ－４と結合し、ＣＴＬＡ－４とヒトＢ７受容体の相互作用の阻害および免疫系上方制御の類似する機能的性質を示す、抗原結合部分またはフラグメントを含む。ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体またはその抗原結合部分交差競合は、ヒトＣＴＬＡ－４への結合についてイピリムマブおよび／またはトレメリムマブと交差競合する。
ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体またはその抗原結合部分は、０.１mg／kg～１０.０mg／kg体重を２週、３週、４週、５週、６週、７週または８週毎に１回の範囲の用量で投与される。ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体またはその抗原結合部分は、１mg／kgまたは３mg／kg体重を３週、４週、５週または６週毎に１回の用量で投与される。ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体またはその抗原結合部分は、３mg／kg体重を２週毎に１回の用量で投与される。他の実施態様において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合部分は、１mg／kg体重を６週毎に１回の用量で投与される。
ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体またはその抗原結合部分は均一用量として投与される。ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は約１０～約１０００mg、約１０mg～約９００mg、約１０mg～約８００mg、約１０mg～約７００mg、約１０mg～約６００mg、約１０mg～約５００mg、約１００mg～約１０００mg、約１００mg～約９００mg、約１００mg～約８００mg、約１００mg～約７００mg、約１００mg～約１００mg、約１００mg～約５００mg、約１００mg～約４８０mgまたは約２４０mg～約４８０mgの均一用量で投与される。ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体またはその抗原結合部分は、少なくとも約６０mg、少なくとも約８０mg、少なくとも約１００mg、少なくとも約１２０mg、少なくとも約１４０mg、少なくとも約１６０mg、少なくとも約１８０mg、少なくとも約２００mg、少なくとも約２２０mg、少なくとも約２４０mg、少なくとも約２６０mg、少なくとも約２８０mg、少なくとも約３００mg、少なくとも約３２０mg、少なくとも約３４０mg、少なくとも約３６０mg、少なくとも約３８０mg、少なくとも約４００mg、少なくとも約４２０mg、少なくとも約４４０mg、少なくとも約４６０mg、少なくとも約４８０mg、少なくとも約５００mg、少なくとも約５２０mg、少なくとも約５４０mg、少なくとも約５５０mg、少なくとも約５６０mg、少なくとも約５８０mg、少なくとも約６００mg、少なくとも約６２０mg、少なくとも約６４０mg、少なくとも約６６０mg、少なくとも約６８０mg、少なくとも約７００mgまたは少なくとも約７２０mgの均一用量として投与される。他の実施態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体またはその抗原結合部分は約１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週または８週毎に１回、均一用量として投与される。
ある実施態様において、イピリムマブは約３mg／kgを約３週毎に１回の用量で投与される。ある実施態様において、イピリムマブは約１０mg／kgを約３週毎に１回の用量で投与される。ある実施態様において、イピリムマブは約１０mg／kgを約１２週毎に１回の用量で投与される。ある実施態様において、イピリムマブは、４回投与される。
II.Ｃ.１. 組み合わせ治療
ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または抗ＣＴＬＡ－４抗体は、治療有効量で投与される。ある実施態様において、方法は、治療有効量の抗ＰＤ－１抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体を投与することを含む。他の実施態様において、方法は、治療有効量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体を投与することを含む。ここに開示する抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１または抗ＣＴＬＡ－４抗体の何れも、本方法において使用され得る。ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブを含む。ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体はペムブロリズマブを含む。ある実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はアテゾリズマブを含む。ある実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はデュルバルマブを含む。ある実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はアベルマブを含む。ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体はイピリムマブを含む。ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体はイピリムマブトレメリムマブを含む。
ある実施態様において、(ａ)抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体および(ｂ)抗ＣＴＬＡ－４抗体は、各々約２週毎に１回、約３週毎に１回、約４週毎に１回、約５週毎に１回または約６週毎に１回投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体は約２週毎に１回、約３週毎に１回または約４週毎に１回投与され、抗ＣＴＬＡ－４抗体は約６週毎に１回投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体は抗ＣＴＬＡ－４抗体と同日に投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体は抗ＣＴＬＡ－４抗体と異なる日に投与される。
ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は約０.１mg／kg～約２０.０mg／kg体重を約２週、３週、４週、５週、６週、７週または８週毎に１回の範囲の用量で投与される。ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は約０.１mg／kg、約０.３mg／kg、約０.６mg／kg、約０.９mg／kg、約１mg／kg、約３mg／kg、約６mg／kg、約９mg／kg、約１０mg／kg、約１２mg／kg、約１５mg／kg、約１８mg／kgまたは約２０mg／kgの用量で投与される。ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は約１mg／kgを約４週毎に１回の用量で投与される。ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は約１mg／kgを約６週毎に１回の用量で投与される。
ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、均一用量で投与される。ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、少なくとも約４０mg～少なくとも約１６００mgの範囲の均一用量で投与される。ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、少なくとも約４０mg、少なくとも約５０mg、少なくとも約６０mg、少なくとも約７０mg、少なくとも約８０mg、少なくとも約９０mg、少なくとも約１００mg、少なくとも約１１０mg、少なくとも約１２０mg、少なくとも約１３０mg、少なくとも約１４０mg、少なくとも約１５０mg、少なくとも約１６０mg、少なくとも約１７０mg、少なくとも約１８０mg、少なくとも約１９０mgまたは少なくとも約２００mgの均一用量で投与される。ある実施態様において、ＣＴＬＡ－４抗体は、少なくとも約２２０mg、少なくとも約２３０mg、少なくとも約２４０mg、少なくとも約２５０mg、少なくとも約２６０mg、少なくとも約２７０mg、少なくとも約２８０mg、少なくとも約２９０mg、少なくとも約３００mg、少なくとも約３２０mg、少なくとも約３６０mg、少なくとも約４００mg、少なくとも約４４０mg、少なくとも約４８０mg、少なくとも約５２０mg、少なくとも約５６０mgまたは少なくとも約６００mgの均一用量で投与される。ある実施態様において、ＣＴＬＡ－４抗体は、少なくとも約６４０mg、少なくとも約７２０mg、少なくとも約８００mg、少なくとも約８８０mg、少なくとも約９６０mg、少なくとも約１０４０mg、少なくとも約１１２０mg、少なくとも約１２００mg、少なくとも約１２８０mg、少なくとも約１３６０mg、少なくとも約１４４０mgまたは少なくとも約１６００mgの均一用量で投与される。ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、少なくとも約２週、３週、４週、５週、６週、７週または８週毎に１回、均一用量で投与される。
ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は約２mg／kgを約３週毎に１回の用量で投与され、抗ＣＴＬＡ－４抗体は約１mg／kgを約６週毎に１回の用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は約３mg／kgを約２週毎に１回の用量で投与され、抗ＣＴＬＡ－４抗体は約１mg／kgを約６週毎に１回の用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は約６mg／kgを約４週毎に１回の用量で投与され、抗ＣＴＬＡ－４抗体は約１mg／kgを約６週毎に１回の用量で投与される。
ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は約２００mgを約３週毎に１回の均一用量で投与され、抗ＣＴＬＡ－４抗体は約１mg／kgを約６週毎に１回の用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は約２００mgを約２週毎に１回の均一用量で投与され、抗ＣＴＬＡ－４抗体は約１mg／kgを約６週毎に１回の用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は約２４０mgを約２週毎に１回の均一用量で投与され、抗ＣＴＬＡ－４抗体は約１mg／kgを約６週毎に１回の用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は約４８０mgを約４週毎に１回の均一用量で投与され、抗ＣＴＬＡ－４抗体は約１mg／kgを約６週毎に１回の用量で投与される。
ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は約２００mgを約３週毎に１回の均一用量で投与され、抗ＣＴＬＡ－４抗体は約８０mgを約６週毎に１回の均一用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は約２００mgを約２週毎に１回の均一用量で投与され、抗ＣＴＬＡ－４抗体は約８０mgを約６週毎に１回の用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は約２４０mgを約２週毎に１回の均一用量で投与され、抗ＣＴＬＡ－４抗体は約８０mgを約６週毎に１回の用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は約４８０mgを約４週毎に１回の均一用量で投与され、抗ＣＴＬＡ－４抗体は約８０mgを約６週毎に１回の用量で投与される。
ある実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は約１０mg／kgを約２週毎に１回の用量で投与され、抗ＣＴＬＡ－４抗体は約１mg／kgを約６週毎に１回の用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は約１５mg／kgを約３週毎に１回の用量で投与され、抗ＣＴＬＡ－４抗体は約１mg／kgを約６週毎に１回の用量で投与される。
ある実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は約８００mgを約２週毎に１回の均一用量で投与され、抗ＣＴＬＡ－４抗体は約１mg／kgを約６週毎に１回の用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は約１２００mgを約３週毎に１回の均一用量で投与され、抗ＣＴＬＡ－４抗体は約１mg／kgを約６週毎に１回の用量で投与される。
ある実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は約８００mgを約２週毎に１回の均一用量で投与され、抗ＣＴＬＡ－４抗体は約８０mgを約６週毎に１回の均一用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は約１２００mgを約３週毎に１回の均一用量で投与され、抗ＣＴＬＡ－４抗体は約８０mgを約６週毎に１回の用量で投与される。
ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体、例えば、ニボルマブは約３mg／kgの用量で投与され、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、同日に、約１mg／kgを約３週毎に１回で４回の用量で投与され、次いで、抗ＰＤ－１抗体、例えば、ニボルマブは、２４０mgを約２週毎に１回または４８０mgを約４週毎に１回の均一用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体、例えば、ニボルマブは約１mg／kgの用量で投与され、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、同日に、約３mg／kgを約３週毎に１回で４回の用量で投与され、次いで、ＰＤ－１抗体、例えば、ニボルマブは、２４０mgを約２週毎に１回または４８０mgを約４週毎に１回の均一用量で投与される。
II.Ｃ.１. さらなる抗癌療法
本発明のある態様において、ここに開示する方法は、さらに、抗ＰＤ－１抗体(または抗ＰＤ－Ｌ１抗体)およびさらなる抗癌療法を投与することを含む。ある実施態様において、方法は、抗ＰＤ－１抗体(または抗ＰＤ－Ｌ１抗体)、抗ＣＴＬＡ－４抗体およびさらなる抗癌療法を投与することを含む。さらなる抗癌療法は、ここに開示するとおり、対象における腫瘍処置のために当分野で知られるあらゆる治療対象および／またはあらゆる標準治療を含み得る。ある実施態様において、さらなる抗癌療法は、手術、放射線療法、化学療法、免疫療法またはこれらの何れかの組み合わせを含む。ある実施態様において、さらなる抗癌療法は、ここに開示するあらゆる化学療法を含む化学療法を含む。ある実施態様において、さらなる抗癌療法は、免疫療法を含む。ある実施態様において、さらなる抗癌療法は、ＬＡＧ－３、ＴＩＧＩＴ、ＴＩＭ３、ＮＫＧ２ａ、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＭＩＣＡ、ＣＤ１３７、ＫＩＲ、ＴＧＦβ、ＩＬ－１０、ＩＬ－８、Ｂ７－Ｈ４、Ｆａｓリガンド、ＣＸＣＲ４、メソテリン、ＣＤ２７、ＧＩＴＲまたはこれらの何れかの組み合わせに特異的に結合する抗体またはその抗原結合部分の投与を含む。
II.Ｄ. 腫瘍
ある実施態様において、腫瘍は、肝細胞癌、胃食道癌、黒色腫、膀胱癌、肺癌、腎臓癌、頭頸部癌、結腸癌およびこれらの何れかの組み合わせからなる群から選択される癌に由来する。ある実施態様において、腫瘍は肝細胞癌由来であり、ここで、腫瘍は高炎症性シグネチャースコアを有する。ある実施態様において、腫瘍は肝細胞癌由来であり、ここで、腫瘍は高炎症性シグネチャースコアを有し、腫瘍は試験した遺伝子のメガベースあたり少なくとも約１０個の変異のＴＭＢ状態を有する。ある実施態様において、腫瘍は胃食道癌由来であり、ここで、腫瘍は高炎症性シグネチャースコアを有する。ある実施態様において、腫瘍は胃食道癌由来であり、ここで、腫瘍は高炎症性シグネチャースコアを有し、腫瘍は試験した遺伝子のメガベースあたり少なくとも約１０個の変異のＴＭＢ状態を有する。ある実施態様において、腫瘍は黒色腫由来であり、ここで、腫瘍は高炎症性シグネチャースコアを有する。ある実施態様において、腫瘍は黒色腫由来であり、ここで、腫瘍は高炎症性シグネチャースコアを有し、腫瘍は試験した遺伝子のメガベースあたり少なくとも約１０個の変異のＴＭＢ状態を有する。ある実施態様において、腫瘍は膀胱癌由来であり、ここで、腫瘍は高炎症性シグネチャースコアを有する。ある実施態様において、腫瘍は膀胱癌由来であり、ここで、腫瘍は高炎症性シグネチャースコアを有し、腫瘍は試験した遺伝子のメガベースあたり少なくとも約１０個の変異のＴＭＢ状態を有する。ある実施態様において、腫瘍は肺癌由来であり、ここで、腫瘍は高炎症性シグネチャースコアを有する。ある実施態様において、腫瘍は肺癌由来であり、ここで、腫瘍は高炎症性シグネチャースコアを有し、腫瘍は試験した遺伝子のメガベースあたり少なくとも約１０個の変異のＴＭＢ状態を有する。ある実施態様において、腫瘍は腎臓癌由来であり、ここで、腫瘍は高炎症性シグネチャースコアを有する。ある実施態様において、腫瘍は腎臓癌由来であり、ここで、腫瘍は高炎症性シグネチャースコアを有し、腫瘍は試験した遺伝子のメガベースあたり少なくとも約１０個の変異のＴＭＢ状態を有する。ある実施態様において、腫瘍は頭頸部癌由来であり、ここで、腫瘍は高炎症性シグネチャースコアを有する。ある実施態様において、腫瘍は頭頸部癌由来であり、ここで、腫瘍は高炎症性シグネチャースコアを有し、腫瘍は試験した遺伝子のメガベースあたり少なくとも約１０個の変異のＴＭＢ状態を有する。ある実施態様において、腫瘍は結腸癌由来であり、ここで、腫瘍は高炎症性シグネチャースコアを有する。ある実施態様において、腫瘍は結腸癌由来であり、ここで、腫瘍は高炎症性シグネチャースコアを有し、腫瘍は試験した遺伝子のメガベースあたり少なくとも約１０個の変異のＴＭＢ状態を有する。
ある実施態様において、対象は、１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたはそれ以上の前癌処置を受けている。他の実施態様において、対象は処置ナイーブである。ある実施態様において、対象は、他の癌処置で進行している。ある実施態様において、前癌処置は免疫療法を含む。他の実施態様において、前癌処置は化学療法を含む。ある実施態様において、腫瘍は再発している。ある実施態様において、腫瘍は転移性である。他の実施態様において、腫瘍は転移ではない。ある実施態様において、腫瘍は、局所的に進行している。
ある実施態様において、対象は、腫瘍処置のための前の治療を受けており、腫瘍は再発性または難治性である。ある実施態様において、少なくとも１つの前治療は標準治療を含む。ある実施態様において、少なくとも１つの前治療は、手術、放射線療法、化学療法、免疫療法またはこれらの何れかの組み合わせを含む。ある実施態様において、少なくとも１つの前治療は化学療法を含む。ある実施態様において、対象は、腫瘍を処置するためのがん免疫(Ｉ－Ｏ)前療法を受けており、腫瘍は再発性または難治性である。ある実施態様において、対象は、腫瘍を処置するための１を超える前治療を受けており、対象は再発性または難治性である。他の実施態様において、対象は、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体治療を受けている。
ある実施態様において、先行治療は化学療法を含む。ある実施態様において、化学療法は、白金ベースの治療を含む。ある実施態様において、白金ベースの治療は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチンおよびこれらの何れかの組み合わせからなる群から選択される、白金ベースの抗新生物剤を含む。ある実施態様において、白金ベースの治療はシスプラチンを含む。ある特定の実施態様において、白金ベースの治療はカルボプラチンを含む。
ある実施態様において、少なくとも１つの前治療は、白金剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン)、タキサン剤(例えば、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、ドセタキセル)、ビノレルビン、ビンブラスチン、エトポシド、ペメトレキセド、ゲムシタビン、ベバシズマブ(アバスチン(登録商標))、エルロチニブ(タルセバ(登録商標))、クリゾチニブ(ザーコリ(登録商標))、セツキシマブ(アービタックス(登録商標))およびこれらの何れかの組み合わせからなる群から選択される抗癌剤の投与を含む、治療から選択される。ある実施態様において、少なくとも１つの前治療は、白金ベースのダブレット化学療法を含む。
ある実施態様において、対象は、少なくとも１つの前治療の後、疾患進行を経験している。ある実施態様において、対象は、少なくとも２つの前治療、少なくとも３つの前治療、少なくとも４つの前治療または少なくとも５つの前治療を受けている。ある実施態様において、対象は、少なくとも２つの前治療を受けている。ある実施態様において、対象は、少なくとも２つの前治療の後、疾患進行を経験している。ある実施態様において、少なくとも２つの前治療は第一の前治療および第二の前治療を含み、ここで、対象は、第一の前治療および／または第二の前治療の後疾患進行を経験しており、ここで、第一の前治療は、手術、放射線療法、化学療法、免疫療法またはこれらの何れかの組み合わせを含み；そして第二の前治療は、手術、放射線療法、化学療法、免疫療法またはこれらの何れかの組み合わせを含む。ある実施態様において、第一の前治療は白金ベースのダブレット化学療法を含み、第二の前治療は単剤化学療法を含む。ある実施態様において、単剤化学療法はドセタキセルを含む。
II.Ｅ. 医薬組成物および投与量
本発明の治療剤は、組成物、例えば、抗体および／またはサイトカインおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を構成し得る。ここで使用する「薬学的に許容される担体」は、生理学的に適合性である、任意かつ全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗細菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤などを含む。好ましくは、抗体含有組成物のための担体は、静脈内、筋肉内、皮下、非経腸、脊髄または上皮投与(例えば、注射または注入による)に適するのに対して、抗体および／またはサイトカイン含有組成物のための担体は、非非経腸、例えば、経口投与に適する。ある実施態様において、皮下注射は、Halozyme Therapeutics' ENHANZE(登録商標)薬物送達技術に基づく(引用により全体として本明細書に包含させる米国特許７,７６７,４２９参照)。ENHANZE(登録商標)は、細胞外マトリクスにより皮下送達され得る生物製剤および薬物の体積の伝統的制限を除く、抗体と組み換えヒトヒアルロニダーゼ酵素(ｒＨｕＰＨ２０)の共製剤を使用する(米国特許７,７６７,４２９参照)。本発明の医薬組成物は、１以上の薬学的に許容される塩、抗酸化剤、水性および非水性担体および／または防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントを含み得る。それ故に、ある実施態様において、本発明の医薬組成物は、さらに 組み換えヒトヒアルロニダーゼ酵素、例えば、ｒＨｕＰＨ２０を含み得る。
ある実施態様において、方法は、抗ＰＤ－１抗体(または抗ＰＤ－Ｌ１抗体)および抗ＣＴＬＡ－４抗体を投与することを含み、ここで、抗ＰＤ－１抗体(または抗ＰＤ－Ｌ１抗体)は、単一組成物中、抗ＣＴＬＡ－４抗体と固定用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は、抗ＣＴＬＡ－４抗体と固定用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、単一組成物で抗ＣＴＬＡ－４抗体と固定用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体(または抗ＰＤ－Ｌ１抗体)と抗ＣＴＬＡ－４抗体の比は、少なくとも約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、約１：１５、約１：２０、約１：３０、約１：４０、約１：５０、約１：６０、約１：７０、約１：８０、約１：９０、約１：１００、約１：１２０、約１：１４０、約１：１６０、約１：１８０、約１：２００、約２００：１、約１８０：１、約１６０：１、約１４０：１、約１２０：１、約１００：１、約９０：１、約８０：１、約７０：１、約６０：１、約５０：１、約４０：１、約３０：１、約２０：１、約１５：１、約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１または約２：１である。
２週毎に１０mg／kgまでの高用量ニボルマブ単剤療法が最大耐用量(ＭＴＤ)に達することなく達成されているが、チェックポイント阻害剤と抗血管形成療法の他の治験で報告されている相当な毒性(例えば、Johnson et al., 2013; Rini et al., 2011参照)は、１０mg／kg未満のニボルマブ用量の選択を支持する。
処置は、臨床的利益が観察される限りまたは許容されない毒性もしくは疾患進行が生じるまで、継続される。しかしながら、ある実施態様において、投与される抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または抗ＣＴＬＡ－４抗体の投与量は、薬剤の承認投与量より顕著に低い、すなわち、治療量以下の投与量である。抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または抗ＣＴＬＡ－４抗体は、臨床治験で単剤療法として最高有効性を生ずることが示されている投与量、例えば、３週毎に１回投与される約３mg／kgのニボルマブ(Topalian et al., 2012a; Topalian et al., 2012)または顕著に低い用量、すなわち、治療量以下の用量で投与され得る。
投与量および頻度は、対象における抗体の半減期により変わる。一般に、ヒト抗体は最長半減期を示し、ヒト化抗体、キメラ抗体および非ヒト抗体と続く。投与量および投与頻度は、処置が予防的かまたは治療的かにより変わり得る。予防的適用において、比較的に低い投与量が、一般に比較的低頻度間隔で長期にわたり投与される。一部患者は、処置を生きている間受け得る。治療適用において、比較的短い間隔で、比較的高投与量が、疾患信仰が低減または終結するまでおよび好ましくは患者が疾患の部分的または完全改善を示すまで、必要であることがある。その後、患者は、予防レジメを投与され得る。
本発明の医薬組成物の活性成分の実際の投与量レベルは、患者に過度に毒性とならず、特定の患者、組成物および投与様式で所望の治療応答を達成するのに有効である、活性成分の量を得るために変え得る。選択される投与量レベルは、用いる本発明の特定の組成物の活性、投与経路、投与時間、用いる特定の化合物の排泄速度、処置期間、用いる特定の組成物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物および／または物質、処置する患者の年齢、性別、体重、状態、全身的健康状態および病歴および医薬分野で周知の同等な因子を含む、多様な薬物動態因子による。本発明の組成物は、当分野で周知の多様な方法の１以上を使用して、１以上の投与経路を経て投与され得る。当業者に認識されるとおり、投与経路および／または様式は、所望の結果により変わる。
III. キット
また本発明の範囲内にあり得るのは、治療使用のための(ａ)抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含むキットである。キットは、一般にキットの内容物の意図される使用および使用の指示を示す、ラベルを含む。用語ラベルは、キット上にまたは共に提供されるまたは他にキットに付属するあらゆる文書または記録材を含む。従って、本発明は、腫瘍を有する対象を処置するためのキットであって、(ａ)抗ＰＤ－１抗体の０.１～１０mg／kg体重の範囲の１回量または抗ＰＤ－Ｌ１抗体の０.１～２０mg／kg体重の範囲の１回量；および(ｂ)ここに開示する方法における抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体の使用のための指示を含む、キットを提供する。本発明は、さらに、腫瘍を有する対象を処置するためのキットであって、(ａ)抗ＰＤ－１抗体の約４mg～約５００mgの範囲の１回量または抗ＰＤ－Ｌ１抗体の約４mg～約２０００mgの範囲の１回量；および(ｂ)ここに開示する方法における抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体の使用のための指示を含む、キットを提供する。ある実施態様において、本発明は、腫瘍を有する対象を処置するためのキットであって、(ａ)抗ＰＤ－１抗体の２００mg～８００mgの範囲の１回量または抗ＰＤ－Ｌ１抗体の２００mg～１８００mgの範囲の１回量；および(ｂ)ここに開示する方法における抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体の使用のための指示を含む、キットを提供する。
ヒト患者を処置するためのある実施態様において、キットは、ここに開示する抗ヒトＰＤ－１抗体、例えば、ニボルマブまたはペムブロリズマブを含む。ヒト患者を処置するためのある実施態様において、キットは、ここに開示する抗ヒトＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ、デュルバルマブまたはアベルマブを含む。
ある実施態様において、キットは、さらに抗ＣＴＬＡ－４抗体を含む。ヒト患者を処置するためのある実施態様において、キットは、ここに開示する抗ヒトＣＴＬＡ－４抗体、例えば、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＭＫ－１３０８またはＡＧＥＮ－１８８４を含む。
ある実施態様において、キットは、さらにここに開示する炎症性遺伝子パネルアッセイを含む。ある実施態様において、キットは、さらに、ここに開示する方法により高炎症性シグネチャースコアを有するとして同定された対象に抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与するための指示を含む。他の実施態様において、キットは、さらに、抗ＣＴＬＡ－４抗体およびここに開示する方法により高炎症性シグネチャースコアを有するとして同定された対象に(ａ)抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体および(ｂ)抗ＣＴＬＡ－４抗体を投与するための指示を含む。
ある実施態様において、キットは、さらに、ここに開示する包括的ゲノムプロファイリングアッセイを含む。ある実施態様において、キットはFOUNDATIONONE(登録商標)CDXTMゲノムプロファイリングアッセイを含む。ある実施態様において、キットは、さらに、ここに開示する方法により、高ＴＭＢ状態、例えば、少なくとも約１０個の変異／配列決定したゲノムのMbのＴＭＢ状態を有するとして同定された対象に抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与するための指示を含む。他の実施態様において、キットは、さらに、抗ＣＴＬＡ－４抗体および、ここに開示する方法により、高ＴＭＢ状態、例えば、少なくとも約１０個の変異／配列決定したゲノムのMbのＴＭＢ状態を有するとして同定された対象に(ａ)抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体および(ｂ)抗ＣＴＬＡ－４抗体を投与するための指示を含む。
ある実施態様において、キットは、(ａ)抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体、(ｂ)ここに開示する炎症性遺伝子パネルアッセイ、(ｃ)ここに開示する包括的ゲノムプロファイリングアッセイおよび(ｄ)ここに開示する方法により(ａ)高炎症性シグネチャースコアおよび(ｂ)高ＴＭＢ状態、例えば、少なくとも約１０個の変異／配列決定したゲノムのMbのＴＭＢ状態を有するとして同定された対象に抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与するための指示を含む。他の実施態様において、キットは、(ａ)抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体、(ｂ)抗ＣＴＬＡ－４抗体、(ｃ)ここに開示する炎症性遺伝子パネルアッセイ、(ｄ)ここに開示する包括的ゲノムプロファイリングアッセイおよび(ｅ)ここに開示する方法により(ａ)高炎症性シグネチャースコアおよび(ｂ)高ＴＭＢ状態、例えば、少なくとも約１０個の変異／配列決定したゲノムのMbのＴＭＢ状態を有するとして同定された対象に(ａ)抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体および(ｂ)抗ＣＴＬＡ－４抗体を投与するための指示を含む。
上に引用した引用文献の全ておよびここに引用する全ての引用文献は、引用により全体として本明細書に包含させる。
次の実施例は、説明の目的で提供され、限定の目的ではない。
実施例１：進行肝細胞癌を有するニボルマブ処置患者における臨床結果と相関させた炎症バイオマーカーの評価
肝臓癌は、世界的に癌関連死亡原因の４番目であり、肝臓癌の大部分は肝細胞癌(ＨＣＣ)である。進行したＨＣＣを有する患者の有効な処置選択肢はわずかであり、ロバストかつ持続性の応答を達成できる薬剤は、肝細胞癌において満たされていないニーズのままである。承認された第一選択および第二選択標的治療に関する臨床治験は、それぞれ１０.７～１３.６か月および１０.２～１０.６か月範囲の中央全生存期間を報告する(Abou-Alfa et al., N Engl J Med. 379(1):54-63 (2018); Bruix et al., Lancet 389(10064):56-66 (2017); Llovet et al., N Engl J Med. 359(4):378-90 (2008);およびKudo et al., Lancet. 391(10126):1163-73 (2018)参照)。ニボルマブ(「ＮＩＶＯ」)は主に活性化Ｔ細胞で発現されるＰＤ－１受容体に結合し、そうして、腫瘍細胞で発現されるＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２リガンドの結合を防止する。ニボルマブは、臨床治験ＮＣＴ０１６５８８７８において、進行したＨＣＣを有する患者において、病因、ソラフェニブ(ＳＯＲ)前処置の有無にかかわらず、持続性応答、管理可能な安全性および長期生存が示されている(El-Khoueiry et al., Lancet. 389:2492-2502 (2017)参照)。ＮＩＶＯは、臨床治験ＮＣＴ０１６５８８７８の結果に基づき、米国を含む多くの国で、ＨＣＣを有するＳＯＲ経験済患者に承認されている
本実施例は、臨床治験ＮＣＴ０１６５８８７８からの進行したＨＣＣを有するニボルマブ処置患者の探索的バイオマーカー分析からの知見に関する。
試験設計
本データは、合わせて合計２６２名の対象を有した、臨床治験ＮＣＴ０１６５８８７８のコホート１および２に関する(図１)。コホート１は８０名のＳＯＲナイーブ対象を含み、コホート２は１８２名のＳＯＲ経験済対象を含む。コホート１の１１名の対象およびコホート２の３７名の対象は、用量漸増分析のパートとして、０.１～１０mg／kgニボルマブを投与した。コホート１の６９名の対象およびコホート２の１４５名の対象は、用量拡大分析のパートとして３mg／kgニボルマブを投与した。最初の処置後、コホート２の１５４名の対象(用量漸増試験からの９名の対象および用量拡大試験からの１４５名の対象)は、３mg／kgで維持ニボルマブを投与した。
臨床治験ＮＣＴ０１６５８８７８の一次評価項目は安全性および忍容性(用量漸増)ならびに客観的奏効率(ＯＲＲ；用量拡大)であった。二次評価項目は、ＯＲＲ(用量漸増)、病勢制御割合、応答までの時間、応答期間および全生存期間を含んだ。探索的評価項目は、ここに記載するバイオマーカー評価を含んだ。
１４.３％のＯＲＲおよび５０％の対象における少なくとも１２か月の応答期間(ＤＯＲ)を含む臨床治験ＮＣＴ０１６５８８７８から作成されたデータは、ＨＣＣを有するＳＯＲ経験済患者の処置のためのニボルマブのＵＳＦＤＡ承認に寄与した。
適格対象は、(ｉ)治癒的切除ができない組織学的に確認された進行したＨＣＣ；(ii)チャイルド・ピュースコア≦７(漸増)または≦６(拡大)；(iii)全身治療の少なくとも１つの前選択肢で進行またはＳＯＲ不耐容性もしくは拒否；(iv)ＡＳＴおよびＡＬＴ≦５倍上限およびビリルビン≦３mg／dL；(ｖ)ＨＢＶ感染患者について、ウイルス負荷１００IU／mL未満および同時の有効な抗ウイルス治療；および(vi)ＨＣＶ感染患者について、検出可能なＨＣＶ ＲＮＡまたは抗体により証明される活動性感染または感染解消を有する。肝性脳症、前のもしくは現在の臨床的に有意な腹水または活動性ＨＢＶおよびＨＣＶ同時感染の何れかの病歴を有した対象は除外した。
処置前腫瘍サンプル(新鮮またはアーカイブ)を、３mg／kgニボルマブ(ＩＨＣのために保存)または０.１－１０mg／kgニボルマブ(ＲＮＡ配列決定のために保存)を受けている漸増および拡大相の患者から得た。
バイオマーカー評価
サンプルを、(ｉ)ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－１、Ｔ細胞マーカー(ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＦＯＸＰ３)およびマクロファージマーカー(ＣＤ６８、ＣＤ１６３)を評価するためのＩＨＣ；および(ii)腫瘍炎症性シグネチャーを評価するためのＲＮＡ配列決定を使用して分析した。バイオマーカーを、独立した審査委員会(匿名)(RECIST v1.1による)が、全生存期間にわたり、ＢＯＲを含む臨床結果との関連について評価した。分析を、標準的Limma and Cox回帰フレームワークを使用して実施した。
バイオマーカー分析
ＰＤ－Ｌ１
全集団において、１９５名の対象が評価可能なＰＤ－Ｌ１データを有した(ＳＯＲナイーブ、ｎ＝５８；ＳＯＲ経験済、ｎ＝１３７；表１６)。臨床的に意義のある応答が、ＰＤ－Ｌ１＜１％のものを含み、全対象で観察され、６名の対象が完全応答を有した。全集団において、数値的に高い客観的奏効率が、ＰＤ－Ｌ１＜１％に対してＰＤ－Ｌ１≧１％を有する対象で観察され、９５％信頼区間が重複した。ＳＯＲ経験済集団は、全集団と同等のＯＲＲを有した。
全集団において、深い反応が、ＰＤ－Ｌ１状態と無関係に観察された(図２Ａ～２Ｂ)。腫瘍細胞の少なくとも１％における腫瘍細胞ＰＤ－Ｌ１発現は、全生存期間と有意に相関した(図２Ｃ；Ｐ＝０.０３２)。一般に、腫瘍細胞の少なくとも１％における陽性ＰＤ－Ｌ１発現はＳＯＲ経験済対象の高い全生存期間と相関したが、いずれにしてもこの差異は統計的には有意でなかった(図２Ｄ)
Figure 2022526960000022
地域で層化したとき、腫瘍ＰＤ－Ｌ１発現の有意な差異は見られなかった(アジア人対非アジア人；データ記載せず)。
Ｔ細胞マーカー
Ｔ細胞マーカーＣＤ３、ＣＤ８、ＣＤ４およびＦＯＸ－３の発現プロファイルを、ニボルマブ投与前に対象から得た腫瘍サンプルで分析した。ＣＤ３陽性細胞頻度は、応答と相関することが観察された(ＳＤと比較したＣＲ／ＰＲ；Ｐ＝０.０３；図３Ａ)。ＣＤ４－、ＣＤ８－またはＦＯＸＰ３陽性細胞頻度と応答の間に有意な相関は観察されなかった(図３Ｂ～３Ｄ)。腫瘍微小環境において、ＣＤ３陽性細胞頻度は、評価した他のＴ細胞マーカーに対して高かった(データ記載せず)。ウイルス感染(ＨＢＶ－またはＨＣＶ感染または非感染；データ記載せず)または地域(アジア人対非アジア人；データ記載せず)により層化したとき、Ｔ細胞マーカー分布の有意な差異は見られなかった。
ＣＤ３またはＣＤ８発現により測定した腫瘍炎症は、全生存期間改善の有意ではない傾向を有し(図４Ａ～４Ｂ；Ｐ＝０.０８)、程度は低いがＣＤ４またはＦＯＸＰ３発現もそうであった(図４Ｃ～４Ｄ)。
マクロファージマーカー
マクロファージマーカーＣＤ６８およびＣＤ１６３の発現プロファイルを、ニボルマブ投与前の対象から得た腫瘍サンプルにおいて分析した。ＣＤ６８およびＣＤ１６３発現と臨床結果の間に相関は観察されなかった(図５Ａ～５Ｂおよび図６Ａ～６Ｂ)。さらに、ウイルス感染(ＨＢＶ－またはＨＣＶ感染または非感染；データ記載せず)または地域(アジア人対非アジア人；データ記載せず)により層化したとき、マクロファージマーカー分布の有意な差異は見られなかった。
腫瘍免疫遺伝子シグネチャー
データが入手可能な対象のサブセットについて(ｎ＝３７)、ＲＮＡ配列決定を使用して、腫瘍免疫浸潤および炎症性シグネチャーを評価するための遺伝子発現プロファイリングをした(表１７)。いくつかの炎症性シグネチャー、例えば本開示の４－遺伝子炎症性シグネチャー(ＣＤ２７４(ＰＤ－Ｌ１)、ＣＤ８Ａ、ＬＡＧ３およびＳＴＡＴ１を含む)、Ｇａｊｅｗｓｋｉ １３－遺伝子炎症性シグネチャー、Ｍｅｒｃｋ ６－遺伝子インターフェロンガンマシグネチャー、ＮａｎｏＳｔｒｉｎｇインターフェロンガンマ生物学シグネチャーおよびＮａｎｏＳｔｒｉｎｇ Ｔ細胞疲弊シグネチャーは、応答および全生存期間改善と有意に相関した(表１７)。特に、ここに記載する平均４－遺伝子炎症性シグネチャースコアは、疾患安定と比較して、部分応答を経験する患者で有意に高いことが観察された(ｐ＝０.０５；図７Ａ)。さらに、平均中央４－遺伝子炎症性スコアは、全生存期間改善と有意に相関した(ｐ＝０.０１；図７Ｂ)。
Figure 2022526960000023
1. Danilova L, et al. Proc Natl Acad Sci. 2016;113:E7769-E7777; 2. Spranger S, et al. Nature. 2015;523:231-235; 3. Ayers M, et al. J Clin Invest. 2017;127:2930-2940.
ウイルス感染(ＨＢＶ－またはＨＣＶ感染または非感染；データ記載せず)または地域(アジア人対非アジア人；データ記載せず)で層化したとき、４－遺伝子炎症性シグネチャースコアの有意な差異は見られなかった。
臨床治験ＮＣＴ０１６５８８７８コホート１および２において、腫瘍細胞ＰＤ－Ｌ１状態にかかわらず、持続性応答がＳＯＲナイーブおよびＳＯＲ経験済両患者で観察された。進行したＨＣＣを有する患者からの処置前腫瘍サンプルのこの後向き分析において、腫瘍細胞ＰＤ－Ｌ１発現はＯＳと相関した；しかしながら、この相関はＳＯＲ経験済患者で有意ではなかった。ＣＤ３＋Ｔ細胞頻度はニボルマブへの応答と相関し、生存改善とＣＤ３およびＣＤ８正値性に傾向があった。４－遺伝子炎症性シグネチャーを含む数炎症性シグネチャーの高スコアは、応答および全生存期間改善と相関した
実施例２：転移胃食道癌を有する患者におけるＰＤ－Ｌ１複合陽性スコアおよび免疫遺伝子シグネチャーとニボルマブ±イピリムマブの有効性の相関
ニボルマブ(ＮＩＶＯ)およびイピリムマブ(ＩＰＩ)を含む組み合わせ治療は、フェーズ１／２で化学療法難治性胃食道癌を有する患者における利生的に意味のある抗腫瘍活性および管理可能な安全性プロファイルが示されている(ＮＣＴ０１９２８３９４; Janjigian YY, et al. J Clin Oncol. 2018;36:2836-2844)。臨床治験ＮＣＴ０１９２８３９４からの現在の探索的分析において、選択した免疫遺伝子シグネチャーの発現を、イピリムマブとの組み合わせ治療のニボルマブ単剤療法の有効性と相関があるかを決定するために評価した。
試験設計
≧１の前化学療法に難治性であった局所的に進行したまたは転移胃／食道／ＧＥＪ癌を有する対象を、次の一つに無作為に割り当てた：ニボルマブ３mg／kg(ＮＩＶＯ３)を２週毎に静脈内(ｎ＝５９)；ニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kg(ＮＩＶＯ１＋ＩＰＩ３)を３週毎に４サイクル(ｎ＝４９)；またはニボルマブ３mg／kg＋イピリムマブ１mg／kg(ＮＩＶＯ３＋ＩＰＩ１)を３週毎に４サイクル(ｎ＝５２)(図８)。Ａｌｌ 組み合わせレジメンの後、疾患進行または許容されない有害事象(ＡＥ)まで、２週毎のＮＩＶＯ３を継続した。
一次評価項目は、RECIST version 1.1に従う、処置患者数で除した完全応答または部分応答の最良の応答として定義される、客観的奏効率(ＯＲＲ)であった。二次評価項目は、全生存期間(ＯＳ)、無進行生存(ＰＦＳ)、応答までの時間、応答期間(ＤＯＲ)および安全性を含んだ。腫瘍応答を、２４週間までは６週毎、その後、疾患進行または処置中断まで１２週毎の造影を使用して、評価した。生存を、患者が処置を受けている間は連続的に、そして処置中断後３か月毎にモニターした。探索的評価項目は、腫瘍ＰＤ－Ｌ１発現と有効性および安全性の相関を含んだ。
食道胃癌コホートの重要な適格性基準は、少なくとも１つの化学療法レジメンを受けながら疾患進行したまたは不耐容性である、局所的に進行したまたは転移胃、食道またはＧＥＪ腺癌の診断；固形癌効果判定基準(RECIST) version 1.118により評価して測定可能な疾患；米国東海岸癌臨床試験グループパフォーマンスステータス０または１；および適切な臓器機能を含んだ。ヒト上皮細胞増殖因子受容体２陽性腫瘍を有する患者は、トラスツズマブでの前処置を受けていたならば、適格であった。重要な除外基準は、自己免疫性疾患疑い；Ｂ型肝炎ウイルスまたはヒト免疫不全ウイルス感染；コルチコステロイドまたは他の免疫抑制性医薬を必要とする状態；および前免疫チェックポイント阻害剤治療を含んだ。
バイオマーカー分析
ＰＤ－Ｌ１発現
生物学的サンプルを免疫療法前に対象から採取し、対象サンプルのサブセットは、ＰＤ－Ｌ１発現分析に利用可能であった(表１８)。
Figure 2022526960000024
ａＮＩＶＯ１＋ＩＰＩ１の用量漸増相の３名の患者も、この分析に含めた。ＣＲ、完全応答；ＥＣＯＧ、米国東海岸癌臨床試験グループ；ＮＥ、評価不能；ＰＤ、疾患進行；ＰＲ、部分応答；ＳＤ、疾患安定。
ＰＤ－Ｌ１免疫組織化学(ＩＨＣ)を、腫瘍および腫瘍関連免疫細胞のＰＤ－Ｌ１発現の評価に使用した。本実施例で使用するような腫瘍ＰＤ－Ｌ１発現は、部分的または完全膜ＰＤ－Ｌ１染色を示す、生存可能腫瘍細胞のパーセンテージを表す。腫瘍ＰＤ－Ｌ１発現は、式IIに従い計算する。
Figure 2022526960000025
複合陽性スコア(ＣＰＳ)は、腫瘍および腫瘍関連免疫細胞ＰＤ－Ｌ１発現両者を組み込む。ＣＰＳは、式IIIに従い計算する。
Figure 2022526960000026
ＣＰＳによるＰＤ－Ｌ１発現(図９Ｂ)は、腫瘍細胞のＰＤ－Ｌ１発現より、応答と良好な相関があることが観察された(図９Ａ)。ＣＰＳによるＰＤ－Ｌ１発現は、腫瘍細胞のＰＤ－Ｌ１発現と比較して、カットオフにかかわらず高い有病率を有し、高いカットオフで応答と良好な相関を有した(表１９)。高いカットオフで、ＣＰＳによるＰＤ－Ｌ１発現は、腫瘍ＰＤ－Ｌ１発現より全生存期間と強い相関を示した(図１０Ａ～１０Ｆ)。
Figure 2022526960000027
ａ腫瘍細胞のＰＤ－Ｌ１発現；ｂＣＰＳによるＰＤ－Ｌ１発現；ｃ腫瘍ＰＤ－Ｌ１発現について、カットオフはパーセンテージとして示す。ＣＰＳについて、カットオフはスコアとして示す。ＮＡ、適用せず；ＯＲＲ、客観的奏効率。
ニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kg処置アームにおいて、腫瘍細胞のＰＤ－Ｌ１発現と比較して、ＰＳによるＰＤ－Ｌ１発現は、カットオフにかかわらず高い有病率を有し、高いカットオフで応答と良好に相関した。さらに、ＣＰＳによるＰＤ－Ｌ１発現は、高いカットオフで、全生存期間と強い相関を示した(図１１Ａ～１１Ｄ)。ニボルマブ１mg／kg＋イピリムマブ３mg／kgで処置した患者におけるこの相関は、合わせた全レジメンにおける患者と一致し、より明白であった(図１０Ｄ～１０Ｆ参照)。
Figure 2022526960000028
ａ腫瘍細胞のＰＤ－Ｌ１発現；ｂＣＰＳによるＰＤ－Ｌ１発現；ｃ腫瘍ＰＤ－Ｌ１発現について、カットオフはパーセンテージとして示す。ＣＰＳについて、カットオフはスコアとして示す；ｄ１名の患者のみ、腫瘍ＰＤ－Ｌ１≧５％および≧１０％を有した。
遺伝子プロファイリング分析
生物学的サンプルを免疫療法前に対象から採取し、対象サンプルのサブセットは、遺伝子発現プロファイリング分析に利用可能であった(表２１)。
Figure 2022526960000029
種々の遺伝子発現シグネチャーを利用可能サンプルで分析した(表２２)。全遺伝子発現シグネチャーは、応答と相関する傾向を示した(表２２)。顕著に、有意な相関が、本開示の４－遺伝子炎症性シグネチャー(ＣＤ２７４(ＰＤ－Ｌ１)、ＣＤ８Ａ、ＬＡＧ３およびＳＴＡＴ１を含む；図１２Ｄ)、ＣＤ８ Ｔ細胞シグネチャー(図１２Ａ)、ＰＤ－Ｌ１転写物(図１２Ｂ)およびＲｉｂａｓ １０－遺伝子インターフェロンガンマシグネチャー(図１２Ｃ)で観察され、４－遺伝子炎症性シグネチャーが応答と最強の相関を示した(ＣＲ／ＰＲを有する患者、ｎ＝４；表２２)。この分析で応答した患者数が少ないにも関わらず(ｎ＝４)、ＡＵＣ(９０％[９５％ＣＩ、７７～１００])との良好な識別が示された。
Figure 2022526960000030
ａＰ値および偽発見率は、９つの事前に指定されたシグネチャーおよび遺伝子を使用する試験由来。偽発見率調節Ｐ値。ｂある試験／仮説数についての偽発見率の概算。ｃ小サンプルサイズを考慮して、探索的Ｐ値は、応答との相関に関する種々のシグネチャーの相対性能をいうことを意図する。1. Siemers NO, et al. PLoS One. 2017;12:e0179726; 2. Spranger S, et al. Nature. 2015;523:231-235; 3. Ayers M, et al. J Clin Invest. 2017;127:2930-2940.
この探索的分析において、炎症性遺伝子シグネチャー発現は、ニボルマブ単剤療法およびイピリムマブとの組み合わせ治療への応答と相関することが観察された。この相関は、癌免疫療法剤により標的化され得る、実施可能な生物学的因子の存在を示す。
実施例３：進行した黒色腫におけるゲノム分析および免疫療法
ニボルマブ(ＮＩＶＯ)およびイピリムマブ(ＩＰＩ)は、異なるが、相補的活性を有する免疫チェックポイント阻害剤である。ニボルマブおよびイピリムマブを含む組み合わせ治療ならびにニボルマブおよびイピリムマブ単剤療法は、切除不能または転移黒色腫の処置に承認されている。
高腫瘍変異性負荷(ＴＭＢ)または高炎症性遺伝子発現は、数腫瘍タイプで免疫チェックポイント阻害の臨床結果の改善と関係する。ＴＭＢは、肺癌および去勢抵抗性前立腺癌におけるニボルマブ／イピリムマブ組み合わせ治療に対する応答、尿路上皮癌、肺癌および黒色腫におけるニボルマブ単剤療法に対する応答ならびに黒色腫におけるイピリムマブに対する応答と関係し得る、臨床的に関連するバイオマーカーである。
黒色腫を含む複数腫瘍の試験で、抗ＰＤ－１治療は、Ｔ細胞炎症遺伝子発現プロファイルと相関することが示された。
この実施例は、単独およびＴＭＢと組み合わせた、新規炎症性遺伝子シグネチャーと、黒色腫におけるニボルマブ／イピリムマブ組み合わせ治療およびニボルマブおよびイピリムマブ単剤療法の臨床結果の相関の探索的分析の結果を報告する。
試験設計
本実施例は、２つの臨床治験ＮＣＴ０１７２１７７２およびＮＣＴ０１８４４５０５から集めたデータを報告する。ＮＣＴ０１７２１７７２において、確認された、切除不能の前未処置のＢＲＡＦ変異がないステージIIIまたはIV黒色腫を有する４１８名の対象を、無作為に１：１比で、２週毎に３mg／kg体重のニボルマブ＋３週毎にダカルバジン対プラセボ(ｎ＝２１０、２０６名処置)または３週毎に体表面積あたり１０００mgのダカルバジン＋２週毎にニボルマブ対プラセボ(ｎ＝２０８、２０５名処置)を静脈内点滴で受けるよう割り当てた。無作為化を、腫瘍ＰＤ－Ｌ１状態(陽性対陰性または未定)および転移ステージ(Ｍ０、Ｍ１ａまたはＭ１ｂ対Ｍ１ｃ、American Joint Committee on CancerおよびInternational Union against Cancerの腫瘍－節－転移系により定義)により層化した。
一次評価項目は全生存期間であった。二次評価項目は、治験担当医評価による無進行生存、客観的奏効率、腫瘍ＰＤ－Ｌ１発現および健康関連クオリティ・オブ・ライフを含んだ。探索的評価項目は安全性、薬物動態およびバイオマーカー分析を含んだ。
ＮＣＴ０１８４４５０５において、９４５名の先に未処置であった切除不能ステージIIIまたはIV黒色腫を有する患者を、次のレジメンの一つに１：１：１比で無作為に割り当てた：(ｉ)２週毎に３mg／kg体重のニボルマブ(＋イピリムマブ適合プラセボ)(ｎ＝３１６、３１３名処置)；(ii)３週毎に１mg／kgのニボルマブ＋３週毎に３mg／kgのイピリムマブを４回、その後２週毎に３mg／kgニボルマブをサイクル３以降(ｎ＝３１４、３１３名処置)；または３週毎に３mg／kgのイピリムマブを４回(＋ニボルマブ適合プラセボ)(ｎ＝３１５、３１１名処置)(図１４)。ニボルマブおよびイピリムマブ両者を静脈内点滴の手段により投与した。
無作為化を腫瘍ＰＤ－Ｌ１状態(陽性対陰性または未定)、ＢＲＡＦ変異状態(Ｖ６００変異陽性対野生型)および米国合同委員会の癌転移ステージ(Ｍ０、Ｍ１ａまたはＭ１ｂ対Ｍ１ｃ)により層化した。処置は、疾患進行(RECIST, version 1.1により定義)、許容されない毒性事象発生または同意撤回まで継続した。
無進行生存および全生存期間は共一次評価項目であった。二次評価項目は客観的奏効率、腫瘍ＰＤ－Ｌ１発現および健康関連クオリティ・オブ・ライフを含んだ。探索的評価項目は安全性、薬物動態およびバイオマーカー分析を含んだ。
ＮＣＴ０１７２１７７２の３年間フォローアップは、前未処置であったＢＲＡＦ野生型進行黒色腫を有する患者におけるニボルマブ単剤療法での持続性の生存利益を示した(ＯＲＲ、％(９５％ＣＩ)：４３％(９５％ＣＩ、３６.１～４９.８)ＮＩＶＯ；１４％(９.９～１９.９)ダカルバジン；中央ＰＦＳ、月(９５％ＣＩ)：５.１(３.５～１２.２)ＮＩＶＯ；２.２(２.１～２.５)ダカルバジン；および中央ＯＳ、月(９５％ＣＩ)：３７.５(２５.５～ＮＲ)ＮＩＶＯ；１１.２(９.６～１３.０)ダカルバジン)(図１５Ａ～１５Ｂ)。
ＮＣＴ０１８４４５０５の４年フォローアップは、進行した黒色腫を有する患者における第一選択ニボルマブ／イピリムマブ組み合わせ治療およびニボルマブ単剤療法での長期の持続性生存利益を示した(ＯＲＲｂ、％(９５％ＣＩ)：５８％(５２.６～６３.８)ＮＩＶＯ＋ＩＰＩ；４５％(３９.１～５０.３)ＮＩＶＯ；１９％(１４.９～２３.８)ＩＰＩ；中央ＰＦＳ、月(９５％ＣＩ)：１１.５(８.７～１９.３)ＮＩＶＯ＋ＩＰＩ；６.９(５.１～１０.２)ＮＩＶＯ；２.９(２.８～３.２)ＩＰＩ；および中央ＯＳ、月(９５％ＣＩ)：ＮＲ(３８.２～ＮＲ)ＮＩＶＯ＋ＩＰＩ；３６.９(２８.３～ＮＲ)ＮＩＶＯ；１９.９(１６.９～２４.６)ＩＰＩ)(図１５Ｃ～１５Ｄ)。ＮＣＴ０１８４４５０５は、ニボルマブ／イピリムマブ組み合わせ治療およびニボルマブ単剤療法の正式な統計的比較の検出力はなかった。
目的
この分析の目的は、炎症性シグネチャーおよびＴＭＢとニボルマブベースのがん免疫(Ｉ－Ｏ)治療での臨床応答、ＰＦＳおよびＯＳの相関である。炎症性シグネチャー分析について、処置前腫瘍サンプルを、ここに記載する４－遺伝子炎症性シグネチャーを含む４つの重要な遺伝子 － ＣＤ２７４(ＰＤ－Ｌ１)、ＣＤ８ａ、ＬＡＧ３およびＳＴＡＴ１ － の発現を使用して、相対的腫瘍炎症の推定のためにＲＮＡｓｅｑを使用して分析した。ＰＦＳおよびＯＳと４－遺伝子炎症性シグネチャースコアの相関を、高対低４－遺伝子炎症性シグネチャースコア(中央＝－０.０４３４)を定義するために、相対的中央スコアを使用して、ＮＣＴ０１８４４５０５サンプルにおいて評価した(中央＝－０.０４３４)。
ＴＭＢ分析のために、処置前腫瘍サンプルを、高対低ＴＭＢを規定するために、総ミスセンス変異の中央を使用して、全エクソームシーケンシングにより分析した(中央＝ＮＣＴ０１７２１７７２において１６２およびＮＣＴ０１８４４５０５において２０８)ＴＭＢと臨床応答、ＰＦＳおよびＯＳの関係を、ＮＣＴ０１７２１７７２およびＮＣＴ０１８４４５０５の４年間フォローアップデータを使用して、評価した。両治験のサンプル配置の概要を表２３Ａおよび２３Ｂおよび図１６Ａ～１６Ｃに示す。
Figure 2022526960000031
Figure 2022526960000032
結果
４－遺伝子炎症性シグネチャースコアの分布は、ニボルマブ／イピリムマブ組み合わせ治療、ニボルマブ単剤療法およびイピリムマブ単剤療法での処置に応答する患者で高かった(図１７)。全処置アームにわたり、低炎症性シグネチャースコアに対し、高炎症性シグネチャースコアの患者で長期ＰＦＳが観察された(図１８Ａ～１８Ｄ)。全処置アームにわたり、低炎症性シグネチャースコアに対し、高炎症性シグネチャースコアの患者で長期ＯＳも観察された(図１９Ａ～１９Ｄ)。
ＮＣＴ０１７２１７７２サンプルについて、中央ＴＭＢ値は、ニボルマブでの処置に応答した患者で数値的に高かった(図２０)。ニボルマブアームにおいて、低ＴＭＢに対し、高ＴＭＢを有する患者で長期ＰＦＳが観察された(図２１Ａ～２１Ｃ)。ニボルマブアームにおいて、低ＴＭＢに対し、高ＴＭＢを有する患者で長期ＯＳが観察された(図２２Ａ～２２Ｃ)。
ＮＣＴ０１８４４５０５サンプルについて、中央ＴＭＢは、ニボルマブ／イピリムマブ組み合わせ治療、ニボルマブ単剤療法およびイピリムマブ単剤療法での処置に応答した患者で数値的に高かった(図２３)。全処置アームにわたり、低ＴＭＢに対し、高ＴＭＢを有する患者で長期ＰＦＳが観察された(図２４Ａ～２４Ｄ)。全処置アームにわたり、低ＴＭＢに対し、高ＴＭＢを有する患者で長ＯＳが観察された(図２５Ａ～２５Ｄ)。
４－遺伝子炎症性シグネチャーおよびＴＭＢは相関せず(ｒ＝０.２７[９５％ＣＩ、０.１５～０.３８]、全アーム組み合わせ)、がん免疫治療に対する応答の独立したマーカーであると考えられる(図２６Ａ～２６Ｃ)。高炎症および高ＴＭＢは、イピリムマブ単剤療法に対して、ニボルマブ＋イピリムマブおよびニボルマブ単剤療法でのＣＲ／ＰＲ増加と各々関係した。
前未処置であった転移黒色腫において、高４－遺伝子炎症性シグネチャースコアは、がん免疫治療での臨床応答および生存延長と関係することが観察された。
高ＴＭＢは、がん免疫治療(ニボルマブ単剤療法、ニボルマブ／イピリムマブ組み合わせ治療またはイピリムマブ単剤療法)で処置した患者における応答改善ならびにＰＦＳおよびＯＳ増加と相関した。ＮＣＴ０１８４４５０５において、ニボルマブ単剤療法またはニボルマブ／イピリムマブ組み合わせ治療での処置は、ＴＭＢ状態と無関係に、応答の改善およびイピリムマブ単剤療法より長い生存と関係した。ＴＭＢ状態は、ＮＣＴ０１７２１７７２におけるダカルバジンでの結果の差異と相関しなかった。
４－遺伝子炎症性シグネチャースコアおよびＴＭＢは相関せず、がん免疫治療に対する応答の増加と独立して関係した。

Claims (94)

  1. 腫瘍を有するヒト対象を処置する方法であって、(ｉ)(ａ)高炎症性シグネチャースコアおよび(ｂ)試験した遺伝子のメガベースあたり少なくとも約１０個の変異の腫瘍変異負荷(ＴＭＢ)状態を示す対象を同定し；そして(ii)対象に抗ＰＤ－１抗体を投与することを含み；
    ここで、炎症性シグネチャースコアは、対象から得た腫瘍サンプルにおける炎症性遺伝子の一団(「炎症性遺伝子パネル」)の発現の測定により決定し；そして、炎症性遺伝子パネルがＣＤ２７４(ＰＤ－Ｌ１)、ＣＤ８Ａ、ＬＡＧ３およびＳＴＡＴ１を含むものである、方法。
  2. 腫瘍を有するヒト対象を処置する方法であって、対象に抗ＰＤ－１抗体を投与することを含み、ここで、対象を、投与前に(ｉ)高炎症性シグネチャースコアおよび(ii)試験した遺伝子のメガベースあたり少なくとも約１０個の変異の腫瘍変異負荷(ＴＭＢ)状態を示すとして同定し；
    ここで、炎症性シグネチャースコアは、対象から得た腫瘍サンプルにおける炎症性遺伝子の一団(「炎症性遺伝子パネル」)の発現の測定により決定し；そして、炎症性遺伝子パネルはＣＤ２７４(ＰＤ－Ｌ１)、ＣＤ８Ａ、ＬＡＧ３およびＳＴＡＴ１を含むものである、方法。
  3. 投与前に対象から得た生物学的サンプルのＴＭＢ状態を測定することをさらに含む、請求項１または２の方法。
  4. 抗ＰＤ－１抗体処置に適する腫瘍を有するヒト対象を同定する方法であって、(ｉ)(ａ)対象から得た腫瘍サンプルの炎症性シグネチャースコアおよび(ｂ)対象から得た生物学的サンプルのＴＭＢ状態を測定し、(ii)対象が高炎症性シグネチャースコアおよび試験したゲノムのメガベースあたり少なくとも約１０個の変異を含むＴＭＢ状態を示すならば、対象に抗ＰＤ－１抗体を投与することを含み；
    ここで、炎症性シグネチャースコアが対象から得た腫瘍サンプルにおける炎症性遺伝子の一団(「炎症性遺伝子パネル」)の発現の測定により決定し；そして、炎症性遺伝子パネルがＣＤ２７４(ＰＤ－Ｌ１)、ＣＤ８Ａ、ＬＡＧ３およびＳＴＡＴ１を含むものである、方法。
  5. 炎症性遺伝子パネルが約２０未満、約１８未満、約１５未満、約１３未満、約１０未満、約９未満、約８未満、約７未満、約６未満または約５未満の炎症性遺伝子からなる、請求項１～４の何れかの方法。
  6. 炎症性遺伝子パネルが本質的に(ｉ)ＣＤ２７４(ＰＤ－Ｌ１)、ＣＤ８Ａ、ＬＡＧ３およびＳＴＡＴ１および(ii)１個の付加的炎症性遺伝子、２個の付加的炎症性遺伝子、３個の付加的炎症性遺伝子、４個の付加的炎症性遺伝子、５個の付加的炎症性遺伝子、６個の付加的炎症性遺伝子、７個の付加的炎症性遺伝子、８個の付加的炎症性遺伝子、９個の付加的炎症性遺伝子、１０個の付加的炎症性遺伝子、１１個の付加的炎症性遺伝子、１２個の付加的炎症性遺伝子、１３個の付加的炎症性遺伝子、１４個の付加的炎症性遺伝子または１５個の付加的炎症性遺伝子からなる、請求項１～５の何れかの方法。
  7. ｔｈｅ個の付加的炎症性遺伝子がＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＲ５、ＣＤ２７、ＣＤ２７４、ＣＤ２７６、ＣＭＫＬＲ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＲ６、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＫ、ＨＬＡ－ＤＭＡ、ＨＬＡ－ＤＭＢ、ＨＬＡ－ＤＯＡ、ＨＬＡ－ＤＯＢ、ＨＬＡ－ＤＱＡ１、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、ＨＬＡ－Ｅ、ＩＣＯＳ、ＩＤＯ１、ＩＦＮＧ、ＩＲＦ１、ＮＫＧ７、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＰＲＦ１、ＰＳＭＢ１０、ＴＩＧＩＴおよびこれらの何らかの組み合わせからなる群から選択される、請求項６の方法。
  8. 炎症性遺伝子パネルが本質的にＣＤ２７４(ＰＤ－Ｌ１)、ＣＤ８Ａ、ＬＡＧ３およびＳＴＡＴ１からなる、請求項１～５の何れかの方法。
  9. 炎症性遺伝子パネルがＣＤ２７４(ＰＤ－Ｌ１)、ＣＤ８Ａ、ＬＡＧ３およびＳＴＡＴ１からなる、請求項１～５の何れかの方法。
  10. 高炎症性シグネチャースコアが平均炎症性シグネチャースコアより高い炎症性シグネチャースコアにより特徴づけられ、ここで、平均炎症性シグネチャースコアが腫瘍を有する対象集団から得た腫瘍サンプルにおける該炎症性遺伝子の一団の発現を平均化することにより決定される、請求項１～９の何れかの方法。
  11. 平均炎症性シグネチャースコアが対象の集団から得た腫瘍サンプルにおける該炎症性遺伝子の一団の発現を平均化することにより決定される、請求項１０の方法。
  12. 高炎症性シグネチャースコアが平均炎症性シグネチャースコアより少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約１００％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１５０％、少なくとも約１７５％、少なくとも約２００％、少なくとも約２２５％、少なくとも約２５０％、少なくとも約２７５％または少なくとも約３００％高い炎症性シグネチャースコアにより特徴づけられる、請求項１０または１１の方法。
  13. 高炎症性シグネチャースコアが平均炎症性シグネチャースコアより少なくとも約５０％高い炎症性シグネチャースコアにより特徴づけられる、請求項１０～１２の何れかの方法。
  14. 高炎症性シグネチャースコアが平均炎症性シグネチャースコアより少なくとも約７５％高い炎症性シグネチャースコアにより特徴づけられる、請求項１０～１３の何れかの方法。
  15. 腫瘍サンプルが腫瘍組織生検サンプルである、請求項１～１４の何れかの方法。
  16. 腫瘍サンプルがホルマリン固定、パラフィン包埋腫瘍組織または新鮮凍結腫瘍組織である、請求項１～１５の何れかの方法。
  17. 炎症性遺伝子パネルにおける炎症性遺伝子の発現が炎症性遺伝子ｍＲＮＡの存在、炎症性遺伝子によりコードされるタンパク質の存在または両者により決定される、請求項１～１６の何れかの方法。
  18. 炎症性遺伝子ｍＲＮＡの存在が逆転写酵素ＰＣＲを使用して決定される、請求項１７の方法。
  19. 炎症性遺伝子によりコードされるタンパク質の存在がＩＨＣアッセイを使用して決定される、請求項１７または１８の方法。
  20. ＩＨＣアッセイが自動化ＩＨＣアッセイである、請求項１９の方法。
  21. ＴＭＢ状態が腫瘍における核酸を配列決定し、配列決定した核酸のゲノム変化を同定することにより、決定する、請求項１～２０の何れかの方法。
  22. ゲノム変化が１以上の体細胞変異を含む、請求項２１の方法。
  23. ゲノム変化が１以上の非同義変異を含む、請求項２１または２２の方法。
  24. ゲノム変化が１以上のミスセンス変異を含む、請求項２１～２３の何れかの方法。
  25. ゲノム変化が塩基対置換、塩基対挿入、塩基対欠失、コピー数変化(ＣＮＡ)、遺伝子再配列およびそれらの何れかの組み合わせからなる群から選択される１以上の変更を含む、請求項２１～２４の何れかの方法。
  26. 腫瘍のＴＭＢ状態が、FOUNDATIONONE(登録商標)CDXTMアッセイにより測定して、試験したゲノムのメガベースあたり少なくとも１０個の変異、少なくとも約１１個の変異、少なくとも約１２個の変異、少なくとも約１３個の変異、少なくとも約１４個の変異、少なくとも約１５個の変異、少なくとも約１６個の変異、少なくとも約１７個の変異、少なくとも約１８個の変異、少なくとも約１９個の変異、少なくとも約２０個の変異、少なくとも約２１個の変異、少なくとも約２２個の変異、少なくとも約２３個の変異、少なくとも約２４個の変異、少なくとも約２５個の変異、少なくとも約２６個の変異、少なくとも約２７個の変異、少なくとも約２８個の変異、少なくとも約２９個の変異または少なくとも約３０個の変異を含む、請求項１～２５の何れかの方法。
  27. 生物学的サンプルが腫瘍組織生検サンプルである、請求項３～２６の何れかの方法。
  28. 腫瘍組織がホルマリン固定、パラフィン包埋腫瘍組織または新鮮凍結腫瘍組織である、請求項２４の方法。
  29. 生物学的サンプルが液体生検サンプルである、請求項３～２６の何れかの方法。
  30. 生物学的サンプルが血液、血清、血漿、ｅｘｏＲＮＡ、循環腫瘍細胞、ｃｔＤＮＡおよびｃｆＤＮＡの１以上を含む、請求項３～２６の何れかの方法。
  31. ＴＭＢ状態がゲノムシーケンシングにより決定する、請求項１～３０の何れかの方法。
  32. ＴＭＢ状態がエキソームシーケンシングにより決定する、請求項１～３０の何れかの方法。
  33. ＴＭＢ状態がゲノムプロファイリングにより決定する、請求項１～３０の何れかの方法。
  34. ゲノムプロファイルが少なくとも約２０個の遺伝子、少なくとも約３０個の遺伝子、少なくとも約４０個の遺伝子、少なくとも約５０個の遺伝子、少なくとも約６０個の遺伝子、少なくとも約７０個の遺伝子、少なくとも約８０個の遺伝子、少なくとも約９０個の遺伝子、少なくとも約１００個の遺伝子、少なくとも約１１０個の遺伝子、少なくとも約１２０個の遺伝子、少なくとも約１３０個の遺伝子、少なくとも約１４０個の遺伝子、少なくとも約１５０個の遺伝子、少なくとも約１６０個の遺伝子、少なくとも約１７０個の遺伝子、少なくとも約１８０個の遺伝子、少なくとも約１９０個の遺伝子、少なくとも約２００個の遺伝子、少なくとも約２１０個の遺伝子、少なくとも約２２０個の遺伝子、少なくとも約２３０個の遺伝子、少なくとも約２４０個の遺伝子、少なくとも約２５０個の遺伝子、少なくとも約２６０個の遺伝子、少なくとも約２７０個の遺伝子、少なくとも約２８０個の遺伝子、少なくとも約２９０個の遺伝子、少なくとも約３００個の遺伝子、少なくとも約３０５個の遺伝子、少なくとも約３１０個の遺伝子、少なくとも約３１５個の遺伝子、少なくとも約３２０個の遺伝子、少なくとも約３２５個の遺伝子、少なくとも約３３０個の遺伝子、少なくとも約３３５個の遺伝子、少なくとも約３４０個の遺伝子、少なくとも約３４５個の遺伝子、少なくとも約３５０個の遺伝子、少なくとも約３５５個の遺伝子、少なくとも約３６０個の遺伝子、少なくとも約３６５個の遺伝子、少なくとも約３７０個の遺伝子、少なくとも約３７５個の遺伝子、少なくとも約３８０個の遺伝子、少なくとも約３８５個の遺伝子、少なくとも約３９０個の遺伝子、少なくとも約３９５個の遺伝子または少なくとも約４００個の遺伝子を含む、請求項３３の方法。
  35. ゲノムプロファイルが少なくとも約２６５個の遺伝子を含む、請求項３３の方法。
  36. ゲノムプロファイルが少なくとも約３１５個の遺伝子を含む、請求項３３の方法。
  37. ゲノムプロファイルが少なくとも約３５４個の遺伝子を含む、請求項３３の方法。
  38. ゲノムプロファイルがＡＢＬ１、ＢＲＡＦ、ＣＨＥＫ１、ＦＡＮＣＣ、ＧＡＴＡ３、ＪＡＫ２、ＭＩＴＦ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２(ＰＤ－Ｌ２)、ＲＢＭ１０、ＳＴＡＴ４、ＡＢＬ２、ＢＲＣＡ１、ＣＨＥＫ２、ＦＡＮＣＤ２、ＧＡＴＡ４、ＪＡＫ３、ＭＬＨ１、ＰＤＧＦＲＡ、ＲＥＴ、ＳＴＫ１１、ＡＣＶＲ１Ｂ、ＢＲＣＡ２、ＣＩＣ、ＦＡＮＣＥ、ＧＡＴＡ６、ＪＵＮ、ＭＰＬ、ＰＤＧＦＲＢ、ＲＩＣＴＯＲ、ＳＵＦＵ、ＡＫＴ１、ＢＲＤ４、ＣＲＥＢＢＰ、ＦＡＮＣＦ、ＧＩＤ４(Ｃ１７ｏｒｆ ３９)、ＫＡＴ６Ａ(ＭＹＳＴ ３)、ＭＲＥ １１Ａ、ＰＤＫ１、ＲＮＦ４３、ＳＹＫ、ＡＫＴ２、ＢＲＩＰ１、ＣＲＫＬ、ＦＡＮＣＧ、ＧＬｌ１、ＫＤＭ５Ａ、ＭＳＨ２、ＰＩＫ３Ｃ２Ｂ、ＲＯＳ１、ＴＡＦ１、ＡＫＴ３、ＢＴＧ１、ＣＲＬＦ２、ＦＡＮＣＬ、ＧＮＡ１１、ＫＤＭ５Ｃ、ＭＳＨ６、ＰＩＫ３ＣＡ、ＲＰＴＯＲ、ＴＢＸ３、ＡＬＫ、ＢＴＫ、ＣＳＦ１Ｒ、ＦＡＳ、ＧＮＡ１３、ＫＤＭ６Ａ、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＲＵＮＸ１、ＴＥＲＣ、ＡＭＥＲ１(ＦＡＭ１２３Ｂ)、Ｃ１１ｏｒｆ ３０(ＥＭＳＹ)、ＣＴＣＦ、ＦＡＴ１、ＧＮＡＱ、ＫＤＲ、ＭＵＴＹＨ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＲＵＮＸ１Ｔ１、ＴＥＲＴ(プロモーターのみ)、ＡＰＣ、ＣＡＲＤ１１、ＣＴＮＮＡ１、ＦＢＸＷ７、ＧＮＡＳ、ＫＥＡＰ１、ＭＹＣ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＳＤＨＡ、ＴＥＴ２、ＡＲ、ＣＢＦＢ、ＣＴＮＮ Ｂ１、ＦＧＦ１０、ＧＰＲ１２４、ＫＥＬ、ＭＹＣＬ(ＭＹＣ Ｌ１)、ＰＩＫ３Ｒ２、ＳＤＨＢ、ＴＧＦＢＲ２、ＡＲＡＦ、ＣＢＬ、ＣＵＬ３、ＦＧＦ１４、ＧＲＩＮ２Ａ、ＫＩＴ、ＭＹＣＮ、ＰＬＣＧ２、ＳＤＨＣ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＡＲＦＲＰ１、ＣＣＮＤ１、ＣＹＬＤ、ＦＧＦ１９、ＧＲＭ３、ＫＬＨＬ６、ＭＹＤ８８、ＰＭＳ２、ＳＤＨＤ、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＡＲＩＤ１Ａ、ＣＣＮＤ２、ＤＡＸＸ、ＦＧＦ２３、ＧＳＫ３Ｂ、ＫＭＴ２Ａ(ＭＬＬ)、ＮＦ１、ＰＯＬＤ１、ＳＥＴＤ２、ＴＯＰ１、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＣＣＮＤ３、ＤＤＲ２、ＦＧＦ３、Ｈ３Ｆ３Ａ、ＫＭＴ２Ｃ(ＭＬＬ３)、ＮＦ２、ＰＯＬＥ、ＳＦ３Ｂ１、ＴＯＰ２Ａ、ＡＲＩＤ２、ＣＣＮＥ１、ＤＩＣＥＲ１、ＦＧＦ４、ＨＧＦ、ＫＭＴ２Ｄ(ＭＬＬ２)、ＮＦＥ２Ｌ２、ＰＰＰ２Ｒ１Ａ、ＳＬＩＴ２、ＴＰ５３、ＡＳＸＬ１、ＣＤ２７４(ＰＤ－Ｌ１)、ＤＮＭＴ３Ａ、ＦＧＦ６、ＨＮＦ１Ａ、ＫＲＡＳ、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＲＤＭ１、ＳＭＡＤ２、ＴＳＣ１、ＡＴＭ、ＣＤ７９Ａ、ＤＯＴ１Ｌ、ＦＧＦＲ１、ＨＲＡＳ、ＬＭＯ１、ＮＫＸ２－１、ＰＲＥＸ２、ＳＭＡＤ３、ＴＳＣ２、ＡＴＲ、ＣＤ７９Ｂ、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ２、ＨＳＤ３Ｂ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＮＯＴＣＨ１、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＴＳＨＲ、ＡＴＲＸ、ＣＤＣ７３、ＥＰ３００、ＦＧＦＲ３、ＨＳＰ９０ＡＡ１、ＬＹＮ、ＮＯＴＣＨ２、ＰＲＫＣＩ、ＳＭＡＲＣＡ４、Ｕ２ＡＦ１、ＡＵＲＫＡ、ＣＤＨ１、ＥＰＨＡ３、ＦＧＦＲ４、ＩＤＨ１、ＬＺＴＲ１、ＮＯＴＣＨ３、ＰＲＫＤＣ、ＳＭＡＲＣＢ１、ＶＥＧＦＡ、ＡＵＲＫＢ、ＣＤＫ１２、ＥＰＨＡ５、ＦＨ、ＩＤＨ２、ＭＡＧＩ２、ＮＰＭ１、ＰＲＳＳ８、ＳＭＯ、ＶＨＬ、ＡＸＩＮ１、ＣＤＫ４、ＥＰＨＡ７、ＦＬＣＮ、ＩＧＦ１Ｒ、ＭＡＰ２Ｋ１(ＭＥＫ１)、ＮＲＡＳ、ＰＴＣＨ１、ＳＮＣＡＩＰ、ＷＩＳＰ３、ＡＸＬ、ＣＤＫ６、ＥＰＨＢ１、ＦＬＴ１、ＩＧＦ２、ＭＡＰ２Ｋ２(ＭＥＫ２)、ＮＳＤ１、ＰＴＥＮ、ＳＯＣＳ１、ＷＴ１、ＢＡＰ１、ＣＤＫ８、ＥＲＢＢ２、ＦＬＴ３、ＩＫＢＫＥ、ＭＡＰ２Ｋ４、ＮＴＲＫ１、ＰＴＰＮ１１、ＳＯＸ１０、ＸＰＯ１、ＢＡＲＤ１、ＣＤＫＮ１Ａ、ＥＲＢＢ３、ＦＬＴ４、ＩＫＺＦ１、ＭＡＰ３Ｋ１、ＮＴＲＫ２、ＱＫＩ、ＳＯＸ２、ＺＢＴＢ２、ＢＣＬ２、ＣＤＫＮ１Ｂ、ＥＲＢＢ４、ＦＯＸＬ２、ＩＬ７Ｒ、ＭＣＬ１、ＮＴＲＫ３、ＲＡＣ１、ＳＯＸ９、ＺＮＦ２１７、ＢＣＬ２Ｌ１、ＣＤＫＮ２Ａ、ＥＲＧ、ＦＯＸＰ１、ＩＮＨＢＡ、ＭＤＭ２、ＮＵＰ９３、ＲＡＤ５０、ＳＰＥＮ、ＺＮＦ７０３、ＢＣＬ２Ｌ２、ＣＤＫＮ２Ｂ、ＥＲＲＦｌ１、ＦＲＳ２、ＩＮＰＰ４Ｂ、ＭＤＭ４、ＰＡＫ３、ＲＡＤ５１、ＳＰＯＰ、ＢＣＬ６、ＣＤＫＮ２Ｃ、ＥＳＲ１、ＦＵＢＰ１、ＩＲＦ２、ＭＥＤ１２、ＰＡＬＢ２、ＲＡＦ１、ＳＰＴＡ１、ＢＣＯＲ、ＣＥＢＰＡ、ＥＺＨ２、ＧＡＢＲＡ６、ＩＲＦ４、ＭＥＦ２Ｂ、ＰＡＲＫ２、ＲＡＮＢＰ２、ＳＲＣ、ＢＣＯＲＬ１、ＣＨＤ２、ＦＡＭ４６Ｃ、ＧＡＴＡ１、ＩＲＳ２、ＭＥＮ１、ＰＡＸ５、ＲＡＲＡ、ＳＴＡＧ２、ＢＬＭ、ＣＨＤ４、ＦＡＮＣＡ、ＧＡＴＡ２、ＪＡＫ１、ＭＥＴ、ＰＢＲＭ１、ＲＢ１、ＳＴＡＴ３およびこれらの何れかの組み合わせからなる群から選択される１以上の遺伝子を含む、請求項３３または３４の方法。
  39. ＴＭＢ状態がFOUNDATIONONE(登録商標)CDXTMアッセイにより測定される、請求項１～３８の何れかの方法。
  40. ＥＴＶ４、ＴＭＰＲＳＳ２、ＥＴＶ５、ＢＣＲ、ＥＴＶ１、ＥＴＶ６およびＭＹＢの１以上におけるゲノム変化を同定することをさらに含む、請求項１～３９の何れかの方法。
  41. 腫瘍が高ネオ抗原負荷を有する、請求項１～４０の何れかの方法。
  42. 対象のＴ細胞レパートリーが増加している、請求項１～４１の何れかの方法。
  43. 抗ＰＤ－１抗体がヒトＰＤ－１への結合についてニボルマブと交差競合する、請求項１～４２の何れかの方法。
  44. 抗ＰＤ－１抗体がニボルマブと同じエピトープに結合する、請求項１～４３の何れかの方法。
  45. 抗ＰＤ－１抗体がキメラ、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体またはその一部である、請求項１～４４の何れかの方法。
  46. 抗ＰＤ－１抗体がヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプのものである重鎖定常領域を含む、請求項１～４５の何れかの方法。
  47. 抗ＰＤ－１抗体がニボルマブである、請求項１～４６の何れかの方法。
  48. 抗ＰＤ－１抗体がペムブロリズマブである、請求項１～４６の何れかの方法。
  49. 抗ＰＤ－１抗体が少なくとも約０.１mg／kg～少なくとも約１０.０mg／kg体重を約１週間、２週間または３週毎に１回の範囲の用量で投与される、請求項１～４８の何れかの方法。
  50. 抗ＰＤ－１抗体が少なくとも約３mg／kg体重を約２週毎に１回の用量で投与される、請求項４９の方法。
  51. 抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合部分が均一用量で投与される、請求項１～４８の何れかの方法。
  52. 抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合部分が少なくとも約２００mg、少なくとも約２２０mg、少なくとも約２４０mg、少なくとも約２６０mg、少なくとも約２８０mg、少なくとも約３００mg、少なくとも約３２０mg、少なくとも約３４０mg、少なくとも約３６０mg、少なくとも約３８０mg、少なくとも約４００mg、少なくとも約４２０mg、少なくとも約４４０mg、少なくとも約４６０mg、少なくとも約４８０mg、少なくとも約５００mgまたは少なくとも約５５０mgの均一用量で投与される、請求項１～４８および５１の何れかの方法。
  53. 抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合部分が約２４０mgの均一用量で投与される、請求項１～４８、５１および５２の何れかの方法。
  54. 抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合部分が約４８０mgの均一用量で投与される、請求項１～４８、５１および５２の何れかの方法。
  55. 抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合部分が１週、２週、３週または４週毎に１回、均一用量で投与される、請求項１～４８および５１～５４の何れかの方法。
  56. 抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合部分が約２４０mgを約２週毎に１回の均一用量で、投与される、請求項１～４８、５１、５２および５５の何れかの方法。
  57. 抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合部分が約４８０mgを約４週毎に１回の均一用量で投与される、請求項１～４８、５１および５２の何れかの方法。
  58. 抗ＰＤ－１抗体が臨床的利益が観察される限りまたは管理不能な毒性もしくは疾患進行が生ずるまで投与される、請求項１～５７の何れかの方法。
  59. 抗ＰＤ－１抗体が静脈内投与用に製剤化される、請求項１～５８の何れかの方法。
  60. 抗ＰＤ－１抗体が治療量以下の用量で投与される、請求項１～５９の何れかの方法。
  61. 細胞毒性Ｔリンパ球関連タンパク質４(ＣＴＬＡ－４)に特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメント(「抗ＣＴＬＡ－４抗体」)を投与することをさらに含む、請求項１～６０の何れかの方法。
  62. 抗ＣＴＬＡ－４抗体がヒトＣＴＬＡ－４への結合について、イピリムマブまたはトレメリムマブと交差競合する、請求項６１の方法。
  63. 抗ＣＴＬＡ－４抗体がイピリムマブまたはトレメリムマブと同じエピトープに結合する、請求項６１または６２の方法。
  64. 抗ＣＴＬＡ－４抗体がイピリムマブである、請求項６１～６３の何れかの方法。
  65. 抗ＣＴＬＡ－４抗体がトレメリムマブである、請求項６１～６３の何れかの方法。
  66. 抗ＣＴＬＡ－４抗体が０.１mg／kg～２０.０mg／kg体重を２週、３週、４週、５週、６週、７週または８週毎に１回の範囲の用量で投与される、請求項６１～６５の何れかの方法。
  67. 抗ＣＴＬＡ－４抗体が１mg／kg体重を６週毎に１回の用量で投与される、請求項６１～６６の何れかの方法。
  68. 抗ＣＴＬＡ－４抗体が１mg／kg体重を４週毎に１回の用量で投与される、請求項６１～６６の何れかの方法。
  69. 抗ＣＴＬＡ－４抗体が均一用量で投与される、請求項６１～６５の何れかの方法。
  70. 抗ＣＴＬＡ－４抗体が少なくとも約４０mg、少なくとも約５０mg、少なくとも約６０mg、少なくとも約７０mg、少なくとも約８０mg、少なくとも約９０mg、少なくとも約１００mg、少なくとも約１１０mg、少なくとも約１２０mg、少なくとも約１３０mg、少なくとも約１４０mg、少なくとも約１５０mg、少なくとも約１６０mg、少なくとも約１７０mg、少なくとも約１８０mg、少なくとも約１９０mgまたは少なくとも約２００mgの均一用量で投与される、請求項６９の方法。
  71. 抗ＣＬＴＡ－４抗体が約２週、３週、４週、５週、６週、７週または８週毎に１回、均一用量で投与される、請求項６９または７０の方法。
  72. 腫瘍が肝細胞癌、胃食道癌、黒色腫、膀胱癌、肺癌、腎臓癌、頭頸部癌、結腸癌およびこれらの何らかの組み合わせからなる群から選択される癌に由来する、請求項１～７１の何れかの方法。
  73. 腫瘍が肝細胞癌に由来する、請求項１～７２の何れかの方法。
  74. 腫瘍が胃食道癌に由来する、請求項１～７２の何れかの方法。
  75. 腫瘍が黒色腫に由来する、請求項１～７２の何れかの方法。
  76. 腫瘍が再発性である、請求項１～７５の何れかの方法。
  77. 腫瘍が難治性である、請求項１～７６の何れかの方法。
  78. 腫瘍が少なくとも１つの抗癌剤の投与を含む少なくとも１つの前治療後、難治性である、請求項１～７７の何れかの方法。
  79. 少なくとも１つの抗癌剤が標準の処置治療を含む、請求項７８の方法。
  80. 少なくとも１つの抗癌剤が免疫療法を含む、請求項７８または７９の方法。
  81. 腫瘍が局所的に進行している、請求項１～８０の何れかの方法。
  82. 腫瘍が転移性である、請求項１～８１の何れかの方法。
  83. 投与が腫瘍を処置する、請求項１～８２の何れかの方法。
  84. 投与が腫瘍のサイズを減少させる、請求項１～８３の何れかの方法。
  85. 腫瘍のサイズが投与前の腫瘍サイズと比較して、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％または約５０％減少する、請求項８４の方法。
  86. 対象が最初の投与後、少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月、少なくとも約６か月、少なくとも約７か月、少なくとも約８か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１０か月、少なくとも約１１か月、少なくとも約１年、少なくとも約１８か月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年または少なくとも約５年の無進行生存を示す、請求項１～８５の何れかの方法。
  87. 対象が投与後、疾患安定を示す、請求項１～８６の何れかの方法。
  88. 対象が投与後部分応答を示す、請求項１～８６の何れかの方法。
  89. 対象が投与後完全応答を示す、請求項１～８６の何れかの方法。
  90. 腫瘍を有する対象を処置するためのキットであって、
    (ａ)抗ＰＤ－１抗体の約４mg～約５００mgの範囲の１回量；および
    (ｂ)請求項１～８９の何れかの方法において抗ＰＤ－１抗体を使用するための指示
    を含む、キット。
  91. さらに抗ＣＴＬＡ－４抗体を含む、請求項９０のキット。
  92. さらに抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む、請求項９０または９１のキット。
  93. さらに包括的ゲノムプロファイリングアッセイを含む、請求項９０～９２の何れかのキット。
  94. 包括的ゲノムプロファイリングアッセイがFOUNDATIONONE(登録商標)CDXTMゲノムプロファイリングアッセイである、請求項９３のキット。
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