EA046134B1 - Способы лечения опухоли - Google Patents
Способы лечения опухоли Download PDFInfo
- Publication number
- EA046134B1 EA046134B1 EA201992112 EA046134B1 EA 046134 B1 EA046134 B1 EA 046134B1 EA 201992112 EA201992112 EA 201992112 EA 046134 B1 EA046134 B1 EA 046134B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- tmb
- tumor
- antibody
- genes
- mutations
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 225
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 98
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 96
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 claims description 43
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 claims description 42
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 40
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 claims description 39
- -1 GL1I Proteins 0.000 claims description 37
- 238000003556 assay Methods 0.000 claims description 35
- 230000000869 mutational effect Effects 0.000 claims description 32
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 31
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 claims description 27
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 claims description 26
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 claims description 26
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 26
- 102100022103 Histone-lysine N-methyltransferase 2A Human genes 0.000 claims description 24
- 101001045846 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase 2A Proteins 0.000 claims description 24
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 claims description 23
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 22
- 102100033793 ALK tyrosine kinase receptor Human genes 0.000 claims description 21
- 101000779641 Homo sapiens ALK tyrosine kinase receptor Proteins 0.000 claims description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 21
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 21
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 21
- 101001126417 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor alpha Proteins 0.000 claims description 19
- 102100030485 Platelet-derived growth factor receptor alpha Human genes 0.000 claims description 19
- 102100023600 Fibroblast growth factor receptor 2 Human genes 0.000 claims description 18
- 101710182389 Fibroblast growth factor receptor 2 Proteins 0.000 claims description 18
- 101000984753 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase B-raf Proteins 0.000 claims description 18
- 102100038895 Myc proto-oncogene protein Human genes 0.000 claims description 18
- 102100027103 Serine/threonine-protein kinase B-raf Human genes 0.000 claims description 18
- 238000007481 next generation sequencing Methods 0.000 claims description 18
- 102100027842 Fibroblast growth factor receptor 3 Human genes 0.000 claims description 17
- 101710182396 Fibroblast growth factor receptor 3 Proteins 0.000 claims description 17
- 101001030211 Homo sapiens Myc proto-oncogene protein Proteins 0.000 claims description 17
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 claims description 17
- 101000579425 Homo sapiens Proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret Proteins 0.000 claims description 17
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 claims description 17
- 102100028286 Proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret Human genes 0.000 claims description 17
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 claims description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 17
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 claims description 17
- 108700020462 BRCA2 Proteins 0.000 claims description 16
- 101150008921 Brca2 gene Proteins 0.000 claims description 16
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 claims description 15
- 108091012583 BCL2 Proteins 0.000 claims description 15
- 102100027161 BRCA2-interacting transcriptional repressor EMSY Human genes 0.000 claims description 14
- 108010058546 Cyclin D1 Proteins 0.000 claims description 14
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 claims description 14
- 108010025468 Cyclin-Dependent Kinase 6 Proteins 0.000 claims description 14
- 102100036252 Cyclin-dependent kinase 4 Human genes 0.000 claims description 14
- 102100026804 Cyclin-dependent kinase 6 Human genes 0.000 claims description 14
- 102100024165 G1/S-specific cyclin-D1 Human genes 0.000 claims description 14
- 102100030708 GTPase KRas Human genes 0.000 claims description 14
- 101001057996 Homo sapiens BRCA2-interacting transcriptional repressor EMSY Proteins 0.000 claims description 14
- 101001008894 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase 2D Proteins 0.000 claims description 14
- 101000605639 Homo sapiens Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform Proteins 0.000 claims description 14
- 101000585703 Homo sapiens Protein L-Myc Proteins 0.000 claims description 14
- 101000997832 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 claims description 14
- 102100038332 Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform Human genes 0.000 claims description 14
- 102100030128 Protein L-Myc Human genes 0.000 claims description 14
- 102100033444 Tyrosine-protein kinase JAK2 Human genes 0.000 claims description 14
- 102100025684 APC membrane recruitment protein 1 Human genes 0.000 claims description 13
- 108010004586 Ataxia Telangiectasia Mutated Proteins Proteins 0.000 claims description 13
- 108700020463 BRCA1 Proteins 0.000 claims description 13
- 101150072950 BRCA1 gene Proteins 0.000 claims description 13
- 102100025401 Breast cancer type 1 susceptibility protein Human genes 0.000 claims description 13
- 108010009392 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p16 Proteins 0.000 claims description 13
- 102100024185 G1/S-specific cyclin-D2 Human genes 0.000 claims description 13
- 102100035108 High affinity nerve growth factor receptor Human genes 0.000 claims description 13
- 101000980741 Homo sapiens G1/S-specific cyclin-D2 Proteins 0.000 claims description 13
- 101000596894 Homo sapiens High affinity nerve growth factor receptor Proteins 0.000 claims description 13
- 108010011536 PTEN Phosphohydrolase Proteins 0.000 claims description 13
- 108010051742 Platelet-Derived Growth Factor beta Receptor Proteins 0.000 claims description 13
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 claims description 13
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 13
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 13
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 13
- 102100034580 AT-rich interactive domain-containing protein 1A Human genes 0.000 claims description 12
- 102100021631 B-cell lymphoma 6 protein Human genes 0.000 claims description 12
- 102100035080 BDNF/NT-3 growth factors receptor Human genes 0.000 claims description 12
- 108091007854 Cdh1/Fizzy-related Proteins 0.000 claims description 12
- 102000038594 Cdh1/Fizzy-related Human genes 0.000 claims description 12
- 102100034157 DNA mismatch repair protein Msh2 Human genes 0.000 claims description 12
- 102100034553 Fanconi anemia group J protein Human genes 0.000 claims description 12
- 102100039788 GTPase NRas Human genes 0.000 claims description 12
- 102100031561 Hamartin Human genes 0.000 claims description 12
- 102100033071 Histone acetyltransferase KAT6A Human genes 0.000 claims description 12
- 102100027755 Histone-lysine N-methyltransferase 2C Human genes 0.000 claims description 12
- 101000924266 Homo sapiens AT-rich interactive domain-containing protein 1A Proteins 0.000 claims description 12
- 101000971234 Homo sapiens B-cell lymphoma 6 protein Proteins 0.000 claims description 12
- 101000596896 Homo sapiens BDNF/NT-3 growth factors receptor Proteins 0.000 claims description 12
- 101001134036 Homo sapiens DNA mismatch repair protein Msh2 Proteins 0.000 claims description 12
- 101000848171 Homo sapiens Fanconi anemia group J protein Proteins 0.000 claims description 12
- 101000744505 Homo sapiens GTPase NRas Proteins 0.000 claims description 12
- 101000795643 Homo sapiens Hamartin Proteins 0.000 claims description 12
- 101000944179 Homo sapiens Histone acetyltransferase KAT6A Proteins 0.000 claims description 12
- 101001008892 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase 2C Proteins 0.000 claims description 12
- 101001112293 Homo sapiens Retinoic acid receptor alpha Proteins 0.000 claims description 12
- 101000823316 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase ABL1 Proteins 0.000 claims description 12
- 229910015837 MSH2 Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 102000007530 Neurofibromin 1 Human genes 0.000 claims description 12
- 108010085793 Neurofibromin 1 Proteins 0.000 claims description 12
- 102100023606 Retinoic acid receptor alpha Human genes 0.000 claims description 12
- 108010078814 Tumor Suppressor Protein p53 Proteins 0.000 claims description 12
- 102000015098 Tumor Suppressor Protein p53 Human genes 0.000 claims description 12
- 102100022596 Tyrosine-protein kinase ABL1 Human genes 0.000 claims description 12
- 101710146195 APC membrane recruitment protein 1 Proteins 0.000 claims description 11
- ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F Chemical compound Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 102100023593 Fibroblast growth factor receptor 1 Human genes 0.000 claims description 11
- 101710182386 Fibroblast growth factor receptor 1 Proteins 0.000 claims description 11
- 102100027844 Fibroblast growth factor receptor 4 Human genes 0.000 claims description 11
- 102100037859 G1/S-specific cyclin-D3 Human genes 0.000 claims description 11
- 101000917134 Homo sapiens Fibroblast growth factor receptor 4 Proteins 0.000 claims description 11
- 101000738559 Homo sapiens G1/S-specific cyclin-D3 Proteins 0.000 claims description 11
- 101000916644 Homo sapiens Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Proteins 0.000 claims description 11
- 101001109719 Homo sapiens Nucleophosmin Proteins 0.000 claims description 11
- 102100028198 Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Human genes 0.000 claims description 11
- 102100025725 Mothers against decapentaplegic homolog 4 Human genes 0.000 claims description 11
- 101710143112 Mothers against decapentaplegic homolog 4 Proteins 0.000 claims description 11
- 101150097381 Mtor gene Proteins 0.000 claims description 11
- 108010026664 MutL Protein Homolog 1 Proteins 0.000 claims description 11
- 102100029166 NT-3 growth factor receptor Human genes 0.000 claims description 11
- 102100022678 Nucleophosmin Human genes 0.000 claims description 11
- 102100024952 Protein CBFA2T1 Human genes 0.000 claims description 11
- 102100023085 Serine/threonine-protein kinase mTOR Human genes 0.000 claims description 11
- 108010064892 trkC Receptor Proteins 0.000 claims description 11
- 102100027205 B-cell antigen receptor complex-associated protein alpha chain Human genes 0.000 claims description 10
- 102100027203 B-cell antigen receptor complex-associated protein beta chain Human genes 0.000 claims description 10
- 101700002522 BARD1 Proteins 0.000 claims description 10
- 102100021247 BCL-6 corepressor Human genes 0.000 claims description 10
- 102100028048 BRCA1-associated RING domain protein 1 Human genes 0.000 claims description 10
- 108091005625 BRD4 Proteins 0.000 claims description 10
- 101001042041 Bos taurus Isocitrate dehydrogenase [NAD] subunit beta, mitochondrial Proteins 0.000 claims description 10
- 102100029895 Bromodomain-containing protein 4 Human genes 0.000 claims description 10
- 101710098191 C-4 methylsterol oxidase ERG25 Proteins 0.000 claims description 10
- 102100021975 CREB-binding protein Human genes 0.000 claims description 10
- 108010060313 Core Binding Factor beta Subunit Proteins 0.000 claims description 10
- 102000008147 Core Binding Factor beta Subunit Human genes 0.000 claims description 10
- 102100038111 Cyclin-dependent kinase 12 Human genes 0.000 claims description 10
- 102100031480 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Human genes 0.000 claims description 10
- 102100023266 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 2 Human genes 0.000 claims description 10
- 102100035813 E3 ubiquitin-protein ligase CBL Human genes 0.000 claims description 10
- 102000012199 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Human genes 0.000 claims description 10
- 108050002772 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Proteins 0.000 claims description 10
- 102100031734 Fibroblast growth factor 19 Human genes 0.000 claims description 10
- 102100028043 Fibroblast growth factor 3 Human genes 0.000 claims description 10
- 102100028072 Fibroblast growth factor 4 Human genes 0.000 claims description 10
- 102100037858 G1/S-specific cyclin-E1 Human genes 0.000 claims description 10
- 102100029974 GTPase HRas Human genes 0.000 claims description 10
- 102100025334 Guanine nucleotide-binding protein G(q) subunit alpha Human genes 0.000 claims description 10
- 102100032610 Guanine nucleotide-binding protein G(s) subunit alpha isoforms XLas Human genes 0.000 claims description 10
- 102100022057 Hepatocyte nuclear factor 1-alpha Human genes 0.000 claims description 10
- 102100038885 Histone acetyltransferase p300 Human genes 0.000 claims description 10
- 102100038970 Histone-lysine N-methyltransferase EZH2 Human genes 0.000 claims description 10
- 101000914489 Homo sapiens B-cell antigen receptor complex-associated protein alpha chain Proteins 0.000 claims description 10
- 101000914491 Homo sapiens B-cell antigen receptor complex-associated protein beta chain Proteins 0.000 claims description 10
- 101100165236 Homo sapiens BCOR gene Proteins 0.000 claims description 10
- 101000896987 Homo sapiens CREB-binding protein Proteins 0.000 claims description 10
- 101000884345 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 12 Proteins 0.000 claims description 10
- 101000846394 Homo sapiens Fibroblast growth factor 19 Proteins 0.000 claims description 10
- 101001060280 Homo sapiens Fibroblast growth factor 3 Proteins 0.000 claims description 10
- 101001060274 Homo sapiens Fibroblast growth factor 4 Proteins 0.000 claims description 10
- 101000738568 Homo sapiens G1/S-specific cyclin-E1 Proteins 0.000 claims description 10
- 101000584633 Homo sapiens GTPase HRas Proteins 0.000 claims description 10
- 101000857888 Homo sapiens Guanine nucleotide-binding protein G(q) subunit alpha Proteins 0.000 claims description 10
- 101001014590 Homo sapiens Guanine nucleotide-binding protein G(s) subunit alpha isoforms XLas Proteins 0.000 claims description 10
- 101001014594 Homo sapiens Guanine nucleotide-binding protein G(s) subunit alpha isoforms short Proteins 0.000 claims description 10
- 101001045751 Homo sapiens Hepatocyte nuclear factor 1-alpha Proteins 0.000 claims description 10
- 101000882390 Homo sapiens Histone acetyltransferase p300 Proteins 0.000 claims description 10
- 101000882127 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase EZH2 Proteins 0.000 claims description 10
- 101000960234 Homo sapiens Isocitrate dehydrogenase [NADP] cytoplasmic Proteins 0.000 claims description 10
- 101000599886 Homo sapiens Isocitrate dehydrogenase [NADP], mitochondrial Proteins 0.000 claims description 10
- 101001014610 Homo sapiens Neuroendocrine secretory protein 55 Proteins 0.000 claims description 10
- 101000728236 Homo sapiens Polycomb group protein ASXL1 Proteins 0.000 claims description 10
- 101000797903 Homo sapiens Protein ALEX Proteins 0.000 claims description 10
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 claims description 10
- 101000771237 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase A-Raf Proteins 0.000 claims description 10
- 101000777293 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Chk1 Proteins 0.000 claims description 10
- 101000777277 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Chk2 Proteins 0.000 claims description 10
- 101000628562 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase STK11 Proteins 0.000 claims description 10
- 101000819111 Homo sapiens Trans-acting T-cell-specific transcription factor GATA-3 Proteins 0.000 claims description 10
- 101000795659 Homo sapiens Tuberin Proteins 0.000 claims description 10
- 101000851018 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 1 Proteins 0.000 claims description 10
- 102100039905 Isocitrate dehydrogenase [NADP] cytoplasmic Human genes 0.000 claims description 10
- 102100037845 Isocitrate dehydrogenase [NADP], mitochondrial Human genes 0.000 claims description 10
- 102000017274 MDM4 Human genes 0.000 claims description 10
- 108050005300 MDM4 Proteins 0.000 claims description 10
- 108700012912 MYCN Proteins 0.000 claims description 10
- 101150022024 MYCN gene Proteins 0.000 claims description 10
- 108700026495 N-Myc Proto-Oncogene Proteins 0.000 claims description 10
- 102100030124 N-myc proto-oncogene protein Human genes 0.000 claims description 10
- 102100029799 Polycomb group protein ASXL1 Human genes 0.000 claims description 10
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 claims description 10
- 102100029986 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Human genes 0.000 claims description 10
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 claims description 10
- 102100029437 Serine/threonine-protein kinase A-Raf Human genes 0.000 claims description 10
- 102100031081 Serine/threonine-protein kinase Chk1 Human genes 0.000 claims description 10
- 102100031075 Serine/threonine-protein kinase Chk2 Human genes 0.000 claims description 10
- 102100026715 Serine/threonine-protein kinase STK11 Human genes 0.000 claims description 10
- 101710090597 Smoothened homolog Proteins 0.000 claims description 10
- 102100034196 Thrombopoietin receptor Human genes 0.000 claims description 10
- 102100021386 Trans-acting T-cell-specific transcription factor GATA-3 Human genes 0.000 claims description 10
- 102100031638 Tuberin Human genes 0.000 claims description 10
- 102100037236 Tyrosine-protein kinase receptor UFO Human genes 0.000 claims description 10
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 claims description 10
- 102000004000 Aurora Kinase A Human genes 0.000 claims description 9
- 108090000461 Aurora Kinase A Proteins 0.000 claims description 9
- 102100032306 Aurora kinase B Human genes 0.000 claims description 9
- 102100035682 Axin-1 Human genes 0.000 claims description 9
- 108010014064 CCCTC-Binding Factor Proteins 0.000 claims description 9
- 108010043471 Core Binding Factor Alpha 2 Subunit Proteins 0.000 claims description 9
- 102100029375 Crk-like protein Human genes 0.000 claims description 9
- 108010009367 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p18 Proteins 0.000 claims description 9
- 102000009503 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p18 Human genes 0.000 claims description 9
- 108010016788 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p21 Proteins 0.000 claims description 9
- 102100024456 Cyclin-dependent kinase 8 Human genes 0.000 claims description 9
- 102100033270 Cyclin-dependent kinase inhibitor 1 Human genes 0.000 claims description 9
- 102100038497 Cytokine receptor-like factor 2 Human genes 0.000 claims description 9
- 101150077031 DAXX gene Proteins 0.000 claims description 9
- 102100021147 DNA mismatch repair protein Msh6 Human genes 0.000 claims description 9
- 102100037799 DNA-binding protein Ikaros Human genes 0.000 claims description 9
- 102100028559 Death domain-associated protein 6 Human genes 0.000 claims description 9
- 101710105178 F-box/WD repeat-containing protein 7 Proteins 0.000 claims description 9
- 102100028138 F-box/WD repeat-containing protein 7 Human genes 0.000 claims description 9
- 102100035292 Fibroblast growth factor 14 Human genes 0.000 claims description 9
- 102100024802 Fibroblast growth factor 23 Human genes 0.000 claims description 9
- 102100028075 Fibroblast growth factor 6 Human genes 0.000 claims description 9
- 108010010285 Forkhead Box Protein L2 Proteins 0.000 claims description 9
- 102100035137 Forkhead box protein L2 Human genes 0.000 claims description 9
- 102100028650 Glucose-induced degradation protein 4 homolog Human genes 0.000 claims description 9
- 102100036738 Guanine nucleotide-binding protein subunit alpha-11 Human genes 0.000 claims description 9
- 102100039489 Histone-lysine N-methyltransferase, H3 lysine-79 specific Human genes 0.000 claims description 9
- 101000798306 Homo sapiens Aurora kinase B Proteins 0.000 claims description 9
- 101000874566 Homo sapiens Axin-1 Proteins 0.000 claims description 9
- 101000919315 Homo sapiens Crk-like protein Proteins 0.000 claims description 9
- 101000980937 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 8 Proteins 0.000 claims description 9
- 101000956427 Homo sapiens Cytokine receptor-like factor 2 Proteins 0.000 claims description 9
- 101000968658 Homo sapiens DNA mismatch repair protein Msh6 Proteins 0.000 claims description 9
- 101000599038 Homo sapiens DNA-binding protein Ikaros Proteins 0.000 claims description 9
- 101000878181 Homo sapiens Fibroblast growth factor 14 Proteins 0.000 claims description 9
- 101001051973 Homo sapiens Fibroblast growth factor 23 Proteins 0.000 claims description 9
- 101001060265 Homo sapiens Fibroblast growth factor 6 Proteins 0.000 claims description 9
- 101001058369 Homo sapiens Glucose-induced degradation protein 4 homolog Proteins 0.000 claims description 9
- 101001072407 Homo sapiens Guanine nucleotide-binding protein subunit alpha-11 Proteins 0.000 claims description 9
- 101000963360 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase, H3 lysine-79 specific Proteins 0.000 claims description 9
- 101001056180 Homo sapiens Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Proteins 0.000 claims description 9
- 101001053339 Homo sapiens Inositol polyphosphate 4-phosphatase type II Proteins 0.000 claims description 9
- 101001011441 Homo sapiens Interferon regulatory factor 4 Proteins 0.000 claims description 9
- 101000653374 Homo sapiens Methylcytosine dioxygenase TET2 Proteins 0.000 claims description 9
- 101000601724 Homo sapiens Paired box protein Pax-5 Proteins 0.000 claims description 9
- 101000945735 Homo sapiens Parafibromin Proteins 0.000 claims description 9
- 101001120056 Homo sapiens Phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit alpha Proteins 0.000 claims description 9
- 101000595741 Homo sapiens Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit beta isoform Proteins 0.000 claims description 9
- 101000883014 Homo sapiens Protein capicua homolog Proteins 0.000 claims description 9
- 101000686031 Homo sapiens Proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS Proteins 0.000 claims description 9
- 101001087416 Homo sapiens Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11 Proteins 0.000 claims description 9
- 102100026539 Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Human genes 0.000 claims description 9
- 102100024366 Inositol polyphosphate 4-phosphatase type II Human genes 0.000 claims description 9
- 102100030126 Interferon regulatory factor 4 Human genes 0.000 claims description 9
- 108010068342 MAP Kinase Kinase 1 Proteins 0.000 claims description 9
- 108010068353 MAP Kinase Kinase 2 Proteins 0.000 claims description 9
- 101150053046 MYD88 gene Proteins 0.000 claims description 9
- 102100030803 Methylcytosine dioxygenase TET2 Human genes 0.000 claims description 9
- 102100024134 Myeloid differentiation primary response protein MyD88 Human genes 0.000 claims description 9
- 102100024894 PR domain zinc finger protein 1 Human genes 0.000 claims description 9
- 102100037504 Paired box protein Pax-5 Human genes 0.000 claims description 9
- 102100034743 Parafibromin Human genes 0.000 claims description 9
- 102100026169 Phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit alpha Human genes 0.000 claims description 9
- 102100036061 Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit beta isoform Human genes 0.000 claims description 9
- 108010009975 Positive Regulatory Domain I-Binding Factor 1 Proteins 0.000 claims description 9
- 102100038777 Protein capicua homolog Human genes 0.000 claims description 9
- 102100023347 Proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS Human genes 0.000 claims description 9
- 108010068097 Rad51 Recombinase Proteins 0.000 claims description 9
- 102100029981 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Human genes 0.000 claims description 9
- 101710100963 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Proteins 0.000 claims description 9
- 108010029031 Regulatory-Associated Protein of mTOR Proteins 0.000 claims description 9
- 102100040969 Regulatory-associated protein of mTOR Human genes 0.000 claims description 9
- 102100025373 Runt-related transcription factor 1 Human genes 0.000 claims description 9
- 108060006706 SRC Proteins 0.000 claims description 9
- 102000001332 SRC Human genes 0.000 claims description 9
- 102100027671 Transcriptional repressor CTCF Human genes 0.000 claims description 9
- 102100033019 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11 Human genes 0.000 claims description 9
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 claims description 9
- 108700042462 X-linked Nuclear Proteins 0.000 claims description 9
- 102100037263 3-phosphoinositide-dependent protein kinase 1 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100038776 ADP-ribosylation factor-related protein 1 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100035886 Adenine DNA glycosylase Human genes 0.000 claims description 8
- 102100034540 Adenomatous polyposis coli protein Human genes 0.000 claims description 8
- 102100023932 Bcl-2-like protein 2 Human genes 0.000 claims description 8
- 101150008012 Bcl2l1 gene Proteins 0.000 claims description 8
- 102100035595 Cohesin subunit SA-2 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100028908 Cullin-3 Human genes 0.000 claims description 8
- 108010009356 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p15 Proteins 0.000 claims description 8
- 102000009512 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p15 Human genes 0.000 claims description 8
- 108010016777 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p27 Proteins 0.000 claims description 8
- 102000000577 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p27 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100024812 DNA (cytosine-5)-methyltransferase 3A Human genes 0.000 claims description 8
- 108010024491 DNA Methyltransferase 3A Proteins 0.000 claims description 8
- 102100026245 E3 ubiquitin-protein ligase RNF43 Human genes 0.000 claims description 8
- 101150016325 EPHA3 gene Proteins 0.000 claims description 8
- 102100030324 Ephrin type-A receptor 3 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100030779 Ephrin type-B receptor 1 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100029095 Exportin-1 Human genes 0.000 claims description 8
- 108010087740 Fanconi Anemia Complementation Group A protein Proteins 0.000 claims description 8
- 108700026162 Fanconi Anemia Complementation Group L protein Proteins 0.000 claims description 8
- 108010067741 Fanconi Anemia Complementation Group N protein Proteins 0.000 claims description 8
- 102100028412 Fibroblast growth factor 10 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100027909 Folliculin Human genes 0.000 claims description 8
- 102100028122 Forkhead box protein P1 Human genes 0.000 claims description 8
- 108010051975 Glycogen Synthase Kinase 3 beta Proteins 0.000 claims description 8
- 102100038104 Glycogen synthase kinase-3 beta Human genes 0.000 claims description 8
- 102100039236 Histone H3.3 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100027768 Histone-lysine N-methyltransferase 2D Human genes 0.000 claims description 8
- 102100032742 Histone-lysine N-methyltransferase SETD2 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100027893 Homeobox protein Nkx-2.1 Human genes 0.000 claims description 8
- 101000600756 Homo sapiens 3-phosphoinositide-dependent protein kinase 1 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000809413 Homo sapiens ADP-ribosylation factor-related protein 1 Proteins 0.000 claims description 8
- 101001000351 Homo sapiens Adenine DNA glycosylase Proteins 0.000 claims description 8
- 101000924577 Homo sapiens Adenomatous polyposis coli protein Proteins 0.000 claims description 8
- 101000904691 Homo sapiens Bcl-2-like protein 2 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000642968 Homo sapiens Cohesin subunit SA-2 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000916238 Homo sapiens Cullin-3 Proteins 0.000 claims description 8
- 101001095815 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase RING2 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000692702 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase RNF43 Proteins 0.000 claims description 8
- 101001064150 Homo sapiens Ephrin type-B receptor 1 Proteins 0.000 claims description 8
- 101100119754 Homo sapiens FANCL gene Proteins 0.000 claims description 8
- 101000917237 Homo sapiens Fibroblast growth factor 10 Proteins 0.000 claims description 8
- 101001060703 Homo sapiens Folliculin Proteins 0.000 claims description 8
- 101001059893 Homo sapiens Forkhead box protein P1 Proteins 0.000 claims description 8
- 101001045848 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase 2B Proteins 0.000 claims description 8
- 101000654725 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase SETD2 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000632178 Homo sapiens Homeobox protein Nkx-2.1 Proteins 0.000 claims description 8
- 101100508538 Homo sapiens IKBKE gene Proteins 0.000 claims description 8
- 101001077600 Homo sapiens Insulin receptor substrate 2 Proteins 0.000 claims description 8
- 101001034652 Homo sapiens Insulin-like growth factor 1 receptor Proteins 0.000 claims description 8
- 101001057193 Homo sapiens Membrane-associated guanylate kinase, WW and PDZ domain-containing protein 1 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000582631 Homo sapiens Menin Proteins 0.000 claims description 8
- 101000573451 Homo sapiens Msx2-interacting protein Proteins 0.000 claims description 8
- 101000961071 Homo sapiens NF-kappa-B inhibitor alpha Proteins 0.000 claims description 8
- 101000933601 Homo sapiens Protein BTG1 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000601770 Homo sapiens Protein polybromo-1 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000779418 Homo sapiens RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 claims description 8
- 101000798015 Homo sapiens RAC-beta serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 claims description 8
- 101000798007 Homo sapiens RAC-gamma serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 claims description 8
- 101000642268 Homo sapiens Speckle-type POZ protein Proteins 0.000 claims description 8
- 101000707567 Homo sapiens Splicing factor 3B subunit 1 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000808799 Homo sapiens Splicing factor U2AF 35 kDa subunit Proteins 0.000 claims description 8
- 101000951145 Homo sapiens Succinate dehydrogenase [ubiquinone] cytochrome b small subunit, mitochondrial Proteins 0.000 claims description 8
- 101000685323 Homo sapiens Succinate dehydrogenase [ubiquinone] flavoprotein subunit, mitochondrial Proteins 0.000 claims description 8
- 101000874160 Homo sapiens Succinate dehydrogenase [ubiquinone] iron-sulfur subunit, mitochondrial Proteins 0.000 claims description 8
- 101000934888 Homo sapiens Succinate dehydrogenase cytochrome b560 subunit, mitochondrial Proteins 0.000 claims description 8
- 101000628885 Homo sapiens Suppressor of fused homolog Proteins 0.000 claims description 8
- 101000687905 Homo sapiens Transcription factor SOX-2 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000604583 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase SYK Proteins 0.000 claims description 8
- 101000740048 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase BAP1 Proteins 0.000 claims description 8
- 101001026573 Homo sapiens cAMP-dependent protein kinase type I-alpha regulatory subunit Proteins 0.000 claims description 8
- 102100021857 Inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase subunit epsilon Human genes 0.000 claims description 8
- 102100025092 Insulin receptor substrate 2 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100039688 Insulin-like growth factor 1 receptor Human genes 0.000 claims description 8
- 108090000484 Kelch-Like ECH-Associated Protein 1 Proteins 0.000 claims description 8
- 102000004034 Kelch-Like ECH-Associated Protein 1 Human genes 0.000 claims description 8
- 101000740049 Latilactobacillus curvatus Bioactive peptide 1 Proteins 0.000 claims description 8
- 102000046961 MRE11 Homologue Human genes 0.000 claims description 8
- 108700019589 MRE11 Homologue Proteins 0.000 claims description 8
- 102100030550 Menin Human genes 0.000 claims description 8
- 108010050345 Microphthalmia-Associated Transcription Factor Proteins 0.000 claims description 8
- 102100030157 Microphthalmia-associated transcription factor Human genes 0.000 claims description 8
- 108010074346 Mismatch Repair Endonuclease PMS2 Proteins 0.000 claims description 8
- 102100025751 Mothers against decapentaplegic homolog 2 Human genes 0.000 claims description 8
- 101710143123 Mothers against decapentaplegic homolog 2 Proteins 0.000 claims description 8
- 102100026285 Msx2-interacting protein Human genes 0.000 claims description 8
- 108010071382 NF-E2-Related Factor 2 Proteins 0.000 claims description 8
- 102100039337 NF-kappa-B inhibitor alpha Human genes 0.000 claims description 8
- 102100031701 Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100040884 Partner and localizer of BRCA2 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100026036 Protein BTG1 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100037516 Protein polybromo-1 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100033810 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 claims description 8
- 102100032315 RAC-beta serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 claims description 8
- 102100032314 RAC-gamma serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 claims description 8
- 101100485284 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CRM1 gene Proteins 0.000 claims description 8
- 101150045565 Socs1 gene Proteins 0.000 claims description 8
- 102100036422 Speckle-type POZ protein Human genes 0.000 claims description 8
- 102100031711 Splicing factor 3B subunit 1 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100038501 Splicing factor U2AF 35 kDa subunit Human genes 0.000 claims description 8
- 102100038014 Succinate dehydrogenase [ubiquinone] cytochrome b small subunit, mitochondrial Human genes 0.000 claims description 8
- 102100023155 Succinate dehydrogenase [ubiquinone] flavoprotein subunit, mitochondrial Human genes 0.000 claims description 8
- 102100035726 Succinate dehydrogenase [ubiquinone] iron-sulfur subunit, mitochondrial Human genes 0.000 claims description 8
- 102100025393 Succinate dehydrogenase cytochrome b560 subunit, mitochondrial Human genes 0.000 claims description 8
- 108700027336 Suppressor of Cytokine Signaling 1 Proteins 0.000 claims description 8
- 102100024779 Suppressor of cytokine signaling 1 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100026939 Suppressor of fused homolog Human genes 0.000 claims description 8
- 102100024270 Transcription factor SOX-2 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100038183 Tyrosine-protein kinase SYK Human genes 0.000 claims description 8
- 108700020467 WT1 Proteins 0.000 claims description 8
- 101150094313 XPO1 gene Proteins 0.000 claims description 8
- 108700000711 bcl-X Proteins 0.000 claims description 8
- 102100037490 cAMP-dependent protein kinase type I-alpha regulatory subunit Human genes 0.000 claims description 8
- 108700002148 exportin 1 Proteins 0.000 claims description 8
- 101150071637 mre11 gene Proteins 0.000 claims description 8
- 102100026210 1-phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate phosphodiesterase gamma-2 Human genes 0.000 claims description 7
- 102100023157 AT-rich interactive domain-containing protein 2 Human genes 0.000 claims description 7
- 102100034134 Activin receptor type-1B Human genes 0.000 claims description 7
- 102100021256 BCL-6 corepressor-like protein 1 Human genes 0.000 claims description 7
- 102100026596 Bcl-2-like protein 1 Human genes 0.000 claims description 7
- 102100028003 Catenin alpha-1 Human genes 0.000 claims description 7
- 102100031265 Chromodomain-helicase-DNA-binding protein 2 Human genes 0.000 claims description 7
- 102100039116 DNA repair protein RAD50 Human genes 0.000 claims description 7
- 108010086291 Deubiquitinating Enzyme CYLD Proteins 0.000 claims description 7
- 102100023274 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 4 Human genes 0.000 claims description 7
- 102100022207 E3 ubiquitin-protein ligase parkin Human genes 0.000 claims description 7
- 102100023387 Endoribonuclease Dicer Human genes 0.000 claims description 7
- 102100031785 Endothelial transcription factor GATA-2 Human genes 0.000 claims description 7
- 101150025643 Epha5 gene Proteins 0.000 claims description 7
- 102100021605 Ephrin type-A receptor 5 Human genes 0.000 claims description 7
- 102100021606 Ephrin type-A receptor 7 Human genes 0.000 claims description 7
- 108010027673 Fanconi Anemia Complementation Group C protein Proteins 0.000 claims description 7
- 102100036118 Far upstream element-binding protein 1 Human genes 0.000 claims description 7
- 102100029458 Glutamate receptor ionotropic, NMDA 2A Human genes 0.000 claims description 7
- 108091059596 H3F3A Proteins 0.000 claims description 7
- 102100029239 Histone-lysine N-methyltransferase, H3 lysine-36 specific Human genes 0.000 claims description 7
- 101000691589 Homo sapiens 1-phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate phosphodiesterase gamma-2 Proteins 0.000 claims description 7
- 101000685261 Homo sapiens AT-rich interactive domain-containing protein 2 Proteins 0.000 claims description 7
- 101000799189 Homo sapiens Activin receptor type-1B Proteins 0.000 claims description 7
- 101000894688 Homo sapiens BCL-6 corepressor-like protein 1 Proteins 0.000 claims description 7
- 101000859063 Homo sapiens Catenin alpha-1 Proteins 0.000 claims description 7
- 101000777079 Homo sapiens Chromodomain-helicase-DNA-binding protein 2 Proteins 0.000 claims description 7
- 101000743929 Homo sapiens DNA repair protein RAD50 Proteins 0.000 claims description 7
- 101000880945 Homo sapiens Down syndrome cell adhesion molecule Proteins 0.000 claims description 7
- 101001115395 Homo sapiens Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 4 Proteins 0.000 claims description 7
- 101000619542 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase parkin Proteins 0.000 claims description 7
- 101001066265 Homo sapiens Endothelial transcription factor GATA-2 Proteins 0.000 claims description 7
- 101000898708 Homo sapiens Ephrin type-A receptor 7 Proteins 0.000 claims description 7
- 101000930770 Homo sapiens Far upstream element-binding protein 1 Proteins 0.000 claims description 7
- 101001125242 Homo sapiens Glutamate receptor ionotropic, NMDA 2A Proteins 0.000 claims description 7
- 101000634050 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase, H3 lysine-36 specific Proteins 0.000 claims description 7
- 101001043809 Homo sapiens Interleukin-7 receptor subunit alpha Proteins 0.000 claims description 7
- 101001008854 Homo sapiens Kelch-like protein 6 Proteins 0.000 claims description 7
- 101001008857 Homo sapiens Kelch-like protein 7 Proteins 0.000 claims description 7
- 101001088892 Homo sapiens Lysine-specific demethylase 5A Proteins 0.000 claims description 7
- 101001088887 Homo sapiens Lysine-specific demethylase 5C Proteins 0.000 claims description 7
- 101001025967 Homo sapiens Lysine-specific demethylase 6A Proteins 0.000 claims description 7
- 101000614988 Homo sapiens Mediator of RNA polymerase II transcription subunit 12 Proteins 0.000 claims description 7
- 101001007909 Homo sapiens Nuclear pore complex protein Nup93 Proteins 0.000 claims description 7
- 101001120097 Homo sapiens Phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit beta Proteins 0.000 claims description 7
- 101000595751 Homo sapiens Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit gamma isoform Proteins 0.000 claims description 7
- 101000971404 Homo sapiens Protein kinase C iota type Proteins 0.000 claims description 7
- 101000580092 Homo sapiens RNA-binding protein 10 Proteins 0.000 claims description 7
- 101000687474 Homo sapiens Rhombotin-1 Proteins 0.000 claims description 7
- 101000783404 Homo sapiens Serine/threonine-protein phosphatase 2A 65 kDa regulatory subunit A alpha isoform Proteins 0.000 claims description 7
- 101000666775 Homo sapiens T-box transcription factor TBX3 Proteins 0.000 claims description 7
- 101000772267 Homo sapiens Thyrotropin receptor Proteins 0.000 claims description 7
- 101000711846 Homo sapiens Transcription factor SOX-9 Proteins 0.000 claims description 7
- 101000823271 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase ABL2 Proteins 0.000 claims description 7
- 101001054878 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase Lyn Proteins 0.000 claims description 7
- 101000782132 Homo sapiens Zinc finger protein 217 Proteins 0.000 claims description 7
- 101000723661 Homo sapiens Zinc finger protein 703 Proteins 0.000 claims description 7
- 101001117146 Homo sapiens [Pyruvate dehydrogenase (acetyl-transferring)] kinase isozyme 1, mitochondrial Proteins 0.000 claims description 7
- 102100027004 Inhibin beta A chain Human genes 0.000 claims description 7
- 102100021593 Interleukin-7 receptor subunit alpha Human genes 0.000 claims description 7
- 102100027789 Kelch-like protein 7 Human genes 0.000 claims description 7
- 102100033246 Lysine-specific demethylase 5A Human genes 0.000 claims description 7
- 102100033249 Lysine-specific demethylase 5C Human genes 0.000 claims description 7
- 102100037462 Lysine-specific demethylase 6A Human genes 0.000 claims description 7
- 108010018650 MEF2 Transcription Factors Proteins 0.000 claims description 7
- 102100021070 Mediator of RNA polymerase II transcription subunit 12 Human genes 0.000 claims description 7
- 102100027585 Nuclear pore complex protein Nup93 Human genes 0.000 claims description 7
- 102100026177 Phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit beta Human genes 0.000 claims description 7
- 102100036052 Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit gamma isoform Human genes 0.000 claims description 7
- 102100021557 Protein kinase C iota type Human genes 0.000 claims description 7
- 102100027514 RNA-binding protein 10 Human genes 0.000 claims description 7
- 102100022122 Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1 Human genes 0.000 claims description 7
- 102100024869 Rhombotin-1 Human genes 0.000 claims description 7
- 102100036122 Serine/threonine-protein phosphatase 2A 65 kDa regulatory subunit A alpha isoform Human genes 0.000 claims description 7
- 102100038409 T-box transcription factor TBX3 Human genes 0.000 claims description 7
- 102100029337 Thyrotropin receptor Human genes 0.000 claims description 7
- 102100034204 Transcription factor SOX-9 Human genes 0.000 claims description 7
- 102100022651 Tyrosine-protein kinase ABL2 Human genes 0.000 claims description 7
- 102100026857 Tyrosine-protein kinase Lyn Human genes 0.000 claims description 7
- 102100024250 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase CYLD Human genes 0.000 claims description 7
- 108010053100 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Proteins 0.000 claims description 7
- 102100033179 Vascular endothelial growth factor receptor 3 Human genes 0.000 claims description 7
- 102100036595 Zinc finger protein 217 Human genes 0.000 claims description 7
- 102100028376 Zinc finger protein 703 Human genes 0.000 claims description 7
- 108010019691 inhibin beta A subunit Proteins 0.000 claims description 7
- 108010062302 rac1 GTP Binding Protein Proteins 0.000 claims description 7
- CDKIEBFIMCSCBB-UHFFFAOYSA-N 1-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-3-(1-methyl-2-phenylpyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)prop-2-en-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN1C(=O)C=CC(C1=CC=CN=C1N1C)=C1C1=CC=CC=C1 CDKIEBFIMCSCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 102100039082 3 beta-hydroxysteroid dehydrogenase/Delta 5->4-isomerase type 1 Human genes 0.000 claims description 6
- 102100024439 Adhesion G protein-coupled receptor A2 Human genes 0.000 claims description 6
- 102100038214 Chromodomain-helicase-DNA-binding protein 4 Human genes 0.000 claims description 6
- 102100022204 DNA-dependent protein kinase catalytic subunit Human genes 0.000 claims description 6
- 241000283715 Damaliscus lunatus Species 0.000 claims description 6
- 108010033305 Fanconi Anemia Complementation Group G protein Proteins 0.000 claims description 6
- 102100021066 Fibroblast growth factor receptor substrate 2 Human genes 0.000 claims description 6
- 102100036703 Guanine nucleotide-binding protein subunit alpha-13 Human genes 0.000 claims description 6
- 101000744065 Homo sapiens 3 beta-hydroxysteroid dehydrogenase/Delta 5->4-isomerase type 1 Proteins 0.000 claims description 6
- 101000833358 Homo sapiens Adhesion G protein-coupled receptor A2 Proteins 0.000 claims description 6
- 101000883749 Homo sapiens Chromodomain-helicase-DNA-binding protein 4 Proteins 0.000 claims description 6
- 101000619536 Homo sapiens DNA-dependent protein kinase catalytic subunit Proteins 0.000 claims description 6
- 101000907904 Homo sapiens Endoribonuclease Dicer Proteins 0.000 claims description 6
- 101000818410 Homo sapiens Fibroblast growth factor receptor substrate 2 Proteins 0.000 claims description 6
- 101001072481 Homo sapiens Guanine nucleotide-binding protein subunit alpha-13 Proteins 0.000 claims description 6
- 101001076292 Homo sapiens Insulin-like growth factor II Proteins 0.000 claims description 6
- 101001011393 Homo sapiens Interferon regulatory factor 2 Proteins 0.000 claims description 6
- 101000971879 Homo sapiens Kell blood group glycoprotein Proteins 0.000 claims description 6
- 101000984620 Homo sapiens Low-density lipoprotein receptor-related protein 1B Proteins 0.000 claims description 6
- 101001032848 Homo sapiens Metabotropic glutamate receptor 3 Proteins 0.000 claims description 6
- 101000741978 Homo sapiens Phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate-dependent Rac exchanger 2 protein Proteins 0.000 claims description 6
- 101000721645 Homo sapiens Phosphatidylinositol 4-phosphate 3-kinase C2 domain-containing subunit beta Proteins 0.000 claims description 6
- 101001125574 Homo sapiens Prostasin Proteins 0.000 claims description 6
- 101001100767 Homo sapiens Protein quaking Proteins 0.000 claims description 6
- 101000824318 Homo sapiens Protocadherin Fat 1 Proteins 0.000 claims description 6
- 101100087590 Homo sapiens RICTOR gene Proteins 0.000 claims description 6
- 101000617808 Homo sapiens Synphilin-1 Proteins 0.000 claims description 6
- 101000666429 Homo sapiens Terminal nucleotidyltransferase 5C Proteins 0.000 claims description 6
- 101000819074 Homo sapiens Transcription factor GATA-4 Proteins 0.000 claims description 6
- 101000819088 Homo sapiens Transcription factor GATA-6 Proteins 0.000 claims description 6
- 101000596093 Homo sapiens Transcription initiation factor TFIID subunit 1 Proteins 0.000 claims description 6
- 101000934996 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK3 Proteins 0.000 claims description 6
- 101000808011 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor A Proteins 0.000 claims description 6
- 102100025947 Insulin-like growth factor II Human genes 0.000 claims description 6
- 102100029838 Interferon regulatory factor 2 Human genes 0.000 claims description 6
- 102100021447 Kell blood group glycoprotein Human genes 0.000 claims description 6
- 102100027121 Low-density lipoprotein receptor-related protein 1B Human genes 0.000 claims description 6
- 102100038352 Metabotropic glutamate receptor 3 Human genes 0.000 claims description 6
- 102100025748 Mothers against decapentaplegic homolog 3 Human genes 0.000 claims description 6
- 101710143111 Mothers against decapentaplegic homolog 3 Proteins 0.000 claims description 6
- 102100038633 Phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate-dependent Rac exchanger 2 protein Human genes 0.000 claims description 6
- 102100025059 Phosphatidylinositol 4-phosphate 3-kinase C2 domain-containing subunit beta Human genes 0.000 claims description 6
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 claims description 6
- 102100029500 Prostasin Human genes 0.000 claims description 6
- 102100038669 Protein quaking Human genes 0.000 claims description 6
- 102100022095 Protocadherin Fat 1 Human genes 0.000 claims description 6
- 108700019586 Rapamycin-Insensitive Companion of mTOR Proteins 0.000 claims description 6
- 102000046941 Rapamycin-Insensitive Companion of mTOR Human genes 0.000 claims description 6
- 108700028341 SMARCB1 Proteins 0.000 claims description 6
- 101150008214 SMARCB1 gene Proteins 0.000 claims description 6
- 102100025746 SWI/SNF-related matrix-associated actin-dependent regulator of chromatin subfamily B member 1 Human genes 0.000 claims description 6
- 102100021997 Synphilin-1 Human genes 0.000 claims description 6
- 102100033455 TGF-beta receptor type-2 Human genes 0.000 claims description 6
- 102100038305 Terminal nucleotidyltransferase 5C Human genes 0.000 claims description 6
- 102100021380 Transcription factor GATA-4 Human genes 0.000 claims description 6
- 102100021382 Transcription factor GATA-6 Human genes 0.000 claims description 6
- 102100035222 Transcription initiation factor TFIID subunit 1 Human genes 0.000 claims description 6
- 108010082684 Transforming Growth Factor-beta Type II Receptor Proteins 0.000 claims description 6
- 102100025387 Tyrosine-protein kinase JAK3 Human genes 0.000 claims description 6
- 102100039037 Vascular endothelial growth factor A Human genes 0.000 claims description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 claims description 6
- 108010057210 telomerase RNA Proteins 0.000 claims description 6
- 102000000872 ATM Human genes 0.000 claims description 5
- 101150020330 ATRX gene Proteins 0.000 claims description 5
- 102100035631 Bloom syndrome protein Human genes 0.000 claims description 5
- 108091009167 Bloom syndrome protein Proteins 0.000 claims description 5
- 102100024965 Caspase recruitment domain-containing protein 11 Human genes 0.000 claims description 5
- 102100025175 Cellular communication network factor 6 Human genes 0.000 claims description 5
- 108010076010 Cystathionine beta-lyase Proteins 0.000 claims description 5
- 102100033587 DNA topoisomerase 2-alpha Human genes 0.000 claims description 5
- 102100038912 E3 SUMO-protein ligase RanBP2 Human genes 0.000 claims description 5
- 102000013601 Fanconi Anemia Complementation Group D2 protein Human genes 0.000 claims description 5
- 108010026653 Fanconi Anemia Complementation Group D2 protein Proteins 0.000 claims description 5
- 108010077898 Fanconi Anemia Complementation Group E protein Proteins 0.000 claims description 5
- 108010022012 Fanconi Anemia Complementation Group F protein Proteins 0.000 claims description 5
- 102000017691 GABRA6 Human genes 0.000 claims description 5
- 102100034051 Heat shock protein HSP 90-alpha Human genes 0.000 claims description 5
- 101000761179 Homo sapiens Caspase recruitment domain-containing protein 11 Proteins 0.000 claims description 5
- 101000934310 Homo sapiens Cellular communication network factor 6 Proteins 0.000 claims description 5
- 101000967216 Homo sapiens Eosinophil cationic protein Proteins 0.000 claims description 5
- 101000584612 Homo sapiens GTPase KRas Proteins 0.000 claims description 5
- 101001001400 Homo sapiens Gamma-aminobutyric acid receptor subunit alpha-6 Proteins 0.000 claims description 5
- 101001038435 Homo sapiens Leucine-zipper-like transcriptional regulator 1 Proteins 0.000 claims description 5
- 101000578932 Homo sapiens Membrane-associated guanylate kinase, WW and PDZ domain-containing protein 2 Proteins 0.000 claims description 5
- 101001117312 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 2 Proteins 0.000 claims description 5
- 101000712530 Homo sapiens RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 claims description 5
- 101100078258 Homo sapiens RUNX1T1 gene Proteins 0.000 claims description 5
- 101000651890 Homo sapiens Slit homolog 2 protein Proteins 0.000 claims description 5
- 101000651893 Homo sapiens Slit homolog 3 protein Proteins 0.000 claims description 5
- 101000881267 Homo sapiens Spectrin alpha chain, erythrocytic 1 Proteins 0.000 claims description 5
- 101000702545 Homo sapiens Transcription activator BRG1 Proteins 0.000 claims description 5
- 101000864342 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase BTK Proteins 0.000 claims description 5
- 101000807561 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase receptor UFO Proteins 0.000 claims description 5
- 101000788773 Homo sapiens Zinc finger and BTB domain-containing protein 2 Proteins 0.000 claims description 5
- 102100040274 Leucine-zipper-like transcriptional regulator 1 Human genes 0.000 claims description 5
- 102100028328 Membrane-associated guanylate kinase, WW and PDZ domain-containing protein 2 Human genes 0.000 claims description 5
- 102000048850 Neoplasm Genes Human genes 0.000 claims description 5
- 108700019961 Neoplasm Genes Proteins 0.000 claims description 5
- 102100033479 RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 claims description 5
- 108700040655 RUNX1 Translocation Partner 1 Proteins 0.000 claims description 5
- 108010019992 STAT4 Transcription Factor Proteins 0.000 claims description 5
- 102000005886 STAT4 Transcription Factor Human genes 0.000 claims description 5
- 102100027340 Slit homolog 2 protein Human genes 0.000 claims description 5
- 102100037608 Spectrin alpha chain, erythrocytic 1 Human genes 0.000 claims description 5
- 102100031027 Transcription activator BRG1 Human genes 0.000 claims description 5
- 108010047933 Tumor Necrosis Factor alpha-Induced Protein 3 Proteins 0.000 claims description 5
- 102100024596 Tumor necrosis factor alpha-induced protein 3 Human genes 0.000 claims description 5
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 claims description 5
- 102100029823 Tyrosine-protein kinase BTK Human genes 0.000 claims description 5
- 102100025350 Zinc finger and BTB domain-containing protein 2 Human genes 0.000 claims description 5
- 108010062219 ran-binding protein 2 Proteins 0.000 claims description 5
- 101000964894 Bos taurus 14-3-3 protein zeta/delta Proteins 0.000 claims description 4
- 102100024829 DNA polymerase delta catalytic subunit Human genes 0.000 claims description 4
- 102100031690 Erythroid transcription factor Human genes 0.000 claims description 4
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 claims description 4
- 102000009095 Fanconi Anemia Complementation Group A protein Human genes 0.000 claims description 4
- 102000018825 Fanconi Anemia Complementation Group C protein Human genes 0.000 claims description 4
- 102000012216 Fanconi Anemia Complementation Group F protein Human genes 0.000 claims description 4
- 102000007122 Fanconi Anemia Complementation Group G protein Human genes 0.000 claims description 4
- 102000052930 Fanconi Anemia Complementation Group L protein Human genes 0.000 claims description 4
- 101001077417 Gallus gallus Potassium voltage-gated channel subfamily H member 6 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000824278 Homo sapiens Acyl-[acyl-carrier-protein] hydrolase Proteins 0.000 claims description 4
- 101000909198 Homo sapiens DNA polymerase delta catalytic subunit Proteins 0.000 claims description 4
- 101001066268 Homo sapiens Erythroid transcription factor Proteins 0.000 claims description 4
- 101000882584 Homo sapiens Estrogen receptor Proteins 0.000 claims description 4
- 101001016865 Homo sapiens Heat shock protein HSP 90-alpha Proteins 0.000 claims description 4
- 101000898034 Homo sapiens Hepatocyte growth factor Proteins 0.000 claims description 4
- 101001076408 Homo sapiens Interleukin-6 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000742859 Homo sapiens Retinoblastoma-associated protein Proteins 0.000 claims description 4
- 101000927796 Homo sapiens Rho guanine nucleotide exchange factor 7 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000987315 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase PAK 3 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000868152 Homo sapiens Son of sevenless homolog 1 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000799466 Homo sapiens Thrombopoietin receptor Proteins 0.000 claims description 4
- 101000664703 Homo sapiens Transcription factor SOX-10 Proteins 0.000 claims description 4
- 101001010792 Homo sapiens Transcriptional regulator ERG Proteins 0.000 claims description 4
- 101000648507 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000611023 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000997835 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK1 Proteins 0.000 claims description 4
- 108010075654 MAP Kinase Kinase Kinase 1 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100033115 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 1 Human genes 0.000 claims description 4
- 102000001759 Notch1 Receptor Human genes 0.000 claims description 4
- 108010029755 Notch1 Receptor Proteins 0.000 claims description 4
- 102000001756 Notch2 Receptor Human genes 0.000 claims description 4
- 108010029751 Notch2 Receptor Proteins 0.000 claims description 4
- 102000001760 Notch3 Receptor Human genes 0.000 claims description 4
- 108010029756 Notch3 Receptor Proteins 0.000 claims description 4
- 108010065129 Patched-1 Receptor Proteins 0.000 claims description 4
- 102000012850 Patched-1 Receptor Human genes 0.000 claims description 4
- 102100022807 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 2 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100038042 Retinoblastoma-associated protein Human genes 0.000 claims description 4
- 108010017324 STAT3 Transcription Factor Proteins 0.000 claims description 4
- 102100027911 Serine/threonine-protein kinase PAK 3 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100024040 Signal transducer and activator of transcription 3 Human genes 0.000 claims description 4
- 102000013380 Smoothened Receptor Human genes 0.000 claims description 4
- 102100038808 Transcription factor SOX-10 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100028785 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100033438 Tyrosine-protein kinase JAK1 Human genes 0.000 claims description 4
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 claims description 4
- 102000040856 WT1 Human genes 0.000 claims description 4
- 101150084041 WT1 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 claims description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 claims description 4
- 102000010634 Fanconi Anemia Complementation Group E protein Human genes 0.000 claims description 3
- 101100481875 Drosophila melanogaster topi gene Proteins 0.000 claims description 2
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 claims 2
- 102100022089 Acyl-[acyl-carrier-protein] hydrolase Human genes 0.000 claims 1
- 102000052609 BRCA2 Human genes 0.000 claims 1
- 101710146526 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Proteins 0.000 claims 1
- 101710146529 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 2 Proteins 0.000 claims 1
- 102100037964 E3 ubiquitin-protein ligase RING2 Human genes 0.000 claims 1
- 102100021866 Hepatocyte growth factor Human genes 0.000 claims 1
- 102000055120 MEF2 Transcription Factors Human genes 0.000 claims 1
- 102000008071 Mismatch Repair Endonuclease PMS2 Human genes 0.000 claims 1
- 102000013609 MutL Protein Homolog 1 Human genes 0.000 claims 1
- 102000014160 PTEN Phosphohydrolase Human genes 0.000 claims 1
- 102000002490 Rad51 Recombinase Human genes 0.000 claims 1
- 102100033254 Tumor suppressor ARF Human genes 0.000 claims 1
- 102000056014 X-linked Nuclear Human genes 0.000 claims 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 claims 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 claims 1
- 230000004077 genetic alteration Effects 0.000 claims 1
- 231100000118 genetic alteration Toxicity 0.000 claims 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 166
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 66
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 65
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 65
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 46
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 28
- 101100519207 Mus musculus Pdcd1 gene Proteins 0.000 description 27
- 230000004044 response Effects 0.000 description 26
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 25
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 22
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 20
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 20
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 20
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 20
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 19
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 19
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 19
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 18
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 18
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 17
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 17
- 102100025399 Breast cancer type 2 susceptibility protein Human genes 0.000 description 15
- 238000007482 whole exome sequencing Methods 0.000 description 15
- 208000032818 Microsatellite Instability Diseases 0.000 description 14
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 14
- 102100024458 Cyclin-dependent kinase inhibitor 2A Human genes 0.000 description 12
- 102100032543 Phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate 3-phosphatase and dual-specificity protein phosphatase PTEN Human genes 0.000 description 12
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 12
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 12
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 12
- 102100023931 Transcriptional regulator ATRX Human genes 0.000 description 11
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 11
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 11
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 11
- 102100028914 Catenin beta-1 Human genes 0.000 description 10
- 102100028843 DNA mismatch repair protein Mlh1 Human genes 0.000 description 10
- 101000916173 Homo sapiens Catenin beta-1 Proteins 0.000 description 10
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 10
- 101000813738 Homo sapiens Transcription factor ETV6 Proteins 0.000 description 9
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 9
- 102100039580 Transcription factor ETV6 Human genes 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 9
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 9
- 102100039563 ETS translocation variant 1 Human genes 0.000 description 8
- 102100039578 ETS translocation variant 4 Human genes 0.000 description 8
- 102100039577 ETS translocation variant 5 Human genes 0.000 description 8
- 101000813729 Homo sapiens ETS translocation variant 1 Proteins 0.000 description 8
- 101000813747 Homo sapiens ETS translocation variant 4 Proteins 0.000 description 8
- 101000813745 Homo sapiens ETS translocation variant 5 Proteins 0.000 description 8
- 102000001195 RAD51 Human genes 0.000 description 8
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 8
- 102100032929 Son of sevenless homolog 1 Human genes 0.000 description 8
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 8
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 8
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 8
- 238000011161 development Methods 0.000 description 8
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 8
- 238000001983 electron spin resonance imaging Methods 0.000 description 8
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 8
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 8
- 102100026008 Breakpoint cluster region protein Human genes 0.000 description 7
- 102100022102 Histone-lysine N-methyltransferase 2B Human genes 0.000 description 7
- 101000638154 Homo sapiens Transmembrane protease serine 2 Proteins 0.000 description 7
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 7
- 102100027240 Membrane-associated guanylate kinase, WW and PDZ domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 7
- 108091092878 Microsatellite Proteins 0.000 description 7
- 102100037480 Mismatch repair endonuclease PMS2 Human genes 0.000 description 7
- 102100031989 Transmembrane protease serine 2 Human genes 0.000 description 7
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 7
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 7
- 102000048362 human PDCD1 Human genes 0.000 description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 7
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 7
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 7
- 102100034571 AT-rich interactive domain-containing protein 1B Human genes 0.000 description 6
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 6
- 101000924255 Homo sapiens AT-rich interactive domain-containing protein 1B Proteins 0.000 description 6
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 6
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 6
- HJWLJNBZVZDLAQ-HAQNSBGRSA-N chembl2103874 Chemical compound C1C[C@@H](CS(=O)(=O)NC)CC[C@@H]1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 HJWLJNBZVZDLAQ-HAQNSBGRSA-N 0.000 description 6
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 6
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 6
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 6
- 241000894007 species Species 0.000 description 6
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 5
- 102100022983 B-cell lymphoma/leukemia 11B Human genes 0.000 description 5
- 102100029968 Calreticulin Human genes 0.000 description 5
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 5
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 5
- 101000793651 Homo sapiens Calreticulin Proteins 0.000 description 5
- 101000666382 Homo sapiens Transcription factor E2-alpha Proteins 0.000 description 5
- 102100021149 Myocyte-specific enhancer factor 2B Human genes 0.000 description 5
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 5
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 102100038313 Transcription factor E2-alpha Human genes 0.000 description 5
- 108010016200 Zinc Finger Protein GLI1 Proteins 0.000 description 5
- 102100035535 Zinc finger protein GLI1 Human genes 0.000 description 5
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 102000048776 human CD274 Human genes 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 238000012070 whole genome sequencing analysis Methods 0.000 description 5
- 108700024832 B-Cell CLL-Lymphoma 10 Proteins 0.000 description 4
- 102100037598 B-cell lymphoma/leukemia 10 Human genes 0.000 description 4
- 101150074953 BCL10 gene Proteins 0.000 description 4
- 108700003785 Baculoviral IAP Repeat-Containing 3 Proteins 0.000 description 4
- 102100021662 Baculoviral IAP repeat-containing protein 3 Human genes 0.000 description 4
- 101150104237 Birc3 gene Proteins 0.000 description 4
- 102100031650 C-X-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 description 4
- 208000005443 Circulating Neoplastic Cells Diseases 0.000 description 4
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 4
- 102100037700 DNA mismatch repair protein Msh3 Human genes 0.000 description 4
- 102100026620 E3 ubiquitin ligase TRAF3IP2 Human genes 0.000 description 4
- 101710140859 E3 ubiquitin ligase TRAF3IP2 Proteins 0.000 description 4
- 102100031856 ERBB receptor feedback inhibitor 1 Human genes 0.000 description 4
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 4
- 102100039622 Granulocyte colony-stimulating factor receptor Human genes 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 101000922348 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 4
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 4
- 101001027762 Homo sapiens DNA mismatch repair protein Msh3 Proteins 0.000 description 4
- 101000920812 Homo sapiens ERBB receptor feedback inhibitor 1 Proteins 0.000 description 4
- 101000746364 Homo sapiens Granulocyte colony-stimulating factor receptor Proteins 0.000 description 4
- 101001064870 Homo sapiens Lon protease homolog, mitochondrial Proteins 0.000 description 4
- 101001052493 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 1 Proteins 0.000 description 4
- 101000741790 Homo sapiens Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Proteins 0.000 description 4
- 101001091984 Homo sapiens Rho GTPase-activating protein 26 Proteins 0.000 description 4
- 101000595531 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase pim-1 Proteins 0.000 description 4
- 101000837401 Homo sapiens T-cell leukemia/lymphoma protein 1A Proteins 0.000 description 4
- 102100024193 Mitogen-activated protein kinase 1 Human genes 0.000 description 4
- 108020004485 Nonsense Codon Proteins 0.000 description 4
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 4
- 102100035744 Rho GTPase-activating protein 26 Human genes 0.000 description 4
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101100379220 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) API2 gene Proteins 0.000 description 4
- 102100036077 Serine/threonine-protein kinase pim-1 Human genes 0.000 description 4
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 4
- 102100028676 T-cell leukemia/lymphoma protein 1A Human genes 0.000 description 4
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 4
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 4
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 4
- 230000037442 genomic alteration Effects 0.000 description 4
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 238000011528 liquid biopsy Methods 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 4
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 4
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 description 3
- 102100021630 B-cell CLL/lymphoma 7 protein family member A Human genes 0.000 description 3
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 description 3
- 102100027314 Beta-2-microglobulin Human genes 0.000 description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 3
- 102100031102 C-C motif chemokine 4 Human genes 0.000 description 3
- 102100025221 CD70 antigen Human genes 0.000 description 3
- 102100026548 Caspase-8 Human genes 0.000 description 3
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 3
- 102100036279 DNA (cytosine-5)-methyltransferase 1 Human genes 0.000 description 3
- 102100033934 DNA repair protein RAD51 homolog 2 Human genes 0.000 description 3
- 102100034484 DNA repair protein RAD51 homolog 3 Human genes 0.000 description 3
- 102100034483 DNA repair protein RAD51 homolog 4 Human genes 0.000 description 3
- 101100226017 Dictyostelium discoideum repD gene Proteins 0.000 description 3
- 102100029952 Double-strand-break repair protein rad21 homolog Human genes 0.000 description 3
- 101150105460 ERCC2 gene Proteins 0.000 description 3
- 108010009306 Forkhead Box Protein O1 Proteins 0.000 description 3
- 102100035427 Forkhead box protein O1 Human genes 0.000 description 3
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 102100035184 General transcription and DNA repair factor IIH helicase subunit XPD Human genes 0.000 description 3
- 101000864344 Homo sapiens B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 description 3
- 101000971230 Homo sapiens B-cell CLL/lymphoma 7 protein family member A Proteins 0.000 description 3
- 101000903697 Homo sapiens B-cell lymphoma/leukemia 11B Proteins 0.000 description 3
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 description 3
- 101000933320 Homo sapiens Breakpoint cluster region protein Proteins 0.000 description 3
- 101000934356 Homo sapiens CD70 antigen Proteins 0.000 description 3
- 101100382122 Homo sapiens CIITA gene Proteins 0.000 description 3
- 101000983528 Homo sapiens Caspase-8 Proteins 0.000 description 3
- 101000712511 Homo sapiens DNA repair and recombination protein RAD54-like Proteins 0.000 description 3
- 101001132271 Homo sapiens DNA repair protein RAD51 homolog 3 Proteins 0.000 description 3
- 101001132266 Homo sapiens DNA repair protein RAD51 homolog 4 Proteins 0.000 description 3
- 101000584942 Homo sapiens Double-strand-break repair protein rad21 homolog Proteins 0.000 description 3
- 101000979001 Homo sapiens Methionine aminopeptidase 2 Proteins 0.000 description 3
- 101000969087 Homo sapiens Microtubule-associated protein 2 Proteins 0.000 description 3
- 101000906927 Homo sapiens N-chimaerin Proteins 0.000 description 3
- 101000986810 Homo sapiens P2Y purinoceptor 8 Proteins 0.000 description 3
- 101000959489 Homo sapiens Protein AF-9 Proteins 0.000 description 3
- 101000933604 Homo sapiens Protein BTG2 Proteins 0.000 description 3
- 101000876829 Homo sapiens Protein C-ets-1 Proteins 0.000 description 3
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 3
- 101000596772 Homo sapiens Transcription factor 7-like 1 Proteins 0.000 description 3
- 101000636213 Homo sapiens Transcriptional activator Myb Proteins 0.000 description 3
- 101150113681 MALT1 gene Proteins 0.000 description 3
- 102100026371 MHC class II transactivator Human genes 0.000 description 3
- 108700002010 MHC class II transactivator Proteins 0.000 description 3
- 102100023174 Methionine aminopeptidase 2 Human genes 0.000 description 3
- 108700026676 Mucosa-Associated Lymphoid Tissue Lymphoma Translocation 1 Proteins 0.000 description 3
- 102100038732 Mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma translocation protein 1 Human genes 0.000 description 3
- 101000777470 Mus musculus C-C motif chemokine 4 Proteins 0.000 description 3
- 102100023648 N-chimaerin Human genes 0.000 description 3
- 102000048238 Neuregulin-1 Human genes 0.000 description 3
- 108090000556 Neuregulin-1 Proteins 0.000 description 3
- 102100028069 P2Y purinoceptor 8 Human genes 0.000 description 3
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 3
- 102100039686 Protein AF-9 Human genes 0.000 description 3
- 102100026034 Protein BTG2 Human genes 0.000 description 3
- 102100035251 Protein C-ets-1 Human genes 0.000 description 3
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 3
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 3
- 101710018890 RAD51B Proteins 0.000 description 3
- 102000004229 RNA-binding protein EWS Human genes 0.000 description 3
- 108090000740 RNA-binding protein EWS Proteins 0.000 description 3
- 101150055297 SET1 gene Proteins 0.000 description 3
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 3
- 102100030780 Transcriptional activator Myb Human genes 0.000 description 3
- 102100040403 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Human genes 0.000 description 3
- 102100027881 Tumor protein 63 Human genes 0.000 description 3
- 101710140697 Tumor protein 63 Proteins 0.000 description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 108700031763 Xeroderma Pigmentosum Group D Proteins 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 230000037429 base substitution Effects 0.000 description 3
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 3
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 3
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 3
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 230000033607 mismatch repair Effects 0.000 description 3
- 231100000150 mutagenicity / genotoxicity testing Toxicity 0.000 description 3
- 108091027963 non-coding RNA Proteins 0.000 description 3
- 102000042567 non-coding RNA Human genes 0.000 description 3
- 230000037434 nonsense mutation Effects 0.000 description 3
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 3
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 3
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 3
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-L pemetrexed(2-) Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-L 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 3
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 3
- 108020005345 3' Untranslated Regions Proteins 0.000 description 2
- 102100033391 ATP-dependent RNA helicase DDX3X Human genes 0.000 description 2
- 102100034111 Activin receptor type-1 Human genes 0.000 description 2
- 102100036775 Afadin Human genes 0.000 description 2
- 101100503482 Arabidopsis thaliana FTSH5 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100027971 Arachidonate 12-lipoxygenase, 12R-type Human genes 0.000 description 2
- 102100035683 Axin-2 Human genes 0.000 description 2
- 102100024641 BRCA1-A complex subunit Abraxas 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100021573 Bcl-2-binding component 3, isoforms 3/4 Human genes 0.000 description 2
- 102100038078 CD276 antigen Human genes 0.000 description 2
- 108010045374 CD36 Antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000053028 CD36 Antigens Human genes 0.000 description 2
- 102000011068 Cdc42 Human genes 0.000 description 2
- 102100031456 Centriolin Human genes 0.000 description 2
- 102000011682 Centromere Protein A Human genes 0.000 description 2
- 108010076303 Centromere Protein A Proteins 0.000 description 2
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 2
- 102100031634 Cold shock domain-containing protein E1 Human genes 0.000 description 2
- 102100028907 Cullin-4A Human genes 0.000 description 2
- 101150016994 Cysltr2 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100033539 Cysteinyl leukotriene receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100028712 Cytosolic purine 5'-nucleotidase Human genes 0.000 description 2
- 108010009540 DNA (Cytosine-5-)-Methyltransferase 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100024810 DNA (cytosine-5)-methyltransferase 3B Human genes 0.000 description 2
- 101710123222 DNA (cytosine-5)-methyltransferase 3B Proteins 0.000 description 2
- 102100035186 DNA excision repair protein ERCC-1 Human genes 0.000 description 2
- 102100029094 DNA repair endonuclease XPF Human genes 0.000 description 2
- 102100027830 DNA repair protein XRCC2 Human genes 0.000 description 2
- 102100024607 DNA topoisomerase 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100029721 DnaJ homolog subfamily B member 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100028987 Dual specificity protein phosphatase 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100027085 Dual specificity protein phosphatase 4 Human genes 0.000 description 2
- 102100021160 Dual specificity protein phosphatase 9 Human genes 0.000 description 2
- 108010044191 Dynamin II Proteins 0.000 description 2
- 102100021238 Dynamin-2 Human genes 0.000 description 2
- 102100033991 E3 ubiquitin-protein ligase DTX1 Human genes 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 102100027100 Echinoderm microtubule-associated protein-like 4 Human genes 0.000 description 2
- 102100036725 Epithelial discoidin domain-containing receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710131668 Epithelial discoidin domain-containing receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100022462 Eukaryotic initiation factor 4A-II Human genes 0.000 description 2
- 102100024359 Exosome complex exonuclease RRP44 Human genes 0.000 description 2
- 102000003971 Fibroblast Growth Factor 1 Human genes 0.000 description 2
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100035290 Fibroblast growth factor 13 Human genes 0.000 description 2
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 2
- 102100028073 Fibroblast growth factor 5 Human genes 0.000 description 2
- 102100028071 Fibroblast growth factor 7 Human genes 0.000 description 2
- 102100037680 Fibroblast growth factor 8 Human genes 0.000 description 2
- 102100037665 Fibroblast growth factor 9 Human genes 0.000 description 2
- 108010009307 Forkhead Box Protein O3 Proteins 0.000 description 2
- 102100035421 Forkhead box protein O3 Human genes 0.000 description 2
- 102100027541 GTP-binding protein Rheb Human genes 0.000 description 2
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 2
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102100034535 Histone H3.1 Human genes 0.000 description 2
- 102100034536 Histone H3.1t Human genes 0.000 description 2
- 102100039996 Histone deacetylase 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100029234 Histone-lysine N-methyltransferase NSD2 Human genes 0.000 description 2
- 101710196680 Histone-lysine N-methyltransferase NSD2 Proteins 0.000 description 2
- 102100030234 Homeobox protein cut-like 1 Human genes 0.000 description 2
- 101000870662 Homo sapiens ATP-dependent RNA helicase DDX3X Proteins 0.000 description 2
- 101000799140 Homo sapiens Activin receptor type-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000928246 Homo sapiens Afadin Proteins 0.000 description 2
- 101000578469 Homo sapiens Arachidonate 12-lipoxygenase, 12R-type Proteins 0.000 description 2
- 101000874569 Homo sapiens Axin-2 Proteins 0.000 description 2
- 101000760704 Homo sapiens BRCA1-A complex subunit Abraxas 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000971203 Homo sapiens Bcl-2-binding component 3, isoforms 1/2 Proteins 0.000 description 2
- 101000971209 Homo sapiens Bcl-2-binding component 3, isoforms 3/4 Proteins 0.000 description 2
- 101000884279 Homo sapiens CD276 antigen Proteins 0.000 description 2
- 101000855412 Homo sapiens Carbamoyl-phosphate synthase [ammonia], mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- 101000940535 Homo sapiens Cold shock domain-containing protein E1 Proteins 0.000 description 2
- 101000916245 Homo sapiens Cullin-4A Proteins 0.000 description 2
- 101000915162 Homo sapiens Cytosolic purine 5'-nucleotidase Proteins 0.000 description 2
- 101000876529 Homo sapiens DNA excision repair protein ERCC-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000649306 Homo sapiens DNA repair protein XRCC2 Proteins 0.000 description 2
- 101000830681 Homo sapiens DNA topoisomerase 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000866018 Homo sapiens DnaJ homolog subfamily B member 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000838335 Homo sapiens Dual specificity protein phosphatase 2 Proteins 0.000 description 2
- 101001057621 Homo sapiens Dual specificity protein phosphatase 4 Proteins 0.000 description 2
- 101000968556 Homo sapiens Dual specificity protein phosphatase 9 Proteins 0.000 description 2
- 101001017463 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase DTX1 Proteins 0.000 description 2
- 101001057929 Homo sapiens Echinoderm microtubule-associated protein-like 4 Proteins 0.000 description 2
- 101001044475 Homo sapiens Eukaryotic initiation factor 4A-II Proteins 0.000 description 2
- 101000627103 Homo sapiens Exosome complex exonuclease RRP44 Proteins 0.000 description 2
- 101001060267 Homo sapiens Fibroblast growth factor 5 Proteins 0.000 description 2
- 101001060261 Homo sapiens Fibroblast growth factor 7 Proteins 0.000 description 2
- 101001027382 Homo sapiens Fibroblast growth factor 8 Proteins 0.000 description 2
- 101001027380 Homo sapiens Fibroblast growth factor 9 Proteins 0.000 description 2
- 101000574654 Homo sapiens GTP-binding protein Rit1 Proteins 0.000 description 2
- 101001067844 Homo sapiens Histone H3.1 Proteins 0.000 description 2
- 101001067850 Homo sapiens Histone H3.1t Proteins 0.000 description 2
- 101001035024 Homo sapiens Histone deacetylase 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000726740 Homo sapiens Homeobox protein cut-like 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001050559 Homo sapiens Kinesin-1 heavy chain Proteins 0.000 description 2
- 101001063392 Homo sapiens Lymphocyte function-associated antigen 3 Proteins 0.000 description 2
- 101001106413 Homo sapiens Macrophage-stimulating protein receptor Proteins 0.000 description 2
- 101000653360 Homo sapiens Methylcytosine dioxygenase TET1 Proteins 0.000 description 2
- 101001052490 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 3 Proteins 0.000 description 2
- 101000983292 Homo sapiens N-fatty-acyl-amino acid synthase/hydrolase PM20D1 Proteins 0.000 description 2
- 101000844245 Homo sapiens Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Proteins 0.000 description 2
- 101000601661 Homo sapiens Paired box protein Pax-7 Proteins 0.000 description 2
- 101000616502 Homo sapiens Phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate 5-phosphatase 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000721646 Homo sapiens Phosphatidylinositol 3-kinase C2 domain-containing subunit gamma Proteins 0.000 description 2
- 101000595746 Homo sapiens Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit delta isoform Proteins 0.000 description 2
- 101000718497 Homo sapiens Protein AF-10 Proteins 0.000 description 2
- 101000761460 Homo sapiens Protein CASP Proteins 0.000 description 2
- 101000925651 Homo sapiens Protein ENL Proteins 0.000 description 2
- 101000728107 Homo sapiens Putative Polycomb group protein ASXL2 Proteins 0.000 description 2
- 101000798481 Homo sapiens Putative protein BCL8 Proteins 0.000 description 2
- 101000591128 Homo sapiens RNA-binding protein Musashi homolog 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000591211 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase O Proteins 0.000 description 2
- 101000695838 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase U Proteins 0.000 description 2
- 101001051706 Homo sapiens Ribosomal protein S6 kinase beta-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000587430 Homo sapiens Serine/arginine-rich splicing factor 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000628575 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase 19 Proteins 0.000 description 2
- 101000695043 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase BRSK1 Proteins 0.000 description 2
- 101000864800 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Sgk1 Proteins 0.000 description 2
- 101000802948 Homo sapiens Serine/threonine-protein phosphatase 2A 55 kDa regulatory subunit B alpha isoform Proteins 0.000 description 2
- 101000896517 Homo sapiens Steroid 17-alpha-hydroxylase/17,20 lyase Proteins 0.000 description 2
- 101000861263 Homo sapiens Steroid 21-hydroxylase Proteins 0.000 description 2
- 101000702606 Homo sapiens Structure-specific endonuclease subunit SLX4 Proteins 0.000 description 2
- 101000653461 Homo sapiens T-complex protein 1 subunit zeta-2 Proteins 0.000 description 2
- 101000909637 Homo sapiens Transcription factor COE1 Proteins 0.000 description 2
- 101000904150 Homo sapiens Transcription factor E2F3 Proteins 0.000 description 2
- 101000979190 Homo sapiens Transcription factor MafB Proteins 0.000 description 2
- 101000894871 Homo sapiens Transcription regulator protein BACH1 Proteins 0.000 description 2
- 101000835093 Homo sapiens Transferrin receptor protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000635938 Homo sapiens Transforming growth factor beta-1 proprotein Proteins 0.000 description 2
- 101000723740 Homo sapiens Zinc finger protein 24 Proteins 0.000 description 2
- 102100023422 Kinesin-1 heavy chain Human genes 0.000 description 2
- 102100030984 Lymphocyte function-associated antigen 3 Human genes 0.000 description 2
- 102100021435 Macrophage-stimulating protein receptor Human genes 0.000 description 2
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102100030819 Methylcytosine dioxygenase TET1 Human genes 0.000 description 2
- 102100024192 Mitogen-activated protein kinase 3 Human genes 0.000 description 2
- 101100149887 Mus musculus Sox10 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100027445 N-acetylserotonin O-methyltransferase-like protein Human genes 0.000 description 2
- 101710111485 N-acetylserotonin O-methyltransferase-like protein Proteins 0.000 description 2
- 102100026873 N-fatty-acyl-amino acid synthase/hydrolase PM20D1 Human genes 0.000 description 2
- 101100355599 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) mus-11 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100032028 Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Human genes 0.000 description 2
- 102100025372 Nuclear pore complex protein Nup98-Nup96 Human genes 0.000 description 2
- 102100022673 Nuclear receptor subfamily 4 group A member 3 Human genes 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 2
- 102100037503 Paired box protein Pax-7 Human genes 0.000 description 2
- 102100021797 Phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate 5-phosphatase 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100025063 Phosphatidylinositol 3-kinase C2 domain-containing subunit gamma Human genes 0.000 description 2
- 102100036056 Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit delta isoform Human genes 0.000 description 2
- 108010064218 Poly (ADP-Ribose) Polymerase-1 Proteins 0.000 description 2
- 102100023712 Poly [ADP-ribose] polymerase 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100026286 Protein AF-10 Human genes 0.000 description 2
- 102100033813 Protein ENL Human genes 0.000 description 2
- 102100029750 Putative Polycomb group protein ASXL2 Human genes 0.000 description 2
- 102100032425 Putative protein BCL8 Human genes 0.000 description 2
- 101150006234 RAD52 gene Proteins 0.000 description 2
- 101150020518 RHEB gene Proteins 0.000 description 2
- 101150111584 RHOA gene Proteins 0.000 description 2
- 102100034027 RNA-binding protein Musashi homolog 2 Human genes 0.000 description 2
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 2
- 102000053062 Rad52 DNA Repair and Recombination Human genes 0.000 description 2
- 108700031762 Rad52 DNA Repair and Recombination Proteins 0.000 description 2
- 102100028516 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase U Human genes 0.000 description 2
- 102100024908 Ribosomal protein S6 kinase beta-1 Human genes 0.000 description 2
- 101150058731 STAT5A gene Proteins 0.000 description 2
- 101150063267 STAT5B gene Proteins 0.000 description 2
- 108010011005 STAT6 Transcription Factor Proteins 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 102100029666 Serine/arginine-rich splicing factor 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100026757 Serine/threonine-protein kinase 19 Human genes 0.000 description 2
- 102100028623 Serine/threonine-protein kinase BRSK1 Human genes 0.000 description 2
- 102100030070 Serine/threonine-protein kinase Sgk1 Human genes 0.000 description 2
- 102100035728 Serine/threonine-protein phosphatase 2A 55 kDa regulatory subunit B alpha isoform Human genes 0.000 description 2
- 102100024481 Signal transducer and activator of transcription 5A Human genes 0.000 description 2
- 102100024474 Signal transducer and activator of transcription 5B Human genes 0.000 description 2
- 102100023980 Signal transducer and activator of transcription 6 Human genes 0.000 description 2
- 102100021719 Steroid 17-alpha-hydroxylase/17,20 lyase Human genes 0.000 description 2
- 102100031003 Structure-specific endonuclease subunit SLX4 Human genes 0.000 description 2
- 102100030665 T-complex protein 1 subunit zeta-2 Human genes 0.000 description 2
- 108090000925 TNF receptor-associated factor 2 Proteins 0.000 description 2
- 102100034779 TRAF family member-associated NF-kappa-B activator Human genes 0.000 description 2
- 102100024207 Transcription factor COE1 Human genes 0.000 description 2
- 102100024027 Transcription factor E2F3 Human genes 0.000 description 2
- 102100023234 Transcription factor MafB Human genes 0.000 description 2
- 102100026144 Transferrin receptor protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100030742 Transforming growth factor beta-1 proprotein Human genes 0.000 description 2
- 102100022387 Transforming protein RhoA Human genes 0.000 description 2
- 102100021657 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 6 Human genes 0.000 description 2
- 101150082136 VAR1 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- 102100028365 Zinc finger protein 24 Human genes 0.000 description 2
- 210000005006 adaptive immune system Anatomy 0.000 description 2
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 108010051348 cdc42 GTP-Binding Protein Proteins 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- CLBIEZBAENPDFY-HNXGFDTJSA-N dinophysistoxin 1 Chemical compound C([C@H](O1)[C@H](C)/C=C/[C@H]2CC[C@@]3(CC[C@H]4O[C@@H](C([C@@H](O)[C@@H]4O3)=C)[C@@H](O)C[C@H](C)[C@@H]3[C@@H](CC[C@@]4(O3)[C@@H](CCCO4)C)C)O2)C(C)=C[C@]21O[C@H](C[C@@](C)(O)C(O)=O)CC[C@H]2O CLBIEZBAENPDFY-HNXGFDTJSA-N 0.000 description 2
- 230000037437 driver mutation Effects 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- 238000012252 genetic analysis Methods 0.000 description 2
- 230000005745 host immune response Effects 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 2
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 108010054452 nuclear pore complex protein 98 Proteins 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007480 sanger sequencing Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 230000005851 tumor immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 108010073629 xeroderma pigmentosum group F protein Proteins 0.000 description 2
- UJCHIZDEQZMODR-BYPYZUCNSA-N (2r)-2-acetamido-3-sulfanylpropanamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(N)=O UJCHIZDEQZMODR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QYAPHLRPFNSDNH-MRFRVZCGSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-7-chloro-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(Cl)=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O QYAPHLRPFNSDNH-MRFRVZCGSA-N 0.000 description 1
- DIDGPCDGNMIUNX-UUOKFMHZSA-N 2-amino-9-[(2r,3r,4s,5r)-5-(dihydroxyphosphinothioyloxymethyl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-3h-purin-6-one Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=S)[C@@H](O)[C@H]1O DIDGPCDGNMIUNX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 102100023340 3-ketodihydrosphingosine reductase Human genes 0.000 description 1
- 102100037685 60S ribosomal protein L22 Human genes 0.000 description 1
- 102100024379 AF4/FMR2 family member 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100024381 AF4/FMR2 family member 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100030835 AT-rich interactive domain-containing protein 5B Human genes 0.000 description 1
- 102100027452 ATP-dependent DNA helicase Q4 Human genes 0.000 description 1
- 108010080691 Alcohol O-acetyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102100034614 Ankyrin repeat domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 1
- 102100030343 Antigen peptide transporter 2 Human genes 0.000 description 1
- 101100404726 Arabidopsis thaliana NHX7 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100030907 Aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator Human genes 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 102000016614 Autophagy-Related Protein 5 Human genes 0.000 description 1
- 108010092776 Autophagy-Related Protein 5 Proteins 0.000 description 1
- 108700009171 B-Cell Lymphoma 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100032481 B-cell CLL/lymphoma 9 protein Human genes 0.000 description 1
- 102100021570 B-cell lymphoma 3 protein Human genes 0.000 description 1
- 102100022976 B-cell lymphoma/leukemia 11A Human genes 0.000 description 1
- 102100035647 BRISC and BRCA1-A complex member 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010040168 Bcl-2-Like Protein 11 Proteins 0.000 description 1
- 102000001765 Bcl-2-Like Protein 11 Human genes 0.000 description 1
- 101150072667 Bcl3 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100037674 Bis(5'-adenosyl)-triphosphatase Human genes 0.000 description 1
- 102100025423 Bone morphogenetic protein receptor type-1A Human genes 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010083123 CDX2 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000015347 COP1 Human genes 0.000 description 1
- 108060001826 COP1 Proteins 0.000 description 1
- 108091011896 CSF1 Proteins 0.000 description 1
- 101000690445 Caenorhabditis elegans Aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator homolog Proteins 0.000 description 1
- 102100024436 Caldesmon Human genes 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 101001110283 Canis lupus familiaris Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101710125996 Centriolar coiled-coil protein of 110 kDa Proteins 0.000 description 1
- 101710109973 Centriolin Proteins 0.000 description 1
- 102100035360 Cerebellar degeneration-related antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710082464 Cis-aconitate decarboxylase Proteins 0.000 description 1
- 101710149695 Clampless protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100026127 Clathrin heavy chain 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100034665 Clathrin heavy chain 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100033601 Collagen alpha-1(I) chain Human genes 0.000 description 1
- 102000015775 Core Binding Factor Alpha 1 Subunit Human genes 0.000 description 1
- 108010024682 Core Binding Factor Alpha 1 Subunit Proteins 0.000 description 1
- 102100021898 Cyclin-Q Human genes 0.000 description 1
- 102100034501 Cyclin-dependent kinases regulatory subunit 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100030299 Cysteine-rich hydrophobic domain-containing protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100026982 DCN1-like protein 1 Human genes 0.000 description 1
- FHIJMQWMMZEFBL-HLAPJUAOSA-N DISS Natural products COc1cc(C=CC(=O)OC[C@H]2O[C@H](O[C@]3(CO)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC(=O)C=Cc3cc(OC)c(O)c(OC)c3)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]2O)cc(OC)c1O FHIJMQWMMZEFBL-HLAPJUAOSA-N 0.000 description 1
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 1
- 102100029145 DNA damage-inducible transcript 3 protein Human genes 0.000 description 1
- 102100031866 DNA excision repair protein ERCC-5 Human genes 0.000 description 1
- 108010035476 DNA excision repair protein ERCC-5 Proteins 0.000 description 1
- 101710147299 DNA fragmentation factor subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 101100016370 Danio rerio hsp90a.1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100107081 Danio rerio zbtb16a gene Proteins 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 102100034583 Dolichyl-diphosphooligosaccharide-protein glycosyltransferase subunit 1 Human genes 0.000 description 1
- 241001669680 Dormitator maculatus Species 0.000 description 1
- 102100033992 Dual specificity protein phosphatase 22 Human genes 0.000 description 1
- 102100022183 E3 ubiquitin-protein ligase MIB1 Human genes 0.000 description 1
- 102100027418 E3 ubiquitin-protein ligase RNF213 Human genes 0.000 description 1
- 102100024816 E3 ubiquitin-protein ligase TRAF7 Human genes 0.000 description 1
- 102100037024 E3 ubiquitin-protein ligase XIAP Human genes 0.000 description 1
- 102000012804 EPCAM Human genes 0.000 description 1
- 101150084967 EPCAM gene Proteins 0.000 description 1
- 102100035079 ETS-related transcription factor Elf-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100039247 ETS-related transcription factor Elf-4 Human genes 0.000 description 1
- 102100034241 Elongator complex protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710167764 Elongator complex protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100037114 Elongin-C Human genes 0.000 description 1
- 102100021710 Endonuclease III-like protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100028401 Endophilin-A2 Human genes 0.000 description 1
- 102100036448 Endothelial PAS domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010055323 EphB4 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100031983 Ephrin type-B receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100039369 Epidermal growth factor receptor substrate 15 Human genes 0.000 description 1
- 102100032031 Epidermal growth factor-like protein 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100040438 Epithelial cell-transforming sequence 2 oncogene-like Human genes 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005233 Eukaryotic Initiation Factor-4E Human genes 0.000 description 1
- 108060002636 Eukaryotic Initiation Factor-4E Proteins 0.000 description 1
- 102100039408 Eukaryotic translation initiation factor 1A, X-chromosomal Human genes 0.000 description 1
- 102100026063 Exosome complex component MTR3 Human genes 0.000 description 1
- 102100038578 F-box only protein 11 Human genes 0.000 description 1
- 102100024516 F-box only protein 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100026353 F-box-like/WD repeat-containing protein TBL1XR1 Human genes 0.000 description 1
- 102100027279 FAS-associated factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 108091007023 FBXWs Proteins 0.000 description 1
- 102000036353 FBXWs Human genes 0.000 description 1
- 102100031513 Fc receptor-like protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100028417 Fibroblast growth factor 12 Human genes 0.000 description 1
- 102100024058 Flap endonuclease GEN homolog 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100029379 Follistatin-related protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100035416 Forkhead box protein O4 Human genes 0.000 description 1
- 102100040680 Formin-binding protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100022148 G protein pathway suppressor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100037488 G2 and S phase-expressed protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000054184 GADD45 Human genes 0.000 description 1
- 102100031885 General transcription and DNA repair factor IIH helicase subunit XPB Human genes 0.000 description 1
- 208000031448 Genomic Instability Diseases 0.000 description 1
- 102100033295 Glial cell line-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 244000060234 Gmelina philippensis Species 0.000 description 1
- 102100038367 Gremlin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100031493 Growth arrest-specific protein 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100036733 Guanine nucleotide-binding protein subunit alpha-12 Human genes 0.000 description 1
- 102100028972 HLA class I histocompatibility antigen, A alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 102100028976 HLA class I histocompatibility antigen, B alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 102100030595 HLA class II histocompatibility antigen gamma chain Human genes 0.000 description 1
- 108010075704 HLA-A Antigens Proteins 0.000 description 1
- 108010058607 HLA-B Antigens Proteins 0.000 description 1
- 108700039143 HMGA2 Proteins 0.000 description 1
- 108010081348 HRT1 protein Hairy Proteins 0.000 description 1
- 102100021881 Hairy/enhancer-of-split related with YRPW motif protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100029283 Hepatocyte nuclear factor 3-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100029009 High mobility group protein HMG-I/HMG-Y Human genes 0.000 description 1
- 102100028999 High mobility group protein HMGI-C Human genes 0.000 description 1
- 102100030690 Histone H2B type 1-C/E/F/G/I Human genes 0.000 description 1
- 102100038736 Histone H3.3C Human genes 0.000 description 1
- 102100038719 Histone deacetylase 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100025210 Histone-arginine methyltransferase CARM1 Human genes 0.000 description 1
- 102100024594 Histone-lysine N-methyltransferase PRDM16 Human genes 0.000 description 1
- 102100032804 Histone-lysine N-methyltransferase SMYD3 Human genes 0.000 description 1
- 101150073387 Hmga2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100031671 Homeobox protein CDX-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100030308 Homeobox protein Hox-A11 Human genes 0.000 description 1
- 102100030307 Homeobox protein Hox-A13 Human genes 0.000 description 1
- 102100039541 Homeobox protein Hox-A3 Human genes 0.000 description 1
- 102100021090 Homeobox protein Hox-A9 Human genes 0.000 description 1
- 102100021088 Homeobox protein Hox-B13 Human genes 0.000 description 1
- 102100020766 Homeobox protein Hox-C11 Human genes 0.000 description 1
- 102100020761 Homeobox protein Hox-C13 Human genes 0.000 description 1
- 102100028092 Homeobox protein Nkx-3.1 Human genes 0.000 description 1
- 101000590272 Homo sapiens 26S proteasome non-ATPase regulatory subunit 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001050680 Homo sapiens 3-ketodihydrosphingosine reductase Proteins 0.000 description 1
- 101001097555 Homo sapiens 60S ribosomal protein L22 Proteins 0.000 description 1
- 101000833180 Homo sapiens AF4/FMR2 family member 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000833170 Homo sapiens AF4/FMR2 family member 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000792947 Homo sapiens AT-rich interactive domain-containing protein 5B Proteins 0.000 description 1
- 101000580577 Homo sapiens ATP-dependent DNA helicase Q4 Proteins 0.000 description 1
- 101000924476 Homo sapiens Ankyrin repeat domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- 101000793115 Homo sapiens Aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator Proteins 0.000 description 1
- 101000798495 Homo sapiens B-cell CLL/lymphoma 9 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000903703 Homo sapiens B-cell lymphoma/leukemia 11A Proteins 0.000 description 1
- 101000874547 Homo sapiens BRISC and BRCA1-A complex member 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000937544 Homo sapiens Beta-2-microglobulin Proteins 0.000 description 1
- 101000934638 Homo sapiens Bone morphogenetic protein receptor type-1A Proteins 0.000 description 1
- 101000941711 Homo sapiens Centriolin Proteins 0.000 description 1
- 101000912851 Homo sapiens Clathrin heavy chain 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000946482 Homo sapiens Clathrin heavy chain 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000897449 Homo sapiens Cyclin-Q Proteins 0.000 description 1
- 101000710200 Homo sapiens Cyclin-dependent kinases regulatory subunit 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000991100 Homo sapiens Cysteine-rich hydrophobic domain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000911746 Homo sapiens DCN1-like protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000931098 Homo sapiens DNA (cytosine-5)-methyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000848781 Homo sapiens Dolichyl-diphosphooligosaccharide-protein glycosyltransferase subunit 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001017467 Homo sapiens Dual specificity protein phosphatase 22 Proteins 0.000 description 1
- 101000973503 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase MIB1 Proteins 0.000 description 1
- 101000650316 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase RNF213 Proteins 0.000 description 1
- 101000830899 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase TRAF7 Proteins 0.000 description 1
- 101000877379 Homo sapiens ETS-related transcription factor Elf-3 Proteins 0.000 description 1
- 101000813135 Homo sapiens ETS-related transcription factor Elf-4 Proteins 0.000 description 1
- 101000881731 Homo sapiens Elongin-C Proteins 0.000 description 1
- 101000970385 Homo sapiens Endonuclease III-like protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000632553 Homo sapiens Endophilin-A2 Proteins 0.000 description 1
- 101000812517 Homo sapiens Epidermal growth factor receptor substrate 15 Proteins 0.000 description 1
- 101000921195 Homo sapiens Epidermal growth factor-like protein 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000817241 Homo sapiens Epithelial cell-transforming sequence 2 oncogene-like Proteins 0.000 description 1
- 101001036349 Homo sapiens Eukaryotic translation initiation factor 1A, X-chromosomal Proteins 0.000 description 1
- 101000866287 Homo sapiens Excitatory amino acid transporter 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001055984 Homo sapiens Exosome complex component MTR3 Proteins 0.000 description 1
- 101001030683 Homo sapiens F-box only protein 11 Proteins 0.000 description 1
- 101000824114 Homo sapiens F-box only protein 31 Proteins 0.000 description 1
- 101001052797 Homo sapiens F-box only protein 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000835675 Homo sapiens F-box-like/WD repeat-containing protein TBL1XR1 Proteins 0.000 description 1
- 101000914654 Homo sapiens FAS-associated factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000846909 Homo sapiens Fc receptor-like protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000917234 Homo sapiens Fibroblast growth factor 12 Proteins 0.000 description 1
- 101000833646 Homo sapiens Flap endonuclease GEN homolog 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001062529 Homo sapiens Follistatin-related protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000877683 Homo sapiens Forkhead box protein O4 Proteins 0.000 description 1
- 101000892722 Homo sapiens Formin-binding protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000900320 Homo sapiens G protein pathway suppressor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001026457 Homo sapiens G2 and S phase-expressed protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000920748 Homo sapiens General transcription and DNA repair factor IIH helicase subunit XPB Proteins 0.000 description 1
- 101001032872 Homo sapiens Gremlin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001066158 Homo sapiens Growth arrest and DNA damage-inducible protein GADD45 alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000923044 Homo sapiens Growth arrest-specific protein 7 Proteins 0.000 description 1
- 101001072398 Homo sapiens Guanine nucleotide-binding protein subunit alpha-12 Proteins 0.000 description 1
- 101001082627 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen gamma chain Proteins 0.000 description 1
- 101001066435 Homo sapiens Hepatocyte growth factor-like protein Proteins 0.000 description 1
- 101001062353 Homo sapiens Hepatocyte nuclear factor 3-alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000986380 Homo sapiens High mobility group protein HMG-I/HMG-Y Proteins 0.000 description 1
- 101001084682 Homo sapiens Histone H2B type 1-C/E/F/G/I Proteins 0.000 description 1
- 101001035966 Homo sapiens Histone H3.3 Proteins 0.000 description 1
- 101001031505 Homo sapiens Histone H3.3C Proteins 0.000 description 1
- 101001032113 Homo sapiens Histone deacetylase 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000686942 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase PRDM16 Proteins 0.000 description 1
- 101000708574 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase SMYD3 Proteins 0.000 description 1
- 101001083158 Homo sapiens Homeobox protein Hox-A11 Proteins 0.000 description 1
- 101000962622 Homo sapiens Homeobox protein Hox-A3 Proteins 0.000 description 1
- 101001041145 Homo sapiens Homeobox protein Hox-B13 Proteins 0.000 description 1
- 101001003015 Homo sapiens Homeobox protein Hox-C11 Proteins 0.000 description 1
- 101001002988 Homo sapiens Homeobox protein Hox-C13 Proteins 0.000 description 1
- 101000578249 Homo sapiens Homeobox protein Nkx-3.1 Proteins 0.000 description 1
- 101001021527 Homo sapiens Huntingtin-interacting protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001019455 Homo sapiens ICOS ligand Proteins 0.000 description 1
- 101000606465 Homo sapiens Inactive tyrosine-protein kinase 7 Proteins 0.000 description 1
- 101001076604 Homo sapiens Inhibin alpha chain Proteins 0.000 description 1
- 101001053362 Homo sapiens Inositol polyphosphate-4-phosphatase type I A Proteins 0.000 description 1
- 101000852815 Homo sapiens Insulin receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001077604 Homo sapiens Insulin receptor substrate 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 description 1
- 101001001420 Homo sapiens Interferon gamma receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000598002 Homo sapiens Interferon regulatory factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001056560 Homo sapiens Juxtaposed with another zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000590482 Homo sapiens Kinetochore protein Nuf2 Proteins 0.000 description 1
- 101001139134 Homo sapiens Krueppel-like factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000703761 Homo sapiens Leucine-rich repeat protein SHOC-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000780202 Homo sapiens Long-chain-fatty-acid-CoA ligase 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000917824 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Proteins 0.000 description 1
- 101000972291 Homo sapiens Lymphoid enhancer-binding factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000614013 Homo sapiens Lysine-specific demethylase 2B Proteins 0.000 description 1
- 101001088893 Homo sapiens Lysine-specific demethylase 4C Proteins 0.000 description 1
- 101100456626 Homo sapiens MEF2A gene Proteins 0.000 description 1
- 101000581326 Homo sapiens Mediator of DNA damage checkpoint protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001012669 Homo sapiens Melanoma inhibitory activity protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001057158 Homo sapiens Melanoma-associated antigen D1 Proteins 0.000 description 1
- 101000581507 Homo sapiens Methyl-CpG-binding domain protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001005550 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 14 Proteins 0.000 description 1
- 101001055097 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 6 Proteins 0.000 description 1
- 101001055092 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 7 Proteins 0.000 description 1
- 101001074975 Homo sapiens Molybdopterin molybdenumtransferase Proteins 0.000 description 1
- 101000576323 Homo sapiens Motor neuron and pancreas homeobox protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001133056 Homo sapiens Mucin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001056394 Homo sapiens Myelodysplastic syndrome 2 translocation-associated protein Proteins 0.000 description 1
- 101001013158 Homo sapiens Myeloid leukemia factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000591286 Homo sapiens Myocardin-related transcription factor A Proteins 0.000 description 1
- 101000589016 Homo sapiens Myomegalin Proteins 0.000 description 1
- 101001000104 Homo sapiens Myosin-11 Proteins 0.000 description 1
- 101001030232 Homo sapiens Myosin-9 Proteins 0.000 description 1
- 101001008816 Homo sapiens N-lysine methyltransferase KMT5A Proteins 0.000 description 1
- 101001122114 Homo sapiens NUT family member 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000604452 Homo sapiens NUT family member 2A Proteins 0.000 description 1
- 101000578062 Homo sapiens Nicastrin Proteins 0.000 description 1
- 101000979338 Homo sapiens Nuclear factor NF-kappa-B p100 subunit Proteins 0.000 description 1
- 101000598160 Homo sapiens Nuclear mitotic apparatus protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000996563 Homo sapiens Nuclear pore complex protein Nup214 Proteins 0.000 description 1
- 101000602930 Homo sapiens Nuclear receptor coactivator 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000974356 Homo sapiens Nuclear receptor coactivator 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000974340 Homo sapiens Nuclear receptor corepressor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000582254 Homo sapiens Nuclear receptor corepressor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001109689 Homo sapiens Nuclear receptor subfamily 4 group A member 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000736088 Homo sapiens PC4 and SFRS1-interacting protein Proteins 0.000 description 1
- 101001071233 Homo sapiens PHD finger protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000692980 Homo sapiens PHD finger protein 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000738901 Homo sapiens PMS1 protein homolog 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001123298 Homo sapiens PR domain zinc finger protein 14 Proteins 0.000 description 1
- 101000613490 Homo sapiens Paired box protein Pax-3 Proteins 0.000 description 1
- 101001069727 Homo sapiens Paired mesoderm homeobox protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000692768 Homo sapiens Paired mesoderm homeobox protein 2B Proteins 0.000 description 1
- 101001134861 Homo sapiens Pericentriolar material 1 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000733743 Homo sapiens Phorbol-12-myristate-13-acetate-induced protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000688606 Homo sapiens Phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate 5-phosphatase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000605630 Homo sapiens Phosphatidylinositol 3-kinase catalytic subunit type 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001098116 Homo sapiens Phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit gamma Proteins 0.000 description 1
- 101000583474 Homo sapiens Phosphatidylinositol-binding clathrin assembly protein Proteins 0.000 description 1
- 101000692259 Homo sapiens Phosphoprotein associated with glycosphingolipid-enriched microdomains 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000596046 Homo sapiens Plastin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001113440 Homo sapiens Poly [ADP-ribose] polymerase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000735354 Homo sapiens Poly(rC)-binding protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000584499 Homo sapiens Polycomb protein SUZ12 Proteins 0.000 description 1
- 101000610107 Homo sapiens Pre-B-cell leukemia transcription factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000720856 Homo sapiens Probable ATP-dependent RNA helicase DDX10 Proteins 0.000 description 1
- 101000919019 Homo sapiens Probable ATP-dependent RNA helicase DDX6 Proteins 0.000 description 1
- 101000945496 Homo sapiens Proliferation marker protein Ki-67 Proteins 0.000 description 1
- 101000738940 Homo sapiens Proline-rich nuclear receptor coactivator 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001098872 Homo sapiens Proprotein convertase subtilisin/kexin type 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000892360 Homo sapiens Protein AF-17 Proteins 0.000 description 1
- 101001056567 Homo sapiens Protein Jumonji Proteins 0.000 description 1
- 101000979748 Homo sapiens Protein NDRG1 Proteins 0.000 description 1
- 101000849321 Homo sapiens Protein RRP5 homolog Proteins 0.000 description 1
- 101000880769 Homo sapiens Protein SSX1 Proteins 0.000 description 1
- 101000880770 Homo sapiens Protein SSX2 Proteins 0.000 description 1
- 101000880774 Homo sapiens Protein SSX4 Proteins 0.000 description 1
- 101000642815 Homo sapiens Protein SSXT Proteins 0.000 description 1
- 101000780643 Homo sapiens Protein argonaute-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000958299 Homo sapiens Protein lyl-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000735456 Homo sapiens Protein mono-ADP-ribosyltransferase PARP3 Proteins 0.000 description 1
- 101000742054 Homo sapiens Protein phosphatase 1D Proteins 0.000 description 1
- 101000609959 Homo sapiens Protein piccolo Proteins 0.000 description 1
- 101000822459 Homo sapiens Protein transport protein Sec31A Proteins 0.000 description 1
- 101000830696 Homo sapiens Protein tyrosine phosphatase type IVA 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000786203 Homo sapiens Protein yippee-like 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000825949 Homo sapiens R-spondin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000727821 Homo sapiens RING1 and YY1-binding protein Proteins 0.000 description 1
- 101000591115 Homo sapiens RNA-binding protein Musashi homolog 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001130290 Homo sapiens Rab GTPase-binding effector protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000926086 Homo sapiens Rap1 GTPase-GDP dissociation stimulator 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001130509 Homo sapiens Ras GTPase-activating protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001092172 Homo sapiens Ras-GEF domain-containing family member 1A Proteins 0.000 description 1
- 101001110313 Homo sapiens Ras-related C3 botulinum toxin substrate 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000686231 Homo sapiens Ras-related GTP-binding protein C Proteins 0.000 description 1
- 101000686246 Homo sapiens Ras-related protein R-Ras Proteins 0.000 description 1
- 101000686227 Homo sapiens Ras-related protein R-Ras2 Proteins 0.000 description 1
- 101000591240 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase S Proteins 0.000 description 1
- 101000694802 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase T Proteins 0.000 description 1
- 101000606537 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase delta Proteins 0.000 description 1
- 101000579423 Homo sapiens Regulator of nonsense transcripts 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000639763 Homo sapiens Regulator of telomere elongation helicase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001093899 Homo sapiens Retinoic acid receptor RXR-alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000666634 Homo sapiens Rho-related GTP-binding protein RhoH Proteins 0.000 description 1
- 101001111742 Homo sapiens Rhombotin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000854388 Homo sapiens Ribonuclease 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000945093 Homo sapiens Ribosomal protein S6 kinase alpha-4 Proteins 0.000 description 1
- 101001051714 Homo sapiens Ribosomal protein S6 kinase beta-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000654718 Homo sapiens SET-binding protein Proteins 0.000 description 1
- 101000616523 Homo sapiens SH2B adapter protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000654740 Homo sapiens Septin-5 Proteins 0.000 description 1
- 101000632314 Homo sapiens Septin-6 Proteins 0.000 description 1
- 101000632056 Homo sapiens Septin-9 Proteins 0.000 description 1
- 101000587434 Homo sapiens Serine/arginine-rich splicing factor 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000880431 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000880461 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase 40 Proteins 0.000 description 1
- 101001026870 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase D1 Proteins 0.000 description 1
- 101001047642 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase LATS1 Proteins 0.000 description 1
- 101001047637 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase LATS2 Proteins 0.000 description 1
- 101000987295 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase PAK 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000729945 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase PLK2 Proteins 0.000 description 1
- 101001123140 Homo sapiens Serine/threonine-protein phosphatase 4 regulatory subunit 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000620662 Homo sapiens Serine/threonine-protein phosphatase 6 catalytic subunit Proteins 0.000 description 1
- 101001095320 Homo sapiens Serine/threonine-protein phosphatase PP1-beta catalytic subunit Proteins 0.000 description 1
- 101000836394 Homo sapiens Sestrin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000739905 Homo sapiens Sestrin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000739911 Homo sapiens Sestrin-3 Proteins 0.000 description 1
- 101000651933 Homo sapiens Small kinetochore-associated protein Proteins 0.000 description 1
- 101000687662 Homo sapiens Sorting nexin-29 Proteins 0.000 description 1
- 101000693262 Homo sapiens Sphingosine 1-phosphate receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000658071 Homo sapiens Splicing factor U2AF 65 kDa subunit Proteins 0.000 description 1
- 101000881230 Homo sapiens Sprouty-related, EVH1 domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000616115 Homo sapiens Stress-associated endoplasmic reticulum protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000633429 Homo sapiens Structural maintenance of chromosomes protein 1A Proteins 0.000 description 1
- 101000708766 Homo sapiens Structural maintenance of chromosomes protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000687808 Homo sapiens Suppressor of cytokine signaling 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000740519 Homo sapiens Syndecan-4 Proteins 0.000 description 1
- 101000625330 Homo sapiens T-cell acute lymphocytic leukemia protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000800488 Homo sapiens T-cell leukemia homeobox protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000655119 Homo sapiens T-cell leukemia homeobox protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001099181 Homo sapiens TATA-binding protein-associated factor 2N Proteins 0.000 description 1
- 101000835082 Homo sapiens TCF3 fusion partner Proteins 0.000 description 1
- 101000762938 Homo sapiens TOX high mobility group box family member 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000652747 Homo sapiens Target of rapamycin complex 2 subunit MAPKAP1 Proteins 0.000 description 1
- 101000637850 Homo sapiens Tolloid-like protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000837845 Homo sapiens Transcription factor E3 Proteins 0.000 description 1
- 101000775102 Homo sapiens Transcriptional coactivator YAP1 Proteins 0.000 description 1
- 101000830781 Homo sapiens Tropomyosin alpha-4 chain Proteins 0.000 description 1
- 101000762128 Homo sapiens Tumor suppressor candidate 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000820294 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase Yes Proteins 0.000 description 1
- 101001135572 Homo sapiens Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000617285 Homo sapiens Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000658084 Homo sapiens U2 small nuclear ribonucleoprotein auxiliary factor 35 kDa subunit-related protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000643895 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000650069 Homo sapiens WD repeat-containing protein 90 Proteins 0.000 description 1
- 101000666295 Homo sapiens X-box-binding protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000759453 Homo sapiens YY1-associated protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101100377226 Homo sapiens ZBTB16 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000788669 Homo sapiens Zinc finger MYM-type protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000788739 Homo sapiens Zinc finger MYM-type protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000744900 Homo sapiens Zinc finger homeobox protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000964718 Homo sapiens Zinc finger protein 384 Proteins 0.000 description 1
- 101000785690 Homo sapiens Zinc finger protein 521 Proteins 0.000 description 1
- 101000599042 Homo sapiens Zinc finger protein Aiolos Proteins 0.000 description 1
- 101000599037 Homo sapiens Zinc finger protein Helios Proteins 0.000 description 1
- 101000691578 Homo sapiens Zinc finger protein PLAG1 Proteins 0.000 description 1
- 101150101510 Hsp90aa1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100035957 Huntingtin-interacting protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100034980 ICOS ligand Human genes 0.000 description 1
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 1
- 108091008028 Immune checkpoint receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000037978 Immune checkpoint receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 102100039813 Inactive tyrosine-protein kinase 7 Human genes 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102100025885 Inhibin alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 102100024367 Inositol polyphosphate-4-phosphatase type I A Human genes 0.000 description 1
- 102100036721 Insulin receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100025087 Insulin receptor substrate 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 1
- 102100035678 Interferon gamma receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100036981 Interferon regulatory factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 108010017411 Interleukin-21 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100030699 Interleukin-21 receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100025727 Juxtaposed with another zinc finger protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100032431 Kinetochore protein Nuf2 Human genes 0.000 description 1
- 102100020677 Krueppel-like factor 4 Human genes 0.000 description 1
- 108010020246 Leucine-Rich Repeat Serine-Threonine Protein Kinase-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100031956 Leucine-rich repeat protein SHOC-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100032693 Leucine-rich repeat serine/threonine-protein kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100034337 Long-chain-fatty-acid-CoA ligase 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100029205 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Human genes 0.000 description 1
- 102100022699 Lymphoid enhancer-binding factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100040584 Lysine-specific demethylase 2B Human genes 0.000 description 1
- 102100033230 Lysine-specific demethylase 4C Human genes 0.000 description 1
- 108010009254 Lysosomal-Associated Membrane Protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100035133 Lysosome-associated membrane glycoprotein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000043129 MHC class I family Human genes 0.000 description 1
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 description 1
- 102100028123 Macrophage colony-stimulating factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100027643 Mediator of DNA damage checkpoint protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100029778 Melanoma inhibitory activity protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100027247 Melanoma-associated antigen D1 Human genes 0.000 description 1
- 102100027383 Methyl-CpG-binding domain protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100025211 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 14 Human genes 0.000 description 1
- 102100026889 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100026888 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100035971 Molybdopterin molybdenumtransferase Human genes 0.000 description 1
- 102100025170 Motor neuron and pancreas homeobox protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100079042 Mus musculus Myef2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102100026313 Myelodysplastic syndrome 2 translocation-associated protein Human genes 0.000 description 1
- 102100029691 Myeloid leukemia factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100034099 Myocardin-related transcription factor A Human genes 0.000 description 1
- 102100021148 Myocyte-specific enhancer factor 2A Human genes 0.000 description 1
- 102100032966 Myomegalin Human genes 0.000 description 1
- 102100036639 Myosin-11 Human genes 0.000 description 1
- 102100038938 Myosin-9 Human genes 0.000 description 1
- 102100027771 N-lysine methyltransferase KMT5A Human genes 0.000 description 1
- 102100027086 NUT family member 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100038690 NUT family member 2A Human genes 0.000 description 1
- 102100028056 Nicastrin Human genes 0.000 description 1
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 102100023059 Nuclear factor NF-kappa-B p100 subunit Human genes 0.000 description 1
- 102100036961 Nuclear mitotic apparatus protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033819 Nuclear pore complex protein Nup214 Human genes 0.000 description 1
- 102100037226 Nuclear receptor coactivator 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100022883 Nuclear receptor coactivator 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100022935 Nuclear receptor corepressor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100030569 Nuclear receptor corepressor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100036220 PC4 and SFRS1-interacting protein Human genes 0.000 description 1
- 102100036879 PHD finger protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100026365 PHD finger protein 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100037482 PMS1 protein homolog 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100028974 PR domain zinc finger protein 14 Human genes 0.000 description 1
- 102100040891 Paired box protein Pax-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100033786 Paired mesoderm homeobox protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100026354 Paired mesoderm homeobox protein 2B Human genes 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102100033716 Phorbol-12-myristate-13-acetate-induced protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100024242 Phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate 5-phosphatase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100038329 Phosphatidylinositol 3-kinase catalytic subunit type 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100037553 Phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit gamma Human genes 0.000 description 1
- 102100031014 Phosphatidylinositol-binding clathrin assembly protein Human genes 0.000 description 1
- 102100026066 Phosphoprotein associated with glycosphingolipid-enriched microdomains 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100040990 Platelet-derived growth factor subunit B Human genes 0.000 description 1
- 102100023652 Poly [ADP-ribose] polymerase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100034960 Poly(rC)-binding protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100030702 Polycomb protein SUZ12 Human genes 0.000 description 1
- 102100023504 Polyribonucleotide 5'-hydroxyl-kinase Clp1 Human genes 0.000 description 1
- 102100040171 Pre-B-cell leukemia transcription factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000006994 Precancerous Conditions Diseases 0.000 description 1
- 102100025897 Probable ATP-dependent RNA helicase DDX10 Human genes 0.000 description 1
- 102100029480 Probable ATP-dependent RNA helicase DDX6 Human genes 0.000 description 1
- 101710145525 Probable cinnamyl alcohol dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100034836 Proliferation marker protein Ki-67 Human genes 0.000 description 1
- 102100037394 Proline-rich nuclear receptor coactivator 1 Human genes 0.000 description 1
- 108700003766 Promyelocytic Leukemia Zinc Finger Proteins 0.000 description 1
- 102100038950 Proprotein convertase subtilisin/kexin type 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100040638 Protein AF-17 Human genes 0.000 description 1
- 102100025733 Protein Jumonji Human genes 0.000 description 1
- 102100024980 Protein NDRG1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033976 Protein RRP5 homolog Human genes 0.000 description 1
- 102100037687 Protein SSX1 Human genes 0.000 description 1
- 102100037686 Protein SSX2 Human genes 0.000 description 1
- 102100037727 Protein SSX4 Human genes 0.000 description 1
- 102100035586 Protein SSXT Human genes 0.000 description 1
- 102100034207 Protein argonaute-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100038231 Protein lyl-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100034935 Protein mono-ADP-ribosyltransferase PARP3 Human genes 0.000 description 1
- 102100038675 Protein phosphatase 1D Human genes 0.000 description 1
- 102100039154 Protein piccolo Human genes 0.000 description 1
- 102100022484 Protein transport protein Sec31A Human genes 0.000 description 1
- 102100024599 Protein tyrosine phosphatase type IVA 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100025821 Protein yippee-like 5 Human genes 0.000 description 1
- 108010019674 Proto-Oncogene Proteins c-sis Proteins 0.000 description 1
- 102100022763 R-spondin-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100029760 RING1 and YY1-binding protein Human genes 0.000 description 1
- 102100034026 RNA-binding protein Musashi homolog 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100031523 Rab GTPase-binding effector protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 108050007316 Rab35 Proteins 0.000 description 1
- 102000028593 Rab35 Human genes 0.000 description 1
- 102100023320 Ral guanine nucleotide dissociation stimulator Human genes 0.000 description 1
- 101150015043 Ralgds gene Proteins 0.000 description 1
- 102100034329 Rap1 GTPase-GDP dissociation stimulator 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100031426 Ras GTPase-activating protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100035771 Ras-GEF domain-containing family member 1A Human genes 0.000 description 1
- 102100022129 Ras-related C3 botulinum toxin substrate 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100025009 Ras-related GTP-binding protein C Human genes 0.000 description 1
- 102100024683 Ras-related protein R-Ras Human genes 0.000 description 1
- 102100025003 Ras-related protein R-Ras2 Human genes 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100034102 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase S Human genes 0.000 description 1
- 102100028645 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase T Human genes 0.000 description 1
- 102100039666 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase delta Human genes 0.000 description 1
- 102000043322 Reelin Human genes 0.000 description 1
- 108700038365 Reelin Proteins 0.000 description 1
- 102100028287 Regulator of nonsense transcripts 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100034469 Regulator of telomere elongation helicase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101150057388 Reln gene Proteins 0.000 description 1
- 102100035178 Retinoic acid receptor RXR-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010053823 Rho Guanine Nucleotide Exchange Factors Proteins 0.000 description 1
- 102100021708 Rho guanine nucleotide exchange factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100038338 Rho-related GTP-binding protein RhoH Human genes 0.000 description 1
- 102100023876 Rhombotin-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100033644 Ribosomal protein S6 kinase alpha-4 Human genes 0.000 description 1
- 102100024917 Ribosomal protein S6 kinase beta-2 Human genes 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 102100034187 S-methyl-5'-thioadenosine phosphorylase Human genes 0.000 description 1
- 101710136206 S-methyl-5'-thioadenosine phosphorylase Proteins 0.000 description 1
- 102100032741 SET-binding protein Human genes 0.000 description 1
- 102100021778 SH2B adapter protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 102000012980 SLC1A2 Human genes 0.000 description 1
- 108091006576 SLC34A2 Proteins 0.000 description 1
- 108700022176 SOS1 Proteins 0.000 description 1
- 101100189632 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PTC6 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100197320 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) RPL35A gene Proteins 0.000 description 1
- 102100032744 Septin-5 Human genes 0.000 description 1
- 102100027982 Septin-6 Human genes 0.000 description 1
- 102100028024 Septin-9 Human genes 0.000 description 1
- 102100029665 Serine/arginine-rich splicing factor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100037629 Serine/threonine-protein kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100037627 Serine/threonine-protein kinase 40 Human genes 0.000 description 1
- 102100037310 Serine/threonine-protein kinase D1 Human genes 0.000 description 1
- 102100024031 Serine/threonine-protein kinase LATS1 Human genes 0.000 description 1
- 102100024043 Serine/threonine-protein kinase LATS2 Human genes 0.000 description 1
- 102100027941 Serine/threonine-protein kinase PAK 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100031462 Serine/threonine-protein kinase PLK2 Human genes 0.000 description 1
- 102100028619 Serine/threonine-protein phosphatase 4 regulatory subunit 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100022345 Serine/threonine-protein phosphatase 6 catalytic subunit Human genes 0.000 description 1
- 102100037764 Serine/threonine-protein phosphatase PP1-beta catalytic subunit Human genes 0.000 description 1
- 102100027288 Sestrin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100037576 Sestrin-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100037575 Sestrin-3 Human genes 0.000 description 1
- 108091019659 Shq1 Proteins 0.000 description 1
- 102000034099 Shq1 Human genes 0.000 description 1
- 108010011033 Signaling Lymphocytic Activation Molecule Associated Protein Proteins 0.000 description 1
- 102000013970 Signaling Lymphocytic Activation Molecule Associated Protein Human genes 0.000 description 1
- 102100027344 Small kinetochore-associated protein Human genes 0.000 description 1
- 101150043341 Socs3 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100038437 Sodium-dependent phosphate transport protein 2B Human genes 0.000 description 1
- 102100024803 Sorting nexin-29 Human genes 0.000 description 1
- 101150100839 Sos1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100025749 Sphingosine 1-phosphate receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100035040 Splicing factor U2AF 65 kDa subunit Human genes 0.000 description 1
- 102100037614 Sprouty-related, EVH1 domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100021814 Stress-associated endoplasmic reticulum protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100029538 Structural maintenance of chromosomes protein 1A Human genes 0.000 description 1
- 102100032723 Structural maintenance of chromosomes protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100031715 Succinate dehydrogenase assembly factor 2, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 108050007461 Succinate dehydrogenase assembly factor 2, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 108700027337 Suppressor of Cytokine Signaling 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100024784 Suppressor of cytokine signaling 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100024283 Suppressor of cytokine signaling 3 Human genes 0.000 description 1
- 101000987219 Sus scrofa Pregnancy-associated glycoprotein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100037220 Syndecan-4 Human genes 0.000 description 1
- 102100025039 T-cell acute lymphocytic leukemia protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100033111 T-cell leukemia homeobox protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100032568 T-cell leukemia homeobox protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 101150057140 TACSTD1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100026140 TCF3 fusion partner Human genes 0.000 description 1
- 108090000922 TNF receptor-associated factor 3 Proteins 0.000 description 1
- 102000004399 TNF receptor-associated factor 3 Human genes 0.000 description 1
- 108090000001 TNF receptor-associated factor 5 Proteins 0.000 description 1
- 102000003718 TNF receptor-associated factor 5 Human genes 0.000 description 1
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102100026749 TOX high mobility group box family member 4 Human genes 0.000 description 1
- 101800000849 Tachykinin-associated peptide 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100030904 Target of rapamycin complex 2 subunit MAPKAP1 Human genes 0.000 description 1
- 210000000447 Th1 cell Anatomy 0.000 description 1
- 102100031997 Tolloid-like protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010057666 Transcription Factor CHOP Proteins 0.000 description 1
- 102100028507 Transcription factor E3 Human genes 0.000 description 1
- 102100025171 Transcription initiation factor TFIID subunit 12 Human genes 0.000 description 1
- 102100031873 Transcriptional coactivator YAP1 Human genes 0.000 description 1
- 102100024944 Tropomyosin alpha-4 chain Human genes 0.000 description 1
- 102100024248 Tumor suppressor candidate 3 Human genes 0.000 description 1
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 1
- 102100022356 Tyrosine-protein kinase Mer Human genes 0.000 description 1
- 102100021788 Tyrosine-protein kinase Yes Human genes 0.000 description 1
- 102100033141 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710128901 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 6 Proteins 0.000 description 1
- 102100035036 U2 small nuclear ribonucleoprotein auxiliary factor 35 kDa subunit-related protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100021015 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 6 Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 102100028209 WD repeat-containing protein 90 Human genes 0.000 description 1
- 108700031544 X-Linked Inhibitor of Apoptosis Proteins 0.000 description 1
- 102100038151 X-box-binding protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100023267 YY1-associated protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100025085 Zinc finger MYM-type protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100025417 Zinc finger MYM-type protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100040314 Zinc finger and BTB domain-containing protein 16 Human genes 0.000 description 1
- 102100039966 Zinc finger homeobox protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100040731 Zinc finger protein 384 Human genes 0.000 description 1
- 102100026302 Zinc finger protein 521 Human genes 0.000 description 1
- 102100037798 Zinc finger protein Aiolos Human genes 0.000 description 1
- 102100037796 Zinc finger protein Helios Human genes 0.000 description 1
- 102100026200 Zinc finger protein PLAG1 Human genes 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 208000037844 advanced solid tumor Diseases 0.000 description 1
- 108010029483 alpha 1 Chain Collagen Type I Proteins 0.000 description 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000003766 bioinformatics method Methods 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 108010005713 bis(5'-adenosyl)triphosphatase Proteins 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 108010018804 c-Mer Tyrosine Kinase Proteins 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000005859 cell recognition Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 108010030886 coactivator-associated arginine methyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 108010018033 endothelial PAS domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000008995 epigenetic change Effects 0.000 description 1
- 230000001973 epigenetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001808 exosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000008826 genomic mutation Effects 0.000 description 1
- 238000012165 high-throughput sequencing Methods 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010021685 homeobox protein HOXA13 Proteins 0.000 description 1
- 108010027263 homeobox protein HOXA9 Proteins 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 230000000899 immune system response Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 229940045207 immuno-oncology agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 239000002584 immunological anticancer agent Substances 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 101150014102 mef-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000003471 mutagenic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000707 mutagenic chemical Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 238000007842 plasma-based assay Methods 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 210000005132 reproductive cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 239000000107 tumor biomarker Substances 0.000 description 1
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 description 1
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение обеспечивает способ лечения субъекта, пораженного опухолью, имеющей статус высокой мутационной нагрузки опухоли (ТМВ), включающий проведение у субъекта иммунотерапии. В некоторых вариантах осуществления иммунотерапия включает антитело или его антигенсвязывающий фрагмент. В определенных вариантах осуществления иммунотерапия включает анти-PD-1 антитело или его антигенсвязывающую часть, или αнтu-PD-L1 антитело или его антигенсвязывающую часть.
Ссылка на перечень последовательностей, представленный в электронном виде
Содержание представленного в электронном виде перечня последовательностей в текстовом файле ASCII (имя: 3338066PC02_sequence_ST25.txt; размер: 38235 байт; и дата создания: 30 марта 2018 г.) полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.
Предпосылки создания изобретения
Рак человека несет многочисленные генетические и эпигенетические изменения, приводящие к появлению неоантигенов, потенциально узнаваемых иммунной системой (Sjoblom et al., Science (2006) 314(5797):268-274). Адаптивная иммунная система, состоящая из Т- и В-лимфоцитов, обладает мощным противораковым потенциалом с широким охватом и исключительной специфичностью ответа на различные опухолевые антигены. Кроме того, иммунная система демонстрирует значительную пластичность и компонент памяти. Успешное использование всех этих особенностей адаптивной иммунной системы может сделать иммунотерапию уникальной среди всех способов лечения рака.
До недавнего времени значительные усилия в области иммунотерапии рака были сосредоточены на подходах, которые усиливают противоопухолевые иммунные ответы путем адоптивного переноса активированных эффекторных клеток, иммунизации против соответствующих антигенов или обеспечения неспецифических иммуностимулирующих агентов, таких как цитокины. Однако в последнее десятилетие интенсивные усилия по разработке специфических ингибиторов путей иммунных контрольных точек привели к появлению новых иммунотерапевтических подходов к лечению рака, включая разработку антител, таких как ниволумаб и пембролизумаб (ранее ламбролизумаб; USAN Council Statement, 2013), которые специфически связываются с рецептором программируемой смерти-1 (PD-1) и блокируют ингибиторный путь PD-1/лиганд PD-1 (Topalian et al., 2012a, b; Topalian et al., 2014; Hamid et al., 2013; Hamid and Carvajal, 2013; McDermott and Atkins, 2013).
PD-1 представляет собой ключевой рецептор иммунных контрольных точек, экспрессируемый активированными Т- и В-клетками, и опосредует иммуносупрессию. PD-1 является членом семейства рецепторов CD28, которое включает CD28, CTLA-4, ICOS, PD-1 и BTLA. Было идентифицировано два присутствующих на клеточной поверхности гликопротеиновых лиганда для PD-1: лиганд-1 программируемой смерти клеток (PD-L1) и лиганд-2 программируемой смерти клеток (PD-L2), которые экспрессируются на антигенпрезентирующих клетках, а также во многих злокачественных опухолях человека и, как было показано, снижают активацию Т-клеток и секрецию цитокинов после связывания с PD-1. Ингибирование взаимодействия PD-1/PD-L1 опосредует высокую противоопухолевую активность в доклинических моделях (патенты США 8008449 и 7943743), и применение антител-ингибиторов взаимодействия PD-1/PD-L1 для лечения рака находится в стадии клинических испытаний (Brahmer et al., 2010; Topalian et al., 2012a; Topalian et al., 2014; Hamid et al., 2013; Brahmer et al., 2012; Flies et al., 2011; Pardoll, 2012; Hamid and Carvajal, 2013).
Ниволумаб (ранее называемый 5С4, BMS-936558, MDX-1106 или ONO-4538) представляет собой полностью человеческое антитело IgG4 (S228P), действующее как ингибитор рецептора иммунных контрольных точек PD-1, которое избирательно предотвращает взаимодействие с лигандами PD-1 (PD-L1 и PD-L2), тем самым блокируя понижающую регуляцию противоопухолевых функций Т-клеток (патент США 8008449; Wang et al., 2014). Ниволумаб показал активность в различных солидных опухолях в поздней стадии, включая почечно-клеточную карциному (почечную аденокарциному или гипернефрому), меланому и немелкоклеточный рак легкого (NSCLC) (Topalian et al., 2012a; Topalian et al., 2014; Drake et al., 2013; WO 2013/173223).
Иммунная система и ответ на иммунотерапию являются сложными. Кроме того, противораковые агенты могут различаться по своей эффективности в зависимости от уникальных характеристик пациента. Таким образом, существует необходимость в таргетных терапевтических стратегиях, которые идентифицируют пациентов, которые с большей долей вероятности будут отвечать на конкретный противораковый агент и тем самым улучшать клинический результат для пациентов, у которых диагностирован рак.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение обеспечивает способ лечения субъекта, пораженного опухолью, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества анти-PD-1 антитела или его антигенсвязывающей части, при этом опухоль имеет статус мутационной нагрузки опухоли (ТМВ), который представляет собой высокую мутационную нагрузку опухоли (ТМВ). В некоторых вариантах осуществления способ, кроме того, включает измерение статуса ТМВ биологического образца, полученного от субъекта.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ идентификации субъекта, подходящего для те
- 1 046134 рапии анти-PD-l антителом или его антигенсвязывающей частью, включающий измерение статуса ТМВ биологического образца от субъекта, при этом статус ТМВ представляет собой высокую ТМВ, тем самым идентифицируют субъекта как подходящего для терапии анти-PD-1 антителом или его антигенсвязывающей частью. В одном варианте осуществления способ, кроме того, включает введение субъекту анти-PD-1 антитела или его антигенсвязывающей части.
В некоторых вариантах осуществления статус ТМВ определяют путем секвенирования нуклеиновых кислот в опухоли и идентификации геномных изменений в секвенированных нуклеиновых кислотах. В некоторых вариантах осуществления геномное изменение включает одну или несколько соматических мутаций. В некоторых вариантах осуществления геномное изменение включает одну или несколько несинонимических мутаций. В конкретном варианте осуществления геномное изменение включает одну или несколько миссенс-мутаций. В других конкретных вариантах осуществления геномное изменение включает одно или несколько изменений, выбранных из группы, состоящей из замены пары оснований, вставки пары оснований, делеции пары оснований, изменения количества копий (CNA), перестройки генов и любой их комбинации.
В конкретных вариантах осуществления статус ТМВ определяют путем геномного секвенирования, экзомного секвенирования и/или геномного профилирования. В одном варианте осуществления геномный профиль содержит по меньшей мере 300 генов, по меньшей мере 305 генов, по меньшей мере 310 генов, по меньшей мере 315 генов, по меньшей мере 320 генов, по меньшей мере 325 генов, по меньшей мере 330 генов, по меньшей мере 335 генов, по меньшей мере 340 генов, по меньшей мере 345 генов, по меньшей мере 350 генов, по меньшей мере 355 генов, по меньшей мере 360 генов, по меньшей мере 365 генов, по меньшей мере 370 генов, по меньшей мере 375 генов, по меньшей мере 380 генов, по меньшей мере 385 генов, по меньшей мере 390 генов, по меньшей мере, 395 генов или по меньшей мере 400 генов. В конкретном варианте осуществления геномный профиль содержит по меньшей мере 325 генов.
В одном варианте осуществления геномный профиль содержит один или более генов, выбранных из группы, состоящей из ABL1, BRAF, CHEK1, FANCC, GATA3, JAK2, MITF, PDCD1LG2, RBM10, STAT4, ABL2, BRCA1, CHEK2, FANCD2, GATA4, JAK3, MLH1, PDGFRA, RET, STK11, ACVR1B, BRCA2, CIC, FANCE, GATA6, JUN, MPL, PDGFRB, RICTOR, SUFU, AKT1, BRD4, CREBBP, FANCF, GID4 (C17orf39), KAT6A (MYST3), MRE11A, PDK1, RNF43, SYK, AKT2, BRIP1, CRKL, FANCG, GLI1, KDM5A, MSH2, PIK3C2B, ROS1, TAF1, AKT3, BTG1, CRLF2, FANCL, GNA11, KDM5C, MSH6, PIK3CA, RPTOR, TBX3, ALK, BTK, CSF1R, FAS, GNA13, KDM6A, MTOR, PIK3CB, RUNX1, TERC, AMER1 (FAM123B), C11orf30 (EMSY), CTCF, FAT1, GNAQ, KDR, MUTYH, PIK3CG, RUNX1T1, TERT (только промотор), АРС, CARD11, CTNNA1, FBXW7, GNAS, KEAP1, MYC, PIK3R1, SDHA, TET2, AR, CBFB, CTNNB1, FGF10, GPR124, KEL, MYCL (MYCL1), PIK3R2, SDHB, TGFBR2, ARAF, CBL, CUL3, FGF14, GRIN2A, KIT, MYCN, PLCG2, SDHC, TNFAIP3, ARFRP1, CCND1, CYLD, FGF19, GRM3, KLHL6, MYD88, PMS2, SDHD, TNFRSF14, ARID1A, CCND2, DAXX, FGF23, GSK3B, KMT2A (MLL), NF1, POLD1, SETD2, TOP1, ARID1B, CCND3, DDR2, FGF3, H3F3A, KMT2C (MLL3), NF2, POLE, SF3B1, TOP2A, ARID2, CCNE1, DICER1, FGF4, HGF, KMT2D (MLL2), NFE2L2, PPP2R1A, SLIT2, TP53, ASXL1, CD274, DNMT3A, FGF6, HNF1A, KRAS, NFKBIA, PRDM1, SMAD2, TSC1, ATM, CD79A, DOT1L, FGFR1, HRAS, LMO1, NKX2-1, PREX2, SMAD3, TSC2, ATR, CD79B, EGFR, FGFR2, HSD3B1, LRP1B, NOTCH1, PRKAR1A, SMAD4, TSHR, ATRX, CDC73, EP300, FGFR3, HSP90AA1, LYN, NOTCH2, PRKCI, SMARCA4, U2AF1, AURKA, CDH1, EPHA3, FGFR4, IDH1, LZTR1, NOTCH3, PRKDC, SMARCB1, VEGFA, AURKB, CDK12, EPHA5, FH, IDH2, MAGI2, NPM1, PRSS8, SMO, VHL, AXIN1, CDK4, EPHA7, FLCN, IGF1R, MAP2K1, NRAS, PTCH1, SNCAIP, WISP3, AXL, CDK6, EPHB1, FLT1, IGF2, MAP2K2, NSD1, PTEN, SOCS1, WT1, BAP1, CDK8, ERBB2, FLT3, IKBKE, MAP2K4, NTRK1, PTPN11, SOX10, XPO1, BARD1, CDKN1A, ERBB3, FLT4, IKZF1, MAP3K1, NTRK2, QKI, SOX2, ZBTB2, BCL2, CDKN1B, ERBB4, FOXL2, IL7R, MCL1, NTRK3, RAC1, SOX9, ZNF217, BCL2L1, CDKN2A, ERG, FOXP1, INHBA, MDM2, NUP93, RAD50, SPEN, ZNF703, BCL2L2, CDKN2B, ERRFI1, FRS2, INPP4B, MDM4, PAK3, RAD51, SPOP, BCL6, CDKN2C, ESR1, FUBP1, IRF2, MED12, PALB2, RAF1, SPTA1, BCOR, СЕВРА, EZH2, GABRA6, IRF4, MEF2B, PARK2, RANBP2, SRC, BC0RL1, CHD2, FAM46C, GATA1, IRS2, MEN1, PAX5, RARA, STAG2, BLM, CHD4, FANCA, GATA2, JAK1, MET, PBRM1, RB1, STAT3 и любой их комбинации.
В некоторых вариантах осуществления способы, кроме того, включают идентификацию геномного изменения в одном или более из ETV4, TMPRSS2, ETV5, BCR, ETV1, ETV6 и MYB.
В некоторых вариантах осуществления высокая ТМВ имеет балл, равный по меньшей мере 210, по меньшей мере 215, по меньшей мере 220, по меньшей мере 225, по меньшей мере 230, по меньшей мере 235, по меньшей мере 240, по меньшей мере 245, по меньшей мере 250, по меньшей мере 255, по меньшей мере 260, по меньшей мере 265, по меньшей мере 270, по меньшей мере 275, по меньшей мере 280, по меньшей мере 285, по меньшей мере 290, по меньшей мере 295, по меньшей мере 300, по меньшей мере 305, по меньшей мере 310, по меньшей мере 315, по меньшей мере 320, по меньшей мере 325, по меньшей мере 330, по меньшей мере 335, по меньшей мере 340, по меньшей мере 345, по меньшей мере 350, по меньшей мере 355, по меньшей мере 360, по меньшей мере 365, по меньшей мере 370, по меньшей мере 375, по меньшей мере 380, по меньшей мере 385, по меньшей мере 390, по меньшей мере 395,
- 2 046134 по меньшей мере 400, по меньшей мере 405, по меньшей мере 410, по меньшей мере 415, по меньшей мере 420, по меньшей мере 425 по меньшей мере 430, по меньшей мере 435, по меньшей мере 440, по меньшей мере 445, по меньшей мере 450, по меньшей мере 455, по меньшей мере 460, по меньшей мере 465, по меньшей мере 470, по меньшей мере 475, по меньшей мере 480, по меньшей мере 485, по меньшей мере 490, по меньшей мере 495 или по меньшей мере 500. В других вариантах осуществления высокая ТМВ имеет балл, равный по меньшей мере 215, по меньшей мере 220, по меньшей мере 221, по меньшей мере 222, по меньшей мере 223, по меньшей мере 224, по меньшей мере 225, по меньшей мере 226, по меньшей мере 227, по меньшей мере 228, по меньшей мере 229, по меньшей мере 230, по меньшей мере 231, по меньшей мере 232, по меньшей мере 233, по меньшей мере 234, по меньшей мере 235, по меньшей мере 236, по меньшей мере 237, по меньшей мере 238, по меньшей мере 239, по меньшей мере 240, по меньшей мере 241, по меньшей мере 242, по меньшей мере 243, по меньшей мере 244, по меньшей мере 245, по меньшей мере 246, по меньшей мере 247, по меньшей мере 248, по меньшей мере 249 или по меньшей мере 250. В конкретном варианте осуществления высокая ТМВ имеет балл, равный по меньшей мере 243.
В некоторых вариантах осуществления способы, кроме того, включают сравнение статуса ТМВ субъекта с эталонным значением ТМВ. В одном варианте осуществления статус ТМВ субъекта находится в пределах самого высокого квантиля эталонного значения ТМВ. В другом варианте осуществления статус ТМВ субъекта находится в пределах верхнего тертиля эталонного значения ТМВ.
В некоторых вариантах осуществления биологический образец представляет собой опухолевую ткань, полученную путем биопсии, например, фиксированную формалином, залитую парафином опухолевую ткань или свежезамороженную опухолевую ткань. В других вариантах осуществления биологический образец представляет собой жидкую биопсию. В некоторых вариантах осуществления биологический образец включает одно или несколько из крови, сыворотки, плазмы, exoRNA, циркулирующих опухолевых клеток, ctDNA и cfDNA.
В некоторых вариантах осуществления у субъекта имеется опухоль с высокой неоантигенной нагрузкой. В других вариантах осуществления субъект имеет увеличенный репертуар Т-клеток.
В некоторых вариантах осуществления опухоль представляет собой рак легкого. В одном варианте осуществления рак легкого представляет собой немелкоклеточный рак легкого (NSCLC). NSCLC может иметь плоскоклеточную или неплоскоклеточную гистологию.
В других вариантах осуществления опухоль выбрана из почечно-клеточной карциномы, рака яичника, колоректального рака, рака желудочно-кишечного тракта, рака пищевода, рака мочевого пузыря, рака легкого и меланомы.
В некоторых вариантах осуществления анти-PD-1 антитело или его антигенсвязывающая часть перекрестно конкурирует с ниволумабом за связывание с человеческим PD-1. В других вариантах осуществления анти-PD-1 антитело или его антигенсвязывающая часть связывается с тем же эпитопом, что и ниволумаб. В некоторых вариантах осуществления анти-PD-1 антитело представляет собой химерное антитело, гуманизированное антитело, человеческое моноклональное антитело или его антигенсвязывающую часть. В других вариантах осуществления анти-PD-1 антитело или его антигенсвязывающая часть содержит константную область тяжелой цепи изотипа IgG1 человека или изотипа IgG4 человека. В конкретных вариантах осуществления анти-PD-1 антитело или его антигенсвязывающая часть представляет собой ниволумаб или пембролизумаб.
В некоторых вариантах осуществления анти-PD-1 антитело или его антигенсвязывающую часть вводят в дозе от 0,1 мг/кг до 10,0 мг/кг массы тела один раз каждые 2, 3 или 4 недели. В одном варианте осуществления анти-PD-1 антитело или его антигенсвязывающую часть вводят в дозе 5 мг/кг или 10 мг/кг массы тела один раз каждые 3 недели. В другом варианте осуществления анти-PD-1 антитело или его антигенсвязывающую часть вводят в дозе 5 мг/кг массы тела один раз каждые 3 недели. В еще одном варианте осуществления анти-PD-1 антитело или его антигенсвязывающую часть вводят в дозе 3 мг/кг массы тела один раз каждые 2 недели.
В некоторых вариантах осуществления анти-PD-1 антитело или его антигенсвязывающую часть вводят в виде постоянной дозы. В одном варианте осуществления анти-PD-1 антитело или его антигенсвязывающую часть вводят в виде постоянной дозы по меньшей мере около 200 мг, по меньшей мере около 220 мг, по меньшей мере около 240 мг, по меньшей мере около 260 мг, по меньшей мере около 280 мг, по меньшей мере около 300 мг, по меньшей мере около 320 мг, по меньшей мере около 340 мг, по меньшей мере около 360 мг, по меньшей мере около 380 мг, по меньшей мере около 400 мг, по меньшей мере около 420 мг, по меньшей мере около 440 мг, по меньшей мере около 460 мг, по меньшей мере около 480 мг, по меньшей мере около 500 мг или по меньшей мере около 550 мг. В другом варианте осуществления анти-PD-1 антитело или его антигенсвязывающую часть вводят в виде постоянной дозы один раз примерно каждые 1, 2, 3 или 4 недели.
В некоторых вариантах осуществления субъект демонстрирует выживаемость без прогрессирования в течение по меньшей мере приблизительно одного месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев, по меньшей мере приблизительно 6 месяцев, по меньшей мере
- 3 046134 приблизительно 7 месяцев, по меньшей мере приблизительно 8 месяцев, по меньшей мере приблизительно 9 месяцев, по меньшей мере приблизительно 10 месяцев, по меньшей мере приблизительно 11 месяцев, по меньшей мере приблизительно одного года, по меньшей мере приблизительно восемнадцати месяцев, по меньшей мере приблизительно двух лет, по меньшей мере приблизительно трех лет, по меньшей мере приблизительно четырех лет или по меньшей мере приблизительно пяти лет после введения.
В других вариантах осуществления субъект демонстрирует общую выживаемость, составляющую по меньшей мере приблизительно один месяц, по меньшей мере приблизительно 2 месяца, по меньшей мере, приблизительно 3 месяца, по меньшей мере приблизительно 4 месяца, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев, по меньшей мере приблизительно 6 месяцев, по меньшей мере приблизительно 7 месяцев, по меньшей мере приблизительно 8 месяцев, по меньшей мере приблизительно 9 месяцев, по меньшей мере приблизительно 10 месяцев, по меньшей мере приблизительно 11 месяцев, по меньшей мере приблизительно один год, по меньшей мере приблизительно восемнадцати месяцев, по меньшей мере приблизительно двух лет, по меньшей мере приблизительно трех лет, по меньшей мере приблизительно четырех лет или по меньшей мере приблизительно пяти лет после введения.
В еще других вариантах осуществления субъект демонстрирует частоту объективных ответов, составляющую по меньшей мере около 30%, около 35%, около 40%, около 45%, около 50%, около 55%, около 60%, около 65%, около 70%, около 75%, около 80%, около 85%, около 90%, около 95% или около 100%.
В некоторых вариантах осуществления опухоль имеет экспрессию PD-L1, составляющую по меньшей мере около 1%, около 5%, около 10%, около 15%, около 20%, около 25%, около 30%, около 35%, около 40%, около 45 % или около 50%.
Другие особенности и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из следующего подробного описания и примеров, которые не следует рассматривать как ограничивающие. Содержание всех цитируемых ссылок, в том числе научных статей, газетных публикаций, данных GenBank, патентов и патентных заявок, цитируемых в настоящей заявке, прямо включено в настоящий документ посредством ссылки.
Варианты осуществления
Вариант осуществления 1.
Способ лечения субъекта, пораженного опухолью, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества антитела или его антигенсвязывающей части, которое специфически связывается с рецептором программируемой смерти-1 (PD-1) и ингибирует активность PD-1 (анти-PD-1 антитело или его антигенсвязывающая часть), при этом опухоль имеет статус мутационной нагрузки опухоли (ТМВ), который представляет собой высокую ТМВ.
Вариант осуществления 2.
Способ по варианту осуществления 1, кроме того, включающий измерение статуса ТМВ биологического образца, полученного от субъекта.
Вариант осуществления 3.
Способ идентификации субъекта, подходящего для терапии анти-PD-1 антителом или его антигенсвязывающей частью, включающий измерение статуса ТМВ биологического образца от субъекта, при этом статус ТМВ представляет собой высокую ТМВ и при этом субъект идентифицирован как подходящий для терапии анти-PD-1 антителом или его антигенсвязывающей частью.
Вариант осуществления 4.
Способ по варианту осуществления 3, кроме того, включающий введение субъекту анти-PD-1 антитела или его антигенсвязывающей части.
Вариант осуществления 5.
Способ по любому из вариантов осуществления 1-4, отличающийся тем, что статус ТМВ определяют путем секвенирования нуклеиновых кислот в опухоли и идентификации геномного изменения в секвенированных нуклеиновых кислотах.
Вариант осуществления 6.
Способ по варианту осуществления 5, отличающийся тем, что геномное изменение включает одну или несколько соматических мутаций.
Вариант осуществления 7.
Способ по варианту осуществления 5 или 6, отличающийся тем, что геномное изменение включает одну или несколько несинонимических мутаций.
Вариант осуществления 8.
Способ по любому из вариантов осуществления 5-7, отличающийся тем, что геномное изменение включает одну или несколько миссенс-мутаций.
Вариант осуществления 9.
Способ по любому из вариантов осуществления 5-8, отличающийся тем, что геномное изменение включает одно или несколько изменений, выбранных из группы, состоящей из замены пары оснований, вставки пары оснований, делеции пары оснований, изменения количества копий (CNA), перестройки
- 4 046134 генов и любой их комбинации.
Вариант осуществления 10.
Способ по любому из вариантов осуществления 1-9, отличающийся тем, что высокая ТМВ имеет балл, равный по меньшей мере 210, по меньшей мере 215, по меньшей мере 220, по меньшей мере 225, по меньшей мере 230, по меньшей мере 235, по меньшей мере 240, по меньшей мере 245, по меньшей мере 250, по меньшей мере 255, по меньшей мере 260, по меньшей мере 265, по меньшей мере 270, по меньшей мере 275, по меньшей мере 280, по меньшей мере 285, по меньшей мере 290, по меньшей мере 295, по меньшей мере 300, по меньшей мере 305, по меньшей мере 310, по меньшей мере 315, по меньшей мере 320, по меньшей мере 325, по меньшей мере 330, по меньшей мере 335, по меньшей мере 340, по меньшей мере 345, по меньшей мере 350, по меньшей мере 355, по меньшей мере 360, по меньшей мере 365, по меньшей мере 370, по меньшей мере 375, по меньшей мере 380, по меньшей мере 385, по меньшей мере 390, по меньшей мере 395, по меньшей мере 400, по меньшей мере 405, по меньшей мере 410, at least 415, по меньшей мере 420, по меньшей мере 425 по меньшей мере 430, по меньшей мере 435, по меньшей мере 440, по меньшей мере 445, по меньшей мере 450, по меньшей мере 455, по меньшей мере 460, по меньшей мере 465, по меньшей мере 470, по меньшей мере 475, по меньшей мере 480, по меньшей мере 485, по меньшей мере 490, по меньшей мере 495 или по меньшей мере 500.
Вариант осуществления 11.
Способ по любому из вариантов осуществления 1-9, отличающийся тем, что высокая ТМВ имеет балл, равный по меньшей мере 215, по меньшей мере 220, по меньшей мере 221, по меньшей мере 222, по меньшей мере 223, по меньшей мере 224, по меньшей мере 225, по меньшей мере 226, по меньшей мере 227, по меньшей мере 228, по меньшей мере 229, по меньшей мере 230, по меньшей мере 231, по меньшей мере 232, по меньшей мере 233, по меньшей мере 234, по меньшей мере 235, по меньшей мере 236, по меньшей мере 237, по меньшей мере 238, по меньшей мере 239, по меньшей мере 240, по меньшей мере 241, по меньшей мере 242, по меньшей мере 243, по меньшей мере 244, по меньшей мере 245, по меньшей мере 246, по меньшей мере 247, по меньшей мере 248, по меньшей мере 249 или по меньшей мере 250.
Вариант осуществления 12.
Способ по любому из вариантов осуществления 1-11, отличающийся тем, что высокая ТМВ имеет балл, равный по меньшей мере 243.
Вариант осуществления 13.
Способ по любому из вариантов осуществления 1-12, кроме того, включающий сравнение статуса ТМВ субъекта с эталонным значением ТМВ.
Вариант осуществления 14.
Способ по варианту осуществления 13, отличающийся тем, что статус ТМВ субъекта находится в пределах самого высокого квантиля эталонного значения ТМВ.
Вариант осуществления 15.
Способ по варианту осуществления 13, отличающийся тем, что статус ТМВ субъекта находится в пределах верхнего тертиля эталонного значения ТМВ.
Вариант осуществления 16.
Способ по любому из вариантов осуществления 1-15, отличающийся тем, что биологический образец представляет собой опухолевую ткань, полученную путем биопсии.
Вариант осуществления 17.
Способ по варианту осуществления 16, отличающийся тем, что опухолевая ткань представляет собой фиксированную формалином, залитую парафином опухолевую ткань или свежезамороженную опухолевую ткань.
Вариант осуществления 18.
Способ по любому из вариантов осуществления 1-15, отличающийся тем, что биологический образец представляет собой жидкую биопсию.
Вариант осуществления 19.
Способ по любому из вариантов осуществления 1-15, отличающийся тем, что биологический образец включает одно или несколько из крови, сыворотки, плазмы, exoRNA, циркулирующих опухолевых клеток, ctDNA и cfDNA.
Вариант осуществления 20.
Способ по любому из вариантов осуществления 1-19, отличающийся тем, что статус ТМВ определяют путем геномного секвенирования.
Вариант осуществления 21.
Способ по любому из вариантов осуществления 1-19, отличающийся тем, что статус ТМВ определяют путем экзомного секвенирования.
Вариант осуществления 22
Способ по любому из вариантов осуществления 1-19, отличающийся тем, что статус ТМВ определяют путем геномного профилирования.
Вариант осуществления 23.
- 5 046134
Способ по варианту осуществления 22, отличающийся тем, что геномный профиль содержит по меньшей мере 300 генов, по меньшей мере 305 генов, по меньшей мере 310 генов, по меньшей мере 315 генов, по меньшей мере 320 генов, по меньшей мере 325 генов, по меньшей мере 330 генов, по меньшей мере 335 генов, по меньшей мере 340 генов, по меньшей мере 345 генов, по меньшей мере 350 генов, по меньшей мере 355 генов, по меньшей мере 360 генов, по меньшей мере 365 генов, по меньшей мере 370 генов, по меньшей мере 375 генов, по меньшей мере 380 генов, по меньшей мере 385 генов, по меньшей мере 390 генов, по меньшей мере, 395 генов или по меньшей мере 400 генов.
Вариант осуществления 24. Способ по варианту осуществления 22, отличающийся тем, что геномный профиль содержит по меньшей мере 325 генов.
Вариант осуществления 25.
Способ по любому из вариантов осуществления 22-24, отличающийся тем, что геномный профиль содержит один или более генов, выбранных из группы, состоящей из ABL1, BRAF, CHEK1, FANCC, GATA3, JAK2, MITF, PDCD1LG2, RBM10, STAT4, ABL2, BRCA1, CHEK2, FANCD2, GATA4, JAK3, MLH1, PDGFRA, RET, STK11, ACVR1B, BRCA2, CIC, FANCE, GATA6, JUN, MPL, PDGFRB, RICTOR, SUFU, AKT1, BRD4, CREBBP, FANCF, GID4 (C17orf39), KAT6A (MYST3), MRE11A, PDK1, RNF43, SYK, AKT2, BRIP1, CRKL, FANCG, GLI1, KDM5A, MSH2, PIK3C2B, R0S1, TAF1, AKT3, BTG1, CRLF2, FANCL, GNA11, KDM5C, MSH6, PIK3CA, RPTOR, TBX3, ALK, BTK, CSF1R, FAS, GNA13, KDM6A, MTOR, PIK3CB, RUNX1, TERC, AMER1 (FAM123B), C11orf30 (EMSY), CTCF, FAT1, GNAQ, KDR, MUTYH, PIK3CG, RUNX1T1, TERT (только промотор), APC, CARD11, CTNNA1, FBXW7, GNAS, KEAP1, MYC, PIK3R1, SDHA, TET2, AR, CBFB, CTNNB1, FGF10, GPR124, KEL, MYCL (MYCL1), PIK3R2, SDHB, TGFBR2, ARAF, CBL, CUL3, FGF14, GRIN2A, KIT, MYCN, PLCG2, SDHC, TNFAIP3, ARFRP1, CCND1, CYLD, FGF19, GRM3, KLHL6, MYD88, PMS2, SDHD, TNFRSF14, ARID1A, CCND2, DAXX, FGF23, GSK3B, KMT2A (MLL), NF1, POLD1, SETD2, TOP1, ARID1B, CCND3, DDR2, FGF3, H3F3A, KMT2C (MLL3), NF2, POLE, SF3B1, TOP2A, ARID2, CCNE1, DICER1, FGF4, HGF, KMT2D (MLL2), NFE2L2, PPP2R1A, SLIT2, TP53, ASXL1, CD274, DNMT3A, FGF6, HNF1A, KRAS, NFKBIA, PRDM1, SMAD2, TSC1, ATM, CD79A, DOT1L, FGFR1, HRAS, LMO1, NKX2-1, PREX2, SMAD3, TSC2, ATR, CD79B, EGFR, FGFR2, HSD3B1, LRP1B, NOTCH1, PRKAR1A, SMAD4, TSHR, ATRX, CDC73, EP300, FGFR3, HSP90AA1, LYN, NOTCH2, PRKCI, SMARCA4, U2AF1, AURKA, CDH1, EPHA3, FGFR4, IDH1, LZTR1, NOTCH3, PRKDC, SMARCB1, VEGFA, AURKB, CDK12, EPHA5, FH, IDH2, MAGI2, NPM1, PRSS8, SMO, VHL, AXIN1, CDK4, EPHA7, FLCN, IGF1R, MAP2K1, NRAS, PTCH1, SNCAIP, WISP3, AXL, CDK6, EPHB1, FLT1, IGF2, MAP2K2, NSD1, PTEN, SOCS1, WT1, BAP1, CDK8, ERBB2, FLT3, IKBKE, MAP2K4, NTRK1, PTPN11, SOX10, XPO1, BARD1, CDKN1A, ERBB3, FLT4, IKZF1, MAP3K1, NTRK2, QKI, SOX2, ZBTB2, BCL2, CDKN1B, ERBB4, FOXL2, IL7R, MCL1, NTRK3, RAC1, SOX9, ZNF217, BCL2L1, CDKN2A, ERG, FOXP1, INHBA, MDM2, NUP93, RAD50, SPEN, ZNF703, BCL2L2, CDKN2B, ERRFI1, FRS2, INPP4B, MDM4, PAK3, RAD51, SPOP, BCL6, CDKN2C, ESR1, FUBP1, IRF2, MED12, PALB2, RAF1, SPTA1, BCOR, СЕВРА, EZH2, GABRA6, IRF4, MEF2B, PARK2, RANBP2, SRC, BCORL1, CHD2, FAM46C, GATA1, IRS2, MEN1, PAX5, RARA, STAG2, BLM, CHD4, FANCA, GATA2, JAK1, MET, PBRM1, RB1, STAT3 и любой их комбинации.
Вариант осуществления 26.
Способ по любому из вариантов осуществления 1-25, кроме того, включающий идентификацию геномного изменения в одном или более из ETV4, TMPRSS2, ETV5, BCR, ETV1, ETV6 и MYB.
Вариант осуществления 27.
Способ по любому из вариантов осуществления 1-26, отличающийся тем, что субъект имеет опухоль с высокой неоантигенной нагрузкой.
Вариант осуществления 28.
Способ по любому из вариантов осуществления 1-27, отличающийся тем, что субъект имеет увеличенный репертуар Т-клеток.
Вариант осуществления 29.
Способ по любому из вариантов осуществления 1-28, отличающийся тем, что опухоль представляет собой рак легкого.
Вариант осуществления 30.
Способ по варианту осуществления 29, отличающийся тем, что рак легкого представляет собой немелкоклеточный рак легкого (NSCLC).
Вариант осуществления 31.
Способ по варианту осуществления 30, отличающийся тем, что NSCLC имеет плоскоклеточную гистологию.
Вариант осуществления 32.
Способ по варианту осуществления 30, отличающийся тем, что NSCLC имеет неплоскоклеточную гистологию.
Вариант осуществления 33.
Способ по любому из вариантов осуществления 1-28, отличающийся тем, что опухоль выбрана из почечно-клеточной карциномы, рака яичника, колоректального рака, рака желудочно-кишечного тракта,
- 6 046134 рака пищевода, рака мочевого пузыря, рака легкого и меланомы.
Вариант осуществления 34.
Способ по любому из вариантов осуществления 1-33, отличающийся тем, что анти-PD-l антитело или его антигенсвязывающая часть перекрестно конкурирует с ниволумабом за связывание с человеческим PD-1.
Вариант осуществления 35.
Способ по любому из вариантов осуществления 1-34, отличающийся тем, что анти-PD-l антитело или его антигенсвязывающая часть связывается с тем же эпитопом, что и ниволумаб.
Вариант осуществления 36.
Способ по любому из вариантов осуществления 1-35, отличающийся тем, что анти-PD-l антитело представляет собой химерное антитело, гуманизированное антитело, человеческое моноклональное антитело или его антигенсвязывающую часть.
Вариант осуществления 37.
Способ по любому из вариантов осуществления 1-36, отличающийся тем, что анти-PD-l антитело или его антигенсвязывающая часть содержит константную область тяжелой цепи изотипа IgGl человека или изотипа IgG4 человека.
Вариант осуществления 38.
Способ по любому из вариантов осуществления 1-37, отличающийся тем, что анти-PD-l антитело или его антигенсвязывающая часть представляет собой ниволумаб.
Вариант осуществления 39.
Способ по любому из вариантов осуществления 1-37, отличающийся тем, что анти-PD-l антитело или его антигенсвязывающая часть представляет собой пембролизумаб.
Вариант осуществления 40.
Способ по любому из вариантов осуществления 1-39, отличающийся тем, что анти-PD-l антитело или его антигенсвязывающую часть вводят в дозе от 0, l до 10,0 мг/кг массы тела один раз каждые 2, 3 или 4 недели.
Вариант осуществления 41.
Способ по любому из вариантов осуществления 1-40, отличающийся тем, что анти-PD-l антитело или его антигенсвязывающую часть вводят в дозе 5 или 10 мг/кг массы тела один раз каждые 3 недели.
Вариант осуществления 42.
Способ по любому из вариантов осуществления 1-41, отличающийся тем, что анти-PD-l антитело или его антигенсвязывающую часть вводят в дозе 5 мг/кг массы тела один раз каждые 3 недели.
Вариант осуществления 43.
Способ по любому из вариантов осуществления 1-40, отличающийся тем, что анти-PD-l антитело или его антигенсвязывающую часть вводят в дозе 3 мг/кг массы тела один раз каждые 2 недели.
Вариант осуществления 44.
Способ по любому из вариантов осуществления 1-39, отличающийся тем, что анти-PD-l антитело или его антигенсвязывающую часть вводят в виде постоянной дозы.
Вариант осуществления 45.
Способ по варианту осуществления 44, отличающийся тем, что анти-PD-l антитело или его антигенсвязывающую часть вводят в виде постоянной дозы, составляющей по меньшей мере около 200 мг, по меньшей мере около 220 мг, по меньшей мере около 240 мг, по меньшей мере около 260 мг, по меньшей мере около 280 мг, по меньшей мере около 300 мг, по меньшей мере около 320 мг, по меньшей мере около 340 мг, по меньшей мере около 360 мг, по меньшей мере около 380 мг, по меньшей мере около 400 мг, по меньшей мере около 420 мг, по меньшей мере около 440 мг, по меньшей мере около 460 мг, по меньшей мере около 480 мг, по меньшей мере около 500 мг или по меньшей мере около 550 мг.
Вариант осуществления 46.
Способ по варианту осуществления 44 или 45, отличающийся тем, что анти-PD-l антитело или его антигенсвязывающую часть вводят в виде постоянной дозы приблизительно один раз каждые 1, 2, 3 или 4 недели.
Вариант осуществления 47.
Способ по любому из вариантов осуществления 1-46, отличающийся тем, что субъект демонстрирует выживаемость без прогрессирования в течение по меньшей мере около одного месяца, по меньшей мере около 2 месяцев, по меньшей мере около 3 месяцев, по меньшей мере около 4 месяцев, по меньшей мере около 5 месяцев, по меньшей мере около 6 месяцев, по меньшей мере около 7 месяцев, по меньшей мере около 8 месяцев, по меньшей мере около 9 месяцев, по меньшей мере около 10 месяцев, по меньшей мере около 11 месяцев, по меньшей мере около одного года, по меньшей мере около восемнадцати месяцев, по меньшей мере около двух лет, по меньшей мере около трех лет, по меньшей мере около четырех лет или по меньшей мере около пяти лет после введения.
Вариант осуществления 48.
Способ по любому из вариантов осуществления 1-47, отличающийся тем, что субъект демонстрирует общую выживаемость, составляющую по меньшей мере около одного месяца, по меньшей мере
- 7 046134 около 2 месяцев, по меньшей мере около 3 месяцев, по меньшей мере около 4 месяцев, по меньшей мере около 5 месяцев, по меньшей мере около 6 месяцев, по меньшей мере около 7 месяцев, по меньшей мере около 8 месяцев, по меньшей мере около 9 месяцев, по меньшей мере около 10 месяцев, по меньшей мере около 11 месяцев, по меньшей мере около одного года, по меньшей мере около восемнадцати месяцев, по меньшей мере около двух лет, по меньшей мере около трех лет, по меньшей мере около четырех лет или по меньшей мере около пяти лет после введения.
Вариант осуществления 49.
Способ по любому из вариантов осуществления 1-48, отличающийся тем, что субъект демонстрирует частоту объективных ответов, составляющую по меньшей мере около 30%, около 35%, около 40%, около 45%, около 50%, около 55%, около 60%, около 65%, около 70%, около 75%, около 80%, около 85%, около 90%, около 95% или около 100%.
Вариант осуществления 50.
Способ по любому из вариантов осуществления 1-49, отличающийся тем, что опухоль имеет экспрессию PD-L1, составляющую по меньшей мере около 1%, около 5%, около 10%, около 15%, около 20%, около 25%, около 30%, около 35%, около 40%, около 45 % или около 50%.
Вариант осуществления 51.
Способ идентификации субъекта, подходящего для терапии рака, включающий измерение статуса ТМВ образца опухоли от субъекта с использованием платформы, при этом статус ТМВ определяют путем секвенирования генов, связанных с развитием рака, и выбора интронов.
Вариант осуществления 52.
Способ по варианту осуществления 51, отличающийся тем, что терапия рака включает введение субъекту терапевтически эффективного количества антитела или его антигенсвязывающей части, которое специфически связывается с рецептором программируемой смерти-1 (PD-1) и ингибирует активность PD-1 (анти-PD-1 антитело или его антигенсвязывающая часть).
Вариант осуществления 53.
Способ по варианту осуществления 51 или 52, отличающийся тем, что опухоль выбрана из почечноклеточной карциномы, рака яичника, колоректального рака, рака желудочно-кишечного тракта, рака пищевода, рака мочевого пузыря, рака легкого и меланомы.
Вариант осуществления 54.
Способ по любому из вариантов осуществления 1-53, отличающийся тем, что статус ТМВ измеряют с использованием теста FOUNDATIONONE®.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 представлена блок-схема представления распределения пациентов в исследовании (CONSORT diagram, Consolidated Standards of Reporting Trials, Консолидированные стандарты отчетности об испытаниях).
На фиг. 2 показан дизайн исследования.
На фиг. 3 показана выживаемость без прогрессирования (PFS) у пациентов с экспрессией PD-L1, составляющей >5%.
На фиг. 4 показана выживаемость без прогрессирования (PFS) у всех рандомизированных пациентов.
На фиг. 5 показана общая выживаемость (OS) у пациентов с экспрессией PD-L1, составляющей >5%.
На фиг. 6 показана общая выживаемость (OS) у всех рандомизированных пациентов.
На фиг. 7 показана выживаемость без прогрессирования (PFS) у всех рандомизированных пациентов по подгруппам. ECOG PS обозначает Eastern Cooperative Oncology Group performance-status - общее состояние по пациента по шкале, разработанной Восточной онкологической группой.
На фиг. 8 показана общая выживаемость (OS) у всех рандомизированных пациентов по подгруппам. ECOG PS обозначает Eastern Cooperative Oncology Group performance-status - общее состояние по пациента по шкале, разработанной Восточной онкологической группой.
На фиг. 9 показана выживаемость без прогрессирования (PFS) у оцениваемых пациентов с высокой мутационной нагрузкой опухоли (ТМВ).
На фиг. 10 показана выживаемость без прогрессирования (PFS) у подлежащих оценке пациентов с низкой или средней мутационной нагрузкой опухоли (ТМВ).
На фиг. 11 показана общая выживаемость (OS) у подлежащих оценке пациентов с высокой мутационной нагрузкой опухоли (ТМВ).
На фиг. 12 показана общая выживаемость (OS) у подлежащих оценке пациентов с низкой или средней мутационной нагрузкой опухоли (ТМВ).
На фиг. 13 показан анализ опухолевой нагрузки с использованием общего количества экзомных мутаций и панели генов.
На фиг. 14 показана выживаемость без прогрессирования (PFS) у пациентов, оцениваемых на мутационную нагрузку опухоли (ТМВ).
- 8 046134
На фиг. 15 показана общая выживаемость (OS) у пациентов, оцениваемых на мутационную нагрузку опухоли (ТМВ).
На фиг. 16 показана выживаемость без прогрессирования (PFS) в зависимости от тертиля мутационной нагрузки опухоли (ТМВ) в группе, получавшей ниволумаб.
На фиг. 17 показана выживаемость без прогрессирования (PFS) в зависимости от тертиля мутационной нагрузки опухоли (ТМВ) в группе, получавшей химиотерапию.
На фиг. 18 показан анализ связи между мутационной нагрузкой опухоли (ТМВ) и экспрессией PDL1 у подлежащих оценке пациентов.
На фиг. 19 показана общая частота ответов (ORR) в зависимости от мутационной нагрузки опухоли (ТМВ) и экспрессии PD-L1.
На фиг. 20 показан частичный ответ (PR) и полный ответ (CR) в зависимости от мутационной нагрузки опухоли (ТМВ) у подлежащих оценке пациентов.
На фиг. 21 показан экспериментальный дизайн анализа мутационной нагрузки опухоли (ТМВ) в образцах, полученных от 44 пациентов. WES: полноэкзомное секвенирование; F1: секвенирование FOUNDATIONONE®.
На фиг. 22 показана высокая корреляция между мутационной нагрузкой опухоли (ТМВ) по данным секвенирования FOUNDATIONONE® (F1) и по данным полноэкзомного секвенирования (WES). Затененная область представляет границы 95%-ного конфлюэнтного интервала, рассчитанного с использованием метода бутстрэп (квантиль). Горизонтальная пунктирная линия показывает эквивалентный уровень F1 ТМВ (7,64 соматических мутаций на мегаоснование). Вертикальная пунктирная линия показывает произвольное значение WES TMB, принятое равным медиане (148 миссенс-мутаций).
На фиг. 23 представлена схема протокола клинического испытания, направленного на лечение SCLC с использованием анти-PD-1 антитела, например, ниволумаба, монотерапии или комбинированной терапии, содержащей анти-PD-1 антитело, например, ниволумаб, и анти-CTLA-4 антитело, например, ипилимумаб.
На фиг. 24 показана схема, иллюстрирующая способы и схему обработки образцов для поискового анализа ТМВ.
Фиг. 25A-25D являются графическими изображениями выживаемости без прогрессирования (PFS; фиг. 25А и 25С) и общей выживаемости (OS; фиг. 25В и 25D) для субъектов, получавших лечение антиPD-1 антителом, например, ниволумабом, монотерапией (фиг. 25А и 25В) или комбинированной терапией, включающей анти-PD-1 антитело, например, ниволумаб, и анmи-CTLA-4 антитело, например, ипилимумаб (фиг. 25С и 25D). PFS и OS для ITT пациентов и оцениваемых на ТМВ пациентов, перекрываются, как показано (фиг. 25A-25D).
Фиг. 26А-26С являются графическими изображениями распределения ТМВ для субъектов в описанном в настоящем документе клиническом исследовании, направленном на лечение SCLC (фиг. 26А), пула субъектов в исследовании, направленном на лечение SCLC (фиг. 26В) и пула субъектов из предыдущего клинического испытания, направленного на лечение немелкоклеточного рака легкого (фиг. 26С).
Фиг. 27 представляет собой столбчатую диаграмму, показывающую общую частоту ответа (ORR) для всех оцениваемых на ТМВ субъектов, получавших лечение анти-PD-1 антителом, например, ниволумабом, или анти-PD-1 антителом, например, ниволумабом и анти-CTLA-4 антителом, например, ипилимумабом и для тех же субъектов, стратифицированных по статусу ТМВ (низкая, средняя или высокая).
На фиг. 28А-28В представлены графические изображения распределения ТМВ для субъектов, получавших лечение либо анти-PD-1 антителом, например, монотерапию ниволумабом (фиг. 28А), либо комбинированной терапией, включающей анти-PD-1 антитело, например, ниволумаб и анти-CTLA-4 антитело, например, ипилимумаб (фиг. 28В), при этом субъекты стратифицированы по наилучшему общему ответу. CR = полный ответ; PR = частичный ответ; SD = стабильное заболевание; PD = прогрессирующее заболевание; NE = не оценивается.
На фиг. 29А-29В показана выживаемость без прогрессирования (PFS) у субъектов, получавших лечение анти-PD-1 антителом, например, ниволумабом, монотерапией (фиг. 29А) или комбинированной терапией, включающей анти-PD-1 антитело, например, ниволумаб, и анти-CTLA-4 антитело, например ипилимумаб (фиг. 29В), стратифицированных по статусу ТМВ (низкая, средняя или высокая), как указано. Для каждой отобранной группы наблюдается выживаемость без прогрессирования (PFS) в течение одного года.
На фиг. 30А-30В показана общая выживаемость (OS) для субъектов, получавших лечение анти-PD1 антителом, например, монотерапией ниволумабом (фиг. 30А) или комбинированной терапией, включающей анти-PD-1 антитело, например, ниволумаб и анти-CTLA-4 антитело, например, ипилимумаб (фиг. 30В), стратифицированных по статусу ТМВ (низкая, средняя или высокая), как указано. Для каждой отобранной группы наблюдается общая выживаемость (OS) в течение одного года.
На фиг. 31 показан дизайн исследования, направленного на лечение NSCLC. Субъектов распределяли по статусу экспрессии PD-L1, т.е. >1% экспрессии PD-L1 против <экспрессии PD-L1. Затем субъектов в каждой группе распределяли по трем группам (1:1:1), получающим (i) анти-PD-1 антитело (напри
- 9 046134 мер, ниволумаб) в дозе 3 мг/кг q2Q и анти-СТЬА-4 антитело, например, ипилимумаб, в дозе ' мг/кг q6W (n = 396 или n = 187); (ii) химиотерапию в зависимости от гистологии (n = 397 или n = 186) и (iii) антиPD-1 антитело, например, ниволумаб, отдельно в постоянной дозе 240 мг q2W (n = 396 или n = 177). Субъектов, которые получали химиотерапию в зависимости от гистологии, дополнительно стратифицировали по ее статусу, т.е. плоскоклеточный (SQ) NSCLC или неплоскоклеточный (NSQ) NSCLC. Субъекты с NSQ NSCLC, которые проходили химиотерапии, получали пеметрексед (500 мг/м2) + цисплатин (75 мг/м2) или карбоплатин (AUC 5 или 6), Q3W в течение <4 циклов, с необязательной поддерживающей терапией после химиотерапии пеметрекседом (500 мг/м2) или поддерживающей терапией комбинацией ниволумаб (360 мг Q3W) + пеметрексед (500 мг/м2) после ниволумаба + химиотерапии. Субъекты с SQ NSCLC, которые проходили химиотерапию, получали гемцитабин (1000 или 1250 мг/м2) + цисплатин (75 мг/м2), или гемцитабин (1000 мг/м2) + карбоплатин (AUC 5), Q3W в течение <4 циклов. Со-первичный анализ ТВМ проводили в подгруппе пациентов, рандомизированных на получение ниволумаба + ипилимумаба или химиотерапии, которые имели оцениваемую ТМВ > 10 мутаций/Mb.
На фиг. 32 показана диаграмма рассеяния ТМВ и экспрессии PD-L1 у всех оцениваемых на ТМВ пациентов. По оси Y показано количество мутаций на мегабазу, и по оси X показана экспрессия PD-L1. Символы (точки) на диаграмме рассеяния могут представлять множество точек данных, особенно для пациентов с экспрессией PD-L1
На фиг. 33А показана выживаемость без прогрессирования при лечении анти-PD-1 антителом (например, ниволумабом) и ηη™^Τ6Α-4 антителом (например, ипилимумабом) по сравнению с химиотерапией у всех рандомизированных пациентов. С1 обозначает доверительный интервал; HR обозначает отношение рисков. На фиг. 33В показана выживаемость без прогрессирования при лечении анти-PD-1 антителом (например, ниволумабом) и анти-CTLA-4 антителом (например, ипилимумабом) по сравнению с химиотерапией у оцениваемых на ТМВ пациентов.
На фиг. 34А показана выживаемость без прогрессирования при лечении анти-PD-1 антителом (например, ниволумабом) и анти-CTLA-4 антителом (например, ипилимумабом) (Nivo + Ipi) по сравнению с химиотерапией (Chemo) у пациентов с ТМВ >10 мутаций/Mb. 1-год PFS = выживаемость без прогрессирования в течение одного года; *95% CI, от 0,43 до 0,77. На фиг. 34В показана длительность ответа на лечение анти-PD-1 антителом (например, ниволумабом) и анmи-CTLA-4 антителом (например, ипилимумабом) (Nivo + Ipi) по сравнению с химиотерапией (Chemo) у пациентов с ТМВ >10 мутаций/Mb. DOR: длительность ответа; медиана, DOR, мес.: медиана месяцев длительности ответа; 1 год DOR: длительность ответа в течение одного года.
На фиг. 35 показана выживаемость без прогрессирования при лечении анти-PD-1 антителом (например, ниволумабом) и анти-CTLA-4 антителом (например, ипилимумабом) по сравнению с химиотерапией у пациентов с ТМВ <10 мутаций/Mb.
На фиг. 36А показаны анализы по подгруппам выживаемости без прогрессирования у пациентов с ТМВ >10 мутаций/Mb при экспрессии PD-L1 > 1%. PFS (%): процент выживаемости без прогрессирования. На фиг. 36В показан анализ по подгруппам выживаемости без прогрессирования у пациентов с ТМВ >10 мутаций/Mb при экспрессии PD-L1 <1%. На фиг. 36С показан анализ по подгруппам выживаемости без прогрессирования у пациентов с ТМВ >10 мутаций/Mb и гистологией плоскоклеточной опухоли. На фиг. 36D показаны анализы по подгруппам выживаемости без прогрессирования у пациентов с ТМВ >10 мутаций/Mb и гистологией неплоскоклеточной опухоли. На фиг. 36Е показаны характеристики выбранных подгрупп.
На фиг. 37 показана выживаемость без прогрессирования при лечении монотерапией анти-PD-1 антителом (например, ниволумабом) по сравнению с химиотерапией у пациентов с ТМВ >13 мутаций/Mb и экспрессией PD-L1 в опухоли >1%. 95%-ный Cl составляет 0,95 (0,64, 1,4).
На фиг. 38 показана выживаемость без прогрессирования при лечении анти-PD-1 антителом (например, ниволумабом) и анти-CTLA-4 антителом (например, ипилимумабом) по сравнению с монотерапией анти-PD-1 антителом (например, ниволумабом) и химиотерапией у пациентов с ТМВ >10 мутаций/Mb и экспрессией PD-L1 в опухоли >1%. 95%-ный CI составляет 0,62 (0,44, 0,88) для ниволумаба + ипилимумаба по сравнению с химиотерапией.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к способам лечения больного раком пациента с опухолью, имеющей статус высокой ТМВ, включающим проведение у пациента иммунотерапии. В некоторых вариантах осуществления иммунотерапия включает антитело или его антигенсвязывающий фрагмент. В определенных вариантах осуществления иммунотерапия включает анти-PD-1 антитело или его антигенсвязывающую часть, либо αнтu-PD-L1 антитело или его антигенсвязывающую часть. Настоящее изобретение относится также к способу идентификации больного раком пациента, подходящего для иммунотерапевтического лечения, например, лечения aнтu-PD-1 антителом или его антигенсвязывающей частью, включающему измерение статуса ТМВ биологического образца от пациента.
Термины
Для того, чтобы настоящее изобретение можно было бы легче понять, сначала определяются неко
- 10 046134 торые термины. Как используется в данной заявке, если иного не оговорено в настоящем документе, каждый из следующих терминов должен пониматься в значении, указанном ниже. Дополнительные определения приведены по тексту всей заявки.
Введение относится к физическому введению субъекту композиции, содержащей терапевтический агент, с использованием любого из различных способов и систем доставки, известных специалистам в данной области. Предпочтительные пути введения для иммунотерапии, например, анти-PD-1 антителом или анти-PD-LT антителом, включают внутривенный, внутримышечный, подкожный, внутрибрюшинный, спинальный или другие парентеральные пути введения, например, путем инъекции или инфузии. Выражение парентеральное введение, используемое в настоящем документе, означает режимы введения, отличные от энтерального и местного введения, как правило, путем инъекции, и включает, без ограничения, внутривенную, внутримышечную, внутриартериальную, интратекальную, внутрилимфатическую, внутриочаговую, внутрикапсулярную, интраорбитальную, внутрисердечную, внутрикожную, внутрибрюшинную, транстрахеальную, подкожную, субкутикулярную, внутрисуставную, субкапсулярную, субарахноидальную, интраспинальную,эпидуральную и внутригрудинную инъекцию и инфузию, а также in vivo электропорацию. Другие непарентеральные пути включают пероральный, местный, эпидермальный или мукозальный путь введения, например, интраназально, вагинально, ректально, сублингвально или местно. Введение может быть также выполнено, например, один раз, множество раз и/или в течение одного или более длительных периодов времени.
Неблагоприятное событие (АЕ), как использовано в настоящем документе, означает любой неблагоприятный и обычно непредвиденный или нежелательный признак (включая отклоняющиеся от нормы лабораторных показатели), симптом или заболевание, связанное с применением терапевтического лечения. Например, неблагоприятное событие может быть связано с активацией иммунной системы или экспансией клеток иммунной системы (например, Т-клеток) в ответ на лечение. Медицинское лечение может иметь одно или несколько связанных неблагоприятных событий, и каждое неблагоприятное событие может иметь один и тот же или различный уровень тяжести. Ссылка на способы, способные изменять неблагоприятные события, означает схему лечения, которая уменьшает частоту и/или тяжесть одного или нескольких неблагоприятных событий (АЕ), ассоциированных с применением другой схемы лечения.
Термин антитело (Ab) включает, без ограничения, гликопротеиновый иммуноглобулин, который специфически связывается с антигеном и содержит по меньшей мере две тяжелые (Н) цепи и две легкие (L) цепи, связанные между собой дисульфидными связями, или его антигенсвязывающую часть. Каждая Н-цепь содержит вариабельную область тяжелой цепи (сокращенно называемую в настоящем документе как VH) и константную область тяжелой цепи. Константная область тяжелой цепи состоит из трех константных доменов, CH1, CH2 и CH3. Каждая легкая цепь содержит вариабельную область легкой цепи (сокращенно называемую в настоящем документе как VL) и константную область легкой цепи. Константная область легкой цепи содержит один константный домен, CL. Области VH и VL могут быть дополнительно подразделены на области гипервариабельности, называемые областями, определяющими комплементарность (CDR), перемежающиеся с областями, которые являются более консервативными, называемыми каркасными областями (FR). Каждая VH и VL состоит из трех CDR и четырех FR, расположенных от амино-конца к карбокси-концу в следующем порядке: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 и FR4. Вариабельные области тяжелой и легкой цепей содержат связывающий домен, который взаимодействует с антигеном. Константные области антител могут опосредовать связывание иммуноглобулина с тканями хозяина или факторами, включая различные клетки иммунной системы (например, эффекторные клетки) и первый компонент (C1q) классической системы комплемента.
Иммуноглобулин может происходить из любого из широко известных изотипов, включая, но без ограничения, IgA, секреторный IgA, IgG и IgM. Подклассы IgG также хорошо известны специалистам в данной области и включают, но без ограничения, IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4 человека. Изотип относится к классу или подклассу антитела (например, IgM или IgG1), который кодируется генами константной области тяжелой цепи. Термин антитело включает, в качестве примера, как природные, так и не встречающиеся в природе антитела; моноклональные и поликлональные антитела; химерные и гуманизированные антитела; человеческие или нечеловеческие антитела; полностью синтетические антитела; и одноцепочечные антитела. Нечеловеческое антитело может быть гуманизировано рекомбинантными способами для уменьшения его иммуногенности у человека. Там, где не указано, и если из контекста не следует иное, термин антитело также включает антигенсвязывающий фрагмент или антигенсвязывающую часть любого из вышеупомянутых иммуноглобулинов, и включает моновалентный и двухвалентный фрагмент или часть, и одноцепочечное антитело.
Выделенное антитело относится к антителу, которое по существу не содержит других антител, имеющих отличающиеся антигенные специфичности (например, выделенное антитело, которое специфически связывается с PD-1, является, по существу, свободным от антител, которые специфически связывают антигены, отличные от PD-1). Однако выделенное антитело, которое специфически связывает PD-1, может иметь перекрестную реактивность с другими антигенами, такими как молекулы PD-1 из других видов. Более того, выделенное антитело может быть по существу свободным от другого клеточ
- 11 046134 ного материала и/или химических веществ.
Термин моноклональное антитело (mAb) относится к не встречающемуся в природе препарату молекул антител единого молекулярного состава, то есть молекул антител, чьи первичные последовательности являются по существу идентичными, и который проявляет единственную специфичность связывания и аффинность в отношении конкретного эпитопа. Моноклональное антитело является примером выделенного антитела. Моноклональные антитела могут быть получены гибридомными, рекомбинантными, трансгенными или другими способами, известными специалистам в данной области.
Термин человеческое антитело (HuMAb) относится к антителу, имеющему вариабельные области, в которых как каркасные, так и CDR-области получены из последовательностей иммуноглобулина зародышевой линии человека. Кроме того, если антитело содержит константную область, то константная область также получена из последовательностей иммуноглобулина зародышевой линии человека. Человеческие антитела по изобретению могут включать аминокислотные остатки, не кодируемые последовательностями иммуноглобулина зародышевой линии человека (например, мутации, введенные случайным или сайт-специфическим мутагенезом in vitro или путем соматической мутации in vivo). Однако, термин человеческое антитело, используемый в настоящем документе, не предназначен для включения антител, в которых CDR-последовательности, полученные из зародышевой линии других видов млекопитающих, таких как мышь, были привиты на каркасные последовательности человека. Термины человеческое антитело и полностью человеческое антитело используются в качестве синонимов.
Гуманизированное антитело относится к антителу, в котором некоторые, большинство или все аминокислоты вне CDR-областей нечеловеческого антитела замещены соответствующими аминокислотами, происходящими из человеческих иммуноглобулинов. В одном из вариантов осуществления гуманизированной формы антитела некоторые, большинство или все аминокислоты вне CDR-областей замещены аминокислотами из иммуноглобулинов человека, в то время как некоторые, большинство или все аминокислоты в одной или более CDR-областей остаются неизменными. Небольшие добавления, делеции, вставки, замены или модификации аминокислот допустимы до тех пор, пока они не аннулируют способность антитела связываться с конкретным антигеном. Гуманизированное антитело сохраняет антигенную специфичность, аналогичную таковой исходного антитела.
Химерное антитело относится к антителу, в котором вариабельные области получены из одного вида и константные области получены из другого вида, например, антитело, в котором вариабельные области получены из мышиного антитела и константные области получены из человеческого антитела.
Анти-антиген антитело относится к антителу, которое специфически связывается с антигеном. Например, ант'и-PD-]. антитело специфически связывается с PD-1.
Термин антигенсвязывающая часть антитела (также называемая антигенсвязывающий фрагмент) относится к одному или более фрагментам антитела, которые сохраняют способность специфически связываться с антигеном, связывающимся целым антителом.
Рак относится к обширной группе различных заболеваний, характеризующихся неконтролируемым ростом аномальных клеток в организме. Нерегулируемое деление и рост клеток приводит к образованию злокачественных опухолей, которые вторгаются в соседние ткани, а также могут метастазировать в отдаленные части тела через лимфатическую систему или кровоток.
Термин иммунотерапия относится к лечению субъекта, пораженного заболеванием или имеющего риск заражения или страдающего рецидивом заболевания, способом, включающим индуцирование, усиление, подавление или иным образом модифицирование иммунного ответа. Лечение или терапия субъекта относится к любому типу выполняемого вмешательства или процесса, или введения активного агента субъекту с целью обращения вспять, облегчения, ослабления, ингибирования, замедления или предупреждения возникновения, прогрессирования, развития, тяжести или рецидива симптома, осложнения или состояния, или биохимических показателей, связанных с заболеванием.
Термин программируемая смерть-] (PD-]) относится к рецептору, ингибирующему иммунную систему, принадлежащему к семейству CD28. PD-1 экспрессируется преимущественно на ранее активированных Т-клетках in vivo и связывается с двумя лигандами, PD-L1 и PD-L2. Используемый в настоящем документе термин PD-1 включает человеческий PD-1 (hPD-1), варианты, изоформы и видовые гомологи hPD-1, и его аналоги, имеющие по меньшей мере один общий эпитоп с hPD-1. Полная последовательность hPD-1 может быть найдена под номером доступа GenBank Accession No. U64863.
Лиганд-1 программируемой смерти (PD-L1) является одним из двух присутствующих на клеточной поверхности гликопротеиновых лигандов для PD-1 (другой представляет собой PD-L2), который понижающе регулирует активацию Т-клеток и секрецию цитокинов после связывании с PD-1. Используемый в настоящем документе термин PD-L1 включает человеческий PD-L1 (hPD-L1), варианты, изоформы и видовые гомологи hPD-L1 и аналоги, имеющие по меньшей мере один общий эпитоп с hPD-L1. Полная последовательность hPD-L1 может быть найдена под номером доступа GenBank Accession No. Q9NZQ7.
Субъект включает человека или любое животное, отличное от человека. Термин животное, отличное от человека включает, но без ограничения, позвоночных, таких как нечеловеческие приматы, овцы, собаки, и грызунов, таких как мыши, крысы и морские свинки. В предпочтительных вариантах
- 12 046134 осуществления субъектом является человек. Термины субъект и пациент используются в настоящем документе взаимозаменяемо.
Использование термина постоянная доза в отношении способов и доз изобретения означает дозу, вводимую пациенту вне зависимости от веса или площади поверхности тела (BSA) пациента. Таким образом, постоянная доза представлена не в виде дозы мг/кг, а в виде абсолютного количества агента (например, анти-PD-1 антитела). Например, человек весом 60 кг и человек весом 100 кг будут получать одинаковую дозу антитела (например, 240 мг анти-PD-1 антитела).
Использование термина постоянная доза в отношении способа по изобретению означает, что два или более антител в единой композиции (например, анти-PD-1 антитело и анти-CTLA-4 антитело) присутствуют в этой композиции в определенных (фиксированных) соотношениях. В некоторых вариантах осуществления постоянная доза основана на весе (например, мг) антител. В некоторых вариантах осуществления постоянная доза основана на концентрации (например, мг/мл) антител. В некоторых вариантах осуществления соотношение составляет по меньшей мере около 1:1, около 1:2, около 1:3, около 1:4, около 1:5, около 1:6, около 1:7, около 1:8, около 1:9, около 1:10, около 1:15, около 1:20, около 1:30, около 1:40, около 1:50, около 1:50, около 1:60, около 1:70, около 1:80, около 1:90, около 1:100, около 1:120, около 1:140, около 1:160, около 1:180, около 1:200, около 200:1, около 180:1, около 160:1, около 140:1, около 120:1, около 100:1, около 90:1, около 80:1, около 70:1, около 60:1, около 50:1, около 40:1, около 30:1, около 20:1, около 15:1, около 10:1, около 9:1, около 8:1, около 7:1, около 6:1, около 5:1, около 4:1, около 3:1 или приблизительно 2:1 мг первого антитела (например, анти-PD-1 антитела) на мг второго антитела (например, анти-CTLA-4 антитела). Например, соотношение 3:1 анти-PD-1 антитела и антиCTLA 4-антитела может означать, что флакон может содержать около 240 мг анти-PD-1 антитела и 80 мг анти-CTLA-4 антитела, или около 3 мг/мл анти-PD-1 антитела и 1 мг/мл анти-CTLA-4 антитела.
Термин доза на основании веса, как упоминается в настоящем документе, означает, что доза, вводимая пациенту, рассчитывается на основании веса пациента. Например, когда пациенту весом 60 кг требуется 3 мг/кг анти-PD-1 антитела, можно рассчитать и использовать для введения подходящее количество анги-PD-1 антитела (то есть 180 мг).
Терапевтически эффективное количество или терапевтически эффективная доза лекарственного средства или терапевтического агента представляет собой любое количество лекарственного средства, которое при использовании отдельно или в комбинации с другим терапевтическим агентом защищает субъекта от возникновения заболевания или способствует регрессии заболевания, что подтверждается уменьшением выраженности симптомов заболевания, увеличением частоты и продолжительности бессимптомных периодов заболевания, или предотвращением ухудшения или инвалидности вследствие заболевания. Способность терапевтического агента содействовать регрессии заболевания может быть оценена с использованием различных способов, известных специалисту в данной области, например, у людей в ходе клинических испытаний, в животных модельных системах, прогнозирующих эффективность в организме человека, или путем анализа активности данного агента в анализах in vitro.
В качестве примера, противораковый агент способствует регрессии рака у субъекта. В предпочтительных вариантах осуществления терапевтически эффективное количество лекарственного средства способствует регрессии рака до точки устранения рака. Содействие регрессии рака означает, что введение эффективного количества лекарственного средства, отдельно или в комбинации с противоопухолевым агентом, приводит к снижению роста или размера опухоли, некрозу опухоли, уменьшению тяжести по меньшей мере одного симптома заболевания, увеличению частоты и продолжительности бессимптомных периодов заболевания или предотвращению ухудшения или инвалидности вследствие недуга заболевания. Кроме того, термины эффективный и эффективность в отношении лечения включают как фармакологическую эффективность, так и физиологическую безопасность. Фармакологическая эффективность относится к способности лекарственного средства содействовать регрессии рака у пациента. Физиологическая безопасность относится к уровню токсичности или других нежелательных физиологических эффектов на клеточном уровне, на уровне органа и/или организма (неблагоприятные события) в результате введения лекарственного средства.
В качестве примера для лечения опухолей, терапевтически эффективное количество противоракового агента может ингибировать рост клеток или рост опухоли по меньшей мере на около 20%, более предпочтительно по меньшей мере на около 40%, еще более предпочтительно по меньшей мере на около 60% и еще более предпочтительно по меньшей мере на около 80% по сравнению с субъектами, не получавшими лечение. В других предпочтительных вариантах осуществления изобретения регрессия опухоли может наблюдаться и продолжаться в течение периода, составляющего по меньшей мере около 20 дней, более предпочтительно по меньшей мере около 40 дней или даже более предпочтительно по меньшей мере около 60 дней. Несмотря на такие окончательные измерения терапевтической эффективности, оценка препаратов иммунотерапии также должна делать поправку паттерны иммунозависимого ответа.
Иммунный ответ является таким, как понимается в данной области, и в целом относится к биологическому ответу у позвоночного на чужеродные агенты или аномальные, например, злокачественные клетки, при этом ответ защищает организм от этих агентов и вызываемых ими заболеваний. Иммунный ответ опосредуется действием одной или более клеток иммунной системы (например, Т-лимфоцита, В
- 13 046134 лимфоцита, естественной клетки-киллера (NK), макрофага, эозинофила, тучной клетки, дендритной клетки или нейтрофила) и растворимых макромолекул, продуцируемых любой из этих клеток или печенью (включая антитела, цитокины и комплемент), что приводит к селективному направленному воздействию, связыванию с инвазивными патогенами, клетками или тканями, инфицированными патогенами, злокачественными или другими аномальными клетками, их повреждению, разрушению и/или выведению из организма позвоночного, или, в случаях аутоиммунных заболеваний или патологического воспаления, нормальных человеческих клеток или тканей. Иммунный ответ включает, например, активацию или ингибирование Т-клетки, например, эффекторной Т-клетки, клетки Th, CD4+-Т-клетки, CD8+-Т-клетки или Treg-клетки, или активацию или ингибирование любой другой клетки иммунной системы, например, NK-клетки.
Паттерн иммунозависимого ответа относится к клинической картине ответа, часто наблюдаемой у онкологических пациентов, получавших иммунотерапевтические препараты, которые оказывают противоопухолевое действие путем индукции специфических по отношению к раку иммунных ответов или путем модификации нативных иммунных процессов. Паттерн такого ответа характеризуется благоприятным терапевтическим эффектом, который следует за первоначальным увеличением опухолевой массы или появлением новых поражений, что, при оценке традиционных химиотерапевтических средств, классифицировалось бы как прогрессирование заболевания и было бы синонимом неэффективности лекарственного средства. Соответственно, надлежащая оценка иммунотерапевтических агентов может потребовать долгосрочного мониторинга воздействия данных агентов на целевое заболевание.
Термин иммуномодулятор или иммунорегулятор относится к агенту, например, агенту, нацеленному на компонент сигнального пути, который может быть вовлечен в модулирование, регулирование или модифицирование иммунного ответа. Модулирование, регулирование или модифицирование иммунного ответа относится к любому изменению в клетки иммунной системы или в активности такой клетки (например, эффекторной Т-клетки, такой как клетка Th1). Такое модулирование включает стимуляцию или супрессию иммунной системы, которая может проявляться увеличением или уменьшением числа различных типов клеток, увеличением или уменьшением активности этих клеток или любых других изменений, которые могут произойти в иммунной системе. Были идентифицированы как ингибирующие, так и стимулирующие иммуномодуляторы, некоторые из которых, возможно, характеризуются улучшенной функцией в микроокружении опухоли. В некоторых вариантах осуществления иммуномодулятор нацелен на молекулу на поверхности Т-клетки. Иммуномодулирующая мишень или иммунорегулирующая мишень представляет собой молекулу, например, молекулу клеточной поверхности, которая является мишенью для связывания и активность которой изменяется в результате связывания вещества, агента, фрагмента, соединения или молекулы. Иммуномодулирующие мишени включают, например, рецепторы на поверхности клетки (иммуномодулирующие рецепторы) и лиганды рецепторов (иммуномодулирующие лиганды).
Иммунотерапия относится к лечению субъекта, пораженного или имеющего риск заражения заболеванием, или испытания повторения заболевания, с помощью способа, включающего индукцию, усиление, подавление или иную модификацию иммунной системы или иммунного ответа. В определенных вариантах осуществления иммунотерапия включает введение антитела субъекту. В других вариантах осуществления иммунотерапия включает введение малой молекулы субъекту. В других вариантах осуществления иммунотерапия включает введение цитокина или его аналога, варианта или фрагмента.
Иммуностимулирующая терапия или иммуностимуляторная терапия относится к терапии, которая приводит к увеличению (индукции или усилению) иммунного ответа у субъекта, например, для лечения рака.
Потенцирование эндогенного иммунного ответа означает повышение эффективности или активности существующего иммунного ответа у субъекта. Это увеличение эффективности и активности может быть достигнуто, например, путем преодоления механизмов, которые подавляют эндогенный иммунный ответ хозяина, или с помощью стимулирующих механизмов, которые повышают эндогенный иммунный ответ хозяина.
Терапевтически эффективное количество лекарственного средства включает профилактически эффективное количество, которое представляет собой любое количество лекарственного средства, которое при введении отдельно или в комбинации с противоопухолевым агентом субъекту, имеющему риск развития рака (например, субъекту, имеющему предраковое состояние) или страдающему рецидивом рака, тормозит развитие или рецидив рака. В предпочтительных вариантах осуществления профилактически эффективное количество предотвращает развитие или рецидив рака. Ингибирование развития или рецидива рака означает либо уменьшение вероятности развития или рецидива рака, либо полное предупреждение развития или рецидива рака.
Используемый в настоящем документе термин мутационная нагрузка опухоли (ТМВ) относится к количеству соматических мутаций в геноме опухоли и/или количеству соматических мутаций на участок генома опухоли. Варианты зародышевой линии (унаследованные) исключаются при определении ТМВ, так как иммунная система имеет более высокую вероятность распознавать их как собственные. Выражение tumor mutation burden (мутационная нагрузка опухоли) (ТМВ) можно также использовать взаимо
- 14 046134 заменяемо с выражением tumor mutation load (мутационная нагрузка опухоли), tumor mutational burden (мутационная нагрузка опухоли) или tumor mutational load (мутационная нагрузка опухоли).
Мутационная нагрузка опухоли (ТМВ) относится к генетическому анализу генома опухоли и, таким образом, может быть измерена путем применения способов секвенирования, хорошо известных специалистам в данной области. ДНК опухоли можно сравнить с ДНК из нормальной ткани подобранных пациентов для устранения мутаций или полиморфизмов зародышевой линии.
В некоторых вариантах осуществления ТМВ определяют путем секвенирования ДНК опухоли с использованием высокопроизводительного метода секвенирования, например, секвенирования следующего поколения (NGS) или способа на основе NGS. В некоторых вариантах осуществления способ на основе NGS выбран из полногеномного секвенирования (WGS), полноэкзомного секвенирования (WES) или комплексного геномного профилирования (CGP) панелей генов рака, например, клинические тесты FOUNDATIONONE® CDX™ и MSK-IMPACT. В некоторых вариантах осуществления ТМВ, как используется в настоящем документе, относится к количеству соматических мутаций на мегабазу (Mb) секвенированной ДНК. В одном варианте осуществления ТМВ измеряют с использованием общего количества несинонимических мутаций, например, миссенс-мутации (то есть изменения конкретной аминокислоты в белке) и/или нонсенс-мутации (вызывающей преждевременную терминацию и, таким образом, усечению последовательности белка), идентифицированных путем нормализации подобранной опухоли с образцами зародышевой линии, чтобы исключить любые наследственные генетические изменения зародышевой линии. В другом варианте осуществления ТМВ измеряют с использованием общего количества миссенсмутаций в опухоли. Для измерения ТМВ требуется достаточное количество образца. В одном варианте осуществления для измерения используют образец ткани (например, минимум 10 препаратов). В некоторых вариантах осуществления ТМВ представлена в виде NsM на мегабазу (NsM/Mb). 1 мегабаза представляет 1 миллион оснований.
Статус ТМВ может представлять собой числовое значение или относительную величину, например, высокая, средняя или низкая; в пределах самого высокого квантиля или в пределах верхнего тертиля эталонного набора.
Используемый в настоящем документе термин высокая ТМВ относится к количеству соматических мутаций в геноме опухоли, превышающее количество соматических мутаций, которое является нормальным или средним. В некоторых вариантах осуществления ТМВ имеет балл, равный по меньшей мере 210, по меньшей мере 215, по меньшей мере 220, по меньшей мере 225, по меньшей мере 230, по меньшей мере 235, по меньшей мере 240, по меньшей мере 245, по меньшей мере 250, по меньшей мере 255, по меньшей мере 260, по меньшей мере 265, по меньшей мере 270, по меньшей мере 275, по меньшей мере 280, по меньшей мере 285, по меньшей мере 290, по меньшей мере 295, по меньшей мере 300, по меньшей мере 305, по меньшей мере 310, по меньшей мере 315, по меньшей мере 320, по меньшей мере 325, по меньшей мере 330, по меньшей мере 335, по меньшей мере 340, по меньшей мере 345, по меньшей мере 350, по меньшей мере 355, по меньшей мере 360, по меньшей мере 365, по меньшей мере 370, по меньшей мере 375, по меньшей мере 380, по меньшей мере 385, по меньшей мере 390, по меньшей мере 395, по меньшей мере 400, по меньшей мере 405, по меньшей мере 410, по меньшей мере 415, по меньшей мере 420, по меньшей мере 425, по меньшей мере 430, по меньшей мере 435, по меньшей мере 440, по меньшей мере 445, по меньшей мере, 450, по меньшей мере, 455, по меньшей мере, 460, по меньшей мере, 465, по меньшей мере, 470, по меньшей мере, 475, по меньшей мере, 480, по меньшей мере, 485, по меньшей мере, 490, по меньшей мере, 495 или по меньшей мере 500; в других вариантах осуществления высокая ТМВ имеет балл, равный по меньшей мере 221, по меньшей мере 222, по меньшей мере 223, по меньшей мере 224, по меньшей мере 225, по меньшей мере 226, по меньшей мере 227, по меньшей мере 228, по меньшей мере 229, по меньшей мере 230, по меньшей мере 231, по меньшей мере 232, по меньшей мере 233, по меньшей мере 234, по меньшей мере 235, по меньшей мере 236, по меньшей мере 237, по меньшей мере 238, по меньшей мере 239, по меньшей мере 239, по меньшей мере 240, по меньшей мере 241, по меньшей мере 242, по меньшей мере 243, по меньшей мере 244, по меньшей мере 245, по меньшей мере 246, по меньшей мере 247, по меньшей мере 248, по меньшей мере 249 или по меньшей мере 250; и, в конкретном варианте осуществления, высокая ТМВ имеет балл, равный по меньшей мере 243. В других вариантах осуществления высокая ТМВ относится к ТМВ в пределах самого высокого квантиля эталонного значения ТМВ. Например, всех субъектов с поддающимися оценке данными по ТМВ группировали в соответствии с распределением квантиля ТМВ, то есть субъектов распределяли в порядке от самого высокого до самого низкого количества генетических изменений и разделяли на определенное количество групп. В одном варианте осуществления всех субъектов с поддающимися оценке данными по ТМВ распределяли и разделяли на три части, и высокая ТМВ находится в верхнем тертиле эталонного значения ТМВ. В конкретном варианте осуществления границы тертиля представляют собой 0<100 генетических изменений; от 100 до 243 генетических изменений; и >243 генетических изменений. Следует понимать, что после распределения субъекты с поддающимися оценке данными по ТМВ могут быть разделены на любое количество групп, например квартили, квинтили и т.д. В некоторых вариантах осуществления высокая ТМВ относится к ТМВ, составляющей по меньшей
- 15 046134 мере около 20 мутаций/опухоль, по меньшей мере около 25 мутаций/опухоль, по меньшей мере около 30 мутаций/опухоль, по меньшей мере около 35 мутаций/опухоль, по меньшей мере около 40 мутаций/опухоль, по меньшей мере около 45 мутаций/опухоль, по меньшей мере около 50 мутаций/опухоль, по меньшей мере около 55 мутаций/опухоль, по меньшей мере около 60 мутаций/опухоль, по меньшей мере около 65 мутаций/опухоль, по меньшей мере около 70 мутаций/опухоль, по меньшей мере около 75 мутаций/опухоль, по меньшей мере около 80 мутаций/опухоль, по меньшей мере около 85 мутаций/опухоль, по меньшей мере около 90 мутаций/опухоль, по меньшей мере около 95 мутаций/опухоль или по меньшей мере около 100 мутаций/опухоль. В некоторых вариантах осуществления высокая ТМВ относится к ТМВ, составляющей по меньшей мере около 105 мутаций/опухоль, по меньшей мере около 110 мутаций/опухоль, по меньшей мере около 115 мутаций/опухоль, по меньшей мере около 120 мутаций/опухоль, по меньшей мере около 125 мутаций/опухоль, по меньшей мере около 130 мутации/опухоль, по меньшей мере около 135 мутаций/опухоль, по меньшей мере около 140 мутаций/опухоль, по меньшей мере около 145 мутаций/опухоль, по меньшей мере около 150 мутаций/опухоль, по меньшей мере около 175 мутаций/опухоль или по меньшей мере около 200 мутаций/опухоль. В определенных вариантах осуществления опухоль, имеющая высокую ТМВ, имеет по меньшей мере около 100 мутаций/опухоль.
Высокая ТМВ может также упоминаться как количество мутаций на мегабазу секвенированного генома, например, измеренное с помощью мутационного анализа, например, теста FOUNDATIONONE® CDX™. В одном варианте осуществления высокая ТМВ относится к по меньшей мере около 9, по меньшей мере около 10, по меньшей мере около 11, по меньшей мере около 12, по меньшей мере около 13, по меньшей мере около 14, по меньшей мере около 15, по меньшей мере около 16, по меньшей мере около 17, по меньшей мере около 18, по меньшей мере около 19 или по меньшей мере около 20 мутациям на мегабазу генома, по данным измерения с помощью теста FOUNDATIONONE® CDX™. В конкретном варианте осуществления термин высокая ТМВ относится по меньшей мере к 10 мутациям на мегабазу генома, секвенированного с помощью теста FOUNDATIONONE® CDX™.
Используемый в настоящем документе термин средняя ТМВ относится к количеству соматических мутаций в геноме опухоли, которое равно или приблизительно равно количеству соматических мутаций, которое является нормальным или средним, и термин низкая ТМВ относится к количеству соматических мутаций в геноме опухоли, которое меньше количества соматических мутаций, которое является нормальным или средним. В конкретном варианте осуществления высокая ТМВ имеет балл, равный по меньшей мере 243, средняя ТМВ имеет балл в диапазоне от 100 до 242, и низкая ТМВ имеет балл, равный меньше 100 (или от 0 до 100). Средняя или низкая ТМВ относится к менее чем 9 мутациям на мегабазу секвенированного генома, например, по данным измерения с помощью теста FOUNDATIONONE® CDX™.
Термин эталонное значение ТМВ, как упоминается в настоящем документе, может представлять собой значение ТМВ, показанное в табл. 9.
В некоторых вариантах осуществления статус ТМВ может коррелировать со статусом курения. В частности, субъекты, которые курят на текущий момент или являются бывшими курильщиками, часто имеют больше генетических изменений, например, миссенс-мутаций, чем субъекты, которые никогда не курят (курили).
Опухоль с высокой ТМВ может также иметь высокую неоантигенную нагрузку. Используемый в настоящем документе термин неоантиген относится к вновь образованному антигену, который ранее не распознавался иммунной системой. Неоантиген может представлять собой белок или пептид, который иммунная система распознает как чужеродный (или не свой). Транскрипция гена в геноме опухоли, несущем соматическую мутацию, приводит к образованию мутированной мРНК, которая при трансляции вызывает образование мутированного белка, который затем процессируется и транспортируется в просвет ER и связывается с комплексом МНС класса I, способствуя распознаванию Т-клетками неоантигена. Распознавание неоантигена может способствовать активации Т-клеток, клональной экспансии и дифференцировке в эффекторные Т-клетки и Т-клетки памяти. Неоантигенная нагрузка может коррелировать с ТМВ. В некоторых вариантах осуществления ТМВ оценивают в качестве биомаркера для измерения неоантигенной нагрузки опухоли. Статус ТМВ опухоли можно использовать в качестве фактора, отдельно или в сочетании с другими факторами, для определения вероятности получения пациентом благоприятного эффекта от конкретного противоракового агента или типа лечения или терапии, например, иммуноонкологических агентов, например, анти-PD-1 антитела или его антигенсвязывающей части, или антиPD-L1 антитела или его антигенсвязывающей части. В одном варианте осуществления статус высокой ТМВ (или высокая ТМВ) указывает на повышенную вероятность получения благоприятного эффекта от иммуноонкологии и, таким образом, может быть использован для выявления пациентов, которые с большей долей вероятности будут получать благоприятный эффект от терапии анти-PD-1 антителом или его антигенсвязывающей частью. Аналогично, опухоли с высокой неоантигенной нагрузкой опухоли и высокой ТМВ с большей вероятностью будут иммуногенными, чем опухоли с низкой неоантигенной нагрузкой и низкой ТМВ. Кроме того, опухоли с высокой неоантигенной нагрузкой/высокой ТМВ с
- 16 046134 большей вероятностью будут распознаваться иммунной системой как не свои, таким образом, вызывая иммуноопосредованный противоопухолевый ответ. В одном варианте осуществления статус высокой ТМВ и высокая неоантигенная нагрузка указывают на повышенную вероятность благоприятного эффекта от иммуноонкологии, например, с помощью иммунотерапии. Используемый в настоящем документе термин благоприятный эффект от терапии относится к улучшению одного или более из общей выживаемости, выживаемости без прогрессирования, частичного ответа, полного ответа и общей частоты ответа, а также может включать уменьшение роста или размера опухоли, уменьшение тяжести симптомов заболевания, увеличение частоты и продолжительности бессимптомных периодов заболевания или предупреждение ухудшения или инвалидности вследствие поражения заболеванием.
Другие факторы, например, факторы окружающей среды, могут быть связаны со статусом ТМВ. Например, статус курения пациентов с NSCLC коррелировал с распределением ТМВ, в результате чего настоящие и бывшие курильщики имели более высокую медиану ТМВ по сравнению с теми пациентами, которые никогда не курили. См. Peters et al., AACR, April 1-5, 2017, Washington, D.C. Присутствие драйверной мутации в опухолях NSCLC связано с более молодым возрастом, женским полом и статусом не курильщика. См. Singal et al., ASCO, June 1-5, 2017; Chicago, IL. Наблюдалась тенденция наличия связи присутствия драйверных мутаций, таких как EGFR, ALK или KRAS, с более низкой ТМВ (Р = 0,06). Davis et al., AACR, April 1-5, 2017, Washington, D.C.
Используемый в настоящем документе термин соматическая мутация относится к приобретенному изменению в ДНК, которое происходит после оплодотворения яйцеклетки. Соматические мутации могут возникать в любых клетках организма, за исключением половых зародышевых клеток (сперматозоид и яйцеклетка), и поэтому не передаются детям. Эти изменения могут, но не всегда, вызывать рак или другие заболевания. Термин мутация зародышевой линии относится к изменению генов в репродуктивной клетке организма (яйцеклетка или сперматозоид), которая становится встроенной в ДНК каждой клетки в организме потомства. Мутации зародышевой линии передаются от родителей к потомству. Также называется наследственная мутация. В анализе ТМВ мутации зародышевой линии рассматриваются как исходное состояние и вычитаются из количества мутаций, обнаруженных при биопсии опухоли, для определения ТМВ в пределах опухоли. Поскольку мутации зародышевой линии обнаруживаются в каждой клетке организма, их присутствие можно определить с помощью менее инвазивного взятия образцов, чем биопсия опухолей, таких как кровь или слюна. Мутации зародышевой линии могут повышать риск развития некоторых видов рака и могут принимать участие в ответе на химиотерапию.
Термин измерение или измеренный, или оценка в отношении статуса ТМВ означает определение поддающегося измерению количества соматических мутаций в биологическом образце, полученном от субъекта. Следует учесть, что измерение может быть выполнено путем секвенирования нуклеиновых кислот, например cDNA, mRNA, exoRNA, ctDNA и cfDNA, в образце. Измерение выполняют на образце, полученном от субъекта, и/или эталонном образце или образцах, которые, например, могут быть детектированы de novo или соответствовать предыдущему определению. Измерение может быть выполнено, например, с использованием методов PCR, методов qPCR, методов секвенирования по Сэнгеру, методов геномного профилирования (включая комплексные генные панели), методов экзомного секвенирования, методов геномного секвенирования и/или любого другого метода, раскрытого в настоящем документе, известного специалисту в данной области. В некоторых вариантах осуществления измерение идентифицирует геномное изменение в секвенированных нуклеиновых кислотах. Методы профилирования генома (или гена) могут включать панели предварительно определенного набора генов, например, 150-500 генов, и в некоторых случаях геномные изменения, оцененные в панели генов, коррелируют с оцененными суммарными соматическими мутациями.
Используемый в настоящем документе термин геномное изменение относится к изменению (или мутации) в нуклеотидной последовательности генома опухоли, при этом указанное изменение не присутствует в нуклеотидной последовательности зародышевой линии и в некоторых вариантах осуществления представляет собой несинонимическую мутацию, включающую, но без ограничения, замену пары оснований, вставку пары оснований, делецию пары оснований, изменение количества копий (CNA), перестройку генов и любую их комбинацию. В конкретном варианте осуществления геномные изменения, измеренные в биологическом образце, представляют собой миссенс-мутации.
Термин полногеномное секвенирование или WGS, как используется в настоящем документе, относится к методу секвенирования всего генома. Используемый в настоящем документе термин полноэкзомное секвенирование или WES относится к методу секвенирования всех кодирующих белок областей (экзонов) генома.
Термин панель генов рака, панель наследственных форм рака Hereditary Cancer Panel, панель Comprehensive Cancer Panel или мультигенная панель рака Multigene Cancer Panel в контексте настоящего описания относится к способу секвенирования поднабора целевых генов рака. В некоторых вариантах осуществления CGP включает секвенирование по меньшей мере около 15, по меньшей мере около 20, по меньшей мере около 25, по меньшей мере около 30, по меньшей мере около 35, по меньшей мере около 40, по меньшей мере около 45 или по меньшей мере около 50 целевых генов рака.
Термин анализ методом геномного профилирования, комплексное геномное профилирование
- 17 046134 или CGP относится к анализу, в котором анализируют панель генов и выбирают интроны для диагностики in vitro. CGP является комбинацией NGS и целевого биоинформационного анализа для скрининга в отношении мутаций в известных клинически значимых генах рака. Этот способ может быть использован для обнаружения мутаций, пропущенных при тестировании горячих точек (например, мутации BRCA1/BRCA2 или микросателлитные маркеры). В одном варианте осуществления гены в панели представляют собой гены, связанные с раком. В другом варианте осуществления анализ методом геномного профилирования представляет собой тест FOUNDATIONONE®.
Термин гармонизация относится к исследованию, проводимому для определения сопоставимости двух или более показателей и/или диагностических тестов. Исследования по гармонизации обеспечивают систематический подход к решению вопросов о том, как сравнить диагностические тесты друг с другом, а также их взаимозаменяемости при использовании для определения статуса биомаркера опухоли пациента. Как правило, по меньшей мере один хорошо охарактеризованный показатель и/или диагностический тест используют в качестве стандарта для сравнения с другими. Оценку конкордантности часто используют в исследованиях по гармонизации.
Термин конкордантность, используемый в настоящем документе, относится к степени соответствия между двумя измерениями и/или диагностическими тестами. Соответствие может быть установлено с использованием как качественных, так и количественных методов. Количественные методы оценки конкордантности различаются в зависимости от типа измерения. Конкретное измерение может быть выражено в виде 1) категориальной/дихотомической переменной или 2) непрерывной переменной. Категориальная/дихотомическая переменная (например, выше или ниже порогового значения ТМВ) может использовать процентную согласованность, такую как общая согласованность параметров (ОРА), положительная согласованность параметров (РРА) или отрицательная согласованность параметров (NPA), для оценки конкордантности. Непрерывная переменная (например, ТМВ с помощью WES) использует ранговую корреляцию Спирмена или коэффициент корреляции Пирсона (r), который принимает значения -1 < r < +1, для оценки конкордантности по спектру значений (Примечание: r = +1 или -1 означает, что каждая из переменных идеально коррелирует). Термин аналитическая конкордантность относится к степени согласованности по характеристикам (например, идентификация биомаркеров, типы геномных изменений и геномные сигнатуры, и оценка тестов на воспроизводимость) двух анализов или диагностических тестов для поддержки клинического применения. Термин клиническая конкордантность относится к степени согласованности по вопросу о том, как два анализа или диагностических теста коррелируют с клиническим результатом.
Термин микросателлитная нестабильность или MSI относится к изменению, которое возникает в ДНК определенных клеток (таких как опухолевые клетки), при котором количество повторов микросателлитов (короткие, повторяющиеся последовательности ДНК) отличается от количество повторов, которые были в ДНК, когда она была унаследована. MSI может представлять собой высокую микросателлитную нестабильность (MSI-H) или низкую микросателлитную нестабильность (MSI-L). Микросателлиты представляют собой короткие тандемные повторяющиеся последовательности ДНК из 1-6 оснований. Они подвержены ошибкам репликации ДНК, которые восстанавливаются путем репарации ошибочно спаренных оснований (MMR). Следовательно, микросателлиты являются хорошими индикаторами геномной нестабильности, в частности, дефицита репарации ошибок репликации (dMMR). MSI обычно диагностируют путем скрининга 5 микросателлитных маркеров (ВАТ-25, ВАТ-26, NR21, NR24 и NR27). MSI-H представляет присутствие по меньшей мере 2 нестабильных маркеров среди 5 проанализированных микросателлитных маркеров (или >30% маркеров, если используется более крупная панель). MSI-L означает нестабильность 1 маркера MSI (или 10-30% маркеров в более крупных панелях). MSS означает отсутствие нестабильного микросателлитного маркера.
Используемый в настоящем документе термин биологический образец относится к биологическому материалу, выделенному от субъекта. Биологический образец может представлять собой любой биологический материал, подходящий для определения ТМВ, например, путем секвенирования нуклеиновых кислот в опухоли (или циркулирующих опухолевых клетках) и идентификации геномного изменения в секвенированных нуклеиновых кислотах. Биологический образец может представлять собой любую подходящую биологическую ткань или жидкость, такую как, например, опухолевая ткань, кровь, плазма крови и сыворотка. В одном варианте осуществления образец представляет собой опухолевую ткань, полученную путем биопсии, например, фиксированную формалином, заключенную в парафин (FFPE) опухолевую ткань или свежезамороженную опухолевую ткань, или т.п. В другом варианте осуществления биологический образец представляет собой жидкую биопсию, которая в некоторых вариантах осуществления представляет собой одно или несколько из крови, сыворотки, плазмы, циркулирующих опухолевых клеток, exoRNA, ctDNA и cfDNA.
Термины один раз каждую неделю, один раз примерно каждые две недели или любые другие сходные термины интервалов дозирования, используемые в настоящем документе, означают приблизительные числа. Один раз примерно каждую неделю может включать каждые семь дней ± один день, то есть от каждых шести дней до каждых восьми дней. Один раз каждые две недели может включать каж
- 18 046134 дые четырнадцать дней ± три дня, то есть от каждых одиннадцати дней до каждых семнадцати дней. Аналогичные приближения применяют, например, к одному разу каждые три недели, одному разу каждые четыре недели, одному разу каждые пять недель, одному разу каждые шесть недель и одному разу каждые двенадцать недель. В некоторых вариантах осуществления интервал дозирования, представляющий собой один раз примерно каждые шесть недель или один раз примерно каждые двенадцать недель, означает, что первую дозу можно вводить в любой день на первой неделе, а затем следующую дозу можно вводить в любой день на шестой или двенадцатой неделе, соответственно. В других вариантах осуществления интервал дозирования, представляющий собой один раз каждые шесть недель или один раз каждые двенадцать недель, означает, что первую дозу вводят в определенный день первой недели (например, в понедельник), а затем следующую дозу вводят в тот же день на шестой или двенадцатой неделе (т.е. в понедельник) соответственно.
Применение альтернативы (например, или) следует понимать как означающее одну, обе или любую комбинацию указанных альтернатив. Используемые в настоящем документе неопределенные артикли а или an следует понимать как относящиеся к одному или более из любых перечисленных или пронумерованных компонентов.
Термины около или состоящий по существу из относятся к значению или композиции, которое находится в пределах приемлемого диапазона ошибок для конкретной величины или композиции, определенной специалистом в данной области, которая будет зависеть отчасти от того, как данная величина или композиция измерена или определена, то есть от ограничений конкретной системы измерения. Например, около или состоящий по существу из может означать в пределах одного стандартного отклонения или более чем одного стандартного отклонения согласно практике в данной области. Альтернативно, около или состоящий по существу из может означать диапазон до 10%. Кроме того, в частности, в отношении биологических систем или процессов, данные термины могут означать вплоть до порядка величины или до 5-кратного значения величины. При указании конкретных величин или композиций в заявке и формуле изобретения, если не указано иное, значение около или состоящий по существу из, как предполагается, находится в пределах приемлемого диапазона ошибок для данной конкретной величины или композиции.
Как описано в настоящем документе, любой диапазон концентраций, диапазон процентов, диапазон отношений или диапазон целых чисел следует понимать как включающий величину любого целого числа в пределах указанного диапазона и, при необходимости, его частей (например, одну десятую и одну сотую целого числа), если не указано иное.
Перечень сокращений представлен в табл. 1.
- 19 046134
Таблица 1. Перечень сокращений
Термин | Определение |
АЬ | антитело |
АЕ | неблагоприятное событие |
ALK | киназа анапластической лимфомы |
AUC | площадь под кривой концентрация-время |
BICR | Независимая центральная оценка в слепом режиме |
BMS | Компания Bristol-Myers Squibb |
BSA | площадь поверхности тела |
cfDNA | свободно-клеточная ДНК |
CI | доверительный интервал |
CNS | центральная нервная система |
CONSORT | Единые стандарты представления результатов испытаний |
CR | полный ответ |
ctDNA | циркулирующая опухолевая ДНК |
CTLA-4 | цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный белок |
ECOG | Восточная объединенная онкологическая группа |
e-g. | exempli gratia (например) |
EGFR | рецептор эпидермального фактора роста |
ELISA | твердофазный иммуноферментный анализ |
exoRNA | экзосомальная РНК |
HuMab | человеческое антитело; человеческое моноклональное антитело |
i.e. | id est (то есть) |
IV | Внутривенное введение |
Kg | килограмм |
mAb | моноклональное антитело |
MB | мегабаза |
mg | миллиграмм |
MO | месяц |
N | количество субъектов или наблюдений |
NCCN | Национальная всеобщая онкологическая сеть |
NSCLC | немелкоклеточный рак легкого |
ORR | общая частота ответа |
OS | общая выживаемость |
PD-1 | программируемой смерти-1 |
PD-L1 | программируемой смерти-лиганд 1 |
PD-L2 | программируемой смерти-лиганд 2 |
PFS | выживаемость без прогрессирования |
PR | частичный ответ |
Q2W | один раз каждые две недели |
Q6W | один раз каждые шесть недель |
Q12W | один раз каждые двенадцать недель |
RCC | почечно-клеточная карцинома |
RECIST | Критерии оценки ответа солидных опухолей |
TILs | инфильтрующие опухоли лимфоциты |
TMB | мутационная нагрузка опухоли |
WES | полное секвенирование экзома |
WGS | полногеномное секвенирование |
Различные аспекты изобретения описаны более подробно в следующих подразделах.
- 20 046134
Способы измерения мутационной нагрузки опухоли (TMB) для предварительной оценки и прогноза
Настоящее изобретение относится к способу идентификации субъекта, подходящего для лечения с помощью иммунотерапии, например, анти-PD-1 антителом или его антигенсвязывающей частью (антиPD-1 антитело) или αнmu-PD-L1 антителом или его антигенсвязывающей частью (aнтu-PD-L1 антитело), включающему измерение статуса мутационной нагрузки опухоли (ТМВ) биологического образца, полученного от субъекта. Изобретение основано на том факте, что разные типы опухолей демонстрируют разные уровни иммуногенности, и что иммуногенность опухоли напрямую связана с ТМВ и/или неоантигенной нагрузкой.
Когда опухоль растет, она накапливает соматические мутации, отсутствующие в ДНК зародышевой линии. Мутационная нагрузка опухоли (ТМВ) относится к количеству соматических мутаций в геноме опухоли и/или количеству соматических мутаций, приходящихся на участок генома опухоли (после учета ДНК варианта зародышевой линии). На приобретение соматических мутаций и, следовательно, более высокую ТМВ могут влиять различные механизмы, такие как воздействие экзогенного мутагена (например, курение табака или воздействие ультрафиолетового света) и мутации в результате нарушения системы репарации ошибочно спаренных оснований ДНК (mismatch repair) (например, MSI при колоректальном раке и раке пищевода). В солидных опухолях примерно 95% мутаций представляют собой одноосновные замены. (Vogelstein et al., Science (2013) 339:1546-1558.) Несинонимическая мутация в настоящем документе относится к нуклеотидной мутации, которая изменяет аминокислотную последовательность белка. Миссенс-мутации и нонсенс-мутации могут быть несинонимическими мутациями. Миссенс-мутация в настоящем документе относится к несинонимической точечной мутации, в которой изменение одного нуклеотида приводит к образованию кодона, который кодирует другую аминокислоту. Нонсенс-мутация в настоящем документе относится к несинонимической точечной мутации, в которой кодон заменен на преждевременный стоп-кодон, который приводит к усечению полученного белка.
В одном варианте осуществления соматические мутации могут экспрессироваться на уровне РНК и/или белка, что приводит к образованию неоантигенов (также называемых неоэпитопами). Неоантигены могут влиять на иммуноопосредованный противоопухолевый ответ. Например, распознавание неоантигенов может способствовать активации Т-клеток, клональной экспансии и дифференцировке в эффекторные Т-клетки и Т-клетки памяти.
По мере развития опухоли ранние клональные мутации (или стволовые мутации) могут переноситься большинством или всеми опухолевыми клетками, в то время как поздние мутации (или разветвленные мутации) могут возникать только в поднаборе опухолевых клеток или областей. (Yap et al., Sci Tranl Med (2012) 4:1-5; Jamai-Hanjani et al., (2015) Clin Cancer Res 21:1258-1266.) В результате неоантигены, происходящие из клональных стволовых мутаций более широко распространены в геноме опухоли, чем разветвленные мутации и, таким образом, могут привести к большому количеству Т-клеток, реакционных против клонального неоантигена. (McGranahan et al., (2016) 351:1463-1469.) Как правило, опухоли с высокой ТМВ также могут иметь высокую неоантигенную нагрузку, что может привести к высокой иммуногенности опухоли и повышенной реакционной способности Т-клеток и противоопухолевому ответу. Таким образом, раковые заболевания с высокой ТМВ могут хорошо реагировать на лечение с помощью иммунотерапий, например, анти-PD-1 антителом или αнтu-PD-L1 антителом.
Прогресс в технологиях секвенирования позволяет оценить ландшафт геномных мутаций опухолей. Любые способы секвенирования, известные специалистам в данной области, могут быть использованы для секвенирования нуклеиновых кислот из генома опухоли (например, полученного из биологического образца от субъекта, пораженного опухолью). В одном варианте осуществления методы PCR или qPCR, методы секвенирования по Сэнгеру или методы секвенирования следующего поколения (NGS) (такие как геномное профилирование, экзомное секвенирование или геномное секвенирование) могут быть использованы для измерения ТМВ. В некоторых вариантах осуществления статус ТМВ измеряют с использованием геномного профилирования. Геномное профилирование включает анализ нуклеиновых кислот из образцов опухолей, включая кодирующие и некодирующие области, и может быть выполнено с использованием способов, включающих оптимизированный отбор нуклеиновых кислот, выравнивание фрагментов и распознавание мутаций. В некоторых вариантах осуществления геномное профилирование обеспечивает анализ опухолей на основе секвенирования следующего поколения (NGS), которые можно оптимизировать по виду рака, по каждому гену и/или по каждому сайту. Геномное профилирование может включать использование множества индивидуально настроенных способов или алгоритмов выравнивания для оптимизации производительности в способах секвенирования, особенно в способах, основанных на массовом параллельном секвенировании большого числа разнообразных генетических событий в большом количестве разнообразных генов. Геномное профилирование обеспечивает всесторонний анализ генома рака у субъекта с качеством клинического применения, и результаты генетического анализа могут быть сопоставлены с соответствующими научными и медицинскими знаниями для повышения качества и эффективности противораковой терапии.
Геномное профилирование включает панель предварительно определенного набора генов, содержащего всего пять генов или до 1000 генов, от около 25 до около 750 генов, от около 100 до около 800
- 21 046134 генов, от около 150 до около 500 генов, от около 200 до около 400 генов, от около 250 до около 350 генов. В одном варианте осуществления геномный профиль содержит по меньшей мере 300 генов, по меньшей мере 305 генов, по меньшей мере 310 генов, по меньшей мере 315 генов, по меньшей мере 320 генов, по меньшей мере 325 генов, по меньшей мере 330 генов, по меньшей мере 335 генов, по меньшей мере 340 генов, по меньшей мере 345 генов, по меньшей мере 350 генов, по меньшей мере 355 генов, по меньшей мере 360 генов, по меньшей мере 365 генов, по меньшей мере 370 генов, по меньшей мере 375 генов, по меньшей мере 380 генов, по меньшей мере 385 генов, по меньшей мере 390 генов, по меньшей мере 395 генов или по меньшей мере 400 генов. В другом варианте осуществления геномный профиль содержит по меньшей мере 325 генов. В конкретном варианте осуществления геномный профиль содержит по меньшей мере 315 связанных с раком генов и интроны в 28 генах (FOUNDATIONONE®) или полную кодирующую последовательность ДНК из 406 генов, интроны в 31 гене с перестройками, и последовательность РНК (кДНК) из 265 генов (FOUNDATIONONE® Heme). В другом варианте осуществления геномный профиль содержит 26 генов и 1000 ассоциированных мутаций (EXODX® Solid Tumor). В еще другом варианте осуществления геномный профиль содержит 76 генов (Guardant360). В еще другом варианте осуществления геномный профиль содержит 73 гена (Guardant360). В другом варианте осуществления геномный профиль содержит 354 гена и интроны в 28 генах для перестроек (FOUNDATIONONE® CDX™). В некоторых вариантах осуществления геномный профиль представляет собой FOUNDATIONONE® F1CDx. В другом варианте осуществления геномный профиль содержит 468 генов (MSK-IMPACT™). Один или несколько генов могут быть добавлены к геномному профилю, поскольку идентифицировано больше генов, связанных с онкологией.
Тест FOUNDATIONONE®
Тест FOUNDATIONONE® представляет собой тест для комплексного геномного профилирования солидных опухолей, включая, но без ограничения, солидные опухоли легкого, толстой кишки и молочной железы, меланомы и рака яичника. В тесте FOUNDATIONONE® используется метод улавливания гибридов на основе секвенирования следующего поколения для выявления геномных изменений (замены, вставки и делеции оснований, изменения количества копий и перестройки) и выбора геномных сигнатур (например, ТМВ и микросателлитной нестабильности). Тест охватывает 322 уникальных гена, включая всю кодирующую область из 315 генов, связанных с раком, и отобранные интроны из 28 генов. Полный список генов теста FOUNDATIONONE® представлен в табл. 2 и 3. См. FOUNDATIONONE: Technical Specifications, Foundation Medicine, Inc., доступный на сайте FoundationMedicine.com, последнее посещение 16 марта 2018 г., который полностью включен в настоящий документ путем ссылки.
Таблица 2. Список генов, в которых полные кодирующие последовательности подвергнуты анализу в тесте FOUNDATIONONE®
ABL1 | BRAF | СНЕК1 | FANC С | GATA3 | JAK2 | MITF | PDCD1L G2 (PDL2) | RBM10 | ST АТ4 |
ABL2 | BRCA1 | СНЕК2 | FANC | GATA4 | JAK3 | MLH1 | PDGFRA | RET | STK11 |
- 22 046134
D2 | |||||||||
ACVR1B | BRCA2 | CIC | FANC E | GATA6 | JUN | MPL | PDGFRB | RTCTOR | SUFU |
АКТ1 | BRD4 | CREBB P | FANC F | GID4 (C17orf 39) | KAT6A (MYST 3) | MRE 11A | PDK1 | RNF43 | SYK |
АКТ2 | BRIP1 | CRKL | FANC G | GLll | KDM5 A | MSH2 | PIK3C2B | ROS1 | TAF1 |
АКТЗ | BTG1 | CRLF2 | FANCL | GNA11 | KDM5 C | MSH6 | PIK3CA | RPTOR | TBX3 |
ALK | ВТК | CSF1R | FAS | GNA13 | KDM6 A | MTOR | PIK3CB | RUNX1 | TERC |
AMER1 (FAM123 В) | Cllorf 30 (EMSY) | CTCF | FAT1 | GNAQ | KDR | MUTY H | PIK3CG | RUNX1 T1 | TERT (Promote ronly) |
АРС | CARD1 1 | CTNNA 1 | FBXW 7 | GNAS | KEAP1 | MYC | PIK3R1 | SDHA | TET2 |
AR | CBFB | CTNN Bl | FGF10 | GPR124 | KEL | MYCL (MYC LI) | PIK3R2 | SDHB | TGFBR2 |
ARAF | CBL | CUL3 | FGF14 | GRIN2A | KIT | MYCN | PLCG2 | SDHC | TNFAIP 3 |
ARFRP1 | CCND1 | CYLD | FGF19 | GRM3 | KLHL6 | MYD88 | PMS2 | SDHD | TNFRSF 14 |
ARID1A | CCND2 | DAXX | FGF23 | GSK3B | KMT2 A (MLL) | NF1 | POLDI | SETD2 | TOPI |
ARID1B | CCND3 | DDR2 | FGF3 | H3F3A | KMT2 C (MLL3) | NF2 | POLE | SF3B1 | TOP2A |
ARID2 | CCNE1 | DICER 1 | FGF4 | HGF | KMT2 D (MLL2) | NFE2L 2 | PPP2R1A | SLIT2 | TP53 |
ASXL1 | CD274 (PDLl) | DNMT ЗА | FGF6 | HNF1A | KRAS | NFKBI A | PRDM1 | SMAD2 | TSC1 |
ATM | CD79A | DOT1L | FGFR1 | HRAS | LMO1 | NKX21 | PREX2 | SMAD3 | TSC2 |
ATR | CD79B | EGFR | FGFR2 | HSD3B1 | LRP1B | NOTC Hl | PRKAR1 A | SMAD4 | TSHR |
ATRX | CDC73 | EP300 | FGFR3 | HSP90A Al | LYN | NOTC H2 | PRKCI | SMARC A4 | U2AF1 |
AURKA | CDH1 | EPHA3 | FGFR4 | IDH1 | LZTR1 | NOTC H3 | PRKDC | SMARC Bl | VEGFA |
AURKB | CDK12 | EPHA5 | FH | IDH2 | MAGI2 | NPM1 | PRSS8 | SMO | VHL |
AXIN1 | CDK4 | EPHA7 | FLCN | IGF1R | MAP2 KI (MEK1 ) | NRAS | PTCHI | SNCAIP | WISP3 |
AXL | CDK6 | EPHB1 | FLT1 | IGF2 | MAP2 K2 (MEK2 ) | NSD1 | PTEN | SOCS1 | WT1 |
ВАР1 | CDK8 | ERBB2 | FLT3 | IKBKE | MAP2 K4 | NTRK1 | PTPN11 | SOX 10 | XPO1 |
BARD1 | CDKN1 A | ERBB3 | FLT4 | IKZF1 | MAPS KI | NTRK2 | QKI | SOX2 | ZBTB2 |
BCL2 | CDKN1 В | ERBB4 | FOXL2 | IL7R | MCL1 | NTRK3 | RAC1 | SOX9 | ZNF217 |
BCL2L1 | CDKN2 A | ERG | FOXP1 | INHBA | MDM2 | NUP93 | RAD50 | SPEN | ZNF703 |
BCL2L2 | CDKN2 В | ERRFll | FRS2 | INPP4B | MDM4 | PAKS | RAD51 | SPOP | |
BCL6 | CDKN2 C | ESRI | FUBP1 | IRF2 | MED1 2 | PALB2 | RAFI | SPTA1 | |
BCOR | СЕВРА | EZH2 | GABR A6 | IRF4 | MEF2 В | PARK2 | RANBP2 | SRC | |
BCORL1 | CHD2 | FAM46 C | GAT Al | IRS2 | MEN1 | PAX5 | RARA | STAG2 | |
BEM | CHD4 | FANCA | GATA2 | JAKI | MET | PBRM1 | RBI | STATS |
Таблица 3. Список генов, в которых выбранные интроны подвергнуты анализу в тесте FOUNDATIONONE®
ALK | BRCA1 | ETV1 | FGFR1 | MSH2 | NTRK1 | RARA |
BCL2 | BRCA2 | ETV4 | FGFR2 | MYB | NTRK2 | RET |
BCR | BRD4 | ETV5 | FGFR3 | MYC | PDGFRA | ROS1 |
BRAF | EGFR | ETV6 | KIT | NOTCH2 | RAFI | TMPRSS2 |
- 23 046134
Тест FOUNDATIONONE® Heme
Тест FOUNDATIONONE® Heme представляет собой анализ комплексного геномного профилирования для гематологических злокачественных новообразований и сарком. В тесте FOUNDATIONONE® Heme используется метод улавливания гибридов на основе секвенирования следующего поколения для выявления геномных изменений (замены, вставки и делеции оснований, изменения количества копий и перестройки). Тест обеспечивает анализ кодирующих областей 406 генов, отобранных интронов 31 гена и последовательностей РНК 265 генов, обычно перестроенных при раке. Полный список генов для анализа FOUNDATIONONE® Heme представлен в табл. 4, 5 и 6. См. FOUNDATIONONE® HEME: Technical Specifications, Foundation Medicine, Inc., доступный на сайте FoundationMedicine.com, последнее посещение 16 марта 2018 г., который включен в настоящий документ путем ссылки в полном объеме.
Таблица 4. Список генов, в которых полные кодирующие последовательности подвергнуты анализу в тесте FOUNDATIONONE® Heme
ABL1 | BRIP1 (BACH1) | CREBBP | FANCC | GNAS | JAKI | MET | PBRM1 | R0S1 | TCF3 (E2A) |
АСТВ | BRSK1 | CRKL | FANCD2 | GPR124 | JAK2 | MIB1 | PC | RPTOR | TCL1A (TCL1) |
АКТ1 | BTG2 | CRLF2 | FANCE | GRIN2A | JAK3 | MITF | PCBP1 | RUNX1 | TET2 |
АКТ2 | ВТК | CSF1R | FANCF | GSK3B | JARID2 | MKI67 | PCLO | S1PR2 | TGFBR2 |
АКТЗ | BTLA | CSF3R | FANCG | GTSE1 | JUN | MLH1 | PDCD1 (PD-1) | SDHA | TLL2 |
ALK | CllorfiO (EMSY) | CTCF | FANCL | HDAC1 | KAT6A (MYST3) | MPL | PDCD11 | SDHB | TMEM30 A |
AMER1 | CAD | CTNNA1 | FAS | HD AC4 | KDM2B | MRE11A | PDCD1LG | SDHC | TMSB4XP |
- 24 046134
(FAM123B or WTX) | (TNFRSF 6) | 2 (PD-L2) | 8 (TMSL3) | ||||||
АРС | CALR | CTNNB1 | FBXO11 | HDAC7 | KDM4C | MSH2 | PDGFRA | SDHD | TNFAIP3 |
АРН1А | CARD 11 | CUX1 | FBXO31 | HGF | KDM5A | MSH3 | PDGFRB | SERP2 | TNFRSF1 1A |
AR | CBFB | CXCR4 | FBXW7 | HIST1H1 c | KDM5C | MSH6 | PDK1 | SETBP1 | TNFRSF1 4 |
ARAF | CBL | DAXX | FGF10 | HIST1H1 D | KDM6A | MTOR | PHF6 | SETD2 | TNFRSF1 7 |
ARFRP1 | CCND1 | DDR2 | FGF14 | HIST1H1 E | KDR | MUTYH | PIK3CA | SF3B1 | TOPI |
ARHGAP2 6 (GRAF) | CCND2 | DDX3X | FGF19 | HIST1H2 AC | KEAP1 | MYC | PIK3CG | SGK1 | TP53 |
ARID1A | CCND3 | DNM2 | FGF23 | HIST1H2 AG | KIT | MYCL (MYCL1) | PIK3R1 | SMAD2 | TP63 |
ARID2 | CCNE1 | DNMT3 A | FGF3 | HIST1H2 AL | KLHL6 | MYCN | PIK3R2 | SMAD4 | TRAF2 |
ASMTL | CCT6B | DOT1L | FGF4 | HIST1H2 AM | KMT2A (MLL) | MYD88 | PIM1 | SMARC Al | TRAF3 |
ASXL1 | CD22 | DTX1 | FGF6 | HIST1H2 BC | KMT2C (MLL3) | MYOISA | PLCG2 | SMARC A4 | TRAF5 |
ATM | CD274 (PD-L1) | DUSP2 | FGFR1 | HIST1H2 BJ | KMT2D (MLL2) | NCOR2 | POTI | SMARC Bl | TSC1 |
ATR | CD36 | DUSP9 | FGFR2 | HIST1H2 BK | KRAS | NCSTN | PPP2R1A | SMC1A | TSC2 |
ATRX | CD58 | EBF1 | FGFR3 | HIST1H2 BO | LEF1 | NF1 | PRDM1 | SMC3 | TSHR |
AURKA | CD70 | ECT2L | FGFR4 | HIST1H3 в | LRP1B | NF2 | PRKAR1A | SMO | TUSC3 |
AURKB | CD79A | EED | FHIT | HNF1A | LRRK2 | NFE2L2 | PRKDC | SOCS1 | TYK2 |
AXIN1 | CD79B | EGFR | FLCN | HRAS | MAE | NFKBIA | PRSS8 | SOCS2 | U2AF1 |
AXL | CDC73 | ELP2 | FLT1 | HSP90AA 1 | MAFB | NKX2-1 | PTCHI | SOCS3 | U2AF2 |
B2M | CDH1 | EP300 | FLT3 | ICK | MAGED1 | NODI | PTEN | SOX 10 | VHL |
BAP1 | CDK12 | EPHA3 | FLT4 | IDS | MALT1 | NOTCH1 | PTPN11 | SOX2 | WDR90 |
BARD1 | CDK4 | EPHA5 | FLYWCH 1 | IDH1 | MAP2K1 (MEK1) | NOTCH2 | PTPN2 | SPEN | WHSCI (MMSET orNSD2) |
BCL10 | CDK6 | EPHA7 | FOXL2 | IDH2 | MAP2K2 (MEK2) | NPM1 | PTPN6 (SHP-1) | SPOP | WISPS |
BCL11B | CDK8 | EPHB1 | FOXO1 | IGF1R | MAP2K4 | NRAS | PTPRO | SRC | WT1 |
BCL2 | CDKN1B | ERBB2 | FOXO3 | IKBKE | MAPSKI | NT5C2 | RAD21 | SRSF2 | XBP1 |
BCL2L2 | CDKN2A | ERBB3 | FOXP1 | IKZF1 | MAP3K14 | NTRK1 | RAD50 | STAG2 | XPO1 |
BCL6 | CDKN2B | ERBB4 | FRS2 | IKZF2 | MAP3K6 | NTRK2 | RAD51 | STATS | YY1AP1 |
BCL7A | CDKN2 C | ERG | GADD45 В | IKZF3 | MAP3K7 | NTRK3 | RAFI | STAT4 | ZMYM3 |
BCOR | СЕВРА | ESRI | GAT Al | IL7R | MAPK1 | NUP93 | RARA | STAT5A | ZNF217 |
BCORL1 | CHD2 | ETS1 | GATA2 | INHBA | MCL1 | NUP98 | RASGEF1A | STAT5B | ZNF24 (ZSCAN3) |
BIRC3 | CHEK1 | ETV6 | GATA3 | INPP4B | MDM2 | P2RY8 | RBI | STAT6 | ZNF703 |
BEM | CHEK2 | EXOSC6 | GID4 (C17orfi 9) | INPP5D (SHIP) | MDM4 | PAG1 | RELN | STK11 | ZRSR2 |
BRAF | CIC | EZH2 | GN All | IRF1 | MED12 | PAKS | RET | SUFU | |
BRCA1 | CIITA | FAF1 | GNA12 | IRF4 | MEF2B | PALB2 | RHOA | SUZ12 | |
BRCA2 | CKS1B | FAM46C | GNA13 | IRF8 | MEF2C | PASK | RTCTOR | TAF1 | |
BRD4 | CPS1 | FANCA | GNAQ | IRS2 | MEN1 | PAX5 | RNF43 | TBL1XR 1 |
Таблица 5. Перечень генов, в которых отобранные интроны подвергнуты анализу в тесте FOUNDATIONONE® Heme
ALK | BRAF | EPOR | ETV6 | IGK | KMT2A (MLL) | PDGFRB | ROS1 |
BCL2 | CCNDI | ETV1 | EWSRI | IGL | MYC | RAFI | TMPRSS2 |
BCL6 | CRLF2 | ETV4 | FGFR2 | JAKI | NTRK1 | RARA | TRG |
BCR | EGFR | ETV5 | IGH | JAK2 | PDGFRA | RET |
- 25 046134
Таблица 6. Перечень генов, в которых последовательности РНК подвергнуты анализу в тесте FOUNDATIONONE®. Heme
АВП | BTG1 | DDIT3 | FGFR2 | H0XD11 | MAFB | NIN | PHF1 | RUNX2 | TFPT |
ABL1 | CAMTAI | DDX10 | FGFR3 | H0XD13 | MALT1 | NOTCH1 | PICALM | SEC31A | TFRC |
ABL2 | CARS | DDX6 | FLU | HSP90AA 1 | MDS2 | NPM1 | PIM1 | SEPT5 | TLX1 |
ACSL6 | CBFA2T 3 | DEK | FNBP1 | HSP90AB 1 | МЕСОМ | NR4A3 | PLAG1 | SEPT6 | TLX3 |
AFF1 | CBFB | DUSP22 | FOXO1 | IGH | MKL1 | NSD1 | PML | SEPT9 | TMPRSS 2 |
AFF4 | CBL | EGFR | FOXO3 | IGK | MLF1 | NTRK1 | POU2AFI | SET | TNFRSF HA |
ALK | CCND1 | EIF4A2 | FOXO4 | IGL | MLLT1 (ENL) | NTRK2 | PPP1CB | SH3GL1 | TOPI |
ARHGAP2 6 (GRAF) | CCND2 | ELF4 | FOXP1 | IKZF1 | MLLT10 (AF10) | NTRK3 | PRDM1 | SLC1A2 | TP63 |
ARHGEF1 2 | CCND3 | ELL | FSTL3 | IL21R | MLLT3 | NUMA1 | PRDM16 | SNX29 (RUNDC2 A) | TPMS |
ARLD1A | CD274 (PD-L1) | ELN | FUS | ILS | MLLT4 (AF6) | NUP214 | PRRX1 | SRSF3 | TPM4 |
ARNT | CDK6 | EML4 | GAS7 | IRF4 | MLLT6 | NUP98 | PSIP1 | SS18 | TRTM24 |
ASXL1 | CDX2 | EP300 | GLI1 | ITK | MN1 | NUTM2A | PTCHI | SSX1 | TRIP 11 |
ATF1 | CHIC2 | EPOR | GMPS | JAKI | MNX1 | OMD | PTK7 | SSX2 | TTL |
ATG5 | CHN1 | EPS15 | GPHN | JAK2 | MSI2 | P2RY8 | RABEP1 | SSX4 | TYK2 |
ATI С | CIC | ERBB2 | HERPU DI | JAKS | MSN | PAFAH1 B2 | RAFI | STAT6 | USP6 |
BCL10 | CIITA | ERG | HEY1 | JAZF1 | MUC1 | PANS | RALGDS | STL | WHSCI (MMSET orNSD2) |
BCL11A | CLP1 | ETS1 | HIP1 | KAT6A (MYST3) | MYB | PAX5 | RAP1GDS1 | SYK | WHSC1L 1 |
BCL11B | CLTC | ETV1 | HIST1H4 I | KDSR | MYC | PAX7 | RARA | TAF15 | YPEL5 |
BCL2 | CLTCL1 | ETV4 | HLF | KIF5B | MYH11 | PBX1 | RBMI5 | TALI | ZBTB16 |
BCL3 | CNTRL (CEP110 ) | ETV5 | HMGA1 | KMT2A (MLL) | MYH9 | PCM1 | RET | TAL2 | ZMYM2 |
BCL6 | COL1A1 | ETV6 | HMGA2 | LASPI | NACA | PCSK7 | RHOH | TBL1XR1 | ZNF384 |
BCL7A | CREB3L 1 | EWSR1 | HOXA11 | LCP1 | NBEAP1 (BCL8) | PDCD1L G2 (PDL2) | RNF213 | TCF3 (E2A) | ZNF521 |
BCL9 | CREB3L 2 | FCGR2B | HOXA13 | LMO1 | NCOA2 | PDE4DIP | R0S1 | TCL1A (TCL1) | |
BCOR | CREBBP | FCRL4 | HOXA3 | LMO2 | NDRG1 | PDGFB | RPL22 | TEC | |
BCR | CRLF2 | FEV | HOXA9 | LPP | NF1 | PDGFRA | RPN1 | TET1 | |
BIRC3 | CSF1 | FGFR1 | HOXC11 | LYL1 | NF2 | PDGFRB | RUNX1 | TFE3 | |
BRAF | CTNNB1 | FGFR1O P | HOXC13 | MAF | NFKB2 | PERI | RUNX1T1 (ETO) | TFG |
Анализ солидных опухолей EXODX®
В одном варианте осуществления ТМВ оценивают с использованием анализа солидных опухолей EXODX®. Анализ солидных опухолей EXODX® представляет собой анализ на основе exoRNA и cfDNA, который обнаруживает мутации генов, ассоциированных с развитием определенных злокачественных заболеваний (actionable mutations). Анализ солидных опухолей EXODX® представляет собой анализ на основе плазмы, для которого не требуется образец ткани. Анализ солидных опухолей EXODX® охватывает 26 генов и 1000 мутаций. Конкретные гены, охваченные анализом солидных опухолей EXODX®, показаны в табл. 7. См. Plasma-Based Solid Tumor Mutation Panel Liquid Biopsy, Exosome Diagnostics, Inc., доступный на сайте exosomedx.com, последнее посещение 16 марта 2018 г.
Таблица 7. Гены, охваченные анализом солидных опухолей EXODX®
BRAF | MEK1 | KIT | R0S1 | ALK | PTEN | TP53 | FGFR3 | TSC2 |
NRAS | KRAS | PDGFRA | RET | AKT1 | DH2 | NOTCH1 | NTRK1 | CDKN2A |
PIK3CA | EGFR | EML4ALK | HER2/NEU; ERBB2 | ARv7 | mTOR | Hedgehog | TSC1 |
Анализ Guardant360
В некоторых вариантах осуществления статус ТМВ определяли с использованием анализа Guardant360. Анализ Guardant360 измеряет мутации по меньшей мере в 73 генах (табл. 8), 23 инделях (табл. 9), 18 CNV (табл. 10) и 6 гибридных генах (табл. 11). См. GuardantHealth.com, последнее посещение 16 марта 2018 г.
- 26 046134
Таблица 8. Гены в анализе Guardant360
АКТ1 | CCND2 | EZH2 | IDH1 | MLH1 | PDGFRA | SMAD4 | |
ALK | CCNE1 | FBXW7 | IDH2 | MPL | PIK3CA | SMO | |
APC | CDH1 | FGFRI | JAK2 | MTOR | PTEN | STK1I | |
AR | CDK4 | FGFR2 | JAKS | MYC | PTPNI1 | TERT (включая промотор) | |
ARAF | CDK6 | FGFR3 | KIT | NF1 | RAFI | TP53 | |
ARID1A | CDKN2A | GATA3 | KRAS | NFE2L2 | RBI | TSC1 | |
ATM | CTNNB1 | GNA11 | MAP2K1 | NOTCH1 | RET | VHL | |
BRAF | DDR2 | GNAQ | MAP2K2 | NPM1 | RHEB | ||
BRCA1 | EGFR | GNAS | MAPK1 | NRAS | RHOA | ||
BRCA2 | ERBB2 | HNF1A | MAPK3 | NTRKI | RIT1 | ||
CCND1 | ESRI | HRAS | MET | NTRK3 | ROSI | ||
Таблица 9. Индели в анализе Guardi | rnt360 | ||||||
APC | BRCAI | CDKN2A | GATA3 | MLH1 | PDGFRA | SMAD4 | TSC1 |
ARID1A | BRCA2 | EGFR | KIT | MTOR | PTEN | STK11 | VHL |
ATM | CDH1 | ERBB2 | MET | NF1 | RBI | TP53 |
Таблица 10. Амплификации (CNV) в анализе Guardant360
AR | CCND2 | CDK6 | FGFRI | KRAS | PDGFRA |
BRAF | CCNEI | EGFR | FGFR2 | MET | PIK3CA |
CCND1 | CDK4 | ERBB2 | KIT | MYC | RAFI |
Таблица 11. Слияния в анализе Guardant360
ALK | FGFR3 | RET |
FGFR2 | NTRKI | ROSI |
Анализ ILLUMINA® TruSight
В некоторых вариантах осуществления ТМВ определяли с использованием анализа TruSight Tumor 170 (ILLUMINA®). Анализ TruSight Tumor 170 представляет собой анализ по технологии секвенирования следующего поколения, который охватывает 170 генов, связанных с распространенными солидными опухолями, который одновременно анализирует ДНК и РНК. Анализ TruSight Tumor 170 оценивает слияния, варианты сплайсинга, вставки/делеции, одиночные нуклеотидные варианты (SNV) и амплификации. Списки генов для анализа TruSight Tumor 170 показаны в табл. 12-14.
Таблица 12. Гены (амплификации) для анализа TruSight Tumor 170
AKT2 | CDK4 | FGF1 | FGF7 | LAMP1 | PDGFRB |
ALK | CDK6 | FGFI0 | FGF8 | MDM2 | PIK3CA |
AR | CHEK1 | FGF14 | FGF9 | MDM4 | PIK3CB |
ATM | CHEK2 | FGF19 | FGFRI | MET | PTEN |
BRAF | EGFR | FGF2 | FGFR2 | MYC | RAFI |
BRCAI | ERBB2 | FGF23 | FGFR3 | MYCL1 | RET |
BRCA2 | ERBB3 | FGF3 | FGFR4 | MYCN | RICTOR |
CCND1 | ERCC1 | FGF4 | JAK2 | NRAS | RPS6KBI |
CCND3 | ERCC2 | FGF5 | KIT | NRG1 | TFRC |
CCNEI | ESRI | FGF6 | KRAS | PDGFRA |
Таблица 13. Гены (слияния) для анализа TruSight Tumor 170
ABL1 | BRCAI | ERG | FGFRI | JAK2 | MSH2 | NTRK2 | PPARG |
AKT3 | BRCA2 | ESRI | FGFR2 | KDR | MYC | NTRK3 | RAFI |
ALK | CDK4 | ETS1 | FGFR3 | KIF5B | NOTCH1 | PAX3 | RET |
AR | CSF1R | ETV1 | FGFR4 | KIT | NOTCH2 | PAX7 | ROSI |
AXL | EGFR | ETV4 | FLU | KMT2A (MLL) | NOTCH3 | PDGFRA | RPS6KB1 |
BCL2 | EML4 | ETV5 | FLT1 | MET | NRG1 | PDGFRB | TMPRSS2 |
BRAF | ERBB2 | EWSR1 | FLT3 | MLLT3 | NTRKI | PIK3CA |
Таблица 14. Гены . (малые варианты) для анализа TruSight Tumor 170
AKT1 | BRCA2 | CHEK1 | ESRI | FGF7 | HRAS | MET | NF1 | PMS2 | SLX4 |
AKT2 | BRIP1 | CHEK2 | EZH2 | FGF8 | IDH1 | MLH1 | NOTCH1 | PPP2R2A | SMAD4 |
AKT3 | ВТК | CREBBP | FAM175A | FGF9 | IDH2 | MLLT3 | NOTCH2 | PTCHI | SMARCB1 |
ALK | CARD 11 | CSF1R | FANCI | FGFRI | INPP4B | MPL | NOTCH3 | PTEN | SMO |
APC | CCND1 | CTNNB1 | FANCL | FGFR2 | JAK2 | MRE11A | NPM1 | PTPN11 | SRC |
AR | CCND2 | DDR2 | FBXW7 | FGFR3 | JAKS | MSH2 | NRAS | RAD51 | STK11 |
ARID1A | CCNEI | DNMT3A | FGF1 | FGFR4 | KDR | MSH3 | NRG1 | RAD51B | TERT |
ATM | CD79A | EGFR | FGF10 | FLT1 | KIT | MSH6 | PALB2 | RAD51C | TET2 |
ATR | CD79B | EP300 | FGF14 | FLT3 | KMT2A (MLL) | MTOR | PDGFRA | RAD51D | TP53 |
BAP1 | CDH1 | ERBB2 | FGF2 | FOXL2 | KRAS | MUTYH | PDGFRB | RAD54L | TSC1 |
BARD1 | CDK12 | ERBB3 | FGF23 | GEN1 | MAP2K1 | MYC | PIK3CA | RBI | TSC2 |
BCL2 | CDK4 | ERBB4 | FGF3 | GNA11 | MAP2K2 | MYCL1 | PIK3CB | RET | VHL |
BCL6 | CDK6 | ERCC1 | FGF4 | GNAQ | MCL1 | MYCN | PIK3CD | RICTOR | XRCC2 |
BRAF | CDKN2A | ERCC2 | FGF5 | GNAS | MDM2 | MYD88 | PIK3CG | ROSI | |
BRCAI | СЕВРА | ERG | FGF6 | HNF1A | MDM4 | NBN | PIK3R1 | RPS6KB1 |
- 27 046134
Анализ FOUNDATIONONE® FICDx
FOUNDATIONONE® CDX™ (FICDx) представляет собой in vitro диагностический тест на основе секвенирования нового поколения для выявления замен, вставок и делеций (инделей), а также изменений количества копий (CNA) в 324 генах и выбора перестроек генов, а также геномные особенности, включая микросателлитную нестабильность (MSI) и мутационную нагрузку опухоли (ТМВ) с использованием ДНК, выделенной из образцов опухолевой ткани, зафиксированных в формалине и залитых парафином (FFPE). F1CDx одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для диагностики ряда опухолей, включая NSCLC, меланому, рак молочной железы, колоректальный рак и рак яичников.
В анализе F1CDx используется способ выделения единичной ДНК из обычных FFPE образцов, полученных путем биопсии или хирургической резекции, 50-1000 нг которых используют для построения библиотеки Whole-Genome Shotgun и захвата на основе гибридизации всех кодирующих экзонов из 309 генов, связанных с раком, одной промоторной области, одной некодирующей РНК (ncRNA) и выбранных интронных областей из 34 обычно перестроенных генов, 21 из которых также включает кодирующие экзоны. В табл. 15 и 16 представлен полный список генов, включенных в F1CDx. В целом, анализ выявляет изменения в общей сложности в 324 генах. Используя платформу ILLUMINA® HiSeq 4000, библиотеки, отобранные методом гибридного захвата, секвенировали до высокой однородной глубины (нацеливание > 500Х медиана покрытия с > 99% экзонов при покрытии > 100Х). Затем данные секвенирования обрабатывали с использованием индивидуализированного анализа analysis pipeline, разработанного для выявления всех классов геномных изменений, включая замены оснований, индели, изменения количества копий (амплификации и делеции гомозиготных генов) и выбранные геномные перестройки (например, слияния генов). Кроме того, сообщается о геномных признаках, включая микросателлитную нестабильность (MSI) и мутационную нагрузку опухоли (ТМВ).
Таблица 15. Гены с полными кодирующими экзонными областями, включенные в FOUNDATIONONE®
CDX™ для выявления замен, вставок и делеций (инделей), и изменений количества копий (CNA)
ABL1 | BRCA2 | CDKN2C | ERCC4 | GATA3 | KDM5C | MRE11A | PARP2 | RAD51 | SOX9 |
ACVR1B | BRD4 | СЕВРА | ERG | GATA4 | KDM6A | MSH2 | PARP3 | RAD51B | SPEN |
АКТ1 | BRIP1 | CHEK1 | ERRFI1 | GATA6 | KDR | MSH3 | PAX5 | RAD51C | SPOP |
АКТ2 | BTG1 | CHEK2 | ESRI | GID4 (C17orfi9) | KEAP1 | MSH6 | PBRM1 | RAD51D | SRC |
АКТЗ | BTG2 | CIC | EZH2 | GNA11 | KEL | MST1R | PDCD1 | RAD52 | STAG2 |
ALK | ВТК | CREBBP | FAM46C | GNA13 | KIT | MTAP | PDCD1L G2 | RAD54L | STATS |
ALOX12B | CllorftO | CRKL | FANCA | GNAQ | KLHL6 | MTOR | PDGFRA | RAFI | STK11 |
AMER1 | CALR | CSF1R | FANCC | GNAS | KMT2A (MLL) | MUTYH | PDGFRB | RARA | SUFU |
АРС | CARD 11 | CSF3R | FANCG | GRM3 | KMT2D (MLL2) | MYC | PDK1 | RBI | SYK |
AR | CASP8 | CTCF | FANCL | GSK3B | KRAS | MYCL | PIK3C2B | RBM10 | TBX3 |
ARAF | CBFB | CTNNA1 | FAS | H3F3A | LTK | MYCN | PIK3C2G | REL | ТЕК |
ARFRP1 | CBL | CTNNB1 | FBXW7 | HDAC1 | LYN | MYD88 | PIK3CA | RET | TET2 |
ARID1A | CCND1 | CUL3 | FGF10 | HGF | MAF | NBN | PIK3CB | RLCTOR | TGFBR 2 |
ASXL1 | CCND2 | CUL4A | FGF12 | HNF1A | MAP2K1 | NF1 | PIK3R1 | RNF43 | TIPARP |
ATM | CCND3 | CXCR4 | FGF14 | HRAS | MAP2K2 | NF2 | PIM1 | ROS1 | TNFAIP 3 |
ATR | CCNE1 | CYP17A1 | FGF19 | HSD3B1 | MAP2K4 | NFE2L2 | PMS2 | RPTOR | TNFRSF 14 |
ATRX | CD22 | DAXX | FGF23 | IDS | MAPSKI | NFKBIA | POLDI | SDHA | TP53 |
AURKA | CD274 | DDR1 | FGF3 | IDH1 | MAPSKI 3 | NKX2-1 | POLE | SDHB | TSC1 |
AURKB | CD70 | DDR2 | FGF4 | IDH2 | MAPK1 | NOTCH1 | PPARG | SDHC | TSC2 |
AXIN1 | CD79A | DIS3 | FGF6 | IGF1R | MCL1 | NOTCH2 | PPP2R1A | SDHD | TYROS |
AXL | CD79B | DNMT3A | FGFR1 | IKBKE | MDM2 | NOTCH3 | PPP2R2A | SETD2 | U2AF1 |
ВАР1 | CDC73 | DOT1L | FGFR2 | IKZF1 | MDM4 | NPM1 | PRDM1 | SF3B1 | VEGFA |
BARD1 | CDH1 | EED | FGFR3 | INPP4B | MED12 | NRAS | PRKAR1A | SGK1 | VHL |
BCL2 | CDK12 | EGFR | FGFR4 | IRF2 | MEF2B | NT5C2 | PRKCI | SMAD2 | WHSCI |
BCL2L1 | CDK4 | EP300 | FH | IRF4 | MEN1 | NTRK1 | PTCHI | SMAD4 | WHSCI LI |
BCL2L2 | CDK6 | EPHA3 | FLCN | IRS2 | MERTK | NTRK2 | PTEN | SMARCA4 | WT1 |
BCL6 | CDK8 | EPHB1 | FLT1 | JAKI | MET | NTRK3 | PTPN11 | SMARCB1 | XPO1 |
BCOR | CDKN1A | EPHB4 | FLT3 | JAK2 | MITF | P2RY8 | PTPRO | SMO | XRCC2 |
BCORL1 | CDKN1B | ERBB2 | FOXL2 | JAKS | MKNKI | PALB2 | QKI | SNCAIP | ZNF217 |
BRAF | CDKN2A | ERBB3 | FUBP1 | JUN | MLH1 | PARK2 | RAC1 | SOCS1 | ZNF703 |
BRCA1 | CDKN2B | ERBB4 | GABRA6 | KDM5A | MPL | PARP1 | RAD21 | SOX2 |
- 28 046134
Таблица 16. Гены с выбранными интронными областями для выявления перестроек генов, _______один с 3'UTR, один ген с промоторной областью и один ген ncRNA_______
ALK интроны 18, 19 | BRCA1 интроны 2, 7, 8, 12, 16, 19, 20 | ETV4 интроны 5,6 | EZR интроны 9- 11 | KIT интрон 16 | MYC интрон 1 | NUTM1 интрон 1 | RET интроны 7-11 | SLC34A2 интрон 4 |
BCL2 3’UTR | BRCA2 интрон 2 | ETV5 интроны 6,7 | FGFR1 интрон 1,5, 17 | КМТ2А (MLL) интроны 6-11 | NOTCH2 интрон 26 | PDGFRA интроны 7, 9,11 | ROS1 интроны 31-35 | TERC ncRNA |
BCR интроны 8, 13, 14 | CD74 интроны 6-8 | ETV6 интроны 5,6 | FGFR2 интрон 1, 17 | MSH2 интрон 5 | NTRK1 интроны 8-10 | RAF1 интроны 4-8 | RSPO2 интрон 1 | TERT Промотор |
BRAF интроны 7- 10 | EGFR интроны 7, 15,24- 27 | EWSR1 интроны 7-13 | FGFR3 интрон 17 | MYB интрон 14 | NTRK2 интрон 12 | RARA интрон 2 | SDC4 интрон 2 | TMPRSS2 интроны 1-3 |
Тест F1CDx выявляет различные изменения в последовательностях генов и/или интронов, включая замены, вставки/делеции и CNA. Ранее считалось, что тест F1CDx имеет конкордантность с внешне утвержденным анализом NGS и тестом FOUNDATIONONE® (F1 LDT). См. FOUNDATIONONE® CDX™: Technical Information, Foundation Medicine, Inc., доступная на сайте FoundationMedicine.com, последнее посещение 16 марта 2018 г., который полностью включен в настоящий документ путем ссылки.
MSK-IMPACT™
В некоторых вариантах осуществления статус ТМВ оценивают с использованием теста MSKIMPACT™. В тесте MSK-IMPACT™ используется секвенирование нового поколения для анализа мутационного статуса 468 генов. Целевые гены захватываются и секвенируются на приборе ILLUMINA® HISEQ™. Тест MSK-IMPACT™ одобрен FDA США для выявления соматических мутаций и микросателлитной нестабильности в солидных злокачественных новообразованиях. Полный список из 468 генов, проанализированных с помощью теста MSK-IMPACT™, приведен в табл. 17. См. Evaluation of Automatic Class III Designation for MSK-IMPACT (Integrated Mutation Profiling of Actionable Cancer Targets): Decision Summary, United States Food and Drug Administration, November 15, 2017, доступно на сайте accessdata.fda.gov.
Таблица 17. Гены, проанализированные с помощью теста MSK-IMPACT™
ABL1 | CALR | DDR2 | FGF19 | HIST3H3 | LYN | NKX2-1 | PPARG | RPTOR | STK19 |
ACVR1 | CARD 11 | DICER1 | FGF3 | HLA-A | MALT1 | NKX3-1 | PPM1D | RRAGC | STK40 |
- 29 046134
AGO 2 | CARMI | DISS | FGF4 | HLA-B | MAP2K1 | NOTCH1 | PPP2 RIA | RRAS | SUFU |
AKT1 | CASP8 | DNAJB1 | FGFR1 | HNF1A | MAP2K2 | NOTCH2 | PPP4R2 | RRAS2 | SUZ12 |
AKT2 | CBFB | DNMT1 | FGFR2 | HOXB13 | MAP2K4 | NOTCH3 | PPP6C | RTEL1 | SYK |
AKT3 | CBL | DNMT3A | FGFR3 | HRAS | MAPSKI | NOTCH4 | PRDM1 | RUNX1 | TAPI |
ALK | CCND1 | DNMT3B | FGFR4 | ICOSLG | MAPSKIS | NPM1 | PRDM14 | RXRA | TAP2 |
ALOX 12B | CCND2 | DOT1L | FH | IDS | MAPS K14 | NRAS | PREX2 | RYBP | TBX3 |
AMER1 | CCND3 | DROSHA | FLCN | IDH1 | MAPK1 | NSD1 | PRKAR1A | SDHA | TCEB1 |
ANKRD 11 | CCNE1 | DUSP4 | FLT1 | IDH2 | MAPK3 | NTHL1 | PRKCI | SDHAF2 | TCF3 |
APC | CD274 | E2F3 | FLT3 | IFNGR1 | MAPKAP1 | NTRK1 | PRKD1 | SDHB | TCF7L 2 |
AR | CD276 | EED | FLT4 | IGF1 | MAX | NTRK2 | PTCHI | SDHC | ТЕК |
ARAF | CD79A | EGFL7 | FOXA1 | IGF1R | MCL1 | NTRK3 | PTEN | SDHD | TERT |
ARID1A | CD79B | EGFR | FOXL2 | IGF2 | MDC1 | NUF2 | PTP4A1 | SESN1 | TET1 |
ARID1B | CDC42 | EIF1AX | FOXO1 | IKBKE | MDM2 | NUP93 | PTPN11 | SESN2 | TET2 |
ARLD2 | CDC73 | EIF4A2 | FOXP1 | IKZF1 | MDM4 | ΡΑΚΙ | PTPRD | SESN3 | TGFB RI |
ARLD5B | CDH1 | EIF4E | FUBP1 | IL10 | MED12 | PAK7 | PTPRS | SETD2 | TGFB R2 |
ASXL1 | CDK12 | ELF3 | FYN | IL7R | MEF2B | PALB2 | PTPRT | SETD8 | TMEM 127 |
ASXL2 | CDK4 | EP300 | GAT Al | INHA | MEN1 | PARK2 | RAB35 | SF3B1 | TMPR SS2 |
ATM | CDK6 | EPASI | GATA2 | INHBA | MET | PARP1 | RAC1 | SH2B3 | TNFAI P3 |
ATR | CDK8 | EPCAM | GATA3 | INPP4A | MGA | PAX5 | RAC2 | SH2D1A | TNFRS F14 |
ATRX | CDKN1A | EPHA3 | GLI1 | INPP4B | MITF | PBRM1 | RAD21 | SHOC2 | TOPI |
AURKA | CDKN1B | EPHA5 | GNA11 | INPPL1 | MLH1 | PDCD1 | RAD50 | SHQ1 | TP53 |
AURKB | CDKN2Ap 14ARF | EPHA7 | GNAQ | INSR | MPL | PDCD1L G2 | RAD51 | SLX4 | TP53B Pl |
AXIN1 | CDKN2Ap 16INK4A | EPHB1 | GNAS | IRF4 | MRE11A | PDGFRA | RAD51B | SMAD2 | TP63 |
AXIN2 | CDKN2B | ERBB2 | GPS2 | IRS1 | MSH2 | PDGFRB | RAD51C | SMAD3 | TRAF2 |
AXL | CDKN2C | ERBB3 | GREM1 | IRS2 | MSH3 | PDPK1 | RAD51D | SMAD4 | TRAF7 |
B2M | СЕВРА | ERBB4 | GRIN2A | JAKI | MSH6 | PGR | RAD52 | SMARCA 4 | TSC1 |
BABAM 1 | CENPA | ERCC2 | GSK3B | JAK2 | MSI1 | PHOX2B | RAD54L | SMARCB 1 | TSC2 |
BAP1 | CHEK1 | ERCC3 | H3F3A | JAKS | MSI2 | PIK3C2G | RAFI | SMARC DI | TSHR |
BARD1 | CHEK2 | ERCC4 | H3F3B | JUN | MST1 | PIK3C3 | RARA | SMO | U2AF1 |
BBC3 | CIC | ERCC5 | H3F3C | KDM5A | MST1R | PIK3CA | RASA1 | SMYD3 | UPF1 |
BCL10 | CREBBP | ERF | HGF | KDM5C | MTOR | PIK3CB | RBI | SOCS1 | VEGF A |
BCL2 | CRKL | ERG | HIST1H1 c | KDM6A | MUTYH | PIK3CD | RBM10 | SOS1 | VHL |
BCL2L1 | CRLF2 | ERRFI1 | HIST1H2 BD | KDR | MYC | PIK3CG | RECQL | SOX 17 | VTCN1 |
BCL2L1 1 | CSDE1 | ESRI | HIST1H3 A | KEAP1 | MYCL1 | PIK3R1 | RECQL4 | SOX2 | WHSC 1 |
BCL6 | CSF1R | ETV1 | HIST1H3 в | KIT | MYCN | PIK3R2 | REL | SOX9 | WHSC 1L1 |
BCOR | CSF3R | ETV6 | HIST1H3 c | KLF4 | MYD88 | PIK3R3 | RET | SPEN | WT1 |
BIRC3 | CTCF | EZHI | HIST1H3 D | KMT2A | MYODI | PIM1 | RFWD2 | SPOP | WWTR 1 |
BEM | CTLA-4 | EZH2 | HIST1H3 E | KMT2B | NBN | PLCG2 | RHEB | SPRED1 | XIAP |
BMPR1 A | CTNNB1 | FAM175A | HIST1H3 F | KMT2C | NCOA3 | PLK2 | RHOA | SRC | XPO1 |
BRAE | CUL3 | FAM46C | HIST1H3 G | KMT2D | NCOR1 | PMAIP1 | RTCTOR | SRSF2 | XRCC 2 |
BRCA1 | CXCR4 | FAM58A | HIST1H3 H | KNSTRN | NEGRI | PMS1 | RIT1 | STAG2 | YAP1 |
BRCA2 | CYLD | FANCA | HIST1H3 I | KRAS | NF1 | PMS2 | RNF43 | STATS | YES1 |
BRD4 | CYSLTR2 | FANCC | HIST1H3 J | LATS1 | NF2 | PNRC1 | ROS1 | STAT5A | ZFHX3 |
BRLP1 | DAXX | FAT1 | HIST2H3 c | LATS2 | NFE2L2 | POLDI | RPS6KA4 | STAT5В | |
ВТК | DCUN1D 1 | FBXW7 | HIST2H3 D | LMO1 | NFKBIA | POLE | RPS6KB2 | STK11 | |
ABL1 | CALR | DDR2 | FGF19 | HIST3H3 | LYN | NKX2-1 | PPARG | RPTOR | STK19 |
- 30 046134
Тесты NEOGENOMICS® NEOTYPE™
В некоторых вариантах осуществления ТМВ определяют с использованием теста NEOGENOMICS® NEOTYOPE™. В некоторых вариантах осуществления ТМВ определяют с использованием NEOTYPE™ Discovery Profile. В некоторых вариантах осуществления ТМВ определяют с использованием NEOTYPE™ Solid Tumor Profile. Тесты NEOGENOMICS® измеряют количество несинонимических изменений в кодирующей последовательности ДНК на мегабазу секвенированной ДНК.
Тест ONCOMINE™ Tumor Mutation Load
В некоторых вариантах осуществления ТМВ определяют с использованием анализа мутаций в опухоли THERMOFISHER SCIENTIFIC® ONCOMINE™. В некоторых вариантах осуществления ТМВ определяют с использованием анализа мутаций в опухоли THERMOFISHER SCIENTIFIC® ION TORRENT™ ONCOMINE™. Анализ мутаций в опухоли ION TORRENT™ ONCOMINE™ представляет собой целевой анализ NGS, который количественно определяет соматические мутации для определения мутационной нагрузки опухоли. Анализ охватывает 1,7 Mb ДНК.
Тест NOVOGENE™ NOVOPM™
В некоторых вариантах осуществления ТМВ определяют с использованием теста NOVOGENE™ NOVOPM™. В некоторых вариантах осуществления ТМВ определяют с использованием анализа панели рака NOVOGENE™ NOVOPM™. Анализ панели рака NOVOGENE™ NOVOPM™ представляет собой комплексную панель рака NGS, которая анализирует полные кодирующие области 548 генов и интронов 21 гена, представляющих около 1,5 Mb ДНК, и которые имеют отношение к диагностике и/или лечению солидных опухолей в соответствии с рекомендациями Национальной комплексной онкологической сети (NCCN) и медицинской литературой. Анализ выявляет SNV, InDel, слияния и изменение количества копий (CNV).
Другие анализы ТМВ
В некоторых вариантах осуществления ТМВ определяют с использованием анализа ТМВ, предоставленного CARIS® Life Sciences. В некоторых вариантах осуществления ТМВ определяют с использованием анализа PESONALIS® АСЕ ImmunoID. В некоторых вариантах осуществления ТМВ определяют с использованием анализа PGDX® CANCERXOME™-R.
В еще одном конкретном варианте осуществления геномное профилирование обеспечивает выявление всех типов мутаций, то есть варианты одиночных нуклеотидов, вставки/делеции (индели), изменения количества копий и перестройки, например, транслокации, экспрессию и эпигенетические маркеры.
Комплексные генные панели часто содержат предварительно определенные гены, выбранные на основе типа опухоли, подлежащей анализу. Соответственно, геномный профиль, используемый для измерения статуса ТМВ, может быть выбран на основе типа опухоли, которую имеет субъект. В одном варианте осуществления геномный профиль может включать набор генов, специфических для солидной опухоли. В другом варианте осуществления геномный профиль может включать набор генов, специфических для гематологических злокачественных новообразований и сарком.
В одном варианте осуществления геномный профиль содержит один или несколько генов, выбранных из группы, состоящей из ABL1, BRAF, CHEK1, FANCC, GATA3, JAK2, MITF, PDCD1LG2, RBM10, STAT4, ABL2, BRCA1, CHEK2, FANCD2, GATA4, JAK3, MLH1, PDGFRA, RET, STK11, ACVR1B, BRCA2, C1C, FANCE, GATA6, JUN, MPL, PDGFRB, RICTOR, SUFU, AKT1, BRD4, CREBBP, FANCF, GID4 (G17orf39), KAT6A (MYST3), MRE11A, PDK1, RNF43, SYK, АКТ2, BRIP1, CRKL, FANCG, GLI1, KDM5A, MSH2, PIK3C2B, ROS1, TAF1, AKT3, BTG1, CRLF2, FANCL, GNA11, KDM5C, MSH6, PIK3CA, RPTOR, TBX3, ALK, BTK, CSF1R, FAS, GNA13, KDM6A, MTOR, PIK3CB, RUNX1, TERC, AMER1 (FAM123B), C11orf30 (EMSY), CTCF, FAT1, GNAQ, KDR, MUTYH, PIK3CG, RUNX1T1, TERT (только промотор), АРС, CARD11, CTNNA1, FBXW7, GNAS, KEAP1, MYC, PIK3R1, SDHA, TET2, AR, CBFB, CTNNB1, FGF10, GPR124, KEL, MYCL (MYCL1), PIK3R2, SDHB, TGFBR2, ARAF, CBL, CUL3, FGF14, GRIN2A, KIT, MYCN, PLCG2, SDHC, TNFAIP3, ARFRP1, CCND1, CYLD, FGF19, GRM3, KLHL6, MYD88, PMS2, SDHD, TNFRSF14, ARID1A, CCND2, DAXX, FGF23, GSK3B, KMT2A (MLL), NF1, POLD1, SETD2, TOPI, ARID1B, CCND3, DDR2, FGF3, H3F3A, KMT2C (MLL3), NF2, POLE, SF3B1, TOP2A, ARID2, CCNE1, DICER1, FGF4, HGF, KMT2D (MLL2), NFE2L2, PPP2R1A, SLIT2, TP53, ASXL1, CD274, DNMT3A, FGF6, HNF1A, KRAS, NFKBIA, PRDM1, SMAD2, TSC1, ATM, CD79A, DOT1L, FGFR1, HRAS, LMO1, NKX2-1, PREX2, SMAD3, TSC2, ATR, CD79B, EGFR, FGFR2, HSD3B1, LRP1B, NOTCH1, PRKAR1A, SMAD4, TSHR, ATRX, CDC73, EP300, FGFR3, HSP90AA1, LYN, NOTCH2, PRKCI, SMARCA4, U2AF1, AURKA, CDH1, EPHA3, FGFR4, IDH1, LZTR1, NOTCH3, PRKDC, SMARCB1, VEGFA, AURKB, CDK12, EPHA5, FH, IDH2, MAGI2, NPM1, PRSS8, SMO, VHL, AXIN1, CDK4, EPHA7, FLCN, IGF1R, MAP2K1, NRAS, PTCH1, SNCAIP, WISP3, AXL, CDK6, EPHB1, FLT1, IGF2, MAP2K2, NSD1, PTEN, SOCS1, WT1, BAP1, CDK8, ERBB2, FLT3, IKBKE, MAP2K4, NTRK1, PTPN11, SOX10, XPO1, BARD1, CDKN1A, ERBB3, FLT4, IKZF1, MAP3K1, NTRK2, QKI, SOX2, ZBTB2, BCL2, CDKN1B, ERBB4, FOXL2, IL7R, MCL1, NTRK3, RAC1, SOX9, ZNF217, BCL2L1, CDKN2A, ERG, FOXP1, INHBA, MDM2, NUP93, RAD50, SPEN, ZNF703, BCL2L2, CDKN2B, ERRFI1, FRS2, INPP4B, MDM4, PAK3, RAD51, SPOP, BCL6, CDKN2C, ESR1, FUBP1, IRF2, MED12, PALB2, RAF1, SPTA1,
- 31 046134
BCOR, СЕВРА, EZH2, GABRA6, IRF4, MEF2B, PARK2, RANBP2, SRC, BCORL1, CHD2, FAM46C, GATA1, IRS2, MEN1, PAX5, RARA, STAG2, BLM, CHD4, FANCA, GATA2, JAK1, MET, PBRM1, RB1, STAT3, и любую их комбинацию. В других вариантах осуществления анализ ТМВ, кроме того, включает идентификацию геномного изменения в одном или более из ETV4, TMPRSS2, ETV5, BCR, ETV1, ETV6 и MYB.
В другом варианте осуществления геномный профиль содержит один или более генов, выбранных из группы, состоящей из ABL1, 12В, ABL2, АСТВ, ACVR1, ACVR1B, AGO2, AKT1, AKT2, AKT3, ALK, ALOX, ALOX12B, AMER1, AMER1 (FAM123B or WTX), AMER1 (FAM123B), ANKRD11, АРС, АРН1А, AR, ARAF, ARFRP1, ARHGAP26 (GRAF), ARID1A, ARID1B, ARID2, ARID5B, ARv7, ASMTL, ASXL1, ASXL2, ATM, ATR, ATRX, AURKA, AURKB, AXIN1, AXIN2, AXL, B2M, BABAM1, BAP1, BARD1, BBC3, BCL10, BCL11B, BCL2, BCL2L1, BCL2L11, BCL2L2, BCL6, BCL7A, BCOR, BCORL1, BIRC3, BLM, BMPR1A, BRAF, BRCA1, BRCA2, BRD4, BRIP1, BRIP1 (BACH1), BRSK1, BTG1, BTG2, BTK, BTLA, C11orf30 (EMSY), C11orf30, C11orf30 (EMSY), CAD, CALR, CARD11, CARM1, CASP8, CBFB, CBL, CCND1, CCND2, CCND3, CCNE1, CCT6B, CD22, CD274, CD274 (PD-L1), CD276, CD36, CD58, CD70, CD79A, CD79B, CDC42, CDC73, CDH1, CDK12, CDK4, CDK6, CDK8, CDKN1A, CDKN1B, CDKN2A, CDKN2Ap14ARF, CDKN2Ap16INK4A, CDKN2B, CDKN2C, СЕВРА, CENPA, CHD2, CHD4, CHEK1, CHEK2, CIC, CIITA, CKS1B, CPS1, CREBBP, CRKL, CRLF2, CSDE1, CSF1R, CSF3R, CTCF, CTLA-4, CTNN B1, CTNNA1, CTNNB1, CUL3, CUL4A, CUX1, CXCR4, CYLD, CYP17A1, CYSLTR2, DAXX, DCUN1D1, DDR1, DDR2, DDX3X, DH2, DICER1, DIS3, DNAJB1, DNM2, DNMT1, DNMT3A, DNMT3B, DOT1L, DROSHA, DTX1, DUSP2, DUSP4, DUSP9, E2F3, EBF1, ECT2L, EED, EGFL7, EGFR, EIF1AX, EIF4A2, EIF4E, ELF3, ELP2, EML4, EML4-ALK, EP300, EPAS1, EPCAM, EPHA3, EPHA5, EPHA7, EPHB1, EPHB4, ERBB2, ERBB3, ERBB4, ERCC1, ERCC2, ERCC3, ERCC4, ERCC5, ERF, ERG, ERRFI1, ERRFl1, ESR1, ETS1, ETV1, ETV4, ETV5, ETV6, EWSR1, EXOSC6, EZH1, EZH2, FAF1, FAM175A, FAM46C, FAM58A, FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCL, FAS, FAS (TNFRSF6), FAT1, FBXO11, FBXO31, FBXW7, FGF1, FGF10, FGF12, FGF14, FGF19, FGF2, FGF23, FGF3, FGF4, FGF5, FGF6, FGF7, FGF8, FGF9, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FH, FHIT, FLCN, FLI1, FLT1, FLT3, FLT4, FLYWCH1, FOXA1, FOXL2, FOXO1, FOXO3, FOXP1, FRS2, FUBP1, FYN, GABRA6, GADD45B, GATA1, GATA2, GATA3, GATA4, GATA6, GEN1, GID4 (C17orf39), GID4 (C17orf39), GLI1, GLl1, GNA11, GNA12, GNA13, GNAQ, GNAS, GPR124, GPS2, GREM1, GRIN2A, GRM3, GSK3B, GTSE1, H3F3A, H3F3B, H3F3C, HDAC1, HDAC4, HDAC7, Hedgehog, HER-2/NEU; ERBB2, HGF, HIST1H1C, HIST1H1D, HIST1H1E, HIST1H2AC, HIST1H2AG, HIST1H2AL, HIST1H2AM, HIST1H2BC, HIST1H2BD, HIST1H2BJ, HIST1H2BK, HIST1H2BO, HIST1H3A, HIST1H3B, HIST1H3C, HIST1H3D, HIST1H3E, HIST1H3F, HIST1H3G, HIST1H3H, HIST1H3I, HIST1H3J, HIST2H3C, HIST2H3D, HIST3H3, HLA-A, HLA-B, HNF1A, HOXB13, HRAS, HSD3B1, HSP90AA1, ICK, ICOSLG, ID3, IDH1, IDH2, IFNGR1, IGF1, IGF1R, IGF2, IKBKE, IKZF1, IKZF2, IKZF3, IL10, IL7R, INHA, INHBA, INPP4A, INPP4B, INPP5D (SHIP), INPPL1, INSR, IRF1, IRF2, IRF4, IRF8, IRS1, IRS2, JAK1, JAK2, JAK3, JARID2, JUN, K14, KAT6A (MYST 3), KAT6A (MYST3), KDM2B, KDM4C, KDM5A, KDM5C, KDM6A, KDR, KEAP1, KEL, KIF5B, KIT, KLF4, KLHL6, KMT2A, KMT2A (MLL), KMT2B, KMT2C, KMT2C (MLL3), KMT2D, KMT2D (MLL2), KNSTRN, KRAS, LAMP1, LATS1, LATS2, LEF1, LM01, LRP1B, LRRK2, LTK, LYN, LZTR1, MAF, MAFB, MAGED1, MAGI2, MALT1, MAP2K1, MAP2K1 (MEK1), MAP2K2, MAP2K2 (MEK2), MAP2K4, MAP3, MAP3K1, MAP3K13, MAP3K14, MAP3K6, MAP3K7, MAPK1, MAPK3, MAPKAP1, MAX, MCL1, MDC1, MDM2, MDM4, MED12, MEF2B, MEF2C, MEK1, MEN1, MERTK, MET, MGA, MIB1, MITF, MKI67, MKNK1, MLH1, MLLT3, MPL, MRE 11A, MRE11A, MSH2, MSH3, MSH6, MSI1, MSI2, MST1, MST1R, MTAP, MTOR, MUTYH, MYC, MYCL, MYCL (MYC L1), MYCL (MYCL1), MYCL1, MYCN, MYD88, MYO18A, MYOD1, NBN, NCOA3, NCOR1, NCOR2, NCSTN, NEGR1, NF1, NF2, NFE2L2, NFKBIA, NKX2-1, NKX3-1, NOD1, NOTCH1, NOTCH2, NOTCH3, NOTCH4, NPM1, NRAS, NRG1, NSD1, NT5C2, NTHL1, NTRK1, NTRK2, NTRK3, NUF2, NUP93, NUP98, P2RY8, PAG1, PAK1, PAK3, PAK7, PALB2, PARK2, PARP1, PARP2, PARP3, PASK, PAX3, PAX5, PAX7, PBRM1, PC, PCBP1, PCLO, PDCD1, PDCD1 (PD-1), PDCD11, PDCD1LG2, PDCD1LG2 (PD-L2), PDGFRA, PDGFRB, PDK1, PDPK1, PGR, PHF6, PHOX2B, PIK3C2B, PIK3C2G, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIM1, PLCG2, PLK2, PMAIP1, PMS1, PMS2, PNRC1, POLD1, POLE, POT1, PPARG, PPM1D, PPP2, PPP2R1A, PPP2R2A, PPP4R2, PPP6C, PRDM1, PRDM14, PREX2, PRKAR1A, PRKCI, PRKD1, PRKDC, PRSS8, PTCH1, PTEN, PTP4A1, PTPN11, PTPN2, PTPN6 (SHP-1), PTPRD, PTPRO, PTPRS, PTPRT, QKL, R1A, RAB35, RAC1, RAC2, RAD21, RAD50, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L, RAF1, RANBP2, RARA, RASA1, RASGEF1A, RBI, RBM10, RECQL, RECQL4, REL, RELN, RET, RFWD2, RHEB, RHOA, RICTOR, RIT1, RNF43, R0S1, RPS6KA4, RPS6KB1, RPS6KB2, RPTOR, RRAGC, RRAS, RRAS2, RTEL1, RUNX1, RUNX1T1, RXRA, RYBP, S1PR2, SDHA, SDHAF2, SDHB, SDHC, SDHD, SERP2, SESN1, SESN2, SESN3, SETBP1, SETD2, SETD8, SF3B1, SGK1, SH2B3, SH2D1A, SHOC2, SHQ1, SLIT2, SLX4, SMAD2, SMAD3, SMAD4, SMARCA1, SMARCA4, SMARCB1, SMARCD1, SMC1A, SMC3, SMO, SMYD3, SNCAIP, SOCS1, SOCS2, SOCS3, SOS1, SOX10, SOX17, SOX2, SOX9, SPEN, SPOP, SPRED1, SPTA1, SRC, SRSF2, STAG2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B, STAT6, STK11, STK19, STK40, SUFU, SUZ12, SYK, TAF1, TAP1, TAP2, TBL1XR1, TBX3,
- 32 046134
ТСЕВ1, TCF3, TCF3 (E2A), TCF7L2, TCL1A (TCL1), TEK, TERC, TERT, TERT промотор, ТЕТ1, TET2, TFRC, TGFBR1, TGFBR2, TIPARP, TLL2, TMEM127, TMEM30A, TMPRSS2, TMSB4XP8 (TMSL3), TNFAIP3, TNFRSF11A, TNFRSF14, TNFRSF17, TOP1, TOP2A, TP53, TP53BP1, TP63, TRAF2, TRAF3, TRAF5, TRAF7, TSC1, TSC2, TSHR, TUSC3, TYK2, TYRO3, U2AF1, U2AF2, UPF1, VEGFA, VHL, VTCN1, WDR90, WHSC1, WHSC1 (MMSET or NSD2), WHSC1L1, WISP3, WT1, WWTR1, XBP1, XIAP, XPO1, XRCC2, YAP1, YES1, YY1AP1, ZBTB2, ZFHX3, ZMYM3, ZNF217, ZNF24 (ZSCAN3), ZNF703, ZRSR2 и любой их комбинации.
В другом варианте осуществления анализ геномного профилирования включает по меньшей мере около 20, по меньшей мере около 30, по меньшей мере около 40, по меньшей мере около 50, по меньшей мере около 60, по меньшей мере около 70, по меньшей мере около 80, по меньшей мере около 90, по меньшей мере около 100, по меньшей мере около 110, по меньшей мере около 120, по меньшей мере около 130, по меньшей мере около 140, по меньшей мере около 150, по меньшей мере около 160, по меньшей мере около 170, по меньшей мере около 180, по меньшей мере около 190, по меньшей мере около 200, по меньшей мере около 210, по меньшей мере около 220, по меньшей мере около 230, по меньшей мере около 240, по меньшей мере около 250, по меньшей мере около 260, по меньшей мере около 270, по меньшей мере около 280, по меньшей мере около 290 или по меньшей мере около 300 генов, выбранных из группы, состоящей из ABL1, 12В, ABL2, АСТВ, ACVR1, ACVR1B, AGO2, AKT1, AKT2, AKT3, ALK, ALOX, ALOX12B, AMER1, AMER1 (FAM123B or WTX), AMER1 (FAM123B), ANKRD11, АРС, АРН1А, AR, ARAF, ARFRP1, ARHGAP26 (GRAF), ARID1A, ARID1B, ARID2, ARID5B, ARv7, ASMTL, ASXL1, ASXL2, ATM, ATR, ATRX, AURKA, AURKB, AXIN1, AXIN2, AXL, B2M, BABAM1, BAP1, BARD1, BBC3, BCL10, BCLIIB, BCL2, BCL2L1, BCL2L11, BCL2L2, BCL6, BCL7A, BCOR, BCORL1, BIRC3, BLM, BMPR1A, BRAF, BRCA1, BRCA2, BRD4, BRIP1, BRIP1 (BACH1), BRSK1, BTG1, BTG2, BTK, BTLA, C11orf 30 (EMSY), C11orf30, C11orf30 (EMSY), CAD, CALR, CARD11, CARM1, CASP8, CBFB, CBL, CCND1, CCND2, CCND3, CCNE1, CCT6B, CD22, CD274, CD274 (PD-L1), CD276, CD36, CD58, CD70, CD79A, CD79B, CDC42, CDC73, CDH1, CDK12, CDK4, CDK6, CDK8, CDKN1A, CDKN1B, CDKN2A, CDKN2Ap14ARF, CDKN2Ap16INK4A, CDKN2B, CDKN2C, СЕВРА, CENPA, CHD2, CHD4, CHEK1, CHEK2, CIC, CIITA, CKS1B, CPS1, CREBBP, CRKL, CRLF2, CSDE1, CSF1R, CSF3R, CTCF, CTLA-4, CTNN B1, CTNNA1, CTNNB1, CUL3, CUL4A, CUX1, CXCR4, CYLD, CYP17A1, CYSLTR2, DAXX, DCUN1D1, DDR1, DDR2, DDX3X, DH2, DICER1, DIS3, DNAJB1, DNM2, DNMT1, DNMT3A, DNMT3B, DOT1L, DROSHA, DTX1, DUSP2, DUSP4, DUSP9, E2F3, EBF1, ECT2L, EED, EGFL7, EGFR, EIF1AX, EIF4A2, EIF4E, ELF3, ELP2, EML4, EML4-ALK, EP300, EPAS1, EPCAM, EPHA3, EPHA5, EPHA7, EPHB1, EPHB4, ERBB2, ERBB3, ERBB4, ERCC1, ERCC2, ERCC3, ERCC4, ERCC5, ERF, ERG, ERRFI1, ERRF11, ESR1, ETS1, ETV1, ETV4, ETV5, ETV6, EWSR1, EXOSC6, EZH1, EZH2, FAF1, FAM175A, FAM46C, FAM58A, FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCL, FAS, FAS (TNFRSF6), FAT1, FBXO11, FBXO31, FBXW7, FGF1, FGF10, FGF12, FGF14, FGF19, FGF2, FGF23, FGF3, FGF4, FGF5, FGF6, FGF7, FGF8, FGF9, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FH, FHIT, FLCN, FLI1, FLT1, FLT3, FLT4, FLYWCH1, FOXA1, FOXL2, FOXO1, FOXO3, FOXP1, FRS2, FUBP1, FYN, GABRA6, GADD45B, GATA1, GATA2, GATA3, GATA4, GATA6, GEN1, GID4 (C17orf 39), GID4 (C17orf39), GLI1, GL11, GNA11, GNA12, GNA13, GNAQ, GNAS, GPR124, GPS2, GREM1, GRIN2A, GRM3, GSK3B, GTSE1, H3F3A, H3F3B, H3F3C, HDAC1, HDAC4, HDAC7, Hedgehog, HER-2/NEU; ERBB2, HGF, HIST1H1C, HIST1H1D, HIST1H1E, HIST1H2AC, HIST1H2AG, HIST1H2AL, HIST1H2AM, HIST1H2BC, HIST1H2BD, HIST1H2BJ, HIST1H2BK, HIST1H2BO, HIST1H3A, HIST1H3B, HIST1H3C, HIST1H3D, HIST1H3E, HIST1H3F, HIST1H3G, HIST1H3H, HIST1H3I, HIST1H3J, HIST2H3C, HIST2H3D, HIST3H3, HLA-A, HLA-B, HNF1A, HOXB13, HRAS, HSD3B1, HSP90AA1, ICK, ICOSLG, ID3, IDH1, IDH2, IFNGR1, IGF1, IGF1R, IGF2, IKBKE, IKZF1, IKZF2, IKZF3, IL10, IL7R, INHA, INHBA, INPP4A, INPP4B, INPP5D (SHIP), INPPL1, INSR, IRF1, IRF2, IRF4, IRF8, IRS1, IRS2, JAK1, JAK2, JAK3, JARID2, JUN, K14, KAT6A (MYST 3), KAT6A (MYST3), KDM2B, KDM4C, KDM5A, KDM5C, KDM6A, KDR, KEAP1, KEL, KIF5B, KIT, KLF4, KLHL6, KMT2A, KMT2A (MLL), KMT2B, KMT2C, KMT2C (MLL3), KMT2D, KMT2D (MLL2), KNSTRN, KRAS, LAMP1, LATS1, LATS2, LEF1, LMO1, LRP1B, LRRK2, LTK, LYN, LZTR1, MAF, MAFB, MAGED1, MAGI2, MALT1, MAP2K1, MAP2K1 (MEK1), MAP2K2, MAP2K2 (MEK2), MAP2K4, MAP3, MAP3K1, MAP3K13, MAP3K14, MAP3K6, MAP3K7, MAPK1, MAPK3, MAPKAP1, MAX, MCL1, MDC1, MDM2, MDM4, MED12, MEF2B, MEF2C, MEK1, MEN1, MERTK, MET, MGA, MIB1, MITF, MKI67, MKNK1, MLH1, MLLT3, MPL, MRE 11A, MRE11A, MSH2, MSH3, MSH6, MSI1, MSI2, MST1, MST1R, MTAP, MTOR, MUTYH, MYC, MYCL, MYCL (MYC L1), MYCL (MYCL1), MYCL1, MYCN, MYD88, MYO18A, MYOD1, NBN, NCOA3, NCOR1, NCOR2, NCSTN, NEGR1, NF1, NF2, NFE2L2, NFKBIA, NKX2-1, NKX3-1, NOD1, NOTCH1, NOTCH2, NOTCH3, NOTCH4, NPM1, NRAS, NRG1, NSD1, NT5C2, NTHL1, NTRK1, NTRK2, NTRK3, NUF2, NUP93, NUP98, P2RY8, PAG1, PAK1, PAK3, PAK7, PALB2, PARK2, PARP1, PARP2, PARP3, PASK, PAX3, PAX5, PAX7, PBRM1, PC, PCBP1, PCLO, PDCD1, PDCD1 (PD-1), PDCD11, PDCD1LG2, PDCD1LG2 (PD-L2), PDGFRA, PDGFRB, PDK1, PDPK1, PGR, PHF6, PHOX2B, PIK3C2B, PIK3C2G, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIM1, PLCG2, PLK2, PMAIP1, PMS1, PMS2, PNRC1, POLD1, POLE, POT1, PPARG, PPM1D, PPP2, PPP2R1A, PPP2R2A, PPP4R2, PPP6C, PRDM1, PRDM14, PREX2, PRKAR1A,
- 33 046134
PRKCI, PRKD1, PRKDC, PRSS8, PTCH1, PTEN, PTP4A1, PTPN11, PTPN2, PTPN6 (SHP-1), PTPRD, PTPRO, PTPRS, PTPRT, QKI, R1A, RAB35, RAC1, RAC2, RAD21, RAD50, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L, RAF1, RANBP2, RARA, RASA1, RASGEF1A, RB1, RBM10, RECQL, RECQL4, REL, RELN, RET, RFWD2, RHEB, RHOA, RICTOR, RIT1, RNF43, ROS1, RPS6KA4, RPS6KB1, RPS6KB2, RPTOR, RRAGC, RRAS, RRAS2, RTEL1, RUNX1, RUNX1T1, RXRA, RYBP, S1PR2, SDHA, SDHAF2, SDHB, SDHC, SDHD, SERP2, SESN1, SESN2, SESN3, SETBP1, SETD2, SETD8, SF3B1, SGK1, SH2B3, SH2D1A, SHOC2, SHQ1, SLIT2, SLX4, SMAD2, SMAD3, SMAD4, SMARCA1, SMARCA4, SMARCB1, SMARCD1, SMC1A, SMC3, SMO, SMYD3, SNCAIP, SOCS1, SOCS2, SOCS3, SOS1, SOX10, SOX17, SOX2, SOX9, SPEN, SPOP, SPRED1, SPTA1, SRC, SRSF2, STAG2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B, STAT6, STK11, STK19, STK40, SUFU, SUZ12, SYK, TAF1, TAP1, TAP2, TBL1XR1, TBX3, ТСЕВ1, TCF3, TCF3 (E2A), TCF7L2, TCL1A (TCL1), TEK, TERC, TERT, TERT промотор, TET1, TET2, TFRC, TGFBR1, TGFBR2, TIPARP, TLL2, TMEM127, TMEM30A, TMPRSS2, TMSB4XP8 (TMSL3), TNFAIP3, TNFRSF11A, TNFRSF14, TNFRSF17, TOP1, TOP2A, TP53, TP53BP1, TP63, TRAF2, TRAF3, TRAF5, TRAF7, TSC1, TSC2, TSHR, TUSC3, TYK2, TYRO3, U2AF1, U2AF2, UPF1, VEGFA, VHL, VTCN1, WDR90, WHSC1, WHSC1 (MMSET or NSD2), WHSC1L1, WISP3, WT1, WWTR1, XBP1, XIAP, XPO1, XRCC2, YAP1, YES1, YY1AP1, ZBTB2, ZFHX3, ZMYM3, ZNF217, ZNF24 (ZSCAN3), ZNF703, ZRSR2 и любой их комбинации.
В другом варианте осуществления геномный профиль содержит один или более генов, выбранных из генов, указанных в табл. 2-17.
В одном варианте осуществления статус ТМВ, основанный на геномном профилировании, высоко коррелирует со статусом ТМВ, основанном на полноэкзомном или полногеномном секвенирования. Приведенные здесь данные показывают, что использование анализов геномного профилирования, таких как анализ F1CDx, имеет конкордантность с анализами полноэкзомного и/или полногеномного секвенирования. Эти данные подтверждают использование анализов геномного профилирования в качестве более эффективного средства для измерения статуса ТМВ, не утрачивая прогностических качеств статуса ТМВ.
ТМВ может быть измерена с использованием образца ткани, полученного путем биопсии, или, альтернативно, циркулирующей опухолевой ДНК (ctDNA), cfDNA (бесклеточной ДНК) и/или образца жидкой биопсии. ctDNA можно использовать для измерения статуса ТМВ в соответствии с полноэкзомным или полногеномным секвенированием или геномным профилированием с использованием доступных методик, например, GRAIL, Inc.
Субъекта идентифицируют как подходящего для иммунотерапии, например, с помощью анти-PD-1 антитела или его антигенсвязывающей части, или αнтu-PD-L1 антитела или его антигенсвязывающей части, на основании измерения статуса ТМВ и идентификации высокой ТМВ. В некоторых вариантах осуществления показатель ТМВ рассчитывают в виде общего количества несинонимических миссенсмутаций в опухоли, как измерено с помощью полноэкзомного секвенирования или полногеномного секвенирования. В одном варианте осуществления высокая ТМВ имеет балл, равный по меньшей мере 210, по меньшей мере 215, по меньшей мере 220, по меньшей мере 225, по меньшей мере 230, по меньшей мере 235, по меньшей мере 240, по меньшей мере 245, по меньшей мере 250, по меньшей мере 255 по меньшей мере 260, по меньшей мере 265, по меньшей мере 270, по меньшей мере 275, по меньшей мере 280, по меньшей мере 285, по меньшей мере 290, по меньшей мере 295, по меньшей мере 300, по меньшей мере 305, по меньшей мере 310, по меньшей мере 315, при минимум 320, минимум 325, минимум 330, минимум 335, минимум 340, минимум 345, минимум 350, минимум 355, минимум 360, минимум 365, минимум 370, минимум 375, минимум 380 по меньшей мере 385, по меньшей мере 390, по меньшей мере 395, по меньшей мере 400, по меньшей мере 405, по меньшей мере 410, по меньшей мере 415, по меньшей мере 420, по меньшей мере 425, по меньшей мере 430, по меньшей мере 435, по меньшей мере 440, при по меньшей мере 445, по меньшей мере 450, по меньшей мере 455, по меньшей мере 460, по меньшей мере 465, по меньшей мере 470, по меньшей мере 475, по меньшей мере 480, по меньшей мере 485, по меньшей мере 490, по меньшей мере 495 или по меньшей мере 500. В другом варианте осуществления высокая ТМВ имеет показатель, равный по меньшей мере 215, по меньшей мере 220, по меньшей мере 221, по меньшей мере 222, по меньшей мере 223, по меньшей мере 224, по меньшей мере 225, по меньшей мере 226, по меньшей мере 227, по меньшей мере 228, по меньшей мере 229, по меньшей мере 230, по меньшей мере 231, по меньшей мере 232, по меньшей мере 233, по меньшей мере 234, по меньшей мере 235, по меньшей мере 236 по меньшей мере 237, по меньшей мере 238, по меньшей мере 239, по меньшей мере 240, по меньшей мере 241, по меньшей мере 242, по меньшей мере 243, по меньшей мере 244, по меньшей мере 245, по меньшей мере 246, по меньшей мере 247, по меньшей мере 248, при по меньшей мере 249 или по меньшей мере 250. В конкретном варианте осуществления высокая ТМВ имеет показатель, равный по меньшей мере 243. В других вариантах осуществления высокая ТМВ имеет балл, равный по меньшей мере 244. В некоторых вариантах осуществления высокая ТМВ имеет балл, равный по меньшей мере 245. В других вариантах осуществления высокая ТМВ имеет балл, равный по меньшей мере 246. В других вариантах осуществления высокая ТМВ имеет балл, равный по меньшей мере 247. В других вариантах осуществления высокая ТМВ имеет балл, равный по меньшей мере 248. В
- 34 046134 других вариантах осуществления высокая ТМВ имеет балл, равный по меньшей мере 249. В других вариантах осуществления высокая ТМВ имеет балл, равный по меньшей мере 250. В других вариантах осуществления высокая ТМВ имеет балл, равный любому целому числу в диапазоне от 200 до 300 или выше. В других вариантах осуществления высокая ТМВ имеет балл, равный любому целому числу в диапазоне от 210 до 290 или выше. В других вариантах осуществления высокая ТМВ имеет балл, равный любому целому числу в диапазоне от 220 до 280 или выше. В других вариантах осуществления высокая ТМВ имеет балл, равный любому целому числу в диапазоне от 230 до 270 или выше. В других вариантах осуществления высокая ТМВ имеет балл, равный любому целому числу в диапазоне от 235 до 265 или выше.
Альтернативно, высокая ТМВ может представлять собой относительное значение, а не абсолютное значение. В некоторых вариантах осуществления статус ТМВ субъекта сравнивается с эталонным значением ТМВ. В одном варианте осуществления статус ТМВ субъекта находится в пределах наивысшего квантиля эталонного значения ТМВ. В другом варианте осуществления статус ТМВ субъекта находится в пределах верхнего тертиля эталонного значения ТМВ.
В некоторых вариантах осуществления статус ТМВ выражается в виде количества мутаций на образец, на клетку, на экзом или на длину ДНК (например, Mb). В некоторых вариантах осуществления опухоль имеет высокий статус ТМВ, если опухоль имеет по меньшей мере около 50 мутаций/опухоль, по меньшей мере около 55 мутаций/опухоль, по меньшей мере около 60 мутаций/опухоль, по меньшей мере около 65 мутаций/опухоль, по меньшей мере около 70 мутаций/опухоль, по меньшей мере около 75 мутаций/опухоль, по меньшей мере около 80 мутаций/опухоль, по меньшей мере около 85 мутаций/опухоль, по меньшей мере около 90 мутаций/опухоль, по меньшей мере около 95 мутаций/опухоль, по меньшей мере около 100 мутаций/опухоль, по меньшей мере около 105 мутаций/опухоль, по меньшей мере около 110 мутаций/опухоль, по меньшей мере около 115 мутаций/опухоль или по меньшей мере около 120 мутаций/опухоль. В некоторых вариантах осуществления опухоль имеет высокий статус ТМВ, если опухоль ций/опухоль, ций/опухоль, ций/опухоль, ций/опухоль, имеет по меньшей по по по по меньшей меньшей меньшей меньшей мере около мере мере мере мере ций/опухоль или по меньшей мере около около около около около
175
225
275
350
125 мутаций/опухоль, по меньшей мере около 150 мутаций/опухоль, мутаций/опухоль, мутаций/опухоль, мутаций/опухоль, по по по по меньшей меньшей меньшей меньшей мере мере мере мере около около около около
200
250
300
400 мутамутамутамутамута500 мутаций/опухоль. В одном конкретном варианте осуществления опухоль имеет высокий статус ТМВ, если опухоль имеет по меньшей мере около 100 мутаций/опухоль.
В некоторых вариантах осуществления опухоль имеет высокий статус ТМВ, если опухоль имеет по меньшей мере около 5 мутаций на мегабазу генов, например геном, секвенированный в соответствии с анализом ТМВ, например геном, секвенированный в соответствии с тестом FOUNDATIONONE® CDX™, (мутации/Mb), по меньшей мере около 6 мутаций/Mb, по меньшей мере около 7 мутаций/Mb, по меньшей мере около 8 мутаций/Mb, по меньшей мере около 9 мутаций/Mb, по меньшей мере около 10 мутаций/Mb, по меньшей мере около 11 мутаций/Mb, по меньшей мере около 12 мутаций/Mb, по меньшей мере около 13 мутаций/Mb, по меньшей мере около 14 мутаций/Mb, по меньшей мере около 15 мутаций/Mb, по меньшей мере около 20 мутаций/Mb, по меньшей мере около 25 мутаций/Mb, по меньшей мере около 30 мутаций/Mb, по меньшей мере около 35 мутаций/Mb, по меньшей мере около 40 мутаций/Mb, по меньшей мере около 45 мутаций/Mb, по меньшей мере около 50 мутаций/Mb, по меньшей мере около 75 мутаций/Mb или по меньшей мере около 100 мутаций/Mb. В определенных вариантах осуществления опухоль имеет высокий статус ТМВ, если опухоль имеет по меньшей мере около 5 мутаций/Mb. В определенных вариантах осуществления опухоль имеет высокий статус ТМВ, если опухоль имеет по меньшей мере около 10 мутаций/Mb. В некоторых вариантах осуществления опухоль имеет высокий статус ТМВ, если опухоль имеет по меньшей мере около 11 мутаций/Mb. В некоторых вариантах осуществления опухоль имеет высокий статус ТМВ, если опухоль имеет по меньшей мере около 12 мутаций/Mb. В некоторых вариантах осуществления опухоль имеет высокий статус ТМВ, если опухоль имеет по меньшей мере около 13 мутаций/Mb. В некоторых вариантах осуществления опухоль имеет высокий статус ТМВ, если опухоль имеет по меньшей мере около 14 мутаций/Mb. В определенных вариантах осуществления опухоль имеет высокий статус ТМВ, если опухоль имеет по меньшей мере около 15 мутаций/Mb.
Поскольку количество мутаций варьируется в зависимости от типа опухоли и других способов (см. Q4 и Q5), значения, связанные с высокой ТМВ и низкой ТМВ, могут различаться в зависимости от типа опухоли.
Статус PD-L1
Статус ТМВ можно использовать отдельно или в комбинации с другими факторами в качестве средств для прогнозирования ответа опухоли на терапию и, в частности, лечения иммуноонкологическим агентом, таким как анти-PD-1 антитело или анти-PD-L1 антитело. В некоторых вариантах осуществления только статус ТМВ опухоли используют для идентификации пациентов с опухолью, которая с большей
- 35 046134 вероятностью будет отвечать на иммунотерапию, например, с помощью анти-PD-l антитела или антиPD-L1 антитела. В других вариантах осуществления статус PD-L1 и статус ТМВ используют для идентификации пациентов с опухолью, которая с большей вероятностью будет отвечать на иммунотерапию, например, анти-PD-i антителом или анти-PD-L1 антителом.
Статус PD-L1 опухоли у субъекта может быть измерен до введения любой композиции или использования любого способа, раскрытого в настоящем документе. Экспрессия PD-L1 может быть определена с помощью любых способов, известных в данной области.
Для оценки экспрессии PD-L1, в одном варианте осуществления, тестируемый образец ткани может быть получен от пациента, нуждающегося в терапии. В другом варианте осуществления оценка экспрессии PD-L1 может быть достигнута без получения тестируемого образца ткани. В некоторых вариантах осуществления выбор подходящего пациента включает (i) необязательное обеспечение тестируемого образца ткани, полученного от пациента с раком ткани, причем тестируемый образец ткани содержит опухолевые клетки и/или инфильтрирующие опухоль воспалительные клетки; и (ii) оценку доли клеток в тестируемом образце ткани, которые экспрессируют PD-L1 на клеточной поверхности, на основе определения того, что доля клеток в тестируемом образце ткани, которые экспрессируют PD-L1 на клеточной поверхности, превышает предварительно заданный пороговый уровень.
Однако в любом из способов, включающих измерение экспрессии PD-L1 в тестируемом образце ткани, следует понимать, что стадия, включающая обеспечение тестируемого образца ткани, полученного от пациента, является необязательной стадией. Следует также понимать, что в определенных вариантах осуществления стадию измерения или оценки для идентификации или определения количества или доли клеток в тестируемом образце ткани, которые экспрессируют PD-L1 на клеточной поверхности, выполняют трансформационным методом анализа экспрессии PD-L1, например, путем выполнения анализа с помощью полимеразной цепной реакции с обратной транскриптазой (RT-PCR) или анализа IHC. В некоторых других вариантах осуществления трансформационная стадии не включена, и экспрессию PDL1 оценивают, например, путем просмотра отчета о результатах теста из лаборатории. В некоторых вариантах осуществления стадии способов, включающие оценку экспрессии PD-L1, обеспечивают промежуточный результат, который может быть предоставлен врачу или другому медицинскому работнику для использования в выборе подходящего кандидата для терапии анти-PD-1 антителом или αнти-PD-L1 антителом. В некоторых вариантах осуществления стадии, которые обеспечивают промежуточный результат, выполняются практикующим врачом или лицом, действующим под руководством практикующего врача. В других вариантах осуществления эти стадии выполняются независимой лабораторией или независимым лицом, таким как лаборант.
В некоторых вариантах осуществления любого из настоящих способов долю клеток, экспрессирующих PD-L1, оценивают путем выполнения анализа для определения присутствия РНК PD-L1. В других вариантах осуществления присутствие РНК PD-L1 определяют с помощью RT-PCR, гибридизации in situ или защиты от РНКазы. В других вариантах осуществления долю клеток, которые экспрессируют PD-L1, оценивают путем выполнения анализа для определения присутствия полипептида PD-L1. В других вариантах осуществления присутствие полипептида PD-L1 определяют с помощью иммуногистохимического анализа (IHC), энзим-связанного иммуносорбентного анализа (ELISA), визуализации in vivo или проточной цитометрии. В некоторых вариантах осуществления экспрессию PD-L1 анализируют с помощью IHC. В других вариантах осуществления всех этих способов экспрессию PD-L1 на клеточной поверхности анализируют с использованием, например, IHC или визуализации in vivo.
Методы визуализации обеспечили важные инструменты в исследовании и лечении рака. Последние разработки в области систем молекулярной визуализации, включая позитронную эмиссионную томографию (PET), однофотонную эмиссионную компьютерную томографию (SPECT), флуоресцентную отражательную визуализацию (FRI), флуоресцентную томографию (FMT), биолюминесцентную визуализацию (ВЫ), конфокальную лазерную сканирующую микроскопию (LSCM) и многофотонную микроскопию (МРМ), по всей вероятности будут предвещать еще более широкое применение этих методов в исследованиях рака. Некоторые из этих систем молекулярной визуализации позволяют клиницистам не только видеть, где находится опухоль в организме, но также визуализировать экспрессию и активность определенных молекул, клеток и биологических процессов, которые влияют на поведение опухоли и/или отвечаемость на терапевтические лекарственные средства (Condeelis and Weissleder, In vivo imaging in cancer, Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2(72):a003848 (2010)). Специфичность антител в сочетании с чувствительностью и разрешением PET делает иммуно-РЕТ визуализацию особенно привлекательной для мониторинга и анализа экспрессии антигенов в образцах тканей (McCabe and Wu, Positive progress in immunoPET - not just a coincidence, Cancer Biother. Radiopharm. 25(3):253-61 (2010); Olafsen et al., ImmunoPET imaging of B-cell lymphoma using 124I-anti-CD20 scFv dimers (diabodies), Protein Eng. Des. Sel. 23(4):243-9 (2010)). В определенных вариантах осуществления любого из настоящих способов экспрессию PD-L1 анализируют с помощью иммуно-РЕТ визуализации. В некоторых вариантах осуществления любого из настоящих способов долю клеток в тестируемом образце ткани, которые экспрессируют PDL1, оценивают путем проведения анализа для определения присутствия полипептида PD-L1 на клеточной поверхности в тестируемом образце ткани. В определенных вариантах осуществления тестируемый
- 36 046134 образец ткани представляет собой FFPE образец ткани. В других вариантах осуществления присутствие полипептида PD-L1 определяют с помощью анализа IHC. В других вариантах осуществления анализ IHC выполняют с использованием автоматизированного процесса. В некоторых вариантах осуществления анализ IHC выполняют с использованием моноклонального антитела против PD-L1 для связывания с полипептидом PD-L1. В некоторых вариантах осуществления моноклональное антитело против PD-L1 выбрано из группы, состоящей из 28-8, 28-1, 28-12, 29-8, 5Н1 и любой их комбинации. См. WO/2013/173223, которая полностью включена в настоящее описание посредством ссылки.
В одном варианте осуществления настоящих способов автоматизированный способ IHC используют для анализа экспрессии PD-L1 на клеточной поверхности клеток в FFPE образцах тканей. Присутствие человеческого антигена PD-L1 можно измерить в тестируемом образце ткани путем приведения в контакт тестируемого образца и отрицательного контрольного образца (например, нормальной ткани) с моноклональным антителом, которое специфически связывается с PD-L1 человека, в условиях, которые позволяют образовывать комплекс между антителом или его частью и человеческим PD-L1. В определенных вариантах осуществления образцы тестируемой и контрольной ткани представляют собой FFPE образцы. Затем детектируют образование комплекса, причем различие в образовании комплекса между тестируемым образцом и отрицательным контрольным образцом указывает на присутствие в образце антигена PD-L1 человека. Различные способы используют для количественной оценки экспрессии PDL1.
В конкретном варианте осуществления автоматизированный способ IHC включает: (а) депарафинизацию и дегидратацию монтированных срезов ткани в автостейнере; (b) извлечение антигена с использованием камеры Decloaking Chamber и буфера с рН 6, с нагреванием до 110°С в течение 10 мин; (с) установку реагентов в автостейнер; и (d) функционирование автостейнера включает стадии нейтрализации эндогенной пероксидазы в образце ткани; блокирование неспецифических белок-связывающих участков на предметных стеклах; инкубацию предметных стекол с первичным антителом; инкубацию с постпервичным блокирующим агентом; инкубацию с NovoLink Polymer; добавление хромогенного субстрата и проявление; и контрокрашивание гематоксилином.
Для оценки экспрессии PD-L1 в образцах опухолевой ткани патолог изучает количество PD-L1+ опухолевых клеток на мембране в каждом поле под микроскопом и мысленно оценивает процент клеток, которые являются положительными, затем усредняет их с получением окончательного процента. Различные интенсивности окрашивания определяются как 0/отрицательное, 1+/слабое, 2+/умеренное и 3+/сильное. Как правило, процентные значения сначала присваиваются категориям 0 и 3+, а затем рассматриваются промежуточные интенсивности 1+ и 2+. Для высоко гетерогенных тканей образец делится на зоны, и каждую зону оценивают отдельно, а затем объединяют в единый набор процентных значений. Процентное содержание отрицательных и положительных клеток для разных интенсивностей окрашивания определяют для каждой области, и медианное значение присваивается каждой зоне. Окончательное процентное значение дается ткани для каждой категории интенсивности окрашивания: отрицательное, 1+, 2+ и 3+. Сумма всех интенсивностей окрашивания должна составлять 100%. В одном варианте осуществления пороговое количество клеток, которое должно быть положительным по PD-L1, составляет по меньшей мере около 100, по меньшей мере около 125, по меньшей мере около 150, по меньшей мере около 175 или по меньшей мере около 200 клеток. В некоторых вариантах осуществления пороговое количество клеток, которые должны быть положительными по PD-L1, составляет по меньшей мере около 100 клеток.
Окрашивание также оценивают в опухоль-инфильтрирующих воспалительных клетках, таких как макрофаги и лимфоциты. В большинстве случаев макрофаги служат в качестве внутреннего положительного контроля, так как окрашивание наблюдается в значительной части макрофагов. Хотя не требуется окрашивать с интенсивностью 3+, необходимо учитывать отсутствие окрашивания макрофагов, чтобы исключить любую техническую ошибку. Макрофаги и лимфоциты оценивают на окрашивание плазматической мембраны и лишь фиксируют для всех образцов как положительные или отрицательные для каждой категории клеток. Окрашивание также характеризуют в соответствии с расположением иммунных клеток снаружи/внутри опухоли. Внутри означает, что иммунная клетка находится в пределах опухолевой ткани и/или на границах опухолевой области без физического интеркалирования между опухолевыми клетками. Снаружи означает, что отсутствует физическая связь с опухолью, иммунные клетки обнаруживаются на периферии, связанной с соединительной или любой ассоциированной соседней тканью.
В определенных вариантах осуществления этих методов оценки, образцы оценивают два патолога, работающие независимо, и результаты оценки затем объединяют. В некоторых других вариантах осуществления идентификацию положительных и отрицательных клеток проводят с использованием соответствующего программного обеспечения.
Метод гисто-счета HistoScore используют в качестве еще одного количественного показателя данных IHC. HistoScore рассчитывают следующим образом: HistoScore = [(% опухоли х 1 (низкая интенсивность)) + (% опухоли х 2 (средняя интенсивность)) + (% опухоли х 3 (высокая интенсивность)]
- 37 046134
Для определения HistoScore патолог оценивает процент окрашенных клеток в каждой категории интенсивности в пределах образца. Поскольку экспрессия большинства биомаркеров неоднородна, HistoScore является более достоверным отражением общей экспрессии. Конечный диапазон HistoScore составляет от 0 (нет экспрессии) до 300 (максимальная экспрессия).
Альтернативными способами количественной оценки экспрессии PD-L1 в тестируемом образце ткани IHC являются определение скорректированного балла воспаления (AIS), определяемого как плотность воспаления, умноженная на процент экспрессии PD-L1 опухоль-инфильтрирующими воспалительными клетками (Taube et al., Colocalization of inflammatory response with B7-h1 expression in human melanocytic lesions supports an adaptive resistance mechanism of immune escape, Sci. Transl. Med. 4(127): 127ra37 (2012)).
В одном варианте осуществления уровень экспрессии PD-L1 в опухоли составляет по меньшей мере около 1%, по меньшей мере около 2%, по меньшей мере около 3%, по меньшей мере около 4%, по меньшей мере около 5%, по меньшей мере около 6%, по меньшей мере около 7%, по меньшей мере около 8%, по меньшей мере около 9%, по меньшей мере около 10%, по меньшей мере около 11%, по меньшей мере около 12%, по меньшей мере около 13%, по меньшей мере около 14%, по меньшей мере около 15%, по меньшей мере около 20%, по меньшей мере около 25%, по меньшей мере около 30%, по меньшей мере около 40%, по меньшей мере около 50%, по меньшей мере около 60%, по меньшей мере около 70% при по меньшей мере около 75%, по меньшей мере около 80%, по меньшей мере, около 85%, по меньшей мере около 90%, по меньшей мере около 95% или около 100%. В другом варианте осуществления статус PD-L1 опухоли составляет по меньшей мере около 1%. В других вариантах осуществления статус PD-L1 субъекта составляет по меньшей мере около 5%. В определенном варианте осуществления статус PD-L1 опухоли составляет по меньшей мере около 10%. В одном варианте осуществления статус PD-L1 опухоли составляет по меньшей мере около 25%. В конкретном варианте осуществления статус PD-L1 опухоли составляет по меньшей мере около 50%.
Выражение PD-L1-положительная, как используется в настоящем документе, может быть взаимозаменяемо использовано с выражением экспрессия PD-L1, составляющей по меньшей мере около 1%. В одном варианте осуществления PD-L1-положительные опухоли могут, таким образом, иметь по меньшей мере около 1%, по меньшей мере около 2%, по меньшей мере около 5%, по меньшей мере около 10%, по меньшей мере около 20%, по меньшей мере около 25%, по меньшей мере около 30%, по меньшей мере около 40%, по меньшей мере около 50%, по меньшей мере около 60%, по меньшей мере около 70%, по меньшей мере около 75%, по меньшей мере около 80%, по меньшей мере около 85%, по меньшей мере около 90%, по меньшей мере около 95% или около 100% опухолевых клеток, экспрессирующих PD-L1, как измерено с помощью автоматизированной IHC. В некоторых вариантах осуществления выражение PD-L1-положительная означает, что существует по меньшей мере 100 клеток, которые экспрессируют PD-L1 на поверхности клеток.
В одном варианте осуществления PD-L1-положительная опухоль с высокой ТМВ имеет более высокую вероятность ответа на терапию анти-PD-1 антителом, чем опухоль, характеризующаяся только высокой ТМВ, только положительной экспрессией PD-L1 или ни тем, ни другим. В одном варианте осуществления опухоль характеризуется экспрессией PD-L1, составляющей по меньшей мере около 1%, около 5%, около 10%, около 15%, около 20%, около 25%, около 30%, около 35%, около 40%, около 45% или около 50%. В конкретном варианте осуществления опухоль с >50%-ной экспрессией PD-L1 и высоким статусом ТМВ с большей вероятностью будет отвечать на терапию анти-PD-1 антителом, чем опухоль, имеющая только высокую ТМВ, только с >50%-ную экспрессию PD-L1 или ни то, ни другое.
В определенных вариантах осуществления опухоль у субъекта, подходящего для иммунотерапии, например, лечения анти-PD-1 антителом, в данном изобретении не экспрессирует PD-L1 (менее 1%, менее 2%, менее чем 3%, менее 4% или менее 5% мембранного PD-L1). В некоторых вариантах осуществления способы по настоящему изобретению не связаны с экспрессией PD-L1.
Статус MSI
Статус ТМВ можно использовать отдельно или в сочетании с другими факторами, например, статусом MSI, в качестве средства для прогнозирования ответа опухоли на терапию и, в частности, лечения иммуноонкологическим агентом, таким как анти-PD-1 антитело или анти-PD-L1 антитело. В одном варианте осуществления статус MSI является частью статуса ТМВ. В других вариантах осуществления статус MSI измеряется отдельно от статуса ТМВ.
Микросателлитная нестабильность представляет собой состояние генетической гипермутируемости, которое возникает в результате нарушения системы репарации ошибочно спаренных оснований ДНК (MMR). Наличие MSI является фенотипическим свидетельством того, что MMR не функционирует нормально. В большинстве случаев генетической основой нестабильности при опухолях MSI является наследственное изменение зародышевой линии в любом из пяти человеческих генов MMR: MSH2, MLH1, MSH6, PMS2 и PMS1. В определенных вариантах осуществления субъект, получающий лечение против опухоли (например, опухоли толстой кишки), имеет высокую степень микросателлитной нестабильности (MSI-H) и имеет по меньшей мере одну мутацию в генах MSH2, MLH1, MSH6, PMS2 или
- 38 046134
PMS1. В других вариантах осуществления субъекты, получающие лечение против опухоли в контрольной группе, не имеют микросателлитной нестабильности (стабильной MSS или MSI) и не имеют мутаций в генах MSH2, MLH1, MSH6, PMS2 и PMS1.
В одном варианте осуществления субъект, подходящий для иммунотерапии, имеет высокий статус ТМВ и опухоль MSI-H. Используемый в настоящем документе термин опухоли MSI-H означает опухоли, имеющие более чем по меньшей мере около 30% нестабильных биомаркеров MSI. В некоторых вариантах осуществления опухоль происходит из колоректального рака. В некоторых вариантах осуществления опухоль представляет собой колоректальный рак с MSI-H, когда изменение зародышевой линии обнаруживается по меньшей мере в двух, по меньшей мере трех, по меньшей мере четырех или по меньшей мере пяти генах MMR. В других вариантах осуществления опухоль представляет собой колоректальный рак с MSI-H, когда изменение зародышевой линии обнаруживается по меньшей мере в 30% из пяти или более генов MMR. В некоторых вариантах осуществления изменение зародышевой линии в генах MMR измеряют с помощью полимеразной цепной реакции. В других вариантах осуществления опухоль представляет собой колоректальный рак с MSI-H, когда по меньшей мере один белок, кодируемый генами ДНК-MMR, не обнаруживается в опухоли. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один белок, кодируемый генами ДНК MMR, обнаруживается с помощью иммуногистохимического анализа.
Способы лечения согласно изобретению
Настоящее раскрытие относится к способу лечения субъекта, пораженного опухолью, имеющей статус высокой мутационной нагрузки опухоли (ТМВ), включающему проведение у субъекта иммунотерапии. В некоторых вариантах осуществления иммунотерапия включает введение субъекту антитела или его антигенсвязывающей части. В некоторых вариантах осуществления способ включает лечение субъекта, пораженного опухолью, имеющей высокий статус ТМВ, включающее введение субъекту антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которое специфически связывает белок, выбранный из группы, состоящей из PD-1, PD-L1, CTLA-4, LAG3, TIGIT, TIM3, NKG2a, OX40, ICOS, MICA, CD137, KIR, TGFe, IL-10, IL-8, B7-H4, лиганд Fas, CXCR4, мезотелин, CD27, GITR и любых их комбинаций. В определенных вариантах осуществления способ включает лечение субъекта, пораженного опухолью, имеющей высокий статус ТМВ, включающее введение субъекту антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которое специфически связывает PD-1 или PD-L1.
Некоторые типы рака имеют более высокую частоту мутаций и, следовательно, имеют высокую ТМВ. (Alexandrov et al., Nature (2013) 500:415-421.) Неограничивающие примеры раковых заболеваний с высокой ТМВ включают меланому, рак легкого, мочевого пузыря и рак желудочно-кишечного тракта. В некоторых вариантах осуществления опухоль представляет собой рак легкого. В одном варианте осуществления рак легкого представляет собой немелкоклеточный рак легкого (NSCLC). В одном варианте осуществления NSCLC имеет плоскоклеточную гистологию. В другом варианте осуществления NSCLC имеет неплоскоклеточную гистологию. В других вариантах осуществления опухоль выбрана из почечноклеточной карциномы, рака яичника, колоректального рака, рака желудочно-кишечного тракта, рака пищевода, рака мочевого пузыря, рака легкого и меланомы. Следует понимать, что способы, раскрытые в настоящем документе, охватывают солидные опухоли, а также рак крови.
Способы лечения, раскрытые в настоящем документе, могут обеспечить улучшенный клинический ответ и/или клиническую пользу для субъектов, пораженных опухолью, и, в частности, субъектов, имеющих опухоль с высокой ТМВ. Высокая ТМВ может быть связана с неоантигенной нагрузкой, то есть с количеством неоантигенов и реактивностью Т-клеток и, таким образом, с иммунноопосредованным противоопухолевым ответом. Соответственно, высокая ТМВ является фактором, который можно использовать отдельно или в сочетании с другими факторами для идентификации опухолей (и пациентов, имеющих такие опухоли), которые с большей вероятностью получат благоприятный эффект от терапии антиPD-1 антителом и/или анти-PD-L1 антителом, например, по сравнению с современным стандартом лечения.
В одном варианте осуществления субъект демонстрирует выживаемость без прогрессирования, составляющую по меньшей мере около одного месяца, по меньшей мере около 2 месяцев, по меньшей мере около 3 месяцев, по меньшей мере около 4 месяцев, по меньшей мере около 5 месяцев, по меньшей мере около 6 месяцев по меньшей мере около 7 месяцев, по меньшей мере около 8 месяцев, по меньшей мере около 9 месяцев, по меньшей мере около 10 месяцев, по меньшей мере около 11 месяцев, по меньшей мере около одного года, по меньшей мере около восемнадцати месяцев, по меньшей мере около двух лет, по меньшей мере около трех лет, по меньшей мере около четырех лет или по меньшей мере около пяти лет после введения. В другом варианте осуществления субъект демонстрирует общую выживаемость, составляющую по меньшей мере около одного месяца, по меньшей мере около 2 месяцев, по меньшей мере около 3 месяцев, по меньшей мере около 4 месяцев, по меньшей мере около 5 месяцев, по меньшей мере около 6 месяцев, по меньшей мере около 7 месяцев, по меньшей мере около 8 месяцев, по меньшей мере около 9 месяцев, по меньшей мере около 10 месяцев, по меньшей мере около 11 месяцев, по меньшей мере около одного года, по меньшей мере около 18 месяцев, по меньшей мере около двух лет, по меньшей мере около трех лет, по меньшей мере около четырех лет или по меньшей мере около пяти лет после введения. В еще одном варианте осуществления субъект демонстрирует частоту объективного от
- 39 046134 вета, составляющую по меньшей мере около 30%, около 35%, около 40%, около 45%, около 50%, около 55%, около 60%, около 65%, около 70% около 75%, около 80%, около 85%, около 90%, около 95% или около 100%.
Лечение aHTu-PD-l/aHTu-PD-Ll антителами
Некоторые аспекты настоящего изобретения относятся к способу лечения субъекта, пораженного опухолью, имеющей статус высокой мутационной нагрузки (ТМВ), включающему проведение у субъекта иммунотерапии, при этом иммунотерапия включает анти-PD-1 антитело или анmи-PD-L1 антитело. Способ может, кроме того, включать измерение статуса ТМВ биологического образца, полученного от субъекта. Кроме того, настоящее изобретение предусматривает введение анmи-PD-1 антитела или антиPD-L1 антитела субъекту, идентифицированному как подходящий для такой терапии, например, на основании измерения высокой ТМВ.
В одном варианте осуществления анти-PD-1 антитело перекрестно конкурирует с ниволумабом за связывание с человеческим PD-1. В другом варианте осуществления анти-PD-1 антитело связывается с тем же эпитопом, что и ниволумаб. В конкретном варианте осуществления анти-PD-1 антитело представляет собой ниволумаб. В другом конкретном варианте осуществления анти-PD-1 антитело представляет собой пембролизумаб. Дополнительные анти-PD-1 антитела описаны в настоящем документе в другом месте. В других вариантах осуществления анти-PD-1 антитела, полезные для изобретения, раскрыты в настоящем документе в другом месте. В некоторых вариантах осуществления αнтu-PD-L1 антитело может заменять анти-PD-1 антитело. Иллюстративные αнmu-PD-L1 антитела, используемые для способов по настоящему изобретению, описаны в настоящем документе в другом месте.
В некоторых вариантах осуществления анти-PD-1 антитело или αнmu-PD-L1 антитело представляет собой химерное антитело, гуманизированное антитело, человеческое антитело или его антигенсвязывающую часть. В других вариантах осуществления анти-PD-1 антитело или αнтu-PD-L1 антитело содержит константную область тяжелой цепи изотипа человеческого IgG1 или изотипа человеческого IgG4.
Анти-PD-l антитела, полезные для изобретения
Анти-PD-I антитела, известные в данной области, могут быть использованы в описанных в настоящем документе композициях и способах. Различные человеческие моноклональные антитела, которые специфически связываются с PD-1 с высокой аффинностью, были раскрыты в патенте США №8008449. Было показано, что человеческие анти-PD-1 антитела, раскрытые в патенте США №8008449, демонстрируют одну или несколько из следующих характеристик: (а) связываются с человеческим PD-1 с KD 1 х 10-7 М или менее, как определено поверхностным плазмонным резонансом с использованием биосенсорной системы Biacore; (b) практически не связываются с CD28, CTLA-4 или ICOS человека; (с) увеличивают пролиферацию Т-клеток в анализе реакции лимфоцитов в смешанной культуре (MLR); (d) увеличивает продукцию интерферона-у в анализе MLR; (е) увеличивают секрецию интерлейкина-2 (IL-2) в анализе MLR; (f) связываются с PD-1 человека и PD-1 яванского макака; (g) ингибируют связывание PD-L1 и/или PD-L2 с PD-1; (h) стимулируют антигенспецифические ответные реакции памяти; (i) стимулируют ответные реакции антител и (j) ингибируют рост опухолевых клеток in vivo. Анти-PD-I антитела, используемые в настоящем изобретении, включают моноклональные антитела, которые специфически связываются с PD-1 человека и проявляют по меньшей мере одну, в некоторых вариантах осуществления по меньшей мере пять из вышеперечисленных характеристик.
Другие анти-PD-1 моноклональные антитела описаны, например, в патентах США 6808710, 7488802, 8168757 и 8354509, публикации США 2016/0272708 и публикациях РСТ WO 2012/145493, WO 2008/156712, WO 2015/112900, WO 2012/145493, WO 2015/112800, WO 2014/206107, WO 2015/35606, WO 2015/085847, WO 2014/179664, WO 2017/020291, WO 2017/020858, WO 2016/197367, WO 2017/024515, WO 2017/025051, WO 2017/123557, WO 2016/106159, WO 2014/194302, WO 2017/040790, WO 2017/133540, WO 2017/132827, WO 2017/024465, WO 2017/025016, WO 2017/106061, WO 2017/19846, WO 2017/024465, WO 2017/025016, WO 2017/132825 и WO 2017/133540, полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ путем ссылки.
В некоторых вариантах осуществления анти-PD-1 антитело выбрано из группы, состоящей из ниволумаба (также известного как OPDIVO®, 5C4, BMS-936558, MDX-1106 и ONO-4538), пембролизумаба (Merck; также известного как KEYTRUDA®, ламбролизумаба и МК-3475; см. WO 2008/156712), PDR001 (Novartis; см. WO 2015/112900), MEDI-0680 (AstraZeneca; также известный как АМР-514; см. WO 2012/145493), цемиплимаба (Regeneron; также известный как REGN-2810; см. WO 2015/112800), JS001 (TAIZHOU JUNSHI PHARMA; см. Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 70:136 (2017)), BGB-A317 (Beigene; см. WO 2015/35606 и US 2015/0079109), INCSHR1210 (Jiangsu Hengrui Medicine; также известный как SHR-1210; см. WO 2015/085847; Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)), TSR-042 (Tesaro Biopharmaceutical; также известный как ANB011; см. WO 2014/179664), GLS-010 (Wuxi/Harbin Gloria Pharmaceuticals; также известный как WBP3055; см. Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)), AM-0001 (Armo), STI-1110 (Sorrento Therapeutics; см. WO 2014/194302), AGEN2034 (Agenus; см. WO 2017/040790), MGA012 (Macrogenics, см. WO 2017/19846) и IBI308 (Innovent; см. WO 2017/024465, WO 2017/025016, WO 2017/132825 и WO 2017/133540).
- 40 046134
В одном варианте осуществления анти-PD-l антитело представляет собой ниволумаб. Ниволумаб представляет собой полностью человеческое IgG4 (S228P) антитело, действующее как ингибитор рецептора иммунных контрольных точек PD-1, которое избирательно предотвращает взаимодействие с лигандами PD-1 (PD-L1 и PD-L2), тем самым блокируя понижающую регуляцию противоопухолевых функций Т-клеток (патент США 8008449; Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56).
В некоторых вариантах осуществления анти-PD-1 антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 95%, по меньшей мере на 95%, по меньшей мере на 96%, по меньшей мере на 97%, по меньшей мере на 98%, по меньшей мере на 99% или 100% идентичную аминокислотам, имеющим последовательность, указанную в SEQ ID NO: 11 (и/или имеющую три CDR, содержащие аминокислоты 31-35 последовательности SEQ ID NO: 11, аминокислоты 55-66 последовательности SEQ ID NO: 11 и аминокислоты 99-102 последовательности SEQ ID NO: 11), и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, указанную в аминокислотной последовательности, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 95%, по меньшей мере на 95%, по меньшей мере на 96%, по меньшей мере на 97%, по меньшей мере на 98%, по меньшей мере на 99% или 100% идентичную SEQ ID NO: 12 (и/или имеющую три CDR, содержащие аминокислоты 24-34 последовательности SEQ ID NO: 12, аминокислоты 50-56 последовательности SEQ ID NO: 12 и аминокислоты 89-97 последовательности SEQ ID NO: 12).
Тяжелая цепь: QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQA
PGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYC ATNDDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 11). CDR подчеркнуты.
Легкая цепь: EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQ
APRLLIYDASNRATGIPARF SGSGSGTDFTLTIS SLEPEDF AVYYCOO S SNWPRTFGOG
TKVEIK (SEQ ID NO: 12). CDR подчеркнуты.
В другом варианте осуществления анти-PD-1 антитело представляет собой пембролизумаб. Пембролизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное IgG4 (S228P) антитело, направленное против человеческого рецептора клеточной поверхности PD-1 (программируемой смерти - 1 или программируемой смерти клеток - 1). Пембролизумаб описан, например, в патентах США 8354509 и 8900587.
Анти-PD-I антитела, применяемые в раскрытых композициях и способах, также включают выделенные антитела, которые специфически связываются с PD-1 человека и перекрестно конкурируют за связывание с PD-1 человека с любым анти-PD-1 антителом, раскрытым в настоящем документе, например, ниволумабом (см., например, патенты США 8008449 и 8779105; WO 2013/173223). В некоторых вариантах осуществления анти-PD-1 антитело связывается с тем же эпитопом, что и любое из анти-PD-1 антител, описанных в настоящем документе, например, ниволумаб. Способность антител перекрестно конкурировать за связывание с антигеном указывает на то, что эти моноклональные антитела связываются с одной и той же эпитопной областью антигена и стерически препятствуют связыванию других перекрестно-конкурирующих антител с областью данного конкретного эпитопа. Предполагается, что эти перекрестно-конкурирующие антитела имеют функциональные свойства, очень похожие на свойства эталонного антитела, например, ниволумаба, благодаря их связыванию с той же эпитопной областью PD-1. Перекрестно-конкурирующие антитела могут быть легко идентифицированы на основе их способности к перекрестной конкуренции с ниволумабом в стандартных анализах связывания PD-1, таких как анализ Biacore, анализы ELISA или проточная цитометрия (см., например, WO 2013/173223).
В некоторых вариантах осуществления антитела, которые перекрестно конкурируют за связывание с человеческим PD-1 или связываются с той же эпитопной областью человеческого PD-1, что и ниволумаб, являются моноклональными антителами. В целях введения человеческим субъектам эти перекрестно-конкурирующие антитела представляют собой химерные антитела, сконструированные антитела или гуманизированные антитела или человеческие антитела. Такие химерные, сконструированные, гуманизированные или человеческие моноклональные антитела могут быть получены и выделены способами, хорошо известными в данной области.
Анти-PD-I антитела, применяемые в композициях и способах по изобретению, также включают антигенсвязывающие фрагменты вышеупомянутых антител. Было наглядно продемонстрировано, что антигенсвязывающая функция антитела может быть осуществлена фрагментами полноразмерного антитела.
Анти-PD-I антитела, подходящие для применения в раскрытых композициях и способах, представляют собой антитела, которые связываются с PD-1 с высокой специфичностью и аффинностью, блокируют связывание с PD-L1 и/или PD-L2 и ингибируют иммуносупрессивный эффект сигнального пути PD-1. В любой из композиций или способов, раскрытых в настоящем документе, анти-PD-1 антитело включает антигенсвязывающую часть или фрагмент, которая связывается с рецептором PD-1 и проявляет функциональные свойства, аналогичные свойствам целых антител, в ингибировании связывания лиганда и в повышающей активации иммунной системы. В некоторых вариантах осуществления анти-PD-1 анти
- 41 046134 тело или его антигенсвязывающая часть перекрестно конкурируют с ниволумабом за связывание с человеческим PD-1.
В некоторых вариантах осуществления анти-PD-1 антитело вводят в дозе от 0,1 мг/кг до 20,0 мг/кг массы тела один раз каждые 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 недель, например, от 0,1 мг/кг до 10,0 мг/кг массы тела один раз каждые 2, 3 или 4 недели. В других вариантах осуществления анти-PD-1 антитело вводят в дозе около 2 мг/кг, около 3 мг/кг, около 4 мг/кг, около 5 мг/кг, около 6 мг/кг, около 7 мг/кг, около 8 мг/кг, около 9 мг/кг или 10 мг/кг массы тела один раз каждые 2 недели. В других вариантах осуществления анти-PD-I антитело вводят в дозе около 2 мг/кг, около 3 мг/кг, около 4 мг/кг, около 5 мг/кг, около 6 мг/кг, около 7 мг/кг, около 8 мг/кг, около 9 мг/кг или 10 мг/кг массы тела один раз каждые 3 недели. В одном варианте осуществления анти-PD-1 антитело вводят в дозе около 5 мг/кг массы тела примерно один раз каждые 3 недели. В другом варианте осуществления анти-PD-1 антитело, например, ниволумаб, вводят в дозе около 3 мг/кг массы тела примерно один раз каждые 2 недели. В других вариантах осуществления анти-PD-1 антитело, например, пембролизумаб, вводят в дозе около 2 мг/кг массы тела примерно один раз каждые 3 недели.
Анти-PD-I антитело, пригодное для настоящего изобретения, можно вводить в виде постоянной дозы. В одном варианте осуществления анти-PD-1 антитело вводят в виде постоянной дозы, равной по меньшей мере примерно 200 мг, по меньшей мере примерно 220 мг, по меньшей мере примерно 240 мг, по меньшей мере примерно 260 мг, по меньшей мере примерно 280 мг, по меньшей мере примерно 300 мг, по меньшей мере примерно 320 мг, по меньшей мере примерно 340 мг, по меньшей мере примерно 360 мг, по меньшей мере примерно 380 мг, по меньшей мере примерно 400 мг, по меньшей мере примерно 420 мг, по меньшей мере примерно 440 мг, по меньшей мере примерно 460 мг, по меньшей мере примерно 480 мг, по меньшей мере примерно 500 мг или по меньшей мере примерно 550 мг с интервалом дозирования примерно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 недель. В других вариантах осуществления анти-PD-1 антитело вводят в виде постоянной дозы, равной от около 200 до около 800 мг, от около 200 до около 700 мг, от около 200 до около 600 мг, от около 200 до около 500 мг, с интервалом дозирования около 1, 2, 3 или 4 недель.
В некоторых вариантах осуществления анти-PD-1 антитело вводят в виде постоянной дозы около 200 мг примерно один раз каждые 3 недели. В других вариантах осуществления анти-PD-1 антитело вводят в виде постоянной дозы около 240 мг примерно один раз каждые 2 недели. В определенных вариантах осуществления анти-PD-1 антитело вводят в виде постоянной дозы около 480 мг примерно один раз каждые 4 недели.
Анти-PD-Ll антитела, полезные для изобретения
Анти-PD-LI антитела, которые являются известными в данной области, можно применять в композициях и способах по настоящему изобретению. Примеры анти-PD-L1 антител, применимых в композициях и способах по настоящему изобретению, включают антитела, раскрытые в патенте США № 9580507. Было продемонстрировано, что человеческие моноклональные анти-PD-L1 антитела, раскрытые в патенте США 9580507, проявляют одну или несколько из следующих характеристик: (а) связываются с PD-L1 человека с KD, равной 1х 10-7 М или менее, как это определено с помощью поверхностного плазмонного резонанса с использованием биосенсорной системы Biacore; (b) увеличивают пролиферацию Тклеток в анализе реакции лимфоцитов в смешанной культуре (MLR); (с) увеличивают продукцию интерферона-у в анализе MLR; (d) увеличивают секрецию IL-2 в анализе MLR; (е) стимулируют ответы антител; и (f) изменяют эффект Т-регуляторных клеток на эффекторные Т-клетки и/или дендритные клетки на противоположный. Анти-PD-LI антитела, применяемые в настоящем изобретении, включают моноклональные антитела, которые специфически связываются с человеческим PD-L1 и проявляют по меньшей мере одну, а в некоторых вариантах осуществления по меньшей мере пять из предыдущих характеристик.
В некоторых вариантах осуществления анти-РП-Е1 антитело выбрано из группы, состоящей из BMS-936559 (также известное как 12А4, MDX-1105; см., например, патент США 7943743 и WO 2013/173223), атезолизумаб (Roche; также известное как TECENTRIQ®; MPDL3280A, RG7446; см. US 8217149; см., также, Herbst et al. (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000), дурвалумаб (AstraZeneca; также известное как IMFINZI™, MEDI-4736; см. WO 2011/066389), авелумаб (Pfizer; также известное как BAVENCIO®, MSB-0010718C; см. WO 2013/079174), STI-1014 (Sorrento; см. WO 2013/181634), CX-072 (Cytomx; см. WO 2016/149201), KN035 (3D Med/Alphamab; см. Zhang et al., Cell Discov. 7:3 (Март 2017), LY3300054 (Eli Lilly Co.; см., например, WO 2017/034916) и CK-301 (Checkpoint Therapeutics; см. Gorelik et al., AACR:Abstract 4606 (Apr 2016)).
В некоторых вариантах осуществления знти-PD-LI антитело представляет собой атезолизумаб (TECENTRIQ®). Атезолизумаб представляет собой полностью гуманизированное моноклональное антиPD-L1 IgG1 антитело.
В некоторых вариантах осуществления анти-PD-L1 антитело представляет собой дурвалумаб (IMFINZI™). Дурвалумаб представляет собой человеческое aнти-PD-L1 IgG1 каппа моноклональное антитело.
- 42 046134
В определенных вариантах осуществления анти-PD-Ll антитело представляет собой авелумаб (BAVENCIO®). Авелумаб представляет собой человеческое анти-PD-L1 IgG1 лямбда моноклональное антитело.
Ahtu-PD-L1 антитела, применяемые в раскрытых композициях и способах, также включают выделенные антитела, которые специфически связываются с человеческим PD-L1 и перекрестно конкурируют за связывание с человеческим PD-L1 с любым αнти-PD-L1 антителом, раскрытым в настоящем документе, например, атезолизумабом, дурвалумабом и/или авелумабом. В некоторых вариантах осуществления aнти-PD-L1 антитело связывается с тем же эпитопом, что и любое из aнти-PD-L1 антител, описанных в настоящем документе, например атезолизумаб, дурвалумаб и/или авелумаб. Способность антител перекрестно конкурировать за связывание с антигеном указывает на то, что эти антитела связываются с одной и той же эпитопной областью антигена и стерически препятствуют связыванию других перекрестноконкурирующих антител с областью данного конкретного эпитопа. Предполагается, что эти перекрестноконкурирующие антитела имеют функциональные свойства, очень похожие на свойства эталонного антитела, например, атезолизумаба и/или авелумаба, благодаря их связыванию с той же эпитопной областью PD-L1. Перекрестно-конкурирующие антитела могут быть легко идентифицированы на основе их способности к перекрестной конкуренции с атезолизумабом и/или авелумабом в стандартных анализах связывания PD-L1, таких как анализ Biacore, анализы ELISA или проточная цитометрия (см., например, WO 2013/173223).
В некоторых вариантах осуществления антитела, которые перекрестно-конкурируют за связывание с человеческим PD-L1 или связываются с той же эпитопной областью человеческого PD-L1, что и атезолизумаб, дурвалумаб и/или авелумаб, являются моноклональными антителами. В целях введения человеческим субъектам эти перекрестно-конкурирующие антитела представляют собой химерные антитела, сконструированные антитела или гуманизированные антитела или человеческие антитела. Такие химерные, сконструированные, гуманизированные или человеческие моноклональные антитела могут быть получены и выделены способами, хорошо известными в данной области.
Ahtu-PD-L1 антитела, применяемые в композициях и способах по изобретению, также включают антигенсвязывающие фрагменты вышеупомянутых антител. Было наглядно продемонстрировано, что антигенсвязывающая функция антитела может быть осуществлена фрагментами полноразмерного антитела.
Анти-PD-L1-антитела, подходящие для применения в раскрытых композициях и способах, представляют собой антитела, которые связываются с PD-L1 с высокой специфичностью и аффинностью, блокируют связывание PD-1 и ингибируют иммуносупрессивный эффект сигнального пути PD-1. В любой из композиций или в любом из способов, раскрытых в настоящем документе, αнти-PD-L1 антитело включает антигенсвязывающую часть или фрагмент, которая связывается с PD-L1 и проявляет функциональные свойства, аналогичные свойствам целых антител, в ингибировании связывания рецептора и в повышающей регуляции иммунной системы. В некоторых вариантах осуществления анти-PD-L1 антитело или его антигенсвязывающая часть перекрестно конкурирует с атезолизумабом, дурвалумабом и/или авелумабом за связывание с человеческим PD-L1.
Ahtu-PD-L1 антитело, подходящее для настоящего изобретения, может представлять собой любое αнти-PD-L1 антитело, которое специфически связывается с PD-L1, например, антитела, которые перекрестно конкурируют с дурвалумабом, авелумабом или атезолизумабом за связывание с человеческим PD-1, например, антитело, которое связывается с тем же эпитопом, что и дурвалумаб, авелумаб или атезолизумаб. В конкретном варианте осуществления анти-PD-L1 антитело представляет собой дурвалумаб. В других вариантах осуществления анти-PD-L1 антитело представляет собой авелумаб. В некоторых вариантах осуществления aнти-PD-L1 антитело представляет собой атезолизумаб.
В некоторых вариантах осуществления анти-PD-L1 антитело вводят в дозе от около 0,1 до около 20,0 мг/кг массы тела, около 2 мг/кг, около 3 мг/кг, около 4 мг/кг, около 5 мг/кг, около 6 мг/кг, около 7 мг/кг, около 8 мг/кг, около 9 мг/кг, около 10 мг/кг, около 11 мг/кг, около 12 мг/кг, около 13 мг/кг, около 14 мг/кг, около 15 мг/кг, около 16 мг/кг, около 17 мг/кг, около 18 мг/кг, около 19 мг/кг или около 20 мг/кг примерно раз в 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 недель.
В некоторых вариантах осуществления анти-PD-L1 антитело вводят в дозе около 15 мг/кг массы тела примерно один раз каждые 3 недели. В других вариантах осуществления анти-PD-L1 антитело вводят в дозе около 10 мг/кг массы тела примерно один раз каждые 2 недели.
В других вариантах осуществления анти-PD-L1 антитело, пригодное для настоящего изобретения, представляет собой постоянную дозу. В некоторых вариантах осуществления αнти-PD-L1 антитело вводят в виде постоянной дозы по меньшей мере примерно 240 мг, по меньшей мере примерно 300 мг, по меньшей мере примерно 320 мг, по меньшей мере примерно 400 мг, по меньшей мере примерно 480 мг, по меньшей мере примерно 500 мг, по меньшей мере примерно 560 мг, по меньшей мере примерно 600 мг, по меньшей мере примерно 640 мг, по меньшей мере примерно 700 мг, по меньшей мере примерно 720 мг, по меньшей мере примерно 800 мг, по меньшей мере примерно 880 мг, по меньшей мере примерно 900 мг, по меньшей мере примерно 960 мг, по меньшей мере примерно 1000 мг, по меньшей мере примерно 1040 мг, по меньшей мере примерно 1100 мг, по меньшей мере примерно 1120 мг, по меньшей
- 43 046134 мере примерно 1200 мг, по меньшей мере примерно 1280 мг, по меньшей мере примерно 1300 мг, по меньшей мере примерно 1360 мг или по меньшей мере примерно 1400 мг, с интервалом дозирования около 1, 2, 3 или 4 недель. В некоторых вариантах осуществления анти-PD-Ll антитело вводят в виде постоянной дозы около 1200 мг примерно один раз каждые 3 недели. В других вариантах осуществления анти-PD-Ll антитело вводят в виде постоянной дозы около 800 мг примерно один раз каждые 2 недели.
Ahtu-CTLA-4 антитела
Некоторые аспекты настоящего изобретения относятся к способу лечения субъекта, пораженного опухолью, имеющей статус высокой мутационной нагрузки опухоли (ТМВ), включающему проведение у субъекта иммунотерапии, при этом иммунотерапия включает анти-CTLA-4 антитело. Способ может дополнительно включать измерение статуса ТМВ биологического образца, полученного от субъекта. Кроме того, настоящее изобретение предусматривает введение анти-CTLA-4 антитела субъекту, определенному как подходящий для такой терапии, например, на основании измерения высокой ТМВ.
Ahtu-CTLA-4 антитела, которые являются известными в данной области, можно применять в композициях и способах по настоящему изобретению. Ahtu-CTLA-4 антитела по настоящему изобретению связываются с человеческим CTLA-4 с тем, чтобы нарушить взаимодействие CTLA-4 с рецептором В7 человека. Поскольку взаимодействие CTLA-4 с В7 трансдуцирует сигнал, ведущий к инактивации Тклеток, несущих рецептор CTLA-4, нарушение взаимодействия эффективно индуцирует, повышает или продлевает активацию таких Т-клеток, тем самым индуцируя, усиливая или продлевая иммунный ответ.
Человеческие моноклональные антитела, которые специфически связываются с CTLA-4 с высокой аффинностью, раскрыты в патенте США 6984202. Другие анти-CTLA-4 моноклональные антитела описаны, например, в патентах США 5993218, 6051227, 6683736 и 7034121, а также в международных публикациях WO 2012/122444, WO 2007/113648, WO 2016/196237 и WO 2000/037504, каждая из которых включена в настоящий документ путем ссылки в полном объеме. Было продемонстрировано, что антиCTLA-4 человеческие моноклональные антитела, раскрытые в патенте США 6984202, проявляют одну или несколько из следующих характеристик: (а) специфически связывается с человеческим CTLA-4 с аффинностью связывания, отражаемой равновесной константой ассоциации (Ка), составляющей по меньшей мере около 107 М-1, или около 109 М-1, или от около 1010 М-1 до 1011 М-1 или выше, как определено с помощью анализа Biacore; (b) кинетическая константа ассоциации (ka) составляет по меньшей мере около 103, около 104 или около 105 м-1с-1; (с) кинетическая константа диссоциации (kd) составляет по меньшей мере около 103, около 104 или около 105 м-1с-1; и (d) ингибирует связывание CTLA-4 с В7-1 (CD80) и В7-2 (CD86). Ahtu-CTLA-4 антитела, применяемые в настоящем изобретении, включают моноклональные антитела, которые специфически связываются с CTLA-4 человека и проявляют по меньшей мере одну, по меньшей мере две или по меньшей мере три из предыдущих характеристик.
В некоторых вариантах осуществления анти-CTLA-4 антитело выбрано из группы, состоящей из ипилимумаба (также известного как YERVOY®, MDX-010, 10D1; см. патент США 6,984,720), MK-1308 (Merck), AGEN-1884 (Agenus Inc.; см. WO 2016/196237) и тремелимумаба (AstraZeneca; также известного как тицилимумаб, СР-675,206; см. WO 2000/037504 и Ribas, Update Cancer Ther. 2(3): 133-39 (2007)). В конкретных вариантах осуществления анти-CTLA-4 антитело представляет собой ипилимумаб.
В конкретных вариантах осуществления анти-CTLA-4 антитело представляет собой ипилимумаб для применения в композициях и способах, раскрытых в настоящем документе. Ипилимумаб представляет собой полностью человеческое IgGl моноклональное антитело, которое блокирует связывание CTLA-4 с его В7-лигандами, стимулируя тем самым активацию Т-клеток и улучшая общую выживаемость (OS) у пациентов с меланомой на поздней стадии.
В конкретных вариантах осуществления анти-CTLA-4 антитело представляет собой тремелимумаб.
В конкретных вариантах осуществления анти-CTLA-4 антитело представляет собой MK-1308.
В конкретных вариантах осуществления анти-CTLA-4 антитело представляет собой AGEN-1884.
Ahtu-CTLA-4 антитела, применяемые в раскрытых композициях и способах, также включают выделенные антитела, которые специфически связываются с CTLA-4 человека и перекрестно конкурируют за связывание с человеческим CTLA-4 с любым анти-CTLA-4 антителом, раскрытым в настоящем документе, например ипилимумабом и/или тремелимумабом. В некоторых вариантах осуществления антиCTLA-4 антитело связывается с тем же эпитопом, что и любое из анти-CTLA-4 антител, описанных в настоящем документе, например с ипилимумабом и/или тремелимумабом. Способность антител перекрестно конкурировать за связывание с антигеном указывает на то, что эти антитела связываются с одной и той же эпитопной областью антигена и стерически препятствуют связыванию других перекрестноконкурирующих антител с областью данного конкретного эпитопа. Предполагается, что эти перекрестноконкурирующие антитела имеют функциональные свойства, очень похожие на свойства эталонного антитела, например, ипилимумаба и/или тремелимумаба, благодаря их связыванию с той же эпитопной областью CTLA-4. Перекрестно-конкурирующие антитела могут быть легко идентифицированы на основе их способности к перекрестной конкуренции с ипилимумабом и/или тремелимумабом в стандартных анализах связывания CTLA-4, таких как анализ Biacore, анализы ELISA или проточная цитометрия (см., например, WO 2013/173223).
- 44 046134
В некоторых вариантах осуществления антитела, которые перекрестно конкурируют за связывание с человеческим CTLA-4 или связываются с той же эпитопной областью человеческого CTLA-4, что и ипилимумаб и/или тремелимумаб, являются моноклональными антителами. В целях введения человеческим субъектам эти перекрестно-конкурирующие антитела представляют собой химерные антитела, сконструированные антитела или гуманизированные антитела, или человеческие антитела. Такие химерные, сконструированные, гуманизированные или человеческие моноклональные антитела могут быть получены и выделены способами, хорошо известными в данной области.
Ahtu-CTLA-4 антитела, применяемые в композициях и способах по изобретению, также включают антигенсвязывающие части вышеуказанных антител. Было наглядно продемонстрировано, что антигенсвязывающая функция антитела может выполняться фрагментами полноразмерного антитела.
Ahtu-CTLA-4 антитела, подходящие для применения в раскрытых способах или композициях, представляют собой антитела, которые связываются с CTLA-4 с высокой специфичностью и аффинностью, блокируют активность CTLA-4 и нарушают взаимодействие CTLA-4 с В7-рецептором человека. В любой из композиций или способов, раскрытых в данном документе, анти-CTLA-4 антитело включает антигенсвязывающую часть или фрагмент, который связывается с CTLA-4 и проявляет функциональные свойства, аналогичные свойствам целых антител, в отношении ингибирования взаимодействия CTLA-4 с человеческим В7-рецептором и повышающей регуляции иммунной системы. В некоторых вариантах осуществления анти-CTLA-4 антитело или его антигенсвязывающая часть перекрестно конкурируют с ипилимумабом и/или тремелимумабом за связывание с CTLA-4 человека.
В некоторых вариантах осуществления анти-CTLA-4 антитело или его антигенсвязывающую часть вводят в дозе в диапазоне от 0,1 мг/кг до 10,0 мг/кг массы тела один раз каждые 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 недель. В некоторых вариантах осуществления анти-CTLA-4 антитело или его антигенсвязывающую часть вводят в дозе 1 мг/кг или 3 мг/кг массы тела один раз каждые 3, 4, 5 или 6 недель. В одном варианте осуществления анти-CTLA-4 антитело или его антигенсвязывающую часть вводят в дозе 3 мг/кг массы тела один раз каждые 2 недели. В другом варианте осуществления анти-PD-1 антитело или его антигенсвязывающую часть вводят в дозе 1 мг/кг массы тела один раз каждые 6 недель.
В некоторых вариантах осуществления анти-CTLA-4 антитело или его антигенсвязывающую часть вводят в виде постоянной дозы. В одном варианте осуществления анти-CTLA-4 антитело или его антигенсвязывающую часть вводят в виде постоянной дозы, составляющей по меньшей мере примерно 200 мг, по меньшей мере примерно 220 мг, по меньшей мере примерно 240 мг, по меньшей мере примерно 260 мг, по меньшей мере примерно 280 мг, по меньшей мере примерно 300 мг, по меньшей мере примерно 320 мг, по меньшей мере примерно 340 мг, по меньшей мере примерно 360 мг, по меньшей мере примерно 380 мг, по меньшей мере примерно 400 мг, по меньшей мере примерно 420 мг, по меньшей мере примерно 440 мг, по меньшей мере примерно 460 мг, по меньшей мере примерно 480 мг, по меньшей мере примерно 500 мг или по меньшей мере примерно 550 мг. В другом варианте осуществления антиCTLA-4 антитело или его антигенсвязывающую часть вводят в виде постоянной дозы примерно один раз каждые 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 недель.
Ahtu-LAG-З антитела
Некоторые аспекты настоящего изобретения направлены на способ лечения субъекта, пораженного опухолью с высоким статусом ТМВ, включающий проведение у субъекта иммунотерапии, при этом иммунотерапия включает анти-LAG-3 антитело или его антигенсвязывающую часть. Способ может, кроме того, включать измерение статуса ТМВ биологического образца, полученного от субъекта. Кроме того, в настоящем изобретении рассматривается введение анти-LAG-3 антитела или его антигенсвязывающей части субъекту, идентифицированному как подходящий для такой терапии, например, на основании измерения высокой ТМВ.
Ahtu-LAG-3 антитела по настоящему изобретению связываются с человеческим LAG-3. Антитела, которые связываются с LAG-3, описаны в международной публикации WO/2015/042246 и публикациях США 2014/0093511 и 2011/0150892. Иллюстративным антителом против LAG-3, применимым в настоящем раскрытии, является 25F7 (описанное в публикации США 2011/0150892). Дополнительное иллюстративное антитело против LAG-3, применимое в настоящем изобретении, представляет собой BMS986016. В одном варианте осуществления антитело против LAG-3, применимое для композиции, перекрестно конкурирует с 25F7 или BMS-986016. В другом варианте осуществления антитело против LAG3, применимое для композиции, связывается с тем же эпитопом, что и 25F7 или BMS-986016. В других вариантах осуществления антитело против LAG-3 содержит шесть CDR из 25F7 или BMS-986016.
Ahtu-CD137 антитела
Некоторые аспекты настоящего раскрытия относятся к способу лечения субъекта, пораженного опухолью с высоким статусом ТМВ, включающему проведение у субъекта иммунотерапии, при этом иммунотерапия включает анти-CD137 антитело или его антигенсвязывающую часть. Способ может, кроме того, включать измерение статуса ТМВ биологического образца, полученного от субъекта. Кроме того, в изобретении рассматривается введение анти-CD137 антитела или его антигенсвязывающей части субъекту, идентифицированному как подходящий для такой терапии, например, на основании измерения высокой ТМВ.
- 45 046134
Анти-CD 137 антитела специфически связываются и активируют экспрессирующие CD137 иммунные клетки, стимулируя иммунный ответ, в частности, цитотоксический Т-клеточный ответ, против опухолевых клеток. Антитела, которые связываются с CD137, были раскрыты в публикации США 2005/0095244 и патентах США 7288638, 6887673, 7214493, 6303121, 6569997, 6905685, 6355476, 6362325, 6974863 и 6210669.
В некоторых вариантах осуществления анти-CD137 антитело представляет собой урелумаб (BMS663513), описанный в патенте США 7288838 (20H4.9-IgG4 [10С7 или BMS-663513]). В некоторых вариантах осуществления анти-CD137 антитело представляет собой BMS-663031 (20H4,9-IgG1), описанное в патенте США 7288838. В некоторых вариантах осуществления анти-CD137 антитело представляет собой 4Е9 или BMS-554271, описанное в патенте США 6887673. В некоторых вариантах осуществления антиCD137 антитело представляет собой антитело, раскрытое в патентах США 7214493; 6303121; 6569997; 6905685; или 6355476. В некоторых вариантах осуществления анmи-CD137 антитело представляет собой 1D8 или BMS-469492; 3H3 или BMS-469497; или 3Е1, описанное в патенте США 6362325. В некоторых вариантах осуществления анти-CD137 антитело представляет собой антитело, раскрытое в выданном патенте США 6974863 (такое как 53А2). В некоторых вариантах осуществления анти-CD137 антитело представляет собой антитело, раскрытое в выданном патенте США 6210669 (такое как 1D8, 3В8 или 3Е1). В некоторых вариантах осуществления антитело представляет собой PF-05082566 фирмы Pfizer (PF-2566). В других вариантах осуществления анти-CD137 антитело, применимое для изобретения, перекрестно конкурирует с анти-CD137 антителами, раскрытыми в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления анти-CD137 антитело связывается с тем же эпитопом, что и анти-CD137 антитело, раскрытое в настоящем документе. В других вариантах осуществления анти-CD137 антитело, применимое в изобретении, содержит шесть CDR анти-CD137 антител, раскрытых в настоящем документе.
Анти-KIR антитела
Некоторые аспекты настоящего раскрытия относятся к способу лечения субъекта, пораженного опухолью с высоким статусом ТМВ, включающему проведение у субъекта иммунотерапии, при этом иммунотерапия включает анти-KIR антитело или его антигенсвязывающую часть. Способ может, кроме того, включать измерение статуса ТМВ биологического образца, полученного от субъекта. Кроме того, в изобретении рассматривается введение анти-KIR антитела или его антигенсвязывающей части субъекту, идентифицированному как подходящий для такой терапии, например, на основании измерения высокой ТМВ.
Антитела, которые специфически связываются с KIR, блокируют взаимодействие между иммуноглобулин-подобными рецепторами (KIR) клеток-киллеров на NK-клетках с их лигандами. Блокирование этих рецепторов способствует активации NK-клеток и, возможно, разрушению ими опухолевых клеток. Примеры анти-KIR антител описаны в международной публикации WO/2014/055648, WO 2005/003168, WO 2005/009465, WO 2006/072625, WO 2006/072626, WO 2007/042573, WO 2008/084106, WO 2010/065939, WO 2012/071411 и WO/2012/160448.
Одним анти-KIR антителом, применимым в настоящем изобретении, является лирилумаб (также называемое как BMS-986015, IPH2102 или S241P вариант 1-7F9), впервые описанное в международной публикации WO 2008/084106. Дополнительное анти-KIR антитело, применимое в настоящем изобретении, представляет собой 1-7F9 (также называемое как IPH2101), описанное в международной публикации № WO 2006/003179. В одном варианте осуществления анти-KIR антитело для настоящей композиции перекрестно конкурирует за связывание с KIR лирилумабом или I-7F9. В другом варианте осуществления анти-KIR антитело связывается с тем же эпитопом, что и лирилумаб или I-7F9. В других вариантах осуществления анти-KIR антитело содержит шесть CDR лирилумаба или I-7F9.
Анти-GITR антитела
Некоторые аспекты настоящего раскрытия относятся к способу лечения субъекта, пораженного опухолью со статусом высокой ТМВ, включающему проведение у субъекта иммунотерапии, при этом иммунотерапия включает анти-GITR антитело или его антигенсвязывающую часть. Способ может, кроме того, включать измерение статуса ТМВ биологического образца, полученного от субъекта. Кроме того, в изобретении рассматривается введение анти-GITR антитела или его антигенсвязывающей части субъекту, идентифицированному как подходящий для такой терапии, например, на основании измерения высокой ТМВ.
Анти-GITR антитела могут представлять собой любое анти-GITR антитело, которое специфически связывается с мишенью GITR человека и активирует рецептор фактора некроза опухоли, индуцированный глюкокортикоидом (GITR). GITR является членом суперсемейства рецепторов TNF, который экспрессируется на поверхности множества типов иммунных клеток, включая регуляторные Т-клетки, эффекторные Т-клетки, В-клетки, естественные клетки-киллеры (NK) и активированные дендритные клетки (анти-GITR агонистические антитела). В частности, активация GITR увеличивает пролиферацию и функцию эффекторных Т-клеток, а также устраняет супрессию, индуцированную активированными Трегуляторными клетками. Кроме того, стимуляция GITR способствует противоопухолевому иммунитету за счет повышения активности других иммунных клеток, таких как NK-клетки, антиген-презентирующие клетки и В-клетки. Примеры анти-GITR антител раскрыты в международных публикациях
- 46 046134
WO/2015/031667, WO2015/184099, WO2015/026684, WO 11/028683 и WO/2006/105021, патентах США 7812135 и 8388967 и публикациях США 2009/0136494, 2014/0220002, 2013/0183321 и 2014/0348841.
В одном варианте осуществления анти-GITR антитело, применимое в настоящем описании, представляет собой TRX518 (описано, например, в Schaer et al. Curr Opin Immunol. (2012) Apr; 24(2): 217-224, and WO/2006/105021). В другом варианте осуществления анти-GITR антитело выбрано из MK4166, MK1248 и антител, описанных в WO 11/028683 и US 8709424, и содержит, например, цепь VH, содержащую SEQ ID NO: 104, и цепь VL, содержащую SEQ ID NO: 105 (при этом последовательности SEQ ID NO взяты из WO 11/028683 или US 8709424). В некоторых вариантах осуществления анти-GITR антитело представляет собой анти-GITR антитело, которое раскрыто в WO 2015/031667, например, антитело, содержащее CDR 1-3 VH, содержащие SEQ ID NO: 31, 71 и 63 из WO 2015/031667, соответственно, и CDR 1-3 VL, содержащие SEQ ID NO: 5, 14 и 30 из WO 2015/031667. В определенных вариантах осуществления анти-GITR антитело представляет собой анти-GITR антитело, которое раскрыто в WO 2015/184099, например, антитело Hum231#1 или Hum231#2, или их CDR, или их производные (например, pab1967, pab1975 или pab1979). В некоторых вариантах осуществления анти-GITR антитело представляет собой анти-GITR антитело, которое раскрыто в JP 2008278814, WO 09/009116, WO 2013/039954, US 20140072566, US 20140072565, US 20140065152 или WO 2015/026684, или представляет собой INBRX-110 (INHIBRx), LKZ-145 (Novartis) или MEDI-1873 (MedImmune). В некоторых вариантах осуществления анти-GITR антитело представляет собой анти-GITR антитело, которое описано в PCT/US2015/ 033991 (например, антитело, содержащее вариабельные области 28F3, 18Е10 или 19D3). Например, антиGITR антитело может представлять собой антитело, содержащее следующие цепи VH и VL или их CDR:
VH:
QVQLVESGGGWQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYEGSNKYYADSVKGRFTISRDNS KNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGSMVRGDYYYGMDVWGQGTTVTVS (SEQ ID NO: 1) и
VL:
AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSALAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTI SSLQPEDFATYYCQQFNSYPYTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 2); или
VH:
QVQLVESGGGWQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGFHWVRQAPGKGLEWVAVIWYAGSNKFYADSVKGRFTISRDNS KNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGQLDYYYYYVMDVWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 3) и VL:
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPEKAPKSLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTI SSLQPEDFATYYCQQYNSYPYTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 4); или
VH:
VQLVESGGGWQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYAGSNKYYADSVKGRFTISRDNSK NTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGRIAVAFYYSMDVWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 5) и
VL:
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPEKAPKSLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGT DFTLTISSLQPEDFATYYCQQYNSYPYTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 6).
В некоторых вариантах осуществления антитело, содержащее пару указанных выше легких цепей VH и VL или их CDR, содержит константную область тяжелой цепи изотипа IgG1, либо дикого типа, либо мутированную, например, не содержащую эффекторов. В одном варианте осуществления антиGITR антитело содержит следующие аминокислотные последовательности тяжелой и легкой цепей:
- 47 046134 тяжелая цепь:
QVQLVESGGGWQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYEGSNKYYADSVKGRFTISRDNS KNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGSMVRGDYYYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALG CLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERK CCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFN STFRWSVLTWHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGF YPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 7) и легкая цепь: AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSALAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTI SSLQPEDFATYYCQQFNSYPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKV DNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 8) или тяжелая цепь: qvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftfssygmhwvrqapgkglewvaviwyegsnkyyadsvkgrftisrdns kntlylqmnslraedtavyycarggsmvrgdyyygmdvwgqgttvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalg clvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepk scdkthtcppcpapeaegapsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpre eqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpssiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltcl vkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslsl spg (SEQ ID NO: 9) и легкая цепь: AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSALAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTI SSLQPEDFATYYCQQFNSYPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKV DNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 10).
В некоторых вариантах осуществления анти-GITR антитело перекрестно конкурирует с анти-GITR антителом, описанным в настоящем документе, например, TRX518, MK4166 или антителом, содержащим аминокислотную последовательность домена VH и домена VL, описанную в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления анти-GITR антитело связывается с тем же эпитопом, что и антиGITR антитело, описанное в настоящем документе, например, TRX518, MK4166 или антитело, содержащее аминокислотную последовательность домена VH и домена VL, описанную в настоящем документе. В определенных вариантах осуществления анти-GITR антитело содержит шесть CDR TRX518, MK4166 или CDR антитела, содержащего аминокислотную последовательность домена VH и домена VL, описанную в настоящем документе.
Дополнительные антитела
В некоторых вариантах осуществления иммунотерапия включает анти-TGF антитело. В определенных вариантах осуществления анти-TGFe антитело представляет собой анти-TGFp антитело, раскрытое в международной публикации WO 2009/073533.
В некоторых вариантах осуществления иммунотерапия включает анти-Ш-10 антитело. В определенных вариантах осуществления анти-Ш-10 антитело представляет собой анти-Ш-10 антитело, раскрытое в международной публикации WO 2009/073533.
В некоторых вариантах осуществления иммунотерапия включает анти-В7-Н4 антитело. В определенных вариантах осуществления анти-В7-Н4 антитело представляет собой анти-В7-Н4 антитело, раскрытое в международной публикации WO 2009/073533.
В некоторых вариантах осуществления иммунотерапия включает антитело против Fas-лиганда. В некоторых вариантах осуществления антитело против Fas-лиганда представляет собой антитело против Fas-лиганда, раскрытое в международной публикации WO 2009/073533.
В некоторых вариантах осуществления иммунотерапия включает анти-CXCR4 антитело. В определенных вариантах осуществления анти-CXCR4 антитело представляет собой анти-CXCR4 антитело, раскрытое в публикации патента США 2014/0322208 (например, Ulocuplumab (BMS-936564)).
В некоторых вариантах осуществления иммунотерапия включает антитело против мезотелина. В определенных вариантах осуществления антитело против мезотелина представляет собой антитело против мезотелина, раскрытое в патенте США 8399623.
В некоторых вариантах осуществления иммунотерапия включает анти-HER2 антитело. В определенных вариантах осуществления анти-HER2 антитело представляет собой герцептин (патент США 5821337), трастузумаб или адо-трастузумаб эмтанзин (Kadcyla, например, WO 2001/000244).
В некоторых вариантах осуществления иммунотерапия включает анти-CD27 антитело. В некоторых
- 48 046134 вариантах осуществления aHTu-CD-27 антитело представляет собой варлилумаб (также известный как CDX-1127 и 1F5), которое представляет собой IgG1-антитело человека, являющееся агонистом CD27 человека, как раскрыто, например, в патенте США 9169325.
В некоторых вариантах осуществления иммунотерапия включает αнти-CD73 антитело. В определенных вариантах осуществления анти-CD73 антитело представляет собой CD73.4.IgG2C219S.IgG1.1f.
В некоторых вариантах осуществления иммунотерапия включает анти-MICA антитело. Используемое в настоящем документе анти-MICA антитело представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое специфически связывается с последовательностью А, связанной с полипептидом МНС класса I. В некоторых вариантах осуществления анти-MICA антитело связывается с MICB в дополнение к MICA. В некоторых вариантах осуществления анти-MICA антитело ингибирует расщепление мембраносвязанного MICA и высвобождение растворимый MICA. В некоторых вариантах осуществления анти-MICA антитело представляет собой анти-MICA антитело, раскрытое в публикации патента США 2014/004112 А1, публикации патента США 2016/046716 А1 или публикации патента США 2017/022275 А1.
В некоторых вариантах осуществления иммунотерапия включает анти-TIM3 антитело. Используемое в настоящем документе анти-TIM3 антитело представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое специфически связывает Т-клеточный иммуноглобулин и домен-3 муцина (TIM3), также известный как клеточный рецептор 2 вируса гепатита A (HAVCR2). В некоторых вариантах осуществления ннти-ТГМЗ антитело способно стимулировать иммунный ответ, например, антигенспецифический Т-клеточный ответ. В некоторых вариантах осуществления ннти-ТГМЗ антитело связывается с растворимым или мембраносвязанным TIM3 человека или яванского макака. В определенных вариантах осуществления ннти-ТГМЗ антитело представляет собой ннти-ТГМЗ антитело, раскрытое в международной публикации WO 2018/013818, которая полностью включена в настоящий документ посредством ссылки.
В некоторых вариантах осуществления способ включает проведение комбинированной терапии, включающей два или более антител. В некоторых вариантах осуществления два или более антител выбраны из группы, состоящей из PD-1, PD-L1, CTLA-4, LAG3, TIGIT, TIM3, NKG2a, OX40, ICOS, MICA, CD137, KIR, TGFe, IL-10, IL-8, B7-H4, лиганда Fas, CXCR4, мезотелина, CD27, GITR. В некоторых вариантах осуществления комбинированная терапия включает введение комбинации анти-PD-1 антитела и анти-CTLA-4 антитела. В некоторых вариантах осуществления комбинированная терапия включает введение комбинации aHmu-PD-L1 антитела и анти-CTLA-4 антитела. В некоторых вариантах осуществления комбинированная терапия включает введение комбинации анти-PD-LT антитела и анти-LAG3 антитела. В некоторых вариантах осуществления комбинированная терапия включает введение комбинации антиPD-L1 антитела и анти-TIM3 антитела. В некоторых вариантах осуществления комбинированная терапия включает введение комбинации aHTU-PD-L1 антитела и анти-GITR антитела. В некоторых вариантах осуществления комбинированная терапия включает введение комбинации aHmu-PD-L1 антитела и антиMICA антитела. В некоторых вариантах осуществления комбинированная терапия включает введение комбинации hutu-PD-LI антитела и αнти-CD137 антитела. В некоторых вариантах осуществления комбинированная терапия включает введение комбинации aHTu-PD-L1 антитела и hhtu-CD27 антитела. В некоторых вариантах осуществления комбинированная терапия включает введение комбинации антиPD-L1 антитела и hhtu-CXCR4 антитела.
Цитокины
В некоторых вариантах осуществления способ включает проведение комбинированной терапии, включающей антитело и цитокин. Цитокин может представлять собой любой цитокин или его вариант, известный в данной области. В некоторых вариантах осуществления цитокин выбран из группы, состоящей из интерлейкина-2 (IL-2), IL-1e, IL-6, TNF-α, RANTES, моноцит-хемоаттрактант-белка-1 (МСР-1), белка воспаления моноцитов (MIP-1a и MIP-1e), IL-8, лимфотактина, фракталкина, IL-1, IL-4, IL-10, IL11, IL-13, LIF, интерферона-альфа, TGF-бета и любой их комбинации. В некоторых вариантах осуществления этот цитокин представляет собой агонист CD122. В определенных вариантах осуществления цитокин включает IL-2 или его вариант.
В некоторых вариантах осуществления цитокин содержит одну или несколько аминокислотных замен, делеций или вставок относительно аминокислотной последовательности цитокина дикого типа. В некоторых вариантах осуществления цитокин содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 1, по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9 или по меньшей мере 10 аминокислот, замещенных относительно аминокислотной последовательности цитокина дикого типа.
В некоторых вариантах осуществления цитокин является модифицированным, например, для увеличения активности и/или периода полувыведения. В некоторых вариантах осуществления цитокин модифицирован путем слияния гетерологичного фрагмента с цитокином. Г етерологичный фрагмент может представлять собой любую структуру, включая полипептид, полимер, малую молекулу, нуклеотид или его фрагмент или аналог. В определенных вариантах осуществления гетерологичный фрагмент содержит
- 49 046134 полипептид. В некоторых вариантах осуществления гетерологичный фрагмент содержит альбумин или его фрагмент, альбумин-связывающий полипептид (АВР), XTEN, Fc, PAS, С-концевой пептид (СТР) βсубъединицы хорионического гонадотропина человека или любую их комбинацию.
В некоторых вариантах осуществления цитокин модифицирован путем слияния цитокина с полимером. В некоторых вариантах осуществления полимер включает полиэтиленгликоль (PEG), полипропиленгликоль (PPG), гидроксиэтилкрахмал (HES) или любую их комбинацию. Термин PEG или полиэтиленгликоль, используемый в настоящем документе, означает любой водорастворимый поли(этиленоксид). Если не указано иное, полимер PEG или полиэтиленгликоль представляет собой такой, в котором по существу все (предпочтительно все) мономерные субъединицы представляют собой этиленоксидные субъединицы, хотя полимер может содержать отдельные концевые фрагменты или функциональные группы, например, для конъюгации. Полимеры PEG для использования в настоящем раскрытии будут содержать одну из двух следующих структур: -(CH2CH2O)n-n или -(СН2СН2О)п-1СН2СН2- в зависимости от того, был ли замещен концевой атом(ы) кислорода, например, во время синтетического превращения. Как указано выше, для полимеров PEG переменная (n) варьирует от около 3 до 4000, и концевые группы и архитектура всего PEG могут изменяться.
В некоторых вариантах осуществления способы по настоящему изобретению включают проведение у субъекта, имеющего статус высокой ТМВ, иммунотерапии, при этом иммунотерапия включает антитело и агонист CD122. В некоторых вариантах осуществления иммунотерапия включает введение (1) антиPD-1 антитела, анти-СТкЛ-4 антитела, анти-CTLA-4 антитела или любой их комбинации, и (2) агониста CD122. В некоторых вариантах осуществления агонист CD122 представляет собой IL-2 или его вариант. В некоторых вариантах осуществления агонист CD122 представляет собой вариант IL-2, имеющий по меньшей мере 1 аминокислотную замену относительно IL-2 дикого типа. В некоторых вариантах осуществления агонист CD122 представляет собой IL-2, слитый с PEG. В некоторых вариантах осуществления агонист CD122 представляет собой вариант IL-2, имеющий по меньшей мере 1 аминокислотную замену относительно IL-2 дикого типа, при этом вариант IL-2 слит с PEG.
Стандартная терапия рака
В некоторых вариантах осуществления способы, раскрытые в настоящем документе, применяют вместо стандартных способов лечения. В определенных вариантах осуществления стандартную терапию используют в сочетании с любым способом, раскрытым в настоящем документе. Стандартные терапии для различных типов рака хорошо известны специалистам в данной области. Например, Национальная комплексная онкологическая сеть (NCCN), объединяющая 21 крупный онкологический центр в США, публикует Руководство по клинической практике NCCN в онкологии (NCCN GUIDELINES®), в котором содержится подробная актуальная информация о стандарте лечение широкого спектра раковых заболеваний (см. NCCN GUIDELINES®, 2014).
Колоректальный рак
В некоторых вариантах осуществления комбинированную терапию применяют для лечения рака, который представляет собой колоректальный рак. В некоторых вариантах осуществления колоректальный рак представляет собой рак толстой кишки. В других вариантах осуществления колоректальный рак представляет собой рак прямой кишки. В некоторых вариантах осуществления колоректальный рак имеет микросателлитную нестабильность (MSI). (См. Pawlik et al., Dis. Markers 20(4-5): 199-206 (2004)). В других вариантах осуществления колоректальный рак имеет низкую микросателлитную нестабильность (MSI-L).
Колоректальный является третьим наиболее распространенным типом рака у мужчин и женщин в США (см. http://www.cancer.gov/types/colorectal, последний раз посещенный 9 декабря 2015 г.). Большинство колоректальных типов рака представляют собой аденокарциномы. Рак толстой кишки характеризуется пятью стадиями: стадия 0 (карцинома in situ), стадия I, стадия II, стадия III и стадия IV. Для рака толстой кишки применяют шесть типов стандартного лечения: 1) хирургическую операцию, включающую местное иссечение, резекцию толстой кишки с анастомозом или резекцию толстой кишки с колостомой; 2) радиочастотную абляцию; 3) криохирургию; 4) химиотерапию; 5) лучевую терапию и 6) таргетные терапии, включая моноклональные антитела и ингибиторы ангиогенеза. В некоторых вариантах осуществления комбинированная терапия по настоящему изобретению лечит рак толстой кишки вместе со стандартной терапией.
Рак прямой кишки имеет пять стадий: стадия 0 (карцинома in situ), стадия I, стадия II, стадия III и стадия IV. Шесть типов стандартного лечения применяют для рака прямой кишки: 1) хирургическую операцию, включающую полипэктомию, локальное иссечение, резекцию, радиочастотную абляцию, криохирургию и расширение таза; 2) лучевую терапию; 3) химиотерапию и 4) таргетную терапию, включая терапию моноклональными антителами. В некоторых вариантах осуществления способы по настоящему изобретению лечат рак прямой кишки вместе со стандартной терапией.
Рак легкого
В некоторых вариантах осуществления комбинированная терапия по настоящему изобретению лечит рак, который представляет собой рак легкого. В определенных вариантах осуществления рак пред
- 50 046134 ставляет собой NSCLC. В некоторых вариантах осуществления NSCLC имеет плоскоклеточную гистологию. В других вариантах осуществления NSCLC имеет неплоскоклеточную гистологию.
NSCLC является ведущей причиной онкологической смертности в США и во всем мире, превышая по смертности рак молочной железы, толстой кишки и предстательной железы, вместе взятых. В США, согласно оценкам, 228190 новых случаев рака легкого и бронхов будут диагностированы в США, и около 159480 смертей будет происходить из-за данного заболевания (Siegel et al. (2014) СА Cancer J Clin 64(1):9-29). Большинство пациентов (около 78%) диагностированы с распространенным/рецидивирующим или метастатическим заболеванием. Метастазы в надпочечниках от рака легкого являются обычным явлением, при этом около 33% пациентов имеют такие метастазы. Способы лечения NSCLC постепенно улучшают OS, но преимущество достигло плато (медиана OS для пациентов поздней стадии составляет всего 1 год). Прогрессирование после терапии 1L происходило почти у всех данных субъектов, а уровень выживаемости через 5 лет в случае невосприимчивости к лечению составляет только 3,6%. С 2005 по 2009 год общий относительный уровень выживаемости через 5 лет для рака легкого в США составил 15,9% (NCCN GUIDELINES®, версия 3.2014 - немелкоклеточный рак легкого, доступный по адресу: www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf, последнее обращение 14 мая 2014 г.).
Существует семь стадий NSCLC: оккультный немелкоклеточный рак легкого, стадия 0 (карцинома in situ), стадия I, стадия II, стадия IIIA, стадия IIIB и стадия IV. В некоторых вариантах осуществления комбинированная терапия по настоящему изобретению лечит NSCLC вместе со стандартной терапией.
Кроме того, настоящие способы также можно комбинировать с хирургическим вмешательством, лучевой терапией (RT) и химиотерапией, которые представляют собой три способа, обычно применяемые для лечения пациентов с NSCLC. Как класс, различные виды NSCLC являются относительно нечувствительными к химиотерапии и RT, по сравнению с мелкоклеточной карциномой. В целом, для пациентов с заболеванием на стадии I или II хирургическая резекция дает наилучшие шансы на излечение, при этом химиотерапия все чаще используется как до операции, так и после операции. RT также можно применять в качестве адъювантной терапии для пациентов с операбельным NSCLC, первичного местного лечения или в качестве паллиативной терапии для пациентов с неизлечимым NSCLC.
В одном варианте осуществления субъект, подходящий для способов по настоящему изобретению, представляет собой пациента со стадией IV заболевания. Пациенты с заболеванием IV стадии имеют хороший показатель общего состояния (PS) после химиотерапии. Многие лекарственные средства, в том числе агенты на основе платины (например, цисплатин, карбоплатин), агенты на основе таксана (например, паклитаксел, альбумин-связанный паклитаксел и доцетаксел), винорелбин, винбластин, этопозид, пеметрексед и гемцитабин, применимы для NSCLC на IV стадии. Комбинации, использующие многие из этих лекарственных средств, обеспечивают уровни выживаемости 30-40% в течение 1 года и превосходят одиночные агенты. Специальные таргетные терапии были также разработаны для лечения распространенного рака легкого. Например, бевацизумаб (AVASTIN®) представляет собой моноклональное антитело, которое блокирует фактор роста эндотелия сосудов А (VEGF-A). Эрлотиниб (TARCEVA®) представляет собой низкомолекулярный TKI, нацеленный на рецептор эпидермального фактора роста (EGFR). Кризотиниб (XALKORI®) представляет собой низкомолекулярный TKI, нацеленный на ALK и МЕТ, и применяется для лечения NSCLC у пациентов, несущих мутантный слитый ген ALK. Цетуксимаб (ERBITUX®) представляет собой моноклональное антитело, которое нацелено на EGFR.
В некоторых вариантах осуществления настоящие способы применяют для лечения субъекта, имеющего плоскоклеточный NSCLC. В определенных вариантах осуществления настоящие способы применяют в комбинации со стандартной терапией. Существует особая неудовлетворенная потребность у пациентов, которые имеют плоскоклеточный NSCLC (на него приходится до 25% всех случаев NSCLC), поскольку имеется мало вариантов лечения после терапии первой линии (1L). Однокомпонентная химиотерапия является стандартом лечения после прогрессирования с применением химиотерапии на основе двух лекарственных препаратов, один из которых содержит платину (Pt-doublet), давая медиану OS продолжительностью около 7 месяцев. Доцетаксел остается эталоном лечения в данной линии терапии, хотя эрлотиниб также можно использовать с меньшей частотой. Также было показано, что пеметрексед дает клинически эквивалентные результаты по эффективности, но со значительно меньшим количеством побочных эффектов по сравнению с доцетакселом при лечении второй линии (2L) пациентов с распространенным NSCLC (Hanna et al., 2004 J Clin Oncol 22:1589-97). Ни одна терапия в настоящее время не одобрена для применения при раке легкого за пределами третьей линии (3L). Пеметрексед и бевацизумаб не одобрены при плоскоклеточном NSCLC, и молекулярно-таргетные терапии имеют ограниченное применение. Неудовлетворенная потребность в лечении распространенного рака легкого усугубляется недавней неудачей STIMUVAX® компании Oncothyreon and Merck KgaA улучшить OS в фазе 3 испытаний, неспособностью ингибитора c-Met-киназы тивантиниба компаний ArQule и Daiichi Sankyo в достижении клинического целевого результата по выживаемости, неудачей препарата ALIMTA® фирмы Eli Lilly в комбинации с AVASTIN® компании Roche в улучшении OS в исследовании на поздней стадии, и неудачей компаний Amgen и Takeda Pharmaceutical в достижении клинического целевого результата с низкомолекулярным VEGF-R-антагонистом, мотесанибом, в испытаниях на поздних стадиях.
- 51 046134
Комбинированные терапии
Некоторые аспекты настоящего изобретения направлены на способы лечения субъекта, пораженного опухолью, включающие введение субъекту терапевтически эффективного количества (а) анти-PD-1 антитела или анти-PD-LT антитела, и (b) антитела или его антигенсвязывающей части, которое специфически связывается с цитотоксическим Т-лимфоцит-ассоциированным белком 4 (CTLA-4) (анти-СТЕЛ-4 антитело), при этом опухоль имеет высокий статус мутационной нагрузки опухоли (ТМВ). В определенных вариантах осуществления опухоль происходит из немелкоклеточного рака легкого (NSCLC). В некоторых вариантах осуществления высокая ТМВ характеризуется по меньшей мере примерно 10 мутациями на мегабазу исследованных генов. В конкретных вариантах осуществления способ, кроме того, включает измерение статуса ТМВ биологического образца, полученного от субъекта до введения.
В определенных вариантах осуществления анти-PD-1 антитело, анти-PD-LT антитело и/или антиCTLA-4 антитело вводят в терапевтически эффективном количестве. В некоторых вариантах осуществления способ включает введение терапевтически эффективного количества анти-PD-1 антитела и антиCTLA-4 антитела. В других вариантах осуществления способ включает введение терапевтически эффективного количества анти-PD-LT антитела и анти-CTLA-4 антитела. Любое антитело против PD-1, против PD-L1 или против CTLA-4, раскрытое в настоящем документе, может быть использовано в способе. В определенных вариантах осуществления анти-PD-1 антитело представляет собой ниволумаб. В некоторых вариантах осуществления анти-PD-1 антитело представляет собой пембролизумаб. В некоторых вариантах осуществления анти-PD-LT антитело представляет собой атезолизумаб. В некоторых вариантах осуществления анти-PD-LT антитело представляет собой дурвалумаб. В некоторых вариантах осуществления анти-PD-LT антитело представляет собой авелумаб. В некоторых вариантах осуществления антиCTLA-4 антитело представляет собой ипилимумаб. В некоторых вариантах осуществления анmи-CTLA-4 антитело представляет собой ипилимумаб, тремелимумаб.
В некоторых вариантах осуществления анти-PD-1 антитело или анти-PD-L1 антитело и анти-CTLA4 антитело, каждое, вводят один раз примерно каждые 2 недели, один раз примерно каждые 3 недели, один раз примерно каждые 4 недели, один раз примерно каждые 5 недель или один раз каждые 6 недель. В некоторых вариантах осуществления анти-PD-1 антитело или анти-PD-L1 антитело вводят один раз каждые 2 недели, один раз каждые 3 недели или один раз каждые 4 недели, и анти-CTLA-4 антитело вводят один раз примерно каждые 6 недель.
В некоторых вариантах осуществления анти-CTLA-4 антитело вводят в дозе в диапазоне примерно от 0,1 до 20,0 мг/кг массы тела один раз примерно каждые 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 недель. В некоторых вариантах осуществления анти-CTLA- 4 антитело вводят в дозе около 0,1 мг/кг, около 0,3 мг/кг, около 0,6 мг/кг, около 0,9 мг/кг, около 1 мг/кг, около 3 мг/кг, около 6 мг/кг, около 9 мг/кг, около 10 мг/кг, около 12 мг/кг, около 15 мг/кг, около 18 мг/кг или около 20 мг/кг. В определенных вариантах осуществления антиCTLA-4 антитело вводят в дозе примерно 1 мг/кг один раз примерно каждые 4 недели. В некоторых вариантах осуществления анти-CTLA-4 антитело вводят в дозе примерно 1 мг/кг один раз каждые 6 недель.
В некоторых вариантах осуществления анти-CTLA-4 антитело вводят в фиксированной дозе. В некоторых вариантах осуществления анти-CTLA-4 антитело вводят в фиксированной дозе в диапазоне от по меньшей мере около 40 мг до по меньшей мере около 1600 мг. В некоторых вариантах осуществления анти-CTLA-4 антитело вводят в фиксированной дозе, составляющей по меньшей мере около 40 мг, по меньшей мере около 50 мг, по меньшей мере около 60 мг, по меньшей мере около 70 мг, по меньшей мере около 80 мг, по меньшей мере около 90 мг, по меньшей мере около 100 мг, по меньшей мере около 110 мг, по меньшей мере около 120 мг, по меньшей мере около 130 мг, по меньшей мере около 140 мг, по меньшей мере около 150 мг, по меньшей мере около 160 мг, по меньшей мере около 170 мг, по меньшей мере около 180 мг, по меньшей мере около 190 мг или по меньшей мере около 200 мг. В некоторых вариантах осуществления анти-СТиЛЛ антитело вводят в фиксированной дозе, составляющей по меньшей мере около 220 мг, по меньшей мере около 230 мг, по меньшей мере около 240 мг, по меньшей мере около 250 мг, по меньшей мере около 260 мг, по меньшей мере около 270 мг, по меньшей мере около 280 мг, по меньшей мере около 290 мг, по меньшей мере около 300 мг, по меньшей мере около 320 мг, по меньшей мере около 360 мг, по меньшей мере около 400 мг, по меньшей мере около 440 мг, по меньшей мере около 480 мг, по меньшей мере около 520 мг, по меньшей мере около 560 мг или по меньшей мере около 600 мг. В некоторых вариантах осуществления анти-СТЕЛ-4 антитело вводят в фиксированной дозе, составляющей по меньшей мере около 640 мг, по меньшей мере около 720 мг, по меньшей мере около 800 мг, по меньшей мере около 880 мг, по меньшей мере около 960 мг, по меньшей мере около 1040 мг, по меньшей мере около 1120 мг, по меньшей мере около 1200 мг, по меньшей мере около 1280 мг, по меньшей мере около 1360 мг, по меньшей мере около 1440 мг или по меньшей мере около 1600 мг. В некоторых вариантах осуществления анти-СТЕЛ-4 антитело вводят в фиксированной дозе по меньшей мере один раз каждые 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 недель.
В некоторых вариантах осуществления анти-PD-1 антитело вводят в дозе около 2 мг/кг один раз примерно каждые 3 недели, и анти-СТЕЛ-4 антитело вводят в дозе около 1 мг/кг один раз примерно каждые 6 недель. В некоторых вариантах осуществления анти-PD-1 антитело вводят в дозе около 3 мг/кг один раз примерно каждые 2 недели, и анти-С1ЪЛ-4 антитело вводят в дозе около 1 мг/кг один раз при
- 52 046134 мерно каждые 6 недель. В некоторых вариантах осуществления анти-PD-l антитело вводят в дозе около 6 мг/кг один раз примерно каждые 4 недели, и анти-CTLA-4 антитело вводят в дозе около 1 мг/кг один раз примерно каждые 6 недель.
В некоторых вариантах осуществления анти-PD-1 антитело вводят в фиксированной дозе около 200 мг один раз примерно каждые 3 недели, и анти-CTLA-4 антитело вводят в дозе около 1 мг/кг один раз примерно каждые 6 недель. В некоторых вариантах осуществления анти-PD-1 антитело вводят в фиксированной дозе около 240 мг один раз примерно каждые 2 недели, и анти-CTLA-4 антитело вводят в дозе около 1 мг/кг один раз примерно каждые 6 недель. В некоторых вариантах осуществления анти-PD-1 антитело вводят в фиксированной дозе около 480 мг один раз примерно каждые 4 недели, и анти-CTLA-4 антитело вводят в дозе около 1 мг/кг один раз примерно каждые 6 недель.
В некоторых вариантах осуществления анти-PD-1 антитело вводят в фиксированной дозе около 200 мг один раз примерно каждые 3 недели, и анти-CTLA-4 антитело вводят в фиксированной дозе около 80 мг один раз примерно каждые. 6 недель. В некоторых вариантах осуществления анти-PD-1 антитело вводят в фиксированной дозе около 240 мг один раз примерно каждые 2 недели, и анти-CTLA-4 антитело вводят в дозе около 80 мг один раз примерно каждые 6 недель. В некоторых вариантах осуществления анти-PD-1 антитело вводят в фиксированной дозе около 480 мг один раз примерно каждые 4 недели, и анти-CTLA-4 антитело вводят в дозе около 80 мг один раз примерно каждые 6 недель.
В некоторых вариантах осуществления анти-PD-L1 антитело вводят в дозе около 10 мг/кг один раз примерно каждые 2 недели, и анти-CTLA-4 антитело вводят в дозе около 1 мг/кг один раз примерно каждые 6 недель. В некоторых вариантах осуществления анти-PD-L1 антитело вводят в дозе около 15 мг/кг один раз примерно каждые 3 недели, и анти-CTLA-4 антитело вводят в дозе около 1 мг/кг один раз примерно каждые 6 недель.
В некоторых вариантах осуществления анти-PD-L1 антитело вводят в фиксированной дозе около 800 мг один раз примерно каждые 2 недели, и анти-CTLA-4 антитело вводят в дозе около 1 мг/кг один раз примерно каждые 6 недель. В некоторых вариантах осуществления анти-PD-L1 антитело вводят в фиксированной дозе около 1200 мг один раз примерно каждые 3 недели, и анти-CTLA-4 антитело вводят в дозе около 1 мг/кг один раз примерно каждые 6 недель
В некоторых вариантах осуществления анти-PD-L1 антитело вводят в фиксированной дозе около 800 мг один раз примерно каждые 2 недели, и анти-CTLA-4 антитело вводят в фиксированной дозе около 80 мг один раз примерно каждые. 6 недель. В некоторых вариантах осуществления анти-PD-L1 антитело вводят в фиксированной дозе около 1200 мг один раз примерно каждые 3 недели и анти-CTLA-4 антитело вводят в дозе около 80 мг один раз примерно каждые 6 недель.
Меланома
В некоторых вариантах осуществления комбинированная терапия лечит рак, который представляет собой меланому. Меланома является самой смертельной формой рака кожи и является пятым наиболее распространенным диагнозом рака у мужчин и седьмым наиболее распространенным диагнозом рака у женщин. (См. http://www.cancer.gov/types/skin, последнее посещение 9 декабря 2015 г.). Меланома имеет семь стадий: стадия 0 (меланома in situ), стадия I, стадия II, стадия III, которая может быть удалена хирургическим путем, стадия III, которая не может быть удалена хирургическим путем, стадия IV и рецидивная меланома. Используются пять стандартных видов лечения: 1) хирургическая операция; 2) химиотерапия; 3) лучевая терапия и 4) биологическая терапия, включающая терапию интерфероном, интерлейкином-2 (IL-2), фактором некроза опухоли (TNF) и ипилимумабом и 5) таргетная терапия, включающая терапию ингибитором сигнальной трансдукции (например, вемурафениб, дабрафениб и траметиниб), онколитическая вирусотерапия, терапия моноклональными антителами (включая пембролизумаб и ниволумаб) и ингибиторы ангиогенеза. В некоторых вариантах осуществления комбинированная терапия по настоящему изобретению лечит меланому вместе со стандартной терапией ухода.
Рак яичника
В определенных вариантах осуществления комбинированная терапия лечит рак, который представляет собой рак яичников, фаллопиевой трубы и первичный рак брюшины (рак яичников). В определенных вариантах осуществления рак представляет собой рак эпителия яичников. В других вариантах осуществления рак представляет собой эмбрионально-клеточную опухоль яичников. В еще других вариантах осуществления рак представляет собой пограничную опухоль яичника. В вариантах осуществления рак яичника начинается в ткани, которая покрывает яичники, брюшину или фаллопиеву трубу. (См. http://www.cancer.gov/types/ovarian/patient/ovarian-epithelial-treatment-pdq, последний раз посещенный 9 декабря 2015 г.).
Существует четыре стадии рака яичников: стадия I, стадия II, стадия III и стадия IV, которые охватывают ранний, распространенный и рецидивирующий или персистирующий рак яичников. Существует четыре типа стандартных методов лечения, которые применяют для пациентов с раком яичников, фаллопиевой трубы и первичным раком брюшины: 1) хирургическое вмешательство, включая гистерэктомию, одностороннюю сальпингоофорэктомию, двустороннюю сальпингоофорэктомию, оментэктомию и биопсию лимфатических узлов; 2) лучевая терапия; 3) химиотерапия и 4) таргетная терапия, включающая терапию моноклональными антителами и ингибиторами поли(ADP-рибоза)-полимеразы. Терапии биоло
- 53 046134 гическими препаратами также тестировали в отношении рака яичников. В некоторых вариантах осуществления комбинированная терапия по настоящему изобретению лечит рак яичников вместе со стандартной терапией.
Существует четыре стадии эмбрионально-клеточных опухолей яичников: стадия I, стадия II, стадия III и стадия IV. Применяют четыре вида стандартного лечения: 1) хирургическое вмешательство, включая одностороннюю сальпингоофоректомию, тотальную гистерэктомию, двустороннюю сальпингоофоректомию и циторедуктивное оперативное вмешательство; 2) наблюдение; 3) химиотерапию и 4) лучевую терапию. Рассматриваются новые варианты лечения, которые включают химиотерапию в высоких дозах с трансплантацией костного мозга. В некоторых вариантах осуществления комбинированная терапия по настоящему изобретению лечит эмбрионально-клеточную опухоль яичников вместе со стандартной терапией.
Существует 3 стадии пограничных опухолей яичника: 1) ранняя стадия (стадия I и II), 2) поздняя стадия (стадия III и IB) и 3) рецидив. Применяют два типа стандартного лечения: 1) хирургическое вмешательство, включая одностороннюю сальпингоофорэктомию, двустороннюю сальпингоофоректомию, тотальную гистерэктомию, частичную овариэктомию и оментэктомию, и 2) химиотерапию. В некоторых вариантах осуществления комбинированная терапия по настоящему изобретению лечит пограничную опухоль яичника вместе со стандартной терапией.
Рак головы и шеи
В некоторых вариантах осуществления комбинированная терапия лечит рак, который представляет собой рак головы и шеи. Рак головы и шеи включает рак полости рта, глотки, гортани, околоносовых пазух, а также полости носа и слюнных желез. Рак головы и шеи обычно начинается в плоскоклеточных клетках, которые выстилают влажные слизистые поверхности внутри головы и шеи (например, внутри рта, носа и горла). Эти виды плоскоклеточного рака часто называют плоскоклеточными карциномами головы и шеи. Рак головы и шеи также может начаться в слюнных железах, но рак слюнных желез встречается относительно редко. (См. http://www.cancer.gov/types/head-and-neck/head-neck-fact-sheet, последнее посещение 9 декабря 2015 г.). План лечения индивидуального пациента зависит от ряда факторов, включая точное местоположение опухоли, стадию рака, а также возраст и общее состояние здоровья человека. Лечение рака головы и шеи может включать хирургическое вмешательство, лучевую терапию, химиотерапию, таргетную терапию или комбинацию терапий. В некоторых вариантах осуществления комбинированная терапия по настоящему изобретению лечит рак головы и шеи вместе со стандартной терапией.
Иммунотерапия рака легкого
Существует явная потребность в эффективных средствах для пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование после нескольких линий таргетной терапии, а также в терапиях, которые увеличивают выживаемость в течение более длительных периодов по сравнению с существующими стандартными способами лечения. Новые подходы, включающие иммунотерапию, в особенности блокаду иммунных контрольных точек, включая пути ингибирования CTLA-4, PD-1 и PD-L1, в последнее время продемонстрировали многообещающую перспективу (Creel an et al., 2014). Таким образом, ипилимумаб в комбинации с химиотерапией демонстрирует обнадеживающие результаты при мелкоклеточном, а также немелкоклеточном раке легкого. Клинические испытания моноклональных антител ниволумаб, пембролизумаб, BMS-936559, MEDI4736 и MPDL3280A демонстрируют устойчивые общие показатели радиологического ответа в диапазоне от 20% до 25% при раке легких (Topalian et al., 2012а; Pardoll, 2012; WO 2013/173223; Creelan et al., 2014). Эта исключительная активность включает плоскоклеточный рак легких, население, исторически лишенное значительных терапевтических достижений.
Фармацевтические композиции и дозировки
Терапевтические агенты по настоящему изобретению могут быть составлены в композиции, например, фармацевтическую композицию, содержащую антитело и/или цитокин и фармацевтически приемлемый носитель. Используемый в настоящем документе фармацевтически приемлемый носитель включает любые и все растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые агенты, изотонические и замедляющие абсорбцию агенты и т.п., которые являются физиологически совместимыми. Предпочтительно носитель для композиции, содержащей антитело, подходит для внутривенного, внутримышечного, подкожного, парентерального, спинального или эпидермального введения (например, путем инъекции или инфузии), тогда как носитель для композиции, содержащей антитело и/или цитокин, является подходящим для непарентерального, например, перорального введения. В некоторых вариантах осуществления подкожная инъекция основана на технологии доставки лекарственного средства ENHANZE® от Halozyme Therapeutics (см. патент США 7767429, который включен в настоящий документ путем ссылки в полном объеме). В основе платформы ENHANZE® лежит совместное составление Ab с рекомбинантным человеческим ферментом гиалуронидазой (rHuPH20), что позволяет снимать традиционные ограничения объемов биологических препаратов и лекарственных средств, которые могут быть доставлены подкожно из-за внеклеточного матрикса (см. патент США 7767429). Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может включать одну или несколько фармацевтически приемлемых солей, антиоксидантов, водных и неводных носителей и/или
- 54 046134 адъювантов, таких как консерванты, смачивающие агенты, эмульгирующие агенты и диспергирующие агенты. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может, кроме того, содержать рекомбинантный человеческий фермент гиалуронидазу, например, rHuPH20. Схемы дозирования регулируют для обеспечения оптимального желаемого ответа, например, максимального терапевтического ответа и/или минимальным побочным эффектам. В некоторых вариантах осуществления анти-PD-1 антитело или анти-PD-L1 антитело вводят в дозе, основанной на массе. Для введения анти-PD-1 антитела или анти-PD-L1 антитела, особенно в комбинации с другим противораковым агентом, дозировка может составлять от около 0,01 до около 20 мг/кг, от около 0,1 до около 10 мг/кг, от около 0,01 до около 5 мг/кг, от около 1 до около 5 мг/кг, от около 2 до около 5 мг/кг, от около 1 до около 3 мг/кг, от около 7,5 до около 12,5 мг/кг или от около 0,1 до около 30 мг/кг массы тела субъекта. Например, дозировки могут составлять около 0,1, около 0,3, около 1, около 2, около 3, около 5 или около 10 мг/кг массы тела, и более предпочтительно, 0,3, 1, 2, 3 или 5 мг/кг массы тела. В некоторых вариантах осуществления дозировка анти-PD-1 антитела составляет 3 мг/кг массы тела.
В одном варианте осуществления схема дозирования для анти-PD-1 антитела или анти-PD-L1 антитела по изобретению включает около 0,3-1 мг/кг массы тела, около 5 мг/кг массы тела, 1-5 мг/кг массы тела или около 1-3 мг/кг массы тела при внутривенном введении, при этом антитело вводят каждые 14-21 день в течение примерно до 6-недельного или примерно 12-недельного цикла до полного ответа или подтвержденного прогрессирования заболевания. В некоторых вариантах осуществления лечение антителами или любое комбинированное лечение, раскрытое в настоящем документе, продолжается в течение по меньшей мере около 1 месяца, по меньшей мере около 3 месяцев, по меньшей мере около 6 месяцев, по меньшей мере около 9 месяцев, по меньшей мере около 1 года, по меньшей мере около 18 месяцев, по меньшей мере около 24 месяцев, по меньшей мере около 3 лет, по меньшей мере около 5 лет или по меньшей мере около 10 лет.
Режим дозирования, как правило, разработана для достижения воздействий, которые приводят к длительной занятости рецепторов (RO) на основе типичных фармакокинетических свойств антитела. Примерный режим лечения включает введение один раз в неделю, один раз в 2 недели, один раз в 3 недели, один раз в 4 недели, один раз в месяц, один раз каждые 3-6 месяцев или дольше. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления анти-PD-1 антитело, такое как ниволумаб, вводят субъекту один раз в 2 недели. В других предпочтительных вариантах осуществления антитело вводят один раз в 3 недели. Анти-PD-I антитело можно вводить по меньшей мере в двух дозах, при этом каждая из доз составляет от около 0,01 до около 5 мг/кг, например, 3 мг/кг, с интервалом дозирования каждые две недели между двумя дозами. В некоторых вариантах осуществления анти-PD-1 антитело вводят по меньшей мере в трех, четырех, пяти, шести или семи дозах (т.е. многократных дозах), при этом каждая из доз составляет от около 0,01 до около 5 мг/кг, например 3 мг/кг, с интервалом дозирования каждые две недели между двумя соседними дозами. Дозировка и схема могут меняться в течение курса лечения. Например, режим дозирования для анти-PD-1 монотерапии может включать введение антитела: (i) каждые 2 недели в течение 6-недельного цикла; (ii) каждые 4 недели для шести доз, затем каждые три месяца; (iii) каждые 3 недели; или (iv) 3-10 мг/кг один раз с последующим 1 мг/кг каждые 2-3 недели. Принимая во внимание, что IgG4-антитело обычно имеет период полувыведения 2-3 недели, предпочтительный режим дозирования для анти-PD-1 антитела по изобретению составляет 0,3-10 мг/кг массы тела, предпочтительно 1-5 мг/кг массы тела, более предпочтительно 1-3 мг/кг массы тела посредством внутривенного введения, при этом антитело вводят каждые 14-21 день в течение 6-недельных или 12-недельных циклов до достижения полного ответа или подтвержденного прогрессирования заболевания.
В некоторых вариантах осуществления анти-PD-1 антитело или анти-PD-L1 антитело вводят в фиксированной дозе. В некоторых вариантах осуществления анти-PD-1 антитело или анти-PD-L1 антитело вводят в фиксированной дозе в качестве монотерапии. В некоторых вариантах осуществления анти-PD-1 антитело или анти-PD-Ll антитело вводят в фиксированной дозе в комбинации с любой другой терапией, раскрытой в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления фиксированная доза анти-PD1 антитела или анти-PD-L1 антитела представляет собой дозу по меньшей мере около 100-600 мг, такую как по меньшей мере около 200-300 мг, по меньшей мере около 400- 500 мг или по меньшей мере около 240 мг, или по меньшей мере около 480 мг, такую как по меньшей мере около 60 мг, по меньшей мере около 80 мг, по меньшей мере около 100 мг, по меньшей мере около 120 мг, по меньшей мере около 140 мг, по меньшей мере около 160 мг, по меньшей мере около 180 мг, по меньшей мере около 200 мг, по меньшей мере около 220 мг, по меньшей мере около 240 мг, по меньшей мере около 260 мг, по меньшей мере около 280 мг, по меньшей мере около 320 мг, по меньшей мере около 360 мг, по меньшей мере около 400 мг, по меньшей мере около 440 мг, по меньшей мере около 480 мг, по меньшей мере около 520 мг, по меньшей мере около 560 мг, по меньшей мере около 600 мг, или по меньшей мере около 660 мг, или по меньшей мере около 720 мг. В некоторых вариантах осуществления фиксированная доза анти-PD-1 антитела или анти-PD-L1 антитела представляет собой дозу по меньшей мере около 600-1200 мг. В некоторых вариантах осуществления фиксированная доза анти-PD-1 антитела или анти-PD-L1 антитела представляет собой дозу по меньшей мере около 600 мг, по меньшей мере около 640 мг, по меньшей мере около 680 мг, по меньшей мере около 720 мг, по меньшей мере около 760 мг, по меньшей мере около 800
- 55 046134 мг, по меньшей мере около 840 мг, по меньшей мере около 880 мг, по меньшей мере около 920 мг, по меньшей мере около 960 мг, по меньшей мере около 1000 мг, по меньшей мере около 1040 мг, по меньшей мере около 1080 мг, по меньшей мере около 1120 мг, по меньшей мере около 1160 мг или по меньшей мере около 1200 мг. В некоторых вариантах осуществления анти-PD-1 антитело или его антигенсвязывающую часть вводят в дозе по меньшей мере около 240 мг или по меньшей мере около 480 мг один раз каждые 2 или 4 недели. В некоторых вариантах осуществления анти-РПЬ1 антитело или его антигенсвязывающую часть вводят в дозе по меньшей мере около 240 мг или по меньшей мере около 480 мг один раз примерно каждые 2 или 4 недели. В некоторых вариантах осуществления анти-PD-1 антитело или αнmu-PD-L1 антитело вводят в дозе по меньшей мере около 720 мг. В некоторых вариантах осуществления анти-PD-1 антитело или αнmu-PD-L1 антитело вводят в дозе по меньшей мере около 960 мг. В некоторых вариантах осуществления анти-РП-1 антитело или aнmu-PD-L1 антитело вводят в дозе по меньшей мере около 1200 мг.
В других вариантах осуществления анти-PD-1 антитело или его антигенсвязывающую часть вводят в более высокой дозе, то есть превышающей по меньшей мере около 240 мг. В случае применения в комбинации с другими противораковыми агентами дозировка анти-РП-1 антитела может быть снижена по сравнению с дозой, применяемой в монотерапии. Например, доза ниволумаба, которая значительно ниже, чем обычные 3 мг/кг каждые 3 недели, например, 0,1 мг/кг или менее каждые 3 или 4 недели, рассматривается как субтерапевтическая доза. Данные по занятости рецепторов от 15 субъектов, получавших дозу ниволумаба, составляющую от 0,3 до 10 мг/кг, указывают на то, что занятость PD-1, повидимому, не зависит от дозы в данном диапазоне доз. При всех дозах средняя занятость составила 85% (в диапазоне от 70% до 97%) со средним плато занятости, составляющим 72% (диапазон от 59% до 81%) (Brahmer et al., J Clin Oncol 28:3167-75 2010). Таким образом, дозирование 0,3 мг/кг может обеспечить достаточное воздействие для того, чтобы привести к максимальной биологической активности.
В некоторых вариантах осуществления анти-РП-1 антитело или анти-РП^1 антитело вводят в фиксированной дозе со вторым агентом. В некоторых вариантах осуществления анти-PD-1 антитело вводят в фиксированной дозе со вторым иммунотерапевтическим агентом. В некоторых вариантах осуществления соотношение анти-PD-1 антитела или αнmu-PD-L1 антитела ко второму агенту, например, второму иммунотерапевтическому агенту составляет по меньшей мере около 1:1, около 1:2, около 1:3, около 1:4, около 1:5, около 1:6, около 1:7, около 1:8, около 1:9, около 1:10, около 1:15, около 1:20, около 1:30, около 1:40, около 1:50, около 1:60, около 1:70, около 1:80, около 1:90, около 1:100, около 1:120, около 1:140, около 1:160, около 1:180, около 1:200, около 200:1, около 180:1, около 160:1, около 140:1, около 120:1, около 100:1, около 90:1, около 80:1, около 70:1, около 60:1, около 50:1, около 40:1, около 30:1, около 20:1, около 15:1, около 10:1, около 9:1, около 8:1, около 7:1, около 6:1, около 5:1, около 4:1, около 3:1 или около 2:1 мг.
Несмотря на то, что более высокое дозирование монотерапии ниволумаба до около 10 мг/кг каждые две недели было проведено без достижения максимально переносимой дозы (MTD), значительные токсичности, о которых сообщалось в других исследованиях ингибиторов контрольных точек плюс антиангиогенной терапия (см., например, Johnson et al., 2013; Rini et al., 2011) свидетельствуют в пользу выбора дозы ниволумаба ниже 10 мг/кг.
Для комбинирования ниволумаба с другими противораковыми агентами данные агенты предпочтительно вводят в утвержденных для них дозировках. Лечение продолжают до тех пор, пока наблюдается клиническая польза, или до появления неприемлемой токсичности или прогрессирования заболевания. Тем не менее, в некоторых вариантах осуществления дозировки данных вводимых противораковых агентов значительно ниже, чем утвержденная дозировка, то есть субтерапевтическую дозировку агента вводят в комбинации с анти-РП-1 антителом или aнтu-PD-L1 антителом. Анти-PD-I антитело или анти-PDL1 антитело можно вводить в дозе, которая, как было показано, демонстрирует самую высокую эффективность в качестве монотерапии в клинических испытаниях, например, около 3 мг/кг ниволумаба вводили один раз каждые три недели (Topalian et al., 2012a; Topalian et al., 2012), или при значительно более низкой дозе, т.е. в субтерапевтической дозе.
Дозировка и частота изменяются в зависимости от периода полувыведения антитела у субъекта. В целом, человеческие антитела показывают самый длинный период полувыведения, за ними следуют гуманизированные антитела, химерные антитела и нечеловеческие антитела. Дозировка и частота введения могут варьироваться в зависимости от того, является ли лечение профилактическим или терапевтическим. При профилактическом применении относительно низкую дозу, как правило, вводят с относительно нечастыми интервалами в течение длительного периода времени. Некоторые пациенты продолжают получать лечение до конца своей жизни. При терапевтическом применении иногда требуется относительно высокая доза через относительно короткие промежутки времени до тех пор, пока прогрессирование заболевания не уменьшится или не прекратится, и предпочтительно, пока пациент не покажет частичное или полное облегчение симптомов заболевания. После этого пациенту может быть назначен профилактический режим.
Фактические уровни дозировки активных ингредиентов в фармацевтических композициях по настоящему изобретению могут варьироваться таким образом, чтобы получить количество активного ин
- 56 046134 гредиента, которое эффективно для достижения желаемого терапевтического ответа для конкретного пациента, композиции и способа введения, не будучи чрезмерно токсичным для пациента. Выбранный уровень дозировки будет зависеть от множества фармакокинетических факторов, включая активность конкретных используемых композиций по настоящему изобретению, способа введения, времени введения, скорости выведения конкретного применяемого соединения, длительности лечения, других лекарственных средств, соединений и/или материалов, используемых в комбинации с конкретными применяемыми композициями, возраста, пола, массы, состояния, общего состояния здоровья и предыдущей истории болезни пациента, подлежащего лечению, и подобных факторов, хорошо известных в области медицины. Композиция по настоящему изобретению может быть введена посредством одного или более путей введения с использованием одного или более из множества способов, хорошо известных в данной области. Как будет понятно специалисту в данной области, путь и/или способ введения будет изменяться в зависимости от желаемых результатов.
Наборы
Кроме того, в объем настоящего изобретения включены наборы, содержащие иммунотерапию, например, анти-PD-1 антитело для терапевтического применения. Наборы обычно включают этикетку с указанием целевого назначения содержимого набора и инструкции по применению. Термин этикетка включает любой написанный или записанный материал, содержащийся на наборе или вместе с набором, или который иным образом сопровождает набор. Соответственно, данное изобретение обеспечивает набор для лечения субъекта, пораженного опухолью, при этом набор содержит: (а) дозировку в диапазоне от 0,1 до 10 мг/кг массы тела антитела или его антигенсвязывающей части, которое специфически связывается с рецептором PD-1 и ингибирует активность PD-1 (анти-PD-1 антитело); и (b) инструкции по применению анти-PD-1 антитела в способах, раскрытых в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления опухоль представляет собой рак легкого, например, NSCLC. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления для лечения пациентов-людей набор содержит раскрытое в настоящем документе человеческое анти-PD-1 антитело, например, ниволумаб или пембролизумаб.
В некоторых вариантах осуществления набор дополнительно включает набор для комплексного геномного профилирования, раскрытого в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления набор, кроме того, включает инструкции по применению иммунотерапии, например, анти-PD-1 антитела, αнти-PD-L1 антитела, анти-CTLA-4 антитела и/или цитокина у субъекта, идентифицированного как имеющего высокий статус ТМВ в соответствии со способами, раскрытыми в настоящем документе.
Все ссылки, цитированные выше, а также все ссылки, цитированные в настоящем документе, включены в настоящий документ посредством ссылки во всей своей полноте.
Следующие примеры предлагаются в качестве иллюстрации, а не в качестве ограничения.
Примеры
Пример 1.
Исследование фазы 3 ниволумаба в первой линии на стадии IV или рецидивирующего немелкоклеточного рака легкого. ОБЗОР
Ниволумаб улучшает общую выживаемость (OS) по сравнению с доцетакселом при подвергнутом ранее лечению немелкоклеточном раке легкого (NSCLC). В этом открытом исследовании фазы 3 сравнивали ниволумаб в первой линии с химиотерапией в PD-L1 (лиганд-1 программируемой смерти клеток)положительном NSCLC.
Пациентов, имеющих не подвергнутый лечению стадии IV/рецидивирующий NSCLC и >1%-ную экспрессию PD-L1 в опухоли, рандомизировали 1:1 на получение ниволумаба в дозе 3 мг/кг один раз каждые 2 недели или проведение химиотерапии на основе платины. Первичной конечной точкой исследования являлась выживаемость без прогрессирования (PFS), приходящаяся на каждую независимую центральную оценку в слепом режиме у пациентов с экспрессией PD-L1 >5%.
У пациентов с >5%-ной экспрессией PD-L1 (n = 423) медиана PFS составила 4,2 месяца при лечении ниволумабом по сравнению с 5,9 месяцами при применении химиотерапии (отношение рисков [HR], 1,15; доверительный интервал 95% [CI], от 0,91 до 1,45; Р = 0,2511); медиана OS составила 14,4 против 13,2 месяцев (HR, 1,02; 95% CI, 0,80-1,30); 128 (60%) пациентов, рандомизированных на проведение химиотерапии, получали последующий ниволумаб. У пациентов с высокой мутационной нагрузкой опухоли (ТМВ; верхний тертиль) ниволумаб улучшил PFS (HR, 0,62; 95% CI, 0,38-1,00) и частоту объективного ответа (ORR; 46,8% против 28,3%) по сравнению с химиотерапией. Неблагоприятные события любой степени и степени 3/4, связанные с лечением, наблюдались у 71 и 18% пациентов, получавших ниволумаб, и у 92 и 51% пациентов, получавших химиотерапию, соответственно.
Ниволумаб не показал более высоких показателей PFS по сравнению с химиотерапией в ранее не подвергнутом лечению стадии IV/рецидивирующем NSCLC с >5%-ной экспрессией PD-L1; показатель OS был сходным между группами. Ниволумаб имел благоприятный профиль безопасности по сравнению с химиотерапией. В этом первом исследовании фазы 3, включающем анализ ТМВ и клиническую пользу ингибитора PD-1/L1, результаты дают основание предположить, что ниволумаб улучшает ORR и PFS по сравнению с химиотерапией у пациентов с высокой ТМВ.
- 57 046134
В течение последних двух десятилетий комбинированная химиотерапия на основе платины являлась стандартным лечением первой линии для пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого (NSCLC), у которых отсутствовали наведенные мутации.1,2 Однако химиотерапия обеспечивала только незначительный благоприятный эффект с ограниченной переносимостью. В фазе 3 клинических испытаний медиана выживаемости без прогрессирования заболевания (PFS) при применении химиотерапии на основе платины составляла от 4 до 6 месяцев, а медиана общей выживаемости (OS) составила от 10 до 13 месяцев.3-8
В двух исследованиях фазы 3 ниволумаб, антитело, ингибитор контрольных точек программируемой смерти 1 (PD-1), значительно улучшил OS по сравнению с доцетакселом у пациентов с метастатическим NSCLC, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания во время или после химиотерапии на основе платины.9-11 Благоприятный эффект наблюдался вне зависимости от экспрессии лиганда 1 PD-1 (PD-L1), но усиливался в неплоскоклеточном NSCLC с увеличением экспрессии PD-L1.9,10
В мультикогортном исследовании фазы 1 у ранее не подвергнутых лечению пациентов с NSCLC (CheckMate 012),12 предварительные данные в когорте, получавшей монотерапию ниволумабом (n = 20), показали длительные ответы и благоприятный профиль безопасности. Среди 10 пациентов с >5%-ной экспрессией PD-L1 частота объективного ответа (ORR) составила 50%, показатель PFS через 24 недели составил 70%, и медиана PFS составила 10,6 месяцев.13 Хотя увеличение экспрессии PD-L1 было ассоциировано с более высоким благоприятным эффектом в расширенной когорте, клиническая активность также наблюдалась у пациентов с низкой или отсутствием экспрессии PD-L1.12 По причине сложности иммунной системы изучаются биомаркеры ответа на иммуноонкологические агенты, помимо уровней экспрессии PD-L1. Полученные ранее данные поддерживают гипотезу о том, что высокая мутационная нагрузка опухоли (ТМВ) может повысить вероятность получения благоприятного эффекта от иммунотерапии, поскольку высокая ТМВ может усилить иммуногенность путем увеличения количества неоантигенов, которые распознаются Т-клетками как не-свои, что приводит к противоопухолевому иммунному _____ 14 ответу.
Выполняли рандомизированное, открытое, международное исследование фазы 3, в котором сравнивали эффективность и безопасность ниволумаба и выбранной исследователем химиотерапии на основе платины в качестве терапии первой линии у пациентов со IV стадией или рецидивирующим NSCLC с >1%-ной или >5%-ной экспрессией PD-L1. Кроме того, был проведен поисковый анализ для оценки эффектов ТМВ на результаты лечения.
Способы
Пациенты
Подходящие взрослые пациенты имели гистологически подтвержденный плоскоклеточный или неплоскоклеточный стадии IV/рецидивирующий NSCLC, ECOG PS 0-1, и измеряемое заболевание в соответствии с RECIST 1.1,15 и не получали предшествующей системной противоопухолевой терапии в качестве первичной терапии распространенного или метастатического заболевания. Пациенты с метастазами в центральной нервной системе подходили для участия в исследовании при условии адекватного лечения и неврологического возвращения к исходному состоянию за >2 недели до рандомизации. Подходящие для участия в исследовании пациенты не должны были принимать кортикостероиды, или принимали стабильную или уменьшающуюся суточную дозу <10 мг преднизона (или его эквивалента). Разрешалась предшествующая паллиативная лучевая терапия в случае завершения за >2 недели до рандомизации, и предшествующая адъювантная или неоадъювантная химиотерапия за >6 месяцев до включения в исследование. Исключались пациенты с аутоиммунным заболеванием или известными мутациями EGFR или транслокациями ALK, чувствительные к доступной таргетной терапии. Рандомизировали только пациентов с >1%-ной экспрессией PD-L1.
Анализ PD-L1 для отбора пациентов
Свежий или архивный образец опухоли, полученный путем биопсии, собранный за 6 месяцев до включения в исследование, тестировали на PD-L1 в централизованной лаборатории с использованием антитела 28-8.9,10
Дизайн исследования и лечение
Пациентов, подходящих для участия в исследовании, рандомизировали (1:1) на получение ниволумаба 3 мг/кг каждые 2 недели или выбранной исследователем двойной химиотерапии на основе платины каждые 3 недели в течение 4-6 циклов (фиг. 2). Химиотерапию продолжали до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или завершения разрешенных циклов. Поддерживающий пеметрексед допускался у пациентов с неплоскоклеточным NSCLC, которые имели стабильное заболевание или ответ после 4 цикла. Лечение ниволумабом после прогрессирования разрешалось в случае соответствия определенным в протоколе критериям. Сопутствующее системное лечение кортикостероидами (курсы <3 недель) разрешалось для неаутоиммунных состояний, включая, но без ограничения, связанные с лечением неблагоприятные события (АЕ) с потенциальной иммунологической причиной.
Рандомизацию стратифицировали по экспрессии PD-L1 (<5% по сравнению с >5%) и гистологии опухоли (плоскоклеточная по сравнению с неплоскоклеточной). Пациенты, рандомизированные на про
- 58 046134 ведение химиотерапии, при прогрессировании согласно RECIST 1.1, оцененном исследователем и подтвержденном независимым радиологом, могли перейти на ниволумаб при условии соответствия критериям включения в исследование. Для химиотерапии допускаются приостановки приема препарата и снижение дозы в <2 раза из-за токсичности. Для ниволумаба разрешались приостановки приема препарата из-за токсичности, но не допускались снижения дозы.
Конечные точки и оценки
Первичной конечной точкой являлась выживаемость без прогрессирования (PFS) на основании независимой центральной оценки в слепом режиме (BICR) у пациентов с экспрессией PD-L1 >5%. Вторичные конечные точки включали выживаемость без прогрессирования (PFS) на основании BICR у всех рандомизированных пациентов (экспрессия PD-L1 >1%), общую выживаемость (OS) у пациентов с экспрессией PD-L1 >5% и у всех рандомизированных пациентов, а также общую частоту ответов (ORR) на основании BICR у пациентов с экспрессией PD-L1 >5%.
Ответ опухоли оценивали каждые 6 недель до 48 недели и затем каждые 12 недель. Оценки безопасности включали регистрацию неблагоприятных событий (АЕ), классифицированных в соответствии с Общими терминологическими критериями неблагоприятных событий Национального института онкологии США, версия 4.0.
Поисковый анализ биомаркеров ТМВ
ТМВ, общее количество соматических миссенс-мутаций, определяли у пациентов, имеющих образцы опухолей и крови, достаточные для полноэкзомного секвенирования.
ДНК и РНК совместно выделяли из архивной опухолевой ткани с использованием набора Allprep DNA/RNA FFPE (Qiagen, Hilden, Germany). ДНК из цельной крови (ДНК зародышевой линии) выделяли с использованием набора QIAamp DNA Blood Midi Kit (Qiagen, Hilden, Germany), следуя инструкциям производителя.
Выделенные ДНК и РНК подвергали полноэкзомному захвату и секвенированию. Геномную ДНК (150 нг) использовали для получения библиотеки с использованием набора реагентов Agilent SureSelectXT reagent kit (Agilent Technologies, Santa Clara, USA) с модификациями на шариках согласно Fisher et al, 2011. (Fisher S, Barry A, Abreu J, et al. A scalable, fully automated process for construction of sequenceready human exome targeted capture libraries. Genome Biol. 2011;12(1):R1). В общей сложности 500 нг обогащенной библиотеки использовали в гибридизации и захватывали с помощью приманки SureSelect All Exon v5 (Agilent Technologies, Santa Clara, USA). После гибридизации захваченные библиотеки очищали в соответствии с рекомендациями производителя и амплифицировали с помощью полимеразной цепной реакции (11 циклов). Нормализованные библиотеки объединяли и секвенировали на Illumina HiSeq 2500 с использованием чтений 2 х 100-bp спаренных концов; 45 млн чтений (100-кратное приблизительное среднее покрытие мишени) секвенировали для каждого образца.
Определение мутационной нагрузки опухоли проводили следующим образом. Данные по полноэкзомному секвенированию использовали для определения мутационной нагрузки опухоли (общего количества миссенс-мутаций) для каждого пациента. Миссенс-мутации идентифицировали на основании парных данных полноэкзомного секвенирования опухоли-зародышевой линии с использованием двух выявителей мутаций. (Weber JA и др. (2016). Sentieon DNA pipeline for variant detection - Software-only solution, over 20x faster than GATK 3.3 with identical results. PeerJ PrePrints 4:el672v2; Saunders CT et al., Strelka: accurate somatic small-variant calling from sequenced tumor-normal sample pairs. Bioinformatics (2012) 28:1811-7.) Для расчета мутационной нагрузки опухоли использовали сочетание двух выявителей.
Для анализа эффективности пациентов распределяли по группам в соответствии с распределением ТМВ по тертилям. Границы тертилей составили от 0 до <100, от 100 до 242 и >243 мутаций для низкой, средней и высокой ТМВ, соответственно.
Контроль за проведением исследования
Исследование было разработано, и данные были проанализированы совместно спонсором (BristolMyers Squibb) и руководящим комитетом (D.P.C., M.A.S., L.P.A. и M.R.) с участием отдельных авторов. Все исследователи собирали данные. Протокол исследования был одобрен институциональным контрольным советом или независимым этическим комитетом в каждом центре. Исследование проводилось в соответствии с рекомендациями Международной конференции по гармонизации надлежащей клинической практики и Хельсинкской декларацией. Независимый комитет по мониторингу данных и безопасности обеспечил надзор за безопасностью и эффективностью. Этот отчет основан на окончательном анализе данных (закрытие доступа к базе данных 2 августа 2016 г.).
Статистические аспекты
Определение размера выборки для популяции, подлежащей первичному анализу эффективности (пациенты с экспрессией PD-L1 >5%), основано на предполагаемой медиане PFS, равной 7 месяцам, в группе химиотерапии и общем отношении рисков (HR), равном 0,71 в пользу ниволумаба. Предполагалось, что размер выборки -415 пациентов обеспечит 80% мощности для выявления различия в эффекте лечения на первичную конечную точку с использованием теста логарифмических рангов с двусторонним уровнем значимости 5% после минимального последующего наблюдения -18 месяцев у пациентов без
- 59 046134 прогрессирования заболевания или смерти.
Сравнение PFS и OS между лечебными группами проводили с помощью двусторонних логарифмических тестов, стратифицированных по уровню экспрессии PD-L1 (>5% против <5%; для конечных точек у всех рандомизированных пациентов) и гистологии опухоли. Для оценки HR и связанных с ними 95% CI использовали стратифицированную модель пропорциональной регрессии рисков Кокса, включающая рандомизированную лечебную группу в качестве единственной ковариаты. Метод Каплана-Мейера использовали для оценки кривых выживаемости. Показатели ORR сравнивали между лечебными группами с помощью двухстороннего стратифицированного критерия Кохрана-Мантеля-Хензеля. Метод Клоппера-Пирсона использовали для оценки показателей ORR и их точных 95% CI.
Результаты
Пациенты и лечение
Из 1325 пациентов, включенных в исследование, 541 (40,8%) были рандомизированы, 271 на получение ниволумаба и 270 на проведение химиотерапии; 784 (59%) пациентов не были рандомизированы из-за не поддающихся оценке на PD-L1 образцов (6%), PD-L1 <1% (23%) или несоответствия другим критериям исследования (30%). Во время скрининга 746 из 1047 (71,3%) пациентов с поддающимися оценке результатами PD-L1 имели экспрессию PD-L1 >1%. В целом, 530 пациентов (98,0% всех рандомизированных пациентов) получили лечение (фиг. 1 и табл. 18). Популяция для первичного анализа эффективности (пациенты с экспрессией PD-L1 >5%) составила 78,2% от всех рандомизированных пациентов. Медиана времени от постановки диагноза до рандомизации всех пациентов составила 1,9 месяцев (диапазон от 0,3 до 214,9) и 2,0 месяца (диапазон от 0,5 до 107,3) в группах ниволумаба и химиотерапии, соответственно, при этом 75,6% и 71,9% пациентов были распределены в соответствующие лечебные группы через <3 месяца после постановки диагноза. В целом, 38,6% пациентов ранее получали лучевую терапию.
Таблица 18. Краткое описание завершения лечения (все подвергнутые лечению пациенты)
Ниволумаб η = 267 | Химиотерапия η = 263 | |
Пациенты, продолжающие участие в лечебном периоде, η (%) | 43 (16.1) | 12 (4.6) |
Пациенты, не продолжающие участие в лечебном периоде, η (%) | 224 (83.9) | 251 (95.4) |
Причины прекращения продолжения участия в лечебном периоде, η (%) Прогрессирование заболевания Токсичность исследуемого лекарственного средства Смерть Неблагоприятное событие, не связанное с исследуемым лекарственным средством Просьба пациента о прекращении лечения в рамках исследования Отзыв согласия пациента Максимальный клинический эффект Несоблюдение режима лечения Другие Завершили требуемые циклы лечения | 168 (62.9) 27(10.1) 1 (0.4) 20 (7.5) 5(1.9) 2 (0.7) 0 1 (0.4) 0 0 | 142 (54.0) 30(11.4) 0 21 (8.0) 9(3.4) 1 (0.4) 18 (6.8) 0 1 (0.4) 29(11.0) |
Исходные характеристики в целом были сбалансированы между группами лечения, за исключением того, что группа химиотерапии имела более высокие доли пациентов женского пола (45,2% против 32,1%) и пациентов с >50% экспрессией PD-L1 (46,7% против 32,5%); в то время как в группе ниволумаба была более высокая доля пациентов с метастазами в печени (19,9% против 13,3%) и более высокой опухолевой нагрузкой (на основе медианы суммы диаметров целевых поражений; табл. 19).
- 60 046134
Таблица 19. Исходные характеристики всех рандомизированных пациентов
Характеристика | Ниволумаб (п = 271) | Химиотерапия (п = 270) | Всего (N = 541) |
Возраст — лет | |||
Медиана | 63 | 65 | 64 |
Диапазон | 32-89 | 29-87 | 29-89 |
Возрастная категория — кол-во (%) | |||
<65 лет | 148 (54.6) | 133 (49.3) | 281 (51.9) |
>65 - <75 лет | 93 (34.3) | 105 (38.9) | 198 (36.6) |
>75 лет | 30(11.1) | 32(11.9) | 62(11.5) |
Пол — кол-во (%) | |||
Мужской | 184 (67.9) | 148 (54.8) | 332 (61.4) |
Женский | 87 (32.1) | 122 (45.2) | 209 (38.6) |
Раса — кол-во (%) | |||
Белые | 228 (84.1) | 242 (89.6) | 470 (86.9) |
Черные | 6(2.2) | 10(3.7) | 16(3.0) |
Азиаты | 30(11.1) | 17(6.3) | 47 (8.7) |
Американские индейцы или коренное население Аляски | 1 (0.4) | 0 | 1 (0.2) |
Другие | 6 (2.2) | 1 (0.4) | 7(1.3) |
Стадия заболевания - кол-во (%) | |||
Стадия IV | 255 (94.1) | 244 (90.4) | 499 (92.2) |
Рецидивирующее | 16(5.9) | 25 (9.3) | 41 (7.6) |
Не сообщается | 0 | 1 (0.4) | 1 (0.2) |
Показатель общего состояния по шкале ECOG - кол-во (%) | |||
0 | 85 (31.4) | 93 (34.4) | 178 (32.9) |
1 | 183 (67.5) | 174 (64.4) | 357 (66.0) |
>2 | 2 (0.7) | 3(1.1) | 5 (0.9) |
Не сообщается | 1 (04) | 0 | 1 (0.2) |
Статус курения - кол-во (%) | |||
Никогда не курили | 30(11.1) | 29(10.7) | 59(10.9) |
Бывшие курильщики | 186 (68.6) | 182 (67.4) | 368 (68.0) |
Текущие курильщики | 52 (19.2) | 55 (20.4) | 107(19.8) |
Неизвестно | 3(1.1) | 4(1.5) | 7(1.3) |
Предыдущая системная терапия - кол-во (%) Адъювантная терапия Неоадъювантная терапия Предшествующая лучевая терапия - колво (%) Гистология опухоли - кол-во (%) Плоскоклеточная карцинома Неплоскоклеточная карцинома Выбранные участки метастатических поражений - кол-во (%) Головной мозг Печень Медиана суммы диаметров целевых поражений, мм (диапазон) | 22 (8.1) 5(1.8) 102 (37.6) 66 (24.4) 205 (75.6) 33 (12.2) 54(19.9) 82.5 (14-218) | 25 (9.3) 4(1.5) 107 (39.6) 64 (23.7) 206 (76.3) 36(13.3) 36(13.3) 68.0(15-272) | 47 (8.7) 9(1.7) 209 (38.6) 130 (24.0) 411 (76.0) 69(12.8) 90(16.6) 76.0 (14-272) |
Уровень экспрессии PD-L1 - кол-во (%) | |||
>5% | 208 (76.8) | 210(77.8) | 418 (77.3) |
>25% | 132(48.7) | 164 (60.7) | 296 (54.7) |
>50% | 88 (32.5) | 126 (46.7) | 214(39.6) |
>75% | 56 (20.7) | 74 (27.4) | 130 (24.0) |
ECOG обозначает Восточную кооперативную онкологическую группу Минимальный период последующего наблюдения в отношении общей выживаемости (OS) составил 13,7 месяцев. Медиана продолжительности терапии составила 3,7 месяцев (диапазон от 0,0 до 26,9+) для ниволумаба и 3,4 месяца (диапазон от 0,0 до 20,9+) для химиотерапии (схемы показаны в табл. 20); 38,0% подвергнутых лечению пациентов получали поддерживающую терапию пеметрекседом. Всего 77 (28,8%) рандомизированных пациентов, подвергнутых лечению ниволумабом, получали ниволумаб после прогрессирования согласно RECIST 1.1 по оценкам исследователя; 26 получали >6 доз ниволумаба после прогрессирования.
- 61 046134
Таблица 20. Лечение в рамках исследования с применением химиотерапии (все подвергнутые лечению пациенты)
Лечение в рамках исследования, η (%) | Химиотерапия η = 263 |
Пеметрексед/карбоплатин Пеметрексед/цисплатин Г емцитабин/ карбоплатин Г емцитабин/ цисплатин Паклитаксел/карбоплатин | 115 (43.7) 86 (32.7) 33 (12.5) 13 (4.9) 16(6.1) |
Поддерживающий пеметрексед, η (%) | 100 (38.0) |
Среди пациентов с >5% экспрессией PD-L1 в группе ниволумаба 43,6% получали последующую системную противораковую терапию, и 18,7% пациентов, подвергнутых лечению, оставались на ниволумабе на момент блокировки базы данных. В группе химиотерапии 64,2% пациентов получали последующую системную терапию, включая 60,4%, которые получали ниволумаб в качестве перекрестного лечения в рамках исследования (57,5%) и/или в клинической практике после исследования (3,3%) (табл. 21).
Таблица 21. Последующая системная терапия у пациентов с >5% экспрессией PD-L1
Ниволумаб и = 211 | Химиотерапия и = 212 | |
Последующая системная терапия, η (%) | 92 (43.6) | 136 (64.2) |
Иммунотерапия, η (%) Перекрестный ниволумаб Ниволумаб после исследования Ипилимумаб | 3(1-4) 0 2 (0.9) 1 (05) | 128 (60.4) 122 (57.5) 7(3.3) 0 |
Ингибиторы тирозинкиназы ALK/EGFR, η (%) | 12(5.7) | 6(2.8) |
Экспериментальнаятерапия, η (%) | 2 (0.9) | 2 (0.9) |
Химиотерапия и другие системные противораковые агенты, η (%) | 88 (41.7) | 30(14.2) |
Эффективность
Популяция для первичного анализа эффективности и все рандомизированные пациенты
В популяции для первичного анализа эффективности (>5% экспрессии PD-L1) не наблюдалось значительного различия в PFS между лечебными группами (фиг. 3). Медиана PFS составила 4,2 месяца (95% CI, от 3,0 до 5,6) для ниволумаба и 5,9 месяцев (95% CI, от 5,4 до 6,9) для химиотерапии (HR, 1.15; 95% CI, 0,91-1,45; Р=0,2511). Аналогичные результаты были получены для всех рандомизированных пациентов (фиг. 4).
Медиана OS в популяции для первичного анализа эффективности составила 14,4 месяца (95% CI, 11,7-17,4) для ниволумаба и 13,2 месяца (95% CI, 10,7-17,1) для химиотерапии (HR, 1,02; 95% CI, 0,801,30) (фиг. 5). Аналогичные результаты получены для всех рандомизированных пациентов (фиг. 6).
Показатель ORR среди пациентов с >5%-ной экспрессией PD-L1 составил 26,1% для ниволумаба и 33,5% для химиотерапии; различие не было статистически значимым (табл. 22). По сравнению с группой ниволумаба, группа химиотерапии имела более низкую долю пациентов с наилучшим ответом прогрессирующего заболевания (9,9% против 27,5%). Медиана времени до ответа была сходной в двух лечебных группах, тогда как медиана длительности ответа была более чем в два раза длиннее для ниволумаба, чем для химиотерапии (12,1 против 5,7 месяцев; табл. 22).
- 62 046134
Таблица 22. Ответ опухоли для ниволумаба против химиотерапии у пациентов с >5% экспрессией PD-L1.*
Переменная | Ниволумаб (п = 211) | Химиотерапия (п = 212) |
Объективный ответ| | ||
Кол-во пациентов | 55 | 71 |
% пациентов (95% CI) | 26.1 (20.3-32.5) | 33.5 (27.2-40.3) |
Расчетное отношение рисков (95% CI) | 0.70 (0.46-1.06) | |
Р-величина | 0.0957 | |
Наилучший общий ответ — кол-во (%) | ||
Полный ответ | 4(1-9) | 1 (05) |
Частичный ответ | 51 (24.2) | 70 (33.0) |
Стабильное заболевание | 81 (38.4) | 100 (47.2) |
Прогрессирование заболевания | 58 (27.5) | 21 (9.9) |
Не может быть определен | 17(8.1) | 20 (9.4) |
Время до ответа — месД§ | ||
Медиана | 2.8 | 2.6 |
Диапазон | 1.2-13.2 | 1.2-9.8 |
Продолжительность ответа — месДЦ | ||
Медиана | 12.1 | 5.7 |
Диапазон | 1.7-19.4+ | 1.4-21.0+ |
*Данные основаны на блокировке базы данных 2 августа 2016 г. PD-L1 обозначает лиганд программируемой смерти 1.
f Объективный ответ оценивали в соответствии с Критериями оценки ответа солидных опухолей, версия 1.1, путем независимой централизованной проверки. 95%-ный доверительный интервал (CI) основан на методе Клоппера-Пирсона. Анализ стратифицировали по гистологии опухоли. Отношение рисков с поправкой на страту и двустороннее Р-значение рассчитывали с использованием метода КохранаМантеля-Хензеля.
$ Анализ проводили с использованием данных от всех пациентов, которые имели ответ (55 пациентов в группе ниволумаба и 71 в группе химиотерапии по выбору исследователя).
§ Время до ответа определяли как время от рандомизации до даты первого документированного полного или частичного ответа.
Результаты рассчитывали с использованием метода Каплана-Мейера. Длительность ответа определяли как время между датой первого ответа и датой первого зарегистрированного события прогрессирования, смерти или последней оценки опухоли, которая была оценена перед последующей терапией (данные, цензурированные по дате).
Выбранные подгруппы
В большинстве предварительно определенных подгрупп показатели PFS и OS согласовывались с общими результатами исследования (фиг. 7-8). Единственной предварительно определенной стратифицированной подгруппой являлась гистология; пациенты с плоскоклеточной гистологией имели количественно улучшенные показатели PFS и OS для ниволумаба по сравнению с химиотерапией (фиг. 7-8). В поисковом анализе подгрупп пациентов с >50% экспрессией PD-L1 показатели HR для PFS и OS составили 1,07 (95% CI, 0,77-1,49) и 0,90 (95% CI, 0,63-1,29) соответственно. Показатель ORR. составил 34,1% (95% CI, от 24,3 до 45,0%) для ниволумаба и 38,9% (95% CI, от 30,3 до 48,0%) для химиотерапии. Поскольку эта подгруппа не была стратифицирована, в группе ниволумаба имелось меньше пациентов, чем в группе химиотерапии (88 против 126), и дисбаланс по полу, отмеченный в общей популяции, был еще более выраженным в этой подгруппе (25,0% против 43,7% женщин).
Поисковый анализ проводили у 312 пациентов (57,7% рандомизированных пациентов для оценки влияния ТМВ на результаты лечения (табл. 23-25; фиг. 9-17)). Процент пациентов с высокой ТМВ (верхний тертиль, 33%) был разбалансирован между лечебными группами (ниволумаб: 29,7% против химиотерапии: 39,0%, табл. 25). Исходные характеристики, PFS и OS (табл. 24-25 и фиг. 14-15) в целом согласовывались со всеми рандомизированными пациентами.
Таблица 23. Отсев образцов во время определения мутационной нагрузки опухоли
Пациенты, η (%) | ДНК опухоли | ДНК зародышевой линииа |
Рандомизированные | 541 (100) | 541 (100) |
Образцы, доступные для выделения ДНКЬ | 485 (90) | 452 (84) |
ДНК, доступная для секвенирования | 408(75) | 452 (84) |
- 63 046134
Успешное получение библиотеки для секвенирования следующего поколения | 402 (74) | 452 (84) |
Прохождение внутреннего контроля качества0 | 320 (59) | 432 (80) |
Совпадающие последовательности экзома опухоли-зародышевой линии для анализа TMBd | 312(58) |
a Совпадающую ДНК зародышевой линии из цельной крови использовали для того, чтобы отличить однонуклеотидные полиморфизмы зародышевой линии от соматических миссенс-мутаций в ДНК опухоли.
b Образцы не были доступны по разным причинам, включая, но без ограничения, отсутствие согласия пациента на фармакогенетическое исследование, образцы, израсходованные на тестирование PD-L1 или недостаточный отбор образцов ткани.
с Внутренний контроль качества включал оценку факторов, включая, но без ограничения, несоответствие между опухолевой и зародышевой ДНК, слишком мало чтений последовательностей и слишком много повторяющихся чтений артефактных последовательностей.
d Восемь пациентов с доступными последовательностями ДНК опухоли не имели совпадающих последовательностей ДНК зародышевой линии
Таблица 24. Исходные характеристики всех рандомизированных пациентов и пациентов ________с поддающимися оценке данными по мутациям опухолей________
Характеристика Возраст, лет Медиана Диапазон Пол, η (%) Мужской Женский Стадия заболевания, η (%) Стадия IV Рецидивирующее Нет сообщений Показатель общего состояния по шкале ECOG, η (%) 0 1 >2 Нет сообщений | Все рандомизированные пациенты (п = 541) 64 29-89 332 (61.4) 209 (38.6) 499 (92.2) 41 (7.6) 0 178 (32.9) 357 (66.0) 5 (0.9) 1 (0-2) | Пациенты с поддающимися оценке данными ТМВ (п = 312) 65 32-89 187 (59.9) 125 (40.1) 291 (93.3) 20 (6.4) 1 (оз) 100 (32.1) 208 (66.7) з (1.0) 1 (о.з) |
Статус курения, η (%) | ||
Никогда не курили | 59(10.9) | 29 (9.3) |
Бывшие курильщики | 368 (68.0) | 223 (71.5) |
Текущие курильщики | 107(19.8) | 56 (17.9) |
Неизвестно | 7(1.3) | 4(1.3) |
Гистология опухоли, η (%) | ||
Плоскоклеточная карцинома | 130 (24.0) | 71 (22.8) |
Неплоскоклеточная карцинома | 411 (76.0) | 241 (77.2) |
Уровень экспрессии PD-L1, η (%) | ||
>5% | 418 (77.3) | 252 (80.8) |
>25% | 296 (54.7) | 185 (59.3) |
>50% | 214 (39.6) | 130(41.7) |
Мутационная нагрузка опухоли, η (%) |
ECOG = Восточная кооперативная онкологическая группа
- 64 046134
Таблица 25. Исходные характеристики пациентов с поддающимися оценке данными по мутациям опухолей по лечебным группам
Характеристика | Ниволумаб (п = 158) | Химиотерапия (п = 154) |
Возраст, лет | ||
Медиана | 65 | 64 |
Диапазон | 32-89 | 34-87 |
Возрастная категория, η (%) | ||
<65 лет | 76 (48.1) | 78 (50.6) |
>65 - <75 лет | 59 (37.3) | 57 (37-0) |
>75 лет | 23 (14.6) | 19(12-3) |
Пол, η (%) | ||
Мужской | 105 (66.5) | 82 (53.2) |
Женский | 53 (33.5) | 72 (46.8) |
Раса, η (%) | ||
Белые | 126 (79.7) | 135 (87.7) |
Черные | 4 (2.5) | 6(3.9) |
Азиаты | 22(13.9) | 12(7.8) |
Американские индейцы или коренное население Аляски | 1 (0.6) | 0 |
Другие | 5 (3.2) | 1 (0.6) |
Стадия заболевания, η (%) | ||
Стадия IV | 150(94.9) | 141 (91.6) |
Рецидивирующее | 8(5.1) | 12 (7.8) |
Нет сообщений | 0 | 1 (0.6) |
Показатель общего состояния по шкале ECOG, η (%) | ||
0 | 46(29.1) | 54 (35.1) |
1 | 110(69.6) | 98 (63.6) |
>2 | 1 (0.6) | 2(ТЗ) |
Нет сообщений | 1 (0.6) | 0 |
Статус курения, η (%) | ||
Никогда не курили | 16(10.1) | 13 (8.4) |
Бывшие курильщики | 116(73.4) | 107 (69.5) |
Текущие курильщики | 24(15.2) | 32 (20.8) |
Неизвестно | 2(1.3) | 2(1.3) |
Предшествующая системная терапия, η (%) | ||
Адъювантная | 13 (8.2) | 12 (7.8) |
Неадъювантная | 2(ТЗ) | 2(ТЗ) |
Предшествующая лучевая терапия, η (%) | 51 (32.3) | 60 (39.0) |
Гистологич опухоли, η (%) | ||
Плоскоклеточная карцинома | 36 (22.8) | 35 (22.7) |
Неплоскоклеточная карцинома | 122 (77.2) | 119(77.3) |
Выбранные участки метастатических поражений, η (%) | ||
Головной мозг | 18 (11.4) | 21 (13.6) |
Печень | 34(21.5) | 31 (20.1) |
Медиана суммы диаметров целевых поражений, мм (диапазон) | 79.5 (14-218) | 70 (15-272) |
Уровень экспрессии PD-L1, η (%) | ||
>5% | 125 (79.1) | 127 (82.5) |
>25% | 86 (54.4) | 99 (64.3) |
>50% | 57 (36.1) | 73 (47.4) |
Мутационная нагрузка опухоли, η (%) | ||
Низкая (<33 процентиля) | 62 (39.2) | 41 (26.6) |
Средняя (33-66 процентилей) | 49 (31.0) | 53 (34.4) |
Высокая (>66 процентилей) | 47 (29.7) | 60 (39.0) |
ECOG = Восточная кооперативная онкологическая группа
У пациентов с высокой ТМВ показатель ORR был более высоким в группе ниволумаба (46,8%), чем в группе химиотерапии (28,3%) (табл. 26). Показатель PFS был улучшен при применении ниволумаба по сравнению с химиотерапией (медиана, 9,7 против 5,8 месяцев) у пациентов с высокой ТМВ (HR, 0,62; 95% CI, от 0,38 до 1,00; фиг. 9). Показатель OS был схожим между группами независимо от ТМВ (фиг.
11-12); однако 65% пациентов с высокой ТМВ в группе химиотерапии получали ниволумаб после перекрестной терапии. Значительной связи между ТМВ и экспрессией PD-L1 не наблюдалось (коэффициент корреляции Пирсона = 0,059; фиг. 18).
- 65 046134
Таблица 26. Ответ со стороны мутационной нагрузки опухоли у поддающихся оценке пациентов
Мутационная нагрузка опухоли | ||||
Низкая | Средняя | Низкая/средняя (объединенная)* | Высокая | |
Ниволумаб | η = 62 | η = 49 | п = 111 | η = 47 |
Полный или частичный ответ, η (%) | И (17.7) | 14 (28.6) | 25 (22.5) | 22 (46.8) |
Стабильное заболевание, η (%) | 25 (40.3) | 20 (40.8) | 45 (40.5) | 15 (31.9) |
Прогрессивное заболевание, η (%) | 21 (33.9) | 11 (22.4) | 32 (28.9) | 7(14.9) |
Не может быть определен, η (%) | 5(8.1) | 4 (8.2) | 9(8.1) | 3 (6.4) |
Химиотерапия | η = 41 | η = 53 | п = 104 | η = 60 |
Полный или частичный ответ, η (%) | 16(39.0) | 15 (28.3) | 31 (29.8) | 17(28.3) |
Стабильное заболевание, η (%) | 19 (46.3) | 30 (56.6) | 49 (47.1) | 32 (53.3) |
Прогрессивное заболевание, η (%) | 1 (2.4) | 3 (5.7) | 4(3.8) | 7(11.7) |
Не может быть определен, η (%) | 5 (12.2) | 5 (9.4) | 10 (9.6) | 4(6.7) |
*Данные для пациентов с низкой и средней мутационной нагрузкой опухоли были объединены, потому что медиана PFS была одинаковой для низкой и средней мутационной нагрузки опухоли в обеих лечебных группах
Безопасность
Связанные с лечением АЕ любой степени встречались у 71,2% и 92,4% пациентов, получавших лечение ниволумабом и химиотерапией, соответственно; доля пациентов с АЕ 3/4 степени, связанными с лечением, была более низкой для ниволумаба (17,6%) по сравнению с химиотерапией (50,6%) (табл. 1112). Частота случаев серьезных АЕ, связанных с лечением, была схожей для ниволумаба и химиотерапии; однако связанные с лечением АЕ, приводящие к прекращению приема исследуемого препарата, встречались реже для ниволумаба по сравнению с химиотерапией (9,7% против 13,3%; табл. 27 и 29-31).
Таблица 27. Неблагоприятные события, связанные с лечением, возникали по меньшей мере у 10% пациентов, получавших лечение ниволумабом или химиотерапией
Событие | Ниволумаб (и = 267) | Химиотерапия (и = 263) | ||
Любая | Степень 3 | Любая | Степень 3 | |
степень кол-во | или 4 пациентов с сс | степень юытием (про | или 4 цент) | |
Любое событие | 190 (71.2) | 47 (17.6) | 243 (92.4) | 133 (50.6) |
Любое серьезное событие | 46(17.2) | 35 (13.1) | 48(18.3) | 41 (15.6) |
Любое событие, приводящее е прекращению участия в исследовании | 26 (9.7) | 21 (7.9) | 35 (13.3) | 17 (6.5) |
Утомляемость | 56(21.0) | 3(1.1) | 93 (35.4) | 14 (5.3) |
Диарея | 37(13.9) | 3(1.1) | 34(12.9) | 5(19) |
Сниженный аппетит | 32(12.0) | 1 (0.4) | 73 (27.8) | 4(1.5) |
Тошнота | 31 (11.6) | 1 (0-4) | 127 (48.3) | 5(1.9) |
Сыпь | 26 (9.7) | 2 (0.7) | 15(5.7) | 1 (0.4) |
Рвота | 15 (5.6) | 0 | 60 (22.8) | 5(1-9) |
Запор | 9(3.4) | 0 | 29 (11.0) | 0 |
Анемия | 9(3.4) | 1 (0.4) | 113 (43 .0) | 46(17.5) |
Астения | 8(3.0) | 0 | 28 (10.6) | 4(1-5) |
Тромбоцитопения | 2 (0.7) | 1 (0.4) | 38 (14.4) | 22 (8.4) |
Пониженное число тромбоцитов | 2 (0.7) | 0 | 33 (12.5) | 9(3.4) |
Пониженное число нейтрофилов | 1 (0.4) | 1 (0.4) | 36 (13.7) | 20 (7.6) |
Нейтропения | 0 | 0 | 48 (18.3) | 29(11.0) |
*Данные основаны базе данных, которая была заблокирована 2 августа 2016 г. Анализ безопасности включал всех пациентов, которые получили по меньшей мере одну дозу исследуемого лекарственного средства. Включенными являются события, о которых сообщалось в период с момента введения первой дозы исследуемого лекарственного средства до 30 дней после введения последней дозы, или до момента введения первой дозы перекрестного ниволумаба, в зависимости от того, что наступает раньше
- 66 046134
Таблица 28. Связанные с лечением побочные эффекты у >5% пациентов, получавших
лечение ниволумабом | или химиотерапией | |||
Событие, η (%) | Ниволумаб | Химиотерапия | ||
η = | 267 | η = | 263 | |
Любая | Степень 3- | Любая | Степень | |
степень | 4 | степень | 3-4 | |
Любое событие | 190 (71.2) | 47(17.6) | 243 (92.4) | 133 (50.6) |
Утомляемость | 56(21.0) | 3(1.1) | 93 (35.4) | 14(5.3) |
Диарея | 37(13.9) | 3(1.1) | 34(12.9) | 5(1-9) |
Пониженный аппетит | 32 (12.0) | 1 (0.4) | 73 (27.8) | 4(1-5) |
Тошнота | 31 (11.6) | 1 (0.4) | 127 (48.3) | 5(1-9) |
Сыпь | 26 (9.7) | 2(0.7) | 15(5.7) | 1 (0.4) |
Повышенный уровень аспартатаминотрансферазы | 23 (8.6) | 7(2.6) | 12 (4.6) | 1 (0.4) |
Зуд | 22 (8.2) | 0 | 7 (2.7) | 1 (0.4) |
Повышенный уровень аланинаминотрансферазы | 19(7.1) | 7(2.6) | 14(5.3) | 2 (0.8) |
Гипотиреоз | 17 (6.4) | 0 | 1 (0.4) | 0 |
Рвота | 15(5.6) | 0 | 60 (22.8) | 5(1-9) |
Лизорадка | 14(5.2) | 0 | 13 (4.9) | 1 (0.4) |
Макулопапулезная сыпь | 14(5.2) | 1 (0.4) | 4(1-5) | 0 |
Запор | 9(3.4) | 0 | 29(11.0) | 0 |
Анемия | 9(3.4) | 1 (0.4) | 113 (43.0) | 46(17.5) |
Астения | 8(3.0) | 0 | 28 (10.6) | 4(1-5) |
Дисгевзия | 7 (2.6) | 0 | 21 (8.0) | 0 |
Периферический отек | 6 (2.2) | 0 | 22 (8.4) | 0 |
Повышенный уровень креатинина в крови | 5(1-9) | 1 (0.4) | 16(6.1) | 0 |
Стоматит | 5(1-9) | 0 | 15(5.7) | 1 (0.4) |
Гипомагниемия | 4(1-5) | 0 | 25 (9.1) | 2 (0.8) |
Воспаление слизистой | 4(1-5) | 0 | 20 (7.6) | 0 |
Алопеция | 3(1.1) | 0 | 23 (8.7) | 0 |
Тромбоцитопения | 2 (0.7) | 1 (0.4) | 38 (14.4) | 22 (8.4) |
Пониженное число тромбоцитов | 2 (0.7) | 0 | 33 (12.5) | 9(3.4) |
Пониженное число лейкоцитов | 2 (0.7) | 0 | 26 (9.9) | 9(3.4) |
Пониженное число нейтрофилов | 1 (0.4) | 1 (0.4) | 36(13.7) | 20 (7.6) |
Периферическая сенсорная нейропатия | 1 (0.4) | 0 | 15(5.7) | 0 |
Нейтропения | 0 | 0 | 48 (18.3) | 29(11.0) |
Лейкопения | 0 | 0 | 16(6.1) | 9(3.4) |
- 67 046134
Таблица 29. Серьезные неблагоприятные события, связанные с лечением, у >2% пациентов,
получавших лечению ниволумабом или химиотерапией | ||||
Событие, η (%) | Ниволумаб | Химиотерапия | ||
η = 267 | η = 263 | |||
Любая степень | Степень 34 | Любая степень | Степень 3-4 | |
Любое событие | 46 (17.2) | 35 (13.1) | 48 (18.3) | 41 (15.6) |
Пневмония | 7 (2.6) | 4(1-5) | 0 | 0 |
Повышенный уровень аспартатаминотрансферазы | 6 (2.2) | 6(2.2) | 0 | 0 |
Анемия | 0 | 0 | 13 (4.9) | 10 (3.8) |
Лихорадочная нейтропения | 0 | 0 | 6(2.3) | 6(2.3) |
Тромбоцитопения | 0 | 0 | 6 (2.3) | 6(2.3) |
Таблица 30. Связанные с лечением неблагоприятные события, приводящие к _________________прерыванию лечения ниволумабом_________________
Событие, η (%) | Ниволумаб η = 267 | |
Любая степень | Степень 3-4 | |
Любое событие | 26 (9.7) | 21 (7.9) |
Повышенный уровень аспартатаминотрансферазы | 5(1-9) | 5(1-9) |
Повышенный уровень аланинаминотрансферазы | 5(1-9) | 5(1-9) |
Пневмония | 3(1.1) | 3(1.1) |
Колит | 2 (0.7) | 2 (0.7) |
Повышенный уровень трансаминаз | 1 (0.4) | 1 (0.4) |
Интерстициальное заболевание легких | 1 (0.4) | 1 (0.4) |
Аутоиммунный колит | 1 (0.4) | 0 |
Диарея | 1 (0.4) | 0 |
Г астрит | 1 (0.4) | 0 |
Тошнота | 1 (0.4) | 1 (0.4) |
Сыпь | 1 (0.4) | 1 (0.4) |
Макулопапулезная сыпь | 1 (0.4) | 1 (0.4) |
Папулезная сыпь | 1 (0.4) | 1 (0.4) |
Синдром Стивенса-Джонсона | 1 (0.4) | 1 (0.4) |
Чувство общего недомогания | 1 (0.4) | 0 |
Функциональная недостаточность многих органов | 1 (0.4) | 1 (0.4) |
Недостаточность надпочечников | 1 (0.4) | 1 (0.4) |
Холестатический синдром | 1 (0.4) | 1 (0.4) |
Г иперчувствительность | 1 (0.4) | 1 (0.4) |
Артрит | 1 (0.4) | 0 |
Злокачественный перикардиальный выпот | 1 (0.4) | 1 (0.4) |
Афазия | 1 (0.4) | 1 (0.4) |
Спутанность сознания | 1 (0.4) | 1 (0.4) |
- 68 046134
Таблица 31. Связанные с лечением неблагоприятные события, приводящие к ________________прерыванию химиотерапии____________________
Событие, η (%) | Химиотерапия η = 263 | |
Любая степень | Степень 3-4 | |
Любое событие | 35(13.3) | 17(6.5) |
Анемия | 5(1-9) | 3(1.1) |
Повышенный уровень креатинина в крови | 5(1-9) | 0 |
Лихорадочная нейтропения | 4(1-5) | 4(1-5) |
Нейтропения | 3(1.1) | 1 (0.4) |
Утомляемость | 3(1.1) | 2 (0.8) |
Общее ухудшение физического здоровья | 2 (0.8) | 2 (0.8) |
Пониженный аппетит | 2 (0.8) | 1 (0.4) |
Астения | 2 (0.8) | 0 |
Хроническое заболевание почек | 2 (0.8) | 0 |
Инфаркт почки | 1 (0.4) | 1 (0.4) |
Почечная недостаточность | 1 (0.4) | 0 |
Отклоняющаяся от нормы проба функции почек | 1 (0.4) | 0 |
Тромбоцитопения | 1 (0.4) | 1 (0.4) |
Инфаркт миокарда | 1 (0.4) | 1 (0.4) |
Пневмония | 1 (0.4) | 1 (0.4) |
Рожа | 1 (0.4) | 1 (0.4) |
Сепсис | 1 (0.4) | 1 (0.4) |
Бронхоспазм | 1 (0.4) | 1 (0.4) |
Пневмония | 1 (0.4) | 0 |
Желудочно-кишечное кровотечение | 1 (0.4) | 1 (0.4) |
Тошнота | 1 (0.4) | 0 |
Рвота | 1 (0.4) | 0 |
Нейротоксичность | 1 (0.4) | 0 |
Периферическая сенсорная нейропатия | 1 (0.4) | 0 |
Шум в голове | 1 (0.4) | 0 |
Периферический отек | 1 (0.4) | 0 |
Наиболее распространенные, связанные с лечением, отобранные АЕ (те, которые имели потенциальную иммунологическую причину) относились к событиям, связанным с кожей, в группе ниволумаба и желудочно-кишечные события в группе химиотерапии (табл. 32).
Таблица 32. Выбранные неблагоприятные событияа у пациентов, связанные с лечением ниволумабом или химиотерапией
Категория выбранных неблагоприятных событий, η (%) | Ниволумаб η = 267 | Химиотерапия η = 263 | ||
Любая степень | Степень 3-4 | Любая степень | Степень 3-4 | |
Кожа | 63 (23.6) | 5(1-9) | 25 (9.5) | 1 (0-4) |
Желудочно-кишечные | 39(14.6) | 6 (2.2) | 34(12.9) | 5(1-9) |
Печеночные | 33 (12.4) | 9(3.4) | 26 (9.9) | 2 (0.8) |
Легочные | 14(5.2) | 6 (2.2) | 1 (0-4) | 0 |
Гиперчувств ительность/инфузионная реакция | И(4.1) | 1 (0.4) | 3(1-1) | 1 (0.4) |
Почечные | 5(1-9) | 1 (0.4) | 18 (6.8) | 0 |
а Выбранные неблагоприятные события с потенциальной иммунологической этиологией, которые требуют частого наблюдения/вмешательства; включают события, о которых сообщалось в период с момента введения первой дозы исследуемого лекарственного средства до 30 дней после введения последней дозы или до момента введения первой дозы перекрестного ниволумаба, в зависимости от того, что происходило раньше
- 69 046134
Пять смертельных случаев были связаны с исследуемым лечением, включая две смерти в группе ниволумаба (по одной в результате функциональной недостаточности многих органов и пневмонии) и три смерти в группе химиотерапии (одна от сепсиса и две от лихорадочной нейтропении).
Обсуждение
В данном исследовании не была достигнута первичная конечная точка превосходного показателя PFS для монотерапии первой линии ниволумабом по сравнению с химиотерапией у пациентов со стадией IV/рецидивирующим NSCLC и >5% экспрессией PD-L1. Показатель OS был сходным в двух лечебных группах, выгодно отличаясь от исторических контролей химиотерапии первой линии на основе платины.3-8 Учитывая, что терапия ниволумабом продлевает выживаемость ранее подвергнутых лечению пациентов с распространенным NSCLC,9,10 высокая частота последующего лечения ниволумабом может способствовать благоприятному показателю OS в группе химиотерапии. Дисбаланс в исходных характеристиках может благоприятствовать группе химиотерапии, включая лучшие прогностические характеристики заболевания (то есть, меньшее количество метастазов в печени, более низкую опухолевую нагрузку и более высокую долю женщин).3,4,16
Анализы, сравнивающие эффективность лечения у пациентов с >50% экспрессией PD-L1, не были заранее определены в этом исследовании, и две группы имели значительный дисбаланс по количеству пациентов (88 против 126), тем самым ограничивая выводы, которые могут быть сделаны в этой подгруппе. Напротив, в исследовании KEYNOTE-024 проведена оценка активности пембролизумаба по сравнению с химиотерапией только у пациентов с распространенным NSCLC, экспрессирующим >50% PD-L1, не получавших ранее химиотерапии.17 Другие различия между исследованиями изложены в недавней обзорной статье,18 но примеры включают различные тесты для оценки экспрессии PD-L1 в опухоли, критерии, относящиеся к предшествующей лучевой терапии и использованию кортикостероидов во время исследования, и дисбалансы в характеристиках пациентов между группами лечения (например, пол в исследовании и более низкий процент никогда не курящих в группе иммунотерапии KEYNOTE024 [3,2%] против химиотерапии).17,18
В KEYNOTE-024 была определена роль пембролизумаба в качестве терапии первой линии у пациентов с NSCLC с >50% экспрессией PD-L1 (медиана PFS, 10,3 месяца; ORR, 45%); однако остается неудовлетворенная потребность для большинства пациентов в этой ситуации, и биомаркеры в дополнение к PD-L1 продолжают изучаться из-за сложности опухолево-иммунных взаимодействий для лучшего прогнозирования результатов с помощью иммуноонкологической терапии.
В поисковом анализе среди пациентов, оцениваемых на ТМВ, ниволумаб улучшил показатели ORR и PFS по сравнению с химиотерапией в подгруппе с высокой ТМВ (ORR ниволумаба, 46,8%; медиана PFS, 9,7 месяцев). Не было различия в OS между лечебными группами в подгруппе с высокой ТМВ, что отчасти можно объяснить высоким переходом (65%) на ниволумаб в группе химиотерапии. Тем не менее, подгруппа с высокой ТМВ имела исключительный показатель OS (медиана OS > 18 месяцев). Уровень ТМВ и экспрессия PD-L1 в опухоли, по-видимому, не связаны, и пациенты с высокой ТМВ и экспрессией PD-L1 >50% могут иметь более высокую вероятность ответа на ниволумаб, чем те, у которых имеется только один или не имеется ни одного из этих факторов. В совокупности, результаты этого поискового анализа подтверждают гипотезу о том, что иммунотерапия обладает повышенной активностью у пациентов с высокой ТМВ14 и заслуживают будущего подтверждения.
В широкой PD-L1-экспрессирующей популяции в данном исследовании монотерапия ниволумабом сравнима с химиотерапией на основе платины и обеспечивает обнадеживающую основу для будущих комбинированных стратегий первой линии, которые могут улучшить отдаленные результаты и расширить популяцию пациентов, получающих благоприятный эффект от анти-PD-1 терапии. Комбинирование ниволумаба с ипилимумабом, который истощает регуляторные Т-клетки, участвующие в подавлении иммунного ответа хозяина,19,20 может улучшить противоопухолевую активность.21 Результаты CheckMate 012 позволяют предположить, что эта комбинация может усилить клиническую активность в условиях первой линии для пациентов с NSCLC. У пациентов с >1%-ной экспрессией PD-L1 показатель ORR был удвоен в когортах, получавших ниволумаб плюс ипилимумаб, по сравнению с когортой, получавшей монотерапию ниволумабом (57% против 28%), и показатель OS в течение одного года составил 87%.12,22,23 В исследовании фазы 3 (CheckMate 227; NCT02477826) оценивали эффективность и безопасность комбинации ниволумаб плюс ипилимумаб или химиотерапии у пациентов, не подвергавшихся ранее химиотерапии, со стадией IV/рецидивирующим NSCLC. Кроме того, в ряде продолжающихся исследований фазы 3 оценивают двойную блокаду иммунных контрольных точек или ингибиторов PD-1 плюс химиотерапия в NSCLC (например, NCT 02453282, NCT 02367781 и NCT 02578680).
В заключение, монотерапия ниволумабом не улучшила показатель PFS по сравнению с химиотерапией на основе платины в качестве терапии первой линии для стадии IV/рецидивирующего NSCLC в широкой популяции пациентов с >5%-ной экспрессией PD-L1. Показатель OS при монотерапии ниволумабом был устойчивым и сопоставимым с двухкомпонентной химиотерапией на основе платины. Более того, это первое исследование фазы 3 с поисковой конечной точкой для оценки того, имела ли терапия ингибитором PD-1 повышенный эффект с улучшением результатов у пациентов с высокой ТМВ. Ниво
- 70 046134 лумаб имел улучшенный профиль безопасности по сравнению с химиотерапией, и никаких новых сигналов безопасности не наблюдалось.
Пример 2.
Исследование панели целевых генов (FOUNDATIONONE®) в сравнении с полноэкзомным секвенированием для оценки конкордантности с использованием образцов из фазы 3 исследования ниволумаба в качестве первой линии на стадии IV или рецидивирующего немелкоклеточного рака легкого ТМВ определяется как число соматических мутаций на мегабазу исследуемого генома опухоли. Было выдвинуто предположение, что можно рассчитать ТМВ путем секвенирования меньшего количества генов по сравнению с полноэкзомным секвенированием. Секвенирование с помощью FOUNDATIONONE® ранее было подтверждено с использованием 249 образцов злокачественных опухолей. См., например, Frampton GM et al. Nat Biotechnol. 2013;31:1023-1031.
Для оценки того, являются ли значения ТМВ эквивалентными и существует ли конкордантность между данными, полученными с помощью полноэкзомного секвенирования (WES) и теста FOUNDATIONONE®, данные по ТМВ от пациентов, включенных в исследование (из Примера 1), получали с использованием двух платформ секвенирования: WES и FOUNDATIONONE®. Способы
ТМВ оценивали в ДНК образцов опухолей, фиксированных формалином, залитых парафином (FFPE), используя 2 метода гибридизации-захвата/NGS. Для WES были проанализированы кодирующие области 21522 генов. Вкратце, экзомные данные опухоли и экзомные данные зародышевой линии (кровь) собирали и сравнивали для выявления соматических миссенс-мутаций (фиг. 21). Затем ТМВ определяли как общее количество миссенс-мутаций в экзоме опухоли.
Для FOUNDATIONONE® была проанализирована панель целевых генов, состоящая из 315 связанных с раком генов. ТМВ определяли как число соматических мутаций на мегабазу исследуемого генома опухоли. Чувствительность и точность этого теста были ранее подтверждены с использованием 249 образцов рака, и этот способ применялся для оценки ТМВ во многих типах опухолей (см. Frampton et al., Nat. Biotechnol. 37:1023 (2013)), включая недавнее исследование 102292 опухолей (см. Chalmers et al., Genome Med. 9:34 (2017)). Фиг. 21 иллюстрирует дизайн эксперимента. Результаты
Показатели ТМВ, определенные путем полноэкзомного секвенирования (WES), наносили линейно на график против показателей ТМВ, определенных путем секвенирования FOUNDATIONONE® (F1). Как показано на фиг. 22, наблюдается высокая корреляция показателей ТМВ между двумя методами, и многие миссенс-мутации, идентифицированные с помощью полноэкзомного секвенирования, и многие соматические мутации, идентифицированные с помощью секвенирования FOUNDATIONONE®, находятся в пределах 0,95-доверительных границ, которые рассчитывали с использованием метода бутстреп (квантиль) (r-Спирмена = 0,9).
Для определения конкордантности ТМВ между FOUNDATIONONE® и полноэкзомным секвенированием, в качестве медианы использовали значение ТМВ, включающее 148 миссенс-мутаций (фиг. 22, вертикальная пунктирная линия). В той же точке данных было рассчитано, что имеется 7,64 соматических мутаций на мегабазу в 44 образцах с помощью секвенирования FOUNDATIONONE® (фиг. 22, горизонтальная пунктирная линия). Как показано в табл. 33, корреляция между обоими подходами к секвенированию является пересеченной (bridged). Таким образом, секвенирование FOUNDATIONONE® можно использовать для выявления мутационной нагрузки опухоли у пациентов со стадией IV или рецидивирующим немелкоклеточным раком легкого, которые были включены в исследование фазы 3 ниволумаба в первой линии терапии.
Таблица 33. Пересечение показателей ТМВ при секвенировании FOUNDATIONONE® __________________и полноэкзомном секвенировании__________________
Полноэкзомное секвенирование выше медианы | FoundationOne® выше линии 19 | FoundationOne® ниже линии |
Полноэкзомное секвенирование ниже медианы | 3 | 19 |
Калибровочные кривые использовали для проецирования данных ТМВ, полученных в результате полноэкзомного секвенирования, на данные, основанные на секвенировании FOUNDATIONONE®. В целом, наблюдалось 86% согласия (73-94; 95%-ный доверительный интервал Вильсона) между полноэкзомным секвенированием и секвенированием FOUNDATIONONE®. Что касается положительных корреляций, также наблюдалось 86%-ое согласие (67-95; 95%-ный доверительный интервал Вильсона) между полноэкзомным секвенированием и секвенированием FOUNDATIONONE®. И что касается отрицатель
- 71 046134 ных корреляций, также наблюдалось 86%-ое согласие (67-95; 95%-ный доверительный интервал Вильсона) между полноэкзомным секвенированием и секвенированием FOUNDATIONONE®. Эти данные демонстрируют, что пересечение (bridging) полноэкзомного секвенирования и секвенирования FOUNDATIONONE® облегчает перенос данных по биомаркерам, полученным в результате полноэкзомного секвенирования, на секвенирование FOUNDATIONONE®.
Это исследование в конечном счете подтверждает гипотезу о том, что данные по ТМВ, полученные на основе платформ тестирования, могут согласовываться. Поскольку ТМВ является новым биомаркером для точной иммуноонкологической терапии, возможность согласования данных между платформами тестирования поможет обеспечить альтернативные варианты тестирования.
Пример 3.
Пациенты с рецидивирующим мелкоклеточным раком легких (SCLC) имеют ограниченные варианты лечения и слабую выживаемость. Первоначальные результаты клинического исследования пациентов с SCLC показали длительные ответы и обнадеживающую выживаемость при лечении ниволумабом отдельно или в комбинации с ипилимумабом. Двадцать шесть процентов пациентов, получавших комбинацию ниволумаба и ипилимумаба, имели общую выживаемость в течение 2 лет по сравнению с 14% пациентов, получавших монотерапию ниволумабом. Эти данные подтверждают включение ниволумаба с ипилимумабом или без него в руководства NCCN по лечению SCLC.
Экспрессия PD-L1 в опухоли редко встречается в SCLC, и ответы наблюдаются независимо от статуса PD-L1. Улучшенные биомаркеры необходимы для иммунотерапии SCLC. Ранее было обнаружено, что субъекты, имеющие высокую ТМВ, имели более высокие показатели выживаемости без прогрессирования (PFS) после лечения монотерапией ниволумабом по сравнению с субъектами, имеющими низкую или среднюю ТМВ. SCLC почти исключительно обнаруживается у пациентов с историей курения и характеризуется высокой ТМВ. Связь между ТМВ и эффективностью наблюдалась при применении ниволумаба для лечения NSCLC и рака мочевого пузыря, а также ипилимумаба для лечения меланомы. Высокая ТМВ может быть ассоциирована с повышенным благоприятным эффектом от лечения ниволумабом ± ипилимумаб при SCLC. В настоящем исследовании изучается применение мутационной нагрузки опухоли (ТМВ) в качестве прогностического биомаркера для ниволумаба с ипилимумабом или без него при SCLC.
Дизайн исследования
Отбирали субъектов, у которых ранее был диагностирован SCLC, и которые ранее получали по меньшей мере один предшествующий режим лечения, содержащий платину (фиг. 23). Нерандомизированные и рандомизированные (3:2) пациенты получали либо (1) монотерапию ниволумабом, включающую 3 мг/кг ниволумаба, вводимого внутривенно каждые две недели до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности; или (2) комбинированную терапию ниволумабом/ипилимумабом, включающую 1 мг/кг ниволумаба и 3 мг/кг ипилимумаба, вводимых внутривенно каждые три недели в течение четырех циклов, с последующей монотерапией ниволумабом в дозе 3 мг/кг, вводимым внутривенно каждые две недели до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности.
Основная цель состояла в измерении частоты объективных ответов (ORR) в соответствии с RECIST v1.1. Вторичные цели включали наблюдение за безопасностью, общую выживаемость (OS), выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS) и продолжительность ответа (DOR). Предварительно заданные поисковые цели включали анализ биомаркеров и состояние здоровья с использованием опросника EQ-5D.
ТМВ определяли путем полноэкзомного секвенировали на Illumina HiSeq 2500 с использованием чтений 2 х 100-bp спаренных концов и рассчитывали как общее количество несинонимических миссенсмутаций в опухоли. Для поисковых анализов пациентов разделяли на 3 подгруппы на основе тертиля ТМВ.
Включение в исследование
Всего было включено 245 субъектов (ITT) для монотерапии ниволумабом, из которых 133 субъекта подлежали оценке на ТМВ (табл. 34 и фиг. 24). В общей сложности 156 субъектов было включено (ITT) для комбинированной терапии ниволумабом/ипилимумабом, из которых 78 субъектов подлежали оценке на ТМВ (табл. 34 и фиг. 24).
- 72 046134
Таблица 34. Исходные характеристики
Ниволумаб | Ниволумаб + Ипилимумаб | |||
ITT (η = 245) | поддающиеся оценке на ТМВ (п =133) | ITT (η = 156) | поддающиеся оценке на ТМВ (п = 78) | |
Возраст, медиана (диапазон), лет | 63 (29-83) | 63 (29-83) | 65 (37-91) | 65 (37-80) |
Мужчины, η (%) | 60 | 59 | 61 | 67 |
Статус курения, % | ||||
Настоящие/бывшие | 94 | 95 | 94 | 94 |
курильщики Никогда не курили | 5 | 5 | 5 | 6 |
ECOG PS, % | ||||
0 | 30 | 32 | 31 | 30 |
1 | 70 | 68 | 68 | 69 |
Экспрессия PD-L1 в | ||||
опухоли, % >1% | 10 | 13 | 12 | 10 |
61 | 67 | 58 | 65 | |
<1% Неизвестно | 29 | 20 | 30 | 24 |
Исследуемая когорта, % | 40 | 38 | 39 | 32 |
Нерандомизированные Рандомизированные | 60 | 62 | 61 | 68 |
Результаты
Выживаемость без прогрессирования (PFS; фиг. 25А и 25С) и общая выживаемость (OS; фиг. 25В и 25D) были сопоставимыми между ITT-пациентами и подгруппой, оцениваемой на ТМВ, для монотерапии ниволумабом (фиг. 25А и 25В) и комбинированной терапии ниволумабом/ипилимумабом (фиг. 25С и 25D).
Показатель ORR у ITT-пациентов и оцениваемых на ТМВ пациентов составил 11,4 и 11,3% соответственно, при монотерапии ниволумабом, и 21,8 и 28,2% при комбинированной терапии ниволумабом/ипилимумабом. Распределение ТМВ для пациентов, получающих монотерапию ниволумабом или комбинированную терапию ниволумабом/ипилимумабом, показано на фиг. 26А. При объединении (фиг. 26В) распределение общих миссенс-мутаций в когорте SCLC было сравнимо с распределением общих миссенс-мутаций в недавнем исследовании немелкоклеточного рака легкого (NSCLC) (фиг. 26С).
Показатель общей частоты ответов (ORR) был выше у субъектов, оцениваемых на ТМВ, которые получали комбинированную терапию ниволумабом/ипилимумабом (28,2%), чем у субъектов, которые получали монотерапию ниволумабом (11,3%) (фиг. 27). При стратификации по ТМВ наибольший эффект наблюдался у субъектов с высокой ТМВ. Субъекты с низкой ТМВ, получавшие монотерапию ниволумабом или монотерапию ипилимумабом, показали ORR около 4,8 и 22,2% соответственно. Субъекты со средней ТМВ, получавшие монотерапию ниволумабом или монотерапию ипилимумабом, показали ORR около 6,8 и 16,0% соответственно. Субъекты с высокой ТМВ, получавшие монотерапию ниволумабом или монотерапию ипилимумабом, показали ТМВ около 21,3 и 46,2% соответственно.
В целом, субъекты, испытывающие лучший ответ, имели более высокое число миссенс-мутаций опухоли. Субъекты, которые получали монотерапию ниволумабом, испытывая полный ответ (CR) или частичный ответ (PR), имели в среднем 325 миссенс-мутаций, те, которые испытывали стабильное заболевание, имели в среднем 211,5 миссенс-мутаций, и те, которые испытывали стабильное заболевание, имели в среднем 185,5 миссенс-мутаций (фиг. 28А). Субъекты, которые получали комбинированную терапию ниволумабом/ипилимумабом, испытывая полный ответ (CR) или частичный ответ (PR), имели в среднем 266 мутаций, те, которые испытывали стабильное заболевание, имели в среднем 202 мутации, и те, которые испытывали стабильное заболевание, имели в среднем 156 миссенс-мутаций (фиг. 28В).
Кроме того, у субъектов с высокой ТМВ наблюдался повышенный показатель PFS после лечения монотерапией ниволумабом (фиг. 29А) или комбинированной терапией ниволумабом/ипилимумабом (фиг. 29В) по сравнению с субъектами, имеющими низкую или среднюю ТМВ. Для монотерапии ниволумабом средний показатель PFS составил около 1,3% для субъектов с низкой и средней ТМВ и около 1,4% для субъектов с высокой ТМВ, и показатель PFS через 1 год составил 21,2% для субъектов с высокой ТМВ по сравнению с только 3,15 для средней ТМВ (фигура 29А). Для комбинированной терапии ниволумабом/ипилимумабом средний показатель PFS составил около 1,5% для субъектов с низкой ТМВ, 1,3% для субъектов со средней ТМВ и около 7,8% для субъектов с высокой ТМВ, и показатель PFS через 1 год составил около 30% для субъектов с высокой ТМВ по сравнению с около 8,0 и 6,2% для субъектов со средней и низкой ТМВ соответственно (фиг. 29В).
Аналогично, субъекты с высокой ТМВ показали увеличенный показатель OS после лечения монотерапией ниволумабом (фиг. 30А) или комбинированной терапией ниволумабом/ипилимумабом (фиг. 30B) по сравнению с субъектами, имеющими низкую или среднюю ТМВ. Для монотерапии ниволумабом медиана OS составила около 3,1% для субъектов с низкой ТМВ, около 3,9% для субъектов со средней
- 73 046134
ТМВ и около 5,4% для субъектов с высокой ТМВ, и показатель OS через 1 год составил 35,2% для субъектов с высокой ТМВ по сравнению с около 26,0 % для субъектов со средней ТМВ и 22,1% для субъектов с низкой ТМВ (фиг. 30A). Для комбинированной терапии ниволумабом/ипилимумабом медиана OS составила около 3,4% для субъектов с низкой ТМВ, 3,6% для субъектов со средней ТМВ и около 22% для субъектов с высокой ТМВ, и показатель OS через 1 год составил около 62,4% для субъектов с высокой ТМВ по сравнению с около 19,6% и 23,4% для субъектов со средней и низкой ТМВ, соответственно (фиг. 30B).
Пример 4.
Ниволумаб, запрограммированный ингибитор программируемой смерти (PD)-l, продемонстрировал эффективность в несравнительном исследовании фазы II у пациентов (pts) с метастатическим или хирургически неоперабельной уротелиальной карциномой (UC) (CheckMate 275; Sharma et al. 2017). В настоящем анализе изучают потенциальную связь между мутационной нагрузкой опухоли до лечения (ТМВ) и ответом на ниволумаб.
Способы
ДНК опухоли из предварительно обработанной архивной опухолевой ткани и соответствующих образцов цельной крови профилировали путем полноэкзомного секвенирования. ТМВ определяли как общее количество соматических миссенс-мутаций на опухоль и оценивали как непрерывную переменную и по тертилям (количество миссенс-мутаций: высокое 167, среднее 85-166, низкое <85). Использовали модели Кокса для изучения связи между ТМВ и выживаемостью без прогрессирования (PFS) и общей выживаемостью (OS); и логистическую регрессию для частоты объективного ответа (ORR). Экспрессию PD-лиганда 1 (PD-L1) в опухоли оценивали с помощью иммуногистохимического анализа PD-L1 Dako 28-8 и классифицировали как <1%.
Результаты
139 (51%) из 270 пациентов имели поддающуюся оценке ТМВ. Исходные характеристики, ORR, PFS и OS были сходными между всеми подвергнутыми лечению пациентами и подгруппой ТМВ. Показатели ORR, PFS и OS у всех пациентов и подгрупп TMB/PD-L1 показаны в табл. 35. ТМВ показала статистически значимую положительную связь с ORR (Р% 0,002) и PFS (Р% 0,005), и сильную связь с OS (Р% 0.067), даже при корректировке на исходную экспрессию PD-L1 в опухоли, статус метастазирования в печени и сывороточный гемоглобин. Высокая ТМВ оказывала наибольшее влияние на выживаемость у пациентов с <1% экспрессией PD-L1 (табл. 35).
Эти поисковые обнаружения дают основание предположить, что ТМВ может усилить ответ на ниволумаб и может обеспечить дополнительную прогностическую/предиктивную информацию помимо PD-L1. Необходимы дальнейшие анализы в рандомизированных исследованиях для определения прогностической/предиктивной ценности ТМВ в контексте других биомаркеров у пациентов с UC, получавших иммунотерапию.
Таблица 35. Показатели ORR, PFS и OS: все пациенты и подгруппы TMB/PD-L1
Все пациенты | Подгруппа ТМВ | Высокая ТМВ | Средняя ТМВ | Низкая ТМВ | ||||||
N / 270 | N % 139 | N / 47 | N / 46 | N / 46 | ||||||
ORR, % | 20.0 | 20.1 | 31.9 | 17.4 | 10.9 | |||||
PFS, месяц | 2.00 | 2.00 | 3.02 | 1.87 | 1.91 | |||||
медиана | ||||||||||
(95% CI) | (1.87- | (1.87- | (1.87- | (1.68- | (1.84- | |||||
2.63) | 3.02) | NR) | 3.65) | 3.15) | ||||||
OS, месяцы медиана | 8.57 | 7.23 | 11.63 | 9.66 | 5.72 | |||||
(95% CI) | (6.05- | (5.72- | (5.82- | (4.76- | (4.21- | |||||
11.27) | 11.63) | NR) | NR) | 11.30) | ||||||
PD-L1 | PD-L1 | PD-L1 | PD-L1 | PD-L1 | PD-L1 | PD-L1 | PD-L1 | PD-L1 | PD-L1 | |
<1% | 1% | <1% | 1% | <1% | 1% | <1% | 1% | <1% | 1% | |
О 146 | О 124 | N % 69 | N / 70 | N / 23 | N / 24 | 141/21 | N / 25 | N / 25 | N/23.8 | |
ORR, % | 15.8 | 25.0 | 17.4 | 22.9 | 30.4 | 33.3 | 23.8 | 12.0 | 0 | 23.8 |
PFS, месяц медиана | 1.87 | 3.53 | 1.87 | 2.30 | 3.02 | 3.52 | 1.77 | 1.94 | 1.77 | 3.12 |
(95% CI) | (1.77- | (1.94- | (1.71- | (1.87- | (1.81- | (1.87- | (1.54- | (1.68- | (1.68- | (1.87- |
2.04) | 3.71) | 3.02) | 3.71) | NR) | NR) | 5.78) | 3.71) | 2.10) | 7.23) | |
OS, месяцы медиана | 5.95 | 11.63 | 5.68 | 10.28 | NR | 10.60 | 4.53 | 11.30 | 4.96 | 8.57 |
(95% CI) | (4.37- | (9.10- | (4.40- | (6.05- | (4.70- | (5.82- | (2.23- | (5.85- | (2.92- | (4.21- |
8.08) | NR) | NR) | NR) | NR) | NR) | NR) | NR) | NR) | NR) |
Пример 5. Ниволумаб плюс ипилимумаб при высокой мутационной нагрузке опухоли в немелкоклеточном раке легкого
Комбинация ниволумаб+ипилимумаб продемонстрировала многообещающую эффективность в исследовании фазы 1 NSCLC, и мутационная нагрузка опухоли (ТМВ) стала потенциальным биомаркером благоприятного эффекта. Это исследование представляет собой открытое, состоящие из многих частей исследование фазы 3 ниволумаба и комбинаций на основе ниволумаба первой линии в отобранных по
- 74 046134 биомаркерам популяциях NSCLC. Представлены результаты из части 1 по со-первичной конечной точке выживаемости без прогрессирования (PFS) при использовании комбинации ниволумаб+ипилимумаб по сравнению с химиотерапией у пациентов с высокой ТМВ (> 10 мутаций/Mb). Исследование продолжается в отношении со-первичной конечной точки - общей выживаемости у PD-L1-отобранных пациентов.
Пациенты имели рецидивирующий NSCLC IV стадии, не подвергавшийся ранее химиотерапии. Пациентов с >1%-ной экспрессией PD-L1 в опухоли рандомизировали в соотношении 1:1:1 на получение комбинации ниволумаб+ипилимумаб, ниволумаба или химиотерапии; пациентов с <1%-ной экспрессией PD-L1 в опухоли рандомизировали в соотношении 1:1:1 на получение комбинации ниволумаб+ипилимумаб, комбинации ниволумаб+химиотерапия или химиотерапии. ТМВ определяли с использованием FOUNDATIONONE® CDX™.
Выживаемость без прогрессирования (PFS) у пациентов с высокой ТМВ (>10 мутаций/Mb) была значительно продолжительней при применении комбинации ниволумаб+ипилимумаб по сравнению с химиотерапией (HR, 0,58; 97,5% CI, 0,41-0,81; Р=0,0002); показатели PFS в течение 1 года составляли 43% и 13%, а медиана PFS (95% CI) составила 7,2 (5,5-13,2) и 5,5 (4,4-5,8) месяцев, соответственно. Показатели частоты объективных ответов составили 45,3 и 26,9% соответственно. Эффект комбинации ниволумаб+ипилимумаб по сравнению с химиотерапией широко согласовывался в подгруппах, включая группы с >1% и <1% экспрессией PD-L1. Неблагоприятные события степени 3-4, связанные с лечением, составили 31% и 36%, соответственно.
Показатель PFS значительно улучшился при применении комбинации ниволумаб+ипилимумаб в первой линии терапии по сравнению с химиотерапией при NSCLC с ТМВ >10 мутаций/Mb, независимо от экспрессии PD-L1. Результаты подтверждают эффект композиции ниволумаб+ипилимумаб при NSCLC и роль ТМВ в качестве биомаркера для отбора пациентов.
Отбор пациентов
Свежие или архивные образцы опухоли, полученные при биопсии, полученные за 6 месяцев до включения в исследование (и без получения пациентом любой интервенционной системной противораковой терапии), тестировали на PD-L1 в централизованной лабораторией с использованием анти-PD-LT антитела (антитело 28-8). Hanna, N., et al. J Oncol Pract 13:832-7 (2017).
Взрослые пациенты с PD-L1-гистологически подтвержденным плоскоклеточным или неплоскоклеточным стадии IV/рецидивирующим NSCLC и показателем общего состояния по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (Oken M.M., et al. Am J Clin Oncol 5:649-55 (1982)) 0 или 1 у тех, кто ранее не получал системную противораковую терапию в качестве первичной терапии распространенного или метастатического заболевания, имели право на участие в исследовании. См. фиг. 31. Все пациенты прошли визуализацию для выявления метастазов в мозг. Исключались пациенты с известными мутациями EGFR или транслокациями ALK, чувствительные к таргетной терапии, аутоиммунным заболеванием или не подвергнутыми лечению метастазами в центральной нервной системе. Пациенты с метастазами в центральной нервной системе подходили для участия в исследовании, если они получали адекватное лечение и неврологически возвращались к исходному уровню за >2 недели до рандомизации.
В качестве дополнительных критериев включения и исключения, предшествующая адъювантная или неоадъювантная химиотерапия, или предшествующая итоговая химиолучевая терапия для местнораспространенного заболевания разрешалась за 6 месяцев до включения в исследование. Предшествующая паллиативная лучевая терапия поражений нецентральной нервной системы должна быть завершена за >2 недели до рандомизации. Пациенты должны отказаться от глюкокортикоидов или принимать стабильные или уменьшающиеся дозы преднизона (или эквивалента) >10 мг в день в течение >2 недель до рандомизации.
Дизайн исследования и лечение
Настоящее исследование представляло собой исследование фазы 3, состоящее из нескольких частей, предназначенное для оценки различных схем на основе ниволумаба по сравнению с химиотерапией в различных популяциях пациентов. В течение 16 месяцев пациенты с экспрессией PD-L1 в опухоли >1% и <1% были одновременно включены в исследование в одинаковых центрах (фиг. 31). Пациенты с экспрессией PD-L1 >1% были рандомизированы (1:1:1), стратифицированы по гистологии опухоли (плоскоклеточный против неплоскоклеточного NSCLC) на получение (i) ниволумаба 3 мг/кг каждые 2 недели плюс ипилимумаб 1 мг/кг каждые 6 недель, (ii) двухкомпонентной химиотерапии на основе платины исходя из гистологии каждые 3 недели до 4 циклов, или (iii) ниволумаба 240 мг каждые 2 недели. Пациенты с <1% экспрессией PD-L1 были рандомизированы (1:1:1), стратифицированы по гистологии опухоли на получение (i) ниволумаба 3 мг/кг каждые 2 недели плюс ипилимумаб 1 мг/кг каждые 6 недель, (ii) двухкомпонентной химиотерапии на основе платины исходя из гистологии каждые 3 недели до 4 циклов, или (iii) ниволумаба 360 мг плюс двухкомпонентной химиотерапии на основе платины исходя из гистологии каждые 3 недели на срок до 4 циклов. Пациенты с неплоскоклеточным NSCLC со стабильным заболеванием или ответом после 4 циклов химиотерапии или химиотерапии с ниволумабом могли продолжать поддерживающую терапию пеметрекседом или пеметрекседом плюс ниволумаб. Все виды лечения продолжали до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или завершения в соответст
- 75 046134 вии с протоколом (до 2 лет для иммунотерапии). Пересечение между лечебными группами в рамках исследования не разрешалось.
Из 2877 пациентов, включенных в 1 часть исследования, 1739 прошли рандомизацию. Из 1138 пациентов, которые не были рандомизированы, 909 пациентов более не отвечали критериям исследования (общие причины включали выявленные мутации EGFR/ALK, снижение PS ECOG, не подвергнутые лечению метастазы в мозг и не поддающуюся оценке экспрессию PD-L1), 88 пациентов отозвали согласие, 40 пациентов умерли, 33 пациента имели неблагоприятные события (не связанные с исследуемым лекарственным средством), с 6 пациентами был утерян контакт для последующего наблюдения и 62 пациента были исключены по другим причинам.
Как показано в табл. 36 и 37, исходные характеристики у всех рандомизированных и оцениваемых на ТМВ пациентов были сходными и сбалансированными между лечебными группами.
Таблица 36. Исходные характеристики всех рандомизированных пациентов
Все рандомизированные пациенты | ||||
Ниволумаб + Ипилимумаб (п = 583) | Ниволумаб (п = 396) | Химиотерапия (п = 583) | Всего (N = 1739) | |
Медиана | 64 | 64 | 64 | 64 |
возраста, лет Женщины, % ECOG PS, % | 33 | 31 | 34 | 32 |
0 | 35 | 36 | 33 | 34 |
1 | 65 | 64 | 66 | 65 |
>2 | >1 | 0 | 1 | <1 |
Не сообщалось Статус курения, % | 0 | <1 | <1 | <1 |
Настоящие/ бывшие | 85 | 86 | 86 | 85 |
курильщики Никогда не | 14 | 13 | 13 | 13 |
курили Неизвестно Гистология, % | 1 | 1 | 1 | 1 |
Плоскоклеточный | 28 | 30 | 28 | 28 |
Неплоскоклеточ- | 72 | 70 | 72 | 72 |
ный | ||||
Экспрессия PD- L1, % | 32 | 0 | 32 | 32 |
<1% | 68 | 100 | 68 | 68 |
> 1% |
ECOG PS = общее состояние по пациента по шкале, разработанной Восточной онкологической группой;
PD-L1 = лиганд программируемой смерти-1
Таблица 37. Исходные характеристики всех пациентов, поддающихся оценке на ТМВ
Поддающиеся оценке на ТМВ пациенты | ||||
Ниволумаб + Ипилимумаб (п = 330) | Ниволумаб (п = 228) | Химиотерапия (п = 349) | Всего (N = 1004) | |
Медиана возраста, лет | 64 | 64 | 64 | 64 |
Женщины, % | 34 | 31 | 36 | 33 |
- 76 046134
ECOGPS, % 0 | 33 | 32 | 34 | 33 |
1 | 67 | 67 | 65 | 67 |
>2 | <1 | 0 | 1 | <1 |
Нет сообщений | 0 | <1 | <1 | <1 |
Статус курения, % Настоящие/ бывшие | 86 | 86 | 87 | 87 |
курильщики Никогда не | 12 | 12 | 11 | 12 |
курили Неизвестно | 2 | 1 | 1 | 1 |
Гистология, % Плоскоклеточный | 28 | ОО | 32 | 29 |
Неплоскоклеточ- | 72 | 2 у 71 | 68 | 71 |
ный | ||||
Экспрессия PD- L1, % <1% | 27 | 0 | 31 | 29 |
> 1% | 73 | 100 | 69 | 71 |
ECOG PS = общее состояние по пациента по шкале, разработанной Восточной онкологической группой
Анализ мутационной нагрузки опухоли
ТМВ оценивали в архивных или свежих, фиксированных формалином, залитых парафином образцах опухолей с использованием утвержденного анализа FOUNDATIONONE® CDX™, в котором используется секвенирование следующего поколения для детекции замен, вставок и делеций (инделей), а также изменений числа копий в 324 генах, и выбора перестроек генов. Ettinger, D.S., et al. J Natl Compr Canc Netw, 15:504-35 (2017). Независимые отчеты продемонстрировали соответствие между ТМВ, оцененной в результате полноэкзомного секвенирования (WES), и ТМВ, оцененной в результате таргетного секвенирования следующего поколения (NGS). Смотри Szustakowski J., et al. Evaluation of tumor mutation burden as a biomarker for immune checkpoint inhibitor efficacy: A calibration study of whole exome sequencing with FoundationOne®. Presented at the American Association for Cancer Research 2018 Annual Meeting; 2018; Chicago, Illinois; Zehir A, et al. Nat Med 2017; 23:703-713; Rizvi H., et al., J Clin Oncol 2018;36:633-41. ТМВ рассчитывали в соответствии с ранее определенными методами. Reck, M., et al., N Engl J Med, 375:182333 (2016). Вкратце, ТМВ определяли как количество соматических, кодирующих, замен оснований и коротких инделей на мегабазу исследованного генома. Все замены оснований и индели в кодирующей области целевых генов, включая синонимические мутации, фильтровали по событиям онкогенного фактора в соответствии с COSMIC и статусу зародышевой линии в соответствии с базами данных dbSNP и ЕхАС, в дополнение к частной базе данных редких событий зародышевой линии, собранной в клиническую когорту Foundation Medicine. Дополнительную фильтрацию выполняли на основе компьютерной оценки статуса зародышевой линии с использованием инструмента SGZ (соматическая-зародышевая линиязиготность). Aguiar, P.N., et al., ESMO Open, 2:e000200 (2017).
Как показано в табл. 38, из всех рандомизированных пациентов (N = 1739) 1649 (95%) имели образцы опухолей для оценки ТМВ, и 1004 (58%) имели подтвержденные результаты ТМВ для анализа эффективности на основе ТМВ.
__________Таблица 38. Размер выборки при определении ТМВ__________
Пациенты, η (%) | |
Рандомизированные3 | 1739 (100) |
Доступные образцы | 1649 (95) |
Образцы, поддающиеся оценке на ТМВЬ | 1004 (58) |
а Рандомизированные пациенты включают пациентов из всех лечебных групп в Части 1 (ниволумаб + ипилимумаб, ниволумаб, химиотерапия и ниволумаб + химиотерапия) b Для всех образцов была проведена предварительная проверка контроля качества с целью выявления неточностей, включающих, помимо прочего, неправильные запросы, получение недостаточного количества образцов и дубликатов образцов. В анализе FOUNDATIONONE® CDX™ применяются комплексные критерии контроля качества, включая следующие важные характеристики: чистота опухоли, размер образца ДНК, размер образца ткани, размер конструкции библиотеки и выход гибридного захвата
- 77 046134
Из всех пациентов, поддающихся оценке по ТМВ, во всех лечебных группах 444 (44%) имели ТМВ >10 мутаций/Mb, включая 139 пациентов, рандомизированных на получение ниволумаба плюс ипилимумаб, и 160 пациентов, рандомизированных на проведение химиотерапии. Как показано в табл. 39, исходные характеристики между двумя лечебными группами были хорошо сбалансированы, включая распределение экспрессии PD-L1. В популяции, оцененной на ТМВ, корреляции между ТМВ и экспрессией PDL1 не наблюдалось. Фиг. 36А и 36В.
Таблица 39. Исходные характеристики пациентов с ТМВ >10 мутаций/ Mb
Характеристика | Ниволумаб плюс ипилимумаб (п = 139) | Химиотерапия (п = 160) |
Возраст, лет | ||
Медиана | 64 | 64 |
Диапазон | 41-87 | 29-80 |
Возрастная категория, η (%) | ||
<65 лет | 73 (53) | 83 (52) |
>65 - <75 лет | 53 (38) | 63 (39) |
>75 лет | 13(9) | 14(9) |
Пол, η (%) | ||
Мужчины | 98 (71) | 106 (66) |
Женщины | 41 (29) | 54 (34) |
Регион, η (%) | ||
Северная Америка | 14(10) | 16(10) |
Европа | 77 (55) | 87 (54) |
Азия | 21(15) | 32 (20) |
Остальной мир | 27 (19) | 25 (16) |
ECOG общее состояние по пациента по шкале, разработанной Восточной онкологической группой, η (%) | ||
0 | 56 (40) | 49 (31) |
1 | 82 (59) | 110(69) |
>2 | 1(1) | 1(1) |
Статус курения, η (%) | ||
Настоящие/Бывшие курильщики | 130 (94) | 146 (91) |
Никогда не курили | 7(5) | И(7) |
Неизвестно | 2(1) | 3(2) |
Гистология опухоли, η (%) | ||
Плоскоклеточная карцинома | 45 (32) | 55 (34) |
Неплоскоклеточная карцинома | 94 (68) | 105 (66) |
Уровень экспрессии PD-L1, η (%) | ||
<1% | 38 (27) | 48 (30) |
>1% | 101 (73) | 112(70) |
При минимальном периоде последующего наблюдения, составляющем 11,2 месяца, 17,7 и 5,6% пациентов, получавших ниволумаб плюс ипилимумаб и химиотерапию, соответственно, оставались на лечении. См. табл. 40.
- 78 046134
Таблица 40. Краткое описание завершения лечения | ||||
Все подвергнутые лечению пациенты | ТМВ >10 мутаций/МЬ | |||
Пациенты, продолжающие период | Ниволумаб + Ипилимума б η = 576 | Химио- терапия η = 570 | Ниволумаб + Ипилимума б η = 135 | Химио- терапия п = 159 |
лечения, η (%) Пациенты, не продолжающие | 102 (17.7) | 32 (5.6) | 33 (24.2) | 5(3.1) |
период лечения, η (%) Причины прерывания периода лечения, η (%) Прогрессирование заболевания Токсичность исследуемого препарата | 474 (82.3) | 538 (94.4) | 102 (75.6) | 154 (96.9) |
Завершили требуемое лечение | 285 (49.5) | 279 (48.9) | 51 (37.8) | 75 (47.2) |
Смерть Неблагоприятное событие, не | 108 (18.8) | 51 (8.9) | 35 (25.9) | 14(8.8) |
2 (0.3) | 126 (22.1) | 0 | 42 (26.4) | |
связанное с исследуемым препаратом | 6(1.0) | 2 (0.4) | 1 (0.7) | 0 |
Просьба пациента о прекращении | 39 (6.8) | 35 (6.1) | 7 (5.2) | 9 (5.7) |
Отзыв пациентом согласия | 9 (1.6) | 19(3.3) | 3 (2.2) | 8 (5.0) |
Утрата контактов для последующего | 8(1-4) | 6(1.1) | 1 (0.7) | 1 (0.6) |
наблюдения | 1 (0.2) | 1 (0.2) | 0 | 0 |
Максимальный клинический эффект | 3 (0.5) | 0 | 1 (0.7) | 0 |
Не соблюдение режима лечения | 1 (0.2) | 2 (0.4) | 0 | 1 (0.6) |
Пациент, не отвечающий более | 1 (0.2) | 1 (0.2) | 0 | 0 |
критериям исследования | 11(1-9) | 10(1.8) | 3 (2.2) | 2(1.3) |
Другие Не сообщается | 0 | 6(1.1) | 0 | 2(1.3) |
Из пациентов, распределенных на получение химиотерапии, 28,1% получали последующую имму нотерапию. См. табл. 41.
Таблица 41. Последующие системные терапии у пациентов с ТМВ >10 мутаций/M ba
Пациенты, η (%) | Ниволумаб + Ипилимумаб п = 139 | Химиотерапия η = 160 |
Любая последующая системная терапия | 23 (16.5) | 69 (43.1) |
Иммунотерапия | 3 (2.2) | 45 (28.1) |
Анти-PD-l | 3 (2.2) | 42 (26.3) |
Ниволумаб | 3 (2.2) | 36 (22.5) |
Пембролизумаб | 0 | 6(3.8) |
Анти-PD-Ll (атезолизумаб) | 0 | 1 (0.6) |
Анти-СТЬА-4 (ипилимумаб) | 0 | 5 (3.1)ь |
Иная иммунотерапия | 0 | 2(1.3) |
Таргетная терапия | 2(1-4) | 3(1.9) |
Химиотерапия | 22(15.8) | 33 (20.6) |
а На момент блокировки базы данных 24% пациентов, получавших ниволумаб + ипилимумаб, и 3% пациентов, получавших химиотерапию, все еще находились на лечении.
b Все 5 пациентов получали ипилимумаб в сочетании с ниволумабом
Средняя продолжительность терапии составила 4,2 месяца (диапазон от 0,03 до 24,0+) при лечении комбинацией ниволумаб плюс ипилимумаб и 2,6 месяцев (диапазон от 0,03 до 22,1+) при применении химиотерапии. Медиана количества доз ниволумаба (каждые 2 недели) и ипилимумаба (каждые 6 недель), полученных в качестве комбинированной терапии, составила 9 (диапазон от 1 до 53) и 3 (диапазон от 1 до 18) соответственно.
Среди пациентов с высокой ТМВ (>10 мутаций/Mb) 24,2% пациентов, получавшие лечение комби
- 79 046134 нацией ниволумаб плюс ипилимумаб, и 3,1% пациентов, получавших химиотерапию, продолжали лечение на момент блокировки базы данных; наиболее частой причиной прекращения лечения было прогрессирование заболевания (37,8% и 47,2%, соответственно), токсичность исследуемого препарата (25,9% и 8,8%, соответственно) и завершение необходимого лечения среди пациентов в группе химиотерапии (26,4% против 0% для пациентов, получавших лечение комбинацией ниволумаб плюс ипилимумаб).
Конечные точки и оценки
Часть 1 этого исследования имела две со-первичные конечные точки. Одной из со-первичных конечных точек была выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS), которую оценивали с помощью слепого независимого центрального обзора с применением ниволумаба и ипилимумаба в сравнении с химиотерапией в популяции пациентов, отобранных по ТМВ. На основании предыдущих обнаружений (Ramalingam SS, et al. Tumor mutation burden (TMB) as a biomarker for clinical benefit from dual immune checkpoint blockade with nivolumab (nivo) + ipilimumab (ipi) in first-line (1L) non-small cell lung cancer (NSCLC): identification of TMB cutoff from CheckMate 568. Presented at the American Association for Cancer Research 2018 Annual Meeting; 2018; Chicago, Illinois.), предварительно заданное пороговое значение ТМВ, равное >10 мутаций/Mb было выбрано для предварительно запланированной сопервичной конечной точки. Второй со-первичной конечной точкой являлась общая выживаемость (OS) при лечении комбинацией ниволумаба плюс ипилимумаб по сравнению с химиотерапией в популяции PD-L1-отобранных пациентов.
Как показано в табл. 42, вторичные конечные точки в отобранных по ТМВ популяциях пациентов включали PFS при лечении ниволумабом против химиотерапии у пациентов с ТМВ >13 мутаций/Mb и >1% экспрессии PD-L1 и OS при лечении комбинацией ниволумаба плюс ипилимумаб против двухкомпонентной химиотерапии на основе платины у пациентов с ТМВ >10/Mb.
Таблица 42 Проверка иерархической гипотезы у пациентов, отобранных по ТМВ
Иерархия | Конечная точка | Популяция | Сравнение |
1 | Первичная конечная точка: PFS Alpha = 0.25 | ТМВ >10 мутаций/МЬ | Ниволумаб + Ипилимумаб против химиотерапии |
2 | Вторичная конечная точка: PFS | ТМВ >13 мутаций/МЬ и >1%-ная экспрессия PD-L1 в опухоли | Ниволумаб против химиотерапии |
3 | Вторичная конечная точка: OS | ТМВ >10 мутации/МЬ | Ниволумаб + Ипилимумаб против химиотерапии |
4 | Вторичная конечная точка: OS | ТМВ >13 мутаций/МЬ и >1%-ная экспрессия PD-L1 в опухоли | Ниволумаб против химиотерапии |
Поисковые конечные точки: ORR, PFS для всех групп, безопасность |
PFS = выживаемость без прогрессирования заболевания;
ORR = частота объективных ответов;
OS = общая выживаемость
Пороговый показатель ТМВ >13 мутаций/Mb для вторичной конечной точки -выживаемости без прогрессирования (PFS) при лечении ниволумабом в сравнении с химиотерапией был основан на анализах из предыдущих исследований, включая связующее исследование, преобразующее данные полноэкзомного секвенирования в данные FOUNDATIONONE® CDX™. См. Carbone et al. N Engl J Med 2017;376:2415-26; Szustakowski et al.. Оценка мутационной нагрузки опухоли в качестве биомаркера эффективности ингибитора иммунной контрольной точки: калибровочное исследование секвенирования всего экзома с помощью FoundationOne®. В: American Association for Cancer Research 2018 Annual Meeting. Chicago, Illinois; 2018. Частота объективных ответов (ORR), продолжительность ответа и безопасность являлись поисковыми конечными точками исследования. Неблагоприятные события классифицировали в соответствии с Общими критериями терминологии для неблагоприятных событий Национального института рака, версия 4.0. PD-L1 определяли, как описано ранее. См. маркировку: PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Dako North America, 2016. (Accessed October 20, 2016, at accessdata.fda.gov/cdrh_docs/pdfl5/P150027c.pdf.)
TMB, определяемая как количество соматических кодирующих замен оснований и коротких вставок и делеций (инделей) на мегабазу исследуемого генома, определяли с использованием анализа FOUNDATIONONE® CDX™. См., например, FOUNDATIONONE® CDX™. Foundation Medicine, 2018. (Доступно 8 февраля 2018 г. по адресу foundationmedicine.com/genomic-testing/foundation-one-cdx.); Chalmers et al., Analysis of 100,000 human cancer genomes reveals the landscape of tumor mutational burden. Genome Med 2017;9:34; и Sun JX, He Y, Sanford E, et al. Количество мутаций после применения различ
- 80 046134 ных фильтров разделяли на подсчитанную область (0,8 Mb), чтобы получить мутации/Mb.
Для со-первичной конечной точки, представляющей выживаемость без прогрессирования (PFS) при лечении комбинацией ниволумаб плюс ипилимумаб в сравнении с химиотерапией у пациентов с ТМВ >10 мутаций/Mb, было подсчитано, что размер выборки, составляющий по меньшей мере 265 пациентов, с приблизительно 221 случаем смерти или прогрессирования заболевания обеспечит 80% мощности для определения отношения рисков, равного 0,66, в пользу комбинации ниволумаб плюс ипилимумаб по сравнению с химиотерапией, с двусторонней ошибкой 1 рода, равной 0,025, с помощью двустороннего лог-рангового критерия. Отношения рисков PFS с соответствующими двусторонними доверительными интервалами оценивали с использованием нестратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса с лечебной группой в качестве единственной ковариаты. Многофакторный анализ данных предустанавливали у пациентов с ТМВ >10 мутаций/Mb для оценки влияния известных прогностических исходных факторов на PFS. Оценки отношений рисков с соответствующим двусторонним 97,5% CI рассчитывали для первичных и вторичных сравнений, указанных в тестировании иерархической гипотезы у пациентов, отобранных по ТМВ (см. табл. 42 выше); для всех других оценок рассчитывали двусторонний 95% CI, который не должен использоваться для определения различий в эффектах лечения. Кривые выживаемости оценивали с использованием методологии Каплана-Мейера.
В заключение, данное исследование достигло своей со-первичной конечной точки, и результаты могут обеспечить создание двух новых стандартов лечения распространенного NSCLC. Во-первых, все пациенты с NSCLC, не получавшие ранее лечения, должны пройти тестирование на ТМВ, поскольку результаты подтверждают роль ТМВ в качестве важного и независимого биомаркера. Во-вторых, в этом исследовании вводят комбинацию ниволумаб плюс ипилимумаб в качестве нового варианта лечения первой линии для пациентов с высокой ТМВ >10 мутаций/Mb. Эти результаты обеспечивают более персонализированный подход к лечению рака легких, предлагая эффективную иммунотерапию первой линии в комбинации с щадящей химиотерапией для пациентов, которые с наибольшей вероятностью получат продолжительный благоприятный эффект, при этом сохраняя эффективные варианты лечения второй линии. Использование ТМВ в качестве прогностического биомаркера для пациентов с NSCLC обеспечивает пример точной медицины, адаптирования лечение к тем пациентам, которые с наибольшей вероятностью получат пользу от комбинированной иммунотерапии.
Все рандомизированные пациенты
У всех рандомизированных пациентов (независимо от экспрессии PD-L1) показатель PFS улучшился при лечении комбинацией ниволумаб плюс ипилимумаб по сравнению с химиотерапией (отношение рисков [HR], 0,83; 95%, от 0,72 до 0,96), при этом показатели PFS в течение 1 года составили 31% против 17%. Медиана PFS составила 4,9 месяцев (95% CI от 4,1 до 5,6) при лечении комбинацией ниволумаб плюс ипилимумаб и 5,5 месяцев (95% CI от 4,6 до 5,6) при проведении химиотерапии. Аналогичный благоприятный эффект при лечении комбинацией ниволумаб плюс ипилимумаб по сравнению с химиотерапией наблюдался среди пациентов, поддающихся оценке на ТМВ (FIR, 0,82; 95% CI, от 0,68 до 0,99), с показателями PFS в течение 1 года, составляющими 32% против 15%; медиана PFS составила 4,9 месяцев (95% CI от 3,7 до 5,7) и 5,5 месяцев (95% CI от 4,6 до 5,6), соответственно. См. фиг. 34А и 34В.
Пациенты с высокой ТМВ (>10 мутаций/Mb) в сравнении с низкой ТМВ
Анализ со-первичной конечной точки у пациентов с высокой ТМВ (>10 мутаций/Mb) показал значительное улучшение показателя PFS при лечении комбинацией ниволумаб плюс ипилимумаб по сравнению с химиотерапией (HR, 0,58; CI 97,5%, 0,41-0,81; Р=0,0002) с показателем PFS в течение 1 года у 43% пациентов по сравнению с 13% пациентов, получавших химиотерапию, и медиана PFS составила 7,2 месяца (95% CI, 5,5-13,2) и 5,5 месяцев (95% CI, 4,4-5,8) соответственно. Фиг. 34А. В предварительно определенном многофакторном анализе PFS у пациентов с ТМВ >10 мутаций/Mb эффект лечения комбинацией ниволумаб плюс ипилимумаб против химиотерапии корректировали с учетом исходного уровня экспрессии PD-L1 (>1%, <1%), пола, гистологии опухоли (плоскоклеточный, неплоскоклеточный) и показатель ECOG PS (0, >1) соответствовал первичному анализу PFS (HR, 0,57; 95% CI, 0,40-0,80, многофакторная модель Кокса Р = 0,0002). У пациентов с ТМВ <10 мутаций/Mb не наблюдалось улучшения показателя PFS при лечении комбинацией ниволумаб плюс ипилимумаб по сравнению с химиотерапией (HR 1,07; 95% CI от 0,84 до 1,35); медиана PFS составила 3,2 месяца (95% CI, от 2,7 до 4,3) при лечении комбинацией ниволумаб плюс ипилимумаб и 5,5 месяцев (95% CI, от 4,3 до 5,6) при проведении химиотерапии. См. фиг. 35.
Показатель частоты объективного ответа составил 45,3% при лечении комбинацией ниволумаб плюс ипилимумаб и 26,9% при проведении химиотерапии (табл. 43) Eisenhauer, E.A., et al. Eur J Cancer, 45:228-47 (2009). Процент пациентов, отвечающих на лечение, с теми пациентами, у которых все еще наблюдался ответ через 1 год, составил 68% для комбинации ниволумаб плюс ипилимумаб и 25% для химиотерапии (фиг. 34В).
- 81 046134
Таблица 43. Ответ опухоли у пациентов с ТМВ >10 мутаций/Mb
Переменная | Ниволумаб плюс ипилимумаб (и = 139) | Химиотерапия (и = 160) |
Объективный ответ| | ||
Кол-во пациентов | 63 | 43 |
% пациентов (95% CI) | 45.3 (36.9-54.0) | 26.9 (20.2-34.4) |
Различие (95% CI) | 18.4 (7.6-28.8) | |
Наилучший общий ответ — кол-во | ||
(%) | ||
Полный ответ | 5 (3.6) | 1 (0.6) |
Частичный ответ | 58 (41.7) | 42 (26.3) |
Стабильное заболевание | 37 (26.6) | 88 (55.0) |
Прогрессирование заболевания | 22(15.8) | 19(11.9) |
Не может быть определено | 17(12.2) | 10(6.3) |
Время до объективного ответа — | ||
мес.{§ | ||
Медиана | 2.7 | 1.5 |
Диапазон | 1.2-9.5 | 1.2-6.9 |
Продолжительность объективного | ||
ответа — месДЦ | ||
Медиана | NR | 5.4 |
Диапазон | 2.1-20.5+ | 2.6-18.1+ |
Частота ответа через 1 год, % | ||
Расчетаня | 68 | 25 |
95% доверительный интервал | 54-78 | 12-40 |
Данные основаны на базе данных, блокированной 24 января 2018 г.
f Объективный ответ оценивали в соответствии с Критериями оценки ответа в солидных опухолях, версия 1.1,27, путем слепого независимого центрального обзора. 95% доверительный интервал (CI) основан на методе Клоппера-Пирсона. Невзвешенную разницу в показателях объективных ответов между лечебными группами определяли методом Ньюкомба.
$ Анализ проводили с использованием данных от всех пациентов, которые имели ответ (63 пациента в группе ниволумаба и 43 в группе химиотерапии).
§ Время до ответа было определено как время от рандомизации до даты первого документированного полного или частичного ответа.
Результаты рассчитывали с использованием метода Каплана-Мейера. Продолжительность ответа определяли как время между датой первого ответа и датой первого зарегистрированного события прогрессирования, смерти или последней оценки опухоли, которая была оценена перед последующей терапией (дата цензуры данных).
NR обозначает не достигнутый.
Выбранные подгруппы у пациентов с высокой ТМВ (> 10 мутаций/Mb) Анализ подгрупп по статусу PD-L1 показал, что показатель PFS улучшился при лечении комбинацией ниволумаб плюс ипилимумаб по сравнению с химиотерапией у пациентов с >1%-ной экспрессией PD-L1 и у пациентов с <1%-ной экспрессией PD-L1.
- 82 046134
Фиг. 36А и 36В. Улучшение показателя PFS при лечении комбинацией ниволумаб плюс ипилимумаб по сравнению с химиотерапией наблюдалось у пациентов с как плоскоклеточной, так и не плоскоклеточной гистологией опухоли. Фиг. 36С и 36D. В большинстве других подгрупп пациентов с ТМВ >10 мутаций/Mb показатель PFS улучшился при лечении комбинацией ниволумаб плюс ипилимумаб по сравнению с химиотерапией. Фиг. 36Е.
Монотерапия ниволумабом
Вторичной конечной точкой исследования являлась эффективность ниволумаба (n = 79) по сравнению с химиотерапией (n = 71) среди пациентов с ТМВ >13 мутаций/Mb и >1% экспрессией PD-L1 (пациенты с экспрессией <1% PD-L1 не подходили для лечения ниволумабом); в этой группе пациентов не наблюдалось улучшения показателя PFS при лечении ниволумабом (FIR, 0,95; 97,5% CI, 0,61, 1,48; Р = 0,7776). Медиана PFS составила 4,2 месяца (95% CI, 2,7-8,3) при лечении ниволумабом и 5,6 месяцев (95% CI, 4,5-7,0) при проведении химиотерапии. Фиг. 37.
Среди пациентов с ТМВ >10 мутаций/Mb и >1% экспрессией PD-L1 медиана PFS составила 7,1 месяц (95% CI, 5,5-13,5) при лечении комбинацией ниволумаб плюс ипилимумаб по сравнению с 4,2 месяцами (95% CI, 2,6-8,3) при монотерапии ниволумабом (HR, 0,75; 95% CI, от 0,53 до 1,07). Фиг. 38.
Результаты данного исследования демонстрируют, что у пациентов с распространенным NSCLC и ТМВ >10 мутаций/Mb, лечение первой линии с помощью комбинации ниволумаб плюс ипилимумаб ассоциируется с улучшенным показателем PFS по сравнению с химиотерапией. Положительный эффект комбинированной иммунотерапии был длительным: 43% пациентов не имели прогрессирования заболевания в течение 1 года (против 13% при химиотерапии), и 68% пациентов, имеющих ответ на лечение, имели продолжающиеся ответы через 1 год (против 25% при химиотерапии). Положительный эффект комбинации ниволумаб плюс ипилимумаб наблюдался у пациентов с >1% и <1% экспрессией PD-L1, плоскоклеточной и неплоскоклеточной гистологией, и согласовывался по большинству других подгрупп. Несмотря на то, что у всех рандомизированных пациентов улучшенный показатель PFS наблюдался при лечении комбинацией ниволумаб плюс ипилимумаб по сравнению с химиотерапией, ТМВ >10 мутаций/Mb являлся эффективным биомаркером. Положительный эффект комбинации ниволумаб плюс ипилимумаб был особенно увеличен у пациентов с высокой ТМВ, в то время как никакого эффекта по сравнению с химиотерапией не наблюдалось у пациентов с низкой ТМВ (<10 мутаций/Mb). Кроме того, комбинация ниволумаб плюс ипилимумаб имела улучшенную эффективность по сравнению с монотерапией ниволумабом у пациентов с ТМВ >10 мутаций/Mb, что подчеркивает особую важность двойной блокады иммунной контрольной точки при NSCLC с ТМВ >10 мутаций/Mb. Исследование продолжают на со-первичную конечную точку OS у пациентов, отобранных по PD-L1.
Данное исследование показывает, что ТМВ и экспрессия PD-L1 представляли собой независимые биомаркеры. Среди пациентов с высокой ТМВ положительный эффект комбинации ниволумаб плюс ипилимумаб по сравнению с химиотерапией был сходным у пациентов с >1% и <1% экспрессией PD-L1 в опухоли. Таким образом, комбинация ниволумаб плюс ипилимумаб представляет собой новую эффективную схему лечения для пациентов с ТМВ >10 мутаций/ Mb независимо от экспрессии PD-L1.
Безопасность комбинации ниволумаб плюс ипилимумаб согласовывалась с ранее сообщенными данными в первой линии NSCLC. В предыдущем исследовании различные режимы дозирования комбинации ниволумаб плюс ипилимумаб оценивали в 8 когортах, и было обнаружено, что режим, включающий ниволумаб 3 мг/кг каждые 2 недели плюс ипилимумаб 1 мг/кг каждые 6 недель, хорошо переносится и является эффективным. Hellmann, M.D., et al. Lancet Oncol, 18:31-41 (2017). Эти результаты были подтверждены в нашем большом международном исследовании, при этом не наблюдалось никаких новых сигналов безопасности при применении комбинации. Показатели связанных с лечением выбранных неблагоприятных событий и связанных с лечением прекращений участия в исследовании, были лишь незначительно выше по сравнению с монотерапией ниволумабом, которая также хорошо переносилась, с низкими показателями выбранных неблагоприятных событий.
Хотя частота связанных с лечением неблагоприятных событий, приводящих к прекращению лечения, была выше при применении комбинации ниволумаб плюс ипилимумаб, чем при химиотерапии, это может быть отчасти связано с более длительной продолжительностью лечения и более длительной PFS при применении комбинации ниволумаб плюс ипилимумаб.
Остаются важные вопросы относительно роли комбинаций иммунотерапия/иммунотерапия в сравнении с комбинациями иммунотерапия/химиотерапия, оптимальной последовательности терапий, способности ТМВ идентифицировать пациентов, которые могут получать благоприятный эффект от комбинаций иммунотерапия/химиотерапия, и возможности определения оптимального порогового значения ТМВ для монотерапии PD-1/L1. Учитывая, что результаты нашего исследования подтверждают клиническую пользу ТМВ в качестве важного и независимого биомаркера, необходимы согласованные многодисциплинарные усилия для обеспечения доступности достаточного количества опухолевой ткани для тестирования и приемлемого времени на обработку. Показатель 58% пациентов, имеющих подтвержденные результаты ТМВ, о которых сообщалось в данном исследовании, обусловлен, главным образом, ограниченной доступностью образцов опухолей в достаточном количестве или достаточного качества, что
-
Claims (4)
- является результатом ограниченной ткани, запрашиваемой для анализа биомаркеров в рамках исследования. В клинической практике, когда известно заранее о намерении провести тест на ТМВ и можно собрать и предоставить образцы опухоли в достаточном количестве и достаточного качества, можно ожидать успешное определение ТМВ для 80-95% пациентов, проходящих тестирование.24 Исследование CheckMate 817 (NCT02869789), которое будет перспективно оценивать осуществимость тестирования ТМВ для комбинации ниволумаб плюс ипилимумаб в первой линии у пациентов с распространенным NSCLC и ТМВ >10 мутаций/Mb, может помочь выявить пробелы и возможности в образовании для оптимизации целесообразности проведения тестирования на ТМВ. Кроме того, ТМВ является надежным и воспроизводимым биомаркером, который одновременно обеспечивает обширное геномное профилирование посредством секвенирования следующего поколения множества потенциально терапевтически активных генов рака. Таким образом, тестирование на ТМВ повышает эффективность уже обычной технологии для обеспечения широко применимой, клинически важной информации в рамках одного теста для управления NSCLC в первой линии.Лечение после прогрессирования и последующее наблюдение за общей выживаемостьюПродолжение лечения с применением ниволумаба или комбинации ниволумаб плюс ипилимумаб после прогрессирования разрешалось, если пациент имел клиническую пользу по оценкам исследователя, и продолжал хорошо переносить лечение. Пациентов наблюдали в отношении общей выживаемости каждые 3 месяца посредством личного контакта или по телефону после прекращения лечения исследуемым лекарственным средством.Настоящая заявка испрашивает преимущество предварительной заявки США 62/479817, поданной 31 марта 2017 г., и 62/582146, поданной 6 ноября 2017 г., которые полностью включены в настоящий документ путем ссылки.ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Применение ниволумаба для лечения субъекта, пораженного опухолью, причем уровень экспрессии PD-L1 в опухоли составляет 50% или больше, и при этом опухоль идентифицирована как имеющая статус мутационной нагрузки опухоли (ТМВ) в по меньшей мере 243 генетических изменений, как измерено анализом геномного профилирования, включающим ABL1, BRAF, CHEK1, FANCC, GATA3, JAK2, MITF, PDCD1LG2 (PD-L2), RBM10, STAT4, ABL2, BRCA1, CHEK2, FANCD2, GATA4, JAK3, MLH1, PDGFRA, RET, STK11, ACVR1B, BRCA2, CIC, FANCE, GATA6, JUN, MPL, PDGFRB, RICTOR, SUFU, AKT1, BRD4, CREBBP, FANCF, GID4 (C17orf 39), KAT6A (MYST 3), MRE11A, PDK1, RNF43, SYK, AKT2, BRIP1, CRKL, FANCG, GL1I, KDM5A, MSH2, PIK3C2B, ROS1, TAF1, AKT3, BTG1, CRLF2, FANCL, GNA11, KDM5C, MSH6, PIK3CA, RPTOR, TBX3, ALK, BTK, CSF1R, FAS, GNA13, KDM6A, MTOR, PIK3CB, RUNX1, TERC, AMER1 (FAM123B), C11orf 30 (EMSY), CTCF, FAT1, GNAQ, KDR, MUTYH, PIK3CG, RUNX1T1, TERT(Promoter only), APC, CARD11, CTNNA1, FBXW7, GNAS, KEAP1, MYC, PIK3R1, SDHA, TET2, AR, CBFB, CTNN, Bl, FGF10, GPR124, KEL, MYCL (MYC LI), PIK3R2, SDHB, TGFBR2, ARAF, CBL, CUL3, FGF14, GRIN2A, KIT, MYCN, PLCG2, SDHC, TNFAIP3, ARFRP1, CCND1, CYLD, FGF19, GRM3, KLHL6, MYD88, PMS2, SDHD, TNFRSF14, ARID1A, CCND2, DAXX, FGF23, GSK3B, KMT2A (MLL), NF1, POLD1, SETD2, TOPI, ARID IB, CCND3, DDR2, FGF3, H3F3A, KMT2C (MLL3), NF2, POLE, SF3B1, TOP2A, ARID2, CCNE1, DICER1, FGF4, HGF, KMT2D (MLL2), NFE2L2, PPP2R1A, SLIT2, TP53, ASXL1, CD274 (PD-L1), DNMT3A, FGF6, HNF1A, KRAS, NFKBIA, PRDM1, SMAD2, TSC1, ATM, CD79A, DOT1L, FGFR1, HRAS, LMO1, NKX2-1, PREX2, SMAD3, TSC2, ATR, CD79B, EGFR, FGFR2, HSD3B1, LRP1B, NOTCH1, PRKAR1A, SMAD4, TSHR, ATRX, CDC73, EP300, FGFR3, HSP90AA1, LYN, NOTCH2, PRKCI, SMARCA4, U2AF1, AURKA, CDH1, EPHA3, FGFR4, IDH1, LZTR1, NOTCH3, PRKDC, SMARCB1, VEGFA, AURKB, CDK12, EPHA5, FH, IDH2, MAGI2, NPM1, PRSS8, SMO, VHL, AXIN1, CDK4, EPHA7, FLCN, IGF1R, MAP2K1 (MEK1), NRAS, PTCH1, SNCAIP, WISP3, AXL, CDK6, EPHB1, FLT1, IGF2, MAP2K2 (MEK2), NSD1, PTEN, SOCS1, WT1, BAP1, CDK8, ERBB2, FLT3, IKBKE, MAP2K4, NTRK1, PTPN11, SOX10, XPO1, BARD1, CDKN1A, ERBB3, FLT4, IKZF1, MAP3K1, NTRK2, QKI, SOX2, ZBTB2, BCL2, CDKN1B, ERBB4, FOXL2, IL7R, MCL1, NTRK3, RAC1, SOX9, ZNF217, BCL2L1, CDKN2A, ERG, FOXP1, INHBA, MDM2, NUP93, RAD50, SPEN, ZNF703, BCL2L2, CDKN2B, ERRF11, FRS2, INPP4B, MDM4, PAK3, RAD51, SPOP, BCL6, CDKN2C, ESR1, FUBP1, IRF2, MED12, PALB2, RAF1, SPTA1, BCOR, СЕВРА, EZH2, GABRA6, IRF4, MEF2B, PARK2, RANBP2, SRC, BCORL1, CHD2, FAM46C, GATA1, IRS2, MEN1, PAX5, RARA, STAG2, BLM, CHD4, FANCA, GATA2, JAK1, MET, PBRM1, RB1, STAT3.
- 2. Применение по п.1, отличающееся тем, что статус ТМВ субъекта измеряют до лечения.
- 3. Применение по п.1 или 2, отличающееся тем, что статус ТМВ субъекта определяют путем секвенирования нуклеиновых кислот в опухоли и идентификации геномного изменения в секвенированных нуклеиновых кислотах.
- 4. Применение по п.3, отличающееся тем, что опухоль имеет одно или более геномных изменений, представляющих собой:(a) соматическую мутацию;-
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62/479,817 | 2017-03-31 | ||
US62/582,146 | 2017-11-06 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA046134B1 true EA046134B1 (ru) | 2024-02-09 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20230295737A1 (en) | Methods of treating tumor | |
US11919957B2 (en) | Methods of treating tumor | |
US20240190963A1 (en) | Methods of treating tumor | |
US20230279114A1 (en) | Methods of treating a tumor using an anti-pd-1 antibody | |
US20210380693A1 (en) | Methods of treating tumor | |
US20220195046A1 (en) | Methods of treating tumor | |
WO2021092221A1 (en) | Methods of identifying a subject with a tumor suitable for a checkpoint inhibitor therapy | |
EA046134B1 (ru) | Способы лечения опухоли | |
WO2023196987A1 (en) | Methods of treating tumor |