KR20210146349A - 종양을 치료하는 방법 - Google Patents

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자카리 에스. 보이드
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Abstract

본 개시내용은 종양을 앓는 대상체에게 치료 유효량의 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분 또는 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 부분을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 대상체는 높은 염증 유전자 시그너쳐 점수 및 높은 종양 돌연변이 부담 (TMB) 상태를 갖는 종양을 갖는 것으로 확인되는 것인, 종양을 앓는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 높은 염증 유전자 시그너쳐 점수는 대상체로부터 수득된 종양 샘플에서 염증 유전자들의 패널의 발현을 측정함으로써 결정되며, 여기서 염증 유전자 패널은 CD274 (PD-L1), CD8A, LAG3 및 STAT1을 포함한다.

Description

종양을 치료하는 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 PCT 출원은 2019년 3월 28일에 출원된 미국 가출원 번호 62/825,549를 우선권 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 개시내용의 분야
본 개시내용은 면역요법을 사용하여 종양을 앓는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
인간 암은 수많은 유전적 및 후성적 변경을 보유하여, 면역계에 의해 잠재적으로 인식가능한 신생항원을 생성한다 (Sjoblom et al., Science (2006) 314(5797):268-274). T 및 B 림프구로 구성된 적응 면역계는 다양한 종양 항원에 반응하는 광범위한 능력 및 정교한 특이성을 갖는 강력한 항암 잠재력을 갖는다. 추가로, 면역계는 상당한 가소성 및 기억 성분을 나타낸다. 적응 면역계의 모든 이들 속성의 성공적인 활용은 면역요법을 모든 암 치료 양식 중 고유한 것으로 만들 것이다.
최근까지, 암 면역요법은 활성화된 이펙터 세포의 입양-전달, 관련 항원에 대한 면역화 또는 비-특이적 면역-자극제, 예컨대 시토카인의 제공에 의해 항종양 면역 반응을 증진시키는 접근법에 상당한 노력을 집중하였다. 그러나, 지난 10년간, 특이적 면역 체크포인트 경로 억제제를 개발하기 위한 집중적인 노력은 프로그램화된 사멸-1 (PD-1) 수용체에 특이적으로 결합하고 억제 PD-1/PD-1 리간드 경로를 차단하는 항체, 예컨대 니볼루맙 및 펨브롤리주맙 (이전에 람브롤리주맙; [USAN Council Statement, 2013])의 개발을 포함한, 암을 치료하기 위한 새로운 면역요법 접근법을 제공하기 시작하였다 (Topalian et al., 2012a, b; Topalian et al., 2014; Hamid et al., 2013; Hamid and Carvajal, 2013; McDermott and Atkins, 2013).
PD-1은 활성화된 T 및 B 세포에 의해 발현되는 주요 면역 체크포인트 수용체이고, 면역억제를 매개한다. PD-1은 CD28, CTLA-4, ICOS, PD-1 및 BTLA를 포함하는 CD28 패밀리의 수용체의 구성원이다. PD-1에 대한 2종의 세포 표면 당단백질 리간드인 프로그램화된 사멸 리간드-1 (PD-L1) 및 프로그램화된 사멸 리간드-2 (PD-L2)가 확인되었으며, 이는 항원-제시 세포뿐만 아니라 많은 인간 암에서 발현되고, PD-1에의 결합시 T 세포 활성화 및 시토카인 분비를 하향조절하는 것으로 제시되었다. PD-1/PD-L1 상호작용의 억제는 전임상 모델에서 강력한 항종양 활성을 매개하고 (미국 특허 번호 8,008,449 및 7,943,743), 암을 치료하기 위한 PD-1/PD-L1 상호작용의 항체 억제제의 사용은 임상 시험에 진입하였다 (Brahmer et al., 2010; Topalian et al., 2012a; Topalian et al., 2014; Hamid et al., 2013; Brahmer et al., 2012; Flies et al., 2011; Pardoll, 2012; Hamid and Carvajal, 2013).
니볼루맙 (이전에 5C4, BMS-936558, MDX-1106 또는 ONO-4538로 지정됨)은 PD-1 리간드 (PD-L1 및 PD-L2)와의 상호작용을 선택적으로 방지함으로써, 항종양 T-세포 기능의 하향-조절을 차단하는 완전 인간 IgG4 (S228P) PD-1 면역 체크포인트 억제제 항체이다 (미국 특허 번호 8,008,449; Wang et al., 2014). 니볼루맙은 신세포 암종 (신장 선암종 또는 부신종), 흑색종 및 비소세포 폐암 (NSCLC)을 포함한 다양한 진행성 고형 종양에서 활성을 나타냈다 (Topalian et al., 2012a; Topalian et al., 2014; Drake et al., 2013; WO 2013/173223).
면역계 및 면역-요법에 대한 반응은 복잡하다. 추가적으로, 항암제는 고유한 환자 특징에 기초하여 그의 유효성이 다양할 수 있다. 따라서, 특정한 항암제에 반응할 가능성이 더 큰 환자를 확인하고, 따라서 암으로 진단된 환자에 대한 임상 결과를 개선시키는 표적화된 치료 전략이 필요하다.
본 개시내용의 특정 측면은 (i) (a) 높은 염증 시그너쳐 점수 및 (b) 조사된 유전자의 메가염기당 적어도 약 10개의 돌연변이의 종양 돌연변이 부담 (TMB) 상태를 나타내는 대상체를 확인하는 단계; 및 (ii) 대상체에게 항-PD-1 항체를 투여하는 단계를 포함하며; 여기서 염증 시그너쳐 점수는 종양을 앓는 인간 대상체로부터 수득된 종양 샘플에서 염증 유전자들의 패널 ("염증 유전자 패널")의 발현을 측정함으로써 결정되고; 여기서 염증 유전자 패널은 CD274 (PD-L1), CD8A, LAG3 및 STAT1을 포함하는 것인, 종양을 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 개시내용의 특정 측면은 종양을 앓는 인간 대상체에게 항-PD-1 항체를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 대상체는 투여 전에 (i) 높은 염증 시그너쳐 점수 및 (ii) 조사된 유전자의 메가염기당 적어도 약 10개의 돌연변이의 종양 돌연변이 부담 (TMB) 상태를 나타내는 것으로 확인되고; 여기서 염증 시그너쳐 점수는 대상체로부터 수득된 종양 샘플에서 염증 유전자들의 패널 ("염증 유전자 패널")의 발현을 측정함으로써 결정되고; 여기서 염증 유전자 패널은 CD274 (PD-L1), CD8A, LAG3 및 STAT1을 포함하는 것인, 종양을 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 방법은 투여 전에 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플의 TMB 상태를 측정하는 것을 추가로 포함한다.
본 개시내용의 특정 측면은 (i) (a) 종양을 앓는 인간 대상체로부터 수득된 종양 샘플의 염증 시그너쳐 점수 및 (b) 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플의 TMB 상태를 측정하는 단계 및 (ii) 대상체가 높은 염증 시그너쳐 점수 및 조사된 게놈의 메가염기당 적어도 약 10개의 돌연변이를 포함하는 TMB 상태를 나타내는 경우에 대상체에게 항-PD-1 항체를 투여하는 단계를 포함하며; 여기서 염증 시그너쳐 점수는 대상체로부터 수득된 종양 샘플에서 염증 유전자들의 패널 ("염증 유전자 패널")의 발현을 측정함으로써 결정되고; 여기서 염증 유전자 패널은 CD274 (PD-L1), CD8A, LAG3 및 STAT1을 포함하는 것인, 항-PD-1 항체 치료에 적합한 종양을 앓는 인간 대상체를 확인하는 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 염증 유전자 패널은 약 20종 미만, 약 18종 미만, 약 15종 미만, 약 13종 미만, 약 10종 미만, 약 9종 미만, 약 8종 미만, 약 7종 미만, 약 6종 미만 또는 약 5종 미만의 염증 유전자로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 염증 유전자 패널은 (i) CD274 (PD-L1), CD8A, LAG3 및 STAT1, 및 (ii) 1종의 추가의 염증 유전자, 2종의 추가의 염증 유전자, 3종의 추가의 염증 유전자, 4종의 추가의 염증 유전자, 5종의 추가의 염증 유전자, 6종의 추가의 염증 유전자, 7종의 추가의 염증 유전자, 8종의 추가의 염증 유전자, 9종의 추가의 염증 유전자, 10종의 추가의 염증 유전자, 11종의 추가의 염증 유전자, 12종의 추가의 염증 유전자, 13종의 추가의 염증 유전자, 14종의 추가의 염증 유전자 또는 15종의 추가의 염증 유전자로 본질적으로 이루어진다.
일부 실시양태에서, 추가의 염증 유전자는 CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCR5, CD27, CD274, CD276, CMKLR1, CXCL10, CXCL11, CXCL9, CXCR6, GZMA, GZMK, HLA-DMA, HLA-DMB, HLA-DOA, HLA-DOB, HLA-DQA1, HLA-DRA, HLA-DRB1, HLA-E, ICOS, IDO1, IFNG, IRF1, NKG7, PDCD1LG2, PRF1, PSMB10, TIGIT 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 염증 유전자 패널은 CD274 (PD-L1), CD8A, LAG3 및 STAT1로 본질적으로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 염증 유전자 패널은 CD274 (PD-L1), CD8A, LAG3 및 STAT1로 이루어진다.
일부 실시양태에서, 높은 염증 시그너쳐 점수는 평균 염증 시그너쳐 점수보다 더 큰 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 하고, 여기서 평균 염증 시그너쳐 점수는 종양을 앓는 대상체 집단으로부터 수득된 종양 샘플에서 염증 유전자들의 패널의 발현을 평균냄으로써 결정된다.
일부 실시양태에서, 평균 염증 시그너쳐 점수는 대상체 집단으로부터 수득된 종양 샘플에서 염증 유전자들의 패널의 발현을 평균냄으로써 결정된다.
일부 실시양태에서, 높은 염증 시그너쳐 점수는 평균 염증 시그너쳐 점수보다 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 100%, 적어도 약 125%, 적어도 약 150%, 적어도 약 175%, 적어도 약 200%, 적어도 약 225%, 적어도 약 250%, 적어도 약 275% 또는 적어도 약 300% 더 높은 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 높은 염증 시그너쳐 점수는 평균 염증 시그너쳐 점수보다 적어도 약 50% 더 높은 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 높은 염증 시그너쳐 점수는 평균 염증 시그너쳐 점수보다 적어도 약 75% 더 높은 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 종양 샘플은 종양 조직 생검이다. 일부 실시양태에서, 종양 샘플은 포르말린-고정 파라핀-포매 종양 조직 또는 신선-동결 종양 조직이다. 일부 실시양태에서, 염증 유전자 패널 내의 염증 유전자의 발현은 염증 유전자 mRNA의 존재, 염증 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 존재 또는 둘 다를 검출함으로써 결정된다. 일부 실시양태에서, 염증 유전자 mRNA의 존재는 리버스 트랜스크립타제 PCR을 사용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, 염증 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 존재는 IHC 검정을 사용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, IHC 검정은 자동화 IHC 검정이다.
일부 실시양태에서, TMB 상태는 종양에서의 핵산을 서열분석하고 서열분석된 핵산에서의 게놈 변경을 확인함으로써 결정된다. 일부 실시양태에서, 게놈 변경은 1개 이상의 체세포 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 게놈 변경은 1개 이상의 비동의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 게놈 변경은 1개 이상의 미스센스 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 게놈 변경은 염기 쌍 치환, 염기 쌍 삽입, 염기 쌍 결실, 카피수 변경 (CNA), 유전자 재배열 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 변경을 포함한다.
일부 실시양태에서, 종양의 TMB 상태는 파운데이션원(FOUNDATIONONE)® CDX™ 검정에 의해 측정시, 조사된 게놈의 메가염기당 적어도 10개의 돌연변이, 적어도 약 11개의 돌연변이, 적어도 약 12개의 돌연변이, 적어도 약 13개의 돌연변이, 적어도 약 14개의 돌연변이, 적어도 약 15개의 돌연변이, 적어도 약 16개의 돌연변이, 적어도 약 17개의 돌연변이, 적어도 약 18개의 돌연변이, 적어도 약 19개의 돌연변이, 적어도 약 20개의 돌연변이, 적어도 약 21개의 돌연변이, 적어도 약 22개의 돌연변이, 적어도 약 23개의 돌연변이, 적어도 약 24개의 돌연변이, 적어도 약 25개의 돌연변이, 적어도 약 26개의 돌연변이, 적어도 약 27개의 돌연변이, 적어도 약 28개의 돌연변이, 적어도 약 29개의 돌연변이 또는 적어도 약 30개의 돌연변이를 포함한다.
일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 종양 조직 생검이다. 일부 실시양태에서, 종양 조직은 포르말린-고정 파라핀-포매 종양 조직 또는 신선-동결 종양 조직이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 액체 생검이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 혈액, 혈청, 혈장, 엑소RNA, 순환 종양 세포, ctDNA 및 cfDNA 중 1종 이상을 포함한다.
일부 실시양태에서, TMB 상태는 게놈 서열분석에 의해 결정된다. 일부 실시양태에서, TMB 상태는 엑솜 서열분석에 의해 결정된다. 일부 실시양태에서, TMB 상태는 게놈 프로파일링에 의해 결정된다.
일부 실시양태에서, 게놈 프로파일은 적어도 약 20종의 유전자, 적어도 약 30종의 유전자, 적어도 약 40종의 유전자, 적어도 약 50종의 유전자, 적어도 약 60종의 유전자, 적어도 약 70종의 유전자, 적어도 약 80종의 유전자, 적어도 약 90종의 유전자, 적어도 약 100종의 유전자, 적어도 약 110종의 유전자, 적어도 약 120종의 유전자, 적어도 약 130종의 유전자, 적어도 약 140종의 유전자, 적어도 약 150종의 유전자, 적어도 약 160종의 유전자, 적어도 약 170종의 유전자, 적어도 약 180종의 유전자, 적어도 약 190종의 유전자, 적어도 약 200종의 유전자, 적어도 약 210종의 유전자, 적어도 약 220종의 유전자, 적어도 약 230종의 유전자, 적어도 약 240종의 유전자, 적어도 약 250종의 유전자, 적어도 약 260종의 유전자, 적어도 약 270종의 유전자, 적어도 약 280종의 유전자, 적어도 약 290종의 유전자, 적어도 약 300종의 유전자, 적어도 약 305종의 유전자, 적어도 약 310종의 유전자, 적어도 약 315종의 유전자, 적어도 약 320종의 유전자, 적어도 약 325종의 유전자, 적어도 약 330종의 유전자, 적어도 약 335종의 유전자, 적어도 약 340종의 유전자, 적어도 약 345종의 유전자, 적어도 약 350종의 유전자, 적어도 약 355종의 유전자, 적어도 약 360종의 유전자, 적어도 약 365종의 유전자, 적어도 약 370종의 유전자, 적어도 약 375종의 유전자, 적어도 약 380종의 유전자, 적어도 약 385종의 유전자, 적어도 약 390종의 유전자, 적어도 약 395종의 유전자 또는 적어도 약 400종의 유전자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 게놈 프로파일은 적어도 약 265종의 유전자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 게놈 프로파일은 적어도 약 315종의 유전자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 게놈 프로파일은 적어도 약 354종의 유전자를 포함한다.
일부 실시양태에서, 게놈 프로파일은 ABL1, BRAF, CHEK1, FANCC, GATA3, JAK2, MITF, PDCD1LG2 (PD-L2), RBM10, STAT4, ABL2, BRCA1, CHEK2, FANCD2, GATA4, JAK3, MLH1, PDGFRA, RET, STK11, ACVR1B, BRCA2, CIC, FANCE, GATA6, JUN, MPL, PDGFRB, RICTOR, SUFU, AKT1, BRD4, CREBBP, FANCF, GID4 (C17orf 39), KAT6A (MYST 3), MRE 11A, PDK1, RNF43, SYK, AKT2, BRIP1, CRKL, FANCG, GLl1, KDM5A, MSH2, PIK3C2B, ROS1, TAF1, AKT3, BTG1, CRLF2, FANCL, GNA11, KDM5C, MSH6, PIK3CA, RPTOR, TBX3, ALK, BTK, CSF1R, FAS, GNA13, KDM6A, MTOR, PIK3CB, RUNX1, TERC, AMER1 (FAM123B), C11orf 30 (EMSY), CTCF, FAT1, GNAQ, KDR, MUTYH, PIK3CG, RUNX1T1, TERT (프로모터만), APC, CARD11, CTNNA1, FBXW7, GNAS, KEAP1, MYC, PIK3R1, SDHA, TET2, AR, CBFB, CTNN B1, FGF10, GPR124, KEL, MYCL (MYC L1), PIK3R2, SDHB, TGFBR2, ARAF, CBL, CUL3, FGF14, GRIN2A, KIT, MYCN, PLCG2, SDHC, TNFAIP3, ARFRP1, CCND1, CYLD, FGF19, GRM3, KLHL6, MYD88, PMS2, SDHD, TNFRSF14, ARID1A, CCND2, DAXX, FGF23, GSK3B, KMT2A (MLL), NF1, POLD1, SETD2, TOP1, ARID1B, CCND3, DDR2, FGF3, H3F3A, KMT2C (MLL3), NF2, POLE, SF3B1, TOP2A, ARID2, CCNE1, DICER1, FGF4, HGF, KMT2D (MLL2), NFE2L2, PPP2R1A, SLIT2, TP53, ASXL1, CD274 (PD-L1), DNMT3A, FGF6, HNF1A, KRAS, NFKBIA, PRDM1, SMAD2, TSC1, ATM, CD79A, DOT1L, FGFR1, HRAS, LMO1, NKX2-1, PREX2, SMAD3, TSC2, ATR, CD79B, EGFR, FGFR2, HSD3B1, LRP1B, NOTCH1, PRKAR1A, SMAD4, TSHR, ATRX, CDC73, EP300, FGFR3, HSP90AA1, LYN, NOTCH2, PRKCI, SMARCA4, U2AF1, AURKA, CDH1, EPHA3, FGFR4, IDH1, LZTR1, NOTCH3, PRKDC, SMARCB1, VEGFA, AURKB, CDK12, EPHA5, FH, IDH2, MAGI2, NPM1, PRSS8, SMO, VHL, AXIN1, CDK4, EPHA7, FLCN, IGF1R, MAP2K1 (MEK1), NRAS, PTCH1, SNCAIP, WISP3, AXL, CDK6, EPHB1, FLT1, IGF2, MAP2K2 (MEK2), NSD1, PTEN, SOCS1, WT1, BAP1, CDK8, ERBB2, FLT3, IKBKE, MAP2K4, NTRK1, PTPN11, SOX10, XPO1, BARD1, CDKN1A, ERBB3, FLT4, IKZF1, MAP3K1, NTRK2, QKI, SOX2, ZBTB2, BCL2, CDKN1B, ERBB4, FOXL2, IL7R, MCL1, NTRK3, RAC1, SOX9, ZNF217, BCL2L1, CDKN2A, ERG, FOXP1, INHBA, MDM2, NUP93, RAD50, SPEN, ZNF703, BCL2L2, CDKN2B, ERRFl1, FRS2, INPP4B, MDM4, PAK3, RAD51, SPOP, BCL6, CDKN2C, ESR1, FUBP1, IRF2, MED12, PALB2, RAF1, SPTA1, BCOR, CEBPA, EZH2, GABRA6, IRF4, MEF2B, PARK2, RANBP2, SRC, BCORL1, CHD2, FAM46C, GATA1, IRS2, MEN1, PAX5, RARA, STAG2, BLM, CHD4, FANCA, GATA2, JAK1, MET, PBRM1, RB1, STAT3 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 유전자를 포함한다. 일부 실시양태에서, TMB 상태는 파운데이션원® CDX™ 검정에 의해 측정된다.
일부 실시양태에서, 방법은 ETV4, TMPRSS2, ETV5, BCR, ETV1, ETV6 및 MYB 중 1종 이상에서의 게놈 변경을 확인하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 종양은 높은 신생항원 부하를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 증가된 T-세포 레퍼토리를 갖는다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 인간 PD-1에의 결합에 대해 니볼루맙과 교차-경쟁한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙과 동일한 에피토프에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 키메라, 인간화 또는 인간 모노클로날 항체 또는 그의 부분이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 인간 IgG1 또는 IgG4 이소형의 중쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 적어도 약 0.1 mg/kg 내지 적어도 약 10.0 mg/kg 체중 범위의 용량으로 약 1, 2 또는 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 적어도 약 3 mg/kg 체중의 용량으로 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 균일 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 적어도 약 200, 적어도 약 220, 적어도 약 240, 적어도 약 260, 적어도 약 280, 적어도 약 300, 적어도 약 320, 적어도 약 340, 적어도 약 360, 적어도 약 380, 적어도 약 400, 적어도 약 420, 적어도 약 440, 적어도 약 460, 적어도 약 480, 적어도 약 500 또는 적어도 약 550 mg의 균일 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 약 240 mg의 균일 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 약 480 mg의 균일 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 균일 용량으로 1, 2, 3 또는 4주마다 약 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 약 240 mg의 균일 용량으로 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 약 480 mg의 균일 용량으로 약 4주마다 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 임상 이익이 관찰되는 한 또는 관리불가능한 독성 또는 질환 진행이 발생할 때까지 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 정맥내 투여를 위해 제제화된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 치료 용량 미만으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 방법은 세포독성 T-림프구-연관 단백질 4 (CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편 ("항-CTLA-4 항체")을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 인간 CTLA-4에의 결합에 대해 이필리무맙 또는 트레멜리무맙과 교차-경쟁한다. 일부 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙 또는 트레멜리무맙과 동일한 에피토프에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙이다. 일부 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 트레멜리무맙이다.
일부 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 0.1 mg/kg 내지 20.0 mg/kg 체중 범위의 용량으로 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 1 mg/kg 체중의 용량으로 6주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 1 mg/kg 체중의 용량으로 4주마다 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 균일 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 적어도 약 40 mg, 적어도 약 50 mg, 적어도 약 60 mg, 적어도 약 70 mg, 적어도 약 80 mg, 적어도 약 90 mg, 적어도 약 100 mg, 적어도 약 110 mg, 적어도 약 120 mg, 적어도 약 130 mg, 적어도 약 140 mg, 적어도 약 150 mg, 적어도 약 160 mg, 적어도 약 170 mg, 적어도 약 180 mg, 적어도 약 190 mg 또는 적어도 약 200 mg의 균일 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CLTA-4 항체는 균일 용량으로 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8주마다 약 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 종양은 간세포성암, 위식도암, 흑색종, 방광암, 폐암, 신장암, 두경부암, 결장암 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 암으로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, 종양은 간세포성암으로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, 종양은 위식도암으로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, 종양은 흑색종으로부터 유래된다.
일부 실시양태에서, 종양은 재발성이다. 일부 실시양태에서, 종양은 불응성이다. 일부 실시양태에서, 종양은 적어도 1종의 항암제의 투여를 포함하는 적어도 1종의 선행 요법 후에 불응성이다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 항암제는 표준 관리 요법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 항암제는 면역요법을 포함한다.
일부 실시양태에서, 종양은 국부 진행성이다. 일부 실시양태에서, 종양은 전이성이다.
일부 실시양태에서, 투여는 종양을 치료한다. 일부 실시양태에서, 투여는 종양의 크기를 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 종양의 크기는 투여 전의 종양 크기와 비교하여 적어도 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40% 또는 약 50% 감소된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 초기 투여 후에 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년 또는 적어도 약 5년의 무진행 생존을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 대상체는 투여 후에 안정 질환을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 투여 후에 부분 반응을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 투여 후에 완전 반응을 나타낸다.
본 개시내용의 특정 측면은 (a) 약 4 mg 내지 약 500 mg 범위의 투여량의 항-PD-1 항체; 및 (b) 본원에 개시된 임의의 방법에서 항-PD-1 항체를 사용하는 것에 대한 지침서를 포함하는, 종양을 앓는 대상체를 치료하기 위한 키트에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 키트는 항-CTLA-4 항체를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 항-PD-L1 항체를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 포괄적 게놈 프로파일링 검정을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 포괄적 게놈 프로파일링 검정은 파운데이션원® CDX™ 게놈 프로파일링 검정이다.
본 개시내용의 다른 특색 및 이점은 하기 상세한 설명 및 실시예로부터 분명할 것이며, 이는 제한적인 것으로 해석되어서는 안된다. 본 출원 전반에 걸쳐 인용된 과학 논문, 신문 보고, 진뱅크(GenBank) 등록물, 특허 및 특허 출원을 포함한 모든 인용된 참고문헌의 내용은 명백하게 본원에 참조로 포함된다.
도 1은 임상 시험 NCT01658878에서 진행성 간세포성 암종 (HCC)을 갖고 선행 소라페닙 (SOR) 치료를 받은 ("SOR-경험") 및 받지 않은 ("SOR-나이브") 환자에서의 NIVO의 효능의 탐색적 종점 바이오마커 평가를 위한 연구 설계의 개략적 표현이다.
도 2a 및 2b는 전체 집단 (도 2a) 및 SOR-경험 집단 (도 2b)의 모든 대상체에서의 표적 병변의 기준선으로부터의 최상의 감소 (%)를 예시하는 폭포형 플롯이며, 여기서 각각의 플롯에서의 대상체는 PD-L1 상태에 따라 표지된다. 도 2c 및 2d는 표시된 바와 같이 종양 세포 PD-L1 ≥ 1% 또는 < 1%를 갖는 환자의 전체 집단 (SOR-나이브 및 SOR-경험; 도 2c) 및 SOR-경험 집단 단독 (도 2d)에서의 환자의 전체 생존 (개월)의 그래프 표현이다. 각각의 PD-L1 군에 대한 위험이 있는 환자의 수는 x-축 아래에 표시된다.
도 3a-3d는 전체 집단 (SOR-나이브 및 SOR-경험)에 대한 최상의 전체 반응과 CD3 (도 3a), CD4 (도 3b), CD8 (도 3c) 및 FOXP3 (도 3d)으로부터 선택된 T-세포 마커를 발현하는 세포의 퍼센트 사이의 관계를 보여주는 플롯이다.
도 4a-4d는 CD3 (도 4a), CD4 (도 4b), CD8 (도 4c) 및 FOXP3 (도 4d)으로부터 선택된 T-세포 마커의 최저, 중간 또는 최고 수준의 발현에 기초하여 삼분위수로 계층화된 전체 집단 (SOR-나이브 및 SOR-경험)에 대한 전체 생존을 예시하는 그래프 표현이다. 각각의 계층화 군에 대한 위험이 있는 환자의 수는 x-축 아래에 표시된다.
도 5a-5b는 전체 집단 (SOR-나이브 및 SOR-경험)에 대한 최상의 전체 반응과 CD68 (도 5a) 및 CD163 (도 5b)으로부터 선택된 대식세포 마커를 발현하는 세포의 퍼센트 사이의 관계를 보여주는 플롯이다.
도 6a-6b는 CD68 (도 6a) 및 CD163 (도 6b)으로부터 선택된 T-세포 마커의 최저, 중간 또는 최고 수준의 발현에 기초하여 삼분위수로 계층화된 전체 집단 (SOR-나이브 및 SOR-경험)에 대한 전체 생존을 예시하는 그래프 표현이다. 각각의 계층화 군에 대한 위험이 있는 환자의 수는 x-축 아래에 표시된다.
도 7a는 최상의 전체 반응과 본원에 기재된 4-유전자 시그너쳐 점수 사이의 관계를 보여주는 플롯이다. 도 7b는 최저, 중간 또는 최고 4-유전자 염증 시그너쳐 점수의 발현에 기초하여 삼분위수로 계층화된 전체 집단 (SOR-나이브 및 SOR-경험)에 대한 전체 생존을 예시하는 그래프 표현이다. 각각의 계층화 군에 대한 위험이 있는 환자의 수는 x-축 아래에 표시된다.
도 8은 I/II상 임상 시험 NCT01928394에서 화학요법-불응성 위식도암을 갖는 환자에서의 이필리무맙의 존재 및 부재 하의 니볼루맙 치료의 효능의 탐색적 종점 바이오마커 평가를 위한 연구 설계를 보여주는 개략도이다.
도 9a-9b는 니볼루맙 3 mg/kg 단독요법, 또는 니볼루맙 1 mg/kg + 이필리무맙 3 mg/kg, 니볼루맙 3 mg/kg + 이필리무맙 1 mg/kg, 또는 니볼루맙 1 mg/kg + 이필리무맙 1 mg/kg으로 치료된 대상체에 대한, 본원에 정의된 바와 같은 최상의 전체 반응과 종양 PD-L1 발현 (도 9a) 및 PD-L1 복합 양성 점수 (CPS; 도 9b) 사이의 관계를 보여주는 플롯이다.
도 10a-10f는 표시된 바와 같이 ≥ 1% 또는 < 1% (도 10a), ≥ 5% 또는 < 5% (도 10b), ≥ 10% 또는 < 10% (도 10c)의 종양 PD-L1 발현에 의해 계층화되거나 또는 ≥ 1 또는 < 1 (도 10d), ≥ 5 또는 < 5 (도 10e), ≥ 10 또는 < 10 (도 10f)의 PD-L1 CPS에 의해 계층화된, 모든 치료 부문에서의 환자의 전체 생존의 그래프 표현이다. 각각의 PD-L1 군에 대한 위험이 있는 환자의 수는 x-축 아래에 표시된다.
도 11a-11d는 표시된 바와 같이 ≥ 1% 또는 < 1%의 종양 PD-L1 발현에 의해 계층화되거나 (도 11a) 또는 ≥ 1 또는 < 1 (도 11b), ≥ 5 또는 < 5 (도 11c), ≥ 10 또는 < 10 (도 11d)의 PD-L1 CPS에 의해 계층화된, 니볼루맙 1 mg/kg + 이필리무맙 3 mg/kg 치료 부문에서의 환자의 전체 생존의 그래프 표현이다. 각각의 PD-L1 군에 대한 위험이 있는 환자의 수는 x-축 아래에 표시된다.
도 12a-12d는 최상의 전체 반응과 CD8 T-세포 시그너쳐 (도 12a), PD-L1 전사체 (도 12b), 리바스(Ribas) 10-유전자 시그너쳐 (도 12c) 및 본원에 기재된 4-유전자 염증 시그너쳐 (도 12d) 사이의 관계를 보여주는 플롯이다.
도 13은 4-유전자 면역 시그너쳐 및 이익의 ROC 분석을 보여준다.
도 14는 NCT01721772 및 NCT01844505 시험에서 절제불가능한 III기 또는 IV기 흑색종을 갖는 환자에서의 니볼루맙 단독요법, 이필리무맙 단독요법 및 니볼루맙/이필리무맙 조합 요법의 효능의 탐색적 종점 바이오마커 평가를 위한 연구 설계의 개략도이다.
도 15a-15d는 NCT01721772 (도 15a-15b) 및 NCT01844505 (도 15c-15d)로부터의 치료 의도 (ITT) 집단에 대한 1차 발견인 무진행 생존 (PFS; 도 15a 및 15c) 및 전체 생존 (OS; 도 15b 및 15d)의 카플란-마이어 플롯이다.
도 16a-16c는 NCT01721772에서 니볼루맙 또는 다카르바진으로 치료되고 TMB에 대해 평가된 대상체 (도 16a); 또는 NCT01844505에서 니볼루맙 + 이필리무맙 조합 요법, 니볼루맙 단독요법 또는 이필리무맙 단독요법으로 치료되고 TMB에 대해 평가된 대상체 (도 16b) 또는 4-유전자 시그너쳐 점수에 대해 평가된 대상체 (도 16c)의 샘플 배치를 보여주는 막대 그래프이다. 각각의 군에 대한 총수는 각각의 막대 위에 표시된다.
도 17은 NCT01844505 시험에서 니볼루맙/이필리무맙 조합 요법, 니볼루맙 단독요법 또는 이필리무맙 단독요법이 투여된 대상체에서의 최상의 전체 반응과 본원에 기재된 4-유전자 염증 시그너쳐 점수 사이의 관계를 보여주는 플롯이다.
도 18a-18c는 니볼루맙/이필리무맙 조합 요법 (도 18a), 니볼루맙 단독요법 (도 18b) 또는 이필리무맙 단독요법 (도 18c)이 투여된 대상체의 무진행 생존을 예시하는 그래프 표현이며, 여기서 대상체는 높은 4-유전자 염증 시그너쳐 점수 ("고 ISS") 또는 낮은 4-유전자 염증 시그너쳐 점수 ("저 ISS")에 따라 계층화된다. 각각의 계층화 군에 대한 위험이 있는 환자의 수는 x-축 아래에 표시된다. 도 18d는 상응하는 위험 비를 보여준다.
도 19a-19c는 니볼루맙/이필리무맙 조합 요법 (도 19a), 니볼루맙 단독요법 (도 19b) 또는 이필리무맙 단독요법 (도 19c)이 투여된 대상체의 전체 생존 (OS)을 예시하는 그래프 표현이며, 여기서 대상체는 높은 4-유전자 염증 시그너쳐 점수 ("고 ISS") 또는 낮은 4-유전자 염증 시그너쳐 점수 ("저 ISS")를 갖는 것에 기초한다. 각각의 계층화 군에 대한 위험이 있는 환자의 수는 x-축 아래에 표시된다. 도 19d는 상응하는 위험 비를 보여준다.
도 20은 NCT01844505 시험에서 니볼루맙 단독요법 또는 다카르바진이 투여된 대상체에서의 최상의 전체 반응과 본원에 기재된 바와 같은 TMB 사이의 관계를 보여주는 플롯이다.
도 21a-21b는 니볼루맙 단독요법 (도 21a) 또는 다카르바진 (도 21b)이 투여된 대상체의 무진행 생존을 예시하는 그래프 표현이며, 여기서 대상체는 높은 TMB ("TMB 고") 또는 낮은 TMB ("TMB 저")에 따라 계층화된다. 각각의 계층화 군에 대한 위험이 있는 환자의 수는 x-축 아래에 표시된다. 도 21c는 상응하는 위험 비를 보여준다.
도 22a-22b는 니볼루맙 단독요법 (도 22a) 또는 다카르바진 (도 22b)이 투여된 대상체의 전체 생존을 예시하는 그래프 표현이며, 여기서 대상체는 높은 TMB ("TMB 고") 또는 낮은 TMB ("TMB 저")에 따라 계층화된다. 각각의 계층화 군에 대한 위험이 있는 환자의 수는 x-축 아래에 표시된다. 도 22c는 상응하는 위험 비를 보여준다.
도 23은 NCT01844505 시험에서 니볼루맙/이필리무맙 조합 요법, 니볼루맙 단독요법 또는 이필리무맙 단독요법이 투여된 대상체에서의 최상의 전체 반응과 본원에 기재된 바와 같은 TMB 사이의 관계를 보여주는 플롯이다.
도 24a-24c는 니볼루맙/이필리무맙 조합 요법 (도 24a), 니볼루맙 단독요법 (도 24b) 또는 이필리무맙 단독요법 (도 24c)이 투여된 대상체의 무진행 생존을 예시하는 그래프 표현이며, 여기서 대상체는 높은 TMB ("TMB 고") 또는 낮은 TMB ("TMB 저")에 따라 계층화된다. 각각의 계층화 군에 대한 위험이 있는 환자의 수는 x-축 아래에 표시된다. 도 24d는 상응하는 위험 비를 보여준다.
도 25a-25c는 니볼루맙/이필리무맙 조합 요법 (도 25a), 니볼루맙 단독요법 (도 25b) 또는 이필리무맙 단독요법 (도 25c)이 투여된 대상체의 전체 생존을 예시하는 그래프 표현이며, 여기서 대상체는 높은 TMB ("TMB 고") 또는 낮은 TMB ("TMB 저")에 따라 계층화된다. 각각의 계층화 군에 대한 위험이 있는 환자의 수는 x-축 아래에 표시된다. 도 25d는 상응하는 위험 비를 보여준다.
도 26a-26c는 니볼루맙/이필리무맙 조합 요법 (도 26a), 니볼루맙 단독요법 (도 26b) 또는 이필리무맙 단독요법 (도 26c)이 투여된 대상체에 대한 4-유전자 염증 시그너쳐 점수와 TMB 사이의 관계를 예시하는 산점도이다.
본 개시내용은 (i) (a) 높은 염증 시그너쳐 점수 및 (b) 조사된 유전자의 메가염기당 적어도 약 10개의 돌연변이의 종양 돌연변이 부담 (TMB) 상태를 갖는 대상체를 확인하는 단계; 및 (ii) 대상체에게 PD-1 억제제, 예를 들어 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 투여하는 단계를 포함하는, 종양을 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 본 개시내용은 또한 PD-1 억제제, 예를 들어 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 투여하는 것을 포함하며, 대상체가 투여 전에 (i) 높은 염증 시그너쳐 점수 및 (ii) 조사된 유전자의 메가염기당 적어도 약 10개의 돌연변이의 종양 돌연변이 부담 (TMB) 상태를 갖는 것으로 확인되는 것인, 종양을 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 투여 전에 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플의 TMB 상태를 측정하는 것을 추가로 포함한다. 본 개시내용은 또한 (i) (a) 종양을 앓는 대상체로부터 수득된 종양 샘플의 염증 시그너쳐 점수 및 (b) 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플의 TMB 상태를 측정하는 단계 및 (ii) 대상체가 높은 염증 시그너쳐 점수 및 조사된 게놈의 메가염기당 적어도 약 10개의 돌연변이를 포함하는 TMB 상태를 갖는 경우에 대상체에게 PD-1 억제제, 예를 들어 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 투여하는 단계를 포함하는, PD-1 억제제, 예를 들어 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체 치료에 적합한 종양을 앓는 대상체를 확인하는 방법을 제공한다.
I. 용어
본 개시내용이 보다 용이하게 이해될 수 있도록, 특정 용어가 먼저 정의된다. 본원에 달리 명백하게 제공된 경우를 제외하고, 본 출원에 사용된 각각의 하기 용어는 하기 제시된 의미를 가질 것이다. 추가의 정의가 출원 전반에 걸쳐 제시된다.
"투여하는"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방법 및 전달 시스템 중 임의의 것을 사용하여 대상체에게 치료제를 포함하는 조성물을 물리적으로 도입하는 것을 지칭한다. 면역요법, 예를 들어 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체에 대한 바람직한 투여 경로는 정맥내, 근육내, 피하, 복강내, 척수 또는 다른 비경구 투여 경로, 예를 들어 주사 또는 주입에 의한 것을 포함한다. 본원에 사용된 어구 "비경구 투여"는 경장 및 국소 투여 이외의, 통상적으로 주사에 의한 투여 방식을 의미하고, 비제한적으로 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 림프내, 병변내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 각피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입, 뿐만 아니라 생체내 전기천공을 포함한다. 다른 비-비경구 경로는 경구, 국소, 표피 또는 점막 투여 경로, 예를 들어 비강내로, 질로, 직장으로, 설하로 또는 국소로를 포함한다. 또한, 투여는, 예를 들어 1회, 복수회, 및/또는 1회 이상의 연장된 기간에 걸쳐 수행될 수 있다.
본원에 사용된 "유해 사건" (AE)은 의학적 치료의 사용과 연관된 임의의 바람직하지 않고 일반적으로 의도되지 않거나 원하지 않는 징후 (비정상적 실험실 발견 포함), 증상 또는 질환이다. 예를 들어, 유해 사건은 치료에 대한 반응으로 일어나는 면역계의 활성화 또는 면역계 세포 (예를 들어, T 세포)의 확장과 연관될 수 있다. 의학적 치료는 1건 이상의 연관된 AE를 가질 수 있고 각각의 AE는 동일하거나 상이한 수준의 중증도를 가질 수 있다. "유해 사건을 변경시킬" 수 있는 방법에 대한 언급은 상이한 치료 요법의 사용과 연관된 1건 이상의 AE의 발생률 및/또는 중증도를 감소시키는 치료 요법을 의미한다.
"항체" (Ab)는 비제한적으로, 항원에 특이적으로 결합하고, 디술피드 결합에 의해 상호연결된 적어도 2개의 중쇄 (H) 및 2개의 경쇄 (L)를 포함하는 당단백질 이뮤노글로불린 또는 그의 항원-결합 부분을 포함할 것이다. 각각의 H 쇄는 중쇄 가변 영역 (본원에서 VH로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3개의 불변 도메인, CH1, CH2 및 CH3을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역 (본원에서 VL로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 1개의 불변 도메인, CL을 포함한다. VH 및 VL 영역은 프레임워크 영역 (FR)으로 칭해지는 보다 보존된 영역이 산재되어 있는, 상보성 결정 영역 (CDR)으로 칭해지는 초가변성 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 아미노-말단에서 카르복시-말단으로 하기 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR을 포함한다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 및 FR4. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체의 불변 영역은 면역계의 다양한 세포 (예를 들어, 이펙터 세포) 및 전형적 보체계의 제1 성분 (C1q)을 포함한 숙주 조직 또는 인자에 대한 이뮤노글로불린의 결합을 매개할 수 있다. 따라서, 용어 "항-PD-1 항체"는 PD-1에 특이적으로 결합하는 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄를 갖는 전장 항체 및 전장 항체의 항원-결합 부분을 포함한다. 항원-결합 부분의 비제한적 예는 본원의 다른 곳에 제시된다.
이뮤노글로불린은 IgA, 분비형 IgA, IgG 및 IgM을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 통상적으로 공지된 이소형으로부터 유래될 수 있다. IgG 하위부류는 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 인간 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "이소형"은 중쇄 불변 영역 유전자에 의해 코딩되는 항체 부류 또는 하위부류 (예를 들어, IgM 또는 IgG1)를 지칭한다. 용어 "항체"는, 예로서, 자연 발생 및 비-자연 발생 항체 둘 다; 모노클로날 및 폴리클로날 항체; 키메라 및 인간화 항체; 인간 또는 비인간 항체; 완전 합성 항체; 및 단일 쇄 항체를 포함한다. 비인간 항체는 인간에서 그의 면역원성이 감소하도록 재조합 방법에 의해 인간화될 수 있다. 명백하게 언급되지 않는 경우, 및 문맥상 달리 나타내지 않는 한, 용어 "항체"는 또한 상기 언급된 이뮤노글로불린 중 임의의 것의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 부분을 포함하고, 1가 및 2가 단편 또는 부분, 및 단일 쇄 항체를 포함한다.
"단리된 항체"는 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체가 실질적으로 없는 항체를 지칭한다 (예를 들어, PD-1에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 PD-1 이외의 다른 항원에 특이적으로 결합하는 항체가 실질적으로 없음). 그러나, PD-1에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 다른 항원, 예컨대 상이한 종으로부터의 PD-1 분자와 교차-반응성을 가질 수 있다. 더욱이, 단리된 항체는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다.
용어 "모노클로날 항체" (mAb)는 단일 분자 조성의 항체 분자, 즉 1차 서열이 본질적으로 동일하고 특정한 에피토프에 대해 단일 결합 특이성 및 친화도를 나타내는 항체 분자의 비-자연 발생 제제를 지칭한다. 모노클로날 항체는 단리된 항체의 예이다. 모노클로날 항체는 하이브리도마, 재조합, 트랜스제닉 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 기술에 의해 생산될 수 있다.
"인간 항체" (HuMAb)는 프레임워크 및 CDR 영역 둘 다가 인간 배선 이뮤노글로불린 서열로부터 유래된 가변 영역을 갖는 항체를 지칭한다. 추가로, 항체가 불변 영역을 함유하는 경우에, 불변 영역은 또한 인간 배선 이뮤노글로불린 서열로부터 유래된다. 본 개시내용의 인간 항체는 인간 배선 이뮤노글로불린 서열에 의해 코딩되지 않는 아미노산 잔기 (예를 들어, 시험관내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이유발에 의해 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에 사용된 용어 "인간 항체"는 또 다른 포유동물 종, 예컨대 마우스의 배선으로부터 유래된 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열 상에 그라프팅된 것인 항체를 포함하는 것으로 의도되지는 않는다. 용어 "인간 항체" 및 "완전 인간 항체"는 동의어로 사용된다.
"인간화 항체"는 비-인간 항체의 CDR 밖의 아미노산 중 일부, 대부분 또는 모두가 인간 이뮤노글로불린으로부터 유래된 상응하는 아미노산으로 대체된 것인 항체를 지칭한다. 인간화 형태의 항체의 한 실시양태에서, CDR 밖의 아미노산 중 일부, 대부분 또는 모두는 인간 이뮤노글로불린으로부터의 아미노산으로 대체된 반면에 1개 이상의 CDR 내의 일부, 대부분 또는 모든 아미노산은 변화되지 않는다. 아미노산의 적은 부가, 결실, 삽입, 치환 또는 변형은, 이들이 특정한 항원에 결합하는 항체의 능력을 제거하지 않는 한, 허용가능하다. "인간화 항체"는 원래 항체의 경우와 유사한 항원 특이성을 유지한다.
"키메라 항체"는, 가변 영역이 하나의 종으로부터 유래되고 불변 영역이 또 다른 종으로부터 유래된 항체, 예컨대 가변 영역은 마우스 항체로부터 유래되고 불변 영역은 인간 항체로부터 유래된 항체를 지칭한다.
"항-항원 항체"는 항원에 특이적으로 결합하는 항체를 지칭한다. 예를 들어, 항-PD-1 항체는 PD-1에 특이적으로 결합하고, 항-PD-L1 항체는 PD-L1에 특이적으로 결합하고, 항-CTLA-4 항체는 CTLA-4에 특이적으로 결합한다.
항체의 "항원-결합 부분" ("항원-결합 단편"으로도 불림)은 전체 항체에 의해 결합되는 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 유지하는 항체의 1개 이상의 단편을 지칭한다. 항체의 항원-결합 기능은 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있는 것으로 제시되었다. 항체, 예를 들어 본원에 기재된 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체의 용어 "항원-결합 부분" 내에 포괄되는 결합 단편의 예는 (i) VL, VH, LC 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fab 단편 (파파인 절단으로부터의 단편) 또는 유사한 1가 단편; (ii) 힌지 영역에서 디술피드 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 F(ab')2 단편 (펩신 절단으로부터의 단편) 또는 유사한 2가 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; (iv) 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편, (v) VH 도메인으로 이루어진 dAb 단편 (Ward et al., (1989) Nature 341:544-546); (vi) 단리된 상보성 결정 영역 (CDR) 및 (vii) 합성 링커에 의해 임의로 연결될 수 있는 2개 이상의 단리된 CDR의 조합을 포함한다. 추가로, Fv 단편의 2개의 도메인인 VL 및 VH가 별개의 유전자에 의해 코딩되지만, 이들은 재조합 방법을 사용하여, 이들을 단일 단백질 쇄로 제조될 수 있게 하는 합성 링커에 의해 연결될 수 있으며, 여기서 VL 및 VH 영역은 쌍을 이루어 1가 분자를 형성한다 (단일 쇄 Fv (scFv)로 공지됨; 예를 들어, 문헌 [Bird et al. (1988) Science 242:423-426; 및 Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883] 참조). 이러한 단일 쇄 항체는 또한 항체의 용어 "항원-결합 부분" 내에 포괄되는 것으로 의도된다. 이들 항체 단편은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술을 사용하여 수득되고, 단편은 무손상 항체와 동일한 방식으로 유용성에 대해 스크리닝된다. 항원-결합 부분은 재조합 DNA 기술에 의해 또는 무손상 이뮤노글로불린의 효소적 또는 화학적 절단에 의해 생산될 수 있다.
"암"은 신체 내 비정상적 세포의 비제어된 성장을 특징으로 하는 다양한 질환의 광범위한 군을 지칭한다. 비조절된 세포 분열 및 성장은 분열 및 성장하여 이웃 조직을 침습하고 또한 림프계 또는 혈류를 통해 신체의 원위 부분으로 전이할 수 있는 악성 종양의 형성을 유발한다.
용어 "면역요법"은 면역 반응을 유도하거나, 증진시키거나, 억제하거나 또는 달리 변형시키는 것을 포함하는 방법에 의해, 질환을 앓거나, 질환에 걸릴 위험이 있거나 또는 질환의 재발을 겪는 대상체를 치료하는 것을 지칭한다. 대상체의 "치료" 또는 "요법"은 질환과 연관된 증상, 합병증 또는 상태 또는 생화학적 적응증의 발병, 진행, 발달, 중증도 또는 재발을 역전시키거나, 완화시키거나, 호전시키거나, 억제하거나, 늦추거나 또는 방지하는 것을 목적으로 대상체에 대해 수행되는 임의의 유형의 개입 또는 과정 또는 대상체에 대한 활성제의 투여를 지칭한다.
"프로그램화된 사멸-1" (PD-1)은 CD28 패밀리에 속하는 면역억제 수용체를 지칭한다. PD-1은 생체내에서 이전에 활성화된 T 세포 상에서 우세하게 발현되고, 2종의 리간드, PD-L1 및 PD-L2에 결합한다. 본원에 사용된 용어 "PD-1"은 인간 PD-1 (hPD-1), hPD-1의 변이체, 이소형 및 종 상동체, 및 hPD-1과 적어도 1개의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 완전한 hPD-1 서열은 진뱅크 수탁 번호 U64863 하에 찾아볼 수 있다.
"프로그램화된 사멸 리간드-1" (PD-L1)은 PD-1에 결합시 T 세포 활성화 및 시토카인 분비를 하향조절하는, PD-1에 대한 2종의 세포 표면 당단백질 리간드 중 하나이다 (다른 것은 PD-L2임). 본원에 사용된 용어 "PD-L1"은 인간 PD-L1 (hPD-L1), hPD-L1의 변이체, 이소형 및 종 상동체, 및 hPD-L1과 적어도 1개의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 완전한 hPD-L1 서열은 진뱅크 수탁번호 Q9NZQ7 하에 찾아볼 수 있다. 인간 PD-L1 단백질은 인간 CD274 유전자 (NCBI 진(Gene) ID: 29126)에 의해 코딩된다.
본원에 사용된 PD-1 또는 PD-L1 "억제제"는 PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용 및/또는 PD-1 및/또는 PD-L1의 활성을 차단, 감소 또는 달리 제한할 수 있는 임의의 분자를 지칭한다. 일부 측면에서, 억제제는 항체 또는 항체의 항원-결합 단편이다. 다른 측면에서, 억제제는 소분자를 포함한다.
본원에 사용된 "T-세포 표면 당단백질 CD8 알파 쇄" 또는 "CD8A"는 면역 반응에 수반되고 외부 및 내부 공격 둘 다에 대한 반응에서 다중 기능을 수행하는 내재성 막 당단백질을 지칭한다. T-세포에서, CD8a는 주로 MHC 부류 I 분자 / 펩티드 복합체에 대한 보조-수용체로서 기능한다. CD8A는 T-세포 수용체 (TCR) 및 항원 제시 세포 (APC)에 의해 제시된 MHC 부류 I 단백질과 동시에 상호작용한다. 차례로, CD8a는 Src 키나제 LCK를 TCR-CD3 복합체 근처에 동원한다. 이어서, LCK는 다양한 기질을 인산화시켜 궁극적으로 림포카인 생산, 운동성, 부착 및 세포독성 T-림프구 (CTL)의 활성화를 유도함으로써 상이한 세포내 신호전달 경로를 개시한다. 이러한 메카니즘은 CTL이 감염된 세포 및 종양 세포를 인식하고 제거하는 것을 가능하게 한다. NK-세포에서, 세포 표면에의 CD8A 동종이량체의 존재는 다수의 표적 세포의 접합 및 용해를 허용하는 생존 메카니즘을 제공한다. CD8A 동종이량체 분자는 또한 활성화된 림프구의 생존 및 기억 CD8 T-세포로의 분화를 촉진한다. 완전한 CD8a 아미노산 서열은 유니프롯(UniProt)KB 식별 번호 P01732 하에 찾아볼 수 있다. 인간 CD8a 단백질은 인간 CD8a 유전자 (NCBI 진 ID: 925)에 의해 코딩된다.
본원에 사용된 "림프구 활성화 유전자-3", "LAG3", "LAG-3" 또는 "CD223"은 활성화된 CD4+ 및 CD8+ T 세포 및 NK 및 수지상 세포의 하위세트의 세포 표면 상에서 발현된 유형 I 막횡단 단백질을 지칭한다. LAG-3 단백질은 T 헬퍼 세포 활성화를 위한 보조-수용체인 CD4와 밀접하게 관련된다. 둘 다의 분자는 4개의 세포외 Ig-유사 도메인을 갖고, 그의 기능적 활성을 위해 그의 리간드인 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 부류 II에 대한 결합을 요구한다. LAG-3 단백질은 활성화된 T 세포의 세포 표면 상에서만 발현되고, 세포 표면으로부터의 그의 절단은 LAG-3 신호전달을 종결시킨다. LAG-3은 또한 MHC 부류 II에 결합하지 않는 가용성 단백질로서 발견될 수 있다. LAG-3은 또한 조절 T 세포 (Treg) 활성을 촉진하고 T 세포 활성화 및 증식을 음성 조절하는데 중요한 역할을 한다. 천연 및 유도된 Treg 둘 다는 증가된 LAG-3을 발현하며, 이는 그의 최대 억제 기능에 요구된다. 완전한 인간 LAG-3 아미노산 서열은 유니프롯KB 식별 번호 P18627 하에 찾아볼 수 있다. 인간 LAG-3 단백질은 인간 LAG3 유전자 (NCBI 진 ID: 3902)에 의해 코딩된다.
본원에 사용된 "전사 1-알파/베타의 신호 전달자 및 활성화제" 또는 "STAT1"은 인터페론 (IFN), 시토카인 KITLG/SCF 및 다른 시토카인 및 다른 성장 인자에 대한 세포 반응을 매개하는 신호 전달자 및 전사 활성화제를 지칭한다. 세포 표면 수용체에 대한 유형 I IFN (IFN-알파 및 IFN-베타) 결합 후, 단백질 키나제를 통한 신호전달은 Jak 키나제 (TYK2 및 JAK1)의 활성화 및 STAT1 및 STAT2의 티로신 인산화를 유도한다. 인산화된 STAT는 이량체화되고 ISGF3G/IRF-9와 회합되어 ISGF3 전사 인자로 칭해지는 복합체를 형성하며, 이는 핵에 진입한다. ISGF3은 IFN 자극된 반응 요소 (ISRE)에 결합하여 IFN 자극된 유전자 (ISG)의 전사를 활성화시키며, 이는 세포를 항바이러스 상태로 구동시킨다. 유형 II IFN (IFN-감마)에 반응하여, STAT1은 티로신- 및 세린-인산화된다. 이어서, 이는 IFN-감마-활성화 인자 (GAF)로 칭해지는 동종이량체를 형성하고, 핵 내로 이동하고, IFN 감마 활성화 서열 (GAS)에 결합하여 표적 유전자의 발현을 구동시켜 세포 항바이러스 상태를 유도한다. STAT1은 KITLG/SCF 및 KIT 신호전달에 반응하여 활성화된다. STAT1은 또한 활성화된 FGFR1, FGFR2, FGFR3 및 FGFR4에 대한 세포 반응을 매개할 수 있다. 완전한 인간 STAT1 아미노산 서열은 유니프롯KB 식별 번호 P42224 하에 찾아볼 수 있다. 인간 STAT1 단백질은 인간 STAT1 유전자 (NCBI 진 ID: 6772)에 의해 코딩된다.
"세포독성 T-림프구 항원-4" (CTLA-4)는 CD28 패밀리에 속하는 면역억제 수용체를 지칭한다. CTLA-4는 생체내에서 전적으로 T 세포 상에서 발현되고, 2종의 리간드, CD80 및 CD86 (이는 각각 B7-1 및 B7-2로도 불림)에 결합한다. 본원에 사용된 용어 "CTLA-4"는 인간 CTLA-4 (hCTLA-4), hCTLA-4의 변이체, 이소형 및 종 상동체, 및 hCTLA-4와 적어도 1개의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 완전한 hCTLA-4 서열은 진뱅크 수탁 번호 AAB59385 하에 찾아볼 수 있다.
"대상체"는 임의의 인간 또는 비인간 동물을 포함한다. 용어 "비인간 동물"은 척추동물, 예컨대 비인간 영장류, 양, 개, 및 설치류, 예컨대 마우스, 래트 및 기니 피그를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
본 개시내용의 방법 및 투여량과 관련하여 용어 "균일 용량"의 사용은 환자의 체중 또는 체표면적 (BSA)과 상관없이 환자에게 투여되는 용량을 의미한다. 따라서 균일 용량은 mg/kg 용량으로 제공되는 것이 아니라, 오히려 작용제 (예를 들어, 항-PD-1 항체)의 절대량으로 제공된다. 예를 들어, 60 kg 사람 및 100 kg 사람은 동일한 용량의 항체 (예를 들어, 240 mg의 항-PD-1 항체)를 받을 것이다.
본 개시내용의 방법과 관련하여 용어 "고정 용량"의 사용은 단일 조성물 중의 2종 이상의 상이한 항체 (예를 들어, 항-PD-1 항체 및 항-CTLA-4 항체 또는 항-PD-L1 항체 및 항-CTLA-4 항체)가 서로 특정한 (고정) 비로 조성물 중에 존재한다는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 고정 용량은 항체의 중량 (예를 들어, mg)을 기준으로 한다. 특정 실시양태에서, 고정 용량은 항체의 농도 (예를 들어, mg/ml)를 기준으로 한다. 일부 실시양태에서, 비는 적어도 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:9, 약 1:10, 약 1:15, 약 1:20, 약 1:30, 약 1:40, 약 1:50, 약 1:60, 약 1:70, 약 1:80, 약 1:90, 약 1:100, 약 1:120, 약 1:140, 약 1:160, 약 1:180, 약 1:200, 약 200:1, 약 180:1, 약 160:1, 약 140:1, 약 120:1, 약 100:1, 약 90:1, 약 80:1, 약 70:1, 약 60:1, 약 50:1, 약 40:1, 약 30:1, 약 20:1, 약 15:1, 약 10:1, 약 9:1, 약 8:1, 약 7:1, 약 6:1, 약 5:1, 약 4:1, 약 3:1 또는 약 2:1 mg 제1 항체 (예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체) 대 mg 제2 항체 (예를 들어, 항-CTLA-4 항체)이다. 예를 들어, 항-PD-1 항체 및 항-CTLA-4 항체의 3:1 비는 바이알이 약 240 mg의 항-PD-1 항체 및 80 mg의 항-CTLA-4 항체 또는 약 3 mg/ml의 항-PD-1 항체 및 1 mg/ml의 항-CTLA-4 항체를 함유할 수 있다는 것을 의미할 수 있다.
본원에 언급된 용어 "체중-기준 용량"은 환자에게 투여되는 용량이 환자의 체중을 기준으로 하여 계산된다는 것을 의미한다. 예를 들어, 60 kg 체중을 갖는 환자가 3 mg/kg의 항-PD-1 항체를 요구하는 경우에, 투여를 위해 항-PD-1 항체의 적절한 양 (즉, 180 mg)을 계산하고 사용할 수 있다.
약물 또는 치료제의 "치료 유효량" 또는 "치료 유효 투여량"은, 단독으로 사용되거나 또는 또 다른 치료제와 조합되어 사용되는 경우에, 질환의 발병에 대해 대상체를 보호하거나, 또는 질환 증상의 중증도의 감소, 질환 무증상 기간의 빈도 및 지속기간의 증가, 또는 질환 고통으로 인한 손상 또는 장애의 방지에 의해 입증되는 질환 퇴행을 촉진하는 약물의 임의의 양이다. 질환 퇴행을 촉진하는 치료제의 능력은 숙련된 진료의에게 공지된 다양한 방법을 사용하여, 예컨대 임상 시험 동안 인간 대상체에서, 인간에서의 효능을 예측하는 동물 모델 시스템에서, 또는 시험관내 검정에서 작용제의 활성을 검정함으로써 평가될 수 있다.
예로서, "항암제"는 대상체에서 암 퇴행을 촉진한다. 바람직한 실시양태에서, 약물의 치료 유효량은 암을 제거하는 지점까지 암 퇴행을 촉진한다. "암 퇴행을 촉진하는"은 유효량의 약물을 단독으로 또는 항신생물제와 조합하여 투여하여 종양 성장 또는 크기의 감소, 종양의 괴사, 적어도 1종의 질환 증상의 중증도의 감소, 질환 무증상 기간의 빈도 및 지속기간의 증가, 또는 질환 고통으로 인한 손상 또는 장애의 방지를 일으키는 것을 의미한다. 추가로, 치료와 관련한 용어 "유효한" 및 "유효성"은 약리학적 유효성 및 생리학적 안전성 둘 다를 포함한다. 약리학적 유효성은 환자에서 암 퇴행을 촉진하는 약물의 능력을 지칭한다. 생리학적 안전성은 약물의 투여로부터 일어나는 세포, 기관 및/또는 유기체 수준에서의 독성 또는 다른 유해 생리학적 효과 (유해 효과)의 수준을 지칭한다.
종양의 치료에 대한 예로서, 치료 유효량의 항암제는 세포 성장 또는 종양 성장을 비치료 대상체에 비해 바람직하게는 적어도 약 20%, 보다 바람직하게는 적어도 약 40%, 보다 더 바람직하게는 적어도 약 60% 및 보다 더 바람직하게는 적어도 약 80% 억제한다. 본 개시내용의 다른 바람직한 실시양태에서, 종양 퇴행은 적어도 약 20일, 보다 바람직하게는 적어도 약 40일, 또는 보다 더 바람직하게는 적어도 약 60일의 기간 동안 관찰되고 계속될 수 있다. 이들 치료 유효성의 궁극적인 측정에도 불구하고, 면역요법 약물의 평가는 또한 면역-관련 반응 패턴을 감안해야 한다.
"면역 반응"은 관련 기술분야에서 이해되는 바와 같고, 일반적으로 외래 작용제 및 그에 의해 유발되는 질환에 대해 유기체를 보호하는, 이들 작용제 또는 비정상적 세포, 예를 들어 암성 세포에 대한 척추동물 내에서의 생물학적 반응을 지칭한다. 면역 반응은 침입 병원체, 병원체로 감염된 세포 또는 조직, 암성 또는 다른 비정상적 세포, 또는 자가면역 또는 병리학적 염증의 경우에는 정상 인간 세포 또는 조직의 선택적 표적화, 그에 대한 결합, 그에 대한 손상, 그의 파괴 및/또는 그의 척추동물 신체로부터의 제거를 일으키는, 면역계의 1종 이상의 세포 (예를 들어, T 림프구, B 림프구, 자연 킬러 (NK) 세포, 대식세포, 호산구, 비만 세포, 수지상 세포 또는 호중구) 및 이들 세포 중 임의의 것 또는 간에 의해 생산된 가용성 거대분자 (항체, 시토카인 및 보체 포함)의 작용에 의해 매개된다. 면역 반응은, 예를 들어 T 세포, 예를 들어 이펙터 T 세포, Th 세포, CD4+ 세포, CD8+ T 세포 또는 Treg 세포의 활성화 또는 억제, 또는 면역계의 임의의 다른 세포, 예를 들어 NK 세포의 활성화 또는 억제를 포함한다.
"면역-관련 반응 패턴"은 암-특이적 면역 반응을 유도함으로써 또는 천연 면역 과정을 변형시킴으로써 항종양 효과를 생성하는, 면역요법제로 치료된 암 환자에서 종종 관찰되는 임상 반응 패턴을 지칭한다. 이러한 반응 패턴은 전통적인 화학요법제의 평가에서는 질환 진행으로 분류되고 약물 실패와 동의어인 종양 부담의 초기 증가 또는 새로운 병변의 출현에 이어지는 유익한 치료 효과를 특징으로 한다. 따라서, 면역요법제의 적절한 평가는 표적 질환에 대한 이들 작용제의 효과의 장기간 모니터링을 요구할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환과 연관된 증상, 합병증, 상태 또는 생화학적 적응증의 진행, 발달, 중증도 또는 재발을 역전시키거나, 완화시키거나, 호전시키거나, 억제하거나, 늦추거나 또는 방지하거나 또는 전체 생존을 증진시킬 목적으로 대상체에 대해 수행되는 임의의 유형의 개입 또는 과정 또는 대상체에 대한 활성제의 투여를 지칭한다. 치료는 질환을 갖는 대상체의 치료 또는 질환을 갖지 않는 대상체의 치료 (예를 들어, 예방을 위해)일 수 있다.
용어 "유효 용량" 또는 "유효 투여량"은 목적하는 효과를 달성하거나 또는 적어도 부분적으로 달성하기에 충분한 양으로 정의된다. 약물 또는 치료제의 "치료 유효량" 또는 "치료 유효 투여량"은, 단독으로 사용되거나 또는 또 다른 치료제와 조합되어 사용되는 경우에, 질환 증상의 중증도의 감소, 질환 무증상 기간의 빈도 및 지속기간의 증가, 전체 생존 (질환, 예컨대 암을 갖는 것으로 진단된 환자가 여전히 살아있는, 질환에 대한 진단일 또는 치료 시작일로부터의 시간의 길이)의 증가, 또는 질환 고통으로 인한 손상 또는 장애의 방지에 의해 입증되는 질환 퇴행을 촉진하는 약물의 임의의 양이다. 약물의 치료 유효량 또는 유효 투여량은 "예방 유효량" 또는 "예방 유효 투여량"을 포함하며, 이는 질환이 발생하거나 질환의 재발을 겪을 위험이 있는 대상체에게 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합되어 투여되는 경우에 질환의 발생 또는 재발을 억제하는 약물의 임의의 양이다. 질환 퇴행을 촉진하거나 질환의 발생 또는 재발을 억제하는 치료제의 능력은 숙련된 진료의에게 공지된 다양한 방법을 사용하여, 예컨대 임상 시험 동안 인간 대상체에서, 인간에서의 효능을 예측하는 동물 모델 시스템에서, 또는 시험관내 검정에서 작용제의 활성을 검정함으로써 평가될 수 있다.
예로서, 항암제는 대상체에서 암 퇴행을 촉진하는 약물이다. 일부 실시양태에서, 약물의 치료 유효량은 암을 제거하는 지점까지 암 퇴행을 촉진한다. "암 퇴행을 촉진하는"은 유효량의 약물을 단독으로 또는 항신생물제와 조합하여 투여하여 환자에서 종양 성장 또는 크기의 감소, 종양의 괴사, 적어도 1종의 질환 증상의 중증도의 감소, 질환 무증상 기간의 빈도 및 지속기간의 증가, 전체 생존의 증가, 질환 고통으로 인한 손상 또는 장애의 방지 또는 달리 질환 증상의 호전을 유발하는 것을 의미한다. 추가로, 치료와 관련한 용어 "유효한" 및 "유효성"은 약리학적 유효성 및 생리학적 안전성 둘 다를 포함한다. 약리학적 유효성은 환자에서 암 퇴행을 촉진하는 약물의 능력을 지칭한다. 생리학적 안전성은 약물의 투여로부터 일어나는 세포, 기관 및/또는 유기체 수준에서의 독성 또는 다른 유해 생리학적 효과 (유해 효과)의 수준를 지칭한다.
종양의 치료에 대한 예로서, 약물의 치료 유효량 또는 유효 투여량은 세포 성장 또는 종양 성장을 비치료 대상체에 비해 적어도 약 20%, 적어도 약 40%, 적어도 약 60% 또는 적어도 약 80% 억제한다. 일부 실시양태에서, 약물의 치료 유효량 또는 유효 투여량은 세포 성장 또는 종양 성장을 완전히 억제하며, 즉 세포 성장 또는 종양 성장을 100% 억제한다. 종양 성장을 억제하는 화합물의 능력은 본원에 기재된 검정을 사용하여 평가될 수 있다. 대안적으로, 조성물의 이러한 특성은 세포 성장을 억제하는 화합물의 능력을 조사함으로써 평가될 수 있고, 이러한 억제는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 검정에 의해 시험관내에서 측정될 수 있다. 본원에 기재된 일부 실시양태에서, 종양 퇴행은 적어도 약 20일, 적어도 약 40일 또는 적어도 약 60일의 기간 동안 관찰되고 계속될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "종양 돌연변이 부담" (TMB)은 종양의 게놈 내의 체세포 돌연변이의 수 및/또는 종양의 게놈 영역당 체세포 돌연변이의 수를 지칭한다. 배선 (유전성) 변이체는 TMB를 결정할 때 제외되며, 이는 면역계가 이들을 자기로 인식할 가능성이 더 높기 때문이다. 종양 돌연변이 부담 (TMB)은 또한 "종양 돌연변이 부하", "종양 돌연변이의 부담" 또는 "종양 돌연변이의 부하"와 상호교환가능하게 사용될 수 있다.
TMB는 종양의 게놈의 유전자 분석이고, 따라서 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 서열분석 방법을 적용함으로써 측정될 수 있다. 종양 DNA를 환자-매칭된 정상 조직으로부터의 DNA와 비교하여 배선 돌연변이 또는 다형성을 제거할 수 있다.
일부 실시양태에서, TMB는 고처리량 서열 기술, 예를 들어 차세대 서열분석 (NGS) 또는 NGS-기반 방법을 사용하여 종양 DNA를 서열분석함으로써 결정된다. 일부 실시양태에서, NGS-기반 방법은 전체 게놈 서열분석 (WGS), 전체 엑솜 서열분석 (WES), 또는 암 유전자 패널의 포괄적 게놈 프로파일링 (CGP), 예컨대 파운데이션원 CDX™ 및 MSK-IMPACT 임상 시험으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 본원에 사용된 TMB는 서열분석된 DNA의 메가염기 (Mb)당 체세포 돌연변이의 수를 지칭한다. 한 실시양태에서, TMB는 임의의 유전성 배선 유전자 변경을 제외하기 위해 배선 샘플로 매칭된 종양을 정규화함으로써 확인되는 비동의 돌연변이, 예를 들어 미스센스 돌연변이 (즉, 단백질 내의 특정한 아미노산을 변화시킴) 및/또는 넌센스 (조기 종결 및 이에 따른 단백질 서열의 말단절단을 유발함)의 총수를 사용하여 측정된다. 또 다른 실시양태에서, TMB는 종양에서 미스센스 돌연변이의 총수를 사용하여 측정된다. TMB를 측정하기 위해, 충분한 양의 샘플이 요구된다. 한 실시양태에서, 조직 샘플 (예를 들어, 최소 10개의 슬라이드)이 평가를 위해 사용된다. 일부 실시양태에서, TMB는 메가염기당 NsM (NsM/Mb)으로서 표현된다. 1 메가염기는 1백만개의 염기를 나타낸다.
TMB 상태는 수치값 또는 상대값, 예를 들어 높음, 중간 또는 낮음일 수 있고; 참조 세트의 최고 분위수 내 또는 상위 삼분위수 내일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "높은 TMB"는 정상 또는 평균인 체세포 돌연변이의 수를 초과하는 종양의 게놈 내의 체세포 돌연변이의 수를 지칭한다. 일부 실시양태에서, TMB는 적어도 210, 적어도 215, 적어도 220, 적어도 225, 적어도 230, 적어도 235, 적어도 240, 적어도 245, 적어도 250, 적어도 255, 적어도 260, 적어도 265, 적어도 270, 적어도 275, 적어도 280, 적어도 285, 적어도 290, 적어도 295, 적어도 300, 적어도 305, 적어도 310, 적어도 315, 적어도 320, 적어도 325, 적어도 330, 적어도 335, 적어도 340, 적어도 345, 적어도 350, 적어도 355, 적어도 360, 적어도 365, 적어도 370, 적어도 375, 적어도 380, 적어도 385, 적어도 390, 적어도 395, 적어도 400, 적어도 405, 적어도 410, 적어도 415, 적어도 420, 적어도 425, 적어도 430, 적어도 435, 적어도 440, 적어도 445, 적어도 450, 적어도 455, 적어도 460, 적어도 465, 적어도 470, 적어도 475, 적어도 480, 적어도 485, 적어도 490, 적어도 495 또는 적어도 500의 점수를 갖고; 다른 실시양태에서 높은 TMB는 적어도 적어도 221, 적어도 222, 적어도 223, 적어도 224, 적어도 225, 적어도 226, 적어도 227, 적어도 228, 적어도 229, 적어도 230, 적어도 231, 적어도 232, 적어도 233, 적어도 234, 적어도 235, 적어도 236, 적어도 237, 적어도 238, 적어도 239, 적어도 240, 적어도 241, 적어도 242, 적어도 243, 적어도 244, 적어도 245, 적어도 246, 적어도 247, 적어도 248, 적어도 249 또는 적어도 250의 점수를 갖고; 특정한 실시양태에서, 높은 TMB는 적어도 243의 점수를 갖는다.
다른 실시양태에서, "높은 TMB"는 참조 TMB 값의 최고 분위수 내의 TMB를 지칭한다. 예를 들어, 평가가능한 TMB 데이터를 갖는 모든 대상체는 TMB의 분위수 분포에 따라 군분류되며, 즉 대상체는 유전자 변경의 최고 수에서 최저 수까지 순위화되고, 규정된 수의 군으로 나뉜다. 한 실시양태에서, 평가가능한 TMB 데이터를 갖는 모든 대상체는 순위화되고, 3분의 1로 나뉘고, "높은 TMB"는 참조 TMB 값의 상위 삼분위수 내에 있다. 특정한 실시양태에서, 삼분위수 경계는 0 < 100종의 유전자 변경; 100 내지 243종의 유전자 변경; 및 > 243종의 유전자 변경이다. 순위화되면, 평가가능한 TMB 데이터를 갖는 대상체는 임의의 수의 군으로, 예를 들어 사분위수, 오분위수 등으로 나뉠 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
일부 실시양태에서, "높은 TMB"는 적어도 약 20개의 돌연변이/종양, 적어도 약 25개의 돌연변이/종양, 적어도 약 30개의 돌연변이/종양, 적어도 약 35개의 돌연변이/종양, 적어도 약 40개의 돌연변이/종양, 적어도 약 45개의 돌연변이/종양, 적어도 약 50개의 돌연변이/종양, 적어도 약 55개의 돌연변이/종양, 적어도 약 60개의 돌연변이/종양, 적어도 약 65개의 돌연변이/종양, 적어도 약 70개의 돌연변이/종양, 적어도 약 75개의 돌연변이/종양, 적어도 약 80개의 돌연변이/종양, 적어도 약 85개의 돌연변이/종양, 적어도 약 90개의 돌연변이/종양, 적어도 약 95개의 돌연변이/종양 또는 적어도 약 100개의 돌연변이/종양의 TMB를 지칭한다. 일부 실시양태에서, "높은 TMB"는 적어도 약 105개의 돌연변이/종양, 적어도 약 110개의 돌연변이/종양, 적어도 약 115개의 돌연변이/종양, 적어도 약 120개의 돌연변이/종양, 적어도 약 125개의 돌연변이/종양, 적어도 약 130개의 돌연변이/종양, 적어도 약 135개의 돌연변이/종양, 적어도 약 140개의 돌연변이/종양, 적어도 약 145개의 돌연변이/종양, 적어도 약 150개의 돌연변이/종양, 적어도 약 175개의 돌연변이/종양 또는 적어도 약 200개의 돌연변이/종양의 TMB를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 높은 TMB를 갖는 종양은 적어도 약 100개의 돌연변이/종양을 갖는다.
"높은 TMB"는 또한, 예를 들어 돌연변이 검정, 예를 들어 파운데이션원® CDX™ 검정에 의해 측정시, 서열분석된 종양 게놈의 메가염기당 돌연변이의 수로 지칭될 수 있다. 한 실시양태에서, 높은 TMB는 파운데이션원® CDX™ 검정에 의해 측정시, 게놈의 메가염기당 적어도 약 9, 적어도 약 10, 적어도 약 11, 적어도 12, 적어도 약 13, 적어도 약 14, 적어도 약 15, 적어도 약 16, 적어도 약 17, 적어도 약 18, 적어도 약 19 또는 적어도 약 20개의 돌연변이를 지칭한다. 특정한 실시양태에서, "높은 TMB"는 파운데이션원® CDX™ 검정에 의해 서열분석된 게놈의 메가염기당 적어도 10개의 돌연변이를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "중간 TMB"는 정상 또는 평균인 체세포 돌연변이의 수이거나 대략 이러한 수인 종양의 게놈 내의 체세포 돌연변이의 수를 지칭하고, 용어 "낮은 TMB"는 정상 또는 평균인 체세포 돌연변이의 수 미만인 종양의 게놈 내의 체세포 돌연변이의 수를 지칭한다. 특정한 실시양태에서, "높은 TMB"는 적어도 243의 점수를 갖고, "중간 TMB"는 100 내지 242의 점수를 갖고, "낮은 TMB"는 100 미만 (또는 0 내지 100)의 점수를 갖는다. "중간 또는 낮은 TMB"는, 예를 들어 파운데이션원® CDX™ 검정에 의해 측정시, 서열분석된 게놈의 메가염기당 9개 미만의 돌연변이를 지칭한다.
본원에 언급된 용어 "참조 TMB 값"은 표 9에 제시된 TMB 값일 수 있다.
일부 실시양태에서, TMB 상태는 흡연 상태와 상관관계가 있을 수 있다. 특히, 현재 또는 이전 흡연 대상체는 비흡연 대상체보다 종종 더 많은 유전자 변경, 예를 들어 미스센스 돌연변이를 갖는다.
높은 TMB를 갖는 종양은 또한 높은 신생항원 부하를 가질 수 있다. 본원에 사용된 용어 "신생항원"은 면역계에 의해 이전에 인식된 바 없는 새로이 형성된 항원을 지칭한다. 신생항원은 면역계에 의해 외래 (또는 비-자기)로서 인식되는 단백질 또는 펩티드일 수 있다. 체세포 돌연변이를 보유하는 종양 게놈 내의 유전자의 전사는 돌연변이된 mRNA를 생성하고, 이는 번역될 경우 돌연변이된 단백질을 생성하며, 이어서 이는 프로세싱되고 ER 내강으로 수송되며 MHC 부류 I 복합체에 결합하여 신생항원의 T-세포 인식을 용이하게 한다. 신생항원 인식은 T-세포 활성화, 클론 확장, 및 이펙터 및 기억 T-세포로의 분화를 촉진할 수 있다. 신생항원 부하는 TMB와 상관관계가 있을 수 있다. 일부 실시양태에서, TMB는 종양 신생항원 부하를 측정하기 위한 대용물로서 평가된다. 종양의 TMB 상태는 환자가 특정한 항암제 또는 특정한 유형의 치료 또는 요법, 예를 들어 (a) 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체 및 (b) 항-CTLA-4 항체를 포함하는 조합 요법으로부터 이익을 얻을 가능성이 있는지 여부를 결정하는데 있어서의 인자로서, 단독으로 또는 다른 인자와 조합되어 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 높은 TMB 상태 (또는 높은 TMB)는 면역-종양학으로부터 이익을 얻을 증진된 가능성을 나타내고, 따라서 (a) 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체 및 (b) 항-CTLA-4 항체를 포함하는 조합 요법의 요법으로부터 이익을 얻을 가능성이 더 큰 환자를 확인하는데 사용될 수 있다. 유사하게, 높은 종양 신생항원 부하 및 높은 TMB를 갖는 종양은 낮은 신생항원 부하 및 낮은 TMB를 갖는 종양보다 면역원성일 가능성이 더 크다. 추가로, 높은-신생항원/높은-TMB 종양은 면역계에 의해 비-자기로 인식될 가능성이 더 크므로, 면역-매개 항종양 반응을 촉발한다. 한 실시양태에서, 높은 TMB 상태 및 높은 신생항원 부하는 면역-종양학, 예를 들어 (a) 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체 및 (b) 항-CTLA-4 항체를 포함하는 조합 요법으로부터 이익을 얻을 증진된 가능성을 나타낸다. 본원에 사용된 용어 "요법으로부터의 이익"은 전체 생존, 무진행 생존, 부분 반응, 완전 반응 및 전체 반응률 중 1종 이상의 개선을 지칭하고, 또한 종양 성장 또는 크기의 감소, 질환 증상의 중증도의 감소, 질환 무증상 기간의 빈도 및 지속기간의 증가, 또는 질환 고통으로 인한 손상 또는 장애의 방지를 포함할 수 있다.
다른 인자, 예를 들어 환경 인자가 TMB 상태와 연관될 수 있다. 예를 들어, NSCLC를 갖는 환자의 흡연 상태는 TMB 분포와 상관관계가 있고, 이에 의해 현재 및 이전 흡연자는 비흡연 환자와 비교하여 더 높은 중앙 TMB를 가졌다. 문헌 [Peters et al., AACR, April 1-5, 2017, Washington, D.C.]을 참조한다. NSCLC 종양 내의 드라이버 돌연변이의 존재는 보다 어린 연령의 여성 성별 및 비-흡연자 상태와 연관되었다. 문헌 [Singal et al., ASCO, June 1-5, 2017; Chicago, IL]을 참조한다. 드라이버 돌연변이, 예컨대 EGFR, ALK 또는 KRAS의 존재가 보다 낮은 TMB와 연관되는 경향이 관찰되었다 (P = 0.06). 문헌 [Davis et al., AACR, April 1-5, 2017, Washington, D.C.].
본원에 사용된 용어 "체세포 돌연변이"는 수정 후에 발생하는 DNA에서의 획득 변경을 지칭한다. 체세포 돌연변이는 배세포 (정자 및 난자)를 제외한 신체의 세포 중 임의의 것에서 발생할 수 있고, 따라서 소아에게 전해지지 않는다. 이들 변경은 암 또는 다른 질환을 유발할 수 있지만, 항상 그러한 것은 아니다. 용어 "배선 돌연변이"는 자손의 신체 내의 모든 세포의 DNA 내로 혼입되는 신체의 생식 세포 (난자 또는 정자)에서의 유전자 변화를 지칭한다. 배선 돌연변이는 부모에서 자손으로 전해진다. 또한 "유전성 돌연변이"로도 불린다. TMB의 분석에서, 배선 돌연변이는 "기준선"으로 간주되고, 종양 내의 TMB를 결정하기 위해 종양 생검에서 발견되는 돌연변이의 수로부터 차감된다. 배선 돌연변이는 신체 내의 모든 세포에서 발견되기 때문에, 그의 존재는 종양 생검보다 덜 침습적인 샘플 수집물, 예컨대 혈액 또는 타액을 통해 결정될 수 있다. 배선 돌연변이는 특정 암이 발생할 위험을 증가시킬 수 있고, 화학요법에 대한 반응에서 소정의 역할을 할 수 있다.
TMB 상태를 언급할 때 용어 "측정하는" 또는 "측정된" 또는 "측정"은 대상체의 생물학적 샘플에서 체세포 돌연변이의 측정가능한 양을 결정하는 것을 의미한다. 측정은 샘플에서 핵산, 예를 들어 cDNA, mRNA, 엑소RNA, ctDNA 및 cfDNA를 서열분석함으로써 수행될 수 있는 것으로 인지될 것이다. 측정은 대상체의 샘플 및/또는 참조 샘플 또는 샘플들에 대해 수행되고, 예를 들어 새로 검출될 수 있거나 이전의 결정에 상응할 수 있다. 측정은, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이, 예를 들어 PCR 방법, qPCR 방법, 생어 서열분석 방법, 게놈 프로파일링 방법 (포괄적 유전자 패널 포함), 엑솜 서열분석 방법, 게놈 서열분석 방법, 및/또는 본원에 개시된 임의의 다른 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 측정은 서열분석된 핵산에서의 게놈 변경을 확인한다. 게놈 (또는 유전자) 프로파일링 방법은, 예를 들어 150-500종의 유전자의 미리 결정된 유전자 세트의 패널을 수반할 수 있고, 일부 경우에 유전자들의 패널에서 평가된 게놈 변경은 평가된 총 체세포 돌연변이와 상관관계가 있다. 서열분석을 언급할 때 본원에 사용된 용어 "유전자"는 DNA 코딩 영역 (예를 들어, 엑손), 코딩 영역과 연관된 DNA 비-코딩 영역 (예를 들어, 인트론 및 프로모터), 및 mRNA 전사체를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "게놈 변경"은 종양의 게놈의 뉴클레오티드 서열에서의 변화 (또는 돌연변이)를 지칭하며, 이러한 변화는 배선 뉴클레오티드 서열에는 존재하지 않고, 일부 실시양태에서 염기 쌍 치환, 염기 쌍 삽입, 염기 쌍 결실, 카피수 변경 (CNA), 유전자 재배열 및 그의 임의의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는 비동의 돌연변이이다. 특정한 실시양태에서, 생물학적 샘플에서 측정된 게놈 변경은 미스센스 돌연변이이다.
본원에 사용된 용어 "전체 게놈 서열분석" 또는 "WGS"는 전체의 게놈을 서열분석하는 방법을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "전체 엑솜 서열분석" 또는 "WES"는 게놈의 모든 단백질-코딩 영역 (엑손)을 서열분석하는 방법을 지칭한다.
본원에 사용된 "암 유전자 패널", "유전성 암 패널", "포괄적 암 패널" 또는 "다유전자 암 패널"은 코딩 영역, 인트론, 프로모터 및/또는 mRNA 전사체를 포함한, 표적화된 암 유전자의 하위세트를 서열분석하는 방법을 지칭한다. 일부 실시양태에서, CGP는 적어도 약 15, 적어도 약 20, 적어도 약 25, 적어도 약 30, 적어도 약 35, 적어도 약 40, 적어도 약 45 또는 적어도 약 50종의 표적화된 암 유전자를 서열분석하는 것을 포함한다.
용어 "게놈 프로파일링 검정", "포괄적 게놈 프로파일링" 또는 "CGP"는 유전자들의 패널을 분석하고 시험관내 진단을 위한 인트론을 선택하는 검정을 지칭한다. CGP는 공지된 임상적으로 유의미한 암 유전자 내의 돌연변이를 스크리닝하기 위한 NGS 및 표적화된 생물정보학 분석의 조합이다. 이러한 방법은 "핫스팟" (예를 들어, BRCA1/BRCA2 돌연변이 또는 미소위성체 마커)을 시험함으로써 누락된 돌연변이를 포획하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, CGP는 추가로 1종 이상의 mRNA 전사체, 비-코딩 RNA 및/또는 프로모터 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, 패널에서의 유전자는 암-관련 유전자이다. 또 다른 실시양태에서, 게놈 프로파일링 검정은 파운데이션원® 검정이다.
용어 "조화"는 2종 이상의 측정 및/또는 진단 시험 사이의 비교가능성을 결정하기 위해 수행되는 연구를 지칭한다. 조화 연구는 진단 시험을 서로 비교하는 방법, 뿐만 아니라 환자의 종양의 바이오마커 상태를 결정하기 위해 사용될 경우 그의 상호교환가능성을 다루기 위한 체계적 접근법을 제공한다. 일반적으로, 적어도 1종의 잘-특징화된 측정 및/또는 진단 시험이 다른 것과의 비교를 위한 표준으로서 사용된다. 일치 평가가 종종 조화 연구에 이용된다.
본원에 사용된 용어 "일치(concordance)"는 2종의 측정 및/또는 진단 시험 사이의 일치(agreement)의 정도를 지칭한다. 일치는 정성적 및 정량적 방법 둘 다를 사용하여 확립될 수 있다. 일치를 평가하는 정량적 방법은 측정의 유형에 기초하여 상이하다. 특정한 측정은 1) 범주형/이분화 변수 또는 2) 연속 변수로서 표현될 수 있다. "범주형/이분화 변수" (예를 들어, TMB 컷-오프 초과 또는 미만)는 일치를 평가하기 위해 퍼센트 일치, 예컨대 전체 퍼센트 일치 (OPA), 양의 퍼센트 일치 (PPA) 또는 음의 퍼센트 일치 (NPA)를 사용할 수 있다. "연속 변수" (예를 들어, WES에 의한 TMB)는 값의 스펙트럼에 걸친 일치를 평가하기 위해 스피어만 순위 상관 또는 피어슨 상관 계수 (r)를 사용하며, 값 -1 ≤ r ≤ +1을 취한다 (주: r = +1 또는 -1은 각각의 변수가 완벽하게 상관관계가 있음을 의미함). 용어 "분석적 일치"는 임상 용도를 지지하기 위한 2종의 검정 또는 진단 시험의 성능 (예를 들어, 바이오마커, 게놈 변경 유형 및 게놈 시그너쳐의 확인, 및 시험 재현성의 평가)에서의 일치의 정도를 지칭한다. 용어 "임상적 일치"는 2종의 검정 또는 진단 시험이 임상 결과와 얼마나 상관관계가 있는지에 있어서의 일치의 정도를 지칭한다.
용어 "미소위성체 불안정성" 또는 "MSI"는 미소위성체 (짧고 반복되는 DNA 서열)의 반복부의 수가 유전된 경우 DNA 내에 존재하는 반복부의 수와 상이한, 특정 세포 (예컨대 종양 세포)의 DNA에서 발생하는 변화를 지칭한다. MSI는 높은 미소위성체 불안정성 (MSI-H) 또는 낮은 미소위성체 불안정성 (MSI-L)일 수 있다. 미소위성체는 1-6개의 염기의 짧은 탠덤 DNA 반복 서열이다. 이들은 DNA 복제 오류의 경향이 있으며, 이는 미스매치 복구 (MMR)에 의해 복구된다. 따라서, 미소위성체는 게놈 불안정성, 특히 미스매치 복구 결핍 (dMMR)의 우수한 지표이다. MSI는 통상적으로 5종의 미소위성체 마커 (BAT-25, BAT-26, NR21, NR24 및 NR27)를 스크리닝함으로써 진단된다. MSI-H는 분석된 5종의 미소위성체 마커 중 적어도 2종의 불안정한 마커 (또는 보다 큰 패널이 사용되는 경우 마커의 ≥30%)의 존재를 나타낸다. MSI-L은 1종의 MSI 마커 (또는 보다 큰 패널에서 마커의 10%-30%)의 불안정성을 의미한다. MSS는 불안정한 미소위성체 마커의 부재를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "생물학적 샘플"은 대상체로부터 단리된 생물학적 물질을 지칭한다. 생물학적 샘플은, 예를 들어 종양 (또는 순환 종양 세포)에서의 핵산을 서열분석하고 서열분석된 핵산에서의 게놈 변경을 확인함으로써 TMB를 결정하는데 적합한 임의의 생물학적 물질을 함유할 수 있다. 생물학적 샘플은 임의의 적합한 생물학적 조직 또는 유체, 예컨대, 예를 들어 종양 조직, 혈액, 혈장 및 혈청일 수 있다. 한 실시양태에서, 샘플은 종양 조직 생검, 예를 들어 포르말린-고정 파라핀-포매 (FFPE) 종양 조직 또는 신선-동결 종양 조직 등이다. 또 다른 실시양태에서, 생물학적 샘플은, 일부 실시양태에서 혈액, 혈청, 혈장, 순환 종양 세포, 엑소RNA, ctDNA 및 cfDNA 중 1종 이상을 포함하는 액체 생검이다.
본원에 사용된 용어 "약 매주 1회", "약 2주마다 1회", 또는 임의의 다른 유사한 투여 간격 용어는 대략적인 횟수를 의미한다. "약 매주 1회"는 7일 ± 1일마다, 즉 6일마다 내지 8일마다를 포함할 수 있다. "약 2주마다 1회"는 14일 ± 3일마다, 즉 11일마다 내지 17일마다를 포함할 수 있다. 유사한 근사법이, 예를 들어 약 3주마다 1회, 약 4주마다 1회, 약 5주마다 1회, 약 6주마다 1회 및 약 12주마다 1회에 적용된다. 일부 실시양태에서, 약 6주마다 1회 또는 약 12주마다 1회의 투여 간격은, 제1 용량이 제1주 중 임의의 날에 투여될 수 있고, 이어서 다음 용량이 각각 제6주 또는 제12주 중 임의의 날에 투여될 수 있다는 것을 의미한다. 다른 실시양태에서, 약 6주마다 1회 또는 약 12주마다 1회의 투여 간격은, 제1 용량이 제1주의 특정한 날 (예를 들어, 월요일)에 투여되고, 이어서 다음 용량이 각각 제6주 또는 제12주의 동일한 날 (즉, 월요일)에 투여된다는 것을 의미한다.
대안적 사용 (예를 들어, "또는")은 대안 중 하나, 둘 다 또는 그의 임의의 조합을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 단수 형태는 임의의 언급되거나 열거된 성분 중 "하나 이상"을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "약" 또는 "본질적으로 포함하는"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정된 바와 같은 특정한 값 또는 조성에 대한 허용 오차 범위 내의 값 또는 조성을 지칭하며, 이는 부분적으로 값 또는 조성이 측정 또는 결정되는 방법, 즉 측정 시스템의 한계에 좌우될 것이다. 예를 들어, "약" 또는 "본질적으로 포함하는"은 관련 기술분야에서의 실시에 따라 1 또는 1 초과의 표준 편차 내에 있음을 의미할 수 있다. 대안적으로, "약" 또는 "본질적으로 포함하는"은 최대 10%의 범위를 의미할 수 있다. 추가로, 특히 생물학적 시스템 또는 과정과 관련하여, 용어는 값의 최대 10배 또는 최대 5배를 의미할 수 있다. 특정한 값 또는 조성이 출원 및 청구범위에 제공되는 경우에, 달리 언급되지 않는 한, "약" 또는 "본질적으로 포함하는"의 의미는 그러한 특정한 값 또는 조성에 대한 허용 오차 범위 내에 있는 것으로 가정되어야 한다.
본원에 기재된 임의의 농도 범위, 백분율 범위, 비 범위 또는 정수 범위는 달리 나타내지 않는 한, 언급된 범위 내의 임의의 정수 값, 및 적절한 경우에, 그의 분율 (예컨대 정수의 1/10 및 1/100)을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 약어는 본 개시내용 전반에 걸쳐 정의된다. 추가의 약어의 목록은 표 1에 제공된다.
표 1: 약어 목록
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본 개시내용의 다양한 측면이 하기 서브섹션에 추가로 상세하게 기재된다.
II. 본 개시내용의 방법
본 개시내용은 인간 대상체에게 PD-1 억제제, 예를 들어 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 투여하는 것을 포함하며, 종양이 (i) 투여 전에 높은 염증 시그너쳐 점수 및 (ii) 투여 전에 조사된 유전자의 메가염기당 적어도 약 10개의 돌연변이의 종양 돌연변이 부담 (TMB) 상태를 나타내는 것인, 인간 대상체에서 종양을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 염증 시그너쳐 점수는 대상체로부터 수득된 종양 샘플에서 염증 유전자들의 패널 ("염증 유전자 패널")의 발현을 측정함으로써 결정되며, 여기서 염증 유전자 패널은 CD274 (PD-L1), CD8A, LAG3 및 STAT1을 포함한다.
II.A. 염증 유전자 패널
일부 실시양태에서, 염증 유전자 패널은 약 20종 미만, 약 19종 미만, 약 18종 미만, 약 17종 미만, 약 16종 미만, 약 15종 미만, 약 14종 미만, 약 13종 미만, 약 12종 미만, 약 11종 미만, 약 10종 미만, 약 9종 미만, 약 8종 미만, 약 7종 미만, 약 6종 미만 또는 약 5종 미만의 염증 유전자로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 염증 유전자 패널은 20종 미만의 유전자로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 염증 유전자 패널은 19종 미만의 유전자로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 염증 유전자 패널은 18종 미만의 유전자로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 염증 유전자 패널은 17종 미만의 유전자로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 염증 유전자 패널은 16종 미만의 유전자로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 염증 유전자 패널은 15종 미만의 유전자로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 염증 유전자 패널은 14종 미만의 유전자로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 염증 유전자 패널은 13종 미만의 유전자로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 염증 유전자 패널은 12종 미만의 유전자로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 염증 유전자 패널은 11종 미만의 유전자로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 염증 유전자 패널은 10종 미만의 유전자로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 염증 유전자 패널은 9종 미만의 유전자로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 염증 유전자 패널은 8종 미만의 유전자로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 염증 유전자 패널은 7종 미만의 유전자로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 염증 유전자 패널은 6종 미만의 유전자로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 염증 유전자 패널은 5종 미만의 유전자로 이루어진다. 특정 실시양태에서, 염증 유전자 패널은 4종의 유전자로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 염증 유전자 패널은 CD274 (PD-L1), CD8A, LAG3 및 STAT1로 본질적으로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 염증 유전자 패널은 CD274 (PD-L1), CD8A, LAG3 및 STAT1로 이루어진다.
일부 실시양태에서, 염증 유전자 패널은 (i) CD274 (PD-L1) 및 CD8A, 및 (ii) 2종의 추가의 염증 유전자, 3종의 추가의 염증 유전자, 4종의 추가의 염증 유전자, 5종의 추가의 염증 유전자, 6종의 추가의 염증 유전자, 7종의 추가의 염증 유전자, 8종의 추가의 염증 유전자, 9종의 추가의 염증 유전자, 10종의 추가의 염증 유전자, 11종의 추가의 염증 유전자, 12종의 추가의 염증 유전자, 13종의 추가의 염증 유전자, 14종의 추가의 염증 유전자, 15종의 추가의 염증 유전자, 16종의 추가의 염증 유전자 또는 17종의 추가의 염증 유전자로 본질적으로 이루어진다 (또는 이루어진다). 일부 실시양태에서, 염증 유전자 패널은 (i) CD274 (PD-L1) 및 LAG3, 및 (ii) 2종의 추가의 염증 유전자, 3종의 추가의 염증 유전자, 4종의 추가의 염증 유전자, 5종의 추가의 염증 유전자, 6종의 추가의 염증 유전자, 7종의 추가의 염증 유전자, 8종의 추가의 염증 유전자, 9종의 추가의 염증 유전자, 10종의 추가의 염증 유전자, 11종의 추가의 염증 유전자, 12종의 추가의 염증 유전자, 13종의 추가의 염증 유전자, 14종의 추가의 염증 유전자, 15종의 추가의 염증 유전자, 16종의 추가의 염증 유전자 또는 17종의 추가의 염증 유전자로 본질적으로 이루어진다 (또는 이루어진다). 일부 실시양태에서, 염증 유전자 패널은 (i) CD274 (PD-L1) 및 STAT1, 및 (ii) 2종의 추가의 염증 유전자, 3종의 추가의 염증 유전자, 4종의 추가의 염증 유전자, 5종의 추가의 염증 유전자, 6종의 추가의 염증 유전자, 7종의 추가의 염증 유전자, 8종의 추가의 염증 유전자, 9종의 추가의 염증 유전자, 10종의 추가의 염증 유전자, 11종의 추가의 염증 유전자, 12종의 추가의 염증 유전자, 13종의 추가의 염증 유전자, 14종의 추가의 염증 유전자, 15종의 추가의 염증 유전자, 16종의 추가의 염증 유전자 또는 17종의 추가의 염증 유전자로 본질적으로 이루어진다 (또는 이루어진다).
일부 실시양태에서, 염증 유전자 패널은 (i) CD8A 및 LAG3, 및 (ii) 2종의 추가의 염증 유전자, 3종의 추가의 염증 유전자, 4종의 추가의 염증 유전자, 5종의 추가의 염증 유전자, 6종의 추가의 염증 유전자, 7종의 추가의 염증 유전자, 8종의 추가의 염증 유전자, 9종의 추가의 염증 유전자, 10종의 추가의 염증 유전자, 11종의 추가의 염증 유전자, 12종의 추가의 염증 유전자, 13종의 추가의 염증 유전자, 14종의 추가의 염증 유전자, 15종의 추가의 염증 유전자, 16종의 추가의 염증 유전자 또는 17종의 추가의 염증 유전자로 본질적으로 이루어진다 (또는 이루어진다). 일부 실시양태에서, 염증 유전자 패널은 (i) CD8A 및 STAT1, 및 (ii) 2종의 추가의 염증 유전자, 3종의 추가의 염증 유전자, 4종의 추가의 염증 유전자, 5종의 추가의 염증 유전자, 6종의 추가의 염증 유전자, 7종의 추가의 염증 유전자, 8종의 추가의 염증 유전자, 9종의 추가의 염증 유전자, 10종의 추가의 염증 유전자, 11종의 추가의 염증 유전자, 12종의 추가의 염증 유전자, 13종의 추가의 염증 유전자, 14종의 추가의 염증 유전자, 15종의 추가의 염증 유전자, 16종의 추가의 염증 유전자 또는 17종의 추가의 염증 유전자로 본질적으로 이루어진다 (또는 이루어진다).
일부 실시양태에서, 염증 유전자 패널은 (i) LAG3 및 STAT1, 및 (ii) 2종의 추가의 염증 유전자, 3종의 추가의 염증 유전자, 4종의 추가의 염증 유전자, 5종의 추가의 염증 유전자, 6종의 추가의 염증 유전자, 7종의 추가의 염증 유전자, 8종의 추가의 염증 유전자, 9종의 추가의 염증 유전자, 10종의 추가의 염증 유전자, 11종의 추가의 염증 유전자, 12종의 추가의 염증 유전자, 13종의 추가의 염증 유전자, 14종의 추가의 염증 유전자, 15종의 추가의 염증 유전자, 16종의 추가의 염증 유전자 또는 17종의 추가의 염증 유전자로 본질적으로 이루어진다 (또는 이루어진다).
일부 실시양태에서, 염증 유전자 패널은 (i) CD274 (PD-L1), CD8A 및 LAG3, 및 (ii) 1종의 추가의 염증 유전자, 2종의 추가의 염증 유전자, 3종의 추가의 염증 유전자, 4종의 추가의 염증 유전자, 5종의 추가의 염증 유전자, 6종의 추가의 염증 유전자, 7종의 추가의 염증 유전자, 8종의 추가의 염증 유전자, 9종의 추가의 염증 유전자, 10종의 추가의 염증 유전자, 11종의 추가의 염증 유전자, 12종의 추가의 염증 유전자, 13종의 추가의 염증 유전자, 14종의 추가의 염증 유전자, 15종의 추가의 염증 유전자 또는 16종의 추가의 염증 유전자로 본질적으로 이루어진다 (또는 그로 이루어진다).
일부 실시양태에서, 염증 유전자 패널은 (i) CD274 (PD-L1), CD8A 및 STAT1, 및 (ii) 1종의 추가의 염증 유전자, 2종의 추가의 염증 유전자, 3종의 추가의 염증 유전자, 4종의 추가의 염증 유전자, 5종의 추가의 염증 유전자, 6종의 추가의 염증 유전자, 7종의 추가의 염증 유전자, 8종의 추가의 염증 유전자, 9종의 추가의 염증 유전자, 10종의 추가의 염증 유전자, 11종의 추가의 염증 유전자, 12종의 추가의 염증 유전자, 13종의 추가의 염증 유전자, 14종의 추가의 염증 유전자, 15종의 추가의 염증 유전자 또는 16종의 추가의 염증 유전자로 본질적으로 이루어진다 (또는 이루어진다).
일부 실시양태에서, 염증 유전자 패널은 (i) CD274 (PD-L1), LAG3 및 STAT1, 및 (ii) 1종의 추가의 염증 유전자, 2종의 추가의 염증 유전자, 3종의 추가의 염증 유전자, 4종의 추가의 염증 유전자, 5종의 추가의 염증 유전자, 6종의 추가의 염증 유전자, 7종의 추가의 염증 유전자, 8종의 추가의 염증 유전자, 9종의 추가의 염증 유전자, 10종의 추가의 염증 유전자, 11종의 추가의 염증 유전자, 12종의 추가의 염증 유전자, 13종의 추가의 염증 유전자, 14종의 추가의 염증 유전자, 15종의 추가의 염증 유전자 또는 16종의 추가의 염증 유전자로 본질적으로 이루어진다 (또는 이로 이루어진다).
일부 실시양태에서, 염증 유전자 패널은 (i) CD274 CD8A, LAG3 및 STAT1, 및 (ii) 1종의 추가의 염증 유전자, 2종의 추가의 염증 유전자, 3종의 추가의 염증 유전자, 4종의 추가의 염증 유전자, 5종의 추가의 염증 유전자, 6종의 추가의 염증 유전자, 7종의 추가의 염증 유전자, 8종의 추가의 염증 유전자, 9종의 추가의 염증 유전자, 10종의 추가의 염증 유전자, 11종의 추가의 염증 유전자, 12종의 추가의 염증 유전자, 13종의 추가의 염증 유전자, 14종의 추가의 염증 유전자, 15종의 추가의 염증 유전자 또는 16종의 추가의 염증 유전자로 본질적으로 이루어진다 (또는 이루어진다).
일부 실시양태에서, 염증 유전자 패널은 (i) CD274 (PD-L1), CD8A, LAG3 및 STAT1, 및 (ii) 1종의 추가의 염증 유전자로 본질적으로 이루어진다 (또는 이루어진다). 일부에서, 염증 유전자 패널은 (i) CD274 (PD-L1), CD8A, LAG3 및 STAT1, 및 (ii) 2종의 추가의 염증 유전자로 본질적으로 이루어진다 (또는 이루어진다). 일부에서, 염증 유전자 패널은 (i) CD274 (PD-L1), CD8A, LAG3 및 STAT1, 및 (ii) 3종의 추가의 염증 유전자로 본질적으로 이루어진다 (또는 이루어진다). 일부에서, 염증 유전자 패널은 (i) CD274 (PD-L1), CD8A, LAG3 및 STAT1, 및 (ii) 4종의 추가의 염증 유전자로 본질적으로 이루어진다 (또는 이루어진다). 일부에서, 염증 유전자 패널은 (i) CD274 (PD-L1), CD8A, LAG3 및 STAT1, 및 (ii) 5종의 추가의 염증 유전자로 본질적으로 이루어진다 (또는 이루어진다). 일부에서, 염증 유전자 패널은 (i) CD274 (PD-L1), CD8A, LAG3 및 STAT1, 및 (ii) 6종의 추가의 염증 유전자로 본질적으로 이루어진다. 일부에서, 염증 유전자 패널은 (i) CD274 (PD-L1), CD8A, LAG3 및 STAT1, 및 (ii) 7종의 추가의 염증 유전자로 본질적으로 이루어진다 (또는 이루어진다). 일부에서, 염증 유전자 패널은 (i) CD274 (PD-L1), CD8A, LAG3 및 STAT1, 및 (ii) 8종의 추가의 염증 유전자로 본질적으로 이루어진다. 일부에서, 염증 유전자 패널은 (i) CD274 (PD-L1), CD8A, LAG3 및 STAT1, 및 (ii) 9종의 추가의 염증 유전자로 본질적으로 이루어진다 (또는 이루어진다). 일부에서, 염증 유전자 패널은 (i) CD274 (PD-L1), CD8A, LAG3 및 STAT1, 및 (ii) 10종의 추가의 염증 유전자로 본질적으로 이루어진다 (또는 이루어진다). 일부에서, 염증 유전자 패널은 (i) CD274 (PD-L1), CD8A, LAG3 및 STAT1, 및 (ii) 11종의 추가의 염증 유전자로 본질적으로 이루어진다 (또는 이루어진다). 일부에서, 염증 유전자 패널은 (i) CD274 (PD-L1), CD8A, LAG3 및 STAT1, 및 (ii) 12종의 추가의 염증 유전자로 본질적으로 이루어진다 (또는 이루어진다). 일부에서, 염증 유전자 패널은 (i) CD274 (PD-L1), CD8A, LAG3 및 STAT1, 및 (ii) 13종의 추가의 염증 유전자로 본질적으로 이루어진다 (또는 이루어진다). 일부에서, 염증 유전자 패널은 (i) CD274 (PD-L1), CD8A, LAG3 및 STAT1, 및 (ii) 14종의 추가의 염증 유전자로 본질적으로 이루어진다 (또는 이루어진다). 일부에서, 염증 유전자 패널은 (i) CD274 (PD-L1), CD8A, LAG3 및 STAT1, 및 (ii) 15종의 추가의 염증 유전자로 본질적으로 이루어진다.
염증과 연관된 다양한 유전자가 관련 기술분야에 공지되어 있고, 본원에 개시된 염증 유전자 패널에 포함될 수 있다. 예를 들어, 추가의 염증 유전자는 CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCR5, CD27, CD274, CD276, CMKLR1, CXCL10, CXCL11, CXCL9, CXCR6, GZMA, GZMK, HLA-DMA, HLA-DMB, HLA-DOA, HLA-DOB, HLA-DQA1, HLA-DRA, HLA-DRB1, HLA-E, ICOS, IDO1, IFNG, IRF1, NKG7, PDCD1LG2, PRF1, PSMB10, TIGIT 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 염증 유전자 패널은 CD274 (PD-L1), CD8A, LAG3 및 STAT1로 본질적으로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 염증 유전자 패널은 CD274 (PD-L1), CD8A, LAG3 및 STAT1로 이루어진다.
II.B.1. 염증 시그너쳐 점수
본원에 사용된 바와 같은 염증 시그너쳐 점수는 대상체로부터 수득된 샘플에서, 예를 들어 CD274 (PD-L1), CD8A, LAG3 및 STAT1을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나 또는 이로 이루어진 염증 유전자 패널에 존재하는 유전자의 조합된 발현 수준의 측정치이다. 1개 이상의 종양 세포를 포함하는 임의의 생물학적 샘플이 본원에 개시된 방법에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 샘플은 종양 생검, 혈액 샘플, 혈청 샘플 또는 그의 임의의 조합으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 샘플은 항-PD-1 항체의 투여 전의 대상체로부터 수집된 종양 생검이다. 특정한 실시양태에서, 대상체로부터 수득된 샘플은 포르말린-고정 종양 생검이다. 일부 실시양태에서, 대상체로부터 수득된 샘플은 파라핀-포매 종양 생검이다. 일부 실시양태에서, 대상체로부터 수득된 샘플은 신선-동결 종양 생검이다.
특정한 유전자 또는 유전자들의 패널의 발현을 측정하기 위한 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법이 본 개시내용의 방법에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 염증 유전자 패널 내의 염증 유전자 중 1종 이상의 발현은 염증 유전자로부터 전사된 mRNA의 존재, 염증 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 존재 또는 둘 다를 검출함으로써 결정된다.
일부 실시양태에서, 염증 유전자 중 1종 이상의 발현은 대상체로부터 수득된 샘플에서 염증 유전자 mRNA의 수준을 측정함으로써, 예를 들어 LAG3 mRNA, PD-L1 mRNA, CD8A mRNA 및 STAT1 mRNA 중 1종 이상의 수준을 측정함으로써 결정된다. 특정 실시양태에서, 염증 유전자 점수는 대상체로부터 수득된 샘플에서 LAG3 mRNA, PD-L1 mRNA, CD8A mRNA 및 STAT1 mRNA의 수준을 측정함으로써 결정된다. 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법을 사용하여 염증 유전자 mRNA의 수준을 측정할 수 있다. 일부 실시양태에서, 염증 유전자 mRNA는 리버스 트랜스크립타제 PCR을 사용하여 측정된다. 일부 실시양태에서, 염증 유전자 mRNA는 RNA 계내 혼성화를 사용하여 측정된다.
일부 실시양태에서, 염증 유전자 중 1종 이상의 발현은 대상체로부터 수득된 샘플에서 염증 유전자 단백질의 수준을 측정함으로써, 예를 들어 PD-L1, CD8A, LAG-3 및 STAT1 중 1종 이상의 수준을 측정함으로써 결정된다. 특정 실시양태에서, 염증 유전자 점수는 대상체로부터 수득된 샘플에서 PD-L1, CD8A, LAG-3 및 STAT1의 수준을 측정함으로써 결정된다. 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법을 사용하여 염증 유전자 단백질의 수준을 측정할 수 있다. 일부 실시양태에서, 염증 유전자 단백질은 면역조직화학 (IHC) 검정을 사용하여 측정된다. 특정 실시양태에서, IHC는 자동화 IHC이다.
일부 실시양태에서, 염증 유전자 패널의 염증 유전자 중 1종 이상의 발현은 1종 이상의 하우스키핑 유전자의 발현에 대해 정규화된다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 하우스키핑 유전자는 다양한 대상체에서 다양한 종양 유형에 걸쳐 비교적 일관된 발현을 갖는 유전자로 구성된다.
일부 실시양태에서, 미가공 유전자 발현 값은 표준 유전자 발현 프로파일링 (GEP) 프로토콜에 따라 정규화된다. 이들 실시양태에서, 유전자 발현 시그너쳐 점수는 시그너쳐의 모든 표적 유전자에 걸친 log2-변환된 정규화되고 스케일링된 발현 값의 중앙값 또는 평균으로서 계산될 수 있고, 선형 스케일로 제시될 수 있다. 특정 실시양태에서, 점수는 유전자 발현이 특정한 조건 하에 상향- 또는 하향-조절되는지 여부에 따라 양성 또는 음성 값을 갖는다.
특정 실시양태에서, 높은 염증 시그너쳐 점수는 참조 염증 시그너쳐 점수보다 더 큰 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 참조 염증 시그너쳐 점수는 평균 염증 시그너쳐 점수이다. 일부 실시양태에서, 평균 염증 시그너쳐 점수는 대상체 집단으로부터 수득된 종양 샘플에서 염증 유전자 패널에 존재하는 유전자의 발현을 측정하고, 대상체 집단에 대한 평균을 계산함으로써 결정된다. 일부 실시양태에서, 대상체 집단의 각각의 구성원은 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 항-CTLA-4 항체 또는 그의 임의의 조합이 투여되는 대상체와 동일한 종양을 앓는다. 특정한 실시양태에서, 평균 염증 시그너쳐 점수는 약 -0.07, 약 -0.06, -0.05, 약 -0.04, 약 -0.03 또는 약 -0.02이다. 특정한 실시양태에서, 평균 염증 시그너쳐 점수는 약 -0.04이다. 특정 실시양태에서, 평균 염증 시그너쳐 점수는 약 -0.0434이다.
일부 실시양태에서, 높은 염증 점수는 평균 염증 시그너쳐 점수보다 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 100%, 적어도 약 125%, 적어도 약 150%, 적어도 약 175%, 적어도 약 200%, 적어도 약 225%, 적어도 약 250%, 적어도 약 275% 또는 적어도 약 300% 더 높은 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 높은 염증 점수는 평균 염증 시그너쳐 점수보다 적어도 약 25% 더 높은 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 높은 염증 점수는 평균 염증 시그너쳐 점수보다 적어도 약 30% 더 높은 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 높은 염증 점수는 평균 염증 시그너쳐 점수보다 적어도 약 35% 더 높은 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 높은 염증 점수는 평균 염증 시그너쳐 점수보다 적어도 약 40% 더 높은 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 높은 염증 점수는 평균 염증 시그너쳐 점수보다 적어도 약 45% 더 높은 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 높은 염증 점수는 평균 염증 시그너쳐 점수보다 적어도 약 50% 더 높은 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 높은 염증 점수는 평균 염증 시그너쳐 점수보다 적어도 약 55% 더 높은 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 높은 염증 점수는 평균 염증 시그너쳐 점수보다 적어도 약 60% 더 높은 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 높은 염증 점수는 평균 염증 시그너쳐 점수보다 적어도 약 65% 더 높은 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 높은 염증 점수는 평균 염증 시그너쳐 점수보다 적어도 약 70% 더 높은 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 높은 염증 점수는 평균 염증 시그너쳐 점수보다 적어도 약 75% 더 높은 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 높은 염증 점수는 평균 염증 시그너쳐 점수보다 적어도 약 80% 더 높은 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 높은 염증 점수는 평균 염증 시그너쳐 점수보다 적어도 약 85% 더 높은 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 높은 염증 점수는 평균 염증 시그너쳐 점수보다 적어도 약 90% 더 높은 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 높은 염증 점수는 평균 염증 시그너쳐 점수보다 적어도 약 95% 더 높은 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 높은 염증 점수는 평균 염증 시그너쳐 점수보다 적어도 약 100% 더 높은 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 높은 염증 점수는 평균 염증 시그너쳐 점수보다 적어도 약 125% 더 높은 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 높은 염증 점수는 평균 염증 시그너쳐 점수보다 적어도 약 150% 더 높은 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 높은 염증 점수는 평균 염증 시그너쳐 점수보다 적어도 약 175% 더 높은 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 높은 염증 점수는 평균 염증 시그너쳐 점수보다 적어도 약 200% 더 높은 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 높은 염증 점수는 평균 염증 시그너쳐 점수보다 적어도 약 225% 더 높은 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 높은 염증 점수는 평균 염증 시그너쳐 점수보다 적어도 약 250% 더 높은 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 높은 염증 점수는 평균 염증 시그너쳐 점수보다 적어도 약 275% 더 높은 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 높은 염증 점수는 평균 염증 시그너쳐 점수보다 적어도 약 300% 더 높은 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 높은 염증 점수는 평균 염증 시그너쳐 점수보다 적어도 약 1.25배, 적어도 약 1.30배, 적어도 약 1.35배, 적어도 약 1.40배, 적어도 약 1.45배, 적어도 약 1.50배, 적어도 약 1.55배, 적어도 약 1.60배, 적어도 약 1.65배, 적어도 약 1.70배, 적어도 약 1.75배, 적어도 약 1.80배, 적어도 약 1.85배, 적어도 약 1.90배, 적어도 약 1.95배, 적어도 약 2배, 적어도 약 2.25배, 적어도 약 2.50배, 적어도 약 2.75배, 적어도 약 3배, 적어도 약 3.25배, 적어도 약 3.50배, 적어도 약 3.75배 또는 적어도 약 400배 더 높은 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 높은 염증 점수는 평균 염증 시그너쳐 점수보다 적어도 약 1.25배 더 높은 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 높은 염증 점수는 평균 염증 시그너쳐 점수보다 적어도 약 1.30배 더 높은 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 높은 염증 점수는 평균 염증 시그너쳐 점수보다 적어도 약 1.35배 더 높은 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 높은 염증 점수는 평균 염증 시그너쳐 점수보다 적어도 약 1.40배 더 높은 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 높은 염증 점수는 평균 염증 시그너쳐 점수보다 적어도 약 1.45배 더 높은 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 높은 염증 점수는 평균 염증 시그너쳐 점수보다 적어도 약 1.50배 더 높은 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 높은 염증 점수는 평균 염증 시그너쳐 점수보다 적어도 약 1.55배 더 높은 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 높은 염증 점수는 평균 염증 시그너쳐 점수보다 적어도 약 1.60배 더 높은 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 높은 염증 점수는 평균 염증 시그너쳐 점수보다 적어도 약 1.65배 더 높은 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 높은 염증 점수는 평균 염증 시그너쳐 점수보다 적어도 약 1.70배 더 높은 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 높은 염증 점수는 평균 염증 시그너쳐 점수보다 적어도 약 1.75배 더 높은 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 높은 염증 점수는 평균 염증 시그너쳐 점수보다 적어도 약 1.80배 더 높은 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 높은 염증 점수는 평균 염증 시그너쳐 점수보다 적어도 약 1.85배 더 높은 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 높은 염증 점수는 평균 염증 시그너쳐 점수보다 적어도 약 1.90배 더 높은 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 높은 염증 점수는 평균 염증 시그너쳐 점수보다 적어도 약 1.95배 더 높은 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 높은 염증 점수는 평균 염증 시그너쳐 점수보다 적어도 약 2배 더 높은 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 높은 염증 점수는 평균 염증 시그너쳐 점수보다 적어도 약 2.25배 더 높은 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 높은 염증 점수는 평균 염증 시그너쳐 점수보다 적어도 약 2.50배 더 높은 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 높은 염증 점수는 평균 염증 시그너쳐 점수보다 적어도 약 2.75배 더 높은 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 높은 염증 점수는 평균 염증 시그너쳐 점수보다 적어도 약 3배 더 높은 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 높은 염증 점수는 평균 염증 시그너쳐 점수보다 적어도 약 3.25배 더 높은 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 높은 염증 점수는 평균 염증 시그너쳐 점수보다 적어도 약 3.50배 더 높은 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 높은 염증 점수는 평균 염증 시그너쳐 점수보다 적어도 약 3.75배 더 높은 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 높은 염증 점수는 평균 염증 시그너쳐 점수보다 적어도 약 4배 더 높은 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 한다.
특정 실시양태에서, 높은 염증 시그너쳐 점수는 적어도 약 0.5의 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 하고, 여기서 염증 시그너쳐 점수는 본원에 개시된 방법에 따라 결정된다. 일부 실시양태에서, 높은 염증 시그너쳐 점수는 적어도 약 0.75의 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 하고, 여기서 염증 시그너쳐 점수는 본원에 개시된 방법에 따라 결정된다. 일부 실시양태에서, 높은 염증 시그너쳐 점수는 적어도 약 1.0의 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 하고, 여기서 염증 시그너쳐 점수는 본원에 개시된 방법에 따라 결정된다. 일부 실시양태에서, 높은 염증 시그너쳐 점수는 적어도 약 1.25의 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 하고, 여기서 염증 시그너쳐 점수는 본원에 개시된 방법에 따라 결정된다. 일부 실시양태에서, 높은 염증 시그너쳐 점수는 적어도 약 1.50의 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 하고, 여기서 염증 시그너쳐 점수는 본원에 개시된 방법에 따라 결정된다. 일부 실시양태에서, 높은 염증 시그너쳐 점수는 적어도 약 1.75의 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 하고, 여기서 염증 시그너쳐 점수는 본원에 개시된 방법에 따라 결정된다. 일부 실시양태에서, 높은 염증 시그너쳐 점수는 적어도 약 2.0의 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 하고, 여기서 염증 시그너쳐 점수는 본원에 개시된 방법에 따라 결정된다. 일부 실시양태에서, 높은 염증 시그너쳐 점수는 적어도 약 2.25의 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 하고, 여기서 염증 시그너쳐 점수는 본원에 개시된 방법에 따라 결정된다. 일부 실시양태에서, 높은 염증 시그너쳐 점수는 적어도 약 2.5의 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 하고, 여기서 염증 시그너쳐 점수는 본원에 개시된 방법에 따라 결정된다. 일부 실시양태에서, 높은 염증 시그너쳐 점수는 적어도 약 2.75의 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 하고, 여기서 염증 시그너쳐 점수는 본원에 개시된 방법에 따라 결정된다. 일부 실시양태에서, 높은 염증 시그너쳐 점수는 적어도 약 3.0의 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 하고, 여기서 염증 시그너쳐 점수는 본원에 개시된 방법에 따라 결정된다.
II.B. 종양 돌연변이 부담 (TMB)
본 개시내용의 특정 측면은 종양을 앓는 인간 대상체에게 PD-1 억제제, 예를 들어 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 대상체는 투여 전에 (i) 높은 염증 시그너쳐 점수 및 (ii) 조사된 유전자의 메가염기당 적어도 약 10개의 돌연변이의 종양 돌연변이 부담 (TMB) 상태를 나타내는 것으로 확인되는 것인, 종양을 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 개시내용은 종양 면역원성이 TMB 및/또는 신생항원 부하와 직접 관련된다는 사실에 기초한다.
종양이 성장함에 따라, 이는 배선 DNA에 존재하지 않는 체세포 돌연변이를 축적한다. TMB는 종양의 게놈 내의 체세포 돌연변이의 수 및/또는 종양 게놈의 영역당 체세포 돌연변이의 수를 지칭한다 (배선 변이체 DNA를 고려한 후). 체세포 돌연변이의 획득, 및 이에 따른 보다 높은 TMB는 별개의 메카니즘, 예컨대 외인성 돌연변이유발원 노출 (예를 들어, 담배 흡연) 및 DNA 미스매치 복구 돌연변이 (예를 들어, 결장직장암 및 식도암에서의 MSI)에 의해 영향을 받을 수 있다. 고형 종양에서, 돌연변이의 약 95%는 단일-염기 치환이다. (Vogelstein et al., Science (2013) 339:1546-1558.) 본원에서 "비동의 돌연변이"는 단백질의 아미노산 서열을 변경시키는 뉴클레오티드 돌연변이를 지칭한다. 미스센스 돌연변이 및 넌센스 돌연변이는 둘 다 비동의 돌연변이일 수 있다. 본원에서 "미스센스 돌연변이"는 단일 뉴클레오티드 변화가 상이한 아미노산을 코딩하는 코돈을 생성시키는 비동의 점 돌연변이를 지칭한다. 본원에서 "넌센스 돌연변이"는 생성되는 단백질의 말단절단을 일으키는 조기 정지 코돈으로 코돈이 변화되는 비동의 점 돌연변이를 지칭한다.
일부 실시양태에서, 체세포 돌연변이는 RNA 및/또는 단백질 수준에서 발현되어, 신생항원 (네오에피토프로도 지칭됨)을 생성할 수 있다. 신생항원은 면역-매개 항종양 반응에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 신생항원 인식은 T-세포 활성화, 클론 확장, 및 이펙터 및 기억 T-세포로의 분화를 촉진할 수 있다.
종양이 발생함에 따라, 초기 클론 돌연변이 (또는 "줄기(trunk) 돌연변이")는 대부분의 또는 모든 종양 세포에 의해 보유될 수 있는 한편, 후기 돌연변이 (또는 "분지(branch) 돌연변이")는 종양 세포 또는 영역의 하위세트에서만 발생할 수 있다. (Yap et al., Sci Tranl Med (2012) 4:1-5; Jamai-Hanjani et al., (2015) Clin Cancer Res 21:1258-1266.) 그 결과, 클론 "줄기" 돌연변이로부터 유래된 신생항원은 "분지" 돌연변이보다 종양 게놈에서 더 널리 퍼지고, 따라서 이는 클론 신생항원에 대해 반응성인 많은 수의 T 세포를 유도할 수 있다. (McGranahan et al., (2016) 351:1463-1469.) 일반적으로, 높은 TMB를 갖는 종양은 또한 높은 신생항원 부하를 가질 수 있으며, 이는 높은 종양 면역원성 및 증가된 T-세포 반응성 및 항종양 반응으로 이어질 수 있다. 따라서, 높은 TMB를 갖는 암은 면역요법, 예를 들어 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체에 의한 치료에 잘 반응할 수 있다.
서열분석 기술의 진보는 종양의 게놈 돌연변이 풍경의 평가를 가능하게 한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 서열분석 방법을 사용하여 (예를 들어, 종양을 앓는 대상체로부터의 생물학적 샘플로부터 수득된) 종양 게놈으로부터의 핵산을 서열분석할 수 있다. 한 실시양태에서, PCR 또는 qPCR 방법, 생어 서열분석 방법, 또는 차세대 서열분석 ("NGS") 방법 (예컨대 게놈 프로파일링, 엑솜 서열분석 또는 게놈 서열분석)이 TMB를 측정하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, TMB 상태는 게놈 프로파일링을 사용하여 측정된다. 게놈 프로파일링은 코딩 및 비-코딩 영역을 포함한 종양 샘플로부터의 핵산을 분석하는 것을 수반하고, 이는 최적화된 핵산 선택, 판독물 정렬 및 돌연변이 호출이 통합된 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 유전자 프로파일링은 암별, 유전자별 및/또는 부위별 기준으로 최적화될 수 있는 종양의 차세대 서열분석 (NGS)-기반 분석을 제공한다. 게놈 프로파일링은 서열분석 방법, 특히 다수의 다양한 유전자에서의 다수의 다양한 유전적 사건의 대규모 병렬 서열분석에 의존하는 방법에서 성능을 최적화하기 위해, 다중의 개별 조정되는 정렬 방법 또는 알고리즘의 사용을 통합할 수 있다. 게놈 프로파일링은 대상체의 암 게놈의 임상 등급 품질에 의한 포괄적 분석을 제공하고, 유전자 분석의 결과물은 관련 과학 및 의학 지식과 함께 맥락화되어 암 요법의 품질 및 효율을 증가시킬 수 있다.
II.B.1. 게놈 프로파일링
게놈 프로파일링은 적게는 5종의 유전자 또는 많게는 1000종의 유전자, 약 25종의 유전자 내지 약 750종의 유전자, 약 100종의 유전자 내지 약 800종의 유전자, 약 150종의 유전자 내지 약 500종의 유전자, 약 200종의 유전자 내지 약 400종의 유전자, 약 250종의 유전자 내지 약 350종의 유전자를 포함하는, 미리 규정된 유전자들 세트의 패널을 수반하다. 한 실시양태에서, 게놈 프로파일은 적어도 300종의 유전자, 적어도 305종의 유전자, 적어도 310종의 유전자, 적어도 315종의 유전자, 적어도 320종의 유전자, 적어도 325종의 유전자, 적어도 330종의 유전자, 적어도 335종의 유전자, 적어도 340종의 유전자, 적어도 345종의 유전자, 적어도 350종의 유전자, 적어도 355종의 유전자, 적어도 360종의 유전자, 적어도 365종의 유전자, 적어도 370종의 유전자, 적어도 375종의 유전자, 적어도 380종의 유전자, 적어도 385종의 유전자, 적어도 390종의 유전자, 적어도 395종의 유전자 또는 적어도 400종의 유전자를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 게놈 프로파일은 적어도 325종의 유전자를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 게놈 프로파일은 적어도 315종의 암-관련 유전자 및 28종의 유전자 내의 인트론 (파운데이션원®) 또는 406종의 유전자의 완전한 DNA 코딩 서열, 재배열에 의한 31종의 유전자 내의 인트론 및 265종의 유전자의 RNA 서열 (cDNA) (파운데이션원® 헴(Heme))을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 게놈 프로파일은 26종의 유전자 및 1000개의 연관 돌연변이 (EXODX® 고형 종양)를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 게놈 프로파일은 76종의 유전자 (가던트360(Guardant360))를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 게놈 프로파일은 73종의 유전자 (가던트360)를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 게놈 프로파일은 354종의 유전자 및 재배열을 위한 28종의 유전자 내의 인트론 (파운데이션원® CDX™)을 포함한다. 특정 실시양태에서, 게놈 프로파일은 파운데이션원® F1CDx이다. 또 다른 실시양태에서, 게놈 프로파일은 468종의 유전자 (MSK-IMPACT™)를 포함한다. 보다 많은 유전자가 종양학과 관련이 있을 것으로 확인되기 때문에 1종 이상의 유전자가 게놈 프로파일에 부가될 수 있다.
II.B.1.a. 파운데이션원® 검정
파운데이션원® 검정은 폐, 결장 및 유방의 고형 종양, 흑색종 및 난소암을 포함하나 이에 제한되지는 않는 고형 종양에 대한 포괄적 게놈 프로파일링 검정이다. 파운데이션원® 검정은 게놈 변경 (염기 치환, 삽입 및 결실, 카피수 변경 및 재배열)을 확인하고 게놈 시그너쳐 (예를 들어, TMB 및 미소위성체 불안정성)를 선택하기 위해 하이브리드-포획, 차세대 서열분석 시험을 사용한다. 검정은 315종의 암-관련 유전자의 전체 코딩 영역을 포함한 322종의 고유한 유전자, 및 28종의 유전자로부터의 선택 인트론을 커버한다. 파운데이션원® 검정 유전자의 전체 목록이 표 2 및 3에 제공된다. FoundationMedicine.com (2018년 3월 16일 마지막 방문)에서 이용가능한 [FOUNDATIONONE: Technical Specifications, Foundation Medicine, Inc.] (이는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)을 참조한다.
표 2: 파운데이션원® 검정에서 전체 코딩 서열이 검정된 유전자의 목록.
Figure pct00002
Figure pct00003
표 3: 파운데이션원® 검정에서 선택 인트론이 검정된 유전자의 목록.
Figure pct00004
II.B.1.b. EXODX® 고형 종양 검정
한 실시양태에서, TMB는 EXODX® 고형 종양 검정을 사용하여 측정된다. EXODX® 고형 종양 검정은 암 경로에서 작용가능한 돌연변이를 검출하는 엑소RNA- 및 cfDNA-기반 검정이다. EXODX® 고형 종양 검정은 조직 샘플을 요구하지 않는 혈장-기반 검정이다. EXODX® 고형 종양 검정은 26종의 유전자 및 1000개의 돌연변이를 커버한다. EXODX® 고형 종양 검정에 의해 커버되는 특정한 유전자가 표 4에 제시된다. exosomedx.com (2019년 3월 25일 마지막 접근)에서 이용가능한 [Plasma-Based Solid Tumor Mutation Panel Liquid Biopsy, Exosome Diagnostics, Inc.]을 참조한다.
표 4: EXODX® 고형 종양 검정에 의해 커버되는 유전자.
Figure pct00005
II.B.1.c. 가던트360 검정
일부 실시양태에서, TMB 상태는 가던트360 검정을 사용하여 결정된다. 가던트360 검정은 적어도 73종의 유전자 (표 5), 23종의 indel (표 6), 18종의 CNV (표 7) 및 6종의 융합 유전자 (표 8) 내의 돌연변이를 측정한다. GuardantHealth.com (2019년 3월 25일 마지막 접근)을 참조한다.
표 5: 가던트360 검정 유전자.
Figure pct00006
표 6: 가던트360 검정 indel.
Figure pct00007
표 7: 가던트360 검정 증폭물 (CNV).
Figure pct00008
표 8: 가던트360 검정 융합체.
Figure pct00009
II.B.1.d. 일루미나(ILLUMINA)® 트루사이트(TruSight) 검정
일부 실시양태에서, TMB는 트루사이트 종양 170 검정 (일루미나)을 사용하여 결정된다. 트루사이트 종양 170 검정은 DNA 및 RNA를 동시에 분석하는, 통상의 고형 종양과 연관된 170종의 유전자를 커버하는 차세대 서열분석 검정이다. 트루사이트 종양 170 검정은 융합체, 스플라이스 변이체, 삽입/결실물, 단일 뉴클레오티드 변이체 (SNV) 및 증폭물을 평가한다. 트루사이트 종양 170 검정 유전자 목록은 표 12-14에 제시된다.
표 9: 트루사이트 종양 170 검정 유전자 (증폭물).
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표 10: 트루사이트 종양 170 검정 유전자 (융합체).
Figure pct00011
표 11: 트루사이트 종양 170 검정 유전자 (소형 변이체).
Figure pct00012
II.B.1.e. 파운데이션원® F1CDx 검정
파운데이션원® CDX™ ("F1CDx")는 324종의 유전자 및 선택 유전자 재배열에서의 치환, 삽입 및 결실 변경 (indel), 및 카피수 변경 (CNA), 뿐만 아니라 포르말린-고정 파라핀 포매 (FFPE) 종양 조직 시편으로부터 단리된 DNA를 사용하여 미소위성체 불안정성 (MSI) 및 종양 돌연변이 부담 (TMB)을 포함한 게놈 시그너쳐를 검출하기 위한 차세대 서열분석 기반 시험관내 진단 장치이다. F1CDx는 NSCLC, 흑색종, 유방암, 결장직장암 및 난소암을 포함한 여러 종양 적응증에 대해 미국 식품 의약품국 (FDA)에 의해 승인되어 있다.
F1CDx 검정은 상용 FFPE 생검 또는 외과적 절제 시편으로부터의 단일 DNA 추출 방법을 사용하며, 이 중 50-1000 ng은 309종의 암-관련 유전자로부터의 모든 코딩 엑손, 1개의 프로모터 영역, 1개의 비-코딩 (ncRNA), 및 34종의 통상적으로 재배열된 유전자 (이 중 21종은 또한 코딩 엑손을 포함함)로부터의 선택 인트론 영역의 전체-게놈 샷건 라이브러리 구축 및 혼성화-기반 포획을 거칠 것이다. 표 12 및 13은 F1CDx에 포함된 유전자의 완전한 목록을 제공한다. 전체적으로, 검정은 총 324종의 유전자 내의 변경을 검출한다. 일루미나® HiSeq 4000 플랫폼을 사용하여, 하이브리드 포획-선택된 라이브러리를 높은 균일한 깊이로 서열분석한다 (>500X 중앙 커버리지의 표적화, >99%의 엑손은 커버리지 >100X). 이어서, 염기 치환, indel, 카피수 변경 (증폭 및 동형접합 유전자 결실) 및 선택된 게놈 재배열 (예를 들어, 유전자 융합)을 포함한 모든 부류의 게놈 변경을 검출하도록 설계된 맞춤형 분석 파이프라인을 사용하여 서열 데이터를 가공한다. 추가적으로, 미소위성체 불안정성 (MSI) 및 종양 돌연변이 부담 (TMB)을 포함한 게놈 시그너쳐가 보고된다.
표 12: 치환, 삽입 및 결실 (indel), 및 카피수 변경 (CNA)의 검출을 위한 파운데이션원® CDX™에 포함되는 전체 코딩 엑손 영역을 갖는 유전자.
Figure pct00013
표 13: 유전자 재배열의 검출을 위한 선택 인트론 영역을 갖는 유전자 (하나는 3'UTR을 갖고, 하나의 유전자는 프로모터 영역을 갖고, 하나는 ncRNA 유전자임).
Figure pct00014
F1CDx 검정은 치환, 삽입/결실 및 CNA를 포함한, 유전자 및/또는 인트론 서열에서의 다양한 변경을 확인한다. F1CDx 검정은 외부적으로 검증된 NGS 검정 및 파운데이션원® (F1 LDT) 검정과의 일치를 갖는 것으로 이전에 확인되었다. FoundationMedicine.com (2019년 3월 25일 마지막 방문)에서 이용가능한 [FOUNDATIONONE® CDX™: Technical Information, Foundation Medicine, Inc.] (이는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)을 참조한다.
II.B.1.f. MSK-IMPACT™
일부 실시양태에서, TMB 상태는 MSK-IMPACT™ 검정을 사용하여 평가된다. MSK-IMPACT™ 검정은 468종의 유전자의 돌연변이 상태를 분석하기 위해 차세대 서열분석을 사용한다. 표적 유전자가 일루미나 HISEQ™ 기기 상에서 포획되고 서열분석된다. MSK-IMPACT™ 검정은 고형 악성 신생물에서의 체세포 돌연변이 및 미소위성체 불안정성의 검출을 위한 것으로 미국 FDA에 의해 승인되어 있다. MSK-IMPACT™ 검정에 의해 분석되는 468종의 유전자의 전체 목록이 표 14에 제시된다. accessdata.fda.gov에서 이용가능한 [Evaluation of Automatic Class III Designation for MSK-IMPACT (Integrated Mutation Profiling of Actionable Cancer Targets): Decision Summary, United States Food and Drug Administration, November 15, 2017]을 참조한다.
표 14: MSK-IMPACT™ 검정에 의해 분석된 유전자.
Figure pct00015
Figure pct00016
II.B.1.g. 네오게노믹스(NEOGENOMICS)® 네오타입(NEOTYPE)™ 검정
일부 실시양태에서, TMB는 네오게노믹스® 네오타입™ 검정을 사용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, TMB는 네오타입™ 디스커버리 프로파일을 사용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, TMB는 네오타입 고형 종양 프로파일을 사용하여 결정된다. 네오게노믹스 검정은 서열분석된 DNA의 메가염기당 비동의 DNA 코딩 서열 변화의 수를 측정한다.
II.B.1.h. 온코민(ONCOMINE)™ 종양 돌연변이 부하 검정
일부 실시양태에서, TMB는 써모피셔 사이언티픽(THERMOFISHER SCIENTIFIC)® 온코민™ 종양 돌연변이 검정을 사용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, TMB는 써모피셔 사이언티픽® 이온 토렌트(ION TORRENT)™ 온코민™ 종양 돌연변이 검정을 사용하여 결정된다. 이온 토렌트™ 온코민™ 종양 돌연변이 검정은 종양 돌연변이 부하를 결정하기 위해 체세포 돌연변이를 정량화하는 표적화된 NGS 검정이다. 검정은 1.7 Mb의 DNA를 커버한다. 써모피셔 사이언티픽® 이온 토렌트™ 온코민™ 종양 돌연변이 검정에 의해 분석된 408종의 유전자의 전체 목록이 표 15에 제시된다 (assets.thermofisher.com/TFS-Assets/CSD/Flyers/oncomine-tumor-mutation-load-assay-flyer.pdf (2019년 3월 25일 마지막 방문)에서 이용가능한 [Iontorrent, Oncomine Tumor Mutation Load Assay Flyer] 참조).
표 15: 써모피셔 사이언티픽® 이온 토렌트™ 온코민™ 종양 돌연변이 검정에 의해 분석된 유전자.
Figure pct00017
II.B.1.i. 노보겐(NOVOGENE)™ 노보PM(NOVOPM)™ 검정
일부 실시양태에서, TMB는 노보겐™ 노보PM™ 검정을 사용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, TMB는 노보겐™ 노보PM™ 암 패널 검정을 사용하여 결정된다. 노보겐™ 노보PM™ 암 패널 검정은 약 1.5 Mb의 DNA를 나타내는 548종의 유전자의 완전한 코딩 영역 및 21종의 유전자의 인트론을 분석하고, 국립 종합 암 네트워크 (NCCN) 가이드라인 및 의학 문헌에 따른 고형 종양의 진단 및/또는 치료와 관련된 포괄적 NGS 암 패널이다. 검정은 SNV, InDel, 융합 및 카피수 변이 (CNV) 게놈 이상을 검출한다.
II.B.1.j. 다른 TMB 검정
일부 실시양태에서, TMB는 카리스(CARIS)® 라이프 사이언시스(Life Sciences)에 의해 제공된 TMB 검정을 사용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, TMB는 퍼스널리스(PESONALIS)® ACE 이뮤노ID(ImmunoID) 검정을 사용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, TMB는 PGDX® 캔서솜(CANCERXOME)™-R 검정을 사용하여 결정된다.
또 다른 특정한 실시양태에서, 게놈 프로파일링은 모든 돌연변이 유형, 즉 단일 뉴클레오티드 변이체, 삽입/결실 (indel), 카피수 변이, 및 재배열, 예를 들어 전위, 발현, 및 후성적 마커를 검출한다.
포괄적 유전자 패널은 종종 분석될 종양의 유형에 기초하여 선택된 미리 결정된 유전자를 함유한다. 따라서, TMB 상태를 측정하는데 사용되는 게놈 프로파일은 대상체가 갖는 종양의 유형에 기초하여 선택될 수 있다. 한 실시양태에서, 게놈 프로파일은 고형 종양에 대해 특정한 유전자 세트를 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 게놈 프로파일은 혈액 악성종양 및 육종에 대해 특정한 유전자 세트를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 게놈 프로파일은 ABL1, BRAF, CHEK1, FANCC, GATA3, JAK2, MITF, PDCD1LG2, RBM10, STAT4, ABL2, BRCA1, CHEK2, FANCD2, GATA4, JAK3, MLH1, PDGFRA, RET, STK11, ACVR1B, BRCA2, CIC, FANCE, GATA6, JUN, MPL, PDGFRB, RICTOR, SUFU, AKT1, BRD4, CREBBP, FANCF, GID4 (C17orf39), KAT6A (MYST3), MRE11A, PDK1, RNF43, SYK, AKT2, BRIP1, CRKL, FANCG, GLI1, KDM5A, MSH2, PIK3C2B, ROS1, TAF1, AKT3, BTG1, CRLF2, FANCL, GNA11, KDM5C, MSH6, PIK3CA, RPTOR, TBX3, ALK, BTK, CSF1R, FAS, GNA13, KDM6A, MTOR, PIK3CB, RUNX1, TERC, AMER1 (FAM123B), C11orf30 (EMSY), CTCF, FAT1, GNAQ, KDR, MUTYH, PIK3CG, RUNX1T1, TERT (프로모터만), APC, CARD11, CTNNA1, FBXW7, GNAS, KEAP1, MYC, PIK3R1, SDHA, TET2, AR, CBFB, CTNNB1, FGF10, GPR124, KEL, MYCL (MYCL1), PIK3R2, SDHB, TGFBR2, ARAF, CBL, CUL3, FGF14, GRIN2A, KIT, MYCN, PLCG2, SDHC, TNFAIP3, ARFRP1, CCND1, CYLD, FGF19, GRM3, KLHL6, MYD88, PMS2, SDHD, TNFRSF14, ARID1A, CCND2, DAXX, FGF23, GSK3B, KMT2A (MLL), NF1, POLD1, SETD2, TOP1, ARID1B, CCND3, DDR2, FGF3, H3F3A, KMT2C (MLL3), NF2, POLE, SF3B1, TOP2A, ARID2, CCNE1, DICER1, FGF4, HGF, KMT2D (MLL2), NFE2L2, PPP2R1A, SLIT2, TP53, ASXL1, CD274, DNMT3A, FGF6, HNF1A, KRAS, NFKBIA, PRDM1, SMAD2, TSC1, ATM, CD79A, DOT1L, FGFR1, HRAS, LMO1, NKX2-1, PREX2, SMAD3, TSC2, ATR, CD79B, EGFR, FGFR2, HSD3B1, LRP1B, NOTCH1, PRKAR1A, SMAD4, TSHR, ATRX, CDC73, EP300, FGFR3, HSP90AA1, LYN, NOTCH2, PRKCI, SMARCA4, U2AF1, AURKA, CDH1, EPHA3, FGFR4, IDH1, LZTR1, NOTCH3, PRKDC, SMARCB1, VEGFA, AURKB, CDK12, EPHA5, FH, IDH2, MAGI2, NPM1, PRSS8, SMO, VHL, AXIN1, CDK4, EPHA7, FLCN, IGF1R, MAP2K1, NRAS, PTCH1, SNCAIP, WISP3, AXL, CDK6, EPHB1, FLT1, IGF2, MAP2K2, NSD1, PTEN, SOCS1, WT1, BAP1, CDK8, ERBB2, FLT3, IKBKE, MAP2K4, NTRK1, PTPN11, SOX10, XPO1, BARD1, CDKN1A, ERBB3, FLT4, IKZF1, MAP3K1, NTRK2, QKI, SOX2, ZBTB2, BCL2, CDKN1B, ERBB4, FOXL2, IL7R, MCL1, NTRK3, RAC1, SOX9, ZNF217, BCL2L1, CDKN2A, ERG, FOXP1, INHBA, MDM2, NUP93, RAD50, SPEN, ZNF703, BCL2L2, CDKN2B, ERRFI1, FRS2, INPP4B, MDM4, PAK3, RAD51, SPOP, BCL6, CDKN2C, ESR1, FUBP1, IRF2, MED12, PALB2, RAF1, SPTA1, BCOR, CEBPA, EZH2, GABRA6, IRF4, MEF2B, PARK2, RANBP2, SRC, BCORL1, CHD2, FAM46C, GATA1, IRS2, MEN1, PAX5, RARA, STAG2, BLM, CHD4, FANCA, GATA2, JAK1, MET, PBRM1, RB1, STAT3 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 유전자를 포함한다. 다른 실시양태에서, TMB 분석은 ETV4, TMPRSS2, ETV5, BCR, ETV1, ETV6 및 MYB 중 1종 이상에서의 게놈 변경을 확인하는 것을 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 게놈 프로파일은 ABL1, 12B, ABL2, ACTB, ACVR1, ACVR1B, AGO2, AKT1, AKT2, AKT3, ALK, ALOX, ALOX12B, AMER1, AMER1 (FAM123B 또는 WTX), AMER1 (FAM123B), ANKRD11, APC, APH1A, AR, ARAF, ARFRP1, ARHGAP26 (GRAF), ARID1A, ARID1B, ARID2, ARID5B, ARv7, ASMTL, ASXL1, ASXL2, ATM, ATR, ATRX, AURKA, AURKB, AXIN1, AXIN2, AXL, B2M, BABAM1, BAP1, BARD1, BBC3, BCL10, BCL11B, BCL2, BCL2L1, BCL2L11, BCL2L2, BCL6, BCL7A, BCOR, BCORL1, BIRC3, BLM, BMPR1A, BRAF, BRCA1, BRCA2, BRD4, BRIP1, BRIP1 (BACH1), BRSK1, BTG1, BTG2, BTK, BTLA, C11orf 30 (EMSY), C11orf30, C11orf30 (EMSY), CAD, CALR, CARD11, CARM1, CASP8, CBFB, CBL, CCND1, CCND2, CCND3, CCNE1, CCT6B, CD22, CD274, CD274 (PD-L1), CD276, CD36, CD58, CD70, CD79A, CD79B, CDC42, CDC73, CDH1, CDK12, CDK4, CDK6, CDK8, CDKN1A, CDKN1B, CDKN2A, CDKN2Ap14ARF, CDKN2Ap16INK4A, CDKN2B, CDKN2C, CEBPA, CENPA, CHD2, CHD4, CHEK1, CHEK2, CIC, CIITA, CKS1B, CPS1, CREBBP, CRKL, CRLF2, CSDE1, CSF1R, CSF3R, CTCF, CLTA-4, CTNN B1, CTNNA1, CTNNB1, CUL3, CUL4A, CUX1, CXCR4, CYLD, CYP17A1, CYSLTR2, DAXX, DCUN1D1, DDR1, DDR2, DDX3X, DH2, DICER1, DIS3, DNAJB1, DNM2, DNMT1, DNMT3A, DNMT3B, DOT1L, DROSHA, DTX1, DUSP2, DUSP4, DUSP9, E2F3, EBF1, ECT2L, EED, EGFL7, EGFR, EIF1AX, EIF4A2, EIF4E, ELF3, ELP2, EML4, EML4-ALK, EP300, EPAS1, EPCAM, EPHA3, EPHA5, EPHA7, EPHB1, EPHB4, ERBB2, ERBB3, ERBB4, ERCC1, ERCC2, ERCC3, ERCC4, ERCC5, ERF, ERG, ERRFI1, ERRFl1, ESR1, ETS1, ETV1, ETV4, ETV5, ETV6, EWSR1, EXOSC6, EZH1, EZH2, FAF1, FAM175A, FAM46C, FAM58A, FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCL, FAS, FAS (TNFRSF6), FAT1, FBXO11, FBXO31, FBXW7, FGF1, FGF10, FGF12, FGF14, FGF19, FGF2, FGF23, FGF3, FGF4, FGF5, FGF6, FGF7, FGF8, FGF9, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FH, FHIT, FLCN, FLI1, FLT1, FLT3, FLT4, FLYWCH1, FOXA1, FOXL2, FOXO1, FOXO3, FOXP1, FRS2, FUBP1, FYN, GABRA6, GADD45B, GATA1, GATA2, GATA3, GATA4, GATA6, GEN1, GID4 (C17orf 39), GID4 (C17orf39), GLI1, GLl1, GNA11, GNA12, GNA13, GNAQ, GNAS, GPR124, GPS2, GREM1, GRIN2A, GRM3, GSK3B, GTSE1, H3F3A, H3F3B, H3F3C, HDAC1, HDAC4, HDAC7, 헤지호그, HER-2/NEU; ERBB2, HGF, HIST1H1C, HIST1H1D, HIST1H1E, HIST1H2AC, HIST1H2AG, HIST1H2AL, HIST1H2AM, HIST1H2BC, HIST1H2BD, HIST1H2BJ, HIST1H2BK, HIST1H2BO, HIST1H3A, HIST1H3B, HIST1H3C, HIST1H3D, HIST1H3E, HIST1H3F, HIST1H3G, HIST1H3H, HIST1H3I, HIST1H3J, HIST2H3C, HIST2H3D, HIST3H3, HLA-A, HLA-B, HNF1A, HOXB13, HRAS, HSD3B1, HSP90AA1, ICK, ICOSLG, ID3, IDH1, IDH2, IFNGR1, IGF1, IGF1R, IGF2, IKBKE, IKZF1, IKZF2, IKZF3, IL10, IL7R, INHA, INHBA, INPP4A, INPP4B, INPP5D (SHIP), INPPL1, INSR, IRF1, IRF2, IRF4, IRF8, IRS1, IRS2, JAK1, JAK2, JAK3, JARID2, JUN, K14, KAT6A (MYST 3), KAT6A (MYST3), KDM2B, KDM4C, KDM5A, KDM5C, KDM6A, KDR, KEAP1, KEL, KIF5B, KIT, KLF4, KLHL6, KMT2A, KMT2A (MLL), KMT2B, KMT2C, KMT2C (MLL3), KMT2D, KMT2D (MLL2), KNSTRN, KRAS, LAMP1, LATS1, LATS2, LEF1, LMO1, LRP1B, LRRK2, LTK, LYN, LZTR1, MAF, MAFB, MAGED1, MAGI2, MALT1, MAP2K1, MAP2K1 (MEK1), MAP2K2, MAP2K2 (MEK2), MAP2K4, MAP3, MAP3K1, MAP3K13, MAP3K14, MAP3K6, MAP3K7, MAPK1, MAPK3, MAPKAP1, MAX, MCL1, MDC1, MDM2, MDM4, MED12, MEF2B, MEF2C, MEK1, MEN1, MERTK, MET, MGA, MIB1, MITF, MKI67, MKNK1, MLH1, MLLT3, MPL, MRE 11A, MRE11A, MSH2, MSH3, MSH6, MSI1, MSI2, MST1, MST1R, MTAP, MTOR, MUTYH, MYC, MYCL, MYCL (MYC L1), MYCL (MYCL1), MYCL1, MYCN, MYD88, MYO18A, MYOD1, NBN, NCOA3, NCOR1, NCOR2, NCSTN, NEGR1, NF1, NF2, NFE2L2, NFKBIA, NKX2-1, NKX3-1, NOD1, NOTCH1, NOTCH2, NOTCH3, NOTCH4, NPM1, NRAS, NRG1, NSD1, NT5C2, NTHL1, NTRK1, NTRK2, NTRK3, NUF2, NUP93, NUP98, P2RY8, PAG1, PAK1, PAK3, PAK7, PALB2, PARK2, PARP1, PARP2, PARP3, PASK, PAX3, PAX5, PAX7, PBRM1, PC, PCBP1, PCLO, PDCD1, PDCD1 (PD-1), PDCD11, PDCD1LG2, PDCD1LG2 (PD-L2), PDGFRA, PDGFRB, PDK1, PDPK1, PGR, PHF6, PHOX2B, PIK3C2B, PIK3C2G, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIM1, PLCG2, PLK2, PMAIP1, PMS1, PMS2, PNRC1, POLD1, POLE, POT1, PPARG, PPM1D, PPP2, PPP2R1A, PPP2R2A, PPP4R2, PPP6C, PRDM1, PRDM14, PREX2, PRKAR1A, PRKCI, PRKD1, PRKDC, PRSS8, PTCH1, PTEN, PTP4A1, PTPN11, PTPN2, PTPN6 (SHP-1), PTPRD, PTPRO, PTPRS, PTPRT, QKI, R1A, RAB35, RAC1, RAC2, RAD21, RAD50, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L, RAF1, RANBP2, RARA, RASA1, RASGEF1A, RB1, RBM10, RECQL, RECQL4, REL, RELN, RET, RFWD2, RHEB, RHOA, RICTOR, RIT1, RNF43, ROS1, RPS6KA4, RPS6KB1, RPS6KB2, RPTOR, RRAGC, RRAS, RRAS2, RTEL1, RUNX1, RUNX1T1, RXRA, RYBP, S1PR2, SDHA, SDHAF2, SDHB, SDHC, SDHD, SERP2, SESN1, SESN2, SESN3, SETBP1, SETD2, SETD8, SF3B1, SGK1, SH2B3, SH2D1A, SHOC2, SHQ1, SLIT2, SLX4, SMAD2, SMAD3, SMAD4, SMARCA1, SMARCA4, SMARCB1, SMARCD1, SMC1A, SMC3, SMO, SMYD3, SNCAIP, SOCS1, SOCS2, SOCS3, SOS1, SOX10, SOX17, SOX2, SOX9, SPEN, SPOP, SPRED1, SPTA1, SRC, SRSF2, STAG2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B, STAT6, STK11, STK19, STK40, SUFU, SUZ12, SYK, TAF1, TAP1, TAP2, TBL1XR1, TBX3, TCEB1, TCF3, TCF3 (E2A), TCF7L2, TCL1A (TCL1), TEK, TERC, TERT, TERT 프로모터, TET1, TET2, TFRC, TGFBR1, TGFBR2, TIPARP, TLL2, TMEM127, TMEM30A, TMPRSS2, TMSB4XP8 (TMSL3), TNFAIP3, TNFRSF11A, TNFRSF14, TNFRSF17, TOP1, TOP2A, TP53, TP53BP1, TP63, TRAF2, TRAF3, TRAF5, TRAF7, TSC1, TSC2, TSHR, TUSC3, TYK2, TYRO3, U2AF1, U2AF2, UPF1, VEGFA, VHL, VTCN1, WDR90, WHSC1, WHSC1 (MMSET 또는 NSD2), WHSC1L1, WISP3, WT1, WWTR1, XBP1, XIAP, XPO1, XRCC2, YAP1, YES1, YY1AP1, ZBTB2, ZFHX3, ZMYM3, ZNF217, ZNF24 (ZSCAN3), ZNF703, ZRSR2, 0082, SEPT9, 81RC2, 81RC3, 81RC5, 8AI3, 8CL10, 8CL118, 8CL11A, 8CL2, 8CL2L1, 8CL2L2, 8CL3, 8CL6, 8CL9, 8CR, 8LM, 8LNK, 8MPR1A, 8RD3, 8TK, 8U818, A8L2, ACVR2A, ADAMTS2, AFF1, AFF3, AKAP9, ARNT, ATF1, AURK8, AURKC, CASCS, CDH11, CDH2, CDH20, CDH5, CMPK1, COL1A1, CRBN, CREB1, CRTC1, CSMD3, CYP2C19, CYP2D6, DCC, DDIT3, DEK, DPYD, DST, EP400, EXT1, EXT2, FAM123B, FANCJ, FLl1, FN1, FOX01, FOX03, FOXP4, FZR1, G6PD, GDNF, GRM8, HCAR1, HFN1A, HIF1A, HLF, HOOK3, HSP90A81, ICK, IGF2R, IKBKB, IL2, IL21R, IL6ST, ING4, ITGA10, ITGA9, ITGB2, ITGB3, KAT6A, KAT6B, KLF6, KOR, LCK, LIFR, LPHN3, LPP, LRP18, LTF, M8D1, MAF8, MAGEA1, MAGl1, MAML2, MAPK8, MARK1, MARK4, MLL, MLL2, MLL3, MLLT10, MMP2, MN1, MTC, MTOT, MTR, MTRR, MUC1, MY8, MYH11, MYH9, NCOA1, NCOA2, NCOA4, NFK81, NFK82, NIN, NLRP1, NUMA1, NUP214, P8RM1, P8X1, PAX?, PAX3, PAX8, PAXS, PDE4DIP, PDGF8, PER1, PGAP3, PHOX28, PIK3C28, PKHD1, PLAG1, PLCG1, PLEKHGS, PML, POU5F1, PSIP1, PTGS2, RADSO, RALGDS, RHOH, RNASEL, RNF2, RNF213, RPS6KA2, RRM1, SAMD9, SBDS, SMUG1, SOHO, SOX11, SSX1, STK36, SYNE1, T8X22, TAF1L, TAL1, TCF12, TCF7L1, TFE3, TGF8R2, TGM7, TH8S1, TIMP3, TLR4, TLX1, TNK2, TPR, TRIM24, TRIM33, TRIP11, TRRAP, U8R5, UGT1A1, USP9X, WAS, WRN, XP01, XPA, XPC, ZNF384, ZNF521 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 유전자를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 게놈 프로파일링 검정은 ABL1, 12B, ABL2, ACTB, ACVR1, ACVR1B, AGO2, AKT1, AKT2, AKT3, ALK, ALOX, ALOX12B, AMER1, AMER1 (FAM123B 또는 WTX), AMER1 (FAM123B), ANKRD11, APC, APH1A, AR, ARAF, ARFRP1, ARHGAP26 (GRAF), ARID1A, ARID1B, ARID2, ARID5B, ARv7, ASMTL, ASXL1, ASXL2, ATM, ATR, ATRX, AURKA, AURKB, AXIN1, AXIN2, AXL, B2M, BABAM1, BAP1, BARD1, BBC3, BCL10, BCL11B, BCL2, BCL2L1, BCL2L11, BCL2L2, BCL6, BCL7A, BCOR, BCORL1, BIRC3, BLM, BMPR1A, BRAF, BRCA1, BRCA2, BRD4, BRIP1, BRIP1 (BACH1), BRSK1, BTG1, BTG2, BTK, BTLA, C11orf 30 (EMSY), C11orf30, C11orf30 (EMSY), CAD, CALR, CARD11, CARM1, CASP8, CBFB, CBL, CCND1, CCND2, CCND3, CCNE1, CCT6B, CD22, CD274, CD274 (PD-L1), CD276, CD36, CD58, CD70, CD79A, CD79B, CDC42, CDC73, CDH1, CDK12, CDK4, CDK6, CDK8, CDKN1A, CDKN1B, CDKN2A, CDKN2Ap14ARF, CDKN2Ap16INK4A, CDKN2B, CDKN2C, CEBPA, CENPA, CHD2, CHD4, CHEK1, CHEK2, CIC, CIITA, CKS1B, CPS1, CREBBP, CRKL, CRLF2, CSDE1, CSF1R, CSF3R, CTCF, CLTA-4, CTNN B1, CTNNA1, CTNNB1, CUL3, CUL4A, CUX1, CXCR4, CYLD, CYP17A1, CYSLTR2, DAXX, DCUN1D1, DDR1, DDR2, DDX3X, DH2, DICER1, DIS3, DNAJB1, DNM2, DNMT1, DNMT3A, DNMT3B, DOT1L, DROSHA, DTX1, DUSP2, DUSP4, DUSP9, E2F3, EBF1, ECT2L, EED, EGFL7, EGFR, EIF1AX, EIF4A2, EIF4E, ELF3, ELP2, EML4, EML4-ALK, EP300, EPAS1, EPCAM, EPHA3, EPHA5, EPHA7, EPHB1, EPHB4, ERBB2, ERBB3, ERBB4, ERCC1, ERCC2, ERCC3, ERCC4, ERCC5, ERF, ERG, ERRFI1, ERRFl1, ESR1, ETS1, ETV1, ETV4, ETV5, ETV6, EWSR1, EXOSC6, EZH1, EZH2, FAF1, FAM175A, FAM46C, FAM58A, FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCL, FAS, FAS (TNFRSF6), FAT1, FBXO11, FBXO31, FBXW7, FGF1, FGF10, FGF12, FGF14, FGF19, FGF2, FGF23, FGF3, FGF4, FGF5, FGF6, FGF7, FGF8, FGF9, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FH, FHIT, FLCN, FLI1, FLT1, FLT3, FLT4, FLYWCH1, FOXA1, FOXL2, FOXO1, FOXO3, FOXP1, FRS2, FUBP1, FYN, GABRA6, GADD45B, GATA1, GATA2, GATA3, GATA4, GATA6, GEN1, GID4 (C17orf 39), GID4 (C17orf39), GLI1, GLl1, GNA11, GNA12, GNA13, GNAQ, GNAS, GPR124, GPS2, GREM1, GRIN2A, GRM3, GSK3B, GTSE1, H3F3A, H3F3B, H3F3C, HDAC1, HDAC4, HDAC7, 헤지호그, HER-2/NEU; ERBB2, HGF, HIST1H1C, HIST1H1D, HIST1H1E, HIST1H2AC, HIST1H2AG, HIST1H2AL, HIST1H2AM, HIST1H2BC, HIST1H2BD, HIST1H2BJ, HIST1H2BK, HIST1H2BO, HIST1H3A, HIST1H3B, HIST1H3C, HIST1H3D, HIST1H3E, HIST1H3F, HIST1H3G, HIST1H3H, HIST1H3I, HIST1H3J, HIST2H3C, HIST2H3D, HIST3H3, HLA-A, HLA-B, HNF1A, HOXB13, HRAS, HSD3B1, HSP90AA1, ICK, ICOSLG, ID3, IDH1, IDH2, IFNGR1, IGF1, IGF1R, IGF2, IKBKE, IKZF1, IKZF2, IKZF3, IL10, IL7R, INHA, INHBA, INPP4A, INPP4B, INPP5D (SHIP), INPPL1, INSR, IRF1, IRF2, IRF4, IRF8, IRS1, IRS2, JAK1, JAK2, JAK3, JARID2, JUN, K14, KAT6A (MYST 3), KAT6A (MYST3), KDM2B, KDM4C, KDM5A, KDM5C, KDM6A, KDR, KEAP1, KEL, KIF5B, KIT, KLF4, KLHL6, KMT2A, KMT2A (MLL), KMT2B, KMT2C, KMT2C (MLL3), KMT2D, KMT2D (MLL2), KNSTRN, KRAS, LAMP1, LATS1, LATS2, LEF1, LMO1, LRP1B, LRRK2, LTK, LYN, LZTR1, MAF, MAFB, MAGED1, MAGI2, MALT1, MAP2K1, MAP2K1 (MEK1), MAP2K2, MAP2K2 (MEK2), MAP2K4, MAP3, MAP3K1, MAP3K13, MAP3K14, MAP3K6, MAP3K7, MAPK1, MAPK3, MAPKAP1, MAX, MCL1, MDC1, MDM2, MDM4, MED12, MEF2B, MEF2C, MEK1, MEN1, MERTK, MET, MGA, MIB1, MITF, MKI67, MKNK1, MLH1, MLLT3, MPL, MRE 11A, MRE11A, MSH2, MSH3, MSH6, MSI1, MSI2, MST1, MST1R, MTAP, MTOR, MUTYH, MYC, MYCL, MYCL (MYC L1), MYCL (MYCL1), MYCL1, MYCN, MYD88, MYO18A, MYOD1, NBN, NCOA3, NCOR1, NCOR2, NCSTN, NEGR1, NF1, NF2, NFE2L2, NFKBIA, NKX2-1, NKX3-1, NOD1, NOTCH1, NOTCH2, NOTCH3, NOTCH4, NPM1, NRAS, NRG1, NSD1, NT5C2, NTHL1, NTRK1, NTRK2, NTRK3, NUF2, NUP93, NUP98, P2RY8, PAG1, PAK1, PAK3, PAK7, PALB2, PARK2, PARP1, PARP2, PARP3, PASK, PAX3, PAX5, PAX7, PBRM1, PC, PCBP1, PCLO, PDCD1, PDCD1 (PD-1), PDCD11, PDCD1LG2, PDCD1LG2 (PD-L2), PDGFRA, PDGFRB, PDK1, PDPK1, PGR, PHF6, PHOX2B, PIK3C2B, PIK3C2G, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIM1, PLCG2, PLK2, PMAIP1, PMS1, PMS2, PNRC1, POLD1, POLE, POT1, PPARG, PPM1D, PPP2, PPP2R1A, PPP2R2A, PPP4R2, PPP6C, PRDM1, PRDM14, PREX2, PRKAR1A, PRKCI, PRKD1, PRKDC, PRSS8, PTCH1, PTEN, PTP4A1, PTPN11, PTPN2, PTPN6 (SHP-1), PTPRD, PTPRO, PTPRS, PTPRT, QKI, R1A, RAB35, RAC1, RAC2, RAD21, RAD50, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L, RAF1, RANBP2, RARA, RASA1, RASGEF1A, RB1, RBM10, RECQL, RECQL4, REL, RELN, RET, RFWD2, RHEB, RHOA, RICTOR, RIT1, RNF43, ROS1, RPS6KA4, RPS6KB1, RPS6KB2, RPTOR, RRAGC, RRAS, RRAS2, RTEL1, RUNX1, RUNX1T1, RXRA, RYBP, S1PR2, SDHA, SDHAF2, SDHB, SDHC, SDHD, SERP2, SESN1, SESN2, SESN3, SETBP1, SETD2, SETD8, SF3B1, SGK1, SH2B3, SH2D1A, SHOC2, SHQ1, SLIT2, SLX4, SMAD2, SMAD3, SMAD4, SMARCA1, SMARCA4, SMARCB1, SMARCD1, SMC1A, SMC3, SMO, SMYD3, SNCAIP, SOCS1, SOCS2, SOCS3, SOS1, SOX10, SOX17, SOX2, SOX9, SPEN, SPOP, SPRED1, SPTA1, SRC, SRSF2, STAG2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B, STAT6, STK11, STK19, STK40, SUFU, SUZ12, SYK, TAF1, TAP1, TAP2, TBL1XR1, TBX3, TCEB1, TCF3, TCF3 (E2A), TCF7L2, TCL1A (TCL1), TEK, TERC, TERT, TERT Promoter, TET1, TET2, TFRC, TGFBR1, TGFBR2, TIPARP, TLL2, TMEM127, TMEM30A, TMPRSS2, TMSB4XP8 (TMSL3), TNFAIP3, TNFRSF11A, TNFRSF14, TNFRSF17, TOP1, TOP2A, TP53, TP53BP1, TP63, TRAF2, TRAF3, TRAF5, TRAF7, TSC1, TSC2, TSHR, TUSC3, TYK2, TYRO3, U2AF1, U2AF2, UPF1, VEGFA, VHL, VTCN1, WDR90, WHSC1, WHSC1 (MMSET 또는 NSD2), WHSC1L1, WISP3, WT1, WWTR1, XBP1, XIAP, XPO1, XRCC2, YAP1, YES1, YY1AP1, ZBTB2, ZFHX3, ZMYM3, ZNF217, ZNF24 (ZSCAN3), ZNF703, ZRSR2, 0082, SEPT9, 81RC2, 81RC3, 81RC5, 8AI3, 8CL10, 8CL118, 8CL11A, 8CL2, 8CL2L1, 8CL2L2, 8CL3, 8CL6, 8CL9, 8CR, 8LM, 8LNK, 8MPR1A, 8RD3, 8TK, 8U818, A8L2, ACVR2A, ADAMTS2, AFF1, AFF3, AKAP9, ARNT, ATF1, AURK8, AURKC, CASCS, CDH11, CDH2, CDH20, CDH5, CMPK1, COL1A1, CRBN, CREB1, CRTC1, CSMD3, CYP2C19, CYP2D6, DCC, DDIT3, DEK, DPYD, DST, EP400, EXT1, EXT2, FAM123B, FANCJ, FLl1, FN1, FOX01, FOX03, FOXP4, FZR1, G6PD, GDNF, GRM8, HCAR1, HFN1A, HIF1A, HLF, HOOK3, HSP90A81, ICK, IGF2R, IKBKB, IL2, IL21R, IL6ST, ING4, ITGA10, ITGA9, ITGB2, ITGB3, KAT6A, KAT6B, KLF6, KOR, LCK, LIFR, LPHN3, LPP, LRP18, LTF, M8D1, MAF8, MAGEA1, MAGl1, MAML2, MAPK8, MARK1, MARK4, MLL, MLL2, MLL3, MLLT10, MMP2, MN1, MTC, MTOT, MTR, MTRR, MUC1, MY8, MYH11, MYH9, NCOA1, NCOA2, NCOA4, NFK81, NFK82, NIN, NLRP1, NUMA1, NUP214, P8RM1, P8X1, PAX?, PAX3, PAX8, PAXS, PDE4DIP, PDGF8, PER1, PGAP3, PHOX28, PIK3C28, PKHD1, PLAG1, PLCG1, PLEKHGS, PML, POU5F1, PSIP1, PTGS2, RADSO, RALGDS, RHOH, RNASEL, RNF2, RNF213, RPS6KA2, RRM1, SAMD9, SBDS, SMUG1, SOHO, SOX11, SSX1, STK36, SYNE1, T8X22, TAF1L, TAL1, TCF12, TCF7L1, TFE3, TGF8R2, TGM7, TH8S1, TIMP3, TLR4, TLX1, TNK2, TPR, TRIM24, TRIM33, TRIP11, TRRAP, U8R5, UGT1A1, USP9X, WAS, WRN, XP01, XPA, XPC, ZNF384, ZNF521 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 약 20, 적어도 약 30, 적어도 약 40, 적어도 약 50, 적어도 약 60, 적어도 약 70, 적어도 약 80, 적어도 약 90, 적어도 약 100, 적어도 약 110, 적어도 약 120, 적어도 약 130, 적어도 약 140, 적어도 약 150, 적어도 약 160, 적어도 약 170, 적어도 약 180, 적어도 약 190, 적어도 약 200, 적어도 약 210, 적어도 약 220, 적어도 약 230, 적어도 약 240, 적어도 약 250, 적어도 약 260, 적어도 약 270, 적어도 약 280, 적어도 약 290 또는 적어도 약 300종의 유전자를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 게놈 프로파일은 표 2-15에 열거된 유전자로부터 선택된 1종 이상의 유전자를 포함한다.
II.B.2. TMB 상태
한 실시양태에서, 게놈 프로파일링에 기초한 TMB 상태는 전체-엑솜 또는 전체-게놈 서열분석에 기초한 TMB 상태와 고도로 상관관계가 있다. 본원에 제공된 증거는 게놈 프로파일링 검정, 예컨대 F1CDx 검정의 사용이 전체-엑솜 및/또는 전체 게놈 서열분석 검정과의 일치를 갖는다는 것을 보여준다. 이들 데이터는 TMB 상태의 예후 품질을 상실하지 않으면서 TMB 상태를 측정하는 보다 효율적인 수단으로서 게놈 프로파일링 검정의 사용을 지지한다.
TMB는 조직 생검 샘플, 또는 대안적으로 순환 종양 DNA (ctDNA), cfDNA (세포-유리 DNA) 및/또는 액체 생검 샘플을 사용하여 측정될 수 있다. ctDNA는, 예를 들어 그레일, 인크.(GRAIL, Inc.)의 이용가능한 방법론을 사용하여 전체-엑솜 또는 전체-게놈 서열분석 또는 게놈 프로파일링에 따라 TMB 상태를 측정하는데 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 대상체는 TMB 상태의 측정 및 높은 TMB의 확인에 기초하여 본원에 개시된 바와 같은 항-PD-1 요법에 적합한 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, TMB 점수는 전체 엑솜 서열분석 또는 전체 게놈 서열분석에 의해 측정시, 종양 내의 비동의 미스센스 돌연변이의 총수로서 계산된다. 한 실시양태에서, 높은 TMB는 적어도 210, 적어도 215, 적어도 220, 적어도 225, 적어도 230, 적어도 235, 적어도 240, 적어도 245, 적어도 250, 적어도 255, 적어도 260, 적어도 265, 적어도 270, 적어도 275, 적어도 280, 적어도 285, 적어도 290, 적어도 295, 적어도 300, 적어도 305, 적어도 310, 적어도 315, 적어도 320, 적어도 325, 적어도 330, 적어도 335, 적어도 340, 적어도 345, 적어도 350, 적어도 355, 적어도 360, 적어도 365, 적어도 370, 적어도 375, 적어도 380, 적어도 385, 적어도 390, 적어도 395, 적어도 400, 적어도 405, 적어도 410, 적어도 415, 적어도 420, 적어도 425, 적어도 430, 적어도 435, 적어도 440, 적어도 445, 적어도 450, 적어도 455, 적어도 460, 적어도 465, 적어도 470, 적어도 475, 적어도 480, 적어도 485, 적어도 490, 적어도 495 또는 적어도 500의 점수를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 높은 TMB는 적어도 215, 적어도 220, 적어도 221, 적어도 222, 적어도 223, 적어도 224, 적어도 225, 적어도 226, 적어도 227, 적어도 228, 적어도 229, 적어도 230, 적어도 231, 적어도 232, 적어도 233, 적어도 234, 적어도 235, 적어도 236, 적어도 237, 적어도 238, 적어도 239, 적어도 240, 적어도 241, 적어도 242, 적어도 243, 적어도 244, 적어도 245, 적어도 246, 적어도 247, 적어도 248, 적어도 249 또는 적어도 250의 점수를 갖는다. 특정한 실시양태에서, 높은 TMB는 적어도 243의 점수를 갖는다. 다른 실시양태에서, 높은 TMB는 적어도 244의 점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 높은 TMB는 적어도 245의 점수를 갖는다. 다른 실시양태에서, 높은 TMB는 적어도 246의 점수를 갖는다. 다른 실시양태에서, 높은 TMB는 적어도 247의 점수를 갖는다. 다른 실시양태에서, 높은 TMB는 적어도 248의 점수를 갖는다. 다른 실시양태에서, 높은 TMB는 적어도 249의 점수를 갖는다. 다른 실시양태에서, 높은 TMB는 적어도 250의 점수를 갖는다. 다른 실시양태에서, 높은 TMB는 200 내지 300 또는 그 초과 중 임의의 정수의 점수를 갖는다. 다른 실시양태에서, 높은 TMB는 210 내지 290 또는 그 초과 중 임의의 정수의 점수를 갖는다. 다른 실시양태에서, 높은 TMB는 220 내지 280 또는 그 초과 중 임의의 정수의 점수를 갖는다. 다른 실시양태에서, 높은 TMB는 230 내지 270 또는 그 초과 중 임의의 정수의 점수를 갖는다. 다른 실시양태에서, 높은 TMB는 235 내지 265 또는 그 초과 중 임의의 정수의 점수를 갖는다.
대안적으로, 높은 TMB는 절대값보다는 오히려 상대값일 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체의 TMB 상태는 참조 TMB 값과 비교된다. 한 실시양태에서, 대상체의 TMB 상태는 참조 TMB 값의 최고 분위수 내에 있다. 또 다른 실시양태에서, 대상체의 TMB 상태는 참조 TMB 값의 상위 삼분위수 내에 있다.
일부 실시양태에서, TMB 상태는 샘플당, 세포당, 엑솜당 또는 DNA 길이 (예를 들어, Mb)당 돌연변이의 수로서 표현된다. 일부 실시양태에서, 종양이 적어도 약 50개의 돌연변이/종양, 적어도 약 55개의 돌연변이/종양, 적어도 약 60개의 돌연변이/종양, 적어도 약 65개의 돌연변이/종양, 적어도 약 70개의 돌연변이/종양, 적어도 약 75개의 돌연변이/종양, 적어도 약 80개의 돌연변이/종양, 적어도 약 85개의 돌연변이/종양, 적어도 약 90개의 돌연변이/종양, 적어도 약 95개의 돌연변이/종양, 적어도 약 100개의 돌연변이/종양, 적어도 약 105개의 돌연변이/종양, 적어도 약 110개의 돌연변이/종양, 적어도 약 115개의 돌연변이/종양 또는 적어도 약 120개의 돌연변이/종양을 갖는 경우에, 종양은 높은 TMB 상태를 갖는다. 일부 실시양태에서, 종양이 적어도 약 125개의 돌연변이/종양, 적어도 약 150개의 돌연변이/종양, 적어도 약 175개의 돌연변이/종양, 적어도 약 200개의 돌연변이/종양, 적어도 약 225개의 돌연변이/종양, 적어도 약 250개의 돌연변이/종양, 적어도 약 275개의 돌연변이/종양, 적어도 약 300개의 돌연변이/종양, 적어도 약 350개의 돌연변이/종양, 적어도 약 400개의 돌연변이/종양 또는 적어도 약 500개의 돌연변이/종양을 갖는 경우에, 종양은 높은 TMB 상태를 갖는다. 하나의 특정한 실시양태에서, 종양이 적어도 약 100개의 돌연변이/종양을 갖는 경우에, 종양은 높은 TMB 상태를 갖는다.
일부 실시양태에서, 종양이 유전자, 예를 들어 TMB 검정에 따라 서열분석된 게놈, 예를 들어 파운데이션원® CDX™ 검정에 따라 서열분석된 게놈의 메가염기당 적어도 약 5개의 돌연변이 (돌연변이/Mb), 적어도 약 6개의 돌연변이/Mb, 적어도 약 7개의 돌연변이/Mb, 적어도 약 8개의 돌연변이/Mb, 적어도 약 9개의 돌연변이/Mb, 적어도 약 10개의 돌연변이/Mb, 적어도 약 11개의 돌연변이/Mb, 적어도 약 12개의 돌연변이/Mb, 적어도 약 13개의 돌연변이/Mb, 적어도 약 14개의 돌연변이/Mb, 적어도 약 15개의 돌연변이/Mb, 적어도 약 20개의 돌연변이/Mb, 적어도 약 25개의 돌연변이/Mb, 적어도 약 30개의 돌연변이/Mb, 적어도 약 35개의 돌연변이/Mb, 적어도 약 40개의 돌연변이/Mb, 적어도 약 45개의 돌연변이/Mb, 적어도 약 50개의 돌연변이/Mb, 적어도 약 75개의 돌연변이/Mb 또는 적어도 약 100개의 돌연변이/Mb를 갖는 경우에, 종양은 높은 TMB 상태를 갖는다. 특정 실시양태에서, 종양이 적어도 약 5개의 돌연변이/Mb를 갖는 경우에, 종양은 높은 TMB 상태를 갖는다. 특정 실시양태에서, 종양이 적어도 약 10개의 돌연변이/Mb를 갖는 경우에, 종양은 높은 TMB 상태를 갖는다. 일부 실시양태에서, 종양이 적어도 약 11개의 돌연변이/Mb를 갖는 경우에, 종양은 높은 TMB 상태를 갖는다. 일부 실시양태에서, 종양이 적어도 약 12개의 돌연변이/Mb를 갖는 경우에, 종양은 높은 TMB 상태를 갖는다. 일부 실시양태에서, 종양이 적어도 약 13개의 돌연변이/Mb를 갖는 경우에, 종양은 높은 TMB 상태를 갖는다. 일부 실시양태에서, 종양이 적어도 약 14개의 돌연변이/Mb를 갖는 경우에, 종양은 높은 TMB 상태를 갖는다. 특정 실시양태에서, 종양이 적어도 약 15개의 돌연변이/Mb를 갖는 경우에, 종양은 높은 TMB 상태를 갖는다.
돌연변이의 수가 종양 유형 및 다른 방식에 따라 달라지기 때문에 (Q4 및 Q5 참조), "TMB 고" 및 "TMB 저"와 연관된 값은 종양 유형에 걸쳐 상이할 수 있다.
II.C. 항체
본 개시내용은 암을 앓는 인간 대상체에게 PD-1 억제제, 예를 들어 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 투여하는 것을 포함하는, 암을 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 단독요법을 투여받으며, 예를 들어 여기서 대상체는 1종 이상의 추가의 항암제를 투여받지 않는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 조합 요법을 투여받으며, 예를 들어 여기서 대상체는 항-PD-1 항체 및 1종 이상의 추가의 항암제를 투여받는다. 특정 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 항체 및 항-CTLA-4 항체를 포함하는 조합 요법을 투여받는다.
본 개시내용의 다른 측면에서, 항-PD-L1 항체가 항-PD-1 항체를 대체한다. 특정 실시양태에서, 방법은 대상체에게 항-PD-L1 항체를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-L1 단독요법을 투여받는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-L1 항체 및 제2 항암제, 예를 들어 항-CTLA-4 항체를 포함하는 조합 요법을 투여받는다.
II.C.1. 본 개시내용에 유용한 항-PD-1 항체
관련 기술분야에 공지된 항-PD-1 항체는 본원에 기재된 조성물 및 방법에 사용될 수 있다. PD-1에 고친화도로 특이적으로 결합하는 다양한 인간 모노클로날 항체가 미국 특허 번호 8,008,449에 개시되어 있다. 미국 특허 번호 8,008,449에 개시된 항-PD-1 인간 항체는 하기 특징 중 1개 이상을 나타내는 것으로 입증되었다: (a) 비아코어(Biacore) 바이오센서 시스템을 사용하여 표면 플라즈몬 공명에 의해 결정시, 1 x 10-7 M 이하의 KD로 인간 PD-1에 결합함; (b) 인간 CD28, CTLA-4 또는 ICOS에 실질적으로 결합하지 않음; (c) 혼합 림프구 반응 (MLR) 검정에서 T-세포 증식을 증가시킴; (d) MLR 검정에서 인터페론-γ 생산을 증가시킴; (e) MLR 검정에서 IL-2 분비를 증가시킴; (f) 인간 PD-1 및 시노몰구스 원숭이 PD-1에 결합함; (g) PD-L1 및/또는 PD-L2의 PD-1에 대한 결합을 억제함; (h) 항원-특이적 기억 반응을 자극함; (i) 항체 반응을 자극함; 및/또는 (j) 생체내 종양 세포 성장을 억제함. 본 개시내용에 사용가능한 항-PD-1 항체는 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고 상기 특징 중 적어도 1개, 일부 실시양태에서 적어도 5개를 나타내는 모노클로날 항체를 포함한다.
다른 항-PD-1 모노클로날 항체는, 예를 들어 미국 특허 번호 6,808,710, 7,488,802, 8,168,757 및 8,354,509, 미국 공개 번호 2016/0272708, 및 PCT 공개 번호 WO 2012/145493, WO 2008/156712, WO 2015/112900, WO 2012/145493, WO 2015/112800, WO 2014/206107, WO 2015/35606, WO 2015/085847, WO 2014/179664, WO 2017/020291, WO 2017/020858, WO 2016/197367, WO 2017/024515, WO 2017/025051, WO 2017/123557, WO 2016/106159, WO 2014/194302, WO 2017/040790, WO 2017/133540, WO 2017/132827, WO 2017/024465, WO 2017/025016, WO 2017/106061, WO 2017/19846, WO 2017/024465, WO 2017/025016, WO 2017/132825, 및 WO 2017/133540 (이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재되었다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙 (옵디보(OPDIVO)®, 5C4, BMS-936558, MDX-1106 및 ONO-4538로도 공지됨), 펨브롤리주맙 (머크(Merck); 키트루다(KEYTRUDA)®, 람브롤리주맙 및 MK-3475로도 공지됨; WO2008/156712 참조), PDR001 (노파르티스(Novartis); WO 2015/112900 참조), MEDI-0680 (아스트라제네카(AstraZeneca); AMP-514로도 공지됨; WO 2012/145493 참조), 세미플리맙 (레게네론(Regeneron); REGN-2810으로도 공지됨; WO 2015/112800 참조), JS001 (타이저우 준시 파마(TAIZHOU JUNSHI PHARMA); 토리팔리맙으로도 공지됨; 문헌 [Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)] 참조), BGB-A317 (베이진(Beigene); 티슬렐리주맙으로도 공지됨; WO 2015/35606 및 US 2015/0079109 참조), INCSHR1210 (지앙수 헹루이 메디신(Jiangsu Hengrui Medicine); SHR-1210으로도 공지됨; WO 2015/085847; 문헌 [Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)] 참조), TSR-042 (테사로 바이오파마슈티칼(Tesaro Biopharmaceutical); ANB011로도 공지됨; WO2014/179664 참조), GLS-010 (욱시(Wuxi)/하얼빈 글로리아 파마슈티칼스(Harbin Gloria Pharmaceuticals); WBP3055로도 공지됨; 문헌 [Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)] 참조), AM-0001 (아르모(Armo)), STI-1110 (소렌토 테라퓨틱스(Sorrento Therapeutics); WO 2014/194302 참조), AGEN2034 (아제누스(Agenus); WO 2017/040790 참조), MGA012 (마크로제닉스(Macrogenics), WO 2017/19846 참조), BCD-100 (바이오카드(Biocad); 문헌 [Kaplon et al., mAbs 10(2):183-203 (2018)]), 및 IBI308 (이노벤트(Innovent); WO 2017/024465, WO 2017/025016, WO 2017/132825 및 WO 2017/133540 참조)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 니볼루맙은 PD-1 리간드 (PD-L1 및 PD-L2)와의 상호작용을 선택적으로 방지하여 항종양 T-세포 기능의 하향-조절을 차단하는 완전 인간 IgG4 (S228P) PD-1 면역 체크포인트 억제제 항체이다 (미국 특허 번호 8,008,449; 문헌 [Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56]).
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다. 펨브롤리주맙은 인간 세포 표면 수용체 PD-1 (프로그램화된 사멸-1 또는 프로그램화된 세포 사멸-1)에 대해 지시된 인간화 모노클로날 IgG4 (S228P) 항체이다. 펨브롤리주맙은, 예를 들어 미국 특허 번호 8,354,509 및 8,900,587에 기재된다.
개시된 조성물 및 방법에 사용가능한 항-PD-1 항체는 또한 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고 인간 PD-1에의 결합에 대해 본원에 개시된 임의의 항-PD-1 항체, 예를 들어 니볼루맙과 교차-경쟁하는 단리된 항체를 포함한다 (예를 들어, 미국 특허 번호 8,008,449 및 8,779,105; WO 2013/173223 참조). 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 본원에 기재된 임의의 항-PD-1 항체, 예를 들어 니볼루맙과 동일한 에피토프에 결합한다. 항체가 항원에의 결합에 대해 교차-경쟁하는 능력은 이들 모노클로날 항체가 항원의 동일한 에피토프 영역에 결합하고 그러한 특정한 에피토프 영역에 대한 다른 교차-경쟁 항체의 결합을 입체적으로 방해한다는 것을 나타낸다. 이들 교차-경쟁 항체는 PD-1의 동일한 에피토프 영역에 대한 그의 결합에 있어서 참조 항체, 예를 들어 니볼루맙과 매우 유사한 기능적 특성을 갖는 것으로 예상된다. 교차-경쟁 항체는 표준 PD-1 결합 검정, 예컨대 비아코어 분석, ELISA 검정 또는 유동 세포측정법에서 니볼루맙과 교차-경쟁하는 그의 능력에 기초하여 용이하게 확인될 수 있다 (예를 들어, WO 2013/173223 참조).
특정 실시양태에서, 인간 PD-1에의 결합에 대해 인간 PD-1 항체, 니볼루맙과 교차-경쟁하거나, 또는 그와 동일한 에피토프 영역에 결합하는 항체는 모노클로날 항체이다. 인간 대상체에 대한 투여의 경우, 이들 교차-경쟁 항체는 키메라 항체, 조작된 항체, 또는 인간화 또는 인간 항체이다. 이러한 키메라, 조작된, 인간화 또는 인간 모노클로날 항체는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조 및 단리될 수 있다.
개시된 본 개시내용의 조성물 및 방법에 사용가능한 항-PD-1 항체는 또한 상기 항체의 항원-결합 부분을 포함한다. 항체의 항원-결합 기능이 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있다는 것은 충분히 입증되었다.
개시된 조성물 및 방법에 사용하는데 적합한 항-PD-1 항체는, PD-1에 높은 특이성 및 친화도로 결합하고, PD-L1 및/또는 PD-L2의 결합을 차단하고, PD-1 신호전달 경로의 면역억제 효과를 억제하는 항체이다. 본원에 개시된 조성물 또는 방법 중 임의의 것에서, 항-PD-1 "항체"는, PD-1 수용체에 결합하며 리간드 결합을 억제하고 면역계를 상향-조절하는데 있어서 전체 항체와 유사한 기능적 특성을 나타내는 항원-결합 부분 또는 단편을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 인간 PD-1에의 결합에 대해 니볼루맙과 교차-경쟁한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 0.1 mg/kg 내지 20.0 mg/kg 체중 범위의 용량으로 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8주마다 1회, 예를 들어 0.1 mg/kg 내지 10.0 mg/kg 체중 범위의 용량으로 2, 3 또는 4주마다 1회 투여된다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 약 2 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 4 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 6 mg/kg, 약 7 mg/kg, 약 8 mg/kg, 약 9 mg/kg 또는 10 mg/kg 체중의 용량으로 2주마다 1회 투여된다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 약 2 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 4 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 6 mg/kg, 약 7 mg/kg, 약 8 mg/kg, 약 9 mg/kg 또는 10 mg/kg 체중의 용량으로 3주마다 1회 투여된다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 약 5 mg/kg 체중의 용량으로 3주마다 약 1회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체, 예를 들어 니볼루맙은 약 3 mg/kg 체중의 용량으로 2주마다 약 1회 투여된다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체, 예를 들어 펨브롤리주맙은 약 2 mg/kg 체중의 용량으로 3주마다 약 1회 투여된다.
본 개시내용에 유용한 항-PD-1 항체는 균일 용량으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 약 100 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 900 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 약 100 mg 내지 약 700 mg, 약 100 mg 내지 약 600 mg, 약 100 mg 내지 약 500 mg, 약 200 mg 내지 약 1000 mg, 약 200 mg 내지 약 900 mg, 약 200 mg 내지 약 800 mg, 약 200 mg 내지 약 700 mg, 약 200 mg 내지 약 600 mg, 약 200 mg 내지 약 500 mg, 약 200 mg 내지 약 480 mg, 또는 약 240 mg 내지 약 480 mg의 균일 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 적어도 약 200 mg, 적어도 약 220 mg, 적어도 약 240 mg, 적어도 약 260 mg, 적어도 약 280 mg, 적어도 약 300 mg, 적어도 약 320 mg, 적어도 약 340 mg, 적어도 약 360 mg, 적어도 약 380 mg, 적어도 약 400 mg, 적어도 약 420 mg, 적어도 약 440 mg, 적어도 약 460 mg, 적어도 약 480 mg, 적어도 약 500 mg, 적어도 약 520 mg, 적어도 약 540 mg, 적어도 약 550 mg, 적어도 약 560 mg, 적어도 약 580 mg, 적어도 약 600 mg, 적어도 약 620 mg, 적어도 약 640 mg, 적어도 약 660 mg, 적어도 약 680 mg, 적어도 약 700 mg 또는 적어도 약 720 mg의 균일 용량으로 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10주의 투여 간격으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 약 200 mg 내지 약 800 mg, 약 200 mg 내지 약 700 mg, 약 200 mg 내지 약 600 mg, 약 200 mg 내지 약 500 mg의 균일 용량으로 약 1, 2, 3 또는 4주의 투여 간격으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 약 200 mg의 균일 용량으로 3주마다 약 1회 투여된다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 약 200 mg의 균일 용량으로 2주마다 약 1회 투여된다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 약 240 mg의 균일 용량으로 2주마다 약 1회 투여된다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 약 480 mg의 균일 용량으로 4주마다 약 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 니볼루맙은 약 240 mg의 균일 용량으로 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 니볼루맙은 약 240 mg의 균일 용량으로 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 니볼루맙은 약 360 mg의 균일 용량으로 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 니볼루맙은 약 480 mg의 균일 용량으로 약 4주마다 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 펨브롤리주맙은 약 200 mg의 균일 용량으로 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 펨브롤리주맙은 약 200 mg의 균일 용량으로 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 펨브롤리주맙은 약 400 mg의 균일 용량으로 약 4주마다 1회 투여된다.
일부 측면에서, PD-1 억제제는 소분자이다. 일부 측면에서, PD-1 억제제는 밀라몰레큘을 포함한다. 일부 측면에서, PD-1 억제제는 마크로시클릭 펩티드를 포함한다. 특정 측면에서, PD-1 억제제는 BMS-986189를 포함한다. 일부 측면에서, PD-1 억제제는 국제 공개 번호 WO2014/151634 (이는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 억제제를 포함한다. 일부 측면에서, PD-1 억제제는 INCMGA00012 (인사이트 코포레이션(Incyte Corporation))를 포함한다. 일부 측면에서, PD-1 억제제는 본원에 개시된 항-PD-1 항체 및 PD-1 소분자 억제제의 조합을 포함한다.
II.C.2. 본 개시내용에 유용한 항-PD-L1 항체
특정 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 본원에 개시된 임의의 방법에서 항-PD-1 항체를 대체한다. 관련 기술분야에 공지된 항-PD-L1 항체는 본 개시내용의 조성물 및 방법에 사용될 수 있다. 본 개시내용의 조성물 및 방법에 유용한 항-PD-L1 항체의 예는 미국 특허 번호 9,580,507에 개시된 항체를 포함한다. 미국 특허 번호 9,580,507에 개시된 항-PD-L1 인간 모노클로날 항체는 하기 특징 중 1개 이상을 나타내는 것으로 입증되었다: (a) 비아코어 바이오센서 시스템을 사용하여 표면 플라즈몬 공명에 의해 결정시, 1 x 10-7 M 이하의 KD로 인간 PD-L1에 결합함; (b) 혼합 림프구 반응 (MLR) 검정에서 T-세포 증식을 증가시킴; (c) MLR 검정에서 인터페론-γ 생산을 증가시킴; (d) MLR 검정에서 IL-2 분비를 증가시킴; (e) 항체 반응을 자극함; 및 (f) T 세포 이펙터 세포 및/또는 수지상 세포에 대한 T 조절 세포의 효과를 역전시킴. 본 개시내용에 사용가능한 항-PD-L1 항체는 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하고 상기 특징 중 적어도 1개, 일부 실시양태에서는 적어도 5개를 나타내는 모노클로날 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 BMS-936559 (12A4, MDX-1105로도 공지됨; 예를 들어 미국 특허 번호 7,943,743 및 WO 2013/173223 참조), 아테졸리주맙 (로슈(Roche); 테센트릭(TECENTRIQ)®; MPDL3280A, RG7446으로도 공지됨; US 8,217,149 참조; 또한 문헌 [Herbst et al. (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000] 참조), 두르발루맙 (아스트라제네카; 또한 임핀지(IMFINZI)™, MEDI-4736으로도 공지됨; WO 2011/066389 참조), 아벨루맙 (화이자(Pfizer); 또한 바벤시오(BAVENCIO)®, MSB-0010718C로도 공지됨; WO 2013/079174 참조), STI-1014 (소렌토(Sorrento); WO2013/181634 참조), CX-072 (시톰엑스(Cytomx); WO2016/149201 참조), KN035 (3D 메드(3D Med)/알파맙(Alphamab); 문헌 [Zhang et al., Cell Discov. 7:3 (March 2017)] 참조), LY3300054 (일라이 릴리 캄파니(Eli Lilly Co.); 예를 들어 WO 2017/034916 참조), BGB-A333 (베이진; 문헌 [Desai et al., JCO 36 (15suppl):TPS3113 (2018)] 참조), 및 CK-301 (체크포인트 테라퓨틱스(Checkpoint Therapeutics); 문헌 [Gorelik et al., AACR:Abstract 4606 (Apr 2016)] 참조)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, PD-L1 항체는 아테졸리주맙 (테센트릭®)이다. 아테졸리주맙은 완전 인간화 IgG1 모노클로날 항-PD-L1 항체이다.
특정 실시양태에서, PD-L1 항체는 두르발루맙 (임핀지™)이다. 두르발루맙은 인간 IgG1 카파 모노클로날 항-PD-L1 항체이다.
특정 실시양태에서, PD-L1 항체는 아벨루맙 (바벤시오®)이다. 아벨루맙은 인간 IgG1 람다 모노클로날 항-PD-L1 항체이다.
개시된 조성물 및 방법에 사용가능한 항-PD-L1 항체는 또한 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하고 인간 PD-L1에의 결합에 대해 본원에 개시된 임의의 항-PD-L1 항체, 예를 들어 아테졸리주맙, 두르발루맙 및/또는 아벨루맙과 교차-경쟁하는 단리된 항체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 본원에 기재된 임의의 항-PD-L1 항체, 예를 들어 아테졸리주맙, 두르발루맙 및/또는 아벨루맙과 동일한 에피토프에 결합한다. 항체가 항원에의 결합에 대해 교차-경쟁하는 능력은 이들 항체가 항원의 동일한 에피토프 영역에 결합하고 그러한 특정한 에피토프 영역에 대한 다른 교차-경쟁 항체의 결합을 입체적으로 방해한다는 것을 나타낸다. 이들 교차-경쟁 항체는 PD-L1의 동일한 에피토프 영역에 대한 그의 결합에 있어서 참조 항체, 예를 들어 아테졸리주맙 및/또는 아벨루맙과 매우 유사한 기능적 특성을 갖는 것으로 예상된다. 교차-경쟁 항체는 표준 PD-L1 결합 검정, 예컨대 비아코어 분석, ELISA 검정 또는 유동 세포측정법에서 아테졸리주맙 및/또는 아벨루맙과 교차-경쟁하는 그의 능력에 기초하여 용이하게 확인될 수 있다 (예를 들어, WO 2013/173223 참조).
특정 실시양태에서, 인간 PD-L1에의 결합에 대해 인간 PD-L1 항체, 아테졸리주맙, 두르발루맙 및/또는 아벨루맙과 교차-경쟁하거나, 또는 그와 동일한 에피토프 영역에 결합하는 항체는 모노클로날 항체이다. 인간 대상체에 대한 투여의 경우, 이들 교차-경쟁 항체는 키메라 항체, 조작된 항체, 또는 인간화 또는 인간 항체이다. 이러한 키메라, 조작된, 인간화 또는 인간 모노클로날 항체는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조 및 단리될 수 있다.
개시된 본 개시내용의 조성물 및 방법에 사용가능한 항-PD-L1 항체는 또한 상기 항체의 항원-결합 부분을 포함한다. 항체의 항원-결합 기능이 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있다는 것은 충분히 입증되었다.
개시된 조성물 및 방법에 사용하는데 적합한 항-PD-L1 항체는, PD-L1에 높은 특이성 및 친화도로 결합하고, PD-1의 결합을 차단하고, PD-1 신호전달 경로의 면역억제 효과를 억제하는 항체이다. 본원에 개시된 조성물 또는 방법 중 임의의 것에서, 항-PD-L1 "항체"는, PD-L1에 결합하며 수용체 결합을 억제하고 면역계를 상향-조절하는데 있어서 전체 항체와 유사한 기능적 특성을 나타내는 항원-결합 부분 또는 단편을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 인간 PD-L1에의 결합에 대해 아테졸리주맙, 두르발루맙 및/또는 아벨루맙과 교차-경쟁한다.
본 개시내용에 유용한 항-PD-L1 항체는 PD-L1에 특이적으로 결합하는 임의의 PD-L1 항체, 예를 들어 인간 PD-1에의 결합에 대해 두르발루맙, 아벨루맙 또는 아테졸리주맙과 교차-경쟁하는 항체, 예를 들어 두르발루맙, 아벨루맙 또는 아테졸리주맙과 동일한 에피토프에 결합하는 항체일 수 있다. 특정한 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 두르발루맙이다. 다른 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 아벨루맙이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙이다.
일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 약 0.1 mg/kg 내지 약 20.0 mg/kg 체중, 약 2 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 4 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 6 mg/kg, 약 7 mg/kg, 약 8 mg/kg, 약 9 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 11 mg/kg, 약 12 mg/kg, 약 13 mg/kg, 약 14 mg/kg, 약 15 mg/kg, 약 16 mg/kg, 약 17 mg/kg, 약 18 mg/kg, 약 19 mg/kg 또는 약 20 mg/kg 범위의 용량으로 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8주마다 약 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 약 15 mg/kg 체중의 용량으로 3주마다 약 1회 투여된다. 다른 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 약 10 mg/kg 체중의 용량으로 2주마다 약 1회 투여된다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용에 유용한 항-PD-L1 항체는 균일 용량이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 약 200 mg 내지 약 1600 mg, 약 200 mg 내지 약 1500 mg, 약 200 mg 내지 약 1400 mg, 약 200 mg 내지 약 1300 mg, 약 200 mg 내지 약 1200 mg, 약 200 mg 내지 약 1100 mg, 약 200 mg 내지 약 1000 mg, 약 200 mg 내지 약 900 mg, 약 200 mg 내지 약 800 mg, 약 200 mg 내지 약 700 mg, 약 200 mg 내지 약 600 mg, 약 700 mg 내지 약 1300 mg, 약 800 mg 내지 약 1200 mg, 약 700 mg 내지 약 900 mg 또는 약 1100 mg 내지 약 1300 mg의 균일 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 적어도 약 240 mg, 적어도 약 300 mg, 적어도 약 320 mg, 적어도 약 400 mg, 적어도 약 480 mg, 적어도 약 500 mg, 적어도 약 560 mg, 적어도 약 600 mg, 적어도 약 640 mg, 적어도 약 700 mg, 적어도 720 mg, 적어도 약 800 mg, 적어도 약 840 mg, 적어도 약 880 mg, 적어도 약 900 mg, 적어도 960 mg, 적어도 약 1000 mg, 적어도 약 1040 mg, 적어도 약 1100 mg, 적어도 약 1120 mg, 적어도 약 1200 mg, 적어도 약 1280 mg, 적어도 약 1300 mg, 적어도 약 1360 mg 또는 적어도 약 1400 mg의 균일 용량으로 약 1, 2, 3 또는 4주의 투여 간격으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 약 1200 mg의 균일 용량으로 3주마다 약 1회 투여된다. 다른 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 약 800 mg의 균일 용량으로 2주마다 약 1회 투여된다. 다른 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 약 840 mg의 균일 용량으로 2주마다 약 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 아테졸리주맙은 약 1200 mg의 균일 용량으로 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 아테졸리주맙은 약 800 mg의 균일 용량으로 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 아테졸리주맙은 약 840 mg의 균일 용량으로 약 2주마다 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 아벨루맙은 약 800 mg의 균일 용량으로 약 2주마다 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 두르발루맙은 약 10 mg/kg의 용량으로 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 두르발루맙은 약 800 mg/kg의 균일 용량으로 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 두르발루맙은 약 1200 mg/kg의 균일 용량으로 약 3주마다 1회 투여된다.
일부 측면에서, PD-L1 억제제는 소분자이다. 일부 측면에서, PD-L1 억제제는 밀라몰레큘을 포함한다. 일부 측면에서, PD-L1 억제제는 마크로시클릭 펩티드를 포함한다. 특정 측면에서, PD-L1 억제제는 BMS-986189를 포함한다.
일부 측면에서, PD-L1 억제제는 화학식 (I)에 제시된 화학식을 갖는 밀라몰레큘을 포함한다:
Figure pct00018
여기서 R1-R13은 아미노산 측쇄이고, Ra-Rn은 수소, 메틸이거나 또는 이웃자리 R 기와 고리를 형성하고, R14는 -C(O)NHR15이고, 여기서 R15는 수소이거나 또는 약동학적 특성을 개선시킬 수 있는 추가의 글리신 잔기 및/또는 테일로 임의로 치환된 글리신 잔기이다. 일부 측면에서, PD-L1 억제제는 국제 공개 번호 WO2014/151634 (이는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 화합물을 포함한다. 일부 측면에서, PD-L1 억제제는 국제 공개 번호 WO2016/039749, WO2016/149351, WO2016/077518, WO2016/100285, WO2016/100608, WO2016/126646, WO2016/057624, WO2017/151830, WO2017/176608, WO2018/085750, WO2018/237153 또는 WO2019/070643 (이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 화합물을 포함한다.
특정 측면에서 PD-L1 억제제는 국제 공개 번호 WO2015/034820, WO2015/160641, WO2018/044963, WO2017/066227, WO2018/009505, WO2018/183171, WO2018/118848, WO2019/147662 또는 WO2019/169123 (이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 소분자 PD-L1 억제제를 포함한다.
일부 측면에서, PD-L1 억제제는 본원에 개시된 항-PD-L1 항체 및 본원에 개시된 PD-L1 소분자 억제제의 조합을 포함한다.
II.C.3. 항-CTLA-4 항체
관련 기술분야에 공지된 항-CTLA-4 항체가 본 개시내용의 조성물 및 방법에 사용될 수 있다. 본 개시내용의 항-CTLA-4 항체는 인간 CTLA-4에 결합하여 CTLA-4와 인간 B7 수용체의 상호작용을 파괴할 수 있다. CTLA-4와 B7의 상호작용은 CTLA-4 수용체를 보유하는 T-세포의 불활성화를 일으키는 신호를 전달하기 때문에, 상호작용의 파괴는 이러한 T 세포의 활성화를 효과적으로 유도, 증진 또는 연장시킴으로써, 면역 반응을 유도, 증진 또는 연장시킨다.
CTLA-4에 고친화도로 특이적으로 결합하는 인간 모노클로날 항체는 미국 특허 번호 6,984,720에 개시되었다. 다른 항-CTLA-4 모노클로날 항체는, 예를 들어 미국 특허 번호 5,977,318, 6,051,227, 6,682,736 및 7,034,121 및 국제 공개 번호 WO 2012/122444, WO 2007/113648, WO 2016/196237 및 WO 2000/037504 (이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재되었다. 미국 특허 번호 6,984,720에 개시된 항-CTLA-4 인간 모노클로날 항체는 하기 특징 중 1개 이상을 나타내는 것으로 입증되었다: (a) 비아코어 분석에 의해 결정시, 적어도 약 107 M-1 또는 약 109 M-1 또는 약 1010 M-1 내지 1011 M-1 또는 그 초과의 평형 회합 상수 (Ka)에 의해 반영되는 결합 친화도로 인간 CTLA-4에 특이적으로 결합함; (b) 적어도 약 103, 약 104 또는 약 105 m-1 s-1의 동역학적 회합 상수 (ka); (c) 적어도 약 103, 약 104 또는 약 105 m-1 s-1의 동역학적 해리 상수 (kd); 및 (d) CTLA-4의 B7-1 (CD80) 및 B7-2 (CD86)에 대한 결합을 억제함. 본 개시내용에 유용한 항-CTLA-4 항체는 인간 CTLA-4에 특이적으로 결합하고 상기 특징 중 적어도 1, 적어도 2 또는 적어도 3개를 나타내는 모노클로날 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, CTLA-4 항체는 이필리무맙 (예르보이(YERVOY)®, MDX-010, 10D1로도 공지됨; 미국 특허 번호 6,984,720 참조), MK-1308 (머크), AGEN-1884 (아제누스 인크.; WO 2016/196237 참조), 및 트레멜리무맙 (아스트라제네카; 티실리무맙, CP-675,206으로도 공지됨; WO 2000/037504 및 문헌 [Ribas, Update Cancer Ther. 2(3): 133-39 (2007)] 참조)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙이다.
특정한 실시양태에서, CTLA-4 항체는 본원에 개시된 조성물 및 방법에 사용하기 위한 이필리무맙이다. 이필리무맙은 CTLA-4의 그의 B7 리간드에의 결합을 차단함으로써 T 세포 활성화를 자극하고 진행성 흑색종을 갖는 환자의 전체 생존 (OS)을 개선시키는 완전 인간 IgG1 모노클로날 항체이다.
특정한 실시양태에서, CTLA-4 항체는 트레멜리무맙이다.
특정한 실시양태에서, CTLA-4 항체는 MK-1308이다.
특정한 실시양태에서, CTLA-4 항체는 AGEN-1884이다.
개시된 조성물 및 방법에 사용가능한 항-CTLA-4 항체는 또한 인간 CTLA-4에 특이적으로 결합하고 인간 CTLA-4에의 결합에 대해 본원에 개시된 임의의 항-CTLA-4 항체, 예를 들어 이필리무맙 및/또는 트레멜리무맙과 교차-경쟁하는 단리된 항체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 본원에 기재된 임의의 항-CTLA-4 항체, 예를 들어 이필리무맙 및/또는 트레멜리무맙과 동일한 에피토프에 결합한다. 항체가 항원에의 결합에 대해 교차-경쟁하는 능력은 이들 항체가 항원의 동일한 에피토프 영역에 결합하고 그러한 특정한 에피토프 영역에 대한 다른 교차-경쟁 항체의 결합을 입체적으로 방해한다는 것을 나타낸다. 이들 교차-경쟁 항체는 CTLA-4의 동일한 에피토프 영역에 대한 그의 결합에 있어서 참조 항체, 예를 들어 이필리무맙 및/또는 트레멜리무맙과 매우 유사한 기능적 특성을 갖는 것으로 예상된다. 교차-경쟁 항체는 표준 CTLA-4 결합 검정, 예컨대 비아코어 분석, ELISA 검정 또는 유동 세포측정법에서 이필리무맙 및/또는 트레멜리무맙과 교차-경쟁하는 그의 능력에 기초하여 용이하게 확인될 수 있다 (예를 들어, WO 2013/173223 참조).
특정 실시양태에서, 인간 CTLA-4에의 결합에 대해 인간 CTLA-4 항체, 이필리무맙 및/또는 트레멜리무맙과 교차-경쟁하거나, 또는 그와 동일한 에피토프 영역에 결합하는 항체는 모노클로날 항체이다. 인간 대상체에 대한 투여의 경우, 이들 교차-경쟁 항체는 키메라 항체, 조작된 항체, 또는 인간화 또는 인간 항체이다. 이러한 키메라, 조작된, 인간화 또는 인간 모노클로날 항체는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조 및 단리될 수 있다.
본 개시내용의 조성물 및 방법에 사용가능한 항-CTLA-4 항체는 또한 상기 항체의 항원-결합 부분을 포함한다. 항체의 항원-결합 기능이 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있다는 것은 충분히 입증되었다.
개시된 방법 또는 조성물에 사용하는데 적합한 항-CTLA-4 항체는, CTLA-4에 높은 특이성 및 친화도로 결합하고, CTLA-4의 활성을 차단하고, CTLA-4와 인간 B7 수용체의 상호작용을 파괴시키는 항체이다. 본원에 개시된 조성물 또는 방법 중 임의의 것에서, 항-CTLA-4 "항체"는, CTLA-4에 결합하며 CTLA-4와 인간 B7 수용체의 상호작용을 억제하고 면역계를 상향-조절하는데 있어서 전체 항체와 유사한 기능적 특성을 나타내는 항원-결합 부분 또는 단편을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 인간 CTLA-4에의 결합에 대해 이필리무맙 및/또는 트레멜리무맙과 교차-경쟁한다.
일부 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 0.1 mg/kg 내지 10.0 mg/kg 체중 범위의 용량으로 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 1 mg/kg 또는 3 mg/kg 체중의 용량으로 3, 4, 5 또는 6주마다 1회 투여된다. 한 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 3 mg/kg 체중의 용량으로 2주마다 1회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 1 mg/kg 체중의 용량으로 6주마다 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 균일 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 약 10 내지 약 1000 mg, 약 10 mg 내지 약 900 mg, 약 10 mg 내지 약 800 mg, 약 10 mg 내지 약 700 mg, 약 10 mg 내지 약 600 mg, 약 10 mg 내지 약 500 mg, 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 900 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 약 100 mg 내지 약 700 mg, 약 100 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 500 mg, 약 100 mg 내지 약 480 mg 또는 약 240 mg 내지 약 480 mg의 균일 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 적어도 약 60 mg, 적어도 약 80 mg, 적어도 약 100 mg, 적어도 약 120 mg, 적어도 약 140 mg, 적어도 약 160 mg, 적어도 약 180 mg, 적어도 약 200 mg, 적어도 약 220 mg, 적어도 약 240 mg, 적어도 약 260 mg, 적어도 약 280 mg, 적어도 약 300 mg, 적어도 약 320 mg, 적어도 약 340 mg, 적어도 약 360 mg, 적어도 약 380 mg, 적어도 약 400 mg, 적어도 약 420 mg, 적어도 약 440 mg, 적어도 약 460 mg, 적어도 약 480 mg, 적어도 약 500 mg, 적어도 약 520 mg 적어도 약 540 mg, 적어도 약 550 mg, 적어도 약 560 mg, 적어도 약 580 mg, 적어도 약 600 mg, 적어도 약 620 mg, 적어도 약 640 mg, 적어도 약 660 mg, 적어도 약 680 mg, 적어도 약 700 mg 또는 적어도 약 720 mg의 균일 용량으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 균일 용량으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8주마다 약 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 이필리무맙은 약 3 mg/kg의 용량으로 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 이필리무맙은 약 10 mg/kg의 용량으로 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 이필리무맙은 약 10 mg/kg의 용량으로 약 12주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 이필리무맙은 4회 용량으로 투여된다.
II.C.1. 조합 요법
특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체 및/또는 항-CTLA-4 항체는 치료 유효량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 방법은 치료 유효량의 항-PD-1 항체 및 항-CTLA-4 항체를 투여하는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 방법은 치료 유효량의 항-PD-L1 항체 및 항-CTLA-4 항체를 투여하는 것을 포함한다. 본원에 개시된 임의의 항-PD-1, 항-PD-L1 또는 항-CTLA-4 항체가 방법에 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 두르발루맙을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 아벨루맙을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙, 트레멜리무맙을 포함한다.
일부 실시양태에서, (a) 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체 및 (b) 항-CTLA-4 항체는 각각 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회, 약 4주마다 1회, 약 5주마다 1회 또는 약 6주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체는 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회 또는 약 4주마다 1회 투여되고, 항-CTLA-4 항체는 약 6주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체는 항-CTLA-4 항체와 동일한 날에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체는 항-CTLA-4 항체와 상이한 날에 투여된다.
일부 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 약 0.1 mg/kg 내지 약 20.0 mg/kg 체중 범위의 용량으로 약 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 약 0.1 mg/kg, 약 0.3 mg/kg, 약 0.6 mg/kg, 약 0.9 mg/kg, 약 1 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 6 mg/kg, 약 9 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 12 mg/kg, 약 15 mg/kg, 약 18 mg/kg 또는 약 20 mg/kg의 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 약 1 mg/kg의 용량으로 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 약 1 mg/kg의 용량으로 약 6주마다 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 균일 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 적어도 약 40 mg 내지 적어도 약 1600 mg 범위의 균일 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 적어도 약 40 mg, 적어도 약 50 mg, 적어도 약 60 mg, 적어도 약 70 mg, 적어도 약 80 mg, 적어도 약 90 mg, 적어도 약 100 mg, 적어도 약 110 mg, 적어도 약 120 mg, 적어도 약 130 mg, 적어도 약 140 mg, 적어도 약 150 mg, 적어도 약 160 mg, 적어도 약 170 mg, 적어도 약 180 mg, 적어도 약 190 mg 또는 적어도 약 200 mg의 균일 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, CTLA-4 항체는 적어도 약 220 mg, 적어도 약 230 mg, 적어도 약 240 mg, 적어도 약 250 mg, 적어도 약 260 mg, 적어도 약 270 mg, 적어도 약 280 mg, 적어도 약 290 mg, 적어도 약 300 mg, 적어도 약 320 mg, 적어도 약 360 mg, 적어도 약 400 mg, 적어도 약 440 mg, 적어도 약 480 mg, 적어도 약 520 mg, 적어도 약 560 mg 또는 적어도 약 600 mg의 균일 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, CTLA-4 항체는 적어도 약 640 mg, 적어도 약 720 mg, 적어도 약 800 mg, 적어도 약 880 mg, 적어도 약 960 mg, 적어도 약 1040 mg, 적어도 약 1120 mg, 적어도 약 1200 mg, 적어도 약 1280 mg, 적어도 약 1360 mg, 적어도 약 1440 mg 또는 적어도 약 1600 mg의 균일 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 균일 용량으로 약 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8주마다 적어도 1회 투여된다.
특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 약 2 mg/kg의 용량으로 약 3주마다 1회 투여되고, 항-CTLA-4 항체는 약 1 mg/kg의 용량으로 약 6주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 약 3 mg/kg의 용량으로 약 2주마다 1회 투여되고, 항-CTLA-4 항체는 약 1 mg/kg의 용량으로 약 6주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 약 6 mg/kg의 용량으로 약 4주마다 1회 투여되고, 항-CTLA-4 항체는 약 1 mg/kg의 용량으로 약 6주마다 1회 투여된다.
특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 약 200 mg의 균일 용량으로 약 3주마다 1회 투여되고, 항-CTLA-4 항체는 약 1 mg/kg의 용량으로 약 6주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 약 200 mg의 균일 용량으로 약 2주마다 1회 투여되고, 항-CTLA-4 항체는 약 1 mg/kg의 용량으로 약 6주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 약 240 mg의 균일 용량으로 약 2주마다 1회 투여되고, 항-CTLA-4 항체는 약 1 mg/kg의 용량으로 약 6주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 약 480 mg의 균일 용량으로 약 4주마다 1회 투여되고, 항-CTLA-4 항체는 약 1 mg/kg의 용량으로 약 6주마다 1회 투여된다.
특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 약 200 mg의 균일 용량으로 약 3주마다 1회 투여되고, 항-CTLA-4 항체는 약 80 mg의 균일 용량으로 약 6주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 약 200 mg의 균일 용량으로 약 2주마다 1회 투여되고, 항-CTLA-4 항체는 약 80 mg의 용량으로 약 6주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 약 240 mg의 균일 용량으로 약 2주마다 1회 투여되고, 항-CTLA-4 항체는 약 80 mg의 용량으로 약 6주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 약 480 mg의 균일 용량으로 약 4주마다 1회 투여되고, 항-CTLA-4 항체는 약 80 mg의 용량으로 약 6주마다 1회 투여된다.
특정 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 약 10 mg/kg의 용량으로 약 2주마다 1회 투여되고, 항-CTLA-4 항체는 약 1 mg/kg의 용량으로 약 6주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 약 15 mg/kg의 용량으로 약 3주마다 1회 투여되고, 항-CTLA-4 항체는 약 1 mg/kg의 용량으로 약 6주마다 1회 투여된다.
특정 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 약 800 mg의 균일 용량으로 약 2주마다 1회 투여되고, 항-CTLA-4 항체는 약 1 mg/kg의 용량으로 약 6주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 약 1200 mg의 균일 용량으로 약 3주마다 1회 투여되고, 항-CTLA-4 항체는 약 1 mg/kg의 용량으로 약 6주마다 1회 투여된다.
특정 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 약 800 mg의 균일 용량으로 약 2주마다 1회 투여되고, 항-CTLA-4 항체는 약 80 mg의 균일 용량으로 약 6주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 약 1200 mg의 균일 용량으로 약 3주마다 1회 투여되고, 항-CTLA-4 항체는 약 80 mg의 용량으로 약 6주마다 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체, 예를 들어 니볼루맙이 약 3 mg/kg의 용량으로 투여되고, 항-CTLA-4 항체가 동일한 날에 약 1 mg/kg의 용량으로, 4회 용량에 대해 약 3주마다 1회 투여된 다음, 항-PD-1 항체, 예를 들어 니볼루맙이 240 mg의 균일 용량으로 약 2주마다 1회 또는 480 mg의 균일 용량으로 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체, 예를 들어 니볼루맙이 약 1 mg/kg의 용량으로 투여되고, 항-CTLA-4 항체가 동일한 날에 약 3 mg/kg의 용량으로, 4회 용량에 대해 약 3주마다 1회 투여된 다음, 항-PD-1 항체, 예를 들어 니볼루맙이 240 mg의 균일 용량으로 약 2주마다 1회 또는 480 mg의 균일 용량으로 약 4주마다 1회 투여된다.
II.C.1. 추가의 항암 요법
본 개시내용의 일부 측면에서, 본원에 개시된 방법은 항-PD-1 항체 (또는 항-PD-L1 항체) 및 추가의 항암 요법을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 항-PD-1 항체 (또는 항-PD-L1 항체), 항-CTLA-4 항체 및 추가의 항암 요법을 투여하는 것을 포함한다. 추가의 항암 요법은 대상체에서 종양의 치료를 위한 관련 기술분야에 공지된 임의의 요법 및/또는 본원에 개시된 바와 같은 임의의 표준 관리 요법을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 추가의 항암 요법은 수술, 방사선 요법, 화학요법, 면역요법 또는 그의 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 추가의 항암 요법은 본원에 개시된 임의의 화학요법을 포함한 화학요법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 추가의 항암 요법은 면역요법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 추가의 항암 요법은 LAG-3, TIGIT, TIM3, NKG2a, OX40, ICOS, MICA, CD137, KIR, TGFβ, IL-10, IL-8, B7-H4, Fas 리간드, CXCR4, 메소텔린, CD27, GITR 또는 그의 임의의 조합에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 부분의 투여를 포함한다.
II.D. 종양
일부 실시양태에서, 종양은 간세포성암, 위식도암, 흑색종, 방광암, 폐암, 신장암, 두경부암, 결장암 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 암으로부터 유래된다. 특정 실시양태에서, 종양은 간세포성암으로부터 유래되며, 여기서 종양은 높은 염증 시그너쳐 점수를 갖는다. 특정 실시양태에서, 종양은 간세포성암으로부터 유래되며, 여기서 종양은 높은 염증 시그너쳐 점수를 갖고, 여기서 종양은 조사된 유전자의 메가염기당 적어도 약 10개의 돌연변이의 TMB 상태를 갖는다. 특정 실시양태에서, 종양은 위식도암으로부터 유래되며, 여기서 종양은 높은 염증 시그너쳐 점수를 갖는다. 특정 실시양태에서, 종양은 위식도암으로부터 유래되며, 여기서 종양은 높은 염증 시그너쳐 점수를 갖고, 여기서 종양은 조사된 유전자의 메가염기당 적어도 약 10개의 돌연변이의 TMB 상태를 갖는다. 특정 실시양태에서, 종양은 흑색종으로부터 유래되며, 여기서 종양은 높은 염증 시그너쳐 점수를 갖는다. 특정 실시양태에서, 종양은 흑색종으로부터 유래되며, 여기서 종양은 높은 염증 시그너쳐 점수를 갖고, 여기서 종양은 조사된 유전자의 메가염기당 적어도 약 10개의 돌연변이의 TMB 상태를 갖는다. 특정 실시양태에서, 종양은 방광암으로부터 유래되며, 여기서 종양은 높은 염증 시그너쳐 점수를 갖는다. 특정 실시양태에서, 종양은 방광암으로부터 유래되며, 여기서 종양은 높은 염증 시그너쳐 점수를 갖고, 여기서 종양은 조사된 유전자의 메가염기당 적어도 약 10개의 돌연변이의 TMB 상태를 갖는다. 특정 실시양태에서, 종양은 폐암으로부터 유래되며, 여기서 종양은 높은 염증 시그너쳐 점수를 갖는다. 특정 실시양태에서, 종양은 폐암으로부터 유래되며, 여기서 종양은 높은 염증 시그너쳐 점수를 갖고, 여기서 종양은 조사된 유전자의 메가염기당 적어도 약 10개의 돌연변이의 TMB 상태를 갖는다. 특정 실시양태에서, 종양은 신장암으로부터 유래되며, 여기서 종양은 높은 염증 시그너쳐 점수를 갖는다. 특정 실시양태에서, 종양은 신장암으로부터 유래되며, 여기서 종양은 높은 염증 시그너쳐 점수를 갖고, 여기서 종양은 조사된 유전자의 메가염기당 적어도 약 10개의 돌연변이의 TMB 상태를 갖는다. 특정 실시양태에서, 종양은 두경부암으로부터 유래되며, 여기서 종양은 높은 염증 시그너쳐 점수를 갖는다. 특정 실시양태에서, 종양은 두경부암으로부터 유래되며, 여기서 종양은 높은 염증 시그너쳐 점수를 갖고, 여기서 종양은 조사된 유전자의 메가염기당 적어도 약 10개의 돌연변이의 TMB 상태를 갖는다. 특정 실시양태에서, 종양은 결장암으로부터 유래되며, 여기서 종양은 높은 염증 시그너쳐 점수를 갖는다. 특정 실시양태에서, 종양은 결장암으로부터 유래되며, 여기서 종양은 높은 염증 시그너쳐 점수를 갖고, 여기서 종양은 조사된 유전자의 메가염기당 적어도 약 10개의 돌연변이의 TMB 상태를 갖는다.
특정 실시양태에서, 대상체는 1, 2, 3, 4, 5종 또는 그 초과의 선행 암 치료를 받았다. 다른 실시양태에서, 대상체는 치료-나이브이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 다른 암 치료 중에 진행되었다. 특정 실시양태에서, 선행 암 치료는 면역요법을 포함하였다. 다른 실시양태에서, 선행 암 치료는 화학요법을 포함하였다. 일부 실시양태에서, 종양은 재발하였다. 일부 실시양태에서, 종양은 전이성이다. 다른 실시양태에서, 종양은 전이성이 아니다. 일부 실시양태에서, 종양은 국부 진행성이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 종양을 치료하기 위한 선행 요법을 받았고, 종양은 재발성 또는 불응성이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1종의 선행 요법은 표준 관리 요법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 선행 요법은 수술, 방사선 요법, 화학요법, 면역요법 또는 그의 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 선행 요법은 화학요법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 종양을 치료하기 위한 선행 면역-종양학 (I-O) 요법을 받았고, 종양은 재발성 또는 불응성이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 종양을 치료하기 위한 1종 초과의 선행 요법을 받았고, 대상체는 재발성 또는 불응성이다. 다른 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 요법을 받았다.
일부 실시양태에서, 이전 차수의 요법은 화학요법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학요법은 백금-기반 요법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 백금-기반 요법은 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴, 트리플라틴 테트라니트레이트, 페난트리플라틴, 피코플라틴, 사트라플라틴 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 백금-기반 항신생물제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 백금-기반 요법은 시스플라틴을 포함한다. 하나의 특정한 실시양태에서, 백금-기반 요법은 카르보플라틴을 포함한다.
일부 실시양태에서, 적어도 1종의 선행 요법은 백금 작용제 (예를 들어, 시스플라틴, 카르보플라틴), 탁산 작용제 (예를 들어, 파클리탁셀, 알부민-결합된 파클리탁셀, 도세탁셀), 비노렐빈, 빈블라스틴, 에토포시드, 페메트렉세드, 겜시타빈, 베바시주맙 (아바스틴(AVASTIN)®), 에를로티닙 (타르세바(TARCEVA)®), 크리조티닙 (잘코리(XALKORI)®), 세툭시맙 (에르비툭스(ERBITUX)®) 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 항암제의 투여를 포함하는 요법으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 적어도 1종의 선행 요법은 백금-기반 이중 화학요법을 포함한다.
일부 실시양태에서, 대상체는 적어도 1종의 선행 요법 후에 질환 진행을 경험하였다. 특정 실시양태에서, 대상체는 적어도 2종의 선행 요법, 적어도 3종의 선행 요법, 적어도 4종의 선행 요법 또는 적어도 5종의 선행 요법을 받았다. 특정 실시양태에서, 대상체는 적어도 2종의 선행 요법을 받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 적어도 2종의 선행 요법 후에 질환 진행을 경험하였다. 특정 실시양태에서, 적어도 2종의 선행 요법은 제1 선행 요법 및 제2 선행 요법을 포함하며, 여기서 대상체는 제1 선행 요법 및/또는 제2 선행 요법 후에 질환 진행을 경험하였고, 여기서 제1 선행 요법은 수술, 방사선 요법, 화학요법, 면역요법 또는 그의 임의의 조합을 포함하고; 여기서 제2 선행 요법은 수술, 방사선 요법, 화학요법, 면역요법 또는 그의 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 선행 요법은 백금-기반 이중 화학요법을 포함하고, 제2 선행 요법은 단일-작용제 화학요법을 포함한다. 특정 실시양태에서, 단일-작용제 화학요법은 도세탁셀을 포함한다.
II.E. 제약 조성물 및 투여량
본 개시내용의 치료제는 조성물, 예를 들어 항체 및/또는 시토카인 및 제약상 허용되는 담체를 함유하는 제약 조성물로 구성될 수 있다. 본원에 사용된 "제약상 허용되는 담체"는 생리학상 상용성인 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 바람직하게는, 항체를 함유하는 조성물에 대한 담체는 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 척수 또는 표피 투여 (예를 들어, 주사 또는 주입에 의함)에 적합한 반면에, 항체 및/또는 시토카인을 함유하는 조성물에 대한 담체는 비-비경구, 예를 들어 경구 투여에 적합하다. 일부 실시양태에서, 피하 주사는 할로자임 테라퓨틱스(Halozyme Therapeutics)의 엔한즈(ENHANZE)® 약물-전달 기술 (미국 특허 번호 7,767,429 (이는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨) 참조)에 기초한다. 엔한즈®는 항체와 재조합 인간 히알루로니다제 효소 (rHuPH20)의 공동-제제를 사용하며, 이는 세포외 매트릭스로 인해 피하로 전달될 수 있는 생물제제 및 약물의 부피에 대한 전통적인 제한을 벗어나게 한다 (미국 특허 번호 7,767,429 참조). 본 개시내용의 제약 조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 염, 항산화제, 수성 및 비-수성 담체, 및/또는 아주반트, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 포함할 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 개시내용에 대한 제약 조성물은 재조합 인간 히알루로니다제 효소, 예를 들어 rHuPH20을 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 방법은 항-PD-1 항체 (또는 항-PD-L1 항체) 및 항-CTLA-4 항체를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항-PD-1 항체 (또는 항-PD-L1 항체)는 항-CTLA-4 항체와 함께 고정 용량으로 단일 조성물로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 항-CTLA-4 항체와 함께 고정 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 항-CTLA-4 항체와 함께 고정 용량으로 단일 조성물로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 (또는 항-PD-L1 항체) 대 항-CTLA-4 항체의 비는 적어도 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:9, 약 1:10, 약 1:15, 약 1:20, 약 1:30, 약 1:40, 약 1:50, 약 1:60, 약 1:70, 약 1:80, 약 1:90, 약 1:100, 약 1:120, 약 1:140, 약 1:160, 약 1:180, 약 1:200, 약 200:1, 약 180:1, 약 160:1, 약 140:1, 약 120:1, 약 100:1, 약 90:1, 약 80:1, 약 70:1, 약 60:1, 약 50:1, 약 40:1, 약 30:1, 약 20:1, 약 15:1, 약 10:1, 약 9:1, 약 8:1, 약 7:1, 약 6:1, 약 5:1, 약 4:1, 약 3:1 또는 약 2:1이다.
2주마다 최대 10 mg/kg을 투여하는 보다 높은 니볼루맙 단독요법이 최대 허용 용량 (MTD)에 도달하지 않으면서 달성되기는 하였지만, 체크포인트 억제제 플러스 항혈관신생 요법의 다른 시험에서 보고된 유의한 독성 (예를 들어, 문헌 [Johnson et al., 2013; Rini et al., 2011] 참조)은 니볼루맙 용량을 10 mg/kg 미만으로 선택하는 것을 지지한다.
치료는 임상 이익이 관찰되는 한 또는 허용되지 않는 독성 또는 질환 진행이 발생할 때까지 계속된다. 그럼에도 불구하고, 특정 실시양태에서, 투여되는 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체 및/또는 항-CTLA-4 항체의 투여량은 승인된 투여량보다 유의하게 더 낮으며, 즉 치료 투여량 미만의 작용제가 투여된다. 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체 및/또는 항-CTLA-4 항체는 임상 시험에서 단독요법으로서 최고 효능을 가져오는 것으로 제시된 투여량으로 투여될 수 있으며, 예를 들어 약 3 mg/kg의 니볼루맙이 3주마다 1회 투여될 수 있거나 (Topalian et al., 2012a; Topalian et al., 2012), 또는 유의하게 더 낮은 용량, 즉 치료 용량 미만으로 투여될 수 있다.
투여량 및 빈도는 대상체에서의 항체의 반감기에 따라 달라진다. 일반적으로, 인간 항체가 가장 긴 반감기를 제시하고, 이어서 인간화 항체, 키메라 항체, 및 비인간 항체이다. 투여량 및 투여 빈도는 치료가 예방적인지 또는 치료적인지의 여부에 따라 달라질 수 있다. 예방 용도에서, 비교적 낮은 투여량이 전형적으로 장기간에 걸쳐 비교적 덜 빈번한 간격으로 투여된다. 일부 환자는 그의 여생 동안 계속 치료를 받는다. 치료 용도에서, 질환의 진행이 감소되거나 종결될 때까지, 바람직하게는 환자가 질환 증상의 부분적 또는 완전한 호전을 나타낼 때까지, 비교적 짧은 간격의 비교적 높은 투여량이 때때로 요구된다. 그 후, 환자에게 예방 요법을 투여할 수 있다.
본 개시내용의 제약 조성물 중 활성 성분의 실제 투여량 수준은 환자에게 과도하게 독성이지 않으면서, 특정한 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 목적하는 치료 반응을 달성하는데 효과적인 활성 성분의 양을 수득하도록 달라질 수 있다. 선택된 투여량 수준은 사용되는 본 개시내용의 특정한 조성물의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정한 화합물의 배출 속도, 치료 지속기간, 사용되는 특정한 조성물과 조합되어 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료될 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 전반적 건강 및 과거 병력, 및 의학 기술분야에 널리 공지된 기타 인자를 포함한 다양한 약동학적 인자에 좌우될 것이다. 본 개시내용의 조성물은 관련 기술분야에 널리 공지된 다양한 방법 중 1종 이상을 사용하여 1종 이상의 투여 경로를 통해 투여될 수 있다. 통상의 기술자에 의해 인지될 바와 같이, 투여 경로 및/또는 방식은 목적하는 결과에 따라 달라질 것이다.
III. 키트
치료 용도를 위한 (a) 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 포함하는 키트가 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다. 키트는 전형적으로 키트의 내용물의 의도된 용도를 나타내는 라벨 및 사용에 대한 지침서를 포함한다. 용어 라벨은 키트 상에 또는 키트와 함께 공급되거나, 또는 달리 키트에 동봉되는 임의의 문서 또는 기록물을 포함한다. 따라서, 본 개시내용은 (a) 0.1 내지 10 mg/kg 체중 범위의 투여량의 항-PD-1 항체 또는 0.1 내지 20 mg/kg 체중 범위의 투여량의 항-PD-L1 항체; 및 (b) 본원에 개시된 방법에서 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 사용하는 것에 대한 지침서를 포함하는, 종양을 앓는 대상체를 치료하기 위한 키트를 제공한다. 본 개시내용은 추가로 (a) 약 4 mg 내지 약 500 mg 범위의 투여량의 항-PD-1 항체 또는 약 4 mg 내지 약 2000 mg 범위의 투여량의 항-PD-L1 항체; 및 (b) 본원에 개시된 방법에서 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 사용하는 것에 대한 지침서를 포함하는, 종양을 앓는 대상체를 치료하기 위한 키트를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 (a) 200 mg 내지 800 mg 범위의 투여량의 항-PD-1 항체 또는 200 mg 내지 1800 mg 범위의 투여량의 항-PD-L1 항체; 및 (b) 본원에 개시된 방법에서 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 사용하는 것에 대한 지침서를 포함하는, 종양을 앓는 대상체를 치료하기 위한 키트를 제공한다.
인간 환자를 치료하기 위한 특정 실시양태에서, 키트는 본원에 개시된 항-인간 PD-1 항체, 예를 들어 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙을 포함한다. 인간 환자를 치료하기 위한 특정 실시양태에서, 키트는 본원에 개시된 항-인간 PD-L1 항체, 예를 들어 아테졸리주맙, 두르발루맙 또는 아벨루맙을 포함한다.
일부 실시양태에서, 키트는 항-CTLA-4 항체를 추가로 포함한다. 인간 환자를 치료하기 위한 특정 실시양태에서, 키트는 본원에 개시된 항-인간 CTLA-4 항체, 예를 들어 이필리무맙, 트레멜리무맙, MK-1308 또는 AGEN-1884를 포함한다.
일부 실시양태에서, 키트는 본원에 개시된 염증 유전자 패널 검정을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 본원에 개시된 방법에 따라 높은 염증 시그너쳐 점수를 갖는 것으로 확인된 대상체에게 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 투여하는 것에 대한 지침서를 추가로 포함한다. 다른 실시양태에서, 키트는 항-CTLA-4 항체 및 본원에 개시된 방법에 따라 높은 염증 시그너쳐 점수를 갖는 것으로 확인된 대상체에게 (a) 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체 및 (b) 항-CTLA-4 항체를 투여하는 것에 대한 지침서를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 키트는 본원에 개시된 포괄적 게놈 프로파일링 검정을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 파운데이션원® CDX™ 게놈 프로파일링 검정을 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 본원에 개시된 방법에 따라 높은 TMB 상태, 예를 들어 서열분석된 게놈의 Mb당 적어도 약 10개의 돌연변이의 TMB 상태를 갖는 것으로 확인된 대상체에게 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 투여하는 것에 대한 지침서를 추가로 포함한다. 다른 실시양태에서, 키트는 항-CTLA-4 항체 및 본원에 개시된 방법에 따라 높은 TMB 상태, 예를 들어 서열분석된 게놈의 Mb당 적어도 약 10개의 돌연변이의 TMB 상태를 갖는 것으로 확인된 대상체에게 (a) 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체 및 (b) 항-CTLA-4 항체를 투여하는 것에 대한 지침서를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 키트는 (a) 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체, (b) 본원에 개시된 염증 유전자 패널 검정, (c) 본원에 개시된 포괄적 게놈 프로파일링 검정, 및 (d) 본원에 개시된 방법에 따라 (a) 높은 염증 시그너쳐 점수 및 (b) 높은 TMB 상태, 예를 들어 서열분석된 게놈의 Mb당 적어도 약 10개의 돌연변이의 TMB 상태를 갖는 것으로 확인된 대상체에게 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 투여하는 것에 대한 지침서를 포함한다. 다른 실시양태에서, 키트는 (a) 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체, (b) 항-CTLA-4 항체, (c) 본원에 개시된 염증 유전자 패널 검정, (d) 본원에 개시된 포괄적 게놈 프로파일링 검정, 및 (e) 본원에 개시된 방법에 따라 (a) 높은 염증 시그너쳐 점수 및 (b) 높은 TMB 상태, 예를 들어 서열분석된 게놈의 Mb당 적어도 약 10개의 돌연변이의 TMB 상태를 갖는 것으로 확인된 대상체에게 (a) 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체 및 (b) 항-CTLA-4 항체를 투여하는 것에 대한 지침서를 포함한다.
상기 인용된 모든 참고문헌, 뿐만 아니라 본원에 인용된 모든 참고문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
하기 실시예는 예시로서 비제한적으로 제공된다.
실시예
실시예 1: 니볼루맙-치료된 진행성 간세포성 암종 환자에서의 임상 결과와 관련된 염증 바이오마커의 평가
간암은 전세계적으로 암-관련 사망률의 네 번째 주요 원인이며, 대다수의 간암은 간세포성 암종 (HCC)이다. 진행성 HCC를 갖는 환자는 효과적인 치료 옵션이 거의 없고, 강건하고 지속적인 반응을 달성할 수 있는 작용제는 간세포성 암종에서 미충족 필요로 남아있다. 승인된 1차 및 2차 표적화 요법에 대한 임상 시험은 각각 10.7-13.6개월 및 10.2-10.6개월 범위의 중앙 전체 생존을 보고한다 (문헌 [Abou-Alfa et al., N Engl J Med. 379(1):54-63 (2018); Bruix et al., Lancet 389(10064):56-66 (2017); Llovet et al., N Engl J Med. 359(4):378-90 (2008); 및 Kudo et al., Lancet. 391(10126):1163-73 (2018)] 참조). 니볼루맙 ("NIVO")은 활성화된 T 세포 상에서 주로 발현되는 PD-1 수용체에 결합하고, 따라서 종양 세포 상에서 발현되는 PD-L1 및 PD-L2 리간드의 결합을 방지한다. 니볼루맙은 임상 시험 NCT01658878에서 선행 소라페닙 (SOR) 치료의 존재/부재 하에 병인과 상관없이 진행성 HCC를 갖는 환자에서 지속적인 반응, 관리가능한 안전성 및 장기간 생존을 입증하였다 (문헌 [El-Khoueiry et al., Lancet. 389:2492-2502 (2017)] 참조). NIVO는 임상 시험 NCT01658878로부터의 결과에 기초하여 HCC를 갖는 SOR-경험 환자에 사용하기 위한 것으로 미국을 포함한 많은 국가에서 승인되어 있다.
본 실시예는 임상 시험 NCT01658878로부터 진행성 HCC를 갖는 니볼루맙-치료된 환자의 탐색적 바이오마커 분석으로부터의 발견에 관한 것이다.
연구 설계
본 데이터는 임상 시험 NCT01658878의 코호트 1 및 2에 관한 것이며, 이는 함께 총 262명의 대상체를 가졌다 (도 1). 코호트 1은 80명의 SOR-나이브 대상체를 포함하였고, 코호트 2는 182명의 SOR-경험 대상체를 포함하였다. 코호트 1의 11명의 대상체 및 코호트 2의 37명의 대상체에게 용량-증량 분석의 일부로서 0.1-10 mg/kg 니볼루맙을 투여하였다. 코호트 1의 69명의 대상체 및 코호트 2의 145명의 대상체에게 용량-확장 분석의 일부로서 3 mg/kg 니볼루맙을 투여하였다. 초기 치료 후, 코호트 2의 154명의 대상체 (용량-증량 연구로부터의 9명의 대상체 및 용량-확장 연구로부터의 145명의 대상체)에게 3 mg/kg의 유지 니볼루맙을 투여하였다.
임상 시험 NCT01658878의 1차 종점은 안전성 및 내약성 (용량-증량) 뿐만 아니라 객관적 반응률 (ORR; 용량-확장)이었다. 2차 종점은 ORR (용량-증량), 질환 제어율, 반응까지의 시간, 반응 지속기간 및 전체 생존을 포함하였다. 탐색적 종점은 바이오마커 평가를 포함하였고, 이는 본원에서 논의된다.
대상체의 50%에서 14.3%의 ORR 및 적어도 12개월의 반응 지속기간 (DOR)을 포함한, 임상 시험 NCT01658878로부터 생성된 데이터는, HCC를 갖는 SOR-경험 환자의 치료를 위한 니볼루맙의 USFDA 승인에 기여하였다.
적격 대상체는 (i) 치유적 절제를 받을 수 없는 조직학적으로 확인된 진행성 HCC; (ii) 차일드-퍼(Child-Pugh) 점수 ≤ 7 (증량) 또는 ≤ 6 (확장); (iii) 적어도 1회의 선행 차수의 전신 요법 중에 진행 또는 불내성 또는 SOR 거부; (iv) AST 및 ALT ≤ 5 x 정상 상한치 및 빌리루빈 ≤ 3 mg/dL; (v) HBV-감염된 환자의 경우, 100 IU/mL 미만의 바이러스 부하 및 병용 유효 항바이러스 요법; 및 (vi) HCV-감염된 환자의 경우, 검출가능한 HCV RNA 또는 항체에 의해 입증된 바와 같은 활성 또는 해소된 감염을 가졌다. 간성 뇌병증의 임의의 병력, 이전 또는 현재 임상적으로 유의한 복수 또는 활성 HBV 및 HCV 공동-감염을 갖는 대상체는 배제하였다.
3 mg/kg 니볼루맙 (IHC을 위해 저장됨) 또는 0.1-10 mg/kg 니볼루맙 (RNA 서열분석을 위해 저장됨)을 받은 증량 및 확장 상의 환자로부터 치료전 종양 샘플 (신선 또는 보관)을 수득하였다.
바이오마커 평가
(i) PD-L1, PD-1, T-세포 마커 (CD3, CD4, CD8, FOXP3) 및 대식세포 마커 (CD68, CD163)를 평가하기 위한 IHC; 및 (ii) 종양 염증 시그너쳐를 평가하기 위한 RNA 서열분석을 사용하여 샘플을 분석하였다. 바이오마커를 맹검 독립적 검토 위원회에 의한 (RECIST v1.1에 따른) BOR 및 전체 생존을 포함한 임상 결과와 그의 연관성에 대해 평가하였다. 표준 림마 및 콕스 회귀 프레임워크를 사용하여 분석을 수행하였다.
바이오마커 분석
PD-L1
전체 집단에서, 195명의 대상체는 평가가능한 PD-L1 데이터를 가졌다 (SOR-나이브, n = 58; SOR-경험, n = 137; 표 16). 임상적으로 의미있는 반응은 PD-L1 <1%인 대상체를 포함한 모든 대상체에서 관찰되었고, 6명의 대상체는 완전 반응을 가졌다. 전체 집단에서, PD-L1 < 1%에 비해 PD-L1 ≥ 1%를 갖는 대상체에서 수치상 더 높은 객관적 반응률이 관찰되었으며, 95% 신뢰 구간이 중첩되었다. SOR-경험 집단은 전체 집단의 것과 대등한 ORR을 가졌다.
전체 집단에서, 심부 반응은 PD-L1 상태에 상관없이 관찰되었다 (도 2a-2b). 종양 세포의 적어도 1%에서의 종양 세포 PD-L1 발현은 전체 생존과 유의하게 연관되었다 (도 2c; P = 0.032). 일반적으로, 종양 세포의 적어도 1%에서의 양성 PD-L1 발현은 SOR-경험 대상체에서 더 높은 전체 생존과 연관되었지만, 이러한 차이는 통계적으로 유의하지 않았다 (도 2d).
표 16. 종양 세포 PD-L1 상태에 따른 최상의 전체 반응.
Figure pct00019
종양 PD-L1 발현은 지리적 영역 (아시아 대 비-아시아; 데이터는 제시되지 않음)에 의해 계층화되는 경우에 유의하게 상이하지 않은 것으로 밝혀졌다.
T-세포 마커
T-세포 마커 CD3, CD8, CD4 및 FOX-3의 발현 프로파일을 니볼루맙의 투여 전의 대상체로부터 수득된 종양 샘플에서 분석하였다. CD3-양성 세포 빈도는 반응과 연관된 것으로 관찰되었다 (CR/PR을 SD와 비교; P = 0.03; 도 3a). CD4-, CD8- 또는 FOXP3-양성 세포 빈도와 반응 사이에 유의한 연관성은 관찰되지 않았다 (도 3b-3d). 종양 미세환경에서, CD3-양성 세포 빈도는 평가된 다른 T-세포 마커에 비해 더 높았다 (데이터는 제시되지 않음). T-세포 마커 분포는 바이러스 병인 (HBV- 또는 HCV-감염 또는 비감염; 데이터는 제시되지 않음) 또는 지리적 영역 (아시아 대 비-아시아; 데이터는 제시되지 않음)에 의해 계층화되는 경우에 유의하게 상이하지 않은 것으로 밝혀졌다.
종양 염증은 CD3 또는 CD8 발현에 의해 측정시 개선된 전체 생존을 향한 유의하지 않은 경향을 가졌고 (도 4a-4b; P = 0.08), CD4 또는 FOXP3 발현에 대해서는 그 정도가 더 적었다 (도 4c-4d).
대식세포 마커
대식세포 마커 CD68 및 CD163의 발현 프로파일을 니볼루맙의 투여 전의 대상체로부터 수득된 종양 샘플에서 분석하였다. CD68- 및 CD163-발현과 임상 결과 사이의 연관성은 관찰되지 않았다 (도 5a-5b 및 도 6a-6b). 추가로, 대식세포 마커 분포는 바이러스 병인 (HBV- 또는 HCV-감염 또는 비감염; 데이터는 제시되지 않음) 또는 지리적 영역 (아시아 대 비-아시아; 데이터는 제시되지 않음)에 의해 계층화되는 경우에 유의하게 상이하지 않은 것으로 밝혀졌다.
종양 면역 유전자 시그너쳐
데이터가 이용가능한 대상체의 하위세트 (n = 37)에 대해, RNA 서열분석을 유전자 발현 프로파일링에 사용하여 종양 면역 침윤 및 염증 시그너쳐를 평가하였다 (표 17). 여러 염증 시그너쳐, 예컨대 본 개시내용의 4-유전자 염증 시그너쳐 (CD274 (PD-L1), CD8A, LAG3 및 STAT1 포함), 가쥬스키(Gajewski) 13-유전자 염증 시그너쳐, 머크 6-유전자 인터페론 감마 시그너쳐, 나노스트링 인터페론 감마 생물학 시그너쳐 및 나노스트링 T-세포 소진 시그너쳐는 개선된 반응 및 전체 생존과 유의하게 상관관계가 있었다 (표 17). 특히, 본원에 기재된 바와 같은 평균 4-유전자 염증 시그너쳐 점수는 안정 질환과 비교하여 부분 반응을 경험한 환자에서 유의하게 더 높은 것으로 관찰되었다 (p = 0.05; 도 7a). 추가로, 평균 중앙 4-유전자 염증 점수는 개선된 전체 생존과 유의하게 연관되었다 (p = 0.01; 도 7b).
표 17. 종양 면역 유전자 시그너쳐와 전체 집단에서의 임상 반응 사이의 관계.
Figure pct00020
1. 문헌 [Danilova L, et al. Proc Natl Acad Sci. 2016;113:E7769-E7777]; 2. 문헌 [Spranger S, et al. Nature. 2015;523:231-235]; 3. 문헌 [Ayers M, et al. J Clin Invest. 2017;127:2930-2940].
4-유전자 염증 시그너쳐 점수는 바이러스 병인 (HBV- 또는 HCV-감염 또는 비감염; 데이터는 제시되지 않음) 또는 지리적 영역 (아시아 대 비-아시아; 데이터는 제시되지 않음)에 의해 계층화되는 경우에 유의하게 상이하지 않은 것으로 밝혀졌다.
임상 시험 NCT01658878 코호트 1 & 2에서, 종양 세포 PD-L1 상태에 상관없이 SOR-나이브 및 SOR-경험 환자 둘 다에서 지속적인 반응이 관찰되었다. 진행성 HCC를 갖는 환자로부터의 치료전 종양 샘플의 이러한 후향적 분석에서, 종양 세포 PD-L1 발현은 OS와 연관되었지만; 이러한 연관성은 SOR-경험 환자에서 유의하지 않았다. CD3+ T-세포 빈도는 니볼루맙에 대한 반응과 연관되었고, CD3 및 CD8 양성에서 개선된 생존을 향한 경향이 있었다. 4-유전자 염증 시그너쳐를 포함한 여러 염증 시그너쳐에 대한 더 높은 점수는 개선된 반응 및 전체 생존과 연관되었다.
실시예 2: 전이성 위식도암을 갖는 환자에서 니볼루맙 ± 이필리무맙의 효능과 PD-L1 복합 양성 점수 및 면역 유전자 시그너쳐의 연관성
니볼루맙 (NIVO) 및 이필리무맙 (IPI)을 포함하는 조합 요법은 1/2상의 화학요법-불응성 위식도암을 갖는 환자에서 임상적으로 의미있는 항종양 활성 및 관리가능한 안전성 프로파일을 입증하였다 (NCT01928394; 문헌 [Janjigian YY, et al. J Clin Oncol. 2018;36:2836-2844]). 임상 시험 NCT01928394로부터의 현행 탐색적 분석에서, 선택된 면역 유전자 시그너쳐의 발현을 평가하여 니볼루맙 단독요법 또는 이필리무맙과의 조합 요법의 효능과 연관성이 있는지를 결정하였다.
연구 설계
≥1종의 선행 화학요법에 대해 불응성인 국부 진행성 또는 전이성 위/식도/GEJ 암을 갖는 대상체를 하기 중 하나에 무작위로 배정하였다: 니볼루맙 3 mg/kg (NIVO3) 정맥내로 2주마다 (n = 59); 니볼루맙 1 mg/kg 플러스 이필리무맙 3 mg/kg (NIVO1 + IPI3) 4주기 동안 3주마다 (n = 49); 또는 니볼루맙 3 mg/kg 플러스 이필리무맙 1 mg/kg (NIVO3 + IPI1) 4주기 동안 3주마다 (n = 52) (도 8). 모든 조합 요법 후 질환 진행 또는 허용되지 않는 유해 사건 (AE)이 있을 때까지 NIVO3이 2주마다 이어졌다.
1차 종점은 RECIST 버전 1.1에 따라 완전 반응 또는 부분 반응의 최상의 반응을 치료된 환자의 수로 나눈 것으로 정의되는 객관적 반응률 (ORR)이었다. 2차 종점은 전체 생존 (OS), 무진행 생존 (PFS), 반응까지의 시간, 반응 지속기간 (DOR) 및 안전성을 포함하였다. 종양 반응은 24주 동안 6주마다, 이어서 질환 진행 또는 치료 중단까지 12주마다 영상화를 사용하여 평가하였다. 생존은 환자가 치료를 받는 동안 및 치료 중단 후 3개월마다 연속적으로 모니터링하였다. 탐색적 종점은 종양 PD-L1 발현과 효능 및 안전성 사이의 연관성을 포함하였다.
식도위암 코호트에 대한 주요 적격성 기준은 적어도 1종의 화학치료 요법을 받거나 불내성이면서 질환 진행을 갖는 국부 진행성 또는 전이성 위, 식도 또는 GEJ 선암종의 진단; 고형 종양의 반응 평가 기준 (RECIST) 버전 1.118에 의해 평가시 측정가능한 질환; 동부 협동 종양학 그룹 수행 상태 0 또는 1; 및 적절한 기관 기능을 포함하였다. 인간 표피 성장 인자 수용체 2-양성 종양을 갖는 환자는 이들이 트라스투주맙을 사용한 이전 치료를 받은 경우에 적격이었다. 주요 배제 기준은 의심되는 자가면역 질환; B형 간염 바이러스 또는 인간 면역결핍 바이러스 감염; 코르티코스테로이드 또는 다른 면역억제 의약이 요구되는 상태; 및 이전 면역 체크포인트 억제제 요법을 포함하였다.
바이오마커 분석
PD-L1 발현
생물학적 샘플을 면역요법 전의 대상체로부터 수집하였으며, 대상체 샘플의 하위세트가 PD-L1 발현 분석에 이용가능하였다 (표 18).
표 18. 기준선 특징 및 반응: 전체 및 PD-L1 평가된 집단.
Figure pct00021
aNIVO1+IPI1의 용량-증량 상에서의 3명의 환자를 또한 분석에 포함시켰다. CR, 완전 반응; ECOG, 동부 협동 종양학 그룹; NE, 평가가능하지 않음; PD, 진행성 질환; PR, 부분 반응; SD, 안정 질환.
PD-L1 면역조직화학 (IHC)을 사용하여 종양 및 종양-연관 면역 세포 상에서의 PD-L1 발현을 평가하였다. 본 실시예에 사용된 종양 PD-L1 발현은 부분적 또는 완전한 막 PD-L1 염색을 보이는 생존 종양 세포의 백분율을 나타낸다. 종양 PD-L1 발현은 하기 식 II에 따라 계산된다:
Figure pct00022
복합 양성 점수 (CPS)는 종양 및 종양-연관 면역 세포 PD-L1 발현 둘 다를 혼입시킨다. CPS는 하기 식 III에 따라 계산된다:
Figure pct00023
CPS에 의한 PD-L1 발현 (도 9b)은 종양 세포 상에서의 PD-L1 발현 (도 9a)보다 반응과 더 우수한 연관성을 갖는 것으로 관찰되었다. CPS에 의한 PD-L1 발현은 종양 세포 상에서의 PD-L1 발현과 비교하여 컷오프와 상관없이 더 높은 유병률을 가졌고, 더 높은 컷오프에서 반응과 더 우수한 연관성을 가졌다 (표 19). 더 높은 컷오프에서, CPS에 의한 PD-L1 발현은 종양 PD-L1 발현보다 전체 생존과 더 강한 연관성을 입증하였다 (도 10a-10f).
표 19. 종양 세포 상에서의 PD-L1 발현 및 CPS에 의한 유병률 및 반응률: 모든 요법
Figure pct00024
a종양 세포 상에서의 PD-L1 발현; bCPS에 의한 PD-L1 발현; c종양 PD-L1 발현에 대해, 컷오프는 백분율로서 나타내어진다. CPS에 대해, 컷오프는 점수로서 나타내어진다. NA, 적용가능하지 않음; ORR, 객관적 반응률.
니볼루맙 1 mg/kg + 이필리무맙 3 mg/kg 치료 부문에서, CPS에 의한 PD-L1 발현은 컷오프와 상관없이 더 높은 유병률을 가졌고, 종양 세포 상에서의 PD-L1 발현과 비교하여 더 높은 컷오프에서 반응과 더 우수한 연관성을 가졌다. 추가로, CPS에 의한 PD-L1 발현은 더 높은 컷오프에서 전체 생존과 더 강한 연관성을 입증하였다 (도 11a-11d). 니볼루맙 1 mg/kg + 이필리무맙 3 mg/kg으로 치료된 환자에서의 이러한 연관성은 조합된 모든 요법에서의 환자와 일치하였고, 그보다 현저하였다 (도 10d-10f 참조).
표 20. 종양 세포 상에서의 PD-L1 발현 및 CPS에 의한 유병률 및 반응률: 니볼루맙 1 mg/kg + 이필리무맙 3 mg/kg.
Figure pct00025
a종양 세포 상에서의 PD-L1 발현; bCPS에 의한 PD-L1 발현; c종양 PD-L1 발현에 대해, 컷오프는 백분율로서 나타내어진다. CPS에 대해, 컷오프는 점수로서 나타내어진다; d1명의 환자만이 종양 PD-L1 ≥5% 및 ≥10%를 가졌다.
유전자 프로파일링 분석
생물학적 샘플을 면역요법 전의 대상체로부터 수집하였으며, 대상체 샘플의 하위세트가 유전자 발현 프로파일링 분석에 이용가능하였다 (표 21).
표 21. 기준선 특징 및 반응: 전체 및 유전자 발현 프로파일 분석 집단.
Figure pct00026
이용가능한 샘플에 대해 다양한 유전자 발현 시그너쳐를 분석하였다 (표 22). 모든 유전자 발현 시그너쳐는 반응과 연관된 경향을 보였다 (표 22). 특히, 유의한 연관성은 본 개시내용의 4-유전자 염증 시그너쳐 (CD274 (PD-L1), CD8A, LAG3 및 STAT1 포함; 도 12d), CD8 T-세포 시그너쳐 (도 12a), PD-L1 전사체 (도 12b) 및 리바스 10-유전자 인터페론 감마 시그너쳐 (도 12c) 사이에서 관찰되었으며, 4-유전자 염증 시그너쳐가 반응과 가장 강한 연관성을 보였다 (CR/PR을 갖는 환자, n = 4; 표 22). 이러한 분석을 위한 반응 환자의 수가 적음 (n = 4)에도 불구하고, AUC (90% [95% CI, 77-100])에 의한 우수한 식별이 입증되었다 (도 13).
표 22. 유전자 발현 시그너쳐 및 반응.
Figure pct00027
a9종의 사전명시된 시그너쳐 및 유전자를 사용한 시험으로부터 유래된 P-값 및 오류 발견율. 오류 발견율 조정된 P-값. b주어진 수의 시험/가설에 대한 오류 발견율의 추정치. c작은 샘플 크기를 고려하여, 탐색적 P-값은 반응과의 연관성에 대한 상이한 시그너쳐들의 상대 성능을 기재하는 것으로 의도된다. 1. 문헌 [Siemers NO, et al. PLoS One. 2017;12:e0179726]; 2. 문헌 [Spranger S, et al. Nature. 2015;523:231-235]; 3. 문헌 [Ayers M, et al. J Clin Invest. 2017;127:2930-2940].
이러한 탐색적 분석에서, 염증 유전자 시그너쳐 발현은 니볼루맙 단독요법 및 이필리무맙과의 조합 요법에 대한 반응과 연관된 것으로 관찰되었다. 이러한 연관성은 면역-종양학 작용제에 의해 표적화될 수 있는 작용가능한 생물학적 인자의 존재를 나타낸다.
실시예 3: 진행성 흑색종에서의 게놈 분석 및 면역요법
니볼루맙 (NIVO) 및 이필리무맙 (IPI)은 뚜렷이 다르지만 보완적인 활성을 갖는 면역 체크포인트 억제제이다. 니볼루맙 및 이필리무맙을 포함하는 조합 요법뿐만 아니라 니볼루맙 및 이필리무맙 단독요법은 절제불가능한 또는 전이성 흑색종의 치료에 대해 승인되어 있다.
높은 종양 돌연변이 부담 (TMB) 또는 높은 염증 유전자 발현은 여러 종양 유형에서 면역 체크포인트 억제에 대한 개선된 임상 결과와 연관된다. TMB는 폐암 및 거세-저항성 전립선암에서의 니볼루맙/이필리무맙 조합 요법에 대한 반응, 요로상피 암종, 폐암 및 흑색종에서의 니볼루맙 단독요법에 대한 반응, 뿐만 아니라 흑색종에서의 이필리무맙에 대한 반응과 연관될 수 있는 임상적으로 유의미한 바이오마커이다.
흑색종을 포함한 다수의 종양의 연구에서, 항-PD-1 요법에 대한 반응은 T-세포 염증발생 유전자 발현 프로파일과 연관된 것으로 제시되었다.
본 실시예는 흑색종에서 니볼루맙/이필리무맙 조합 요법 및 니볼루맙 및 이필리무맙 단독요법에 대한 임상 결과와 신규 염증 유전자 시그너쳐 단독 및 그와 함께 TMB의 연관성의 탐색적 분석의 결과를 보고한다.
연구 설계
본 실시예는 2가지 임상 시험: NCT01721772 및 NCT01844505로부터 수집된 데이터를 보고한다. NCT01721772에서, BRAF 돌연변이가 없는 확인된, 절제불가능한, 이전에 비치료된 III기 또는 IV기 흑색종을 갖는 418명의 대상체를, 2주마다 체중 킬로그램당 3 mg의 니볼루맙 플러스 3주마다 다카르바진-매칭된 위약 (n = 210, 206명 치료됨), 또는 3주마다 체표면적 제곱 미터당 1000 mg의 다카르바진 플러스 2주마다 니볼루맙-매칭된 위약 (n = 208, 205명 치료됨)을 정맥내 주입에 의해 받도록 1:1 비로 무작위로 배정하였다. 무작위화를 종양 PD-L1 상태 (양성 대 음성 또는 불확정) 및 전이 병기 (M0, M1a 또는 M1b 대 M1c, 미국 암 연합 위원회 및 국제 암 연합의 종양-결절-전이 시스템에 따라 정의됨)에 따라 계층화하였다.
1차 종점은 전체 생존이었다. 2차 종점은 임상연구자-평가된 무진행 생존, 객관적 반응률, 종양 PD-L1 발현 및 건강 관련 삶의 질을 포함하였다. 탐색적 종점은 안전성, 약동학 및 바이오마커 분석을 포함하였다.
NCT01844505에서, 절제불가능한 III기 또는 IV기 흑색종을 갖는, 이전에 비치료된 945명의 환자를 하기 요법 중 하나를 받도록 1:1:1 비로 무작위로 배정하였다: (i) 2주마다 체중 킬로그램당 3 mg의 니볼루맙 (플러스 이필리무맙-매칭된 위약) (n = 316, 313명 치료됨); (ii) 3주마다 킬로그램당 1 mg의 니볼루맙 플러스 4회 용량에 대해 3주마다 킬로그램당 3 mg의 이필리무맙, 이어서 제3주기 및 그 이후에 대해 2주마다 킬로그램당 3 mg의 니볼루맙 (n = 314, 313명 치료됨); 또는 (iii) 4회 용량에 대해 3주마다 킬로그램당 3 mg의 이필리무맙 (플러스 니볼루맙-매칭된 위약) (n = 315, 311명 치료됨) (도 14). 니볼루맙 및 이필리무맙 둘 다를 정맥내 주입에 의해 투여하였다.
무작위화를 종양 PD-L1 상태 (양성 대 음성 또는 불확정), BRAF 돌연변이 상태 (V600 돌연변이-양성 대 야생형), 및 미국 암 연합 위원회 전이 병기 (M0, M1a 또는 M1b 대 M1c)에 따라 계층화하였다. 치료는 질환 진행 (RECIST, 버전 1.1에 의해 정의된 바와 같음), 허용되지 않는 독성 사건의 발생 또는 동의 철회까지 계속되었다.
무진행 생존 및 전체 생존은 공동-1차 종점이었다. 2차 종점은 객관적 반응률, 종양 PD-L1 발현 및 건강 관련 삶의 질을 포함하였다. 탐색적 종점은 안전성, 약동학 및 바이오마커 분석을 포함하였다.
NCT01721772의 3-년 추적은 이전에 비치료된 BRAF 야생형 진행성 흑색종을 갖는 환자에서 니볼루맙 단독요법에 의한 지속적인 생존 이익을 입증하였다 (ORR, % (95% CI): 43% (95% CI, 36.1-49.8) NIVO; 14% (9.9-19.9) 다카르바진; 중앙 PFS, 개월 (95% CI): 5.1 (3.5-12.2) NIVO; 2.2 (2.1-2.5) 다카르바진; 및 중앙 OS, 개월 (95% CI): 37.5 (25.5-NR) NIVO; 11.2 (9.6-13.0) 다카르바진) (도 15a-15b).
NCT01844505의 4-년 추적은 진행성 흑색종을 갖는 환자에서 1차 니볼루맙/이필리무맙 조합 요법 및 니볼루맙 단독요법에 의한 지속적인, 지속 생존 이익을 입증하였다 (ORRb, % (95% CI): 58% (52.6-63.8) NIVO+IPI; 45% (39.1-50.3) NIVO; 19% (14.9-23.8) IPI; 중앙 PFS, 개월 (95% CI): 11.5 (8.7-19.3) NIVO+IPI; 6.9 (5.1-10.2) NIVO; 2.9 (2.8-3.2) IPI; 및 중앙 OS, 개월 (95% CI): NR (38.2-NR) NIVO+IPI; 36.9 (28.3-NR) NIVO; 19.9 (16.9-24.6) IPI) (도 15c-15d). NCT01844505는 니볼루맙/이필리무맙 조합 요법과 니볼루맙 단독요법 사이의 공식 통계적 비교를 위한 검정력은 갖지 않았다.
목적
이 분석의 목적은 염증 시그너쳐 및 TMB와 니볼루맙-기반 면역-종양학 (I-O) 요법에 의한 임상 반응, PFS 및 OS의 연관성을 평가하는 것이다. 염증 시그너쳐 분석을 위해, 본원에 기재된 4-유전자 염증 시그너쳐를 포함하는 4종의 주요 유전자-CD274 (PD-L1), CD8a, LAG3 및 STAT1-의 발현을 사용하여 상대 종양 염증을 추정하기 위해 RNAseq를 사용하여 치료전 종양 샘플을 분석하였다. NCT01844505 샘플에서 높은 대 낮은 4-유전자 염증 시그너쳐 점수를 규정하는 상대 중앙 점수 (중앙값 = -0.0434)를 사용하여 4-유전자 염증 시그너쳐 점수와 PFS 및 OS의 연관성을 평가하였다.
TMB 분석을 위해, 높은 대 낮은 TMB를 규정하는 총 미스센스 돌연변이의 중앙 수 (중앙 = NCT01721772에서 162 및 NCT01844505에서 208)를 사용하여 전체-엑솜 서열분석에 의해 치료전 종양 샘플을 분석하였다. TMB와 임상 반응, PFS 및 OS의 연관성을 NCT01721772 및 NCT01844505에 대한 4-년 추적 데이터를 사용하여 평가하였다. 둘 다의 시험에 대한 샘플 배치의 요약이 표 23A 및 23B 및 도 16a-16c에 제공된다.
표 23A. 샘플 배치 NCT01721772.
Figure pct00028
표 23B. 샘플 배치 NCT01844505.
Figure pct00029
결과
4-유전자 염증 시그너쳐 점수의 분포는 니볼루맙/이필리무맙 조합 요법, 니볼루맙 단독요법 및 이필리무맙 단독요법으로의 치료에 대한 반응을 갖는 환자에서 더 높았다 (도 17). 모든 치료 부문에 걸쳐 낮은 염증 시그너쳐 점수를 갖는 환자에 비해 높은 염증 시그너쳐 점수를 갖는 환자에서 더 긴 PFS가 관찰되었다 (도 18a-18d). 또한, 모든 치료 부문에 걸쳐 낮은 염증 시그너쳐 점수를 갖는 환자에 비해 높은 염증 시그너쳐 점수를 갖는 환자에서 더 긴 OS가 관찰되었다 (도 19a-19d).
NCT01721772 샘플의 경우, 중앙 TMB 값은 니볼루맙으로의 치료에 대한 반응을 갖는 환자에서 수치상 더 높았다 (도 20). 니볼루맙 부문에서 낮은 TMB를 갖는 환자에 비해 높은 TMB를 갖는 환자에서 더 긴 PFS가 관찰되었다 (도 21a-21c). 니볼루맙 부문에서 낮은 TMB를 갖는 환자에 비해 높은 TMB를 갖는 환자에서 더 긴 OS가 관찰되었다 (도 22a-22c).
NCT01844505 샘플의 경우, 중앙 TMB는 니볼루맙/이필리무맙 조합 요법, 니볼루맙 단독요법 및 이필리무맙 단독요법으로의 치료에 반응한 환자에서 수치상 더 높았다 (도 23). 모든 치료 부문에 걸쳐 낮은 TMB를 갖는 환자에 비해 높은 TMB를 갖는 환자에서 더 긴 PFS가 관찰되었다 (도 24a-24d). 모든 치료 부문에 걸쳐 낮은 TMB를 갖는 환자에 비해 높은 TMB를 갖는 환자에서 더 긴 OS가 관찰되었다 (도 25a-25d).
4-유전자 염증 시그너쳐와 TMB는 상관관계가 없었고 (r = 0.27 [95% CI, 0.15-0.38], 모든 부문을 조합함), 면역-종양학 요법에 대한 반응의 독립적인 마커인 것으로 보인다 (도 26a-26c). 높은 염증 및 높은 TMB는 각각 이필리무맙 단독요법에 비해 니볼루맙 + 이필리무맙 및 니볼루맙 단독요법에 대한 증가된 CR/PR과 연관되었다.
이전에 비치료된 전이성 흑색종에서, 높은 4-유전자 염증 시그너쳐 점수는 면역-종양학 요법에 의한 임상 반응 및 증가된 생존과 연관된 것으로 관찰되었다.
높은 TMB는 면역-종양학 요법 (니볼루맙 단독요법, 니볼루맙/이필리무맙 조합 요법 또는 이필리무맙 단독요법)으로 치료된 환자에서 개선된 반응, 뿐만 아니라 증가된 PFS 및 OS와 연관되었다. NCT01844505에서, 니볼루맙 단독요법 또는 니볼루맙/이필리무맙 조합 요법을 사용한 치료는 TMB 상태와 독립적으로 이필리무맙 단독요법에 비해 개선된 반응 및 더 긴 생존과 연관되었다. TMB 상태는 NCT01721772에서 다카르바진에 의한 결과에서의 차이와 연관되지 않았다.
4-유전자 염증 시그너쳐 점수와 TMB는 상관관계가 없었고, 독립적으로 면역-종양학 요법에 대한 증가된 반응과 연관되었다.

Claims (94)

  1. (i) (a) 높은 염증 시그너쳐 점수 및 (b) 조사된 유전자의 메가염기당 적어도 약 10개의 돌연변이의 종양 돌연변이 부담 (TMB) 상태를 나타내는 대상체를 확인하는 단계; 및 (ii) 대상체에게 항-PD-1 항체를 투여하는 단계를 포함하며;
    여기서 염증 시그너쳐 점수는 종양을 앓는 인간 대상체로부터 수득된 종양 샘플에서 염증 유전자들의 패널 ("염증 유전자 패널")의 발현을 측정함으로써 결정되고; 여기서 염증 유전자 패널은 CD274 (PD-L1), CD8A, LAG3 및 STAT1을 포함하는 것인,
    종양을 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법.
  2. 종양을 앓는 인간 대상체에게 항-PD-1 항체를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 대상체는 투여 전에 (i) 높은 염증 시그너쳐 점수 및 (ii) 조사된 유전자의 메가염기당 적어도 약 10개의 돌연변이의 종양 돌연변이 부담 (TMB) 상태를 나타내는 것으로 확인되고;
    여기서 염증 시그너쳐 점수는 대상체로부터 수득된 종양 샘플에서 염증 유전자들의 패널 ("염증 유전자 패널")의 발현을 측정함으로써 결정되고; 여기서 염증 유전자 패널은 CD274 (PD-L1), CD8A, LAG3 및 STAT1을 포함하는 것인,
    종양을 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 투여 전에 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플의 TMB 상태를 측정하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  4. (i) (a) 종양을 앓는 인간 대상체로부터 수득된 종양 샘플의 염증 시그너쳐 점수 및 (b) 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플의 TMB 상태를 측정하는 단계 및 (ii) 대상체가 높은 염증 시그너쳐 점수 및 조사된 게놈의 메가염기당 적어도 약 10개의 돌연변이를 포함하는 TMB 상태를 나타내는 경우에 대상체에게 항-PD-1 항체를 투여하는 단계를 포함하며;
    여기서 염증 시그너쳐 점수는 대상체로부터 수득된 종양 샘플에서 염증 유전자들의 패널 ("염증 유전자 패널")의 발현을 측정함으로써 결정되고; 여기서 염증 유전자 패널은 CD274 (PD-L1), CD8A, LAG3 및 STAT1을 포함하는 것인,
    항-PD-1 항체 치료에 적합한 종양을 앓는 인간 대상체를 확인하는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 염증 유전자 패널이 약 20종 미만, 약 18종 미만, 약 15종 미만, 약 13종 미만, 약 10종 미만, 약 9종 미만, 약 8종 미만, 약 7종 미만, 약 6종 미만 또는 약 5종 미만의 염증 유전자로 이루어진 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 염증 유전자 패널이 (i) CD274 (PD-L1), CD8A, LAG3 및 STAT1, 및 (ii) 1종의 추가의 염증 유전자, 2종의 추가의 염증 유전자, 3종의 추가의 염증 유전자, 4종의 추가의 염증 유전자, 5종의 추가의 염증 유전자, 6종의 추가의 염증 유전자, 7종의 추가의 염증 유전자, 8종의 추가의 염증 유전자, 9종의 추가의 염증 유전자, 10종의 추가의 염증 유전자, 11종의 추가의 염증 유전자, 12종의 추가의 염증 유전자, 13종의 추가의 염증 유전자, 14종의 추가의 염증 유전자 또는 15종의 추가의 염증 유전자로 본질적으로 이루어진 것인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 추가의 염증 유전자가 CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCR5, CD27, CD274, CD276, CMKLR1, CXCL10, CXCL11, CXCL9, CXCR6, GZMA, GZMK, HLA-DMA, HLA-DMB, HLA-DOA, HLA-DOB, HLA-DQA1, HLA-DRA, HLA-DRB1, HLA-E, ICOS, IDO1, IFNG, IRF1, NKG7, PDCD1LG2, PRF1, PSMB10, TIGIT 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 염증 유전자 패널이 CD274 (PD-L1), CD8A, LAG3 및 STAT1로 본질적으로 이루어진 것인 방법.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 염증 유전자 패널이 CD274 (PD-L1), CD8A, LAG3 및 STAT1로 이루어진 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 높은 염증 시그너쳐 점수가 평균 염증 시그너쳐 점수보다 더 큰 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 하고, 여기서 평균 염증 시그너쳐 점수는 종양을 앓는 대상체 집단으로부터 수득된 종양 샘플에서 염증 유전자들의 패널의 발현을 평균냄으로써 결정되는 것인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 평균 염증 시그너쳐 점수가 대상체 집단으로부터 수득된 종양 샘플에서 염증 유전자들의 패널의 발현을 평균냄으로써 결정되는 것인 방법.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 높은 염증 시그너쳐 점수가 평균 염증 시그너쳐 점수보다 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 100%, 적어도 약 125%, 적어도 약 150%, 적어도 약 175%, 적어도 약 200%, 적어도 약 225%, 적어도 약 250%, 적어도 약 275% 또는 적어도 약 300% 더 높은 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 하는 것인 방법.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 높은 염증 시그너쳐 점수가 평균 염증 시그너쳐 점수보다 적어도 약 50% 더 높은 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 하는 것인 방법.
  14. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 높은 염증 시그너쳐 점수가 평균 염증 시그너쳐 점수보다 적어도 약 75% 더 높은 염증 시그너쳐 점수를 특징으로 하는 것인 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 종양 샘플이 종양 조직 생검인 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 종양 샘플이 포르말린-고정 파라핀-포매 종양 조직 또는 신선-동결 종양 조직인 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 염증 유전자 패널 내의 염증 유전자의 발현이 염증 유전자 mRNA의 존재, 염증 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 존재 또는 둘 다를 검출함으로써 결정되는 것인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 염증 유전자 mRNA의 존재가 리버스 트랜스크립타제 PCR을 사용하여 결정되는 것인 방법.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 염증 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 존재가 IHC 검정을 사용하여 결정되는 것인 방법.
  20. 제19항에 있어서, IHC 검정이 자동화 IHC 검정인 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, TMB 상태가 종양에서의 핵산을 서열분석하고 서열분석된 핵산에서의 게놈 변경을 확인함으로써 결정되는 것인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 게놈 변경이 1개 이상의 체세포 돌연변이를 포함하는 것인 방법.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, 게놈 변경이 1개 이상의 비동의 돌연변이를 포함하는 것인 방법.
  24. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 게놈 변경이 1개 이상의 미스센스 돌연변이를 포함하는 것인 방법.
  25. 제21항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 게놈 변경이 염기 쌍 치환, 염기 쌍 삽입, 염기 쌍 결실, 카피수 변경 (CNA), 유전자 재배열 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 변경을 포함하는 것인 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 종양의 TMB 상태가 파운데이션원(FOUNDATIONONE)® CDX™ 검정에 의해 측정시, 조사된 게놈의 메가염기당 적어도 10개의 돌연변이, 적어도 약 11개의 돌연변이, 적어도 약 12개의 돌연변이, 적어도 약 13개의 돌연변이, 적어도 약 14개의 돌연변이, 적어도 약 15개의 돌연변이, 적어도 약 16개의 돌연변이, 적어도 약 17개의 돌연변이, 적어도 약 18개의 돌연변이, 적어도 약 19개의 돌연변이, 적어도 약 20개의 돌연변이, 적어도 약 21개의 돌연변이, 적어도 약 22개의 돌연변이, 적어도 약 23개의 돌연변이, 적어도 약 24개의 돌연변이, 적어도 약 25개의 돌연변이, 적어도 약 26개의 돌연변이, 적어도 약 27개의 돌연변이, 적어도 약 28개의 돌연변이, 적어도 약 29개의 돌연변이 또는 적어도 약 30개의 돌연변이를 포함하는 것인 방법.
  27. 제3항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 생물학적 샘플이 종양 조직 생검인 방법.
  28. 제24항에 있어서, 종양 조직이 포르말린-고정 파라핀-포매 종양 조직 또는 신선-동결 종양 조직인 방법.
  29. 제3항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 생물학적 샘플이 액체 생검인 방법.
  30. 제3항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 생물학적 샘플이 혈액, 혈청, 혈장, 엑소RNA, 순환 종양 세포, ctDNA 및 cfDNA 중 1종 이상을 포함하는 것인 방법.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, TMB 상태가 게놈 서열분석에 의해 결정되는 것인 방법.
  32. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, TMB 상태가 엑솜 서열분석에 의해 결정되는 것인 방법.
  33. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, TMB 상태가 게놈 프로파일링에 의해 결정되는 것인 방법.
  34. 제33항에 있어서, 게놈 프로파일이 적어도 약 20종의 유전자, 적어도 약 30종의 유전자, 적어도 약 40종의 유전자, 적어도 약 50종의 유전자, 적어도 약 60종의 유전자, 적어도 약 70종의 유전자, 적어도 약 80종의 유전자, 적어도 약 90종의 유전자, 적어도 약 100종의 유전자, 적어도 약 110종의 유전자, 적어도 약 120종의 유전자, 적어도 약 130종의 유전자, 적어도 약 140종의 유전자, 적어도 약 150종의 유전자, 적어도 약 160종의 유전자, 적어도 약 170종의 유전자, 적어도 약 180종의 유전자, 적어도 약 190종의 유전자, 적어도 약 200종의 유전자, 적어도 약 210종의 유전자, 적어도 약 220종의 유전자, 적어도 약 230종의 유전자, 적어도 약 240종의 유전자, 적어도 약 250종의 유전자, 적어도 약 260종의 유전자, 적어도 약 270종의 유전자, 적어도 약 280종의 유전자, 적어도 약 290종의 유전자, 적어도 약 300종의 유전자, 적어도 약 305종의 유전자, 적어도 약 310종의 유전자, 적어도 약 315종의 유전자, 적어도 약 320종의 유전자, 적어도 약 325종의 유전자, 적어도 약 330종의 유전자, 적어도 약 335종의 유전자, 적어도 약 340종의 유전자, 적어도 약 345종의 유전자, 적어도 약 350종의 유전자, 적어도 약 355종의 유전자, 적어도 약 360종의 유전자, 적어도 약 365종의 유전자, 적어도 약 370종의 유전자, 적어도 약 375종의 유전자, 적어도 약 380종의 유전자, 적어도 약 385종의 유전자, 적어도 약 390종의 유전자, 적어도 약 395종의 유전자 또는 적어도 약 400종의 유전자를 포함하는 것인 방법.
  35. 제33항에 있어서, 게놈 프로파일이 적어도 약 265종의 유전자를 포함하는 것인 방법.
  36. 제33항에 있어서, 게놈 프로파일이 적어도 약 315종의 유전자를 포함하는 것인 방법.
  37. 제33항에 있어서, 게놈 프로파일이 적어도 약 354종의 유전자를 포함하는 것인 방법.
  38. 제33항 또는 제34항에 있어서, 게놈 프로파일이 ABL1, BRAF, CHEK1, FANCC, GATA3, JAK2, MITF, PDCD1LG2 (PD-L2), RBM10, STAT4, ABL2, BRCA1, CHEK2, FANCD2, GATA4, JAK3, MLH1, PDGFRA, RET, STK11, ACVR1B, BRCA2, CIC, FANCE, GATA6, JUN, MPL, PDGFRB, RICTOR, SUFU, AKT1, BRD4, CREBBP, FANCF, GID4 (C17orf 39), KAT6A (MYST 3), MRE 11A, PDK1, RNF43, SYK, AKT2, BRIP1, CRKL, FANCG, GLl1, KDM5A, MSH2, PIK3C2B, ROS1, TAF1, AKT3, BTG1, CRLF2, FANCL, GNA11, KDM5C, MSH6, PIK3CA, RPTOR, TBX3, ALK, BTK, CSF1R, FAS, GNA13, KDM6A, MTOR, PIK3CB, RUNX1, TERC, AMER1 (FAM123B), C11orf 30 (EMSY), CTCF, FAT1, GNAQ, KDR, MUTYH, PIK3CG, RUNX1T1, TERT (프로모터만), APC, CARD11, CTNNA1, FBXW7, GNAS, KEAP1, MYC, PIK3R1, SDHA, TET2, AR, CBFB, CTNN B1, FGF10, GPR124, KEL, MYCL (MYC L1), PIK3R2, SDHB, TGFBR2, ARAF, CBL, CUL3, FGF14, GRIN2A, KIT, MYCN, PLCG2, SDHC, TNFAIP3, ARFRP1, CCND1, CYLD, FGF19, GRM3, KLHL6, MYD88, PMS2, SDHD, TNFRSF14, ARID1A, CCND2, DAXX, FGF23, GSK3B, KMT2A (MLL), NF1, POLD1, SETD2, TOP1, ARID1B, CCND3, DDR2, FGF3, H3F3A, KMT2C (MLL3), NF2, POLE, SF3B1, TOP2A, ARID2, CCNE1, DICER1, FGF4, HGF, KMT2D (MLL2), NFE2L2, PPP2R1A, SLIT2, TP53, ASXL1, CD274 (PD-L1), DNMT3A, FGF6, HNF1A, KRAS, NFKBIA, PRDM1, SMAD2, TSC1, ATM, CD79A, DOT1L, FGFR1, HRAS, LMO1, NKX2-1, PREX2, SMAD3, TSC2, ATR, CD79B, EGFR, FGFR2, HSD3B1, LRP1B, NOTCH1, PRKAR1A, SMAD4, TSHR, ATRX, CDC73, EP300, FGFR3, HSP90AA1, LYN, NOTCH2, PRKCI, SMARCA4, U2AF1, AURKA, CDH1, EPHA3, FGFR4, IDH1, LZTR1, NOTCH3, PRKDC, SMARCB1, VEGFA, AURKB, CDK12, EPHA5, FH, IDH2, MAGI2, NPM1, PRSS8, SMO, VHL, AXIN1, CDK4, EPHA7, FLCN, IGF1R, MAP2K1 (MEK1), NRAS, PTCH1, SNCAIP, WISP3, AXL, CDK6, EPHB1, FLT1, IGF2, MAP2K2 (MEK2), NSD1, PTEN, SOCS1, WT1, BAP1, CDK8, ERBB2, FLT3, IKBKE, MAP2K4, NTRK1, PTPN11, SOX10, XPO1, BARD1, CDKN1A, ERBB3, FLT4, IKZF1, MAP3K1, NTRK2, QKI, SOX2, ZBTB2, BCL2, CDKN1B, ERBB4, FOXL2, IL7R, MCL1, NTRK3, RAC1, SOX9, ZNF217, BCL2L1, CDKN2A, ERG, FOXP1, INHBA, MDM2, NUP93, RAD50, SPEN, ZNF703, BCL2L2, CDKN2B, ERRFl1, FRS2, INPP4B, MDM4, PAK3, RAD51, SPOP, BCL6, CDKN2C, ESR1, FUBP1, IRF2, MED12, PALB2, RAF1, SPTA1, BCOR, CEBPA, EZH2, GABRA6, IRF4, MEF2B, PARK2, RANBP2, SRC, BCORL1, CHD2, FAM46C, GATA1, IRS2, MEN1, PAX5, RARA, STAG2, BLM, CHD4, FANCA, GATA2, JAK1, MET, PBRM1, RB1, STAT3 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 유전자를 포함하는 것인 방법.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, TMB 상태가 파운데이션원® CDX™ 검정에 의해 측정되는 것인 방법.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, ETV4, TMPRSS2, ETV5, BCR, ETV1, ETV6 및 MYB 중 1종 이상에서의 게놈 변경을 확인하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 종양이 높은 신생항원 부하를 갖는 것인 방법.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 증가된 T-세포 레퍼토리를 갖는 것인 방법.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 인간 PD-1에의 결합에 대해 니볼루맙과 교차-경쟁하는 것인 방법.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 니볼루맙과 동일한 에피토프에 결합하는 것인 방법.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 키메라, 인간화 또는 인간 모노클로날 항체 또는 그의 부분인 방법.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 인간 IgG1 또는 IgG4 이소형의 중쇄 불변 영역을 포함하는 것인 방법.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 니볼루맙인 방법.
  48. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 펨브롤리주맙인 방법.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 적어도 약 0.1 mg/kg 내지 적어도 약 10.0 mg/kg 체중 범위의 용량으로 약 1, 2 또는 3주마다 1회 투여되는 것인 방법.
  50. 제49항에 있어서, 항-PD-1 항체가 적어도 약 3 mg/kg 체중의 용량으로 약 2주마다 1회 투여되는 것인 방법.
  51. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 균일 용량으로 투여되는 것인 방법.
  52. 제1항 내지 제48항 및 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 적어도 약 200, 적어도 약 220, 적어도 약 240, 적어도 약 260, 적어도 약 280, 적어도 약 300, 적어도 약 320, 적어도 약 340, 적어도 약 360, 적어도 약 380, 적어도 약 400, 적어도 약 420, 적어도 약 440, 적어도 약 460, 적어도 약 480, 적어도 약 500 또는 적어도 약 550 mg의 균일 용량으로 투여되는 것인 방법.
  53. 제1항 내지 제48항, 제51항 및 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 약 240 mg의 균일 용량으로 투여되는 것인 방법.
  54. 제1항 내지 제48항, 제51항 및 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 약 480 mg의 균일 용량으로 투여되는 것인 방법.
  55. 제1항 내지 제48항 및 제51항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 균일 용량으로 1, 2, 3 또는 4주마다 약 1회 투여되는 것인 방법.
  56. 제1항 내지 제48항, 제51항, 제52항 및 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 약 240 mg의 균일 용량으로 약 2주마다 1회 투여되는 것인 방법.
  57. 제1항 내지 제48항, 제51항 및 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 약 480 mg의 균일 용량으로 약 4주마다 1회 투여되는 것인 방법.
  58. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 임상 이익이 관찰되는 한 또는 관리불가능한 독성 또는 질환 진행이 발생할 때까지 투여되는 것인 방법.
  59. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 정맥내 투여를 위해 제제화되는 것인 방법.
  60. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 치료 용량 미만으로 투여되는 것인 방법.
  61. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 세포독성 T-림프구-연관 단백질 4 (CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편 ("항-CTLA-4 항체")을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  62. 제61항에 있어서, 항-CTLA-4 항체가 인간 CTLA-4에의 결합에 대해 이필리무맙 또는 트레멜리무맙과 교차-경쟁하는 것인 방법.
  63. 제61항 또는 제62항에 있어서, 항-CTLA-4 항체가 이필리무맙 또는 트레멜리무맙과 동일한 에피토프에 결합하는 것인 방법.
  64. 제61항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CTLA-4 항체가 이필리무맙인 방법.
  65. 제61항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CTLA-4 항체가 트레멜리무맙인 방법.
  66. 제61항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CTLA-4 항체가 0.1 mg/kg 내지 20.0 mg/kg 체중 범위의 용량으로 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8주마다 1회 투여되는 것인 방법.
  67. 제61항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CTLA-4 항체가 1 mg/kg 체중의 용량으로 6주마다 1회 투여되는 것인 방법.
  68. 제61항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CTLA-4 항체가 1 mg/kg 체중의 용량으로 4주마다 1회 투여되는 것인 방법.
  69. 제61항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CTLA-4 항체가 균일 용량으로 투여되는 것인 방법.
  70. 제69항에 있어서, 항-CTLA-4 항체가 적어도 약 40 mg, 적어도 약 50 mg, 적어도 약 60 mg, 적어도 약 70 mg, 적어도 약 80 mg, 적어도 약 90 mg, 적어도 약 100 mg, 적어도 약 110 mg, 적어도 약 120 mg, 적어도 약 130 mg, 적어도 약 140 mg, 적어도 약 150 mg, 적어도 약 160 mg, 적어도 약 170 mg, 적어도 약 180 mg, 적어도 약 190 mg 또는 적어도 약 200 mg의 균일 용량으로 투여되는 것인 방법.
  71. 제69항 또는 제70항에 있어서, 항-CLTA-4 항체가 균일 용량으로 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8주마다 약 1회 투여되는 것인 방법.
  72. 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 종양이 간세포성암, 위식도암, 흑색종, 방광암, 폐암, 신장암, 두경부암, 결장암 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 암으로부터 유래된 것인 방법.
  73. 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 종양이 간세포성암으로부터 유래된 것인 방법.
  74. 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 종양이 위식도암으로부터 유래된 것인 방법.
  75. 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 종양이 흑색종으로부터 유래된 것인 방법.
  76. 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 종양이 재발성인 방법.
  77. 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 종양이 불응성인 방법.
  78. 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 종양이 적어도 1종의 항암제의 투여를 포함하는 적어도 1종의 선행 요법 후에 불응성인 방법.
  79. 제78항에 있어서, 적어도 1종의 항암제가 표준 관리 요법을 포함하는 것인 방법.
  80. 제78항 또는 제79항에 있어서, 적어도 1종의 항암제가 면역요법을 포함하는 것인 방법.
  81. 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 종양이 국부 진행성인 방법.
  82. 제1항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 종양이 전이성인 방법.
  83. 제1항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 종양을 치료하는 것인 방법.
  84. 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 종양의 크기를 감소시키는 것인 방법.
  85. 제84항에 있어서, 종양의 크기가 투여 전의 종양 크기와 비교하여 적어도 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40% 또는 약 50% 감소되는 것인 방법.
  86. 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 초기 투여 후에 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년 또는 적어도 약 5년의 무진행 생존을 나타내는 것인 방법.
  87. 제1항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 투여 후에 안정 질환을 나타내는 것인 방법.
  88. 제1항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 투여 후에 부분 반응을 나타내는 것인 방법.
  89. 제1항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 투여 후에 완전 반응을 나타내는 것인 방법.
  90. (a) 약 4 mg 내지 약 500 mg 범위의 투여량의 항-PD-1 항체; 및
    (b) 제1항 내지 제89항 중 어느 한 항의 방법에서 항-PD-1 항체를 사용하는 것에 대한 지침서
    를 포함하는, 종양을 앓는 대상체를 치료하기 위한 키트.
  91. 제90항에 있어서, 항-CTLA-4 항체를 추가로 포함하는 키트.
  92. 제90항 또는 제91항에 있어서, 항-PD-L1 항체를 추가로 포함하는 키트.
  93. 제90항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 포괄적 게놈 프로파일링 검정을 추가로 포함하는 키트.
  94. 제93항에 있어서, 포괄적 게놈 프로파일링 검정이 파운데이션원® CDX™ 게놈 프로파일링 검정인 키트.
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