JP2022536845A - Ｐｄ－ｌ１疾患の治療のための化合物 - Google Patents

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Abstract

免疫調節物質として有用である化合物が提供される。これらの化合物は、下記式（I）を有し、その立体異性体及び薬学的に許容される塩を含み、式中、R1a、R1b、R1c、R1d、R2a、R2b、R3、R3a、R4、R5、R6、R7、R8、及び下付文字nは、本明細書において定義されている。斯かる化合物、並びに斯かる化合物を含有する医薬組成物の調製及び使用に関連した方法もまた開示されている。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、2019年6月20日に出願された、米国特許仮出願第62/864,002号の、米国特許法119条(e)項の下での恩恵を主張するものであり、この仮出願を全体として参照により本明細書に援用する。
米連邦政府支援研究開発下から創出された発明の権利に関する陳述
該当なし
コンパクトディスクで提出された「配列表」、表又はコンピュータプログラム表の添付物の言及
該当なし
開示の背景
プログラムされた細胞死タンパク質-1(PD-1)は、その2つのリガンドPD-L1又はPD-L2との相互作用時に、負のシグナルを送達する、CD28スーパーファミリーの一員である。PD-1及びそのリガンドは、広範に発現され、且つT細胞の活性化及び寛容において多種多様な免疫制御の役割を果たす。PD-1及びそのリガンドは、感染性免疫及び腫瘍免疫を弱め、且つ慢性の感染症及び腫瘍の進行を促進することに関与している。
PD-1経路の調節は、様々なヒト疾患において治療的可能性を有する(Hyun-Tak Jin et al., Curr Top Microbiol Immunol. (2011); 350:17-37)。PD-1経路の遮断は、癌療法の魅力的な標的になってきている。プログラムされた細胞死タンパク質-1(PD-1)免疫チェックポイント経路をブロックする治療的抗体は、T細胞ダウンレギュレーションを防止し、且つ癌に対する免疫応答を促進する。いくつかのPD-1経路インヒビターは、臨床試験の様々な相において強固な活性を示している(RD Harvey, Clinical Pharmacology and Therapeutics (2014); 96(2), 214-223)。
PD-L1とPD-1又はCD80のいずれかとの相互作用をブロックする物質が望まれている。いくつかの抗体は、開発され販売されている。非ペプチド性小型分子を開示している少数の特許出願が、公開されている(Bristol-Myers SquibbからのWO 2015/160641、WO 2015/034820、及びWO 2017/066227及びWO2018/009505；AurigeneからのWO 2015/033299及びWO 2015/033301；IncyteからのWO2017/070089、US2017/0145025、WO2017/106634、US2017/0174679、WO2017/192961、WO2017/222976、WO2017/205464、WO2017/112730、WO2017/041899及びWO2018/013789；MaxinovelからのWO2018/006795；並びに、本発明者ChemoCentryxからのWO2018/005374)。しかし、PD-L1のインヒビターとしての小型分子などであり、且つ経口投与、安定性、生物学的利用能、治療係数、及び毒性に関して有利な特徴を有する、代わりの化合物の必要性が依然存在する。
開示の簡単な概要
一態様において、下記式(I)を有する化合物：
Figure 2022536845000002
 或いはその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ若しくは生物学的等価体が、本明細書に提供され：式中、R1a、R1b、R1c、R1d、R2a、R2b、R3、R3a、R4、R5、R6、R7、R8、及び下付文字nは、本明細書において定義されている。
本明細書に提供される化合物に加え、本開示は更に、1又は複数のこれらの化合物を含有する医薬組成物、並びに斯かる化合物の調製及び使用に関連する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本化合物は、PD-1/PD-L1経路に関連した疾患を治療する治療的方法において使用される。
開示の詳細な説明
略語及び定義
本明細書において使用される用語「a」、「an」又は「the」は、1つのメンバーによる態様のみを含むのではなく、2以上のメンバーによる態様も含む。例えば、単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈が別に明確に指摘しない限りは、複数の言及も含む。従って例えば「細胞(a cell)」の言及は、複数の斯かる細胞を含み、且つ「その物質(the agent)」の言及は、1又は複数の当業者に公知の物質の言及を含む、などである。
用語「約」及び「およそ」は、概して所定の測定の性質又は正確さで測定された量の誤差の許容される程度を意味するものとする。典型的には、例証的誤差の程度は、所定の値又は値の範囲の20パーセント(％)以内、好ましくは10％以内、より好ましくは5％以内である。あるいは、及び特に生物系において、用語「約」及び「およそ」は、所定の値の一桁以内の、好ましくは5倍以内の、より好ましくは2倍以内の値を意味することができる。本明細書において与えられる数値量は、別に言及しない限りは、概算であり、これは用語「約」及び「およそ」は、明確に言及されなくとも、推定され得ることを意味する。
用語「アルキル」は、それ自身又は別の置換基の一部として、別に指定しない限りは、指定された数の炭素原子を有する(すなわち、C1-8は、1～8個の炭素を意味する)、直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチルなどが挙げられる。用語「アルケニル」とは、1又は複数の二重結合を有する、不飽和アルキル基を指す。同様に、用語「アルキニル」とは、1又は複数の三重結合を有する、不飽和アルキル基を指す。アルケニル基の例としては、ビニル、2-プロペニル、クロチル、2-イソペンテニル、2-(ブタジエニル)、2,4-ペンタジエニル及び3-(1,4-ペンタジエニル)が挙げられる。アルキニル基の例としては、エチニル、1-及び3-プロピニル、3-ブチニル、並びにより高次の同族体及び異性体が挙げられる。
用語「シクロアルキル」とは、炭化水素環、或いは指定された数の環原子を有し(例えば、C3-6シクロアルキル)、且つ完全に飽和されるか又は環頂点（ring vertices）間にただ1つの二重結合を有する環を指す。「シクロアルキル」はまた、例えば、ビシクロ［2.2.1］ヘプタン、ビシクロ［2.2.2］オクタンなど、二環式及び多環式炭化水素環を指すことも意味する。この二環式又は多環式環は、縮合された、架橋された、スピロ又はそれらの組み合わせであってよい。
用語「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」とは、N、O、及びSから選択された1～5個のヘテロ原子を含む、シクロアルキル基を指し、ここで窒素原子及び硫黄原子は任意に酸化され、且つ窒素原子(複数可)は任意に四級化される。ヘテロシクロアルキルは、単環系、二環系又は多環系であってよい。この二環式又は多環式環は、縮合された、架橋された、スピロ又はそれらの組み合わせであってよい。「C4-12ヘテロシクリル」の記述は、例えば、その環員の少なくとも1個はヘテロ原子である4～12個の環員を有する基を指すことは理解される。ヘテロシクロアルキル基の非限定的例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、テトラゾロン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、1,4-ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン-S-オキシド、チオモルホリン-S,S-オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、3-ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジンなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、その分子の残余に、環炭素又はヘテロ原子を介して、結合することができる。
用語「アルキレン」は、それ自身又は別の置換基の一部として、-CH2CH2CH2CH2-により例証されるような、アルカン由来の二価の基を意味する。アルキレン基は、直鎖又は分岐鎖であり得る。後者の例は、-CH2C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2-又は-CH(CH3)CH2CH2-である。典型的には、アルキル(又はアルキレン)基は、1～12個の炭素原子を有し、8個以下の炭素原子を有するそれらの基が、本開示においては好ましい。同様に、「アルケニレン」及び「アルキニレン」は、各々、二重結合又は三重結合を有する「アルキレン」の不飽和型を指す。
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」及び「アルキルチオ」(又はチオアルコキシ)は、それらの通常の意味で使用され、且つその分子の残余に、各々、酸素原子、アミノ基、又は硫黄原子を介して結合されたそれらのアルキル基を指す。加えて、ジアルキルアミノ基に関して、アルキル部分は、同じ又は異なることができ、且つまた一緒に、各々が結合している窒素原子と共に3～7-員環を形成することもできる。従って、-NRaRbとして表された基は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニルなどを含むことを意味する。
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、それら自身又は別の置換基の一部として、別に指定しない限りは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素の原子を意味する。加えて、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、用語「C1-4ハロアルキル」は、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、4-クロロブチル、3-ブロモプロピルなどを含むことを意味する。
用語「ヒドロキシアルキル」又は「アルキル-OH」とは、少なくとも1個(及び最大3個)の水素原子が、ヒドロキシ基により置き換えられている、先に定義されたようなアルキル基を指す。アルキル基について、ヒドロキシアルキル基は、C1-6などの、任意の好適な数の炭素原子を有することができる。例証的ヒドロキシアルキル基は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル(ここでヒドロキシは、1-又は2-位にある)、ヒドロキ
シプロピル(ここでヒドロキシは、1-、2-又は3-位にある)、及び2,3-ジヒドロキシプロピルを含むが、これらに限定されるものではない。
用語「アリール」は、別に指定しない限りは、共に縮合されるか又は共有的に連結される、単環又は多環(最大三環)であることができる、ポリ不飽和の、典型的には芳香族、炭化水素基を意味する。
用語「ヘテロアリール」とは、そのそれぞれがN、O、及びSから選択された、1～5個のヘテロ原子環頂点を有する、5～10-員芳香族環(若しくは(複数の)環)を指し、ここで窒素原子及び硫黄原子は任意に酸化されてよく、且つ窒素原子(複数可)は任意に四級化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して、その分子の残余に結合することができる。C5-10ヘテロアリールの記述は、少なくとも1個の環員はヘテロ原子である、5～10個の環員を有するヘテロアリール部分を指すことは理解される。アリール基の非限定的例としては、フェニル、ナフチル及びビフェニルが挙げられる一方で、ヘテロアリール基の非限定的例としては、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル(pyrimindinyl)、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアゾリル(benzothiaxolyl)、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニルなどが挙げられる。先に注記したアリール及びヘテロアリール環系の各々に関する置換基は、以下に説明した許容される置換基の群から選択される。
先の用語のいずれか(例えば、「アルキル」、「アリール」及び「ヘテロアリール」)が、その置換基について更なる注記を伴わずに「置換された」と称される場合、指定された基の置換された形は、以下に提供されるようなものであろう。
アルキル基(時にはアルキレン、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルと称される斯かる基を含む)に関する置換基は、以下から選択される様々な基であることができ：-ハロゲン、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SiR’R”R”’、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2R’、-NH-C(NH2)＝NH、-NR’C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NR’S(O)2R”、-CN及び-NO2；数は、0から(2m’＋1)の範囲であり、ここでm’は、斯かる基の炭素原子の総数である。R’、R”及びR”’は、各々独立して、水素、非置換C1-8アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換アリール、1～3個のハロゲンにより置換されたアリール、非置換C1-8アルキル、C1-8アルコキシ若しくはC1-8チオアルコキシ基、又は非置換アリール-C1-4アルキル基を指す。R’とR”が同じ窒素原子に結合される場合、これらは、その窒素原子と一緒に、3-、4-、5-、6-、又は7-員環を形成することができる。例えば、-NR’R”は、1-ピロリジニル及び4-モルホリニルを含むことを意味する。用語「アシル」は、それ自身又は別の基の一部として使用される場合、その基の結合点に最も近い炭素上の2個の置換基が、置換基＝Oにより置き換えられているアルキル基(例えば、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH2OR’など)を指す。
同様に、アリール基及びヘテロアリール基に関する置換基は変動し、且つ一般に以下から選択され：-ハロゲン、-OR’、-OC(O)R’、-NR’R”、-SR’、-R’、-CN、-NO2、-CO2R’、-CONR’R”、-C(O)R’、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR”C(O)2R’、-NR’-C(O)NR”R”’、-NH-C(NH2)＝NH、-NR’C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NR’S(O)2R”、-N3、ペルフルオロ(C1-C4)アルコキシ、及びペルフルオロ(C1-C4)アルキル；数は、0から芳香環系上の結合可能な原子価(open valences)の総数までの範囲であり；並びに、ここでR’、R”及びR”’は、水素、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、非置換のアリール及びヘテロアリール、(非置換アリール)-C1-4アルキル、及び非置換アリールオキシ-C1-4アルキルから独立して選択される。他の好適な置換基は、1～4個の炭素原子のアルキレンテザーにより環原子に結合された先のアリール置換基の各々を含む。
アリール又はヘテロアリール環の隣接原子上の2つの置換基は、式-T-C(O)-(CH2)q-U-の置換基により、任意に置き換えられてよく、式中T及びUは独立して、-NH-、-O-、-CH2-又は単結合であり、並びにqは、0～2の整数である。あるいは、アリール又はヘテロアリール環の隣接原子上の2つの置換基は、式-A-(CH2)r-B-の置換基により、任意に置き換えられてよく、式中A及びBは、独立して、-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR’-又は単結合であり、並びにrは、1～3の整数である。そのように形成された新規環の単結合の一つは、任意に二重結合により置き換えられてよい。あるいは、アリール又はヘテロアリール環の隣接原子上の2つの置換基は、式-(CH2)s-X-(CH2)t-により、任意に置き換えられてよく、式中、s及びtは、独立して、0～3の整数であり、並びにXは、-O-、-NR’-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、又は-S(O)2NR’-である。-NR’-及び-S(O)2NR’-中の置換基R’は、水素又は非置換C1-6アルキルから選択される。
本明細書において使用される用語「ヘテロ原子」は、酸素(O)、窒素(N)、硫黄(S)及びケイ素(Si)を含むことを意味する。環系内では、環頂点におけるヘテロ原子は、N、O、及びSを含む。
本明細書の開示は更に、そのプロドラッグ及び生物学的等価体に関する。好適な生物学的等価体は、例えば、カルボキシラート置換(ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸、及びテトラゾールなどの酸性ヘテロシクリル基)を含むであろう。好適なプロドラッグは、生理的条件下で加水分解及び/又は酸化し、式Iの化合物を提供することがわかっている、それらの慣習的群を含むであろう。
用語「患者」及び「対象」は、霊長類(特にヒト)、飼い馴らされたコンパニオンアニマル(イヌ、ネコ、ウマなど)及び家畜(ウシ、ブタ、ヒツジなど)を含む。
本明細書において使用される用語「治療する」又は「治療」は、疾患を変更する治療及び症候性治療の両方を包含しており、そのいずれも、予防的(すなわち、症状を防止、遅延又は重症度を軽減するために、症状の開始前に)又は治療的(すなわち、症状の重症度及び/又は持続期間を減少するために、症状の開始後に)であってよい。
用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書記載の化合物上に認められる特定の置換基に応じて、比較的無毒の酸又は塩基により調製される、活性化合物の塩を含むことを意味する。本開示の化合物が、比較的酸性の官能基を含む場合、無希釈又は好適な不活性溶媒中のいずれかで、斯かる化合物の中性型を、十分量の所望の塩基と接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される無機塩基から誘導された塩の例は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、マンガン化合物(manganous)、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む。薬学的に許容される有機塩基から誘導された塩の例は、置換されたアミン、環状アミン、天然のアミンなどを含む、第一級、第二級及び第三級アミンの塩、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペラディン（piperadine）、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどを含む。本開示の化合物が、比較的塩基性の官能基を含む場合、無希釈又は好適な不活性溶媒中のいずれかで、斯かる化合物の中性型を、十分量の所望の酸と接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸一水素、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸などのような無機酸から誘導されたもの、並びに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような比較的無毒の有機酸から誘導された塩を含む。同じく、アルギネートなどのアミノ酸の塩、並びにグルクロン酸又はガラクツロン酸などのような有機酸の塩も含む(例えば、Berge, S.M., et al, “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19を参照のこと)。本開示の特定の具体的化合物は、化合物が塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかに転換されることができるような、塩基性及び酸性の両方の官能基を含む。
本化合物の中性型は、塩を塩基又は酸と接触させ、且つ慣習的方式で、親化合物を単離することにより、再生されることができる。この化合物の親は、極性溶媒中の溶解度などの特定の物理特性が様々な塩の形態とは異なるが、他方これらの塩は、本開示の目的に関して、その化合物の親型と同等である。
本開示のいくつかの化合物は、非溶媒和型で、並びに水和型を含む、溶媒和型で存在することができる。概して、溶媒和型は、非溶媒和型と同等であり、且つ本開示の範囲内に包含されることが意図される。本開示のいくつかの化合物は、複数の結晶型又は非晶質型で存在してよい。概して、全ての物理的型は、本開示により企図された使用に関して同等であり、且つ本開示の範囲内であることが意図される。
本発明のいくつかの化合物は、不斉炭素原子(光学中心)又は二重結合を有し；ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体及び個別の異性体(例えば、別個のエナンチオマー)は全て、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。立体化学的描写が示されている場合、これは、その異性体の一つが存在し、且つ実質的に他方の異性体は含まない化合物を指すことが意図される。別の異性体を「実質的に含まない」とは、2種の異性体の少なくとも80/20比、より好ましくは90/10、又は95/5以上を指摘している。いくつかの実施形態において、これらの異性体の一方は、少なくとも99％の量で存在するであろう。
本開示の化合物はまた、斯かる化合物を構成する1又は複数の原子で、非天然の割合の原子同位体を含むことができる。例えば、これらの化合物は、例えば、トリチウム(3H)、ヨウ素-125(125I)又は炭素-14(14C)などの放射性同位体により、放射標識され得る。本開示の化合物の全ての同位体変化は、放射性であるかどうかにかかわらず、本開示の範囲内に包含されることが意図される。例えば、これらの化合物は、任意の数の水素原子が、重水素(2H)同位体により置き換えられるように、調製されることができる。本開示の化合物はまた、斯かる化合物を構成している1又は複数の原子で、原子同位体の非天然の割合を含むことができる。非天然の割合の同位体は、問題の原子の天然に認められる量から100％の量までの範囲として定義され得る。例えばこれらの化合物は、例えば、トリチウム(3H)、ヨウ素-125(125I)若しくは炭素-14(14C)などの放射性同位体、又は重水素(2H)若しくは炭素-13(13C)などの非放射性同位体を、組み込んでよい。斯かる同位体変化は、本出願内の別所記載の有用性に追加された有用性を提供することができる。例えば、本開示の化合物の同位体変種は、非限定的に診断及び/若しくは造影の試薬として、又は細胞毒性/放射能毒性の治療薬として含む、追加の有用性を認めることができる。加えて本開示の化合物の同位体変種は、治療時の増強された安全性、忍容性又は有効性に寄与し得る、改変された薬物動態及び薬力学の特徴を有することができる。本開示の化合物の全ての同位体変化は、放射性であるかどうかにかかわらず、本開示の範囲内に包含されることが意図される。
化合物
一態様において、本開示は、下記の式(I)を有する化合物：
Figure 2022536845000003
 或いはその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ若しくは生物学的等価体を提供する；
｛式中：
R1a、R1b、R1c、及びR1dは、H、F、Cl、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ及びCNから成る群からそれぞれ独立して選択され；
X1は、1若しくは2個のC1-2アルキル又はCO2Hで任意に置換されたC1-3アルキレンであり；
R2a及びR2bは、H、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、-Y、-X2-C(O)2Ra、-X2-ORa、-X2-NRaRb、-X2-CONRaRb、-X2-SO2Ra、-X2-SO2NRaRb、-X2-SO3Ra及び-X2-Yから成る群からそれぞれ独立して選択され、ここで、各X2は、C1-6アルキレンと任意のC1-8アルキル又はC1-6アルキレンであって、OH、SO2NH2、CONH2、C(O)NHOH、PO3H2、COO-C1-8アルキル又はCO2Hから独立して選択される1若しくは2個のメンバーにより任意に更に置換され、且つ各Yは、C3-6シクロアルキル、C4-8ヘテロシクリル及び5-～6-員ヘテロアリールから成る群から選択され、そのそれぞれが、オキソ、OH、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、C1-4ヒドロキシアルコキシ、SO2NH2、CONH2、C(O)NHOH、PO3H2、COO-C1-8アルキル、及びCO2Hから成る群から独立して選択される1～4個の置換基により任意に更に置換されるか；
又はR2a及びR2bは、組み合わせられて、O、N又はSから選択される1若しくは2個の追加環頂点を任意に有する、4-～8-員環又はスピロ環を形成するか；
又はR1a及びR2a又はX1は、組み合わせられて、5-～7-員環を形成するか；
又はR1b及びR2b又はX1は、組み合わせられて、5-～7-員環を形成し；
ここで、R2aとR2b、R1aとR2a若しくはX1、又はR1bとR2b若しくはX1の組み合わせによって形成された環は、オキソ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、-X3-C(O)2Ra、-X3-ORa、-X3-NRaRb、-X3-CONRaRb、-X3-SO2Ra、-X3-SO2NRaRb、及び-X3-SO3Raから成る群から独立して選択される0～4個の置換基により置換され、ここで、X3は、結合であるか、又はC1-6アルキレンであり；
R3は、H、F、Cl、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルコキシ、C2-3アルケニル及びCNから成る群から選択され；
下付文字nは、0、1又は2であり；
各R3aは、F、Cl、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルコキシ、C2-3アルケニル及びCNから成る群から独立して選択され；
R4、R6、R7及びR8のそれぞれは、H、ハロゲン、CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、-Y1、-X4-C(O)2Ra、-X4-ORa、-X4-NRaRb、-X4-CONRaRb、-X4-SO2Ra、-X4-SO2NRaRb、-X4-SO3Ra、-O-X4-Y1及び-X4-Y1から成る群から独立して選択され、ここで、各X4は、結合であるか、又はC1-6アルキレンであり、及びOH、SO2NH2、CONH2、C(O)NHOH、PO3H2、COO-C1-8アルキル又はCO2Hにより任意に更に置換され、且つ各Y1は、C3-6シクロアルキル、C4-8ヘテロシクリル及び5-～6-員ヘテロアリールから成る群から選択され、そのそれぞれが、オキソ、OH、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、C1-4ヒドロキシアルコキシ、SO2NH2、CONH2、C(O)NHOH、PO3H2、COO-C1-8アルキル、及びCO2Hから成る群から独立して選択される1～4個の置換基により任意に更に置換され；
R5は、H、ハロゲン、CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、-Y2、-X5-C(O)2Ra、-X5-ORa、-X5-NRaRb、-X5-CONRaRb、-X5-SO2Ra、-X5-SO2NRaRb、-X5-SO3Ra、-X5-Y2、-O-X5-Y2及び-A-Zから成る群から選択されるメンバーであり；ここで、各X5は、結合であるか、又はC1-6アルキレンであり、及びOH、SO2NH2、CONH2、C(O)NHOH、PO3H2、COO-C1-8アルキル又はCO2Hにより任意に更に置換され、且つ各Y2は、C3-6シクロアルキル、C4-8ヘテロシクリル、C7-9スピロヘテロシクリル、及び5-～6-員ヘテロアリールから成る群から選択され、そのそれぞれが、オキソ、ハロゲン、OH、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、C1-4ヒドロキシアルコキシ、SO2NH2、CONH2、C(O)NHOH、PO3H2、COO-C1-8アルキル、及びCO2Hから成る群から独立して選択される1～4個の置換基により任意に更に置換され；
ここで、Aは、結合、-O-及び-N(Ra)-から成る群から選択されるメンバーであり；
Zは、下記の：
i) 1～3個のRc-により任意に置換された単環式5-又は6-員ヘテロアリール環、
ii) 1～3個のRc-により任意に置換されたフェニル、及び
iii) 1～3個のRc-により任意に置換された5-又は6-員非芳香族複素環、
から成る群から選択され、
且つAが-O-又は-N(Ra)-であるとき、Zはフェニル以外であり；
且つ隣接する炭素原子上のR4、R5、R6、R7及びR8のうちの2つは、任意に組み合わせられて、O、-N(Rb)-及び=N-から成る群から選択される1若しくは2個の環頂点を有する5-～6-員非芳香族複素環を形成し；ここで、前記非芳香族複素環は、オキソにより、そして任意に1～4個のRc-により任意に置換され；
且つR4、R5、R6、R7及びR8のうちの少なくとも1つは、H以外であり；
各Raは、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルキレン-CO2H、C1-6アルキレン-COO-C1-8アルキル、C1-6アルキレン-SO3Hから成る群から独立して選択され；
各Rbは、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルキレン-CO2H、C1-6アルキレン-SO3H及びC1-6アルキレン-Y3から成る群から独立して選択され、ここで、Y3は、C3-6シクロアルキル又はC4-8ヘテロシクリルであり、且つ各Rbは、オキソ、OH、SO2NH2、CONH2、C(O)NHOH、PO3H2、COO-C1-8アルキル及びCO2Hから独立して選択される1若しくは2個のメンバーにより任意に更に置換され；
且つRa及びRbは、同じ窒素原子に取り付けられたとき、任意に組み合わせられて、4-～8-員環又はスピロ環を形成し、前記環又はスピロ環は、ハロゲン、OH、SO2NH2、CONH2、C(O)NHOH、PO3H2、COO-C1-8アルキル又はCO2Hにより任意に置換され；
各Rcは、H、ハロゲン、CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-Y4、-X6-C(O)2Ra、-X6-ORa、-X6-NRaRb、-X6-CONRaRb、-X6-SO2Ra、-X6-SO2NRaRb、-X6-SO3Ra、及び-N(Ra)-X6-C(O)2Raから成る群から独立して選択され、ここで、各X6は、結合であるか、又はC1-6アルキレンであり、且つ各Y4は、C3-6シクロアルキル及びC4-8ヘテロシクリルから成る群から選択され；
且つ任意に、隣接する環頂点上の2個のRcは、組み合わせられて、縮合した5-～6-員複素環を形成する｝。
いくつかの実施形態において、本開示は、下記の式(Ia)：
Figure 2022536845000004
 を有する化合物を提供し、式中、R2a、R2b、R3、R4、及びRcは、式(I)に関して定義されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本開示は、下記の式(Ib)：
Figure 2022536845000005
 を有する化合物を提供し、式中、R2a、R2b、R3、R4、X5及びY2は、式(I)に関して定義されるとおりである。いくつかの選択された実施形態において、式(Ib)の化合物が提供され、式中、Y2は、下記の：
Figure 2022536845000006
 から成る群から選択される。
いくつかの実施形態において、本開示は、下記の式(Ic)：
Figure 2022536845000007
 を有する化合物を提供し、式中、R2a、R2b、R3、R4、Ra、Rb及びX5は、式(I)に関して定義されるとおりである。
いくつかの選択された実施形態において、式(I)の化合物は、式中、R5が-A-Zである化合物である。
いくつかの選択された実施形態において、式(I)の化合物は、式中、R5が-O-X5-Y2である化合物である。
いくつかの選択された実施形態において、式(I)の化合物は、式中、R5が-A-Zであり、Aが結合であり、及びZが1～3個のRcにより任意に置換されたフェニルである化合物である。
いくつかの選択された実施形態において、式(I)の化合物は、式中、X1が-CH2-である化合物である。
いくつかの選択された実施形態において、式(I)の化合物は、式中、R1c、R7及びR8がHであり、及びR3が、F、Cl、CH3、CF3及びOCH3から成る群から選択される化合物である。
いくつかの選択された実施形態において、式(I)の化合物は、式中、環が一対のR4とR5、R5とR6、R1bとR2b、又はR1aとR2aの間で形成される化合物である。
いくつかの選択された実施形態において、式(I)の化合物は、式中、R5が-A-Zであり、及びZが、ピペリジニル、イミダゾリル及びピリジニルから成る群から選択される化合物である。
いくつかの選択された実施形態において、式(I)の化合物は、式中、nが0である化合物である。
いくつかの選択された実施形態において、式(I)の化合物は、式中、R4が、F、Cl、CH3、CF3及びOCH3から成る群から選択される化合物である。
いくつかの選択された実施形態において、式(I)の化合物は、式中、R1aがOCH3であり、及びR1bがFである化合物である。
いくつかの選択された実施形態において、式(I)の化合物は、式中、R2a及びR2bが、それぞれHである化合物である。
いくつかの選択された実施形態において、式(I)の化合物は、式中、R2a及びR2bが、組み合わせられて、O、N又はSから選択される1若しくは2個の追加の環頂点を任意に有する、4-～8-員環又はスピロ環を形成する化合物であり；ここで、前記環又はスピロ環は、オキソ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8ヒドロキシアルキル、-X2-C(O)2Ra、-X2-ORa、-X2-NRaRb、-X2-CONRaRb、-X2-SO2Ra、-X2-SO2NRaRb、及び-X2-SO3Ra-から成る群から選択される0～4個の置換基により独立して置換され、ここで、X2は、結合であるか又はC1-6アルキレンである。
いくつかの選択された実施形態において、式(I)の化合物は、式中、R2aが、H又はC1-8アルキルであり；及びR2bが、-Y又は-X1-Yである化合物である。更なる選択された実施形態において、Yは、そのそれぞれが、オキソ、OH、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、C1-4ヒドロキシアルコキシ、SO2NH2、CONH2、C(O)NHOH、PO3H2、COO-C1-8アルキル、及びCO2Hから成る群から独立して選択される1～4個の置換基により任意に更に置換される、C3-6シクロアルキル及びC4-8ヘテロシクリルから成る群から選択される。
いくつかの実施形態において、式(I)、(Ia)、(Ib)及び(Ic)のそれぞれ、並びに上記の更なる選択された実施形態に関して、化合物又はその薬学的に許容される塩は、+ +又は+++活性を有する表1から選択されるものである。
先に提供された化合物に加え、それらの化合物の薬学的に許容される塩も提供される。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペラディン（piperadine）、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン、塩酸、炭酸、炭酸一水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、アルギン酸、グルクロン酸及びガラクツロン酸から選択される。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、塩酸、炭酸、炭酸一水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、アルギン酸、グルクロン酸及びガラクツロン酸から選択される。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される塩は、ナトリウム又は塩酸である。
塩の形態に加え、本開示は、プロドラッグ形である化合物を提供する。本明細書記載の化合物のプロドラッグは、生理的条件下で化学変化を容易に受け、本開示の化合物を提供するそれらの化合物である。加えてプロドラッグは、エクスビボ環境において化学的又は生化学的方法により、本開示の化合物へ転換され得る。例えば、プロドラッグは、好適な酵素又は化学試薬と共に、経皮パッチリザーバ（transdermal patch reservoir）に配置された場合、本開示の化合物へゆっくり転換され得る。
エステルは、対応するカルボン酸のプロドラッグとして使用されることができる。C1-10アルキルエステル又はC1-10ハロアルキルエステルは、対応するカルボン酸のプロドラッグとして使用されることができる。以下のエステルが、使用されることができる：ter-ブチルエステル、メチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル。
医薬組成物
本明細書に提供される化合物に加え、それらの化合物の組成物は、典型的には医薬担体又は希釈剤を含むであろう。
本明細書に使用される用語「組成物」は、特定された成分を特定された量で含有する製品、並びに特定された成分の特定された量での組み合わせから直接又は間接に生じる任意の製品を包含することが意図される。「薬学的に許容される」により、担体、希釈剤又は賦形剤は、その製剤の他の成分と相溶性があり、且つそのレシピエントに有害でないことを意味する。
別の実施形態において、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)若しくは(Id)の化合物を含む本開示の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、並びに薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物が、提供される。
いくつかの実施形態において、この医薬組成物は、1又は複数の追加治療薬を更に含有する。いくつかの実施形態において、1又は複数の追加治療薬は、抗微生物薬、抗ウイルス薬、細胞毒性物質、遺伝子発現調節物質、化学療法薬、抗癌剤、血管新生阻害剤、免疫療法薬、抗ホルモン薬、抗線維化薬、放射線治療、放射線治療薬、抗悪性腫瘍薬、及び抗増殖薬から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、1又は複数の追加治療薬は、ケモカイン及び/又は走化性因子受容体の拮抗薬であり、そしてそれには、これだけに限定されるものではないが、CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CCR11、CCR12、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、CXCR6、CXCR7、C3aR、及び/又はC5aRが挙げられる。ケモカイン及び/又は化学走化性物質受容体の拮抗薬は、当該技術分野で公知であり、且つ例えば、WO2007/002667、WO2007/002293、WO/2003/105853、WO/2007/022257、WO/2007/059108、WO/2007/044804、WO2007/115232、WO2007/115231、WO2008/147815、WO2010/030815、WO2010/075257、WO2011/163640、WO2010/054006、WO2010/051561、WO2011/035332、WO2013/082490、WO2013/082429、WO2014/085490、WO2014/100735、WO2014/089495、WO2015/084842、WO2016/187393、WO2017/127409、WO2017/087607、WO2017/087610、WO2017/176620、WO2018/222598、WO2018/222601、WO2013/130811、WO2006/076644、WO2008/008431、WO2009/038847、WO2008/008375、WO2008/008374、WO2008/010934、WO2009/009740、WO2005/112925、WO2005/112916、WO2005/113513、WO2004/085384、WO2004/046092に記載されている。ケモカイン及び/又は化学走化性物質受容体拮抗物質としてはまた、CCX354、CCX9588、CCX140、CCX872、CCX598、CCX6239、CCX9664、CCX2553、CCX3587、CCX3624、CCX2991、CCX282、CCX025、CCX507、CCX430、CCX765、CCX224、CCX662、CCX650、CCX832、CCX168、CCX168-M1、CCX3022及び/又はCCX3384も挙げられる。
本開示の化合物の投与のための医薬組成物は、好都合なことに、単位剤形で提供されてよく、且つ調剤及び薬物送達の技術分野において周知の任意の方法により調製されてよい。全ての方法は、活性成分を、1又は複数の付属的な成分を構成する担体と会合させる工程を含む。概して、この医薬組成物は、活性成分を、液体担体又は微細化された固形担体又は両方と均一且つ密接に会合させ、次に必要ならば、この製品を所望の製剤に成形するにより調製される。この医薬組成物中で、活性のある目的化合物は、疾患の過程又は状態に対し、所望の効果を生じるのに十分な量で含まれる。
この活性成分を含有する医薬組成物は、経口使用に適した形状、例えば、錠剤、トローチ剤、舐剤、水性又は油性懸濁剤、分散性散剤又は顆粒剤、乳剤及び米国特許出願第2002-0012680に記載されたような自己乳化剤、硬又は軟カプセル剤、シロップ剤、エリキシル剤、液剤、口腔内貼付剤、経口ゲル剤、チューインガム、咀嚼錠、発泡散剤及び発泡錠であってよい。経口使用が意図された組成物は、医薬組成物の製造に関する技術分野において公知の任意の方法に従い調製することができ、且つ斯かる組成物は、医薬として洗練され且つ口当たりのよい調製品を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、抗酸化剤及び保存剤から成る群から選択される物質を1又は複数含んでよい。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適している無毒の薬学的に許容される賦形剤と混合して含む。これらの賦形剤は、例えば、セルロース、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、グルコース、マンニトール、ソルビトール、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの、不活性希釈剤；例えば、トウモロコシデンプン、又はアルギン酸などの、造粒剤及び崩壊剤；例えば、PVP、セルロース、PEG、デンプン、ゼラチン又はアカシアゴムなどの、結合剤；並びに、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどの、滑沢剤であってよい。錠剤は、コーティングされないか、又は、腸溶性に、若しくはそうでなければ胃腸管における崩壊及び吸収を遅延し、それにより長期間に渡る持続作用を提供するための公知の技術により、コーティングされることができる。例えば、グリセリルモノステアラート又はグリセリル時ステアラートなどの、時間遅延物質を、利用することができる。これらはまた、制御放出のための浸透圧治療用錠剤の形成に関する、米国特許第4,256,108号；第4,166,452号；及び、第4,265,874号に説明された技術により、コーティングされることもできる。
経口使用のための製剤もまた、活性成分が、不活性固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン、様々な平均サイズのポリエチレングリコール(PEG)(例えば、PEG400、PEG4000)、並びにいくつかの界面活性剤、例えばクレモフォール又はソルトールなどと混合されている、硬ゼラチンカプセル剤として、あるいは活性成分が、水、又は油性媒体、例えば落花生油、流動パラフィン、若しくはオリーブ油などと混合されている、軟ゼラチンカプセル剤として、提示されてよい。加えて、乳剤は、油のような、水非混和性成分と共に調製され、且つモノ-若しくはジ-グリセリド、PEGエステルなどの、界面活性剤により、安定化されることができる。
水性懸濁剤は、活性物質を、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合して含有する。斯かる賦形剤は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ-プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル-ピロリドン、トラガカントガム及びアカシアゴムなどの、懸濁化剤であり；分散剤又は湿潤剤は、天然のホスファチド、例えば、レシチン、又はアルキレンオキシドの脂肪酸との縮合生成物、例えば、ポリオキシ-エチレンステアレートなど、又はエチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノールなど、又はエチレンオキシドの脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなど、又はエチレンオキシドの脂肪酸及び無水ヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートなどであることができる。水性懸濁剤はまた、1又は複数の保存剤、例えば、エチル若しくはn-プロピル、p-ヒドロキシ安息香酸エステルなど、1又は複数の着色剤、1又は複数の香味剤、及び1又は複数の甘味剤、例えばショ糖又はサッカリンも含有してよい。
油性懸濁剤は、活性成分を、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油若しくはココナツ油などの植物油、又は流動パラフィンなどの鉱油中に懸濁することにより、製剤化されてよい。油性懸濁剤は、例えば、蜜ろう、固形パラフィン又はセチルアルコールなどの増粘剤を含有してよい。先に記載したもののような甘味剤、及び香味剤を添加し、口当たりのよい経口調製品を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加により、保存され得る。
水の添加による水性懸濁液の調製に適している分散性散剤及び顆粒剤は、活性成分を、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び1又は複数の保存剤と混合して提供する。好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、先に既に言及したものにより例示される。追加の賦形剤、例えば甘味料、香味剤及び着色剤も、存在してよい。
本開示の医薬組成物はまた、水中油型乳剤の形状であってもよい。油相は、例えばオリーブ油若しくは落花生油などの植物油、又は例えば流動パラフィンなどの鉱油、又はこれらの混合物であってよい。好適な乳化剤は、例えばアカシアゴム又はトラガカントガムなどの天然ゴム、例えば、大豆、レシチンなどの天然ホスファチド、並びに脂肪酸及び無水ヘキシトール由来のエステル若しくは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエートなど、並びに該部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどであってよい。これらの乳剤はまた、甘味料及び香味剤も含有してよい。
シロップ剤及びエリキシル剤は、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はショ糖などの甘味剤と共に、製剤化されてよい。斯かる製剤はまた、粘滑剤、保存剤及び香味剤及び着色剤を含有してよい。経口液剤は、例えば、シクロデキストリン、PEG及び界面活性剤と組み合わせて調製することができる。
本医薬組成物は、無菌の注射用水性又は油性懸濁液の形状であってよい。この懸濁液は、先に言及しているそれらの好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用し、当該技術分野において公知のように製剤化することができる。無菌の注射用調製品はまた、無毒の非経口的に許容される希釈剤若しくは溶媒中の、無菌の注射用溶液又は懸濁液、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液などであることもできる。許容されるビヒクル及び溶媒中で、とりわけ使用することができるものは、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌の不揮発性油は、溶媒又は懸濁媒体として慣習的に利用される。この目的に関して、合成モノ-又はジグリセリドを含む、任意の刺激の少ない不揮発性油が、利用される。加えてオレイン酸などの脂肪酸は、注射用調製品における使用が認められる。
本開示の化合物はまた、薬物の直腸投与のために、坐薬の形状で投与されてもよい。これらの組成物は、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、その結果直腸において融解し薬物を放出する、好適な無刺激の賦形剤と混合することにより、調製することができる。斯かる物質は、カカオバター及びポリエチレングリコールを含む。加えて、本化合物は、溶液又は軟膏による、眼球送達により投与することができる。また更に、対象化合物の経皮送達は、イオン導入パッチなどにより達成することができる。局所使用のためには、本開示の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液などが利用される。本明細書において使用される局所適用はまた、洗口液及びうがい薬の使用を含むことも意味する。
本開示の化合物はまた、標的化可能な薬物担体に好適なポリマーである担体と結合されてよい。斯かるポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシ-プロピル-メタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシエチル-アスパルタミド-フェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド-ポリリジンを含むことができる。更に本開示の化合物は、薬物の制御放出を達成する際に有用である生分解性ポリマーのクラスである担体、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋した若しくは両親媒性ブロック共重合体などと結合されてよい。ポリマー及び半透過性ポリマーのマトリクスは、バルブ、ステント、チューブ、プロテーゼなど、成形された製品へと形成されてよい。本開示の一実施形態において、本開示の化合物は、ステント又はステント-グラフト装置として形成される、ポリマー又は半透過性ポリマーマトリクスに結合される。
疾患及び障害の治療方法
本開示の化合物は、免疫調節物質として使用することができる。本開示の化合物は、インビトロ及びインビボの両方での、様々な状況における、PD-1及び/又はPD-L1の作動薬、拮抗薬、部分作動薬、逆作動薬、インヒビターとして使用することができる。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、PD-1/PD-L1タンパク質-タンパク質相互作用のインヒビターとして使用することができる。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、PD-L1のインヒビターとして使用することができる。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、CD80/PD-L1タンパク質-タンパク質相互作用のインヒビターとして使用することができる。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、インビトロ又はインビボにおいて、PD-1とPD-L1及び/又はPD-1とCD80及び/又はPD-1とPD-L2の間の相互作用を阻害するために使用することができる。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、VISTA及び/又はTIM-3を阻害するために使用することができる。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、PD-1/PD-L1タンパク質-タンパク質相互作用のインヒビター並びにVISTA及び/又はTIM-3のインヒビターであることができる。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、PD-1/PD-L1タンパク質-タンパク質相互作用のインヒビターであることに加え、CTLA-4及び/又はBTLA及び/又はLAG-3及び/又はKLRG-1及び/又は2B4及び/又はCD160及び/又はHVEM及び/又はCD48及び/又はE-カドヘリン及び/又はMHC-II及び/又はガレクチン-9及び/又はCD86及び/又はPD-L2及び/又はVISTA及び/又はTIM-3及び/又はCD80のインヒビターであることができる。
本開示の化合物は、水性溶液中及びリガンドの受容体への結合に好適な他の条件下で、相互作用する受容体と接触されてよい。この受容体は、懸濁液中(例えば、単離された膜若しくは細胞の調製品中)、培養された若しくは単離された細胞中、又は組織若しくは臓器中に存在することができる。
好ましくは、この受容体と接触された本開示の化合物の量は、例えばELISAを用いて測定した際に、インビトロにおけるPD-1/PD-L1結合を阻害するのに十分でなければならない。この受容体は、溶液又は懸濁液中、培養された若しくは単離された細胞調製品中、又は患者内に存在することができる。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、T細胞活性化の回復及び増大に有用である。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、患者における免疫応答の増強に有用である。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、癌及び感染症などの、様々な治療領域における疾患又は障害の治療、予防、又は進行の遅延に有用である。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、PD-1/PD-L1タンパク質-タンパク質相互作用の調節に対し反応する状態に罹患した患者の治療に使用することができる。
いくつかの実施形態において、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)若しくは(Id)の化合物を含む本開示の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、或いは式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)又は(Id)の化合物若しくはそれらの薬学的に許容される塩を含有する組成物の治療的有効量を、対象へ投与することを含む、対象においてPD-1シグナル伝達経路により媒介された免疫応答を調節する方法が、提供される。
いくつかの実施形態において、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)若しくは(Id)の化合物を含む本開示の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、或いは式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic) 又は(Id)の化合物を含む本開示の化合物若しくはそれらの薬学的に許容される塩を含有する組成物の治療的有効量を、対象へ投与することを含む、それを必要とする対象において、免疫応答を増強、刺激、調節及び/又は増大する方法が、提供される。
いくつかの実施形態において、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)若しくは(Id)の化合物を含む本開示の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、或いは式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic) 又は(Id)の化合物を含む本開示の化合物若しくはそれらの薬学的に許容される塩を含有する組成物の治療的有効量を、対象へ投与することを含む、それを必要とする対象において、癌細胞の成長、増殖、又は転移を阻害する方法が、提供される。
いくつかの実施形態において、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)若しくは(Id)の化合物を含む本開示の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、或いは式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic) 又は(Id)の化合物を含む本開示の化合物若しくはそれらの薬学的に許容される塩を含有する組成物の治療的有効量を、対象へ投与することを含む、それを必要とする対象を治療する方法が、提供される。
いくつかの実施形態において、対象は、感染症、細菌感染症、ウイルス感染症、真菌感染症、固形癌、悪性血液疾患、免疫障害、炎症疾患、及び癌から成る群から選択される疾患又は障害に罹患している。いくつかの実施形態において、この疾患又は障害は、メラノーマ、膠芽細胞腫、食道腫瘍、鼻咽喉癌、ブドウ膜メラノーマ、リンパ腫、リンパ球性リンパ腫、原発性CNSリンパ腫、T細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、慢性骨髄性白血病、カポジ肉腫、線維肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、滑液腫、髄膜腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、軟組織肉腫、肉腫、敗血症、胆管腫瘍、基底細胞癌、胸腺腫瘍、甲状腺癌、副甲状腺癌、子宮癌、副腎癌、肝臓感染症、メルケル細胞癌、神経腫瘍、濾胞中心リンパ腫、結腸癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病を含む慢性又は急性白血病、多発性骨髄腫、卵巣腫瘍、骨髄異形成症候群、皮膚又は眼球内悪性黒色腫、腎細胞癌、小細胞肺癌、肺癌、中皮腫、乳癌、扁平非小細胞肺癌(SCLC)、非扁平NSCLC、結腸直腸癌、卵巣癌、胃癌、肝細胞癌、膵臓癌腫、膵臓癌、膵管腺癌、頭頸部扁平上皮癌、頭頸部癌、消化管癌、胃の癌、HIV、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、ヘルペスウイルス、パピローマウイルス、インフルエンザ、骨癌、皮膚癌、直腸癌、肛門癌、精巣癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、膣癌、陰門癌、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、尿道癌、陰茎癌、膀胱癌、腎臓癌、尿管癌、腎盂癌、中枢神経系(CNS)腫瘍、血管新生腫瘍、脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、類表皮癌、石綿肺、癌腫、腺癌、乳頭状癌、嚢胞腺癌、気管支癌、腎細胞癌腫、移行上皮癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、多形腺腫、肝細胞乳頭腫、腎尿細管腺腫、嚢胞腺腫、乳頭腫、腺腫、平滑筋腫、横紋筋腫、血管腫、リンパ管腫、骨腫、軟骨腫、脂肪腫及び線維腫から成る群から選択される。
いくつかの実施形態において、1又は複数の追加治療薬の治療的有効量が、対象へ更に投与される。いくつかの実施形態において、1又は複数の追加治療薬は、抗微生物薬、抗ウイルス薬、細胞毒性物質、遺伝子発現調節物質、化学療法薬、抗癌剤、血管新生阻害剤、免疫療法薬、抗ホルモン薬、抗線維化薬、放射線治療、放射線治療薬、抗悪性腫瘍薬、及び抗増殖薬から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、1又は複数の追加治療薬は、ケモカイン及び/又は走化性因子受容体の拮抗薬であり、そしてそれには、これだけに限定されるものではないが、CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CCR11、CCR12、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、CXCR6、CXCR7、C3aR、及び/又はC5aRが挙げられる。ケモカイン及び/又は化学走化性物質受容体の拮抗薬は、当該技術分野で公知であり、且つ例えば、WO2007/002667、WO2007/002293、WO/2003/105853、WO/2007/022257、WO/2007/059108、WO/2007/044804、WO2007/115232、WO2007/115231、WO2008/147815、WO2010/030815、WO2010/075257、WO2011/163640、WO2010/054006、WO2010/051561、WO2011/035332、WO2013/082490、WO2013/082429、WO2014/085490、WO2014/100735、WO2014/089495、WO2015/084842、WO2016/187393、WO2017/127409、WO2017/087607、WO2017/087610、WO2017/176620、WO2018/222598、WO2018/222601、WO2013/130811、WO2006/076644、WO2008/008431、WO2009/038847、WO2008/008375、WO2008/008374、WO2008/010934、WO2009/009740、WO2005/112925、WO2005/112916、WO2005/113513、WO2004/085384、WO2004/046092に記載されている。ケモカイン及び/又は化学走化性物質受容体拮抗物質としてはまた、CCX354、CCX9588、CCX140、CCX872、CCX598、CCX6239、CCX9664、CCX2553、CCX3587、CCX3624、CCX2991、CCX282、CCX025、CCX507、CCX430、CCX765、CCX224、CCX662、CCX650、CCX832、CCX168、CCX168-M1、CCX3022及び/又はCCX3384も挙げられる。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、感染性疾患を阻害するために使用することができる。感染性疾患は、HIV、インフルエンザ、ヘルペス、ジアルジア、マラリア、リーシュマニア；肝炎ウイルス(A、B、及びC型)、ヘルペスウイルス(例えば、VZV、HSV-I、HAV-6、HSV-II、及びCMV、エプスタイン・バー・ウイルス)、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、フラビウイルス、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コロナ(corno)ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、ムンプスウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、HTLVウイルス、デング熱ウイルス、パピローマウイルス、伝染性軟属腫ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、JCウイルス及びアルボウイルス脳炎ウイルスによる病原性感染症；クラミジア菌、リケッチア菌、マイコバクテリア、ブドウ球菌、連鎖球菌、肺炎球菌、髄膜炎菌及び淋菌、クレブシエラ、プロテウス、セラチア、シュードモナス、大腸菌、レジオネラ、ジフテリア、サルモネラ、バシルス、コレラ、破傷風、ボツリヌス、炭疽菌、ペスト、レプトスピラ症、及びライム病細菌による病原性感染症；真菌カンジダ(アルビカンス、クルセイ、グラブラタ、トロピカリスなど)、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、アスペルギルス(フミガタス、ニジェールなど)、ケカビ属(ムコール、アブシディア、リゾプス)、スポロトリックス・シェンキイ、ブラストミセス・デルマチチジス、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス、コクシジオイデス・イミチス及びヒストプラスマ・カプスラーツムによる病原性感染症；並びに、寄生生物エントアメーバ・ヒストリチカ、大腸バランチジウム、フォーラーネグレリア、アカントアメーバ種、ランブル鞭毛虫(Giardia lambia)、クリプトスポリジウム種、ニューモシスティス・カリニ(Pneumocystis carinii)、プラスモジウム・ビバックス、バベシア・ミクロチ、トリパノソーマ・ブルセイ、トリパノソーマ・クルージ、リーシュマニア・ドノバニ、トキソプラズマ・ゴンディ、ブラジル鉤虫(Nippostrongylus brasiliensis)による病原性感染症を含むが、これらに限定されるものではない。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、HIV感染症を阻害、AIDS進行を遅延、HIVウイルス貯蔵庫を枯渇、又はHIV感染症及びAIDSの重篤な症状を軽減するために使用されてよい。
本開示の化合物は、対象において癌及び前癌状態を治療するために使用されてよい。
本明細書に提供される治療方法は、概して、1又は複数の本明細書に提供される化合物の有効量を患者へ投与することを含む。好適な患者は、本明細書において確定された障害又は疾患に罹患したか又は易罹患性である(すなわち、予防的治療)患者を含む。本明細書記載の治療のための典型的患者は、哺乳動物、特定すると霊長類、特にヒトを含む。他の好適な患者は、イヌ、ネコ、ウマなどの飼い馴らされたコンパニオンアニマル、又はウシ、ブタ、ヒツジなどの家畜動物を含む。
概して、本明細書に提供される治療方法は、1又は複数の本明細書に提供される化合物の有効量を、患者へ投与することを含む。好ましい実施形態において、本開示の化合物(複数可)は、好ましくは、患者(例えばヒト)へ、静脈内、経口又は局所的に投与される。有効量は、PD-1/PD-L1相互作用を調節するのに十分な量、及び/又は患者により呈された症状を軽減若しくは緩和するのに十分な量であってよい。好ましくは、投与される量は、PD-1/PD-L1相互作用を調節するのに十分であるのに足りる程高い化合物(又は化合物がプロドラッグの場合、その活性代謝産物)の血漿濃度を生じるのに十分である。治療計画は、使用される化合物及び治療される特定の状態に応じて変動することができ；ほとんどの障害の治療に関して、1日4回以下の投与頻度が、好ましい。概して、1日2回の投薬計画が、より好ましく、1日1回の投薬が、特に好ましい。しかし、いずれか特定の患者に関する具体的投与量レベル及び治療計画は、利用される具体的化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時刻、投与経路、排泄率、併用薬(すなわち、患者へ投与される他の薬物)及び治療されている特定の疾患の重症度を含む様々な要因、並びに処方する医療行為者の判断に応じて変動することは理解されるであろう。概して、効果的療法を提供するのに十分な最小量の使用が、好ましい。患者は、一般に、治療又は予防される状態に関して適している、医学又は獣医学の判定基準を使用し、治療効果についてモニタリングされる。
組み合わせ
本開示の化合物及び他の薬物を含む併用薬は、その中に両方の構成要素が単独の製剤中に含まれるか、又は個別の製剤として投与される、組み合わせ調製品として投与されてよい。個別の製剤による投与は、同時投与及びしばらくの間隔を伴う投与を含む。しばらくの間隔を伴う投与の場合、本開示の化合物は、最初に投与され、引き続き別の薬物が投与されることができるか、又は別の薬物が最初に、引き続き本開示の化合物が投与されることができる。それぞれの薬物の投与方法は、同じ又は異なってよい。
他方の薬物の用量は、臨床使用される用量を基に、適切に選択することができる。本開示の化合物と他方の薬物の配合比は、投与される対象の年齢及び体重、投与方法、投与時刻、治療される障害、症状及びそれらの組み合わせに従い、適切に選択することができる。例えば、他方の薬物は、本開示の化合物の1質量部を基に、0.01～100質量部の量で使用されてよい。他方の薬物は、適切な割合の2種又はそれよりも多い任意の薬物の組み合わせてあってよい。
本明細書記載の化合物は、抗微生物薬、抗ウイルス薬、細胞毒性物質、遺伝子発現調節物質、化学療法薬、抗癌剤、血管新生阻害剤、免疫療法薬、抗ホルモン薬、抗線維化薬、放射線治療、放射線治療薬、抗悪性腫瘍薬、及び抗増殖薬などの治療薬の1又は複数と共に使用又は組み合わせることができる。これらの治療薬は、化合物、抗体、ポリペプチド、又はポリヌクレオチドの形状であってよい。
本明細書記載の化合物は、治療的抗体、二重特異性抗体及び「抗体-様」治療的タンパク質(DARTs（登録商標）、Duobodies（登録商標）、Bites（登録商標）、XmAbs（登録商標）、TandAbs（登録商標）、Fab誘導体など)、抗体-薬物複合体(ADC)、ウイルス、腫瘍溶解性ウイルス、CRISPR(CRISPR Cas9を含む)などの遺伝子モディファイヤー又はエディター、ジンクフィンガーヌクレアーゼ又は合成ヌクレアーゼ(TALENs)、CAR(キメラ抗原受容体)、T細胞免疫療法薬、又はそれらの任意の組み合わせの1又は複数と共に使用又は組み合わせることができる。
化学療法薬の例は、アルキル化剤、ニトロソ尿素系薬、代謝拮抗薬、抗癌抗生物質、植物起源のアルカロイド、トポイソメラーゼインヒビター、ホルモン薬、ホルモン拮抗薬、アロマターゼインヒビター、P-糖タンパク質インヒビター、白金錯体誘導体、他の免疫治療薬及び他の抗癌剤を含む。
本明細書記載の化合物は、同時に又は混合物の形状で、白血球減少症(好中球減少症)治療薬、血小板減少症治療薬、制吐薬及び癌性疼痛介在薬などの、癌治療薬補助剤と共に使用又は組み合わせることができる。
本明細書記載の化合物は、キナーゼインヒビターと共に使用又は組み合わせることができる。
一実施形態において、本開示の化合物は、同時に又は混合物の形状で、他の免疫調節物質及び/又は増強物質と共に使用することができる。免疫調節物質の例は、様々なサイトカイン、ワクチン及びアジュバントを含む。免疫応答を刺激するこれらのサイトカイン、ワクチン及びアジュバントの例は、GM-CSF、M-CSF、G-CSF、インターフェロン-アルファ、ベータ、又はガンマ、IL-1、IL-2、IL-3、IL-12、ポリ(I：C)及びCPGを含むが、これらに限定されるものではない。増強物質は、シクロホスファミド及びシクロホスファミドのアナログ、抗-TGF及びイマチニブ(Gleevac)、有糸分裂阻害剤、例えばパクリタキセル、スニチニブ(スーテント)など、又は他の血管新生阻害剤、レトロゾールなどのアロマターゼインヒビター、A2aアデノシン受容体(A2AR)拮抗薬、血管新生インヒビター、アントラサイクリン、オキサリプラチン、ドキソルビシン、TLR4拮抗薬、及びIL-18拮抗薬を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書記載の化合物は、CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CCR11、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、CXCR6、CXCR7、ChemR23、C5aR、C5a、及びC5のモジュレーターの1又は複数と共に使用又は組み合わせることができる。いくつかの実施形態において、このモジュレーターは、拮抗薬である。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、例えば、WO2007/002667、WO2007/002293、WO/2003/105853、WO/2007/022257、WO/2007/059108、WO/2007/044804、WO2007/115232、WO2007/115231、WO2008/147815、WO2010/030815、WO2010/075257、WO2011/163640、WO2010/054006、WO2010/051561、WO2011/035332、WO2013/082490、WO2013/082429、WO2014/085490、WO2014/100735、WO2014/089495、WO2015/084842、WO2016/187393、WO2017/127409、WO2017/087607、WO2017/087610、WO2017/176620、WO2018/222598、WO2018/222601、WO2013/130811、WO2006/076644、WO2008/008431、WO2009/038847、WO2008/008375、WO2008/008374、WO2008/010934、WO2009/009740、WO2005/112925、WO2005/112916、WO2005/113513、WO2004/085384、WO2004/046092に記載のケモカイン及び/又は化学走化性物質受容体の拮抗薬のうちの1若しくは複数と共に使用されても、又はそれらと組み合わせられてもよい。本開示で有用なケモカイン及び/又は化学走化性物質受容体の拮抗薬としてはまた、CCX354、CCX9588、CCX140、CCX872、CCX598、CCX6239、CCX9664、CCX2553、CCX3587、CCX3624、CCX2991、CCX282、CCX025、CCX507、CCX430、CCX765、CCX224、CCX662、CCX650、CCX832、CCX168、CCX168-M1、CCX3022及び/又はCCX3384も挙げられる。
用量
約0.1mg～約140mg/kg体重/日の水準の用量レベルは、PD-1/PD-L1相互作用に関与する状態の治療又は予防において有用である。単独の剤形を作製するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される宿主及び特定の投与様式に応じて変動するであろう。単位剤形は、一般に活性成分約1mg～約500mgを含むであろう。経口、経皮、静脈内、又は皮下投与される化合物に関して、血清濃度5ng(ナノグラム)/mL～10μg(マイクログラム)/mL血清を達成するのに十分量の化合物が投与されることが好ましく、より好ましくは血清濃度20ng～1μg/ml血清を達成するのに十分な化合物が投与されるべきであり、最も好ましくは血清濃度50ng/ml～200ng/ml血清を達成するのに十分な化合物が投与されるべきである。滑膜への直接注射(関節炎の治療のため)に関して、十分な化合物は、およそ1マイクロモルの局所濃度を達成するように投与されるべきである。
投薬頻度もまた、使用される化合物及び治療される特定の疾患に応じて変動し得る。しかし、ほとんどの障害の治療に関して、1日4回、1日3回又はそれ以下の投薬計画が好ましく、1日1回又は1日2回の投薬計画が特に好ましい。しかし、いずれか特定の患者に関する具体的投与量レベルは、利用される具体的化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時刻、投与経路、及び排泄率、併用薬(すなわち、患者へ投与される他の薬物)、治療される特定の疾患の重症度を含む様々な要因、並びに処方する医療行為者の判断を含む他の要因に応じて変動することは理解されるであろう。
本開示の別の態様において、本開示の化合物は、様々な医薬ではないインビトロ及びインビボ適用において使用することができる。本開示の化合物はまた、PD-1/PD-L1相互作用活性に関するアッセイにおける陽性対照として、すなわちPD-1及び/又はPD-L1に結合する候補物質の能力を決定するための標準として、又はポジトロン放出断層撮影(PET)の造影のため若しくは単一光子放射断層撮影(SPECT)のための放射性トレーサーとして、使用することもできる。
本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び使用説明書を含むキットも、本開示の範囲内である。このキットは更に、少なくとも1種の追加試薬を含むことができる。キットは典型的には、キットの内容物の意図された用途を示すラベルを含む。用語ラベルは、キット上又はキットと共に提供された、書面によるもの、若しくは記録媒体、又はそれ以外にキットに付随するものを含む。
以下の実施例は、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)又は(Id)の化合物を含む、本開示の化合物を作製する様々な方法を例証している。以下の実施例は、例証のために提供され、請求された開示を限定するものではない。
以下に使用される試薬及び溶媒は、Aldrich Chemical社(ミルウォーキー、ウイスコンシン州、米国)などの、商業的供給業者から得ることができる。1H-NMRスペクトルは、Varian Mercury 400MHz NMR分析器上で記録した。顕著なピークは、TMSに対して供され、且つ以下の順で表にした：多重度(s、一重線；d、二重線；t、三重線；q、四重線；m、多重線)、及びプロトン数。質量分析の結果は、質量電荷比として報告した。実施例において、単独のm/z値は、最も一般的な原子同位体を含む、M＋H(又は、注記したように、M-H)イオンについて報告される。同位体パターンは、全ての場合において予想された式に対応している。エレクトロスプレーイオン化(ESI)質量分析は、試料送達のためにHP1100 HPLCを使用し、Hewlett-Packard MSDエレクトロスプレー質量分析器上で行った。通常検体は、メタノール又はCH3CN中に、0.1mg/mLで溶解し、及び1マイクロリットルを、移動相溶媒と共に、質量分析器へ注入し、これを100ダルトンから1000ダルトンまで走査する。全ての化合物は、移動相溶媒として1％ギ酸を含むアセトニトリル/水を用い、ポジティブ又はネガティブESIモードで分析することができる。
実施例において及び本開示の説明を通じて、以下の略語を使用する：TLCは、薄層クロマトグラフィーを意味し；THFは、テトラヒドロフランを意味し；DCEは、1,2-ジクロロエタンを意味し；DMFは、N,N-ジメチルホルムアミドを意味し；TFAは、トリフルオロ酢酸を意味し；Bpin及びpinBはともに、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルを意味する。
本開示の範囲内の化合物は、当業者に公知の様々な反応を用いて、以下に説明したように合成することができる。当業者はまた、本開示の標的化合物を合成するために、代替法を利用することができること、及び本文書の本文内に説明されたアプローチは、網羅的ではないが、関心対象の化合物に広範に適用可能であり且つ実践的な経路を提供することを認めるであろう。
この特許において請求されるいくつかの分子は、異なるエナンチオマー形及びジアステレオマー形で存在することができ、且つこれらの化合物の斯かる変種は全て、具体的エナンチオマーが指定されない限り、主張される。
この文書において重要化合物を合成するために使用される実験手順の詳細な説明は、それらを同定する物理的データにより、並びにそれらに関連した構造描写により説明される分子につながる。
当業者は、有機化学の標準の後処理手順時に、酸及び塩基が頻繁に使用されることも認めるであろう。この特許内で説明された実験手順時に、それらが必要な固有の酸性度又は塩基度を保持する場合、時には親化合物の塩が生成される。
実施例1：6-(2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
Figure 2022536845000008
ステップa：MeOH(40mL)中の6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(3.18g、15.0mmol)、ジ-tert-ブチルジカルボナート(6.55g、30.0mmol)、及びEt3N(8.4mL、60.0mmol)の溶液を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0-40%のEtOAc/ヘキサン)によって精製して、tert-ブチル6-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラートを得た。
ステップb：ジオキサン(50mL)中のtert-ブチル6-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート(3.12g、10.0mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(3.05g、12.0mmol)、及びKOAc(2.94g、30.0mmol)の混合物を20分間脱気した(N2)。 [1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加体(817mg、1.0mmol)を加え、反応混合物を更に5分間脱気し(N2)、そして、N2下で80℃にて一晩撹拌した。反応混合物を、室温まで冷まし、飽和NaHCO3(100mL)で希釈し、そして、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、塩水(100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0-30%のEtOAc/ヘキサン)による精製により、tert-ブチル6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラートを得た。
ステップc：3：1のt-BuOH：H2O(12mL)中のtert-ブチル6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート(750mg、2.1mmol)、1-ブロモ-3-ヨード-2-メチルベンゼン(802mg、2.7mmol)、ジクロロ[1,1’-ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(159mg、0.21mmol)
及びNa2CO3(562mg、5.3mmol)の混合物を、10分間脱気し(N2)、90℃にて一晩撹拌した。反応混合物を、室温まで冷まし、H2O(20mL)で希釈し、そして、CH2Cl2(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を、塩水(20mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0-30%のEtOAc/ヘキサン)による精製により、tert-ブチル6-(3-ブロモ-2-メチルフェニル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラートを得た。
ステップd：3：1のt-BuOH：H2O(2mL)中のtert-ブチル6-(3-ブロモ-2-メチルフェニル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート(100mg、0.25mmol)、o-トリルボロン酸(52mg、0.38mmol)、ジクロロ[1,1’-ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(19mg、0.025mmol)、及びNa2CO3(67mg、0.63mmol)の混合物を、5分間脱気し(N2)、そして、80℃にて一晩撹拌した。反応混合物を、室温まで冷まし、H2O(10mL)で希釈し、そして、CH2Cl2(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を、塩水(10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0-100%のCH2Cl2/ヘキサン)による精製により、tert-ブチル6-(2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラートを得た。
ステップe：tert-ブチル6-(2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート(65mg、0.16mmol)を、MeOH(0.5mL)で溶解し、4MのHCl/ジオキサン(0.5mL)を加え、そして、その反応混合物を50℃にて1時間撹拌した。逆相調製用HPLC(0.1%のTFA入りH2O/MeCN)による精製により、TFA塩として6-(2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを得た。1H-NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 9.09 (br s, 2H), 7.34-7.22 (m, 7H), 7.18 (dd, J = 1.4, 7.7 Hz, 1H), 7.10 (td, J = 1.6, 7.4 Hz, 2H), 4.33 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.42 (dd, J = 5.1, 7.8 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.85 (s, 3H). MS: (ES) C23H24N [M+H]+ に関するm/z計算値314.2, 実測値314.1。
実施例2：6-(3’-メトキシ-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
Figure 2022536845000009
ステップa：3：1のt-BuOH：H2O(2mL)中のtert-ブチル6-(3-ブロモ-2-メチルフェニル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート(100mg、0.25mmol)、3-メトキシフェニルボロン酸(58mg、0.38mmol)、ジクロロ[1,1’-ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(19mg、0.025mmol)、及びNa2CO3(67mg、0.63mmol)の混合物を、5分間脱気し(N2)、そして、80℃にて一晩撹拌した。反応混合物を、室温まで冷まし、H2O(10mL)で希釈し、CH2Cl2(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を、塩水(10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0-30%のEtOAc/ヘキサン)による精製により、tert-ブチル6-(3’-メトキシ-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラートを得た。
ステップb：tert-ブチル6-(3’-メトキシ-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート(75mg、0.17mmol)を、MeOH(0.5mL)で溶解し、4MのHCl/ジオキサン(0.5mL)を加え、そして、その反応混合物を50℃にて1時間撹拌した。逆相調製用HPLC(0.1%のTFA入りH2O/MeCN)による精製により、TFA塩として6-(3’-メトキシ-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを得た。1H-NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 9.06 (br s, 2H), 7.39-7.16 (m, 7H), 6.95-6.89 (m, 3H), 4.36-4.30 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.47-3.40 (m, 2H), 3.05 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.06 (s, 3H). MS: (ES) C23H24NO [M+H]+ に関するm/z計算値330.2, 実測値330.1。
実施例3：6-(3’-メトキシ-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
Figure 2022536845000010
ステップa：3：1のt-BuOH：H2O(2mL)中のtert-ブチル6-(3-ブロモ-2-メチルフェニル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート(100mg、0.25mmol)、3-メトキシ-2-メチルフェニルボロン酸(63mg、0.38mmol)、ジクロロ[1,1’-ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(19mg、0.025mmol)、及びNa2CO3(67mg、0.63mmol)の混合物を、5分間脱気し(N2)、そして、80℃にて一晩撹拌した。反応混合物を、室温まで冷まし、H2O(10mL)で希釈し、そして、CH2Cl2(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を、塩水(10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0-30%のEtOAc/ヘキサン)による精製により、tert-ブチル6-(3’-メトキシ-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラートを得た。
ステップb：tert-ブチル6-(3’-メトキシ-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート(70mg、0.16mmol)を、MeOH(0.5mL)で溶解し、4MのHCl/ジオキサン(0.5mL)を加え、そして、その反応混合物を50℃にて1時間撹拌した。逆相調製用HPLC(0.1%のTFA入りH2O/MeCN)による精製により、TFA塩として6-(3’-メトキシ-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを得た。1H-NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 9.05 (br s, 2H), 7.33-7.20 (m, 5H), 7.18 (dd, J = 1.4, 7.8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 1.4, 7.6 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 1.1, 8.4 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 1.1, 7.5 Hz, 1H), 4.35-4.30 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.47-3.39 (m, 2H), 3.05 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.85 (s, 3H). MS: (ES) C24H26NO [M+H]+ に関するm/z計算値344.2, 実測値344.2。
実施例4：6-(3’-(3-(2,2-ジメチルアゼチジン-1-イル)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
Figure 2022536845000011
ステップa：MeCN(2mL)中の2-(3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(130mg、0.29mmol)及び2,2-ジメチルアゼチジン(33mg、0.38mmol)の溶液に、iPr2NEt(0.15mL、0.87mmol)をゆっくり加えた。混合物を、50℃に加熱し、そして、3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして、未精製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0-15%のMeOH/CH2Cl2)により精製して、1-(3-((2,2’-ジメチル-3’-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)-2,2-ジメチルアゼチジンを得た。
ステップb：0.5MのK3PO4(0.60mL、0.30のmmol)とTHF(1.5mL)中の1-(3-((2,2’-ジメチル-3’-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)-2,2-ジメチルアゼチジン(45mg、0.10mmol)、6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(42mg、0.20mmol)の二相性混合物に、XPhos Pd G2(16mg、0.020mmol)を加えた。反応混合物を、室温にて1時間撹拌し、次に、40℃で12時間加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、そして、有機層を、分離し、濾過し、そして、逆相調製用HPLC(0.1%のTFA入りH2O/MeCN)によって精製して、6-(3’-(3-(2,2-ジメチルアゼチジン-1-イル)プロポキシ)-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを得た。MS: (ES) C31H39N2O [M+H]+ に関するm/z計算値445.3, 実測値455.3。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.26 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.18-7.16 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (dt, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.43-4.34 (m, 3H), 4.12-4.02 (m, 2H), 3.62-3.47 (m, 3H), 3.36-3.25 (m, 1H), 3.21-3.08 (m, 3H), 2.67 (q, J = 9.9 Hz, 1H), 2.23-2.14 (m, 2H), 2.14-2.06 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.61 (s, 3H)。
実施例5：6-(3’-(3-(2,2-ジメチルアゼチジン-1-イル)プロポキシ)-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
Figure 2022536845000012
ステップa：1-ブロモ-3-ヨードベンゼン(283mg、1.0mmol)、tert-ブチル6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート(359mg、1.0mmol)、THF(10mL)、及び0.5MのK3PO4(10mL)の混合物を、5分間脱気した(N2)。XPhos Pd G2(79mg、0.10mmol)を加え、そして、その反応混合物を、更に5分間脱気し(N2)、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を、H2O(10mL)で希釈し、そして、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を、塩水(10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0-30%のEtOAc/ヘキサン)による精製により、tert-ブチル6-(3-ブロモフェニル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラートを得た。
ステップb：tert-ブチル6-(3-ブロモフェニル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート(100mg、0.26mmol)、2-(3-(3-ブロモプロポキシ)-2-メチルフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(173mg、0.39mmol)、THF(3mL)、及び0.5MのK3PO4(3mL)の混合物を、5分間脱気した(N2)。XPhos Pd G2(20mg、0.026mmol)を加え、そして、その反応混合物を、更に5分間脱気し(N2)、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を、H2O(10mL)で希釈し、そして、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を、塩水(10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0-30%のEtOAc/ヘキサン)による精製により、tert-ブチル6-(3’-(3-ブロモプロポキシ)-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラートを得た。
ステップc：MeCN(2mL)中のtert-ブチル6-(3’-(3-ブロモプロポキシ)-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート(80mg、0.15mmol)、2,2-ジメチルアゼチジン(26mg、0.30mmol)、及びiPr2NEt(79μL、0.45mmol)の溶液を、50℃にて5時間撹拌した。反応混合物を、室温まで冷まし、そして、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0-10%のMeOH/CH2Cl2)による精製により、tert-ブチル6-(3’-(3-(2,2-ジメチルアゼチジン-1-イル)プロポキシ)-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラートを得た。
ステップd：tert-ブチル6-(3’-(3-(2,2-ジメチルアゼチジン-1-イル)プロポキシ)-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート(55mg、0.10mmol)を、MeOH(0.5mL)で溶解し、4MのHCl/ジオキサン(0.5mL)を加え、そして、その反応混合物を50℃にて1時間撹拌した。逆相調製用HPLC(0.1%のTFA入りH2O/MeCN)による精製により、ビス-TFA塩として6-(3’-(3-(2,2-ジメチルアゼチジン-1-イル)プロポキシ)-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを得た。1H-NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 9.64 (br s, 1H) 9.09 (br s, 2H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.25 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.35-4.29 (m, 2H), 4.13-4.01 (m, 2H), 3.99-3.87 (m, 2H), 3.46-3.38 (m, 2H), 3.33-3.20 (m, 1H), 3.19-3.10 (m, 1H), 3.06 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.39-2.29 (m, 1H), 2.15-2.06 (m, 4H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.55 (s, 3H). MS: (ES) C30H37N2O [M+H]+ に関するm/z計算値441.3, 実測値441.3。
実施例6：3’-(3-(2,2-ジメチルアゼチジン-1-イル)プロポキシ)-2’-メチル-3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリル
Figure 2022536845000013
ステップa：2-ブロモ-6-ヨードベンゾニトリル(308mg、1.0mmol)、tert-ブチル6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート(359mg、1.0mmol)、THF(10mL)、及び0.5MのK3PO4(10mL)の混合物を5分間脱気した(N2)。XPhos Pd G2(79mg、0.10mmol)を加え、そして、その反応混合物を、更に5分間脱気し(N2)、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を、H2O(10mL)で希釈し、そして、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を、塩水(10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0-50%のEtOAc/ヘキサン)による精製により、tert-ブチル6-(3-ブロモ-2-シアノフェニル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラートを得た。
ステップb：tert-ブチル6-(3-ブロモ-2-シアノフェニル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート(170mg、0.41mmol)、2-(3-(3-ブロモプロポキシ)-2-メチルフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(275mg、0.62mmol)、THF(4mL)、及び0.5MのK3PO4(4mL)の混合物を、5分間脱気した(N2)。XPhos Pd G2(32mg、0.041mmol)を加え、そして、その反応混合物を、更に5分間脱気し(N2)、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を、H2O(10mL)で希釈し、そして、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を、塩水(10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0-30%のEtOAc/ヘキサン)による精製により、tert-ブチル6-(3’-(3-ブロモプロポキシ)-2-シアノ-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラートを得た。
ステップc：MeCN(3mL)中のtert-ブチル6-(3’-(3-ブロモプロポキシ)-2-シアノ-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート(140mg、0.25mmol)、2,2-ジメチルアゼチジン(43mg、0.50mmol)、及びiPr2NEt(0.13mL、0.75mmol)の溶液を、50℃にて5時間撹拌した。反応混合物を、室温まで冷まし、そして、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0-10%のMeOH/CH2Cl2)による精製により、tert-ブチル6-(2-シアノ-3’-(3-(2,2-ジメチルアゼチジン-1-イル)プロポキシ)-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラートを得た。
ステップd：tert-ブチル6-(2-シアノ-3’-(3-(2,2-ジメチルアゼチジン-1-イル)プロポキシ)-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート(120mg、0.21mmol)を、MeOH(0.5mL)で溶解し、4MのHCl/ジオキサン(0.5mL)を加え、そして、その反応混合物を50℃にて1時間撹拌した。逆相調製用HPLC(0.1%のTFA入りH2O/MeCN)による精製により、ビス-TFA塩として3’-(3-(2,2-ジメチルアゼチジン-1-イル)プロポキシ)-2’-メチル-3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-[1,1’-ビフェニル]-2-カルボニトリルを得た。1H-NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 9.28 (br s, 1H) 9.16 (br s, 2H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 1.1, 7.9 Hz, 1H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 1.1, 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 4.17-4.02 (m, 2H), 4.00-3.87 (m, 2H), 3.49-3.41 (m, 2H), 3.34-3.22 (m, 1H), 3.19-3.11 (m, 1H), 3.08 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.39-2.29 (m, 1H), 2.14-2.05 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 5H), 1.57 (s, 3H), 1.55 (s, 3H). MS: (ES) C31H36N3O [M+H]+ に関するm/z計算値466.3, 実測値466.4。
実施例7：6-(3’-(3-(2,2-ジメチルアゼチジン-1-イル)プロポキシ)-2-フルオロ-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
Figure 2022536845000014
ステップa：1-ブロモ-2-フルオロ-3-ヨードベンゼン(250mg、0.83mmol)、tert-ブチル6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート(298mg、0.83mmol)、Na2CO3(180mg、1.7mmol)、DME(8mL)、及びH2O(2mL)の混合物を、5分間脱気した(N2)。Pd(PPh3)4(197mg、0.17mmol)を加え、そして、その反応混合物を、更に5分間脱気し(N2)、80℃にて一晩撹拌した。反応混合物を、室温まで冷まし、H2O(10mL)で希釈し、そしてEtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を、塩水(10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0-100%のCH2Cl2/ヘキサン)による精製により、tert-ブチル6-(3-ブロモ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラートを得た。
ステップb：tert-ブチル6-(3-ブロモ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート(90mg、0.22mmol)、2-(3-(3-ブロモプロポキシ)-2-メチルフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(146mg、0.33mmol)、THF(2mL)、及び0.5MのK3PO4(2mL)の混合物を、5分間脱気した(N2)。XPhos Pd G2(17mg、0.022mmol)を加え、そして、その反応混合物を、更に5分間脱気し(N2)、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を、H2O(10mL)で希釈し、そして、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を、塩水(10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0-30%のEtOAc/ヘキサン)による精製により、tert-ブチル6-(3’-(3-ブロモプロポキシ)-2-フルオロ-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラートを得た。
ステップc：MeCN(1mL)中のtert-ブチル6-(3’-(3-ブロモプロポキシ)-2-フルオロ-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート(60mg、0.11mmol)、2,2-ジメチルアゼチジン(19mg、0.22mmol)、及びiPr2NEt(58μL、0.33mmol)の溶液を、50℃にて3時間撹拌した。反応混合物を、室温まで冷まし、そして、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0-10%のMeOH/CH2Cl2)による精製により、tert-ブチル6-(2-フルオロ-3’-(3-(2,2-ジメチルアゼチジン-1-イル)プロポキシ)-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラートを得た。
ステップd：tert-ブチル6-(2-フルオロ-3’-(3-(2,2-ジメチルアゼチジン-1-イル)プロポキシ)-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート(35mg、0.063mmol)をMeOH(0.5mL)で溶解し、4MのHCl/ジオキサン(0.5mL)を加え、そして、その反応混合物を50℃にて1時間撹拌した。逆相調製用HPLC(0.1%のTFA入りH2O/MeCN)による精製により、ビス-TFA塩として6-(3’-(3-(2,2-ジメチルアゼチジン-1-イル)プロポキシ)-2-フルオロ-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを得た。1H-NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 9.64 (br s, 1H) 9.10 (br s, 2H), 7.53 (td, J = 1.8, 7.6 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35-7.23 (m, 3H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.36-4.30 (m, 2H), 4.14-4.02 (m, 2H), 3.98-3.86 (m, 2H), 3.47-3.38 (m, 2H), 3.32-3.21 (m, 1H), 3.18-3.09 (m, 1H), 3.05 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.39-2.29 (m, 1H), 2.14-2.06 (m, 1H), 2.04-1.94 (m, 5H), 1.57 (s, 3H), 1.54 (s, 3H). MS: (ES) C30H36FN2O [M+H]+ に関するm/z計算値459.3, 実測値459.4。
実施例8：6-(3’-(3-(2,2-ジメチルアゼチジン-1-イル)プロポキシ)-2-クロロ-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
Figure 2022536845000015
ステップa：1-ブロモ-2-クロロ-3-ヨードベンゼン(250mg、0.79mmol)、tert-ブチル6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート(284mg、0.79mmol)、THF(8mL)、及び0.5MのK3PO4(8mL)の混合物を、5分間脱気した(N2)。XPhos Pd G2(62mg、0.079mmol)を加え、そして、その反応混合物を、更に5分間脱気し(N2)、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を、H2O(10mL)で希釈し、そして、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を、塩水(10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0-100%のCH2Cl2/ヘキサン)による精製により、tert-ブチル6-(3-ブロモ-2-クロロフェニル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラートを得た。
ステップb：tert-ブチル6-(3-ブロモ-2-クロロフェニル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート(100mg、0.23mmol)、2-(3-(3-ブロモプロポキシ)-2-メチルフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(155mg、0.35mmol)、THF(3mL)、及び0.5MのK3PO4(3mL)の混合物を、5分間脱気した(N2)。XPhos Pd G2(18mg、0.023mmol)を加え、そして、その反応混合物を、更に5分間脱気し(N2)、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を、H2O(10mL)で希釈し、そして、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を、塩水(10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0-100%のCH2Cl2/ヘキサン)による精製により、tert-ブチル6-(3’-(3-ブロモプロポキシ)-2-クロロ-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラートを得た。
ステップc：MeCN(2mL)中のtert-ブチル6-(3’-(3-ブロモプロポキシ)-2-クロロ-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート(100mg、0.18mmol)、2,2-ジメチルアゼチジン(31mg、0.36mmol)、及びiPr2NEt(94μL、0.54mmol)の溶液を、50℃にて4時間撹拌した。反応混合物を、室温まで冷まし、そして、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0-10%のMeOH/CH2Cl2)による精製により、tert-ブチル6-(2-クロロ-3’-(3-(2,2-ジメチルアゼチジン-1-イル)プロポキシ)-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラートを得た。
ステップd：tert-ブチル6-(2-クロロ-3’-(3-(2,2-ジメチルアゼチジン-1-イル)プロポキシ)-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート(70mg、0.12mmol)を、MeOH(0.5mL)で溶解し、4MのHCl/ジオキサン(0.5mL)を加え、そして、その反応混合物を50℃にて1時間撹拌した。逆相調製用HPLC(0.1%のTFA入りH2O/MeCN)による精製により、ビス-TFA塩として6-(3’-(3-(2,2-ジメチルアゼチジン-1-イル)プロポキシ)-2-クロロ-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを得た。1H-NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 9.66 (br s, 1H), 9.10 (br s, 2H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 1.8, 7.6 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 3H), 7.29-7.21 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.37-4.31 (m, 2H), 4.13-4.00 (m, 2H), 3.99-3.86 (m, 2H), 3.47-3.39 (m, 2H), 3.33-3.21 (m, 1H), 3.19-3.09 (m, 1H), 3.05 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.39-2.29 (m, 1H), 2.14-2.06 (m, 1H), 2.03-1.92 (m, 5H), 1.57 (s, 3H), 1.55 (s, 3H). MS: (ES) C30H36ClN2O [M+H]+ に関するm/z計算値475.3, 実測値475.3。
実施例9：6-(3’-(3-(2,2-ジメチルアゼチジン-1-イル)プロポキシ)-2-メトキシ-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
Figure 2022536845000016
ステップa：2-ブロモ-6-ヨードアニソール(250mg、0.80mmol)、tert-ブチル6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート(287mg、0.80mmol)、THF(8mL)、及び0.5MのK3PO4(8mL)の混合物を、5分間脱気した(N2)。XPhos Pd G2(63mg、0.080mmol)を加え、そして、その反応混合物を、更に5分間脱気し(N2)、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を、H2O(10mL)で希釈し、そして、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を、塩水(10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0-100%のCH2Cl2/ヘキサン)による精製により、tert-ブチル6-(3-ブロモ-2-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラートを得た。
ステップb：tert-ブチル6-(3-ブロモ-2-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート(80mg、0.19mmol)、2-(3-(3-ブロモプロポキシ)-2-メチルフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(128mg、0.29mmol)、THF(2mL)、及び0.5MのK3PO4(2mL)の混合物を、5分間脱気した(N2)。XPhos Pd G2(15mg、0.019mmol)を加え、そして、その反応混合物を、更に5分間脱気し(N2)、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を、H2O(10mL)で希釈し、そして、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を、塩水(10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0-100%のCH2Cl2/ヘキサン、次に0-20%のEtOAc/CH2Cl2)による精製により、tert-ブチル6-(3’-(3-ブロモプロポキシ)-2-メトキシ-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラートを得た。
ステップc：MeCN(1mL)中のtert-ブチル6-(3’-(3-ブロモプロポキシ)-2-メトキシ-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート(60mg、0.11mmol)、2,2-ジメチルアゼチジン(19mg、0.22mmol)、及びiPr2NEt(58μL、0.33mmol)の溶液を、50℃にて4時間撹拌した。反応混合物を、室温まで冷まし、そして、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0-10%のMeOH/CH2Cl2)による精製により、tert-ブチル6-(2-メトキシ-3’-(3-(2,2-ジメチルアゼチジン-1-イル)プロポキシ)-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラートを得た。
ステップd：tert-ブチル6-(2-メトキシ-3’-(3-(2,2-ジメチルアゼチジン-1-イル)プロポキシ)-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート(40mg、0.070mmol)を、MeOH(0.5mL)で溶解し、4MのHCl/ジオキサン(0.5mL)を加え、そして、その反応混合物を50℃にて1時間撹拌した。逆相調製用HPLC(0.1%のTFA入りH2O/MeCN)による精製により、ビス-TFA塩として6-(3’-(3-(2,2-ジメチルアゼチジン-1-イル)プロポキシ)-2-メトキシ-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを得た。1H-NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 9.67 (br s, 1H), 9.09 (br s, 2H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 1.8, 7.6 Hz, 1H), 7.32-7.20 (m, 3H), 7.14 (dd, J = 1.8, 7.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.37-4.30 (m, 2H), 4.14-4.01 (m, 2H), 3.99-3.88 (m, 2H), 3.47-3.41 (m, 2H), 3.34-3.22 (m, 1H), 3.19-3.09 (m, 1H), 3.09-3.01 (m, 5H), 2.39-2.29 (m, 1H), 2.15-2.06 (m, 1H), 2.04-1.94 (m, 5H), 1.58 (s, 3H), 1.55 (s, 3H). MS: (ES) C31H39N2O2 [M+H]+ に関するm/z計算値471.3, 実測値471.4。
実施例10：6-(3’-(3-(2,2-ジメチルアゼチジン-1-イル)プロポキシ)-2’-メチル-2-ビニル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
Figure 2022536845000017
ステップa：メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(4.47g、12.5mmol)を、THF(20mL)で溶解し、そして、KOtBu(THF中1.0M溶液、12.5mL、12.5mmol)を加えた。混合物を室温にて1時間撹拌した。THF(5mL)中の2-ブロモ-6-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド(1.01g、5.0mmol)の溶液を滴下して加え、そして、その反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を、1MのHCl(50mL)でクエンチし、そして、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を、塩水(50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0-50%のEtOAc/ヘキサン)による精製により、3-ブロモ-2-ビニルフェノールを得た。
ステップb：3-ブロモ-2-ビニルフェノール(299mg、1.5mmol)、tert-ブチル6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート(647mg、1.8mmol)、THF(15mL)、及び0.5MのK3PO4(15mL)の混合物を、10分間脱気した(N2)。XPhos Pd G2(118mg、0.15mmol)を加え、そして、その反応混合物を、更に10分間脱気し(N2)、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を、H2O(20mL)で希釈し、そして、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を、塩水(20mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0-60%のEtOAc/ヘキサン)による精製により、tert-ブチル6-(3-ヒドロキシ-2-ビニルフェニル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラートを得た。
ステップc：tert-ブチル6-(3-ヒドロキシ-2-ビニルフェニル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート(175mg、0.50mmol)をCH2Cl2(5mL)で溶解した。その溶液を、78℃にて撹拌し、そして、ピリジン(0.5mL)を加え、それに続いて、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.17mL、1.0mmol)を滴下して加えた。反応混合物を室温にて2時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3(10mL)でクエンチした。層を分離し、そして、水層をCH2Cl2(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を、塩水(10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0-30%のEtOAc/ヘキサン)による精製により、tert-ブチル6-(3-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-2-ビニルフェニル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラートを得た。
ステップd：tert-ブチル6-(3-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-2-ビニルフェニル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート(90mg、0.19mmol)、2-(3-(3-ブロモプロポキシ)-2-メチルフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(102mg、0.23mmol)、THF(2mL)、及び0.5MのK3PO4(2mL)の混合物を、5分間脱気した(N2)。XPhos Pd G2(15mg、0.019mmol)を加え、そして、その反応混合物を、更に5分間脱気し(N2)、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を、H2O(10mL)で希釈し、そして、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を、塩水(10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0-30%のEtOAc/ヘキサン)による精製により、tert-ブチル6-(3’-(3-ブロモプロポキシ)-2’-メチル-2-ビニル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラートを得た。
ステップe：MeCN(2mL)中のtert-ブチル6-(3’-(3-ブロモプロポキシ)-2’-メチル-2-ビニル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート(80mg、0.14mmol)、2,2-ジメチルアゼチジン(24mg、0.28mmol)、及びiPr2NEt(73μL、0.42mmol)の溶液を、50℃にて3時間撹拌した。反応混合物を、室温まで冷まし、そして、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0-10%のMeOH/CH2Cl2)による精製により、tert-ブチル6-(3’-(3-(2,2-ジメチルアゼチジン-1-イル)プロポキシ)-2’-メチル-2-ビニル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラートを得た。
ステップf：tert-ブチル6-(3’-(3-(2,2-ジメチルアゼチジン-1-イル)プロポキシ)-2’-メチル-2-ビニル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート(55mg、0.097mmol)を、MeOH(0.5mL)で溶解し、4MのHCl/ジオキサン(0.5mL)を加え、そして、その反応混合物を50℃にて1時間撹拌した。逆相調製用HPLC(0.1%のTFA入りH2O/MeCN)による精製により、ビス-TFA塩として6-(3’-(3-(2,2-ジメチルアゼチジン-1-イル)プロポキシ)-2’-メチル-2-ビニル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを得た。1H-NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 9.51 (br s, 1H), 9.01 (br s, 2H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28-7.17 (m, 5H), 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 11.6, 17.8 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 1.6, 11.6 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 1.6, 17.8 Hz, 1H), 4.35-4.29 (m, 2H), 4.12-3.98 (m, 2H), 3.97-3.87 (m, 2H), 3.32-3.18 (m, 2H), 3.18-3.07 (m, 2H), 3.03 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.38-2.28 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 2.02-1.92 (m, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.54 (s, 3H). MS: (ES) C32H39N2O [M+H]+ に関するm/z計算値467.3, 実測値467.3。
実施例11：2,2’-(((3,3’’’-ジフルオロ-5,5’’’-ジメトキシ-2’,2’’-ジメチル-[1,1’：3’,1’’：3’’,1’’’-クアテルフェニル]-4,4’’’-ジイル)ビス(メチレン))ビス(アザンジイル)ビス(エタン-1-オール)
Figure 2022536845000018
ステップa：2Lの丸底フラスコ内で、4-ブロモ-2-フルオロ-6-メトキシベンズアルデヒド(22g、94mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(27g、106mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加体(7.4g、9.1mmol)、酢酸カリウム(32g、330mmol)、及びジオキサン(460mL)を含有する混合物を調製した。その混合物を、1時間徹底的に脱気し(N2)、次に、N2下、90℃にて19時間撹拌した。その後、減圧下でジオキサンを除去し、残渣を、酢酸エチルと水で溶解し、そして、Celite（登録商標）を通して濾過した。水相を、分離し、そして、捨てた。有機相を、塩水で洗浄し、シリカゲル上に吸着させ、そして、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー(6-15%EtOAc/ヘキサン)により精製して、2-フルオロ-6-メトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒドを得た。
ステップb：200mLの丸底フラスコ内で、2,6-ジブロモトルエン(6.2g、25mmol)、2-フルオロ-6-メトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒド(4.0g、14mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加体(1.1g、1.3mmol)、2MのK2CO3(20mL、40mmol)及びジオキサン(50mL)を組み合わせた。その混合物を、45分間徹底的に脱気し(N2)、次に、N2下、90℃にて2.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷ました後に、それを、ジエチルエーテルと酢酸エチルで希釈し、そして、水相を分離した。得られた有機相を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(4-16%のEtOAc/ヘキサン)によって精製して、3’-ブロモ-3-フルオロ-5-メトキシ-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-4-カルバルデヒドを得た。
ステップc：100mLの丸底フラスコ内で、3’-ブロモ-3-フルオロ-5-メトキシ-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-4-カルバルデヒド(1.5g、4.6mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.9g、7.3mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加体(510mg、0.62mmol)、酢酸カリウム(1.5g、15mmol)、及びジオキサン(55mL)を組み合わせた。その混合物を、脱気し(N2)、そして、N2下、90℃にて16時間撹拌した。室温に冷ました後に、反応混合物を、酢酸エチル、エーテル及び水で希釈し、そして、Celite（登録商標）を通して濾過した。水相を、分離し、捨て、そして、残った有機相を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(8-14%のEtOAc/ヘキサン)によって精製して、3-フルオロ-5-メトキシ-2’-メチル-3’-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-カルバルデヒドを得た。
ステップd：3’-ブロモ-3-フルオロ-5-メトキシ-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-4-カルバルデヒド(500mg、1.5mmol)、3-フルオロ-5-メトキシ-2’-メチル-3’-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-カルバルデヒド(930mg、2.5mmol)、2MのK2CO3(2.0mL、4.0mmol)、及びジオキサン(12mL)の混合物に、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加体(120mg、0.15mmol)を加えた。その混合物を、脱気し(N2)、そして、90℃にて5時間撹拌した。室温まで冷ました後に、その混合物を、酢酸エチルで希釈し、そして、水相を、分離し、捨てた。有機相を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(4-100%のEtOAc/ヘキサン)によって精製して、3,3’’’-ジフルオロ-5,5’’’-ジメトキシ-2’,2’’-ジメチル-[1,1’：3’,1’’：3’’,1’’’-クアテルフェニル]-4,4’’’-ジカルバルデヒドを得た。
ステップe：DMF(2mL)中の3,3’’’-ジフルオロ-5,5’’’-ジメトキシ-2’,2’’-ジメチル-[1,1’：3’,1’’：3’’,1’’’-クアテルフェニル]-4,4’’’-ジカルバルデヒド(70mg、0.14mmol)及び酢酸(0.050mL、0.87mmol)の溶液に、2-アミノエタノール(0.087mL、1.4mmol)を加えた。室温にて10分間撹拌した後に、Na(AcO)3BH(180mg、0.85mmol)を加え、そして、その混合物を、室温にて更に1.5時間撹拌した。反応混合物を、2：1クロロホルム：イソプロパノール及び水で希釈し、そして、水層を、分離し、そして、捨てた。得られた有機相を減圧下で濃縮し、そして、得られた残渣を、逆相調製用HPLC(0.1%のTFA入りH2O/MeCN)によって精製して、2,2’-(((3,3’’’-ジフルオロ-5,5’’’-ジメトキシ-2’,2’’-ジメチル-[1,1’：3’,1’’：3’’,1’’’-クアテルフェニル]-4,4’’’-ジイル)ビス(メチレン))ビス(アザンジイル)ビス(エタン-1-オール)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.95-6.83 (m, 4H), 4.36 (s, 4H), 3.98 (s, 6H), 3.88-3.81 (m, 4H), 3.19 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 1.97 (s, 6H). MS: (ES) C34H39F2N2O4 [M+H]+ に関するm/z計算値577.3, 実測値577.2。
実施例12：2-(((4’’’-((ジメチルアミノ)メチル)-3,3’’’-ジフルオロ-5,5’’’-ジメトキシ-2’,2’’-ジメチル-[1,1’：3’,1’’：3’’,1’’’-クアテルフェニル]-4-イル)メチル)アミノ)エタン-1-オール
Figure 2022536845000019
この化合物を、実施例11の調製中に副産物として単離した。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.37-7.15 (m, 6H), 6.98-6.83 (m, 4H), 4.43 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.88-3.81 (m, 2H), 3.19 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.93 (s, 6H), 1.98 (s, 3H), 1.97 (s, 3H). MS: (ES) C34H39F2N2O3 [M+H]+ に関するm/z計算値561.3, 実測値561.2。
実施例13：N-(4’’-(アミノメチル)-3’’-フルオロ-5’’-メトキシ-2,2’-ジメチル-[1,1’：3’,1’’-テルフェニル]-3-イル)ピペリジン-4-アミン
Figure 2022536845000020
ステップa：アセトニトリル(100mL)中の3’-ブロモ-3-フルオロ-5-メトキシ-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-4-カルバルデヒド(5.0g、15mmol)の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド(1.6g、24mmol)及びトリエチルアミン(3.3mL、24mmol)を加えた。その混合物を、室温にて12時間撹拌し、次に、飽和重炭酸ナトリウム(300mL)中に注ぎ入れた。沈殿した3’-ブロモ-3-フルオロ-5-メトキシ-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-4-カルバルデヒドオキシムを、濾過によって回収し、部分的に乾燥させ、そして、精製なしで次のステップに使用した。
ステップb：3’-ブロモ-3-フルオロ-5-メトキシ-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-4-カルバルデヒドオキシムを、酢酸中で撹拌して、スラリーを形成した。これに、亜鉛粉末(8.0g、120mmol)を加え、そして、その混合物を室温にて1.5時間撹拌した。反応混合物を、Celite（登録商標）を通して濾過して、亜鉛を除去し、そして、酢酸を減圧下で除去した。残渣を、2：1のクロロホルム：イソプロパノール、並びに飽和重炭酸ナトリウム、6MのNaOH、及び水の組み合わせで溶解した。水相を分離し、そして、有機相を、塩水で洗浄し、濃縮して、(3’-ブロモ-3-フルオロ-5-メトキシ-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタンアミン(5.3g)の未精製の粘性オイルを得た。
ステップc：ジクロロメタン(80mL)中の、前ステップからのオイル状残渣の溶液に、ジ-tert-ブチルジカルボナート(6.4g、29mmol)を加えた。室温にて2日間撹拌した後に、ジクロロメタンを減圧下で除去し、そして、残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(4-80%のEtOAc/ヘキサン)によって精製して、tert-ブチル((3’-ブロモ-3-フルオロ-5-メトキシ-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)カルバマートを得た。
ステップd：500mLの丸底フラスコ内で、tert-ブチル((3’-ブロモ-3-フルオロ-5-メトキシ-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)カルバマート(5.3g、13mmol)、ビス(ピナコラト)-ジボロン(4.0g、16mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加体(1.3g、1.6mmol)、酢酸カリウム(3.2g、33mmol)、及びジオキサン(100mL)を組み合わせた。その混合物を、脱気し(N2)、そして、N2下、90℃にて3時間撹拌した。室温まで冷ました後に、約半分のジオキサンを真空中で除去し、そして、得られた混合物を、酢酸エチルと水で希釈し、そして、Celite（登録商標）を通して濾過した。有機相を、分離し、塩水で洗浄し、そして、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(10-40%のEtOAc/ヘキサン)によって精製して、tert-ブチル((3-フルオロ-5-メトキシ-2’-メチル-3’-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)カルバマートを得た。
ステップe：40mLのバイアル内で、tert-ブチル((3-フルオロ-5-メトキシ-2’-メチル-3’-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)カルバマート(700mg、1.5mmol)、3-ブロモ-2-メチルアニリン(340mg、1.8mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加体(140mg、0.17mmol)、2M K2CO3(2.0mL、4.0mmol)、及びジオキサン(12mL)を組み合わせた。混合物を、徹底的に脱気し(N2)、その後、90℃にて5時間撹拌した。冷却後に、反応混合物を、塩水及びエーテルの添加で希釈した。水相を、分離し、そして、有機相を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(10-34%のEtOAc/ヘキサン)によって精製して、tert-ブチル((3’’-アミノ-3-フルオロ-5-メトキシ-2’,2’’-ジメチル-[1,1’：3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)カルバマートを得た。
ステップf：DCE(1mL)中のtert-ブチル((3’’-アミノ-3-フルオロ-5-メトキシ-2’,2’’-ジメチル-[1,1’：3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)カルバマート(40mg、0.089mmol)の溶液に、1-Boc-4-ピペリドン(24mg、0.12mmol)を加え、そして、その反応混合物を70℃にて1時間撹拌した。室温まで冷ました後に、Na(AcO)3BH(87mg、0.41mmol)を加え、それに続いて、酢酸(0.010mL、0.17mmol)を加えた。室温にて2.5日間撹拌した後に、反応混合物を、クロロホルム及び水で溶解した。水相を分離し、そして、有機相を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(4-30%のEtOAc/ヘキサン)によって精製して、tert-ブチル4-((4’’-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)-3’’-フルオロ-5’’-メトキシ-2,2’-ジメチル-[1,1’：3’,1’’-テルフェニル]-3-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシラートを得た。
ステップg：ジクロロメタン(1mL)中のtert-ブチル4-((4’’-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)-3’’-フルオロ-5’’-メトキシ-2,2’-ジメチル-[1,1’：3’,1’’-テルフェニル]-3-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート(45mg、0.071mmol)の溶液に、ジオキサン(0.40mL、1.6mmol)中の4MのHClを加えた。反応混合物を、室温にて4時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、そして、得られた残渣を、逆相調製用HPLC(溶出液として0.1%のTFA入りH2O/MeCN)によって精製して、N-(4’’-(アミノメチル)-3’’-フルオロ-5’’-メトキシ-2,2’-ジメチル-[1,1’：3’,1’’-テルフェニル]-3-イル)ピペリジン-4-アミンを得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 7.15-7.06 (m, 3H), 6.82 (dd, J = 1.4, 10.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.80-3.69 (m, 1H), 3.48 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.31 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.83-1.68 (m, 2H). MS: (ES) C27H33FN3O [M+H]+ に関するm/z計算値434.3, 実測値434.2。
実施例14：1,1’-((3,3’’’-ジフルオロ-5,5’’’-ジメトキシ-2’,2’’-ジメチル-[1,1’：3’,1’’：3’’,1’’’-クアテルフェニル]-4,4’’’-ジイル)ビス(メチレン))ビス(ピペリジン-4-オール)
Figure 2022536845000021
ステップa：3,3’’’-ジフルオロ-5,5’’’-ジメトキシ-2’,2’’-ジメチル-[1,1’：3’,1’’：3’’,1’’’-クアテルフェニル]-4,4’’’-ジカルバルデヒド(97mg、0.20mmol)を、MeOH(2mL)で溶解した。その溶液を、0℃にて撹拌し、そして、水素化ホウ素ナトリウム(30mg、0.80mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を、2.5時間撹拌し、それと同時に、室温まで徐々に温めた。反応混合物を、飽和NaHCO3(10mL)でクエンチし、そして、CH2Cl2(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を、塩水(10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、(3,3’’’-ジフルオロ-5,5’’’-ジメトキシ-2’,2’’-ジメチル-[1,1’：3’1’’：3’’,1’’’-クアテルフェニル]-4,4’’’-ジイル)ジメタノールを得た。
ステップb：3,3’’’-ジフルオロ-5,5’’’-ジメトキシ-2’,2’’-ジメチル-[1,1’：3’,1’’：3’’,1’’’-クアテルフェニル]-4,4’’’-ジイル)ジメタノール(38mg、0.077mmol)を、CH2Cl2(2mL)で溶解した。その溶液を、0℃にて撹拌し、そして、塩化チオニル(34μL、0.46mmol)を滴下して加えた。反応混合物を、0℃にて1時間撹拌した。反応混合物を、濃縮して、4,4’’’-ビス(クロロメチル)-3,3’’’-ジフルオロ-5,5’’’-ジメトキシ-2’,2’’-ジメチル-1,1’：3’,1’’：3’’,1’’’-クアテルフェニルを得、そしてそれを、更なる精製なしで使用した。
ステップc：4,4’’’-ビス(クロロメチル)-3,3’’’-ジフルオロ-5,5’’’-ジメトキシ-2’,2’’-ジメチル-1,1’：3’,1’’：3’’,1’’’-クアテルフェニル(40mg、0.076mmol)、4-ヒドロキシピペリジン(47mg、0.46mmol)、iPr2NEt(0.13mL、0.76mmol)、及びMeCN(1mL)の混合物を、50℃にて一晩撹拌した。逆相調製用HPLC(0.1%のTFA入りH2O/MeCN)による精製により、1,1’-((3,3’’’-ジフルオロ-5,5’’’-ジメトキシ-2’,2’’-ジメチル-[1,1’：3’,1’’：3’’,1’’’-クアテルフェニル]-4,4’’’-ジイル)ビス(メチレン))ビス(ピペリジン-4-オール)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.80 (s, 2H), 6.73 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.74 (br s, 4H), 3.61 (br s, 2H), 2.96-2.87 (m, 4H), 2.43-2.32 (m, 4H), 1.98 (s, 6H), 1.90-1.80 (m, 4H), 1.66-1.54 (m, 4H). MS: (ES) C40H47F2N2O4 [M+H]+ に関するm/z計算値657.3, 実測値657.2。
実施例15：4,4’-(((3,3’’’-ジフルオロ-5,5’’’-ジメトキシ-2’,2’’-ジメチル-[1,1’：3’,1’’：3’’,1’’’-クアテルフェニル]-4,4’’’-ジイル)ビス(メチレン))ビス(アザンジイル)二酪酸
Figure 2022536845000022
DMF(3mL)中の3,3’’’-ジフルオロ-5,5’’’-ジメトキシ-2’,2’’-ジメチル-[1,1’：3’,1’’：3’’,1’’’-クアテルフェニル]-4,4’’’-ジカルバルデヒド(36mg、0.074mmol)及びγ-アミノ酪酸(46mg、0.44mmol)の溶液を、室温にて2時間で撹拌し、その後、Na(AcO)3BH(50mg、0.22mmol)を、5分間かけて分割して加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌しておいた。DMFの大部分を真空中で除去し、そして、未精製物を、MeOHで再希釈し、濾過した。濾液を、逆相調製用HPLC(0.1%のTFA入りH2O/MeCN)によって精製して、4,4’-((3,3’’’-ジフルオロ-5,5’’’-ジメトキシ-2’,2’’-ジメチル-[1,1’：3’,1’’：3’’,1’’’-クアテルフェニル]-4,4’’’-ジイル)ビス(メチレン))ビス(アザンジイル)二酪酸を得た。MS: (ES) C38H43F2N2O6 [M+H]+ に関するm/z計算値661.3, 実測値661.2。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.22-7.13 (m, 2H), 6.92 (s, 2H), 6.90-6.82 (m, 2H), 4.33 (d, J = 1.2 Hz, 4H), 3.98 (s, 6H), 3.23-3.09 (m, 4H), 2.49 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 2.05-1.98 (m, 4H), 1.98 (s, 6H)。
実施例16：(3’’-(3-((2R,5R)-2,5-ジメチルピロリジン-1-イル-)プロポキシ)-2’,2’’-ジメチル-[1,1’：3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メタンアミン
Figure 2022536845000023
ステップa：MeCN(2mL)中の3-ブロモ-3’-(3-ブロモプロポキシ)-2,2’-ジメチル-1,1’-ビフェニル(170mg、0.42mmol)及び(2R,5R)-2,5-ジメチルピロリジンヒドロクロリド(74mg、0.55mmol)の溶液に、iPr2NEt(0.30mL、1.7mmol)をゆっくり加えた。混合物を、数分間超音波処理し、50℃にて加熱し、そして、18時間撹拌した。不完全な反応後に、触媒量のヨウ化ナトリウム(3mg)を加え、そして、その溶液を50℃にて更に8時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。未精製物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0-5%のMeOH/CH2Cl2)によって精製して、(2R,5R)-1-(3-((3’-ブロモ-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)-2,5-ジメチルピロリジンを得た。
ステップb：0.5MのK3PO4(0.90mL、0.46mmol)及びTHF(2mL)中の(2R,5R)-1-(3-((3’-ブロモ-2,2’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)オキシ)プロピル)-2,5-ジメチルピロリジン(38mg、0.091mmol)及び4-(アミノメチル)フェニルボロン酸ヒドロクロリド(34mg、0.18mmol)の二相性混合物に、XPhos Pd G2(14mg、0.018mmol)を加えた。反応混合物を50℃にて12時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷まし、そして、有機層を、分離し、濾過し、逆相調製用HPLC(0.1%のTFA入りH2O/MeCN)によって精製して、(3’’-(3-((2R,5R)-2,5-ジメチルピロリジン-1-イル)プロポキシ)-2’,2’’-ジメチル-[1,1’：3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メタンアミンを得た。MS: (ES) C30H39N2O [M+H]+ に関するm/z計算値443.3, 実測値443.2。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70-8.10 (br s, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.21-7.04 (m, 4H), 6.83-6.66 (m, 2H), 4.15-3.66 (m, 4H), 3.47-3.22 (m, 2H), 3.22-2.91 (m, 2H), 2.34-2.20 (m, 2H), 2.19 (s, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.82 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.27 (dd, J = 6.9, 8.6 Hz, 3H)。
実施例17：(3-フルオロ-5-メトキシ-2’,2’’-ジメチル-[1,1’：3’,1’’：3’’,1’’’-クアテルフェニル]-4,4’’’-ジイル)ジメタンアミン
Figure 2022536845000024
ステップa：ジオキサン(30mL)中の1,3-ジブロモ-2-メチルベンゼン(1.6g、6.5mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒド(1.0g、4.3mmol)、及び2MのK2CO3(6.4mL、12.9mmol)の混合物に、 [1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加体(528mg、0.7mmol)を加えた。反応混合物を、2分間脱気し(N2)、そして、N2下、95℃にて5時間撹拌した。反応混合物を、EtOAcで希釈し、そして、Celite（登録商標）を通して濾過した。その濾液を、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(5-40%EtOAc/ヘキサン)による精製により、3’-ブロモ-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-4-カルバルデヒドを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.07 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 6.3, 8.1 Hz, 2H), 7.90-7.68 (m, 1H), 7.67-7.37 (m, 2H), 7.22-7.07 (m, 2H), 2.30 (s, 3H)。
ステップb：ジオキサン(4mL)中の3’-ブロモ-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-4-カルバルデヒド(223mg、0.81mmol)、3-フルオロ-5-メトキシ-2’-メチル-3’-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-カルバルデヒド(200mg、0.54mmol)、及び2MのK2CO3(0.81mL、1.62mmol)の混合物に、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加体(66mg、0.08mmol)を加えた。反応混合物を、2分間脱気し(N2)、そして、N2下、95℃にて5時間撹拌した。反応混合物を、EtOAcで希釈し、そして、Celite（登録商標）を通して濾過した。その濾液を、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(5-40%EtOAc/ヘキサン)による精製により、3-フルオロ-5-メトキシ-2’,2’’-ジメチル-[1,1’：3’,1’’：3’’,1’’’-クアテルフェニル]-4,4’’’-ジカルバルデヒドを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.46 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 7.99-7.92 (m, 2H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37-7.16 (m, 6H), 6.79-6.66 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.97 (s, 3H)。
ステップc：3-フルオロ-5-メトキシ-2’,2’’-ジメチル-[1,1’：3’,1’’：3’’,1’’’-クアテルフェニル]-4,4’’’-ジカルバルデヒド(129mg、0.29mmol)を、メタノールとテトラヒドロフラン(tetrahyrofuran)(12mL)の1：1混合物で溶解した。反応混合物を、0℃に冷やし、そして、水素化ホウ素ナトリウム(45mg、1.18mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を、撹拌し、それと同時に、2時間かけて徐々に室温まで加温した。反応物を、0℃に冷やし、飽和NaHCO3(50mL)で希釈し、そして、CHCl3(3×50mL)で抽出した。合わせた有機画分を、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして、濃縮して、(3-フルオロ-5-メトキシ-2’,2’’-ジメチル-[1,1’：3’1’’：3’’,1’’’-クアテルフェニル]-4,4’’’-ジイル)ジメタノールを得た。次に、未精製物を、CH2Cl2(7mL)で溶解し、0℃に冷やし、そして、iPr2NEt(0.57mL、3.3mmol)とメタンスルホニルクロライド(0.13mL、1.6mmol)を加えた。反応混合物を、撹拌し、それと同時に、2時間かけて徐々に室温まで加温した。反応混合物を、0℃に冷やし、水(25mL)で希釈し、そして、CH2Cl2(3×25mL)で抽出した。合わせた有機画分を、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして、濃縮して(3-フルオロ-5-メトキシ-2’,2’’-ジメチル-[1,1’：3’1’’：3’’,1’’’-クアテルフェニル]-4,4’’’ジイル)ビス(メチレン)ジメタンスルホナートを得た。
ステップd：(3-フルオロ-5-メトキシ-2’,2’’-ジメチル-[1,1’：3’,1’’：3’’,1’’’-クアテルフェニル]-4,4’’’-ジイル)ビス(メチレン)ジメタンスルホナート(163mg、0.27mmol)を、室温にてジメチルスルホキシド(sufoxide)(3mL)で溶解した。アジ化ナトリウム(88mg、1.4mmol)を加え、そして、その反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を、0℃に冷やし、水(25mL)で希釈し、そして、CHCl3(3×25mL)で抽出した。合わせた有機画分を、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして、濃縮して、4,4’’’-ビス(アジドメチル)-3-フルオロ-5-メトキシ-2’,2’’-ジメチル-1,1’：3’,1’’：3’’,1’’’-クアテルフェニルを得た。
ステップe：4,4’’’-ビス(アジドメチル)-3-フルオロ-5-メトキシ-2’,2’’-ジメチル-1,1’：3’,1’’：3’’,1’’’-クアテルフェニル(98mg、0.20mmol)を、テトラヒドロフラン(tetrahyrofuran)とメタノール(7.5mL)の4：1混合物で溶解した。トリフェニルホスフィン(261mg、0.99mmol)をゆっくり加え、そして、得られた溶液を50℃にて2.5時間撹拌した。反応物を、室温まで冷まし、水(25mL)で希釈し、そして、EtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機画分を、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして、濃縮した。その残渣を、調製用HPLC(0.1%のTFA入りH2O/MeCN)によって精製して、(3-フルオロ-5-メトキシ-2’,2’’-ジメチル-[1,1’：3’1’’：3’’,1’’’-クアテルフェニル]-4,4’’’-ジイル)ジメタンアミンを得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.56-7.49 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.36-7.28 (m, 2H), 7.25-7.12 (m, 4H), 6.89 (s, 1H), 6.82 (dd, J = 1.4, 9.9 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.94 (s, 3H). MS: (ES) C29H27FNO [M-NH2]+ に関するm/z計算値424.2, 実測値424.2。
実施例18：(2’’,3-ジフルオロ-3’’,5-ジメトキシ-2’-メチル-[1,1’：3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メタンアミン
Figure 2022536845000025
ステップa：1-ブロモ-2-フルオロ-3-メトキシベンゼン(50mg、0.22mmol)、tert-ブチル((3-フルオロ-5-メトキシ-2’-メチル-3’-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)カルバマート(70mg、0.15mmol)、2MのK2CO3(0.22mL、0.45mmol)、及びジオキサン(3mL)の混合物に、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加体(18mg、0.02mmol)を加えた。反応混合物を、2分間脱気し(N2)、そして、N2下、95℃にて5時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、そして、Celite（登録商標）を通して濾過した。その濾液を、塩水で洗浄し、そして、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下(reduced presure)で除去し、そして、その残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(5-20%～40%のEtOAc/ヘキサン)によって精製して、tert-ブチル((2’’,3-ジフルオロ-3’’,5-ジメトキシ-2’-メチル-[1,1’：3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)カルバマートを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.17 (m, 3H), 7.15-7.10 (m, 1H), 7.03-6.96 (m, 1H), 6.87-6.82 (m, 1H), 6.74-6.63 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.45 (s, 9H)。
ステップb：CH2Cl2(4mL)中のtert-ブチル((2’’,3-ジフルオロ-3’’,5-ジメトキシ-2’-メチル-[1,1’：3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)カルバマート(41mg、0.09mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。得られた混合物を室温にて2時間撹拌した。その混合物を濃縮し、そして、その残渣を、調製用HPLC(0.1%のTFA入りH2O/MeCN)によって精製して、(2’’,3-ジフルオロ-3’’,5-ジメトキシ-2’-メチル-[1,1’：3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メタンアミンを得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.35-7.30 (m, 1H), 7.28-7.10 (m, 4H), 6.90 (s, 1H), 6.85-6.77 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 2.03 (s, 3H). MS: (ES) C22H19F2O2 [M-NH2]+ に関するm/z計算値353.1, 実測値353.2。
実施例19：(3-フルオロ-5-メトキシ-2’-メチル-3’-(5-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタンアミン
Figure 2022536845000026
ステップa：アセトニトリル(2.5mL)中の5-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン(0.100g、0.67mmol)、NBS(0.118g、0.67mmol)の混合物を、室温にて30分間撹拌した。溶媒を減圧下(reduced presure)で除去し、そして、その残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0-30%のEtOAc/ヘキサン)により精製して、6-ブロモ-5-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシンを得た。MS: (ES) C9H8BrO2 [M-H]- に関するm/z計算値227.0, 実測値227.0。
ステップb：p-ジオキサン(1.7mL)及び水(0.30mL)中の6-ブロモ-5-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン(0.044g、0.19mmol)、tert-ブチル((3-フルオロ-5-メトキシ-2’-メチル-3’-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)カルバマート(0.060mg、0.13mmol)、K2CO3(0.053g、0.38mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加体(0.035g、0.043mmol)の混合物を、2分間脱気し(N2)、そして、N2下、95℃にて1.5時間撹拌した。その混合物を、EtOAcで希釈し、そして、Celite（登録商標）/Na2SO4を通して濾過した。その濾液を減圧下で濃縮し、そして、その残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0-70%のEtOAc/ヘキサン)によって精製して、tert-ブチル((3-フルオロ-5-メトキシ-2’-メチル-3’-(5-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)カルバマートを得た。MS: (ES) C29H32FNNaO5 [M+Na]+ に関するm/z計算値516.2, 実測値516.2。
ステップc：tert-ブチル((3-フルオロ-5-メトキシ-2’-メチル-3’-(5-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)カルバマート(0.040g、0.080mmol)の混合物を、HCl(0.70mL、4M/ジオキサン)中で30分間撹拌した。次に、その反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、逆相調製用HPLC(0.1%のTFA入りH2O/MeCN)によって精製して、(3-フルオロ-5-メトキシ-2’-メチル-3’-(5-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタンアミン)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 1.6, 7.6, Hz 1H), 6.88 (s, 1H), 6.81 (dd, J = 1.2, 10 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 0.8, 8.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.32-4.29 (m, 2H), 4.26-4.23 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.89 (s, 3H). MS: (ES) C24H22FO3 [M-NH2]+ に関するm/z計算値377.2, 実測値377.2。
実施例20：(3-フルオロ-5-メトキシ-2’,2’’-ジメチル-3’’-(ピリジン-2-イルオキシ)-[1,1’：3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メタンアミン
Figure 2022536845000027
ステップa：
無水DMF(10mL)中の3-ブロモ-2-メチルフェノール(1.0g、5.34mmol)の撹拌溶液に、室温にて2-クロロピリジン(0.78g、5.88mmol)と炭酸セシウム(2.6g、8.01mmol)を加えた。反応混合物を150℃にて24時間撹拌した。次に、反応混合物を、水(25mL)中に注ぎ入れ、そして、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、そして、未精製の残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(10-40%のEtOAc/ヘキサン)によって精製して、2-(3-ブロモ-2-メチルフェノキシ)ピリジンを得た。
ステップb：2-(3-ブロモ-2-メチルフェノキシ)ピリジン(75mg、0.24mmol)、tert-ブチル((3-フルオロ-5-メトキシ-2’-メチル-3’-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)カルバマート(133mg、0.28mmol)、2MのK2CO3(0.35mL、0.71mmol)、及びジオキサン(10mL)の混合物に、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加体(23mg、0.028mmol)を加えた。反応混合物を、2分間脱気し(N2)、そして、N2下、95℃にて5時間撹拌した。反応混合物を、EtOAcで希釈し、そして、Celite（登録商標）を通して濾過した。その濾液を、塩水で洗浄し、そして、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下(reduced presure)で除去し、そして、その残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(5-100%のEtOAc/ヘキサン)によって精製して、tert-ブチル((3-フルオロ-5-メトキシ-2’,2’’-ジメチル-3’’-(ピリジン-2-イルオキシ)-[1,1’：3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)カルバマートを得た。MS: (ES) C32H33FN2O4 [M+H]+ に関するm/z計算値529.2, 実測値529.0。
ステップc：室温にて、無水ジクロロメタン(2.5mL)中のtert-ブチル((3-フルオロ-5-メトキシ-2’, 2’’-ジメチル-3’’-(ピリジン-2-イルオキシ)-[1,1’：3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)カルバマート(50mg、0.09mmol)の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(107mg、0.94mmol)を5分間かけて滴下して加えた。反応混合物を室温にて2時間撹拌した。反応完了後に、溶媒を真空中で除去し、そして、未精製の残渣を、逆相調製用HPLC(0.1%のTFA入りH2O/MeCN)によって精製して、(3-フルオロ-5-メトキシ-2’,2’’-ジメチル-3’’-(ピリジン-2-イルオキシ)-[1,1’：3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メタンアミンを得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.12 (dd, J = 2.2, 4.9 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 1.9, 2.2, 6.6 Hz, 1H), 7.45-7.30 (m, 2H), 7.27-7.16 (m, 2H), 7.14-7.02 (m, 3H), 6.95-6.79 (m, 3H), 4.22 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.89 (s, 3H). MS: (ES) C27H23FNO2 [M-NH2]+ に関するm/z計算値412.2, 実測値412.0。
実施例21：(3’-(3-(アミノメチル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-フルオロ-5-メトキシ-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタンアミン
Figure 2022536845000028
ステップa：無水アセトン(100mL)中の4-ブロムベンゼン-1,2-ジオール(5.0g、26.4mmol)の撹拌溶液に、室温にて2-クロロアクリロニトリル(3.0mL、26.4mmol)及び炭酸カリウム(7.3g、52.9mmol)を加えた。混合物を75℃にて24時間加熱した。反応完了後に、溶媒を除去した。その残渣を、水(150mL)中に注ぎ入れ、そして、EtOAc(150mL)で抽出した。有機層を濃縮し、そして、未精製の生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(10-40%のEtOAc/ヘキサン)によって精製して、7-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-2-カルボニトリルを得た。
ステップb：7-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-2-カルボニトリル(125mg、0.52mmol)、tert-ブチル((3-フルオロ-5-メトキシ-2’-メチル-3’-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)カルバマート(245mg、0.52mmol)、2MのK2CO3(0.65mL、1.30mmol)、及びジオキサン(4mL) の混合物に、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加体(42mg、0.052mmol)を加えた。反応混合物を、2分間脱気し(N2)、そして、N2下、95℃にて4時間撹拌した。反応混合物を、EtOAcで希釈し、そして、Celite（登録商標）を通して濾過した。その濾液を、塩水で洗浄し、そして、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下(reduced presure)で除去し、そしてその残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(5-40%のEtOAc/ヘキサン)によって精製して、tert-ブチル((3’-(3-シアノ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-フルオロ-5-メトキシ-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)カルバマートを得た。MS: (ES) C29H29FN2O5 [M+H]+ に関するm/z計算値505.21, 実測値505.2。
ステップc：MeOH(10mL)中のtert-ブチル((3’-(3-シアノ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-フルオロ-5-メトキシ-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)カルバマート(100mg、0.19mmol)の溶液に、ラネーNi(約200mg)を加えた。反応混合物を、50psi下で5時間水素化した。反応完了後に、混合物を、Celite（登録商標）を通して濾過し、1：1のEtOAc/MeOH(50mL)ですすぎ、そして、濃縮乾固した。その残渣を、室温にて無水ジクロロメタン(4mL)で溶解し、そして、トリフルオロ酢酸(141mg、1.23mmol)を5分間かけて滴下して加えた。反応混合物を室温にて2時間撹拌した。反応完了後に、溶媒を真空中で除去し、そして、未精製の残渣を、逆相調製用HPLC(0.1%のTFA入りH2O/MeCN)によって精製して、(3’-(3-(アミノメチル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-フルオロ-5-メトキシ-2’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタンアミンを得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.33-7.14 (m, 3H), 7.07-6.92 (m, 2H), 6.91-6.78 (m, 3H), 4.55-4.45 (m, 1H), 4.39 (dd, J = 2.3, 11.9 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.07 (dd, J = 6.9, 11.9 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.37 (dd, J = 3.2, 13.5 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 3.2, 13.5 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H). MS: (ES) C24H23FNO3 [M-NH2]+ に関するm/z計算値392.2, 実測値392.1。
実施例22：7-(4’-(アミノメチル)-3’-フルオロ-5’-メトキシ-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
Figure 2022536845000029
実施例21(ステップb及びステップc)の手順を使用して、7-ブロモ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン及びtert-ブチル((3-フルオロ-5-メトキシ-2’-メチル-3’-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)カルバマートから化合物を調製した。逆相調製用HPLC(0.1%のTFA入りH2O/MeCN)による精製によって、白色の固体として7-(4’-(アミノメチル)-3’-フルオロ-5’-メトキシ-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オンを得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.93-7.87 (m, 1H), 7.52-7.45 (m, 1H), 7.43-7.19 (m, 4H), 6.92 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.55 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H). MS: (ES) C24H24FN2O2 [M+H]+ に関するm/z計算値391.2, 実測値391.2。
実施例23：メチル6-(4’-(アミノメチル)-3’-フルオロ-5’-メトキシ-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-2H-クロメン-3-カルボキシラート
Figure 2022536845000030
化合物を、実施例21(ステップb及びステップc)の手順を使用して、メチル6-ブロモ-2H-クロメン-3-カルボキシラートとtert-ブチル((3-フルオロ-5-メトキシ-2’-メチル-3’-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)カルバマートから調製した。生成物を、逆相HPLC(C18カラム、溶出液として0.1%のTFA入りアセトニトリル-H2O)によって精製して、白色の固体として所望の生成物メチル6-(4’-(アミノメチル)-3’-フルオロ-5’-メトキシ-2-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-2H-クロメン-3-カルボキシラートを得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55 (s, 1H). 7.34-7.15 (m, 5H), 6.94-6.80 (m, 3H), 5.00 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.10 (s, 3H). MS: (ES) C26H25FNO4 [M+H]+ に関するm/z計算値434.2, 実測値434.1。
実施例24：2,2’-(((3,3’’’-ジフルオロ-5,5’’’-ジメトキシ-2’,2’’-ジメチル-[1,1’：3’,1’’：3’’,1’’’-クアテルフェニル]-4,4’’’-ジイル)ビス(メチレン))ビス(アザンジイル))ビス(エタン-1-スルホン酸)
Figure 2022536845000031
DMF(2mL)中の3,3’’’-ジフルオロ-5,5-‘’’ジメトキシ-2’,2’’-ジメチル-[1,1’：3’,1’’：3’’,1’’’-クアテルフェニル]-4,4’’’-ジカルバルデヒド(65mg、0.133mmol)、及び2-アミノエタン-1-スルホン酸(10mg、0.16mmol)の撹拌溶液に、Na(AcO)3BH(52mg、0.24mmol)とAcOH(5滴)を加えた。反応混合物を室温にて16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして、その残渣を、逆相調製用HPLC(0.1%のTFA入りH2O/MeCN)によって精製して、2,2’-(((3,3’’’-ジフルオロ-5,5’’’-ジメトキシ-2’,2’’-ジメチル-[1,1’：3’,1’’：3’’,1’’’-クアテルフェニル]-4,4’’’-ジイル)ビス(メチレン))ビス(アザンジイル))-ビス(エタン-1-スルホン酸)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 1.5, 7.6 Hz, 2H), 7.21-7.14 (m, 2H), 6.96-6.81 (m, 4H), 4.39 (s, 4H), 3.98 (s, 6H) 3.49 (d, J = 6.3 Hz, 4H) 3.15 (t, J = 6.3 Hz, 4H) 1.97 (s, 6H). MS: (ES) C34H39F2N2O8S2 [M+H]+ に関するm/z計算値705.2, 実測値705.2。
実施例25：2-(((3-フルオロ-5-メトキシ-2’,2’’-ジメチル-3’’-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-[1,1’：3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)アミノ)エタン-1-オール
Figure 2022536845000032
ステップa：tert-ブチル6-(3-ブロモ-2-メチルフェニル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート(100mg、0.249mmol)、及び3-フルオロ-5-メトキシ-2’-メチル-3’-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-4-カルバルデヒド(101mg、0.27mmol)、2MのK2CO3(0.35mL、0.024mmol)、及びジオキサン(4mL) の混合物に、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加体(1mg、0.148mmol)を加えた。反応混合物を、2分間脱気し(N2)、そして、N2下、95℃にて5時間撹拌した。反応混合物を、EtOAcで希釈し、そして、Celite（登録商標）を通して濾過した。その濾液を、塩水で洗浄し、そして、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下(reduced presure)で除去し、そして、残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(5-100%のEtOAc/ヘキサン)によって精製して、tert-ブチル6-(3’’-フルオロ-4’’-ホルミル-5’’-メトキシ-2,2’-ジメチル-[1,1’：3’,1’’-テルフェニル]-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート(100mg)を得た。MS: (ES) C36H36FNO4 [M+H]+ に関するm/z計算値566.3, 実測値566.2。
ステップb：MeOH/DCE(2mL)中のtert-ブチル6-(3’’-フルオロ-4’’-ホルミル-5’’-メトキシ-2,2’-ジメチル-[1,1’：3’,1’’-テルフェニル]-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート(70mg、0.082mmol)及び2-アミノエタノール(30mg、0.16mmol)の撹拌溶液に、Na(AcO)3BH(65mg、0.24mmol)及びAcOH(5滴)を加えた。反応混合物を室温にて2時間撹拌した。溶媒を減圧下(reduced presure)で除去し、そして、未精製のtert-ブチル6-(3’’-フルオロ-4’’-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-5’’-メトキシ-2,2’-ジメチル-[1,1’：3’,1’’-テルフェニル]-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラートを得、そしてそれを、更なる精製なしで使用した。
ステップc：室温にて、無水ジクロロメタン(2.5mL)中のtert-ブチル6-(3’’-フルオロ-4’’-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-5’’-メトキシ-2,2’-ジメチル-[1,1’：3’,1’’-テルフェニル]-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート(70mg、0.114mmol)の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(130mg、1.14mmol)を5分間にわたり滴下して加えた。反応混合物を室温にて2時間撹拌した。反応完了後に、溶媒を真空中で除去した。逆相調製用HPLC(0.1%のTFA入りH2O/MeCN)による精製により、2-(((3-フルオロ-5-メトキシ-2’,2’’-ジメチル-3’’-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-[1,1’：3’,1’’-テルフェニル]-4-イル)メチル)アミノ)エタン-1-オールを得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.38-7.09 (m, 9H), 6.94-6.82 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.84 (dd, J = 1.4, 6.1 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.18 (m, 4H), 1.97 (s, 3H), 1.93 (s, 3H). MS: (ES) C33H36FN2O2 [M+H]+ に関するm/z計算値511.3, 実測値511.2。
特徴決定条件
表1において保持時間の決定に使用した逆相HPLC条件：
カラム：ZORBAX(SB-C18 2.1×50mm、5μm)
移動相A：95％H2O、5％MeCN(0.1％ギ酸含有)
移動相B：5％H2O、95％MeCN(0.1％ギ酸含有)
流量：1.0mL/分
勾配：(方法Aに関して)3.5分間で20％から100％までのB又は(方法Bに関して)4.5分間で0から100%までのB
生物学的実施例：酵素結合免疫吸着アッセイ-ELISA
プレートは、PBS中のヒトPD-L1(R&Dから入手)の1μg/mLと共に、4℃で一晩コーティングした。次にウェルを、0.05％TWEEN-20を含む、PBS中の2％BSA(W/V)により、37℃で1時間ブロックした。プレートを、PBS/0.05％TWEEN-20により3回洗浄し、化合物を希釈媒体で連続希釈し(1：5)、そして、ELISAプレートに加えた。ヒトPD-1及びビオチン0.3μg/mL(ACRO Biosystems)を添加し、37℃にて1時間インキュベーションし、次にPBS/0.05％TWEEN-20により3回洗浄した。二次ブロックを、PBS中の2％BSA(W/V)/0.05％TWEEN-20により、37℃にて10分間実施し、そしてそのプレートを、PBS/0.05％TWEEN-20により3回洗浄した。ストレプトアビジン-HRPを、37℃で1時間添加し、その後そのプレートを、PBS/0.05％TWEEN-20により3回洗浄した。TMB基質を添加し、37℃で20分間反応させた。停止溶液(2N水性H2SO4)を添加した。吸光度を、マイクロプレート分光光度計を用い、450nmで測定した。結果を表1に示す：IC50値は次のように規定した：1000～10,000nm(+)；1000nm未満(+ +)。
Figure 2022536845000033
Figure 2022536845000034
Figure 2022536845000035
Figure 2022536845000036
Figure 2022536845000037
Figure 2022536845000038
Figure 2022536845000039
Figure 2022536845000040
Figure 2022536845000041
Figure 2022536845000042
Figure 2022536845000043
Figure 2022536845000044
Figure 2022536845000045
Figure 2022536845000046
Figure 2022536845000047
Figure 2022536845000048
Figure 2022536845000049
本発明を実施するために本発明者らが知っている最良の形態を含めた本発明の特定の実施形態が、本明細書に記載される。前述の説明を読めば、開示される実施形態の変形が当業者に明らかになり得、当業者は、必要に応じてそのような変形を用いることができることが期待される。したがって、本発明が、本明細書に具体的に記載された以外の方法で実施されること、及び本発明が、適用可能な法律に許容されるように、本明細書に添付の特許請求の範囲に記載される主題のすべての修正及び均等物を含むことが意図される。さらに、本明細書で別段指示がない限り、または文脈に明らかに矛盾していない限り、それらのすべての可能な変形における上記の要素の任意の組み合わせが本発明に包含される。
本明細書で引用されるすべての刊行物、特許出願、受託番号及び他の参考文献は、個々の刊行物または特許出願のそれぞれが参照により組み込まれると具体的及び個々に示されるかのように、参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (31)

  1. 式(I)：
    Figure 2022536845000050
     ｛式中：
    R1a、R1b、R1c、及びR1dは、H、F、Cl、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ及びCNから成る群からそれぞれ独立して選択され；
    X1は、1若しくは2個のC1-2アルキル又はCO2Hで任意に置換されたC1-3アルキレンであり；
    R2a及びR2bは、H、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、-Y、-X2-C(O)2Ra、-X2-ORa、-X2-NRaRb、-X2-CONRaRb、-X2-SO2Ra、-X2-SO2NRaRb、-X2-SO3Ra及び-X2-Yから成る群からそれぞれ独立して選択され、ここで、各X2は、C1-6アルキレンと任意のC1-8アルキル又はC1-6アルキレンであって、OH、SO2NH2、CONH2、C(O)NHOH、PO3H2、COO-C1-8アルキル又はCO2Hから独立して選択される1若しくは2個のメンバーにより任意に更に置換され、且つ各Yは、C3-6シクロアルキル、C4-8ヘテロシクリル及び5-～6-員ヘテロアリールから成る群から選択され、そのそれぞれが、オキソ、OH、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、C1-4ヒドロキシアルコキシ、SO2NH2、CONH2、C(O)NHOH、PO3H2、COO-C1-8アルキル、及びCO2Hから成る群から独立して選択される1～4個の置換基により任意に更に置換されるか；
    又はR2a及びR2bは、組み合わせられて、O、N又はSから選択される1若しくは2個の追加環頂点（ring vertices）を任意に有する、4-～8-員環又はスピロ環を形成するか；
    又はR1a及びR2a又はX1は、組み合わせられて、5-～7-員環を形成するか；
    又はR1b及びR2b又はX1は、組み合わせられて、5-～7-員環を形成し；
    ここで、R2aとR2b、R1aとR2a若しくはX1、又はR1bとR2b若しくはX1の組み合わせによって形成された環は、オキソ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、-X3-C(O)2Ra、-X3-ORa、-X3-NRaRb、-X3-CONRaRb、-X3-SO2Ra、-X3-SO2NRaRb、及び-X3-SO3Raから成る群から独立して選択される0～4個の置換基により置換され、ここで、X3は、結合であるか、又はC1-6アルキレンであり；
    R3は、H、F、Cl、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルコキシ、C2-3アルケニル及びCNから成る群から選択され；
    下付文字nは、0、1又は2であり；
    各R3aは、F、Cl、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルコキシ、C2-3アルケニル及びCNから成る群から独立して選択され；
    R4、R6、R7及びR8のそれぞれは、H、ハロゲン、CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、-Y1、-X4-C(O)2Ra、-X4-ORa、-X4-NRaRb、-X4-CONRaRb、-X4-SO2Ra、-X4-SO2NRaRb、-X4-SO3Ra、-O-X4-Y1及び-X4-Y1から成る群から独立して選択され、ここで、各X4は、結合であるか、又はC1-6アルキレンであり、及びOH、SO2NH2、CONH2、C(O)NHOH、PO3H2、COO-C1-8アルキル又はCO2Hにより任意に更に置換され、且つ各Y1は、C3-6シクロアルキル、C4-8ヘテロシクリル及び5-～6-員ヘテロアリールから成る群から選択され、そのそれぞれが、オキソ、OH、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、C1-4ヒドロキシアルコキシ、SO2NH2、CONH2、C(O)NHOH、PO3H2、COO-C1-8アルキル、及びCO2Hから成る群から独立して選択される1～4個の置換基により任意に更に置換され；
    R5は、H、ハロゲン、CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、-Y2、-X5-C(O)2Ra、-X5-ORa、-X5-NRaRb、-X5-CONRaRb、-X5-SO2Ra、-X5-SO2NRaRb、-X5-SO3Ra、-X5-Y2、-O-X5-Y2及び-A-Zから成る群から選択されるメンバーであり；ここで、各X5は、結合であるか、又はC1-6アルキレンであり、及びOH、SO2NH2、CONH2、C(O)NHOH、PO3H2、COO-C1-8アルキル又はCO2Hにより任意に更に置換され、且つ各Y2は、C3-6シクロアルキル、C4-8ヘテロシクリル、C7-9スピロヘテロシクリル、及び5-～6-員ヘテロアリールから成る群から選択され、そのそれぞれが、オキソ、ハロゲン、OH、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、C1-4ヒドロキシアルコキシ、SO2NH2、CONH2、C(O)NHOH、PO3H2、COO-C1-8アルキル、及びCO2Hから成る群から独立して選択される1～4個の置換基により任意に更に置換され；
    ここで、Aは、結合、-O-及び-N(Ra)-から成る群から選択されるメンバーであり；
    Zは、下記の：
    i) 1～3個のRc-により任意に置換された単環式5-又は6-員ヘテロアリール環、
    ii) 1～3個のRc-により任意に置換されたフェニル、及び
    iii) 1～3個のRc-により任意に置換された5-又は6-員非芳香族複素環、
    から成る群から選択され、
    且つAが-O-又は-N(Ra)-であるとき、Zはフェニル以外であり；
    且つ隣接する炭素原子上のR4、R5、R6、R7及びR8のうちの2つは、任意に組み合わせられて、O、-N(Rb)-及び=N-から成る群から選択される1若しくは2個の環頂点を有する5-～6-員非芳香族複素環を形成し；ここで、前記非芳香族複素環は、オキソにより、そして任意に1～4個のRc-により任意に置換され；
    且つR4、R5、R6、R7及びR8のうちの少なくとも1つは、H以外であり；
    各Raは、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルキレン-CO2H、C1-6アルキレン-COO-C1-8アルキル、C1-6アルキレン-SO3Hから成る群から独立して選択され；
    各Rbは、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルキレン-CO2H、C1-6アルキレン-SO3H及びC1-6アルキレン-Y3から成る群から独立して選択され、ここで、Y3は、C3-6シクロアルキル又はC4-8ヘテロシクリルであり、且つ各Rbは、オキソ、OH、SO2NH2、CONH2、C(O)NHOH、PO3H2、COO-C1-8アルキル及びCO2Hから独立して選択される1若しくは2個のメンバーにより任意に更に置換され；
    且つRa及びRbは、同じ窒素原子に取り付けられたとき、任意に組み合わせられて、4-～8-員環又はスピロ環を形成し、前記環又はスピロ環は、ハロゲン、OH、SO2NH2、CONH2、C(O)NHOH、PO3H2、COO-C1-8アルキル又はCO2Hにより任意に置換され；
    各Rcは、H、ハロゲン、CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-Y4、-X6-C(O)2Ra、-X6-ORa、-X6-NRaRb、-X6-CONRaRb、-X6-SO2Ra、-X6-SO2NRaRb、-X6-SO3Ra、及び-N(Ra)-X6-C(O)2Raから成る群から独立して選択され、ここで、各X6は、結合であるか、又はC1-6アルキレンであり、且つ各Y4は、C3-6シクロアルキル及びC4-8ヘテロシクリルから成る群から選択され；
    且つ任意に、隣接する環頂点上の2個のRcは、組み合わせられて、縮合した5-～6-員複素環を形成する｝
    の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ若しくは生物学的等価体。
  2. 前記R5が-A-Zである、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  3. 前記R5が-O-X5-Y2である、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  4. 前記R5が-A-Zであり、Aが結合であり、及びZが1～3個のRcにより任意に置換されたフェニルである、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  5. 前記X1が-CH2-である、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  6. 前記R1c、R7及びR8がHであり、及びR3が、F、Cl、CH3、CF3及びOCH3から成る群から選択される、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  7. 前記環が一対のR4とR5、R5とR6、R1bとR2b、又はR1aとR2aの間で形成される、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  8. 前記R5が-A-Zであり、及びZが、ピペリジニル、イミダゾリル及びピリジニルから成る群から選択される、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  9. 前記nが0である、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  10. 前記R4が、F、Cl、CH3、CF3及びOCH3から成る群から選択される、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  11. 前記基R1aがOCH3であり、及びR1bがFである、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  12. 前記R2a及びR2bが、それぞれHである、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  13. 前記R2a及びR2bが、組み合わせられて、O、N又はSから選択される1若しくは2個の追加の環頂点を任意に有する、4-～8-員環又はスピロ環を形成し；ここで、前記環又はスピロ環が、オキソ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8ヒドロキシアルキル、-X2-C(O)2Ra、-X2-ORa、-X2-NRaRb、-X2-CONRaRb、-X2-SO2Ra、-X2-SO2NRaRb、及び-X2-SO3Ra-から成る群から選択される0～4個の置換基により独立して置換され、ここで、X2が、結合であるか又はC1-6アルキレンである、請求項1～3のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  14. 前記R2aが、H又はC1-8アルキルであり；及びR2bが、-Y又は-X1-Yである、請求項1～3のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  15. 前記Yが、C3-6シクロアルキル及びC4-8ヘテロシクリルから成る群から選択され、そしてそのそれぞれが、オキソ、OH、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、C1-4ヒドロキシアルコキシ、SO2NH2、CONH2、C(O)NHOH、PO3H2、COO-C1-8アルキル、及びCO2Hから成る群から独立して選択される1～4個の置換基により任意に更に置換される、請求項に記載14の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  16. 下記式(Ia)：
    Figure 2022536845000051
     を有する、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  17. 下記式(Ib)：
    Figure 2022536845000052
     を有する、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  18. 下記式(Ic)：
    Figure 2022536845000053
     を有する、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  19. 前記Y2が、下記：
    Figure 2022536845000054
     から成る群から選択される、請求項17に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  20. 表1から選択される、請求項1の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  21. 請求項1～20のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含有する、医薬組成物。
  22. 更に1又は複数の追加治療薬を含有する、請求項21に記載の医薬組成物。
  23. 前記1又は複数の追加治療薬が、抗微生物薬、抗ウイルス薬、細胞毒性物質、遺伝子発現調節物質、化学療法薬、抗癌剤、血管新生阻害剤、免疫療法薬、抗ホルモン薬、抗線維化薬、放射線治療、放射線治療薬、抗悪性腫瘍薬、及び抗増殖薬から成る群から選択される、請求項22に記載の医薬組成物。
  24. 請求項1～20のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項21～23のいずれか一項に記載の組成物の治療的有効量を対象へ投与することを含む、対象におけるPD-1シグナル伝達経路により媒介される免疫応答を調節する方法。
  25. 請求項1～20のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項21～23のいずれか一項に記載の組成物の治療的有効量を対象へ投与することを含む、それを必要とする対象において免疫応答を増強、刺激、調節及び／又は増大する方法。
  26. 請求項1～20のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項21～23のいずれか一項に記載の組成物の治療的有効量を対象へ投与することを含む、それを必要とする対象において、癌細胞の成長、増殖、又は転移を阻害する方法。
  27. 請求項1～20のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項21～23のいずれか一項に記載の組成物の治療的有効量を対象へ投与することを含む、PD-1シグナル伝達経路により媒介される疾患又は障害に罹患した若しくは易罹患性である対象を治療する方法。
  28. 前記対象が、感染症、細菌感染症、ウイルス感染症、真菌感染症、固形癌、悪性血液疾患、免疫障害、炎症疾患、及び癌から成る群から選択される疾患又は障害に罹患している、請求項24～27のいずれか一項に記載の方法。
  29. 前記疾患又は障害が、メラノーマ、膠芽細胞腫、食道腫瘍、鼻咽喉癌、ブドウ膜メラノーマ、リンパ腫、リンパ球性リンパ腫、原発性CNSリンパ腫、T細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、慢性骨髄性白血病、カポジ肉腫、線維肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、滑液腫、髄膜腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、軟組織肉腫、肉腫、敗血症、胆管腫瘍、基底細胞癌、胸腺腫瘍、甲状腺癌、副甲状腺癌、子宮癌、副腎癌、肝臓感染症、メルケル細胞癌、神経腫瘍、濾胞中心リンパ腫、結腸癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病を含む慢性又は急性白血病、多発性骨髄腫、卵巣腫瘍、骨髄異形成症候群、皮膚又は眼球内悪性黒色腫、腎細胞癌、小細胞肺癌、肺癌、中皮腫、乳癌、扁平非小細胞肺癌(SCLC)、非扁平NSCLC、結腸直腸癌、卵巣癌、胃癌、肝細胞癌、膵臓癌腫、膵臓癌、膵管腺癌、頭頸部扁平上皮癌、頭頸部癌、消化管癌、胃の癌、HIV、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、ヘルペスウイルス、パピローマウイルス、インフルエンザ、骨癌、皮膚癌、直腸癌、肛門癌、精巣癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、膣癌、陰門癌、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、尿道癌、陰茎癌、膀胱癌、腎臓癌、尿管癌、腎盂癌、中枢神経系(CNS)腫瘍、血管新生腫瘍、脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、類表皮癌、石綿肺、癌腫、腺癌、乳頭状癌、嚢胞腺癌、気管支癌、腎細胞癌腫、移行上皮癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、多形腺腫、肝細胞乳頭腫、腎尿細管腺腫、嚢胞腺腫、乳頭腫、腺腫、平滑筋腫、横紋筋腫、血管腫、リンパ管腫、骨腫、軟骨腫、脂肪腫及び線維腫から成る群から選択される、請求項27に記載の方法。
  30. 更に1又は複数の追加治療薬の治療的有効量を対象へ投与することを含む、請求項24～29のいずれか一項に記載の方法。
  31. 前記1又は複数の追加治療薬が、抗微生物薬、抗ウイルス薬、細胞毒性物質、遺伝子発現調節物質、化学療法薬、抗癌剤、血管新生阻害剤、免疫療法薬、抗ホルモン薬、抗線維化薬、放射線治療、放射線治療薬、抗悪性腫瘍薬、及び抗増殖薬から成る群から選択される、請求項30に記載の方法。
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