CN108863963B - 作为pd-l1抑制剂的杂环类化合物 - Google Patents
作为pd-l1抑制剂的杂环类化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108863963B CN108863963B CN201810429504.3A CN201810429504A CN108863963B CN 108863963 B CN108863963 B CN 108863963B CN 201810429504 A CN201810429504 A CN 201810429504A CN 108863963 B CN108863963 B CN 108863963B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- pharmaceutically acceptable
- amino
- acceptable salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
本发明属于医药化学领域，涉及一类作为PD‑L1抑制剂的杂环类化合物及其应用，具体地，本发明涉及式A所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，它们的制备方法以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物用于治疗癌症或者感染类疾病的用途。
Description
技术领域
本发明属于医药化学领域，涉及一类作为PD-L1抑制剂的杂环类化合物及其应用，具体地，本发明涉及通式A所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，它们的制备方法以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物用于治疗癌症、组织增生类疾病或者炎性疾病的用途。
背景技术
程序性死亡受体-1(Programmed Cell Death-1，PD-1)及其配体PD-Ll(B7·H1)属于CD28/B7超家族。PD-1主要表达在T细胞、B细胞、自然杀伤细胞(Natural killer细胞，NK细胞)的膜表面，PD-L1主要表达于成熟的CD4T细胞、CD8T细胞、B细胞、单核细胞、树突状细胞(Dendritic Cells，DCs)、巨噬细胞等造血细胞及一些非造血细胞，如内皮细胞、胰岛细胞、肥大细胞等的膜表面。其中PD-L1在多种肿瘤中高表达，如肺癌、胃癌、多发性骨髓、黑色素瘤和乳腺癌等。肿瘤细胞表面上的PD-L1的表达与T细胞表面的配体相互作用，可诱导T细胞的凋亡或降低T细胞的反应活性，从而抑制肿瘤免疫应答，使肿瘤细胞逃避免疫攻击。因此阻断PD1-PDL1信号通路的拮抗剂，可促进T细胞的激活、逆转肿瘤免疫微环境、增强内源性抗肿瘤免疫效应。靶向PD-1/PD-L1抑制剂在肿瘤免疫治疗领域有着广阔的应用前景。目前抗PD-1/PD-L1抗体治疗在临床上已显示具有优势作用，然而生物大分子药物也具有一些缺点，例如免疫原性以及给药途径的限制等。因此，仍需要开发具有更好药效的靶向PD-1/PD-L1抑制剂。本发明的发明人发现一种小分子药物能特异性地调控和/或调解PD-L1及其相关蛋白激酶的转导，从而用于治疗与PD-1/PD-L1相关的疾病。
发明内容
本发明的目的是提供一种通式A所示的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂合物、结晶或前药，
其中：
基团
选自
R1选自氨基酸Ser、THr、Asn、Gln的侧链；
R2选自氨基酸Asn、Gln、Glu、Asp的侧链；
R3选自H和-CO-Aar，其中Aar选自氨基酸Ser、THr、Asn、Gln的残基；和
m为0、1或2。
在一个优选的实施方案中，一种通式A所示的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂合物、结晶或前药，其中R1选自Ser和Thr侧链。
在一个优选的实施方案中，一种通式A所示的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂合物、结晶或前药，其中R2选自Asn、Gln和Glu侧链。
在一个优选的实施方案中，一种通式A所示的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂合物、结晶或前药，其中Aar选自Ser和Thr残基。
在一个优选的实施方案中，一种通式A所示的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂合物、结晶或前药，其中m为0或1。
在一个优选的实施方案中，一种具有通式A所示的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂合物、结晶或前药，其中所述通式A为以下通式I，
在一个优选的实施方案中，一种具有通式A所示的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂合物、结晶或前药，其中所述通式A为以下通式II，
在一个优选的实施方案中，一种具有通式A所示的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂合物、结晶或前药，其中所述通式A为以下通式III，
在一个优选的实施方案中，一种具有通式A所示的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂合物、结晶或前药，其中所述通式A为以下通式IV，
本发明典型的化合物包括但不限于：
本发明的另一个目的是提供一种通式A所示的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂合物、结晶或前药的制备方法。
在一个实施方案中，本发明提供了一种通式I所示的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂合物、结晶或前药的制备方法，包括：
(1)将式i化合物与胺基化合物反应形成式ii化合物，然后经失水合成式iii化合物；
(2)式iii化合物在碱性条件下经加成反应得到式iv化合物；
(3)式iv与式v经亲核取代反应得到式vi化合物，然后经重排得到式vii化合物；
(4)利用保护基对式vii化合物的1,2,4-噁二唑上的氨基进行保护；
(5)经氢化反应将式viii化合物的-NH-Pg4-转化为-NH2；
(6)式ix化合物经亲电反应转化为式x化合物；
(7)在酸性条件下，式x化合物经水解反应转化为式I化合物；
其中Pg1代表“R1-保护基”，Pg2代表“R2-保护基”，Pg3代表“R3-保护基”，Pg4、Pg5、Pg6代表氨基保护基。
在另一个实施方案中，本发明提供一种通式II所示的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂合物、结晶或前药的制备方法，包括：
(1)式ia化合物与氯甲酸乙酯经过亲核反应得到式iia化合物，后分别经过与三甲基硅烷化重氮甲烷、溴化氢或氯化氢发生亲核取代反应，最终得到式iva化合物，
(2)式iii化合物经过加成反应，得到式va化合物；
(3)式iva化合物与式va化合物经过Hantzsch噻唑合成法得到式via化合物；
(4)式via化合物依次经过氢化反应、亲核取代反应以及水解反应，最终得到式II化合物，
其中:M代表卤素，优选为氯，溴，碘；
Pg1代表“R1-保护基”，Pg2代表“R2-保护基”，Pg3代表“R3-保护基”，
Pg4、Pg6代表氨基保护基。
在另一个实施方案中，本发明提供一种通式III所示的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂合物、结晶或前药的制备方法，包括：
(1)式ib化合物与二甲羟胺盐酸盐反应，得到式iib化合物，
(2)式iib化合物经还原反应，得到式iiib醛类化合物；
(3)式iiib化合物与羟胺反应经过亲核加成-消除反应，得到式ivb化合物；
(4)式ivb化合物经过卤代反应得到式vb化合物；
(5)式vb化合物与式vib化合物经过1,3-偶极加成类合成方法，得到式viib化合物；
(6)式viib化合物经过催化加氢、亲电取代、水解反应，最终得到式III化合物。
其中：M代表卤素，优选为氯、溴、碘；
Pg1代表“R1-保护基”，Pg2代表“R2-保护基”，Pg3代表“R3-保护基”，
Pg4、Pg6代表氨基保护基。
本发明的另一个目的是提供一种通式IV所示的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂合物、结晶或前药的制备方法，包括：
(1)式ic化合物与二甲羟胺盐酸盐反应，得到式iic化合物，
(2)式iic化合物经还原反应，得到醛类化合物式iiic化合物；
(3)式iiic化合物在1-重氮基-2-氧代丙基膦酸二甲酯(Bestmann试剂)条件下，与甲醇和碳酸钾反应，生成端炔类化合物，如式ivb所示；
(4)式vc化合物与氯甲酸乙酯反应，得到式vic化合物，然后经还原反应，得到式viic化合物；
(5)式viic化合物经取代反应先后得到式viiic化合物和ixc化合物；
(6)式ivb化合物与式ixc化合物经1,3偶极Huisgen环加成反应，得到式xc化合物；
(7)式xc化合物经过催化加氢、亲电取代、水解反应，最终得到式IV化合物。
其中Pg1代表“R1-保护基”，Pg2代表“R2-保护基”，Pg3代表“R3-保护基”，
Pg4、Pg6代表氨基保护基。
本发明提供式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)所示的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂合物、结晶或前药的制备方法，其中：
其中:Pg1代表“R1-保护基”，Pg2代表“R2-保护基”，Pg3代表“R3-保护基”，当R1选自Ser、THr侧链，其保护基的非限制性实例包括叔丁基；当R1选自Asn、Gln侧链，其保护基的非限制性实例包括三苯基甲基；Pg1的非限制性实例包括(t-Bu)OCH2-、(t-Bu)OCH(CH3)-、(Ph)3C-NH-CO-CH2-、(Ph)3C-NH-CO-(CH2)2-；
R2选自氨基酸Asn、Gln、Glu、Asp的侧链；Pg2的非限制性实例包括(Ph)3C-NH-CO-CH2-、(Ph)3C-NH-CO-(CH2)2-、(t-Bu)OOC-CH2-、(t-Bu)OOC-(CH2)-；
当R3选自-CO-Aar，其中氨基酸残基Aar选自Ser、THr残基，其保护基优选为叔丁基，Pg3的非限制性实例包括
Pg4、Pg5、Pg6代表氨基保护基，非限制性实例包括苄氧羰基、叔丁氧羰基，可以相同也可以不同。
本发明的另一个目的是提供一种药物组合物，所述的药物组合物含有如通式A所示的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂合物、结晶或前药以及药学上可接受的载体。
本发明的另一个目的是提供一种如通式A所示的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂合物、结晶或前药或包含其的药物组合物在制备用于治疗癌症或感染性疾病的药物中的应用。
在一个优选的实施方案中，一种如通式A所示的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂合物、结晶或前药或包含其的药物组合物在制备用于治疗癌症或感染性疾病的药物中的应用，其中所述癌症包括但不限于黑色素瘤、脑瘤(具有恶性的星形神经胶质和少突神经胶质细胞瘤成分的神经胶质瘤等)、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌(结肠癌、直肠癌等)、肺癌(非小细胞肺癌、小细胞肺癌、原发或转移性鳞状癌等)、肾癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、皮肤癌、神经母细胞瘤、肉瘤、骨软骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、子宫癌(子宫颈癌、子宫内膜癌等)、头颈肿瘤(上颌骨癌、喉癌、咽癌、舌癌、口内癌等)、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤、淋巴肉瘤、霍奇金淋巴瘤等)、真性红细胞增多症、白血病(急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病等)、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、膀胱肿瘤、胆囊癌、胆管癌、绒毛膜上皮癌或儿科肿瘤(尤因家族性肉瘤、维尔姆斯肉瘤、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、胚胎睾丸癌、成神经细胞瘤、视网膜母细胞瘤、肝胚细胞瘤、肾母细胞瘤等)和所述癌症的组合。
在另一个优选的实施方案中，一种如通式A所示的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂合物、结晶或前药或包含其的药物组合物在制备用于治疗癌症或感染性疾病的药物中的应用，其中所述感染性疾病包括但不限于细菌、病毒和真菌感染。
在一个具体的实施方案中，一种如通式A所示的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂合物、结晶或前药对结肠癌具有显著的抑制作用。
术语说明：
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明化合物中的“氢”、“碳”包括其所有同位素。同位素应理解为包括具有相同原子数但具有不同质量数的那些原子，例如氢的同位素包括氚和氘，碳的同位素包括13C和14C。
术语“立体异构体”是指原子组成及连接方式相同，而其三维空间排列不同的分子，它包括光学异构体、几何异构体(又叫顺反异构体)，“手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。光学异构体分为对映异构体和非对映异构体。“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。“非对映异构体”是指有两个或多个手性中性并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。
本发明的化合物所有的立体异构形式，包括但不限于非对映体，对映异构体，顺反异构体，和它们的混合物，如外消旋混合物。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D、L或R、S用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀D、L或(+)、(-)用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，(-)或L是指化合物是左旋的，前缀(+)或D是指化合物是右旋的。这些立体异构体的化学结构是相同的，但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50:50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。
依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对应异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。
所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
本发明的“药学上可接受的盐”是指化合物与无机和/或有机酸和碱形式的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)。本发明化合物含有氨基酸侧链、氨基酸残基，因此其可以形成内盐，也可以与其他的无机无机和/或有机酸和碱形式相应的盐。
本发明的“溶剂合物”是指通过与溶剂分子配位形成固态或液态的配合物的本发明化合物的形式。水合物是溶剂合物的特殊形式，其中与水发生配位。在本发明范围内，溶剂合物优选是水合物。
本发明的“结晶”是指本发明所述的化合物形成的各种固体形态，包括晶型、无定形。
本发明的“前药”是指在生物体的生理条件下，由于与酶、胃酸等反应而转化成本发明的化合物，即通过酶的氧化、还原、水解等转化成本发明的化合物和/或通过胃酸等的水解反应等转化成本发明的化合物的化合物。
本发明的“氨基酸”是指是指含有氨基的羧酸；氨基连在α-碳上的为α-氨基酸；结构通式表示为CH(COOH)(NH2)-侧链。本发明的“L-氨基酸”指的是α-氨基酸的α-碳原子是左旋的；相反的，“D-氨基酸”指的是通式结构CH(COOH)(NH2)-侧链的α-碳原子是右旋的。除甘氨酸外，其它蛋白质氨基酸的α-碳原子均为不对称碳原子(即与α-碳原子键合的四个取代基各不相同)，因此氨基酸可以有立体异构体，即可以有不同的构型(D-型与L-型两种构型)。氨基酸的非限制性实例包括丙氨酸(Ala)、精氨酸(Arg)、天冬酰胺(Asn)、天冬氨酸(Asp)、半胱氨酸(Cys)、谷氨酰胺(Gln)、谷氨酸(Glu)、甘氨酸(Gly)、组氨酸(His)、异亮氨酸(Ile)、亮氨酸(Leu)、赖氨酸(Lys)、蛋氨酸(Met)、苯丙氨酸(Phe)、脯胺酸(Pro)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、色氨酸(Trp)、酪氨酸(Tyr)、缬氨酸(Val)。
本发明的“氨基酸侧链”是指是氨基酸的组成部分，氨基酸结构通式表示为CH(COOH)(NH2)-R，R即代表氨基酸侧链，例如丙氨酸的结构为CH(COOH)(NH2)-CH3，氨基酸侧链即为-CH3；丝氨酸的结构为CH(COOH)(NH2)-CH2OH，氨基酸侧链即为-CH2OH；苏氨酸的结构为CH(COOH)(NH2)-CH(OH)(CH3)，氨基酸侧链即为-CH(OH)(CH3)。
本发明的“氨基酸残基”是指与母体氨基酸结构相比，缺少了一部分结构，是不完整的氨基酸，氨基酸氨基上的一个氢原子被一个化学键替代与其他原子连接成键，或氨基酸的-OH被化学键代替与其他原子连接成键。如丙氨酸的结构为
那么其氨基酸残基可以为
也可以为
本发明的“苄氧羰基”是指-(O)COCH2-苯基，简写为“Cbz”。
本发明的“叔丁氧羰基”是指-(O)CO(t-Bu)，简写为“Boc”。
本发明的“保护基”是为了使分子其它部位进行反应时氮原子和氧原子保持不变，用易于脱去的基团对其进行保护。本发明的保护基包括氨基保护基和羟基保护基，本发明的氨基保护基是指防止或阻止氨基参与下一步反应的基团，直到保护基被去除，非限制性实例包含甲酰基、烷基羰基、烷氧基羰基、苯甲酰基、芳烷基羰基、芳烷氧基羰基、三苯基甲基、邻苯二甲酰基、N,N-二甲基氨基亚甲基、取代的甲硅烷基、叔丁氧羰基、苄氧羰基等。本发明的羟基保护基是指防止或阻止羟基参与下一步反应的基团，直到保护基被去除。羟基保护基团的例子包括乙酰基、烯丙基、苯甲酰基、苄基、β-甲氧基乙氧基甲基、甲氧基甲基、二甲氧基三苯甲基[二-(4-甲氧基苯基)苯基甲基]、甲氧基三苯基[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]、对甲氧基苄基醚、甲基硫甲基、三甲基乙酰基、四氢吡喃基、三苯基甲基、硅基(例如三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅氧基甲基和三异丙基硅基)。其他的例子包括烷基基团，如甲基和叔丁基，以及其他的醚，如乙氧基乙基。
具体实施方式：
(一)、通式(I)化合物的合成
实施例1(S)-2-(3-((S)-3-氨基-1-(5-((R)-1-氨基-2-羟基乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氧代丙基)脲基)-3-羟基丙酸的制备
步骤1化合物1a的制备
在500mL的单口瓶中，将N-苄氧羰基-N'-三苯甲基-L-天冬酰胺(10g,19.68mmol)溶于无水四氢呋喃(200mL)中，冷却至0℃，滴加氯甲酸乙酯(2.8g,25.92mmol)，加毕，滴加N-甲基吗啉(2.6g,25.74mmol)，有白色沉淀产生，0℃下搅拌至反应完全，滴加NH3/MeOH(10mL,70mmol)溶液，0℃搅拌3h后，加乙酸乙酯和水萃取，食盐水萃取，干燥，浓缩，得到10g标题化合物。
步骤2化合物1b的制备
冰浴下，在500mL三口瓶中，将化合物1a(10g,19.72mmol)溶于四氢呋喃(200mL)中，加三乙胺(6g,59.40mmol)，然后慢慢加入三氟乙酸酐(5.8g,27.62mmol)，搅拌反应3h，浓缩干，得到黑褐色油状物，倒入冰水中析出，过滤，烘干得到10g标题化合物。
步骤3化合物1c的制备
室温下，将化合物1b(10g,20.45mmol)溶于无水乙醇300mL中，加20％乙醇钠(21g，61.35mmol)，室温反应过夜，浓缩，慢慢倒入冰水，有固体析出，过滤烘干，得到7g标题化合物。
步骤4化合物1d的制备
在250mL的单口瓶中，将化合物1c(7g,13.08mmol)和(S)-叔丁基(3-(叔丁氧基)-1-肼基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3.85g,14.00mmol)溶于乙醇(150mL)中，95℃下回流过夜，浓缩，柱层析纯化，得标题化合物。
步骤5化合物1e的制备
在100mL的单口瓶中，将化合物1d(1g,13.09mmol)溶于邻二甲苯50mL中，升温至160℃，搅拌反应3h，冷却，浓缩，柱层析纯化，得标题化合物。
步骤6化合物1f的制备
在100mL的反应瓶中，将化合物1e(0.15g,0.2mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加二碳酸二叔丁酯(0.15g,0.7mmol)和三乙胺(0.2mL,1.4mmol)，室温搅拌过夜，浓缩，柱层析纯化，得标题化合物。
步骤7化合物1g的制备
在100mL的反应瓶中，将化合物1f(0.5g，0.59mmol)溶于10mL甲醇中，加10％钯碳(0.05g)，氢气球置换，室温过夜，过滤，浓缩，得标题化合物。
步骤8(S)-3-(叔丁氧基)-2-(((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)丙酸叔丁酯的制备
在500mL的反应瓶中，将O-叔丁基-L-丝氨酸叔丁酯盐酸盐(10g,39.37mmol)溶于二氯甲烷300mL中，0℃下缓慢滴加氯甲酸对硝基苯酯(6.6g,32.83mmol)、三乙胺(8g,79.21mmol)，搅拌3h，浓缩，柱层析纯化，得标题化合物。
步骤9化合物1h的制备
将化合物1g(0.36g,0.5mmol)溶于10mL DMF中，然后将(S)-3-(叔丁氧基)-2-(((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)丙酸叔丁酯(0.36g,0.95mmol)的DMF(3mL)溶液加入上述反应体系，加入二异丙基乙胺(0.2g,1.88mmol)，室温反应4小时，反应基本完全，加水和乙酸乙酯萃取，饱和食盐水萃取，干燥，浓缩，柱层析纯化，得标题化合物。
步骤10((S)-2-(3-((S)-3-氨基-1-(5-((R)-1-氨基-2-羟基乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氧代丙基)脲基)-3-羟基丙酸的制备
在100mL的反应瓶中，将化合物1h(0.36g,0.377mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加三氟乙酸(10mL)和三乙基硅烷(0.1mL)，室温反应5h，浓缩，得到白色固体，加水和乙酸乙酯萃取，分离水相，重结晶，得标题化合物。
1H NMR(400MHz,D2O):δ5.25-5.10(m,1H,),4.55-4.45(m,1H),4.12-3.90(m,3H),3.75-3.65(m,2H),2.90-2.80(m,2H).
ESI-MS m/z:344.1[M-H]-。
实施例2(2S,3S)-2-(3-((S)-3-氨基-1-(5-((R)-1-氨基-2-羟基乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氧代丙基)脲基)-3-羟基丁酸的制备
制备方法同实施例1的制备方法，不同的是将实施例1原料(S)-3-(叔丁氧基)-2-(((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)丙酸叔丁酯替换为(2S,3S)-3-(叔丁氧基)-2-(((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)丁酸叔丁酯，制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,D2O):δ5.15-5.10(m,1H,),4.56-4.45(m,1H),4.32-4.20(m,2H),3.73-3.62(m,2H),2.90-2.80(m,2H).,1.2(m,3H).
ESI-MS m/z:358.1[M-H]-。
实施例3(2S,3S)-2-(3-((S)-3-氨基-1-(5-((1R，2S)-1-氨基-2-羟基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氧代丙基)脲基)-3-羟基丁酸的制备
制备方法同实施例2的制备方法，不同的是将原料(S)-叔丁基(3-(叔丁氧基)-1-肼基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯替换为((2S,3S)-3-(叔丁氧基)-1-肼基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯，制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,D2O):δ4.65-4.45(m,1H,),4.36-4.25(m,1H),4.15-4.05(m,1H),3.73-3.62(m,2H),2.90-2.80(m,2H).,1.2(m,6H).
ESI-MS m/z:372.1[M-H]-。
实施例4(S)-2-(3-((S)-3-氨基-1-(5-((1R，2S)-1-氨基-2-羟丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氧代丙基)脲基)-3-羟基丙酸的制备
制备方法同实施例1的制备方法，不同的是将原料(S)-3-(叔丁氧基)-2-(((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)丙酸叔丁酯替换为(2S,3S)-3-(叔丁氧基)-2-(((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)丁酸叔丁酯，制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,D2O):δ5.15-5.10(m,1H,),4.56-4.45(m,1H),4.32-4.20(m,2H),3.73-3.62(m,2H),2.90-2.80(m,2H).,1.2(m,3H).
ESI-MS m/z:358.1[M+H]-。
(二)、通式(II)化合物的合成
实施例5(S)-2-(3-((S)-4-氨基-1-(5-((1S,2R)-1-氨基-2-羟基丙基)噻唑-2-基)-4-氧代丁基)脲基)-3-羟基丙酸的制备
步骤1化合物5a的合成
在500mL的单口瓶中，将Fmoc-N-三苯甲基-L-谷氨酰胺(15g,24.59mmol)和1-羟基苯并三唑(4g，29.63mmol)溶于无水DCM(300mL)中，冷却至-20℃，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(5.7g,30mmol)，加毕，滴加NH3/MeOH溶液(14mL，98mmol)，有白色沉淀产生，20℃搅拌至反应完全，加二氯甲烷和水萃取，食盐水萃取，干燥，浓缩得到15g标题化合物。
步骤2化合物5b的合成
冰浴下，在500mL三口瓶中，将化合物5a(5.5g,9mmol)溶于四氢呋喃(200mL)中，加三乙胺(2.8g,27mmol)，然后慢慢加入三氟乙酸酐(2.8g,13mmol),反应结束后,浓缩干,乙酸乙酯和水萃取,食盐水萃取，干燥，浓缩干得到标题化合物4g。
步骤3化合物5c的合成
200mL烧瓶中加入化合物5b(4g,7mmol)、硫化氨(7g,21mmol)和甲醇100mL，常温过夜。旋干甲醇，乙酸乙酯萃取，食盐水萃取，干燥，浓缩后柱层析得到标题化合物。
步骤4化合物5d的合成
在500mL的单口瓶中，将(2S,3R)-3-(叔丁氧基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丁酸(15g,55mmol)溶于无水四氢呋喃(200mL)中，冷却至0℃，滴加氯甲酸乙酯(7.5g,69mmol)，加毕，滴加N-甲基吗啉(7g,69mmol)，有白色沉淀产生，0℃搅拌至反应完全，旋干四氢呋喃，乙酸乙酯和水萃，食盐水萃取，干燥，浓缩旋干得标题化合物15g。
步骤5化合物5e的合成
在500mL的单口瓶中，加入三甲基硅烷化重氮甲烷(60mL),乙腈250mL，冷却至-20℃，滴加化合物5d(15g,40mmol)，室温过夜，旋干乙腈，乙酸乙酯和水萃取，食盐水萃取，干燥，浓缩得标题化合物15g。
步骤6化合物5f的合成
在500mL单口瓶中，加入化合物5e(15g，50mmol),THF(250mL),冷却至-20℃，缓慢滴加溴化氢水溶液(20mL)，低温反应2h，旋干，乙酸乙酯和水萃取，食盐水萃取，干燥，浓缩，过柱得到标题化合物3g。
步骤7化合物5g的合成
在100mL烧瓶中，加入化合物5f(0.25g,0.7mmol)和化合物5c(.3g,0.5mmol)，乙醇回流6h，旋干，EA/水萃取，食盐水萃取，干燥，浓缩，柱层析得到标题化合物0.2g。
步骤8化合物5h的合成
在50mL的烧瓶中，加入化合物5g(0.2g，0.23mmol)、二乙胺(2g，27mmol)和二氯甲烷5mL，室温反应2h。柱层析得到产物0.1g。
步骤9化合物5i的合成
在50mL的烧瓶中，加入化合物5h(0.1g,0.15mmol)、(2S,3S)-3-(叔丁氧基)-2-(((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)丁酸叔丁酯(0.12g,0.3mmol)、三乙胺(0.04g,0.4mmol)和无水四氢呋喃10mL，室温过夜。柱层析得到标题化合物0.1g。
步骤10(S)-2-(3-((S)-4-氨基-1-(5-((1S,2R)-1-氨基-2-羟基丙基)噻唑-2-基)-4-氧代丁基)脲基)-3-羟基丙酸的制备
在50mL的单口瓶中，加入化合物5i(0.1g,0.11mmol)、TFA(3g,26mmol)和二氯甲烷5mL，三异丙基甲硅烷3滴，反应3h，室温反应至完全，浓缩干，加水和DCM萃取，水相用二氯甲烷多洗几次，冻干水相得到粗品，制备分离得标题化合物。
1H NMR(400MHz,D2O):δ7.50(s,1H,),5.10-4.85(m,1H),4.55-4.40(m,1H),4.35-4.25(m,2H),4.00-3.55(m,2H),2.40-2.30(m,2H),2.25-2.10(m,2H),1.10(m,3H)。
ESI-MS m/z:390.1[M+H]+。
实施例6(2S,3S)-2-(3-((S)-4-氨基-1-(5-((S)-1-氨基-2-羟基乙基)噻唑-2-基)-4-氧代丁基)脲基)-3-羟基丁酸的制备
制备方法同实施例5的制备方法,不同的是将原料(2S,3R)-3-(叔丁氧基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丁酸换为N-BOC-O-叔丁基-L-丝氨酸，且将(2S,3S)-3-(叔丁氧基)-2-(((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)丁酸叔丁酯换为(2S,3S)-3-(叔丁氧基)-2-(((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)丁酸叔丁酯，制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,D2O):δ7.50(s,1H,),5.15-4.90(m,1H),4.60-4.50(m,1H),4.30-4.20(m,2H),4.00-3.55(m,2H),2.40-2.30(m,2H),2.25-2.00(m,2H),1.15(m,3H)
ESI-MS m/z:391.1[M+H]+。
实施例7(S)-4-(5-((S)-1-氨基-2-羟基乙基)噻唑-2-基)-4-(3-((1S,2S)-1-羧基-2-羟基丙基)脲基)丁酸的制备
制备方法同实施例6的制备方法，不同的是将原料Fmoc-N-三苯甲基-L-谷氨酰胺替换为Fmoc-O-叔丁基-L-谷氨酸，制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,D2O):δ7.50(s,1H,),5.10-4.85(m,1H),4.65-4.50(m,1H),4.35-4.25(m,2H),4.00-3.55(m,2H),2.50-2.40(m,2H),2.35-2.00(m,2H),1.15(m,3H)
ESI-MS m/z:391.1[M+H]+。
实施例8(S)-4-(5-((S)-1-氨基-2-羟基乙基)噻唑-2-基)-4-(3-((S)-1-羧基-2-羟基乙基)脲基)丁酸的制备
制备方法同实施例7的制备方法，不同的是将原料(2S,3S)-3-(叔丁氧基)-2-(((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)丁酸叔丁酯替换为(S)-3-(叔丁氧基)-2-(((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)丙酸叔丁酯，制得标题化合物。
1H NMR(400MHz,D2O):δ7.50(s,1H,),5.10-4.85(m,1H),4.65-4.50(m,1H),4.35-4.25(m,1H),4.00-3.55(m,4H),2.50-2.40(m,2H),2.35-2.00(m,2H)
ESI-MS m/z:377.1[M+H]+。
(三)、通式(III)类化合物的合成
实施例9(S)-2-(3-((R)-4-氨基-1-(5-((1S,2R)-1-氨基-2-羟基丙基)异噁唑-3-基)-4-氧代丁基)脲基)-3-羟基丙酸的制备
步骤1化合物9a的制备
在500mL的单口瓶中，注入400mL二氯甲烷，先后加入N-苄氧羰基-N'-三苯甲基-L-谷氨酰胺(20.0g,38.3mmol)、二甲羟胺盐酸盐(5.6g,57.4mmol)和4-二甲氨基吡啶(2.4g,19.6mmol)，然后体系降温至0℃，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(14.6g,76.2mmol)，加毕，室温搅拌过夜，点板检测反应完全，用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，干燥，制沙，然后柱层析，得到20.5g白色粉末固体。
步骤2化合物9b的制备
在500mL三口瓶中，将化合物9a(20.5g,36.2mmol)溶于无水四氢呋喃(200mL)中，氮气保护下，体系降温至-20℃，然后缓慢滴加四氢铝锂的四氢呋喃溶液(1.0M，43.0mL)，滴加完毕后，室温搅拌1小时，点板检测反应结束。然后在-20℃缓慢滴加甲醇猝灭反应，过滤，用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，干燥，浓缩，得到14.7g白色固体。
步骤3化合物9c的制备
室温下，将化合物9b(14.7g,29.0mmol)溶于乙醇(200mL)中，分别加入盐酸羟胺(4.0g，56.9mmol)和碳酸钾(8.0g，58.0mmol)，加热到80℃，反应过夜，点板检测反应完全，用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，干燥，制沙，然后柱层析，得到10.6g白色固体。
步骤4化合物9d的制备
在250mL的单口瓶中，将化合物9c(10.6g,20.3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺中(150mL)，加入N-溴代琥珀酰亚胺(3.3g，24.4mmol)和三乙胺(2.5g，24.4mmol)加热到50℃，反应过夜，点板检测反应完全，用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，干燥，制沙，然后柱层析，得到7.9g白色固体。
步骤5化合物9e的制备
在500mL的单口瓶中，注入400mL二氯甲烷，先后加入(2S,3R)-3-(叔丁氧基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丁酸(20.0g,72.6mmol)、二甲羟胺盐酸盐(10.6g,108.7mmol)和4-二甲氨基吡啶(4.4g,36mmol)，然后体系降温至0℃，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(24.0g,125.2mmol)，加毕，室温搅拌过夜，点板检测反应完全，用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，干燥，制沙，然后柱层析，得到20.8g白色粉末固体。
步骤6化合物9f的制备
在500mL三口瓶中，将化合物9e(20.8g,36.2mmol)溶于无水四氢呋喃(200mL)，氮气保护下，体系降温至-20℃，然后缓慢滴加LAH的四氢呋喃溶液(1.0M，71.9.0mL)，滴加完毕后，室温搅拌1小时，点板检测反应结束。然后在-20℃缓慢滴加甲醇猝灭反应，过滤，用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，干燥，浓缩，得到13.5g白色固体。
步骤7化合物9g的制备
室温下，将化合物9f(13.5g,52.1mmol)溶于无水甲醇(200mL)，分别加入(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(12.0g，62.5mmol)和碳酸钾(14.4g，104.1mmol)，室温搅拌过夜，点板检测反应完全，用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，干燥，制沙，然后柱层析，得到8.0g白色固体。
步骤8化合物9h的制备
在250mL的反应瓶中，将化合物9d(7.9g,14.2mmol)和化合物9g(4.0g,15.6mmol)溶于150mL叔丁醇和水(v/v)的混合溶液中，然后先后加入抗坏血酸钠(0.56g，2.8mmol)、五水硫酸铜(0.3g,1.3mmol)，室温搅拌12min，再加碳酸氢钠(5.1g,61.1mmol)，室温搅拌2h，点板检测反应完全，浓缩干，柱层析纯化，得6.6g白色固体。
步骤9化合物9i的制备
在100mL的双口反应瓶中，加入化合物9h(6.6g,8.5mmol)和钯碳(0.6g)，抽真空，通入氢气，注入60mL甲醇，室温搅拌4h，点板检测反应完全，浓缩干，得粗品4.9g，直接投下一步。
步骤10化合物9j的制备
在100mL的反应瓶中，将化合物9i(4.9g,7.6mmol)和(S)-3-(叔丁氧基)-2-(((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)丙酸叔丁酯(3.5g,9.2mmol)溶于50mL四氢呋喃中，缓慢滴加三乙胺(2.3g，22.9mmol)，室温搅拌过夜，点板检测反应完全，浓缩，柱层析纯化，得2.6g白色固体。
步骤11(S)-2-(3-((R)-4-氨基-1-(5-((1S,2R)-1-氨基-2-羟基丙基)异噁唑-3-基)-4-氧代丁基)脲基)-3-羟基丙酸的制备
在100mL的反应瓶中，将化合物9j(2.6g,3.1mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，加三氟乙酸(30mL)和三乙基硅烷(0.5mL)，室温反应至完全，浓缩干，得到白色固体，加水和乙酸乙酯萃取，水相用乙酸乙酯多洗几次，冻干水相得到粗品，制备分离，得标题化合物。
ESI-MS m/z:372.1[M-H]-。
实施例10(2S,3S)-2-(3-((R)-4-氨基-1-(5-((1S,2R)-1-氨基-2-羟基丙基)异噁唑-3-基)-4-氧代丁基)脲基)-3-羟基丁酸的制备
制备方法同实施例9的制备方法，不同的是将原料(S)-3-(叔丁氧基)-2-(((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)丙酸叔丁酯换为(2S，3S)-3-(叔丁氧基)-2-(((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)丁酸叔丁酯，制得标题化合物。
ESI-MS m/z:386.1[M-H]-。
实施例11(S)-2-(3-((R)-4-氨基-1-(5-((S)-1-氨基-2-羟基乙基)异噁唑-3-基)-4-氧代丁基)脲基)-3-羟基丙酸的制备
制备方法同实施例9的制备方法，不同的是将原料(2S,3R)-3-(叔丁氧基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丁酸替换为(N-BOC-O-叔丁基-L-丝氨酸，制得标题化合物。
ESI-MS m/z:358.1[M-H]-。
实施例12(2S,3S)-2-(3-((R)-4-氨基-1-(5-((S)-1-氨基-2-羟基乙基)异噁唑-3-基)-4-氧代丁基)脲基)-3-羟基丁酸的制备
制备方法同实施例10的制备方法，不同的是将原料(2S,3R)-3-(叔丁氧基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丁酸替换为(N-BOC-O-叔丁基-L-丝氨酸，制得标题化合物。
ESI-MS m/z:372.1[M-H]-。
(四)、通式(IV)类化合物的合成
实施例13(S)-5-(4-((R)-1-氨基-2-羟基乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-(3-((1S,2S)-1-羧基-2-羟基丙基)脲基)戊酸的制备
步骤1：化合物13a的合成
在500mL的单口瓶中，将化合物(S)-3-(叔丁氧基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸(10g,38.27mmol)、二甲羟胺盐酸盐(4.48g，45.92mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(14.7g，76.68mmol)和4-二甲氨基吡啶(2.33g，19mmol)溶于无水二氯甲烷(200mL)中，室温搅拌反应至完全，加乙酸乙酯和水萃取，食盐水萃取，干燥，浓缩得标题化合物13a。
步骤2：化合物13b的合成
在250ml三口瓶中，化合物13a(9g，29.6mmol)溶于无水THF中，N2保护，将至零下30℃，滴加四氢铝锂(1.24g，32.6mmol)，继续搅拌反应至完全，滴加饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取，旋干得标题化合物13b。
步骤3：化合物13c的合成
在250ml三口瓶中，将化合物13b(9g，29.6mmol)溶于无水MeOH中，加入碳酸钾(8.44g，61mmol)，N2保护，室温加入bestmann reagent试剂。室温过夜。乙酸乙酯萃取，旋干得化合物13c。
步骤4：化合物13e的合成
在500ml三口瓶中，Fmoc-L-谷氨酸-5-叔丁酯(12g，27mmol)溶于无水THF中，加入氯甲酸乙酯(3.53g，32.52mmol)，N2保护，将至零下20℃，缓慢加入DIPEA(4.2g，32.50mmol)。零下20反应至完全。EA萃取，旋干得化合物13e。
步骤5：化合物13f的合成
在500ml三口瓶中，将化合物13e(4.97g，10mmol)溶于THF中，加入硼氢化钠(076g，20mmol)，室温搅拌至反应完全。EA萃取，旋干得化合物13f。
步骤6：化合物13g的合成
在500ml三口瓶中，将三苯基膦(19.1g，72.7mmol)、碘单质(18.5g，72.7mmol)和咪唑(8.3g，121.17mmol)溶于无水二氯甲烷中，搅拌约半小时，加入化合物13f(10g，24.23mmol)，室温搅拌至反应完全。EA萃取，旋干得化合物13g。
步骤7：化合物13h的合成
在500ml三口瓶中，将化合物13g(10g，24.23mmol)、叠氮化钠(3.15g，48.46mmol)溶于DMF中，室温搅拌至反应完全。EA萃取，旋干得化合物13h。
步骤8：化合物13i的合成
在250ml三口瓶中，将化合物13h(4.36g，10mmol)和化合物13c(2.41g，10mmol)溶于水和叔丁醇的1:1溶剂中，加入新配置的抗坏血酸钠水溶液(25mg，0.1mmol)室温搅拌半小时，加入新配置的硫酸铜溶液(200mg，1mmol)，升温至65℃，反应过夜至反应完全。EA萃取，旋干得化合物13i。
步骤9：化合物13j的合成
在250ml三口瓶中，将化合物13i(6.77g，10mmol)溶于DCM中，加入过量的二乙胺，搅拌至反应完全。EA萃取，旋干得化合物13j。
步骤10：化合物13k的合成
在500mL的反应瓶中，加13j(4.55g,10mmol)，(2S,3S)-3-(叔丁氧基)-2-(((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)丁酸叔丁酯(3.82g,10mmol)溶于200mL四氢呋喃中，缓慢滴加三乙胺(2.02g，20mmol)，室温搅拌过夜，点板检测反应完全，浓缩干，柱层析纯化，得化合物13k。
步骤11：(S)-5-(4-((R)-1-氨基-2-羟基乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-(3-((1S,2S)-1-羧基-2-羟基丙基)脲基)戊酸的制备
在100mL的反应瓶中加化合物13k(2.6g,3.65mmol)，溶于二氯甲烷(30mL)，加三氟乙酸(30mL)和三乙基硅烷(0.5mL)，室温反应至完全，浓缩干，得到白色固体，加水和乙酸乙酯萃取，水相用乙酸乙酯多洗几次，冻干水相得到粗品，制备分离，得标题化合物。
比较例
根据WO2015/033301(PCT/IB2014/064281)中实施例2公开的方法制备下式代表的化合物(化合物A)，并通过氢谱和质谱鉴定，
使用以下实验例1和2的方法测试了化合物A的药代动力学特征以及在结肠癌CT26细胞皮下移植瘤模型上的抑瘤效果，实验结果显示，化合物A的生物利用度(F)和抑瘤率弱于本发明的一些化合物。
另外，本发明的发明人还根据WO2015/033301公开的方法合成并测试了WO2015/033301表3中Compound No.12，以及根据WO2015/033299公开的方法合成并测试了WO2015/033299表3中Compound No.19，结果显示，Compound No.12和Compound No.19的生物利用度和抑瘤率明显弱于本发明的化合物及化合物A。
实验例1药物代谢实验
1实验材料
1.1化合物
使用以上实施例制备的本发明的化合物进行该实验。口服药物用生理盐水溶解，制成0.5mg/mL澄清溶液，静脉药物用生理盐水溶解，制成0.1mg/mL澄清溶液。
1.2动物
雄性BALB/c小鼠，每组各3只，体重18-22g，上海西普尔-必凯实验动物有限公司提供。受试小鼠实验前给予2～4天的环境适应期，给药前禁食8-12h，给药2h后给水，4h后给食。
1.3试剂
甲醇(色谱纯)：Spectrum公司生产；
乙腈(色谱纯)：Spectrum公司生产；
其余试剂均为市售分析纯。
1.4仪器
美国AB公司API 4500型三重四级杆液质联用仪，配有电喷雾离子源(ESI)，LC-30AD双泵；SIL-30AC自动进样器；CTO-30AC柱温箱；DGU-20A3R脱气机；Analyst QS A01.01色谱工作站；Milli-Q超纯水器(Millipore Inc)；Qilinbeier Vortex-5振荡器；HITACHICF16RⅩⅡ台式高速冷冻离心机。
2实验方法
1)小鼠禁食但可自由饮水12小时后，采取0时刻空白血浆；
2)取步骤1)中的小鼠，灌胃(intragastric administration,IG)给予待测化合物10mg/kg；静脉(IV)给予待测化合物1mg/kg；
3)于灌胃后5min，15min，30min，1h，2h，4h，8h，10h，24h，从眼底静脉丛连续取血置于分布有肝素的EP管中，8000rpm/min离心5min后取上层血浆，-20℃冻存，待LC-MS/MS分析；
4)根据步骤3)所得的血药浓度-时间数据，采用WinNonlin软件求算药代动力学参数；
3实验结果
部分本发明实施例的化合物的药代动力学数据如表1所示，结果表明口服给予小鼠本发明实施例的化合物后，在动物血浆中皆有一定的暴露量和适宜的半衰期，具有良好的临床应用前景。
表1本发明实施例化合物的药代动力学数据
实验例2体内药效实验
1、实验材料
1.1化合物
使用以上本发明实施例制备的化合物进行该实验。口服药物用生理盐水溶解，制成2mg/mL澄清溶液。
1.2动物
雌性BALB/c小鼠，每组各3只，体重18-22g，上海西普尔-必凯实验动物有限公司提供。受试小鼠实验前给予2～4天的环境适应期，给药前禁食8-12h，给药2h后给水，4h后给食。
1.3试剂
生理盐水 南京凯基生物购买
PBS 南京凯基生物购买
2、实验方法
接种细胞后待肿瘤生长至平均体积为40mm3后，将动物随机分组，每组6只，各测试组口服给药20mg/kg，一天一次，连续给药14天。考察实验动物体重的变化及肿瘤生长是否被抑制或延缓。每周三次用游标卡尺测量肿瘤直径。肿瘤体积的计算公式为：V＝0.5a×b2，a和b分别表示肿瘤的长径和短径。
3、实验结果
3.1体重变化情况
本发明的化合物对小鼠结肠癌CT26细胞皮下同系移植瘤在BALB/C小鼠模型的体重无影响，表2给出了实施例1化合物给药后对体重的影响。实验表明各给药组体重在给药期间逐渐增加，具有较好的耐受性。
表2本发明的化合物给药后对小鼠体重的影响
3.2抗肿瘤药效评价指标
药效评价指标如表3所示，开始给药后第15天，溶剂对照组荷瘤鼠的平均瘤体积达到3672mm3，其他各给药组荷瘤鼠的瘤体积平均值均小于对照组瘤体积平均值，其中实施例1的化合物在第15天时的T/C值为58.6％，TGI(Tumor Growth Inhibition)值为40.2％，表示其对CT26结肠癌细胞移植瘤模型具有显著的抑制作用。
表3抗肿瘤药效评价指标
尽管以上已经对本发明作了详细描述，但是本领域技术人员理解，在不偏离本发明的精神和范围的前提下可以对本发明进行各种修改和改变。本发明的权利范围并不限于上文所作的详细描述，而应归属于权利要求书。
Claims (10)
1.一种通式A所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
基团
选自
R1选自氨基酸Ser、THr、Asn、Gln的侧链；
R2选自氨基酸Asn、Gln、Glu、Asp的侧链；
R3选自H和-CO-Aar，其中Aar选自氨基酸Ser、THr、Asn、Gln的残基；和
m为0、1或2。
2.根据权利要求1所述的通式A所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中通式A具有以下通式I的结构，
其中R1、R2、R3的定义如权利要求1中所述。
3.根据权利要求1所述的通式A所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中通式A具有以下通式II的结构，
其中R1、R2、R3的定义如权利要求1中所述。
4.根据权利要求1所述的通式A所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中通式A具有以下通式III的结构，
其中R1、R2、R3的定义如权利要求1中所述。
5.根据权利要求1所述的通式A所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中通式A具有以下通式IV的结构，
其中R1、R2、R3的定义如权利要求1中所述。
6.根据权利要求1-5任意一项所述的通式A所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为选自以下的化合物：
7.一种制备根据权利要求2所述的通式A所示化合物或其药学上可接受的盐的方法，包括以下步骤：
(1)将式i化合物与胺基化合物反应形成式ii化合物，然后经失水合成式iii化合物；
(2)式iii化合物在碱性条件下经加成反应得到式iv化合物；
(3)式iv与式v经亲核取代反应得到式vi化合物，然后经重排得到式vii化合物；
(4)利用保护基对式vii化合物的1,2,4-噁二唑上的氨基进行保护；
(5)经氢化反应将式viii化合物的-NH-Pg4-转化为-NH2；
(6)式ix化合物经亲电反应转化为式x化合物；
(7)在酸性条件下，式x化合物经水解反应转化为式I化合物；
其中Pg1代表“R1-保护基”，Pg2代表“R2-保护基”，Pg3代表“R3-保护基”，Pg4、Pg5、Pg6代表氨基保护基。
8.一种药物组合物，其包含权利要求1-6任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
9.根据权利要求1-6任意一项所述化合物或根据权利要求8所述的药物组合物在制备用于治疗癌症或感染类疾病的药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其中所述的癌症或感染性疾病由PD-1/PD-L1信号通路介导。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710315994X | 2017-05-08 | ||
| CN201710315994 | 2017-05-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN108863963A CN108863963A (zh) | 2018-11-23 |
| CN108863963B true CN108863963B (zh) | 2022-05-27 |
Family
ID=64327457
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201810429504.3A Active CN108863963B (zh) | 2017-05-08 | 2018-05-08 | 作为pd-l1抑制剂的杂环类化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN108863963B (zh) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102401963B1 (ko) | 2016-06-27 | 2022-05-25 | 케모센트릭스, 인크. | 면역조절제 화합물 |
| US10919852B2 (en) | 2017-07-28 | 2021-02-16 | Chemocentryx, Inc. | Immunomodulator compounds |
| CN111225665B (zh) | 2017-08-08 | 2023-12-08 | 凯莫森特里克斯股份有限公司 | 大环免疫调节剂 |
| WO2019165043A2 (en) | 2018-02-22 | 2019-08-29 | Chemocentryx, Inc. | Indane-amines as pd-l1 antagonists |
| BR112021022659A2 (pt) | 2019-05-15 | 2022-03-29 | Chemocentryx Inc | Compostos triarílicos para o tratamento de doenças pd-l1 |
| EP3986392A4 (en) | 2019-06-20 | 2023-07-12 | ChemoCentryx, Inc. | COMPOUNDS FOR TREATMENT OF PD-L1 DISEASES |
| WO2021007386A1 (en) | 2019-07-10 | 2021-01-14 | Chemocentryx, Inc. | Indanes as pd-l1 inhibitors |
| AU2020368392A1 (en) | 2019-10-16 | 2022-04-21 | Chemocentryx, Inc. | Heteroaryl-biphenyl amines for the treatment of PD-L1 diseases |
| WO2021076691A1 (en) | 2019-10-16 | 2021-04-22 | Chemocentryx, Inc. | Heteroaryl-biphenyl amides for the treatment of pd-l1 diseases |
| CN111040014A (zh) * | 2019-12-27 | 2020-04-21 | 苏州络森生物科技有限公司 | 一种chapso的制备方法 |
| WO2022166991A1 (zh) * | 2021-02-08 | 2022-08-11 | 南京明德新药研发有限公司 | 吲哚啉类化合物 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015033301A1 (en) * | 2013-09-06 | 2015-03-12 | Aurigene Discovery Technologies Limited | 1,3,4-oxadiazole and 1,3,4-thiadiazole derivatives as immunomodulators |
| CN105814028A (zh) * | 2013-09-06 | 2016-07-27 | 奥瑞基尼探索技术有限公司 | 作为免疫调节剂的1，2，4-*二唑衍生物 |
| WO2016142823A1 (en) * | 2015-03-10 | 2016-09-15 | Valentino S.P.A. | A method for manufacturing an embroidered textile and an embroidered textile obtained with such a method |
-
2018
- 2018-05-08 CN CN201810429504.3A patent/CN108863963B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015033301A1 (en) * | 2013-09-06 | 2015-03-12 | Aurigene Discovery Technologies Limited | 1,3,4-oxadiazole and 1,3,4-thiadiazole derivatives as immunomodulators |
| CN105814028A (zh) * | 2013-09-06 | 2016-07-27 | 奥瑞基尼探索技术有限公司 | 作为免疫调节剂的1，2，4-*二唑衍生物 |
| WO2016142823A1 (en) * | 2015-03-10 | 2016-09-15 | Valentino S.P.A. | A method for manufacturing an embroidered textile and an embroidered textile obtained with such a method |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN108863963A (zh) | 2018-11-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN108863963B (zh) | 作为pd-l1抑制剂的杂环类化合物 | |
| CN108794422B (zh) | 作为pd-l1抑制剂的杂环类化合物 | |
| TWI820044B (zh) | 抗體－吡咯并苯二氮呯衍生物複合體 | |
| TWI668224B (zh) | Phosphonium derivative, preparation method and use thereof | |
| ES2728353T3 (es) | Compuesto de (6S,9aS)-N-bencil-6-[(4-hidroxifenil)metil]-4,7-dioxo-8-({6-[3-(piperazin-1-il)azetidin-1-il]piridin-2-il}metil)-2-(prop-2-en-1-il)-octahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-carboxamida | |
| CN105263927B (zh) | 谷氨酰胺酰环化酶抑制剂 | |
| BG63342B1 (bg) | Камптотецинови производни | |
| AU2022258377B2 (en) | Ring-modified proline short peptide compound and use thereof | |
| JP2022550427A (ja) | Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１小分子阻害剤としての化合物及びその使用 | |
| AU2022258377A9 (en) | Ring-modified proline short peptide compound and use thereof | |
| JP2022545542A (ja) | ピラゾール化合物、その製剤並びに化合物及び／又は製剤を使用する方法 | |
| CA2954583A1 (en) | Benzodiazepine derivatives as cck2/gastrin receptor antagonists | |
| JPH05505820A (ja) | 新規化合物 | |
| CN108779090B (zh) | 2环性杂环化合物 | |
| CN115190882A (zh) | 通过共同中间体有效制备多拉司他汀和奥里斯他汀类似物 | |
| WO2023217064A1 (zh) | 一种喜树碱衍生物，基于其的抗体-药物偶联物和药物组合物，及其应用 | |
| JP6858348B2 (ja) | ペプチド誘導体及びその用途 | |
| JP2017528514A (ja) | 新規化合物 | |
| JP2017528514A5 (zh) | ||
| US20130012537A1 (en) | 3,8-diaminotetrahydroquinoline derivative | |
| KR20210124328A (ko) | Pd-l1 면역조절제인 플루오로 비닐 벤즈아미드 화합물 | |
| WO2020022892A1 (en) | Tubulysin derivatives and methods for preparing the same | |
| CN111233661A (zh) | 靶向泛素化降解ERRα蛋白的化合物及其药用组合物和应用 | |
| CN111100086B (zh) | 1,3,4-噁二唑-2-环丁基类化合物及其制备方法 | |
| RU2800137C1 (ru) | Конъюгат антитело-лекарственное средство, промежуточное соединение для его получения, способ его получения и его применение |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20200330 Address after: No.99 Yunliang Hexi Road, Qilin science and Technology Innovation Park, Jiangning District, Nanjing City, Jiangsu Province Applicant after: Nanjing Shenghe pharmaceutical research and Development Co., Ltd Address before: 210038 No. 9 Zhong Hui Road, Nanjing economic and Technological Development Zone, Jiangsu Applicant before: NANJING SANHOME PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
|
| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |