JP2017528514A - 新規化合物 - Google Patents

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Abstract

Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、ｍおよびｎが本明細書に定義されている式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される誘導体、（式Ｉ）；そのような化合物を調製するための方法；そのような化合物を含む医薬組成物；ならびに、医薬における、そのような化合物の使用。

Description

本発明は、新規のＮＯＤモジュレーター、特に、ＮＯＤ１アゴニストまたはＮＯＤ１およびＮＯＤ２アゴニスト、それらの調製のための方法、これらのモジュレーターを含む医薬組成物、ならびに、炎症性および／または自己免疫疾患、感染症または癌を含めた、ＮＯＤ受容体のアゴニズムが有益である状態の治療におけるそれらの使用に関する。
ＮＯＤ１およびＮＯＤ２は、メンバーが増え続けている、ヌクレオチドオリゴマー化ドメイン（ＮＯＤ）およびリガンド認識性ロイシンリッチリピートを特徴とするＮｏｄ様受容体ファミリーのメンバーの２つである。ＮＯＤ１およびＮＯＤ２は、グラム陽性菌の主要な表面構成成分であるペプチドグリカン（ＰＧＮ）の認識に関与する。自然免疫受容体は、微生物によく見られる特定の分子を認識し、侵入病原体を排除する宿主防御応答を引き起こす（ＣｒｅａｇｈおよびＯ’Ｎｅｉｌｌ、２００６）。これらの病原体認識受容体としては、膜結合型Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）、ならびに細胞質内のＮＯＤ様受容体およびＲＩＧ−Ｉファミリータンパク質が挙げられる（Ｉｎｏｈａｒａら、２００５）。これらの３つのクラスの病原体認識受容体は、ｐ３８、ｃ−Ｊｕｎ ＮＨ２−末端キナーゼ（ＪＮＫ）、細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）、カスパーゼ−１および転写因子（ＮＦ−κＢおよび／またはＩＲＦを含む）の活性化をもたらす細胞内シグナル伝達経路を誘発することによって、自然および獲得免疫応答を制御する（ＣｒｅａｇｈおよびＯ’Ｎｅｉｌｌ、２００６）。ＮＯＤ１は、ヌクレオチドオリゴマー化ドメイン（ＮＯＤ）およびリガンド認識性ロイシンリッチリピートを含むＮＯＤ様受容体タンパク質ファミリーの基本メンバーである。このファミリーは、ＮＯＤ２、クリオピリン、Ｉｐａｆ、ＮＡＩＰ、およびＮＡＬＰ１を含む２０超のメンバーを含む（ＣｒｅａｇｈおよびＯ’Ｎｅｉｌｌ、２００６；Ｉｎｏｈａｒａら、２００５）。遺伝学的研究は、ＮＯＤ１遺伝子の変異が、アレルギー疾患（Ｅｄｅｒら、２００６；Ｈｙｓｉら、２００５；Ｗｅｉｄｉｎｇｅｒら、２００５）、クローン病（ＭｃＧｏｖｅｒｎら、２００５）、およびサルコイドーシス（Ｔａｎａｂｅら、２００６）を含む、ヒトのいくつかの障害への罹患性に関連することを明らかにしているが、これらの疾患関連性の基礎にあるメカニズムは、依然として不明なところが多いままである。従前の研究は、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ（Ｂｏｕｇｈａｎら、２００６；Ｖｉａｌａら、２００４）、Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ（Ｏｐｉｔｚら、２００６；Ｐａｒｋら、２００７）、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｆｌｅｘｎｅｒｉ（Ｇｉｒａｒｄｉｎら、２００１）、いくつかのＢａｃｉｌｌｕｓ種（Ｈａｓｅｇａｗａら、２００６）、およびＰｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ（Ｔａｎａｂｅら、２００６）を含む数多くの細菌の認識におけるＮＯＤ１の関与を示している。ＮＯＤ１は、多数の組織で発現されており、特に上皮において、重要な役割を有していると考えられている（Ｉｎｏｈａｒａら、１９９９）。ＮＯＤ１は、侵入腸内細菌およびＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉに感染した上皮細胞の自然免疫応答を制御することによって、腸管免疫で役割を果たすことが示されている（Ｋｉｍら、２００４；Ｖｉａｌａら、２００４）。
いくつかのＮＯＤ１多型は、炎症性腸疾患、喘息、およびアトピー性湿疹の発症に関連している（Ｈｕｅｂｎｅｒら、２００９；Ｈｙｓｉら、２００５；ＭｃＧｏｖｅｒｎら、２００５；Ｗｅｉｄｉｎｇｅｒら、２００５）。ＮＯＤ１アゴニストは、ワクチンアジュバントとして、ならびに、腸疾患、喘息および癌を含む様々な障害を予防、阻止または治療するために、潜在的に有用である。
米国特許出願第２００６／０１９４７４０Ａ１号および第２００９／００２８７９５Ａ１号は、ＮＯＤ１の発現および／またはＮＯＤ１の活性を増加させることを含む、腫瘍を治療するための組成物および方法を提供する。米国特許第７２４４５５７Ｂ２号は、ＮＯＤ１シグナル伝達のモジュレーターをスクリーニングするための方法を提供する。米国特許第７３９６８１２Ｂ２号は、ＮＯＤ１活性を調節するための方法、ＮＯＤ１活性を調節するための、ＭＴＰ関連分子の使用、およびそれらの治療的適用を提供する。
ＮＯＤ１は、不可欠なｉＥ−ＤＡＰジペプチドを有する可溶性ＰＧＮ関連分子を含有する細菌または細菌断片の宿主認識を仲介する証拠が存在する（Ｇｉｒａｒｄｉｎら、２００１；Ｉｎｏｈａｒａら、２００１）。ＮＯＤ１は、すべてのグラム陰性菌およびある種のグラム陽性菌のＰＧＮに独自に見られる、不可欠なｉＥ−ＤＡＰジペプチドを感知する（Ｃｈａｍａｉｌｌａｒｄら、２００３；Ｇｉｒａｒｄｉｎら、２００３ａ；Ｇｉｒａｒｄｉｎら、２００３ｂ；Ｇｉｒａｒｄｉｎら、２００３ｃ；Ｉｎｏｈａｒａら、２００３）のに対して、ＮＯＤ２は、細菌のペプチドグリカン（ＰＧＮ）関連分子におけるムラミルジペプチド（ＭＤＰ）構造を認識する。ｉＥ−ＤＡＰ構造は、無傷のＰＧＮの不溶性断片、ＰＧＮ合成の中間体、ならびに、細胞の増殖およびＰＧＮのリサイクルの間に産生する開裂されたＰＧＮ産物に見られる（Ｇｉｒａｒｄｉｎら、２００３ｂ；Ｈｏｌｔｊｅ、１９９８）が、主要なＮＯＤ１刺激分子の正体は、まだ分かっていない（１８）。従前の研究は、無傷の高分子ＰＧＮではなく、いくつかのｉＥ−ＤＡＰ含有分子（ｉＥ−ＤＡＰ、Ｄ−Ａｌａ−γ−Ｇｌｕ−ｍｅｓｏ−ＤＡＰ（Ａ−ｉＥＤＡＰ）、およびＧｌｃＮＡｃ−ａｎｈＭｕｒＮＡｃ−Ｄ−Ａｌａ−γ−Ｇｌｕ−ｍｅｓｏ−ＤＡＰを含む）がＮＯＤ１を刺激することを示している（Ｃｈａｍａｉｌｌａｒｄら、２００３）。
ＷＯ２０１０／０７２７９７は、ＮＯＤ１アゴニスト類似体が、免疫抑制活性を有することができ、Ｔｈ１およびＴｈ１７（ＩＬ−１７産生Ｔ細胞）Ｔ細胞介在性の炎症性自己免疫疾患を選択的に抑制するように作用することができることを開示している。ＴｒｉＤＡＰのｉｎ ｖｉｖｏ投与は、抗炎症効果を伴うことが確認されている。
米国特許第４，４０１，６５８号は、Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ｇｌｕ残基を含むトリ、テトラまたはペンタペプチド、ならびにワクチンアジュバントおよび免疫刺激剤としてのそれらの使用を開示している。特に、それらは、過敏性反応、および／またはそれらと共に投与された抗原に対する循環抗体の産生を増大させるのに有用であり、ある種の感染症に対する防御反応を刺激することができる。
米国特許出願第２００６／０１９４７４０Ａ１号 米国特許出願第２００９／００２８７９５Ａ１号 米国特許第７２４４５５７Ｂ２号 米国特許第７３９６８１２Ｂ２号 ＷＯ２０１０／０７２７９７ 米国特許第４，４０１，６５８号
ＮＯＤが疾患の発生において果たす役割を考慮すると、ＮＯＤ活性を調節し、したがって、ＮＯＤが介在する疾患、例えば、炎症性および／または自己免疫疾患、感染症および癌疾患の治療において有用性を有する化合物を調製することが望ましい。
本発明は、新規のＮＯＤモジュレーター、特に、ＮＯＤ１アゴニストまたはＮＯＤ１およびＮＯＤ２アゴニスト、それらの調製のための方法、これらのモジュレーターを含む医薬組成物、ならびに、炎症性および／または自己免疫疾患、感染症および癌疾患を含めた、ＮＯＤ受容体のアゴニズムが有益である状態の治療におけるそれらの使用を提供する。
より詳細には、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩

［式中、
・Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ２０アルキニルであり、それらの基のそれぞれが、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシの１つもしくは複数により任意選択で置換されており、またはＲ１は、（Ｃ１〜Ｃ２０アルキル）−Ｗ−（Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル）−であり、ここで、Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）２−であり、またはＲ１は、基（ＩＩ）
−Ｚ−Ｒ６ （ＩＩ）
であり、ここで、Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル；Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、もしくはベンジルであり、そのそれぞれが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシの１つもしくは複数により任意選択で置換されていてもよく；またはＲ１は、式（ＩＩＩ）のムラミン酸誘導体

であり、ここで、
・Ｒ７は、ヒドロキシルにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
・Ｒ８は、水素もしくはベンジル基であり；
・Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ１〜Ｃ２０アルキニルであり、そのそれぞれが、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシにより任意選択で置換されていてもよく；もしくはＲ９は、基（ＩＶ）
−Ｚ−Ｒ１０ （ＩＶ）
であり、ここで、Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル；Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、もしくはベンジルから選択される基であり；そのそれぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシの１つもしくは複数により任意選択で置換されていてもよく；
・Ｒ２およびＲ３は、水素であるか、水素、ヒドロキシにより任意選択で置換されていてもよいベンジル、またはヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＨ、−ＳＣＨ３、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２もしくはヘテロ環基の１つもしくは複数により任意選択で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基から独立に選択され；
・Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、アミノ、−ＣＯＯＲ１１、または−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、水素であるか、水素、またはヒドロキシルもしくはアミノ基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ２０アルキルから独立に選択され；
・Ｒ５は、ヒドロキシ、ヒドロキシルにより任意選択で置換されているアミノ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ２０アルキルであり、またはＲ５は、式（Ｖ）の基

であり、ここで、
〇 Ｒ１３ ａおよびＲ１３ ｂは、水素であるか、水素、ヒドロキシにより任意選択で置換されていてもよいベンジル、もしくはヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＨ、−ＳＣＨ３、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２もしくはヘテロ環基の１つもしくは複数により任意選択で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基から独立に選択され；
〇 Ｒ４ ａは、水素、ヒドロキシル、アミノ、−ＣＯＯＲ１１、もしくは−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、水素であるか、水素、もしくはヒドロキシルもしくはアミノ基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ２０アルキルから独立に選択され；
・ｍは、１から３までの整数であり；
・ｎは、０から２までの整数であり；
・Ｘは、硫黄、酸素、または−ＮＨ−であり；
・ＬまたはＤは、キラル炭素原子の絶対配置を表し；
ただし、Ｘが硫黄である場合、ｍおよびｎは、１であり、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、メチルであり、Ｒ４は、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＮＨ２であり、Ｒ５は、ヒドロキシであり、Ｒ１は、ドデカノイル基ではない］を対象とする。
一態様では、本発明は、ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、ｂ）１種または複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
さらなる態様では、本発明は、治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩は、ＮＯＤのモジュレーターであり、特に、それらは、ＮＯＤ１のまたはＮＯＤ１およびＮＯＤ２のアゴニストであり、ＮＯＤ受容体が介在する炎症性および／または自己免疫疾患の治療において有用でありうる。
式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩は、様々な癌および腫瘍の治療において有用でありうる。
さらに、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩は、感染症の治療、特に、グラム陰性菌感染症の予防および治療において有用でありうる。
さらなる態様では、本発明は、ＮＯＤ１受容体またはＮＯＤ１およびＮＯＤ２受容体のアゴニズムが有益である状態の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
さらなる態様では、本発明は、炎症性および／または自己免疫疾患、癌および腫瘍、ならびに感染症の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
さらなる態様では、本発明は、炎症性および／または自己免疫疾患、癌および腫瘍、ならびに感染症を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を対象とする。
図１Ａは、実施例２９（Ｅｘ２９）の化合物または実施例１５（Ｅｘ１５）の化合物による２４時間の刺激後の、ＰＥＣにより産生されたＩＬ−１０の濃度を示すグラフである。図１Ｂは、ＰＢＳ、実施例２９（Ｅｘ２９）の化合物または実施例１５（Ｅｘ１５）の化合物の注射後の、腹腔におけるＬＰＭの細胞絶対数を示すグラフである。図１Ｃは、実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）臨床スコア、および体重減少率を示すグラフである。 ＮＯＤ１の活性化により誘発されたＥＡＥに対する保護におけるＩＬ−１０の役割を示すグラフである。 実施例２９（Ｅｘ２９）の化合物によるマウスの治療が、ＤＳＳ誘発性大腸炎に対してマウスを保護することを示すグラフである。 実施例２９（Ｅｘ２９）の化合物によるマウスの治療が、結腸におけるＤＳＳ誘発性炎症に対してマウスを保護することを示すグラフである。
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩

［式中、
・Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ２０アルキニルであり、それらの基のそれぞれが、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシの１つもしくは複数により任意選択で置換されており、またはＲ１は、（Ｃ１〜Ｃ２０アルキル）−Ｗ−（Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル）−であり、ここで、Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）２−であり、またはＲ１は、基（ＩＩ）
−Ｚ−Ｒ６ （ＩＩ）
であり、ここで、Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル；Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、もしくはベンジルであり、そのそれぞれが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシの１つもしくは複数により任意選択で置換されていてもよく；またはＲ１は、式（ＩＩＩ）のムラミン酸誘導体

であり、ここで、
・Ｒ７は、ヒドロキシルにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
・Ｒ８は、水素もしくはベンジル基であり；
・Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ１〜Ｃ２０アルキニルであり、そのそれぞれが、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシにより任意選択で置換されていてもよく；もしくはＲ９は、基（ＩＶ）
−Ｚ−Ｒ１０ （ＩＶ）
であり、ここで、Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル；Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、もしくはベンジルから選択される基であり；そのそれぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシの１つもしくは複数により任意選択で置換されていてもよく；
・Ｒ２およびＲ３は、水素であるか、水素、ヒドロキシにより任意選択で置換されていてもよいベンジル、またはヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＨ、−ＳＣＨ３、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２もしくはヘテロ環基の１つもしくは複数により任意選択で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基から独立に選択され；
・Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、アミノ、−ＣＯＯＲ１１、または−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、水素であるか、水素、またはヒドロキシルもしくはアミノ基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ２０アルキルから独立に選択され；
・Ｒ５は、ヒドロキシ、ヒドロキシルにより任意選択で置換されているアミノ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ２０アルキルであり、またはＲ５は、式（Ｖ）の基

であり、ここで、
〇 Ｒ１３ ａおよびＲ１３ ｂは、水素であるか、水素、ヒドロキシにより任意選択で置換されていてもよいベンジル、もしくはヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＨ、−ＳＣＨ３、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２もしくはヘテロ環基の１つもしくは複数により任意選択で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基から独立に選択され；
〇 Ｒ４ ａは、水素、ヒドロキシル、アミノ、−ＣＯＯＲ１１、もしくは−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、水素であるか、水素、もしくはヒドロキシルもしくはアミノ基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ２０アルキルから独立に選択され；
・ｍは、１から３までの整数であり；
・ｎは、０から２までの整数であり；
・Ｘは、硫黄、酸素、または−ＮＨ−であり；
・ＬまたはＤは、キラル炭素原子の絶対配置を表し；
ただし、Ｘが硫黄である場合、ｍおよびｎは、１であり、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、メチルであり、Ｒ４は、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＮＨ２であり、Ｒ５は、ヒドロキシであり、Ｒ１は、ドデカノイル基ではない］を対象とする。
代替の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩

［式中、
・Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ２０アルキニルであり、それらの基のそれぞれが、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシの１つもしくは複数により任意選択で置換されており、またはＲ１は、（Ｃ１〜Ｃ２０アルキル）−Ｗ−（Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル）−であり、ここで、Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）２−であり、またはＲ１は、基（ＩＩ）
−Ｚ−Ｒ６ （ＩＩ）
であり、ここで、Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル；Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、もしくはベンジルであり、そのそれぞれが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシの１つもしくは複数により任意選択で置換されていてもよく；またはＲ１は、式（ＩＩＩ）のムラミン酸誘導体

であり、ここで、
・Ｒ７は、ヒドロキシルにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
・Ｒ８は、水素もしくはベンジル基であり；
・Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ１〜Ｃ２０アルキニルであり、そのそれぞれが、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシにより任意選択で置換されていてもよく；もしくはＲ９は、以下の基
−Ｚ−Ｒ１０ （ＩＶ）
であり、ここで、Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル；Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、もしくはベンジルから選択される基であり；そのそれぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシの１つもしくは複数により任意選択で置換されていてもよく；
・Ｒ２およびＲ３は、水素であるか、水素、ヒドロキシにより任意選択で置換されていてもよいベンジル、またはヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＨ、−ＳＣＨ３、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２もしくはヘテロ環基の１つもしくは複数により任意選択で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基から独立に選択され；
・Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、アミノ、−ＣＯＯＲ１１、または−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、水素であるか、水素、またはヒドロキシルもしくはアミノ基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ２０アルキルから独立に選択され；
・Ｒ５は、ヒドロキシ、ヒドロキシルにより任意選択で置換されているアミノ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ２０アルキルであり、またはＲ５は、式（Ｖ）の基

であり、ここで、
〇 Ｒ１３ ａおよびＲ１３ ｂは、水素であるか、水素、ヒドロキシにより任意選択で置換されていてもよいベンジル、もしくはヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＨ、−ＳＣＨ３、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２もしくはヘテロ環基の１つもしくは複数により任意選択で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基から独立に選択され；
〇 Ｒ４ ａは、水素、ヒドロキシル、アミノ、−ＣＯＯＲ１１、もしくは−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、水素であるか、水素、もしくはヒドロキシルもしくはアミノ基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ２０アルキルから独立に選択され；
・ｍは、１から３までの整数であり；
・ｎは、０から２までの整数であり；
・Ｘは、硫黄、酸素、または−ＮＨ−であり；
・ＬまたはＤは、キラル炭素原子の絶対配置を表し；
ただし、
ａ）Ｘが硫黄である場合、ｍおよびｎは、１であり、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、メチルであり、Ｒ４は、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＮＨ２であり、Ｒ５は、ヒドロキシであり、Ｒ１は、ドデカノイル基ではなく；
ｂ）Ｘが硫黄である場合、ｍおよびｎは、１であり、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、メチルであり、Ｒ４は、−ＣＯＯＨであり、Ｒ５は、アミノではない］を提供する。
さらに代替の実施形態では、本発明は、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩

［式中、
・Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ２０アルキニルであり、それらの基のそれぞれが、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシの１つもしくは複数により任意選択で置換されており、またはＲ１は、（Ｃ１〜Ｃ２０アルキル）−Ｗ−（Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル）−であり、ここで、Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）２−であり、またはＲ１は、基（ＩＩ）
−Ｚ−Ｒ６ （ＩＩ）
であり、ここで、Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル；Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、もしくはベンジルであり、そのそれぞれが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシの１つもしくは複数により任意選択で置換されていてもよく；またはＲ１は、式（ＩＩＩ）のムラミン酸誘導体

であり、ここで、
・Ｒ７は、ヒドロキシルにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
・Ｒ８は、水素もしくはベンジル基であり；
・Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ１〜Ｃ２０アルキニルであり、そのそれぞれが、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシにより任意選択で置換されていてもよく；もしくはＲ９は、以下の基
−Ｚ−Ｒ１０ （ＩＶ）
であり、ここで、Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル；Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、もしくはベンジルから選択される基であり；そのそれぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシの１つもしくは複数により任意選択で置換されていてもよく；
・Ｒ２およびＲ３は、水素であるか、水素、ヒドロキシにより任意選択で置換されていてもよいベンジル、またはヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＨ、−ＳＣＨ３、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２もしくはヘテロ環基の１つもしくは複数により任意選択で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基から独立に選択され；
・Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、アミノ、−ＣＯＯＲ１１、または−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、水素であるか、水素、またはヒドロキシルもしくはアミノ基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ２０アルキルから独立に選択され；
・Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｄ−アラニルまたはグリシル残基であり；
・ｍは、１であり；
・ｎは、０または１であり；
・Ｘは、硫黄または酸素であり；
・ＬまたはＤは、キラル炭素原子の絶対配置を表し；
ただし、
ａ）Ｘが硫黄である場合、ｍおよびｎは、１であり、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、メチルであり、Ｒ４は、−ＣＯＯＨまたはＣＯＮＨ２であり、Ｒ５は、ヒドロキシであり、Ｒ１は、ドデカノイル基ではない］を提供する。
またさらに代替の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩（Ｉ）

［式中、
・Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ２０アルキニルであり、それらの基のそれぞれが、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシの１つもしくは複数により任意選択で置換されており、またはＲ１は、（Ｃ１〜Ｃ２０アルキル）−Ｗ−（Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル）−であり、ここで、Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）２−であり、またはＲ１は、基（ＩＩ）
−Ｚ−Ｒ６ （ＩＩ）
であり、ここで、Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル；Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、もしくはベンジルであり、そのそれぞれが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシの１つもしくは複数により任意選択で置換されていてもよく；またはＲ１は、式（ＩＩＩ）のムラミン酸誘導体

であり、ここで、
・Ｒ７は、ヒドロキシルにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
・Ｒ８は、水素もしくはベンジル基であり；
・Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ１〜Ｃ２０アルキニルであり、そのそれぞれが、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシにより任意選択で置換されていてもよく；もしくはＲ９は、基（ＩＶ）
−Ｚ−Ｒ１０ （ＩＶ）
であり、ここで、Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル；Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、もしくはベンジルから選択される基であり；そのそれぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシの１つもしくは複数により任意選択で置換されていてもよく；
・Ｒ２およびＲ３は、水素であるか、水素、ヒドロキシにより任意選択で置換されていてもよいベンジル、またはヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＨ、−ＳＣＨ３、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２もしくはヘテロ環基の１つもしくは複数により任意選択で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基から独立に選択され；
・Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、アミノ、−ＣＯＯＲ１１、または−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、水素であるか、水素、またはヒドロキシルもしくはアミノ基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ２０アルキルから独立に選択され；
・Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｄ−アラニルまたはグリシル残基であり；
・ｍは、１であり；
・ｎは、０または１であり；
・Ｘは、硫黄または酸素であり；
・ＬまたはＤは、キラル炭素原子の絶対配置を表し；
ただし、
ａ）Ｘが硫黄である場合、ｍおよびｎは、１であり、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、メチルであり、Ｒ４は、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＮＨ２であり、Ｒ５は、ヒドロキシであり、Ｒ１は、ドデカノイル基ではなく；
ｂ）Ｘが硫黄である場合、ｍは、１であり、ｎは、０であり、Ｒ４は、ＣＯＯＨであり、Ｒ１は、水素であり、Ｒ５は、グリシル残基ではない］を提供する。
式（Ｉ）による化合物は、塩基性官能基を含有し、したがって、適切な酸での処理により、薬学的に許容される酸付加塩を形成することができる。
適切な酸としては、薬学的に許容される無機酸、および薬学的に許容される有機酸が挙げられる。
代表的な薬学的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素塩、硝酸塩、メチル硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリル酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩、グルコール酸塩、乳酸塩、ヘプタン酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ナフトエ酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、マンデル酸塩、タンニン酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ピルビン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ラウリン酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、エストル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシレート）、エタンスルホン酸塩（エシレート）、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシレート）、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシレート）、およびナフタレン−２−スルホン酸塩が挙げられる。
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）による化合物は、酸性官能基を含有することができる。適切な薬学的に許容される塩としては、そのような酸性官能基の塩が挙げられる。
代表的な塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩および亜鉛塩などの薬学的に許容される金属塩；ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムおよび亜鉛などの薬学的に許容される金属カチオンの炭酸塩および重炭酸塩；メチルアミン、エチルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびシクロヘキシルアミンなどの、脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミンおよびヒドロキシアルキルアミンを含めた、薬学的に許容される有機一級、二級および三級アミンが挙げられる。
適切な薬学的な塩に関する検討については、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ，Ｓｃｉ．、６６、１〜１９、１９７７；Ｐ Ｌ Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、３３（１９８６）、２０１〜２１７；およびＢｉｇｈｌｅｙら、Ｅｎｃｙｃｌｏｐａｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ Ｉｎｃ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９６、１３巻、４５３〜４９７頁を参照されたい。
アンモニアおよびトリフルオロ酢酸で形成されるものなどの、薬学的に許容されると考えられていない他の塩は、式（Ｉ）の化合物の調製において有用である可能性があり、本発明の範囲内に含まれる。
本発明は、すべての可能な化学量論および非化学量論形態の、式（Ｉ）の化合物の塩を包含する。
これらの薬学的に許容される塩は、化合物の最終的な単離および精製の間にｉｎ ｓｉｔｕで、またはその遊離酸形態もしくは遊離塩基形態の精製化合物を、それぞれ、適切な塩基もしくは酸と反応させることにより別々に調製されてもよい。
当業者は、多くの有機化合物が、それらが反応するまたはそれらが沈殿または結晶化する溶媒と共に、複合体を形成することができることを理解するであろう。これらの複合体は、「溶媒和物」として公知である。溶媒が水である場合、その複合体は、「水和物」として公知である。
本発明は、式（Ｉ）の化合物のすべての溶媒和物を包含する。加えて、プロドラッグも、本発明の文脈の中に含まれる。
プロドラッグは、患者に投与されたときに、式（Ｉ）の化合物をｉｎ ｖｉｖｏで放出する、任意の共有結合した担体である。プロドラッグは、一般に、修飾が常用の操作によりまたはｉｎ ｖｉｖｏで開裂されて、親化合物が生じるように、官能基を修飾することにより調製される。例えば、プロドラッグは、プロドラッグが患者に投与されたときに、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基を形成するように開裂する任意の基にヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基が結合している、本発明の化合物を含む。したがって、プロドラックの代表例としては、式（Ｉ）の化合物のアルコール、スルフヒドリルおよびアミン官能基の酢酸、ギ酸および安息香酸誘導体が挙げられる（それらに限定されない）。さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合において、エステル、例えば、メチルエステル、エチルエステルなどが用いられてもよい。エステルは、それ自体の能力で活性でありうる、および／またはヒトの体内で、ｉｎ ｖｉｖｏ条件下で加水分解性でありうる。適切な薬学的に許容されるｉｎ ｖｉｖｏ加水分解性エステル基としては、ヒトの体内で容易に崩壊して、親酸またはその塩を残すものが挙げられる。
式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩は、少なくとも３つの非対称中心（キラル中心とも呼ぶ）を含み、したがって、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは他の立体異性形態として、またはそれらの混合物として存在することができる。
キラル中心、例えば、キラル炭素原子は、アルキル基などの置換基に存在することもできる。式（Ｉ）の化合物における、または本明細書に例示する任意の化学構造におけるキラル中心の立体化学が特定されていない場合、構造は、すべての個々の立体異性体およびすべてのそれらの混合物を包含するものであることを意図する。したがって、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩は、ラセミ混合物、鏡像異性的に富化された混合物、または鏡像異性的に純粋な個々の立体異性体として使用されてもよい。
一実施形態では、ｎは、０である。
一実施形態では、ｎは、０であり、Ｘは、硫黄である。
一実施形態では、ｎは、０であり、ｍは、１であり、Ｘは、硫黄である。
一実施形態では、ｎは、１であり、Ｘは、硫黄である。
一実施形態では、ｎおよびｍは、１であり、Ｘは、硫黄である。
一実施形態では、Ｘは、酸素である。
一実施形態では、Ｒ４は、ＣＯＯＨである。
一実施形態では、ｎは、０であり、ｍは、１であり、Ｘは、硫黄であり、Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｄ−アラニルまたはグリシル残基である。
一実施形態では、ｎおよびｍは、１であり、Ｘは、硫黄であり、Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｄ−アラニルまたはグリシル残基である。
一実施形態では、ｍは、１であり、Ｘは、酸素であり、Ｒ５は、ヒドロキシル、Ｄ−アラニルまたはグリシル残基である。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉａ）を有する、式（Ｉ）の化合物のサブセット、またはその薬学的に許容される塩

［式中、
・Ｒ１は、水素であるか、ヘプタノイル基、ドデカノイル基、テトラデカノイル基もしくは２−ヒドロキシプロパノイル基から選択されるアシル基であり、またはＲ１は、式（ＩＩＩ）のムラミン酸誘導体

であり、ここで、
・Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
・Ｒ８は、水素もしくはベンジル基であり；
・Ｒ９は、水素であり、
・Ｒ２およびＲ３は、水素、ヒドロキシにより任意選択で置換されていてもよいベンジル、またはヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＨ、−ＳＣＨ３、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２もしくはヘテロシクリル基の１つもしくは複数により任意選択で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基から独立に選択され；
・Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｄ−アラニルまたはグリシル残基であり；
・ｎは、０または１からの整数であり；
・Ｘは、硫黄または酸素であり；
・ＬまたはＤは、キラル炭素原子の絶対配置を表し；
ただし、Ｘが硫黄である場合、ｍおよびｎは、１であり、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、メチルであり、Ｒ５は、ヒドロキシルであり、Ｒ１は、ドデカノイル基ではない］を提供する。
さらなる実施形態では、本発明は、式（Ｉａ）を有する、式（Ｉ）の化合物のサブセット、またはその薬学的に許容される塩

［式中、
・Ｒ１は、水素であるか、ヘプタノイル基、ドデカノイル基、テトラデカノイル基もしくは２−ヒドロキシプロパノイル基から選択されるアシル基であり、またはＲ１は、式（ＩＩＩ）のムラミン酸誘導体

であり、ここで、
・Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
・Ｒ８は、水素もしくはベンジル基であり；
・Ｒ９は、水素であり、
・Ｒ２およびＲ３は、水素、ヒドロキシにより任意選択で置換されていてもよいベンジル、またはヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＨ、−ＳＣＨ３、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２もしくはヘテロシクリル基の１つもしくは複数により任意選択で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基から独立に選択され；
・Ｒ５は、ヒドロキシル、Ｄ−アラニルまたはグリシル残基であり；
・ｎは、０または１からの整数であり；
・Ｘは、硫黄または酸素であり；
・ＬまたはＤは、キラル炭素原子の絶対配置を表し；
ただし、
ａ）Ｘが硫黄である場合、ｎは、１であり、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、メチルであり、Ｒ４は、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＮＨ２であり、Ｒ５は、ヒドロキシであり、Ｒ１は、ドデカノイル基ではなく；
ｂ）Ｘが硫黄である場合、ｎは、０であり、Ｒ４は、ＣＯＯＨであり、Ｒ１は、水素であり、Ｒ５は、グリシル残基ではない］を提供する。
さらなる実施形態では、本発明は、式（Ｉｂ）の、式（Ｉ）の化合物のサブセット、またはその薬学的に許容される塩

［式中、
・Ｒ１は、水素であるか、ヘプタノイル基、ドデカノイル基、テトラデカノイル基もしくは−２−ヒドロキシプロパノイル基から選択されるアシル基であり、またはＲ１は、式（ＩＩＩ）のムラミン酸誘導体

であり、ここで、
・Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
・Ｒ８は、水素もしくはベンジル基であり；
・Ｒ９は、水素であり、
・Ｒ３は、水素、ヒドロキシにより任意選択で置換されていてもよいベンジル、またはヒドロキシ、カルボキシもしくはアミノの１つもしくは複数により任意選択で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；
・Ｒ５は、ヒドロキシル、Ｄ−アラニルまたはグリシル残基であり；
・ｎは、０または１からの整数であり；
・ＬまたはＤは、キラル炭素原子の絶対配置を表す］を提供する。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉｃ）の、式（Ｉ）の化合物のサブセット、またはその薬学的に許容される塩

［式中、
・Ｒ１は、水素であるか、ヘプタノイル基、ドデカノイル基、テトラデカノイル基もしくは２−ヒドロキシプロパノイル基から選択されるアシル基であり、またはＲ１は、式（ＩＩＩ）のムラミン酸誘導体

であり、ここで、
・Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
・Ｒ８は、水素もしくはベンジル基であり；
・Ｒ９は、水素であり、
・Ｒ３は、水素、ヒドロキシにより任意選択で置換されていてもよいベンジル、またはヒドロキシ、カルボキシもしくはアミノの１つもしくは複数により任意選択で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；
・Ｒ５は、ヒドロキシル、Ｄ−アラニルまたはグリシル残基であり；
・ＬまたはＤは、キラル炭素原子の絶対配置を表し；
ただし、Ｒ３がメチルである場合、Ｒ５は、ヒドロキシであり、Ｒ１は、ドデカノイル基ではない］を提供する。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉｄ）の、式（Ｉ）の化合物のサブセット、またはその薬学的に許容される塩

［式中、
・Ｒ１は、水素であるか、ヘプタノイル基、ドデカノイル基、テトラデカノイル基もしくは−２−ヒドロキシプロパノイル基から選択されるアシル基であり、またはＲ１は、式（ＩＩＩ）のムラミン酸誘導体

であり、ここで、
・Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
・Ｒ８は、水素もしくはベンジル基であり；
・Ｒ９は、水素であり、
・Ｒ３は、水素、ヒドロキシにより任意選択で置換されていてもよいベンジル、またはヒドロキシ、カルボキシもしくはアミノの１つもしくは複数により任意選択で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；
・Ｒ５は、ヒドロキシまたはＤ−アラニルまたはグリシル残基であり；
・ＬまたはＤは、キラル炭素原子の絶対配置を表す］を提供する。
さらなる実施形態では、本発明は、式（Ｉｄ）のサブセット、またはその薬学的に許容される塩

［式中、
・Ｒ１は、水素であるか、ヘプタノイル基、ドデカノイル基、テトラデカノイル基もしくは２−ヒドロキシプロパノイル基から選択されるアシル基であり、またはＲ１は、式（ＩＩＩ）のムラミン酸誘導体

であり、ここで、
・Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
・Ｒ８は、水素もしくはベンジル基であり；
・Ｒ９は、水素であり、
・Ｒ３は、水素、ヒドロキシにより任意選択で置換されていてもよいベンジル、またはヒドロキシ、カルボキシもしくはアミノの１つもしくは複数により任意選択で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；
・Ｒ５は、ヒドロキシまたはＤ−アラニルまたはグリシル残基であり；
・ＬまたはＤは、キラル炭素原子の絶対配置を表し；
ただし、Ｒ１が水素である場合、Ｒ５は、グリシル残基ではない］を提供する。
本発明は、本明細書で先に言及した置換基のすべての組合せを包含するものであると理解する。
一実施形態では、本発明の化合物としては、
Ｎ５−（（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−カルボキシエチル）−Ｄ−グルタミン；
Ｎ５−（（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−カルボキシエチル）−Ｎ２−ヘプタノイル−Ｄ−グルタミン；
Ｎ５−（（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−カルボキシエチル）−Ｎ２−ドデカノイル−Ｄ−グルタミン；
Ｎ５−（（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−カルボキシエチル）−Ｎ２−テトラデカノイル−Ｄ−グルタミン；
Ｎ２−（Ｌ−アラニル）−Ｎ５−（（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−カルボキシエチル）−Ｄ−グルタミン；
Ｎ２−（Ｌ−ロイシル）−Ｎ５−（（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−カルボキシエチル）−Ｄ−グルタミン；
Ｎ２−（Ｌ−アロイソロイシル）−Ｎ５−（（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−カルボキシエチル）−Ｄ−グルタミン；
Ｎ２−（Ｌ−バリル）−Ｎ５−（（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−カルボキシエチル）−Ｄ−グルタミン；
Ｎ２−（Ｌ−フェニルアラニル）−Ｎ５−（（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−カルボキシエチル）−Ｄ−グルタミン；
Ｎ５−（（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−カルボキシエチル）−Ｎ２−（テトラデカノイル−Ｌ−ロイシル）−Ｄ−グルタミン；
Ｎ５−（（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−カルボキシエチル）−Ｎ２−（テトラデカノイル−Ｌ−アロイソロイシル）−Ｄ−グルタミン；
Ｎ５−（（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−カルボキシエチル）−Ｎ２−（テトラデカノイル−Ｌ−バリル）−Ｄ−グルタミン；
Ｎ５−（（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−カルボキシエチル）−Ｎ２−（テトラデカノイル−Ｌ−フェニルアラニル）−Ｄ−グルタミン；
Ｎ５−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−（（（Ｒ）−１−カルボキシエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｄ−グルタミン；
Ｎ５−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−（（（Ｒ）−１−カルボキシエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ２−ヘプタノイル−Ｄ−グルタミン；
Ｎ５−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−（（（Ｒ）−１−カルボキシエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ２−ドデカノイル−Ｄ−グルタミン；
Ｎ５−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−（（（Ｒ）−１−カルボキシエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ２−テトラデカノイル−Ｄ−グルタミン；
Ｎ２−（Ｌ−アラニル）−Ｎ５−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−（（（Ｒ）−１−カルボキシエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｄ−グルタミン；
Ｎ５−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−（（（Ｒ）−１−カルボキシエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ２−（ヘプタノイル−Ｌ−アラニル）−Ｄ−グルタミン；
Ｎ５−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−（（（Ｒ）−１−カルボキシエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ２−（ドデカノイル−Ｌ−アラニル）−Ｄ−グルタミン；
Ｎ５−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−（（（Ｒ）−１−カルボキシエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ２−（テトラデカノイル−Ｌ−アラニル）−Ｄ−グルタミン；
Ｎ５−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−（（カルボキシメチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｄ−グルタミン；
Ｎ５−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−（（カルボキシメチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ２−ヘプタノイル−Ｄ−グルタミン；
Ｎ５−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−（（カルボキシメチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ２−ドデカノイル−Ｄ−グルタミン；
Ｎ５−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−（（カルボキシメチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ２−テトラデカノイル−Ｄ−グルタミン；
Ｎ２−（Ｌ−アラニル）−Ｎ５−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−（（カルボキシメチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｄ−グルタミン；
Ｎ５−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−（（カルボキシメチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ２−（ヘプタノイル−Ｌ−アラニル）−Ｄ−グルタミン；
Ｎ５−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−（（カルボキシメチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ２−（ドデカノイル−Ｌ−アラニル）−Ｄ−グルタミン；
Ｎ５−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−（（カルボキシメチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ２−（テトラデカノイル−Ｌ−アラニル）−Ｄ−グルタミン；
Ｎ５−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−（（カルボキシメチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル）−Ｌ−アラニル）−Ｄ−グルタミン；
Ｎ２−（（（Ｒ）−２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アセトアミド−２−（ベンジルオキシ）−５−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）プロパノイル）−Ｌ−アラニル）−Ｎ５−（（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−カルボキシエチル）−Ｄ−グルタミン；
Ｎ２−（（（Ｒ）−２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アセトアミド−２−（ベンジルオキシ）−５−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）プロパノイル）−Ｌ−アラニル）−Ｎ５−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−（（カルボキシメチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｄ−グルタミン；
Ｎ２−（（（Ｒ）−２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アセトアミド−２−（ベンジルオキシ）−５−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）プロパノイル）−Ｌ−アラニル）−Ｎ５−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−（（（Ｒ）−１−カルボキシエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｄ−グルタミン；
Ｎ５−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエトキシ）−１−カルボキシエチル）−Ｄ−グルタミン；
Ｎ５−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエトキシ）−１−カルボキシエチル）−Ｎ２−テトラデカノイル−Ｄ−グルタミン；
Ｎ２−（Ｌ−アラニル）−Ｎ５−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエトキシ）−１−カルボキシエチル）−Ｄ−グルタミン；
Ｎ５−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエトキシ）−１−カルボキシエチル）−Ｎ２−（テトラデカノイル−Ｌ−アラニル）−Ｄ−グルタミン；またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
一実施形態では、本発明の化合物としては、
Ｎ５−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−（（（Ｒ）−１−カルボキシエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ２−ヘプタノイル−Ｄ−グルタミン；
Ｎ５−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−（（カルボキシメチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ２−（テトラデカノイル−Ｌ−アラニル）−Ｄ−グルタミンまたはその薬学的に許容される塩である。
「本発明の化合物」の範囲内には、式（Ｉ）の化合物のすべての塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、放射標識誘導体、立体異性体、および特に断りがない限り、任意選択の異性体が含まれる。
本発明はまた、天然に通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により、１つまたは複数の原子が置きかえられていること以外は、本明細書に記述する化合物と同一である、同位体標識化合物も含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉ、および１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体が挙げられる。前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識化合物、例えば、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれている化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。三重水素化、すなわち、３Ｈ同位体、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、調製の容易さおよび検出性により、特に好ましい。１１Ｃおよび８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放出型断層撮影法）において特に有用であり、１２５Ｉ同位体は、ＳＰＥＣＴ（単一光子放出型コンピューター断層撮影法）において特に有用であり、すべて脳撮像に有用である。さらに、重水素、すなわち、２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より高い代謝安定性、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長または必要用量の減少からもたらされる、ある種の治療的利点を与えることができ、したがって、いくつかの状況において好ましい可能性がある。
本発明の同位体標識化合物は、概して、下記の実施例に開示する手順を実施し、次いで、容易に入手できる同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることによって調製することができる。
定義
本明細書および添付の特許請求の範囲の全体を通して、「含む」および「含める」という単語、ならびに「含んでいる」、「含んだ」、「含めている」および「含めた」のような変形語は、包括的に解釈されるべきである。すなわち、これらの単語は、文脈が許す場合、具体的に挙げられていないその他の要素または整数の可能な包含を表すものであることを意図する。
ペプチドは、各アミノ酸が、アミド結合−ＣＯ−ＮＨ−（ペプチド結合とも呼ばれる）によってその隣のものと連結している、アミノ酸ポリマーである。１つのペプチドに含まれるアミノ酸の数は、２〜約１００個まで変動しうるが、後者は、正確に設定されていない。典型的には、ペプチド骨格の両末端は、一方の側ではアミノ基で、もう一方の側ではカルボン酸基で終わる。アミン末端は、「Ｎ終末端」と呼ばれ、カルボン酸末端は、「Ｃ終末端」と呼ばれる。
本明細書で使用する場合、用語「塩」は、無機または有機の酸または塩基から調製される本発明による化合物の任意の塩、四級アンモニウム塩、および内部形成塩を指す。
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」は、対象化合物の所望の生物学的活性を保持し、ごくわずかな望まれない毒性学的影響を示す塩を指す。
本明細書で使用する場合、用語「プロドラッグ」は、体内で、例えば、血中の加水分解によって、医療効果を有するその活性形態に変換される化合物を意味する。薬学的に許容されるプロドラッグは、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７、ならびに、Ｄ．Ｆｌｅｉｓｈｅｒ、Ｓ．ＲａｍｏｎおよびＨ．Ｂａｒｂｒａ「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｏｒａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ ｏｖｅｒｃｏｍｅ ｂｙ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９６）１９（２）１１５〜１３０に記載されており、それらのそれぞれは、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用する場合、用語「溶媒和物」は、溶質（本発明では、式（Ｉ）の化合物またはその塩）および溶媒により形成される、可変化学量論の複合体を指す。本発明の目的のためのそのような溶媒は、溶質の生物学的活性を妨げることはできない。適切な溶媒の例としては、それらに限定されないが、水、メタノール、エタノール、および酢酸が挙げられる。一実施形態では、使用される溶媒は、薬学的に許容される溶媒である。適切な薬学的に許容される溶媒の例としては、水、エタノール、および酢酸が挙げられる。一実施形態では、使用される溶媒は、水である。
特に指定がなければ、アミノ酸またはアミノ酸誘導体に関する、用語「残基」は、Ｃ終末端のヒドロキシルおよび／またはＮ終末端の１つの水素を取り除くことにより、対応するα−アミノ酸から誘導されるラジカルを意味する。例えば、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｃｙｓという用語は、それぞれ、Ｌ−アラニン、グリシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−セリン、Ｌ−ロイシン、およびＬ−システインの「残基」を表す。アラニルまたはグリシル残基という用語は、Ｎ終末端の水素１つを取り除くことにより、対応するα−アミノ酸から誘導されるラジカルを指す。
アミノ酸またはアミノ酸残基に関する、用語「側鎖」は、α−アミノ酸のα−炭素原子に結合している基を意味する。例えば、グリシンについてのＲ基側鎖は、水素であり、アラニンについては、それは、メチルであり、バリンについては、それは、イソプロピルである。α−アミノ酸の具体的なＲ基または側鎖については、Ａ．Ｌ．Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ’ｓ ｔｅｘｔ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（第４章参照）を参照する。
用語「キラル」は、その鏡像パートナーに重ね合わせることができない性質を有する分子を指す。
用語「キラル炭素原子」または「キラル中心」は、４つの異なる置換基を有する炭素原子である。
ランチオニン（ＶＩ）は、構造において＊として示されている２つのキラル中心を有し、３種のジアステレオ異性体、すなわち、２種のトレオ（ＬＬおよびＤＤ）ならびに１種のメソ（ＤＬまたはＬＤ）で存在することができる。
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」（基としてまたは基の一部として使用される場合の）は、特に指定がなければ、指定数の炭素原子を含む直鎖または分枝状の炭化水素鎖を指す。
例えば、「Ｃ１〜Ｃ２０アルキル」は、少なくとも１個、多くて２０個の炭素を含む、先に定義したアルキル基を指す。そのようなアルキル基の例としては、それらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、もしくはｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドセシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、およびエイコシルが挙げられる。
例えば、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、少なくとも１個、多くて４個の炭素原子を含む、先に定義したアルキル基を指す。そのようなアルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、もしくはｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシルが挙げられる。
用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、少なくとも１個、多くて６個の炭素原子を含む、先に定義したアルキル基を指す。そのようなアルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
用語「アルケニル」および「アルキニル」は、長さおよび可能な置換が上記のアルキルに類似しているが、それぞれ、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合を含む、不飽和脂肪族基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉを意味し、用語「チオール」は、−ＳＨを意味し、用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は、−ＯＨを意味し、用語「スルホニル」は、−ＳＯ２を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」は、指定数の炭素原子を有する飽和炭化水素環を指す。シクロアルキル基は、単環式環系である。例えば、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルは、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。適切なＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル、シクロヘプチルが挙げられる。
用語「アルキルアミノ」は、アミノ（−ＮＨ−）が結合しているアルキル基を指し、したがって、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノは、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルで表される。Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノの例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、またはｔｅｒｔ−ブチルアミノが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「アルコキシ」は、「アルキル」が、先に定義したものである、−Ｏ−アルキル基を指す。Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。
アシル基という用語は、Ｒ１０が、式（Ｉ）で定義した意味を有する、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−を指す。
用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環基」は、環構造体が１〜４個のヘテロ原子を含む、単環または縮合環でありうる４〜１０員環構造体を指す。ヘテロ環基としては、ピロリジン、オキソラン、チオラン、イミダゾール、オキサゾール、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、またはインドリルが挙げられる。
本明細書で使用する用語「ヘテロ原子」は、炭素または水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄、リン、およびセレニウムである。
アミノまたはアミンという用語は、−ＮＨ２基を指す。
カルボキシまたはカルボキシルという用語は、−ＣＯＯＨ基を指す。
ヒドロキシまたはヒドロキシルという用語は、−ＯＨ基を指す。
本明細書で使用する用語「保護基」は、反応性を有する可能性がある官能基を望ましくない化学転換から保護する、一時的な置換基を意味する。そのような保護基の例としては、それぞれ、カルボン酸のエステル、アミンのカルバミルが挙げられる。保護基化学の分野は、検討されている（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９１）。
本明細書で使用する場合、用語「ハロ」は、ハロゲンラジカル、すなわち、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。
本明細書で使用する場合、用語「治療」は、状態の予防、特定の状態の改善または安定化、状態の症状の軽減または除去、状態の進行の遅延または除去、および以前罹患した患者または対象における状態の再発の予防または遅延を指す。
本明細書で使用する場合、用語「治療有効量」は、動物またはヒトの体内において、所望の生体応答を引き出す、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の量を指す。
本明細書で使用する場合、用語「対象」は、動物またはヒトの体を指す。
本明細書で使用する用語「Ｄアミノ酸」または「Ｄ」および「Ｌアミノ酸」または「Ｌ」は、平面偏光の回転の特定の方向ではなく、アミノ酸の絶対配置を指す。本明細書での用い方は、当業者による標準の用い方と一致している。
したがって、「Ｄ」または「Ｌ」は、右旋性および左旋性形態のグリセルアルデヒドの絶対配置の割り当てに基づいた絶対配置を指す。
式（Ｉ〜Ｉｄ）において、「Ｄ」または「Ｌ」は、キラル炭素原子の絶対配置を指す。したがって、例えば、式（Ｉ）において、「Ｄ」または「Ｌ」は、式（Ｉ）において＊として示されている炭素原子の絶対配置に関する。
式（Ｉ）の化合物

におけるキラル中心の「Ｌ」または「Ｄ」絶対配置表記は、式（Ｉｅ）

に示す、カーン、インゴールドおよびプレローグ順位則に従った（Ｓ）および（Ｒ）絶対配置表記に対応する。
用語「固体支持体」、「固相」、および「樹脂」は、本発明においては区別なく、有機化学で、特に、マトリックスポリマーとリンカーとを含むペプチド合成で通常に使用されている支持体を指す。
固体支持体は、ゼラチン樹脂またはマクロポーラス樹脂などのベースマトリックス、例えば、ポリスチレンと、開裂後に所与の官能性をもたらすように設計された「リンカー」と呼ばれるアンカーとを含む。固体支持体の名称は、厳密には、リンカーおよびマトリックスの名称を指す。
有利には、ベースの支持体は、ポリスチレン支持体、ポリアミド支持体、ポリエチレングリコール支持体、ポリアクリル系支持体、複合支持体、およびそれらのコポリマーの中から選択され、前記支持体は、ビーズの形態、フィルムコーティング支持体、例えば、リングもしくはランタンの形態、プラグの形態、または非架橋の可溶性支持体の形態をとることができる。
より有利には、ベースの支持体は、ポリスチレン（ＰＳ）を有するマトリックスを有している、またはポリアミド（ＰＬ）もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を有するマトリックスを有している、ゼラチン樹脂またはマクロポーラス樹脂、あるいはポリエチレングリコール−ポリスチレン（ＰＥＧ−ＰＳ）またはポリエチレングリコール−ジメチルアクリルアミド（ＰＥＧＡ）の複合支持体から選択される。
有利には、固体支持体は、酸不安定性の樹脂を含む群において選択される。リンカーの中では、ＴＦＡ不安定性のリンカーが、コンビナトリアルライブラリーの生成に特に有用である。実際、開裂および開裂後の方法を使用することにより、後処理は簡単であり、真空遠心分離機または不活性ガスバブリングを使用して並行して行える、ＴＦＡの簡単な蒸発のみを必要とすることが多い。
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の調製のための方法も提供する。
したがって、式（Ｉ）の化合物は、有機合成の分野において、特に、下記の合成スキームにある程度記述しているペプチド合成において公知の方法によって調製されてもよい。
この方法は、固相合成または液相合成などの、当分野で周知の任意の手順によるペプチド結合の形成を含む。
溶液におけるペプチド結合形成のために最もよく用いられる方法は、氷冷却下または室温での、好ましくは、アシル化触媒、例えば、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ピリジン、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドなどの存在下での、エーテル、アセトン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、ＤＭＦ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）などの溶媒中の、Ｎ，Ｎ’−ジクロロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）もしくは１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）、すなわち、水溶性カルボジイミド、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，２，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−ベンゾチアゾール−１−イル−テトラメチルテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボジイミド、または任意の他のカップリング剤を含む。
好ましくは、カップリング反応は、ＮＭＭ（Ｎ−メチルイミダゾール）またはＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）のような塩基の存在下で、ＤＣＭおよび／またはＤＭＦなどの有機溶媒中で、ＰｙＢＯＰまたはＨＡＴＵを用いることによって行われる。
ＰｙＢＯＰまたはＨＡＴＵは、もっぱらカルボン酸塩（Ｒ−ＣＯＯ−）と反応し、ＰｙＢＯＰまたはＨＡＴＵとカルボン酸（Ｒ−ＣＯＯＨ）との混合物は、安定したままである。この手順は、別個の中和ステップの必要性をなくし、時間を節約し、ジケトピペラジン形成を最小限に抑える。カルボン酸、アミン塩、および酸性のヒドロキシベンゾトリアゾールまたは７−アザベンゾトリアゾールを中和するためには、３当量の塩基（ＤＩＥＡまたはＮＭＭ）が必要である。
ＰｙＢＯＰまたはＨＡＴＵを使用する場合、反応混合物は、速いカップリングを確実にするために、ほぼ塩基性ｐＨに保たれなければならない。そのような条件下で、カップリング速度は、非常に速いので、ラセミ化は、ウレタン保護アミノ酸カップリングを使用してごくわずかであり、セグメントカップリングにおいて、かなり少ない。酸および「オニウム」塩（ＰｙＢＯＰまたはＨＡＴＵ）の過剰量は、溶液合成において、通常１．１モル当量である。固相において、１．５〜３当量の過剰量がよく使用される。副生成物は、水およびＤＣＭに可溶であり、そのことは、水もしくはジエチルエーテルによる沈殿による、生成物の精製（溶液合成において）、またはフラッシュクロマトグラフィーによる精製を可能にする。
この反応は、好ましくは、氷冷却下または周囲温度で、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、酢酸エチルなどの溶媒中で行われ、不活性ガスの存在下での反応は、通常、無水条件で行われる。
式（Ｉ）の化合物の合成において、アミノ基および／またはカルボキシ基を保護することが、多くの反応において必要であろう、または少なくとも望まれるであろう。ジ、トリ、テトラまたはペンタペプチド合成のために選択される合成経路は、再生されたアミノまたはカルボキシ基でのさらなる反応を可能にするために、前記保護基の一方もしくは他方または両方の除去が必要となりうる；すなわち、使用される保護基は可逆的であり、ほとんどの場合、互いに独立に除去可能である。加えて、所与のアミノ基のための保護基の選択は、反応スキーム全体における前記アミノ基の役割に依存する。様々なレベルの易変性、すなわち、除去容易性を有するアミノ保護基が使用されることとなる。同じことが、カルボキシ保護基にも当てはまる。そのような基は、当分野で公知であり、Ｂｏｄａｎｓｋｙら、「Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎ．Ｙ．（１９７６）による検討に注目されたい。
通常のアミノ保護基の例としては、ビニル、アリル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、２−ニトロベンジルオキシルカルボニル、ホルミル、ベンゾイル、アセチル、エチルカルボニル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリフェニルシリル、ｔ−ブチル−ジメチルシリル、メチルジフェニルシリル、２，４−ジメトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジル、４−（メトキシメチルオキシ）フェニル、ビス−（４−メトキシフェニル）メチル、ｔ−ブトキシカルボニルメチル、アリオキシカルボニルメチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、メトキシエトキシメチル、［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルまたは２−（メチルチオメトキシ）エトキシカルボニルが挙げられる。一般に、酸性条件下または触媒水素化分解で容易に除去されるアミノ保護基、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、およびトリフェニルメチルが好ましい。
カルボン酸の機能をブロックまたは保護するために、本発明において用いることができる通常のカルボキシ保護基は、当業者に周知されており、好ましくは、前記基は、分子の残存部分のいかなる明らかな破壊ももたらさない方法、例えば、化学的または酵素的加水分解、穏やかな条件下での化学還元剤による処理、紫外線による照射、または触媒的水素化によって、所望の場合、除去することができる。そのような容易に除去できるカルボキシ保護基の例としては、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ジフェニルメチル（ベンジルヒドリル）、２−ナフチルメチル、４−ピリジルメチル、フェナシル、アセトニル、２，２，２−トリクロロエチル、シリル、例えば、トリメチルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリル、フェニル、環置換フェニル、例えば、４−クロロフェニル、トリル、およびｔ−ブチルフェニル、フェニルＣ１〜６アルキル、環置換フェニルＣ１〜６アルキル、例えば、ベンジル、４−メトキシベンジル、４−ニトロベンジル（ｐ−ニトロベンジル）、２−ニトロベンジル（ｏ−ニトロベンジル）、およびトリフェニルメチル（トリチル）、メトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシメチル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ビニルおよびアリルなどのＣ２〜Ｃ６アルケニルなどの部分が挙げられる。特に有利なカルボキシ保護基は、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、４−メトキシベンジル、アリル、置換アリル、ｔ−ブチル、またはジフェニルメチル（ＤＭＰ）である。
当業者に周知の他の適切なアミノおよびカルボキシ保護基は、参照により本明細書に組み込まれている「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９）に見出すことができる。
所望のペプチドの合成後、それは、脱保護反応にかけられ、固体ペプチド合成の場合には、固体支持体から切り離される。そのようなペプチド切断反応は、Ｂｏｃ法については、フッ化水素またはトリフルオロメタンスルホン酸を用いて、Ｆｍｏｃ法については、ＴＦＡを用いて行うことができる。
ペプチド鎖の段階的構築の間に使用される、および遊離ペプチドを得るための、すべての官能基の最終的な脱ブロックのために使用される脱保護方法は、合成戦略によって決定される。本発明において、適切な直交アミン保護基は、選択されてもよく、脱保護は、その基の加水分解に適している条件を使用して、その基に影響をもたらすことができる。
例えば、保護基は、酸、塩基、および水素化分解によって除去することができる。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタール、およびｔ−ブチルジメチルシリルなどの基は、酸不安定性であり、水素化分解により除去できるＣｂｚ基および塩基不安定性のＦｍｏｃ基で保護された、アミノ基の存在下で、カルボキシおよびヒドロキシ反応性部分を保護するために使用されてもよい。カルボン酸およびヒドロキシ反応性部分は、ｔ−ブチルカルバメートなどの酸不安定性基で、または酸および塩基の両方に安定であるが、加水分解により除去できるカルバメートでブロックされたアミンの存在下で、限定されないが、メチル、エチルおよびアセチルなどの塩基不安定性基でブロックされてもよい。
カルボン酸およびヒドロキシ反応性部分はまた、加水分解により除去できる保護基、例えば、ベンジル基でブロックされてもよく、一方、酸と水素結合することができるアミン基は、Ｆｍｏｃなどの塩基不安定性基でブロックされてもよい。カルボン酸反応性部分は、２，４−ジメトキシベンジルなどの酸化により除去できる保護基でブロックされてもよく、一方、共存するアミノ基は、フッ素不安定性シリルカルバメートでブロックされてもよい。
アリルブロック基は、酸および塩基保護基の存在下で有用である。なぜなら、前者は、安定的であり、金属またはπ酸触媒によって、後で除去することができるからである。例えば、アリルでブロックされたカルボン酸は、酸不安定性ｔ−ブチルカルバメート、または塩基不安定性アセテートアミン保護基の存在下で、パラジウム（Ｏ）触媒反応により脱保護することができる。保護基のさらに別の形態は、化合物または中間体が結合されうる樹脂である。残基が樹脂に結合されている限り、その官能基は、ブロックされ、反応することができない。樹脂から離れると、官能基は、反応することができる。
最終的な脱保護について、脱保護反応プロセスのためのいくつかの選択肢を以下に示し、それらは、（ａ）水素分子およびパラジウム（Ｈ２／Ｐｄ）を使用する触媒的水素化分解、または触媒移動水素化分解；（ｂ）液体アンモニアにおける金属ナトリウムによる還元、ならびに（ｃ）ハロゲン化酸またはハロゲン化水素酸、例えば、酢酸中の臭化水素酸（ＨＢｒ／ＡｃＯＨ）、または液体ＨＦ、ＢＢｒ３／ＤＣＭ、ＴＦＡ／チオアニソールおよびスルホン酸を使用する、強酸との反応を含む。
これらのうち、中性条件下での保護基の開裂が非常に望ましい。なぜなら、そのような手法は、
（ａ）ラセミ化がなく；
（ｂ）酸に敏感なアミノ酸を無傷のままにし；
（ｃ）酸／塩基に敏感な生物学的に活性なペプチドの合成において、特に有用であり；
（ｄ）酸分解および塩基処理でよく観察される副反応をなくす
からである。
２つのそのような方法、触媒的水素化（Ｓｃｈｌａｔｔｅｒら、１９９７；Ｒｙｌａｎｄｅｒ、１９７９）。
Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｄｅｌｆｔ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、１９７７）におけるもの、および触媒移動水素化（ＫｈａｎおよびＳｉｖａｎａｎｄａｉａｈ、１９７８；ＡｎｗｅｒおよびＳｐａｔｏｌａ、１９８１；ＡｎａｎｔｈａｒａｍａｉａｈおよびＳｉｖａｎａｎｄａｉａｈ、１９７７）は、ベンジルエステル保護基、ベンジルエーテル保護基およびベンジルオキシカルボニル保護基の開裂で普及している。
唯一の制約は、パラジウム触媒が、二価の硫黄の存在に対して耐えられないことである。気体水素による水素化は、通常、高圧下（Ｐａｒｒの装置）で行われるが、移動水素化は、通常、周囲圧力下で行われる。移動水素化法は、水素のｉｎ ｓｉｔｕ供給源として、単純な有機分子（シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、ギ酸）または無機化合物（ホスフィン酸およびその塩、ヒドラジン）を利用する。
本明細書に示す例において、ある種の保護基および活性化基が具体的に例示されている。しかし、当業者は、他の保護基または活性化基が使用できたことを認識するであろう。特定の保護基の選択は、必要な試薬の入手可能性、「保護された」化合物の溶解性へのその影響、その除去の容易さ、その使用により影響を受けうる他の基の存在、すなわち、その選択性、またはその除去に大きく依存する。
「Ｓ−保護基」は、Ｇｒｅｅｎｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、２００７ 第４版 Ｐａｕｌ Ｌｌｏｙｄ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ、Ｆｅｒｎａｎｄｏ Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ、Ｅｒｎｅｓｔ Ｇｉｒａｌｔ、「Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ」、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、１９９７、またはＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃｓ」、Ｖｏｌ Ｅ ２２ａ、Ｖｏｌ Ｅ ２２ｂ、Ｖｏｌ Ｅ ２２ｃ、Ｖｏｌ Ｅ ２２ｄ．、Ｍ．Ｇｏｏｄｍａｎｎ編、Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ、２００２に開示されているＳ−保護基のような、反応性硫黄を望まれない反応に対して保護する置換基を意味する。
「Ｓ−保護基」は、アミノ酸残基などにおける遊離メルカプト基のための保護基として、ベンジル基、Ｔｒｔ基、アセトアミドメチル、Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチル、Ｓ−アセチル、Ｓ−メトキシメチルを含むことができる。
本発明の化合物、またはその中間体の調製の間、天然に存在するまたはその他のアミノ酸にあるものを除く、化学的に活性な置換基間の交差反応を防ぐことも望まれうる、または必要でありうる。置換基は、所望の生成物または中間体を得るために、後で必要に応じて、公知の方法により除去または保持できる、標準のブロック基によって保護されてもよい。選択的な保護または脱保護も、既存の置換基の変換もしくは除去を可能にするために、または最終的な所望の生成物を得るための次の反応を可能するために必要でありうる、または望まれうる。
適切な保護基の選択は、保護される官能基、保護基が曝露される条件、および分子に存在しうる他の官能基に依存する。
本発明の化合物（Ｉ）は、詳細が以下の説明から明らかであろう化学合成方法によって調製することができる。
本明細書に記述するプロセスに従って得られる粗製の化合物または中間体は、精製にかけることができる。精製は、この目的のために公知の方法のいずれか１つ、すなわち、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、電気泳動などを含む任意の従来の手法によって行われる。例えば、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）を使用することができる。溶出は、タンパク質の精製によく用いられる水−アセトニトリルベースの溶媒を使用して行うことができる。
式（Ｉ）の化合物は、以下に略述する一般的方法によって調製されてもよい。以下の説明において、基Ｘ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ｍおよびｎは、特に断りがない限り、式（Ｉ）の化合物について先に定義した意味を有する。
一般式（Ｉ）の化合物は、したがって、式（Ｉａ）の化合物またはその保護された誘導体を、適切な塩化または臭化アシル、塩化スルホニルと反応させて、Ｒ１が−Ｚ−Ｒ６（ＩＩ）（ここで、Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−である）である式（Ｉ）の化合物を得て、その後、保護基をすべて除去することによって調製することができる。
アシル化反応は、不活性溶媒において、有機塩基、好ましくは、三級アミン、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはピリジンの存在下で、適切な酸塩化物または臭化物を用いる標準の手順を使用して行われる。
アシル化は、標準の手順に従って、適切な酸無水物（単一のまたは混合型の）の存在下で行うことができる。無水物が、このアシル化ステップのために使用されるべきである場合、混合無水物、とりわけ、低分子量カルボン酸から得られるもの、特に、混合カルボン酸−炭酸無水物（ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ−ｃａｒｂｏｎｉｃ ａｎｈｙｄｒａｔｅ）が好ましい。
スルホニル反応は、適切な塩化または臭化スルホニルを用いて、有機化学の標準の方法（例えば、Ｌｉｅｂ．Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．６４１頁、１９９０を参照されたい）に従って行われる。
この反応は、通常、不活性有機溶媒において行われる。適切な溶媒は、脂肪族炭化水素、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、および石油エーテル、芳香族炭化水素、例えば、トルエン、ｏ−、ｍ−およびｐ−キシレン、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム、およびクロロベンゼン、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジオキサン、アニソール、およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ニトリル、例えば、アセトニトリルおよびプロピオニトリル、ケトン、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、およびｔｅｒｔ−ブチルメチルケトン、およびさらには、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ならびにジメチルアセトアミド、好ましくは、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、ＤＣＭ、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン、もしくはＤＭＦ、またはそれらの混合物である。
反応は、塩基の存在下で行われる。適切な塩基は、概して、無機化合物、例えば、アルカリ金属水酸化物およびアルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、および水酸化カルシウム、アルカリ金属酸化物およびアルカリ土類金属酸化物、例えば、酸化リチウム、酸化ナトリウム、酸化カルシウム、および酸化マグネシウム、アルカリ金属水素化物およびアルカリ土類金属水素化物、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、および水素化カルシウム、アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ土類金属炭酸塩、例えば、炭酸リチウム、炭酸カリウム、および炭酸カルシウム、およびさらには、アルカリ金属重炭酸塩、例えば、重炭酸ナトリウム、さらには、有機塩基、例えば、三級アミン、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、およびＮ−メチルピぺリジン、ピリジン、置換ピリジン、例えば、コリジン、ルチジン、および４−ジメチルアミノピリジン、およびさらには二環式アミンである。特に好ましいのは、トリエチルアミン、ピリジン、トリエチルアミン、および炭酸カリウムである。塩基は、概して、等モル量で、過剰量で、または適切であれば溶媒として用いられる。塩基の量は、典型的には、１モルのペプチド（Ｉ）に対して０．５〜５モル当量である。
概して、反応は、−３０℃から１２０℃の温度、好ましくは−１０℃から１００℃の温度で行われる。
Ｒ１がＣ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニルまたはＣ２〜Ｃ２０アルキニルである、一般式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物またはその保護された誘導体を、適切なアルキル化剤と反応させることによって調製することができる。
適切なアルキル化剤としては、それらに限定されないが、アルキル塩化物、臭化物、ヨウ化物、およびスルホン酸エステルが挙げられる。様々な塩基および溶媒を用いることができ、これらの塩基および溶媒は、当分野で周知である。加えて、アルキルアミノ基を有する化合物は、カルボニル化合物を用いた、アミノ基を有する化合物の還元的アルキル化によって生成されてもよい。アミノ基のアルキル化の場合、例えば、「Ｊｉｋｋｅｎ Ｋａｇａｋｕ Ｋｏｚａ（第２０巻）Ｙｕｋｉ Ｇｏｓｅｉ ２（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２）」Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｊａｐａｎ編（第４版、Ｍａｒｕｚｅｎ、１９９２、３００頁）に記載されている方法などが用いられてもよい。
Ｒ１が式（ＩＩＩ）のムラミン酸誘導体である式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）の化合物

［式中、
・Ｒ１６は、Ｏｐにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、ｐは、ヒドロキシル保護基であり
・Ｒ１３は、酸素保護基またはベンジル基であり；
・Ｒ１４は、酸素保護基、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ１〜Ｃ２０アルキニルであり、それらの基のそれぞれが、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシにより任意選択で置換されていてもよく；
・Ｒ１５は、酸素保護基である］の活性化カルボン酸を、上記の手順に従って、Ｒ１が水素である式（Ｉ）の化合物またはその保護された誘導体と反応させて、ペプチド結合を形成させ、適切な場合、その後、保護基をすべて除去することによって調製することができる。
Ｒ９がアシル基Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０またはスルホニル基Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ９がヒドロキシルである式（Ｉ）の化合物を、適切な塩化または臭化アシルおよび塩化スルホニルと反応させて、その後、保護基をすべて除去することによって得ることができる。
一般式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物

（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎおよびｍは、式（Ｉ）で定義した意味を有し、またはそれらは、それらの保護基である）を、ペプチド結合を得るための上記の一般的方法を使用して、式（ＩＸ）の化合物

（式中、Ｒ５およびＸは、式（Ｉ）の意味を有し、またはそれらは、それらの保護基であり、Ｐ１は、窒素保護基を表し、Ｐ２は、カルボキシ保護基を表す）と反応させて、その後、保護基をすべて除去することによって得ることができる。
一般式（ＶＩＩＩ）のジペプチドは、一般式（Ｘ）の活性化誘導体

（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）の意味を有し、またはそれらは、それらの保護基である）を、ペプチド結合を得るための上記の一般的方法を使用して、一般式（ＸＩ）の化合物

（式中、Ｒ４およびｍは、式（Ｉ）で定義した意味を有し、またはそれらは、それらの保護基を有する基もしくは官能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎ）であり、Ｐ３は、カルボキシ保護基である）と反応させて、その後、保護基をすべて除去することによって得ることができる。
メソランチオニン誘導体としても公知の、Ｘが硫黄原子を表す式（ＩＸ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の化合物

（式中、Ｒ５は、式（Ｉ）の意味を有し、またはそれは、その保護基であり、Ｐ４は、窒素保護基を表し、ここで、Ｐ１およびＰ４は、直交保護である）、および一般式（ＸＩＩＩ）のＤ−アミノ酸誘導体

（式中、Ｐ１は、窒素保護基を表し、Ｐ２は、カルボキシ保護基を表し、Ｌは、適切な脱離基を表す）から調製することができる。
メソランチオニン誘導体はまた、一般式（ＸＩＶ）のＤ−アミノ酸

（式中、Ｐ１は、窒素保護基を表し、Ｐ２は、カルボキシ保護基を表す）、および一般式（ＸＶ）のＬ−アミノ酸

（式中、Ｐ４は、窒素保護基を表し、ここで、Ｐ１およびＰ４は、直交保護である）からも調製することができる。
典型的には、Ｓ−保護システイン誘導体は、任意選択でスカベンジャーの存在下で、式（ＸＩＩ）または（式ＸＩＶ）の化合物を与えるために、アシドリシスで除去できる硫黄保護基を除去するのに十分強いが、任意のアミン保護基を除去する程には十分強くない酸に溶解される。適切なそのような酸としては、任意選択でジクロロメタンなどの共溶媒の存在下での、トリフルオロ酢酸、およびトリフルオロメタンスルホン酸などの他の強酸が挙げられ、適切なスカベンジャーとしては、芳香族エーテルおよびスルフィド、例えば、アニソールおよびチオアニソール、フェノール、例えば、クレゾール、ならびに、最も効率的には、トリエチルシランおよびトリイソプロピルシランなどのトリアルキルシランならびにポリ（メチルヒドロシロキサン）などのシランポリマーを含めたシランが挙げられ、特に適切な脱保護試薬は、ポリ（メチルヒドロシロキサン）の存在下でのトリフルオロ酢酸である。
メソ−２，６−ジアミノ−４−オキサ−ピメリン酸（メソオキサＤＡＰ）としても公知の、Ｘが酸素原子を表す式（ＩＸ）の化合物は、式（ＸＶＩ）のＬ−アジリジン誘導体

（式中、Ｒ５は、式（Ｉ）の意味を有し、またはそれは、その保護基であり、Ｐ４は、窒素保護基を表す）を、一般式（ＸＶＩＩ）のＤ−セリン誘導体

（式中、Ｐ１は、窒素保護基を表し、Ｐ２は、カルボキシ保護基を表し、ここで、Ｐ１およびＰ４は、直交保護である）と反応させることによって調製することができる。
あるいは、メソオキサＤＡＰ誘導体は、一般式（ＸＶＩＩＩ）のＤ−アジリジン

（式中、ｐは、窒素保護基である）から、一般式（ＸＩＸ）のＬ−セリンまたは置換Ｌ−セリン誘導体由来の酸素求核剤

（式中、Ｐ４は、窒素保護基を表し、ここで、Ｐ１およびＰ４は、直交保護である）を用いて調製することができる。
反応は、好都合には、非プロトン性溶媒、例えば、ジクロロメタン、トルエンにおいて、および適切なルイス酸、例えば、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートの存在下で行われる。
メソ−２，６−ジアミノ−４−アザ−ピメリン酸（メソアザＤＡＰ）として公知の、Ｘが窒素を表す式（ＩＸ）の化合物は、式（ＸＶＩ）のアジリジンを、一般式（ＸＸ）のアミン求核剤誘導体

（式中、Ｐ１は、窒素保護基を表し、Ｐ２は、カルボキシ保護基を表し、ここで、Ｐ１およびＰ４は、直交保護である）と反応させることによって調製することができる。
あるいは、保護されたメソアザＤＡＰ誘導体は、一般式（ＸＶＩＩＩ）のＤ−アジリジン誘導体と、一般式（ＸＸＩ）のアミン求核剤誘導体

（式中、Ｐ４は、窒素保護基を表し、ここで、Ｐ１およびＰ４は、直交保護である）との反応によって調製することができる。
反応は、好都合には、非プロトン性溶媒、例えば、ジクロロエタン、トルエンにおいて、および適切なルイス酸、例えば、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートの存在下で行われる。
本発明の別の目的は、式（Ｉ）の固相ペプチドを製造するための方法に関する。
固相ペプチド合成技術は、ペプチド合成に通常用いられている任意の方法に従うことができ、例えば、Ｎｏｂｕｏ Ｉｚｕｍｉｙａら、「Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（日本語）」Ｍａｒｕｚｅｎ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から発行、１９８５に開示されている、縮合剤法、アジド法、塩化物法、酸無水物法、混合無水物法、活性エステル法、酵素法、または標準のＦｍｏｃプロトコール（例えば、Ｃａｒｐｉｎｏら、１９７０、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９２（１９）：５７４８〜５７４９；Ｃａｒｐｉｎｏら、１９７２、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３７（２２）：３４０４〜３４０９を参照されたい）を用いることができる。
該方法は、ペプチド結合を得るための上記の一般的方法を使用し、その後、Ｐ１およびＰ４がオルトゴナルな保護として保護基をすべて除去することによって、一般式（ＸＸＩＩ）のアミノ酸またはペプチド

（式中、Ｒ５およびＸは、式（Ｉ）の意味を有し、またはそれらは、それらの保護基であり、Ｐ１およびＰ４は、窒素保護基を表す）を、以下の式（ＸＸＩＩＩ）の活性化固体支持体

（式中、

は、先に定義した固体支持体であり、Ｙは、塩化物、臭化物、ヨード化物、ｐ−ニトロフェノレートを含む、活性化基を表す）とカップリングさせることからなる。
カップリング反応は、氷冷却下または室温で、好ましくは、アシル化触媒、例えば、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ピリジン、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドなどの存在下で、エーテル、アセトン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、ＤＭＦ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）などの溶媒において、縮合試薬、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジクロロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）もしくは１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）、すなわち、水溶性カルボジイミド、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，２，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−ベンゾチアゾール−１−イル−テトラメチルテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボジイミド、または任意の他のカップリング剤を用いることによって行われてもよい。
好ましくは、カップリング反応は、ＤＣＭおよび／またはＤＭＦなどの有機溶媒において、ＤＣＣ、ＤＭＡＰを用いることによって行われる。
アミン基の保護基、および固体支持体の開裂の条件は異なることを理解されたい。アミン基保護基Ｐ４の除去に続いて、そのように得られた化合物は、式（ＸＸＩＶ）の化合物

（式中、ｍおよびＲ４は、式（Ｉ）で定義した意味を有し、またはそれらの保護された誘導体であり、Ｐ４は、窒素保護基を表す）と縮合することができる。
窒素保護基Ｐ４の除去によりそのように得られた生成物を、一般式（ＸＸＶ）の活性化誘導体

（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）の意味を有し、またはそれらは、それらの保護基である）と反応させて、ｎが１である式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
Ｒ１により保護されたアミン基の除去後、そのように得られた生成物を、一般式（ＸＸＶ）の活性化誘導体と反応させて、ｎが２である式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
次いで、得られた生成物は、その支持体から分離することができ、必要ならば、アミンおよびカルボキシル基の保護基は、除去することができる。
固相合成技術により合成されたペプチドは、例えば、以下の非限定的な技術に従って、開裂および単離することができ、ペプチドは、当業者に周知の技術を使用して、樹脂から開裂することができる。例えば、１％もしくは２％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）中溶液、または１％および２％のＴＦＡのＤＣＭ中溶液の組合せを使用して、ペプチドを開裂することもできるし、１０％のトリフルオロエタノール（ＴＦＥ）のＤＣＭ中溶液も使用することができる。酢酸（ＡｃＯＨ）、塩酸（ＨＣｌ）またはギ酸を使用して、ペプチドを開裂することもできる。これらの場合において、回収されたペプチドは、Ｃ末端位置のＮＨ以外、完全に保護されている。具体的な開裂試薬、溶媒、および開裂に必要な時間は、開裂される特定のペプチドに依存することとなる。
例えば、カーボネートのＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂の場合、より高い濃度の酸または強い酸性条件、例えば、ＨＦを使用して、保護を除去することもできる。スカベンジャー、例えば、シランまたは他のスカベンジャーカクテル（特に、カチオンおよび／または酸に敏感な側鎖（もしくは基）を組み込んだペプチドについて）を使用して、いかなる副反応も防止することは、有利である。
開裂後、開裂断片は、ペプチドを単離するために、標準の後処理手順にかけられる。典型的には、合わせた開裂断片は、真空下で濃縮され、その後、極性非プロトン性または極性非プロトン性溶媒、例えば、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンなどにより復元され、その後、水、ジエチルエーテルまたはヘキサンなどの貧溶媒を用いて沈殿または結晶化され、真空濾過によって収集される。あるいは、生成物は、ペプチドの単離後、有機溶媒または水で粉砕されてもよい。
医薬組成物
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、必ずというわけはないが、通常は、患者への投与前に医薬組成物として製剤化される。
したがって、別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、１種または複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を対象とする。
これらの組成物は、ワクチンアジュバントとして、または抗感染免疫および抗腫瘍免疫の非特異的な刺激剤として使用することができる。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、当業者に公知の技術または方法を使用して調製することができる。当分野でよく使用される方法のいくつかは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ）に記載されている。
ワクチンアジュバントとして使用される場合、本発明による生成物は、免疫を与えられた対象（ヒトまたは家畜）において細胞免疫反応（遅延型過敏反応）または循環もしくは局所抗体の産生を高めることが望まれる、抗原（ウイルス抗原、細菌抗原、寄生虫抗原、または他の抗原）と同時におよび同じ方法によって投与することができる。
生成物は、抗原との混合物として、および同じ方法（筋肉内、皮下、静脈内、鼻腔内、または経口方法）によって、比較的低用量（ｍｇ程度）で投与される。必要ならば、生成物と抗原は、適切な油性賦形剤に乳化する、またはリポソームに組み込むことができる。
前述の障害の治療に使用される本発明の化合物の用量は、通常通り、障害の重症度、患者の体重、および他の類似の因子に応じて異なることとなる。しかし、一般的指針として、適切な単位用量は、０．０５〜１０００ｍｇ、より適切には１．０〜５００ｍｇまたは１．０〜２００ｍｇであってもよく、そのような単位用量は、１日１回より多く、例えば、１日２回または３回投与されてもよい。
患者の年齢および状態に応じて、投薬量を日常的に変えることが必要となる可能性があり、正確な投薬量は、結局、担当医または獣医の裁量であることが理解されるであろう。投薬量は、投与経路および選択された特定の化合物にも依存する。
非特異的な免疫刺激剤として、本発明の化合物は、非経口方法（静脈内、皮下、または筋肉内方法）によって、または鼻腔内、経口、直腸内、もしくは適切な場合、腫瘍内方法によって、０．１〜５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の医薬組成物は、任意の適切な経路、例えば、吸入、経鼻、経口（頬側もしくは舌下を含む）、局所（頬側、舌下、経皮、皮膚上を含む）、または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内）経路による投与のために製剤化されてもよい。
したがって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の医薬組成物は、特定の投与経路に応じて、例えば、液剤もしくは懸濁剤（水性もしくは非水性）、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、トローチ剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏、ゲル剤、フォーム剤、または復元可能な散剤（ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔａｂｌｅ ｐｏｗｄｅｒ）として製剤化されてもよい。
そのような医薬組成物は、製薬分野で公知の任意の方法、例えば、活性成分を賦形剤と合わせることによって調製することができる。
経口投与のための錠剤およびカプセル剤は、単位用量提示形態であってもよく、従来の賦形剤、例えば、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガント、もしくはポリビニルピロリドン；増量剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、カルシウム、リン酸塩、ソルビトール、もしくはグリシン；錠剤用滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、もしくはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；または許容される湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムを含んでもよい。錠剤は、通常の製薬業務で周知の方法に従ってコーティングされてもよい。
経口用液体調製物は、例えば、水性または油性の懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤、もしくはエリキシル剤の形態であってもよく、または使用前に水もしくは他の適切なビヒクルで復元する乾燥製品として提供されてもよい。そのような液体調製物は、従来の添加剤、例えば、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、または食用硬化脂肪、乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレート、またはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含みうる）、例えば、扁桃油、油性エステル、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、またはエチルアルコール；保存料、例えば、ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸、および所望の場合、従来の着香料または着色料を含んでもよい。
局所投与のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の医薬組成物は、例えば、軟膏、クリーム剤、またはローション剤、眼用軟膏、および点眼もしくは点耳薬、含浸包帯（ｉｍｐｒｅｇｎａｔｅｄ ｄｒｅｓｓｉｎｇ）、ならびにエアロゾル剤として提供されてもよく、適切な従来の添加剤、例えば、保存料、薬物の浸透を助ける溶媒、軟膏およびクリーム剤における皮膚軟化剤を含んでもよい。該組成物はまた、適合可能な従来の担体、例えば、クリーム剤または軟膏の基剤、およびローション剤用のエタノールまたはオレイルアルコールを含んでもよい。そのような担体は、組成物の約１％から約９８％までとして存在してもよい。より通常には、それらは、組成物の約８０％までを形成する。
非経口投与のための組成物は、懸濁剤、乳剤、または水性滅菌液剤でありうる。ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、植物油、特にオリーブ油、および注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチルが、前記の場合において、ビヒクルとして用いられうる。これらの組成物は、補助剤、特に、湿潤剤、乳化剤、または分散剤も含みうる。
滅菌は、いくつかの方法で、例えば、細菌フィルターを使用すること、組成物に滅菌剤を組み込むことによって、または加熱することによって行うことができる。該組成物は、適切な場合、使用時に、滅菌水に溶解できるまたは任意の他の注射用滅菌媒体に分散できる、例えば、照射により滅菌された固体組成物の形態で調製することもできる。
鼻腔内投与のための組成物は、適切な場合、適合可能な噴射剤と合わせることができる、懸濁剤、乳剤、または水性滅菌液剤でありうる。
直腸投与のための組成物は、活性生成物に加えて、カカオバターまたは半合成グリセリドなどの賦形剤を含有することができる坐剤である。
非経口投与に適応する医薬組成物としては、酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬、および組成物を目的の受容者の血液と等張にさせる溶質を含有しうる水性および非水性滅菌注射用液剤；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含みうる水性および非水性滅菌懸濁剤が挙げられる。該組成物は、単位用量または複数回用量容器、例えば、密封されたアンプルおよびバイアルで提供されてもよく、使用直前に、滅菌液体担体、例えば、注射用の水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存されてもよい。
即時注射液剤および懸濁剤は、滅菌された散剤、顆粒剤、および錠剤から調製されてもよい。
肺への局所投与のための医薬組成物としては、エアロゾル組成物および乾燥粉末組成物を挙げることができる。
併用療法
式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩は、組合せ調製物に使用されてもよい。例えば、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩は、炎症において活性がある１種または複数の化合物；癌を減少させる活性がある１種または複数の化合物と組み合わせて使用されてもよい。
本発明の化合物と一緒に使用できる抗炎症性化合物の例としては、ＩＬ−１７、ＩＬ−１７Ｒ、ＩＬ−２３、ＩＬ−１、ＴＮＦ−アルファ、ＶＬＡ４、またはＪＡＫ／ＳＴＡＴ受容体の抗体および阻害剤が挙げられる。
一実施形態では、本明細書において上で定義した組合せは、セクキヌマブ（ＡＩＮ４５７）、イクセキズマブ（ＬＹ２４３９８２１）、ブロダルマブ（ＡＭＧ−８２７）、ウステキヌマブ；カナキヌマブ、またはインフリキシマブから選択される抗体を含む。
一実施形態では、本明細書において上で定義した組合せは、例えば、トファシチニブのような、ＪＡＫ３およびＪＡＫ１の阻害剤を含む。
さらなる実施形態では、本明細書において上で定義した組合せは、エタネルセプトなどのＴＮＦ−アルファアンタゴニストを含む。
従来の抗腫瘍剤の投薬量は、より高い投薬量で副作用が観察される可能性があるので、できるだけ低く維持されていることが多い。
本発明によると、ＮＯＤ１および／またはＮＯＤ１の発現もしくは活性を高める薬剤と、利用可能な抗腫瘍剤との組合せは、それらの抗腫瘍剤が有効である癌のスペクトルを改善し、それらの抗腫瘍剤の必要投薬量を減少させうる。したがって、本発明は、本発明のＮＯＤ１薬剤の、１つまたは複数の抗腫瘍剤または制癌剤との併用を企図する。
当業者が利用できる任意の抗腫瘍剤および制癌剤は、本発明のＮＯＤ１関連薬剤と共に使用することができる。しかし、いくつかの実施形態では、選択された抗腫瘍剤または制癌剤は、異なる作用機序を有するか、いくらか異なるタイプの癌または腫瘍に対して作用する。
例えば、本発明のＮＯＤ１関連薬剤を、制癌剤または免疫活性化剤と組み合わせて、ＮＯＤ１のアポトーシス促進効果を、制癌剤の抗新生物効果および／または免疫活性化剤により誘導される免疫促進性の応答と組み合わせることができる。さらに、いくつかの場合において、治療の効果を改善するために、これらの方法に加えて、放射線療法または外科的治療が行われる。
本発明の化合物と一緒に使用できる他の化学療法剤の例としては、アルトレタミン、ブレオマイシン、ブスルファン、フォリン酸カルシウム、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲミシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イフォスファミド、イリノテカン、リポソマールドキソルビシン、ロムスチン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペントスタチン、プロカルバジン、ラルチトレキセド、ストレプトゾシン、テガフール−ウラシル、テモゾロミド、チオテパ、チオグアニン（ｔｉｏｇｕａｎｉｎｅ）／チオグアニン（ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ）、トポテカン、トレオスルファン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、およびそれらの組合せが挙げられる。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、１種または複数のホルモン剤と投与される。例えば、ＮＯＤ１関連薬剤は、１種または複数のアンドロゲン剤、プロゲステロン剤、エストロゲン剤、または抗エストロゲン剤と投与することができる。抗エストロゲン剤は、エストロゲンに応答する細胞もしくは組織への拮抗作用を発揮することによって、または細胞表面に位置する受容体部位への接近についてエストロゲンと競合することによって働く。例えば、薬であるタモキシフェン（商品名：Ｎｏｌｖａｄｅｘ）またはＡｒｉｍｉｄｅｘ（アナストロゾール）は、使用できる抗エストロゲン剤である。タモキシフェンは、乳癌の治療において使用され、また、高リスクの女性の乳癌の発生を減らすために使用されている。
したがって、本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物をさらなる治療剤と共に含む組合せを提供する。
先に言及した組合せは、好都合には、医薬製剤の形態での使用のために提供されてもよく、したがって、上で定義した組合せを薬学的に許容される担体または賦形剤と共に含む医薬製剤は、本発明のさらなる態様を含む。そのような組合せの個々の構成成分は、別々のまたは組合せ医薬製剤で、連続的にまたは同時に投与されてもよい。
本発明の化合物が、同じ疾患状態に対して活性のある第２の治療剤と併用される場合、各化合物の用量は、その化合物が単独で使用される場合の用量と異なってもよい。適切な用量は、当業者によって容易に理解されるであろう。
有用性
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、ＮＯＤモジュレーター、特に、それらは、ＮＯＤ１である。
さらに、Ｒ１が式（ＩＩＩ）のムラミン酸誘導体である式（Ｉ）のある特定の化合物は、ＮＯＤ１およびＮＯＤ２のアゴニズムをもたらす。
したがって、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩は、ＮＯＤ１受容体またはＮＯＤ１およびＮＯＤ２受容体のアゴニズムが有益である状態の治療において有用である。
本発明は、さらに、ヒトを含む哺乳動物において、ＮＯＤ１受容体またはＮＯＤ１およびＮＯＤ２受容体のアゴニズムが有益である治療の方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む方法を提供する。
さらなる態様では、本発明は、治療法において使用するための、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩を提供する。
式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩は、哺乳動物における腫瘍成長、炎症および／またはアポトーシスの治療および予防において、ならびに感染症の治療において使用されてもよい。
またさらなる態様では、本発明は、ＮＯＤ１またはＮＯＤ１およびＮＯＤ２が介在する癌疾患の治療の方法であって、それを必要とする対象に、安全かつ治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を対象とする。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、感染症の治療において使用されてもよい。
さらなる態様では、本発明は、感染症の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩を提供する。
またさらなる態様では、本発明は、ＮＯＤ１またはＮＯＤ１およびＮＯＤ２が介在する感染症の治療の方法であって、それを必要とする対象に、安全かつ治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を対象とする。
式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩は、炎症性および／または自己免疫疾患の治療において使用されてもよい。
炎症性および／または自己免疫疾患の例としては、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および気管支炎、アレルギー疾患、例えば、アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎、嚢胞性線維症、肺同種異系移植片拒絶（ｌｕｎｇ ａｌｌｏｇｒａｐｈ ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ）、多発性硬化症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節炎、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、乾癬、橋本病、膵炎、自己免疫性糖尿病、自己免疫性眼疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患（ＩＢＳ）、炎症性腸症候群（ＩＢＤ）、シェーグレン症候群、視神経炎、Ｉ型糖尿病、視神経脊髄炎、重症筋無力症、ブドウ膜炎、ギラン−バレー症候群、乾癬性関節炎、グレーブス病、ならびに強膜炎が挙げられる。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、炎症性腸疾患または多発性硬化症の治療において使用されてもよい。
さらなる態様では、本発明は、癌および感染症、炎症性および／または自己免疫疾患の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩を提供する。
さらなる態様では、本発明は、ＮＯＤ１またはＮＯＤ１およびＮＯＤ２が介在する炎症性および／または自己免疫疾患の治療の方法であって、それを必要とする対象に、安全かつ治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を対象とする。
実験
以下の中間体および実施例は、本発明の化合物の調製を例示する。
以下の手順において、通常、各出発物質の後に、説明に言及する。有能な化学者への補助のためだけにこれを与えるにすぎない。出発物質は、必ずしも、言及するバッチから調製されていなくてもよい。
特に断りがない限り、収率を、生成物が１００％純粋であると仮定して計算した。
略語
以下の略語を本文において使用する。
℃ 摂氏度
μｇ／ｍＬ ミリリットルあたりのマイクログラム
μＬ マイクロリットル
Ａｚｉｚ アジリジン
ＢＦ３ＯＥｔ２ 三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート
Ｂｎ ベンジル
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｂｒ ブロム
Ｃ１２ ラウロイルまたはドデカノイル
Ｃ１４ ミリストイルまたはテトラデカノイル
Ｃ７ エナント酸またはヘプタノイル
ＣＢｒ４ 四臭化炭素
ＣＤ３ＯＤ 重水素化メタノール
ＣＤＣｌ３ 重水素化クロロホルムのことである
ｄ 二重線
Ｄ２Ｏ 重水
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ−ｄ６ 重水素化ジメチルスルホキシド
ＥＤＴ １，２−エタンジチオール
ＥＤＣＩまたはＥＤＣ １−（３−ジエチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド
ＥＳ エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
Ｆｍｏｃ フルオレニルメチルオキシカルボニル
ｇ グラム
１Ｈ プロトン
ｈ 時間
Ｈ２Ｏ 水
Ｈ２ＳＯ４ 硫酸
ＨＡＴＵ Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ 塩酸
ＨＥＫ ヒト胎児由来腎臓細胞
Ｈｚ ヘルツ
ｉＥ−ＬＡＮ Ｄ−Ｇｌｕ−γ−メソＬＡＮＯＨ
Ｌａｃ ラクトイルまたは２−ヒドロキシプロパノイル
ｍｅｓｏ Ｌａｎ メソ−ランチオニン
ｍ 多重線
Ｍ モル
ｍ／ｚ 質量電荷比
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｇ ミリグラム
ｍｇ／ｋｇ キログラムあたりのミリグラム
ＭｇＳＯ４ 硫酸マグネシウム
ＭＨｚ メガヘルツ
ｍｉｎ 分
ｍＬ ミリリットル
ｍｍｏｌ ミリモル
ＭＳ 質量分析法
ＭｕｒＮＡｃ Ｎ−アセチルムラミン酸
Ｎａ２ＳＯ４ 硫酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３ 炭酸水素ナトリウム
ＮＨ４ＯＨ 水酸化アンモニウム
ｎｍ ナノメートル
ＮＭＭ Ｎ−４−メチルモルホリン
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＯＤ 光学密度
ＯＭｅ メトキシ
ＯｘａＤＡＰ （２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジアミノ−４−オキサ−ピメリン酸またはメソ−２，６−ジアミノ−４−オキサ−ピメリン酸
Ｐｄ／Ｃ 活性炭担持パラジウム
Ｐｈｅ フェニルアラニン
Ｐｈｔ フタルイミド
ｐＮＺ パラ−ニトロベンジルオキシカルボニル
ＰＰｈ３ トリフェニルホスフィン
ｐｐｍ 百万分率
ＰｙＢＯＰ ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ｑ 四重線
ｒｔ 室温
ｓ 一重線
ｓｃ 皮下
ＳＥＡＰ 分泌型胚性アルカリホスファターゼ
Ｓｅｒ セリン
ｓｌ 大きな一重線
ｔ 三重線
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＩＰＳ トリイソプロピルシラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
Ｔｒ トリチル
ＵＶ 紫外線
Ｚ ベンジルオキシカルボニル
δ 化学シフト
本明細書では、アミノ酸を、例えば、ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｎ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ＤｏｃｕｍｅｎｔａｔｉｏｎにおけるＳｔａｎｄａｒｄ ＳＴ．２５で示されている通り、標準の１文字または３文字コードを使用して示す。本出願で使用するα−アミノ酸の略語を表１に示す。
ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｃｋｅｒ３００分光計で記録した。１Ｈ（３００ＭＨｚ）スペクトルについて、δ値は、ＣＤＣｌ３（７．２６ｐｐｍ）、ＣＤ３ＯＤ（３．３０ｐｐｍ）、またはＤＭＳＯ−ｄ６（２．５０ｐｐｍ）を基準とした。
質量スペクトル分析を、Ａｇｉｌｅｎｔ６１３０ ＭＳＤというシンプルな四重極型質量分光計を使用して実施した。
保護アミノ酸を、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ（登録商標）またはＩｒｉｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ ＧＭＢＨから購入した。市販の試薬をすべて、さらに精製することなく使用した。反応に使用したすべての溶媒を、使用前に、適切に乾燥している試薬の上で蒸留した。市販のＡＣＳグレードの溶媒（＞９９．０％の純度）を、さらに全く精製することなく、カラムクロマトグラフィーのために使用した。
本明細書に開示する実施例を、Ｃｈｅｍ．Ｏｆｆｉｃｅで入手可能なＣｈｅｍ−Ｄｒａｗ Ｕｌｔｒａ １１．０ソフトウェアで与えられる命名規則を使用して名付けた。
すべての反応およびカラムクロマトグラフィーによる分画を、ＵＶ蛍光指示薬入りのガラスプレートを使用する薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（普通のＳｉＯ２、Ｍｅｒｃｋ ６０ Ｆ２５４）によってモニターした。以下の方法の１つまたは複数を、可視化のために使用した：蛍光クエンチングによるＵＶ吸収；（ニンヒドリン／エタノール、またはＨ２ＳＯ４／エタノール）溶液。フラッシュクロマトグラフィーを、Ｍｅｒｃｋのタイプ６０、２３０〜４００メッシュのシリカゲルを使用して実施した。イオンＳ３交換クロマトグラフィーを、Ｂｉｏｒａｄ ＡＧ５０Ｗ−Ｘ８水素形樹脂を使用して実施した。
中間体１
Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒ）ＯＢｎ

Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）ＯＨ（５．１７ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、次いで炭酸セシウム（２．１６ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌し、臭化ベンジル（１．６６ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。撹拌を１８時間維持した。次いで、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ １００％）により精製して、５．９１ｇ（８．７４ｍｍｏｌ、収率９９％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７１（２Ｈ，ｄ）、７．５５（２Ｈ，ｄ）、７．３７〜７．１１（２５Ｈ，ｍ）、５．１０（２Ｈ，ｓ）、４．３１（３Ｈ，ｍ）、４．１６（１Ｈ，ｔ）、２．５６（２Ｈ，ｍ）。
中間体２
Ｆｍｏｃ−ＣｙｓＯＢｎ

中間体１（３ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／ＤＣＭ混合物（１／１）（１７ｍＬ）に溶解し、ＴＩＰＳ（２．３２ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去し、トルエンと共蒸発させた。化合物を石油エーテルと２回すり混ぜて、１．６５ｇ（３．８１ｍｍｏｌ、収率８６％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７２（２Ｈ，ｄ）、７．５５（２Ｈ，ｄ）、７．３６〜７．０７（１０Ｈ，ｍ）、５．１５（２Ｈ，ｓ）４．６５（１Ｈ，ｍ）、４．３７（２Ｈ，ｄ）、４．１７（１Ｈ，ｔ）、２．９６（２Ｈ，ｍ）、１．２０（１Ｈ，ｔ）。
中間体３
Ｚ−Ｄ−ＳｅｒＯＢｎ

Ｚ−Ｄ−ＳｅｒＯＨ（１０．２２ｇ、４２．７２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、次いで炭酸セシウム（８．３５ｇ、２５．６４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌し、臭化ベンジル（７．６７ｇ、４４．８６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。撹拌を１８時間維持した。次いで、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１％）］により精製して、１３．０１ｇ（３９．５０ｍｍｏｌ、収率９２％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５１（１Ｈ，ｄ）、７．２８（１０Ｈ，ｍ）、５．０７（２Ｈ，ｓ）、４．９８（２Ｈ，ｓ）、４．９１（１Ｈ，ｔ）、４．１３（１Ｈ，ｍ）、３．６２（２Ｈ，ｔ）。
中間体４
Ｚ−Ｄ−Ａｌａ（Ｂｒ）ＯＢｎ

中間体３（６．３３ｇ、１９．２２ｍｍｏｌ）およびＣＢｒ４（１０．２０ｇ、３０．７５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で乾燥ＤＣＭ（１８０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。撹拌溶液に、ＰＰｈ３（１０．０８ｇ、３８．４４ｍｍｏｌ）を数回に分けて１時間以内に添加した。溶液を室温に加温し、さらに２時間撹拌した。溶媒をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーカラム（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル １０／１から８／２）により精製して、４．８５ｇ（１２．３６ｍｍｏｌ、収率６４％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９５（１Ｈ，ｄ）、７．２９（１０Ｈ，ｍ）、５．１３（２Ｈ，ｓ）、５．００（２Ｈ，ｓ）、４．４７（１Ｈ，ｍ）、３．７６〜３．６２（２Ｈ，ｍ）。
中間体５
Ｆｍｏｃ−ｍｅｓｏＬＡＮ（Ｚ，ＯＢｎ）ＯＢｎ

ＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ）中の中間体２（２．６ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）およびブロモセリン誘導体４（２．４７ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３のｐＨ８．５溶液（９０ｍＬ）を添加し、続いてＴＢＡＨＳ（８．１４ｇ、２３．９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜激しく撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から２％）により精製して、２．５５ｇ（３．４２ｍｍｏｌ、収率５７％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８６（２Ｈ，ｄ）、７．６３（２Ｈ，ｄ）、７．３６〜７．２６（２０Ｈ，ｍ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、５．０５（２Ｈ，ｓ）、４．９６（２Ｈ，ｓ）、４．２３〜４．１４（５Ｈ，ｍ）、２．９０〜２．７７（４Ｈ，ｍ）。
中間体６
Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒ）ＯＭｅ

Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒ）ＯＨ（３．０ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、次いで炭酸セシウム（８３０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで混合物を０℃に冷却し、ヨウ化メチル（７２７ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。撹拌を１８時間維持した。次いで、溶媒を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ １００％）により精製して、２．８４ｇ（４．７４ｍｍｏｌ、収率９２％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ１）δ７．７２（２Ｈ，ｄ）、７．６２（２Ｈ，ｄ）、７．４３（４Ｈ，ｍ）、７．３３〜７．２０（１５Ｈ，ｍ）、５．２４（１Ｈ，ｄ）４．３８（３Ｈ，ｍ）、４．２４（１Ｈ，ｍ）、３．７４（３Ｈ，ｓ）、２．６８（２Ｈ，ｄ）。
中間体７
Ｆｍｏｃ−ＣｙｓＯＭｅ

中間体６（１．８ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／ＤＣＭ混合物（１／１）（３０ｍＬ）に溶解し、ＴＩＰＳ（１．５７ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去し、トルエンと共蒸発させた。化合物を石油エーテル／Ｅｔ２Ｏの混合物（２／１）とすり混ぜ、沈殿物を濾過して、１．０６ｇ（２．９６ｍｍｏｌ、収率９８％）の表題化合物を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ１）δ７．７８（２Ｈ，ｄ）、７．６５（２Ｈ，ｄ）、７．４１〜７．３０（４Ｈ，ｍ）、５．７０（１Ｈ，ｄ）４．７０（１Ｈ，ｍ）、４．４５（２Ｈ，ｍ）、４．２６（１Ｈ，ｔ）、３．７８（３Ｈ，ｓ）、３．０２（２Ｈ，ｄ）。
中間体８
ＢｏｃＤ−Ａｌａ（Ｂｒ）ＯＭｅ

Ｂｏｃ−Ｄ−ＳｅｒＯＭｅ（４．４３ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）およびＣＢｒ４（１１．０ｇ、３３．２３ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で乾燥ＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。撹拌溶液に、ＰＰｈ３（１１．０ｇ、４１．９８ｍｍｏｌ）を数回に分けて１時間以内に添加した。溶液を室温に加温し、終夜撹拌した。溶媒をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーカラム（シリカゲル、石油エーテル／ＤＣＭ ７／３から１００％のＤＣＭ）により精製して、４．１２ｇ（１４．６０ｍｍｏｌ、収率７２％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６３（１Ｈ，ｄ）、４．４２（１Ｈ，ｍ）、３．９２〜３．５６（２Ｈ，ｍ）、３．６８（３Ｈ，ｓ）、１．４３（９Ｈ，ｓ）。
中間体９
Ｆｍｏｃ−ｍｅｓｏＬＡＮ（Ｂｏｃ，ＯＭｅ）ＯＭｅ

ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の中間体７（９７０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）およびブロモセリン誘導体８（９２４ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３のｐＨ８．５溶液（３０ｍＬ）を添加し、続いてＴＢＡＨＳ（３．７０ｇ、１０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜激しく撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から２％）により精製して、１．２０ｇ（２．００ｍｍｏｌ、収率７４％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９０（２Ｈ，ｄ）、７．７２（２Ｈ，ｄ）、７．４５〜７．３１（４Ｈ，ｍ）、４．３３〜４．２４（４Ｈ，ｍ）、３．９６（１Ｈ，ｍ）、３．６８（３Ｈ，ｓ）、３．６６（３Ｈ，ｓ）、３．００〜２．６８（４Ｈ，ｍ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）。
中間体１０
Ｈ−ｍｅｓｏＬＡＮ（Ｂｏｃ，ＯＭｅ）ＯＭｅ

中間体９（５０３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）で溶解し、ピペリジン（１５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を５０℃で１時間加熱した。次いで、水（２５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を水（３回）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から５％）により精製して、２２２ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ、収率６９％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．１８（１Ｈ，ｍ）、３．６３（３Ｈ，ｓ）、３．６１（３Ｈ，ｓ）、３．５３（１Ｈ，ｔ）、２．８２〜２．７３（４Ｈ，ｍ）、１．３８（９Ｈ，ｓ）。
中間体１１
Ｈ−ｍｅｓｏＬＡＮ（Ｚ，ＯＢｎ）ＯＢｎ

中間体５（２．４１ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）で溶解し、ピペリジン（５５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を５０℃で４５分間加熱した。次いで、水（２５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を水（３回）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から２％）により精製して、１．６８ｇ（３．２１ｍｍｏｌ、収率９９％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２８〜７．２３（１５Ｈ，ｍ）、５．０８（２Ｈ，ｓ）、５．０３（２Ｈ，ｓ）、４．９７（２Ｈ，ｓ）、４．２１（１Ｈ，ｍ）、２．９４〜２．６８（４Ｈ，ｍ）。
中間体１２
Ｂｏｃ−Ｄ−ＧｌｕＯＢｎ−γ−ｍｅｓｏＬＡＮ（Ｚ，ＯＢｎ）ＯＢｎ

乾燥ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の中間体１１（１．６７ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ−Ｄ−ＧｌｕＯＢｎ（１．０８ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（１．８３ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を添加し、ｐＨをＮＭＭで１０に調整した。反応混合物をアルゴン下室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウムの飽和溶液で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から１％）により精製して、２．７０ｇ（３．２ｍｍｏｌ、収率１００％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２８〜７．２６（２０Ｈ，ｍ）、６．６７（１Ｈ，ｍ）、５．６１（１Ｈ，ｍ）、５．３６（１Ｈ，ｍ）、５．２４（２Ｈ，ｓ）、５．１３（２Ｈ，ｓ）、５．０８（２Ｈ，ｓ）、５．０５（２Ｈ，ｓ）、４．７５（１Ｈ，ｍ）、４．５２（１Ｈ，ｍ）、４．３４（１Ｈ，ｍ）、２．８８（４Ｈ，ｍ）、２．２１（２Ｈ，ｍ）、２．１９〜１．８５（２Ｈ，ｍ）、１．３６（９Ｈ，ｓ）。
中間体１３
ＴＦＡ．Ｄ−ＧｌｕＯＢｎ−γ−ｍｅｓｏＬＡＮ（Ｚ，ＯＢｎ）ＯＢｎ

中間体１２（２．７０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／ＤＣＭ混合物（１／１）（４０ｍＬ）に溶解した。室温で１時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去し、残留物をトルエンと３回共蒸発させた。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から３％）により精製して、２．１５ｇ（２．５１ｍｍｏｌ、収率７８％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４６（１Ｈ，ｄ）、７．８２（１Ｈ，ｔ）、７．３６〜７．２３（２０Ｈ，ｍ）、５．２２〜４．９６（８Ｈ，ｍ）、４．４５（１Ｈ，ｍ）、４．２１（１Ｈ，ｍ）、４．０７（１Ｈ，ｔ）、２．９５〜２．８６（２Ｈ，ｍ）、２．８２〜２．６６（２Ｈ，ｍ）、２．２６（２Ｈ，ｍ）、１．９４（２Ｈ，ｍ）。
中間体１４
Ｃ１２−Ｄ−ＧｌｕＯＢｎ−γ−ｍｅｓｏＬＡＮ（Ｚ，ＯＢｎ）ＯＢｎ

アルゴン雰囲気下の乾燥ＤＣＭ中の中間体１３（１２５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２６μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中の塩化ラウロイル（３５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。溶液を室温に加温し、終夜撹拌した。反応物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に希釈し、ＮａＨＣＯ３、１Ｎ ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から１％）により精製して、８７ｍｇ（０．０９４ｍｍｏｌ、収率６５％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３６〜７．３５（２０Ｈ，ｍ）、７．１３（１Ｈ，ｍ）、６．５５（１Ｈ，ｍ）、５．８８（１Ｈ，ｍ）、５．１８（６Ｈ，ｓ）、５．１４（２Ｈ，ｓ）、４．８４（１Ｈ，ｍ）、４．７３（１Ｈ，ｍ）、４．６２（１Ｈ，ｍ）、２．９９（４Ｈ，ｍ）、２．３３（５Ｈ，ｍ）、２．００（１Ｈ，ｍ）、１．３０（１８Ｈ，ｍ）、０．９２（３Ｈ，ｔ）。
中間体１５
Ｃ１４−Ｄ−ＧｌｕＯＢｎ−γ−ｍｅｓｏＬＡＮ（Ｚ，ＯＢｎ）ＯＢｎ

アルゴン雰囲気下の乾燥ＤＣＭ中の化合物１３（１２３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２９μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中の塩化ミリストイル（３９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。溶液を室温に加温し、終夜撹拌した。反応物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に希釈し、ＮａＨＣＯ３、１Ｎ ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から１％）により精製して、１２８ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ、収率９３％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４３（１Ｈ，ｄ）、８．２３（１Ｈ，ｄ）、７．９０（１Ｈ，ｄ）、７．３６〜７．３５（２０Ｈ，ｍ）、５．１４（４Ｈ，ｓ）、５．１２（２Ｈ，ｓ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、４．５４（１Ｈ，ｍ）、４．２９（２Ｈ，ｍ）、４．６２（１Ｈ，ｍ）、２．９６（２Ｈ，ｍ）、２．８４（２Ｈ，ｍ）、２．２４（２Ｈ，ｍ）、２．１１（２Ｈ，ｍ）、２．００（１Ｈ，ｍ）、１．８５（１Ｈ，ｍ）、１．４７（２Ｈ，ｍ）、１．２４（２０Ｈ，ｍ）、０．８６（３Ｈ，ｔ）。
中間体１６
Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）ＯＭｅ

Ｂｏｃ−Ｄ−γＧｌｕ（ＯＢｎ）ＯＨ（５．０ｇ、１４．８４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、次いで炭酸カリウム（２．３２ｇ、１６．８１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで混合物を０℃に冷却し、ヨウ化メチル（４．２１ｇ、２９．６４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。撹拌を１８時間維持した。次いで、溶媒を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から１％）により精製して、５．１２ｇ（１４．５８ｍｍｏｌ、収率９８％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３８〜７．３１（５Ｈ，ｍ）、７．３０（１Ｈ，ｄ）、５．０９（２Ｈ，ｓ）、４．００（１Ｈ，ｍ）、３．６２（３Ｈ，ｓ）、２．４９（２Ｈ，ｍ）、１．９９（１Ｈ，ｍ）、１．８１（１Ｈ，ｍ）、１．３８（９Ｈ，ｓ）。
中間体１７
ＴＦＡ．Ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）ＯＭｅ

中間体１６（５．１ｇ、１４．５２ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／ＤＣＭ混合物（３／１）（２０ｍＬ）に溶解した。室温で２時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去し、残留物をトルエンと３回共蒸発させた。粗化合物をＥｔ２Ｏとすり混ぜて、５．１９ｇ（１４．２２ｍｍｏｌ、収率９８％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４５（２Ｈ，ｓ）、７．３９〜７．３６（５Ｈ，ｍ）、５．１１（２Ｈ，ｓ）、４．１０（１Ｈ，ｍ）、３．６２（３Ｈ，ｓ）、２．６５（２Ｈ，ｍ）、２．０７（２Ｈ，ｍ）。
中間体１８
Ｃ７−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）ＯＭｅ

アルゴン雰囲気下の乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体１８（１．３７ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（８４３μＬ、６．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中の塩化ヘプタノイル（６１３ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。溶液を室温に加温し、終夜撹拌した。反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に希釈し、ＮａＨＣＯ３、１Ｎ ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から１％）により精製して、１．１３ｇ（３．１１ｍｍｏｌ、収率８３％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１９（１Ｈ，ｄ）、７．３６（５Ｈ，ｓ）、５．０９（２Ｈ，ｓ）、４．２８（１Ｈ，ｍ）、３．６１（３Ｈ，ｓ）、２．４５（２Ｈ，ｍ）、２．０８（２Ｈ，ｍ）、２．００（１Ｈ，ｍ）、１．８５（１Ｈ，ｍ）、１．５２（２Ｈ，ｍ）、１．２５（６Ｈ，ｍ）、０．８９（３Ｈ，ｔ）。
中間体１９
Ｃ７−Ｄ−ＧｌｕＯＭｅ

中間体１８（１．１３ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ混合物の混合物（１／１）（２０ｍＬ）に溶解し、炭素上１０％のパラジウム（１６５ｍｇ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌した。次いで、混合物をセライト越しに濾過し、セライトをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、８４０ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ、収率１００％）の表題化合物を得た。この化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０２（１Ｈ，ｓ）、８．１６（１Ｈ，ｄ）、４．２７（１Ｈ，ｍ）、３．１７（３Ｈ，ｓ）、２．２８（２Ｈ，ｍ）、２．１１（２Ｈ，ｍ）、１．９５（１Ｈ，ｍ）、１．７５（１Ｈ，ｍ）、１．４８（２Ｈ，ｍ）、１．２５（６Ｈ，ｍ）、０．８６（３Ｈ，ｔ）。
中間体２０
Ｃ７−Ｄ−ＧｌｕＯＭｅ−γ−Ｌａｎ（Ｂｏｃ，ＯＭｅ）ＯＭｅ

乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体１９（８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物１０（１１３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（８８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン下室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウムの飽和溶液で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から２％）により精製して、８６ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ、収率５０％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３４（１Ｈ，ｄ）、８．１４（１Ｈ，ｄ）、７．２９（１Ｈ，ｄ）、４．４４（１Ｈ，ｍ）、４．２０（２Ｈ，ｍ）、３．６７（３Ｈ，ｓ）、３．６５（３Ｈ，ｓ）、２．９２〜２．６９（４Ｈ，ｍ）、２．２７（２Ｈ，ｍ）、２．１３（２Ｈ，ｍ）、１．９４（１Ｈ，ｍ）、１．８１（１Ｈ，ｍ）、１．５０（２Ｈ，ｍ）、１．３７（９Ｈ，ｍ）、１．２８（６Ｈ，ｓ）、０．８６（３Ｈ，ｔ）。
中間体２１
Ｂｏｃ−Ａｌａ−Ｄ−ＧｌｕＯＢｎ−γ−ｍｅｓｏＬＡＮ（Ｚ，ＯＢｎ）Ｏｂｎ

乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体１３（１４８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢｏｃＡｌａＯＨ（３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（９８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、ｐＨをＮＭＭで１０に調整した。反応混合物をアルゴン下室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウムの飽和溶液で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から１％）により精製して、１３４ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ、収率８５％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３６〜７．３２（２０Ｈ，ｍ）、７．１８（２Ｈ，ｍ）、５．９７（１Ｈ，ｍ）、５．６１（１Ｈ，ｍ）、５．１７（４Ｈ，ｓ）、５．１３（２Ｈ，ｓ）、５．１２（２Ｈ，ｓ）、５．０５（２Ｈ，ｓ）、４．８２（１Ｈ，ｍ）、４．６２（１Ｈ，ｍ）、４．２４（１Ｈ，ｍ）、２．９９（４Ｈ，ｍ）、２．２８（２Ｈ，ｍ）、２．１５〜２．００（２Ｈ，ｍ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）、１．３３（３Ｈ，ｄ）。
中間体２２
ＴＦＡ．Ａｌａ−Ｄ−ＧｌｕＯＢｎ−γ−ｍｅｓｏＬＡＮ（Ｚ，ＯＢｎ）ＯＢｎ

中間体２１（１３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／ＤＣＭ混合物（１／１）（１０ｍＬ）に溶解した。室温で１時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去し、残留物をトルエンと３回共蒸発させた。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から５％）により精製して、１１５ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ、収率８３％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８７（１Ｈ，ｄ）、８．４７（１Ｈ，ｄ）、８．１３（１Ｈ，ｄ）、７．９０（１Ｈ，ｄ）、７．３８〜７．３５（２０Ｈ，ｍ）、５．２１〜５．０６（８Ｈ，ｍ）、４．５２（１Ｈ，ｍ）、４．３９（１Ｈ，ｍ）、４．３０（１Ｈ，ｍ）、３．８９（１Ｈ，ｍ）、３．００〜２．７５（４Ｈ，ｍ）、２．２５（２Ｈ，ｍ）、２．０５（１Ｈ，ｍ）、１．８７（１Ｈ，ｍ）、１．３８（３Ｈ，ｄ）。
中間体２３
Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）ＯＭｅ

乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の中間体１７（８００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢｏｃＬｅｕＯＨ（３３７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６１０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加し、ｐＨをＮＭＭ（４４３ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）で１０に調整した。反応混合物をアルゴン下室温で３時間撹拌した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウムの飽和溶液で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から１％）により精製して、４９９ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ、収率７３％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２０（１Ｈ，ｄ）、７．３５（５Ｈ，ｍ）、６．８０（１Ｈ，ｍ）、５．１３（２Ｈ，ｓ）、４．２７（１Ｈ，ｍ）、４．００（１Ｈ，ｍ）、３．６７（３Ｈ，ｓ）、２．４４（２Ｈ，ｍ）、２．００（１Ｈ，ｍ）、１．８７（１Ｈ，ｍ）、１．５９（１Ｈ，ｍ）、１．４６（１１Ｈ，ｍ）、０．８７（３Ｈ，ｄ）。
中間体２４
Ｂｏｃ−Ｉｌｅ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｏｂｎ）ＯＭｅ

乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の中間体１７（８００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢｏｃＩｌｅＯＨ（３３７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６１０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加し、ｐＨをＮＭＭ（４４３ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）で１０に調整した。反応混合物をアルゴン下室温で３時間撹拌した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウムの飽和溶液で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から１％）により精製して、６６２ｍｇ（１．４２ｍｍｏｌ、収率９７％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２５（１Ｈ，ｄ）、７．３５（５Ｈ，ｍ）、６．６３（１Ｈ，ｄ）、５．１１（２Ｈ，ｓ）、４．２６（１Ｈ，ｍ）、３．８３（１Ｈ，ｍ）、３．６２（３Ｈ，ｓ）、２．４３（２Ｈ，ｍ）、２．０４（１Ｈ，ｍ）、１．８７（１Ｈ，ｍ）、１．６９（１Ｈ，ｍ）、１．２４（１１Ｈ，ｍ）、０．７９（６Ｈ，ｍ）。
中間体２５
Ｂｏｃ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）ＯＭｅ

乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の中間体１７（８００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢｏｃＶａｌＯＨ（３１７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６１０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加し、ｐＨをＮＭＭ（４４３ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）で１０に調整した。反応混合物をアルゴン下室温で３時間撹拌した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウムの飽和溶液で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から１％）により精製して、６０８ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ、収率９２％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２４（１Ｈ，ｄ）、７．３８（５Ｈ，ｍ）、６．６０（１Ｈ，ｄ）、５．０８（２Ｈ，ｓ）、４．２８（１Ｈ，ｍ）、３．７９（１Ｈ，ｍ）、３．６２（３Ｈ，ｓ）、２．４４（２Ｈ，ｍ）、１．９９〜１．８３（３Ｈ，ｍ）、１．３８（９Ｈ，ｓ）、０．８３（６Ｈ，ｍ）。
中間体２６
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）ＯＭｅ

乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の中間体１７（８００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢｏｃＰｈｅＯＨ（３８７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６１０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加し、ｐＨをＮＭＭ（４４３ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）で１０に調整した。反応混合物をアルゴン下室温で３時間撹拌した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウムの飽和溶液で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から１％）により精製して、７０４ｍｇ（１．４１ｍｍｏｌ、収率９６％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３３（１Ｈ，ｄ）、７．３４（５Ｈ，ｍ）、７．２４（４Ｈ，ｍ）、７．１３（１Ｈ，ｍ）、６．８７（１Ｈ，ｄ）、５．０９（２Ｈ，ｓ）、４．２８（１Ｈ，ｍ）、４．２２（１Ｈ，ｍ）、３．６７（３Ｈ，ｓ）、２．９２（１Ｈ，ｍ）、２．７４（１Ｈ，ｍ）、２．２９（２Ｈ，ｍ）、１．９５（１Ｈ，ｍ）、１．８４（１Ｈ，ｍ）、１．３２（９Ｈ，ｓ）。
中間体２７
Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｄ−ＧｌｕＯＭｅ

中間体２３（１５０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ混合物の混合物（１／１）（１０ｍＬ）に溶解し、炭素上１０％のパラジウム（１７ｍｇ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌した。次いで、混合物をセライト越しに濾過し、セライトをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、１２０ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ、収率９９％）の表題化合物を得た。この化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
中間体２８
Ｂｏｃ−Ｉｌｅ−Ｄ−ＧｌｕＯＭｅ

中間体２４（１５０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ混合物の混合物（１／１）（１０ｍＬ）に溶解し、炭素上１０％のパラジウム（１７ｍｇ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌した。次いで、混合物をセライト越しに濾過し、セライトをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、１１８ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ、収率９７％）の表題化合物を得た。この化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
中間体２９
Ｂｏｃ−Ｖａｌ−Ｄ−ＧｌｕＯＭｅ

中間体２５（１５０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ混合物の混合物（１／１）（１０ｍＬ）に溶解し、炭素上１０％のパラジウム（１７ｍｇ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌した。次いで、混合物をセライト越しに濾過し、セライトをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、１２０ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ、収率１００％）の表題化合物を得た。この化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
中間体３０
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｄ−ＧｌｕＯＭｅ

中間体２６（１５０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ混合物の混合物（１／１）（１０ｍＬ）に溶解し、炭素上１０％のパラジウム（１７ｍｇ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌した。次いで、混合物をセライト越しに濾過し、セライトをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、１２０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ、収率１００％）の表題化合物を得た。この化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
中間体３１
Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｄ−ＧｌｕＯＭｅ−γ−ｍｅｓｏＬＡＮ（Ｂｏｃ，ＯＭｅ）ＯＭｅ

乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体１０（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体２７（１１７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、ｐＨをＮＭＭ（６３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）で９に調整した。反応混合物をアルゴン下室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウムの飽和溶液で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から２％）により精製して、６５ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ、収率４５％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３８（１Ｈ，ｄ）、８．２６（１Ｈ，ｄ）、７．３２（１Ｈ，ｄ）、６．５９（１Ｈ，ｄ）、４．４４（１Ｈ，ｍ）、４．１６（２Ｈ，ｍ）、３．８６（１Ｈ，ｍ）、３．６５（３Ｈ，ｓ）、３．６４（３Ｈ，ｓ）、３．６３（３Ｈ，ｓ）、２．９２〜２．７４（４Ｈ，ｍ）、２．２４（２Ｈ，ｍ）、１．９４（３Ｈ，ｍ）、１．８４（１８Ｈ，ｍ）、０．８２（６Ｈ，ｍ）。
中間体３２
Ｂｏｃ−Ｉｌｅ−Ｄ−ＧｌｕＯＭｅ−γ−ｍｅｓｏＬＡＮ（Ｂｏｃ，ＯＭｅ）ＯＭｅ

乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体１０（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体２８（１１７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、ｐＨをＮＭＭ（６３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）で９に調整した。反応混合物をアルゴン下室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウムの飽和溶液で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から１％）により精製して、１００ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ、収率７０％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３８（１Ｈ，ｄ）、８．２４（１Ｈ，ｄ）、７．３３（１Ｈ，ｍ）、６．６２（１Ｈ，ｔ）、４．４５（１Ｈ，ｍ）、４．２５〜４．１３（２Ｈ，ｍ）、３．８３（１Ｈ，ｍ）、３．６５（３Ｈ，ｓ）、３．６４（３Ｈ，ｓ）、３．６３（３Ｈ，ｓ）、２．９１〜２．７１（４Ｈ，ｍ）、２．３４（１Ｈ，ｍ）、２．２０（１Ｈ，ｍ）、１．９４（１Ｈ，ｍ）、１．８３（１Ｈ，ｍ）、１．６５（１Ｈ，ｍ）、１．３５（１８Ｈ，ｍ）、１．１０（１Ｈ，ｍ）、０．８２（６Ｈ，ｍ）。
中間体３３
Ｂｏｃ−Ｖａｌ−Ｄ−ＧｌｕＯＭｅ−γ−ｍｅｓｏＬＡＮ（Ｂｏｃ，ＯＭｅ）ＯＭｅ

乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体１０（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体２９（１１２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、ｐＨをＮＭＭ（６３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）で９に調整した。反応混合物をアルゴン下室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウムの飽和溶液で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から１％）により精製して、６５ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ、収率４５％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３８（１Ｈ，ｄ）、８．２４（１Ｈ，ｄ）、７．３３（１Ｈ，ｍ）、６．６２（１Ｈ，ｔ）、４．４５（１Ｈ，ｍ）、４．２５〜４．１３（２Ｈ，ｍ）、３．８３（１Ｈ，ｍ）、３．６５（３Ｈ，ｓ）、３．６４（３Ｈ，ｓ）、３．６３（３Ｈ，ｓ）、２．９２〜２．６１（４Ｈ，ｍ）、２．２２（２Ｈ，ｍ）、１．９４（２Ｈ，ｍ）、１．４５（１８Ｈ，ｍ）、０．８５（６Ｈ，ｍ）。
中間体３４
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｄ−ＧｌｕＯＭｅ−γ−ｍｅｓｏＬＡＮ（Ｂｏｃ，ＯＭｅ）ＯＭｅ

乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体１０（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体３０（１２７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、ｐＨをＮＭＭ（６３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）で９に調整した。反応混合物をアルゴン下室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウムの飽和溶液で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から１％）により精製して、１４７ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ、収率９７％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３６（１Ｈ，ｍ）、７．３３〜７．１９（５Ｈ，ｍ）、６．８７（１Ｈ，ｔ）、４．４７（１Ｈ，ｍ）、４．２８〜４．１５（２Ｈ，ｍ）、３．６５（３Ｈ，ｓ）、３．６４（３Ｈ，ｓ）、３．２６（３Ｈ，ｓ）、２．９８〜２．６６（４Ｈ，ｍ）、２．３２（１Ｈ，ｍ）、２．１８（１Ｈ，ｍ）、１．９８（１Ｈ，ｍ）、１．８０（１Ｈ，ｍ）、１．４５（１８Ｈ，ｍ）。
中間体３５
ＴＦＡ．Ｌｅｕ−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）ＯＭｅ

中間体２３（３５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（５８１μＬ、７．５３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去し、残留物をトルエンと３回共蒸発させた。表題化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
中間体３６
ＴＦＡ．Ｉｌｅ−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）ＯＭｅ

中間体２４（５００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（８３０μＬ、１０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去し、残留物をトルエンと３回共蒸発させた。表題化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
中間体３７
ＴＦＡ．Ｖａｌ−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）ＯＭｅ

中間体２５（４５０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（７７０μＬ、９．９８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去し、残留物をトルエンと３回共蒸発させた。表題化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
中間体３８
ＴＦＡ．Ｐｈｅ−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）ＯＭｅ

中間体２６（５５０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（８５１μＬ、１１．０３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去し、残留物をトルエンと３回共蒸発させた。表題化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
中間体３９
Ｃ１４−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）ＯＭｅ

アルゴン雰囲気下の乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体３５（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１３２μＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中の塩化ミリストイル（８５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。溶液を室温に加温し、終夜撹拌した。反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に希釈し、ＮａＨＣＯ３、１Ｎ ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から１％）により精製して、１７５ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ、収率９７％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１９（１Ｈ，ｄ）、７．３６（５Ｈ，ｓ）、５．０９（２Ｈ，ｓ）、４．２８（１Ｈ，ｍ）、３．６１（３Ｈ，ｓ）、２．４５（２Ｈ，ｍ）、２．０８（２Ｈ，ｍ）、２．００（１Ｈ，ｍ）、１．８５（１Ｈ，ｍ）、１．５２（４Ｈ，ｍ）、１．２５（２０Ｈ，ｍ）、０．８９（９Ｈ，ｍ）。
中間体４０
Ｃ１４−Ｉｌｅ−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）ＯＭｅ

アルゴン雰囲気下の乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体３６（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１３２μＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中の塩化ミリストイル（８５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。溶液を室温に加温し、終夜撹拌した。反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に希釈し、ＮａＨＣＯ３、１Ｎ ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から１％）により精製して、１７７ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ、収率９８％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２０（１Ｈ，ｄ）、７．３５（５Ｈ，ｓ）、５．１０（２Ｈ，ｓ）、４．３２（１Ｈ，ｍ）、３．８５（１Ｈ，ｍ）、３．６１（３Ｈ，ｓ）、２．３５（２Ｈ，ｍ）、２．０３（２Ｈ，ｍ）、１．９８（１Ｈ，ｍ）、１．８０（１Ｈ，ｍ）、１．５２（４Ｈ，ｍ）、１．２４（２０Ｈ，ｍ）、０．８５（９Ｈ，ｍ）。
中間体４１
Ｃ１４−Ｖａｌ−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）ＯＭｅ

アルゴン雰囲気下の乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体３７（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１３６μＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中の塩化ミリストイル（８７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。溶液を室温に加温し、終夜撹拌した。反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に希釈し、ＮａＨＣＯ３、１Ｎ ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から１％）により精製して、１７７ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ、収率９７％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２５（１Ｈ，ｄ）、７．３６（５Ｈ，ｓ）、５．０８（２Ｈ，ｓ）、４．２５〜４．１３（３Ｈ，ｍ）、３．６２（３Ｈ，ｓ）、２．４８（２Ｈ，ｍ）、２．０５（２Ｈ，ｍ）、２．００（１Ｈ，ｍ）、１．８５（１Ｈ，ｍ）、１．４５（２Ｈ，ｍ）、１．２５（２０Ｈ，ｍ）、０．８９（９Ｈ，ｍ）。
中間体４２
Ｃ１４−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）ＯＭｅ

アルゴン雰囲気下の乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体３８（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１２３μＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中の塩化ミリストイル（７９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。溶液を室温に加温し、終夜撹拌した。反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に希釈し、ＮａＨＣＯ３、１Ｎ ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から１％）により精製して、１６７ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ、収率９４％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１９（１Ｈ，ｄ）、７．３６（５Ｈ，ｓ）、７．３３〜７．１９（５Ｈ，ｍ）、５．１０（２Ｈ，ｓ）、４．２８（１Ｈ，ｍ）、４．２８〜４．１５（２Ｈ，ｍ）、３．６１（３Ｈ，ｓ）、２．５５（２Ｈ，ｍ）、２．１８（２Ｈ，ｍ）、２．１０（１Ｈ，ｍ）、１．９５（１Ｈ，ｍ）、１．５２（２Ｈ，ｍ）、１．２５（２０Ｈ，ｍ）、０．８９（３Ｈ，ｔ）。
中間体４３
Ｃ１４−Ｌｅｕ−Ｄ−ＧｌｕＯＭｅ

中間体３９（１７０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ混合物の混合物（１／１）（１０ｍＬ）に溶解し、炭素上１０％のパラジウム（１６ｍｇ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌した。次いで、混合物をセライト越しに濾過し、セライトをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、１４３ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ、収率１００％）の表題化合物を得た。この化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
中間体４４
Ｃ１４−Ｉｌｅ−Ｄ−ＧｌｕＯＭｅ

中間体４０（１７２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ混合物の混合物（１／１）（１０ｍＬ）に溶解し、炭素上１０％のパラジウム（１６ｍｇ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌した。次いで、混合物をセライト越しに濾過し、セライトをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、１４５ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ、収率１００％）の表題化合物を得た。この化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
中間体４５
Ｃ１４−Ｖａｌ−Ｄ−ＧｌｕＯＭｅ

中間体４１（１７２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ混合物の混合物（１／１）（１０ｍＬ）に溶解し、炭素上１０％のパラジウム（１６ｍｇ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌した。次いで、混合物をセライト越しに濾過し、セライトをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、１４４ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ、収率１００％）の表題化合物を得た。この化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
中間体４６
Ｃ１４−Ｐｈｅ−Ｄ−ＧｌｕＯＭｅ

中間体４２（１６７ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ混合物の混合物（１／１）（１０ｍＬ）に溶解し、炭素上１０％のパラジウム（１６ｍｇ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌した。次いで、混合物をセライト越しに濾過し、セライトをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、１４２ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ、収率１００％）の表題化合物を得た。この化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
中間体４７
Ｃ１４−Ｌｅｕ−Ｄ−ＧｌｕＯＭｅ−γ−ｍｅｓｏＬＡＮ（Ｂｏｃ，ＯＭｅ）ＯＭｅ

乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体１０（１０４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体４３（１４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、ｐＨをＮＭＭ（１０２μＬ、０．９２ｍｍｏｌ）で９に調整した。反応混合物をアルゴン下室温で２時間撹拌した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウムの飽和溶液で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から２％）により精製して、１１６ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ、収率５０％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３６（１Ｈ，ｔ）、７．８７（１Ｈ，ｄ）、７．３１（１Ｈ，ｄ）、４．４４（２Ｈ，ｍ）、４．２０（２Ｈ，ｄ）、３．６８（３Ｈ，ｓ）、３．６６（３Ｈ，ｓ）、３．６７（３Ｈ，ｓ）、２．９４〜２．７１（２Ｈ，ｍ）、２．１７（４Ｈ，ｍ）、２．０９（１Ｈ，ｍ）、１．９３（１Ｈ，ｍ）、１．５２（１３Ｈ，ｍ）、１．２６（２０Ｈ，ｍ）、０．８５（９Ｈ，ｍ）。
中間体４８
Ｃ１４−Ｉｌｅ−Ｄ−ＧｌｕＯＭｅ−γ−ｍｅｓｏＬＡＮ（Ｂｏｃ，ＯＭｅ）ＯＭｅ

乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体１０（１０４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体４４（１４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、ｐＨをＮＭＭ（１０２μＬ、０．９２ｍｍｏｌ）で９に調整した。反応混合物をアルゴン下室温で２時間撹拌した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウムの飽和溶液で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から２％）により精製して、１１５ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ、収率５１％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３５（１Ｈ，ｍ）、７．８７（１Ｈ，ｄ）、７．３６（１Ｈ，ｄ）、４．４５（２Ｈ，ｍ）、４．１５（３Ｈ，ｍ）、３．６８（３Ｈ，ｓ）、３．６７（３Ｈ，ｓ）、３．６６（３Ｈ，ｓ）、２．８４〜２．８１（２Ｈ，ｍ）、２．１６（４Ｈ，ｍ）、２．０８（１Ｈ，ｍ）、１．９８（１Ｈ，ｍ）、１．５３（１３Ｈ，ｍ）、１．２６（２０Ｈ，ｍ）、０．８７（９Ｈ，ｍ）。
中間体４９
Ｃ１４−Ｖａｌ−Ｄ−ＧｌｕＯＭｅ−γ−ｍｅｓｏＬＡＮ（Ｂｏｃ，ＯＭｅ）ＯＭｅ

乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体１０（１０７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体４４（１４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、ｐＨをＮＭＭ（１０５μＬ、０．９５ｍｍｏｌ）で９に調整した。反応混合物をアルゴン下室温で２時間撹拌した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウムの飽和溶液で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から２％）により精製して、９７ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ、収率４１％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３６（１Ｈ，ｍ）、７．８６（１Ｈ，ｄ）、７．３７（１Ｈ，ｄ）、４．４４（２Ｈ，ｍ）、４．１４（３Ｈ，ｍ）、３．６８（３Ｈ，ｓ）、３．６７（３Ｈ，ｓ）、３．６６（３Ｈ，ｓ）、２．９０〜２．７６（２Ｈ，ｍ）、２．１０（４Ｈ，ｍ）、１．９８（１Ｈ，ｍ）、１．８５（１Ｈ，ｍ）、１．５４（１３Ｈ，ｍ）、１．２６（２０Ｈ，ｍ）、０．８７（９Ｈ，ｍ）。
中間体５０
Ｃ１４−Ｐｈｅ−Ｄ−ＧｌｕＯＭｅ−γ−ｍｅｓｏＬＡＮ（Ｂｏｃ，ＯＭｅ）ＯＭｅ

乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体１０（９７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体４５（１４０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、ｐＨをＮＭＭ（９５μＬ、０．８６ｍｍｏｌ）で９に調整した。反応混合物をアルゴン下室温で２時間撹拌した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウムの飽和溶液で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から２％）により精製して、９５ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ、収率４２％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４６（１Ｈ，ｍ）、８．３６（１Ｈ，ｍ）、７．３３〜７．１６（５Ｈ，ｍ）、４．６２（１Ｈ，ｍ）、４．４５（１Ｈ，ｍ）、４．２５（１Ｈ，ｍ）、４．１６（１Ｈ，ｍ）、３．６６（３Ｈ，ｓ）、３．６７（３Ｈ，ｓ）、３．４５（３，ｓ）、３．０２〜２．７１（２Ｈ，ｍ）、２．１３（４Ｈ，ｍ）、１．５５（２Ｈ，ｍ）、１．４５（１３Ｈ，ｍ）、１．３０（２０Ｈ，ｍ）、０．８５（３Ｈ，ｔ）。
中間体５１
Ｂｏｃ−Ｄ−ＡｌａＯＢｎ

Ｂｏｃ−Ｄ−ＡｌａＯＨ（５．０ｇ、２６．４４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、次いで炭酸セシウム（５．１７ｇ、１５．８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌し、臭化ベンジル（４．７５ｇ、２７．７６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。撹拌を１８時間維持した。次いで、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から１％）により精製して、６．９７ｇ（２５．０ｍｍｏｌ、収率９４％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２８〜７．２４（６Ｈ，ｍ）、５．０４（２Ｈ，ｑ）、３．９９（１Ｈ，ｑ）、１．３０（９Ｈ，ｓ）、１．１８（３Ｈ，ｄ）。
中間体５２
ＴＦＡ．Ｄ−ＡｌａＯＢｎ

化合物５１（６．９０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／ＤＣＭ混合物（１／１）（１０ｍＬ）に溶解した。室温で１時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去し、残留物をトルエンと３回共蒸発させた。粗化合物をＥｔ２Ｏとすり混ぜて、７．３ｇ（２５．０ｍｍｏｌ、収率１００％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３８（２Ｈ，ｓｌ）、７．３６〜７．２６（５Ｈ，ｍ）、５．１７（２Ｈ，ｓ）、４．１１（１Ｈ，ｑ）、１．３４（３Ｈ，ｄ）。
中間体５３
Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒ）−Ｄ−ＡｌａＯＢｎ

乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の中間体５２（４．５８ｇ、１５．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒ）ＯＨ（９．１５ｇ、１５．６２ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（８．９４ｇ、１７．１８ｍｍｏｌ）を添加し、ｐＨをＮＭＭで１０に調整した。反応混合物をアルゴン下室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウムの飽和溶液で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から１％）により精製して、９．０２ｇ（１２．０９ｍｍｏｌ、収率７７％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２８（１Ｈ，ｄ）、７．８１（２Ｈ，ｄ）、７．６７（２Ｈ，ｄ）、７．６１（１Ｈ，ｄ）、７．３０（２Ｈ，ｍ）、７．２４〜７．１４（２３Ｈ，ｍ）、５．００（２Ｈ，ｓ）、４．２１〜４．１１（５Ｈ，ｍ）、２．３０（２Ｈ，ｍ）、１．１８（３Ｈ，ｄ）。
中間体５４
Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ−Ｄ−ＡｌａＯＢｎ

中間体５３（４．０３ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／ＤＣＭ混合物（１／１）（２５ｍＬ）に溶解し、ＴＩＰＳ（２．８２ｇ、１７．８１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去し、トルエンと共蒸発させた。化合物を石油エーテル／Ｅｔ２Ｏの混合物（２／１）とすり混ぜ、沈殿物を濾過して、２．３３ｇ（４．６４ｍｍｏｌ、収率８６％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４２（１Ｈ，ｄ）、７．８２（２Ｈ，ｄ）、７．６７（２Ｈ，ｄ）、７．４９（１Ｈ，ｄ）、７．３４（２Ｈ，ｍ）、７．２８〜７．２１（７Ｈ，ｍ）、５．０４（２Ｈ，ｓ）、４．２９〜４．１０（５Ｈ，ｍ）、２．６２（２Ｈ，ｍ）、２．２０（１Ｈ，ｔ）、１．２３（３Ｈ，ｄ）。
中間体５５
Ｆｍｏｃ−ｍｅｓｏＬＡＮ（Ｚ，ＯＢｎ）−Ｄ−ＡｌａＯＢｎ

ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中の中間体５４（３．３３ｇ、６．６ｍｍｏｌ）および中間体４（２．７３ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３のｐＨ８．５溶液（１００ｍＬ）を添加し、続いてＴＢＡＨＳ（８．９７ｇ、２６．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜激しく撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から２％）により精製して、４．５３ｇ（５．５５ｍｍｏｌ、収率８４％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５０（１Ｈ，ｍ）、７．８２（３Ｈ，ｍ）、７．６５（２Ｈ，ｄ）、７．３６〜７．２１（１８Ｈ，ｍ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、５．０３（２Ｈ，ｓ）、４．９６（２Ｈ，ｓ）、４．２５〜４．１３（６Ｈ，ｍ）、２．７７（４Ｈ，ｍ）、１．２１（３Ｈ，ｄ）。
中間体５６
Ｈ−ｍｅｓｏＬＡＮ（Ｚ，ＯＢｎ）−Ｄ−ＡｌａＯＢｎ

中間体５５（１．００ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）で溶解し、ピペリジン（２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を５０℃で４５分間加熱した。次いで、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を水（３回）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から１％）により精製して、０．７４０ｇ（１．２２ｍｍｏｌ、収率１００％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２７（１Ｈ，ｍ）、７．８８（１Ｈ，ｄ）、７．３２〜７．２０（１５Ｈ，ｍ）、５．０８（２Ｈ，ｓ）、５．０４（２Ｈ，ｓ）、４．９８（２Ｈ，ｓ）、４．２８〜４．１７（２Ｈ，ｍ）、２．７０（４Ｈ，ｍ）、１．８４（２Ｈ，ｓｌ）、１．２１（３Ｈ，ｄ）。
中間体５７
Ｂｏｃ−Ｄ−ＡｌａＯＭｅ

Ｂｏｃ−Ｄ−ＡｌａＯＨ（１０．０ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解し、次いで炭酸カリウム（８．０ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌し、ヨウ化メチル（６．５８ｍＬ、１０６．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。撹拌を１８時間維持した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から１％）により精製して、１０．３６ｇ（５１．０ｍｍｏｌ、収率９６％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４６（１Ｈ，ｄ）、４．３５（１Ｈ，ｍ）、３．６６（３Ｈ，ｓ）、１．３０（９Ｈ，ｓ）、１．１８（３Ｈ，ｄ）。
中間体５８
ＴＦＡ．Ｄ−ＡｌａＯＭｅ

化合物５７（１０．３６ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／ＤＣＭ混合物（１／１）（１００ｍＬ）に溶解した。室温で１時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去し、残留物をトルエンと３回共蒸発させた。粗化合物をＥｔ２Ｏとすり混ぜて、１１．０ｇ（５１．０ｍｍｏｌ、収率９９％）の化合物を得た。この化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
中間体５９
Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒ）−Ｄ−ＡｌａＯＭｅ

乾燥ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の中間体５８（５．６ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒ）ＯＨ（１０．０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７．１０ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を添加し、ｐＨをＮＭＭ（６．９８ｍＬ、６８．３ｍｍｏｌ）で１０に調整した。反応混合物をアルゴン下室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物を真空中で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、塩化アンモニウムの飽和溶液で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から１％）により精製して、６．１７ｇ（９．２０ｍｍｏｌ、収率５４％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２８（１Ｈ，ｄ）、７．７４（２Ｈ，ｄ）、７．６３（２Ｈ，ｄ）、７．４１（１Ｈ，ｄ）、７．３３（１９Ｈ，ｍ）、４．２１〜４．１１（５Ｈ，ｍ）、３．５７（３Ｈ，ｓ）、２．３６（２Ｈ，ｍ）、１．２３（３Ｈ，ｄ）。
中間体６０
Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ−Ｄ−ＡｌａＯＭｅ

中間体５９（６．１７ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／ＤＣＭ混合物（１／１）（２００ｍＬ）に溶解し、ＴＩＰＳ（６．２２ｍＬ、３０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去し、トルエンと共蒸発させた。化合物を石油エーテル／Ｅｔ２Ｏの混合物（２／１）とすり混ぜ、沈殿物を濾過して、３．４２ｇ（７．９８ｍｍｏｌ、収率８７％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４８（１Ｈ，ｄ）、７．９０（２Ｈ，ｄ）、７．７４（２Ｈ，ｄ）、７．４５（１Ｈ，ｄ）、７．４０（２Ｈ，ｍ）、７．３０（２Ｈ，ｍ）、４．３２〜４．１６（５Ｈ，ｍ）、３．６２（３Ｈ，ｓ）、２．８０〜２．６５（２Ｈ，ｍ）、２．２７（１Ｈ，ｔ）、１．２７（３Ｈ，ｄ）。
中間体６１
Ｆｍｏｃ−ｍｅｓｏＬＡＮ（Ｂｏｃ，ＯＭｅ）−Ｄ−ＡｌａＯＭ

ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中の中間体６０（３．４２ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）および中間体８（２．５ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３のｐＨ８．５溶液（１００ｍＬ）を添加し、続いてＴＢＡＨＳ（１１．０ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜激しく撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から２％）により精製して、３．３ｇ（５．２０ｍｍｏｌ、収率６６％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１２（１Ｈ，ｄ）、７．９０（２Ｈ，ｄ）、７．７５（２Ｈ，ｄ）、７．６０（１Ｈ，ｄ）、７．４２（２Ｈ，ｍ）、７．３０（２Ｈ，ｍ）、４．３１〜４．２２（６Ｈ，ｍ）、２．８１（４Ｈ，ｍ）、１．３７（９Ｈ，ｓ）、１．２８（３Ｈ，ｄ）。
中間体６２
Ｈ−ｍｅｓｏＬＡＮ（Ｂｏｃ，ＯＭｅ）−Ｄ−ＡｌａＯＭｅ

中間体６１（３．３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）で溶解し、ピペリジン（１０３μＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を５０℃で１時間加熱した。次いで、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を水（３回）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ２から５％）により精製して、１．４６ｇ（３．５７ｍｍｏｌ、収率６８％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３１（１Ｈ，ｄ）、７．３４（１Ｈ，ｄ）、４．３０（１Ｈ，ｍ）、４．１３（１Ｈ，ｍ）、３．６２（６Ｈ，ｓ）、２．９２〜２．５３（４Ｈ，ｍ）、１．９０（２Ｈ，ｓｌ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）、１．２１（３Ｈ，ｄ）。
中間体６３
Ｂｏｃ−Ｄ−ＧｌｕＯＢｎ−γ−ｍｅｓｏＬＡＮ（Ｚ，ＯＢｎ）−Ｄ−ＡｌａＯＢｎ

乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の中間体５６（７２７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ−Ｄ−ＧｌｕＯＢｎ（４１１ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（７００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加し、ｐＨをＮＭＭで１０に調整した。反応混合物をアルゴン下室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウムの飽和溶液で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から１％）により精製して、７６９ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ、収率６９％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５０（１Ｈ，ｍ）、８．０１（１Ｈ，ｄ）、７．７７（１Ｈ，ｄ）、７．２８〜７．２１（２０Ｈ，ｍ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、５．０４（４Ｈ，ｓ）、４．９７（２Ｈ，ｓ）、４．４６（１Ｈ，ｍ）、４．２７〜４．１９（２Ｈ，ｍ）、３．９６（１Ｈ，ｍ）、２．７４（４Ｈ，ｍ）、２．１７（２Ｈ，ｍ）、１．８６（１Ｈ，ｍ）、１．７１（１Ｈ，ｍ）、１．２９（９Ｈ，ｓ）、１．１９（３Ｈ，ｄ）。
中間体６４
ＴＦＡ．Ｄ−ＧｌｕＯＢｎ−γ−ｍｅｓｏＬＡＮ（Ｚ，ＯＢｎ）−Ｄ−ＡｌａＯＢｎ

中間体６３（７６５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／ＤＣＭ混合物（１／１）（４０ｍＬ）に溶解した。室温で２時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去し、残留物をトルエンと３回共蒸発させた。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から２％）により精製して、７７７ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ、収率１００％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５７（１Ｈ，ｍ）、８．３３（２Ｈ，ｓｌ）、８．１５（１Ｈ，ｍ）、７．７９，（１Ｈ，ｍ）、７．４１〜７．０８（２０Ｈ，ｍ）、５．２３〜４．９７（８Ｈ，ｍ）、４．４８（１Ｈ，ｍ）、４．１５（２Ｈ，ｍ）、３．９６（１Ｈ，ｍ）、２．６６（４Ｈ，ｍ）、２．２７（２Ｈ，ｍ）、１．９７（２Ｈ，ｍ）、１．２０（３Ｈ，ｄ）。
中間体６５
Ｃ７−Ｄ−ＧｌｕＯＢｎ−γ−ｍｅｓｏＬＡＮ（Ｚ，ＯＢｎ）−Ｄ−ＡｌａＯＢｎ

アルゴン雰囲気下の乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体６４（７５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１７μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中の塩化ヘプタノイル（１３μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。溶液を室温に加温し、終夜撹拌した。反応物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に希釈し、ＮａＨＣＯ３、１Ｎ ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から１％）により精製して、７１ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ、収率９４％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５１（１Ｈ，ｄ）、８．２５（１Ｈ，ｄ）、８．１１（１Ｈ，ｄ）、７．８５（１Ｈ，ｄ）、７．２８〜７．２２（２０Ｈ，ｍ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、５．０３（４Ｈ，ｓ）、４．９７（２Ｈ，ｓ）、４．４４（１Ｈ，ｍ）、４．２２（３Ｈ，ｍ）、２．９２〜２．４７（４Ｈ，ｍ）、２．１５（２Ｈ，ｍ）、２．０３（２Ｈ，ｍ）、２．００（１Ｈ，ｍ）、１．８２（１Ｈ，ｍ）、１．３９（２Ｈ，ｍ）、１．１９（１０Ｈ，ｍ）、０．７８（３Ｈ，ｔ）。
中間体６６
Ｃ１２−Ｄ−ＧｌｕＯＢｎ−γ−ｍｅｓｏＬＡＮ（Ｚ，ＯＢｎ）−Ｄ−ＡｌａＯＢｎ

アルゴン雰囲気下の乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体６４（９３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中の塩化ラウロイル（２３ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。溶液を室温に加温し、終夜撹拌した。反応物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に希釈し、ＮａＨＣＯ３、１Ｎ ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から１％）により精製して、８１ｍｇ（０．０８１ｍｍｏｌ、収率８１％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４８（１Ｈ，ｄ）、８．１２（１Ｈ，ｄ）、８．０５（１Ｈ，ｄ）、７．７６（１Ｈ，ｄ）、７．２８〜７．２１（２０Ｈ，ｍ）、５．０８（２Ｈ，ｓ）、５．０６（４Ｈ，ｓ）、５．０３（２Ｈ，ｓ）、４．４６（１Ｈ，ｍ）、４．２５（３Ｈ，ｍ）、２．７３（４Ｈ，ｍ）、２．１５（２Ｈ，ｍ）、２．０３（２Ｈ，ｍ）、１．９５（１Ｈ，ｍ）、１．７５（１Ｈ，ｍ）、１．４１（２Ｈ，ｍ）、１．１７（１６Ｈ，ｍ）、０．７７（３Ｈ，ｔ）。
中間体６７
Ｃ１４−Ｄ−ＧｌｕＯＢｎ−γ−ｍｅｓｏＬＡＮ（Ｚ，ＯＢｎ）−Ｄ−ＡｌａＯＢｎ

アルゴン雰囲気下の乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体６４（１４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（３３μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中の塩化ミリストイル（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。溶液を室温に加温し、終夜撹拌した。反応物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に希釈し、ＮａＨＣＯ３、１Ｎ ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から１％）により精製して、１２１ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ、収率７５％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４９（１Ｈ，ｄ）、８．１３（１Ｈ，ｄ）、８．０４（１Ｈ，ｄ）、７．７５（１Ｈ，ｄ）、７．３５〜７．３３（２０Ｈ，ｍ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、５．０３（４Ｈ，ｓ）、４．９７（２Ｈ，ｓ）、４．４４（１Ｈ，ｍ）、４．２０（３Ｈ，ｍ）、２．８７（１Ｈ，ｍ）、２．７４（２Ｈ，ｍ）、２．５５（１Ｈ，ｍ）、２．２５（２Ｈ，ｍ）、２．１８（２Ｈ，ｍ）、２．１３（１Ｈ，ｍ）、１．９０（１Ｈ，ｍ）、１．８０（１Ｈ，ｍ）、１．３８（２Ｈ，ｍ）、１．１９（２３Ｈ，ｍ）、０．８７（３Ｈ，ｔ）。
中間体６８
ＢｏｃＡｌａ−Ｄ−ＧｌｕＯＢｎ−γ−ｍｅｓｏＬＡＮ（Ｚ，ＯＢｎ）−Ｄ−ＡｌａＯＢｎ

乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体６４（５９５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ−ＡｌａＯＨ（１２１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（３７０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加し、ｐＨをＮＭＭで１０に調整した。反応混合物をアルゴン下室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウムの飽和溶液で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から１％）により精製して、５３７ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ、収率８５％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５５（１Ｈ，ｍ）、８．３２（１Ｈ，ｄ）、８．１２（１Ｈ，ｍ）、７．８２（１Ｈ，ｄ）、７．３７〜７．３２（２０Ｈ，ｍ）、６．８２（１Ｈ，ｄ）、５．１４（２Ｈ，ｓ）、５．１０（４Ｈ，ｓ）、５．０４（２Ｈ，ｓ）、４．４７（１Ｈ，ｍ）、４．４７〜４．２９（３Ｈ，ｍ）、３．９８（１Ｈ，ｍ）、２．８４（４Ｈ，ｍ）、２．２４（２Ｈ，ｍ）、２．０１（１Ｈ，ｍ）、１．８３（１Ｈ，ｍ）、１．３７（９Ｈ，ｓ）、１．２５（３Ｈ，ｄ）、１．１７（３Ｈ，ｄ）。
中間体６９
ＴＦＡ．Ａｌａ−Ｄ−ＧｌｕＯＢｎ−γ−ｍｅｓｏＬＡＮ（Ｚ，ＯＢｎ）−Ｄ−ＡｌａＯＢｎ

中間体６８（５３０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／ＤＣＭ混合物（１／１）（３０ｍＬ）に溶解した。室温で１時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去し、残留物をトルエンと３回共蒸発させた。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から５％）により精製して、５４０ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ、収率１００％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５０（１Ｈ，ｍ）、８．３３（１Ｈ，ｄ）、８．０７（１Ｈ，ｍ）、７．７７（１Ｈ，ｄ）、７．２９〜７．２３（２１Ｈ，ｍ）、５．０６（４Ｈ，ｓ）、５．０３（２Ｈ，ｓ）、４．９７（２Ｈ，ｓ）、４．４７（１Ｈ，ｍ）、４．２７〜４．２２（３Ｈ，ｍ）、３．４４（１Ｈ，ｍ）、２．７４（４Ｈ，ｍ）、２．１４（２Ｈ，ｍ）、１．９８（１Ｈ，ｍ）、１．８０（１Ｈ，ｍ）、１．２１〜１．１２（６Ｈ，ｍ）。
中間体７０
Ｃ７−Ａｌａ−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）ＯＭｅ

乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体１７（１．６ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃ７−ＡｌａＯＨ（５９３ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．２ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を添加し、ｐＨをＮＭＭ（１．２０ｍＬ、１１．８０ｍｍｏｌ）で１０に調整した。反応混合物をアルゴン下室温で１８時間撹拌した。次いで、溶媒を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、塩化アンモニウムの飽和溶液で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から１％）により精製して、９９７ｍｇ（２．２９ｍｍｏｌ、収率７８％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２５（１Ｈ，ｄ）、８．３３（１Ｈ，ｄ）、７．９０（１Ｈ，ｄ）、７．３６（５Ｈ，ｍ）、５．０９（２Ｈ，ｓ）、４．３１（２Ｈ，ｍ）、３．６２（３Ｈ，ｓ）、２．４４（２Ｈ，ｍ）、２．１０（２Ｈ，ｍ）、２．００（１Ｈ，ｍ）、１．８５（１Ｈ，ｍ）、１．４６（２，ｍ）、１．２１〜１．１６（９Ｈ，ｍ）、０．８７（３Ｈ，ｔ）。
中間体７１
Ｃ７−Ａｌａ−Ｄ−ＧｌｕＯＭｅ

中間体７０（９９７ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ混合物の混合物（１／１）（２０ｍＬ）に溶解し、炭素上１０％のパラジウム（１２２ｍｇ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌した。次いで、混合物をセライト越しに濾過し、セライトをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、７９０ｍｇ（２．２９ｍｍｏｌ、収率１００％）の表題化合物を得た。この化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
中間体７２
Ｃ７−Ａｌａ−Ｄ−ＧｌｕＯＭｅ−γ−ｍｅｓｏＬＡＮ（Ｂｏｃ，ＯＭｅ）−Ｄ−ＡｌａＯＭｅ

乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体７１（８５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体６２（１１６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１００．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、ｐＨをＮＭＭ（７５μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）で１０に調整した。反応混合物をアルゴン下室温で１８時間撹拌した。次いで、溶媒を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、塩化アンモニウムの飽和溶液で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から２％）により精製して、１５２ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ、収率８４％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５０（１Ｈ，ｄ）、８．２６（１Ｈ，ｄ）、８．０９（１Ｈ，ｄ）、７．８９（１Ｈ，ｄ）、７．２５（１Ｈ，ｄ）、４．５１（１Ｈ，ｍ）、４．２９（３Ｈ，ｍ）、４．１０（１Ｈ，ｍ）、３．６５（３Ｈ，ｓ）、３．６３（３Ｈ，ｓ）、３．６２（３Ｈ，ｓ）、２．９１〜２．６１（４Ｈ，ｍ）、２．１６（２Ｈ，ｍ）、２．０８（２Ｈ，ｍ）、１．９８（１Ｈ，ｍ）、１．８２（１Ｈ，ｍ）、１．４７（２Ｈ，ｍ）、１．４０（９Ｈ，ｓ）、１．３０〜１．１５（１２Ｈ，ｍ）、０．８３（３Ｈ，ｔ）。
中間体７３
Ｃ１２−Ａｌａ−Ｄ−ＧｌｕＯＢｎ−γ−ｍｅｓｏＬＡＮ（Ｚ，ＯＢｎ）−Ｄ−ＡｌａＯＢｎ

アルゴン雰囲気下の乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体６９（１３２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２７μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中の塩化ラウロイル（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。溶液を室温に加温し、終夜撹拌した。反応物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に希釈し、ＮａＨＣＯ３、１Ｎ ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から２％）により精製して、１２７ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ、収率９０％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４９（１Ｈ，ｄｄ）、８．２５（１Ｈ，ｄ）、８．０３（１Ｈ，ｍ）、７．７９（２Ｈ，ｍ）、７．３４〜７．２０（２０Ｈ，ｍ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、５．０２（４Ｈ，ｓ）、４．９４（２Ｈ，ｓ）、４．４３（１Ｈ，ｍ）、４．３１〜４．１７（４Ｈ，ｍ）、２．７４（４Ｈ，ｍ）、２．１５（２Ｈ，ｍ）、２．０２（２Ｈ，ｍ）、１．９９（１Ｈ，ｍ）、１．７５（１Ｈ，ｍ）、１．３８（２Ｈ，ｍ）、１．２１〜１．０９（２２Ｈ，ｍ）、０．７８（３Ｈ，ｔ）。
中間体７４
Ｃ１４−Ａｌａ−Ｄ−ＧｌｕＯＢｎ−γ−ｍｅｓｏＬＡＮ（Ｚ，ＯＢｎ）−Ｄ−ＡｌａＯＢｎ

アルゴン雰囲気下の乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体６９（１３４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２８μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中の塩化ミリストイル（３５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。溶液を室温に加温し、終夜撹拌した。反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に希釈し、ＮａＨＣＯ３、１Ｎ ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から１％）により精製して、１４０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ、収率９５％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４７（１Ｈ，ｍ）、８．２４（１Ｈ，ｄ）、８．０１（１Ｈ，ｍ）、７．７８（２Ｈ，ｍ）、７．２７（２０Ｈ，ｍ）、５．０２（８Ｈ，ｍ）、４．４３（１Ｈ，ｍ）、４．２４（４Ｈ，ｍ）、２．８６〜２．７０（４Ｈ，ｍ）、２．１５（２Ｈ，ｍ）、２．０９（２Ｈ，ｍ）、１．９９（１Ｈ，ｍ）、１．８１（１Ｈ，ｍ）、１．３８（２Ｈ，ｍ）、１．２０（３７Ｈ，ｍ）、０．７６（３Ｈ，ｔ）。
中間体７５
Ｂｏｃ−ＧｌｙＯＢｎ

Ｂｏｃ−ＧｌｙＯＨ（２．０ｇ、１１．４２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、次いで炭酸セシウム（２．２３ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで混合物を０℃に冷却し、臭化ベンジル（１．４３ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。撹拌を１８時間維持した。次いで、溶媒を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で希釈し、有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から１％）により精製して、３．０３ｇ（１２．０ｍｍｏｌ、収率１００％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２９（５Ｈ，ｍ）、７．１９（１Ｈ，ｔ）、５．０５（２Ｈ，ｓ）、３．６６（２Ｈ，ｄ）、１．３０（９Ｈ，ｓ）。
中間体７６
ＢｏｃＧｌｙＯＭｅ

Ｂｏｃ−ＧｌｙＯＨ（２．０ｇ、１１．４１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、次いで炭酸カリウム（１．７１ｇ、１２．３１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで混合物を０℃に冷却し、ヨウ化メチル（３．２４ｇ、２２．８３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。撹拌を１８時間維持した。次いで、溶媒を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から１％）により精製して、２．０６ｇ（１０．８８ｍｍｏｌ、収率９５％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１９（１Ｈ，ｍ）、３．７４（２Ｈ，ｄ）、３．６５（３Ｈ，ｓ）、１．３９（９Ｈ，ｓ）。
中間体７７
ＴＦＡ．ＧｌｙＯＢｎ

中間体７５（３．０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／ＤＣＭ混合物（１／３）（５５ｍＬ）に溶解した。室温で１時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去し、残留物をトルエンと３回共蒸発させた。粗化合物をＥｔ２Ｏとすり混ぜて、３．２１ｇ（１１．５ｍｍｏｌ、収率９６％）の表題化合物を得た。この化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
中間体７８
ＴＦＡ．ＧｌｙＯＭｅ

中間体７６（２．０５９ｇ、１０．８８ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／ＤＣＭ混合物（１／３）（２０ｍＬ）に溶解した。室温で４時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去し、残留物をトルエンと３回共蒸発させた。粗化合物をＥｔ２Ｏとすり混ぜて、２．２１ｇ（１０．８８ｍｍｏｌ、収率１００％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１９（１Ｈ，ｍ）、３．７４（２Ｈ，ｄ）、３．６５（３Ｈ，ｓ）、１．３９（９Ｈ，ｓ）。
中間体７９
Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒ）−ＧｌｙＯＢｎ

乾燥ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の中間体７７（３．２１ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒ）ＯＨ（６．７３ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｙ−ＢＯＰ（６．５８ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ）を添加し、ｐＨをＮＭＭで１０に調整した。反応混合物をアルゴン下室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物の溶媒を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から１％）により精製して、５．６１ｇ（７．６５ｍｍｏｌ、収率６６％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２３（１Ｈ，ｔ）、７．８８（２Ｈ，ｄ）、７．７５（２Ｈ，ｄ）、７．４５〜７．２２（２３Ｈ，ｍ）、４．９９（２Ｈ，ｓ）、４．２４〜３．７６（５Ｈ，ｍ）、３．７６（２Ｈ，ｄ）、３．２５（２Ｈ，ｓ）、２．４８（２Ｈ，ｄ）。
中間体８０
Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒ）−ＧｌｙＯＭｅ

乾燥ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の中間体７８（２．００ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒ）ＯＨ（４．００ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．８２ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（２．７６、２７．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン下室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物の溶媒を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から１％）により精製して、３．０９ｇ（４．７１ｍｍｏｌ、収率６９％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２３（１Ｈ，ｔ）、７．８８（２Ｈ，ｄ）、７．７５（２Ｈ，ｄ）、７．４５〜７．２２（１９Ｈ，ｍ）、４．２４（３Ｈ，ｍ）、４．１２（１Ｈ，ｍ）、３．７６（２Ｈ，ｄ）、３．５５（３Ｈ，ｓ）、２．４８（２Ｈ，ｄ）。
中間体８１
Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ−ＧｌｙＯＢｎ

中間体７９（３．０ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／ＤＣＭ混合物（１／１）（３０ｍＬ）に溶解し、ＴＩＰＳ（２．１４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去し、トルエンと共蒸発させた。化合物を石油の混合物とすり混ぜ、沈殿物を濾過して、２．０ｇ（４．０９ｍｍｏｌ、収率１００％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４２（１Ｈ，ｔ）、７．８２（２Ｈ，ｄ）、７．６８（２Ｈ，ｍ）、７．５３（２Ｈ，ｍ）、７．３７〜７．２３（９Ｈ，ｍ）、５．０５（２Ｈ，ｓ）、４．２６〜４．０８（４Ｈ，ｍ）、３．８６（２Ｈ，ｍ）、２．７１（２Ｈ，ｍ）、２．２３（１Ｈ，ｔ）。
中間体８２
Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ−ＧｌｙＯＢｎ

中間体８０（３．０９ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／ＤＣＭ混合物（１／１）（６０ｍＬ）に溶解し、ＴＩＰＳ（２．４６ｇ、１５．５３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去し、トルエンと共蒸発させた。化合物を石油の混合物とすり混ぜ、沈殿物を濾過して、１．７９ｇ（４．３３ｍｍｏｌ、収率９２％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５３（１Ｈ，ｍ）、７．９１（２Ｈ，ｄ）、７．７６（２Ｈ，ｄ）、７．４４〜７．２１（４Ｈ，ｍ）、４．２７（４Ｈ，ｍ）、３．８８（２Ｈ，ｄ）、３．６３（３Ｈ，ｓ）、２．７１（２Ｈ，ｍ）、２．３５（１Ｈ，ｔ）。
中間体８３
Ｆｍｏｃ−ｍｅｓｏＬａｎ（Ｚ，ＯＢｎ）−ＧｌｙＯＢｎ

ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）中の中間体８１（１．９２ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）および中間体４（１．６１ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３のｐＨ８．５溶液（６０ｍＬ）を添加し、続いてＴＢＡＨＳ（５．３２ｇ、１５．７０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜激しく撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、デカントし、次いで有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から０．５％）により精製して、２．７０ｇ（３．２６ｍｍｏｌ、収率８３％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５２（１Ｈ，ｍ）、７．８２（３Ｈ，ｍ）、７．６４（３Ｈ，ｍ）、７．３６〜７．２１（１９Ｈ，ｍ）、５．０４（６Ｈ，ｍ）、４．１７（５Ｈ，ｍ）、３．８４（２Ｈ，ｄ）、２．８８〜２．６１（４Ｈ，ｍ）。
中間体８４
Ｆｍｏｃ−ｍｅｓｏＬａｎ（Ｂｏｃ，ＯＭｅ）−ＧｌｙＯＭｅ

ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）中の中間体８２（１．７９ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）および中間体８（１．５１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３のｐＨ８．５溶液（６０ｍＬ）を添加し、続いてＴＢＡＨＳ（５．９３ｇ、１７．４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜激しく撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、デカントし、次いで有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から２％）により精製して、２．１８ｇ（３．５４ｍｍｏｌ、収率８２％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５２（１Ｈ，ｍ）、７．９０（２Ｈ，ｄ）、７．７４（２Ｈ，ｄ）、７．４５〜７．３０（４Ｈ，ｍ）、４．２４（４Ｈ，ｍ）、３．８７（２Ｈ，ｄ）、３．６３（３Ｈ，ｓ）、２．８８〜２．６１（４Ｈ，ｍ）、１．３７（９Ｈ，ｓ）。
中間体８５
Ｈ−ｍｅｓｏＬａｎ（Ｚ，ＯＢｎ）−ＧｌｙＯＢｎ

中間体８３（１．００ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）で溶解し、ピペリジン（２５μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を５０℃で３０分間加熱した。次いで、水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を水（３回）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ２％から５％）により精製して、５６０ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ、収率７７％）の表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３５（１Ｈ，ｔ）、７．８０（２Ｈ，ｍ）、７．２５（１５Ｈ，ｍ）、５．０４（６Ｈ，ｍ）、４．２３（１Ｈ，ｍ）、３．８４（２Ｈ，ｄ）、３．２８（１Ｈ，ｍ）、２．８９〜２．６６（４Ｈ，ｍ）、１．８７（２Ｈ，ｓｌ）。
中間体８６
Ｈ−ｍｅｓｏＬａｎ（Ｂｏｃ，ＯＭｅ）−ＧｌｙＯＭｅ

中間体８４（２．１８ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）で溶解し、ピペリジン（６０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を５０℃で４５分間加熱した。次いで、水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を水（３回）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ２％から５％）により精製して、０．８５７ｇ（２．１８ｍｍｏｌ、収率６１％）の表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４５（１Ｈ，ｍ）、７．３０（１Ｈ，ｄ）、４．１３（１Ｈ，ｍ）、３．８６（２Ｈ，ｄ）、３．６４（３Ｈ，ｓ）、３．６３（３Ｈ，ｓ）、３．３２（１Ｈ，ｍ）、２．８９〜２．６０（４Ｈ，ｍ）、１．３９（９Ｈ，ｓ）。
中間体８７
Ｂｏｃ−Ｄ−ＧｌｕＯＭｅ

中間体１６（１．０ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ混合物の混合物（１／１）（２０ｍＬ）に溶解し、炭素上１０％のパラジウム（３０ｍｇ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で３時間００分撹拌した。次いで、混合物をセライト越しに濾過し、セライトをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、７２０ｍｇ（２．７７ｍｍｏｌ、収率９７％）の表題化合物を得た。この化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３９（１Ｈ，ｄ）、４．３１（１Ｈ，ｍ）、３．６８（３Ｈ，ｓ）、２．３３（２Ｈ，ｍ）、２．１７（１Ｈ，ｍ）、２．０７（１Ｈ，ｍ）、１．３８（９Ｈ，ｓ）。
中間体８８
Ｃ１２−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）ＯＭｅ

アルゴン雰囲気下の乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体１７（１．０７ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（４５４μＬ、３．２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中の塩化ラウロイル（７０６ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。溶液を室温に加温し、終夜撹拌した。反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に希釈し、ＮａＨＣＯ３、１Ｎ ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から１％）により精製して、７４４ｍｇ（１．７１ｍｍｏｌ、収率５８％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１９（１Ｈ，ｄ）、７．３４（５Ｈ，ｓ）、５．１０（２Ｈ，ｓ）、４．２７（１Ｈ，ｍ）、３．６２（３Ｈ，ｓ）、２．２６（２Ｈ，ｔ）、２．１１（２Ｈ，ｔ）、１．９０（１Ｈ，ｍ）、１．８２（１Ｈ，ｍ）、１．５２（２Ｈ，ｍ）、１．２４（１６Ｈ，ｍ）、０．８６（３Ｈ，ｔ）。
中間体８９
Ｃ１４−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）ＯＭｅ

アルゴン雰囲気下の乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体１７（１．０３ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（４３８μＬ、３．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中の塩化ミリストイル（７６３ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。溶液を室温に加温し、終夜撹拌した。反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に希釈し、ＮａＨＣＯ３、１Ｎ ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から１％）により精製して、８９２ｍｇ（１．９４ｍｍｏｌ、収率６８％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２２（１Ｈ，ｄ）、７．３６（５Ｈ，ｓ）、５．０９（２Ｈ，ｓ）、４．２７（１Ｈ，ｍ）、３．６１（３Ｈ，ｓ）、２．４３（２Ｈ，ｔ）、２．１１（３Ｈ，ｍ）、１．９０（１Ｈ，ｍ）、１．４９（２Ｈ，ｍ）、１．２４（２０Ｈ，ｍ）、０．８６（３Ｈ，ｔ）。
中間体９０
Ｃ１２−Ｄ−ＧｌｕＯＭｅ

中間体８８（７２１ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ混合物の混合物（１／１）（１５ｍＬ）に溶解し、炭素上１０％のパラジウム（８８ｍｇ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で３時間撹拌した。次いで、混合物をセライト越しに濾過し、セライトをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、５６８ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ、収率９９％）の表題化合物を得た。この化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１９（１Ｈ，ｄ）、４．２３（１Ｈ，ｍ）、３．６１（３Ｈ，ｓ）、２．２６（２Ｈ，ｔ）、２．１１（２Ｈ，ｔ）、１．９５（１Ｈ，ｍ）、１．７５（１Ｈ，ｍ）、１．５２（２Ｈ，ｍ）、１．２４（１６Ｈ，ｍ）、０．８６（３Ｈ，ｔ）。
中間体９１
Ｃ１４−Ｄ−ＧｌｕＯＭｅ

中間体８９（８６０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ混合物の混合物（１／１）（１５ｍＬ）に溶解し、炭素上１０％のパラジウム（９９ｍｇ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で３時間撹拌した。次いで、混合物をセライト越しに濾過し、セライトをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、６４０ｍｇ（１．７２ｍｍｏｌ、収率９２％）の表題化合物を得た。この化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２４（１Ｈ，ｄ）、４．２７（１Ｈ，ｍ）、３．６１（３Ｈ，ｓ）、２．４３（２Ｈ，ｔ）、２．１１（３Ｈ，ｍ）、１．９０（１Ｈ，ｍ）、１．４９（２Ｈ，ｍ）、１．２４（２０Ｈ，ｍ）、０．８６（３Ｈ，ｔ）。
中間体９２
Ｂｏｃ−Ｄ−ＧｌｕＯＭｅ−γ−ｍｅｓｏＬａｎ（Ｂｏｃ，ＯＭｅ）−ＧｌｙＯＭｅ

乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体８７（５００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体８６（７５３ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８７３ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（３８７ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン下室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物の溶媒を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から１％）により精製して、９８５ｍｇ（１．５４ｍｍｏｌ、収率８１％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４６（１Ｈ，ｍ）、８．１４（１Ｈ，ｍ）、７．２６（２Ｈ，ｍ）、４．４７（１Ｈ，ｍ）、４．１４（１Ｈ，ｍ）、３．９６（１Ｈ，ｍ）、３．８６（２Ｈ，ｍ）、３．６４（３Ｈ，ｓ）、３．６２（３Ｈ，ｓ）、３．６０（３Ｈ，ｓ）、２．９１〜２．５９（４Ｈ，ｍ）、２．２７（２Ｈ，ｔ）、１．９５（１Ｈ，ｍ）、１．７９（１Ｈ，ｍ）、１．３５（１８Ｈ，ｍ）。
中間体９３
Ｃ７−ＧｌｕＯＭｅ−γ−ｍｅｓｏＬａｎ（Ｂｏｃ，ＯＭｅ）−ＧｌｙＯＭｅ

乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体８６（１４９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物１９（９０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、ｐＨをＮＭＭ（１０１μＬ、０．９８ｍｍｏｌ）で１０に調整した。反応混合物をアルゴン下室温で１６時間撹拌した。次いで、溶媒を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、塩化アンモニウムの飽和溶液で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １から２％）により精製して、１３３ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ、収率６２％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４１（１Ｈ，ｍ）、８．１４（１Ｈ，ｍ）、７．２６（１Ｈ，ｍ）、４．４７（１Ｈ，ｍ）、４．２５（１Ｈ，ｍ）、４．１２（１Ｈ，ｍ）、３．８４（２Ｈ，ｄ）、３．６２（６Ｈ，ｓ）、３．６１（３Ｈ，ｓ）、２．９１〜２．６４（４Ｈ，ｍ）、２．２２（２Ｈ，ｔ）、２．１２（２Ｈ，ｔ）、１．９５（１Ｈ，ｍ）、１．７５（１Ｈ，ｍ）、１．４６（２Ｈ，ｍ）、１．３７（９Ｈ，ｍ）、１．２８（６Ｈ，ｍ）、０．８６（３Ｈ，ｔ）。
中間体９４
Ｃ１２−ＧｌｕＯＭｅ−γ−ｍｅｓｏＬａｎ（Ｂｏｃ，ＯＭｅ）−ＧｌｙＯＭｅ

乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体８６（１４５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物９０（１１０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、ｐＨをＮＭＭ（９８μＬ、０．９６ｍｍｏｌ）で１０に調整した。反応混合物をアルゴン下室温で１６時間撹拌した。次いで、溶媒を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、塩化アンモニウムの飽和溶液で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １から２％）により精製して、１８５ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ、収率８０％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４３（１Ｈ，ｔ）、８．１７（１Ｈ，ｍ）、７．２８（１Ｈ，ｍ）、４．４９（１Ｈ，ｍ）、４．２２（２Ｈ，ｍ）、３．８５（２Ｈ，ｄ）、３．６２（６Ｈ，ｓ）、３．６１（３Ｈ，ｓ）、２．９１〜２．６３（４Ｈ，ｍ）、２．２２（２Ｈ，ｔ）、２．１３（２Ｈ，ｔ）、１．９６（１Ｈ，ｍ）、１．７７（１Ｈ，ｍ）、１．４９（２Ｈ，ｍ）、１．４３（９Ｈ，ｓ）、１．２７（１６Ｈ，ｍ）、０．８８（３Ｈ，ｔ）。
中間体９５
Ｃ１４−ＧｌｕＯＭｅ−γ−ｍｅｓｏＬａｎ（Ｂｏｃ，ＯＭｅ）−ＧｌｙＯＭｅ

乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体８６（１０４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体９１（８５．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９６．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（７０μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン下室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物の溶媒を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から２％）により精製して、１４４ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ、収率８４％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４４（１Ｈ，ｍ）、８．１５（１Ｈ，ｍ）、７．２６（１Ｈ，ｍ）、４．４７（１Ｈ，ｍ）、４．２２（２Ｈ，ｍ）、３．８４（２Ｈ，ｄ）、３．６３（６Ｈ，ｓ）、３．６１（３Ｈ，ｓ）、２．９１〜２．６２（４Ｈ，ｍ）、２．２１（２Ｈ，ｍ）、２．１０（２Ｈ，ｔ）、１．９６（１Ｈ，ｍ）、１．８０（１Ｈ，ｍ）、１．４８（２Ｈ，ｍ）、１．３７（９Ｈ，ｓ）、１．２１（２０Ｈ，ｍ）、０．８６（３Ｈ，ｔ）。
中間体９６
Ｂｏｃ−Ｄ−ＧｌｕＯＢｎ−γ−ｍｅｓｏＬＡＮ（Ｚ，ＯＢｎ）−ＧｌｙＯＢｎ

乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体８５（５４７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ−Ｄ−ＧｌｕＯＢｎ（３１８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（５４０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加し、ｐＨをＮＭＭで１０に調整した。反応混合物をアルゴン下室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウムの飽和溶液で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から１％）により精製して、７５８ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ、収率８９％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４４（１Ｈ，ｍ）、８．１５（１Ｈ，ｍ）、７．７６（１Ｈ，ｍ）、７．２６（２０Ｈ，ｍ）、５．０３（８Ｈ，ｍ）、４．４７（１Ｈ，ｍ）、４．２２（１Ｈ，ｍ）、３．９４（１Ｈ，ｍ）、３．８２（２Ｈ，ｄ）、２．８２〜２．６６（４Ｈ，ｍ）、２．１６（２Ｈ，ｍ）、１．９６（１Ｈ，ｍ）、１．８０（１Ｈ，ｍ）、１．２９（９Ｈ，ｓ）。
中間体９７
ＴＦＡ．Ｄ−ＧｌｕＯＢｎ−γ−ｍｅｓｏＬＡＮ（Ｚ，ＯＢｎ）−ＧｌｙＯＢｎ

中間体９６（７４３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／ＤＣＭ混合物（１／１）（１０ｍＬ）に溶解した。室温で１時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去し、残留物をトルエンと３回共蒸発させた。粗化合物をＥｔ２Ｏとすり混ぜ、濾過して、６８８ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ、収率９１％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５２（１Ｈ，ｔ）、８．３５（２Ｈ，ｓｌ）、８．２０（１Ｈ，ｄ）、７．８２（１Ｈ，ｔ）、７．３６〜７．２３（２０Ｈ，ｍ）、５．２２〜４．９６（８Ｈ，ｍ）、４．４５（１Ｈ，ｍ）、４．２１（１Ｈ，ｍ）、４．０７（１Ｈ，ｔ）、３．８３（２Ｈ，ｄ）、２．９５〜２．８６（２Ｈ，ｍ）、２．２７（２Ｈ，ｍ）、１．９８（２Ｈ，ｍ）。
中間体９８
Ｂｏｃ−Ａｌａ−Ｄ−ＧｌｕＯＢｎ−γ−ｍｅｓｏＬＡＮ（Ｚ，ＯＢｎ）−ＧｌｙＯＢｎ

乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体９６（６７９ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ−ＡｌａＯＨ（１４０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（４２５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加し、ｐＨをＮＭＭで１０に調整した。反応混合物をアルゴン下室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウムの飽和溶液で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から１％）により精製して、６６２ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ、収率９１％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６０（１Ｈ，ｄ）、８．４９（１Ｈ，ｄ）、８．１０（１Ｈ，ｄ）、７．７９（１Ｈ，ｔ）、７．２８〜７．２６（２０Ｈ，ｍ）、５．０３（８Ｈ，ｍ）、４．４５（１Ｈ，ｍ）、４．２５（２Ｈ，ｍ）、３．８３（２Ｈ，ｄ）、３．６１（１Ｈ，ｍ）、２．８８〜２．６６（４Ｈ，ｍ）、２．１６（２Ｈ，ｍ）、２．０１（１Ｈ，ｍ）、１．８０（１Ｈ，ｍ）、１．３６（９Ｈ，ｓ）。
中間体９９
ＴＦＡ．Ａｌａ−Ｄ−ＧｌｕＯＢｎ−γ−ｍｅｓｏＬＡＮ（Ｚ，ＯＢｎ）−ＧｌｙＯＢｎ

中間体９８（６６０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／ＤＣＭ混合物（１／１）（１５ｍＬ）に溶解した。室温で１時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去し、残留物をトルエンと３回共蒸発させた。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から６．５％）により精製して、６２７ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ、収率９３％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６０（１Ｈ，ｄ）、８．４９（１Ｈ，ｄ）、８．１０（１Ｈ，ｄ）、７．７９（１Ｈ，ｔ）、７．２８〜７．２６（２０Ｈ，ｍ）、５．０３（８Ｈ，ｍ）、４．４５（１Ｈ，ｍ）、４．２５（２Ｈ，ｍ）、３．８３（２Ｈ，ｄ）、３．６１（１Ｈ，ｍ）、２．８８〜２．６６（４Ｈ，ｍ）、２．１６（２Ｈ，ｍ）、２．０１（１Ｈ，ｍ）、１．８０（１Ｈ，ｍ）。
中間体１００
Ｃ７−Ａｌａ−Ｄ−ＧｌｕＯＭｅ−γ−ｍｅｓｏＬａｎ（Ｂｏｃ，ＯＭｅ）−ＧｌｙＯＭｅ

乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体８６（１１８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体７１（９０．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（８０μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン下室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物の溶媒を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から２％）により精製して、１５０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ、収率８０％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４４（１Ｈ，ｔ）、８．２７（１Ｈ，ｄ）、８．１４（１Ｈ，ｄ）、７．９０（１Ｈ，ｄ）、７．２６（１Ｈ，ｄ）、４．４９（１Ｈ，ｍ）、４．３４（１Ｈ，ｍ）、４．２４（１Ｈ，ｍ）、４．１２（１Ｈ，ｍ）、３．８５（２Ｈ，ｄ）、３．６２（６Ｈ，ｓ）、３．６１（３Ｈ，ｓ）、２．９１〜２．５３（４Ｈ，ｍ）、２．２２（２Ｈ，ｔ）、２．１３（２Ｈ，ｍ）、１．９７（１Ｈ，ｍ）、１．８２（１Ｈ，ｍ）、１．４７（２Ｈ，ｍ）、１．３７（９Ｈ，ｓ）、１．３０（１０Ｈ，ｍ）、０．８７（３Ｈ，ｔ）。
中間体１０１
Ｃ１２−Ａｌａ−Ｄ−ＧｌｕＯＢｎ−γ−ｍｅｓｏＬＡＮ（Ｚ，ＯＢｎ）−ＧｌｙＯＢｎ

アルゴン雰囲気下の乾燥ＤＣＭ中の中間体９９（９９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２１μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中の塩化ラウロイル（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。溶液を室温に加温し、終夜撹拌した。反応物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に希釈し、ＮａＨＣＯ３、１Ｎ ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から２％）により精製して、８２ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ、収率７７％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４０（１Ｈ，ｄ）、８．２３（１Ｈ，ｄ）、８．０７（１Ｈ，ｄ）、７．７９（２Ｈ，ｍ）、７．２６（２０Ｈ，ｍ）、５．０３（８Ｈ，ｍ）、４．４５（１Ｈ，ｍ）、４．２５（３Ｈ，ｍ）、３．８３（２Ｈ，ｄ）、２．８７〜２．６６（４Ｈ，ｍ）、２．１６（２Ｈ，ｍ）、２．０４（２Ｈ，ｍ）、１．９９（１Ｈ，ｍ）、１．７５（１Ｈ，ｍ）、１．４１（２Ｈ，ｍ）、１．１５（１８Ｈ，ｍ）、０．７７（３Ｈ，ｔ）。
中間体１０２
Ｃ１４−Ａｌａ−Ｄ−ＧｌｕＯＢｎ−γ−ｍｅｓｏＬＡＮ（Ｚ，ＯＢｎ）−ＧｌｙＯＢｎ

アルゴン雰囲気下の乾燥ＤＣＭ中の化合物９９（９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２１μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中の塩化ミリストイル（２６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。溶液を室温に加温し、終夜撹拌した。反応物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に希釈し、ＮａＨＣＯ３、１Ｎ ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から２％）により精製して、８４ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ、収率７８％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４０（１Ｈ，ｄ）、８．２３（１Ｈ，ｄ）、８．０７（１Ｈ，ｄ）、７．７９（２Ｈ，ｍ）、７．２６（２０Ｈ，ｍ）、５．０３（８Ｈ，ｍ）、４．４５（１Ｈ，ｍ）、４．２５（３Ｈ，ｍ）、３．８３（２Ｈ，ｄ）、２．８７〜２．６６（４Ｈ，ｍ）、２．１６（２Ｈ，ｍ）、２．０１（２Ｈ，ｍ）、１．９９（１Ｈ，ｍ）、１．７５（１Ｈ，ｍ）、１．４１（２Ｈ，ｍ）、１．１５（２２Ｈ，ｍ）、０．７７（３Ｈ，ｔ）。
中間体１０３
Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）ＯＭｅ

乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の中間体１７（４．４０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体Ｆｍｏｃ−ＡｌａＯＨ（３．０ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（９．７８ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン下室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物の溶媒を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から２％）により精製して、５．１１ｇ（９．３８ｍｍｏｌ、収率９７％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２９（１Ｈ，ｄ）、７．８８（２Ｈ，ｄ）、７．７３（２Ｈ，ｍ）、７．５０（１Ｈ，ｄ）、７．３３（９Ｈ，ｍ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、４．２６（４Ｈ，ｍ）、４．２２（１Ｈ，ｍ）、３．６１（３Ｈ，ｓ）、２．４１（２Ｈ，ｍ）、２．０３（１Ｈ，ｍ）、１．８９（１Ｈ，ｍ）、１．２１（３Ｈ，ｄ）。
中間体１０４
Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−Ｄ−ＧｌｕＯＭｅ

中間体１０３（２．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ混合物の混合物（１／１）（４０ｍＬ）に溶解し、ラネーニッケル（Ｎｉｃｋｅｌ ｄｅ Ｒａｎａｙ）（２１５ｍｇ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌した。次いで、混合物をセライト越しに濾過し、セライトをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、４０６ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ、収率４０％）の表題化合物を得た。この化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２８（１Ｈ，ｄ）、７．８８（２Ｈ，ｄ）、７．７３（２Ｈ，ｍ）、７．３９（５Ｈ，ｍ）、４．２７（４Ｈ，ｍ）、４．１２（１Ｈ，ｍ）、３．６２（３Ｈ，ｓ）、２．２５（２Ｈ，ｍ）、１．９５（１Ｈ，ｍ）、１．７９（１Ｈ，ｍ）、１．２２（３Ｈ，ｄ）。
中間体１０５
Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−Ｄ−ＧｌｕＯＭｅ−γ−ｍｅｓｏＬａｎ（Ｂｏｃ，ＯＭｅ）ＯＭｅ

乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体１０４（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体１０（１２８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（３７μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン下室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物の溶媒を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から２％）により精製して、２０２ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ、収率７９％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７６（１Ｈ，ｄ）、８．６０（１Ｈ，ｄ）、８．３８（１Ｈ，ｄ）、８．３１（１Ｈ，ｄ）、７．８９（２Ｈ，ｄ）、７．７３（２Ｈ，ｔ）、７．５１（２Ｈ，ｍ）、７．４４（２Ｈ，ｔ）、７．３０（３Ｈ，ｍ）、４．４３（１Ｈ，ｍ）、４．２４（３Ｈ，ｍ）、４．０９（２Ｈ，ｍ）、３．６２（６Ｈ，ｓ）、３．６２（９Ｈ，ｓ）、２．８８〜２．７０（４Ｈ，ｍ）、２．２１（２Ｈ，ｔ）、２．１０（２Ｈ，ｔ）、１．９６（１Ｈ，ｍ）、１．８０（１Ｈ，ｍ）、１．３７（９Ｈ，ｍ）、１．２３（３Ｈ，ｄ）。
中間体１０６
Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−Ｄ−ＧｌｕＯＭｅ−γ−ｍｅｓｏＬａｎ（Ｂｏｃ，ＯＭｅ）−ＧｌｙＯＭｅ

乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体１０４（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体８６（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（２７μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン下室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物の溶媒を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から２％）により精製して、１５０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ、収率６８％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ１）δ７．７８（２Ｈ，ｄ）、７．６２（２Ｈ，ｄ）、７．４０（２Ｈ，ｔ）、７．３１（２Ｈ，ｔ）、４．７５（１Ｈ，ｍ）、４．６０（１Ｈ，ｍ）、４．４７（２Ｈ，ｍ）、４．２８（２Ｈ，ｍ）、４．０５（２Ｈ，ｍ）、３．６２（６Ｈ，ｓ）、３．６１（３Ｈ，ｓ）、２．９６〜２．８０（４Ｈ，ｍ）、２．３４（２Ｈ，ｍ）、１．８４（２Ｈ，ｍ）、１．４５（１２Ｈ，ｍ）。
中間体１０７
Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−Ｄ−ＧｌｕＯＭｅ−γ−ｍｅｓｏＬａｎ（Ｂｏｃ，ＯＭｅ）−Ｄ−ＡｌａＯＭｅ

乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体１０４（１５５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体６２（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（３７μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン下室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物の溶媒を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から２％）により精製して、２００ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ、収率７２％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５３（１Ｈ，ｄ）、８．３０（１Ｈ，ｄ）、８．１２（１Ｈ，ｄ）、７．８８（２Ｈ，ｍ）、７．７３（２Ｈ，ｍ）、７．４９〜７．２６（ｍ，６Ｈ）、４．５０（１Ｈ，ｍ）、４．２５（５Ｈ，ｍ）、４．１２（２Ｈ，ｍ）、３．６１（９Ｈ，ｓ）、２．８８〜２．７３（４Ｈ，ｍ）、２．２０（２Ｈ，ｍ）、１．９５（１Ｈ，ｍ）、１．７９（１Ｈ，ｍ）、１．２８（９Ｈ，ｍ）、１．２２（６Ｈ，ｍ）。
中間体１０８
Ｈ−Ａｌａ−Ｄ−ＧｌｕＯＭｅ−γ−ｍｅｓｏＬａｎ（Ｂｏｃ，ＯＭｅ）ＯＭｅ

中間体１０５（２０２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）で溶解し、ピペリジン（５μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で４５分間加熱した。次いで、水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を水（３回）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５％から１０％）により精製して、５４ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ、収率３７％）の表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ１）δ８．６５（１Ｈ，ｄ）、８．３３（１Ｈ，ｄ）、７．４５（１Ｈ，ｍ）、４．６６（１Ｈ，ｍ）、４．４９（１Ｈ，ｍ）、４．４６（１Ｈ，ｍ）、４．０．１（１Ｈ，ｍ）、３．６５（９Ｈ，ｓ）、３．１８〜２．８７（４Ｈ，ｍ）、２．４０（２Ｈ，ｍ）、２．２５（１Ｈ，ｍ）、２．００（１Ｈ，ｍ）、１．５５（３Ｈ，ｄ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）。
中間体１０９
Ｈ−Ａｌａ−Ｄ−ＧｌｕＯＭｅ−γ−ｍｅｓｏＬａｎ（Ｂｏｃ，ＯＭｅ）−ＧｌｙＯＭｅ

中間体１０６（１５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）で溶解し、ピペリジン（３μＬ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で４５分間加熱した。次いで、水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を水（３回）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ２％から５％）により精製して、７４ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ、収率６７％）の表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６５（１Ｈ，ｄ）、８．３３（１Ｈ，ｄ）、７．４５（１Ｈ，ｍ）、４．６６（１Ｈ，ｍ）、４．４９（１Ｈ，ｍ）、４．４６（１Ｈ，ｍ）、３．８６（２Ｈ，ｄ）、３．６５（９Ｈ，ｓ）、３．１８〜２．８７（４Ｈ，ｍ）、２．４０（２Ｈ，ｍ）、２．２５（１Ｈ，ｍ）、２．０１（１Ｈ，ｍ）、１．５４（３Ｈ，ｄ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）。
中間体１１０
Ｈ−Ａｌａ−Ｄ−ＧｌｕＯＭｅ−γ−ｍｅｓｏＬａｎ（Ｂｏｃ，ＯＭｅ）−Ｄ−ＡｌａＯＭｅ

中間体１０７（２００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）で溶解し、ピペリジン（５μＬ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で４５分間加熱した。次いで、水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を水（３回）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ２％から５％）により精製して、１０１ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ、収率６９％）の表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ４．６１（１Ｈ，ｍ）、４．４９（２Ｈ，ｍ）、４．３６（１Ｈ，ｍ）、３．７４（９Ｈ，ｓ）、３．５０（１Ｈ，ｍ）、３．０４〜２．７６（４Ｈ，ｍ）、２．４０（２Ｈ，ｍ）、２．２８（１Ｈ，ｍ）、１．９５（１Ｈ，ｍ）、１．４６（９Ｈ，ｄ）、１．３５（３Ｈ，ｄ）、１．１９（３Ｈ，ｄ）。
中間体１１１
Ａｃ−Ｌａｃ−Ｄ−ＧｌｕＯＭｅ−γ−ｍｅｓｏＬａｎ（Ｂｏｃ，ＯＭｅ）−ＧｌｙＯＭｅ

乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体１０９（１１５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体（−）−Ｏ−アセチル−Ｌ−乳酸（２５．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（２０μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン下室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物の溶媒を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から２％）により精製して、８１ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ、収率５９％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４５（１Ｈ，ｔ）、８．２８（１Ｈ，ｄ）、８．１１（２Ｈ，ｍ）、７．２７（１Ｈ，ｄ）、４．９５（１Ｈ，ｑ）、４．１０（１Ｈ，ｍ）、３．８６（３Ｈ，ｄ）、３．６２（９Ｈ，ｓ）、２．８９〜２．６８（４Ｈ，ｍ）、２．１８（２Ｈ，ｔ）、２．０３（３Ｈ，ｓ）、１．９８（１Ｈ，ｍ）、１．８０（１Ｈ，ｍ）、１．３７（９Ｈ，ｓ）、１．２６（３Ｈ，ｄ）、１．２２（３Ｈ，ｄ）。
中間体１１２
１−ＯＢｎ−４，６−Ｏ−ベンジリデン−ＭｕｒＮＡｃ−Ａｌａ−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）Ｏｍｅ−γ−ｍｅｓｏＬＡＮ（Ｂｏｃ，ＯＭｅ）ＯＭｅ

ベンジル−２−アセトアミド−４，６−０−ジベンジリデン−２−デオキシ−３−０−［（Ｒ）−１−カルボキシエチル］−α−Ｄ−グルコピラノシド（１０６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ；Ｇｒｏｓｓら、Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．、３７〜４５頁（１９８６）に記載されているプロセスにより調製）を乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中に懸濁させ、次いで化合物１０８（１２４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（２４μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン下室温で２時間撹拌した。次いで、反応物の溶媒を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から２％）により精製して、１２９ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ、収率５７％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４４（１Ｈ，ｄ）、８．３９（１Ｈ，ｄ）、７．５５（１Ｈ，ｄ）、７．３８（１１Ｈ，ｍ）、５．７０（１Ｈ，ｓ）、４．８８（１Ｈ，ｄ）、４．４８（２Ｈ，ｍ）、４．４４〜４．１９（６Ｈ，ｍ）、３．９７（１Ｈ，ｍ）、３．７３（４Ｈ，ｍ）、３．６２（６Ｈ，ｓ）、３．６０（３Ｈ，ｓ）、２．８８〜２．７３（４Ｈ，ｍ）、２．２０（２Ｈ，ｔ）、２．０８（１Ｈ，ｍ）、１．７９（４Ｈ，ｍ）、１．３７（９Ｈ，ｓ）、１．２１（６Ｈ，ｔ）。
中間体１１３
１−ＯＢｎ−４，６−Ｏ−ベンジリデン−ＭｕｒＮＡｃ−Ａｌａ−Ｄ−ＧｌｕＯＭｅ−γ−ｍｅｓｏＬＡＮ（Ｂｏｃ，ＯＭｅ）−ＧｌｙＯＭｅ

ベンジル−２−アセトアミド−４，６−０−ジベンジリデン−２−デオキシ−３−０−［（Ｒ）−１−カルボキシエチル］−α−Ｄ−グルコピラノシド（４４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中に懸濁させ、次いで化合物１０９（５６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（１０μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン下室温で２時間撹拌した。次いで、反応物の溶媒を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解し、濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥させて、７２ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ、収率７２％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４６（２Ｈ，ｄ）、８．１８（２Ｈ，ｄ）、７．３５（１Ｈ，ｄ）、７．３２（１１Ｈ，ｍ）、５．７０（１Ｈ，ｓ）、４．８７（１Ｈ，ｄ）、４．４８（３Ｈ，ｍ）、４．３８〜４．２８（５Ｈ，ｍ）、４．０１（１Ｈ，ｍ）、３．８５（２Ｈ，ｄ）、３．７２（４Ｈ，ｍ）、３．６２（３Ｈ，ｓ）、３．６１（３Ｈ，ｓ）、３．６０（３Ｈ，ｓ）、２．８３〜２．７２（４Ｈ，ｍ）、２．１７（２Ｈ，ｔ）、２．０８（２Ｈ，ｍ）、１．７９（３Ｈ，ｓ）、１．３７（９Ｈ，ｓ）、１．２１（６Ｈ，ｔ）。
中間体１１３
１−ＯＢｎ−４，６−Ｏ−ベンジリデン−ＭｕｒＮＡｃ−Ａｌａ−Ｄ−ＧｌｕＯＭｅ−γ−ｍｅｓｏＬＡＮ（Ｂｏｃ，ＯＭｅ）−Ｄ−ＡｌａＯＭｅ

ベンジル−２−アセトアミド−４，６−０−ジベンジリデン−２−デオキシ−３−０−［（Ｒ）−１−カルボキシエチル］−α−Ｄ−グルコピラノシド（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中に懸濁させ、次いで化合物１１０（９８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（４２μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン下室温で２時間撹拌した。次いで、反応物の溶媒を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解し、濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥させて、９５ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ、収率６５％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５５（１Ｈ，ｄ）、８．４５（１Ｈ，ｄ）、８．１５（２Ｈ，ｄ）、７．５５（１Ｈ，ｄ）、７．３０（１１Ｈ，ｍ）、５．７０（１Ｈ，ｓ）、４．８７（１Ｈ，ｄ）、４．７０（１Ｈ，ｍ）、４．５０（２Ｈ，ｍ）、４．３０〜４．１７（６Ｈ，ｍ）、３．９８（１Ｈ，ｍ）、３．８５（２Ｈ，ｄ）、３．８９（４Ｈ，ｍ）、３．６１（９Ｈ，ｓ）、３．０６〜２．７４（４Ｈ，ｍ）、２．２７（２Ｈ，ｔ）、２．０８（２Ｈ，ｍ）、１．７９（３Ｈ，ｓ）、１．３７（９Ｈ，ｓ）、１．２２（９Ｈ，ｍ）。
中間体１１５
Ｔｒ−ＳｅｒＯＭｅ

０℃のＤＣＭ（１００ｍｌ）中のＬ−セリンメチルエステル塩酸塩（７．５ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＥＡ（１３．８ｍｌ、９６．０ｍｍｏｌ）、続いてＤＣＭ（３０ｍｌ）中の塩化トリフェニルメチル（１３．４４ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。４℃で４時間撹拌した後、混合物を室温に加温し、撹拌を終夜維持した。形成された白色沈殿物を濾別し、濾液を真空中で蒸発させて、白色固体を得、これをＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、１０％クエン酸および水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１７．０９ｇ（４７．３ｍｍｏｌ、収率９８％）の表題化合物を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４４〜７．１７（１５Ｈ，ｍ）、４．９３（１Ｈ，ｔ）、３．５９（１Ｈ，ｍ）、３．４４（１Ｈ，ｍ）、３．２１（１Ｈ，ｍ）、３．１３（３Ｈ，ｓ）、２．８０（１Ｈ，ｄ）。
中間体１１６
Ｔｒ−ＡｚｉＯＭｅ

ＴＥＡ（７．１１ｍｌ、４８．６９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の中間体１１５（８．００ｇ、２２．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で１０分間かけて滴下添加し、続いて塩化メタンスルホニル（１．８８ｍｌ、２４．３４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、溶液を０℃で３０分間撹拌し、還流下で終夜撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、１０％クエン酸、水、飽和Ｎａ２ＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ０から２％）により精製して、６．０５ｇ（１７．６ｍｍｏｌ、収率７９％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３６〜７．１９（１５Ｈ，ｍ）、３．６９（３Ｈ，ｓ）、２．２４（１Ｈ，ｄ）、１．７１（１Ｈ，ｍ）、１．３２（１Ｈ，ｍ）。
中間体１１７
ｐＮＺ−ＡｚｉＯＭｅ

トリフルオロ酢酸（２．７２ｍｌ、３５．５３ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（１００ｍｌ）および乾燥ＭｅＯＨ（７９１μＬ）中の中間体１１６（６．１０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で１０分間かけて滴下添加した。溶液を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＴＥＡ（１２．８６ｍＬ、９１．４８ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下添加し、続いてスクシンイミジル４−ニトロベンジルカーボネート（５．２２ｇ、１７．７６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温に加温し、１８時間激しく撹拌した。反応完了後、混合物をクエン酸、水およびブラインで洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から０．５％）によりさらに精製して、３．４５ｇ（１２．３ｍｍｏｌ、６９％）の表題化合物を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２５（２Ｈ，ｄ）、７．５５（２Ｈ，ｄ）、５．２７（２Ｈ，ｍ）、３．７８（３Ｈ，ｓ）、３．１７（１Ｈ，ｍ）、２．６５（１Ｈ，ｍ）、２．５５（１Ｈ，ｍ）。
中間体１１８
Ｐｈｔ−Ｄ−ＳｅｒＯＭｅ

乾燥トルエン（４０ｍＬ）中のＤ−セリンメチルエステル塩酸塩（４．００ｇ、２５．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、無水フタル酸（３．８１ｇ、２５．７１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．６１ｍＬ、２５．７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ条件下で２時間還流させた。揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、１０％クエン酸、水、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から１％）により精製して、４．１４ｇ（１６．６０ｍｍｏｌ、収率６４％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９１（２Ｈ，ｍ）、７．７９（２Ｈ，ｍ）、５．０６（１Ｈ，ｍ）、４．２３（２Ｈ，ｍ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）。
中間体１１９
ｐＮＺ−ｍｅｓｏＯｘａＤＡＰ（Ｐｈｔ，ＯＭｅ）ＯＭｅ

乾燥トルエン（４０ｍＬ）中の中間体１１７（２．０８ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）および酸素求核剤１１８（３．６９ｇ、１４．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＦ３．ＯＥｔ２（０．９７４ｍＬ、３．７１ｍｍｏｌ）を室温で滴下添加した。得られた反応混合物を１１０℃で４時間還流させた。反応完了後、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ８／２から１／１）により精製して、１．９２ｇ（３．６３ｍｍｏｌ、収率４９％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２４（２Ｈ，ｄ）、７．８９（２Ｈ，ｍ）、７．７７（２Ｈ，ｍ）、７．５４（２Ｈ，ｄ）、５．７５（１Ｈ，ｄ）、５．２３（２Ｈ，ｍ）、５．１１（１Ｈ，ｍ）、４．４４（１Ｈ，ｍ）、４．１５（２Ｈ，ｍ）、３．８８（１Ｈ，ｍ）、３．８１（１Ｈ，ｍ）、３．７７（３Ｈ，ｓ）、３．５１（３Ｈ，ｓ）。
中間体１２０
Ｈ−ｍｅｓｏＯｘａＤＡＰ（Ｐｈｔ，ＯＭｅ）ＯＭｅ

中間体１１９（３．０４ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＴＨＦの混合物（５／１）（３０ｍｌ）に溶解し、続いて１０％Ｐｄ／Ｃ（３０６ｍｇ）を添加し、水素雰囲気下室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から２％）により精製して、１．７０ｇ（４．８５ｍｍｏｌ、収率８４％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９０（２Ｈ，ｍ）、７．７７（２Ｈ，ｍ）、５．１６（１Ｈ，ｍ）、４．１７（１Ｈ，ｍ）、３．８４（１Ｈ，ｍ）、３．７７（１Ｈ，ｍ）、３．６８（３Ｈ，ｓ）、３．５２（３Ｈ，ｓ）、３．４６（１Ｈ，ｍ）。
中間体１２１
Ｂｏｃ−Ｄ−ＧｌｕＯＢｎ−γ−ｍｅｓｏＯｘａＤＡＰ（Ｐｈｔ，ＯＭｅ）ＯＭｅ

乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の中間体１２０（１．６９ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ−Ｄ−ＧｌｕＯＢｎ（１．６２ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（２．７６ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を添加し、ｐＨをＮＭＭで１０に調整した。反応混合物をアルゴン下室温で１８時間撹拌した。次いで、反応物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウムの飽和溶液で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から１％）により精製して、２．７０ｇ（４．０３ｍｍｏｌ、収率８３％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９０（２Ｈ，ｍ）、７．７７（２Ｈ，ｍ）、７．３８（５Ｈ，ｍ）、６．６０（１Ｈ，ｍ）、５．４５（１Ｈ，ｍ）、５．１８（２Ｈ，ｍ）、５．１０（１Ｈ，ｍ）、４．６５（１Ｈ，ｍ）、４．３８（１Ｈ，ｍ）、４．１２（２Ｈ，ｍ）、３．９０（１Ｈ，ｍ）、３．７７（３Ｈ，ｓ）、３．７１（１Ｈ，ｍ）、３．４９（３Ｈ，ｓ）、２．３４（２Ｈ，ｍ）、２．２２（１Ｈ，ｍ）、２．０５（１Ｈ，ｍ）、１．４３（９Ｈ，ｓ）。
中間体１２２
Ｂｏｃ−Ｄ−ＧｌｕＯＢｎ−γ−ｍｅｓｏＯｘａＤＡＰ（ＯＭｅ）ＯＭｅ

中間体１２１（２００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、続いてヒドラジンアセテート（４４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭとすり混ぜ、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から３％）により精製して、１６０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ、収率１００％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３６（５Ｈ，ｍ）、５．２１（２Ｈ，ｓ）、４．７４（２Ｈ，ｍ）、４．２８（１Ｈ，ｍ）、４．００（２Ｈ，ｍ）、３．８２〜３．７２（５Ｈ，ｍ）、３．６５（３Ｈ，ｓ）、２．４０〜３．３２（３Ｈ，ｍ）、２．１３（１Ｈ，ｍ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）。
中間体１２３
Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ−γ−ｍｅｓｏＯｘａＤＡＰ（ＯＭｅ）ＯＭｅ

中間体１２２（１６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＴＨＦの混合物（１／１）（１０ｍｌ）に溶解し、続いて１０％Ｐｄ／Ｃ（３３ｍｇ）を添加し、水素雰囲気下室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をＥｔ２Ｏとすり混ぜて、８０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ、収率５７％）の表題化合物を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４５（１Ｈ，ｍ）、６．８２（１Ｈ，ｍ）、４．５０（１Ｈ，ｍ）、３．９８（２Ｈ，ｍ）、３．７５（２Ｈ，ｍ）、３．７２（２Ｈ，ｍ）、３．６２（３Ｈ，ｓ）、３．５５（３Ｈ，ｓ）、２．２１（２Ｈ，ｍ）、１．９０（１Ｈ，ｍ）、１．７５（１Ｈ，ｍ）、１．３４（９Ｈ，ｓ）。
中間体１２４
ＴＦＡ．Ｄ−ＧｌｕＯＢｎ−γ−ｍｅｓｏＯｘａＤＡＰ（Ｐｈｔ，ＯＭｅ）ＯＭｅ

中間体１２１（５９７ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／ＤＣＭ混合物（１／１）（２０ｍＬ）に溶解した。室温で２時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去し、残留物をトルエンと３回共蒸発させた。粗化合物をＥｔ２Ｏとすり混ぜて、５９０ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ、収率９７％）の表題化合物を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８８（２Ｈ，ｍ）、７．７５（２Ｈ，ｍ）、７．５０（１Ｈ，ｄ）、７．３４（５Ｈ，ｍ）、５．２７（２Ｈ，ｍ）、５．１４（１Ｈ，ｍ）、４．５７（１Ｈ，ｍ）、４．３５（１Ｈ，ｍ）、４．０８（２Ｈ，ｍ）、３．９０（１Ｈ，ｍ）、３．７６（４Ｈ，ｍ）、３．４１（３Ｈ，ｓ）、２．６３（２Ｈ，ｍ）、２．４５（１Ｈ，ｍ）、２．３３（１Ｈ，ｍ）。
中間体１２５
Ｃ１４−Ｄ−ＧｌｕＯＢｎ−γ−ｍｅｓｏＯｘａＤＡＰ（Ｐｈｔ，ＯＭｅ）ＯＭｅ

アルゴン雰囲気下の乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体１２３（２００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（６１μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中の塩化ミリストイル（７５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。溶液を室温に加温し、終夜撹拌した。反応物をＤＣＭ（３０ｍＬ）に希釈し、ＮａＨＣＯ３、１Ｎ ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から２％）により精製して、１７０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ、収率７５％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８９（２Ｈ，ｍ）、７．７７（２Ｈ，ｍ）、７．３７（５Ｈ，ｍ）、６．７８（１Ｈ，ｄ）、６．６７（１Ｈ，ｍ）、５．１９（２Ｈ，ｓ）、５．１１（１Ｈ，ｍ）、４．６６（２Ｈ，ｍ）、４．３０〜３．９０（３Ｈ，ｍ）、３．７５（４Ｈ，ｍ）、３．４９（３Ｈ，ｓ）、２．３５（２Ｈ，ｍ）、２．２３（３Ｈ，ｍ）、２．１３（１Ｈ，ｍ）、１．６３（２Ｈ，ｍ）、１．２６（２０Ｈ，ｓ）、０．９０（３Ｈ，ｔ）。
中間体１２６
Ｃ１４−Ｄ−ＧｌｕＯＢｎ−γ−ｍｅｓｏＯｘａＤＡＰ（ＯＭｅ）ＯＭｅ

中間体１２５（１５９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８ｍｌ）に溶解し、続いてヒドラジンアセテート（２８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭとすり混ぜ、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から３％）により精製して、７９ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ、収率６０％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３７（５Ｈ，ｍ）、５．２０（２Ｈ，ｓ）、４．７５（２Ｈ，ｍ）、４．２８（１Ｈ，ｍ）、４．００（２Ｈ，ｍ）、３．８２〜３．７２（５Ｈ，ｍ）、３．６７（３Ｈ，ｓ）、２．４０〜２．２０（５Ｈ，ｍ）、２．０３（１Ｈ，ｍ）、１．６３（２Ｈ，ｍ）、１．２８（２０Ｈ，ｓ）、０．９０（３Ｈ，ｔ）。
中間体１２７
Ｃ１４−Ｄ−Ｇｌｕ−γ−ｍｅｓｏＯｘａＤＡＰ（ＯＭｅ）ＯＭｅ

中間体１２６（７５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、続いて１０％Ｐｄ／Ｃ（１２ｍｇ）を添加し、水素雰囲気下室温で１時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をＥｔ２Ｏとすり混ぜて、６３ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ、収率９７％）の表題化合物を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．６７（２Ｈ，ｍ）、４．１８（１Ｈ，ｍ）、４．００（２Ｈ，ｍ）、３．８０〜３．６８（５Ｈ，ｍ）、３．５７（３Ｈ，ｓ）、２．４０〜２．２０（５Ｈ，ｍ）、２．００（１Ｈ，ｍ）、１．６４（２Ｈ，ｍ）、１．２８（２０Ｈ，ｓ）、０．８８（３Ｈ，ｔ）。
中間体１２８
Ｂｏｃ−Ａｌａ−Ｄ−ＧｌｕＯＢｎ−γ−ｍｅｓｏＯｘａＤＡＰ（Ｐｈｔ，ＯＭｅ）ＯＭｅ

乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体１２４（４００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ−ＡｌａＯＨ（１１１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（３３５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加し、ｐＨをＮＭＭで１０に調整した。反応混合物をアルゴン下室温で１８時間撹拌した。次いで、反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウムの飽和溶液で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から２％）により精製して、３４４ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ、収率７９％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８９（２Ｈ，ｍ）、７．７６（２Ｈ，ｍ）、７．３６（５Ｈ，ｍ）、７．０５（１Ｈ，ｍ）、５．１８（２Ｈ，ｍ）、５．１１（１Ｈ，ｍ）、４．６５（１Ｈ，ｍ）、４．５２（１Ｈ，ｍ）、４．３０〜３．９０（４Ｈ，ｍ）、３．７７（４Ｈ，ｍ）、３．４６（３Ｈ，ｓ）、２．３１（２Ｈ，ｍ）、２．２２（１Ｈ，ｍ）、２．０５（１Ｈ，ｍ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）、１．３７（３Ｈ，ｄ）。
中間体１２９
Ｂｏｃ−Ａｌａ−Ｄ−ＧｌｕＯＢｎ−γ−ｍｅｓｏＯｘａＤＡＰ（ＯＭｅ）ＯＭｅ

中間体１２８（１７３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、続いてヒドラジンアセテート（３４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭとすり混ぜ、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から４％）により精製して、１２４ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ、収率８７％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８９（１Ｈ，ｄ）、７．７６（１Ｈ，ｄ）、７．３６（５Ｈ，ｍ）、７．０５（１Ｈ，ｔ）、５．１５（２Ｈ，ｍ）、５．１１（１Ｈ，ｍ）、４．６５（１Ｈ，ｍ）、４．５２（１Ｈ，ｍ）、４．３０〜３．９０（４Ｈ，ｍ）、３．６２（６Ｈ，ｓ）、２．３１（２Ｈ，ｍ）、２．２２（１Ｈ，ｍ）、２．０５（１Ｈ，ｍ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）、１．３７（３Ｈ，ｄ）。
中間体１３０
Ｂｏｃ−Ａｌａ−Ｄ−Ｇｌｕ−γ−ｍｅｓｏＯｘａＤＡＰ（ＯＭｅ）ＯＭｅ

中間体１２９（１１４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＴＨＦの混合物（１／１）（７ｍｌ）に溶解し、続いて１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を添加し、水素雰囲気下室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をＥｔ２Ｏとすり混ぜて、９６ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ、収率９９％）の表題化合物を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
中間体１３１
ＴＦＡ．Ａｌａ−Ｄ−ＧｌｕＯＢｎ−γ−ｍｅｓｏＯｘａＤＡＰ（Ｐｈｔ，ＯＭｅ）ＯＭｅ

中間体１２８（１６８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／ＤＣＭ混合物（１／１）（１０ｍＬ）に溶解した。室温で３時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去し、残留物をトルエンと３回共蒸発させた。粗化合物をＥｔ２Ｏとすり混ぜて、１７１ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ、収率９９％）の表題化合物を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２０（１Ｈ，ｍ）、７．８６（２Ｈ，ｍ）、７．７５（２Ｈ，ｍ）、７．５１（１Ｈ，ｍ）、７．３６（５Ｈ，ｍ）、５．１５（３Ｈ，ｍ）、４．６２（１Ｈ，ｍ）、４．４６（１Ｈ，ｍ）、４．２８（１Ｈ，ｍ）、４．１１（２Ｈ，ｍ）、３．９０（１Ｈ，ｍ）、３．７５（４Ｈ，ｍ）、３．３４（３Ｈ，ｓ）、２．２８（２Ｈ，ｍ）、２．１２（１Ｈ，ｍ）、２．０５（１Ｈ，ｍ）、１．２７（３Ｈ，ｄ）。
中間体１３２
Ｃ１４−Ａｌａ−Ｄ−ＧｌｕＯＢｎ−γ−ｍｅｓｏＯｘａＤＡＰ（Ｐｈｔ，ＯＭｅ）ＯＭｅ

アルゴン雰囲気下の乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体１３１（１６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（４４μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中の塩化ミリストイル（５５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。溶液を室温に加温し、終夜撹拌した。反応物をＤＣＭ（３０ｍＬ）に希釈し、ＮａＨＣＯ３、１Ｎ ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から２％）により精製して、１４４ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ、収率８０％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８５（２Ｈ，ｍ）、７．７６（２Ｈ，ｍ）、７．４５（１Ｈ，ｍ）、７．３４（５Ｈ，ｍ）、７．０３（１Ｈ，ｍ）、６．０１３（１Ｈ，ｍ）、５．１８（２Ｈ，ｍ）、５．１１（１Ｈ，ｍ）、４．６７〜４．４９（３Ｈ，ｍ）、４．２２〜３．９３（３Ｈ，ｍ）、３．７７（４Ｈ，ｍ）、３．４６（３Ｈ，ｓ）、２．３４〜２．１４（５Ｈ，ｍ）、１．６０（２Ｈ，ｍ）、１．３８〜１．２４（２３Ｈ，ｍ）、０．９０（３Ｈ，ｔ）。
中間体１３３
Ｃ１４−Ａｌａ−Ｄ−ＧｌｕＯＢｎ−γ−ｍｅｓｏＯｘａＤＡＰ（ＯＭｅ）ＯＭｅ

中間体１３２（１３９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、続いてヒドラジンアセテート（２２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭとすり混ぜ、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０から４％）により精製して、１５０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ、収率９２％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１０〜７．８６（２Ｈ，ｍ）、７．３６（５Ｈ，ｍ）、６．７４（１Ｈ，ｍ）、６．６２（１Ｈ，ｍ）、５．１１（２Ｈ，ｍ）、４．８１〜４．４９（３Ｈ，ｍ）、４．１５〜３．８８（３Ｈ，ｍ）、３．６７〜３．６４（８Ｈ，ｍ）、２．３５〜２．０２（５Ｈ，ｍ）、１．６０（２Ｈ，ｍ）、１．４５〜１．２４（２３Ｈ，ｍ）、０．８７（３Ｈ，ｔ）。
中間体１３４
Ｃ１４−Ａｌａ−Ｄ−Ｇｌｕ−γ−ｍｅｓｏＯｘａＤＡＰ（ＯＭｅ）ＯＭｅ

中間体１３３（１０８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＴＨＦの混合物（１／１）（５ｍｌ）に溶解し、続いて１０％Ｐｄ／Ｃ（１６ｍｇ）を添加し、水素雰囲気下室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をＥｔ２Ｏとすり混ぜて、５３ｍｇ（０．０８４ｍｍｏｌ、収率５５％）の表題化合物を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１０〜７．７７（２Ｈ，ｍ）、６．８４（１Ｈ，ｍ）、６．７２（１Ｈ，ｍ）、４．８３〜４．４５（３Ｈ，ｍ）、４．１５〜３．８９（３Ｈ，ｍ）、３．７０〜３．６５（８Ｈ，ｍ）、２．３５〜２．０２（５Ｈ，ｍ）、１．６１（２Ｈ，ｍ）、１．４５〜１．２４（２３Ｈ，ｍ）、０．８８（３Ｈ，ｔ）。
[実施例Ａ]
ベンジルおよびベンジルオキシカルボニル基の開裂のための一般的プロトコール：
乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の保護誘導体（０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、１，２−エタンジチオール（ＥＤＴ）（０．５ｍＬ）、チオアニソール（１．１７ｍＬ）およびＴＦＡ（７．５ｍＬ）の混合物を添加し、混合物を０℃に冷却した。臭化トリメチルシリル（１．３２ｍＬ）を１時間以内に混合物に滴下添加した。溶液を室温に加温し、終夜撹拌した。次いで、混合物を水およびＤＣＭとすり混ぜ、沈殿物を濾過し、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃおよびＥｔ２Ｏで洗浄した。化合物はすべてトリフルオロ酢酸塩として得る。
[実施例Ｂ]
メチルエステルおよびｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基の開裂のための一般的プロトコール：
ジオキサン（５ｍＬ）中の保護中間体の溶液に、水酸化リチウムの溶液（１Ｍ）を添加し、混合物を室温で終夜または５０℃で２時間００分撹拌した。次いで、混合物をＡｍｂｅｒｌｉｔｅの添加により酸性化した（ｐＨ４）。混合物を濾過し、樹脂をＭｅＯＨで洗浄し、次いで溶媒を真空中で除去し、残留物をＴＦＡ（５ｍＬ）に直接溶解した。混合物を室温で２時間００分撹拌した。次いで、溶媒を真空下で除去し、残留物をトルエンと３回共蒸発させた。粗化合物をＥｔ２Ｏとすり混ぜて、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
[実施例Ｃ]
メチルエステルの開裂のための一般的プロトコール：
保護中間体を６Ｎ ＨＣｌに溶解し、５時間還流させた。Ｅｔ２Ｏで抽出した後、水層を濃縮して、黄色油状物を得た。粗生成物を、蒸留Ｈ２Ｏを充填し、３カラム容量を脱イオン水でフラッシュし、続いてＮＨ４ＯＨ（２Ｎ）で溶出することによるイオン交換クロマトグラフィー（Ｂｉｏｒａｄ ＡＧ ５０Ｗ−Ｘ８水素型樹脂）によって精製し、次いで画分を凍結乾燥した。化合物はすべてアンモニウム塩として得る。
ＴＦＡ Ｎ５−（（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−カルボキシエチル）−Ｄ−グルタミン
（Ｄ−Ｇｌｕ−γ−ｍｅｓｏＬＡＮＯＨ（ｉＥ−ＬＡＮ））

実施例１は実施例Ａに記載した手順と同様の手順を使用して中間体１３から調製し、３５ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ、収率６４％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ４．２６（１Ｈ，ｍ）、３．３７（１Ｈ，ｍ）、３．６５（１Ｈ，ｍ）、３．０３〜２．７６（４Ｈ，ｍ）、２．３４（２Ｈ，ｍ）、２．０１（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（＋）−ＥＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３８ｍ／ｚ。
ＴＦＡ Ｎ５−（（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−カルボキシエチル）−Ｎ２−ヘプタノイル−Ｄ−グルタミン
［Ｃ７−Ｄ−Ｇｌｕ−γ−ｍｅｓｏＬＡＮＯＨ（Ｃ７−ｉＥ−ＬＡＮ）］

実施例２は実施例Ｂに記載した手順と同様の手順を使用して中間体２０から調製し、３３ｍｇ（０．０７４ｍｍｏｌ、収率５５％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．００（２Ｈ，ｍ）、３．４５（３Ｈ，ｍ）、３．１７（２Ｈ，ｍ）、２．８１（４Ｈ，ｍ）、２．０９（４Ｈ，ｍ）、１．８２（２Ｈ，ｍ）、１．４６（２Ｈ，ｍ）、１．２７（７Ｈ，ｍ）、０．８８（３Ｈ，ｔ）。ＭＳ（＋）−ＥＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５０ｍ／ｚ。
ＴＦＡ Ｎ５−（（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−カルボキシエチル）−Ｎ２−ドデカノイル−Ｄ−グルタミン
［Ｃ１２−Ｄ−Ｇｌｕ−γ−ｍｅｓｏＬＡＮＯＨ（Ｃ１２−ｉＥ−ＬＡＮ）］

実施例３は実施例Ａに記載した手順と同様の手順を使用して中間体１４から調製し、３５ｍｇ（０．０６７ｍｍｏｌ、収率８０％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．４７（１Ｈ，ｍ）、４．３８（１Ｈ，ｍ）、４．２５（１Ｈ，ｍ）、４．０７（１Ｈ，ｍ）、３．５５〜３．０５（４Ｈ，ｍ）、２．１３（２Ｈ，ｍ）、２．０２（２Ｈ，ｍ）、１．９６（１Ｈ，ｍ）、１．７５（１Ｈ，ｍ）、１．４０（２Ｈ，ｍ）、１．１６（１６Ｈ，ｍ）、０．７７（３Ｈ，ｔ）。ＭＳ（＋）−ＥＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２０ｍ／ｚ。
ＴＦＡ Ｎ５−（（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−カルボキシエチル）−Ｎ２−テトラデカノイル−Ｄ−グルタミン
［．Ｃ１４−Ｄ−Ｇｌｕ−γ−ｍｅｓｏＬＡＮＯＨ（Ｃ１４−ｉＥ−ＬＡＮ）］

実施例４は実施例Ａに記載した手順と同様の手順を使用して中間体１７から調製し、４５ｍｇ（０．０８２ｍｍｏｌ、収率５５％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．２５（１Ｈ，ｍ）、４．１４（１Ｈ，ｍ）、３．３７（１Ｈ，ｍ）、２．９７〜２．６６（４Ｈ，ｍ）、２．１０〜２．００（４Ｈ，ｍ）、１．８４（１Ｈ，ｍ）、１．７７（１Ｈ，ｍ）、１．３９（２Ｈ，ｍ）、１．１６（２０Ｈ，ｍ）、０．７８（３Ｈ，ｔ）。ＭＳ（＋）−ＥＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４８ｍ／ｚ。
ＴＦＡ Ｎ２−（Ｌ−アラニル）−Ｎ５−（（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−カルボキシエチル）−Ｄ−グルタミン
［Ａｌａ−Ｄ−Ｇｌｕ−γ−ｍｅｓｏＬＡＮＯＨ（Ａ−ｉＥ−ＬＡＮ）］

実施例５は実施例Ａに記載した手順と同様の手順を使用して中間体２２から調製し、２２ｍｇ（０．０４２ｍｍｏｌ、収率３６％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ４．０７（１Ｈ，ｍ）、４．０８（１Ｈ，ｍ）、３．９５（１Ｈ，ｑ）、３．７７（１Ｈ，ｍ）、３．０５〜２．７６（４Ｈ，ｍ）、２．２４（２Ｈ，ｍ）、２．０１（１Ｈ，ｍ）、１．８６（１Ｈ，ｍ）、１．０２（３Ｈ，ｄ）。ＭＳ（＋）−ＥＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０９ｍ／ｚ。
ＴＦＡ Ｎ２−（Ｌ−ロイシル）−Ｎ５−（（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−カルボキシエチル）−Ｄ−グルタミン
［Ｌｅｕ−Ｄ−Ｇｌｕ−γ−ｍｅｓｏＬＡＮＯＨ（Ｌ−ｉＥ−ＬＡＮ）］

実施例６は実施例Ｂに記載した手順と同様の手順を使用して中間体３１から調製し、１０ｍｇ（０．０１４ｍｍｏｌ、収率１３％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ４．１５（１Ｈ，ｍ）、３．９３（３Ｈ，ｍ）、３．２７〜２．９８（４Ｈ，ｍ）、２．３２（２Ｈ，ｍ）、２．１０（１Ｈ，ｍ）、１．９０（１Ｈ，ｍ）、１．６２（２Ｈ，ｍ）、０．８８（６Ｈ，ｍ）。ＭＳ（＋）−ＥＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４５１ｍ／ｚ。
ＴＦＡ Ｎ２−（Ｌ−アロイソロイシル）−Ｎ５−（（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−カルボキシエチル）−Ｄ−グルタミン
［．Ｉｌｅ−Ｄ−Ｇｌｕ−γ−ｍｅｓｏＬＡＮＯＨ（Ｉ−ｉＥ−ＬＡＮ）］

実施例７は実施例Ｂに記載した手順と同様の手順を使用して中間体３２から調製し、２５ｍｇ（０．０３６ｍｍｏｌ、収率３４％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ４．３５（１Ｈ，ｍ）、４．１６（１Ｈ，ｍ）、３．８６（２Ｈ，ｍ）、３．３０〜２．８８（４Ｈ，ｍ）、２．３３（２Ｈ，ｍ）、２．０６（１Ｈ，ｍ）、１．９１（１Ｈ，ｍ）、１．４８（１Ｈ，ｍ）、１．２５（１Ｈ，ｍ）、０．９２（６Ｈ，ｍ）。ＭＳ（＋）−ＥＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５１ｍ／ｚ。
ＴＦＡ Ｎ２−（Ｌ−バリル）−Ｎ５−（（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−カルボキシエチル）−Ｄ−グルタミン
［Ｖａｌ−Ｄ−Ｇｌｕ−γ−ｍｅｓｏＬＡＮＯＨ−（Ｖ−ｉＥ−ＬＡＮ）］

実施例８は実施例Ｂに記載した手順と同様の手順を使用して中間体３３から調製し、５５ｍｇ（０．０８２ｍｍｏｌ、収率４８％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ４．３２（１Ｈ，ｍ）、４．１５（１Ｈ，ｍ）、３．８４（１Ｈ，ｍ）、３．７２（１Ｈ，ｍ）、３．０８〜２．８３（４Ｈ，ｍ）、２．３３（２Ｈ，ｍ）、２．１３（１Ｈ，ｍ）、２．０５（１Ｈ，ｍ）、１．４８（１Ｈ，ｍ）、０．９７（６Ｈ，ｄ）。ＭＳ（＋）−ＥＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３７ｍ／ｚ。
ＴＦＡ Ｎ２−（Ｌ−フェニルアラニル）−Ｎ５−（（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−カルボキシエチル）−Ｄ−グルタミン
［Ｐｈｅ−Ｄ−Ｇｌｕ−γ−ｍｅｓｏＬＡＮＯＨ（Ｆ−ｉＥ−ＬＡＮ）］

実施例９は実施例Ｂに記載した手順と同様の手順を使用して中間体３４から調製し、５８ｍｇ（０．０８２ｍｍｏｌ、収率４４％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ７．３５（３Ｈ，ｍ）、７．２３（２Ｈ，ｍ）、４．３０（１Ｈ，ｍ）、４．１４（１Ｈ，ｍ）、３．９７（１Ｈ，ｍ）、３．８４（１Ｈ，ｍ）、３．１４〜２．８４（４Ｈ，ｍ）、１．８２（２Ｈ，ｍ）、１．６１（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（＋）−ＥＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８５ｍ／ｚ。
Ｎ５−（（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−カルボキシエチル）−Ｎ２−（テトラデカノイル−Ｌ−ロイシル）−Ｄ−グルタミン
［Ｃ１４−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｇｌｕ−γ−ｍｅｓｏＬＡＮＯＨ（Ｃ１４−Ｌ−ｉＥ−ＬＡＮ）］

実施例１０は実施例Ｂに記載した手順と同様の手順を使用して中間体４７から調製し、４２ｍｇ（０．０５５ｍｍｏｌ、収率４６％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ４．３２（２Ｈ，ｍ）、４．１４（１Ｈ，ｍ）、３．９０（１Ｈ，ｍ）、３．２８〜２．８５（４Ｈ，ｍ）、２．２７（４Ｈ，ｍ）、２．０３（１Ｈ，ｍ）、１．９０（１Ｈ，ｍ）、１．６２（４Ｈ，ｍ）、１．１６（２０Ｈ，ｍ）、０．８７（９Ｈ，ｍ）。ＭＳ（＋）−ＥＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６６１ｍ／ｚ。
Ｎ５−（（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−カルボキシエチル）−Ｎ２−（テトラデカノイル−Ｌ−アロイソロイシル）−Ｄ−グルタミン
［Ｃ１４−Ｉｌｅ−Ｄ−Ｇｌｕ−γ−ｍｅｓｏＬＡＮＯＨ（Ｃ１４−Ｉ−ｉＥ−ＬＡＮ）］

実施例１１は実施例Ｂに記載した手順と同様の手順を使用して中間体４８から調製し、８２ｍｇ（０．１０６ｍｍｏｌ、収率８９％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ４．３２（１Ｈ，ｍ）、４．２５（１Ｈ，ｍ）、４．１５（１Ｈ，ｍ）、３．８７（１Ｈ，ｍ）、３．１３〜２．８５（４Ｈ，ｍ）、２．２９（４Ｈ，ｍ）、１．９３（２Ｈ，ｍ）、１．５４（２Ｈ，ｍ）、１．４１（２Ｈ，ｍ）、１．１６（２２Ｈ，ｍ）、０．８１（９Ｈ，ｍ）。ＭＳ（＋）−ＥＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６５９ｍ／ｚ。
ＴＦＡ Ｎ５−（（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−カルボキシエチル）−Ｎ２−（テトラデカノイル−Ｌ−バリル）−Ｄ−グルタミン
［Ｃ１４−Ｖａｌ−Ｄ−Ｇｌｕ−γ−ｍｅｓｏＬＡＮＯＨ（Ｃ１４−Ｖ−ｉＥ−ＬＡＮ）］

実施例１２は実施例Ｂに記載した手順と同様の手順を使用して中間体４９から調製し、５８ｍｇ（０．０７７ｍｍｏｌ、収率６４％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ４．３２（１Ｈ，ｍ）、４．１４（２Ｈ，ｍ）、３．８５（１Ｈ，ｍ）、３．１２〜２．８６（４Ｈ，ｍ）、２．３５（４Ｈ，ｍ）、２．０７（２Ｈ，ｍ）、１．９４（１Ｈ，ｍ）、１．５７（３Ｈ，ｍ）、１．１６（２０Ｈ，ｍ）、０．９７（６Ｈ，ｍ）、０．７６（３Ｈ，ｔ）。ＭＳ（＋）−ＥＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６４７ｍ／ｚ。
ＴＦＡ Ｎ５−（（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−カルボキシエチル）−Ｎ２−（テトラデカノイル−Ｌ−フェニルアラニル）−Ｄ−グルタミン
［Ｃ１４−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｇｌｕ−γ−ｍｅｓｏＬＡＮＯＨ（Ｃ１４−Ｆ−ｉＥ−ＬＡＮ）］

実施例１３は実施例Ｂに記載した手順と同様の手順を使用して中間体５０から調製し、４９ｍｇ（０．０６１ｍｍｏｌ、収率５４％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ１）δ７．２５（１Ｈ，ｍ）、４．７４（１Ｈ，ｍ）、４．４７（２Ｈ，ｍ）、４．３２（１Ｈ，ｍ）、３．７７（１Ｈ，ｍ）、３．３０〜２．８８（４Ｈ，ｍ）、２．２０（４Ｈ，ｍ）、２．０７（１Ｈ，ｍ）、２．００（１Ｈ，ｍ）、１．４８（２Ｈ，ｍ）、１．１６（２２Ｈ，ｍ）、０．９０（３Ｈ，ｔ）。ＭＳ（＋）−ＥＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６９５ｍ／ｚ。
ＴＦＡ．Ｎ５−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−（（（Ｒ）−１−カルボキシエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｄ−グルタミン
［．Ｄ−Ｇｌｕ−γ−ｍｅｓｏＬＡＮ−Ｄ−ＡｌａＯＨ（ｉＥ−ＬＡＮ−Ｄ−Ａ）］

実施例１４は実施例Ａに記載した手順と同様の手順を使用して中間体６４から調製し、５５ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ、収率６２％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ４．２２（１Ｈ，ｍ）、３．８９（１Ｈ，ｍ）、３．７４（１Ｈ，ｍ）、３．２６（１Ｈ，ｍ）、３．０９〜２．８３（４Ｈ，ｍ）、２．８３（２Ｈ，ｍ）、２．４３（２Ｈ，ｍ）、１．３２（３Ｈ，ｄ）。ＭＳ（＋）−ＥＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４０９ｍ／ｚ。
ＴＦＡ．Ｎ５−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−（（（Ｒ）−１−カルボキシエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ２−ヘプタノイル−Ｄ−グルタミン
［Ｃ７−Ｄ−Ｇｌｕ−γ−ｍｅｓｏＬＡＮ−Ｄ−ＡｌａＯＨ（Ｃ７−ｉＥ−ＬＡＮ−Ｄ−Ａ）］

実施例１５は実施例Ａに記載した手順と同様の手順を使用して中間体６５から調製し、４７ｍｇ（０．０９１ｍｍｏｌ、収率５０％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．３２（２Ｈ，ｍ）、８．１６（２Ｈ，ｍ）、８．０６（１Ｈ，ｄ）、４．５２（１Ｈ，ｍ）、４．２０（３Ｈ，ｍ）、３．１７〜２．６７（４Ｈ，ｍ）、２．２５（２Ｈ，ｍ）、２．１０（２Ｈ，ｔ）、１．９９（１Ｈ，ｍ）、１．７５（１Ｈ，ｍ）、１．４６（２Ｈ，ｍ）、１．２６（８Ｈ，ｍ）、０．８６（３Ｈ，ｔ）。ＭＳ（＋）−ＥＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２１ｍ／ｚ。
ＴＦＡ Ｎ５−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−（（（Ｒ）−１−カルボキシエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ２−ドデカノイル−Ｄ−グルタミン
［Ｃ１２−Ｄ−Ｇｌｕ−γ−ｍｅｓｏＬＡＮ−Ｄ−ＡｌａＯＨ（Ｃ１２−ｉＥ−ＬＡＮ−Ｄ−Ａ）］

実施例１６は実施例Ａに記載した手順と同様の手順を使用して中間体６６から調製し、２９ｍｇ（０．０４９ｍｍｏｌ、収率６５％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．２９（２Ｈ，ｍ）、８．１４（２Ｈ，ｍ）、８．０３（１Ｈ，ｄ）、４．１９（１Ｈ，ｍ）、４．０１（３Ｈ，ｍ）、３．８７〜２．７３（４Ｈ，ｍ）、２．１３（２Ｈ，ｍ）、２．０４（２Ｈ，ｍ）、１．８９（１Ｈ，ｍ）、１．７２（１Ｈ，ｍ）、１．４１（２Ｈ，ｍ）、１．１６（１６Ｈ，ｍ）、０．７８（３Ｈ，ｔ）。ＭＳ（＋）−ＥＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５９１ｍ／ｚ。
ＴＦＡ Ｎ５−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−（（（Ｒ）−１−カルボキシエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ２−テトラデカノイル−Ｄ−グルタミン
［Ｃ１４−Ｄ−Ｇｌｕ−γ−ｍｅｓｏＬＡＮ−Ｄ−ＡｌａＯＨ（Ｃ１４−ｉＥ−ＬＡＮ−Ｄ−Ａ）］

実施例１７は実施例Ａに記載した手順と同様の手順を使用して中間体６７から調製し、６８ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ、収率５８％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ４．５２（１Ｈ，ｍ）、４．０８（２Ｈ，ｍ）、３．７７（１Ｈ，ｍ）、３．１０〜２．８６（４Ｈ，ｍ）、２．３１（２Ｈ，ｔ）、２．２０（２Ｈ，ｔ）、２．１４（１Ｈ，ｍ）、１．７９（１Ｈ，ｍ）、１．５１（２Ｈ，ｍ）、１．１８（２０Ｈ，ｍ）、０．７９（３Ｈ，ｔ）。ＭＳ（＋）−ＥＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１９ｍ／ｚ。
ＴＦＡ Ｎ２−（Ｌ−アラニル）−Ｎ５−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−（（（Ｒ）−１−カルボキシエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｄ−グルタミン
［Ａｌａ−Ｄ−Ｇｌｕ−γ−ｍｅｓｏＬＡＮ−Ｄ−ＡｌａＯＨ（Ａ−ｉＥ−ＬＡＮ−Ｄ−Ａ）］

実施例１８は実施例Ａに記載した手順と同様の手順を使用して中間体６９から調製し、８４ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ、収率８７％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ４．５４（１Ｈ，ｍ）、４．３２（２Ｈ，ｍ）、４．１８（１Ｈ，ｍ）、４．０５（１Ｈ，ｍ）、３．１７〜２．６６（４Ｈ，ｍ）、２．３８（２Ｈ，ｍ）、２．１６（１Ｈ，ｍ）、１．９７（１Ｈ，ｍ）、１．４８（３Ｈ，ｄ）、１．３５（３Ｈ，ｄ）。ＭＳ（＋）−ＥＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８０ｍ／ｚ。
ＴＦＡ Ｎ５−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−（（（Ｒ）−１−カルボキシエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ２−（ヘプタノイル−Ｌ−アラニル）−Ｄ−グルタミン
［Ｃ７−Ａｌａ−Ｄ−Ｇｌｕ−γ−ｍｅｓｏＬＡＮ−Ｄ−ＡｌａＯＨ（Ｃ７−Ａ−ｉＥ−ＬＡＮ−Ｄ−Ａ）］

実施例１９は実施例Ｂに記載した手順と同様の手順を使用して中間体７２から調製し、４６ｍｇ（０．０７７ｍｍｏｌ、収率３８％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）４．２７（２Ｈ，ｍ）、３．９０（２Ｈ，ｍ）、３．４５（１Ｈ，ｍ）、３．０２〜２．８５（４Ｈ，ｍ）、２．１４（３Ｈ，ｍ）、１．９０（１Ｈ，ｔ）、１．４８（１Ｈ，ｍ）、１．１８（１２Ｈ，ｍ）、０．８５（３Ｈ，ｔ）。ＭＳ（＋）−ＥＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５９２ｍ／ｚ。
ＴＦＡ Ｎ５−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−（（（Ｒ）−１−カルボキシエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ２−（ドデカノイル−Ｌ−アラニル）−Ｄ−グルタミン
［Ｃ１２−Ａｌａ−Ｄ−Ｇｌｕ−γ−ｍｅｓｏＬＡＮ−Ｄ−ＡｌａＯＨ（Ｃ１２−Ａ−ｉＥ−ＬＡＮ−Ｄ−Ａ）］

実施例１２０は実施例Ａに記載した手順と同様の手順を使用して中間体７３から調製し、４５ｍｇ（０．０６８ｍｍｏｌ、収率５９％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５２（１Ｈ，ｍ）、８．３７（１Ｈ，ｍ）、８．２５（１Ｈ，ｍ）、８．１７（１Ｈ，ｍ）、８．００（１Ｈ，ｍ）、６．９５（１Ｈ，ｍ）、４．５５（２Ｈ，ｍ）、４．３０（１Ｈ，ｍ）、４．２２（２Ｈ，ｍ）、３．１３〜２．７８（４Ｈ，ｍ）、２．２５（２Ｈ，ｍ）、２．１５（２Ｈ，ｍ）、１．９９（１Ｈ，ｍ）、１．８２（１Ｈ，ｍ）、１．４７（２Ｈ，ｍ）、１．２９〜１．１９（２２Ｈ，ｍ）、０．８５（３Ｈ，ｔ）。ＭＳ（＋）−ＥＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６６２ｍ／ｚ。
ＴＦＡ．Ｎ５−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−（（（Ｒ）−１−カルボキシエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ２−（テトラデカノイル−Ｌ−アラニル）−Ｄ−グルタミン
［Ｃ１４−Ａｌａ−Ｄ−Ｇｌｕ−γ−ｍｅｓｏＬＡＮ−Ｄ−ＡｌａＯＨ（Ｃ１４−Ａ−ｉＥ−ＬＡＮ−Ｄ−Ａ）］

実施例２１は実施例Ａに記載した手順と同様の手順を使用して中間体７４から調製し、６８ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ、収率５８％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．５５（１Ｈ，ｍ）、８．３６（１Ｈ，ｍ）、８．２３（１Ｈ，ｍ）、８．１５（１Ｈ，ｍ）、７．９８（１Ｈ，ｍ）、６．９８（１Ｈ，ｍ）、４．５８（２Ｈ，ｍ）、４．３５（１Ｈ，ｍ）、４．２０（２Ｈ，ｍ）、３．１２〜２．７８（４Ｈ，ｍ）、２．２０（２Ｈ，ｍ）、２．１０（２Ｈ，ｍ）、１．９９（１Ｈ，ｍ）、１．８１（１Ｈ，ｍ）、１．４６（２Ｈ，ｍ）、１．２９〜１．１９（２６Ｈ，ｍ）、０．８８（３Ｈ，ｔ）。ＭＳ（＋）−ＥＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６９０ｍ／ｚ。
ＴＦＡ Ｎ５−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−（（カルボキシメチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｄ−グルタミン
［Ｄ−Ｇｌｕ−γ−ｍｅｓｏＬＡＮ−ＧｌｙＯＨ（ｉＥ−ＬＡＮ−Ｇ）］

実施例２２は実施例Ｂに記載した手順と同様の手順を使用して中間体９２から調製し、２８ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ、収率３６％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．０６（１Ｈ，ｍ）、３．８９（１Ｈ，ｍ）、３．７４（３Ｈ，ｍ）、３．１７〜２．８９（４Ｈ，ｍ）、２．４５（２Ｈ，ｍ）、２．３３（１Ｈ，ｍ）、２．０９（３Ｈ，ｍ）。ＭＳ（＋）−ＥＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９５ｍ／ｚ。
ＴＦＡ Ｎ５−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−（（カルボキシメチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ２−ヘプタノイル−Ｄ−グルタミン
［Ｃ７−Ｄ−Ｇｌｕ−γ−ｍｅｓｏＬＡＮ−ＧｌｙＯＨ（Ｃ７−ｉＥ−ＬＡＮ−Ｇ）］

実施例２３は実施例Ｂに記載した手順と同様の手順を使用して中間体９３から調製し、５４ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ、収率５２％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．０７（２Ｈ，ｍ）、３．４４（３Ｈ，ｍ）、３．１７〜２．８３（４Ｈ，ｍ）、２．１２（３Ｈ，ｍ）、１．９８（１Ｈ，ｍ）、１．４５（２Ｈ，ｍ）、１．２６（８Ｈ，ｍ）、０．８７（３Ｈ，ｔ）。ＭＳ（＋）−ＥＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０７ｍ／ｚ。
ＴＦＡ．Ｎ５−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−（（カルボキシメチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ２−ドデカノイル−Ｄ−グルタミン
［Ｃ１２−Ｄ−Ｇｌｕ−γ−ｍｅｓｏＬＡＮ−ＧｌｙＯＨ（Ｃ１２−ｉＥ−ＬＡＮ−Ｇ）］

実施例２４は実施例Ｂに記載した手順と同様の手順を使用して中間体９４から調製し、６７ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ、収率４５％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．０７（２Ｈ，ｍ）、３．４４（３Ｈ，ｍ）、３．０２〜２．８２（４Ｈ，ｍ）、２．１２（３Ｈ，ｍ）、１．８６（１Ｈ，ｍ）、１．４６（２Ｈ，ｍ）、１．２６（１６Ｈ，ｍ）、０．８７（３Ｈ，ｔ）。ＭＳ（＋）−ＥＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７７ｍ／ｚ。
ＴＦＡ．Ｎ５−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−（（カルボキシメチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ２−テトラデカノイル−Ｄ−グルタミン
［Ｃ１４−Ｄ−Ｇｌｕ−γ−ｍｅｓｏＬＡＮ−ＧｌｙＯＨ（Ｃ１４−ｉＥ−ＬＡＮ−Ｇ）］

実施例２５は実施例Ｂに記載した手順と同様の手順を使用して中間体９５から調製し、４６ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ、収率３９％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．０２（２Ｈ，ｍ）、３．４７（３Ｈ，ｍ）、２．８９〜２．５３（４Ｈ，ｍ）、２．１２（３Ｈ，ｍ）、１．８５（１Ｈ，ｍ）、１．４８（２Ｈ，ｍ）、１．２６（２０Ｈ，ｍ）、０．８３（３Ｈ，ｔ）。ＭＳ（＋）−ＥＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６０５ｍ／ｚ。
ＴＦＡ．Ｎ２−（Ｌ−アラニル）−Ｎ５−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−（（カルボキシメチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｄ−グルタミン
［Ａｌａ−Ｄ−Ｇｌｕ−γ−ｍｅｓｏＬＡＮ−ＧｌｙＯＨ（Ａ−ｉＥ−ＬＡＮ−Ｇ）］

実施例２６は実施例Ａに記載した手順と同様の手順を使用して中間体９９から調製し、５５ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ、収率９９％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．４１（１Ｈ，ｍ）、４．１７（１Ｈ，ｍ）、３．８２（２Ｈ，ｍ）、３．６５（２Ｈ，ｍ）、３．０２〜２．８２（４Ｈ，ｍ）、２．１５（２Ｈ，ｍ）、２．０１（１Ｈ，ｍ）、１．９５（１Ｈ，ｍ）、１．２９（３Ｈ，ｄ）。ＭＳ（＋）−ＥＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６６ｍ／ｚ。
ＴＦＡ．Ｎ５−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−（（カルボキシメチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ２−（ヘプタノイル−Ｌ−アラニル）−Ｄ−グルタミン
［Ｃ７−Ａｌａ−Ｄ−Ｇｌｕ−γ−ｍｅｓｏＬＡＮ−ＧｌｙＯＨ（Ｃ７−Ａ−ｉＥ−ＬＡＮ−Ｇ）］

実施例２７は実施例Ｂに記載した手順と同様の手順を使用して中間体１００から調製し、４７ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ、収率３９％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．４２（１Ｈ，ｍ）、４．２６（１Ｈ，ｍ）、４．０７（１Ｈ，ｍ）、３．８８（２Ｈ，ｍ）、３．０２〜２．８４（４Ｈ，ｍ）、２．１１（３Ｈ，ｍ）、１．８８（１Ｈ，ｍ）、１．４８（２Ｈ，ｍ）、１．２０（７Ｈ，ｍ）、１．１６（３Ｈ，ｄ）、０．８５（３Ｈ，ｔ）。ＭＳ（＋）−ＥＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７８ｍ／ｚ。
ＴＦＡ Ｎ５−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−（（カルボキシメチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ２−（ドデカノイル−Ｌ−アラニル）−Ｄ−グルタミン
［Ｃ１２−Ａｌａ−Ｄ−Ｇｌｕ−γ−ｍｅｓｏＬＡＮ−ＧｌｙＯＨ（Ｃ１２−Ａ−ｉＥ−ＬＡＮ−Ｇ）］

実施例２８は実施例Ａに記載した手順と同様の手順を使用して中間体１０１から調製し、３８ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ、収率８０％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．４２（１Ｈ，ｍ）、４．２４（１Ｈ，ｍ）、４．０７（１Ｈ，ｍ）、３．６２（２Ｈ，ｍ）、２．９１〜２．６６（４Ｈ，ｍ）、２．１９（２Ｈ，ｍ）、２．０６（２Ｈ，ｍ）、１．９４（１Ｈ，ｍ）、１．７３（１Ｈ，ｍ）、１．３９（３Ｈ，ｍ）１．２０（１８Ｈ，ｍ）、０．７９（３Ｈ，ｔ）。ＭＳ（＋）−ＥＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６４８ｍ／ｚ。
ＴＦＡ Ｎ５−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−（（カルボキシメチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ２−（テトラデカノイル−Ｌ−アラニル）−Ｄ−グルタミン
［Ｃ１４−Ａｌａ−Ｄ−Ｇｌｕ−γ−ｍｅｓｏＬＡＮ−ＧｌｙＯＨ（Ｃ１４−Ａ−ｉＥ−ＬＡＮ−Ｇ）］

実施例２９は実施例Ａに記載した手順と同様の手順を使用して中間体１０２から調製し、２８ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ、収率６５％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．３９（１Ｈ，ｍ）、４．１８（１Ｈ，ｍ）、４．１０（１Ｈ，ｍ）、３．６９（２Ｈ，ｍ）、２．７９〜２．５０（４Ｈ，ｍ）、２．２１（２Ｈ，ｍ）、２．０６（２Ｈ，ｍ）、１．９２（１Ｈ，ｍ）、１．７８（１Ｈ，ｍ）、１．３１（２Ｈ，ｍ）１．２０（２０Ｈ，ｍ）、０．７４（３Ｈ，ｔ）。ＭＳ（＋）−ＥＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６７６ｍ／ｚ。
ＴＦＡ Ｎ５−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−（（カルボキシメチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル）−Ｌ−アラニル）−Ｄ−グルタミン
［Ｌａｃ−Ａｌａ−Ｄ−Ｇｌｕ−γ−ｍｅｓｏＬＡＮ−ＧｌｙＯＨ（Ｌａｃ−Ａ−ｉＥ−ＬＡＮ−Ｇｌｙ）］

実施例３０は実施例Ｂに記載した手順と同様の手順を使用して中間体１０９から調製し、４８ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ、収率８１％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３８〜８．１９（４Ｈ，ｍ）、７．６３（１Ｈ，ｄ）、４．５２（１Ｈ，ｍ）、４．３８（１Ｈ，ｍ）、４．１６（２Ｈ，ｍ）、３．９８（１Ｈ，ｍ）、３．７７（２Ｈ，ｄ）、３．１６〜２．９６（４Ｈ，ｍ）、２．２４（２Ｈ，ｍ）、２．０１（１Ｈ，ｍ）、１．７７（１Ｈ，ｍ）、１．２２（６Ｈ，ｔ）。ＭＳ（＋）−ＥＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３８ｍ／ｚ。
ＴＦＡ Ｎ２−（（（Ｒ）−２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アセトアミド−２−（ベンジルオキシ）−５−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）プロパノイル）−Ｌ−アラニル）−Ｎ５−（（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−カルボキシエチル）−Ｄ−グルタミン
［１−ＯＢｎ−ＭｕｒＮＡｃ−Ａｌａ−Ｄ−Ｇｌｕ−γ−ｍｅｓｏＬＡＮＯＨ（ＢｎＭｕｒＮＡｃ−Ａ−ｉＥ−ＬＡＮ）］

実施例３１は実施例Ｂに記載した手順と同様の手順を使用して中間体１１０から調製し、４９ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ、収率７１％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３８〜８．１１（４Ｈ，ｍ）、７．７３（１Ｈ，ｄ）、７．３５（５Ｈ，ｍ）、４．７８（２Ｈ，ｍ）、４．４５〜４．１７（４Ｈ，ｍ）、３．７８（１Ｈ，ｍ）、３．６３（２Ｈ，ｍ）、３．１８〜２．７２（４Ｈ，ｍ）、２．２７（２Ｈ，ｍ）、１．８３（１Ｈ，ｍ）、１．７８（３Ｈ，ｓ）、１．７７（１Ｈ，ｍ）、１．２１（６Ｈ，ｍ）。ＭＳ（＋）−ＥＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７７４ｍ／ｚ。
ＴＦＡ Ｎ２−（（（Ｒ）−２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アセトアミド−２−（ベンジルオキシ）−５−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）プロパノイル）−Ｌ−アラニル）−Ｎ５−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−（（カルボキシメチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｄ−グルタミン
［１−ＯＢｎ−ＭｕｒＮＡｃ−Ａｌａ−Ｄ−Ｇｌｕ−γ−ｍｅｓｏＬＡＮ−ＧｌｙＯＨ（ＢｎＭｕｒＮＡｃ−Ａ−ｉＥ−ＬＡＮ−Ｇ）］

実施例３２は実施例Ｂに記載した手順と同様の手順を使用して中間体１１１から調製し、４５ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ、収率８１％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３５〜８．１４（４Ｈ，ｍ）、７．６３（１Ｈ，ｄ）、７．３５（５Ｈ，ｍ）、４．８１〜４．１０（８Ｈ，ｍ）、３．７８（３Ｈ，ｍ）、３．１２〜２．７２（４Ｈ，ｍ）、２．２６（２Ｈ，ｍ）、２．０８（１Ｈ，ｍ）、１．７８（３Ｈ，ｓ）、１．７７（１Ｈ，ｍ）、１．２３（６Ｈ，ｍ）。ＭＳ（＋）−ＥＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ８３１ｍ／ｚ。
ＴＦＡ Ｎ２−（（（Ｒ）−２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アセトアミド−２−（ベンジルオキシ）−５−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）プロパノイル）−Ｌ−アラニル）−Ｎ５−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−（（（Ｒ）−１−カルボキシエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｄ−グルタミン
［１−ＯＢｎ−ＭｕｒＮＡｃ−Ａｌａ−Ｄ−Ｇｌｕ−γ−ｍｅｓｏＬＡＮ−Ｄ−ＡｌａＯＨ（ＢｎＭｕｒＮＡｃ−Ａ−ｉＥ−ＬＡＮ−Ｄ−Ａｌａ）］

実施例３３は実施例Ｂに記載した手順と同様の手順を使用して中間体１１４から調製し、３６ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ、収率４８％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３０〜７．８０（５Ｈ，ｍ）、７．３６（５Ｈ，ｍ）、４．７８〜４．６７（２Ｈ，ｍ）、４．４２〜４．２７（６Ｈ，ｍ）、３．８０（３Ｈ，ｍ）、３．１２〜２．７２（４Ｈ，ｍ）、２．１５（２Ｈ，ｍ）、２．００（１Ｈ，ｍ）、１．７８（３Ｈ，ｓ）、１．７７（１Ｈ，ｍ）、１．２３（９Ｈ，ｍ）。ＭＳ（＋）−ＥＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ８４５ｍ／ｚ。
Ｎ５−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエトキシ）−１−カルボキシエチル）−Ｄ−グルタミン
［Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ−γ−ｍｅｓｏＯｘａＤＡＰ．ＮＨ４ ＋（ｉＥ−ＯｘａＤＡＰ）］

実施例３４は実施例Ｃに記載した手順と同様の手順を使用して中間体１２３から調製し、４５ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ、収率８１％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ４．２７（１Ｈ，ｍ）、３．２７（１Ｈ，ｍ）、３．５５（１Ｈ，ｍ）、３．０３〜２．７７（４Ｈ，ｍ）、２．３０（２Ｈ，ｍ）、２．０１（１Ｈ，ｍ）、１．９８（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（＋）−ＥＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２２ｍ／ｚ。
Ｎ５−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエトキシ）−１−カルボキシエチル）−Ｎ２−テトラデカノイル−Ｄ−グルタミン
［Ｃ１４−Ｄ−Ｇｌｕ−γ−ｍｅｓｏＯｘａＤＡＰ．ＮＨ４ ＋（Ｃ１４−ｉＥ−ＯｘａＤＡＰ）］

実施例３４は実施例Ｃに記載した手順と同様の手順を使用して中間体１２７から調製し、４５ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ、収率８１％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．５５（１Ｈ，ｍ）、４．２４（１Ｈ，ｍ）、３．７７（３Ｈ，ｍ）、２．９７〜２．６６（４Ｈ，ｍ）、２．２０（２Ｈ，ｍ）、２．１１（２Ｈ，ｍ）、１．９８（１Ｈ，ｍ）、１．７７（１Ｈ，ｍ）、１．５０（２Ｈ，ｍ）、１．２４（２０Ｈ，ｍ）、０．８４（３Ｈ，ｔ）。ＭＳ（＋）−ＥＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３２ｍ／ｚ。
Ｎ２−（Ｌ−アラニル）−Ｎ５−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエトキシ）−１−カルボキシエチル）−Ｄ−グルタミン
［Ｈ−Ａｌａ−Ｄ−Ｇｌｕ−γ−ｍｅｓｏＯｘａＤＡＰ．ＮＨ４ ＋（Ａ−ｉＥ−ＯｘａＤＡＰ）］

実施例３６は実施例Ｃに記載した手順と同様の手順を使用して中間体１３０から調製し、３０ｍｇ（０．０７６ｍｍｏｌ、収率４２％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ４．５５（１Ｈ，ｍ）、４．２２（２Ｈ，ｍ）、４．１７（１Ｈ，ｍ）、４．１０（１Ｈ，ｍ）、３．１７〜２．８６（４Ｈ，ｍ）、２．２８（２Ｈ，ｍ）、２．１０（１Ｈ，ｍ）、１．９８（１Ｈ，ｍ）、１．４６（３Ｈ，ｄ）、１．３４（３Ｈ，ｄ）。ＭＳ（＋）−ＥＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９３ｍ／ｚ。
Ｎ５−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエトキシ）−１−カルボキシエチル）−Ｎ２−（テトラデカノイル−Ｌ−アラニル）−Ｄ−グルタミン
［Ｃ１４−Ａｌａ−Ｄ−Ｇｌｕ−γ−ｍｅｓｏＯｘａＤＡＰ．ＮＨ４ ＋（Ｃ１４−Ａ−ｉＥ−ＯｘａＤＡＰ）］

実施例３７は実施例Ｃに記載した手順と同様の手順を使用して中間体１３４から調製し、３５ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ、収率６９％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ８．２８〜８．００（３Ｈ，ｍ）、４．４１（２Ｈ，ｍ）、３．９０〜３．５５（５Ｈ，ｍ）、２．２０（２Ｈ，ｍ）、２．１１（２Ｈ，ｍ）、２．０３（１Ｈ，ｍ）、１．９６（１Ｈ，ｍ）、１．４６（２Ｈ，ｍ）、１．２１（２０Ｈ，ｍ）、０．８６（３Ｈ，ｔ）。ＭＳ（＋）−ＥＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６６１ｍ／ｚ。
生物学的データ
例示する式（Ｉ）の化合物の生物学的活性を、以下のアッセイで評価した。
ＮＯＤ１機能的アゴニストアッセイのプロトコール
ＨＥＫ２９３細胞に、ＮＯＤ１遺伝子の過剰発現のためのプラスミド、および転写因子ＮＦ−κＢおよびＡＰ−１により誘導可能なプロモーターの制御下で分泌型胚性アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）遺伝子を発現するレポータープラスミドを安定的にトランスフェクトした。ここでは、これらの細胞を、２９３ｈＮＯＤ１−ＳＥＡＰ（ヒトＮＯＤ１遺伝子を過剰発現する細胞について）および２９３ｍ（ＮＯＤ１−ＳＥＡＰ）（マウスＮＯＤ１遺伝子を過剰発現する細胞について）と呼ぶ。ＮＯＤ１刺激時に、これらの細胞は、ＮＦ−κＢおよびＡＰ−１の活性、およびその後、ＳＥＡＰの分泌を引き起こした。レポータータンパク質は、ＳＥＡＰの存在下で紫色／青色に変わる媒体であるＱＵＡＮＴＩ−Ｂｌｕｅ（商標）（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用したときに、容易に検出および測定できる。
２９３ｈＮＯＤ１細胞および２９３ｍＮＯＤ１細胞を使用して試験した、本発明の化合物の生物学的活性。ＳＥＡＰの発現を、市販のＳＥＡＰ検出キット（ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）を使用して測定した。細胞におけるＳＥＡＰ活性を、マイクロプレートリーダー（ＦＬＵＯＳｔａｒ ＯＰＴＩＭＡ、ＢＭＧ ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を使用して定量化し、吸光度の値を、励起を６２０ｎｍ、および発光を６５５ｎｍとしフィルターを使用して読み取った。濃度として表した、表２に示す結果は、有意な平均光学密度（ＯＤ）（陰性対照の３倍超のＯＤ）が平均光学密度として観察できる濃度として表したものである。陽性対象として、ＮＯＤ１経路を、市販のｉＥ−ＤＡＰ（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）およびＣ１２−１Ｅ−ＤＡＰ（ＤＡＰのアシル化誘導体；ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）で刺激した。陰性対照として、エンドトキシンを含まない水を使用した。加えて、ＳＥＡＰ遺伝子を発現するが、ＮＯＤ１遺伝子を発現しない２９３細胞を対照として使用した。
ＮＯＤ２機能的アゴニストアッセイのプロトコール
ＨＥＫ２９３細胞に、ＮＯＤ２遺伝子の過剰発現のためのプラスミド、および転写因子ＮＦ−κＢおよびＡＰ−１により誘導可能なプロモーターの制御下で分泌型胚性アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）遺伝子を発現するレポータープラスミドを安定的にトランスフェクトした。ここでは、これらの細胞を、２９３ｈＮＯＤ２−ＳＥＡＰと呼ぶ。ＮＯＤ２刺激時に、これらの細胞は、ＮＦ−κＢおよびＡＰ−１の活性、およびその後、ＳＥＡＰの分泌を引き起こした。レポータータンパク質は、ＳＥＡＰの存在下で紫色／青色に変わる媒体であるＱＵＡＮＴＩ−Ｂｌｕｅ（商標）（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用したときに、容易に検出および測定できる。
２９３ｈＮＯＤ２細胞を使用した際の化合物の生物学的活性。ＳＥＡＰの発現を、市販のＳＥＡＰ検出キット（ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）を使用して測定した。細胞におけるＳＥＡＰ活性を、マイクロプレートリーダー（ＦＬＵＯＳｔａｒ ＯＰＴＩＭＡ、ＢＭＧ ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を使用して定量化し、吸光度の値を、励起を６２０ｎｍおよび発光を６５５ｎｍとしフィルターを使用して読み取った。濃度として表した、表３に示す結果は、有意な平均光学密度（ＯＤ）（陰性対照の３倍超のＯＤ）が平均光学密度として観察できる濃度として表したものである。陽性対象として、ＮＯＤ２経路を、市販のＭＤＰ（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）およびＭ−ｔｒｉＤＡＰ（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）で刺激した。陰性対照として、エンドトキシンを含まない水を使用した。加えて、ＳＥＡＰ遺伝子を発現するが、ＮＯＤ２遺伝子を発現しない２９３細胞を対照として使用した。
前臨床炎症モデル
図１Ｂに示す通り、実施例２９（Ｅｘ．２９）および実施例１５（Ｅｘ．１５）の化合物は、マウスに腹腔内注射したときに、腹腔中のＬＰＭの数を著しく増加させ、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＰＥＣによるかなりの濃度のＩＬ−１０の産生を誘発した（図１Ａ）。
１．実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）モデル
完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）中のＭＯＧ３５〜５５またはＭＯＧ１〜１２５の乳濁液を用いて免疫化し、その後、最初は免疫化の日、次いで、再度その翌日にＰＢＳ中の百日咳毒素（ＰＴ）を投与することによって、ＥＡＥを、Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおいて誘発した。
図１Ｃに示す通り、実施例２９（Ｅｘ．２９）および実施例１５（Ｅｘ．１５）の化合物によるマウスの処置は、ＥＡＥの臨床経過をかなり短縮させ、関連する体重減少も防いだ。
図２に示す通り、実施例１５（Ｅｘ．１５）の化合物による治療は、ＷＴマウスにおいて、ＥＡＥをかなり軽減し、６匹のマウスのうち１匹のみが、ＥＡＥの何らかの症状を有した。それに対して、実施例１５（Ｅｘ．１５）の化合物で治療されたＩＬ−１０−／−マウスの１００％が、治療されていないＷＴまたはＩＬ−１０−／−マウスよりはわずかに後の発症だったものの、ＥＡＥを発症した。
２．デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）誘発性大腸炎マウスモデル
図３に示す通り、マウスに、水または２％ＤＳＳが入った飲み水を７日間与え、実験の０、１、２、４および６日目に、ＰＢＳ、ビヒクルまたは２５μｇの実施例２９（Ｅｘ．２９）の化合物で腹腔内処置した。（３Ａ）体重を毎日記録した。（３Ｂ）マウスを７日目に屠殺し、結腸の長さを測定した（平均±ＳＥ；ｎ＝６）。（３Ｃ）７日目に、結腸から全ｍＲＮＡを抽出し、Ｍ２マクロファージマーカーであるＲｅｌｍａ、ならびにＭ１マクロファージマーカーであるＰｔｇｓ２（Ｃｏｘ２）およびＮｏｓ２の相対的発現（ＲＥ）を、ｑＰＣＲによって定量化した（平均±ＳＥ；ｎ＝６）。＊、Ｐ＜０．０５；および＊＊、Ｐ＜０．０１対ＤＳＳ＋ビヒクル治療マウス。
３．結腸におけるＤＳＳ誘発性炎症のモデル
マウスに、水または２％ＤＳＳが入った飲み水を７日間与え、実験の０、１、２、４および６日目に、ＰＢＳ、ビヒクルまたは２５μｇの実施例２９（Ｅｘ．２９）の化合物で腹腔内処置した。マウスを７日目に屠殺し、結腸切片を用意し、Ｈ＆Ｅで染色した。
図４（Ａ）は、個々のマウスからの代表的な組織構造を示す。矢印は、重篤な炎症病変部分を示す。図４（Ｂ）は、各群のマウスについての近位および遠位結腸の炎症スコアを示す（平均±ＳＥ；ｎ＝６）。＊、Ｐ＜０．０５；および＊＊、Ｐ＜０．０１対ＤＳＳ＋ビヒクル治療マウス。

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩

    ［式中、
    ・Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ２０アルキニルであり、それらの基のそれぞれが、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシの１つもしくは複数により任意選択で置換されており、またはＲ１は、（Ｃ１〜Ｃ２０アルキル）−Ｗ−（Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル）−であり、ここで、Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）２−であり、またはＲ１は、基（ＩＩ）
    −Ｚ−Ｒ６ （ＩＩ）
    であり、ここで、Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル；Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、もしくはベンジルであり、そのそれぞれが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシの１つもしくは複数により任意選択で置換されていてもよく；またはＲ１は、式（ＩＩＩ）のムラミン酸誘導体

    であり、ここで、
    ・Ｒ７は、ヒドロキシルにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
    ・Ｒ８は、水素もしくはベンジル基であり；
    ・Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ１〜Ｃ２０アルキニルであり、そのそれぞれが、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシにより任意選択で置換されていてもよく；もしくはＲ９は、以下の基
    −Ｚ−Ｒ１０ （ＩＶ）
    であり、ここで、Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル；Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、もしくはベンジルから選択される基であり；そのそれぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシの１つもしくは複数により任意選択で置換されていてもよく；
    ・Ｒ２およびＲ３は、水素であるか、水素、ヒドロキシにより任意選択で置換されていてもよいベンジル、またはヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＨ、−ＳＣＨ３、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２もしくはヘテロ環基の１つもしくは複数により任意選択で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基から独立に選択され；
    ・Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、アミノ、−ＣＯＯＲ１１、または−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、水素であるか、水素、またはヒドロキシルもしくはアミノ基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ２０アルキルから独立に選択され；
    ・Ｒ５は、ヒドロキシ、ヒドロキシルにより任意選択で置換されているアミノ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ２０アルキルであり、またはＲ５は、式（Ｖ）の基

    であり、ここで、
    〇 Ｒ１３ ａおよびＲ１３ ｂは、水素であるか、水素、ヒドロキシにより任意選択で置換されていてもよいベンジル、もしくはヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＨ、−ＳＣＨ３、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２もしくはヘテロ環基の１つもしくは複数により任意選択で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基から独立に選択され；
    〇 Ｒ４ ａは、水素、ヒドロキシル、アミノ、−ＣＯＯＲ１１、もしくは−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、水素であるか、水素、もしくはヒドロキシルもしくはアミノ基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ２０アルキルから独立に選択され；
    ・ｍは、１から３までの整数であり；
    ・ｎは、０から２までの整数であり；
    ・Ｘは、硫黄、酸素、または−ＮＨ−であり；
    ・ＬまたはＤは、キラル炭素原子の絶対配置を表し；
    ただし、
    ａ）Ｘが硫黄である場合、ｍおよびｎは、１であり、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、メチルであり、Ｒ４は、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＮＨ２であり、Ｒ５は、ヒドロキシであり、Ｒ１は、ドデカノイル基ではなく；
    ｂ）Ｘが硫黄である場合、ｍおよびｎは、１であり、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、メチルであり、Ｒ４は、−ＣＯＯＨであり、Ｒ５は、アミンではない］。
  2. ｎが０であり、Ｘが硫黄である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. ｎが１であり、Ｘが硫黄である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｘが酸素である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  5. ｎが０であり、ｍが１であり、Ｘが硫黄であり、Ｒ５がヒドロキシ、Ｄ−アラニルまたはグリシル残基である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  6. ｎおよびｍが１であり、Ｘが硫黄であり、Ｒ５がヒドロキシ、Ｄ−アラニルまたはグリシル残基である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  7. ｍが１であり、Ｘが酸素であり、Ｒ５がヒドロキシ、Ｄ−アラニルまたはグリシル残基である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  8. 請求項１に記載の式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩

    ［式中、
    ・Ｒ１は、水素であるか、ヘプタノイル基、ドデカノイル基、テトラデカノイル基もしくは２−ヒドロキシプロパノイル基から選択されるアシル基であり、またはＲ１は、式（ＩＩＩ）のムラミン酸誘導体

    であり、ここで、
    ・Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
    ・Ｒ８は、水素もしくはベンジル基であり；
    ・Ｒ９は、水素であり、
    ・Ｒ２およびＲ３は、水素、ヒドロキシにより任意選択で置換されていてもよいベンジル、またはヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＨ、−ＳＣＨ３、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２もしくはヘテロシクリル基の１つもしくは複数により任意選択で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基から独立に選択され；
    ・Ｒ５は、ヒドロキシル、Ｄ−アラニルまたはグリシル残基であり；
    ・ｎは、０または１からの整数であり；
    ・Ｘは、硫黄または酸素であり；
    ・ＬまたはＤは、キラル中心の絶対配置を表し；
    ただし、Ｘが硫黄である場合、ｎは、１であり、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、メチルであり、Ｒ５は、ヒドロキシルであり、Ｒ１は、ドデカノイル基ではない］。
  9. 請求項１に記載の式（Ｉｃ）の化合物またはその薬学的に許容される塩

    ［式中、
    ・Ｒ１は、水素であるか、ヘプタノイル基、ドデカノイル基、テトラデカノイル基もしくは−２−ヒドロキシプロパノイル基から選択されるアシル基であり、またはＲ１は、式（ＩＩＩ）のムラミン酸誘導体

    であり、ここで、
    ・Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
    ・Ｒ８は、水素もしくはベンジル基であり；
    ・Ｒ９は、水素であり、
    ・Ｒ３は、水素、ヒドロキシにより任意選択で置換されていてもよいベンジル、またはヒドロキシ、カルボキシもしくはアミノの１つもしくは複数により任意選択で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；
    ・Ｒ５は、ヒドロキシル、Ｄ−アラニルまたはグリシル残基であり；
    ・ＬまたはＤは、キラル炭素原子の絶対配置を表し；
    ただし、Ｒ３がメチルである場合、Ｒ５は、ヒドロキシであり、Ｒ１は、ドデカノイル基ではない］。
  10. 請求項１に記載の式（Ｉｄ）の化合物またはその薬学的に許容される塩

    ［式中、
    ・Ｒ１は、水素であるか、ヘプタノイル基、ドデカノイル基、テトラデカノイル基もしくは−２−ヒドロキシプロパノイル基から選択されるアシル基であり、またはＲ１は、式（ＩＩＩ）のムラミン酸誘導体

    であり、ここで、
    ・Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
    ・Ｒ８は、水素もしくはベンジル基であり；
    ・Ｒ９は、水素であり、
    ・Ｒ３は、水素、ヒドロキシにより任意選択で置換されていてもよいベンジル、またはヒドロキシ、カルボキシもしくはアミノの１つもしくは複数により任意選択で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；
    ・Ｒ５は、ヒドロキシル、Ｄ−アラニルまたはグリシル残基であり；
    ・ＬまたはＤは、キラル炭素原子の絶対配置を表す］。
  11. ・Ｎ５−（（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−カルボキシエチル）−Ｄ−グルタミン；
    ・Ｎ５−（（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−カルボキシエチル）−Ｎ２−ヘプタノイル−Ｄ−グルタミン；
    ・Ｎ５−（（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−カルボキシエチル）−Ｎ２−ドデカノイル−Ｄ−グルタミン；
    ・Ｎ５−（（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−カルボキシエチル）−Ｎ２−テトラデカノイル−Ｄ−グルタミン；
    ・Ｎ２−（Ｌ−アラニル）−Ｎ５−（（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−カルボキシエチル）−Ｄ−グルタミン；
    ・Ｎ２−（Ｌ−ロイシル）−Ｎ５−（（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−カルボキシエチル）−Ｄ−グルタミン；
    ・Ｎ２−（Ｌ−アロイソロイシル）−Ｎ５−（（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−カルボキシエチル）−Ｄ−グルタミン；
    ・Ｎ２−（Ｌ−バリル）−Ｎ５−（（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−カルボキシエチル）−Ｄ−グルタミン；
    ・Ｎ２−（Ｌ−フェニルアラニル）−Ｎ５−（（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−カルボキシエチル）−Ｄ−グルタミン；
    ・Ｎ５−（（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−カルボキシエチル）−Ｎ２−（テトラデカノイル−Ｌ−ロイシル）−Ｄ−グルタミン；
    ・Ｎ５−（（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−カルボキシエチル）−Ｎ２−（テトラデカノイル−Ｌ−アロイソロイシル）−Ｄ−グルタミン；
    ・Ｎ５−（（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−カルボキシエチル）−Ｎ２−（テトラデカノイル−Ｌ−バリル）−Ｄ−グルタミン；
    ・Ｎ５−（（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−カルボキシエチル）−Ｎ２−（テトラデカノイル−Ｌ−フェニルアラニル）−Ｄ−グルタミン；
    ・Ｎ５−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−（（（Ｒ）−１−カルボキシエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｄ−グルタミン；
    ・Ｎ５−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−（（（Ｒ）−１−カルボキシエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ２−ヘプタノイル−Ｄ−グルタミン；
    ・Ｎ５−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−（（（Ｒ）−１−カルボキシエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ２−ドデカノイル−Ｄ−グルタミン；
    ・Ｎ５−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−（（（Ｒ）−１−カルボキシエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ２−テトラデカノイル−Ｄ−グルタミン；
    ・Ｎ２−（Ｌ−アラニル）−Ｎ５−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−（（（Ｒ）−１−カルボキシエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｄ−グルタミン；
    ・Ｎ５−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−（（（Ｒ）−１−カルボキシエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ２−（ヘプタノイル−Ｌ−アラニル）−Ｄ−グルタミン；
    ・Ｎ５−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−（（（Ｒ）−１−カルボキシエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ２−（ドデカノイル−Ｌ−アラニル）−Ｄ−グルタミン；
    ・Ｎ５−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−（（（Ｒ）−１−カルボキシエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ２−（テトラデカノイル−Ｌ−アラニル）−Ｄ−グルタミン；
    ・Ｎ５−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−（（カルボキシメチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｄ−グルタミン；
    ・Ｎ５−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−（（カルボキシメチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ２−ヘプタノイル−Ｄ−グルタミン；
    ・Ｎ５−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−（（カルボキシメチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ２−ドデカノイル−Ｄ−グルタミン；
    ・Ｎ５−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−（（カルボキシメチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ２−テトラデカノイル−Ｄ−グルタミン；
    ・Ｎ２−（Ｌ−アラニル）−Ｎ５−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−（（カルボキシメチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｄ−グルタミン；
    ・Ｎ５−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−（（カルボキシメチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ２−（ヘプタノイル−Ｌ−アラニル）−Ｄ−グルタミン；
    ・Ｎ５−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−（（カルボキシメチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ２−（ドデカノイル−Ｌ−アラニル）−Ｄ−グルタミン；
    ・Ｎ５−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−（（カルボキシメチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ２−（テトラデカノイル−Ｌ−アラニル）−Ｄ−グルタミン；
    ・Ｎ５−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−（（カルボキシメチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル）−Ｌ−アラニル）−Ｄ−グルタミン；
    ・Ｎ２−（（（Ｒ）−２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アセトアミド−２−（ベンジルオキシ）−５−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）プロパノイル）−Ｌ−アラニル）−Ｎ５−（（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−カルボキシエチル）−Ｄ−グルタミン；
    ・Ｎ２−（（（Ｒ）−２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アセトアミド−２−（ベンジルオキシ）−５−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）プロパノイル）−Ｌ−アラニル）−Ｎ５−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−（（カルボキシメチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｄ−グルタミン；
    ・Ｎ２−（（（Ｒ）−２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アセトアミド−２−（ベンジルオキシ）−５−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）プロパノイル）−Ｌ−アラニル）−Ｎ５−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−１−（（（Ｒ）−１−カルボキシエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｄ−グルタミン；
    ・Ｎ５−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエトキシ）−１−カルボキシエチル）−Ｄ−グルタミン；
    ・Ｎ５−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエトキシ）−１−カルボキシエチル）−Ｎ２−テトラデカノイル−Ｄ−グルタミン；
    ・Ｎ２−（Ｌ−アラニル）−Ｎ５−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエトキシ）−１−カルボキシエチル）−Ｄ−グルタミン；
    ・Ｎ５−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエトキシ）−１−カルボキシエチル）−Ｎ２−（テトラデカノイル−Ｌ−アラニル）−Ｄ−グルタミンまたはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  12. 治療法において使用するための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  13. ＮＯＤ１受容体またはＮＯＤ１およびＮＯＤ２受容体のアゴニズムが有益である状態の治療における使用のための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  14. 炎症性および／自己免疫疾患を有する患者の治療における使用のための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  15. ａ）請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、ｂ）１種または複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
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