JPH05505820A - 新規化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規化合物 本発明は、新規なリン誘導体、それらの製造方法および医薬におけるそれらの使 用に関する。特に、本発明は、関節炎およびその他の疾患の治療のための、中性 金属プロテアーゼのコラゲナーゼ系酵素の抑制物質としてのそれらの使用に関す る。

哺乳類コラゲナーゼ系酵素には、多数のプロテアーゼが含まれ、間質（Ｉｆｆｉ ）コラゲナーゼそれ自体、ストロームリシン（プロテオグリカナーゼまたはトラ ンシンとしても知られている）、繊維芽細胞および多形核白血球ゲラチナーゼ（ コラーゲン−■−アーゼ（ｃｏｌｌａｇｅｎ−ＩＶ−ａｓｅｓ）としても知られ ている）および’ｐｕｍｐ−ビ　（推定金属プロテアーゼ１　（ｐｕｔａｔｉｖ ｅｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅａｓｅ　＋　）　、ウテリン金属プロテアーゼ）が その例である。プロテアーゼのうち哺乳類コラゲナーゼ系の特色は、固有の、実 験的に証明できる多数の特性を有することであるＣＧｏｌｄｂｅｒｇら、Ｊ、Ｂ ｌｏｌ、Ｃｈｅｍ、２６１０．　６６００．　１９８６；　Ｗｈｉｔｈａｍ　ら 、ここに記載する発明の治療への応用範囲は、体の結合組織間質におけるコラゲ ナーゼ系酵素のコラーゲンおよび他の蛋白性基質の基本的な役割を反映している 。応用範囲は、多くの疾患、さらにコラーゲンや他の結合組織成分の破壊並びに 正常または異常な組織の整形を含む事態における臨床利用にも広がっている。コ ラゲナーゼ系酵素の抑制物質は、以下のものについて有用な処置を提供すると考 えられる。例えば、関節炎疾患（例えばリュウマチ性関節炎、骨関節炎、軟組織 リュウマチ、多発性硬化症）、骨再吸収性疾患（例えば骨粗奮症、ベージェット 病、上皮小体機能先進症、脂肪ｌ！り、糖尿病に関連して発生するコラーゲン破 壊亢進、栄養障害性表皮水泡症、歯根膜疾患およびその結果としての、炎症性歯 肉への細胞浸潤に続くコラゲナーゼまたはＰＭＮＬコラゲナーゼの歯肉性産生（ 糖尿病疾患の歯根膜疾患に対する感受性先進によるものを含む）、角膜潰瘍形成 （例えばアルカリや他のものによる火傷、放射線、ビタミンＥ欠乏または類網膜 欠落によるもの）、皮膚や消化管の潰瘍および異常な創傷治癒、術後の異常（コ ラゲナーゼ値が上昇する、直腸吻合を含む）、腫瘍の増殖および生存を支援する ために必要な血管の新生にコラーゲン系酵素が関与する癌（Ｐ、　Ｂａ５ｓｅｔ 。

Ｎａｔｕｒｅ、　３４８．６９９．１９９０）で増殖する原発性および二次性腫 瘍を収容するために必要な組織再形成が行われる場合や転移中に腫瘍細胞が血管 壁の基底膜を貫通する場合、並びに中枢および抹消神経系の脱髄（ミニリン消失 が第一次病理学的変化である症候群および脱髄が軸索萎縮を伴う症候群を含む） がそれである。これらの疾患におけるミニリンの減成（多発性硬化症かその例で ある）は、コラゲナーゼ系酵素によって仲介される。本発明において記載される コラゲナーゼ系酵素の抑制物質の治療的有用性の具体例としては、関節内の軟骨 、骨および社のコラーゲン、プロテオグリカンおよび弾性素成分の広範な損失に つながる慢性関節炎疾患が、現在主たる関与酵素と考えられるコラゲナーゼ、プ ロテオグリカナーゼ（ストロメリシン）およびゲラチナーゼの抑制物質による治 療になじみやすいであろう。

これらの酵素は、滑液および軟骨組織の抽出物中に検出され、さらにまた、広範 囲の結合組織の組織培養においても研究されてきた。該酵素の生合成、分泌およ び活性化のコントロールは別として、該酵素き正常および病的状態における最も 重要な、自然な状態での制御は、組織性金属プロテアーゼ制御物質（Ｔｉｓｓｕ ｅ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｏｆ　Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅａｓｅｓ、ＴＩＭＰ Ｓ）およびアルファー２マクログロブリンのような抑制物質の内生的産生である と考えられる。蛋白分解酵素と自然の抑制物質の局所量の不均衡は、結合組織成 分の破壊を許すであろう。

本発明で開示される化合物は、該酵素系に対する合成低分子抑制物質であり、抑 制と酵素活性との間により正常なまたはより病的でない均衡を回復させ得る、治 療的に有効な方法を提供する。従って、それらは内生的酵素抑制物を補足し、補 充するように作用する。実際、これらの酵素は通常、血液中で循環し、大抵の炎 症性浸出液中に存在する抑制物質によって不活化される以前に、細胞周囲の限定 された環境内でのみ作用するので、ここに開示する低分子量抑制物質は、結合組 織が破壊されている限局した領域からそのサイズによって除外される内生的蛋白 性抑制物質よりも有効であるかもしれない。

欧州特許出願公開公報第８８３１０４９２．９号は、コラゲナーゼ抑制物質とし ての活性を有するリン誘導体のクラスを開示し、さらにコラーゲン溶解活性が寄 与因子となるリュウマチ性関節炎および関連疾患の治療における利用を開示して いる。

今や構造的に関連する新規な化合物が開発された。これはコラゲナーゼ抑制物質 で、従って、コラーゲン溶解活性および組織再形成が関与する疾患の治療につい ての利用が有望である。

本発明に従えば、一般式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物 が提供される： 式中、 Ｒは水素、Ｃ１，アルキルまたは場合によって置換されたベンジルで。

Ｒ１は水素またはＣ８１アルキルで。

Ｒ１はＣ□−、アルキルで； Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎ　ＮＲａＲ５、（ＣＨ２）ｎ　ＮＨＣＯＲ？　。

−（ＣＨｚ）ｎ　Ｃ０ＮＨ（ＣＨｚ）ｑ　ＮＲｉＲ＋　、　−（ＣＨｚ）ｎ　Ｎ ＲｓＣ（＝ＮＲ＋）ＮＲｉＲ，または−（ＣＨｔ）ｎ　Ｒｈｏ（ここでｎは１か ら６までの整数て、Ｒ５およびＲ，はそれぞれ別個に水素もしくはアルキルであ るか、またはＲ３およびＲ１はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、 場合によって酸素もしくは硫黄原子を有するか、または環内に場合によって置換 された第二の窒素原子を有する５゜６もしくは７員環を形成し、Ｒ７はアルキル もしくは−（ＣＨ，）、　ＮＲ，Ｒ，で、Ｒ，は水素もしくはアルキルで、Ｒ， は水素もしくはアルキルであるか、またはＲＩおよびＲ１はそれらが結合してい る窒素原子と一緒になって場合によって置換された５、６もしくは７員環を形成 し、Ｒ１゜は場合によって置換されたピペリジル環で、ｍは１もしくは２で、ｑ は２から４である。）で、： Ｒ４は水素、アルキルおよび−ＣＨ，−（ＣＨり口ＯＲ，、−ＣＨ，−（ＣＨ７ ）ｎ　０ＣＯＲ，、または下記式である。

（ここでｎは１から６までの整数で：ＲＩＩ、Ｒ＋ｔおよびＲ１２は水素もしく はｃ＋−ｇアルキルで：さらにＲ１４は水素、−Ｏ−Ｃ＋−Ｓアルキルもしくは −ＮＲＩＲ，（ここでＲ１およびＲ，は結合して複素環を形成していても良い） である。）特に規定されない限り、各アルキル基は好ましくはＣ１−１の基で、 より好ましくはＣ１−１であり、直鎖でも分枝鎖でも良い。

Ｒは好ましくは水素、メチルまたはエチルで、特に水素である。

Ｒ３には、水素、メチル、エチル、イソプロピルおよびｎ　−ブチルが含まれる 。アルキル基としては、Ｒ１にはメチルまたはエチルが好ましい。

Ｒ１には−（ＣＨ２）ｎ　ＮＲＩＲ，（ここでＲ３およびＲ１は水素またはメチ ルである）　、（ＣＨｚ）ｎ　ＮＨＣＯＲｔ（：　コテＲ？　ｌ；！−（ＣＨｚ ）ｍ　ＮＲＩＲ，（ただしｍは１、Ｒ３およびＲ，は水素）、−（ＣＨ２）ｎ　 Ｃ０ＮＨ（ＣＨｔ）　ｑ　ＮＲｓＲ，（ここでｑは２、Ｒ６およびＲ６はそれら が結合している窒素原子と一緒になって５，６または７員環を形成する）　、− （ＣＨ，）ｎ　ＮＲｔＣ（＝ＮＲ，）ＮＲｓＲ−（ここでＲ６Ｒ・、Ｒｓおよび Ｒ１は、すべて水素である）、−（ＣＨｚ）ｎ　ＮＲｔＣ（＝ＮＲ，）ＮＲｓＲ ｔ　（ここでＲ６およびＲ，はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、 場合によって置換された２−イミダゾリニル基を形成する）、−（ＣＨ２）ｎＲ １゜（ここでＲ２゜は場合によって置換されたピペリジルで、ｎは１から４の整 数である）が含まれる。

最もこのましくは、Ｒ８は−（ＣＨりｎ　ＮＲＩＲ，（ここでｎは３または４で 、Ｒ６およびＲ６は両者ともまた水素メチルである）−（ＣＨ，）、ＮＨＣＯＲ ｔ　（コ、：ｔ’Ｒ，バーＣＨ，ＮＨ，Ｔある）、−ＣＨｚＣＯＮＨ（Ｃ）Ｉｔ ）ＪＲｓＲ＋　（ここでＲｓおよびＲ１は共に結合してピロリジン環を形成する ）　、−（Ｃ）Ｉ、）ｎ　ＮＲ，Ｃ（”ＮＲ＊）ＮＲ，Ｒ，（：こでｎは３また は４で、Ｒｓ　、Ｒ，Ｒ，およびＲ，はすべて水素である）　、（ＣＨ２）４Ｎ ＲＩＣ（＝ＮＲ−）ＮＲｓＲ−（ここてＲ６およびＲ１はそれらが結合している 窒素原子と一緒になって、場合によって置換されている２−イミダツル基を形成 し、Ｒ，およびＲ６は共に水素である）　、−（ＣＨｚ）ｎ　ＮＨＣ（＝ＮＨ） ＮＲ２（ここでｎは３または４である）および−ＣＨ２Ｒ，。（ここてＲＩＧは ４−ピペリジルである）である。

好ましいＲ４は、メチル、エチル、　（ＣＨｔ）ｔｃＨｘ。

−ＣＨ（ＣＨＩ）Ｃｏ□ＣＨ，および−（ＣＨｚ）ＪＨ１特にメチルおよび−（ ＣＨ，）、ＯＨである。

式（Ｉ）の化合物は塩基、例えば水酸化ナトリウムと共に塩を形成することがで きる。式（１）の化合物は塩基性窒素原子を有し、例えば塩酸で酸付加塩を形成 することができる。そのような化合物も本発明の部分を構成する。

式（Ｉ）の化合物またはその塩が溶媒和物または水和物を形成する場合、これら もまた本発明の一局面を成す。

式（Ｉ）の化合物は、少なくとも二つ、さらには三つまたはそれ以上の非対称的 中心を有し、従って一つ以上の立体異性体が存在する。本発明はそのような形態 のすべておよびラセミ化合物やジアステレオマーの混合物を含むそれらの混合物 にも及ぶ。

有するものである。

式（ｒ）の化合物またはそれらの塩、溶媒和物もしくは水和物は、好ましくは医 薬的に許容できる形態にある。医薬的に許容できるとは、特に、医薬的に許容で きる純度を意味し、希釈剤および担体のような通常の医薬的添加物の他には、通 常の投与量レベルで毒性があると考えられる物質を含まない。

式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩、溶媒和物もしくは水和物は、好ましくは実 質的に純粋な形である。実質的に純粋な形は、一般に少なくとも重量で５０％、 好ましくは７５％、より好ましくは９０％、さらに好ましくは９５％もしくは９ ９％ないしはそれ以上の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む 。

式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩、溶媒和物もしくは水和物は、固形結晶物と してまたはガム質の形で分離できる。

本発明は、有効な治療剤として、特に結合組織および体の他の蛋白性成分の減成 が生じる症状（例えばコラーゲン溶解作用に起因する筋骨性疾患、特にリュウマ チおよび／または関節炎症状および組織再形成）を治療する薬剤として使用する 、式（Ｉ）の化合物または、医薬的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは水和 物を提供する。

また式（Ｉ）の化合物は、癌の治療、中枢および抹消神経系のミニリン減成の予 防、およびコラゲナーゼ系中性金属プロテアーゼか病理的または他の役割を演じ る他の症状にも潜在的な利用性を存する。

また本発明は、下記式（ＩＩ）の化合物から基Ｒ７゜を切断することによって基 Ｒ１゜を水素に変換し、さらに必要な場合には、Ｒｔｌを水素に変換し、さらに 場合によってその機成（１）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換することか ら成る、式（１）の化合物の製造方法も提供する：式中、Ｒ１゜はアルキル、場 合によって置換されたフェニルまたは場合によって置換されたベンジルで、Ｒ１ １は水素、アルキル場合によって置換されたフェニルまたは場合によって置換さ れたベンジルで、Ｒ＋　、Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）で規定された通りで ある。Ｒ３゜の切断は、さらに必要な場合にはＲ２、の切断は、酸性もしくはア ルカリ性水溶液中でまたはハロゲン化トリメチルシリル、好ましくはブロモトリ メチルシランを用いて不活性溶媒中で、例えばジクロロメタンもしくはアセトニ トリル中で実施することができる。ベンジルエステルは、また水素添加分解もし くは他の標準的な脱ベンジル化法によって除くこともできる。フェニル残基は酸 化白金上で水素添加によって取り除くことができる。

Ｒ２゜およびＲ１１が共にアルキルである場合、Ｒ１゜が水素でＲｔｌがアルキ ルである式（ＩＩ）の化、すなわちＲがアルキルである式（Ｉ）の化合物を生じ るためには、Ｒ２゜のみの切断は、過剰のアルカリを用いて穏やかな条件下で、 例えば室温でアルコール性溶媒中で水酸化ナトリウム水溶液で処理することによ って実施できる。

同様にＲ１゜が場合によって置換されたベンジルでＲｌＩがアルキルである場合 、ベンジル基のみの切断は水素添加によって実施できる。Ｒ２゜が水素でＲｌＩ がアルキルである式（ＩＩ）の化合物を生じる。

Ｒｆｆｌアルキル基の切断は、その後上記のように実施でき、Ｒが水素である式 （Ｉ）の化合物を生じる。

式（Ｉ）の化合物のＲが水素で式（Ｉ［）の化合物のＲ８，が水素でない場合、 両Ｒ１ｌおよびＲ１゜の切断は単一反応で簡便に実施できる。好ましくはＲ１゜ およびＲｌＩは共にアルキル、例えばメチルもしくはエチルまたはベンジルであ る。

ＲｌＩが水素である式（ＩＩ）の化合物は、それ自体、本発明の式（１）の化合 物であるということは理解し得よう。

Ｒ２が−（ＣＨｔ）ｎ　ＮＲｓＣ（＝ＮＲ−）ＮＲ−Ｒｓ　（ここでＲｓ、Ｒ− Ｒ１およびＲ１は式（Ｉ）で規定した通りである）である式（１）の化合物は、 Ｒ３が−（ＣＨｔ）ｎ　ＮＲ，Ｒ，（ここでＲ６およびＲ６は共に水素であるか 、または一方が水素で他方がアルキルである）である式（Ｉ）の化合物を、下記 の式（ＩＩＡ）の化合物と反応させ、 Ｒ９ （ＩＩＡ） またはＲｓ、ＲｓおよびＲ１か式（Ｉ）で規定された通りで、Ｒ１１がＣＩ−１ アルキルであるその塩と反応させることによって調製することができる。該反応 は炭酸水素ナトリウムのような塩基の存在下で、水のような適切な溶媒中で実施 することができる。

式（ＩＩ）の化合物は、下記式（Ｉ）の化合物（式中Ｒ１゜Ｒ１，Ｒ１゜および Ｒ２１は、Ｒ１１が水素でないことを除いて式（Ｉ［）で規定した通りである） を、 下記式（ＩＶ）の化合物（式中Ｒ１およびＲ４は式（Ｉ）で規定した通りで、Ｒ ３の一切の反応性アミン基は保護形である）で処理することによって調製できる ： 該反応は、好ましくはカップリング剤、例えばジシクロへキシルカルボジイミド もしくは塩酸１−エチル−３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル〕カルボジイ ミドの存在下で１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在の下に、またはＩ−１ ’−カルボニルジイミダゾールを用いてジクロロメタンもしくはアセトニトリル のような不活性溶媒中で実施する。

Ｒ２が−（ＣＨｚ）ｎ　−Ｒ＋ａ　（ここでｎおよびＲ＋ａは式（Ｉ）で規定し た通りである）である式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ３が−（ＣＨｔ）ｎ−Ｚ（ここ でｎは式（Ｉ）で規定した通りで、Ｚは場合によって置換されたピリジル環であ る）である式（Ｉ［）の化合物から、貴金属触媒の存在下で水素添加により調製 できる。

Ｒ１が保護形である場合、Ｒ８゜および／またはＲｌＩの切断が同時に起こるよ うに保護基を選択することは理解されよう。

式（Ｉ）の化合物の調製のために上記に述べたような方法を用いて、その後基Ｒ ２＋の選択的切断を実施し、Ｒ２＋が水素である式（ＩＩ）の化合物を得ること ができる。式（Ｉ）の中間化合物は、下記式（Ｖ）の化合物もしくはその塩（式 中Ｒ，，Ｒ，。

およびＲ１１は式（Ｉ［）で規定した通りである）を、下記式（ＶＩＡ）もしく は（ＶＩＢ）の化合物またはその塩（式中Ｒ２は式（Ｉ）で規定した通りて、Ｒ １１はハロゲン、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニル オキシのような脱離基でＲ１７は水素またはカルボキシル保護基である）で処理 し、その後ＲＩ７カルボキシル保護基を取り除くことによって調製できる。好ま しい方法は、（Ｖ）を（ＶＩＡ）で反応させるものである。

（■Ａ）（■Ｂ） 式（ＶＩＢ）の化合物を用いる場合、還元的アミノ化は、炭素上のパラジウムの ような貴金属触媒上での水素添加により、またはｐＨ６から７で水素化ンアノポ ロナトリウムで反応させて実施できる。メタノールおよびエタノールのような低 級アルキルアルコールは再反応に適切である。これらの反応は、分子篩の存在下 で実施することができる。

水素添加反応は好ましいが、この方法は、Ｒ７゜ＲｔｌまたはＲＩ７のいずれか がベンジルである、式（Ｖ）および（ＶＩＢ）の化合物の使用を妨げる。好まし くはカルボキシル保護基はメチルまたはエチルエステルである。エステル保護基 は、希薄塩基例えばメタノール中の１規定水酸化ナトリウム水溶液または１．４ −ジオキサン中の水酸化カリウム水溶液を用いる、標準的塩基性加水分解条件下 で除去することかできる。

式（Ｖ）の化合物が遊離塩基の形をとる場合、式（ＶＩＢ）の化合物は、適切に はα−ケトエステル（ＲＩ７＝アルキル）である。

式（Ｖ）の化合物が塩、例えば塩酸塩である場合、式（■Ｂ）の化合物は、適切 にはα−ケト酸（Ｒ，？＝Ｈ）の塩、例えばナトリウム塩である。

式（ＶＩＡ）の化合物を用いる式（ＩＩＩ）の化合物の調製は、標準的アルキル 化条件下で実施できる。ハロゲン脱離基は、好ましくは臭素であり、酸素をベー スとする脱離基は、好ましくはトリフルオロメタンスルホニルオキシである。

式（ＩＩＩ）の化合物は、また別に、下記の式（■）の化合物またはその塩（式 中Ｒ１は式（Ｉ）で規定した通りで、Ｒ１７はアルデヒド、Ｒ，−ＣＨｏ（ここ でＲ２は式（Ｉ）で規定した通り）を有するカルボキシル保護基である）を凝縮 し、さらに凝縮生成物を適切な亜リン酸ジアルキルまたはトリアルキル、例えば 亜リン酸ジメチルで処理し、その後カルボキシル保護基を除去することによって 調製することができる。該カルボキシル基は、標準的な加水分解または水素添加 条件を用いて除去できる。アルキルまたはベンジルエステルとして簡便に保護さ れる。

式（■Ｂ）の化合物の還元的アミノ化に関連して上記に述べたように、ベンジル 保護基ＲＩ７が水素添加により除去される場合、Ｒ１゜およびＲ８１はアルキル に限定される。

また別に、Ｒ１゜およびＲｔ＋がアルキルまたは場合によって置換されたベンジ ルである式（ＩＩ）の化合物は、下記式（ＶＩＩ［）の化合物（ここでＲｔ、Ｒ ｓおよびＲ４は式（Ｉ）で規定した通りである）を 上記式（ＩＸ）の化合物（ここでＲ３は式（１）で規定した通りで、Ｒ８゜およ びＲ２Ｉはアルキル、場合によって置換されたフェニルまたは場合によって置換 されたベンジルで、Ｒ８は式（ＶＩＡ）で規定された脱離基である）で、塩基、 例えばトリエチルアミンまたはプロトンスポンジ（１，８−ビス（ジメチルアミ ノ）−ナフタレン）の存在下で、またはアルコール性溶媒中の無水炭酸カリウム を用いて反応されることによって調製できる。

Ｒｏ、が酸素をベースとする脱離基、例えばトリフルオロメタンスルホニルオキ シ（これが好ましいが）である場合、脱離基の置換は、光を遮断して数日間にわ たって不活性溶媒（例えばアセトニトリルまたはジクロロメタン）中のプロトン スポンジの存在下で都合よ〈実施される。

さらにまた式（Ｉ［Ｉ）の化合物は、上記に規定したような式（ＩＸ）の化合物 を、式（■）の化合物と式（ＩＸ）の化合物とを反応させるために述べたような 条件を用いて、式（ＸＴＩ）の化合物（ここでＲ１７はカルボキシル保護基であ る）と反応させ、その後保護基Ｒ１□を除去することによって調製することがで きる。

適切なカルボキシル保護基には、アルキル、ベンジル、トリアルキルシリルおよ びトリアルキルシリルエチル基が含まれる。

トリアルキルシリル保護基、例えばトリメチルシリルは特に育用である。その理 由は、例えばトリエチルアミンの存在下でヘキサメチルジシラザンをアセトニト リル中の反応物に添加することにより、容易にその場で取り込まれ、さらにＲ１ ゜およびＲｔ＋について一切制限を加えることなくメタノール水溶液中で選択的 に除去できるからである。他のシリル化剤には、塩化トリメチルシリルおよびＮ 、Ｎ−ジエチルトリメチルシリルアミンが含まれる。

Ｒ１７アルキルカルボキシル保護基は、塩基加水分解、例えばメタノール水溶液 中で水酸化ナトリウムを用いて、または１．４−ジオキサン水溶液中で水酸化カ リウムを用いて除去することができる。

カルボキシル保護基ＲＩＶがアルキルである場合、Ｒ２゜およびＲ２１はアルキ ル、フェニルまたはベンジル誘導体であるが、Ｒ１７がベンジル基である場合は 、Ｒ７゜およびＲ２＋はアルキルおよびフェニルに限られるということは理解さ れよう。

式（Ｉ［［）の化合物がこのルートで調製される場合、Ｒ２゜およびＲ１＋はベ ンジルで、Ｒｏ、は式（ＩＸ）の化合物においてトリフルオロメタンスルホニル オキシであり、Ｒ１７は式（■）の化合物においてトリメチルシリルまたはメチ ルであることが好ましい。

式（■）の化合物は、下記式（■）の化合物（ここでＲ７は式（Ｉ）で規定した 通りで、Ｒ１？は水素（ここでアミノ基は場合によって保護されている）である ）を上記に規定したような式（ＩＶ）の化合物と： 式（Ｉ）と（ＩＶ）の化合物から式（ＩＩ）の化合物を調製するために上記に述 べたようなカップリング剤の存在下で処理することによって調製できる。

式（ＩＸ）の化合物は、慣用的な方法によるヒドロキシル基から脱離基への変換 によって、ホスホン酸ヒドロキシアルキル誘導体から調製できる。例えば、Ｒ１ １がトリフルオロメタンスルホニルオキシである場合、無水トリフルオロメタン スルホン酸をジクロロメタンのような不活性溶媒中でホスホン酸ヒドロキシアル キルの溶液に加え、Ｅ、　Ｖｅｄｅｊｓらの一般的な方法（Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ 　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　５０．２１６５．　（１９８５）） に従い低温で不活性雰囲気下で反応を行うことができる。

ホスホン酸ヒドロキシアルキル化合物は、対応する亜リン酸塩、例えば亜リン酸 ジベンジルをアルデヒド、Ｒ，−ＣＨｏ（ここでＲ３は式（Ｉ）で規定した通り ）とＦ、　Ｔｅｘ１ｅｒ−ＢｏｕｌｌｅｔとＡ。

Ｆｏｕｃａｕｄの一般的方法（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　、　９１６　、（１９８２ ））に従って反応させることによっても調製することかできる。亜リン酸ベンジ ルおよびアルキルは、いずれも市販されている化合物であり、また標準的な方法 により市販原料素材から調製することもできる。

式（Ｖ）の中間化合物は、既知化合物であるかまたは既知のアミノアルキルスル ホン酸から必要とするＲ８゜およびＲ２１を導入するための標準的な方法を用い て調製することができる。。

これらの反応の間、アミン機能の保護が必要である。

Ｒ１゜おまはＲｆｆＩメチル基の導入は、適切な不活性溶媒中でジアゾメタンと の反応によって行うことができる。

固定配置の式（Ｖ）の化合物は、Ｒ，Ｊａｃｑｉｅｒらの一般的方法（Ｐｈｏｓ ｐｈｏｒｕｓ　ａｎｄ　５ｕｌｆｕｒ、旦、７３　、　（＋９８８））によって 調製することができる。

式（ＩＶ）の化合物は、アミノ酸誘導体（それらの多くは市販されている）から 慣用的なアルキル化まではカップリング反応によって調製できる。

従って、式（ＩＶ）の化合物は下記式（Ｘ）の化合物から、ＱをＲ２に変換し、 窒素保護基Ｙを除去することによって調製できる； ■ ■ 式中Ｑは＝（ＣＨｔ）ｎ　−ｚ　、−（ＣＨａ）ｎ　ＮＨ−−（ＣＨｚ）ｎ　Ｎ ＲｓＣ（＝ＮＨ）ＮＨｔ、−（ＣＨｔ）ｎＮＲｓＣ（＝ＮＨ）ＮＯｚ、または− （ＣＨ２）ｎ　Ｃ０ｔＨであり、ｎ＋ＲａおよびＲ，は式（Ｉ）で規定した通り で、Ｚは場合によって置換されたピリジルで、Ｙは窒素保護基である。ＱからＲ ５への変換はもっと後の工程で非常に容易に実施することができる。例えば水素 添加による（ＣＨｚ）ｎ　ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＮＯ□から （ＣＨ，）ｎＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ，ヘの変換は、ＲｔａおよびＲ１１ベンジル 基の水素添加分解に付随して生じる。

Ｒ３が−（ＣＨｔ）ｎＮＲｓＲｓである式（ＩＶ）の化合物は、標準的なアルキ ル化の方法を用いて、Ｑが−（ＣＨ，）ｎＮＲ２である式（Ｘ）の化合物のアル キル化によって調製することができる。

Ｒ７が−（ＣＬ）ｎＮＨＣＯＬである式（■）の化合物は、Ｑが−（ＣＨ２）ｎ ＮＨｚである式（Ｘ）の化合物とカルボン酸、Ｒ，ＣＯ，Ｈとを、カップリング 剤の存在下で反応させて調製することができる。

Ｒ２が−（ＣＨｔ）ｎｃＯＮＨ（ＣＨ，）ｑＮＲｓＲ，である式（ＩＶ）の化合 物は、Ｑが−（Ｃ）Ｉｚ）ｎｃＯｔＨである式（Ｘ）の化合物と、アミン誘導体 、ＮＨｔ（ＣＨりＱＮＲ１ＲＩとをカップリング剤の存在下で反応させ、その後 Ｒ５またはＲ，が水素のとき、場合によって塩基性窒素原子を保護することによ って調製できる。

Ｒ２が−（ＣＨｔ）ｎＮＲｓＣ（＝ＮＲｓ）ＮＲｓＲｓである式（ＩＶ）の化合 物は、Ｑが−（ＣＨｚ）ｎＮＲ，Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ，またー（ＣＨ２）ｎＮＨｚ である式（Ｘ）の化合物から、Ｎ−アルキル化および場合によってその後塩基性 窒素原子を保護することによって調製できる。

Ｒ１が−（ＣＨＩ）ローＲ１゜（ここでＲ１６はピペリジル基）である式（■） の化合物は、Ｒ１が−（ＣＨ２）ｎ　Ｚである式（Ｘ）の化合物の水素添加およ び場合によってその後該ピペリジル窒素原子を保護することによって調製できる 。

ＹおよびＲ２中の一切の第一アミノ機能に対する適切な窒素保護基には、ｔ−ブ トキシカルボニル（ＢＯＣ）およびベンジルオキシカルボニル基が含まれる。Ｒ １が−（ＣＨｔ）ｎ　ｐｌ。であるとき（ここでＲ１゜は４−ピペリジル）、適 切な窒素保護基にはベンジルオキシカルボニル基が含まれる。

窒素保護基は標準的な方法により除去される。ｔ−ブトキシカルボニル基は、低 温でトリフルオロ酢酸で処理することによって除去できる。ベンジルオキシカル ボニル基は、触媒水素添加によって除去できる。

式（Ｘ）の化合物は下記式（ＸＩ）の化合物から調製できる； 正 式中、Ｑ′は保護された形のＱまたはＱの前駆体てあり、ＹおよびＱは式（Ｘ’ ）で規定した通りである。

該反応は、カルボン酸とアミンからアミドを形成する標準的な方法、例えばカッ プリング剤（例えば１，１′−カルボニルジイミダゾール、１．３−ジシクロへ キシルカルボジイミドまたはｌ−エチル−３−（３−（ジメチルアミノ）プロピ ル〕カルボジイミド）を用い、またはクロルギ酸エチルを用いてアミン、ＮＨ２ Ｒ，と反応させることによって実施できる。

式（ＸＩ）の化合物は既知であるか、または既知の出発材料から標準的な方法に より調製できる。

例えばＱ′が（ＣＨＩ）　４ＮＨＣ（０）ＯＣＨｚＰｈでＹが１−ブトキシカル ボニルである式（ＸＩ）の化合物は、リシンから誘導され、また市販されてもい る。

Ｑ′がＣＨＩＣＤＩＣＨ２Ｐｈであり、Ｙが１−ブトキシカルボニルである式（ ＸＩ）の化合物は、アスパラギン酸から誘導され、また市販されてもいる。

式（］ＩＡ）および（Ｉ［Ｂ）の化合物は市販されており、また標準的を方法を 用いて既知の出発材料から調製することもできる。

Ｑ′が基、（ＣＨＪｎ　Ｚ　（ここでＺは４−ピリジル）であ（１９５８））に 従って調製される。

式（■）の化合物は既知のアミノ酸誘導体であるか、またはこれらの誘導体から 既知の方法で調製することかできる。

式（■Ａ）および（ＶＩＢ）の化合物は既知の化合物であるか、または既知の化 合物から既知の方法によって調製することができる。

本明細書に開示されている式（ＩＩ）の中間体は新規な化合物であり、それらの 調製方法が本発明の一局面を成すように該化合物は本発明の一局面を成すもので ある。

取得が可能な場合には、式（ｒ）の化合物の医薬的に許容できる塩は、適切な酸 または塩基との反応によって極く普通に生成できる。溶媒和物は、適切な溶媒か ら結晶化させることにより生成できる。

先に述べたように、式（Ｉ）の化合物には、一つ以上のジアステレオマー形が存 在する。本発明の方法によりその混合物が生成される場合、個々の異性体はクロ マトグラフィー、例えばＨＰＬＣによって互いに分離できる。

又、式（Ｉ）の化合物の個々のジアステレオマーは、立体異性的に純粋な出発材 料を用いることにより、または所望の異性体の中間体を全合成工程中のいずれか の段階で分離し、さらにこれらの中間体を式（Ｉ）の化合物に変換することによ り得ることができる。

式（Ｉ）の化合物の単一ジアステレオマーは、上記に述べたように一つ以上の変 法によって調製できるということは理解し得よう。それら変法の各々は、それぞ れ特定のキシル中心を許容し、特定の変法によっては前辺って決定できないキシ ル中心の配置を推定することを可能にする。

さらに、特定のキシル中心の絶対的配置を知ることはできないけれど、偏光面が 回転する方向に対する関係によって、そのエピマーに対応するそれぞれのジアス テレオマーの特性を知ることができるということは理解し得よう。

本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはそ の溶媒和物および医薬的に許容できる担体から成る医薬組成物を提供する。

本発明の組成物は、青筋系疾患、特に関節炎疾患の治療および組織再形成の調節 に有用である。

本発明の組成物は、また癌治療、中枢および抹消神経系のミニリン減成の防止並 びに中性金属プロテアーゼのコラゲナーゼ系酵素が病理的またはその他の役割を 演じる他の症状において潜在的な存用性を有する。

混合により調製できる本発明の組成物は、希釈剤、結合剤、充填剤、崩壊剤、香 料、着色剤、潤滑剤、保存料を慣用的な方法で含むことができる。これらの慣用 的な賦形剤は、通常の方法、例えば関連するペプチド酵素抑制物質（例えばＡＣ Ｅ抑制剤エナラプリル）の組成物を調製する際のような慣用的方法を用いること ができる。

本発明の組成物は、経口用、局所用、直腸用または非経口用投与に適したものと することができるが、経口投与用が好ましい。非経口組成物は、静脈内、筋肉内 、関節内、皮肉、皮下または脳を髄液中に投与することができる。

好ましくは、本発明の医薬組成物は単位服用形で、医薬または獣医領域における 使用に適した形になっている。例えば、そのような調製物は、上記の疾患のいず れかの予防または治療のだめの薬剤としての使用についての手書きまたは印刷さ れた指示と共に包装される。

本発明の化合物の投薬量の適切な範囲は化合物毎に異なり、さらに治療するべき 症状にも依存する。又、とりわけ吸収能力と投与の仕方との関係に依存する。

本発明の化合物または組成物は、いずれのルートでも投与できるように製剤化で きるが、好ましいルートは、治療が必要とされる疾患に依存し、さらに単位服用 形または患者が単一服用できる形であることか好ましい。

例えば、組成物は錠剤、カプセル、サシエ、バイアル、粉末、顆粒、ロセンジ、 再構成用粉末または液体調製物（例えば溶液もしくは懸濁液）または座薬の形と することができる。

例えば経口投与に適した組成物は、結合剤（例えばシロップ、アラビアゴム、ゼ ラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン）、充填剤（ 例えばラクトース、糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトールま たはグリシン）、錠剤化潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム）、崩壊剤（ 例えば澱粉、ポリビニルピロリドン、ナトリウム澱粉グリコレートまたは微晶質 セルロース）または医薬的に許容できる湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム ）のような慣用的な賦形剤を含むことができる。

固形組成物は、混合、充填、錠剤化などの慣用的な方法によって得ることができ る。大量の充填剤を用いる場合、組成物中に活性成分を行き渡らせるために、反 復混合操作を用いることができる。組成物が錠剤、粉末またはロゼンジの形態を とる場合、固形医薬組成物の製剤化に適したいずれの担体も用いることができる 。例えば、ステアリン酸マグネシウム、澱粉、グルコース、ラクトース、蔗糖、 米粉および白亜である。錠剤は、通常の製剤化技術において良く知られた方法に 従って、特に腸溶皮で被覆することができる。組成物は、消化性カプセル、例え ば所望の場合には担体または他の賦形剤とともにゼラチン含有化合物の形をとる こともできる。例えば、硬質ゼラチンカプセルは、必要量の本発明の化合物の粉 末または顆粒を、潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム）、充填剤（例えば 微品質セルロース）および崩壊剤（例えばグリコール酸ナトリウム澱粉）との密 接な混合物の状態で含む。

水薬のような経口投与用組成物は、例えば乳濁液、シロップまたはエリキシルの 形をとることができ、また使用前に水または他の適切な側薬で再構成できる乾燥 生成物として提供することもできる。そのような液体組成物は、慣用的な添加剤 、例えば懸濁剤（例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン 、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸ア ルミニウムゲルまたは水素添加食用油脂）、乳濁液（例えばレシチン、モノオレ イン酸ソルビタンまたはアラビアゴム）、水性もしくは非水性側薬（これには食 用油、例えばアーモンド油、分溜ココナツツ油、グリセリンやプロピレングリコ ールやエチルアルコールのエステルのような油性エステル、グリセリン、水また は通常の食塩水が含まれる）、保存料（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルも しくはエチルまたはソルビン酸）および所望の場合には香料または着色剤を含む ことができる。

本発明の化合物は、非経口ルートにより投与することもできる。通常の調剤方法 に従い、該組成物は、例えば座薬のような腸管投与用または注射剤として非経口 投与用に製剤化できる。

注射としては、例えば関節内注射、脳を髄液内注射または、脱ミニリン化部位に 達することを可能にする池のルート、例えば筋肉内、皮肉もしくは皮下注射によ る易溶性溶液または低拡散性蓄積質貯蔵物として、本発明の化合物は、水性もし くは非水性溶液または医薬的に許容できる液体中の懸濁液もしくは乳濁液として 提供することができる。医薬的に許容できる液体には、例えば発熱物質非含有滅 菌水、医薬的に許容できる油または液体の混合物があり、これは、制菌剤、抗酸 化剤もしくは他の保存料、溶液を血液と等張にさせるための緩衝液もしくは溶液 、膨張剤、懸濁剤または医薬的に許容できる他の添加剤を含むことができる。そ のようなものは、滅菌単位服用量の形（例えばアンプルもしくは使い捨て注射セ ット）または多重服用量の形で（例えば適切な服用量を取り出せる瓶または注射 用製剤を調整するために用いることができる固形もしくは濃縮物）で提供するこ とができる。

局所または経皮用投与には、該調製物は、軟膏、クリーム、ローション、ジェル 、スプレー、エアロゾル、洗浄剤、皮膚塗り薬または貼り薬としても提供できる 。

コラゲナーゼ系酵素が関与する疾患を治療するための単位服用量は、一般にはｌ Ｏから１０００■、好ましくは１０から５００■、特に＋０．５０．１００．１ ５０．２００．２５０．３００．３５０．４００．４５０．または５００■を含 むであろう。該組成物は、７０ｋｇの成人に対して１日の全投与量が、通常１０ から３０００■の範囲となるよう、１日１回または２回以上、例えば１日２．３ または４回投与することができる。そのような投与量は、１日当たりおよそ０． １５から５０■／　ｋｇに相当する。また、特に注射については、単位用量は２ から２００■の本発明の化合物を含み、所望の場合には所望の日量を与えるため に複数回投与できる。

さらに、本発明は、結合組織及び体の他の蛋白質成分の減成が生じる状態、例え ば哺乳類（例えばヒト）のリュウマチおよび／または関節炎症状の治療方法であ って、そのような治療を必要としている該哺乳類に可動量の式（Ｉ）の化合物ま たは医薬的に許容できるその塩を投与することから成る方法を提供する。

さらにまた、本発明は、結合組織及び体の他の蛋白質成分の減成が生じる状態、 例えばリュウマチおよび／または関節炎症状の治療に使用する医薬の製造におけ る、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容できるその塩の使用を提供する。

以下の説明および実施例は、本発明の化合物の調製を詳述するものである。すべ て温度は°Ｃで表されている。

２Ｈ５ Ｆ、ＴｅＸ１ｅｒ−Ｂｏｕｌｌｅｔ　とＡ、Ｆｏｕｃａｕｄの一般法（Ｓｙｎｔ ｈｅｓｉｓ、　１９８２゜９１６〕を用いた。亜リン酸ジベンジル（３１，１３ ｍｌ’、０．１４モル）およびプロピオンアルデヒド（＋０．２１　ｄ、１当量 ）との混合物を室温で攪拌し、塩基性アルミナ（７０ｇ）を一度に添加した。室 温で一装置いた後、クロロホルムを加え、アルミナを集め、クロロホルムで洗浄 した。濾液を蒸発脱水して乾燥させ、生じた透明な油をグラディエンド溶出（エ ーテル−５％メタノール／エーテル）でシリカゲル（６００ｇ）上でクロマトグ ラフィーにかけた。静置により凝固する表題化合物を、透明な油として得た（２ ７．８２ｇ、　６４％）。サンプルをエーテル／ペンタンから再結晶させ、白色 結晶固体（融点８１−８２°Ｃ）を生じた。

測定値：　Ｃ，６４，０９；　Ｈ，６，７１１，ＣＩｔＨ＊＋０４Ｐ＋の式から はＣ６３，７４％、　Ｈ６，６１％である。

δ（ＣＤＣＩ　ｓ）　：　１．０４（３Ｂ、　ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　ｔ、　６ −１．９５（２Ｂ、　ｍ）、　２．２７（ＩＨ，ｂｒｓ）。

、３．８（ＩＨ，２ツがオーバーラツプする３つ組、Ｊ＝５およびｌ０Ｈ２）。

４、９７−５．１８（４Ｈ，ｍ）、　７．３４（ＩＯＨ，ｓ）。

Ｅ、　Ｖｅｄｅｊｓらの一般法（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　、　１９８５． ５０（１２）、　２１６５）によって表題化合物を調製した。塩化メチレン（１ ８０＋ｎｌ）中の（１−ヒドロキシプロピル）ホスホン酸ジベンジル（ＤＩ）　 （２４，９７ｇ。

０．０７８モル）の溶液を、窒素下で一５０℃に冷却した。２．６−ルチジン（ １１，１２１ｎ１．０．０９５モル）を、続いてトリフルオロメタン−無水スル ホン酸（１５，１ｒｎｌ、　０．０８９８モル）を加え、温度を一５０°Ｃに保 った。混合物を徐々に０°Ｃまで暖め、それから冷エーテル中に入れた。該溶液 を、有機層を氷冷水、希塩酸（×２）および最後にブラインで洗浄することによ り迅速水性処理（ｖａｐｉｄａｑｕｅｏｕｓ　ｗｏｒｋ−ｕｐ）に付した。有機 層を乾かしく無水Ｍｇ５Ｏ，）、乾燥するまで蒸発脱水し、桃色ががったオレン ジ色の油として表題化合物を得た（３３．７７ｇ、　９６％）、これ以上精製せ ずに使用した。

δ（ＣＤＣＩｇ）　＋　１．０８（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．８８（２ Ｈ，ｍ）、　４．９４（１８，２−）がオーバーラツプする３つ組、　Ｊ＝５． ５および７Ｈｚ）、　４．８８−５．２２（４Ｈ，ｍ）および７．３５（ＩＯＨ ，ｍ）。

説明３ Ｎ−（１−（Ｒ）−ジベンジルオキシフォスフイニルプロピル）−（Ｓ）−ロイ シン（Ｄ　３　Ａ）およびＮ−（１−（Ｓ）−ジベンジルオキシフォスフイニル プロピル）−（Ｓ）−ロイシＨｓ Ｈ 哀生Ａ ロイシントリメチルシリルエステル調製のための米国特許ＵＳ　４８０８７４１ の一般法に従い、アセトニトリル（１３，５ｍｊ）中の＜Ｓ＞　−ロイ’／　： ／　（１，１５ｇ、　０．００８８％ル）、ヘキサメチルジシラザン（１，７５ Ｔｄりおよびトリエチルアミン（１，３８ｍ／）の混合物を、合計４時間還流加 熱した。

それから（（１−トリフルオロメタンスルフォニルオキシ）プロピル）−ホスホ ン酸ジベンジル（Ｄ２）を加え、混合物を４８時間４０−４２°Ｃに保った。ま た反応は周囲温度で行うこともできる。冷却後混合物を濾過し、メタノールで洗 浄、濾液を蒸発脱水して乾燥させた。残留物をクロロホルム中に取り、希塩酸で 洗浄（Ｘ２）、最後に水で洗浄した。クロロホルム層を乾燥させ（無水ＮａｔＳ Ｏ４）　、濾過し、蒸発脱水して乾燥させ、オレンジ色のゴム状固体（３，６７ ｇ）を得た。粗生成物を極めて少量のエーテル／ペンタンで粉末化して白色結晶 固体を得、これを集めて少量の冷エーテル／ペンタンで洗浄して表題の化合物、 Ｒ３Ｓ異性体（Ｄ３Ａ）　（０，４７ｇ、１１％）融点１１２−１＋５°Ｃを得 た。

測定脱着（Ｏｂｓｅｒｖｅｄ　Ｄｅｓｒｐｔｉｏｎ）ＣＩ（ＮＨｓ）（Ｍ＋Ｈ） ”　４３４゜Ｃｓ５Ｈ２ｔＮＯｓＰの式からはＭ２Ｂ５である。

［α］ｏ　”＝　２３．０９°　（ｃ　＝　０．９７　ＭｅＯＨ）測定値：　Ｃ ，６３，７３；　Ｈ，７，４２：　Ｎ、３．２３゜Ｃ，ＩＨ，２ＮＯ，Ｐからの 計算値では、Ｃ，６３，７３，Ｈ，７，４４，Ｎ、３゜２３％である。

δ（ＣＤＣ１，）　：Ｑ、　８９（６Ｈ，ｔ）、　１．０３（３Ｈ，ｔ）、　１ ．２５−２．０（５Ｈ，ｍ）、　２．７４（ＩＨ。

ｍ）、　３．２８（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、　３．７３（ＩＨ，ｂｒ　ｔ）、　４． ９−５．１５（４Ｈ，ｍ）、　７．３５（ＩＯＨ。

ｓ）。

他の異性体、Ｎ−（１−（Ｓ）−ジベンジルオキシフォスフイニルプロピル）− （Ｓ）−ロイシン（Ｄ３Ｂ）は、アセトニトリル　水（４０：６０）の混合溶出 液で４．ＯＪ／分の流速でハミルトンＰＲＰ　−１カラム（３００Ｘ７．１囮） を用いて、製造用ＨＰＬＣにより得ることができる。この条件下では、Ｒ，Ｓ異 性体（Ｄ３Ａ）が初めに３４．６分の保持時間で溶出し、Ｓ、Ｓ異性体（Ｄ　３ 　Ｂ）は４２．７分で良く分離される。

異性体（Ｄ　３　Ｂ）について。

測定ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）”４３４゜Ｃ２ＩＨ３２ＮＯｓＰの式からはＭ２Ｂ５゜ δ（ＣＤＣ１ｚ）　：　０．８８（６Ｈ，ｄｄ）、　０．９８（３１（、ｔ）、 　１．４（ＩＨ，ｍ）、　１．５２−１．９（４Ｈ，ｍ）、　２．７２（ｌＨ， ｍ）、　３．３８（ＩＨ，Ｉｌ］）、　４．９−５．１５（４Ｈ，ｍ）、　７． ３２（ＩＯＨ，ｓ）。

（Ｓ）−アミノ酸誘導体とのカップリングにより該Ｓ、Ｓ異性体（Ｄ　３　Ｂ） はＳ、Ｓ、Ｓシリーズに至る。

方法Ｂ メタノール（２ｍｌ）中の塩酸（Ｓ）−ロイシンメチルエステル（０，５４３ｇ 、　０．００３モル）、（ｌ−トリフルオロメタンスルフォニルオキシ）プロピ ル）−ホスホン酸ジベンジル（Ｄ２）（１，３５ｇ、　０．００３モル）および 無水炭酸カリウム（１，０ｇ）を５０’Ｃニ加熱し４時間攪拌し、それから室温 に一装置いた。反応混合物を真空中で蒸発脱水して乾燥させ、クロロホルム（５ イ）に溶解し濾過した。濾液および洗浄液を集め、溶出液として酢酸エチル／ペ ンタン（１：１）を用い、シリカゲル６０（５０ｇ）上でクロマトグラフィーを 行い、Ｎ−（１−（Ｒ）−ジベンジルオキシフすスフイニルプロピル）−（Ｓ） −ロイシンメチルエステルおよびＮ−（１−（Ｓ）−ジベンジルオキシフォスフ イニルプロピル’）−（Ｓ）−ロイシンメチルエステルの混合物（０，５５ｇ） を油として得ることができた。該エステルは、溶出液として初めの５０％ジエチ ルエーテル／ペンタンを１００％ジエチルエーテルに上昇させ、シリカゲル上で カラムクロマトグラフィーを行うことにより、個々のジアステレオマーに分離で きる。

メタノール（４，０ｍｌ’）中の上記エステル混合物（１，１ｇ、　０．００２ ５モル）を水酸化ナトリウム（０，１１ｇ、０．００２７５％ル、水１．５　ｒ ｄ’）　水溶液で処理し、この溶液を室温で一晩攪拌した。真空中で１／３の容 積となるまで脱水蒸発させ、水に取りエーテルで抽出した。水性分画をクエン酸 でｐｉ（３−４に酸性化し、それからクロロホルムで抽出（５Ｘ）Ｉ、た。クロ ロホルム分画を乾燥させ、（ＮａｔＳＯ＜）　、真空中で蒸発乾燥させて、ゆっ くりと固形化する油として表題化合物（Ｄ　３　Ａ）および（Ｄ　３　Ｂ）の混 合物を得た。

生成物をエーテルで粉末化してＮ−（１−（Ｒ）−ジベンジルオキシフォスフイ ニルプロピル’Ｉ　−（Ｓ）−ロイシン（Ｄ３Ａ）　（０，３４ｇ）を、方法Ａ により得た生成物と同じ白色結晶固体として得た。

また、単一異性体エステルを別々に加水分解することもできる。例えば、上記の 方法による加水分解で、Ｎ−（１−（Ｓ）−ジベンジルオキシフすスフイニルプ ロピル）−（Ｓ）　−！ｍｌｍシイメチルエステルは、Ｎ−（１−（Ｓ）−ジベ ンジルオキシフォスフイニルプロピル）−（Ｓ）−ロイシン（Ｄ３Ｂ）、融点７ １−７３°Ｃを生じた。

ＯｏＣに維持した無水ジクロルメタン（３０ｄ）中のＮ　ａ−ｔｅｒｔ−ブトキ シカルボニル−Ｎｔ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｓ）リシン（１，５ｇ、　 ３．９５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）− ３−エチルカルボジイミド（０，９１ｇ、　４．７ｍｍｏｌ）および１−ヒドロ キシベンゾトリアゾール（０，６４ｇ。

４、７ｍｍｏ　Ｉ　）で順次処理した。０．５時間後、混合物を室温まで暖め、 メチルアミンで曝気し、生じた溶液を１８時間攪拌した。該溶液をそれから濾過 し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥さ せ、固形物を得るために減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ク ロロホルム中の５％メタノール）での精製により白色固体として表題化合物（１ ，１８ｇ）を得た。

δ（ＣＤＣ１，）　：　１．３−１．８５（６Ｈ，ｍ）、１．４２（９Ｈ，ｓ） 、２．２８（３Ｈ，ｄ）、３．１９（２Ｈ。

ｑ）、　４．０５（ＩＨ，ｍ）、　４．８８（ＩＨ，ｍ）、　５．０８（２Ｈ， ｓ）、　５．１５（ＩＨ，ｍ）、　６．２（ＩＨ，ｍ）。

７、３５（５）１．　ｍ）。

ジクロルメタン（５−）中のアミド（Ｄ４）　（０，３ｇ、　０．７６ｍｍｏｌ ）冷却溶液（０”Ｃ）を、トリフルオロ酢酸（２−）で処理した。０．５時間後 、溶媒を減圧下で蒸発脱水し、残留物をジクロルメタン（＋５ｄ）で希釈し、飽 和食塩水（１０ｙａ／）で洗浄した。

有機分画を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で蒸発脱水して粗表題化 合物（Ｄ５）　（０，２９ｇ）を生じた。これを、さらに精製することなく表題 化合物として使用した。

説明６ Ｎ　−（Ｎ−（（Ｒ）−１−ジベンジルオキシフォスフィニ無水ジクロルメタン （１０ｍ／）中のＮ−（１−（Ｒ）−ジベンジルオキシフォスフイニルプロピル ’Ｉ　−（Ｓ）−ロイシン（Ｄ３Ａ）　（０，３３ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶 液を０°Ｃに冷却し、塩酸Ｉ−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ ルボジイミド（０，１７６ｇ、　０．９２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベン ゾトリアゾール（０，１２４ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）で順次、処理した。０．５ 時間攪拌後、反応混合物をＤ５の塩（０，２９ｇ）、さらに続いてＮ、Ｎ−ジイ ソプロピルエチルアミン（０，２１６ｇ、　１．４２ｍｍｏｌ）で処理した。混 合物を１８時間室温で攪拌し、それから飽和炭酸水素ナトリウム（２Ｘ２０−） 、飽和食塩水（２Ｘ２０Ｊ）で洗浄した。水性洗浄液をジクロルメタンで逆抽出 して、集めた有機分画を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で蒸発脱水 して油を得た。フラッシュクロマトグラフィー〔（メタノール：ＣＨ，Ｃｌ２） 　（１・２０）Ｖ／Ｖ続いて（＋　：　９）　ｖ／ｖ　）により表題化合物を白 色固体（０，２０ｇ）として分離した。

Ｎ　ａ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−（Ｎ−ベンジルオ無水ジクロル メタン（６０ｍＡ’）中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−グリシン（１，８ｇ 、　５．８２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を塩酸１−　（３−ジメチルアミノプロピル ）−３−エチルカルボジイミド（１，２３ｇ、　６．４ｍｍｏｌ）で、その後ｌ −ヒドロキシベンゾトリアゾール（０，９８ｇ、　７．２ｍｍｏｌ）で処理した 。攪拌を０．５時間継続し、それからジクロルメタン（５−）中で希釈されたＮ “−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−リシンメチルアミド（１，５１ｇ 、　５．８２ｍｍｏｌ）で処理し、さらに攪拌し続けた。１８時間後、混合物を 飽和炭酸水素ナトリウム（２Ｘ３０Ｊ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾 燥させ、さらに真空中で蒸発脱水して青黄色油を得た。フラッシュクロマトグラ フィーによる精製で、静置によって固体化する透明粘稠な油として表題化合物を 得ることができた。

δ（ＣＤＣＩｓ　）　：　１．２６−１．８２（６Ｈ，ｍ）、　１．４２（９Ｈ ，ｓ）、　２．７９（３Ｈ，ｄ）、　３．２６（２Ｈ，ｍ）、　３．８７（２Ｈ ，ｄ）、　４．０５（ＩＨ，ｍ）、　５．１２（２Ｈ，ｓ）、　５．２８（ＩＨ ，ｍ）、　５．７２（ＩＨ，ｂｒｓ）、　６．４６（ＩＨ，ｂｒｓ）、　７．３ ２−７．４（５Ｈ，ｍ）。

説明８ Ｎ’−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシン）−（Ｓ）−リシンメチルアミ ド、トリフルオロ酢酸塩（Ｄ８）ジクロルメタン（５−）中の冷（０°Ｃ）アミ ド（Ｄ７）（０，１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）溶液をトリフルオロ酢酸（２−）で 処理した。

０°Ｃで１時間攪拌後、該溶液を室温まで暖めた。溶媒を減圧下で蒸発脱水し、 さらに精製することなく使用するための粗生成物（Ｄ８）を得た。

（Ｓ）−ロイシル）−Ｎ’−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシル）−（Ｓ ）−リシンメチルアミド、ジベンジルエステル（Ｄ９） ＣＨ３ 無水ジクロルメタン（２（７）中のＮ−（＋−（Ｒ）−ジベンジルオキシフすス フイニルプロピル）−、（Ｓ）−ロイシン（Ｄ３　Ａ）　（０，４３ｇ、　１　 ｍｍｏｌ）の溶液を、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ ルボジイミド（０，２１ｇ、　Ｉ、　１ｍｍｏｌ）およびｌ−ヒドロキシベンゾ トリアゾール（０，１６２ｇ、　１．２ｍｍｏｌ）で処理した。１時間攪拌後、 ジクロルメタン（ｆｏｎｔ’）中で希釈したＤ８の塩（０，２５ｇ）を、さらに その後ジイソプロピルエチルアミン（１当量）を加えた。さらに１８時間攪拌を 継続した。それから混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２Ｘ２０ｍｊ）で 洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で蒸発脱水して黄色油を得 ることができた。フラッシュクロマトグラフィー〔（メタノール：　ＣＨＣｌ５ ）　（１：　１５）ｖ／ｖ）で精製して白色固体として表題化合物（０，４ｇ） を得ることができた。

δ（ＣＤＣ１ｚ）　：　０．９６（６Ｈ，ｔ）、　１．０５（３Ｈ，ｔ）、　１ ．２−２．４（１３Ｈ，ｍ）、　２．７３（３Ｈ，ｄ）、　３．１８（２Ｈ，ｍ ）、　３．６９（ＩＨ，ｍ）、　３．８２（２Ｈ，ｄ）、　４．３８（ＩＨ，ｑ ）。

４、８８−５．０３（４Ｈ，ｍ）、　５．０８（２Ｈ，ｓ）、　６．３５（ＩＨ ，ｔ）、　６．９５（ＩＨ，ｔ）、　７．０８（ＩＨ，ｑ）、　７．２２−７． ４（＋５８．　ｍ）、　７．５１（ＩＨ，ｄ）。

−１０°Ｃの乾燥テトラヒドロフラン（１００ｄ）中のＮ　ｔｅｒｔ−ブトキシ カルボニル−（Ｓ）−アスパラギン酸β−ベンジルエステル（６６ｇ）の溶液に ジイソプロピルエチルアミン（３８Ｔｄりを、続いてクロルギ酸エチル（２３ｒ ｄ）を加え、さらに乾燥テトラヒドロフラン（３０Ｔｎｌ）中のメチルアミン（ １０ｇ）の溶液を加えた。

０．５時間後反応混合物を真空中で蒸発脱水して乾燥させ、酢酸エチル残留物を １０％炭酸ナトリウム、クエン酸および水で洗浄し乾燥（ＮａｔＳＯ４）させた 。真空中で蒸発脱水して乾燥させ、続いて酢酸エチル／エーテル（１：１）で粉 末化して固体（４５ｇ）を得ることができた。これを炭酸（８ｇ）上の１０％パ ラジウムで、水素の取り込みが止まるまで水素添加した。反応混合物を濾過し、 濾液を蒸発脱水して乾燥させ、融点１６０−１６２℃の白色固体　（３３，５ｇ ）として表題化合物（Ｄ　１０）を得ることができた。

測定値：　Ｃ，４８，６９，Ｈ，７，３５；　Ｎ、１１．１２％。

Ｃ＋ｏ）ｌ＋＋Ｎｔｏｓの式からは、Ｃ，４８，７７、Ｈ，７，３７，Ｎ、１１ ．３８％である。

説明ＩＩ ｐＪ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−β−〔（２−ピロリジノエチル）アミド ）−（Ｓ）−アスパラギン酸メチルアミド０°Ｃのジクロルメタン（５０ｍＮ） 中のＮ　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−アスパラギン酸メチルアミ ド（ＤＩＯ）（５ｇ）溶液に、塩酸（１−（３−ジメチルアミノプロピル）３− エチルカルボジイミド（４，７４ｇ）およびｌ−ヒドロキシベンゾトリアＩ　ゾ ール（３，３４ｇ）を加えた。１０分後、Ｎ−（２−アミノエチル）ピロリジン （２，８２ｇ）を−滴つづ加え、溶液を２時間０℃で攪拌し、それから室温で一 晩攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、ＮａｔＳ Ｏｔ上で乾燥させ、さらに真空中で蒸発脱水して表題化合物（Ｄ　ＩＩ）　（１ ，０ｇ）を得た。

１　δ（ＣＤＣＩｓ）　：　１．４２（９Ｈｓ）、１．９（４Ｈ，ｍ）、２．５ −２．９（８Ｈ，ｍ）、２．８２（３Ｈ。

ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）、　３．３８（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝５Ｈｚ）、　４．５（ＩＨ ，ｍ）、　６．２１　（ＩＨ，ｍ）、　６．７５（ＩＨ。

ｍ）、および７．０２（ＩＨ，ｍ）。

プロピル）−（Ｓ）−ロイシル〕−β−〔（２−ビロリジノエＨ３ この化合物はＮ−（１−（Ｒ）−ジベンジルオキシフォスフイニルプロピル）− （Ｓ）−ロイノン（Ｄ　３　Ａ）およびβ−〔（２−ピロリジノエチル）アミド ）−（Ｓ）−アスパラギン酸メチルアミド（（Ｄ５）用に述べた方法によりトリ フルオロ酢酸との反応によって（Ｄ　ＩＩ）から調製）から、説明１１の方法に 従い調製された。融点＋１０−１１８°Ｃ１収量４８％。

δ（ＣＤＣＩｓ）　：０．８５（６Ｈ，ｔ、　Ｊ＝５Ｈｚ）、　１．０５（３８ ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．４（３Ｈ，ｍ）。

１、６（３１（、ｍ）、　Ｉ、８５（およそ、　６Ｈ，ｍ）、２．６−２．８５ 　（およそ、ＩＯＨ，ｍ）。

３、３（ＩＨ，ｍ）、　３．４５（ＩＨ，ｍ＞、　３．６５（ＩＨ，ｍ）、　４ ．８５（ＩＨ，ｍ）、　５．０（４Ｈ，ｍ）。

７、４５（１０ｔ（、ｍ）、　７．５（ＩＨ，ｍ）、および８．２（ＩＨ，ｄ、 　Ｊ＝７ｔ（ｚ）。

乾燥ジメチルギ酸アミド（５０ｍｌ）に、Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル −Ｎ″−二トロー（Ｓ）−アルギニン（３ｇ。

９、４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２，８８ｇ、　１８． ８ｍｍｏｌ）および塩酸メチルアミン（１，２６ｇ、　１Ｂ、　７ｍｍｏｌ）を 溶解し、塩水水浴で一１Ｏ°Ｃに冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（３， ３ｍｌ’、　１８．７８ｍｍｏｌ）を、続いて塩酸１−（３−ツメチルアミノプ ロピル）−３−ｘチルカルボッイミド（２，７６ｇ、　１４．４ｍｍｏｌ）を加 えた。０°Ｃで１時間後、ｔ、１．ｃ、（（ＣＨＣｌ、　：　ＭｅＯＨ：　Ａｃ ０Ｈ）（１０・２：Ｉ）ｖ／ｖ）が反応が収量したことを示したとき、反応混合 物を室温で１８時間攪拌した。蒸発脱水して乾燥させた後、固体を水に溶かし、 Ｄｏｗｅｘ　５０Ｗ　−Ｘ　８カラム（アンモニウム形）にアプライした。水で 溶出して、ＵＶ吸収物質を含む溶出液を集め、濃縮しそれからアンバーライトＩ ＲＡ　−４０１（アセテート形）で１時間震盪した。該樹脂を集め、水で洗浄し た。濾液および洗浄液をまとめ、凍結乾燥して、クロマトグラフ的に純粋な白色 固体としてＤＩ３の生成物（２，６ｇ、　８４％）を得た。

測定ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）’″３３３゜Ｃ１５Ｈ−４Ｎ−Ｏｓの式からはＭ２Ｂ５ である。

プロピル）−（Ｓ）−ロイシル）−Ｎｏ−ニトロ−（Ｓ）−アルギニンメチルア ミド（ＤＩ４） Ｈ３ 水（５イ）中の９５％トリフルオロ酢酸で、Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ ル−Ｎｏ−ニトロ−（Ｓ）−アルギニンメチルアミド（Ｄ１３）　（０，１４２ ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、０°Ｃで０．５時間処理した。

）　減圧下で過剰の酸を取り除き、残留物を乾燥トルエンで二度蒸発脱水した。

残留物を乾燥ジメチルギ酸アミド（２イ）に溶かし、ｐＨをジイソプロピルエチ ルアミンの添加により８−９に調整した。これを乾燥ジメチルギ酸アミド（５ｒ ｄり中のＮ−（１−（Ｒ）−ジベンジルオキシフオスフィニルブロビル）−（Ｓ ）−ロイシン（Ｄ　３　Ａ）　（０，１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および１−ヒ ドロキシベンゾトリアゾール（０，０９５ｇ、　０．６２ｍｍｏ　１）の溶液に 加えた。混合物を−１０から一１５°Ｃに冷却し、塩酸１−（３−ジメチルアミ ノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０，０８ｇ、　０．４２ｍｍｏｌ） を加えた。反応混合物を室温まで暖め、１８時間攪拌した。

その後混合物を蒸発脱水して乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィ（（ＭｅＯ Ｈ：　ＣＨＣｌｘ）　（１：　９）　ｖ／ｖ　）で精製した。青黄色泡沫として ＤＩ４の生成物（０，１６ｇ、７１％）を得た。

測定ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）”　６４８゜Ｃ３゜Ｈ４，Ｎ、ｏ、ｐの式からはＭ６４ ７である。

粗セラミニ塩酸β−（４−ピリジル）アラニン’　（０，８８ｇ。

３、６６ｍｍｏｌ）を水（３（７）に溶かし、固体のＮａＨＣＯｚ　（１，５１ ｇ）を加えた。溶解したときシトキサン（３０ｒｎｌ）を加え、さらに混合物を 塩水水浴で０°Ｃに冷却した。二次酸ジーｔｅｒｔ−ブチル（１，５ｇ。

６、９ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍｊ）中の溶液として加えた。０から４° Ｃで１時間後、混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を蒸発脱水して乾 燥させ、酢酸エチル、水および酢酸の混合物（５・１：１、Ｖ／Ｖ）を加えた。

沈澱固体を濾過して除き、濾液を真空中で蒸発脱水した。残留物を数回に分けて 熱エタノールで粉末化した。冷えたときに該抽出物をまとめ、蒸発脱水して乾燥 させた。該固体残留物かエタノールに容易に再溶解するまで、この操作を繰り返 した。この溶液を蒸発脱水して、酢酸ナトリウムが混入したラセミ混合物として 、表題化合物（Ｄ１５）を得た。これをさらに精製することなく使用した。

粗ラセミ誘導体（Ｄ　Ｈ５）　（３，６６ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルギ酸アミド （３０ｄ）に溶かし、１−ヒドロキソベンゾトリアゾール（１，１３ｇ、　７． ３８ｍｍｏｌ）および塩酸メチルアミン（０，５ｇ、　７．４０ｍｍｏ　ｌ）を 加えた。混合物を塩水水浴で一１０’Ｃに冷却し、ジイソプロピルエチルアミン （１，３ｍｌ、　７．５ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、塩酸１−（３−ジメチル アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１，７ｇ、　８．９ｍｍｏｌ） を加え、−５°Ｃで１時間攪拌後、混合物を室温で一晩攪拌した。蒸発脱水して 乾燥させ、ジクロルメタン（５０ｒｎｌ）を加え、その後飽和ＮａＨＣＯ３水溶 液の適量（３ｘ１５ｍｌ）で抽出した。１ｒ機層を無水硫酸マグネシウム上で乾 燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残留物をソリカゲルクロマトグラフ ４−（（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ５）　（１：　９）　ｖ／ｖ　）で精製して、白色 固体として表題ラセミ化合物（Ｄ１６）　（０，９１ｇ）を得た。

測定ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）”　２８０゜Ｃ，、Ｈ２，Ｎ、０．の式からはＭ２７９ である。

Ｄ１６のアミド（０，５ｇ、　１．７９＋ｎｍｏｌ）の異性体混合物を氷酢酸（ ４５ｙｄ）に溶かし、減圧下で脱気した。氷酢酸（５−）中のアダムス触媒（０ ，２ｇ）懸濁液を加え、混合物を大気圧で２２時間水素化した。反応混合物を珪 藻土を通して濾過し、溶媒を真空中で除去して、クロマトグラフ的に純粋を油と してラセミ生成物（ＤＩ？）　（０，１５ｇ）を得た。

異性体混合物（Ｄ１７）　（０，５１ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／ 水の混合物（２：　１．３０ｒｄ）に溶かし、ｐＨを固体ＮａＨＣＯｓで７に調 整した。混合物を０°Ｃに冷却し、もう一度ＮａＨＣＯｓ　（０，１７ｇ、　２ ｍｍｏｌ）を加え、さらにクロルギ酸ベンジル（０，３ｄ。

２．１ｍｍｏｌ）を少しづつ添加した。０°Ｃで１時間後、混合物を室温で１時 間攪拌した。蒸発脱水して乾燥させ、残留物を酢酸エチルに取り、１０％クエン 酸水溶液（２×）、飽和ＮａＨＣＯｓ水溶液（２×）および飽和ＮａＣ１水溶液 で抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去 した。生した油をシリカゲルクロマトグラフィ（（ＣＨｚＣＩｚ　：　ＭｅＯＨ ）（１９：　１）Ｖ／Ｖ　）で精製して、６０−８０軽油下で静置することによ り結晶化する油として表題ラセミ化合物（０，６８ｇ、　９１％）、融点＋３０ −１３１°Ｃを得た。

Ｎ　−（Ｎ−（（Ｒ）−１−ペンリルオキシフオスフィニルブロビル）−（Ｓ） −ロイシル）−（Ｒ）−β−（４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ピペリジ ル）アラニンメチルアミド（ＤＩ９Ａ）およびＮ　−（Ｎ−（（Ｒ）−１−ベン ジルオキシフォスフイニルプロピル β−（４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ピペリジル）アラニンメチルアミ ド（Ｄ１９Ｂ） Ｈ　３ 保護アミド異性体混合物（Ｄ１８）　（０．１９ｇ．０．４５ｍｍｏｌ）を、９ ５％トリフルオロ酢酸水（５ｒｄりで０．５時間Ｏ℃で処理した。過剰の酸を減 圧下で除去し、油状残留物を乾燥トルエンで二度蒸発脱水した。残留物を乾燥ジ メチルギ酸アミド（２ｍｌ）に溶かし、ｐＨを８から９にジイソプロピルエチル アミン添加で調整した。これをジメチルギ酸アミド（５ＴｎＩ）中のＮ−（１− （Ｒ）ージベンジルオキシフォスフイニルプロピル）−　（Ｓ）−ロイシン（Ｄ ３Ａ）　（０．１５ｇ，Ｏ、３５ｍｍｏｌ）およびｌ−ヒドロキシベンゾトリア ゾール（０．　ｌ１ｇ，　０．　７＋＋＋＋ｎｏｌ）に加えた。混合物を一１０ °Ｃに冷却し、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ イミド（０．　１ｇ，　０．　５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで暖め 、その後１８時間攪拌した。反応混合物を真空中で蒸発脱水して乾燥させ、残留 物をジクロルメタンに再溶解した。これを１０％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣ Ｏ３水溶液（２×）および飽和ＮａＣ１水溶液で抽出し、その後無水硫酸マグネ シウム上で乾燥させた。真空中で蒸発脱水して、表題化合物の異性体混合物（Ｄ １９）を油として得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（　（ＣＨｚＣｌｔ 　：　ＭｅＯＨＸ９　：　Ｉ））で精製した。

０℃に維持した無水ジクロルメタン（　６０ｄ　’）中のＮ　−ｔｅｒｔ−ブト キシカルボニル−Ｎ　−ベンジルオキシカルボニル−ＣＳ’）−オルニチン（　 １．５ｇ，　０．　００４ｍｍｏｌ）の溶液を、順次、塩酸１−（３−ジメチル アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．　９４ｇ）および１−ヒド ロキシベンゾトリアゾール（０．６６ｇ）で処理し、さらに０．５時間攪拌した 。メチルアミン（過剰）で曝気し窒素をさっと流し、溶液を希釈クエン酸（４０ ｙｄ）およびブラインで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発脱水して粘稠な油を 得た。フラッシュクロマトグラフィー〔酢酸エチル中の２％メタノール〕で精製 して、白色固体として表題化合物（Ｄ２０）　（　１．　２ｇ）を得ることがで きた。

ルアミド、トリフルオロ酢酸塩（Ｄ２＋）ＯｏＣに維持したジクロルメタン（５ ｒｎｌ）中のＤ２０のアミド（０．１４ｇ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（２ｒ ｎｉ）で処理した。この溶液を室温で２時間攪拌し、その後真空中で溶媒を蒸発 脱水して、粗表題化合物（　Ｄ　２１）を油として得ることができた。これを表 題化合物としてさらに精製することなく使用した。

Ｈ３ ０°Ｃに維持した無水ジクロルメタン（１５ｄ）中のＮ−（１−（Ｒ）−ジベン ジルオキシフオスフィニルブロビル’）−　（Ｓ）−ロイシン（Ｄ　３　Ａ）　 （０．＋４２ｇ）の攪拌溶液を、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３ −エチルカルボジイミド（０，０７ｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾー ル（０，０４９ｇ）で処理した。０．５時間後、混合物を順次、Ｄ２１の粗塩お よびＮ、　Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０，０９５ｇ）で処理し、さらに その後室温で１８時間攪拌した。それから溶液を１Ｍクエン酸水溶液（ＩＯｒｄ ）　、飽和ＮａＨＣＯｓ水溶液（ｌｏｄ）および飽和ＮａＣ１水溶液（１（７） で洗浄した。有機分画を乾燥させ、真空中て蒸発脱水して油を得た。フラッシュ クロマトグラフィー（クロロホルム中の５％メタノール）で精製して、白色泡沫 として表題化合物（Ｄ２２）　（０，０９５ｇ）を得た。

測定ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）”　６９５゜Ｃ＊ｔＨｓ１ＮｔＯ□Ｐの式からはＭ６Ｏ ４である。

説明２３ Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブトキソ力ルボニルーＮ６−シメチルー（Ｓ）メタノール（ｌ ｏｏｙｄ）中のＤ４のアミド（０，８ｇ）溶液を、木炭（Ｉｇ）上の５％パラジ ウムで処理した。靜濁液を３８％ホルムアルデヒド水溶液（６−）で希釈し、周 囲温度、大気圧下で４８時間水素化した。さらに触媒（０，５ｇ）およびホルム アルデヒド（３ｒｄりを加え、さらに２４時間水素添加を継続した。溶液を珪藻 土で濾過し、溶媒を真空中で蒸発脱水し、残留物をフラッシュクロマトグラフ４ 　（（Ｃ［（Ｃ１−：　ＭｅＯＨ：　Ｎ１（ｓ）　（１２：２：１）Ｖ／Ｖ）で 精製して表題化合物（Ｄ　２３）　（０，２９ｇ）を得る２８７である。

ジクロルメタン（５ｍｌ）中のＯ″Ｃに維持したＤ２３のアミン（０，１１ｇ） 溶液をトリフルオロ酢酸（２−）で処理した。溶液を１時間攪拌し、その後溶媒 を減圧下で蒸発脱水して、透明油として粗表題化合物（Ｄ２４）を得ることがで きた。これをさらに精製することなく、表題化合物として使用した。

Ｈ３ 無水ジクロルメタン（２０ｍｌ）中のＮ−（１−（Ｒ）−ジベ〉・ジルオキシフ ォスフイニルプロピル）−（Ｓ）−ロイシン（Ｄ３Ａ）　（０，１３２ｇ）の攪 拌溶液を、順次塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ イミド（０，０６６ｇ）　）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０，０ ４２ｇ）で処理した。

混合物を０．５時間攪拌し、Ｄ２４のアミン塩およびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエ チルアミン（０，１４８ｇ）で処理し、さらに室温で４時間攪拌を継続した。混 合物を、水（２Ｘ２０ｍｌ’）および飽和ＮａＨＣＯ＊水溶液（２０Ｊ）で洗浄 し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で蒸発脱水して、青黄色油を得 た。フラッジュクロマトグラフイ（（ＣＨＣＩ−：　ＭｅＯＦｌ　：　ＮＨｓ） 　（１５：　２　：　０．５）Ｖ／Ｖ　）で精製して、白色泡沫として表題化合 物（Ｄ２５）　（０，１１ｇ）を得た。

測定ＦＡＢ　（Ｍ十Ｈ）　’　６０３　。Ｃｓ！ＨｌｌＮ４０ｓＰの式からはＭ ２Ｏ３である。

弦五匹 Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ６−シメチル−（Ｓ）表題化合物（Ｄ ２６）は、Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ５−ジメチル−（Ｓ）−リ シン（Ｄ　２３）の合成のために記載された方法に従って調製された（収量　６ ９％）。

Ｈ３ 表題化合物（Ｄ　２７）は、Ｎ′−ジメチル−（Ｓ）−リシンメチルアミド、ト リフルオロ酢酸塩（Ｄ　２４）の合成のために記載された方法に従って調製され た。表題化合物（Ｄ　２７）は、正式な精製は一切行わずに用いた。

説明２８ Ｎ　−（Ｎ−（（Ｒ）−１−ベンジルオキシフォスフイニルプロビル オルニチンメチルアミド（　Ｄ　２８）Ｈ３ 表題化合物（　Ｄ　２８）は、ジベンジルエステル（　Ｄ　２５）の合成のため に記載された方法に従って調製した（収量５６％）。

測定ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）“５８９。Ｃｓ　ｌ）！４。Ｎ．ＯｓＰの式からは琶５ ８８である。

説明２９ （Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸（　Ｄ　２９）表題化合物は、 Ｇ．　Ｉｗａｓａｋｉ　らの方法（Ｃｈｅｍ．　Ｐｈａｒｍ．　Ｂｕｌｌ．　、 　１９８９。

３７、（２）、　２８０）を修飾して調製した。水１００　ｍｊ中の硝酸ナトリ ウム（　３３．　８ｇ）溶液を、１．７５時間かけて一滴づつ、３Ｎ硫酸（７０ ０−）中のＤ−ロイシン（　２０ｇ，　０．　１５ｍｏｌ）および５０％酢酸水 溶液（５００　ｄＤの攪拌溶液に９２−９８°Ｃで加えた。混合物を９８−９９ °Ｃでさらに３時間加熱し、その後冷却し、ジエチルエーテル（４Ｘ２５０ｍｊ ）で抽出した。まとめた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸 発脱水して乾燥させ、青黄色囲体として表題化合物（１８．　９１ｇ，　９４％ ）を得た。サンプルを白色針状物としてＣＨＣｌ．　／ペンタンから再結晶させ た。

融点７７、　５　−　７９°Ｃ０ ［αｌ！ｔ＋，＝２６．４１　（Ｃ＝０．９８　１Ｎ　ＮａＯＨ）弦五凹 （Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸メチル（Ｄメタノール（１００ 　ｒｄｉ中のＤ２９の酸およびＩＮエーテル塩酸（１（７）の混合物を、周囲温 度で５日間維持した。蒸発脱水して乾燥させ、溶出液としてジエチルエーテルを 用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（Ｄ３０ ）を青黄色油として得た（３．５１ｇ．８０％）。これをさらに精製することな く先に進んだ。

虱ｉ且 Ｎ−　（１−　（Ｓ）−ジェトキシフォスフイニルプロビル（Ｓ）−ロイシンメ チルエステル（　Ｄ　３１）ジクロルメタン（１０イ）中のＤ３１のアルコール （０．　６９６ｇ。

０、　００４８ｍｏ１）を−６０°Ｃに冷却し、その後２．６−ルチジン（０． ６８艷）を、続いて無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．９２ｄ）を加えた 。０℃に暖めてから、ジクロルメタン（１（７）中の（Ｓ）−１−アミノプロピ ルホスホン酸、ジエチルエステル１（０．　９３ｇ，　０．　００４８ｍｏ　ｌ ）の溶液を加え、その後プロトンスポンジ（　１．　０２ｇ）を加えた。混合物 を暗所で４日間Ｎ，下で攪拌し、その後濾過して固体をクロホルムで洗浄した。

濾液を１０％クエン酸（×２）で、さらに水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグ ネシウムで乾燥させ、濾過し蒸発脱水して赤色油として粗生成物を得た。カラム クロマトグラフィーで精製して（初めに０−６％ＭｅＯＨ／εｔＯＡｃの勾配溶 出液でシリカゲルで、続いて０−２％ＭｅＯＨ／　ＥｔＯＡＣの勾配溶出液でシ リカゲルで）、青黄色油として表題化合物（Ｄ３１）　（０．４８ｇ，３３％） を得た。

測定Ｍ”　３２３．　１８６２。Ｃ，、Ｈ，。ＮＯ．Ｐの式からは３２３．　１ ８５８である。

他の物理学的特性は文献１と一致した。

１欧州特許出願公開公報第４０１９６３号説明３２ ル’）−　（Ｓ）−ロイシル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−（Ｓ）−リ シンメチルアミド（　Ｄ　３２）Ｎ−　（ｔ−　（Ｓ）−ジェトキシフォスフイ ニルプロビル）−（Ｓ）−ロイシン１は標準的塩基加水分解により対応するメチ ルエステル（　Ｄ　３１）から調製した。ジクロルメタン（９ｒｄ）中のこの酸 （０．　２５ｇ，　Ｏ．　ＯＯ０８１ｍｏｌ）の溶液をＮ，下で０°Ｃに冷却・ し、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０ ．１７ｇ）を、続いてｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１２ｇ）を加え 、混合物をこの温度で１時間攪拌した。ジクロルメタン（５−）中のトリフルオ ロ酢酸Ｎ６−ベンジルオキシカルボニル−（Ｓ）−リシンメチルアミド（Ｄ５） （対応するＮ　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル誘導体（Ｄ４）の０．　００９ ７１ＩＩｏｌから）を、続いてジイソプロピルエチルアミンを加え、混合物を室 温で一晩攪拌した。クロロホルム（　２０ｒｎｌ）で希釈後、混合物を１０％ク エン酸（×２）および水で洗浄した。有機層を乾燥させ（無水硫酸マグネシウム ）、真空中で揮発性物質を蒸発させ、無色ガム質をえた。シリカゲ上でＷＩ製（ ｏ−５％ＭｅＯＨ／　ＥｔＯＡＣの勾配溶出液）して、無色ガム質の生成物（Ｄ ３２）　（０，３６ｇ、７６％）を得た。

測定Ｍ”５８４．３３４６゜Ｃ１，Ｈ４，Ｎ４０．Ｐの式からは５８４．３３３ ９である。

１欧州特許出願公開公報第４０１９６３号Ｈ３ シフオスフィニルプロピル）−（Ｓ）−ロイシル）−Ｎ’−ベンジルオキシカル ボニル−（Ｓ）−リシンメチルアミド（Ｄ３２）　（０，１８ｇ、０．０００３ ｍｏｌ）を、大気圧下で木炭（０，２ｇ）上の１０％パラジウムで一晩水素化し た。珪藻土で濾過し、蒸発脱水させ、透明ガム質として表題化合物（Ｄ　３３） を得た。

測定Ｍ”　４５０．２９８２゜Ｃ２゜Ｈ４−Ｎ４０ｓＰの式からは４５０．２９ ７２である。

ルポニル−（Ｓ）−リシン　２−ヒドロキシエチルアミド（Ｄジクロルメタン（ ５（７’）中のＮｔ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブトキンカ ルボニル−（Ｓ）−リシン（５ｇ。

０、０１３２ｍｏｌ）の溶液を０°Ｃに冷却し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ ール（１，７８ｇ）を、続いて塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３− エチルカルボジイミド（２，５２ｇ）を加えた。混合物をＯ′Ｃで１時間攪拌し 、その後エタノールアミン（０，８８ｇ。

０、０１４４ｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を室温で一晩攪拌し、さらに（２Ｘ ３０ｄ）　、飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｄ）そして最後に水（３０ｄ）を洗 浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発脱水して乾燥 させ、透明ガム質として生成物（Ｄ　３４）　（５，４４ｇ、　９７％）を得、 これをさらに精製することなく使用した。

測定Ｍ”　４２３．２３６５゜Ｃｒ＋Ｈ３２ＮｓＯｓの式からは４２３．２３６ ９である。

０℃のジクロルメタン（５０ｄ）中のＤ３４のりシン誘導体（２，６４ｇ、　０ ．００６２ｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸（３０＋ｎｌ）を加えた。

水浴温度で３時間攪拌後、揮発性物質を減圧下で除去して、定量的収量で粗生成 物（Ｄ３５）を得た。これをさらに精製することなく次の工程に使用した。

測定ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）”　３２４゜Ｃ＋＊Ｈｚ＋Ｎ５Ｏ４の式からはＭ３２３ である。

箆ｉ並 止”−（Ｎ二立」エニ二二並２土１長二ヱ三ニゴ些りどレヱニ辷皿ヱニ」≧工旦 叶ヱ王二配ヨ」（Ｄ　３６） Ｈ３ ジクロルメタン（６（７）中のＮ−（（Ｒ）−１−ジベンジルオキシフオスフィ ニルブロビル）−（Ｓ）−ロイシン（Ｄ３Ａ）　（１，６１ｇ、０．００３７ｍ ｏｌ）の溶液を０°Ｃに冷却し、ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０，７８ ｇ、０．００５８ｍｏｌ）を、続いて塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル） −３−エチルカルボジイミド（１，０９ｇ、　０．００５７ｍｏｌ）を加えた。

混合物を水浴温度で１時間攪拌し、その後ジクロルメタン（１５ｍｊ）中のトリ フルオロ酢酸塩（Ｄ３５）　（１，２当量）の溶液を加え、続いて過剰のトリフ ルオロ酢酸を確実に中和するためにジイソプロピルエチルアミン（３，３６ｇ） を加えた。室温で一晩攪拌後、反応混合物を１０％クエン酸水溶液（２ｘ２０ｉ ）　、水（２０ｄ）　、飽和炭酸水素ナトリウム（２Ｘ２０Ｊ）そして最後に水 で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発脱水して 乾燥させた。

メタノールの濃度を１０％まで増加させながら、１：ｌでシリカゲルクロマトグ ラフィーで残留物を処理した。さらに０−４％ＭｅＯＨ／　ＣＨＣｌ　ｓの勾配 溶出液でシリカゲル上で精製して、透明ガム質として表題化合物（Ｄ３６）　（ ０，８３ｇ、３０％）を得た。

Ｃｌ４３ 表題化合物（Ｄ　３７）　（１，０３５ｇ）は、説明３６に記載した方法により 、Ｎ−（（Ｓ）−１−ジベンジルオキシフオスフィニルブロビル）−（Ｓ）−ロ イシン（Ｄ　３　Ｂ　）　（０，６７ｇ、　０．　ＯＯ１５ｍｏｌ）およびトリ フルオロ酢酸塩（Ｄ　３５）から調製された。

測定ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）７３９　、　Ｃ１ＩＨＩＳＮ、０．Ｐの式からはＭ２Ｂ ５である。

Ｎ　−ベンジルオキシカルボニル−（Ｓ）−リシンメチルアミジクロルメタン（ ２５０ｄ＞にＮ　−ｔｅｒｔ−ブトキンカルボニル−（Ｓ）−ロイシン（２５ｇ 、　０．　ｌｌｍｏｌ）を溶かし、０°Ｃに冷却した。

１．１′−カルボニルジイミダゾール（１８ｇ、　０．１１３ｍｏｌ）を加え、 さらに混合物を０°Ｃで０．５時間攪拌した。溶液を１５分間室温に置き、その 後再び０°Ｃに冷却した。

ジクロルメタン（１５０ｄ）中のＮＥ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｓ）−リ シンメチルアミド、トリフルオロ酢酸塩（Ｄ５　）　（４７ｇ、　Ｏ，＋１８ｍ ｏｌ）を加え、続いて直ちにジイソプロピルエチルアミン（３０，５ｇ、　０． ２３６ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、その抜水で処理し て、クロロホルムで抽出した。

まとめた有機層を希塩酸（２Ｘ２００　ｄ）　、水（２ＸＩ００Ｔｄり、炭酸ナ トリウム水溶液（３Ｘ１００ｒＲ１）およびブラインで洗浄した。有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾かし、蒸発脱水して乾燥させて、表題化合物（Ｄ３８）　 （５０ｇ、　９３％）を得、これはさらに精製することなく使用した。

Ｎ−（（Ｓ）−ロイシル）−Ｎ　−ベンジルオキシカルボニル−（Ｓ）−リシン メチルアミド（Ｄ　３９）す・ ジクロルメタン（１５０ｒｄ）中のＤ３８のアミド（５０ｇ、　０．０９９ｍｏ ｌ）の冷却溶液を、トリフルオロ酢酸（１５０ｄ）で処理した。

３時間後溶媒を減圧下で蒸発脱水した。生じた油をメタノールに溶かし、希塩酸 で酸性化して塩酸塩を得た。水を加え、非塩基性有機物を酢酸エチル（２Ｘ２０ ０　ｍＮ）で抽出した。水層を１０％水酸化ナトリウムでｐｌ（８−９の塩基性 にし、それから酢酸エチル（３ＸＩ５０Ｊ）で抽出した。まとめた有機抽出物を 乾かしくＮａ１ＳＯ４）、蒸発脱水して乾燥させ、白色固体として表題化合物（ Ｄ３９）　（２０ｇ、５０％）を得た。

測定（Ｍ＋Ｈ）“４０７゜Ｃｘ＋Ｈｓ−Ｎ、Ｏａの式からは又　４０６である。

ルブロビル）−（Ｓ）−ロイシル）−Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−（Ｓ） −リシンメチルアミドおよびＮ−（Ｎ−（（Ｓ）−１−ジベンジルオキシフオス フイニルブロビル）−（Ｓ）−ロイシル）−（Ｓ）−Ｎ’−ベンジルオキシ力ル ポニＣＩ（３ （（１−１−リフルオロメタンスルホニルオキシ）プロピル）−ホスホン酸ジベ ンジル（Ｄ２）　（４，４ｇ、０．００９８ｍｏｌ）を、乾燥ジクロルメタン（ ２０ｄ）に溶かした。Ｎ−（（Ｓ）−ロイシル）−Ｎ’−ベンジルオキシカルボ ニル−（Ｓ）−リシンメチルアミド（Ｄ　３９）　（４，０ｇ、　０．００９８ ｍｏｌ）およびプロトンスポンジ（２，０ｇ、　０．００９８ｍｏｌ）をこの溶 液に加え、反応混合物を室温で１０間暗所で攪拌した。

溶液をさらにクロロホルムで希釈し、１０％クエン酸（２Ｘ５０−）および水（ ３Ｘ５０ｍｔ’）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾かし、蒸発脱水して乾燥 させ、オレンジ色の油を得た。これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、 ２％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、透明油として表題化合物の混合物（Ｄ 　４０）（２，５５ｇ、　３５％）を得た。

Ｎ　−（Ｎ−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシフォスフイニルプロビル）−（Ｓ） −ロイシル）−Ｎ　−ニトロ−（Ｓ）−アルギニンメチルアミド（Ｄ　４１） 溶解を実施するために十分な量のジメチルホルムアミドと共に反応溶媒としてジ クロルメタンを用いた点を除き、説明１４に記載した方法で、Ｎ　−ｔｅｒｔ− ブトキシカルボニル−Ｎｏ−ニトロ−（Ｓ）−アルキニンメチルアミド（［３） 　（０，６ｇ。

０、　ＯＯ１８ｍｏりおらびＮ−（（Ｓ）−１−ジベンジルオキシフォスフイニ ルプロピル）−（Ｓ）−ロイシン（Ｄ　３　Ｂ）　（０，６３３ｇ。

０、　ＯＯ１４ｍｏｌ）から表題化合物（Ｄ４１）　（０，７２ｇ、７４％）を 調製した。

Ｈ３ 表題のジアステレオマーの混合物（Ｄ４２）を、説明３、方法Ｂと同じ方法で白 色固体として調製した。

測定ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）”　４２０゜Ｃｔ　ＩＨ２゜ＮＯ，Ｐの式からはＭ４１ ９である。

（Ｎ−（（Ｓ）−１−ジベンジルオキシフォスフイニルエチル）−（Ｓ）−ロイ シル）　−（Ｓ）−Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−リシンメチルアミド（Ｄ ４３Ｂ）ＣＥ（３ 表題化合物（Ｄ　４３）を、説明６の一般方法に従いＤ４２の酸（１，Ｏｇ、０ ．００２ｍｏｌ）から透明油（１，０ｇ、　６３％）として得た。

測定ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）”　６９５゜Ｃ５Ｊｓ１Ｎ４０ｔＰの式からはＭ２Ｏ３ である。

（Ｓ）−ロイシル）−（Ｓ）−リシンメチルアミド（Ｅｌ）Ｈ３ ジベンジルエステル（Ｄ６）　（０，１０５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をエタノー ル（４０ｍＮ）に溶かし、木炭上の１０％パラジウムで水素化した。

溶液を珪藻土で濾過し、溶媒を真空中で蒸発脱水して、表題化合物（Ｅ　１　） 　（０，Ｏｌｇ）を得た。

測定Ｆ　Ａ　Ｂ　（Ｍ＋Ｈ）　”　３９５　。Ｃ＋５ＨｚｓＯｓＮａＰの式から は琶３９４である。

δ（ＣＤＣＩｓ／ＣＤ＊ＯＤ）　：０．９５（６Ｈ，ｄｄ）、　１．０８（３８ ，ｔ）、　１．４−２．０（９１（、ｍ）。

２、６５（ＩＨ，ｍ）、　２．７５（３Ｈ，ｓ）、　２．９２（２Ｈ，ｍ）、　 ３．４５（２Ｈ，ｍ）、　４．１８（ＩＨ，ｍ）。

４．４（ＩＨ，ｍ）、 （Ｓ）−ロイシルツーＮ６−ゲリシルー（Ｓ）−リシンメチルアミド（Ｅ２） Ｄ９のジベンジルエステル（０，４３ｇ）をエタノール（６０ｒｒｄりに溶かし 、大気圧下で木炭上１０％パラジウムで水素化した。

溶液を珪藻土で濾過し、溶媒を真空中で蒸発脱水して、表題化合物（Ｅ２）　（ ０，０５９ｇ）を得た。

測定ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）“４５２゜Ｃ，、Ｈ，、Ｏ，ＮｓＰの式からはＭ４５１ である。

δ（ＣＤｓＯＤ）　：０．７８−０．９５（９Ｈ，ｍ）、　１．１９−１．９（ ＩＩＨ，ｍ）、　２．３１　（ＩＨ，ｍ）。

２、６２（３８，ｓ）、　３．０５−３．２５（２Ｈ，ｍ）、　３．３０−３． ６５（２Ｈ，ｍ）、　３．８３−３．９２（ＩＨ。

ｂｔ）、　４．１５−４．３（ＩＨ，ｔ）。

ＣＨ３ この化合物は、大気圧下で木炭上１０％パラジウムで水素添加することにより、 Ｎ−（Ｎ−（Ｒ）ジベンジルオキシフォスフイニルプロピル）−（Ｓ）−ロイシ ン−β−〔（２−ピロリジノエチル）−了ミド））−（Ｓ）−アスパラギン酸メ チル了ミド（Ｄ　１２）から調製した。融点１３０−１３５℃（９５％収量）。

δ）ｌ（ＣＤｔＯＤ）　：　１．０（６Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　１．１（３ ８，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．５５−１．８（４Ｈ。

ｍ）、　２．０（ＩＨ，ｍ）、　２．１５（４１−１，ｍ）、　２．６−２．８ ５（６Ｈ，ｍ）、　３．３−３．７５（およそ８Ｈ，ｍ）、　４．１（ＩＨ，ｔ 、　Ｊ＝６Ｈｚ）および４．７５（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝５Ｈｚ）。

Ｄ１４の完全に保護された誘導体を、氷酢酸（４（７）および水（１０ｄ）の混 合物に溶かし、木炭触媒上１０％パラジウムで大気圧下１８時間水素化した。溶 液を珪藻土で濾過し、真空中で蒸発脱水して、表題化合物（Ｅ４）　（０，０８ ５ｇ）を得た。

測定ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）”　４２３゜Ｃ＋＊ＨｚｓＮｓＯｉＰの式からはＭ４２ ２である。

δ（ＣＤＪＤ）　：　０．９５（６Ｈ，ｄｄ）、　１．０３（３）１．　ｔ）、 　１．５−１．９４（９Ｈ，ｍ）、　２．５６（ＩＨ，ｍ）、　２．７２（３Ｈ ，ｓ）、　３．１７（２Ｈ，ｍ）、　４．０２（Ｉｌ、　Ｄ、　４．３７（ＩＨ ，ｔ）。

実施例５ Ｎ　−（Ｎ−（（Ｒ）−１−フォスフすノプロピル）−フォスフォノプロピル） −（Ｓ）−ロイシル）−（Ｓ）−β−Ｈ３ 完全に保護された誘導体（ＤＩ９）　（０，２４ｇ）をエタノール（５０ｒＩＬ ｌ）に溶かし、大気圧下で木炭上１０％パラジウムで水素化した。

溶液を珪藻土で濾過し、真空中で溶媒を蒸発脱水した。残留物をエーテルで粉末 化し、わずかな不純物を取り除き、灰白色の固体として生成物（Ｅ５）　（０， １３ｇ）を得た。

測定ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）　”　４２１　、ＣＩＩＨｚ７Ｎ４０ｓＰの式からはＭ ４２０である。

δ（ＣＤ、ＯＤ）　：　０．９５（６Ｈ，ｄｄ）、１．０２．１．０５（３Ｈ， 重なり合う三つ組）。

１、４−２．０（１２Ｈ，ｍ）、　２．４−２．５５（ＩＨ，２ツが重なり合う ｍ）、　２．７１（３Ｈ，ｄ）。

２、８１−３．０３（２ｔ（、ｍ）、　３．３４（４Ｈ，ｂｒ　ｍ）、　３．６ ８−３．８１（１）１．　ｄｔ）、　４．４０（ＩＨ。

ｍ）。

実施例６ Ｎ　−（Ｎ−（（Ｒ）−１−フォスフォノプロピル）−（Ｓ）−ロイシル）−（ Ｓ）−オルニチンメチルアミドメタノール（２０ｄ）中のホスホン酸ジエステル （Ｄ　２２）（０，０７ｇ）の溶液を、木炭上５％パラジウムで処理した。懸濁 液を大気圧で２４時間水素化し、珪藻土で濾過しさらに真空中で溶媒を蒸発脱水 した。残留物をジエチルエーテル（５−）で粉末化して、融点１６５−１６９° Ｃの白色固体として表題化合物（Ｅ６）　（０，０３ｇ）を得た。

測定Ｆ　Ａ　Ｂ　（Ｍ＋Ｈ）　”　３８１　。Ｃ＋５ＨｘｘＮａＯ＊Ｐの式から はＭ２Ｂ５である。

δ（ＣＤＣＩｓ／　ＣＤ５ＯＤ）　：１．０（６Ｈ，ｄｄ）、　１．１２（３Ｈ ，ｔ）、　１．６−１．９（８Ｈ，ｍ）。

２、０５（ｌＨ，ｍ）、　２．７（１）１．　ｍ）、　２．７５（３Ｂ、　ｓ） 、　２．９（２Ｈ，ｔ）、　４．４２（ＩＨ，ｍ）。

４、５５（ＩＨ，ｔ）。

Ｓ、Ｓ、Ｓジアステレオマーは同様の方法で調製される。

実施例７ Ｎ　−（Ｎ−（（Ｒ）−１−フすスフオノプロビル）−（Ｓ）−ロイシルツーＮ ６−シメチルー（Ｓ）−リシンメチルＣＨ３ メタノール（２０ｄ）中のホスホン酸ジエステル（Ｄ　２５）（０，０７５ｇ） の溶液を、木炭（０，０５ｇ）上の５％パラジウムで処理し、懸濁液を大気圧で ２４時間水素化した。溶液を珪藻土で濾過し、溶媒を真空中で蒸発脱水した。残 留物をジエチルエーテル（１０ｍｌ）で粉末化し、白色固体として表題化合物（ ０，０４５ｇ）を得た。　測定ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）”　４２３゜Ｃ，、Ｈ，、Ｎ 、０．Ｐの式からはＭ４２２である。

δ（ＣＤＪＤ）　：　１．０（６）１．　ｄｄ）、　１．１（３Ｈ，ｔ）、　１ ．３−１．８５（ＩＯＨ，ｍ）、　２．０（ｌＨ。

ｍ）、　２．６（ｌ　Ｈ，ｍ）、　２．７５（３Ｈ，ｓ）、　２．８（６Ｈ，ｓ ）、　３．０５（２Ｈ，ｔ）、　４．３５（２Ｈ，ｍ）。

実施例８ Ｎ“−（Ｎ−（（Ｒ）−１−フォスフ十ノブロビル）−（Ｓ）−ロイシルツーＮ ６−シメチルー（Ｓ）−オルニチンメＨ２ 晶３ Ｎα−（Ｎ−（（Ｒ）−１−フォスフォノプロピル）−（Ｓ）−ロイシル）−Ｎ ε−ジメチル−（Ｓ）−リシンメチルアミド（Ｅ７）の合成のために記載した方 法に従って、表題化合物（Ｅ８）はＤ２８のジベンジルエステルから調製した。

収量７４％で、融点８８．５−９０℃ 測定ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）”　４０９゜Ｃ＋ｔＨｓ７Ｎ４０ｉＰの式からはＭ２Ｏ ３である。

実施例９ Ｎ’−（Ｎ−（（Ｓ）−１−フォスフォノプロピル）−（Ｓ）−ロイシル〕−（ Ｓ）−リシンメチルアミド、臭化水素酸塩（Ｅ９） ＣＨ３ 乾燥アセトニトリル（ＩＯｄ）中のジエチルエステルＣ０３３）（０，１４ｇ、 　０．００２４ｍｏ　ｌ）の溶液にブロモトリメチルシラン（０，４８＋ｎ／１ ２当量）を加え、室温で３日間攪拌した。

生じた黄色溶液を蒸発脱水して乾燥させ、メタノール／水て処理した。蒸発脱水 およびメタノール／水で反復処理の後、定量的収量で生成物（Ｅ９）を青橙色泡 沫として得た。

測定ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）”　３９５゜Ｃ，＠Ｈ２５Ｎ、ＯｓＰの式からはＭ２Ｏ ３である。

δ（ＣＤｚＯＤ）　：　１．０１（６Ｈ，ｄｄ）、　１．　＋８（３Ｈ，ｔ）、 　１．３−２．１５（１１Ｂ、　ｍ）、　２．７４（３）（、Ｓ）、　２．９８ （２Ｈ，ｔ）、　３．１９（ＩＨ，ＩＩ＋）、　４．３（ＩＨ，ｍ）、　４．４ ２（ＩＨ，ｔ）。

（Ｓ）−ロイシル）−（Ｓ）−シラン　２−ヒドロキシエチルメタノール（１０ ０ｄ）中のＤ３６のジベンジルエステル（０，８ｇ。

０、０Ｏ１１ｏ＋ｏｌ）の溶液を、木炭上１０％パラジウムで一晩大気圧下で水 素化した。珪藻土で濾過し蒸発脱水した後、残留物を二度蒸留した水に取り、再 濾過し凍結乾燥して、白色泡沫として表題化合物（ＥＩＯ）　（０，３９ｇ、８ ５％）を得た。

δ（ＣＤ、ＯＤ）　＋　０．９８（６Ｈ，ｄｄ）、１．０５（３）１．ｔ）、１ ．３−２．０５（ｉｌｌ（、重なり合うｍ）、　２．５４（ＩＨ，ｂｒ　ｍ）、 　２．９２（２Ｈ，ｍ）、　３．３（２Ｈ，ｍ、はＣ旦Ｄ２０Ｄの溶媒性シグナ ルと重なる）　、　３．６（２１（、ｔ）、　４．１０（ＩＨ，ｂｒ　ｍ）、　 ４．３８実施例１Ｏに記載した方法による、Ｄ３７のジベンジルエステルの大気 圧水素添加によって表題化合物（Ｅ　１１）を得た。

測定ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）’″４２５゜Ｃ＋ｄ（ｓＪ４０ｓＰの式からはＭ４２４ である。

δ（ＣＤＩＯＤ）・０．９７（６Ｈ，ｄｄ）、　！、　１２（３）１．　ｔ）、 　１．３５−２．１０（１１Ｈ，重なり溶媒性シグナルと重なる）　、　３．５ ３（ＩＨ，ｍ）、　３．６５（２Ｈ，ｍ）、　４．４９（ＩＨ。

層）。

（Ｓ）−ロイシル）−（Ｓ）−リシンメチルアミドおよびＮ”−（Ｎ−（（Ｓ） −１−フォスフォノプロピル）−（Ｓ）−ロイシル）−（Ｓ）−リシンメチルア ミドＣＥ　１２）エタノール（１００ｘｔ’）中のジベンジルエステル（Ｄ４０ ）　（２，５５ｇ、　０．００４ｍｏｌ）の混合物を、木炭上１０％パラジウム で大気圧下水素化した。溶液を珪藻土で濾過し、溶媒を真空中で蒸発脱水して、 白色固体として表題化合物（Ｅ１２）　（１，０ｇ、７１％）を得た測定ＦＡＢ 　（Ｍ＋Ｈ）　”　３９５　、　Ｃｔ＠Ｈ２ｓＮ４０ｓＰの式からはＭ３Ｏ４で ある。

実施例１３ Ｎ　−（Ｎ−（（Ｓ）−１−フォスフォノプロピル）−（Ｓ）−ロイシル）−（ Ｓ）−アルギニンメチルアミド（Ｅ１２）実施例４の方法で、Ｄ４１のジベンジ ルエステル（０，６３３ｇ。

０、０１４ｍｏｌ）から表題化合物（ＥＩ３）　（０，５ｇ、９０％）を調製し た。

４２２である。

δ（ＣＤＪＤ）　：　０．９７（６Ｈ，ｔ）、１．１０（３ｔ（、ｔ）、１．４ ９−１．９５（９Ｈ，ｍ）、　２．５０（ＩＨ，ｍ）、　３．２１（２Ｈ，ｍ） 、　３．６０（ＩＨ，ｍ）、　４．９４（ＩＨ，ｍ）。

（Ｓ）−ロイシル）−（Ｓ）−ホモアルギニンメチルアミド、二１トリウム塩（ Ｅ　１４Ａ　）およびＮ　−（Ｎ−（（Ｓ）−１−フォスフォノプロピル）−（ Ｓ）−ロイシル）−（Ｓ）−ホモアルギニンメチルアミド、二ナトリウム塩（Ｅ １４Ｂ）Ｈ３ 水０．５−中のＲ，Ｓ、ＳおよびＳ、Ｓ、　Ｓ異性体の混合物（Ｅ　１２）を炭 酸水素ナトリウム（４４■、６当量）で、続いて硫酸２−メチル−２−チオシュ ウドウレア（２４，３■、１当量）で処理し、室温で３時間攪拌した。さらに炭 酸水素ナトリウム（８，５■）および２−メチル−２−チオシュウドウレア（１ ５■）を加え、その後混合物を７０°Ｃで１．５時間加熱した。逆相クロマトグ ラフィーで精製して、表題化合物の異性体混合物（Ｅ１４）を白色固体として得 た。

測定ＦＡＢ　（Ｍ十Ｈ）”４８１　ｏ　ＣＩＪｉｓＮ＋０ｓＰＮａｌ　の式から は（Ｓ）−ロイシル）−（Ｓ）−Ｎ’−（２−イミダゾリニル）−リシンメチル アミド、二ナトリウム塩（Ｅ　１５Ａ　）およびＮｏ−（Ｎ〜（（Ｓ）−１−フ ォスフォノプロピル）−（Ｓ）−ロイシル）　−（Ｓ）−Ｎ’　−（２−イミダ ゾリニル）−リシンメチルアミド、二ナトリウム塩（Ｅ　１５Ｂ　）実施例１４ の一般方法によって、ＥＩ２の異性体ホスホン酸混合物（３６，９ｍｇ、　０． ０９３５ｍｍｏｌ）、沃化水素酸２−メチルチオ−２−イミダシリン（４５，６ ■、３時間後さらに１３．９■）および炭酸水素ナトリウム（４７■、３時間後 さらに７．８■）からジアステレオマーの表題化合物（ＥＩ５）を調製した。

測定Ｆ　Ａ　Ｂ　（Ｍ＋　Ｈ）　”　５０７　ａ　Ｃ＋５）ｌｓＪｓＱｓＰＮａ ｚ　（７）式からはＭ２Ｏ３である。

実施例１６ Ｎ　−（Ｎ−（（Ｒ）−１−フォスフォノエチル’）−（Ｓ）−ロイシル）−（ Ｓ）−リシンメチルアミド（Ｅ　１６Ａ　）およびロイシル）−（Ｓ）−リシン メチルアミド（Ｅ　１６Ｂ　’）Ｄ４３のジベンジルエステル（１，０ｇ、　０ ．００１４ｍｏｌ）を実施例１の方法で大気圧で水素化して、表題化合物の混合 物（Ｅ　１６）を白色結晶性固体として定量的収量で得た。

測定ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）　”　３８１　、　Ｃ＋ｓＨ３，Ｎａ０ｓＰの式からは Ｍ２Ｂ５である。

コラゲナーゼ　インヒビター　アッセ一本テストは、本質的にはＣａｗｓｔｏｎ およびＢａｒｒｅｔｔ（Ａｎａｌ。

Ｂｉｏｃｈｅｍ、　９９．３４０−３４５．　（＋９７９））に従って実施した 。被験化合物を超音波処理によりメタノールに溶かし、緩衝液中のコラゲナーゼ （ヒト肺繊維芽細胞株ＷＩ−３８の溶媒上清から精製）を添加する。３７°Ｃで ５分間の前処理後、アッセー用試験管を４°Ｃに冷し、３Ｈ−アセチル化うット 皮膚タイプＩコラーゲンを加える。

アッセー用試験管を一３７°Ｃで一装置く。３Ｈ−コラーゲンは不溶性フィブリ ルを形成しこれは該酵素の基質である。

アッセーを終了させるために、アッセー用試験管を１２０００ｒｐｍで１５分遠 心回転させる。末梢化７Ｈ−コラーゲンが沈澱し、一方分解された３Ｈ−コラー ゲンは上滑中に可溶性ペプチドとして認められる。液体シイチレーション計測用 に上清からサイプルを取る。

コラゲナーゼインヒビター活性（ＩＣ，、・５０％抑制濃度）を、既知（標準） １１度の酵素を５０％抑制する化合物の濃度で表す。

実施例Ｅ１からＥ９の化合物は、１゜８かける１０−’　Ｘ　２．２×１０−’ Ｍの間のＩＣ”を示した。。

要約 リン誘導体、その製造方法およびコラゲナーゼ抑制物質としてのその使用に関す る。

補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の８）平成４年９月３０日

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. １．下記式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは 水和物： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）式中、 Ｒは水素、Ｃ１−６アルキルまたは場合によって置換されたベンジルであり： Ｒ１は水素またはＣ１−６アルキルであり；Ｒ２はＣ３−８アルキルであり； Ｒ３は−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６，−（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲ７，−（ＣＨ２） ｎＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｒ６，−（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｃ（＝ＮＲ９）ＮＲ ５Ｒ６または−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１０（ここでｎは１から６までの整数で、Ｒ５ およびＲ６の各々はそれぞれ別個に水素もしくはアルキルであるか、またはＲ５ およびＲ６はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、場合によって水素もし くは硫黄原子を有するか、もしくは環内に場合によって置換された第二の窒素原 子を有する、５，６もしくは７員環を形成し、Ｒ７はアルキルまたは−（ＣＨ２ ）ｎＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ８は水素もしくはアルキルであり、Ｒ９は水素もしく はアルキルであるか、またはＲ８およびＲ９はそれらが結合する窒素原子と一緒 になって場合によって置換された５，６もしくは７員環を形成し、ざらにＲ１０ は場合によって置換されたピペリジル環であり、ｍは１または２で、ｑは２から ４である）であり、 Ｒ４は水素、アルキル、−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）ｎＯＲ１１，−（ＣＨ２）− （ＣＨ２）ｎＯＣＯＲ１２または下記式▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでｎは１から６までの整数で、Ｒ１１，Ｒ１２およびＲ１３は水素または Ｃ１−６アルキル、Ｒ１４は水素もしくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−ＮＲ ５Ｒ６であるが、ここでＲ５およびＲ６は連結して複素環を形成しても良い）で ある。
2. ２．Ｒが水素、メチルまたはエチルである請求項１記載の化合物。
3. ３．Ｒ１が水素、メチル、エチル、イソプロピルまたはｎ−ブチルである請求項 １または２のいずれかに記載の化合物。
4. ４．Ｒ２がｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチルまたはｓｅｃ−ブチルである請求項１か ら３のいずれかに記載の化合物。
5. ５．Ｒ３が−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６（ここでＲ５およびＲ６は水素またはメチ ル）、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲ７（ここでＲ７は−（ＣＨ２）ｍＮＲ５Ｒ６で 、ｍは１であり、Ｒ５およびＲ６は水素である）、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（Ｃ Ｈ２）ｑＮＲ５Ｒ６（ここでｑは２，Ｒ５およびＲ６はそれらが結合する窒素原 子と一緒になって５，６または７員環を形成する）、−（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｃ（ ＝ＮＲ９）ＮＲ５Ｒ６（ここでＲ５Ｒ６Ｒ５およびＲ９はすべて水素である）、 −（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｃ（＝ＮＲ９）ＮＲ５Ｒ６（ここでＲ５およびＲ９はそれ らが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換された２−イミダ ゾリニル基を形成する）、−（ＣＨ２）ｎＲ１０（ここでＲ１０は場合によって 置換されてピペリジルで、ｎは１から４までの整数である）である請求項１から ４のいずれかに記載の化合物。
6. ６．Ｒ４がメチル、エチル、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３，−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２ ＣＨ２および−（ＣＨ２）２ＯＨである、請求項１から５のいずれかに記載の化 合物。
7. ７．Ｒが水素、Ｒ１がブチルまたはエチル、Ｒ２がｉｓｏ−ブチル、Ｒ３が−（ ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６（ここでｎは３または４、Ｒ５およびＲ６は共に水素また はメチルである）、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＯＲ７（ここでＲ７は−ＣＨ２ＮＨ２ である）、−ＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＮＲ５Ｒ６（ここでＲ５およびＲ６は 共に結合してピロリジン環を形成する）、−（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｃ（＝ＮＲ９） ＮＲ５Ｒ６（ここでｎは３または４、Ｒ５Ｒ６Ｒ８およびＲ９はすべて水素であ る）、−（ＣＨ２）４ＮＲ８Ｃ（＝ＮＲ９）ＮＲ５Ｒ６（ここでＲ５およびＲ９ はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換された２− イミダゾリニル基を形成し、Ｒ６およびＲ８は共に水素である）、−（ＣＨ２） ｎＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２（ここでｎは３または４である）および−ＣＨ２Ｒ１ ０（ここでＲ１０は４−ピペリジルである）で、Ｒ４がメチルまたは−（ＣＨ２ ）２ＯＨである、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
8. ８．式（Ｉ）において星印で示されたキラル中心がＳ−配置を有する、請求項１ から７のいずれかに記載の化合物。
9. ９．それが、Ｎα−〔Ｎ−（（Ｒ）−１−フォスフォノプロピル）−（Ｓ）−ロ イシル〕−（Ｓ）−リシンメチルアミド；Ｎα−〔Ｎ−（（Ｒ）−１−フォスフ ォノプロピル）−（Ｓ）−ロイシル〕−Ｎε−グリシル−（Ｓ）−リシンメチル アミド； Ｎ−〔Ｎ−（（Ｒ）−１−フォスフォノプロピル）−（Ｓ）−ロイシル〕−β− 〔（２−ピロリジノエチル）アミド〕−（Ｓ）−アスバラギン酸メチルアミド； Ｎα−〔Ｎ−（（Ｒ）−１−フォスフォノプロピル）−（Ｓ）−ロイシル〕−（ Ｓ）−アルギニンメチルアミド；Ｎα−〔Ｎ−（（Ｒ）−１−フォスフォノプロ ピル）−（Ｓ）−ロイシル〕−（Ｒ）−β−（４−ピペリジル）アラニンメチル アミド； Ｎα−〔Ｎ−（（Ｒ）−１−フォスフォノプロピル）−（Ｓ）−ロイシル〕−（ Ｓ）−β−（４−ピペリジル）アラニンメチルアミド； Ｎα−〔Ｎ−（（Ｒ）−１−フォスフォノプロピル）−（Ｓ）−ロイシル〕−（ Ｓ）−オルニチンメチルアミド；Ｎα−〔Ｎ−（（Ｒ）−１−フォスフォノプロ ピル）−（Ｓ）−ロイシル〕−Ｎ−ジメチル−（Ｓ）−リシンメチルアミド； Ｎα−〔Ｎ−（（Ｒ）−１−フォスフォノプロピル）−（Ｓ）−ロイシル〕−Ｎ −ジメチル−（Ｓ）−オルニチンメチルアミド； Ｎα−〔Ｎ−（（Ｒ）−１−フォスフォノプロピル）−（Ｓ）−ロイシル〕−（ Ｓ）−リシンメチルアミド、臭化水素塩酸； Ｎα−〔Ｎ−（（Ｒ）−１−フォスフォノプロピル）−（Ｓ）−ロイシル〕−（ Ｓ）−リシン２−ヒドロキシエチルアミド； Ｎα−〔Ｎ−（（Ｓ）−１−フォスフォノプロピル）−（Ｓ）−ロイシル〕−（ Ｓ）−リシン２−ヒドロキシエチルアミド； Ｎα−〔Ｎ−（（Ｒ）−１−フォスフォノプロピル）−（Ｓ）−ロイシル〕−（ Ｓ）−リシンメチルアミド；Ｎα−〔Ｎ−（（Ｓ）−１−フォスフォノプロピル ）−（Ｓ）−ロイシル〕−（Ｓ）−リシンメチルアミド；Ｎα−〔Ｎ−（（Ｓ） −１−フォスフォノプロピル）−（Ｓ）−ロイシル〕−（Ｓ）−アルギニンメチ ルアミド；Ｎα−〔Ｎ−（（Ｒ）−１−フォスフォノプロピル）−（Ｓ）−ロイ シル〕−（Ｓ）−ホモアルギニンメチルアミド、ニナトリウム塩； Ｎα−〔Ｎ−（（Ｓ）−１−フォスフォノプロピル）−（Ｓ）−ロイシル〕−（ Ｓ）−ホモアルギニンメチルアミド、ニナトリウム塩； Ｎα−〔Ｎ−（（Ｒ）−１−フォスフォノプロピル）−（Ｓ）−ロイシル〕−（ Ｓ）−Ｎε−（２−イこダゾリニル）−リシンメチルアミド、ニナトリウム塩； Ｎα−〔Ｎ−（（Ｓ）−１−フォスフォノプロピル）−（Ｓ）−ロイシル〕−（ Ｓ）−Ｎε−（２−イミダゾリニル）−リシンメチルアミド、ニナトリウム塩； Ｎα−〔Ｎ−（（Ｒ）−１−フォスフォノエチル）−（Ｓ）−ロイシル〕−（Ｓ ）−リシンメチルアミド；Ｎα−〔Ｎ−（（Ｓ）−１−フォスフォノエチル）− （Ｓ）−ロイシル〕−（Ｓ）−リシンメチルアミドである、請求項１記載の化合 。
10. １０．下記式（ＩＩ）の化合物から基Ｒ２０を切断することによって基Ｒ２０を 水素に変換し、さらに必要な場合にはＲ２１を水素に変換し、さらに場合によっ てその後で式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換することから成る請 求項１に記載した化合物の製造方法； ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ））式中、Ｒ２０はアルキル、場合に よって置換されたフェニルまたは場合によって置換されたベンジルで、Ｒ２１は 水素、アルキル場合によって置換されたフェニルまたは場合によって置換された ベンジルで、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）において規定された通りで ある。
11. １１．Ｒ２１が水素でないことを条件とする、請求項１０に規定された式（ＩＩ ）の化合物。
12. １２．Ｎα−〔Ｎ−（（Ｒ）−１−ジベンジルオキシフォスフィニルプロピル） −（Ｓ）−ロイシル〕−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｓ）−リシンメチル アミド；Ｎ−〔Ｎ−（（Ｒ）−１−フォスフォノプロピル）−（Ｓ）−ロイシル 〕−Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシル）−（Ｓ）−リシンメチルア ミド、ジベンジルエステル； Ｎα−〔Ｎ−（（Ｒ）−１−ジベンジルオキシフォスフィニルプロピル）−（Ｓ ）−ロイシル〕−β−〔（２−ピロリジノエチル）アミド〕−（Ｓ）−アスパラ ギン酸メチルアミド；Ｎ−〔Ｎ−（（Ｒ）−１−ジベンジルオキシフォスフィニ ルプロピル）−（Ｓ）−ロイシル〕−Ｎ−ニトロ−（Ｓ）−アルギニンメチルア ミド； Ｎα−〔Ｎ−（（Ｒ）−１−ジベンジルオキシフォスフィニルプロピル）−（Ｓ ）−ロイシル〕−（Ｒ）−β−（４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ピペリ ジル）アラニンメチルアミド； Ｎα−〔Ｎ−（（Ｒ）−１−ジベンジルオキシフォスフィニルプロピル）−（Ｓ ）−ロイシル〕−（Ｓ）−β−（４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ピペリ ジル）アラニンメチルアミド； Ｎα−〔Ｎ−（（Ｒ）−１−ジベンジルオキシフォスフィニルプロピル）−（Ｓ ）−ロイシル〕−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｓ）−オルニチンメチルア ミド；Ｎα−〔Ｎ−（（Ｒ）−１−ジベンジルオキシフォスフィニルプロピル） −（Ｓ）−ロイシル〕−Ｎε−ジメチル−（Ｓ）−リシンメチルアミド； Ｎα−〔Ｎ−（（Ｒ）−１−ジベンジルオキシフォスフィニルプロピル）−（Ｓ ）−ロイシル〕−Ｎε−ジメチル−（Ｓ）−オルニチンメチルアミド； Ｎα−〔Ｎ−（（Ｓ）−１−ジベンジルオキシフォスフィニルプロピル）−（Ｓ ）−ロイシル〕−（Ｓ）−リシンメチルアミド； Ｎα−〔Ｎ−（（Ｒ）−１−ジベンジルオキシフォスフィニルプロピル）−（Ｓ ）−ロイシル〕−（Ｓ）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−リシン２−ヒドロ キシエチルアミド；Ｎα−〔Ｎ−（（Ｓ）−１−ジベンジルオキシフォスフィニ ルプロピル）−（Ｓ）−ロイシル〕−（Ｓ）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル −リシン２−ヒドロキシエチルアミド；Ｎα−〔Ｎ−（（Ｓ）−１−ジベンジル オキシフォスフィニルプロピル）−（Ｓ）−ロイシル〕−（Ｓ）−Ｎε−ベンジ ルオキシカルボニル−リシンメチルアミド；Ｎα−〔Ｎ−（（Ｓ）−１−ジベン ジルオキシフォスフィニルプロピル）−（Ｓ）−ロイシル〕−Ｎω−ニトロ−（ Ｓ）−アルギニンメチルアミド； Ｎα−〔Ｎ−（（Ｒ）−１−ジベンジルオキシフォスフィニルエチル）−（Ｓ） −ロイシル〕−（Ｓ）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−リシンメチルアミド およびＮα−〔Ｎ−（（Ｓ）−１−ジベンジルオキシフォスフィニルエチル）− （Ｓ）−ロイシル〕−（Ｓ）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−リシンメチル アミドである、請求項１１に記載の化合物。
13. １３．請求項１から９までのいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容で きる塩、溶媒和物もしくは水和物および医薬的に許容できる担体から成る医薬組 成物。
14. １４．治療に有効な物質として使用される、請求項１から９までのいずれかに記 載の化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物。
15. １５．結晶組織および体の他の蛋白性成分の減成が生じる状態の治療に使用され る、請求項１から９までのいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容でき る塩、溶媒和物もしくは水和物。
16. １６．結晶組織および体の他の蛋白性成分の減成が生じる状態の治療に使用され る医薬の製造における、請求項１から９までのいずれかに記載の化合物またはそ の医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物の使用。