TWI668224B - Phosphonium derivative, preparation method and use thereof - Google Patents

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Abstract

本發明提供了一種磷醯胺衍生物及其製備方法和用途。特別關於一種通式(I)所示化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，
其中，G、L、Q、s如說明書中所定義。

Description

磷醯胺衍生物及其製備方法和用途
本發明關於一種磷醯胺衍生物及其中間體和製備方法，以及其在製備藥物中的用途。
目前上市或研究的藥物中，一些藥物存在某些理化和生物學性質的缺陷，例如，溶解度差、穩定性低、容易吸濕、氣味不佳、不適宜製備製劑、難以透過血腦屏障、不能口服、肝首關效應明顯、口服生物利用度低、給藥劑量和給藥頻率高、體內分佈不能滿足治療需要、食物影響大、安全性窗口小、腸胃刺激大、組織刺激性大、非目標器官分佈造成毒性反應、代謝過快或長期滯留等問題。因此需要開發新的技術，以達到改善藥物的理化性質和消除不良氣味、改善藥物在體內的吸收、分佈、轉運與代謝過程、提高生物利用度、提高藥物對目標部位作用的選擇性、降低藥物的毒副作用、延長作用時間等的技術效果。
本發明發現磷醯胺的引入可以通過磷醯胺基團改變藥物的物理化學性質，如藥物的性狀、穩定性、脂溶性、P-gp基質性質等，進而改變體內吸收代謝分佈的特徵。磷醯修飾的藥物進入體內後，在體內水解酶作用下水 解釋放出原藥。通過控制磷醯胺藥物水解速率可以延長藥物體內的存在時間，也可以通過水解酶的分佈等特點達到提高藥物對目標部位的特異性作用給藥的目的。
本發明的目的之一在於提供一種製備磷醯胺衍生物的中間體及其製備方法。
本發明的另一目的在於提供一種新穎的磷醯胺衍生物，該衍生物具有增加溶解度、提高藥物穩定性、改善藥物口味、更適宜於製備製劑、提高口服生物利用度、減少給藥劑量和頻率、提高病人使用順應性、提高藥物對目標部位作用的特異性、減少食物影響、避免藥物耐受、減少藥物對胃腸道刺激、降低毒副作用、提高安全性、延長半衰期、延長作用時間等優點。
本發明提供一種通式(Z)所示化合物或者其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中：
Y選自O或S；R1和R2各自獨立地選自H、-(CH2)m-C3-10碳環、-(CH2)m-3至10員雜環、C1-10烷基或氨基酸側鏈，當所述的氨基酸側鏈含有羥基、巰基或羧基時，該羥基、巰基或羧基選擇性地被酯化，所述的CH2、烷基、碳環或雜環任選進一步被0至3個選自F、Cl、Br、I、羥基、巰基、羧基、氨基、醯基或者酯基的取代基所取代，所述雜環含有1至6個選自N、O或者S的雜原子；選擇性的，R1和R2與其所連接的原子一起可以形成3至6員環，所述環任選進一步被0至3個選自F、Cl、Br、I、羥基、羧基或氨基的取代基所取代，所述的環含有0至6個選自N、O或者S的雜原子； R3選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)m-C3-10碳環、-(CH2)m-3至10員雜環、-(CH2)m-O-(CH2)m-C3-10碳環、-(CH2)m-O-(CH2)m-3至10員雜環或-(CH2)m-O-C1-4烷基，所述CH2、烯基、炔基、烷基、碳環或雜環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、氨基、1-環丙基乙基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OC(=O)OR3a或OC(=O)R3a的取代基所取代，所述雜環含有1至6個選自N、O或S的雜原子；R3a選自C1-4烷基、C3-10碳環或3至10員雜環，所述烷基、碳環或雜環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-10碳環或3至10員雜環的取代基所取代，所述雜環含有1至6個選自N、O或S的雜原子；M2選自H、OH、L-OH、離去基團或者L-離去基團；L選自鍵或者連接基團；R5選自H或C1-10烷基；選擇性的，R1和R5與其所連接的原子一起形成3至6員環，所述環含有1至3個選自N、O或者S的雜原子，所述環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、氨基、羧基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；R6和R7各自獨立選自H或C1-10烷基，較佳為H或C1-4烷基；選擇性的，R6和R7與其所連接的原子一起形成3至6員環，所述環含有0至3個選自N、O或者S的雜原子，所述環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；X選自不存在、-O-、-S-或-NR8a-； R8選自H、C1-6烷基、-(CH2)mC3-6碳環、-(CH2)m3至6員雜環，-(CH2)mNR8aR8b、-(CH2)pO(CH2)pR8c、-(CH2)pO(C=O)R8d或-(CH2)pO(C=O)OR8d，所述烷基、碳環、雜環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；所述雜環含有1至3個選自N、O或者S的雜原子；R8a、R8b各自獨立的選自H或C1-6烷基，所述烷基任選進一步被0至6個選自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6環烷基的取代基所取代；選擇性的，R8a和R8b可以與其所連接的原子一起形成3至6員環，所述環含有1至3個選自N、O或者S的雜原子，所述環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；R8c、R8d選自H、C1-6烷基、C3-6碳環或3至6員雜環，所述烷基、碳環或雜環任選進一步被0至6個選自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環含有1至3個選自N、O或者S的雜原子；m、p各自獨立的選自0、1、2或3；n選自1、2、3、4或5。
本發明提供一種通式(Z)所述化合物或者其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中，不為十三烷基、2-氨基乙基；或M2不為三氟乙氧基。
本發明提供一種通式(Z)所述化合物或者其藥學上可接受的鹽或立體異 構物，其中，M2選自RM、H、L-鹵素或L-OH；RM選自F、Cl、Br、I或OH；L選自鍵或L1-W；L1選自-N(C1-6烷基)C(=O)-、-C(=O)N(C1-6烷基)-、-C(=O)-、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)2N(C1-6烷基)-、-N(C1-6烷基)S(=O)2-或-N(C1-6烷基)-；W選自任選被0至10個Wa取代的苯基、C1-25的亞烷基、C2-25的亞烯基或者C2-25的亞炔基，所述的亞烷基、亞烯基或者亞炔基中的0至10個碳原子任選地被0至10個Wa取代的C3-6碳環、3至10員雜環、O、S、N或(C=O)替代，上述所形成的二價基團任選進一步被0至10個Wa取代；所述的雜環含有0至4個選自O、S或者N的雜原子；Wa各自獨立的選自苯基、C1-6烷基、鹵素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素取代的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、C3-6環烷基、-OC(=O)C1-6烷基、-(=O)OC1-6烷基、-NHC(=O)C1-6烷基、-C(=O)NHC1-6烷基、C1-6烷硫基、疊氮基、氰基、硝基、鹵素、氨基、羥基、(=O)、羧基、C3-10碳環、3至10員雜環、-O-C3-10碳環或者-O-3至10員雜環的取代基所取代；所述的雜環含有0至4個選自O、S或者N的雜原子；選擇性的兩個Wa可以與其相連的原子一起形成3至6員環，所述的環包括碳環或者雜環，任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、氨基、羧基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的環含有0至4個選自O、S或N的雜原子；m、p各自獨立的選自0、1、2或3；n選自1、2、3、4或5。
本發明提供一種通式(Z)所述化合物或者其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中該化合物選自通式(Z-1)或者(Z`-1)所示的化合物，其中：
L選自鍵或L1-W；L1選自-O-或-S-，W選自苯基或C1-10的亞烷基，所述的亞烷基中的0至10個碳原子任選地被取代或未取代的苯基、O、S、N或(C=O)替代，並且上述所形成的二價基團或所述的苯基任選進一步被0至5個選自F、Cl、Br、I、疊氮基、氰基、硝基、氨基、羥基、(=O)、羧基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基或環丙基的取代基所取代。
本發明提供一種通式(Z-1)或者(Z`-1)所述化合物或者其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中該化合物選自通式(Z-1-1)或(Z`-1-1)所示的化合物：
本發明提供一種通式(Z)、(Z-1)、(Z`-1)、(Z-1-1)或(Z`-1-1)所述化合物或者其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中：L選自鍵或L1-W；L1選自-O-或-S-；W選自苯基、C1-10的亞烷基、C2-12的亞烯基或者C2-12的亞炔基，較佳為苯基或C1-10的亞烷基，所述的亞烷基、亞烯基或亞炔基中的0至10個碳原子任選地被取代或未取代的苯基、O、S、N或(C=O)替代，上述所形成的二價基團或所述的苯基任選進一步被0至5 個選自F、Cl、Br、I、疊氮基、氰基、硝基、氨基、羥基、(=O)、羧基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基或環丙基的取代基所取代；L較佳選自鍵、O-苯基-CH2-OC(=O)、O-苯基-CH(CH3)-OC(=O)、O-苯基-C(CH3)2-OC(=O)、O-苯基-CH2、O-苯基-CH(CH3)、OC(CH3)2OC(=O)、OCH(CH3)OC(=O)、OCH2OC(=O)、OCH(CH3)或OCH2；所述苯基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、NO2、三氟甲基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、異丙基、異丙氧基、丙基或丙氧基的取代基所取代。
本發明提供一種通式(Z)、(Z-1)、(Z`-1)、(Z-1-1)或(Z`-1-1)所述的化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中：R1和R2各自獨立地選自H、-(CH2)m-C3-10碳環、-(CH2)m-3至10員雜環、C1-10烷基或氨基酸側鏈，當所述的氨基酸側鏈含有羥基、巰基或羧基時，該羥基、巰基或羧基選擇性地被酯化，所述的CH2、烷基、碳環或雜環任選進一步被0至3個選自F、Cl、Br、I、羥基、巰基、羧基、氨基、醯基或者酯基的取代基所取代，所述雜環含有1至6個選自N、O或者S的雜原子；選擇性的，R1和R5與其所連接的原子一起形成3至6員環，所述環含有1至3個選自N、O或者S的雜原子，所述環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、氨基、羧基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；所述的氨基酸選自賴氨酸、蛋氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、蘇氨酸、色氨酸、絲氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、組氨酸、谷氨酸、穀氨醯胺、甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、天冬醯胺或精氨酸，且所述的氨基酸 為D-型或者L-型；選擇性的，R1和R2可以與其所連接的原子一起形成C3-6環烷基，所述環烷基任選進一步被0至3個選自F、Cl、Br、I、羥基、羧基或氨基的取代基所取代。
本發明提供一種通式(Z)、(Z-1)、(Z`-1)、(Z-1-1)或(Z`-1-1)所述的化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中：R1和R2各自獨立地選自H、甲基、乙基、異丙基或氨基酸的側鏈，當氨基酸側鏈含有巰基、羥基或羧基時，該巰基、羥基或羧基選擇性地被酯化；選擇性的，R1和R5可以與其所連接的原子一起形成氮雜環丙基、氮雜環丁基或氮雜環戊基，所述氮雜環丙基、氮雜環丁基或氮雜環戊基任選進一步被0至4個選自F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羧基或氨基的取代基所取代；所述的氨基酸選自賴氨酸、蛋氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、蘇氨酸、色氨酸、絲氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、組氨酸、谷氨酸、穀氨醯胺、甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、天冬醯胺或精氨酸，且所述的氨基酸為D-型或者L-型；選擇性的，R1和R2可以與其所連接的原子一起形成環丙基、環丁基或環戊基，所述環丙基、環丁基或環戊基任選進一步被0至3個選自F、Cl、Br、I、羥基、羧基或氨基的取代基所取代。
本發明提供一種通式(Z)、(Z-1)、(Z`-1)、(Z-1-1)或(Z`-1-1)所述的化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中：R1和R2各自獨立地選自H、甲基、乙基、異丙基或氨基酸的側鏈，當 氨基酸側鏈含有巰基、羥基或羧基時，該巰基、羥基或羧基選擇性地被酯化；所述的氨基酸選自甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、絲氨酸或纈氨酸，且所述的氨基酸為D-型或者L-型；選擇性的，R1和R2可以與其所連接的原子一起形成環丙基或環丁基；選擇性的，R1和R5可以與其所連接的原子一起形成氮雜環丙基、氮雜環丁基或氮雜環戊基。
本發明提供一種通式(Z)、(Z-1)、(Z`-1)、(Z-1-1)或(Z`-1-1)所述的化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中：R3選自取代或未取代的甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、環丙基、環丙基亞甲基、苯基、苄基、-(CH2)m-O-甲基或-(CH2)m-O-乙基，當被取代時，任選進一步被1至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、氨基、1-環丙基乙基、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、OC(=O)OR3a或OC(=O)R3a的取代基所取代；R3a選自取代或未取代的甲基、乙基、異丙基或丙基，當被取代時，任選進一步被1至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；RM選自F、Cl、Br、I或OH；R5選自H、甲基、乙基、異丙基或丙基；R6和R7各自獨立選自H、甲基、乙基、異丙基或丙基；選擇性的，R6和R7與其所連接的原子一起形成環丙基、環丁基或環戊基，所述環丙基、環丁基或環戊基任選進一步被0至3個選自F、Cl、Br、I、羥基、氨基、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基或丙氧基的取代基所取代； X選自不存在、-O-、-S-或-NR8a-；R8選自取代或未取代的H、甲基、乙基、異丙基、丙基、苯基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、氮雜環戊基、氧雜環戊基、氧雜環已基、-(CH2)mNR8aR8b、-(CH2)pOR8c、-(CH2)pO(C=O)R8d或-(CH2)pO(C=O)OR8d，當被取代時，任選進一步被1至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基或丙氧基的取代基所取代；R8a、R8b各自獨立的選自取代或未取代的H、甲基、乙基、異丙基或丙基，當被取代時，任選進一步被1至6個選自H、F、Cl、Br、I、OH、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基或者C3-6環烷基的取代基所取代；選擇性的，R8a和R8b與其所連接的原子一起形成3至6員環，所述環含有1至3個選自N、O或者S的雜原子，所述環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；R8c、R8d選自取代或未取代的H、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、氮雜環戊基或氧雜環戊基，當被取代時，任選進一步被1至6個選自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基或丙氧基的取代基所取代。
本發明提供一種通式(Z)、(Z-1)、(Z`-1)、(Z-1-1)或(Z`-1-1)所述的化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中：Y選自O或S；R1和R2各自獨立地選自H、-(CH2)m-C3-10碳環、-(CH2)m-3至10員雜環、C1-10烷基或氨基酸側鏈，當所述的氨基酸側鏈含有羥基、巰基或羧基時，該 羥基、巰基或羧基選擇性地被酯化，所述的CH2、烷基、碳環或雜環任選進一步被0至3個選自F、Cl、Br、I、羥基、巰基、羧基、氨基、醯基或者酯基的取代基所取代，所述雜環含有1至6個選自N、O或者S的雜原子；選擇性的，R1和R2與其所連接的原子一起可以形成3至6員環，所述環任選進一步被0至3個選自F、Cl、Br、I、羥基、羧基或氨基的取代基所取代，所述的環含有0至6個選自N、O或者S的雜原子；較佳地，R1和R2可以與其所連接的原子一起形成環丙基、環丁基或環戊基，所述環丙基、環丁基或環戊基任選進一步被0至3個選自F、Cl、Br、I、羥基、羧基或氨基的取代基所取代；更佳地，R1和R2可以與其所連接的原子一起形成環丙基或環丁基；較佳地，所述的氨基酸選自賴氨酸、蛋氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、蘇氨酸、色氨酸、絲氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、組氨酸、谷氨酸、穀氨醯胺、甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、天冬醯胺或精氨酸，所述的氨基酸較佳為甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、絲氨酸或纈氨酸，且所述的氨基酸為D-型或者L-型；且所述的氨基酸為D-型或者L-型；較佳地，R1和R2各自獨立地選自H、甲基、乙基、異丙基或氨基酸的側鏈，當氨基酸側鏈含有巰基、羥基或羧基時，該巰基、羥基或羧基選擇性地被酯化；更佳地，R1和R2各自獨立地選自H、甲基、乙基、異丙基或氨基酸的側鏈，當氨基酸側鏈含有巰基、羥基或羧基時，該巰基、羥基或羧基選擇性地被酯化；R3選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)m-C3-10碳環、-(CH2)m-3 至10員雜環、-(CH2)m-O-(CH2)m-C3-10碳環、-(CH2)m-O-(CH2)m-3至10員雜環或-(CH2)m-O-C1-4烷基，所述CH2、烯基、炔基、烷基、碳環或雜環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、氨基、1-環丙基乙基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OC(=O)OR3a或OC(=O)R3a的取代基所取代，所述雜環含有1至6個選自N、O或者S的雜原子；較佳地，R3選自取代或未取代的甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、環丙基、環丙基亞甲基、苯基、苄基、-(CH2)m-O-甲基或-(CH2)m-O-乙基，當被取代時，任選進一步被1至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、氨基、1-環丙基乙基、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、OC(=O)OR3a或OC(=O)R3a的取代基所取代；R3a選自取代或未取代的甲基、乙基、異丙基或丙基，當被取代時，任選進一步被1至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；R3a選自C1-4烷基、C3-10碳環或3至10員雜環，所述烷基、碳環或雜環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-10碳環或3至10員雜環的取代基所取代，所述雜環含有1至6個選自N、O或者S的雜原子；M2選自H、OH、L-OH、離去基團或者L-離去基團；較佳地，M2選自RM、H、L-鹵素或L-OH；RM選自F、Cl、Br、I或OH；L選自鍵或者連接基團；優選地，L選自鍵或L1-W；L1選自-N(C1-6烷基)C(=O)-、-C(=O)N(C1-6烷基)-、-C(=O)-、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)2N(C1-6烷基)-、-N(C1-6烷基)S(=O)2-或-N(C1-6烷基)-； 進一步更佳地，L選自鍵或L1-W；L1選自-O-或-S-；更進一步較佳地，L選自鍵、O-苯基-CH2-OC(=O)、O-苯基-CH(CH3)-OC(=O)、O-苯基-C(CH3)2-OC(=O)、O-苯基-CH2、O-苯基-CH(CH3)、OC(CH3)2OC(=O)、OCH(CH3)OC(=O)、OCH2OC(=O)、OCH(CH3)或OCH2；所述苯基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、NH2、CN、NO2、三氟甲基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、異丙基、異丙氧基、丙基或丙氧基的取代基所取代；W選自任選被0至10個Wa取代的苯基、C1-25的亞烷基、C2-25的亞烯基或者C2-25的亞炔基，所述的亞烷基、亞烯基或者亞炔基中的0至10個碳原子任選地被0至10個Wa取代的C3-6碳環、3至10員雜環、O、S、N或(C=O)替代，上述所形成的二價基團任選進一步被0至10個Wa取代，所述的雜環含有0至4個選自O、S或N的雜原子；Wa選自C1-6烷基、鹵素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素取代的C1-6烷氧基、C3-6環烷基、-OC(=O)C1-6烷基、-(=O)OC1-6烷基、-NHC(=O)C1-6烷基、-C(=O)NHC1-6烷基、C1-6烷硫基、疊氮基、氰基、硝基、鹵素、氨基、羥基、(=O)、羧基、C3-10碳環、3至10員雜環、-O-C3-10碳環或者-O-3至10員雜環的取代基所取代，所述的雜環含有0至4個選自O、S或N的雜原子；選擇性的兩個Wa可以與其相連的原子一起形成3至6員環，所述的環包括碳環或者雜環，且任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的環含有0至4個選自O、S或N的雜原子；較佳地，W選自苯基或C1-10的亞烷基，所述的亞烷基中的0至10個碳 原子任選地被取代或未取代的苯基、O、S、N或(C=O)替代，並且上述所形成的二價基團或所述的苯基任選進一步被0至5個選自F、Cl、Br、I、疊氮基、氰基、硝基、氨基、羥基、(=O)、羧基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基或環丙基的取代基所取代；R5選自H或C1-10烷基；較佳地，R5選自H、甲基、乙基、異丙基或丙基；選擇性的，R1和R5與其所連接的原子一起形成3至6員環，所述環含有1至3個選自N、O或者S的雜原子，所述環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、氨基、羧基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；較佳地，R1和R5可以與其所連接的原子一起形成氮雜環丙基、氮雜環丁基或氮雜環戊基，所述氮雜環丙基、氮雜環丁基或氮雜環戊基任選進一步被0至4個選自F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羧基或氨基的取代基所取代；更佳地，R1和R5可以與其所連接的原子一起形成氮雜環丙基、氮雜環丁基或氮雜環戊基；R6和R7各自獨立選自H或C1-10烷基；較佳地，R6和R7各自獨立選自H、甲基、乙基、異丙基或丙基；選擇性的，R6和R7與其所連接的原子一起形成3至6員環，所述環含有0至3個選自N、O或者S的雜原子，所述環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；較佳地，選擇性的，R6和R7與其所連接的原子一起形成環丙基、環丁基或環戊基，所述環丙基、環丁基或環戊基任選進一步被0至3個選自F、Cl、Br、I、羥基、氨基、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基或丙氧 基的取代基所取代；X選自不存在、-O-、-S-或-NR8a-；R8選自H、C1-6烷基、-(CH2)mC3-6碳環、-(CH2)m3至6員雜環、-(CH2)mNR8aR8b、-(CH2)pO(CH2)pR8c、-(CH2)pO(C=O)R8d或-(CH2)pO(C=O)OR8d，所述烷基、碳環或雜環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；所述雜環含有1至3個選自N、O或者S的雜原子；較佳地，R8選自取代或未取代的H、甲基、乙基、異丙基、丙基、苯基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、氮雜環戊基、氧雜環戊基、氧雜環已基、-(CH2)mNR8aR8b、-(CH2)pOR8c、-(CH2)pO(C=O)R8d或-(CH2)pO(C=O)OR8d，當被取代時，任選進一步被1至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基或丙氧基的取代基所取代；R8a、R8b各自獨立的選自H或C1-6烷基，所述烷基任選進一步被0至6個選自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6環烷基的取代基所取代；較佳地，R8a、R8b各自獨立的選自取代或未取代的H、甲基、乙基、異丙基或丙基，當被取代時，任選進一步被1至6個選自H、F、Cl、Br、I、OH、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基或者C3-6環烷基的取代基所取代；選擇性的，R8a和R8b與其所連接的原子一起形成3至6員環，所述環含有1至3個選自N、O或者S的雜原子，所述環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；較佳地，選擇性的，R8a和R8b與其所連接的原子一起形成3至6員環，所述環含有1 至3個選自N、O或者S的雜原子，所述環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；R8c、R8d選自H、C1-6烷基、C3-6碳環或3至6員雜環，所述烷基、碳環或雜環任選進一步被0至6個選自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環含有1至3個選自N、O或者S的雜原子；較佳地，R8c、R8d選自取代或未取代的H、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、氮雜環戊基或氧雜環戊基，當被取代時，任選進一步被1至6個選自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基或丙氧基的取代基所取代；m、p各自獨立的選自0、1、2或3；n選自1、2、3、4或5。
本發明提供其中選自異丙氧基甲基、N，N-二甲基氨基甲基、乙氧基甲基、丙基、嗎啉基甲基、氧咋環戊氧基甲基、羥甲基、甲氧基甲基或苯氧基甲基，較佳為羥甲基、甲氧基甲基或苯氧基甲基；R1或R2各自獨立的選自H、甲基、2-甲基異丙基、異丙基或乙醯氧基甲基；選擇性的R1、R2與其相連的原子一起形成環丙基或環丁基；R5各自獨立的選自H或者甲基；選擇性地，R1、R5與其相連的原子一起形成氮雜環丁基或氮雜環戊基；R3選自取代或未取代的甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、環丙基、環丙基亞甲基、苯基或苄基，當被取代時，任選進一步被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、羧基、1-環丙基乙基、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、OC(=O)OR3a或OC(=O)R3a的取代基所取代； R3a選自取代或未取代的甲基、乙基、異丙基或丙基，當被取代時，任選進一步被1至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；R3較佳為甲基、乙基、異丙基、苄基、2，2，2-三氟乙基、2，2-二甲基丙醯氧基甲基、甲氧基乙基、異丙氧基羰基氧甲基、丁-2-基、2-甲基丙基、2，6-二異丙基苯基、2-異丙基-6-(1-環丙基乙基)苯基、2，6-二(1-環丙基乙基)苯基、異丙氧基羰基氧基甲基、2-甲基丁基、戊-3-基、1-環丙基乙基或環丙基；M2選自RM、H、L-鹵素或L-OH；RM選自Cl、Br、I或OH；L選自鍵、O-苯基-CH2-OC(=O)、O-苯基-CH(CH3)-OC(=O)、O-苯基-C(CH3)2-OC(=O)、O-苯基-CH2、O-苯基-CH(CH3)、OC(CH3)2OC(=O)、、OCH(CH3)OC(=O)、OCH2OC(=O)、OCH(CH3)或OCH2；所述苯基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、NO2、三氟甲基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、異丙基、異丙氧基、丙基或丙氧基的取代基所取代。
本發明提供一種通式(Z)所示化合物或者其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中該化合物選自通式(Z-2)所示化合物或者其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中：
Y選自O或S； R8選自H或C1-4烷基。
本發明提供一種通式(Z-2)所示化合物或者其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中：R8選自H或者甲基。
本發明提供一種通式(Z-2)所示化合物或者其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中：n選自1。
本發明提供一種通式(Z-2)所示化合物或者其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中：M2選自RM、H、L-鹵素或L-OH；RM選自F、Cl、Br、I或OH；L選自鍵或L1-W；L1選自-N(C1-6烷基)C(=O)-、-C(=O)N(C1-6烷基)-、-C(=O)-、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)2N(C1-6烷基)-、-N(C1-6烷基)S(=O)2-或-N(C1-6烷基)-；W選自任選被0至10個Wa取代的苯基、C1-25的亞烷基、C2-25的亞烯基或者C2-25的亞炔基，所述的亞烷基、亞烯基或者亞炔基中的0至10個碳原子任選地被0至10個Wa取代的C3-6碳環、3至10員雜環、O、S、N或(C=O)替代，上述所形成的二價基團任選進一步被0至10個Wa取代所述的雜環含有0至4個選自O、S或N的雜原子；Wa選自C1-6烷基、鹵素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素取代的C1-6烷氧基、C3-6環烷基、-OC(=O)C1-6烷基、-(=O)OC1-6烷基、-NHC(=O)C1-6烷基、-C(=O)NHC1-6烷基、C1-6烷硫基、疊氮基、氰基、硝基、鹵素、氨基、羥基、 (=O)、羧基、C3-10碳環、3至10員雜環、-O-C3-10碳環或者-O-3至10員雜環的取代基所取代，所述的雜環含有0至4個選自O、S或N的雜原子；選擇性的兩個Wa可以與其相連的原子一起形成3至6員環，所述的環包括碳環或者雜環，且任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的環含有0至4個選自O、S或N的雜原子；本發明提供一種通式(Z-2)所述的化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中該化合物選自通式(Z-2-1)或(Z`-2-1)所示的化合物，其中：
L選自鍵或L1-W；L1選自-O-或-S-；W選自苯基或C1-10的亞烷基，所述的亞烷基中的0至10個碳原子任選地被取代或未取代的苯基、O、S、N或(C=O)替代，並且上述所形成的二價基團或所述的苯基任選進一步被0至5個選自F、Cl、Br、I、疊氮基、氰基、硝基、氨基、羥基、(=O)、羧基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基或環丙基的取代基所取代。
本發明提供一種通式通式(Z-2-1)或(Z`-2-1)化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中：M2選自H、L-鹵素或L-OH；L選自鍵、O-苯基-CH2-OC(=O)、O-苯基-CH(CH3)-OC(=O)、O-苯基-C(CH3)2-OC(=O)、O-苯基-CH2、O-苯基-CH(CH3)、OC(CH3)2OC(=O)、OCH(CH3)OC(=O)、OCH2OC(=O)、OCH(CH3)或OCH2；所述苯基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、(C≡N)、NO2、三氟甲基、 甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、異丙基、異丙氧基、丙基或丙氧基的取代基所取代。
本發明提供一種通式(Z-2-1)或(Z`-2-1)所述的化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中：R1和R2各自獨立地選自H、-(CH2)m-C3-10碳環、-(CH2)m-3至10員雜環、C1-10烷基或氨基酸側鏈，當所述的氨基酸側鏈含有羥基、巰基或羧基時，該羥基、巰基或羧基選擇性地被酯化，所述的CH2、烷基、碳環或雜環任選進一步被0至3個選自F、Cl、Br、I、羥基、巰基、羧基、氨基、醯基或者酯基的取代基所取代，所述雜環含有1至6個選自N、O或者S的雜原子；選擇性的，R1和R5與其所連接的原子一起形成3至6員環，所述環含有1至3個選自N、O或者S的雜原子，所述環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、氨基、羧基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；所述的氨基酸選自賴氨酸、蛋氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、蘇氨酸、色氨酸、絲氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、組氨酸、谷氨酸、穀氨醯胺、甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、天冬醯胺或精氨酸，且所述的氨基酸為D-型或者L-型；選擇性的，R1和R2可以與其所連接的原子一起形成C3-6環烷基，所述環烷基任選進一步被0至3個選自F、Cl、Br、I、羥基、羧基或氨基的取代基所取代。
本發明提供一種通式(Z-2-1)或(Z`-2-1)化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中：R1和R2各自獨立地選自H、甲基、乙基、異丙基或氨基酸的側鏈，當 氨基酸側鏈含有巰基、羥基或羧基時，該巰基、羥基或羧基選擇性地被酯化；選擇性的，R1和R5可以與其所連接的原子一起形成氮雜環丙基、氮雜環丁基或氮雜環戊基，所述氮雜環丙基、氮雜環丁基或氮雜環戊基任選進一步被0至4個選自F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羧基或氨基的取代基所取代；所述的氨基酸選自賴氨酸、蛋氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、蘇氨酸、色氨酸、絲氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、組氨酸、谷氨酸、穀氨醯胺、甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、天冬醯胺或精氨酸，且所述的氨基酸為D-型或者L-型；選擇性的，R1和R2可以與其所連接的原子一起形成環丙基、環丁基或環戊基，所述環丙基、環丁基或環戊基任選進一步被0至3個選自F、Cl、Br、I、羥基、羧基或氨基的取代基所取代。
本發明提供一種通式(Z-2-1)或(Z`-2-1)化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中：R1和R2各自獨立地選自H、甲基、乙基、異丙基或氨基酸的側鏈，當氨基酸側鏈含有巰基、羥基或羧基時，該巰基、羥基或羧基選擇性地被酯化；所述的氨基酸選自甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、絲氨酸、纈氨酸或苯丙氨酸，且所述的氨基酸為D-型或者L-型；選擇性的，R1和R2可以與其所連接的原子一起形成環丙基或環丁基；選擇性的，R1和R5可以與其所連接的原子一起形成氮雜環丙基、氮雜環丁基或氮雜環戊基。
本發明提供一種通式(Z)、(Z`-2)、(Z-2)、(Z`-2-1)或(Z`-2-1)化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中：R3選自取代或未取代的甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、環丙基、環丙基亞甲基、苯基、苄基、-(CH2)m-O-甲基或-(CH2)m-O-乙基，當被取代時，任選進一步被1至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、氨基、1-環丙基乙基、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、OC(=O)OR3a或OC(=O)R3a的取代基所取代；R3a選自取代或未取代的甲基、乙基、異丙基或丙基，當被取代時，任選進一步被1至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；R5選自H、甲基、乙基、異丙基或丙基；R6和R7各自獨立選自H、甲基、乙基、異丙基或丙基；選擇性的，R6和R7與其所連接的原子一起形成環丙基、環丁基或環戊基，所述環丙基、環丁基或環戊基任選進一步被0至3個選自F、Cl、Br、I、羥基、氨基、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基或丙氧基的取代基所取代。
本發明提供一種通式(Z)、(Z`-2)、(Z-2)、(Z`-2-1)或(Z`-2-1)所述的化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中：n選自1；R6和R7各自獨立選自H。
本發明提供一種通式(Z)、(Z`-2)、(Z-2)、(Z`-2-1)或(Z`-2-1)的化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中：R1和R2各自獨立地選自H、甲基、乙基、異丙基或氨基酸的側鏈；所述的氨基酸選自甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、絲氨酸、纈氨 酸或苯丙氨酸，且所述的氨基酸為D-型或者L-型；選擇性的，R1和R2可以與其所連接的原子一起形成環丙基；R3選自取代或未取代的甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、環丙基、環丙基亞甲基、苯基、苄基、-(CH2)m-O-甲基或-(CH2)m-O-乙基，當被取代時，任選進一步被1至4個選自H、F、Cl、1-環丙基乙基、甲基、乙基、異丙基、丙基、OC(=O)OR3a或OC(=O)R3a的取代基所取代；R3a選自取代或未取代的甲基、乙基或異丙基；RM選自F、Cl、Br、I或OH；R5選自H。
R8選自取代或未取代的H、甲基、乙基、異丙基、丙基、苯基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、氮雜環戊基、氧雜環戊基、氧雜環已基、-(CH2)mNR8aR8b、-(CH2)pOR8c、-(CH2)pO(C=O)R8d或-(CH2)pO(C=O)OR8d，當被取代時，任選進一步被1至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基或丙氧基的取代基所取代；R8a、R8b各自獨立的選自取代或未取代的H、甲基、乙基、異丙基或丙基，當被取代時，任選進一步被1至6個選自H、F、Cl、Br、I、OH、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基或者C3-6環烷基的取代基所取代；選擇性的，R8a和R8b與其所連接的原子一起形成3至6員環，所述環含有1至3個選自N、O或者S的雜原子，所述環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；R8c、R8d選自取代或未取代的H、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基、 呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、氮雜環戊基或氧雜環戊基，當被取代時，任選進一步被1至6個選自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基或丙氧基的取代基所取代。
本發明提供一種通式(Z)、(Z`-2)、(Z-2)、(Z`-2-1)或(Z`-2-1)的化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中：選自如下結構之一：
M2選自RM、H、L-鹵素或L-OH；RM選自Cl、Br、I或OH；L選自鍵、O-苯基-CH2-OC(=O)、O-苯基-CH(CH3)-OC(=O)、O-苯基-C(CH3)2-OC(=O)、O-苯基-CH2、O-苯基-CH(CH3)、OC(CH3)2OC(=O)、OCH(CH3)OC(=O)、OCH2OC(=O)、OCH(CH3)或OCH2；所述苯基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、NO2、三氟甲基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、異丙基、異丙氧基、丙基或丙氧基的取代基所取代。
本發明提供一種通式(Z-5)所示化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中：
G選自任意基團； M1選自OH或者離去基團；M1較佳為OH、F、Cl、Br或I；R8選自H、C1-6烷基、-(CH2)mC3-6碳環、-(CH2)m3至6員雜環、-(CH2)mNR8aR8b、-(CH2)pO(CH2)pR8c、-(CH2)pO(C=O)R8d或-(CH2)pO(C=O)OR8d，所述烷基、碳環或雜環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；所述雜環含有1至3個選自N、O或者S的雜原子；R8a、R8b各自獨立的選自H或C1-6烷基，所述烷基任選進一步被0至6個選自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6環烷基的取代基所取代；選擇性的，R8a和R8b與其所連接的原子一起形成3至6員環，所述環含有1至3個選自N、O或者S的雜原子，所述環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；R8c、R8d選自H、C1-6烷基、C3-6碳環或3至6員雜環，所述烷基、碳環或雜環任選進一步被0至6個選自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環含有1至3個選自N、O或者S的雜原子；m、p各自獨立的選自0、1、2或3；n選自1、2或3；s選自1、2、3、4、5或6；R6、R7、L、X的定義與通式通式(Z)、(Z`-2)、(Z-2)、(Z`-2-1)或(Z`-2-1)所述定義一致。
本發明中，條件是，L-G不為C1-10烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、1-第三丁氧基羰基甲基已氧基、苄氧基、苯氧基、2-異丙基-5-甲基環己氧基、烯丙氧基、 3-甲基環戊基氧基、苯氨基、烷基取代的氨基、N,N-二丙烯基氨基、或；或者當選自烷基或取代的苄基時，L不為S。
本發明提供一種通式(Z-5)所述的化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中：R6和R7各自獨立選自H、甲基、乙基、異丙基或丙基；選擇性的，R6和R7與其所連接的原子一起形成環丙基、環丁基或環戊基，所述環丙基、環丁基或環戊基任選進一步被0至3個選自F、Cl、Br、I、羥基、氨基、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基或丙氧基的取代基所取代；X選自不存在、-O-、-S-或-NR8a-；M1選自OH、F、Cl、Br或I；R8選自取代或未取代的H、甲基、乙基、異丙基、丙基、苯基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、氮雜環戊基、氧雜環戊基、-(CH2)mNR8aR8b、-(CH2)pOR8c、-(CH2)pO(C=O)R8d或-(CH2)pO(C=O)OR8d，當被取代時，任選進一步被1至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基或丙氧基的取代基所取代；R8a、R8b各自獨立的選自取代或未取代的H、甲基、乙基、異丙基或丙基，當被取代時，任選進一步被1至6個選自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基或者C3-6環烷基的取代基所取代； 選擇性的，R8a和R8b與其所連接的原子一起形成3至6員環，所述環含有1至3個選自N、O或者S的雜原子，所述環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；R8c、R8d選自取代或未取代的H、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、氮雜環戊基或氧雜環戊基，當被取代時，任選進一步被1至6個選自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基或丙氧基的取代基所取代；m、p各自獨立的選自0、1、2或3；n選自1、2、3、4或5，較佳為1、2或者3；s選自1、2、3、4、5或6。
本發明提供一種通式(Z-5)所述的化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中：G選自任意基團，所述基團至少含有一種選自如下的官能團，通過此官能團與Q或L-Q相連接(Q定義請參見下文。G的官能團與Q或L-Q共價鍵鍵連接形成前藥)，所述的官能團選自羧基、羥基、氮氧基、氧氮基、肟基、氨基、胺基、肼基、胍基、醯胺基、脒基、脲基、碳酸胺或巰基。
本發明提供一種通式(Z-5)所述的化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中：G至少含有一種選自如下的官能團的基團，且通過此官能團與L相連接，所述的官能團選自：羧基、羥基、氮氧基、氧氮基、肟基、氨基、胺基、肼基、胍基、醯胺基、脒基、脲基、碳酸胺或巰基；其中：含羧基官能團的化合物選自羧酸類化合物以及它們的衍生物；含羥基官能團的化合物選自苯酚類化合物、萘酚類化合物、雜環酚類化合 物、一級醇類化合物、二級醇類化合物、烯醇類化合物、胺基醇類化合物以及它們的衍生物；含氮氧基官能團的化合物選自氮氧類或者氧氮類化合物以及它們的衍生物；含肟官能團的化合物選自肟類化合物以及它們的衍生物；含氨基能團的化合物選自氨類化合物以及它們的衍生物；含胺基官能團的化合物選自脂肪胺類化合物、環胺類化合物、芳香胺類化合物、羥胺類化合物以及它們的衍生物；含肼基官能團的化合物選自肼類化合物、磺醯肼類以及它們的衍生物；含胍基官能團的化合物選自胍類化合物以及它們的衍生物；含醯胺基官能團的生物活性及選自鏈狀醯胺類化合物、內醯胺類化合物、磺醯胺類化合物以及它們的衍生物；含脒基官能團的化合物選自脒類化合物以及它們的衍生物；含脲基官能團的化合物選自脲類化合物以及它們的衍生物；含碳酸胺官能團的化合物選自碳酸胺類化合物以及它們的衍生物；含巰基官能團的化合物選自硫醇類化合物、硫酚類化合物以及它們的衍生物。
本發明提供一種上述所有通式(Z-5)所述的化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中：含所述官能團的對應的通式(G-H)化合物選自表1的結構之一：
本發明一種具有如式(I)所示化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中，
L選自鍵或者連接基團；Q選自或； R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、X、n、s的定義與通式(Z)、(Z-1)或者(Z'-1)所述定義一致；G的定義與通式(Z-5)所述定義一致；較佳地，G至少含有一種選自如下的官能團的基團，且通過此官能團與L相連接，所述的官能團選自：羧基、羥基、氮氧基、氧氮基、肟基、氨基、胺基、肼基、胍基、醯胺基、脒基、脲基、碳酸胺或巰基；其中：含羧基官能團的化合物選自羧酸類化合物以及它們的衍生物；含羥基官能團的化合物選自苯酚類化合物、萘酚類化合物、雜環酚類化合物、一級醇類化合物、二級醇類化合物、烯醇類化合物、胺基醇類化合物以及 它們的衍生物；含氮氧基官能團的化合物選自氮氧類或者氧氮類化合物以及它們的衍生物；含肟官能團的化合物選自肟類化合物以及它們的衍生物；含氨基能團的化合物選自氨類化合物以及它們的衍生物；含胺基官能團的化合物選自脂肪胺類化合物、環胺類化合物、芳香胺類化合物、羥胺類化合物以及它們的衍生物；含肼基官能團的化合物選自肼類化合物、磺醯肼類以及它們的衍生物；含胍基官能團的化合物選自胍類化合物以及它們的衍生物；含醯胺基官能團的生物活性及選自鏈狀醯胺類化合物、內醯胺類化合物、磺醯胺類化合物以及它們的衍生物；含脒基官能團的化合物選自脒類化合物以及它們的衍生物；含脲基官能團的化合物選自脲類化合物以及它們的衍生物；含碳酸胺官能團的化合物選自碳酸胺類化合物以及它們的衍生物；含巰基官能團的化合物選自硫醇類化合物、硫酚類化合物以及它們的衍生物。
本發明提供一種通式(I)所述的化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中，L選自鍵或者連接基團；較佳地，L選自鍵或者所有可以解離出G的連接基團；較佳地，L選自鍵或L1-W；L1選自-N(C1-6烷基)C(=O)-、-C(=O)N(C1-6烷基)-、-C(=O)-、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)2N(C1-6烷基)-、-N(C1-6烷基)S(=O)2-或-N(C1-6烷基)-；進一步較佳地，L選自鍵或L1-W； L1選自-O-或-S-；更進一步較佳地，L為鍵、O-苯基-CH2-OC(=O)、O-苯基-CH(CH3)-OC(=O)、O-苯基-C(CH3)2-OC(=O)、O-苯基-CH2、O-苯基-CH(CH3)、OC(CH3)2OC(=O)、OCH(CH3)OC(=O)、OCH2OC(=O)、OCH(CH3)或OCH2；所述苯基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、NH2、CN、NO2、三氟甲基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、異丙基、異丙氧基、丙基或丙氧基的取代基所取代；W選自任選被0至10個Wa取代的苯基、C1-25的亞烷基、C2-25的亞烯基或者C2-25的亞炔基，所述的亞烷基、亞烯基或者亞炔基中的0至10個碳原子任選地被0至10個Wa取代的C3-6碳環、3至10員雜環、O、S、N或(C=O)替代，上述所形成的二價基團任選進一步被0至10個Wa取代，所述的雜環含有0至4個選自O、S或N的雜原子；Wa選自C1-6烷基、鹵素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素取代的C1-6烷氧基、C3-6環烷基、-OC(=O)C1-6烷基、-(=O)OC1-6烷基、-NHC(=O)C1-6烷基、-C(=O)NHC1-6烷基、C1-6烷硫基、疊氮基、氰基、硝基、鹵素、氨基、羥基、(=O)、羧基、C3-10碳環、3至10員雜環、-O-C3-10碳環或者-O-3至10員雜環的取代基所取代，所述的雜環含有0至4個選自O、S或N的雜原子；選擇性的兩個Wa可以與其相連的原子一起形成3至6員環，所述的環包括碳環或者雜環，且任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的環含有0至4個選自O、S或N的雜原子；較佳地，W選自苯基或C1-10的亞烷基，所述的亞烷基中的0至10個碳原子任選地被取代或未取代的苯基、O、S、N或(C=O)替代，並且上述所形成的 二價基團或所述的苯基任選進一步被0至5個選自F、Cl、Br、I、疊氮基、氰基、硝基、氨基、羥基、(=O)、羧基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基或環丙基的取代基所取代；本發明提供一種通式(I)所述的化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中，R1和R2各自獨立地選自H、-(CH2)m-C3-10碳環、-(CH2)m-3至10員雜環、C1-10烷基或氨基酸側鏈，當所述的氨基酸側鏈含有羥基、巰基或羧基時，該羥基、巰基或羧基選擇性地被酯化，所述的CH2、烷基、碳環或雜環任選進一步被0至3個選自F、Cl、Br、I、羥基、巰基、羧基、氨基、醯基或者酯基的取代基所取代，所述雜環含有1至6個選自N、O或者S的雜原子；選擇性的，R1和R5與其所連接的原子一起形成3至6員環，所述環含有1至3個選自N、O或者S的雜原子，所述環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、氨基、羧基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；所述的氨基酸選自賴氨酸、蛋氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、蘇氨酸、色氨酸、絲氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、組氨酸、谷氨酸、穀氨醯胺、甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、天冬醯胺或精氨酸，且所述的氨基酸為D-型或者L-型；選擇性的，R1和R2可以與其所連接的原子一起形成C3-6環烷基，所述環烷基任選進一步被0至3個選自F、Cl、Br、I、羥基、羧基或氨基的取代基所取代。
本發明提供一種通式(I)所述的化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中， R1和R2各自獨立地選自H、甲基、乙基、異丙基或氨基酸的側鏈，當氨基酸側鏈含有巰基、羥基或羧基時，該巰基、羥基或羧基選擇性地被酯化；選擇性的，R1和R5可以與其所連接的原子一起形成氮雜環丙基、氮雜環丁基或氮雜環戊基，所述氮雜環丙基、氮雜環丁基或氮雜環戊基任選進一步被0至4個選自F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羧基或氨基的取代基所取代；所述的氨基酸選自賴氨酸、蛋氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、蘇氨酸、色氨酸、絲氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、組氨酸、谷氨酸、穀氨醯胺、甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、天冬醯胺或精氨酸，且所述的氨基酸為D-型或者L-型；選擇性的，R1和R2可以與其所連接的原子一起形成環丙基、環丁基或環戊基，所述環丙基、環丁基或環戊基任選進一步被0至3個選自F、Cl、Br、I、羥基、羧基或氨基的取代基所取代。
本發明提供一種通式(I)所述的化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中，R1和R2各自獨立地選自H、甲基、乙基、異丙基或氨基酸的側鏈，當氨基酸側鏈含有巰基、羥基或羧基時，該巰基、羥基或羧基選擇性地被酯化；所述的氨基酸選自甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、絲氨酸或纈氨酸，且所述的氨基酸為D-型或者L-型；選擇性的，R1和R2可以與其所連接的原子一起形成環丙基或環丁基；選擇性的，R1和R5可以與其所連接的原子一起形成氮雜環丙基、氮雜環丁基或氮雜環戊基。
本發明提供一種通式(I)所述的化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中所述的化合物選自通式(II)、(II`)、(III)或(III`)所示的化合物： 其中，L選自鍵或L1-W；L1選自-N(C1-6烷基)C(=O)-、-C(=O)N(C1-6烷基)-、-C(=O)-、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)2N(C1-6烷基)-、-N(C1-6烷基)S(=O)2-或-N(C1-6烷基)-；W選自任選被0至10個Wa取代的苯基、C1-25的亞烷基、C2-25的亞烯基或者C2-25的亞炔基，所述的亞烷基、亞烯基或者亞炔基中的0至10個碳原子任選地被0至10個Wa取代的C3-6碳環、3至10員雜環、O、S、N或(C=O)替代，上述所形成的二價基團任選進一步被0至10個Wa取代，所述的雜環含有0至4個選自O、S或N的雜原子；Wa選自C1-6烷基、鹵素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素取代的C1-6烷氧基、C3-6環烷基、-OC(=O)C1-6烷基、-(=O)OC1-6烷基、-NHC(=O)C1-6烷基、-C(=O)NHC1-6烷基、C1-6烷硫基、疊氮基、氰基、硝基、鹵素、氨基、羥基、(=O)、羧基、C3-10碳環、3至10員雜環、-O-C3-10碳環或者-O-3至10員雜環的 取代基所取代，所述的雜環含有0至4個選自O、S或N的雜原子；選擇性的兩個Wa可以與其相連的原子一起形成3至6員環，所述的環包括碳環或者雜環，且任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的環含有0至4個選自O、S或N的雜原子。
本發明提供一種通式(I)所述的化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中，其中所述的化合物選自通式(IV)、(IV-1)、(IV')或者(IV'-1)所示的化合物：
本發明提供一種通式(II)、(II`)、(III)、(III`)、(IV)、(IV')、(IV-1)或者(IV'-1)所述的化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中：L選自鍵、O-苯基-CH2-OC(=O)、O-苯基-CH(CH3)-OC(=O)、O-苯基-C(CH3)2-OC(=O)、O-苯基-CH2、O-苯基-CH(CH3)、OC(CH3)2OC(=O)、OCH(CH3)OC(=O)、OCH2OC(=O)、OCH(CH3)或OCH2；所述苯基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、NO2、三氟甲基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、異丙基、異丙氧基、丙基或丙氧基的取代基所取代。本發明提供一種通式(II)、(II`)、(III)、(III`)、(IV)、(IV')、(IV-1)或者(IV'-1)所述的化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中：R1和R2各自獨立地選自H、甲基、乙基、異丙基或氨基酸的側鏈，當氨 基酸側鏈含有巰基、羥基或羧基時，該巰基、羥基或羧基選擇性地被酯化；所述的氨基酸選自甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、絲氨酸或纈氨酸，且所述的氨基酸為D-型或者L-型；選擇性的，R1和R2可以與其所連接的原子一起形成環丙基或環丁基。
本發明提供一種通式(II)、(II`)、(III)、(III`)、(IV)、(IV')、(IV-1)或者(IV'-1)所述的化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中：R8選自H、苯基或C1-4烷基。
本發明提供一種通式(II)、(II`)、(III)、(III`)、(IV)、(IV')、(IV-1)或者(IV'-1)所述的化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中：R8選自H或甲基，s較佳為1或者2。
本發明提供一種通式(IV-1-1)或者(IV'-1-1)所示化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中，
L選自鍵或L1-W；L1選自-N(C1-6烷基)C(=O)-、-C(=O)N(C1-6烷基)-、-C(=O)-、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)2N(C1-6烷基)-、-N(C1-6烷基)S(=O)2-或-N(C1-6烷基)-；W選自任選被0至10個Wa取代的苯基、C1-25的亞烷基、C2-25的亞烯基或者C2-25的亞炔基，所述的亞烷基、亞烯基或者亞炔基中的0至10個碳原子任選地被0至10個Wa取代的C3-6碳環、3至10員雜環、O、S、N或(C=O)替代，上述所形成的二價基團任選進一步被0至10個Wa取代，所述的雜環含有0至4個選自O、S或N的雜原子； Wa選自C1-6烷基、鹵素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素取代的C1-6烷氧基、C3-6環烷基、-OC(=O)C1-6烷基、-(=O)OC1-6烷基、-NHC(=O)C1-6烷基、-C(=O)NHC1-6烷基、C1-6烷硫基、疊氮基、氰基、硝基、鹵素、氨基、羥基、(=O)、羧基、C3-10碳環、3至10員雜環、-O-C3-10碳環或者-O-3至10員雜環的取代基所取代，所述的雜環含有0至4個選自O、S或N的雜原子；選擇性的兩個Wa可以與其相連的原子一起形成3至6員環，所述的環包括碳環或者雜環，且任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的環含有0至4個選自O、S或N的雜原子；本發明提供一種通式(IV-1-1)或者(IV'-1-1)所示化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中，L選自鍵、O-苯基-CH2-OC(=O)、O-苯基-CH(CH3)-OC(=O)、O-苯基-C(CH3)2-OC(=O)、O-苯基-CH2、O-苯基-CH(CH3)、OC(CH3)2OC(=O)、OCH(CH3)OC(=O)、OCH2OC(=O)、OCH(CH3)或OCH2；所述苯基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、(C≡N)、NO2、三氟甲基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、異丙基、異丙氧基、丙基或丙氧基的取代基所取代。
本發明提供一種通式(IV-1-1)或者(IV'-1-1)所示化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中，R1和R2各自獨立地選自H、-(CH2)m-C3-10碳環、-(CH2)m-3至10員雜環、C1-10烷基或氨基酸側鏈，當所述的氨基酸側鏈含有羥基、巰基或羧基時，該羥基、巰基或羧基選擇性地被酯化，所述的CH2、烷基、碳環或雜環任選進一步 被0至3個選自F、Cl、Br、I、羥基、巰基、羧基、氨基、醯基或者酯基的取代基所取代，所述雜環含有1至6個選自N、O或者S的雜原子；選擇性的，R1和R5與其所連接的原子一起形成3至6員環，所述環含有1至3個選自N、O或者S的雜原子，所述環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、氨基、羧基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；所述的氨基酸選自賴氨酸、蛋氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、蘇氨酸、色氨酸、絲氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、組氨酸、谷氨酸、穀氨醯胺、甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、天冬醯胺或精氨酸，且所述的氨基酸為D-型或者L-型；選擇性的，R1和R2可以與其所連接的原子一起形成C3-6環烷基，所述環烷基任選進一步被0至3個選自F、Cl、Br、I、羥基、羧基或氨基的取代基所取代。
本發明提供一種通式(IV-1-1)或者(IV'-1-1)所示化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中，R1和R2各自獨立地選自H、甲基、乙基、異丙基或氨基酸的側鏈，當氨基酸側鏈含有巰基、羥基或羧基時，該巰基、羥基或羧基選擇性地被酯化；選擇性的，R1和R5可以與其所連接的原子一起形成氮雜環丙基、氮雜環丁基或氮雜環戊基，所述氮雜環丙基、氮雜環丁基或氮雜環戊基任選進一步被0至4個選自F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羧基或氨基的取代基所取代；所述的氨基酸選自賴氨酸、蛋氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、蘇氨酸、色氨酸、絲氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、組氨酸、谷氨酸、穀氨醯胺、甘氨酸、 丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、天冬醯胺或精氨酸，且所述的氨基酸為D-型或者L-型；選擇性的，R1和R2可以與其所連接的原子一起形成環丙基、環丁基或環戊基，所述環丙基、環丁基或環戊基任選進一步被0至3個選自F、Cl、Br、I、羥基、羧基或氨基的取代基所取代。
本發明提供一種通式(IV-1-1)或者(IV'-1-1)所示化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中，R1和R2各自獨立地選自H、甲基、乙基、異丙基或氨基酸的側鏈，當氨基酸側鏈含有巰基、羥基或羧基時，該巰基、羥基或羧基選擇性地被酯化；所述的氨基酸選自甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、絲氨酸或纈氨酸，且所述的氨基酸為D-型或者L-型；選擇性的，R1和R2可以與其所連接的原子一起形成環丙基或環丁基；選擇性的，R1和R5可以與其所連接的原子一起形成氮雜環丙基、氮雜環丁基或氮雜環戊基。
本發明提供一種通式(I)、(II)、(II`)、(III)、(III`)、(IV)或者(IV')所示化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中，G選自任意基團，所述基團至少含有一種選自如下的官能團，且通過此官能團與L相連接，所述的官能團選自羧基、羥基、氮氧基、氧氮基、肟基、氨基、胺基、肼基、胍基、醯胺基、脒基、脲基、硫醇基、碳酸胺或硫酚基，其中：含羧基官能團的化合物選自羧酸類化合物以及它們的衍生物；含羥基官能團的化合物選自苯酚類化合物、萘酚類化合物、雜環酚類化合物、一級醇類化合物、二級醇類化合物、烯醇類化合物、胺基醇類化合物以及它們的衍生物； 含氮氧基官能團的化合物選自氮氧類或者氧氮類化合物以及它們的衍生物；含肟官能團的化合物選自肟類化合物以及它們的衍生物；含氨基能團的化合物選自氨類化合物以及它們的衍生物；含胺基官能團的化合物選自脂肪胺類化合物、環胺類化合物、芳香胺類化合物、羥胺類化合物以及它們的衍生物；含肼基官能團的化合物選自肼類化合物、磺醯肼類以及它們的衍生物；含胍基官能團的化合物選自胍類化合物以及它們的衍生物；含醯胺基官能團的生物活性及選自鏈狀醯胺類化合物、內醯胺類化合物、磺醯胺類化合物以及它們的衍生物；含脒基官能團的化合物選自脒類化合物以及它們的衍生物；含脲基官能團的化合物選自脲類化合物以及它們的衍生物；含碳酸胺官能團的化合物選自碳酸胺類化合物以及它們的衍生物；含巰基官能團的化合物選自硫醇類化合物、硫酚類化合物以及它們的衍生物；其中含上述官能團的化合物通過所述的官能團與L相連接。
本發明提供一種通式(I)、(II)、(II`)、(III)、(III`)、(IV)或者(IV')所示化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中，G-H與通式(Z-5)化合物所述的G-H的定義一致。
本發明提供一種如式(I)所示化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中所述化合物包括，式(VIII)或者(VIII')所示化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，
L選自鍵、L1-W；L1選自-N(C1-6烷基)C(=O)-、-C(=O)N(C1-6烷基)-、-C(=O)-、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)2N(C1-6烷基)-、-N(C1-6烷基)S(=O)2-或-N(C1-6烷基)-；W選自任選被0至10個Wa取代的苯基、C1-25的亞烷基、C2-25的亞烯基或者C2-25的亞炔基，所述的亞烷基、亞烯基或者亞炔基中的0至10個碳原子任選地被0至10個Wa取代的C3-6碳環、3至10員雜環、O、S、N或(C=O)替代，上述所形成的二價基團任選進一步被0至10個Wa取代所述的雜環含有0至4個選自O、S或N的雜原子；Wa選自C1-6烷基、鹵素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素取代的C1-6烷氧基、C3-6環烷基、-OC(=O)C1-6烷基、-(=O)OC1-6烷基、-NHC(=O)C1-6烷基、-C(=O)NHC1-6烷基、C1-6烷硫基、疊氮基、氰基、硝基、鹵素、氨基、羥基、(=O)、羧基、C3-10碳環、3至10員雜環、-O-C3-10碳環或者-O-3至10員雜環的取代基所取代，所述的雜環含有0至4個選自O、S或N的雜原子；選擇性的兩個Wa可以與其相連的原子一起形成3至6員環，所述的環包括碳環或者雜環，且任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的環含有0至4個選自O、S或N的雜原子；L較佳為鍵、O-苯基-CH2-OC(=O)、O-苯基-CH(CH3)-OC(=O)、O-苯基-C(CH3)2-OC(=O)、O-苯基-CH2、O-苯基-CH(CH3)、OC(CH3)2OC(=O)、 OCH(CH3)OC(=O)、OCH2OC(=O)、OCH(CH3)或OCH2；所述苯基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、NO2、三氟甲基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、異丙基、異丙氧基、丙基或丙氧基的取代基所取代；L更佳為OCH(CH3)、OC(CH3)2或OCH2；R1和R2各自獨立地選自H、天然或可藥用氨基酸的側鏈或C1-4烷基，所述的氨基酸側鏈含有羥基、巰基或羧基時，該羥基、巰基或羧基選擇性地被酯化；選擇性的，R1和R2與其所連接的碳原子一起形成C3-6環烷基；所述烷基、環烷基任選進一步被0至3個選自F、Cl、Br、I、羥基或氨基的取代基所取代；R3選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)m-C3-10碳環、-(CH2)m-3至10員雜環、-(CH2)m-O-(CH2)m-C3-10碳環、-(CH2)m-O-(CH2)m-3至10員雜環或-(CH2)m-O-C1-4烷基，所述CH2、烯基、炔基、烷基、碳環或雜環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、氨基、1-環丙基乙基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OC(=O)OR3a或OC(=O)R3a的取代基所取代，所述雜環含有1至6個選自N、O或者S的雜原子；R3a選自C1-4烷基、C3-10碳環或3至10員雜環，所述烷基、碳環或雜環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-10碳環或3至10員雜環的取代基所取代，所述雜環含有1至6個選自N、O或者S的雜原子； R4選自、、或者； A選自F、Cl、Br、I、-OR4b或者； B選自； T選自H、F、OH或者羧基；R選自H、-C(=O)OC1-4烷基、-C(=O)O-(3-8員碳環基)、-C(=O)O-(5-8員雜環基)或者； R4a1、R4a2、R4a3、R4a4各自獨立選自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷氧基或C1-4烷基、C3-5碳環基或者-C1-4烷基-C3-5碳環基，所述的烷基、烷氧基、碳環基可以任選進一步被0至5個選自OH、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(=O)OC1-4烷基或者C3-5碳環基的取代基所取代；R4a5選自H、F、Cl、Br、I或者C1-4烷基，所述的烷基任選進一步被1至5個選自OH、F、Cl、Br、I或者-C(=O)OC1-4烷基的取代基所取代；R4b1和R4b2各自獨立選自H、F、Cl、Br、I、羥基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至5員碳環基或者3至5員雜環基，所述的烷基、烷氧基、碳環基或者雜環基任選進一步被0至5個選自羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至5員碳環基或者3至5員雜環基的取代基所取代，所述的雜環基含有1至2個選自N、O或者S的雜原子；選擇性的，R4b1與R4b2可以形成一個3至5員環，所述的3至5員環可以含有0至2個選自N、O或者S的雜原子，且形成的3至5員環可以任選進一 步被0至4個選自F、Cl、Br、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至5員碳環基或者3至5員雜環基的取代基所取代，所述的雜環基含有1至2個選自N、O或者S的雜原子；R4b5選自H或者羥基；R4b3、R4b4、R4b6和R4b7各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、羥基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R4b8、R4b9和R4b10各自獨立選自H、F、Cl、Br、I、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至5員碳環基或者3至5員雜環基，所述的烷基、烷氧基、碳環基或者雜環基任選進一步被0至5個選自F、Cl、Br、I、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至5員碳環基或者3至5員雜環基的取代基所取代，所述的雜環基含有1至2個選自N、O或者S的雜原子；選擇性的，R4b8與R4b9、R4b9與R4b10或者R4b8與R4b10任意一組形成一個3至5員環，所述的3至5員環含有0至2個選自N、O或者S的雜原子，且形成的3至5員環任選進一步被0至4個選自F、Cl、Br、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至5員碳環基或者3至5員雜環基的取代基所取代，所述的雜環基含有1至2個選自N、O或者S的雜原子；R4c1和R4c2各自獨立選自H、羥基、C1-4烷基、氰基、疊氮基、C1-4烷氧基或者3至5員碳環基，所述的烷基、烷氧基或者碳環基可以任選進一步被0至3個選自C1-4烷基或者C1-4烷氧基的取代基所取代。
R4c3、R4c4和R4c5各自獨立選自H或者C1-4烷基，其中R4c3、R4c4和R4c5至少有一個基團為H；R4d1、R4d2、R4d3、R4d4、R4d5、R4d6、R4d7、R4d8各自獨立選自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷氧基或C1-4烷基、C3-5碳環基或者-C1-4烷基-C3-5碳環基，所述的烷基、烷氧基、碳環基可以任選進一步被0至5個選自OH、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(=O)OC1-4烷基或者C3-5碳環基的取代基所取代； R5選自H或C1-4烷基；R6和R7各自獨立選自H或C1-4烷基；R8選自H、C1-6烷基、-(CH2)mC3-6碳環、-(CH2)m3至6員雜環、-(CH2)mNR8aR8b、-(CH2)pO(CH2)pR8c、-(CH2)pO(C=O)R8d或-(CH2)pO(C=O)OR8d，所述烷基、碳環或雜環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；所述雜環含有1至3個選自N、O或者S的雜原子；R8a、R8b各自獨立的選自H或C1-6烷基，所述烷基任選進一步被0至6個選自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6環烷基的取代基所取代；選擇性的，R8a和R8b與其所連接的原子一起形成3至6員環，所述環含有1至3個選自N、O或者S的雜原子，所述環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；R8c、R8d選自H、C1-6烷基、C3-6碳環或3至6員雜環，所述烷基、碳環或雜環任選進一步被0至6個選自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環含有1至3個選自N、O或者S的雜原子；X選自不存在、-O-、-S-或-NR9-；R9選自H或C1-4烷基；選擇性的，R8和R9與相連的氮形成3至6員的雜環，所述雜環任選進一步被0至5個選自F、Cl、羥基、氨基、C1-4烷基或-O-C1-4烷基的取代基所取代，所述的雜環含有1至3個選自N、O或S的雜原子； q選自1、2或者3；m選自0、1、2或3；n選自1、2、3、4或5。
本發明提供一種如式(I)所示化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中所述化合物包括，式(VIII)或者(VIII')所示化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中，R1和R2各自獨立地選自H、天然或可藥用氨基酸的側鏈或C1-4烷基，所述的氨基酸側鏈含有羥基、巰基或羧基時，該羥基、巰基或羧基選擇性地被酯化；選擇性的，R1和R2與其所連接的碳原子一起形成C3-6環烷基；所述烷基、環烷基任選進一步被0至3個選自F、Cl、Br、I、羥基或氨基的取代基所取代；R3選自取代或未取代的甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、環丙基、環丙基亞甲基、苯基、苄基、-(CH2)m-O-甲基或-(CH2)m-O-乙基，當被取代時，任選進一步被1至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、氨基、1-環丙基乙基、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、OC(=O)OR3a或OC(=O)R3a的取代基所取代；R3a選自取代或未取代的甲基、乙基、異丙基或丙基，當被取代時，任選進一步被1至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代； R4選自、、、、、、
或者；R5選自H或C1-4烷基；R6和R7各自獨立選自H或C1-4烷基；R8選自C1-4烷基、-(CH2)m-O-C1-4烷基、-(CH2)m-C3-8碳環、-(CH2)m-C3-8雜環、-(CH2)m-C(=O)-C3-8碳環、-(CH2)m-C(=O)-C3-8雜環或-(CH2)m-NR8aR8b，所述的CH2、烷基、碳環或雜環任選進一步被0至5個選自F、Cl、羥基、氨基、C1-4烷基或-O-C1-4烷基的取代基所取代，所述的雜環含有1至3個選自N、O 或S的雜原子；R8a和R8b各自獨立選自H或C1-4烷基；X選自不存在、-O-、-S-或-NR9-；R9選自H或C1-4烷基；選擇性的，R8和R9與相連的氮形成3至6員的雜環，所述雜環任選進一步被0至5個選自F、Cl、羥基、氨基、C1-4烷基或-O-C1-4烷基的取代基所取代，所述的雜環含有1至3個選自N、O或S的雜原子。
本發明提供m選自0、1、2或3；n選自1、2、3、4或5。
本發明提供通式(VIII)或通式(VIII`)所示化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中，R1和R2各自獨立地選自H、-(CH2)m-C3-10碳環、-(CH2)m-3至10員雜環、C1-10烷基或氨基酸側鏈，較佳為H、-(CH2)m-C3-6碳環、-(CH2)m-3至6員雜環、C1-6烷基或氨基酸側鏈，當所述的氨基酸側鏈含有羥基、巰基或羧基時，該羥基、巰基或羧基選擇性地被酯化，所述的CH2、烷基、碳環或雜環任選進一步被0至3個選自F、Cl、Br、I、羥基、巰基、羧基、氨基、醯基或者酯基的取代基所取代，所述雜環含有1至6個選自N、O或者S的雜原子；選擇性的，R1和R2與其所連接的原子一起可以形成3至6員環，所述環任選進一步被0至3個選自F、Cl、Br、I、羥基、羧基或氨基的取代基所取代，所述的環含有0至6個選自N、O或者S的雜原子；所述烷基、環烷基任選進一步被0至3個選自F、Cl、Br、I、羥基或氨基的取代基所取代；R3選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)m-C3-10碳環、-(CH2)m-3至 10員雜環、-(CH2)m-O-(CH2)m-C3-10碳環、-(CH2)m-O-(CH2)m-3至10員雜環或-(CH2)m-O-C1-4烷基，所述CH2、烯基、炔基、烷基、碳環或雜環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、氨基、1-環丙基乙基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OC(=O)OR3a或OC(=O)R3a的取代基所取代，所述雜環含有1至6個選自N、O或S的雜原子；R3a選自C1-4烷基、C3-10碳環或3至10員雜環，所述烷基、碳環或雜環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-10碳環或3至10員雜環的取代基所取代，所述雜環含有1至6個選自N、O或S的雜原子；R3較佳為取代或未取代的甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、環丙基、環丙基亞甲基、苯基或苄基，當被取代時，任選進一步被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、羧基、1-環丙基乙基、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、OC(=O)OR3a或OC(=O)R3a的取代基所取代；R3a選自取代或未取代的甲基、乙基、異丙基或丙基，當被取代時，任選進一步被1至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；R3進一步較佳為甲基、乙基、異丙基、苄基、2，2，2-三氟乙基、2，2-二甲基丙醯氧基甲基、甲氧基乙基、異丙氧基羰基氧基甲基、丁-2-基、2-甲基丙基、2，6-二異丙基苯基、2-異丙基-6-(1-環丙基乙基)苯基、2，6-二(1-環丙基乙基)苯基、異丙氧基羰基氧基甲基、2-甲基丁基、戊-3-基、1-環丙基乙基或環丙基；B選自；R選自，較佳為 R4d5、R4d6、R4d7、R4d8各自獨立選自H、甲基、乙基或環丙基；L較佳為鍵、O-苯基-CH2-OC(=O)、O-苯基-CH(CH3)-OC(=O)、O-苯基-C(CH3)2-OC(=O)、O-苯基-CH2、OC(CH3)2OC(=O)、OCH(CH3)OC(=O)、OCH2OC(=O)、OCH(CH3)或OCH2；所述苯基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、NO2、三氟甲基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、異丙基、異丙氧基、丙基或丙氧基的取代基所取代；R5選自H或C1-4烷基；選擇性的，R1和R5與其所連接的原子一起形成氮雜環丁基或氮雜環戊基；R6和R7各自獨立選自H、C1-4烷基或者R6和R7與其所連接的原子一起形成3至6員環，所述環含有0至3個選自N、O或者S的雜原子，所述環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；R8選自H、C1-4烷基、-(CH2)m-O-C1-4烷基、-(CH2)m-C3-8碳環、-(CH2)m-C3-8雜環、-(CH2)m-C(=O)-C3-8碳環、-(CH2)m-C(=O)-C3-8雜環或-(CH2)m-NR8aR8b，所述的CH2、烷基、碳環或雜環任選進一步被0至5個選自F、Cl、羥基、氨基、C1-4烷基或-O-C1-4烷基的取代基所取代，所述的雜環含有1至3個選自N、O或S的雜原子
R8a和R8b各自獨立選自H或C1-4烷基；X選自不存在、-O-、-S-或-NR9-，較佳為O；R9選自H或C1-4烷基； 選擇性的，R8和R9與相連的氮形成3至6員的雜環，所述雜環任選進一步被0至5個選自F、Cl、羥基、氨基、C1-4烷基或-O-C1-4烷基的取代基所取代，所述的雜環含有1至3個選自N、O或S的雜原子。
本發明提供m選自0、1、2或3；n選自1、2、3、4或5。
本發明提供通式(A)或通式(A1)所示化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中，R1和R2各自獨立地選自H、-(CH2)m-C3-10碳環、-(CH2)m-3至10員雜環、C1-10烷基或氨基酸側鏈，較佳為H、-(CH2)m-C3-6碳環、-(CH2)m-3至6員雜環、C1-6烷基或氨基酸側鏈，當所述的氨基酸側鏈含有羥基、巰基或羧基時，該羥基、巰基或羧基選擇性地被酯化，所述的CH2、烷基、碳環或雜環任選進一步被0至3個選自F、Cl、Br、I、羥基、巰基、羧基、氨基、醯基或者酯基的取代基所取代，所述雜環含有1至6個選自N、O或者S的雜原子；選擇性的，R1和R2與其所連接的原子一起可以形成3至6員環，較佳為環丙基、環丁基或環戊基，所述環、環丙基、環丁基或環戊基任選進一步被0至3個選自F、Cl、Br、I、羥基、羧基或氨基的取代基所取代，所述的環含有0至6個選自N、O或者S的雜原子；所述烷基、環烷基任選進一步被0至3個選自F、Cl、Br、I、羥基或氨基的取代基所取代；R3選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)m-C3-10碳環、-(CH2)m-3至10員雜環、-(CH2)m-O-(CH2)m-C3-10碳環、-(CH2)m-O-(CH2)m-3至10員雜環或-(CH2)m-O-C1-4烷基，所述CH2、烯基、炔基、烷基、碳環或雜環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、氨基、1-環丙基乙基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OC(=O)OR3a或OC(=O)R3a的取代基所取代，所述雜環含有1至6 個選自N、O或S的雜原子；R3a選自C1-4烷基、C3-10碳環或3至10員雜環，所述烷基、碳環或雜環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-10碳環或3至10員雜環的取代基所取代，所述雜環含有1至6個選自N、O或S的雜原子；R3較佳為取代或未取代的甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、環丙基、環丙基亞甲基、苯基或苄基，當被取代時，任選進一步被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、羧基、1-環丙基乙基、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、OC(=O)OR3a或OC(=O)R3a的取代基所取代；R3a選自取代或未取代的甲基、乙基、異丙基或丙基，當被取代時，任選進一步被1至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；R3進一步較佳為甲基、乙基、異丙基、苄基、2，2，2-三氟乙基、2，2-二甲基丙醯氧基甲基、甲氧基乙基、異丙氧基羰基氧基甲基、丁-2-基、2-甲基丙基、2，6-二異丙基苯基、2-異丙基-6-(1-環丙基乙基)苯基、2，6-二(1-環丙基乙基)苯基、異丙氧基羰基氧基甲基、2-甲基丁基、戊-3-基、1-環丙基乙基或環丙基；R4選自 RB選自；R選自，較佳為 R4d5、R4d6、R4d7、R4d8各自獨立選自H、甲基、乙基或環丙基；L較佳為自鍵、O-苯基-CH2-OC(=O)、O-苯基-CH(CH3)-OC(=O)、O-苯基-C(CH3)2-OC(=O)、O-苯基-CH2、O-苯基-CH(CH3)、OC(CH3)2OC(=O)、OCH(CH3)OC(=O)、OCH2OC(=O)、OCH(CH3)或OCH2；所述苯基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、NO2、三氟甲基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、異丙基、異丙氧基、丙基或丙氧基的取代基所取代；R5選自H或C1-4烷基；選擇性的，R1和R5與其所連接的原子一起可以形成氮雜環丁基或氮雜環戊基，R6和R7各自獨立選自H、C1-4烷基或者R6和R7與其所連接的原子一起形成3至6員環，所述環含有0至3個選自N、O或者S的雜原子，所述環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；R8選自H、C1-4烷基、-(CH2)m-O-C1-4烷基、-(CH2)m-C3-8碳環、-(CH2)m-C3-8雜環、-(CH2)m-C(=O)-C3-8碳環、-(CH2)m-C(=O)-C3-8雜環或-(CH2)m-NR8aR8b，所述的CH2、烷基、碳環或雜環任選進一步被0至5個選自F、Cl、羥基、氨基、C1-4烷基或-O-C1-4烷基的取代基所取代，所述的雜環含有1至3個選自N、O或S的雜原子；R8a和R8b各自獨立選自H或C1-4烷基；X選自不存在、-O-、-S-或-NR9-，較佳為O； R9選自H或C1-4烷基；選擇性的，R8和R9與相連的氮形成3至6員的雜環，所述雜環任選進一步被0至5個選自F、Cl、羥基、氨基、C1-4烷基或-O-C1-4烷基的取代基所取代，所述的雜環含有1至3個選自N、O或S的雜原子；m選自0、1、2或3；n選自1或2。
本發明提供通式(A)或通式(A1)所示化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中，R1和R2各自獨立地選自乙基、賴氨酸側鏈、蛋氨酸側鏈、異亮氨酸側鏈、纈氨酸側鏈、蘇氨酸側鏈、色氨酸側鏈、絲氨酸側鏈、半胱氨酸側鏈、酪氨酸側鏈、天冬氨酸側鏈、組氨酸側鏈、谷氨酸側鏈、穀氨醯胺側鏈、甘氨酸側鏈、丙氨酸側鏈、亮氨酸側鏈、苯丙氨酸側鏈、天冬醯胺側鏈或精氨酸的側鏈，當氨基酸側鏈含有巰基、羥基或羧基時，該巰基、羥基或羧基選擇性地被酯化；選擇性的，R1和R2與其所連接的原子一起可以形成環丙基、環丁基或環戊基，R3選自取代或未取代的甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、環丙基、環丙基亞甲基、苯基或苄基，當被取代時，任選進一步被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、羧基、1-環丙基乙基、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、OC(=O)OR3a或OC(=O)R3a的取代基所取代；R3a選自取代或未取代的甲基、乙基、異丙基或丙基，當被取代時，任選進一步被1至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；R3較佳為甲基、乙基、異丙基、苄基、2，2，2-三氟乙基、2，2-二甲基 丙醯氧基甲基、甲氧基乙基、異丙氧基羰基氧基甲基、丁-2-基、2-甲基丙基、2，6-二異丙基苯基、2-異丙基-6-(1-環丙基乙基)苯基、2，6-二(1-環丙基乙基)苯基、異丙氧基羰基氧基甲基、2-甲基丁基、戊-3-基、1-環丙基乙基或環丙基；R5選自H或甲基；做為選擇，R1和R5與其所連接的原子一起可以形成氮雜環丁基或氮雜環戊基，R6和R7各自獨立選自H、甲基、乙基或者R6和R7與其所連接的原子一起形成環丙基、環丁基或環戊基；R8選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、2-丁基、第三丁基、環丙 基、環丁基、環戊基、環己基、、、、、、 ；較佳為H、甲基；X選自不存在、-O-或NR9-，較佳為O；R9選自H或甲基；選擇性的，R8和R9與相連的氮原子形成、。
本發明的提供通式(A)或通式(A1)所示化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中，R1和R2各自獨立地選自H、甲基、2-甲基丙基、異丙基或乙醯氧基甲基；選擇性的，R1和R2與其所連接的碳原子一起形成環丙基； R3選自甲基、乙基、異丙基、苄基、2，2，2-三氟乙基、2，2-二甲基丙醯氧基甲基、甲氧基乙基、異丙氧基羰基氧基甲基、丁-2-基、2-甲基丙基、2，6-二異丙基苯基、2-異丙基-6-(1-環丙基乙基)苯基、2，6-二(1-環丙基乙基)苯基、異丙氧基羰基氧基甲基、2-甲基丁基、戊-3-基、1-環丙基乙基或環丙基；R4選自、、或；R4d5、R4d6、R4d7、R4d8各自獨立選自H、甲基、乙基或環丙基；L較佳為鍵、O-苯基-CH2-OC(=O)、O-苯基-CH(CH3)-OC(=O)、O-苯基-C(CH3)2-OC(=O)、O-苯基-CH2、OC(CH3)2OC(=O)、OCH(CH3)OC(=O)、OCH2OC(=O)、OCH(CH3)或OCH2；所述苯基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、NO2、三氟甲基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、異丙基、異丙氧基、丙基或丙氧基的取代基所取代；R5、R6和R7選自H；做為選擇，R1和R5與其所連接的原子一起可以形成氮雜環丁基或氮雜環戊基，R8選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、、、 、或，較佳為H或甲基；X選自-O-、-NR9-或不存在，較佳為O
R9選自H或甲基；選擇性的，R8和R9與相連的氮原子形成、。
本發明提供一種如式(I)所示化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中所述化合物包括，式(B)所示化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物， B1、B2各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、(C1-6烷基)t1NHC1-6烷基或者(C1-6烷基)t1N(C1-6烷基)2，t1選自0或者1；nb、mb各自獨立的選自0、1、2、3或5。
本發明提供一種如式(I)所示化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中所述化合物包括，式(C)所示化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中：
「-----」代表單鍵或雙鍵；C1各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-6烷基或C1-6烷氧基，所述烷基或烷氧基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；C2、C3、C4各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、=O、OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、OC(=O)(C1-6烷基)或OC(=O)(C1-6烷氧基)，所述 烷基、烯基、炔基或烷氧基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、C1-6烷基、C1-6烷氧基或3至6員環的取代基所取代，所述的環含有0至4個選自N、O或者S的雜原子；nc、mc、pc、qc各自獨立的選自0、1、2、3或5。
本發明提供一種如式(I)所示化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中所述化合物包括，式(D)所示化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中：
D1各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、脲基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、S(=O)2NR1D1R1D2或(C1-6烷基)0-1-3至6員環，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基或環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至6員環的取代基所取代，所述的環含有0至4個選自N、O或S的雜原子；D2各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、(C1-6烷基)0-1-3至6員環、(C1-6烷基)0-1C(=O)R2D1或(C1-6烷基)0-1C(=O)NR2D1R2D2，所述的烷基、烷氧基或環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、氨基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(=O)R2d1R2d2、C(=O)NR2d1R2d2、(C1-6烷基)0-1NR2d1R2d2的取代基所取代，所述的環含有0至4個選自N、O或S的雜原子；選擇性的，兩個D2可以與其相連的原子一起形成3至8員環，所述的環 任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、氨基、羧基、C1-6烷基、(C1-6烷基)0-1NR2D1R2D2、C1-6烷氧基或C(=O)R2d1的取代基所取代，所述的烷基或烷氧基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、氨基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或3至6員環的取代基所取代，所述的環含有0至4個選自N、O或者S的雜原子；R1D1、R1D2、R2D1、R2D2、R2d1、R2d2各自獨立的選自H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、(C1-6烷基)0-1N(C1-6烷基)2或3至6員環，所述的烷基、烷氧基或者環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NR2D1R2D2、C1-6烷基、C1-6烷氧基或者3至6員環的取代基所取代，所述的環含有0至4個選自N、O或S的雜原子；nd或md各自獨立的選自0、1、2、3或5。
本發明提供一種如式(I)所示化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中所述化合物包括，式(E)或者(E')所示化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中：或者
E1各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、N3、C1-6烷基或C1-6烷氧基，所述的OH、NH2、烷基或烷氧基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-6烷基或、C1-6烷氧基或C(=O)R1E1取代基所取代；E1較佳為H、F或者OH；做為選擇，兩個E1可與其相連的原子一起形成3至6員環，所述環任選進 一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-6烷基或或C1-6烷氧基的取代基所取代，所述的環含有0至4個選自N、O或S的雜原子；E2、E3各自獨立的選自H、OH或C(=O)R1E1；E2、E3較佳為H；V選自CH2或者S；V2選自C或者N；R1E1各自獨立的選自H或C1-20烷基，所述烷基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6碳環的取代基所取代；E4各自獨立的選自H、F、Cl、Br或I，較佳為H或者F；E5選自H或者C(=O)R1E1；me或ne各自獨立的選自0、1、2、3或5。
本發明提供一種如式(I)所示化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中所述化合物包括，式(F)所示化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中：
「-----」代表單鍵或雙鍵；F1選自C1-6烷基、C2-6烯基或者C2-6炔基；所述烷基、烯基、炔基或烷氧基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、C1-6烷基、C1-6烷氧基或3至6員環的取代基所取代，所述的環含有0至4個選自N、O或者S的雜原子；F1較佳為甲基、乙基、異丙基、丙烯基、-CH2-環丙基或者-CH2-環丁基； F2選自H、OH、C1-6烷基或者C1-6烷氧基，所述烷基或烷氧基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、C1-6烷基、C1-6烷氧基或3至6員環的取代基所取代，所述的環含有0至4個選自N、O或者S的雜原子；F2較佳為H、OH、甲氧基、乙氧基或者-O-(CH2)3-苯基；F3各自獨立的選自H、羥基或者(C=O)NH2；F4選自H或者C1-6烷基，較佳為H或者甲基；F5、F6各自獨立地選自H、OH、NH(CH2)1-3COOH、O(CH2CH2O)0-10CH3、 選擇性的，F5與F6可以形成=或者=O。
L與Q的定義與通式(I)、通式(LO-1)、通式(LS-1)、通式(GO-1)、通式(GS-1)、通式(II)、通式(II`)、通式(III)、通式(III`)、通式(IV)或通式(IV')所述的定義一致。
本發明提供一種通式(B)、(C)、(D)、(E)或(F)所示化合物或其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中L選自鍵或L1-W；L1選自-N(C1-6烷基)C(=O)-、-C(=O)N(C1-6烷基)-、-C(=O)-、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)2N(C1-6烷基)-、-N(C1-6烷基)S(=O)2-或-N(C1-6烷基)-；W選自任選被0至10個Wa取代的苯基、C1-25的亞烷基、C2-25的亞烯基或者C2-25的亞炔基，所述的亞烷基、亞烯基或者亞炔基中的0至10個碳原子任選地被0至10個Wa取代的C3-6碳環、3至10員雜環、O、S、N或(C=O)替代， 上述所形成的二價基團任選進一步被0至10個Wa取代所述的雜環含有0至4個選自O、S或N的雜原子；Wa選自C1-6烷基、鹵素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素取代的C1-6烷氧基、C3-6環烷基、-OC(=O)C1-6烷基、-(=O)OC1-6烷基、-NHC(=O)C1-6烷基、-C(=O)NHC1-6烷基、C1-6烷硫基、疊氮基、氰基、硝基、鹵素、氨基、羥基、(=O)、羧基、C3-10碳環、3至10員雜環、-O-C3-10碳環或者-O-3至10員雜環的取代基所取代，所述的雜環含有0至4個選自O、S或N的雜原子；選擇性的兩個Wa可以與其相連的原子一起形成3至6員環，所述的環包括碳環或者雜環，且任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的環含有0至4個選自O、S或N的雜原子；L較佳為鍵或L1-W；L1選自-O-或-S-；W選自苯基、C1-10的亞烷基、C2-12的亞烯基或者C2-12的亞炔基，較佳為苯基或C1-10的亞烷基，所述的亞烷基、亞烯基或亞炔基中的0至10個碳原子任選地被取代或未取代的苯基、O、S、N或(C=O)替代，並且上述所形成的二價基團或所述的苯基任選進一步被0至5個選自F、Cl、Br、I、疊氮基、氰基、硝基、鹵素、氨基、羥基、(=O)、羧基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基或環丙基的取代基所取代；L更佳為鍵、O-苯基-CH2-OC(=O)、O-苯基-CH(CH3)-OC(=O)、O-苯基-C(CH3)2-OC(=O)、O-苯基-CH2、O-苯基-CH(CH3)、OC(CH3)2OC(=O)、OCH(CH3)OC(=O)、OCH2OC(=O)、OCH(CH3)或OCH2，所述苯基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、NO2、三氟甲基、甲基、 甲氧基、乙基、乙氧基、異丙基、異丙氧基、丙基或丙氧基的取代基所取代；R1和R2各自獨立地選自H、-(CH2)m-C3-10碳環、-(CH2)m-3至10員雜環、C1-10烷基或氨基酸側鏈，較佳為H、-(CH2)m-C3-6碳環、-(CH2)m-3至6員雜環、C1-6烷基或氨基酸側鏈，當所述的氨基酸側鏈含有羥基、巰基或羧基時，該羥基、巰基或羧基選擇性地被酯化，所述的CH2、烷基、碳環或雜環任選進一步被0至3個選自F、Cl、Br、I、羥基、巰基、羧基、氨基、醯基或者酯基的取代基所取代，所述雜環含有1至6個選自N、O或者S的雜原子；較佳為：所述的氨基酸選自賴氨酸、蛋氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、蘇氨酸、色氨酸、絲氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、組氨酸、谷氨酸、穀氨醯胺、甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、天冬醯胺或精氨酸；較佳為賴氨酸、蛋氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、蘇氨酸、色氨酸、脯氨酸、絲氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、組氨酸、谷氨酸、穀氨醯胺、甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、天冬醯胺或精氨酸；進一步較佳為甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、絲氨酸、纈氨酸或苯丙氨酸；所述的氨基酸包括D-型和L-型；選擇性的，R1和R2可以與其所連接的原子一起形成3至6員環，較佳為環丙基、環丁基或環戊基，進一步較佳為環丙基或環丁基；所述環丙基、環丁基或環戊基、環烷基任選進一步被0至3個選自F、Cl、Br、I、羥基或氨基的取代基所取代，所述的環含有0至6個選自N、O或者S的雜原子；R3選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)m-C3-10碳環、-(CH2)m-3至10員雜環、-(CH2)m-O-(CH2)m-C3-10碳環、-(CH2)m-O-(CH2)m-3至10員雜環或-(CH2)m-O-C1-4烷基，所述CH2、烯基、炔基、烷基、碳環或雜環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、氨基、1-環丙基乙基、C1-4烷基、 C1-4烷氧基、OC(=O)OR3a或OC(=O)R3a的取代基所取代，所述雜環含有1至6個選自N、O或S的雜原子；R3較佳為取代或未取代的甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、環丙基、環丙基亞甲基、苯基、苄基、-(CH2)m-O-甲基或-(CH2)m-O-乙基，當被取代時，任選進一步被1至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、氨基、1-環丙基乙基、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、OC(=O)OR3a或OC(=O)R3a的取代基所取代；R3a選自C1-4烷基、C3-10碳環或3至10員雜環，所述烷基、碳環或雜環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-10碳環或3至10員雜環的取代基所取代，所述雜環含有1至6個選自N、O或S的雜原子；R3a較佳為取代或未取代的甲基、乙基、異丙基或丙基，當被取代時，任選進一步被1至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；R3較佳為取代或未取代的甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、環丙基、環丙基亞甲基、苯基或苄基，當被取代時，任選進一步被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、羧基、1-環丙基乙基、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、OC(=O)OR3a或OC(=O)R3a的取代基所取代；R3a選自取代或未取代的甲基、乙基、異丙基或丙基，當被取代時，任選進一步被1至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；R3進一步較佳為甲基、乙基、異丙基、苄基、2，2，2-三氟乙基、2，2-二甲基丙醯氧基甲基、甲氧基乙基、異丙氧基羰基氧基甲基、丁-2-基、2-甲基丙基、2，6-二異丙基苯基、2-異丙基-6-(1-環丙基乙基)苯基、2，6-二(1-環丙基乙基)苯基、異丙氧基羰基氧基甲基、2-甲基丁基、戊-3-基、1-環丙基 乙基或環丙基；R5選自H或C1-10烷基，較佳為H或C1-4烷基，進一步較佳為H；選擇性的，R1和R5與其所連接的原子一起形成3至6員環，較佳為氮雜環丙基、氮雜環丁基、氮雜環戊基，所述環含有1至3個選自N、O或者S的雜原子，所述環、氮雜環丙基、氮雜環丁基、氮雜環戊基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、氨基、羧基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；R6和R7各自獨立選自H或C1-10烷基，較佳為H或C1-4烷基，進一步較佳為H、甲基、乙基、丙基或異丙基，更佳為H；選擇性的，R6和R7與其所連接的原子一起形成3至6員環，較佳為環丙基、環丁基、環戊基，所述環含有0至3個選自N、O或者S的雜原子，所述環、環丙基、環丁基、環戊基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；較佳為所述環丙基、環丁基或環戊基任選進一步被0至3個選自F、Cl、Br、I、羥基、氨基、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基或丙氧基的取代基所取代；X選自不存在、-O-、-S-或-NR8a-，較佳為O、S或NH，進一步較佳為O；R8選自H、C1-6烷基、-(CH2)mC3-6碳環、-(CH2)m3至6員雜環，-(CH2)mNR8aR8b、-(CH2)pO(CH2)pR8c、-(CH2)pO(C=O)R8d或-(CH2)pO(C=O)OR8d，所述烷基、碳環、雜環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；所述雜環含有1至3個選自N、O或者S的雜原子；較佳為R8選自取代或未取代的H、甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、環丙基、環戊基、環丁基、氧雜環丙基、氧雜環戊基、氧雜環丁 基、氧雜環己基、氮雜環丙基、氮雜環戊基、氮雜環丁基、氮雜環己基、呱嗪基、嗎啉基、-(CH2)mNR8aR8b、-(CH2)pOR8c、-(CH2)pO(C=O)R8d或-(CH2)pO(C=O)OR8d，當被取代時，任選進一步被1至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基或丙氧基的取代基所取代；R8a、R8b各自獨立的選自H、C1-6烷基，所述烷基任選進一步被0至6個選自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6環烷基的取代基所取代；較佳為R8a、R8b各自獨立的選自取代或未取代的H、甲基、乙基、異丙基或丙基，當被取代時，任選進一步被1至6個選自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、C3-6環烷基的取代基所取代；選擇性的，R8a和R8b與其所連接的原子一起形成3至6員環，較佳為環丙基、環丁基或環戊基，所述環含有1至3個選自N、O或者S的雜原子，所述環、環丙基、環丁基或環戊基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；R8c、R8d選自H、C1-6烷基、C3-6碳環或3至6員雜環，所述烷基、碳環或雜環任選進一步被0至6個選自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環含有1至3個選自N、O或者S的雜原子；較佳為R8c、R8d選自取代或未取代的H、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、氮雜環戊基或氧雜環戊基，當被取代時，任選進一步被1至6個選自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基或丙氧基的取代基所取代。
本發明提供一種通式(B)、(C)、(D)或(E)所示化合物或其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中該化合物選自通式(B-1)、(C-1)、(D-1)或(E-1)所示的化合物，其中
本發明提供一種通式(B-1)、(C-1)、(D-1)或(E-1)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中：L選自鍵或L1-W；L1選自-O-或-S-；W選自苯基、C1-10的亞烷基、C2-12的亞烯基或者C2-12的亞炔基，較佳為C1-10的亞烷基，所述的亞烷基、亞烯基或亞炔基中的0至10個碳原子任選地被取代或未取代的苯基、O、S、N或(C=O)替代，並且上述所形成的二價基團或所述的苯基任選進一步被0至5個選自F、Cl、Br、I、疊氮基、氰基、硝基、鹵素、氨基、羥基、(=O)、羧基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基或環丙基的取代基所取代；L較佳為鍵、O-苯基-CH2-OC(=O)、O-苯基-CH(CH3)-OC(=O)、O-苯基-C(CH3)2-OC(=O)、O-苯基-CH2、O-苯基-CH(CH3)、OC(CH3)2OC(=O)、OCH(CH3)OC(=O)、OCH2OC(=O)、OCH(CH3)或OCH2；所述苯基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、NO2、三氟甲基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、異丙基、異丙氧基、丙基或丙氧基的取代基所取代鍵；R1和R2各自獨立地選自H、氨基酸的側鏈或C1-4烷基，較佳為H、甲基、乙基、異丙基、氨基酸的側鏈；當氨基酸側鏈含有巰基、羥基或羧基時，該巰基、羥基或羧基選擇性地被酯化；所述烷基任選進一步被0至3個選自F、Cl、 Br、I、羥基或氨基的取代基所取代；所述的氨基酸選自賴氨酸、蛋氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、蘇氨酸、色氨酸、脯氨酸、絲氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、組氨酸、谷氨酸、穀氨醯胺、甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、天冬醯胺或精氨酸；較佳為賴氨酸、蛋氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、蘇氨酸、色氨酸、脯氨酸、絲氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、組氨酸、谷氨酸、穀氨醯胺、甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、天冬醯胺或精氨酸；進一步較佳為甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸或苯丙氨酸；選擇性的，R1和R2可以與其所連接的原子一起形成C3-6環烷基，較佳為形成環丙基、環丁基或環戊基，進一步較佳為環丙基或環丁基；所述環丙基、環丁基或環戊基、環烷基任選進一步被0至3個選自F、Cl、Br、I、羥基或氨基的取代基所取代；R3選自取代或未取代的甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、環丙基、環丙基亞甲基、苯基、苄基、-(CH2)m-O-甲基或-(CH2)m-O-乙基，當被取代時，任選進一步被1至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、氨基、1-環丙基乙基、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、OC(=O)OR3a或OC(=O)R3a的取代基所取代；R3a選自取代或未取代的甲基、乙基、異丙基或丙基，當被取代時，任選進一步被1至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；R3較佳為甲基、乙基、異丙基、苄基、2，2，2-三氟乙基、2，2-二甲基丙醯氧基甲基、甲氧基乙基、異丙氧基羰基氧甲基、丁-2-基、2-甲基丙基、2，6-二異丙基苯基、2-異丙基-6-(1-環丙基乙基)苯基、2，6-二(1-環丙基乙基) 苯基、異丙氧基羰基氧甲基、2-甲基丁基、戊-3-基、1-環丙基乙基或環丙基；R5選自H、甲基、乙基、異丙基或丙基；R6和R7各自獨立選自H、甲基、乙基、異丙基或丙基；選擇性的，R6和R7與其所連接的原子一起形成環丙基、環丁基或環戊基，所述環丙基、環丁基或環戊基任選進一步被0至3個選自F、Cl、Br、I、羥基、氨基、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基或丙氧基的取代基所取代；X選自不存在、-O-、-S-或-NR8a-；R8選自取代或未取代的H、甲基、乙基、異丙基、丙基、苯基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、氮雜環戊基、氧雜環戊基、-(CH2)mNR8aR8b、-(CH2)pOR8c、-(CH2)pO(C=O)R8d或-(CH2)pO(C=O)OR8d，當被取代時，任選進一步被1至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基或丙氧基的取代基所取代；R8a、R8b各自獨立的選自取代或未取代的H、甲基、乙基、異丙基或丙基，當被取代時，任選進一步被1至6個選自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、C3-6環烷基的取代基所取代；選擇性的，R8a和R8b與其所連接的原子一起形成3至6員環，所述環含有1至3個選自N、O或者S的雜原子，所述環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；R8c、R8d選自取代或未取代的H、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、氮雜環戊基或氧雜環戊基，當被取代時，任選進一步 被1至6個選自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基或丙氧基的取代基所取代；m、p各自獨立的選自0、1、2或3；n選自1、2或3。
本發明提供一種通式(Z-5)、(I)、通式(II)、通式(II`)、通式(III)、通式(III`)、通式(IV)或通式(IV')所述的化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中： G為任意基團，較佳為Gx-O-、Gx-S-、Gx-NH-、(Gx-)2N-、Gx=N-、或含有孤對電子的化合物Gy；Gx、Gy各自獨立的選自C1-50烷基、C2-50烯基、C2-50炔基、3至40員環，所述烷基、烯基或炔基任選進一步被0至20個RG2取代，所述環含有0至10個選自N、O或者S的雜原子，所述烷基、烯基、炔基或RG2上的原子任選進一步被RG1替代；選擇性的兩個RG2與其相連的原子一起可以形成3至40員環，所述環任選進一步被0至20個選自H、F、Cl、Br、I、=O、硝基、氨基、OH、羧基、氰基、疊氮基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-10烯基、C1-10炔基、3至10員環的取代基所取代，所述環含有0至10個選自N、O或者S的雜原子，所述環或環的取代基上的原子任選進一步被RG1替代；RG1各自獨立的選自CO、C=S、C=N、O、S、SO、SO2、N、NO或3至50員環，所述環任選進一步被0至10個選自H、F、Cl、Br、I、=O、羥基、硝基、氨基、羧基、氰基、疊氮基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-10烯基、C1-10炔基、3至50員環的取代基所取代，所述環含有0至10個選自N、O或者S的雜原子； RG2各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、=O、羥基、氨基、硝基、羧基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-10烯基、C1-10炔基或3至10員環，所述環任選進一步被0至20個選自H、F、Cl、Br、I、=O、硝基、氨基、OH、羧基、氰基、疊氮基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-10烯基、C1-10炔基或3至10員環的取代基所取代，所述環含有0至10個選自N、O或S的雜原子。
本發明提供一種通式(I)、通式(II)、通式(II`)、通式(III)、通式(III`)、通式(IV)、通式(IV')、通式(VIII)、通式(VIII')、通式(A)、通式(A1)、通式(B)、通式(B-1)、通式(C)、通式(C-1)、通式(D)、通式(D-1)、通式(E)、通式(E')、通式(E-1)、通式(E'-1)或通式(F)所示化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中該化合物選自但不限於表2所示的結構之一：
本發明提供一種藥物組合物，所述的組合物包括：有效劑量的本發明通式(I)、通式(II)、通式(II`)、通式(III)、通式(III`)、通式(IV)、通式(IV')、通式(VIII)、通式(VIII')、通式(A)、通式(A1)、通式(B)、通式(B-1)、通式(C)、通式(C-1)、通式(D)、通式(D-1)、通式(E)、通式(E')、通式(E-1)、通式(E'-1)或通式(F)所示化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中該化合物選自但不限於如下結構之一：所述的化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物或進一步包括一種或多種其他治療劑以及藥學上可接受的載體或賦形劑。
本發明提供一種提高口服生物利用度、延長母體藥物的藥效學半衰期、避免藥物耐受、提高溶解度、提高穩定性、降低給藥劑量和頻率、提高病人使用順應性、提高藥物對目標部位作用的特異性、減少食物影響、減少藥物對胃腸道刺激、降低毒副作用、提高安全性、延長半衰期、延長作用時間的方法，所述方法通過給予動物包含有效劑量的本發明通式(I)、通式(II)、通式(II`)、通式(III)、通式(III`)、通式(IV)、通式(IV')、通式(VIII)、通式(VIII')、通式(A)、通式(A1)、通式(B)、通式(B-1)、通式(C)、通式(C-1)、通式(D)、通式(D-1)、通式(E)、通式(E')、通式(E-1)、通式(E'-1)或通式(F)所述的化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物。
本發明提供本發明通式(I)、通式(II)、通式(II`)、通式(III)、通式(III`)、通式(IV)、通式(IV')、通式(VIII)、通式(VIII')、通式(A)、通式(A1)、通式(B)、通式(B-1)、通式(C)、通式(C-1)、通式(D)、通式(D-1)、通式(E)、通式(E')、通式(E-1)、通式(E'-1)或通式(F)所述的化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物或本發明藥物組合物，在製備用於提高口服生物利用度、延長母體藥物的藥效學半衰期、避免藥物耐受、提高溶解度、提高穩定性、降低給藥劑量和頻率、提高病人使用順應性、提高藥物對靶部位作用的特異性、減少食物影響、減少藥物對胃腸道刺激、降低毒副作用、提高安全性、延長半衰期、延長作用時間的藥物的中應用。
本發明提供所述通式(Z)、(Z-1)、(Z-2)、(Z-1-1)、(Z`-1-1)、(Z-2-1)、(Z`-2-1)、(Z-3)、(Z-4)或者(Z-5)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或立體異構物在製備前藥中的應用。
本發明還提供一種藥物組合物，所述的組合物包括：有效劑量的通式通式(I)、通式(II)、通式(II`)、通式(III)、通式(III`)、通式(IV)、通式(IV')、通式(VIII)、通式(VIII')、通式(A)、通式(A1)、通式(B)、通式(B-1)、通式(C)、通式(C-1)、通式(D)、通式(D-1)、通式(E)、通式(E')、通式(E-1)、通式(E'-1)或通式(F)所述的化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，或進一步包括一種或多種其他治療劑以及藥學上可接受的載體或賦形劑。
本發明還提供一種藥物組合物，所述的組合物包括：有效劑量的通式(A)或通式(A1)所示化合物或其藥學上可接受的鹽或立體異構物，或進一步包括一種或多種其他治療劑以及藥學上可接受的載體或賦形劑。
本發明還提供一種提高口服生物利用度、延長母體藥物的藥效學半衰期、降低給藥劑量和頻率、提高病人使用順應性、或者延長半衰期的方法，所述方法通過給予受試者包含有效劑量的上述化合物或其藥學上可接受的鹽或立體異構物。
本發明還提供一種通式(I)、通式(II)、通式(II`)、通式(III)、通式(III`)、通式(IV)、通式(IV')、通式(VIII)、通式(VIII')、通式(A)、通式(A1)、通式(B)、通式(B-1)、通式(C)、通式(C-1)、通式(D)、通式(D-1)、通式(E)、通式(E')、通式(E-1)、通式(E'-1)或通式(F)所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或立體異構物，或上述所述的藥物組合物，在製備用於提高口服生物利用度、延長母體藥物的藥效學半衰期、降低給藥劑量和頻率、或延長半衰期的藥物的中應用。
本發明還提供一種通式(I)、通式(II)、通式(II`)、通式(III)、通式(III`)、通式(IV)、通式(IV')、通式(VIII)、通式(VIII')、通式(A)、通式(A1)、通式(B)、通式(B-1)、通式(C)、通式(C-1)、通式(D)、通式(D-1)、通式(E)、通式(E')、通式(E-1)、通式(E'-1)或通式(F)所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或立體異構物在製備治療呼吸系統疾病、消化系統疾病、循環系統疾病、泌尿系統疾病、血液系統疾病、內分泌和代謝系統疾病、心血管系統疾病、淋巴系統疾病、神經精神系統疾病、婦產科疾病、兒科疾病、耳鼻喉科疾病、眼類疾病、口腔疾病、傷骨疾病、腫瘤疾病等藥物中的應用。
本發明還提供一種通式(I)、通式(II)、通式(II`)、通式(III)、通式(III`)、通式(IV)、通式(IV')、通式(VIII)、通式(VIII')、通式(A)、通式(A1)、通式(B)、通式(B-1)、通式(C)、通式(C-1)、通式(D)、通式(D-1)、通式(E)、通式(E')、通式(E-1)、通式(E'-1)或通式(F)所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或立體異構物在製備藥物中的用途，所述用途包含：肺炎、肺癌、肺血栓栓塞症、肺結核、支氣管炎、慢性阻塞性肺病和慢性肺源性心臟病、支氣管哮喘、肺血栓栓塞症、肺炎、支氣管擴張症、肺膿腫、肺結核病、原發性支氣管肺癌、彌漫性間質性肺疾病、胸膜疾病、睡眠呼吸暫 停綜合征、呼吸衰竭、腸道易激綜合症、胃炎、胃潰瘍、胃癌、肝炎、肝癌、肝硬化、肝性腦病、胰腺炎、胰腺癌、大腸癌、心絞痛、心肌梗塞、心臟過早搏動、心力衰竭、血栓、高血壓、冠心病、原發性腎小球疾病、繼發性腎小球疾病、腎小管間質性腎炎、尿路感染、腎小管疾病、腎血管疾病、急性腎衰竭、慢性腎衰竭、紅斑狼瘡性腎炎、骨髓增生異常綜合症、過敏性紫癲、繼發性血小板減少性紫癲原發性血小板減少性紫癲、再生障礙性貧血身免疫性溶血性貧血、溶血性貧血、地中海貧血、缺鐵性貧血、巨幼細胞貧血、中性粒細胞減少和粒細胞缺乏、骨髓增生異常綜合征、白血病、淋巴瘤、漿細胞病、骨髓增生性疾病、脾功能亢進、出血性疾病、血管性紫癜、特發性血小板減少性紫癜、血栓性血小板減少性紫癜、凝血功能障礙性疾病、彌散性血管內凝血、輸血和輸血反應、易栓症和高凝狀態、更年期綜合症、垂體腺瘤、下丘腦疾病、垂體瘤、腺垂體功能減退症、尿崩症、抗利尿激素不適當分泌綜合征、非毒性甲狀腺腫、Graves病、甲狀腺功能減退症、甲狀腺炎、甲狀腺腫瘤、皮質醇增多痂、醛固酮增多症、腎上腺皮質功能減退症、先天性腎上腺皮質增生症、嗜鉻細胞瘤、原發性甲狀旁腺功能亢進症、甲狀旁腺功能減退症、多發性內分泌腺腫瘤綜合征、自身免疫性多發內分泌腺病綜合征、異位激素分泌綜合征、糖尿病、低血糖症、代謝綜合征、血脂異常症、原發性骨質疏鬆症、痛風、蛋白質-熱能營養不良症、糖尿病性視網膜病、糖尿病性神經病、糖尿病性腎病、胰島素抗性、高血糖、高胰島素血症、脂肪酸或甘油的升高的水平、高脂血症、肥胖症、高甘油三脂血症、X綜合症、糖尿病併發症、動脈粥樣硬化或高血壓、心力衰竭、心律失常、心臟性猝死、暈厥、原發性高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心臟瓣膜病、感染性心 內膜炎、心肌疾病、心包疾病、成人先天性心臟病、血管疾病、靜脈疾病，周圍動脈疾病、動脈疾病、靜脈血栓形成、深部靜脈血栓形成、血栓性靜脈炎、腦動脈血栓形成、動脈栓塞、冠狀動脈血栓形成、肺栓塞、腎栓塞，腦栓塞，動脈粥樣硬化、急性冠狀綜合征、不穩定心絞痛、急性冠狀動脈綜合征、心肌梗塞、動脈硬化症、局部缺血瘁死、暫時性的缺血、外用阻塞性動脈疾病、中風或者腦血管疾病、類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡、血清陰性脊柱關節病、系統性血管炎、多發性肌炎和皮肌炎、乾燥綜合征、多器官功能障礙綜合征、皮膚或軟組織外科傷病、外科感染、創傷和武器傷、燒傷和凍傷、顱內壓增高與腦疝、顱腦損傷、顱內腫瘤、椎管內腫瘤、顱內和椎管內血管性疾病、顱腦和脊髓先天性畸形、頸部疾病、乳房疾病、胸部損傷、胸壁胸膜疾病、肺部疾病、食管疾病、縱隔疾病、、心臟疾病、胸主動脈瘤、腹外疝、腹部損傷、急性化膿性腹膜炎、胃十二指腸疾病、小腸疾病、闌尾疾病、結直腸與肛管疾病、肝疾病、門靜脈高壓症、膽道疾病、胰腺疾病、外科黃疸、脾臟疾病、急腹症、腹部腫塊、上消化道大出血、小兒腹部外科疾病、血管外科疾病、泌尿生殖系統畸形、泌尿系統損傷、泌尿、男生殖系統感染、泌尿、男生殖系統結核、泌尿系統梗阻、尿石症、泌尿、男生殖系統腫瘤、泌尿、男生殖系統的其它疾病、腎上腺疾病、男性節育、不育和性功能障礙、上肢骨折、手外傷、下肢骨折及關節損傷、脊柱脊髓損傷及骨盆骨折、關節脫位、周圍神經損傷、斷肢(指)再植、運動系統慢性損傷、頸、腰椎退行性疾病、骨與關節化膿性感染、骨與關節結核、非化膿性關節炎、關節炎、運動系統畸形、腦與脊髓疾病後遺症、骨腫瘤、病毒感染、立克次體病、細菌感染、真菌感染、螺旋體感染、原蟲感染、周圍神經疾病、脊髓 疾病、腦血管疾病、中樞神經系統感染性疾病、中樞神經系統脫髓鞘疾病、運動障礙疾病、癲癇、頭痛、神經系統變形疾病、神經系統遺傳性疾病、神經系統發育異常性疾病、神經-肌肉接頭和肌肉疾病、副腫瘤綜合症、自主神經系統疾病、神經系統疾病伴發的精神障礙、神經系統疾病常見危重症、腦器質性精神障礙、軀體疾病所致精神障礙、精神活性物質所致精神障礙、精神分裂症及其他精神病性障礙、心境障礙、神經症及癔症、心理因素相關生理障礙、應激相關障礙、人格障礙與性心理障礙、自殺行為與危機干預、兒童少年期精神障礙、眼瞼病、眼表疾病、淚器病、結膜病、角膜病、鞏膜病、晶狀體病、玻璃體疾病、青光眼、葡萄膜疾病、視網膜病、神經眼科學、眼視光學、斜視與弱視、眼眶病、眼外傷、頸部先天性疾病、頸部創傷、頸部炎性疾病、頸部血管及頸椎疾病、側顱底腫瘤、小腦腦橋角腫瘤、HIV、HBV、HCV、MCV、HSV、HPV、腦瘤、非小細胞肺癌、鱗狀上皮細胞、膀胱癌、胰腺癌、結腸癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、結直腸癌、腎癌、食管腺癌、食管鱗狀細胞癌、實體瘤、非霍奇金淋巴瘤、肝癌、肺癌，皮膚癌、甲狀腺癌、頭頸癌、前列腺癌、神經膠質瘤及鼻咽癌等。
本發明還提供一種通式(I)、通式(II)、通式(II`)、通式(III)、通式(III`)、通式(IV)、通式(IV')、通式(VIII)、通式(VIII')、通式(A)、通式(A1)、通式(B)、通式(B-1)、通式(C)、通式(C-1)、通式(D)、通式(D-1)、通式(E)、通式(E')、通式(E-1)、通式(E'-1)或通式(F)所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或立體異構物在製備藥物中的用途，所述用途包含：誘導和維持動物或者人類的麻醉、腦保護、促進動物或者人類的鎮靜催眠、治療和/或預防焦慮、抑鬱、失眠、噁心、嘔吐、偏頭痛、精神分裂、驚厥和癲癇 藥物中的用途，較佳為在製備誘導和維持動物或者人類的麻醉藥物中的用途。
本發明提供一種改善藥物吸收的方法，該方法包括：將所述藥物直接或者通過連接基團L與一個或多個通式(Q)基團相連形成前藥，其中：Q的定義與前述定義相同。
本發明提供一種提高藥物口服生物利用度的方法，該方法包括：將所述藥物直接或者通過連接基團L與一個或多個通式(Q)基團相連形成前藥，其中：Q的定義與前述定義相同。
本發明提供一種延長母體藥物的半衰期的方法，該方法包括：將所述藥物直接或者通過連接基團L與一個或多個通式(Q)基團相連形成前藥，其中：Q的定義與前述定義相同。
本發明提供以上所述的方法，該方法包括：使前藥在體內水解釋放出原藥。具體而言，可將所述前藥施予受試者；較佳為通過口服給藥方式施予受試者，使前藥在體內水解釋放出原藥。
本發明所述前藥，所述前藥具有如通式(LO-1)或者(LS-1)所示化合物及其藥學上可接受的鹽、或立體異構物，其中，
G、L、Q、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、X、n、s的定義與與通式(I)所述定義一致；其通式按照以下但不限於以下方式水解釋放出原藥：所述化合物中的酯、硫酯可以被水解，釋放出通式(LO-2)化合物，其羧酸可做為彈頭基團，進攻磷原子，釋放出帶有連接基團的中間態，其進一步水解可以得到通式 (G-H)化合物，同時前藥片段通式(LO-3)化合物可以進一步代謝排出體外：
本發明所述的前藥，所述前藥具有如通式(GO-1)或者(GS-1)所示化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中
G、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、X、n、s的定義與通式(I)所述定義一致；
其通式以下但不限於以下方式水解釋放出原藥：所述通式(GO-1)或者(GS-1)所示化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物的酯、硫酯可以被水解，釋放出通式(GO-2)化合物，其羧酸可做為彈頭基團，進攻磷原子，釋放得到通式(G-H)化合物，同時前藥片段通式(LO-3)化合物可以進一步代謝排出體外。
除非有相反的陳述，在說明書和申請專利範圍書中使用的術語具有下述含義。
本發明所述基團和化合物中所提及的碳、氫、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它們的同位素情況，及本發明所述基團和化合物中所提及的碳、氫、氧、硫或氮任選進一步被一個或多個它們對應的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氫的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氫)、氚(T，又叫超重氫)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素包括17F和19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
「烷基」是指1至20個碳原子的直鏈或支鏈飽和脂肪族烴基，較佳為 為1至8個碳原子的烷基，更佳為為1至6個碳原子的烷基，進一步較佳為為1至4個碳原子的烷基。非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基及其各種支鏈異構物；所述的烷基可以任選進一步被0至5個選自F、Cl、Br、I、=O、羥基、巰基、-SR18a、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、醯胺基、烯基、炔基、C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基、3至8員碳環基、3至8員雜環基、3至8員碳環基氧基、3至8員雜環基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代，其中R18a選自C1-6烷基、3至8員碳環基或者3至8員雜環基，本文中出現的烷基，其定義與本定義一致。
「烷氧基」是指-O-烷基。非限制性實施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、正己氧基、環丙氧基和環丁氧基。所述的烷基可以任選進一步被0至5個選自F、Cl、Br、I、=O、羥基、巰基、-SR18a、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、醯胺基、烯基、炔基、烷基、羥基烷基、烷氧基、碳環基、雜環基、碳環基氧基、雜環基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代，其中R18a如上文定義。本文中出現的烷氧基，其定義與本定義一致。
「烷基氨基」是指具有一個或者兩個烷基取代基的氨基基團。
「羧酸酯基」是指-COOR19a，其中R19a為C1-6烷基。
「=O」為本領域通常習慣用法，是指以雙鍵相連的氧原子，譬如羰基中與碳原子相連的雙鍵氧原子。
「羥基烷基」是被1、2或者3個羥基取代的烷基，所述的烷基較佳為C1-4烷基。非限制性實施例包括羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、1,2-二 羥基丙基、1,3-二羥基丙基和2,3-二羥基丙基。
「烯基」是指含有1至3個碳-碳雙鍵，由2至20個碳原子組成的直鏈或者支鏈不飽和脂肪族烴基，較佳為2至12個碳原子的烯基，更佳為2至8個碳原子的烯基。非限制性實施例包括乙烯基、丙烯-2-基、丁烯-2-基、丁烯-2-基、戊烯-2-基、戊烯-4-基、己烯-2-基、己烯-3基、庚烯-2-基、庚烯-3-基、庚烯-4-基、辛烯-3-基、壬烯-3-基、癸烯-4-基和十一烯-3-基。所述的烯基可以任選進一步被0至4個選自F、Cl、Br、I、烷基、烷氧基、直鏈烯基、直鏈炔基、氨基、硝基、氰基、巰基、醯胺基、碳環基或者雜環基的取代基所取代。
「炔基」是指含有1至3個碳-碳三鍵，由2至20個碳原子組成的直鏈或者支鏈不飽和脂肪族烴基，較佳為2至12個碳原子的炔基，更佳為2至8個碳原子的炔基。非限制性實施例包括乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、丁炔-3-基、3,3-二甲基丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基、己炔-1-基、1-庚炔-1-基、庚炔-3-基、庚炔-4-基、辛炔-3-基、壬炔-3-基、癸炔-4-基、十一炔-3-基、十二炔-4-基。所述的炔基可以任選進一步被0至4個選自F、Cl、Br、I、烷基、烷氧基、直鏈烯基、直鏈炔基、氨基、硝基、氰基、巰基、醯胺基、碳環基或者雜環基的取代基所取代。
「碳環」是指飽和或者不飽和的芳香環或者非芳香環，芳香環或者非芳香環可以是3至8員的單環、4至12員雙環或者10至15員三環體系，碳環基可以連接有橋環或者螺環，非限制性實施例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環癸基和環十二烷基、環己烯、、、、 。所述的碳環基可以任選進一步被0至8個選自F、Cl、Br、I、=O、羥基、巰基、-SR18a、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、醯胺基、烯基、炔基、烷基、羥基烷基、烷氧基、碳環基、雜環基、碳環基氧基、雜環基氧基、羧基或者羧酸酯基所取代，其中R18a如上文定義。本文中出現的碳環基，其定義與本定義一致。
「環烷基」是指飽和或不飽和的單環環烴基，可以是取代的或未取代的，環碳原子包括3至20個碳原子，較佳為3至10個碳原子，進一步較佳為3至8個碳原子，非限制性實施例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、1,5-環辛二烯基、1,4-環己二烯基和環庚三烯基等。當被取代時，取代基可以為1至5個選自F、Cl、Br、I、烷基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、硫醇、羥基、硝基、巰基、氨基、氰基、異氰基、芳基、雜芳基、雜環基、橋環基、螺環基、並環基、羥基烷基、=O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH2)m-C(=O)-Ra、-O-(CH2)m-C(=O)-Ra、-(CH2)m-C(=O)-NRbRc、-(CH2)mS(=O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n為0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、矽烷基或-NRbRc等基團，其中Rb與Rc獨立選自包括H、羥基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、磺醯基、三氟甲磺醯基，選擇性的，Rb與Rc可形成五或六員環烷基或雜環基。Ra與Rd各自獨立選自芳基、雜芳基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、羰基、酯基、橋環基、螺環基或並環基。
「雜環」是指取代的或未取代的飽和或不飽和的芳香環或者非芳香環， 芳香環或者非芳香環可以是3至8員的單環、4至12員雙環或者10至15員三環體系，且包含1至3個選自N、O或S的雜原子，較佳為3至8員雜環基，雜環基的環中選擇性取代的N、S可被氧化成各種氧化態。雜環基可以連接在雜原子或者碳原子上，雜環基可以連接有橋環或者螺環，非限制性實施例包括環氧乙基、氮雜環丙基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、1,3-二氧戊環基、1,4-二氧戊環基、1,3-二氧六環基、氮雜環庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、呱啶基、呱叮基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,3-二噻基、二氫呋喃基、二氫吡喃基、二噻戊環基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、四氫咪唑基、四氫噻唑基、四氫吡喃基、苯並咪唑基、苯並吡啶基、吡咯並吡啶基、苯並二氫呋喃基、氮雜二環[3.2.1]辛烷基、氮雜二環[5.2.0]壬烷基、氧雜三環[5.3.1.1]十二烷基、氮雜金剛烷基和氧雜螺[3.3]庚烷基。所述的雜環基可以任選進一步被0至5個選自F、Cl、Br、I、=O、羥基、巰基、-SR18a、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、醯胺基、烯基、炔基、烷基、羥基烷基、烷氧基、碳環基、雜環基、碳環基氧基、雜環基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代，其中R18a如上文定義。本文中出現的雜環基，其定義與本定義一致。
「氨基酸」：蛋白質分子的基本骨架是氨基酸序列，組成蛋白質的基本氨基酸有20種，這20種基本氨基酸是生物進行蛋白後期修飾的基礎，此外，在這些基本氨基酸的基礎上，生物還會合成羥脯氨酸、羥賴氨酸等衍生出來的氨基酸類型，這些由生物合成的氨基酸統稱為「天然氨基酸」；用人工方法合成的就是「非天然氨基酸」。「可藥用氨基酸」是指在藥學上可接受的天然或非天然氨基酸。氨基酸包括天然和非天然等所有的氨基酸。
「氨基酸的側鏈」是指氨基酸通式中R所代表的基團，例如賴氨酸的側鏈是指-(CH2)4NH2，蛋氨酸的側鏈指-CH2CH2SCH3，氨基酸的側鏈包括天然和非天然等所有的氨基酸的側鏈。
「酯基」是指-C(=O)OR或-OC(=O)R，R包括但不限於取代或未取代的烷基、烯基、炔基、雜環烷基或碳環烷基等，所述取代基可以選自鹵素、羥基、巰基、CN、羧基、硝基、烷基、烷氧基、烯基、炔基等。
「醯基」是指-COR，R包括但不限於取代或未取代的烷基、烯基、炔基、雜環烷基或碳環烷基等，所述取代基可以選自鹵素、羥基、巰基、CN、羧基、硝基、烷基、烷氧基、烯基、炔基等。
「藥學上可接受的鹽」或者「其藥學上可接受的鹽」是指本發明化合物保持游離酸或者游離鹼的生物有效性和特性，且所述的游離酸通過與無毒的無機鹼或者有機鹼，所述的游離鹼通過與無毒的無機酸或者有機酸反應獲得的鹽。
「藥物組合物」是指一種或多種本發明所述化合物、其藥學上可接受的鹽或前藥和其它化學組分形成的混合物，其中，「其它化學組分」是指藥學上可接受的載體、賦形劑和/或一種或多種其它治療劑。
「載體」是指不會對生物體產生明顯刺激且不會消除所給予化合物的生物活性和特性的材料。
「賦形劑」是指加入到藥物組合物中以促進化合物給藥的惰性物質。非限制性實施例包括碳酸鈣、磷酸鈣、糖、澱粉、纖維素衍生物(包括微晶纖維素)、明膠、植物油、聚乙二醇類、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、黏合劑和崩解 劑。
「前藥」是指可經體內代謝轉化為具有生物活性的本發明化合物。本發明的前藥通過修飾本發明化合物中的酚基團來製備，該修飾可以通過例行的操作或者在體內被移除，而得到母體化合物。
「共晶」是指活性藥物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氫鍵或其他非共價鍵的作用下結合而成的晶體，其中API和CCF的純態在室溫下均為固體，並且各組分間存在固定的化學計量比。共晶是一種多組分晶體，既包含兩種中性固體之間形成的二元共晶，也包含中性固體與鹽或溶劑化物形成的多元共晶。
「動物」是指包括哺乳動物，例如人、陪伴動物、動物園動物和家畜，較佳為人、馬或者犬。
「立體異構物」是指由分子中原子在空間上排列方式不同所產生的異構物，包括順反異構物、對映異構物和構形異構物。
「任選」或「任選地」或「選擇性的」或「選擇性地」是指隨後所述的事件或狀況可以但未必發生，該描述包括其中發生該事件或狀況的情況及其中未發生的情況。例如，「選擇性地被烷基取代的雜環基」是指該烷基可以但未必存在，該描述包括其中雜環基被烷基取代的情況，及其中雜環基未被烷基取代的情況。
本文所述「作為選擇」是指一種並列的存在關係，比如「Ra與Rb各自獨立選自烷基、烷氧基；作為選擇，Ra與Rb形成芳環」，表示的Ra與Rb形成芳環與Ra與Rb各自獨立選自烷基或烷氧基是一種並列的關係，不受彼此定義的限制。
麻醉誘導時間和麻醉維持時間：給藥後開始計時，密切觀察動物一般症狀和給藥局部、呼吸的變化。如正常動物將其推倒或呈背位仰臥時，能立即翻正過來，這種反射判為翻正反射。反之，則視為翻正反射消失，記錄反射消失時間，待動物重新出現翻正反射時，記錄反射恢復時間。將給藥結束至翻正反射的時間記為麻醉起效時間，自翻正反射消失至反射恢復時間記為麻醉維持時間。
本發明化合物的合成方法
製備方法一：
其中，M1選自F、Cl、Br或I；M2選自RM、H、L-鹵素或L-OH；RM選自F、Cl、Br、I或OH；R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、L、X、G、n、s、Q的定義與通式(I)化合物所述定義一致；
第一步：通式(Z-3)化合物在鹼存在條件下與通式(Z-2)化合物反應得到通式(Z-1)化合物。
第二步：通式(Z-1)化合物在鹼存在條件下與通式(Z-4)化合物反應得到通式(I)化合物。
選擇性的，通式(Z-3)化合物在鹼存在條件下與通式(Z-2)化合物反應後，直接再加入通式(Z-4)化合物反應得到通式(I)化合物；
製備方法二：
其中，M1選自OH、F、Cl、Br或I；M2選自RM、H、L-鹵素或L-OH；RM選自F、Cl、Br、I或OH；R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、L、X、G、n、s、Q的定義與通式(I)化合物所述定義一致；
第一步：通式(Z-3)化合物在鹼存在條件下與通式(Z-4)化合物反應得到通式(Z-5)化合物。
第二步：通式(Z-5)化合物在鹼存在條件下與通式(Z-2)化合物反應得到通式(1)化合物。
選擇性的，通式(Z-3)化合物在鹼存在條件下與通式(Z-4)化合物反應後，直接再加入通式(Z-2)化合物反應得到通式(I)化合物。
製備方法三：
M1選自F、Cl、Br或I；RM選自F、Cl、Br、I或OH；R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、L、X、G、n、s、Q的定義與通式(I)化合物所述定義一致；
第一步：通式(Z-3-1)化合物在鹼存在條件下與通式(Z-2)化合物反應得到 通式(Z-6)化合物。
第二步：通式(Z-6)化合物在鹼存在條件下與通式(Z-7)化合物反應得到通式(1)化合物。
製備方法四：
M1選自F、Cl、Br或I；M2選自L-鹵素或L-OH；RM選自F、Cl、Br、I或OH；L選自連接基團
R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、X、G、n、s、Q的定義與通式(I)化合物所述定義一致；第一步：通式(Z-3-1)化合物在鹼存在條件下與通式(Z-2)化合物反應得到通式(Z-1-1)化合物；第二步：通式(Z-1-1)化合物在鹼存在條件下與通式(Z-8)化合物反應得到通式(Z-1)化合物；第三步：通式(Z-1)化合物在鹼存在條件下與通式(Z-4)化合物反應得到通式(1)化合物。
通式(Z`-1)、通式(II`)和通式(III`)的製備方法可參考方法一~四製備。
方法一、方法二、方法三和方法四中所述的鹼選自三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、三正丁胺、三甲胺、N,N,N’,N’-四甲基乙二胺、N-甲基嗎啉、N-甲基呱啶、2,2,6,6-四甲基呱啶、1,1,3,3-四甲基胍、三丁基胺、三乙烯二胺、1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯、碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、磷酸鉀、磷酸氫二鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、鷹爪豆鹼、正丁基鋰、異丙基鋰、第二丁基鋰、苯基鋰、二異丙基氨基鋰、2,2,6,6-四甲基呱啶鋰、雙(三甲基矽基)胺基鋰、雙(三甲基矽基)胺基鈉、雙(三甲基矽基)胺基鉀、異丙基氯化鎂、異丙基溴化鎂、第三丁基氯化鎂、第三丁基溴化鎂、第三丁醇鉀、第三丁醇鈉、第三丁醇鎂、第三丁醇鋰、乙醇鈉、三甲基鋁、三乙基鋁、二乙基鋅、吡啶、2-甲基吡啶、2,4-二甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、喹啉、異喹啉、咪唑、氫化鉀、氫化鈣、氫化鋰或氫化鈉；若通式(Z-1)、(Z-1-1)、(Z-3-1)、(Z-2)、(Z-3)、(Z-4)、(Z-5)、(Z-6)、(Z-7)或(Z-8)中含有其它影響反應的基團如氨基、醛基、胺基或羥基等，可以選擇在反應前先用保護基保護，之後再移除保護；其中所述保護基包括但不限於矽基類、醚類、酯類或縮醛縮酮類等，較佳為第三丁氧基羰基、苄氧基羰基、笏甲氧羰基、烯丙氧基羰基、三氯乙氧基羰基、三甲基矽基乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、2-聯苯基-2-丙氧羰基、第三丁氧基、鄰苯二甲醯基、對甲苯磺醯基、鄰硝基苯磺醯基、對硝基苯磺醯基、特戊醯基、甲醯基、三氟乙醯基、苯甲醯基、苄基、三苯甲基、對甲氧基苄基或2,4-二甲氧基苄基，進一步較佳為H或第三丁氧基羰基。
以下通過具體實施例詳細說明本發明的實施過程和產生的有益效果，旨在幫助閱讀者更好地理解本發明的實質和特點，不作為對本案可實施範圍的限定。
化合物的結構是通過核磁共振(NMR)或(和)質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位紀錄。NMR的測定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁共振光譜儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。MS的測定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))。HPLC的測定使用安捷倫1260DAD高壓液相層析儀(Zorbax SB-C18 100×4.6mm)。薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層層析法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.20mm。若無特殊說明，超臨界流體層析法分離的檢測波為UV。管柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。本發明的己知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買於泰坦科技、安耐吉化學、上海德默、成都科龍化工、韶遠化學科技、百靈威科技等公司。氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氮氣氣球。氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。氫化反應通常抽真空，充入氫氣，反復操作3次。實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫。室溫為20℃~30℃。基團簡寫說明：iPr：異丙基；Et：乙基；Ms：甲磺醯基；Min：分鐘。
中間體1
(2S)-乙基2-((氯(甲氧基甲基)磷醯基)氨基)丙酸酯；(2S)-ethyl 2-((chloro(methoxymethyl)phosphoryl)amino)propanoate
將(甲氧基甲基)膦醯二氯(0.23g,1.41mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，-30℃下，緩慢滴加L-丙氨酸乙酯(0.16g,1.37mmol)和三乙胺(0.3g,2.97mmol)混合物的二氯甲烷(1.5mL)溶液。此溫度下攪拌10min後，減壓除去溶劑得到粗產物中間體1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.62-4.03(m,3H),4.03-3.60(m,2H),3.58-3.38(m,3H),1.40-1.37(m,3H),1.37-1.23(m,3H).LC-MS m/z=226.1.
中間體2
(2S)-異丙基2-((氯(甲氧基甲基)磷醯基)氨基)丙酸酯；(2S)-isopropyl 2-((chloro(methoxymethyl)phosphoryl)amino)propanoate
將(甲氧基甲基)膦醯二氯(0.23g,1.41mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，-30℃下，緩慢滴加L-丙氨酸異丙酯(0.18g,1.37mmol)和三乙胺(0.3g,2.97mmol)混合物的二氯甲烷(1.5mL)溶液。此溫度下攪拌10min後，減壓除去溶劑得到粗產物中間體2。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.16-4.97(m,1H),4.50-3.74(m,3H),3.60-3.43(m,3H),1.39(d,3H),1.34-1.20(m,6H).LC-MS m/z=240.2.
中間體3
2-[氯(甲氧基甲基)磷醯基]氧基-1,3-二異丙基-苯
2-[chloro(methoxymethyl)phosphoryl]oxy-1,3-diisopropyl-benzene
(2,6-二異丙基苯氧基)-(甲氧基甲基)膦酸
(2,6-diisopropylphenoxy)-(methoxymethyl)phosphinic acid
將(甲氧基甲基)膦醯二氯(5.0g,30.69mmol)溶於二氯甲烷(50mL)中，在-10℃，氮氣保護下，滴加丙泊酚(8.0g,4.87mmol)和三乙胺(12.4g,122.74mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，滴完，室溫反應1小時。並在此溫度下加入50mL水。室溫反應2小時。分液，水相用濃鹽酸調PH為2，並用乙酸乙酯(50mL)萃取水相，分液、無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到中間體3A，黃色固體(2.0g，產率22.76%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.10(s,1H),7.19-6.93(m,3H),3.81(d,2H),3.56-3.27(m,5H),1.14(m,12H).LCMS m/z=287.2[M+1].
2-[氯(甲氧基甲基)磷醯基]氧基-1,3-二異丙基-苯
2-[chloro(methoxymethyl)phosphoryl]oxy-1,3-diisopropyl-benzene
將中間體3A(0.70g,2.4mmol)溶於20mL二氯甲烷中，在室溫下加入氯化亞碸(1.0g,8.4mmol)。加完後加熱回流反應3小時。濃縮，得到中間體3，黃色油狀物(0.8g，產率100%)(未純化直接用於下一步反應)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.22-7.07(m,3H),4.41-4.01(m,2H),3.58-3.33(m,5H),1.26-1.20(m,12H)。
中間體4
異丙基(2S)-2-[[[4-(羥甲基)苯氧基]-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯
isopropyl(2S)-2-[[[4-(hydroxymethyl)phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino-]propanoate
將(甲氧基甲基)膦醯二氯(3.00g，18.4mmol)溶於100mL乾燥的二氯甲烷中，氮氣保護，-30℃滴加三乙胺(7.45g，73.6mmol),L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽(3.09g，18.4mmol)的混合物，滴完後反應30分鐘，加入4-(羥甲基)苯酚(3.43g，27.6mmol)，室溫反應2小時。加入水50mL，二氯甲烷萃取(100mL×2)，用飽和磷酸二氫鈉水溶液(50mL)洗滌一次，飽和食鹽水(50mL)洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化(沖提劑為甲醇：二氯甲烷(v/v)=0：100~1：50)，得到前述化合物異丙基(2S)-2-[[[4-(羥甲基)苯氧基]-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(中間體4)，淡黃色油狀物(3.60g，產率56.6%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.34(d,2H),7.25-7.19(m,2H),4.99(m,1H),4.56(d,2H),4.17-4.04(m,1H),3.87-3.72(m,2H),3.53(t,1H),3.46(m,3H),1.60(d,1H),1.32(d,3H),1.26-1.19(m,6H).LC-MS m/z=346.1[M+1].
中間體5
N-[(1S)-2-乙氧-1-甲基-2-氧代-乙基]-(甲氧甲基)磷醯胺酸
N-[(1S)-2-ethoxy-1-methyl-2-oxo-ethyl]-(methoxymethyl)phosphonamidic acid
乙基(2S)-2-[[苄氧(甲氧甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯
ethyl(2S)-2-[[benzyloxy(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將(甲氧基甲基)膦醯二氯(20g,122.7mmol)溶於二氯甲烷(250mL)中，-30℃下，緩慢加入L-丙氨酸乙酯(12.92g,110.43mmol)和三乙胺(49.66g,490.8mmol)混合物的二氯甲烷(150mL)溶液。升溫至室溫攪拌30分鐘後，加入苯甲醇5A(13.25g,122.7mmol)，室溫反應2小時。分別用磷酸二氫鈉飽和溶液(250mL×1)和飽和氯化鈉溶液(250mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥後將有機相，過濾，減壓濃縮後殘留物用矽膠管柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯=(v/v)8：1~0：1)，得前述化合物乙基(2S)-2-[[苄氧(甲氧甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(中間體5B)淺黃色液體(12.1g，產率31.30%).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.42-7.27(m,5H),5.18-4.95(m,2H),4.26-4.03(m,3H),3.73-3.68(m,2H),3.41(dd,3H),3.31(m,1H),1.36(dd,3H),1.26(m,3H).LCMS m/z=316.1[M+1].
N-[(1S)-2-乙氧-1-甲基-2-氧代-乙基]-(甲氧甲基)磷醯氨酸(中間體5)
N-[(1S)-2-ethoxy-1-methyl-2-oxo-ethyl]-(methoxymethyl)phosphonamidic acid
將乙基(2S)-2-[[苄氧(甲氧甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(中間體5B)(1g，3.17mmol)溶解於甲醇(15mL)中，加入鈀碳(1g，100%wt)，三乙胺(0.32g，3.17mmol)，反應體系用氫氣置換後，常壓氫氣氛下室溫反應3小時。用矽藻土過濾除去催化劑，並用甲醇(15mL×2)洗滌濾餅，濾液減壓濃縮後得前述化合物中間體5，無色液體(0.44g，產率61.62%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 4.05(m,2H),3.82-3.68(m,1H),3.29-3.24(m,1H),3.23(s,2H),3.17(s,3H),1.39-1.05(m,6H).LCMS m/z=226.1[M+1].
中間體6
N-[(1S)-2-異丙氧基-1-甲基-2-氧-乙基]-(甲氧基甲基)磷醯氨酸(中間體6)
N-[(1S)-2-isopropoxy-1-methyl-2-oxo-ethyl]-(methoxymethyl)phosphonamidic acid
異丙基(2S)-2-[[苄氧基(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(中間體6A)
isopropyl(2S)-2-[[benzyloxy(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將1C(23.0g,141.2mmol)溶於二氯甲烷(400mL)中。在氮氣保護下，-30℃滴加L-丙氨酸異丙脂(18.5g,141.2mmol)和三乙胺(57.1g,564.6mmol)的二氯甲烷溶液(200mL)，保溫攪拌1小時。並在此溫度下加入苯甲醇(15.2g,141.2mmol)，讓其自然恢復到室溫，並攪拌1小時。加入飽和磷酸二氫鈉水溶液(300mL)，並用二氯甲烷(500mL×2)萃取，分液，無水硫酸鈉乾燥有機相，濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(乙酸乙酯/石油醚=(v/v)1/20到1/1)，得黃色油狀物(中間體6A)(15.0g，產率32.7%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.39-7.36(m,5H),5.11-4.99(m,3H),4.03-.4.0(m,1H),3.69(t,2H),3.43-3.34(m,4H),1.39-1.32(m,3H),1.26-1.22(m,6H)
N-[(1S)-2-異丙氧基-1-甲基-2-氧-乙基]-(甲氧基甲基)磷醯氨酸(中間體6)
N-[(1S)-2-isopropoxy-1-methyl-2-oxo-ethyl]-(methoxymethyl)phosphonamidic acid
將(2S)-異丙基2-(((苯氧基)(甲氧甲基)磷醯基)氨基)丙酸酯(中間體6A)(600mg，1.82mmol)溶於甲醇(10mL)中，依次加入三乙胺(202mg,1.99mmol)和鈀碳(600mg,10%)。在氫氣(1atm)條件下攪拌2小時。過濾，濃縮得類白色固體中間體6(650mg)，直接用於下一步反應。
LCMS m/z=240.2[M+1].
中間體7
異丙基(2S)-2-[[[4-(羥甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-(甲氧基甲基)膦醯基]氨基]丙酸酯
isopropyl(2S)-2-[[[4-(hydroxymethyl)-2-methoxy-phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將(甲氧基甲基)膦醯二氯(3.258g，20.00mmol)溶於30mL乾燥的二氯甲烷中，氮氣保護，-30℃滴加L-丙氨酸異丙酯(5.246g，40.00mmol)的二氯甲烷溶液(15mL)，滴完後反應1h，加入三乙胺(8.093g，80.00mmol)和3-羥甲基-4-羥基-苄醇(4.624g，30.00mmol)，自然升至室溫反應2h。加入水(40mL)，分液，水相用二氯甲烷(40mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=1：1)。得到前述化合物中間體7，淡黃色液體(2.753g，產率36.7%)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.27(dd,1H),7.00(d,1H),6.87-6.83(m,1H),5.04-4.91(m,1H),4.64(d,2H),4.16-3.99(m,1H),3.93-3.85(m,5H),3.71-3.64(m,1H),3.51-3.48(m,3H),1.98(s,1H),1.32-1.19(m,9H).LC-MS(m/z)=376.2[M+1].
中間體8
異丙基(2S)-2-[[[4-(羥甲基)-2,6-二(甲氧基)-苯氧基]-(甲氧基甲基)膦醯氨]丙酸酯
isopropyl(2S)-2-[[[4-(hydroxymethyl)-2,6-dimethoxy-phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將(甲氧基甲基)膦醯二氯(1C)(3.258g，20.00mmol)溶於乾燥的二氯甲烷(30mL)中，氮氣保護，-30℃滴加L-丙氨酸異丙酯(5.246g，40.00mmol)的二氯甲烷溶液(15mL)，滴完後反應1h，加入三乙胺(8.093g，80.00mmol)和3,5-二(羥甲基)-4-羥基-苄醇(3.683g，20.00mmol)，自然升至室溫反應2h。加入水(40mL)，分液，水相用二氯甲烷(40mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=1：2)。得到前述化合物中間體8，淡黃色液體(3.468g，產率38.0%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.59(d,2H),5.07-4.96(m,1H),4.61(d,2H),4.26-4.15(m,1H),4.02-3.88(m,2H),3.86(s,3H),3.84(s,3H),3.52-3.51(m,3H),1.96(s,1H),1.43-1.32(m,3H),1.26-1.22(m,6H).LC-MS(m/z)=406.2[M+1].
實施例1
甲基(2S)-2-[[[2-[(1R)-1-環丙基乙基]-6-異丙基苯氧基]-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物1)
methyl(2S)-2-[[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
第一步：二乙基(甲氧基甲基)膦酸酯(1B)
diethyl(methoxymethyl)phosphonate
將氫化鈉(8.5g,0.35mol)溶於500mL四氫呋喃中，在0℃、氮氣保護下，滴加羥甲基膦酸二乙酯1A(50g,0.29mol)，保持此溫度下反應30分鐘。滴加碘甲烷(50.7g,0.35mol)的四氫呋喃(100mL)溶液。滴完，室溫反應2小時。向反應中滴加飽和氯化銨溶液(50mL)和水(500mL)，乙酸乙酯(500mL×3) 萃取，無水硫酸鈉乾燥有機相，濃縮，殘留物用矽膠管柱層析層析法分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=10：1~1：1)得到化合物1B，黃色液體(25.0g,產率46.2%)。
LC-MS(m/z)=183.2[M+1].
第二步：(甲氧基甲基)膦醯二氯(1C)
(methoxymethyl)phosphonic dichloride
將化合物1B(0.5g,2.7mmol)溶於乙腈(5mL)中，室溫下加入三甲基溴矽烷(1.26g,8.2mmol)，加畢，於50℃下加熱反應2小時。將反應液濃縮，殘留物溶於二氯甲烷(10mL)中，在冰水浴條件和氮氣保護下，向反應液中滴加兩滴N,N-二甲基甲醯胺和草醯氯(1.03g,8.2mmol)，室溫下反應過夜。將反應液濃縮得到化合物1C，黃色液體(0.44g，產率100%)。
第三步：甲基(2S)-2-[[[2-[(1R)-1-環丙基乙基]-6-異丙基苯氧基]-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物1)
methyl(2S)-2-[[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將化合物1C(7.5g,46mmol)溶於二氯甲烷(100mL)中，在-10℃、氮氣保護下，滴加(R)-2-(1-環丙基乙基)-6-異丙基苯酚(9.3g,46mmol)和三乙胺(18.5g,0.184mol)溶於二氯甲烷(100mL)所形成的溶液，滴完，室溫反應1小時，此溫度下加入L-丙氨酸甲酯(9.4g,0.092mol)的二氯甲烷溶液(100mL)，室溫繼續反應兩小時。用飽和磷酸二氫鈉溶液(100mL)洗滌反應液，分液，無水硫酸鈉乾燥有機相，濃縮，殘留物用矽膠管柱層析層析法分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=10：1~1：1)得到化合物1，黃色油狀物(8.0g，產率43.9%)。
LC-MS(m/z)=398.3[M+1].
將化合物1通過超臨界流體層析法分離得到兩個光學異構物化合物1-a(2.25g，淡黃色油狀物，滯留時間0.676min，ee%=100%)，化合物1-b(2.622g,滯留時間1.00min，淡黃色油狀物，ee%=100%)。製備條件：儀器：SFC-80(Thar,Waters)；層析柱：CHIRLPAK AD(30*250mm 5μm)(Daicel)；柱溫：35℃；流動相：A相為二氧化碳，B相為甲醇；梯度：B 20%；背壓：100bar；總流量：45g/min；週期：5.0min；檢測波長：215nm。
化合物1-a：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.26-7.22(m,1H),7.17-7.10(m,2H),4.14-4.08(m,1H),3.89-3.84(m,1H),3.76(dd,1H),3.62(s,3H),3.54-3.47(m,1H),3.46(s,1H),3.44(d,3H),2.78-2.71(m,1H),1.35(d,3H),1.28(d,3H),1.22(dd,6H),0.99-0.78(m,1H),0.56-0.53(m,1H),0.39-0.27(m,1H), 0.28-0.15(m,2H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 22.49.
化合物1-b：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.26-7.22(m,1H),7.17-7.10(m,2H),4.11(m,1H),3.89-3.84(m,1H),3.76(dd,1H),3.62(s,3H),3.54-3.47(m,1H),3.46(s,1H),3.44(d,3H),2.74(m,1H),1.35(d,3H),1.28(d,3H),1.22(dd,6H), 0.99-0.78(m,1H),0.56-0.51(m,1H),0.39-0.27(m,1H),0.28-0.15(m,2H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 21.30.
實施例2
異丙基(2S)-2-[[[2-[(1R)-1-環丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物2)
isopropyl(2S)-2-[[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將化合物1C(7.5g,46mmol)溶於二氯甲烷(100mL)中，在-10℃、氮氣保護下，滴加(R)-2-(1-環丙基乙基)-6-異丙基苯酚(9.3g,46mmol)和三乙胺 (18.5g,0.184mol)的二氯甲烷(100mL)溶液，滴加完畢，室溫反應1小時。室溫下加入L-丙氨酸異丙酯(12.0g,0.092mol)的二氯甲烷(100mL)溶液，繼續反應兩小時。用飽和磷酸二氫鈉溶液(100mL)洗滌反應液，分液，無水硫酸鈉乾燥有機相，濃縮，殘留物用矽膠管柱層析層析法分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=10：1~1：1)得到化合物2，黃色油狀物(7.0g，產率35.8%)。
LC-MS(m/z)=426.4[M+1].
將化合物2通過超臨界流體層析法分離，得到兩個光學異構物化合物2-a(2.738g，滯留時間0.653min，淡黃色油狀物，ee%=100%)，化合物2-b(3.5g，滯留時間0.996min，淡黃色油狀物，ee%=100%)。製備條件：儀器：SFC-80(Thar,Waters)；層析柱：CHIRLPAK AD(30*250mm 5μm)(Daicel)；柱溫：35℃；流動相：A相為二氧化碳，B相為甲醇；梯度：B 20%；背壓：100bar；總流量：45g/min；檢測波長：215nm；週期：4.6min。
化合物2-a：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.29-7.22(m,1H),7.14-7.11(m,2H),5.04-4.97(m,1H),4.13-3.97(m,1H),3.91-3.73(m,2H),3.57-3.43(m,4H),3.44-3.27(m,1H),2.86-2.65(m,1H),1.33-1.17(m,15H),1.11(dd,3H), 0.97-0.90(m,1H),0.63-0.48(m,1H),0.42-0.31(m,1H),0.32-0.13(m,2H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 22.47.
化合物2-b：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.25-7.22(m,1H),7.16-7.11(m,2H),4.98-4.92(m,1H),4.07-4.01(m,1H),3.86-3.74(m,2H),3.56-3.48(m,2H),3.44(d,3H),2.80-2.72(m,1H),1.33(d,3H),,1.28(d,3H),1.22-1.17(m,12H),0.94-0.88(m,1H),0.56-0.50(m,1H),0.36-0.30(m,1H),0.25-0.19(m, 2H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 21.35.
實施例3
甲基(2S)-2-[[[2-[(1R)-1-環丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基](異丙氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物3)
methyl (2S)-2-[[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]-(isopropoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
第一步：二乙基(異丙氧基甲基)膦酸酯(3B)
diethyl(isopropoxymethyl)phosphonate
將亞磷酸三乙酯3A(20.0g,0.12mol)和氯甲基異丙基醚(14.3g,0.13mol)溶於500mL的單口瓶中，加熱至130℃，反應4小時。將反應液冷卻到室溫，濃縮，用矽膠管柱層析層析法分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=10：1~1：1)得到化合物3B，無色液體(20.0g，產率80%)。
LC-MS(m/z)=211.2[M+1].
第二步：(異丙氧基甲基)膦醯二氯(3C)
(isopropoxymethyl)phosphonic dichloride
將化合物3B(15g,71.42mmol)溶於乙腈(200mL)中，室溫下加入三甲基溴矽烷(32.78g,210mmol)，加畢，加熱至50℃反應2小時。將反應液濃縮，殘留物溶於二氯甲烷(100mL)，冰水浴條件和氮氣保護下，向混合物中滴加N,N-二甲基甲醯胺(1mL)和草醯氯(26.99g,210mmol)，室溫下繼續反應過夜。將反應液濃縮，得到化合物3C，黃色液體(13.0g，產率95%)。
第三步： 甲基(2S)-2-[[[2-[(1R)-1-環丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基](異丙氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物3)
methyl(2S)-2-[[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]-(isopropoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將化合物3C(6.8g,35.7mmol)溶於二氯甲烷(60mL)中，在-10℃，氮氣 保護下，滴加(R)-2-(1-環丙基乙基)-6-異丙基苯酚(7.2g,35.7mmol)和三乙胺(14.4g,0.14mol)的二氯甲烷(100mL)溶液，滴完，室溫反應1小時。室溫下加入L-丙氨酸甲酯(7.2g,0.071mol)的二氯甲烷(100mL)溶液，繼續反應2小時。反應液用飽和磷酸二氫鈉溶液(100mL)洗滌反應液，分液，用無水硫酸鈉乾燥有機相，濃縮，殘留物用矽膠管柱層析層析法分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=10：1~1：1)，得到化合物3，黃色油狀物(5.0g，產率33%)。
LC-MS(m/z)=426.3[M+1].
將化合物3通過超臨界流體層析法分離，得到兩個光學異構物化合物3-a(1.724g，滯留時間0.667min，白色固體，ee%=100%)，化合物3-b(0.6g,滯留時間1.07min，白色固體，ee%=100%)。製備條件：儀器：SFC-80(Thar,Waters)；層析柱：CHIRLPAK AD(30*250mm 5μm)(Daicel)；柱溫：35℃；流動相：A為二氧化碳，B相為甲醇；梯度：B 20%；背壓：100bar；總流量：45g/min；週期：5.4min；檢測波長：215nm。
化合物3-a：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.33-7.20(m,1H),7.16-7.12(m,2H),4.18-4.02(m,1H),3.92(dd,1H),3.77(dd,1H),3.73-3.53(m,5H),3.43(t,1H),2.87-2.79(m,1H),1.36-1.14(m,15H),1.08(d,3H),1.00-0.85(m,1H), 0.64-0.46(m,1H),0.42-0.31(m,1H),0.31-0.25(m,1H),0.21-0.15(m,1H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 26.75.
化合物3-b：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.26-7.20(m,1H),7.17-7.06(m,2H),4.16-4.02(m,1H),3.92(dd,1H),3.75(dd,1H),3.70-3.53(m,5H),3.49-3.37(m,1H),2.90-2.82(m,1H),1.29(dd,6H),1.20(dd,12H),1.00-0.78(m,1H), 0.62-0.41(m,1H),0.40-0.16(m,3H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 22.45.
實施例4
異丙基(2S)-2-[[[2-[(1R)-1-環丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]-(異丙氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物4)
isopropyl(2S)-2-[[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]-(isopropoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將化合物3C(6.8g,35.7mmol)溶於二氯甲烷(60mL)中，在-10℃、氮氣保護下，滴加(R)-2-(1-環丙基乙基)-6-異丙基苯酚(7.2g,35.7mmol)和三乙胺(14.4g,0.14mol)的二氯甲烷(100mL)溶液，滴完，室溫下反應1小時。室溫下加入L-丙氨酸異丙酯(9.4g,0.071mol)的二氯甲烷(100mL)溶液，繼續反應兩小時。用飽和磷酸二氫鈉溶液(100mL)洗滌反應液，分液，無水硫酸鈉乾燥有機相，濃縮，殘留物用矽膠管柱層析層析法分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=10：1~1：1)得到化合物4，黃色油狀物(5.0g，產率31%)。
LC-MS(m/z)=454.4[M+1].
將化合物4通過超臨界流體層析法分離得到兩個光學異構物化合物4-a(2.171g，滯留時間0.651min，淡黃色油狀物，ee%=100%)，化合物4-b(2.61g,滯留時間0.929min，淡黃色油狀物，ee%=100%)。製備條件：儀器：SFC-80(Thar,Waters)；層析柱：CHIRLPAK AD(30*250mm 5μm)(Daicel)；柱溫：35℃；流動相：A相為二氧化碳，B相為甲醇；梯度：B 20%；檢測波長：215nm；週期：4.0min；背壓：100bar；總流量：45g/min。
化合物4-a：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.35-7.19(m,1H),7.18-7.05(m,2H),4.99(m,1H),4.11-3.97(m,1H),3.92(dd,1H),3.83-3.53(m,3H),3.51-3.42(m,1H),2.87-2.80(m,1H),1.29-1.18(m,21H),1.04(d,3H),0.98-0.84(m,1H), 0.63-0.45(m,1H),0.45-0.11(m,3H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 26.76.
化合物4-b：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.23(t,1H),7.12(d,2H),4.93(m,1H),4.10-3.97(m,1H),3.91(dd,1H),3.75(dd,1H),3.70-3.54(m,2H),3.52(d,1H),2.88-2.84(m,1H),1.29(dd,6H),1.23-1.15(m,18H),0.97-0.81(m,1H), 0.58-0.43(m,1H),0.38-0.13(m,3H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 22.57.
實施例5
異丙基(2S)-2-[[(2,6-二異丙基苯氧基)-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物5)
isopropyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將化合物1C(1.0g,6.1mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，在-10℃、氮氣保護下，滴加丙泊酚(1.09g,6.1mmol)和三乙胺(2.4g,34.4mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，滴加完畢，-10℃下反應1小時。-10℃下加入L-丙氨酸異丙酯(2.05g,12.2mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。加完，室溫下繼續反應兩小時。用飽和磷酸二氫鈉溶液(50mL)洗滌反應液，分液，無水硫酸鈉乾燥有機相，濃縮，殘留物用矽膠管柱層析層析法分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=10：1~1：1)，得到化合物5，黃色油狀物(1.0g，產率40.9%)。
LC-MS(m/z)=400.3[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.12(d,3H),5.18-4.76(m,1H),4.12-4.06(m,1H),4.00-3.71(m,2H),3.65-3.35(m,6H),1.41-1.09(m,21H).
將化合物5(13.0g)通過超臨界流體層析法分離得到兩個光學異構物化合物5-a(4.8g，滯留時間0.637min，淡黃色油狀物，ee%=100%)，化合物5-b(5.2g，滯留時間0.892min，淡黃色油狀物，ee%=100%)。製備條件：儀器：SFC-80(Thar,Waters)；層析柱：CHIRLPAK AD(30*250mm 5μm) (Daicel)；柱溫：35℃；流動相：A相為二氧化碳，B相為甲醇；梯度：B 15%；背壓：100bar；檢測波長：210nm；週期：4.6min；總流量：45g/min。
化合物5-a：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.12(s,3H),5.06-4.96(m,1H),4.14-4.04(m,1H),3.94-3.84(m,2H),3.55-3.41(m,6H),1.25-1.14(m,21H).LC-MS (m/z)=400.3[M+1].31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 22.58.
化合物5-b：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.11(s,3H),4.99-4.92(m,1H),4.11-4.06 (m,1H),3.92-3.79(m,2H),3.59-3.46(m,6H),1.36-1.11(m,21H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 21.57.LC-MS(m/z)=400.3[M+1].
實施例6
異丙基(2S)-2-[[[2,6-雙[(1R)-1-環丙基乙基]苯氧基]-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物6)
isopropyl(2S)-2-[[[2,6-bis[(1R)-1-cyclopropylethyl]phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將化合物1C(4.0g,25mmol)溶於二氯甲烷(50mL)中，冷卻到0℃，在氮氣保護下，滴加2,6-二((R)-1-環丙基乙基)苯酚(5.6g,25mmol)和三乙胺(9.9g,98mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，滴完，40℃反應1小時，加入L-丙氨酸異丙酯(6.4g,49mmol)，室溫反應兩小時。用飽和磷酸二氫鈉溶液(100mL)洗滌反應液，分液，無水硫酸鈉乾燥有機相，濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=10：1~1：1)得到化合物6，黃色油狀物(3.0g，產率27.0%)。
LC-MS(m/z)=452.2[M+1].
將化合物6(3.0g)通過超臨界流體層析法分離得到兩個光學異構物化合物6-a(1.59g，滯留時間3.19min，無色油狀物，ee%=99.11%)，化合物6-b(1.36g，滯留時間6.17min,無色油狀物，ee%=99.91%)。製備條件：儀器：Thar 200 preparative SFC(SFC-7)；層析柱：ChiralPak AS,300×50mm I.D.,10μm；柱溫：38℃；流動相：A相為二氧化碳，B相為乙醇；梯度：B 45%；背壓：100bar；週期：7min；檢測波長：220nm；流速：200mL/min。
化合物6-a：
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.28(d,2H),7.15(t,1H),5.03-4.97(m,1H),4.22-3.92(m,1H),3.91-3.65(m,2H),3.45(d,3H),3.31(t,1H),2.80-2.72(m,2H),1.37-1.15(m,12H),1.11(d,3H),0.96-0.91(m,2H),0.64-0.46(m,2H), 0.47-0.06(m,6H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 22.34.LC-MS(m/z)=452.2[M+1].
化合物6-b：
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.27(d,2H),7.15(t,1H),4.97-4.91(m,1H),4.03-3.98(m,1H),3.85-3.82(m,1H),3.74-3.69(m,1H),3.48-3.43(m,4H),2.81-2.74(m,2H),1.32-1.27(m,9H),1.19-1.16(m,6H),0.96-0.88(m,2H), 0.57-0.51(m,2H),0.47-0.15(m,6H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 21.17.LC-MS(m/z)=452.2[M+1].
實施例7
乙基(2S)-2-[[(2,6-二異丙基苯氧基)-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物7)
ethyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將化合物1C(3.5g,21mmol)溶於二氯甲烷(50mL)中，在-10℃、氮氣保 護下，滴加丙泊酚(3.8g,21mmol)和三乙胺(8.7g,86mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，滴完，室溫反應1小時。加入L-丙氨酸乙酯鹽酸鹽(6.5g,43mmol)，室溫繼續反應兩小時。用磷酸二氫鈉飽和溶液(100mL)洗滌反應液，分液，用無水硫酸鈉乾燥有機相，濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=10：1~1：1)得到化合物7，黃色油狀物(2.5g，產率30.0%).
LC-MS(m/z)=386.3[M+1].
將化合物7(2.5g)通過超臨界流體層析法分離得到兩個光學異構物化合物7-a(1.09g，滯留時間2.54min，淡黃色油狀物，ee%=100%)，化合物7-b(1.25g，滯留時間3.9min，白色固體，ee%=99.85%)。製備條件：儀器：Sepiatec pre100 SFC(SFC-12)；層析柱：ChiralPak AD,250×30mm I.D.,5μm；柱溫：38℃；流動相：A相為二氧化碳，B相為乙醇；梯度：B 20%；背壓：100bar；週期：3min；檢測波長：220nm；流速：60mL/min。
化合物7-a：
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.12(s,3H),4.33-4.02(m,3H),3.91-3.88 (m,2H),3.69-3.17(m,6H),1.39-0.94(m,18H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 22.62.LC-MS(m/z)=386.3[M+1].
化合物7-b：
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.11(s,3H),4.19-3.98(m,3H),3.93-3.79 (m,2H),3.66-3.33(m,6H),1.37(d,3H),1.30-1.06(m,15H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 21.49.LC-MS(m/z)=386.4[M+1].
實施例8
乙基(2S)-2-[[[2-[(1R)-1-環丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物8)
ethyl(2S)-2-[[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將化合物1C(3.5g,21mmol)溶於二氯甲烷(50mL)中，冷卻到-10℃，在氮氣保護下，滴加(R)-2-(1-環丙基甲基)-6-異丙基苯酚(4.4g,21mmol)和三乙胺(8.7g,86mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，滴完，室溫反應1小時，加入L-丙氨酸乙酯(5.0g,43mmol)，繼續反應2小時。用磷酸二氫鈉飽和溶液(100mL)洗滌反應液，分液，無水硫酸鈉乾燥有機相，濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=10：1~1：1)得到化合物8，黃色油狀物(2.5g，產率28.0%)。
LC-MS(m/z)=412.4[M+1].
將化合物8(2.5g)通過超臨界流體層析法分離得到兩個光學異構物化合物8-a(1.22g，滯留時間2.61min，淡黃色油狀物，ee%=99.81%)，化合物8-b(1.28g，滯留時間4.25min，淡黃色油狀物，ee%=99.84%)。製備條件：儀器：Sepiatec pre100 preparative SFC(SFC-12)；層析柱：ChiralPak AD,250×30mm I.D.,5μm；柱溫：38℃；流動相：A相為二氧化碳，B相為乙醇；梯度：B 20%；背壓：100bar；週期：3min；檢測波長：220nm；流速：60mL/min。
化合物8-a：
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.27-7.25(m,1H),7.17-7.09(m,2H),4.31-3.98(m,3H),3.98-3.69(m,2H),3.61-3.22(m,5H),2.79-2.75(m,1H),1.32-1.18(m,12H),1.15(d,3H),1.00-0.86(m,1H),0.60-0.50(m,1H), 0.42-0.30(m,1H),0.21-0.17(m,2H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 22.47.LC-MS(m/z)=412.3[M+1].
化合物8-b：
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.26-7.21(m,1H),7.19-7.07(m,2H), 4.12-4.06(m,3H),3.89-3.74(m,2H),3.64-3.35(m,5H),2.77-2.73(m,1H),1.35(d,3H),1.28(d,3H),1.23-1.06(m,9H),1.03-0.80(m,1H),0.62-0.46(m, 1H),0.41-0.12(m,3H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 21.34.LC-MS(m/z)=412.4[M+1].
實施例9
甲基1-[[[2-[(1R)-1-環丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]環丙烷羧酸酯(化合物9)
methyl 1-[[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-pheuoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]cyclopropanecarboxylate
第一步：甲基1-氨基環丙烷羧酸甲酯鹽酸鹽(9B)
methyl 1-aminocyclopropanecarboxylate hydrochloride
將化合物9A(50.0g,494.6mmol)溶於甲醇(500mL)中，室溫下滴加二氯亞碸(117.68g,989.2mmol)，滴完，加熱回流反應4小時。將反應液濃縮，得到白色固體，乙醚洗滌，減壓乾燥，得到化合物9B，白色固體(60g，產率80.0%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.18(s,3H),3.71(s,3H),1.54-1.50(m,2H),1.41-1.33(m,2H).
第二步：甲基1-[[2-[(1R)-1-環丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]環丙烷羧酸酯(化合物9)
methyl 1-[[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]cyclopropanecarboxylate
將化合物1C(5.0g,31mmol)溶於二氯甲烷(100mL)中，冷卻到-10℃，在氮氣保護下，滴加(R)-2-(1-環丙基乙基)-6-異丙基苯酚(6.3g,31mmol)和三乙胺(12.0g,118mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，滴完，室溫反應1小時， 加入化合物9B(7.1g,61mmol)在室溫下繼續反應2小時。用磷酸二氫鈉飽和溶液(100mL)洗滌反應液，分液，用無水硫酸鈉乾燥有機相，濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=10：1~1：1)，得到化合物9，黃色油狀物(4.0g，產率32.0%)。
LC-MS(m/z)=410.2[M+1].
將化合物9(4.0g)通過超臨界流體層析法分離得到兩個光學異構物化合物9-a(1.21g，滯留時間2.5min，淡黃色油狀物，ee%=100%)，化合物9-b(1.3g，滯留時間3.61min，淡黃色油狀物，ee%=99.72%)。製備條件：儀器：Sepiatec pre100 SFC(SFC-12)；層析柱：Celllulose-2,250×30mm I.D.,5μm；柱溫：38℃；流動相：A相為二氧化碳，B相為乙醇；梯度：B 15%；背壓：100bar；週期：4min；檢測波長：220nm；流速：50mL/min。
化合物9-a：
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.26-7.19(m,1H),7.18-7.07(m,2H),4.01-3.98(m,1H),3.91-3.85(m,1H),3.68-3.51(m,5H),3.49(d,3H),2.74-2.70(m,1H),1.46-1.44(m,1H),1.36-1.13(m,10H),1.06-1.02(m,1H), 0.95-0.80(m,2H),0.55-0.50(m,1H),0.36-0.15(m,3H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 23.53.LC-MS(m/z)=410.2[M+1].
化合物9-b：
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.26-7.19(m,1H),7.18-7.07(m,2H),4.01-3.95(m,1H),3.91-3.83(m,1H),3.68-3.51(m,4H),3.50-3.43(m,4H),2.80-2.73(m,1H),1.46-1.42(m,1H),1.36-1.09(m,11H),0.97-0.88(m,2H), 0.57-0.51(m,1H),0.38-0.13(m,3H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 23.54.LC-MS(m/z)=410.2[M+1].
實施例10
甲基2-[[[2-[(1R)-1-環丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]-2-甲基-丙酸酯(化合物10)
methyl 2-[[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]-2-methyl-propanoate
第一步：甲基1-氨基環丙烷羧酸甲酯鹽酸鹽(10B)
methyl 1-aminocyclopropanecarboxylate hydrochloride
將化合物10A(100.0g,969.74mmol)溶於甲醇(1000mL)中，室溫滴加二氯亞碸(118.97g,989.12mmol)，滴完，加熱回流反應4小時。濃縮，得到白色固體，乙醚洗滌固體，減壓乾燥，得到化合物10B，白色固體(120g，產率80.55%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.90(s,3H),3.75(s,3H),1.51(s,6H)。
第二步：甲基2-[[[2-[(1R)-1-環丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]-2-甲基-丙酸酯(化合物10)
methyl 2-[[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]-2-methyl-propanoate
將化合物1C(3.5g,21mmol)溶於二氯甲烷(50mL)中，冷卻到-10℃，在氮氣保護下，滴加(R)-2-(1-環丙基乙基)-6-異丙基苯酚(4.4g,21mmol)和三乙胺(8.7g,86mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，滴完，室溫反應1小時，加入化合物10B(6.6g,43mmol)，室溫繼續反應2小時。用磷酸二氫鈉飽和溶液(100mL)洗滌反應液，分液，用無水硫酸鈉乾燥有機相，濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=10：1~1：1)得到前述化合物10，黃色油狀物(3.5g，產率40.0%)。LC-MS(m/z)=412.3[M+1].
將化合物10(3.5g)通過超臨界流體層析法分離得到兩個光學異構物化合物10-a(1.08g，滯留時間3.37min，無色油狀物，ee%=99.74%)，化合物10-b (1.02g，滯留時間3.92min，淡黃色油狀物，ee%=99.64%)。製備條件：儀器：Thar 200 preparative SFC(SFC-7)；層析柱：Cellulose-4,300×50mm I.D.,10μm；柱溫：38℃；流動相：A相為二氧化碳，B相為異丙醇；梯度：B 15%；背壓：100bar；週期：4.2min；檢測波長：220nm；流速：200mL/min。
化合物10-a：
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.28-7.18(m,1H),7.14-7.13(m,2H),3.90-3.70(m,3H),3.68(s,3H),3.63-3.59(m,1H),3.45(d,3H),2.81-2.77(m, 1H),1.48(s,3H),1.35(s,3H),1.30(d,3H),1.22(t,6H),0.89-0.84(m,1H), 0.59-0.42(m,1H),0.37-0.16(m,3H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 21.13.LC-MS(m/z)=412.2[M+1].
化合物10-b：
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.32-7.21(m,1H),7.19-7.07(m,2H),3.91-3.73(m,3H),3.69(s,3H),3.59-3.54(m,1H),3.45(d,3H),2.85-2.77(m,1H),1.50(s,3H),1.36(s,3H),1.34-1.12(m,9H),0.94-0.87(m,1H),0.63-0.44 (m,1H),0.46-0.11(m,3H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 21.26.LC-MS(m/z)=412.2[M+1].
實施例11
異丙基(2S)-2-[[[2-[(1R)-1-環丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]-(嗎啉基甲基)磷醯基)氨基)丙酸酯(化合物11)
isopropyl(2S)-2-[[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]-(morpholinomethyl)phosphoryl]amino]propanoate
第一步：(二乙氧基磷醯基)甲基甲磺酸酯(11A)
(diethoxyphosphoryl)methyl methanesulfonate
將化合物1A(200g,1.2mol)溶於二氯甲烷(2000mL)中，在冰浴、氮氣保護下，加入三乙胺(144.45g,1.42mol)，滴加甲磺醯氯(163.52g,1.42mol)，加畢，室溫反應4小時。用水(2L)洗滌反應液，分液，用無水硫酸鈉乾燥有機相，濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=10：1~1：1)得到化合物11A，黃色油狀物(150g，產率51.21%)。
LC-MS m/z(ESI)=247.2[M+1].
第二步：(二氯磷醯基)甲基甲磺酸酯(11B)
(dichlorophosphoryl)methyl methanesulfonate
將化合物11A(50g,203.25mmol)溶於乙腈(5mL)中，室溫下加入三甲基溴矽烷(93.26g,609.21mmol)，加畢，加熱至50℃反應2小時，濃縮，將殘留物溶於二氯甲烷(500mL)中。冰水浴、氮氣保護下，滴加N,N-二甲基甲醯胺(4mL)和草醯氯(77.32g,609.21mmol)，室溫反應過夜。將反應液濃縮，得到化合物11B，黃色的液體(47.0g)。
第三步：異丙基(2S)-2-[[[2-[(1R)-1-環丙基乙基]-6-異丙基苯氧基]-(甲基磺醯基)氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(11C)
isopropyl(2S)-2-[[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]-(methylsulfonyloxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將化合物11B(0.8g,4mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，在-10℃、氮氣保護下，滴加(R)-2-(1-環丙基乙基)-6-異丙基苯酚(1.0g,5mmol)和三乙胺(1g,10mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，滴完，室溫反應1小時，加入L-丙氨酸異丙酯(0.9g,7mmol)，室溫繼續反應2小時。磷酸二氫鈉飽和溶液(20mL)洗滌反應液，分液，用無水硫酸鈉乾燥有機相，濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=10：1~1：1)得到化合物11C，黃色油狀 物(0.8g，產率50.0%)。
LC-MS m/z(ESI)=490.3[M+1].
第四步：異丙基(2S)-2-[[[2-[(1R)-1-環丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]-(嗎啉基甲基)磷醯基)氨基)丙酸酯(化合物11)
isopropyl(2S)-2-[[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]-(morpholinomethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將化合物11C(2.6g,5.3mmol)溶於四氫呋喃(20mL)中，加入嗎啉(1.4g,16mmol)和(2.7g,27mmol)，封管加熱到80℃反應8小時。將反應液濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=10：1~1：1)，得到化合物11，黃色油狀物(2.0g，產率78.0%)。
LC-MS m/z(ESI)=481.4[M+1].
將化合物11(2.0g)通過超臨界流體層析法分離得到兩個光學異構物化合物11-a(0.86g，滯留時間3.22min，無色油狀物，ee%=100%)，化合物11-b(0.91g，滯留時間4.21min，白色固體，ee%=99.70%)。製備條件：儀器：Sepiatec prep SFC 100 preparative SFC(SFC-12)；層析柱：ChiralPak AD,250×30mm I.D.,5μm；柱溫：38℃；流動相：A相為二氧化碳，B相為異丙醇；梯度：B 20%；背壓：100bar；週期：4min；檢測波長：220nm；流速：60mL/min。
化合物11-a：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.27-7.24(m,1H),7.14-7.13(m,2H),5.03-4.93(m,1H),4.08-4.06(m,1H),3.71(br,4H),3.60-3.51(m,2H),3.02-2.73(m,5H),2.65(br,2H),1.32-1.16(m,15H),1.04(d,3H),0.94-0.92(m, 1H),0.62-0.45(m,1H),0.41-0.09(m,3H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 25.26.LC-MS m/z(ESI)=481.4[M+1].
化合物11-b：
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.26-7.21(m,1H),7.12(d,2H),4.97-4.92(m,1H),4.05-3.99(m,1H),3.84-3.53(m,5H),3.49-3.42(m,1H),2.88-2.65(m,7H),1.38(d,3H),1.30-1.09(m,15H),0.97-0.90(m,1H),0.56-0.49(m,1H), 0.36-0.18(m,3H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 24.22.LC-MS m/z(ESI)=481.4[M+1].
實施例12
甲基1-[[(2,6-二異丙基苯氧基)-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]環丙基羧酸酯(化合物12)
methyl 1-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]cyclopropanecarboxylate
將化合物1C(5g,31mmol)溶於二氯甲烷(100mL)中，在-10℃、氮氣保護下，滴加丙泊酚(5.5g,31mmol)和三乙胺(12.0g,118mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液，滴完，室溫反應1小時，加入化合物9B(7.1g,61mmol)，室溫繼續反應2小時。用磷酸二氫鈉飽和溶液(100mL)洗滌反應液，分液，無水硫酸鈉乾燥有機相，濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=10：1~1：1)，得到化合物12，黃色油狀物(3.8g，產率32.0%)。
LC-MS m/z(ESI)=384.2[M+1].
將化合物12(3.8g)通過超臨界流體層析法分離得到兩個光學異構物化合物12-a(1.68g，滯留時間2.46min，淡黃色油狀物，ee%=99.87%)，化合物12-b(1.84g，滯留時間3.14min，淡黃色油狀物，ee%=99.18%)。製備條件：儀器：Sepiatec pre100 SFC(SFC-12)；層析柱：Celllulose-2,250×30mm I.D.,5μm；柱溫：38℃；流動相：A相為二氧化碳，B相為乙醇；梯度：B 15%；背壓：100bar；週期：4min；檢測波長：220nm；流速：50mL/min。
化合物12-a：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.11(s,3H),4.05-4.0(m,1H),3.94-3.89(m, 1H),3.70(d,1H),3.64(s,3H),3.56-3.43(m,5H),1.49-1.43(m,1H),1.41-1.28 (m,1H),1.21-1.19(m,12H),1.15-1.11(m,1H),0.98-0.92(m,1H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 21.39.LC-MS m/z(ESI)=384.2[M+1].
化合物12-b：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.12(s,3H),4.05-4.0(m,1H),3.94-3.89(m,1H)，3.70(d,1H),3.65(s,3H),3.58-3.43(m,5H),1.49-1.43(m,1H),1.41-1.28(m,1H),1.21-1.19(m,12H),1.15-1.11(m,1H),0.98-0.92(m,1H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 21.41.LC-MS m/z(ESI)=384.2[M+1].
實施例13
甲基2-[[(2,6-二異丙基苯氧基)-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]乙酸酯(化合物13)
methyl 2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]acetate
將化合物1C(8g,49mmol)溶於二氯甲烷(100mL)中，冷卻到-10℃，在氮氣保護下，滴加丙泊酚(8.7g,49mmol)和三乙胺(19.8g,196mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液，滴完，室溫反應1小時，加入甘氨酸甲酯鹽酸鹽(12.3g,98mmol)，室溫繼續反應2小時。用磷酸二氫鈉飽和溶液(100mL)洗滌反應液，分液，用無水硫酸鈉乾燥有機相，濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=10：1~1：1)，得到化合物13，黃色油狀物(5.0g，產率28.49%)
LC-MS m/z(ESI)=358.1[M+1].
將化合物13(5.0g)通過超臨界流體層析法分離得到兩個光學異構物化合物13-a(2.24g，滯留時間3.72min，淡黃色油狀物，ee%=100%)，化合物13-b(2.34g，滯留時間6.37min，淡黃色油狀物，ee%=100%)。製備條件：儀器： Thar 350 preparative SFC(SFC-6)；層析柱：ChiralPak AS,300×50mm I.D.,10μm；柱溫：38℃；流動相：A相為二氧化碳，B相為乙醇；梯度：B 40%；背壓：100bar；週期：8.2min；檢測波長：220nm；流速：200mL/min。
化合物13-a：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.11(s,3H),4.01-3.84(m,3H),3.80-3.64 (m,4H),3.59-3.44(m,5H),3.39(s,1H),1.23(d,12H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 23.12.LC-MS m/z(ESI)=358.1[M+1].
化合物13-b：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.13(s,3H),4.03-3.84(m,3H),3.83-3.64 (m,4H),3.59-3.44(m,5H),3.39(s,1H),1.22(d,12H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 23.13.LC-MS m/z(ESI)=358.1[M+1].
實施例14
異丙基(2S)-2-[[(2,6-二異丙基苯氧基)-(二甲基氨基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物14)
isopropyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(dimethylaminomethyl)phosphoryl]amino]propanoate
第一步：異丙基(2S)-2-[[(2,6-二異丙基苯氧基)-(甲基磺醯基氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(14A)
isopropyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(methylsulfonyloxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將化合物11B(18g,79.29mmol)溶於二氯甲烷(400mL)中，在-10℃及氮氣保護下，滴加丙泊酚(21.20g,119.1mmol)和三乙胺(32.09g,317.18mmol)溶於二氯甲烷(100mL)的溶液，滴完，室溫反應1小時，加入L-丙氨酸異 丙酯鹽酸鹽(26.48g,158.59mmol)，室溫反應2小時。磷酸二氫鈉飽和溶液(200mL)洗滌反應液，分液，無水硫酸鈉乾燥有機相，濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=10：1~1：1)得到化合物14A，黃色油狀物(20g，產率54.42%)。
LC-MS m/z(ESI)=464.2[M+1].
第二步：異丙基(2S)-2-[[(2,6-二異丙基苯氧基)-(二甲基氨基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物14)
isopropyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(dimethylaminomethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將化合物14A(4.0g,8.6mmol)溶於四氫呋喃(20mL)中，加入二甲胺的四氫呋喃溶液(2mol/L,2.15mL,43.2mmol)和三乙胺(4.4g,43.0mmol)，加熱至80℃封管反應8小時。將反應液濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=10：1~1：1)得到化合物14，黃色油狀物(3.5g，產率98.0%)。
LC-MS m/z(ESI)=413.4[M+1].
將化合物14(3.5g)通過超臨界流體層析法分離得到兩個光學異構物化合物14-a(1.40g，滯留時間：1.9min白色固體，ee%=99.72%)，化合物14-b(1.35g，滯留時間：3.4min白色固體，ee%=99.78%)。製備條件：儀器：Sepiatec pre100 SFC(SFC-12)；層析柱：ChiralPak AD,250×30mm I.D.,5μm；柱溫：38℃；流動相：A相為二氧化碳，B相為乙醇；梯度：B 10%；背壓：100bar；週期：3.5min；檢測波長：220nm；流速：50mL/min。
化合物14-a：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.11(s,3H),5.03-4.97(m,1H),4.11-4.05(m,1H),3.62-3.53(m,3H),2.95-2.90(m,2H),2.45(s,6H),1.30-1.13(m,18H), 1.07(d,3H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 26.28.LC-MS m/z(ESI)=413.3[M+1].
化合物14-b：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.10(s,3H),5.07-4.74(m,1H),4.18-3.92(m,1H),3.88-3.64(m,1H),3.52-3.45(m,2H),3.06-2.80(m,2H),2.45(s,6H), 1.37(d,3H),1.22-1.17(m,18H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 28.23.LC-MS m/z(ESI)=413.4[M+1].
實施例15
異丙基(2S)-2-[[(2,6-二異丙基苯氧基)-(乙氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物15)
isopropyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(ethoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
第一步：1-(二乙氧基磷醯基甲氧基)乙烷(15A)
1-(diethoxyphosphorylmethoxy)ethane
將亞磷酸三乙酯化合物3A(5.0g，25mmol)加到單口瓶中，加入氯甲基乙醚(2.8g，25mmol)，加熱至130℃反應3小時。將反應液冷卻至室溫，矽膠柱層析分離純化(沖提劑為石油醚：乙酸乙酯(v/v)=1：0~1：1)得到化合物15A，無色油狀物(5.0g，產率85%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.22-4.15(m,4H),3.77(d,2H),3.65-3.60(m,2H),1.39-1.33(m,6H),1.22(t,3H).LC-MS m/z(ESI)=197.2[M+1].
第二步：(乙氧基甲基)膦酸(15B)
(ethoxymethyl)phosphonic acid
將化合物15A(5.0g，25mmol)溶解於乙腈(20mL)中，加入三甲基溴矽烷 (12g,75mmol)，加熱至50℃反應2小時。將反應液減壓濃縮得化合物15B粗產物，淺黃色油狀物(3.6g)，不純化直接用於下步反應。
第三步：(乙氧基甲基)膦醯二氯(15C)
(ethoxymethyl)phosphonic dichloride
將化合物15B(3.6g，26mmol)溶於乾燥二氯甲烷(20mL)中，氮氣保護下冷卻至0℃，慢慢滴加草醯氯(9.8g，78mmol)，滴完完畢，自然升溫至室溫反應1小時。將反應液減壓濃縮，得化合物15C粗產物，淺黃色油狀物(4.5g)，不純化直接用於下步反應。
第四步：異丙基(2S)-2-[[(2,6-二異丙基苯氧基)-(乙氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物15)
isopropyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(ethoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將化合物15C(2.20g，12.4mmol)溶於乾燥二氯甲烷(15mL)中，氮氣保護下冷卻至-20℃，加入丙泊酚(2.22g，12.4mmol)，緩慢滴加三乙胺(5.03g，49.7mmol)，加畢，-20℃繼續反應2小時。加入L-丙氨酸異丙酯(3.26g，24.9mmol)，加畢，自然升溫至室溫繼續反應3小時。加入水(20mL)、乙酸乙酯(50mL)，分液，有機層用15%的磷酸二氫鈉水溶液(20mL×3)、飽和氯化鈉(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，所得粗產物用矽膠柱純化層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=9：1~7：3)得化合物15，淺黃色油狀物(1.60g，產率31.1%)。
將化合物15(1.6g)通過超臨界流體層析法分離得到兩個光學異構物化合物15-a(375.37mg，滯留時間：2.67min，淡黃色油狀物，ee%=100%)，化合物15-b(363.17mg，滯留時間：3.51min，淡黃色油狀物，ee%=100%)。 製備條件：儀器：Sepiatec pre100 SFC(SFC-12)；層析柱：Celllulose-2,250×30mm I.D.,5μm；柱溫：38℃；流動相：A相為二氧化碳，B相為乙醇；梯度：B 15%；背壓：100bar；週期：4min；檢測波長：220nn；流速：50mL/min。
化合物15-a：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.12(s,3H),5.06-4.95(m,1H),4.11-4.05(m,1H),4.01-3.92(m,1H),3.90-3.84(m,1H),3.68-3.53(m,4H),3.51-3.42(m, 1H),1.27-1.18(m,21H),1.10(d,3H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 22.97.LC-MS m/z(ESI)=414.4[M+1].
化合物15-b：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.11(s,3H),4.97-4.91(m,1H),4.14-4.03(m,1H),3.96-3.92(m,1H),3.84-3.80(m,1H),3.67-3.50(m,5H),3.48(s,1H), 1.34(d,3H),1.25-1.17(m,21H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 21.99.LC-MS m/z(ESI)=414.4[M+1].
實施例16
異丙基(2S)-2-[[[2-[(1R)-1-環丙基乙基]-6-異丙基苯氧基]-(乙氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物16)
isopropyl(2S)-2-[[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]-(ethoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將化合物15C(2.20g，12.4mmol)溶於乾燥二氯甲烷(15mL)中，氮氣保護下冷卻至-20℃，加入(R)-2-(1-環丙基乙基)-6-異丙基苯酚(2.22g，12.4mmol)，緩慢滴加三乙胺(5.03g，49.7mmol)，加畢，-20℃反應2小時。加入L-丙氨酸異丙酯(3.26g，24.9mmol)，加畢，自然升溫至室溫繼續反應3小時。加入水(20mL)、乙酸乙酯(50mL)，分液，有機層用15%的磷酸二 氫鈉水溶液(20mL×3)、飽和氯化鈉(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，所得粗產物用矽膠柱純化層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=9：1~7：3)得化合物16，淺黃色油狀物(1.80g，產率32.9%)。
將化合物16(1.8g)通過超臨界流體層析法分離得到兩個光學異構物化合物16-a(662.34mg，滯留時間：2.17min，無色油狀物，ee%=100%)，化合物16-b(803.11mg，滯留時間：3.73min，無色油狀物，ee%=100%)。製備條件：儀器：Sepiatec pre100 SFC(SFC-12)；層析柱：Celllulose-2,250×30mm I.D.,5μm；柱溫：38℃；流動相：A相為二氧化碳，B相為乙醇；梯度：B 15%；背壓：100bar；週期：4min；檢測波長：220nm；流速：50mL/min。
化合物16-a：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.29-7.22(m,1H),7.13(d,2H),5.05-4.95(m,1H),4.10-3.99(m,1H),3.95-3.89(m,1H),3.85-3.80(m,1H),3.67-3.52(m,3H),3.42(t,1H),2.85-2.77(m,1H),1.28-1.20(m,18H),1.08(d,3H),0.98-0.88(m,1H),0.59-0.50(m,1H),0.41-0.32(m,1H),0.30-0.24(m,1H), 0.22-0.16(m,1H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 22.86.LC-MS m/z(ESI)=440.4[M+1].
化合物16-b：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.25-7.22(m,1H),7.12(d,2H),4.99-4.89(m,1H),4.07-4.01(m,1H),3.94-3.88(m,1H),3.81-3.76(m,1H),3.74-3.49(m,4H),2.85-2.78(m,1H),1.32(d,3H),1.27(d,3H),1.25-1.19(m,9H),1.18(d,6H),0.96-0.86(m,1H),0.56-0.48(m,1H),0.36-0.29(m,1H),0.28-0.18(m, 2H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 21.88.LC-MS m/z(ESI)=440.4[M+1].
實施例17
異丙基(2S)-2-[[(2,6-二異丙基苯氧基)(丙基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物17)
isopropyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-propyl-phosphoryl]amino]propanoate
第一步：丙基磷酸(17B)
propylphosphonic acid
將化合物17A(9.0g，50mmol)溶於乙腈(20mL)中，加入三甲基溴矽烷(23g，150mmol)，加熱至50℃反應2小時。將反應液減壓濃縮，得化合物17B粗產物，淺黃色油狀物(6.2g)，不純化直接用於下步反應。
第二步：丙基膦醯二氯(17C)
propylphosphonic dichloride
將化合物17B(6.2g，50mmol)溶解於乾燥二氯甲烷(20mL)中，氮氣保護下冷卻至0℃，緩慢滴加草醯氯(19g，150mmol)，滴加N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)，滴加完畢，自然升溫至室溫反應1小時。將反應液減壓濃縮，得化合物17C粗產物，淺黃色油狀物(8.0g)，不純化直接用於下步反應。
第三步：異丙基(2S)-2-[[(2,6-二異丙基苯氧基)(丙基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物17)
isopropyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-propyl-phosphoryl]amino]propanoate
將化合物17C(4.0g，25mmol)溶解於乾燥二氯甲烷(25mL)中，氮氣保護下冷卻至-20℃，加入丙泊酚(4.4g，25mmol)，緩慢滴加三乙胺(10g，99mmol)，加畢，-20℃反應2小時。加入L-丙氨酸異丙酯(6.5g，50mmol)，加畢，自然升至室溫繼續反應3小時。向反應液中加入水(20mL)、乙酸乙酯(50mL)，分液，有機層用15%的磷酸二氫鈉水溶液(20mL×3)、飽和氯化鈉(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，所得粗產物用矽膠柱純化層 析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=9：1~7：3)得化合物17，淺黃色油狀物(2.0g，產率20%)。
LC-MS m/z(ESI)=398.3[M+1].
將化合物17(2.0g)通過超臨界流體層析法分離得到兩個光學異構物化合物17-a(460mg，滯留時間：1.236min，無色油狀物，ee%=100%)，化合物17-b(970mg，滯留時間：3.071min，白色固體，ee%=100%)。製備條件：儀器：Sepiatec pre100 SFC(SFC-12)；層析柱：ChiralPak AD,250×30mm I.D.,5μm；柱溫：38℃；流動相：A相為二氧化碳，B相為異丙醇；梯度：B 25%；背壓：100bar；週期：2.5min；檢測波長：220nm；流速：50mL/min。
化合物17-a：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.11(s,3H),5.04-4.95(m,1H),4.11-4.00(m,1H),3.51-3.40(m,2H),3.07-2.96(m,1H),2.03-1.83(m,2H),1.83-1.68(m, 2H),1.25-1.18(m,18H),1.09-1.05(m,3H),1.02(d,3H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 31.67.LC-MS m/z(ESI)=398.3[M+1].
化合物17-b：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.10(s,3H),4.97-4.87(m,1H),4.05-3.94(m,1H),3.50-3.37(m,2H),3.35-3.26(m,1H),2.00-1.83(m,2H),1.83-1.67(m, 2H),1.33(d,3H),1.22-1.20(m,12H),1.17-1.14(m,6H),1.09-1.05(m,3H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 31.30.LC-MS m/z(ESI)=398.3[M+1].
實施例18
異丙基(2S)-2-[[[2-[(1R)-1-環丙基乙基]-6-異丙基苯氧基]-丙基-磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物18)
isopropyl(2S)-2-[[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]-propyl-phosphoryl]amino]propanoate
將化合物17C(4.0g，25mmol)溶解於乾燥二氯甲烷(25mL)中，氮氣保護下冷卻至-20℃，加入(R)-2-(1-環丙基乙基)-6-異丙基苯酚(5.1g，25mmol)，緩慢滴加三乙胺(10g，99mmol)，加畢，-20℃反應2小時，加入L-丙氨酸異丙酯(6.5g，50mmol)，加畢，自然升至室溫繼續反應3小時。向反應液中加入水(20mL)、乙酸乙酯(50mL)，分液，有機層用15%的磷酸二氫鈉水溶液(20mL×3)、飽和氯化鈉(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，所得粗產物用矽膠柱純化層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=9：1~7：3)，得化合物18，淺黃色油狀物(1.40g，產率13%)。
將化合物18(1.4g)通過超臨界流體層析法分離得到兩個光學異構物化合物18-a(330mg，滯留時間：1.468min，無色油狀物，ee%=100%)，化合物18-b(350mg，滯留時間：3.357min，無色油狀物，ee%=100%)。製備條件：儀器：Sepiatec pre100 SFC(SFC-12)；層析柱：ChiralPak AD,250×30mm I.D.,5μm；柱溫：38℃；流動相：A相為二氧化碳，B相為異丙醇；梯度：B 25%；背壓：100bar；週期：2.5min；檢測波長：220nm；流速：60mL/min。
化合物18-a：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.28-7.23(m,1H),7.15-7.08(m,2H),5.02-4.96m,1H),4.08-3.97(m,1H),3.42-3.35(m,1H),3.03-2.92(m,1H),2.75-2.70(m,1H),2.00-1.81(m,2H),1.81-1.65(m,2H),1.29(d,3H),1.27-1.18(m,12H),1.07-1.03(m,3H),1.01(d,3H),0.97-0.86(m,1H), 0.60-0.50(m,1H),0.40-0.31(m,1H),0.30-0.24(m,1H),0.19-0.13(m,1H).31P NMR(162MMHz,CDCl3)δ 31.51.LC-MS m/z(ESI)=446.1[M+23]。
化合物18-b：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.26-7.21(m,1H),7.14-7.08(m,2H),4.97-4.88(m,1H),4.03-3.90(m,1H),3.45-3.36(m,1H),3.34-3.21(m,1H),2.75-2.67(m,1H),1.97-1.79(m,2H),1.79-1.64(m,2H),1.31(d,3H),1.27(d,3H),1.23-1.13(m,12H),1.08-1.04(m,3H),0.97-0.87(m,1H),0.59-0.48(m, 1H),0.40-0.30(m,1H),0.30-0.15(m,2H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 31.17。LC-MS m/z(ESI)=424.1[M+1].
實施例19
異丙基(2S)-2-[[(2,6-二異丙基苯氧基)-(嗎啉甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物19)
isopropyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(morpholinomethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將化合物14A(4.0g,8.6mmol)溶於四氫呋喃(20mL)中，加入嗎啉(2.3g,26.0mmol)和三乙胺(4.4g,43.0mmol)，80℃封管反應8小時。將反應液濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=10：1~1：1)，得到化合物19，黃色油狀物(2.5g，產率64.0%)。
LC-MS m/z(ESI)=455.4[M+1].
將化合物19(2.0g)通過超臨界流體層析法分離得到兩個光學異構物化合物19-a(0.8g，滯留時間1.318min，淡黃色油狀物，ee%=100%)，化合物19-b(0.7g,滯留時間1.587min，淡黃色油狀物，ee%=99.54%)。製備條件：儀器：SFC-80(Thar,Waters)；層析柱：CHIRLCEL IC(30*250mm 5μm)(Daicel)；柱溫：35℃；流動相：A相為二氧化碳，B相為異丙醇；梯度：B 15%；檢測波長：215nm；總流量：45g/min；背壓：100bar；週期：10.2min。
化合物19-a：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.12(s,3H),5.02-4.96(m,1H),4.12-4.06(m,1H),3.74-3.68(m,4H),3.61-3.55(m,3H),3.13-2.85(m,2H),2.85-2.62(m,4H), 1.31-1.15(m,18H),1.05(d,3H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 25.38.LC-MS m/z(ESI)=455.3[M+1].
化合物19-b：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.11(s,3H),4.97-4.91(m,1H),4.07-4.01(m,1H),3.72-3.65(m,5H),3.53-3.46(m,2H),3.94-2.90(m,2H),2.75-2.67(m,4H), 1.38(d,3H)1.25-1.17(m,18H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 24.29.LC-MS m/z(ESI)=455.3[M+1].
實施例20
異丙基2-[[(2,6-二異丙基苯氧基)-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]乙酸酯(化合物20)
isopropyl 2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]acetate
將化合物1C(7.98g,49.0mmol)溶於二氯甲烷(100mL)中，在-10℃、氮氣保護下，滴加2,6-二異丙基苯酚(8.70g,49.0mmol)和三乙胺(19.8g,196mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液。滴完，室溫反應1小時，加入甘氨酸異丙酯鹽酸鹽(15.0g,98mmol)，室溫下繼續反應2小時。反應液用磷酸二氫鈉飽和溶液100mL洗滌，分液，無水硫酸鈉乾燥有機相，濃縮。殘留物用矽膠柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=10：1~1：1)，得到化合物20，黃色油狀物(7.0g，產率37.1%)。
LC-MS(m/z)=386.2[M+1].
將化合物20(7.0g)通過超臨界流體層析法分離得到兩個光學異構物化合物20-a(3.04g，滯留時間1.28min，類白色固體，ee%=100%)，化合物20-b(2.72g，滯留時間3.0min，類白色固體，ee%=100%)。製備條件：儀器：Thar 200 preparative SFC(SFC-7)；層析柱：ChiralPak AS,300×50mm I.D.,10μm； 柱溫：38℃；流動相：A相為二氧化碳，B相為乙醇；梯度：B 45%；檢測波長：220nm；流速：200mL/min；背壓：100bar；週期：7min。
化合物20-a：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.12(s,3H),5.15-4.83(m,1H),4.10-3.79(m,3H),3.72-3.63(m,1H),3.57-3.45(m,5H),3.41-3.36(m,1H),1.35-1.08(m, 18H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 23.13.LC-MS(m/z)=386.2[M+1].
化合物20-b：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.12(s,3H),5.07-5.0(m,1H),4.13-3.77(m,3H),3.71-3.63(m,1H),3.57-3.43(m,5H),3.43-3.30(m,1H),1.35-1.03(m,18H)。31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 23.13。LC-MS(m/z)=386.2[M+1].
實施例21
甲基2-[[(2,6-二異丙基苯氧基)-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]-2-甲基-丙酸酯(化合物21)
methyl 2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]-2-methyl-propa noate
將化合物1C(3.5g,21mmol)溶於50mL二氯甲烷中，在0℃、氮氣保護下，滴加2,6-二異丙基苯酚(3.8g,21mmol)和三乙胺(8.7g,86mmol)的50mL二氯甲烷溶液，滴完後室溫反應1小時。並在此溫度下加入甲基-2-氨基-2-甲基丙酸酯(5.0g,43mmol)。室溫反應兩小時。用飽和的磷酸二氫鈉的溶液100mL洗滌反應液，分液，用無水硫酸鈉乾燥有機相，濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=10：1~1：1)得到化合物21，黃色油狀物(3.5g，產率42.2%)。
LC-MS m/z=386.2[M+1].
取化合物21(3.5g)用於分離，得到兩個光學異構物化合物21-a(1.66g,滯留時間2.51min，淡黃色油狀物，ee%=100%)，化合物21-b(1.95g，滯留時間2.70min，無色油狀物，ee%=98.4%)。製備條件：儀器：MG Ⅱ preparative SFC(SFC-1)；層析柱：Cellulose-2,250×30mm I.D.,5μm；流動相：A相為CO2且B相為異丙醇；梯度：B 15%；流速：60mL/min；背壓：100bar；柱溫：38℃；檢測波長：220nm；週期：~5min。
化合物21-a
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.12(s,3H),3.93-3.76(m,3H),3.69(s,3H),3.67-3.52(m,2H),3.47(d,3H),1.52(s,3H),1.38(s,3H),1.23-1.20(m,12H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 21.39.LC-MS m/z=386.2[M+1].
化合物21-b
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.12(s,3H),3.86-3.83(m,3H),3.69(s,3H),3.65-3.53(m,2H),3.47(d,3H),1.52(s,3H),1.38(s,3H),1.23-1.20(m,12H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 21.41.LC-MS m/z=386.1[M+1].
實施例22
乙基(2S)-2-[[[2,6-二[(1R)-1-環丙基乙基]苯氧基]-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物22)
ethyl(2S)-2-[[[2,6-bis[(1R)-1-cyclopropylethyl]phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將(甲氧基甲基)膦醯二氯(1C)(4.0g,24.5mmol)溶於50mL二氯甲烷中，在0℃，氮氣保護下，滴加化合物22A(5.6g,24.5mmol)和三乙胺(9.9g,98mmol)溶於50mL的二氯甲烷中溶液，滴完，40℃反應1小時。並在此溫度下加入L-丙氨酸乙酯(5.75g,49mmol)。室溫反應兩小時。用飽和的磷酸 二氫鈉的溶液(100mL)洗滌反應液，分液，用無水硫酸鈉乾燥有機相，濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=10：1~1：1)得到化合物22，黃色油狀物(3.0g，產率28.0%).
LC-MS m/z=438.3[M+1].
取化合物22(3.0g)用於分離，得到兩個光學異構物化合物22-a(1.31g,滯留時間2.79min，無色油狀物，ee%=99.64%)，化合物22-b(1.35g，滯留時間3.82min，淡黃色油狀物，ee%=100%)。製備條件：儀器：Thar 350 preparative SFC(SFC-9)；層析柱：ChiralPak AD,300×50mm I.D.,10μm.；流動相：A相為CO2且B相為乙醇；梯度：B 25%；流速：200mL/min；背壓：100bar；柱溫：38℃；檢測波長：220nm；週期：~2.4min。
化合物22-a
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.34-7.23(m,2H),7.16(t,1H),4.18-4.13(m,2H),4.07-4.03(m,1H),3.89-3.69(m,2H),3.47(s,3H),3.31(t,1H),2.84-2.64(m,2H),1.28-1.20(m,9H),1.13(d,3H),1.04-0.81(m,2H),0.62-0.50 (m,2H),0.45-0.29(m,2H),0.30-0.13(m,4H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 22.36.LC-MS m/z=438.3[M+1].
化合物22-b
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.27(d,2H),7.15(t,1H),4.23-3.91(m,3H),3.82(m,1H),3.71(m,1H),3.50-3.31(m,4H),2.81-2.73(m,2H),1.33(d,3H),1.27(d,6H),1.20(t,3H),1.04-0.79(m,2H),0.71-0.44(m,2H),0.44-0.14(m, 6H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 21.12.LC-MS m/z=438.3[M+1].
實施例23
異丙基(2S)-2-[[(2,6-二異丙基苯氧基)-[[(3S)-四氫呋喃-3-基]氧甲基]磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物23)
isopropyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-[[(3S)-tetrahydrofuran-3-yl]oxymethyl]phosphoryl]amino]propanoate
第一步：(S)-3-(氯甲氧基)四氫呋喃(23B)
(S)-3-(chloromethoxy)tetrahydrofuran
將化合物23A(10.0g,114mmol)溶於三甲基氯矽烷(123g,1.13mol)中，加入多聚甲醛(2.39g,79.5mmol)，30℃反應3小時。濃縮反應液得到化合物23B，黃色油狀物(15.45g，產率100.0%)不純化直接用於下一步反應。
第二步：(3S)-3-(二乙氧基磷醯基甲氧基)四氫呋喃(23C)
(3S)-3-(diethoxyphosphorylmethoxy)tetrahydrofuran
將化合物23B(7.75g,56.8mmol)溶於亞磷酸三乙酯(9.43g,56.8mmol)中，130℃反應3小時。反應液用矽膠柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=10：1~1：1)得到化合物23C，黃色油狀物(6.75g，產率50.0%)。
LC-MS m/z=239.1[M+1].
第三步：(3S)-3-(二氯磷醯甲氧基)四氫呋喃(23D)
(3S)-3-(dichlorophosphorylmethoxy)tetrahydrofuran
將23C(10.0g,42.0mmol)溶於50mL的乙腈中並加入三甲基溴矽烷(19.2g,126.0mmol)50℃反應3小時，濃縮，粗產物溶於50mL二氯甲烷中，並在冰浴、氮氣保護下加入草醯氯(15.8g,126.0mmol)，室溫反應3小時，濃縮得到化合物23D，黃色油狀物(9.2g，產率100.0%)，不純化直接用於下一步反應。
第四步：異丙基(2S)-2-[[(2,6-二異丙基苯氧基)-[[(3S)-四氫呋喃-3-基]氧甲基]磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物23)
isopropyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-[[(3S)-tetrahydrofuran-3-yl]oxymethyl]phosphoryl]amino]propanoate
將23D(5.0g,22.8mmol)溶於50mL二氯甲烷中，在0℃，氮氣保護下，滴加2,6-二異丙基苯酚(4.0g,22.8mmol)和三乙胺(9.2g,91.34mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，滴完，室溫反應1小時。並在此溫度下加入L-丙氨酸異丙酯(5.9g,45.6mmol)。室溫反應兩小時。用飽和的磷酸二氫鈉的溶液100mL洗滌反應液，分液，用無水硫酸鈉乾燥有機相，濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=10：1~1：1)得到化合物23，黃色油狀物(5.0g，產率48.1%)。
LC-MS m/z=456.3[M+1].
取化合物23(5.0g)用於分離，得到兩個光學異構物化合物23-a(2.10g,滯留時間2.78min,無色油狀物，ee%=100%)，化合物23-b(1.88g，滯留時間4.13min，黃色油狀物，ee%=100%)。製備條件：儀器：Thar 350 preparative SFC(SFC-6)；層析柱：ChiralPak AD,300×50mm I.D.,10μm.；流動相：A相為CO2及B相為甲醇；梯度：B 25%；流速：200mL/min；背壓：100bar；柱溫：38℃；檢測波長：220nm；週期：~4min。
化合物23-a
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.12(s,3H),5.03-4.96(m,1H),4.36-4.11(m,1H),4.15-3.76(m,7H),3.67-3.49(m,2H),3.44(t,1H),2.20-1.92(m,2H), 1.31-1.12(m,18H),1.07(d,3H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 22.24.LC-MS m/z=456.3[M+1].
化合物23-b
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.12(s,3H),4.93-4.91(m,1H),4.35-4.18(m,1H),4.15-3.73(m,7H),3.58-3.53(m,3H),2.00(m,2H),1.33(d,3H),1.22 (t,12H),1.17(d,6H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 21.23.LC-MS m/z=456.3[M+1].
實施例24
異丙基(2S)-2-[[(2,6-二異丙基苯氧基)-[[(3R)-四氫呋喃-3-基]氧甲基]磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物24)
isopropyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-[[(3R)-tetrahydrofuran-3-yl]oxymethyl]phosphoryl]amino]propanoate
第一步：(R)-3-(氯甲基)四氫呋喃(24B)
(R)-3-(chloromethoxy)tetrahydrofuran
將化合物24A(10.0g,114mmol)溶於三甲基氯矽烷(123g,1.13mol)中，加入多聚甲醛(2.39g,79.5mmol)，30℃反應3小時。濃縮反應液得到化合物24B，黃色油狀物(15.45g，產率100.0%)，不純化直接用於下一步反應。
第二步：(3R)-3-(二乙氧基磷醯基甲氧基)四氫呋喃(24C)
(3R)-3-(diethoxyphosphorylmethoxy)tetrahydrofuran
將化合物24B(15.45g,113.6mmol)溶於亞磷酸三乙酯(18.86g,113.6mmol)中，130℃反應3小時並用矽膠柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=10：1~1：1)得到化合物24C，黃色油狀物(13.5g，產率50.0%)。
LC-MS m/z=239.7[M+1].
第三步：(3R)-3-(二氯磷醯基甲氧基)四氫呋喃(24D)
(3R)-3-(dichlorophosphorylmethoxy)tetrahydrofuran
將化合物24C(5.0g,21.0mmol)溶於50mL的乙腈中並加入三甲基溴矽烷(9.6g,63.0mmol)50℃反應3小時，濃縮，粗產物溶於50mL二氯甲烷中，並在冰浴氮氣保護下加入草醯氯(7.9g,63.0mmol)，室溫反應3小時，濃縮 得到化合物24D，黃色油狀物(4.6g，產率100.0%)，不純化直接用於下一步反應。
第四步：異丙基(2S)-2-[[(2,6-二異丙基苯氧基)-[[(3R)-四氫呋喃-3-基]氧甲基]磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物24)
isopropyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-[[(3R)-tetrahydrofuran-3-yl]oxymethyl]phosphoryl]amino]propanoate
將化合物24D(5.0g,22.8mmol)溶於50mL二氯甲烷中，在0℃，氮氣保護下，滴加2,6-二異丙基苯酚(4.0g,22.8mmol)和三乙胺(9.2g,91.3mmol)溶於50mL的二氯甲烷中溶液，滴完，室溫反應1小時。並在此溫度下加入L-丙氨酸異丙酯(5.9g,45.6mmol)。室溫反應兩小時。用飽和的磷酸二氫鈉的溶液100mL洗滌反應液，分液，用無水硫酸鈉乾燥有機相，濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=10：1~1：1)得到化合物24，黃色油狀物(2.8g，產率27.0%)。
LC-MS m/z=456.3[M+1].
取化合物24(2.8g)用於分離，得到兩個光學異構物化合物24-a(1.01g,滯留時間2.61min，無色油狀物，ee%=100%)，化合物24-b(1.20g，滯留時間3.82min，無色油狀物，ee%=96.33%)。製備條件：儀器：Thar 350 preparative SFC(SFC-9)；層析柱：ChiralPak AD,300×50mm I.D.,10μm.；流動相：A相為CO2及B相為甲醇；梯度：B 20%；流速：200mL/min；背壓：100bar；柱溫：38℃；檢測波長：220nm；週期：~4min。
化合物24-a
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.12(s,3H),5.03-4.97(m,1H),4.37-4.22(m,1H),4.15-3.97(m,2H),3.95-3.79(m,5H),3.59-3.54(m,2H),3.50-3.39(m,1H),2.04-1.98(m,2H),1.27-1.20(m,18H),1.09(d,3H).31P NMR(162MHz, CDCl3)δ 22.30。LC-MS m/z=456.3[M+1].
化合物24-b
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.12(s,3H),4.96-4.90(m,1H),4.25-4.24(m,1H),4.10-4.04(m,1H),3.99-3.77(m,6H),3.58-3.49(m,3H),2.13-1.95(m,2H),1.33(d,3H),1.26-1.08(m,18H)。
.31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 21.27。
LC-MS m/z=456.3[M+1].
實施例25
乙基(2R)-2-[[(2,6-二異丙基苯氧基)-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物25)
ethyl(2R)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將化合物1C(5.0g,30.7mmol)溶於50mL二氯甲烷中，在0℃，氮氣保護下，滴加2,6-二異丙基苯酚(5.5g,30.7mmol)和三乙胺(12.4g,122.7mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，滴完，室溫反應1小時。並在此溫度下加入D-丙氨酸乙酯(7.2g,61.3mmol)。室溫反應兩小時。用磷酸二氫鈉的飽和溶液100mL洗滌反應液，分液，用無水硫酸鈉乾燥有機相，濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=10：1~1：1)得到化合物25，黃色油狀物(4.5g，產率38.0%)。
LC-MS m/z=386.2[M+1].
取化合物25(4.5g)用於分離，得到兩個光學異構物化合物25-a(1.88g,滯留時間1.95min，黃色油狀物，ee%=100%)，化合物25-b(1.91g，滯留時 間2.67min，無色油狀物，ee%=100%)。製備條件：儀器：MG Ⅱ preparative SFC(SFC-11)；層析柱：ChiralPak AD,250×30mm I.D.,5μm.；流動相：A相為CO2及B相為甲醇；梯度：B 10%；流速：60mL/min；背壓：100bar；柱溫：38℃；檢測波長：220nm；週期：~2.6min。
化合物25-a
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.12(s,3H),4.26-4.05(m,3H),3.91-3.88 (m,2H),3.61-3.35(m,6H),1.28-1.16(m,18H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 22.61.LC-MS m/z=386.2[M+1].
化合物25-b
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.11(s,3H),4.21-4.02(m,3H),3.90-3.82 (m,2H),3.62-3.38(m,6H),1.37(d,3H),1.31-1.06(m,15H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 21.58.LC-MS m/z=386.3[M+1].
實施例26
乙基(2S)-2-[[(2,6-二異丙基苯氧基)-(嗎啉基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物26)
ethyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(morpholinomethyl)phosphoryl]amino]propanoate
第一步：乙基(2S)-2-[[(2,6-二異丙基苯氧基)-(甲基磺醯氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(26A)
ethyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(methylsulfonyloxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將化合物11B(0.8g,4mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，在-10℃、氮氣保 護下，滴加2,6-二異丙基苯酚(1.0g,5mmol)和三乙胺(1g,10mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，滴完後室溫反應1小時。加入L-丙氨酸乙酯鹽酸鹽(0.9g,7mmol)，室溫繼續反應2小時。磷酸二氫鈉飽和溶液(20mL)洗滌反應液，分液，用無水硫酸鈉乾燥有機相，濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=10：1~1：1)得到化合物26A，黃色油狀物(0.8g，產率50.0%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.15(d,3H),4.80-4.41(m,2H),4.37-3.98(m,3H),3.85-3.28(m,3H),3.13(t,3H),1.48-1.13(m,18H).
第二步：乙基(2S)-2-[[(2,6-二異丙基苯氧基)-(嗎啉基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物26)
ethyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(morpholinomethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將化合物26A(5.0g,11.0mmol)溶於四氫呋喃(20mL)中，加入嗎啉(2.9g,33mmol)和三乙胺(5.6g,56mmol)，封管加熱到80℃反應8小時。將反應液濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=10：1~1：1)，得到化合物26，黃色油狀物(4.0g，產率82.5%)。
LC-MS(m/z)=441.4[M+1].
取化合物26(4.0g)用於分離，得到兩個光學異構物化合物26-a(得到三氟乙酸鹽)(1.94g，滯留時間1.55min，黃色油狀物，ee%=100%)，化合物26-b(1.70g，滯留時間2.26min，白色固體，ee%=98.14%)。製備條件：儀器：Thar 350 preparative SFC(SFC-6)；層析柱：ChiralPak AD,300×50mm I.D.,10μm.；流動相：A相為CO2及B相為乙醇；梯度：B 15%；流速：180mL /min；背壓：100bar；柱溫：38℃；檢測波長：220nm；週期：~2.5min。
化合物26-a
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.22-7.07(m,3H),5.69-5.49(m,1H),4.18-3.97(m,2H),3.93-3.80(m,1H),3.73(s,4H),3.55-3.45(m,4H),3.05(s,4H),1.24-1.07(m,18H).31P NMR(162MHz,CD3OD)δ 20.16.19F NMR(376MHz,CD3OD)δ -75.08.LC-MS m/z=441.4[M+1].
化合物26-b
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.11(s,3H),4.17-3.99(m,3H),3.79-3.55(m,5H),3.52-3.45(m,2H),2.93-2.91(m,2H),2.75(s,2H),2.67(s,2H),1.39(d,3H),1.28-1.14(m,15H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 22.68.LC-MS m/z=441.3[M+1].
實施例27
乙基(2S)-2-[[(2,6-二異丙基苯氧基)-[(二甲基氨基)甲基]磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物27)
ethyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-[(dimethylamino)methyl]phosphoryl]amino]propanoate
將化合物26A(5.0g,11.1mmol)溶於二甲胺的四氫呋喃溶液(2mol/L)(16.65mL,33.3mmol)中，加入三乙胺(5.6g,55.6mmol)，封管加熱到80℃反應8小時。將反應液濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=10：1~1：1)，得到化合物27，黃色油狀物(3.0g，產率67.8%)。
LC-MS(m/z)=399.3[M+1].
取化合物27(3.0g)用於分離，得到兩個光學異構物化合物27-a(0.534g, 滯留時間2.65min，無色油狀物，ee%=100%)，化合物27-b(0.743g，滯留時間3.39min，白色固體，ee%=100%)。製備條件：儀器：Thar 350 preparative SFC(SFC-6)；層析柱：ChiralPak AD,300×50mm I.D.,10μm.；流動相：A相為CO2及B相為乙醇；梯度：B 15%；流速：180mL/min；背壓：100bar；柱溫：38℃；檢測波長：220nm；週期：~2.5min。
化合物27-a
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.11(s,3H),4.41-3.95(m,3H),3.59-3.52 (m,3H),3.01-2.82(m,2H),2.45(s,6H),1.31-1.18(m,15H),1.10(d,3H).31P NMR(162MHz,CD3OD)δ 26.34.LC-MS m/z=399.3[M+1].
化合物27-b
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.10(s,3H),4.18-3.99(m,3H),3.67(t,1H),3.51-3.44(m,2H),2.96-2.86(m,2H),2.44(s,6H),1.38(d,3H),1.26-1.13(m, 15H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 25.08.LC-MS m/z=399.3[M+1].
實施例28
乙基2-[[(2,6-二異丙基苯氧基)-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]乙酸酯(化合物28)
ethyl 2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]acetate
將化合物1C(5.0g,30.7mmol)溶於50mL二氯甲烷中，在0℃，氮氣保護下，滴加2,6-二異丙基苯酚(5.5g,30.7mmol)和三乙胺(12.4g,122.7mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，滴完後室溫反應1小時。並在此溫度下加入甘氨酸乙酯(6.3g,61.3mmol)。室溫反應兩小時。用磷酸二氫鈉的飽和溶液100mL洗滌反應液，分液，用無水硫酸鈉乾燥有機相，濃縮。殘留物用矽膠柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=10：1~1：1)得到化合物28，黃色油狀 物(5.0g，產率43.9%).
LC-MS m/z=372.2[M+1].
取化合物28(5.0g)用於分離，得到兩個光學異構物化合物28-a(2.23g,滯留時間3.18min，淡黃色固體，ee%=100%)，化合物28-b(2.45g，滯留時間3.60min，白色固體，ee%=100%)。製備條件：儀器：MG Ⅱ preparative SFC(SFC-11)；層析柱：ChiralPak IC,250×30mm I.D.,10μm.；流動相：A相為CO2及B相為異丙醇(0.1%NH3H2O)；梯度：B 40%；流速：60mL/min；背壓：100bar；柱溫：38℃；檢測波長：220nm；週期：~5.5min。
化合物28-a
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.12(s,3H),4.20-4.15(m,2H),3.98-3.87(m,3H),3.75-3.68(m,1H),3.57-3.43(m,5H),3.41-3.37(m,1H),1.27-1.21(m, 15H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 23.13.LC-MS m/z=372.2[M+1].
化合物28-b
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.13(s,3H),4.20-4.15(m,2H),3.99-3.85(m,3H),3.77-3.62(m,1H),3.57-3.47(m,5H),3.37(s,1H)1.32-1,12 (m,15H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 23.12.LC-MS m/z=372.2[M+1].
實施例29
乙基2-[[(2,6-二異丙基苯氧基)-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]-2-甲基-丙酸酯(化合物29)
ethyl 2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]-2-methyl-propanoate
將化合物1C(4.0g,25mmol)溶於50mL二氯甲烷中，在0℃氮氣保護下，滴加2,6-二異丙基苯酚(5.6g,25mmol)和三乙胺(9.9g,98mmol)的二氯甲烷(50 mL)溶液，滴完後室溫反應1小時。並在此溫度下加入2-氨基異丁酸乙酯(10.3g,61.3mmol)。室溫反應兩小時。用磷酸二氫鈉的飽和溶液100mL洗滌反應液，分液，用無水硫酸鈉乾燥有機相，濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=10：1~1：1)得到化合物29，黃色油狀物(5.0g，產率50.1%)。
LC-MS m/z=400.2[M+1].
取化合物29(5.0g)用於分離，得到兩個光學異構物化合物29-a(2.08g，滯留時間3.45min，淡黃色油狀物，ee%=100%)，化合物29-b(2.42g，滯留時間3.68min，無色油狀物，ee%=100%)。製備條件：儀器：MG Ⅱ preparative SFC(SFC-14)；層析柱：Pheno Lux Cellulose-2,250×30mm I.D.,5μm.；流動相：A相為CO2及B相為異丙醇；梯度：B 10%；流速：60mL/min；背壓：100bar；柱溫：38℃；檢測波長：220nm；週期：~4min。
化合物29-a
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.12(s,3H),4.18-4.13(m,2H),4.02-3.80(m,3H),3.62-3.55(m,2H),3.46(s,3H),1.53(s,3H),1.38(s,3H),1.29-1.15 (m,15H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 21.38.LC-MS m/z=400.2[M+1].
化合物29-b
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.12(s,3H),4.18-4.13(m,2H),3.92-3.83(m,3H),3.62-3.55(m,2H),3.47(s,3H),1.53(s,3H),1.38(s,3H),1.32-1.08 (m,15H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 21.38.LC-MS m/z=400.2[M+1].
實施例30
乙基(2S)-2-[[(2,6-二異丙基苯氧基)-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]-4-甲基-戊酸酯(化合物30)
ethyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]-4-methyl-pentanoate
將化合物1C(5.0g,30.6mmol)溶於(50mL)二氯甲烷中，在0℃，氮氣保護下，滴加2,6-二異丙基苯酚(5.5g,30.6mmol)和三乙胺(12.4g,122.7mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，滴完，室溫反應1小時。並在此溫度下加入(S)-乙基-2-氨基-4-甲基戊酸酯(12.0g,61.3mmol)。室溫反應兩小時。用磷酸二氫鈉的飽和溶液100mL洗滌反應液，分液，用無水硫酸鈉乾燥有機相，濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=10：1~1：1)得到化合物30，黃色油狀物(5.0g，產率38.11%)。
LC-MS m/z=428.3[M+1].
取化合物30(5.0g)用於分離，得到兩個光學異構物化合物30-a(2.11g,滯留時間2.15min，淡黃色油狀物，ee%=99.68%)，化合物30-b(2.15g，滯留時間3.56min，淡黃色油狀物，ee%=100%)。製備條件：儀器：MG Ⅱ preparative SFC(SFC-13)；層析柱：ChiralPak AD,250×30mm I.D.,5μm.；流動相：A相為CO2及B相為甲醇(0.1%NH3.H2O)；梯度：B 20%；流速：50mL/min；背壓：100bar；柱溫：38℃；檢測波長：220nm；週期：~6min。
化合物30-a
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.11(s,3H),4.23-4.09(m,2H),4.05-3.99(m,1H),3.94-3.82(m,2H),3.59-3.52(m,2H),3.49(d,3H),3.13(t,1H), 1.49-1.34(m,1H),1.32-1.12(m,17H),0.71-0.68(m,6H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 22.74.LC-MS m/z=428.3[M+1].
化合物30-b
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.11(s,3H),4.17-3.97(m,3H),3.90-3.76(m,2H),3.54-3.49(m,2H),3.44(d,3H),3.32(t,1H),1.76-1.70(m,1H), 1.58-1.43(m,2H),1.23-1.16(m,15H),0.93-0.90(m,6H).31P NMR(162MHz, CDCl3)δ 21.71.LC-MS m/z=428.3[M+1].
實施例31
乙基(2S)-2-[[(2,6-二異丙基苯氧基)-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]-3-甲基-丁酸酯(化合物31)
ethyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]-3-methyl-butanoate
將化合物1C(5.0g,30.6mmol)溶於50mL二氯甲烷中，在0℃，氮氣保護下，滴加2,6-二異丙基苯酚(5.5g,30.6mmol)和三乙胺(12.4g,122.7mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，滴完後室溫反應1小時。並在此溫度下加入(S)2-氨基-3-甲基丁酸乙酯鹽酸鹽(11.14g,61.37mmol)。室溫反應2小時。用磷酸二氫鈉的飽和溶液100mL洗滌反應液，分液，用無水硫酸鈉乾燥有機相，濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=10：1~1：1)得到化合物31，黃色油狀物(3.6g，產率28.0%)。
LC-MS m/z=414.3[M+1].
取化合物31(3.6g)用於分離，得到兩個光學異構物化合物31-a(1.69g,滯留時間1.56min,無色油狀物，ee%=100%)，化合物31-b(1.69g，滯留時間2.55min，淡黃色油狀物，ee%=100%)。製備條件：儀器：MG Ⅱ preparative SFC(SFC-15)；層析柱：ChiralPak AD,250×30mm I.D.,5μm.；流動相：A相為CO2及B相為異丙醇(0.1%NH3.H2O)；梯度：B 20%；流速：50mL/min；背壓：100bar；柱溫：38℃；檢測波長：220nn；週期：~4.8min。
化合物31-a
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.13(s,3H),4.29-4.09(m,2H),4.01-3.76(m,3H),3.61-3.54(m,2H),3.47(d,3H),3.29(t,1H),2.01-1.87(m,1H), 1.32-1.14(m,15H),0.77-0.51(m,6H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 22.95.LC-MS m/z=414.3[M+1].
化合物31-b
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.11(s,3H),4.07-3.76(m,5H),3.57-3.48(m,2H),3.45(d,3H),3.38(t,1H),2.02-1.94(m,1H),1.28-1.11(m,15H),0.94-0.88(m,6H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 22.24.LC-MS m/z=414.3[M+1].
實施例32
乙基(2S)-2-[[[3-(3-乙基-1-甲基-氮雜環庚烷-3-基)苯氧基]-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物32)
ethyl(2S)-2-[[[3-(3-ethyl-1-methyl-azepan-3-yl)phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將(甲氧基甲基)膦醯二氯(3.0g,18.4mmol)溶於(50mL)二氯甲烷中，在0℃，氮氣保護下，加入32A(3.0g,12.8mmol)和三乙胺(7.4g,73.6mmol)二氯甲烷(50mL)溶液，滴完後室溫反應1小時。加入L-丙氨酸乙酯(4.3g,36.8mmol)，室溫反應兩小時。用磷酸二氫鈉的飽和溶液100mL洗滌反應液，分液，用無水硫酸鈉乾燥有機相，濃縮，得到化合物32，黃色油狀物(3.0g，產率37.0%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.26-7.03(m,4H),4.23-4.10(m,4H),3.89-3.71(m,2H),3.52-3.37(m,4H),2.72-2.32(m,5H),1.43-1.36(m,6H), 1.35-1.22(m,9H),0.58(t,3H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 25.12,23.85,22.47.LC-MS m/z=441.2[M+1].
實施例33
2-(((((4R,4aS,7aR,12bS)-3-烯丙基-4a-羥基-7-氧代-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氫-1H-4,12-甲橋基苯並呋喃[3,2-e]異喹啉-9-基)氧基)(甲氧基甲基)磷醯基)氨基) 丙酸酯(化合物33)
(2S)-ethyl 2-(((((4R,4aS,7aR,12bS)-3-allyl-4a-hydroxy-7-oxo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinolin-9-yl)oxy)(methoxymethyl)phosphoryl)amino)propanoate
將(甲氧基甲基)膦醯二氯(3.0g,18.4mmol)溶於50mL二氯甲烷中，在0℃，氮氣保護下，加入33A(3.0g,9.2mmol)和三乙胺(7.4g,73.6mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，滴完，室溫反應1小時。加入L-丙氨酸乙酯(4.3g,36.8mmol)，室溫反應兩小時。用磷酸二氫鈉的飽和溶液100mL洗滌反應液，分液，用無水硫酸鈉乾燥有機相，濃縮。殘留物用矽膠柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=10：1~1：1)得到化合物33，黃色油狀物(5.0g，產率50.8%)
LC-MS m/z=535.2[M+1].
取化合物33(5.0g)用於分離，得到兩個光學異構物化合物33-a(0.606g,滯留時間4.02min，淡黃色油狀物，ee%=90.24%)，化合物33-b(0.582g，滯留時間4.99min，淡黃色油狀物，ee%=86.90%)。製備條件：儀器：Thar 200 preparative SFC(SFC-7)；層析柱：ChiralPak AS,300×50mm I.D.,10μm；流動相：A相為CO2；B相為乙醇；梯度：B 45%；流速：200mL/min；背壓：100bar；柱溫：38℃；檢測波長：220nm；週期：~7min。
化合物33-a
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.10(m,1H),6.68(d,1H),5.93-5.74(m,1H),5.25(m,2H),4.74(s,1H),4.28-4.05(m,4H),4.04-3.89(m,2H),3.57(d, 3H),3.25-3.02(m,5H),2.62(m,2H),2.45(m,1H),2.27(m,1H),2.20-2.06(m, 1H),1.90(t,2H),1.62-1.45(m,2H),1.26(t,3H),1.05(d,3H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 26.61.LC-MS m/z=535.2[M+1].
化合物33-b
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.12(d,1H),6.69(d,1H),5.96(s,1H),5.32(d,2H),4.78(s,1H),4.28-4.06(m,3H),4.02(m,1H),3.97-3.80(m,2H),3.59-3.38(m,4H),3.21(m,4H),2.70(s,2H),2.37-2.12(m,3H),1.71-1.48(m, 3H),1.38(d,3H),1.24(t,4H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 25.99.LC-MS m/z=535.2[M+1].
實施例34
苄基(2S)-2-[[[(3R，4R，4aS，7aR，12bS)-3-烯丙基-4a-羥基-7-氧代-2,4,5,6,7a，13-六氫-1H-4,12-甲基苯並呋喃並[3,2-e]異喹啉-9-基]氧基-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物34)
benzyl(2S)-2-[[[(3R,4R,4aS,7aR,12bS)-3-allyl-4a-hydroxy-7-oxo-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1H-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-9-yl]oxy-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將(甲氧基甲基)膦醯二氯(2.0g,12.27mmol)溶於二氯甲烷(50mL)中，在-40℃、氮氣保護下，滴加L-丙氨酸苄酯(1.7g,9.8mmol)和三乙胺(4.9g,49.0mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，滴完後-40℃反應1小時。並在此溫度下加入33A(2.0g,6.1mmol)。室溫反應兩小時。用磷酸二氫鈉的飽和溶液100mL洗滌反應液，分液，用無水硫酸鈉乾燥有機相，濃縮，殘留物用反向柱製備(乙腈：水(v/v)=1：20~10：1)得到化合物34，黃色油狀物(0.5g，產率13.7%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.41-7.28(m,5H),7.09(t,1H),6.68-6.65 (m,1H),5.86(s,1H),5.34-5.09(m,4H),4.71(d,1H),4.32-4.15(m,1H),4.05-3.78(m,2H),3.52(s,3H),3.18-3.04(m,4H),2.54(d,3H),2.33-2.21(m,1H),2.18-1.87(m,2H),1.64-1.48(m,3H),1.39(d,2H),1.26(s,2H),1.07(d,1H)。LC-MS m/z=597.3[M+1].
實施例35
苄基(2S)-2-[[[(4R，4aS，7aR，12bS)-3-(環丙基甲基)-4a-羥基-7-氧代-2,4,5,6,7a，13-六氫-1H-4,12-甲基苯並呋喃並[3,2-e]異喹啉-9-基]氧基-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物35)
benzyl(2S)-2-[[[(4R,4aS,7aR,12bS)-3-(cyclopropylmethyl)-4a-hydroxy-7-oxo-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1H-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-9-yl]oxy-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將(甲氧基甲基)膦醯二氯(0.2g,1.2mmol)溶於10mL二氯甲烷中，在-40℃，氮氣保護下，滴加L-丙氨酸苄酯(0.2g,1.2mmol)和三乙胺(0.5g,4.9mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，滴完，-40度反應1小時。並在此溫度下加入35A(0.2g,0.61mmol)。室溫反應兩小時。用磷酸二氫鈉的飽和溶液100mL洗滌反應液，分液，用無水硫酸鈉乾燥有機相，濃縮，殘留物用反向柱製備(乙腈：水(v/v)=1：20~10：1)得到化合物35，黃色油狀物(0.18g，產率46.8%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.33-7.21(m,5H),7.06-6.96(m,1H),6.59-6.56(m,1H),5.15-4.98(m,2H),4.64(d,1H),4.27-3.70(m,4H),3.42(t,3H),3.19(s,1H),3.10-2.88(m,2H),2.67(s,1H),2.55(d,1H),2.38(s,3H),2.25-2.21(m,1H),2.06-2.03(m,1H),1.93-1.85(m,1H),1.63-1.39(m,3H),1.34(d,2H),0.99(d,2H),0.51(d,2H),0.11(s,2H)。LC-MS m/z=611.3[M+1].
實施例36
異丙基(2R)-2-[[[4-[(1E，6E)-7-[4-[[[(1S)-2-異丙氧基-1-甲基-2-氧代-乙基])磷醯基]氧基-3-甲氧基苯基]-3,5-二氧代庚-1,6-二烯基]-2-甲氧基苯氧基]-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯
isopropyl(2R)-2-[[[4-[(1E,6E)-7-[4-[[[(1S)-2-isopropoxy-1-methyl-2-oxo-ethyl]amino]-(methoxymethyl)phosphoryl]oxy-3-methoxy-phenyl]-3,5-dioxo-hepta-1,6-dienyl]-2-methoxy-phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將1C(1.63g，10mmol)溶於20mL乾燥的二氯甲烷中，氮氣保護下冷卻到-30℃。滴加三乙胺(4.05g，40mmol)和L-丙氨酸異丙酯(1.44g，11mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液，滴完後反應30min，加入36A(1.84g，5mmol)，室溫反應2小時。用20mL飽和磷酸二氫鈉水溶液洗滌一次，20mL飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘留物用矽膠柱層析分離純化，乙酸乙酯/石油醚=1/1~1/0做沖提劑。得到化合物36，黃色固體(0.200g，產率4.93%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.59(d,2H),7.36(d,2H),7.12(m,4H),6.54(d,2H),5.85(s,1H),5.07-4.89(m,2H),4.18-4.04(m,2H),4.01-3.64(m,12H),3.51(d,6H),1.33(d,3H),1.27-1.17(m,15H)。LC-MS m/z=811.3[M+1].
實施例37
異丙基(2S)-2-[[[4-[(1E，6E)-7-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-3,5-二氧代-庚-1,6-二烯基]-2-甲氧基苯氧基]-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯 (化合物37)
isopropyl(2S)-2-[[[4-[(1E,6E)-7-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)-3,5-dioxo-hepta-1,6-dienyl]-2-methoxy-phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將1C(0.815g，5mmol)溶於20mL乾燥的二氯甲烷中，氮氣保護，-30℃滴加三乙胺(2.02g，20mmol)、L-丙氨酸異丙酯(0.656g，5mmol)的混合物，滴完後反應30min，加入36A(2.76g，7.5mmol)，室溫反應2小時。用20mL飽和磷酸二氫鈉水溶液洗滌一次，20mL飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘留物用矽膠柱層析分離純化，乙酸乙酯/石油醚=1/1~1/0做沖提劑。得到化合物37，黃色固體(0.200g，產率6.78%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.59(t,2H),7.35(d,1H),7.17-7.00(m,4H),6.93(d,1H),6.50(t,2H),5.82(s,1H),5.04-4.89(m,1H),4.12(m,1H),4.00-3.80(m,10H),3.51(d,3H),1.29-1.15(m,9H).LC-MS m/z=590.2[M+1].
實施例38
異丙基(2S)-2-[[(4-甲醯基-2-甲氧基-苯氧基)-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物38)
isopropyl(2S)-2-[[(4-formyl-2-methoxy-phenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將1C(4.0g，25mmol)溶於40mL乾燥的二氯甲烷中，氮氣保護、-30℃下滴加三乙胺(6.7g，66mmol)和38A(2.5g，16mmol)的混合物，滴完後反應 30min。加入L-丙氨酸異丙酯(2.4g，18mmol)室溫反應2小時。用20mL飽和磷酸二氫鈉水溶液洗滌一次，20mL飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘留物用矽膠柱分離純化，乙酸乙酯/石油醚=1/10~1/1做沖提劑。得到化合物38，無色油狀物(1.00g，產率16.7%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.92(d,1H),7.58-7.38(m,3H),4.96(m,1H),4.11(s,1H),4.01-3.69(m,6H),3.52(m,3H),1.33(d,2H),1.26-1.16(m,7H).LC-MS m/z=374.1[M+1].
實施例39
異丙酯(2S)-2-[[甲氧基甲基-(4-甲基-2-氧代-苯並吡喃-7-基)氧基-磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物39)
isopropyl(2S)-2-[[methoxymethyl-(4-methyl-2-oxo-chromen-7-yl)oxy-phosphoryl]amino]propanoate
將1C(3.5g，21mmol)溶於50mL乾燥的二氯甲烷中，氮氣保護，-30℃滴加三乙胺(5.7g，57mmol)和39A(2.5g，14mmol)的混合物，滴完後反應30min，加入L-丙氨酸異丙酯(2.0g，16mmol)室溫反應2小時。用20mL飽和磷酸二氫鈉水溶液洗滌一次，20mL飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，管柱層析，用乙酸乙酯/石油醚=1/10~1/1做沖提劑。得到化合物39，無色油狀物(1.6g，產率28.8%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.56(d,1H),7.28-7.24(m,1H),7.20(m,1H),6.24(d,1H),5.08-4.93(m,1H),4.12(m,1H),3.91-3.78(m,2H),3.68(d,1H),3.48(m,3H),2.42(d,3H),1.35(m,3H),1.29-1.16(m,6H)。LC-MS m/z=398.1[M+1].
實施例40
異丙基(2S)-2-[[[4-[(5S，5aR，8aR，9R)-5-[[(2R，4aR，6R，7R，8R，8aS)-7,8-二羥基-2-甲基-4,4a，6,7,8,8a-六氫吡喃[3,2-d][1,3]二氧雜環己烯-6-基]氧基]-8-氧代-5a，6,8a，9-四氫-5H-異苯並呋喃[6,5-f][1,3]苯並二氧雜環戊烯-9-基]-2,6-二甲氧基-苯氧基]-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物40)
isopropyl(2S)-2-[[[4-[(5S,5aR,8aR,9R)-5-[[(2R,4aR,6R,7R,8R,8aS)-7,8-dihydroxy-2-methyl-4,4a,6,7,8,8a-hexahydropyrano[3,2-d][1,3]dioxin-6-yl]oxy]-8-oxo-5a,6,8a,9-tetrahydro-5H-isobenzofuro[6,5-f][1,3]benzodioxol-9-yl]-2,6-dimethoxy-phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將(甲氧基甲基)膦醯二氯(0.46g，2.82mmol)溶於20mL乾燥的二氯甲烷中，氮氣保護，-30℃滴加三乙胺(1.14g，11.3mmol)，L-丙氨酸異丙酯(0.37g，28.2mmol)的混合物，滴完後反應30min，加入40A(1.66g，28.2mmol)，室溫反應2h。用20mL飽和磷酸二氫鈉水溶液洗滌一次，20mL飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，管柱層析，用乙酸乙酯/石油醚=1/1~1/0做沖提劑。得到前述化合物40，白色固體(1.0g，產率43.7%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.02(s,1H),6.53(d,1H),6.24(d,2H),6.03(s,2H),5.19-5.11(m,1H),4.95(d,1H),4.93-4.85(m,1H),4.74-4.71(m,1H),4.59-4.56(m,2H),4.33-4.21(m,2H),4.12-3.95(m,2H),3.88-3.69(m,2H),3.63(d,6H),3.51(t,1H),3.38-3.28(m,7H),3.27-3.03(m,3H),2.92-2.88(m,1H),1.24(dd,6H),1.21-1.16(m,6H)。31P NMR(162MHz,DMSO-d 6)δ 26.22, 25.57。LC-MS m/z(ESI)=810.2[M+1].
取化合物40(2.5g)用於手性分離，得到2個非對應異構物化合物40-a(白色固體0.8g，滯留時間3.10min,ee%=100%)，化合物40-b(白色固體1.5g，滯留時間4.82min,ee%=100%)。分離方法：儀器：MG Ⅱ preparative SFC(SFC-15)；層析柱：ChiralPak AD,250×30mm I.D.,5μm.；流動相：A相為CO2及B相為異丙醇(0.1%NH3H2O)；梯度：B 40%；流速：50mL/min；背壓：100bar；柱溫：38℃；波長：220nm；週期：~7.5min。
化合物40-a：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.83(s,1H),6.50(s,1H),6.25(s,2H),5.97(dd,2H),5.03-4.97(m,1H),4.90(d,1H),4.75-4.72(m,1H),4.59(t,2H),4.47-4.36(m,1H),4.24-4.14(m,2H),4.14-4.05(m,1H),4.02-3.96(m,1H),3.98-3.83(m,3H),3.75-3.65(m,7H),3.61-3.50(m,1H),3.47(d,3H),3.43-3.37(m,1H),3.34-3.26(m,3H),2.94-2.77(m,1H),1.37(d,3H),1.26-1.21(m,9H)。31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 26.19.LC-MS m/z(ESI)=810.1[M+1].
化合物40-b：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.82(s,1H),6.48(s,1H),6.23(s,2H),5.96(dd,2H),5.02-4.96(m,1H),4.90(d,1H),4.74-4.71(m,1H),4.61-4.53(m,2H),4.42-4.37(m,1H),4.27-4.07(m,4H),4.05-3.79(m,3H),3.73-3.63(m,7H),3.58-3.52(m,1H),3.46(d,3H),3.43-3.26(m,4H),3.01-2.69(m,1H),1.38(t,6H),1.22-1.20(m,6H)。31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 26.11.LC-MS m/z(ESI)=810.2[M+1].
實施例41
異丙基(2S)-2-[[[3Z)-3-[(3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧代-二氫吲哚-1-基]-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物41)
isopropyl(2S)-2-[[[(3Z)-3-[(3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)methylene]-2-oxo-indolin-1-yl]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將(甲氧基用基)膦醯二氯(4.1g，25mmol)溶於50mL乾燥的二氯甲烷中，氮氣保護，-30℃滴加三乙胺(10g，100mmol),L-丙氨酸異丙酯(3.3g，25mmol)的混合物，滴完後反應30min，得到反應液1，化合物41A(3.0g，13mmol)溶於30mL四氫呋喃中，氮氣保護，-78℃滴加丁基鋰(15.6mL，25mmol,1.6mol/L)，滴完後反應30min，得到反應液2，將反應液1滴加至反應液2中，緩慢升至室溫反應2h。用20mL飽和磷酸二氫鈉水溶液洗滌一次，50mL飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，管柱層析，用二氯甲烷/甲醇=100/1~20/1做沖提劑。得到，黃色固體(0.7g，產率10%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.78(s,1H),7.93-7.86(m,1H),7.77(d,1H),7.61(s,1H),7.14-7.02(m,2H),6.09(d,1H),6.01-5.95(m,1H),4.67-4.54(m,1H),4.28-4.24(m,1H),4.06-3.86(m,2H),3.35(d,3H),2.33(d,6H),1.30(d,3H),0.84(d,3H),0.79(d,3H)。31P NMR(162MHz,DMSO-d 6)δ 23.56.LC-MS m/z(ESI)=482.1[M+23]。
實施例42
異丙基(2S)-2-[[[4-[(5-氟-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)甲基]苯氧基]-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物42)
isopropyl(2S)-2-[[[4-[(5-fluoro-2,4-dioxo-pyrimidin-1-yl)methyl]phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
第一步：4-(羥甲基)苯基乙酸酯(42A)
4-(hydroxymethyl)phenyl acetate
將4-(羥甲基)苯酚(0.5g，4.0mmol)溶於10mL四氫呋喃中，加入三乙胺(0.81g，8.1mmol)，氮氣保護。0℃滴加乙醯氯(0.47g，6.0mmol)，滴完後反應2h。加入30mL水，用50mL乙酸乙酯萃取2次，30mL飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，管柱層析，用乙酸乙酯/石油醚=1/5做沖提劑。得到化合物42A，無色油狀物(0.3g，產率40%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.34(d,2H),7.12-7.00(m,2H),5.19(t,1H),4.49(d,2H),2.25(s,3H)。LC-MS.m/z(ESI)=189.0[M+23]。
第二步：4-(溴甲基)苯基乙酸酯(42B)
4-(bromomethyl)phenyl acetate
將化合物42A(0.1g，0.6mmol)溶於5mL二氯甲烷中，加入三苯基膦(0.197g，0.752mmol)，0℃滴加四溴化碳(0.249mmol，0.752mmol)的二氯甲烷溶液1mL，室溫反應30min。直接減壓濃縮，管柱層析，用乙酸乙酯/石油醚=1/10~1/5做沖提劑。得到化合物42B，白色固體(0.08g，產率60%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.49(d,2H),7.12(d,2H),4.72(s,2H),2.27(d,3H).
第三步：4((5-氟-2,4-二氧-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)苯基酯(42C)
4-((5-fluoro-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)methyl)phenyl acetate
將5-氟脲嘧啶(0.3g，2mmol)溶於15mLN,N-二甲基甲醯胺中，加入碳酸鉀(0.05g，0.3mmol)，0℃滴加化合物42B(0.05g，0.2mmol)的N,N-二甲基甲醯胺溶液5mL，滴完後室溫反應2h。加入20mL水，20mL乙酸乙酯溶解殘留物，水相用50mL乙酸乙酯萃取2次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，管柱層析，用乙酸乙酯/石油醚=1/10~1/1做沖提劑，得到化合物42C，白色固體，(0.05g，產率80%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.84(d,1H),8.23(d,1H),7.37(d,2H),7.12(d,2H),4.82(s,2H),2.26(d,3H)。LC-MS.m/z(ESI)=279.0[M+1].
第四步：5-氟-1-(4-羥基苄基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(42D)
5-fluoro-1-(4-hydroxybenzyl)pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione
將化合物42C(5.0g，18.0mmol)溶於50mL甲醇中，加入碳酸鉀(3.73g，27mmol)。室溫攪拌2h。加入50mL水，用1N的稀鹽酸調pH=4，用100mL乙酸乙酯萃取2次，30mL飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得化合物42D，白色固體(3.5g，產率82%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.79(d,1H),9.45(s,1H),8.15(d,1H),7.16(dd,2H),6.82-6.65(m,2H),4.69(s,2H).
第五步：異丙基(2S)-2-[[[4-[(5-氟-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)甲基]苯氧基]-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物42)
isopropyl(2S)-2-[[[4-[(5-fluoro-2,4-dioxo-pyrimidin-1-yl)methyl]phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將(甲氧基甲基)膦醯二氯(1.0g，6.14mmol)溶於20mL乾燥的二氯甲烷中，氮氣保護，-30℃滴加三乙胺(2.48g，24.5mmol),L-丙氨酸異丙酯(0.805g， 6.14mmol)的混合物，滴完後反應30min，加入化合物42D(1.45g，6.14mmol)，室溫反應2h。用20mL飽和磷酸二氫鈉水溶液洗滌一次，20mL飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，管柱層析，用乙酸乙酯/石油醚=1/1~1/0做沖提劑。得到化合物42，白色油狀物(1.0g，產率36%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.88(s,1H),7.28-7.25(m,4H),7.23-7.21(m,1H),5.05-4.89(m,1H),4.84(s,2H),4.15-3.99(m,1H),3.93-3.75(m,3H),3.46(dd,3H),1.32(dd,3H),1.30-1.13(m,6H)。31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 24.61,23.76.LC-MS m/z(ESI)=458.1[M+1].
實施例43
異丙基(2S)-2-[[甲氧基甲基-(4-吡啶基氨基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物43)
isopropyl(2S)-2-[[methoxymethyl-(4-pyridylamino)phosphoryl]amino]propanoate
將(甲氧基甲基)膦醯二氯(0.69g，4.23mmol)溶於20mL乾燥的二氯甲烷中，氮氣保護，-30℃滴加三乙胺(1.71g，16.9mmol),43A(0.399，4.23mmol)的混合物，滴完後反應30min，加入L-丙氨酸異丙酯(0.555g，4.23mmol)，室溫反應2h。用20mL飽和磷酸二氫鈉水溶液洗滌一次，20mL飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，管柱層析，用二氯甲烷/甲醇=100/1~10/1做沖提劑，得到化合物43，紅色油狀物(0.7g，產率50%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.23(d,2H),7.14-7.10(m,2H),5.32-5.23(m,1H),4.89-4.80(m,1H),3.86-3.73(m,1H),3.71-3.67(t,2H),3.35 (dd,3H),1.20(d,3H),1.19-1.14(m,6H).31P NMR(162MHz,DMSO-d 6)δ 18.35,18.12.LC-MS m/z(ESI)=316.1[M+1].
實施例44
苄基(2S)-2-[[[[(Z)-C-[4-[[5-[(3-乙氧基-3-氧代-丙基)-(2-吡啶基)氨基甲醯基]-1-甲基-苯並咪唑-2-基]甲基氨基]苯基]-N-己氧基羰基亞氨基]氨基]-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物44)
benzyl(2S)-2-[[[[(Z)-C-[4-[[5-[(3-ethoxy-3-oxo-propyl)-(2-pyridyl)carbamoyl]-1-methyl-benzimidazol-2-yl]methylamino]phenyl]-N-hexoxycarbonyl-carbonimidoyl]amino]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將(甲氧基甲基)膦醯二氯(0.23g，1.4mmol)溶於20mL乾燥的二氯甲烷中，氮氣保護，-30℃滴加三乙胺(0.29g，2.9mmol)，44A(0.6，0.96mmol)的混合物，滴完後反應30分鐘，加入L-丙氨酸苄酯(0.51g，2.9mmol)，室溫反應2h。用20mL飽和磷酸二氫鈉水溶液洗滌一次，20mL飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，管柱層析，用二氯甲烷/甲醇=100/1做沖提劑，得到化合物44。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.01(s,1H),8.45-8.39(m,1H),7.72(d,1H),7.55-7.52(m,2H),7.38-7.28(m,7H),7.13(d,1H),7.00-6.96(m,1H),6.75-6.61(m,3H),5.26(t,1H),5.21-5.05(m,2H),4.50(d,2H),4.43(t,2H),4.25-4.12(m,1H),4.12-4.02(m,4H),3.78-3.66(m,5H),3.41(dd,3H),3.37-3.25(m,1H),2.81(t,2H),1.67-1.55(m,2H),1.46-1.37(m,3H),1.37-1.24 (m,6H),1.24-1.18(m,3H),0.89-0.86(m,3H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 25.58.LC-MS m/z(ESI)=897.4[M+1].
實施例45
異丙基(2S)-2-[[2-[4-[(E)-4-氯-1,2-二苯基-丁-1-烯基]苯氧基]乙氧 基-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物45)
isopropyl(2S)-2-[[2-[4-[(E)-4-chloro-1,2-diphenyl-but-1-enyl]phenoxy]ethoxy-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將(甲氧基甲基)膦醯二氯(0.46g，2.8mmol)溶於20mL乾燥的二氯甲烷中，氮氣保護，-30℃滴加三乙胺(1.1g，11mmol)，45A(1.1，2.8mmol)的混合物，滴完後反應30分鐘，加入L-丙氨酸異丙酯(0.37g，2.8mmol)，室溫反應2h。用20mL飽和磷酸二氫鈉水溶液洗滌一次，20mL飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，管柱層析，用乙酸乙酯/石油醚=1/1~1/0做沖提劑，得到化合物45，白色固體(1.0g，產率59%).
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.40(t,2H),7.36-7.27(m,3H),7.27-7.12(m,5H),6.76(dd,2H),6.70-6.56(m,2H),5.23-5.16(m,1H),4.88-4.82(m,1H),4.20-4.05(m,2H),4.06-3.95(m,2H),3.87-3.72(m,1H),3.62-3.48(m,2H),3.43(t,2H),3.27(dd,3H),2.85(t,2H),1.24-1.20(m,3H),1.18-1.12(m,6H)。31P NMR(162MHz,DMSO-d 6)δ 26.72,26.14.LC-MS m/z(ESI)=622.3[M+23]。
實施例46
異丙基(2S)-2-[[[3-[[(1R,2R)-3-[(3S，4aS，8aS)-3-(第三丁基氨基甲醯基)-3,4,4a,5,6,7,8,8a八氫-1H-異喹啉-2-基]-2-羥基-1-(苯基硫基甲基)丙基]氨基甲醯基]-2-甲基-苯氧基]-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物46)
isopropyl(2S)-2-[[[3-[[(1R,2R)-3-[(3S,4aS,8aS)-3-(tert-butylcarbamoyl)-3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-1H-isoquinolin-2-yl]-2-hydroxy-1-(phenylsulfanylmethyl)propyl]carbamoyl]-2-methyl-phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將(甲氧基甲基)膦醯二氯(2.3g，14.1mmol)溶於20mL乾燥的二氯甲烷中，氮氣保護，-30℃滴加三乙胺(5.71g，56.5mmol)，L-丙氨酸異丙酯(1.85g，14.1mmol)的混合物，滴完後反應30分鐘，加入46A(1.87g，2.82mmol)，室溫反應2h。用20mL飽和磷酸二氫鈉水溶液洗滌一次，20mL飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，管柱層析，用乙酸乙酯/石油醚=1/1至1/0做沖提劑。得到化合物46，白色固體(0.8g，產率7%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.06(d,1H),7.54-7.41(m,3H),7.39-7.31(m,1H),7.27(t,2H),7.21-7.09(m,3H),5.78-5.61(m,1H),4.91-4.84(m,1H),4.83-4.79(m,1H),4.38-4.28(m,1H),3.99-3.81(m,2H),3.80-3.76(m,2H),3.61-3.56(m,1H),3.37(dd,3H),3.20-3.14(m,1H),2.95(d,1H),2.58-2.52(m,1H),2.24(d,3H),2.09-1.97(m,2H),1.95-1.85(m,1H),1.75-1.62(m,2H),1.56-1.50(m,2H),1.50-1.44(m,2H),1.40-1.24(m,4H),1.23(d,1H), 1.21(d,2H),1.20-1.16(m,8H),1.14(s,9H).31P NMR(162MHz,DMSO-d 6)δ 24.82,24.06.LC-MS m/z(ESI)=789.4[M+1].
實施例47
乙基(2S)-2-[[[4-[[(3R，4R)-4-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-2-氧代-四氫呋喃-3-基]甲基]-2-甲氧基-苯氧基]-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物47)
ethyl (2S)-2-[[[4-[[(3R,4R)-4-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl]methyl]-2-methoxy-phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
原料(甲氧基甲基)膦醯二氯(0.984g，6.04mmol)溶於20mL乾燥的二氯甲烷中，氮氣保護，-30℃滴加三乙胺(1.63g，16.1mmol)，47A(1.5g，4.03mmol)的混合物，滴完後反應30min，加入L-丙氨酸乙酯(1.42g，12.1mmol)，室溫反應2h。用20mL飽和磷酸二氫鈉水溶液洗滌一次，20mL飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，管柱層析，用乙酸乙酯/石油醚=1/10~1/1做沖提劑，得到化合物47，無色油狀物(1.5g，產率56%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.24-7.11(m,1H),6.91(dd,1H),6.82(d,1H),6.73-6.70(m,1H),6.67(s,1H),6.61-6.57(m,1H),5.55-5.38(m,1H),4.11-3.99(m,4H),3.97-3.85(m,2H),3.80-3.65(m,11H),3.35(dd,3H),2.92-2.88(m,1H),2.85-2.72(m,2H),2.52-2.46(m,2H),1.18-1.12(m,6H)。31P NMR(162MHz,DMSO-d 6)δ 25.07,24.38。LC-MS m/z(ESI)=580.3[M+1].
實施例48
乙基(2S)-2-[[[2-甲氧基-4-[(E)-3-甲氧基-3-氧代-丙-1-烯基]苯氧基]-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物48)
ethyl(2S)-2-[[[2-methoxy-4-[(E)-3-methoxy-3-oxo-prop-1-enyl]phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將(甲氧基甲基)膦醯二氯(3.52g,21.60mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，-5 ℃下，加入48A(3.00g,14.41mmol)和三乙胺(4.37g,43.19mmol)的混合物的二氯甲烷(10mL))溶液。此溫度下攪拌30min後，加入L-丙氨酸乙酯(5.06g,43.19mmol)，升溫至室溫，攪拌30min。加入二氯甲烷(30mL)，分別用磷酸二氫鈉飽和溶液(30mL)和氯化鈉的飽和溶液(30mL)依次洗滌，無水硫酸鈉乾燥後將有機層濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(乙酸乙酯/石油醚=(v/v)4/1~1/1)得化合物48，得黃色油狀物(1.2g，產率20.05%)。
將化合物48分離，得到化合物48-a(380mg滯留時間5.81min,ee%=100%)，淡黃色油狀物，化合物48-b(380mg，滯留時間6.99min,ee%=99.7%)，淡黃色油狀物。分離條件：實驗儀器：MG Ⅱ preparative SFC(SFC-13)；層析柱：Chiral Pak AD,250×30mm I.D.,5μm.；流動相：A相為CO2及B相為乙醇；梯度：B 40%；流速：50mL/min；背壓：100bar；柱溫：38℃；波長：220nm；週期：~7min。
化合物48-a
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.62(d,1H),7.37-7.30(m,1H),7.08(d,2H),6.36(d,1H),4.26-4.03(m,3H),3.91(d,3H),3.89-3.85(m,1H),3.83-3.77 (m,4H),3.49(d,4H),1.35(d,3H),1.24-1.20(m,3H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 25.03.LC-MS m/z(ESI)=416.1[M+1].
化合物48-b
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.65(d,1H),7.38-7.35(m,1H),7.18-7.02(m,2H),6.38(d,1H),4.23-4.05(m,3H),3.96-3.90(m,4H),3.82(d,3H), 3.74-3.68(m,1H),3.54(d,3H),3.50(s,1H),1.29-1.22(m,6H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 25.62.LC-MS m/z(ESI)=416.2[M+1].
實施例49
(S)-異丙基2-(((((S)-4,11-二乙基-4-羥基-3,14-二氧基-3,4,12,14-四-1H-吡喃[3',4'：6,7]吲嗪[1,2-b]喹啉-9-基)氧)(甲氧甲基)膦醯基)氨基)丙酸酯(化合物49)
(S)-isopropyl 2-(((((S)-4,11-diethyl-4-hydroxy-3,14-dioxo-3,4,12,14-tetrahydro-1H-pyrano[3',4'：6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-9-yl)oxy)(methoxymethyl)phosphoryl)amino)propanoate.
將(甲氧基甲基)膦醯二氯(5g,30.69mmol)溶於二氯甲烷(50mL)中，-30℃下，緩慢滴加L-丙氨酸異丙酯(4.00g,30.49mmol)和三乙胺(7.75g,76.63mmol)混合物的二氯甲烷(20mL)溶液。此溫度下攪拌30min後，加入49A(6g，15.29mmol)，升溫至回流，攪拌30min。冷卻到室溫加入二氯甲烷(100mL)，分別用磷酸二氫鈉飽和溶液(50mL)和碳酸鈉的飽和溶液(50mL×3)依次洗滌，無水硫酸鈉乾燥後將有機層濃縮，得黃色固體(化合物49)(9g，產率95.93%)。將化合物49分離：得到化合物49-a(4g滯留時間3.83min,ee%=100%)，淡黃色固體；化合物49-b(2g，滯留時間9.96min,ee%=99.4%)，淡黃色固體。分離條件：儀器：Thar 350preparative SFC(SFC-6)；層析柱：ChiralPak AD,300×50mm I.D.,10μm.；流動相：A相為CO2及B相為異丙醇；梯度：B 50%；流速：200mL/min；背壓：100bar；柱溫：38℃；波長：220nm；週期：~9min。
化合物49-a
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.25(d,1H),7.99(s,1H),7.79-7.62(m,2H),5.73(d,1H),5.37-5.24(m,3H),5.05-4.90(m,1H),4.23-4.09(m,1H),3.92-3.90(m,2H),3.78-3.70(m,1H),3.54(d,3H),3.20-3.16(m,2H), 1.92-1.84(m,2H),1.44-1.30(m,6H),1.22-1.20(m,6H),1.03(t,3H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 25.17.LC-MS m/z(ESI)=614.2[M+1].
化合物49-b
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.22(d,1H),8.04-7.97(m,1H),7.70-7.65(m,2H),5.73(d,1H),5.33-5.23(m,3H),5.03-4.96(m,1H),4.22-4.10(m,1H),3.92-3.84(m,3H),3.49(d,3H),3.20-3.14(m,2H),1.92-1.87(m,2H), 1.41-1.35(m,6H),1.24-1.18(m,6H),1.03(t,3H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 24.32。LC-MS m/z(ESI)=614.2[M+1].
實施例50
異丙基(2S)-2-[[[4-[[(3R，4R)-4-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-2-氧代-四氫呋喃-3-基]甲基]-2-甲氧基-苯氧基]-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物50)
isopropyl(2S)-2-[[[4-[[(3R,4R)-4-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl]methyl]-2-methoxy-phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate.
將(甲氧基甲基)膦醯二氯(1.31g,8.06mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，-10℃下，加入47A(2.00g,5.37mmol)和三乙胺(2.17g,21.48mmol)的混合物的二氯甲烷(10mL))溶液。此溫度下攪拌30min後，加入L-丙氨酸異丙酯(2.11g，16.11mmol)，升溫至室溫，攪拌30min。加入二氯甲烷(30mL)，分別用磷酸二氫鈉飽和溶液(30mL)和氯化鈉的飽和溶液(30mL)依次洗滌，無水硫酸鈉乾燥後將有機層濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(乙酸乙酯/石油醚=(v/v)5/1~1/1)，得化合物50，淡黃色油狀物(1.6g，產率50.19%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.24(d,1H),6.78-6.76(m,2H),6.64(t,1H),6.57-6.52(m,2H),5.06-4.82(m,1H),4.23-4.00(m,2H),3.95-3.71(m,13H), 3.49(d,3H),2.96-2.94(m,2H),2.72-2.43(m,4H),1.31(d,2H),1.24-1.14(m,7H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 25.52,24.82。LC-MS m/z(ESI)=594.3[M+1].
實施例51
異丙基-(2S)-2-[[[4-[(E)-2-[3,5-雙[[[[(1S)-2-異丙氧基-1-甲基-2-氧代乙基]氨基]-(甲氧基甲基)磷醯基]氧基]苯基]乙烯基]苯氧基]-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物51)
isopropyl(2S)-2-[[[4-[(E)-2-[3,5-bis[[[[(1S)-2-isopropoxy-1-methyl-2-oxo-ethyl]amino]-(methoxymethyl)phosphoryl]oxy]phenyl]vinyl]phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將(甲氧基甲基)膦醯二氯(2g,12.27mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，-30℃下，緩慢滴加L-丙氨酸異丙酯(1.6g,12.20mmol)和三乙胺(4g,39.55mmol)混合物的二氯甲烷(10mL)溶液。此溫度下攪拌30min後，加入51A(0.5g，2.20mmol)，升溫至回流，攪拌30min。冷卻到室溫加入二氯甲烷(50mL)，分別用磷酸二氫鈉飽和溶液(50mL)和氯化鈉的飽和溶液(50mL)依次洗滌，無水硫酸鈉乾燥後將有機層濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(乙酸乙酯/石油醚=(v/v)5/1~1/1)，得化合物51，黃色油狀物(1g，產率50.97%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.44(d,2H),7.25-7.22(m,4H),7.10-7.00(m,2H),6.91(d,1H),5.07-4.93(m,3H),4.15-4.05(m,3H),3.90-3.78(m,6H),3.78-3.52(m,3H),3.50(d,3H),3.46-3.38(m,6H),1.35-1.31(m,9H), 1.25-1.21(m,18H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 24.51,24.49,24.16,23.53,23.45,23.24.LC-MS m/z(ESI)=446.6[M/2+1].
實施例52
異丙基(2S)-2-[[(4-烯丙基-2-甲氧基-苯氧基)-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物52)
isopropyl (2S)-2-[[(4-allyl-2-methoxy-phenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將(甲氧基甲基)膦醯二氯(2.22g,13.62mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，-20℃下，加入52A(1.5g,9.14mmol)和三乙胺(4.05g,40.05mmol)的混合物的二氯甲烷(10mL))溶液。此溫度下攪拌30min後，加入L-丙氨酸異丙酯(3.50g，26.68mmol)，升溫至室溫，攪拌30min。加入二氯甲烷(50mL)，分別用磷酸二氫鈉飽和溶液(30mL)和氯化鈉的飽和溶液(30mL)依次洗滌，無水硫酸鈉乾燥後將有機層濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(乙酸乙酯/石油醚=(v/v)10/1~1/1)，得化合物52，淡黃色油狀物(2g，產率56.81%)，將化合物52分離，得到化合物52-a(0.6g滯留時間3.81min,ee%=100%)，淡黃色油狀物；化合物52-b(0.5g，滯留時間5.05min,ee%=100%)，淡黃色油狀物。分離條件：儀器：Thar 200 preparative SFC(SFC-5)；層析柱：ChiralPak AS,300×50mm I.D.,10μm.；流動相：A相為CO2及B相為乙醇；梯度：B 35%；流速：200mL/min；背壓：100bar；柱溫：38℃；波長：220nm；週期：~5min。
化合物52-a
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.22(dd,1H),6.73(dd,2H),6.00-5.82(m,1H),5.12-5.07(m,1H),5.06-5.04(m,1H),5.01-4.95(m,1H),4.10-4.02(m,1H),3.91-3.82(m,5H),3.72-3.64(m,1H),3.51(d,3H),3.34(d,2H),1.26-1.16 (m,9H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 25.36.LC-MS m/z(ESI)=386.1[M+1].
化合物52-b
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.22(dd,1H),6.74(s,1H),6.71(dd,1H),6.17-5.74(m,1H),5.11-5.07(m,1H),5.05(d,1H),4.98-4.92(m,1H),4.17-3.98(m,1H),3.93-3.76(m,6H),3.49(d,3H),3.34(d,2H),1.32(d,3H),1.20-1.18(m,6H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 24.79。LC-MS m/z(ESI)=386.1[M+1].
實施例53
異丙基(2S)-2-[[[2-甲氧基-4-[(E)-3-甲氧基-3-氧代-丙-1-烯基]苯氧基]-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物53)
isopropyl(2S)-2-[[[2-methoxy-4-[(E)-3-methoxy-3-oxo-prop-1-enyl]phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將(甲氧基甲基)膦醯二氯(1.17g,7.18mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，-20℃下，加入48A(1g,4.80mmol)和三乙胺(1.81g,17.90mmol)的混合物的二氯甲烷(10mL))溶液。此溫度下攪拌30min後，加入L-丙氨酸異丙酯(1.88g，14.34mmol)，升溫至室溫，攪拌30min。加入二氯甲烷(50mL)，分別用磷酸二氫鈉飽和溶液(30mL)和氯化鈉的飽和溶液(30mL)依次洗滌，無水硫酸鈉乾燥後將有機層濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(乙酸乙酯/石油醚=(v/v)8/1~1/1)，得化合物53，淡黃色油狀物(1g，產率48.52%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.62(d,1H),7.36-7.32(m,1H),7.10-7.06(m,2H),6.36(dd,1H),5.03-4.87(m,1H),4.17-4.03(m,1H),3.94-3.84(m,5H), 3.82-3.57(m,4H),3.51(dd,3H),1.33(d,2H),1.24-1.15(m,7H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 25.57,25.07.LC-MS m/z(ESI)=430.1[M+1].
實施例54
異丙基(2S)-2-[[甲氧基甲基-[2-甲氧基-5-[(Z)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯氧基]磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物54)
isopropyl(2S)-2-[[methoxymethyl-[2-methoxy-5-[(Z)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)vinyl]phenoxy]phosphoryl]amino]propanoate
將(甲氧基甲基)膦醯二氯(1.54g,9.48mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，-20℃下，加入54A(2g,6.32mmol)和三乙胺(2.56g,25.28mmol)的混合物的二氯甲烷(10mL))溶液。此溫度下攪拌30min後，加入L-丙氨酸異丙酯(2.48g，18.91mmol)，升溫至室溫，攪拌30min。加入二氯甲烷(50mL)，分別用磷酸二氫鈉飽和溶液(30mL)和氯化鈉的飽和溶液(30mL)依次洗滌，無水硫酸鈉乾燥後將有機層濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(乙酸乙酯/石油醚=(v/v)10：1~1：1)，得化合物54，淡黃色油狀物(2g，產率58.88%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.25-7.23(m,1H),7.08-7.04(m,1H),6.78(d,1H),6.48(d,2H),6.44(d,2H),5.05-4.95(m,1H),4.14-4.00(m,1H),3.90-3.77(m,9H),3.69(d,6H),3.48(dd,3H),1.32(d,2H),1.25-1.18(m,7H)。31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 25.29,24.67.LC-MS m/z(ESI)=538.2[M+1].
實施例55
異丙(2S)-2-[[[(3S，8R，9S，10R，13S，14S)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-十氫-1H-環戊二烯並[a]菲-3-基]氧基- (甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物55)
isopropyl(2S)-2-[[[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-dimethyl-17-(3-pyridyl)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將(甲氧基甲基)膦醯二氯(1.40g,8.59mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，-20℃下，加入55A(2g,5.72mmol)和三乙胺(2.32g,22.90mmol)的混合物的二氯甲烷(10mL))溶液。此溫度下攪拌30min後，加入L-丙氨酸異丙酯(2.25g，17.15mmol)，升溫至室溫，攪拌30min。加入二氯甲烷(50mL)，分別用磷酸二氫鈉飽和溶液(30mL)和氯化鈉的飽和溶液(30mL)依次洗滌，無水硫酸鈉乾燥後將有機層濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(乙酸乙酯/石油醚=(v/v)3/1~1/2)，得化合物55，淡黃色油狀物(1.2g，產率36.76%)。將化合物55分離，得到化合物55-a(350mg滯留時間2.17min,ee%=100%)，淡黃色油狀物；化合物55-b(300mg，滯留時間2.80min,ee%=100%)，淡黃色油狀物。分離條件：儀器：MG Ⅱ preparative SFC(SFC-13)；層析柱：ChiralCel OD,250×30mm I.D.,5μm.；流動相：A相為CO2及B相為異丙醇；梯度：B 40%；流速：60mL/min；背壓：100bar；柱溫：38℃；波長：220nm；週期：~5.3min。
化合物55-a
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.62(s,1H),8.46(d,1H),7.67(d,1H),7.26-7.19(m,1H),6.00(dd,1H),5.42(d,1H),5.11-4.89(m,1H),4.45-4.21(m, 1H),4.09-3.91(m,1H),3.73-3.61(m,2H),3.42(d,3H),3.25(t,1H),2.54-2.42(m,2H),2.26-2.24(m,1H),2.11-2.00(m,3H),1.82-1.40(m,8H),1.37(d,3H), 1.25(t,7H),1.18-1.01(m,8H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 24.30.LC-MS m/z(ESI)=571.5[M+1].
化合物55-b
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.63(s,1H),8.48(d,1H),7.77(d,1H),7.33(dd,1H),6.13-5.97(m,1H),5.39(d,1H),5.07-5.01(m,1H),4.40-4.21(m,1H),4.11-3.97(m,1H),3.69-3.65(m,2H),3.45(s,3H),3.29(t,1H),2.50-2.36(m,2H),2.31-2.25(m,1H),2.11-2.01(m,3H),1.88-1.42(m,8H),1.42(t,3H),1.26 (t,7H),1.14-1.01(m,8H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 24.98.LC-MS m/z(ESI)=571.5[M+1].
實施例56
(E)-3-[4-[[[(1S)-2-異丙氧基-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基]-(甲氧基甲基)磷醯基]氧基-3-甲氧基-苯基]丙-2-烯酸(化合物56)
(E)-3-[4-[[[(1S)-2-isopropoxy-1-methyl-2-oxo-ethyl]amino]-(methoxymethyl)phosphoryl]oxy-3-methoxy-phenyl]prop-2-enoic acid
將(甲氧基甲基)膦醯二氯(2.52g,15.47mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，-30℃下，緩慢滴加L-丙氨酸異丙酯(2.03g,15.48mmol)和三乙胺(4g,39.55mmol)混合物的二氯甲烷(10mL)溶液。此溫度下攪拌30min後，加入56A(1.5g，7.72mmol)，升溫至室溫，攪拌30min。加入二氯甲烷(50mL)，分別用磷酸二氫鈉飽和溶液(50mL)和氯化鈉的飽和溶液(50mL)依次洗滌，無水硫酸鈉乾燥後將有機層濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(乙酸乙酯/石油醚=(v/v)1/2~3/1)，得化合物56，黃色油狀物(0.5g，產率15.59%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.65(dd,1H),7.42-7.32(m,1H),7.12-7.08(m,2H),6.34(dd,1H),5.03-4.90(m,1H),4.17-4.06(m,1H),4.05-3.76(m,6H), 3.52(dd,3H),1.36-1.18(m,9H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 26.06, 25.66.LC-MS m/z(ESI)=416.2[M+1].
實施例57
異丙基(2S)-2-[[[4-[4-[6-氨基-5-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)乙氧基]-3-吡啶基]吡唑-1-基]-1-呱啶基]-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物57)
isopropyl(2S)-2-[[[4-[4-[6-amino-5-[(1R)-1-(2,6-dichloro-3-fluoro-phenyl)ethoxy]-3-pyridyl]pyrazol-1-yl]-1-piperidyl]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將(甲氧基甲基)膦醯二氯(1.62g,9.94mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，-30℃下，緩慢滴加L-丙氨酸異丙酯(1.30g,9.99mmol)和三乙胺(4g,39.55mmol)混合物的二氯甲烷(10mL)溶液。此溫度下攪拌30min後，加入57A(1.5g，3.33mmol)，升溫至回流，攪拌30min。冷卻到室溫加入二氯甲烷(50mL)，分別用磷酸二氫鈉飽和溶液(50mL)和氯化鈉的飽和溶液(50mL)依次洗滌，無水硫酸鈉乾燥後將有機層濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇=(v/v)100/1~30/1)，得化合物57，淡黃色固體(0.55g，產率24.60%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.74(d,1H),7.56(d,1H),7.48(d,1H),7.33-7.29(m,1H),7.05(t,1H),6.88(d,1H),6.10-6.05(m,1H),5.06-5.00(m,1H),4.89(s,2H),4.30-4.12(m,1H),4.10-3.90(m,1H),3.90-3.75(m,2H),3.75-3.62(m,2H),3.52-3.32(m,4H),2.90-2.84(m,2H),2.14-2.10(m,2H), 1.96-1.78(m,5H),1.43(dd,3H),1.25(d,6H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 24.20,23.70.LC-MS m/z(ESI)=67I.1[M+1].
實施例58
(2S)-異丙基2-(((((4R,4aS,7aR,12bS)-3-烯丙基4a-羥基7-氧代-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氫-1H-4,12-甲橋基苯並呋喃[3,2-e]異喹啉-9-基)氧基)(甲氧 基甲基)磷醯基)氨基)丙酸酯(化合物58)
(2S)-isopropyl 2-(((((4R,4aS,7aR,12bS)-3-allyl-4a-hydroxy-7-oxo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinolin-9-yl)oxy)(methoxymethyl)phosphoryl)amino)propanoate
將(甲氧基甲基)膦醯二氯(0.52g,3.16mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，-30℃下，緩慢滴加L-丙氨酸異丙酯(0.37g,2.85mmol)和三乙胺(0.64g,6.33mmol)混合物的二氯甲烷(5mL)溶液。此溫度下攪拌30min後，加入58A(0.26g，0.79mmol)，升溫至回流，攪拌30min。冷卻到室溫加入二氯甲烷(20mL)，分別用磷酸二氫鈉飽和溶液(20mL)和氯化鈉的飽和溶液(20mL)依次洗滌，無水硫酸鈉乾燥後將有機層濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇=(v/v)100/1~30/1)，得化合物58，淡黃色油狀液體(0.06g，產率13.84%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.10(dd,1H),6.67(dd,1H),5.94-5.74(m,1H),5.23(t,2H),5.08-4.95(m,1H),4.73(d,1H),4.25-3.74(m,4H),3.54(dd,3H),3.30-2.89(m,5H),2.64-2.58(m,2H),2.46-2.36(m,1H),2.32-2.22(m,1H),2.16-2.10(m,1H),2.05-1.85(m,2H),1.62-1.51(m,2H),1.38-1.31(m,2H),1.26-1.20(m,7H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 26.58,25.94。LC-MS m/z(ESI)=549.3[M+1].
實施例59
異丙基(2S)-2-[[[4-(2-乙醯氧基-5-烯丙基-苯基)-2-烯丙基-苯氧基]-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物59)
isopropyl (2S)-2-[[[4-(2-acetoxy-5-allyl-phenyl)-2-allyl-phenoxy]-(methoxymethyl)phosp horyl]amino]propanoate
將59A(1g，3.75mmol)溶於二氯甲烷(20mL)，0℃下緩慢滴加乙醯氯(0.3g，3.82mmol)，滴加完畢後升溫至室溫繼續攪拌30min，加二氯甲烷(30mL)，分別用1%的氫氧化鈉溶液(20mL×3)洗滌和氯化鈉的飽和溶液(20mL×1)依次洗滌，無水硫酸鈉乾燥後將有機層濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(乙酸乙酯/石油醚=(v/v)1/10~4/1)，得化合物59B，黃色油狀物(0.3g，產率25.94%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.24(s,1H),7.20-7.12(m,2H),7.08(d,1H),6.98(dd,1H),6.82(dd,2H),6.04-5.86(m,2H),5.17-4.96(m,4H),3.39(d,2H),3.27(t,2H),1.99(s,3H).LC-MS m/z(ESI)=309.1[M+1].
將(甲氧基甲基)膦醯二氯(0.48g,2.92mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，-30℃下，緩慢滴加L-丙氨酸異丙酯(0.38g,2.92mmol)和三乙胺(0.78g,7.78mmol)混合物的二氯甲烷(5mL)溶液。此溫度下攪拌30min後，加入化合物59B(0.30g，0.97mmol)，升溫至回流，攪拌30min。冷卻到室溫加入二氯甲烷(20mL)，分別用磷酸二氫鈉飽和溶液(20mL)和氯化鈉的飽和溶液(20mL)依次洗滌，無水硫酸鈉乾燥後將有機層濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(乙酸乙酯/石油醚=(v/v)1/6~3/1)，得化合物59，淡黃色油狀液體(0.2g，產率38.82%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.36(d,1H),7.14(d,2H),7.09-6.97(m,3H),6.13-5.72(m,1H),5.11-4.95(m,4H),4.93-4.76(m,1H),3.90-3.70(m,1H),3.66-3.22(m,7H),3.21-3.02(m,3H),2.02-1.91(m,3H),1.23-1.17(m, 1H),1.14-1.03(m,8H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 24.90,23.91.LC-MS m/z(ESI)=530.2[M+1].
實施例60
(E)-6-[4-[[[(1S)-2-異丙氧基-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基]-(甲氧基甲基)磷醯基]氧基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1H-異苯並呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸(化合物60)
(E)-6-[4-[[[(1S)-2-isopropoxy-1-methyl-2-oxo-ethyl]amino]-(methoxymethyl)phosphoryl]oxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-1H-isobenzofuran-5-yl]-4-methyl-hex-4-enoicacid
將(甲氧基甲基)膦醯二氯(1.5g,9.21mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，-30℃下，緩慢滴加L-丙氨酸異丙酯(1.21g,9.21mmol)和三乙胺(3.03g,29.96mmol)混合物的二氯甲烷(5mL)溶液。此溫度下攪拌30min後，加入60A(1g3.12mmol)，升溫至室溫，攪拌30min。加入二氯甲烷(20mL)，分別用磷酸二氫鈉飽和溶液(20mL)和氯化鈉的飽和溶液(20mL)依次洗滌，無水硫酸鈉乾燥後將有機層濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇=(v/v)100/1~30/1)，得化合物60，淡黃色油狀液體(0.2g，產率11.84%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.27-5.13(m,3H),5.05-4.80(m,1H),4.74-4.66(m,1H),4.17-3.92(m,3H),3.82-3.69(m,4H),3.58-3.39(m,4H),2.42(t,2H),2.29(t,2H),2.23-2.14(m,3H),1.79(s,3H),1.37(d,2H), 1.28-1.19(m,3H),1.12(d,2H),1.08(d,2H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 27.24,26.30.LC-MS m/z(ESI)=542.3[M+1].
實施例61
(2S)-2,2,2-三氟乙基2-(((2,6-二異丙基苯氧基)(甲氧基甲基)磷醯基)氨基)丙酸酯(化合物61)
(2S)-2,2,2-trifluoroethyl 2-(((2,6-diisopropylphenoxy)(methoxymethyl)phosphoryl)amino)propanoate
第一步：2,2,2-三氟乙基(2S)-2-(第三丁氧基羰基氨基)丙酸酯(61B)
2,2,2-trifluoroethyl(2S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)propanoate
61A(15g，79.277mmol)懸浮於100mL二氯甲烷中，加入三氟乙醇(8.7240g，87.205mmol),4-二甲氨基吡啶(14.528g,118.92mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(22.796g,118.92mmol)，室溫攪拌2h。用飽和磷酸二氫鈉水溶液洗滌(50mL×2)，50mL飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，管柱層析，用乙酸乙酯/石油醚=1/20~1/5做沖提劑得到61B，無色油狀物(15g，產率69.760%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.96(s,1H),4.61(d,1H),4.40(d,2H),1.45(s,9H),1.43(d,3H).LC-MS m/z=294.1[M+23]。
第二步：2,2,2-三氟乙基(2S)-2-氨基丙酸酯鹽酸鹽(61C)
2,2,2-trifluoroethyl(2S)-2-aminopropanoatehydrochloride
將61B(15g，55.3mmol)溶於50mL乙酸乙酯中，通入過量的鹽酸氣體，室溫反應2h。直接過濾得61C，白色固體(10g，產率87.1%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.75(s,3H),5.08-4.72(m,2H),4.25(d,1H),1.46(d,3H).LC-MS m/z=172.0[M+1].
第三步：(2S)-2,2,2-三氟乙基2-(((2,6-二異丙基苯氧基)(甲氧基甲基)磷醯基)氨基)丙酸酯(化合物61)
(2S)-2,2,2-trifluoroethyl 2-(((2,6-diisopropylphenoxy)(methoxymethyl)phosphoryl)amino)propanoate
將(甲氧基甲基)膦醯二氯(5.0g,30.6mmol)溶於100mL二氯甲烷中，在 -10℃，氮氣保護下，滴加丙泊酚(5.4g,30.6mmol)和三乙胺(12.4g,122.7mmol)溶於20mL二氯甲烷中的溶液，滴完，室溫反應1小時。並在此溫度下加入61C(12.7g,61.3mmol)，室溫反應兩小時。用磷酸二氫鈉飽和溶液500mL洗滌反應液，用無水硫酸鈉乾燥有機相，濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=10：1~1：1)得到化合物61，黃色油狀物(5g，產率37.8%)。
LC-MS m/z=440.2[M+1].
取化合物61(5g)溶於120mL甲醇中，用於手性製備，得到兩個光學異構物化合物61-a(2.23g，白色固體，滯留時間2.19min,ee%=100%)和化合物61-b(2.66g，無色油狀物，滯留時間7.17min，ee%=99.877%)。製備條件：儀器：MG Ⅱ preparative SFC(SFC-13)；層析柱：ChiralPak AS,250×30mm I.D.,5μm.；流動相：A相為CO2及B相為乙醇；梯度：B 40%；流速：40mL/min；背壓：100bar；柱溫：38℃；波長：220nm；週期：~6min；注射：3mL/每次注射.。
化合物61-a
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.13(s,3H),4.61-4.56(m,1H),4.42-4.36(m,1H),4.32-4.17(m,1H),4.05-3.77(m,2H),3.58-3.43(m,5H),3.33(t,1H),1.23-1.21(m,15H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 22.34。LC-MS m/z=440.2[M+1].
化合物61-b
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.13(s,3H),4.61-4.56(m,1H),4.42-4.36(m,1H),4.28-4.23(m,1H),3.95-3.86(m,2H),3.55-3.48(m,5H),3.33(t,1H),1.23-1.21(m,15H)。31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 21.21。LC-MS m/z=440.2[M+1].
實施例62
[(2S)-2-[[(2,6-二異丙基苯氧基)-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙醯基]氧基甲基2,2-二甲基丙酸酯(化合物62)
[(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoyl]oxymethyl 2,2-dimethylpropanoate
第一步：[(2S)-2-(第三丁氧基羰基氨基)丙醯基]氧基甲基2,2-二甲基丙酸酯(62A)
[(2S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)propanoyl]oxymethyl 2,2-dimethylpropanoate
將61A(12.0g,63.4mmol)，特戊酸碘甲酯(18.4g,76.1mmol)和碳酸鉀(17.5g,126.8mmol)加入到200mL的N,N-二甲基甲醯胺中，室溫反應8小時。將反應液加入到200mL的水中，並用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合併有機相，再用100mL水洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥有機相，濃縮，用矽膠柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=50：1~5：1)得到62A，無色油狀物(12g，產率62.3%).
LC-MS m/z=326.1[M+23]
第二步：[(2S)-2-氨基丙醯基]氧基甲基2,2-二甲基丙酸酯鹽酸鹽(62B)
[(2S)-2-aminopropanoyl]oxymethyl 2,2-dimethylpropanoate hydrochloride
將62A(12.0g,39.6mmol)，溶於100mL的乙酸乙酯中，室溫下通氯化氫氣體，反應4小時，有白色固體析出，過濾，減壓乾燥，得到62B，白色固體(8.8g，產率93.6%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.75(s,3H),5.86(d,1H),5.77(d,1H),4.14-4.12(m,1H),1.41(d,3H),1.16(s,9H).
第三步：[(2S)-2-[[(2,6-二異丙基苯氧基)-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙醯基]氧基甲基2,2-二甲基丙酸酯(化合物62)
[(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoyl]oxymethyl 2,2-dimethylpropanoate
將(甲氧基甲基)膦醯二氯(5.0g,30.6mmol)溶於100mL二氯甲烷中，在-10℃，氮氣保護下，滴加丙泊酚(5.4g,30.6mmol)和三乙胺(12.4g,122.7mmol)溶於20mL二氯甲烷中的溶液，滴完，室溫反應1小時。並在此溫度下加入62B(8.8g,36.8mmol)，室溫反應兩小時。用飽和磷酸二氫鈉溶液500mL洗滌反應液，分液，用無水硫酸鈉乾燥有機相，濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=10：1~1：1)得到化合物62，黃色油狀物(5g，產率34.5%)。
LC-MS m/z=472.2[M+1].
取4.5g化合物62分離，得到兩個光學異構物化合物62-a(1.5g，無色油狀物，滯留時間2.71min，ee%=100%)，化合物62-b(2.0g，黃色油狀物，滯留時間5.59min，ee%=100%)。製備條件：儀器：Thar 200 preparative SFC(SFC-5)；層析柱：ChiralPak AS,300×50mm I.D.,10μm.；流動相：A相為CO2及B相為甲醇；梯度：B 30%；流速：200mL/min；背壓：100bar；柱溫：38℃；波長：220nm；週期：~4min；樣品製備：將化合物溶於~150mL甲醇/二氯甲烷；注射：14mL/每次注射.
化合物62-a
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.12(s,3H),5.83(d,1H),5.71(d,1H),4.22-4.16(m,1H),4.01-3.84(m,2H),3.59-3.31(m,6H),1.28-1.04(m,24H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 22.48。LC-MS m/z=472.2[M+1].
化合物62-b
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.12(s,3H),5.75(d,1H),5.65(d,1H),4.34-4.02(m,1H),3.93-3.79(m,2H),3.62-3.33(m,6H),1.36(d,3H),1.31-1.04(m,21H).31P NM[R(162MHz,CDCl3)δ 21.36。LC-MS m/z=472.2[M+1].
實施例63
(2S)-2-甲氧基乙基2-(((2,6-二異丙基苯氧基)(甲氧基甲基)磷醯基)氨基)丙酸酯(化合物63)
(2S)-2-methoxyethyl 2-(((2,6-diisopropylphenoxy)(methoxymethyl)phosphoryl)amino)propanoate
第一步：(S)-2-甲氧基乙基2-((第三丁氧基羰基)氨基)丙酸酯(63B)
(S)-2-methoxyethyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)propanoate
向61A(2g,10.57mmol)中加入二氯甲烷(10rmL)，依次加入乙二醇單甲醚(1.21,15.86mmol)，DMAP(1.94,15.96mmol)和EDCI(3.06g,15.96mmol)，氮氣保護下，該混合物於常溫攪拌過夜。加入乙酸乙酯(30mL)，飽和食鹽水(10mL×3)洗滌。有機層乾燥後濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(乙酸乙酯/石油醚=(v/v)1/10~4/1)，得63B，黃色油狀物(2.4g，產率91.81%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.09(s,1H),4.42-4.11(m,3H),3.60(t,2H),3.38(s,3H),1.45(s,9H),1.40(d,3H)。LC-MS m/z=270.1[M+23]。
第二步：(S)-2-甲氧基乙基2-氨基丙酸酯鹽酸鹽(63C)
(S)-2-methoxyethyl 2-aminopropanoate hydrochloride
將化合物63B(38g,153.67mmol)溶於乙酸乙酯(300mL)中，常溫下通入HCl氣體2h至反應完全，減壓除去溶劑，殘留物用乙酸乙酯(50mL)洗滌，過濾得到白色固體63C(26g，產率92.14%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.70(s,3H),4.52-4.21(m,3H),3.63(t,2H),3.38(s,3H),1.73(d,3H)。LC-MS m/z=148.1[M+1].
第三步：(2S)-2-甲氧基乙基2-(((2,6-二異丙基苯氧基)(甲氧基甲基)磷醯基)氨基)丙酸酯(化合物63)
(2S)-2-methoxyethyl 2-(((2,6-diisopropylphenoxy)(methoxymethyl)phosphoryl)amino)propanoate
將(甲氧基甲基)膦醯二氯(5.0g,30.6mmol)溶於100mL二氯甲烷中，在-10℃，氮氣保護下，滴加丙泊酚(5.4g,30.6mmol)和三乙胺(12.4g,122.7mmol)溶於20mL二氯甲烷中的溶液，滴完，室溫反應1小時。並在此溫度下加入63C(6.7g,36.8mmol)。室溫反應兩小時。用飽和磷酸二氫鈉溶液500mL洗滌反應液，分液，用無水硫酸鈉乾燥有機相，濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=10：1~1：1)，得到化合物63，黃色油狀物(4g，產率31.7%)。
LC-MS m/z=416.2[M+1].
取化合物63(4g)用於手性製備，得到兩個光學異構物化合物63-a(1.5g,無色油狀物，滯留時間3.58min，ee%=100%)，化合物63-b(2.0g，無色油狀物，滯留時間5.53min,ee%=100%)。 製備條件：儀器：Thar 350 preparative SFC(SFC-6)；層析柱：ChiralPak AD,300×50mm I.D.,10μm.；流動相：A相為CO2及B相為異丙醇；梯度：B 30%；流速：200mL/min；背壓：100bar；柱溫：38℃；波長：220nm；週期：~6min；樣品製備：將化合物溶於~100mL甲醇；注射：15mL/每次注射.
化合物63-a
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.12(s,3H),4.37-4.11(m,3H),3.96-3.85 (m,2H),3.62-3.39(m,8H),3.36(s,3H),1.30-1.09(m,15H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 22.61.LC-MS m/z=416.2[M+1].
化合物63-b
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.11(s,3H),4.33-4.07(m,3H),3.93-3.79(m, 2H),3.63-3.41(m,8H),3.35(s,3H),1.39(d,3H),1.23-1.20(m,12H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 21.51.LC-MS m/z=416.2[M+1].
實施例64
(2S)-乙基3-乙醯氧基-2-(((2,6-二異丙基苯氧基)(甲氧基甲基)磷醯基)氨基)丙酸酯(化合物64)
(2S)-ethyl 3-acetoxy-2-(((2,6-diisopropylphenoxy)(methoxymethyl)phosphoryl)amino)propanoate
第一步：(S)-乙基2-氨基-3-羥基丙酸酯(64B)
(S)-ethyl 2-amino-3-hydroxypropanoate
將64A(10.0g,95.1mmol)溶於100mL的乙醇中，在冰浴條件下，滴加氯化亞碸(22.6g,190.3mmol)，滴完，70℃反應8小時，濃縮，粗產物溶於100mL的水中，用碳酸鉀調pH為9。用乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到前述化合物64B，無色油狀物(10g，產率78.9%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.30-4.10(m,2H),3.82-3.79(m,1H), 3.77-3.64(m,1H),3.57-3.55(m,1H),2.42(s,3H),1.37-1.17(m,3H)。LC-MS m/z=134.1[M+1].
第二步：(S)-乙基2-((第三丁氧基羰基)氨基)-3-羥基丙酸酯(64C)
(S)-ethyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-hydroxypropanoate
將64B(10.0g,75.1mmol)溶於100mL二氯甲烷中，並在室溫條件下加入三乙胺(22.7g,225.3mmol)，然後滴加二碳酸二第三丁脂(16.3g,75.1mmol)。室溫反應過夜，並用飽和磷酸二氫鈉溶液100mL洗滌反應液，分液，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到64C，無色油狀物(15g，產率85.6%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.48(s,1H),4.33(d,1H),4.28-4.21(m,2H),3.96-3.89(m,2H),2.44(s,1H),1.46(d,9H),1.29(dd,3H).LC-MS m/z=256.2[M+23]。
第三步：(S)-乙基-3-乙醯氧基-2-((第三丁氧基羰基)氨基)丙酸酯(64D)
(S)-ethyl3-acetoxy-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)propanoate
將64C(15.0g,64.3mmol)溶於100mL二氯甲烷中，並在室溫條件下依次加入三乙胺(13.0g,128.6mmol)和乙醯氯(6.0g,77.1mmol)。室溫反應過夜，並用飽和磷酸二氫鈉溶液100mL洗滌反應液，分液，用無水硫酸乾燥，濃縮，得到前述化合物64D，無色油狀物(15g，產率84.7%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.41-5.24(m,1H),4.55-4.53(m,1H),4.60-4.49(m,1H),4.47-4.43(m,1H),4.26-4.19(m,2H),2.05(s,3H),1.46(s,9H),1.24(t,3H)。LC-MS m/z=298.1[M+23]。
第四步：(S)-乙基3-乙醯氧基-2-氨基丙酸酯鹽酸鹽(64E)
(S)-ethyl 3-acetoxy-2-aminopropanoate hydrochloride
將64D(15.0g,54.4mmol)，溶於100mL的乙酸乙酯中，室溫下通氯化氫氣體，反應4小時，有白色固體析出，過濾，濃縮，得到前述化合物64E，白色固體(7.0g，產率60.7%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.94(s,3H),4.51-4.46(m,1H), 4.42-4.35(m,2H),4.30-4.14(m,2H),2.04(s,3H),1.23(t,3H)。LC-MS m/z=176.1[M+1].
第五步：(2S)-乙基3-乙醯氧基-2-(((2,6-二異丙基苯氧基)(甲氧基甲基)磷醯基)氨基)丙酸酯(化合物64)
(2S)-ethyl 3-acetoxy-2-(((2,6-diisopropylphenoxy)(methoxymethyl)phosphoryl)amino)propanoate
將(甲氧基甲基)膦醯二氯(5.0g,30.6mmol)溶於100mL二氯甲烷中，在-10℃，氮氣保護下，滴加丙泊酚(5.4g,30.6mmol)和三乙胺(12.4g,122.7mmol)溶於20mL二氯甲烷中的溶液，滴完，室溫反應1小時。並在此溫度下加入64E(6.4g,30.6mmol)。室溫反應兩小時。用飽和的磷酸二氫鈉溶液500mL洗滌反應液，分液，無水硫酸鈉乾燥有機相，濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=10：1~1：1)，得到化合物64，黃色油狀物(4.5g，產率33.0%)。
LC-MS m/z=444.3[M+1].
取化合物64(4.5g)用於分離，得到兩個光學異構物化合物64-a(1.23g,滯留時間2.96min，無色油狀物，ee%=99.758%)，化合物64-b(2.94g，滯留時間4.8min，白色固體，ee%=100%)。製備條件：儀器：Thar 200 preparative SFC(SFC-5)；層析柱：ChiralPak AS,300×50mm I.D.,10μm.；流動相：A相為CO2及B相為甲醇；梯度：B 25%；流速：200mL/min；背壓：100bar；柱溫：38℃；波長：220nm；週期：~1.5min；樣品製備：將化合物溶於~90mL甲醇；注射：2mL/每次注射.
化合物64-a
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.12(s,3H),4.41-4.26(m,2H),4.22-4.16(m,2H),4.03-3.89(m,2H),3.89-3.76(m,1H),3.69(t,1H),3.61-3.42(m,5H), 1.89(s,3H),1.32-1.16(m,15H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 22.79。LC-MS m/z=444.2[M+1].
化合物64-b
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.12(s,3H),4.41-4.22(m,3H),4.18-4.06(m,2H),3.94-3.81(m,2H),3.75-3.63(m,1H),3.56-3.40(m,5H),2.05(s,3H),1.28-1.13(m,15H)。31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 21.57。LC-MS m/z=444.3[M+1].
實施例65
(2S)-((異丙氧基羰基)氧基)甲基2-(((2,6-二異丙基苯氧基)(甲氧基甲基)磷醯基)氨基)丙酸酯(化合物65)
(2S)-((isopropoxycarbonyl)oxy)methyl 2-(((2,6-diisopropylphenoxy)(methoxymethyl)phosphoryl)amino)propanoate
第一步：(S)-((異丙氧基羰基)氧基)甲基2-((第三丁氧基羰基)氨基)丙酸酯(65A)
(S)-((isopropoxycarbonyl)oxy)methyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)propanoate
將61A(15.0g,79.2mmol)，氯甲基碳酸異丙酯(14.5g,95.1mmol)和碳酸鉀(21.9g,158.7mmol)加入到200mL的N,N-二甲基甲醯胺中，室溫下反應8小時。將反應液加入到200mL的水中，並用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合併有機相，再用100mL水洗一次，無水硫酸鈉乾燥有機相，濃縮，用矽膠柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=50：1~5：1)，得到65A，無色油狀物(15g，產率61.9%)。
LC-MS m/z=328.1[M+23]。
第二步：(S)-((異丙氧基羰基)氧基)甲基2-氨基丙酸酯鹽酸鹽(65B)
(S)-((isopropoxycarbonyl)oxy)methyl 2-aminopropanoate hydrochloride
將65A(15.0g,49.1mmol)，溶於100mL的乙酸乙酯中，室溫下，通入氯化氫氣體，反應4小時，有白色固體析出，過濾，濃縮，得到65B，白色固體(10g，產率84.2%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.91(s,3H),5.83-5.77(m,2H),4.87-4.81(m,1H),4.17-4.12(m,1H),1.47(d,3H),1.26(d,6H)。
第三步：(2S)-((異丙氧基羰基)氧基)甲基2-(((2,6-二異丙基苯氧基)(甲氧基甲基)磷醯基)氨基)丙酸酯(化合物65)
(2S)-((isopropoxycarbonyl)oxy)methyl 2-(((2,6-diisopropylphenoxy)(methoxymethyl)phosphoryl)amino)propanoate
將(甲氧基甲基)膦醯二氯(5.0g,30.6mmol)溶於100mL二氯甲烷中，在-10℃，氮氣保護下，滴加丙泊酚(5.4g,30.6mmol)和三乙胺(12.4g,122.7mmol)溶於20mL二氯甲烷中的溶液，滴完，室溫反應1小時。並在此溫度下加入65B(14.7g,61.3mmol)。室溫反應兩小時。用飽和磷酸二氫鈉溶液500mL洗滌反應液，分液，用無水硫酸鈉乾燥有機相，濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=10：1~1：1)得到化合物65，黃色油狀物(4.8g，產率33.0%)。
LC-MS m/z=474.2[M+1].
取化合物65(4.8g)用於手性製備，得到兩個光學異構物化合物65-a(1.5g，滯留時間3.51min，無色油狀物，ee%=100%)，化合物65-b(2.6g，滯留時間5.27min，無色油狀物，ee%=100%)。製備條件：儀器：MG Ⅱ preparative SFC(SFC-15)；層析柱：ChiralPak AD,250×30mm I.D.,5μm.；流 動相：A相為CO2及B相為異丙醇(0.1%NH3H2O)；梯度：B 40%；流速：60mL/min；背壓：100bar；柱溫：38℃；波長：220nm；週期：~3.6min；樣品製備：將化合物溶於~150mL甲醇；注射：2mL/每次注射.
化合物65-a
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.12(s,3H),5.80(d,1H),5.72(d,1H),4.94-4.88(m,1H),4.24-4.18(m,1H),4.00-3.81(m,2H),3.57-3.44(m,5H),3.38(t,1H),1.32-1.30(m,6H),1.25-1.15(m,15H)。31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 22.46。LC-MS m/z=474.2[M+1].
化合物65-b
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.12(s,3H),5.72(d,1H),5.66(d,1H),4.94-4.88(m,1H),4.30-4.14(m,1H),3.93-3.79(m,2H),3.60-3.39(m,6H),1.38(d,3H),1.31(d,6H),1.23-1.18(m,12H)。31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 21.26。LC-MS m/z=474.2[M+1].
實施例66
[(1S)-1-甲基丙基](2S)-2-[[(2,6-二異丙基苯氧基)-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物66)
[(1S)-1-methylpropyl](2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
第一步：[(1S)-1-甲基丙基](2S)-2-(第三丁氧羰基氨基)丙酸酯(66A)
[(1S)-1-methylpropyl](2S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)propanoate
將61A(28g,148.4mmol)溶解於二氯甲烷(100mL)中，加入S-2-丁醇(10g,135mmol),1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(38.82g,202.5mmol)和4-二甲氨基吡啶(9.9g,81mmol)。室溫下反應4小時，用飽和磷酸二氫鈉溶液(100mL)洗滌反應液，分液，用無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，減壓濃縮後得到殘留物即為66A，無色液體(23.15g，產率63.77%)。
LC-MS m/z=268.1[M+23].
第二步：[(1S)-1-甲基丙基](2S)-2-氨基丙酸酯(66B)
[(1S)-1-methylpropyl](2S)-2-aminopropanoate
將66A(20g，81.63mmol)溶解於乙酸乙酯(60mL)中，室溫下通入乾燥的HCl氣體4小時，減壓濃縮，殘留物用水(100mL)溶解，並用二氯甲烷(100mL×2)萃取，捨棄有機相，水相用飽和碳酸氫鈉調節pH為8，用二氯甲烷(100mL×4)萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮後得到66B，無色液體(7.7g，產率65.08%)。
LC-MS m/z=146.1[M+1].
第三步：[(1S)-1-甲基丙基](2S)-2-[[(2,6-二異丙基苯氧基)-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物66)
[(1S)-1-methylpropyl](2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將(甲氧基甲基)膦醯二氯(4.5g,27.60mmol)溶於二氯甲烷(50mL)中，零下30℃，氮氣保護下，滴加丙泊酚(5.4g,30.37mmol)和三乙胺(11.17g,110.43mmol)混合物的二氯甲烷(50mL)溶液，滴完，室溫反應1小時。並在此溫度下加入66B(4.0g,27.60mmol)，室溫反應兩小時。用飽和磷酸二氫鈉水溶液(100mL)洗滌反應液，分液，用無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，減壓濃縮後殘留物用矽膠柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=10：1~1：1)，得 到化合物66，淺黃色液體(4.3g，產率37.71%)。
LC-MS m/z=414.2[M+1].
取化合物66(4.3g)用於分離，分離後得到兩個光學異構物化合物66-a(滯留時間：2.46min，1.83g，淺黃色液體，ee%=99.8%)，化合物66-b(滯留時間：4.03min,1.79g，淺黃色液體，ee%=100%)。製備條件：儀器：Thar 350 preparative SFC(SFC-6)；層析柱：ChiralPak AD,300×50mm I.D.,10μm.；流動相：A相為CO2及B相為乙醇；梯度：B 25%；流速：200mL/min；背壓：100bar；柱溫：38℃；波長：220nm；週期：~2.5min；樣品製備：將化合物溶於~150mL甲醇；注射：7mL/每次注射.
化合物66-a：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.12(s,3H),4.87-4.82(m,1H),4.14-4.08(m,1H),3.94-3.84(m,2H),3.57-3.51(m,2H),3.50-3.43(m,4H),1.57-1.55(m, 2H),1.23-1.20(m,15H),1.15(d,3H),0.87(t,3H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 22.61。LC-MS m/z=414.2[M+1].
化合物66-b：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.11(s,3H),4.83-4.78(m,1H),4.10(m,1H),3.90-3.79(m,2H),3.63-3.47(m,3H),3.46(d,3H),1.56-1.50(m,2H),1.37(d,3H),1.23-1.20(m,12H),1.15(d,3H),0.85(t,3H).LC-MS m/z =414.2[M+1].31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 21.62.
實施例67
[(1R)-1-甲基丙基](2S)-2-[[(2,6-二異丙基苯氧基)-(甲氧甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物67)
[(1R)-1-methylpropyl](2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
第一步：[(1R)-1-甲基丙基](2S)-2-(第三丁氧羰基氨基)丙酸酯(67A)
[(1R)-1-methylpropyl](2S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)propanoate
將61A(28g,148.4mmol)溶解於二氯甲烷(100mL)中，加入R-2-丁醇(10g,135mmol),1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(38.82g,202.5mmol)和4-二甲氨基吡啶(9.9g,81mmol)。室溫下反應4小時，用磷酸二氫鈉飽和水溶液(100mL)洗滌反應液，分液，用無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，減壓濃縮後得到67A，無色液體(22.10g，產率60.88%)。
LC-MS m/z=268.1[M+23].
第二步：[(1R)-1-甲基丙基](2S)-2-氨基丙酸酯(67B)
[(1R)-1-methylpropyl](2S)-2-aminopropanoate
將67A(20g,81.53mmol)溶解於乙酸乙酯(60mL)中，室溫下通入乾燥的HCl氣體4小時，減壓濃縮出去溶劑，殘留物用水(100mL)溶解，並用二氯甲烷(100mL×2)萃取，捨棄有機相，水相用飽和碳酸氫鈉調節pH為8，並用二氯甲烷(100mL×4)萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮後得到化合物67B，無色液體(8.4g，產率71.00%)。
LC-MS m/z=146.1[M+1].
第三步：[(1R)-1-甲基丙基](2S)-2-[[(2,6-二異丙基苯氧基)-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物67)
[(1R)-1-methylpropyl](2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propano ate
將(甲氧基甲基)膦醯二氯(7.8g,47.85mmol)溶於二氯甲烷(100mL)中，零下30℃，氮氣保護下，滴加丙泊酚(9.37g,52.63mmol)和三乙胺(19.37g,191.41mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，滴完，室溫反應1小時。並在此溫度下加入67B(6.93g,47.85mmol)，室溫反應兩小時。用飽和磷酸二氫鈉水溶液(150mL)洗滌反應液，分液，用無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，減壓濃縮後殘留物用矽膠柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=10：1~1：1)得到化合物67，淺黃色液體(7g，產率35.42%)。
LC-MS m/z=414.2[M+1].
取化合物67(7.0g)用於分離，分離後得到兩個光學異構物化合物67-a(滯留時間2.42min，2.66g，淺黃色液體，ee%=99.8%)，化合物67-b(滯留時間4.03min，3.23g，淺黃色液體，ee%=99.2%)。製備條件：儀器：Thar 350 preparative SFC(SFC-6)；層析柱：ChiralPak AD,300×50mm I.D.,10μm.；流動相：A相為CO2及B相為乙醇；梯度：B 25%；流速：200mL/min；背壓：100bar；柱溫：38℃；波長：220nm；週期：~2.5min；樣品製備：將化合物溶於~200mL甲醇；注射：7mL/每次注射.
化合物67-a：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.12(s,3H),4.87-4.82(m,1H),4.14-4.08(m,1H),3.93-3.83(m,2H),3.57-3.50(m,2H),3.48-3.45(m,4H),1.64-1.50(m, 2H),1.23-1.14(m,18H),0.90-0.85(t,3H).LC-MS m/z=414.2[M+1].31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 22.60
化合物67-b：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.11(s,3H),4.82-4.77(m,1H),4.11-4.09(m,1H),3.92-3.79(m,2H),3.64-3.49(m,3H),3.47(d,3H),1.57-1.47(m,2H),1.36(d,3H),1.22-1.20(m,12H),1.15(d,3H),0.86-0.82(t,3H).LC-MS m/z =414.2[M+1].31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 21.59.
實施例68
異丁基(2S)-2-[[(2,6-二異丙基苯氧基)-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物68)
isobutyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
第一步：異丁基(2S)-2-(第三丁氧羰基氨基)丙酸酯(68A)
isobutyl(2S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)propanoate
將61A(28g,148mmol)溶解於二氯甲烷(100mL)中，加入異丁醇(10g,135mmol),1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基羰二亞胺鹽酸鹽(38.82g,202.5mmol)和4-二甲氨基吡啶(9.9g,81mmol)。室溫下反應4小時，用飽和磷酸二氫鈉水溶液(100mL)洗滌反應液，分液，用無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，減壓濃縮後得到68A，無色液體(20.5g，產率56.47%)。
LC-MS m/z=268.1[M+23]。
第二步：異丁基(2S)-2-氨丙酸酯(68B)
isobutyl(2S)-2-aminopropanoate
將68A(20g,81.63mmol)溶解於乙酸乙酯(60mL)中，室溫下通入乾燥的HCl氣體4小時，減壓除去溶劑，殘留物用水(100mL)溶解，並用二氯甲烷(100mL×2)萃取，捨棄有機相，水相用飽和碳酸氫鈉調節pH為8-9，並用二氯甲烷(100mL×4)萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮後得到68B，無色液體(7.9g，產率66.78%)。
LC-MS m/z=146.1[M+1].
第三步：異丁基(2S)-2-[[(2,6-二異丙基苯氧基)-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物68)
isobutyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將(甲氧基甲基)膦醯二氯(6.1g,37.4mmol)溶於二氯甲烷(60mL)中，零下30℃，氮氣保護下，滴加丙泊酚(7.32g,41.1mmol)和三乙胺(15.13g,149.6mmol)混合物的二氯甲烷(50mL)溶液，滴完，室溫反應1小時。並在此溫度下加入68B(5.42g,37.4mmol)，室溫反應兩小時。用飽和磷酸二氫鈉水溶液(100mL)洗滌反應液，分液，用無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，減壓濃縮後殘留物用矽膠柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=10：1~1：1)得到化合物68，淺黃色液體(5.8g，產率37.56%)。LC-MS m/z=414.5[M+1].
取化合物68(5.8g)用於分離，分離後得到兩個光學異構物化合物68-a(滯留時間：2.52min,2.43g，淺黃色液體，ee%=100%)，化合物68-b(滯留時間：3.9min，3.45g，淺黃色液體，ee%=100%)。製備條件：設備：MG Ⅱ preparative SFC(SFC-15)；層析柱：ChiralPak AD,250×30mm I.D.,5μm.；流動相：A相為CO2及B相為乙醇；梯度：B 20%；流速：50mL/min；背壓：100bar；柱溫：38℃；波長：220nm；週期：~5min；樣品製備：將化合物溶於~100mL甲醇；注射：2mL/每次注射.
化合物68-a：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.11(s,3H),4.16-4.14(m,1H),3.94-3.83(m,4H),3.56-3.5(m,2H),3.48-3.42(m,4H),1.95-1.89(m,1H),1.25-1.15(m, 15H),0.92-0.88(d,6H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 22.61.LC-MS m/z=414.5[M+1].
化合物68-b：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.11(s,3H),4.15-4.13(m,1H),3.94-3.78(m,4H),3.61-3.50(m,3H),3.46-3.45(m,3H),1.92-1.83(m,1H),1.37(d,3H), 1.24-1.10(m,12H),0.89(d,6H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 21.61.LC-MS m/z=414.5[M+1].
實施例69
2-甲基丁基(2S)-2-[[(2,6-二異丙基苯氧基)-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物69)
2-methylbutyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
第一步：2-甲基丁基(2S)-2-(第三丁氧羰基氨基)丙酸酯(69A)
2-methylbutyl(2S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)propanoate
將61A(23.58g,124.78mmol)溶解於二氯甲烷(100mL)中，加入2-甲基-1-丁醇(10g,113.45mmol),1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(32.62g,170.17mmol)和4-二甲氨基吡啶(8.3g,68.07mmol)，室溫下反應4小時，用磷酸二氫鈉飽和水溶液(100mL)洗滌反應液，分液，用無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，減壓濃縮後得到殘留物即為69A，無色液體(18.75g，產率58.03%)。
LC-MS m/z=282.1[M+23].
第二步：2-甲基丁基(2S)-2-氨基丙酸酯(69B)
2-methylbutyl(2S)-2-aminopropanoate
將69A(18g,69.41mmol)溶解於乙酸乙酯(60mL)中，室溫下通入乾燥的 HCl氣體4小時，減壓除去溶劑，殘留物用水(100mL)溶解，並用二氯甲烷(100mL×2)萃取，捨棄有機相，水相用飽和碳酸氫鈉調節pH為8-9，並用二氯甲烷(100mL×4)萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮後得到69B，無色液體(7.7g，產率69.68%)。
LC-MS m/z=160.1[M+1].
第三步：2-甲基丁基(2S)-2-[[(2,6-二異丙基苯氧基)-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物69)
2-methylbutyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將(甲氧基甲基)膦醯二氯(7.2g,44.17mmol)溶於二氯甲烷(80mL)中，零下30℃，氮氣保護下，滴加丙泊酚(8.64g,48.59mmol)和三乙胺(17.87g,176.68mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，滴完，室溫反應1小時。並在此溫度下加入69B(7.02g,44.17mmol)，室溫反應兩小時。用飽和磷酸二氫鈉水溶液(100mL)洗滌反應液，分液，用無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，減壓濃縮後殘留物用矽膠柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=10：1~1：1)得到化合物69，淺黃色液體(5.9g，產率37.71%)
LC-MS m/z=428.5[M+1].
取化合物69(5.9g)用於分離，分離後得到兩組異構物化合物69-a(滯留時間：2.45min，2.51g，淺黃色液體，ee%=100%)，化合物69-b(滯留時間：4.07min，2.93g，淺黃色液體，ee%=100%)。製備條件：設備：Thar 200 preparative SFC(SFC-7)；層析柱：ChiralPak AD,300×50mm I.D.,10μm.；流動相：A相為CO2及B相為乙醇(0.1%NH3H2O)；梯度：B 25%；流速：200mL/min背壓：100bar；柱溫：38℃；波長：220nm；週期：~3.5min；樣品製備：將化合物溶於~100mL甲醇；注射：6mL/每次注射.
化合物69-a：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.13(s,3H),4.18-4.12(m,1H),3.95-3.84(m,4H),3.56-3.51(m,2H),3.51-3.49(d,4H),1.77-1.66(m,2H),1.40-1.33(m,1H),1.24-1.19(m,12H),1.16(d,3H),0.91-0.87(m,6H).LC-MS m/z=428.5[M+1].
化合物69-b：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.11(s,3H),4.17-4.11(m,1H),3.94-3.79(m,4H),3.61-3.47(m,3H),3.46(d,3H),1.69-1.64(m,2H),1.38(d,3H),1.24-1.18(m,12H),1.19-1.12(m,1H),0.90-0.86(m,6H).LC-MS m/z=428.5[M+1].
實施例70
1-乙基丙基(2S)-2-[[(2,6-二異丙基苯氧基)-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物70)
1-ethylpropyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
第一步：1-乙基丙基(2S)-2-(第三丁氧羰基氨基)丙酸酯(70A)
1-ethylpropyl(2S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)propanoate
將61A(28g,148mmol)溶解於二氯甲烷(100mL)中，加入3-戊醇(10g,135mmol),1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(38.82g,202.5mmol)和4-二甲氨基吡啶(9.9g,81mmol)。室溫下反應4小時，用飽和磷酸二氫鈉水溶液(100mL)洗滌反應液，分液，用無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，減壓濃縮後得到化合物70A，無色液體(18.75g，產率58.03%)。
LC-MS m/z=282.1[M+23]
第二步：1-乙基丙基(2S)-2-氨基丙酸酯(70B)
1-ethylpropyl(2S)-2-aminopropanoate
將70A(20g，77.11mmol)溶解於乙酸乙酯(60mL)中，室溫下通入乾燥的HCl氣體4小時，減壓除去溶劑，殘留物用水(100mL)溶解，並用二氯甲烷(100mL×2)萃取，捨棄有機相，水相用飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH為8，並用二氯甲烷(100mL×4)萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮後得到70B，無色液體(7.7g，產率69.68%)。
LC-MS m/z=160.1[M+1].
第三步：1-乙基丙基(2S)-2-[[(2,6-二異丙基苯氧基)-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物70)
1-ethylpropyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將(甲氧基甲基)膦醯二氯(5g,30.67mmol)溶於二氯甲烷(50mL)中，零下30℃，氮氣保護下，滴加丙泊酚(6.01g,33.74mmol)和三乙胺(12.41g,122.68mmol)混合物的二氯甲烷(50mL)溶液，滴完，室溫反應1小時。並在此溫度下加入70B(4.87g,30.67mmol)，室溫反應兩小時。用飽和的磷酸二氫鈉水溶液(100mL)洗滌反應液，分液，用無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，減壓濃縮後殘留物用矽膠柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=10：1~1：1)得到化合物70，淺黃色液體(4.8g，產率37.71%)。LC-MS m/z=428.4[M+1]..
取化合物70(4.8g)用於分離，分離後得到兩個光學異構物化合物70-a(滯留時間：2.45min，1.313g，淺黃色液體，ee%=100%)，化合物70-b(滯留時間：4.07min，2.65g，淺黃色液體，ee%=100%)。製備條件：設備：Thar 200 preparative SFC(SFC-7)；層析柱：ChiralPak AD,300×50mm I.D.,10μm.；流 動相：A相為CO2及B相為乙醇(0.1%NH3H2O)；梯度：B 25%；流速：200mL/min；背壓：100bar；柱溫：38℃；波長：220nm；週期：~4min；樣品製備：將化合物溶於~100mL甲醇；注射：6mL/每次注射.
化合物70-a：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.12(s,3H),4.78-4.75(m,1H),4.15-4.13(m,1H),3.94-3.83(m,2H),3.58-3.51(m,2H),3.48-3.44(m,4H),1.61-1.52 (m,4H),1.23-1.21(m,12H),1.17(d,3H),0.89-0.84(m,6H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 22.62.LC-MS m/z=428.4[M+1].
化合物70-b：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.11(s,3H),4.77-4.62(m,1H),4.14-4.12(m,1H),3.89-3.79(m,2H),3.63(t,1H),3.55-3.48(m,2H),3.46(d,3H),1.56-1.48 (m,4H),1.39(d,3H),1.23-1.21(m,12H),0.85-0.80(m,6H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 21.66.LC-MS m/z=428.4[M+1].
實施例71
1-環丙基乙基(2S)-2-[[(2,6-二異丙基苯氧基)-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物71)
1-cyclopropylethyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
第一步：(2S)-2-(苄氧基羰基氨基)丙酸(71B)
(2S)-2-(benzyloxycarbonylamino)propanoic acid
將71A(15g，168.54mmol)溶解於四氫呋喃(100mL)和水(50mL)的混合溶液中，加入碳酸氫鈉(28.31g，337mmol)，0℃下緩慢滴加氯甲酸苄酯(28.75g, 168.54mmol)，加完後室溫反應過夜，反應液加入水(100mL)進行稀釋，並用乙酸乙酯(150mL×2)萃取，捨棄有機相，水相用2mol/L的稀鹽酸調節pH為2，用乙酸乙酯(150mL×4)萃取，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉水溶液(250mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮後即得化合物71B，無色液體(14.3g，產率38.05%)。LC-MS m/z=224.1[M+1].
第二步：1-環丙基乙基(2S)-2-(苄氧羰基氨基)丙酸酯(71C)
1-cyclopropylethyl(2S)-2-(benzyloxycarbonylamino)propanoate
將71B(14.3g，64.12mmol)溶解於二氯甲烷(150mL)中，加入1-環丙基乙醇(5.51g，64.12mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(18.43g，96.18mmol)和4-二甲氨基吡啶(4.7g，38.47mmol)。室溫下反應4小時，用飽和磷酸二氫鈉水溶液(100mL)洗滌反應液，分液，用無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，減壓濃縮後得到殘留物用矽膠柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=25：1~4：1)得到化合物71C，無色液體(11.2g，產率60.05%)。
LC-MS m/z=314.1[M+23].
第三步：1-環丙基乙基(2S)-2-氨基丙酸酯(71D)
1-cyclopropylethyl(2S)-2-aminopropanoate
將71C(11.2g，38.48mmol)溶解於四氫呋喃(30mL)中，加入鈀碳(10g)，通入氫氣條件下室溫反應4小時，反應液用矽藻土進行過濾，並用四氫呋喃(40mL×2)洗滌，合併有機相，減壓濃縮後得到殘留物用矽膠柱層析分離純化(二氯甲烷：甲醇(v/v)=50：1~20：1)得到化合物71D，無色液體(4.5g，產率74.50%)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.58-4.14(m,1H),3.58-3.51(m,1H),2.13(s,2H),1.39-1.22(m,6H),0.98(m,1H),0.64-0.12(m,4H).LC-MS m/z=158.1[M+1].
第四步：1-環丙基乙基(2S)-2-[[(2,6-二異丙基苯氧基)-(甲氧基甲基)磷 醯基]氨基]丙酸酯(化合物71)
1-cyclopropylethyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將(甲氧基甲基)膦醯二氯(4.5g,27.6mmol)溶於二氯甲烷(60mL)中，零下30℃，氮氣保護下，滴加丙泊酚(5.4g,30.36mmol)和三乙胺(11.17g,110.4mmol)混合物的二氯甲烷(50mL)溶液，滴完，室溫反應1小時。並在此溫度下加入71D(4.36g,27.60mmol)，室溫反應兩小時。用飽和的磷酸二氫鈉的水溶液(100mL)洗滌反應液，分液，用無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，減壓濃縮後殘留物用矽膠柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=10：1~1：1)，得到化合物71，無色液體(4.2g，產率35.80%)。
LC-MS m/z=426.4[M+1].
取化合物71(4.2g)用於分離，分離後得到四個光學異構物化合物71-a(滯留時間：3.34min，410mg，淺黃色液體，ee%=100%)，化合物71-b(滯留時間：3.45min，450mg，淺黃色液體，ee%=100%)，化合物71-c(滯留時間：5.19min，637.41mg，淺黃色液體，ee%=100%)，化合物71-d(滯留時間：5.77min，737.89g，淺黃色液體，ee%=100%)。製備條件：設備：MG Ⅱ preparative SFC(SFC-15)；層析柱：ChiralPak AD,250×30mm I.D.,5μm.；流動相：A相為CO2及B相為異丙醇；梯度：B 30%；流速：50mL/min；背壓：100bar；柱溫：38℃；波長：220nm；週期：~6min；樣品製備：將化合物溶於~100mL甲醇；注射：2.5rmL/每次注射.
化合物71-a：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.12(s,3H),4.35-4.30(m,1H),4.16-4.10(m,1H),3.91-3.83(m,2H),3.57-3.50(m,2H),3.49-3.43(m,4H),1.27(d,3H),1.23-1.21(m,12H),1.15(d,3H),1.01-0.94(m,1H),0.53-0.20(m,4H).LC-MS m/z=426.4[M+1].31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 22.60.
化合物71-b：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.12(s,3H),4.37-4.33(m,1H),4.12-4.10(m,1H),3.90-3.85(m,2H),3.57-3.50(m,2H),3.48-3.43(d,4H),1.29(d,3H)，1.25-1.21(m,12H),1.17(d,3H),1.03-0.91(m,1H),0.58-0.16(m,4H).LC-MS m/z=426.4[M+1].31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 21.62.
化合物71-c：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.11(s,3H),4.35-4.21(m,1H),4.17-4.08(m,1H),3.89-3.82(m,2H),3.52-3.47(m,2H),3.63-3.59(m,1H),3.46(d,3H),1.36(d,3H),1.25-1.19(m,15H),0.95-0.91(m,1H),0.58-0.13(m,4H).LC-MS m/z=426.4[M+1].31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 21.64.
化合物71-d：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.10(s,3H),4.33-4.28(m,1H),4.11-4.07(m,1H),3.92-3.79(m,2H),3.54-3.48(m,2H),3.62-3.55(m,1H),3.46-3.45(m,3H),1.38(d,3H),1.25-1.19(m,15H),0.99-0.86(m,1H),0.51-0.19(m, 4H).LC-MS m/z=426.4[M+1].31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 22.61.
實施例72
乙基(2S)-2-[[(2,6-二異丙基苯氧基)-(二甲基氨甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯D-酒石酸鹽(化合物72)； ethyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(dimethylaminomethyl)phosphoryl]amino]propanoate-D-tartrate.
將27-a(1g,2.5lmmol)溶解於四氫呋喃(5mL)中，加熱至40℃反應0.5小時，反應冷卻至室溫，加入D-酒石酸的二氯甲烷溶液(5mL)，加完後即析出大量固體，過濾固體，固體用少量的四氫呋喃洗滌，固體殘留物減壓乾燥，得化合物72，白色固體(0.41g，產率29.92%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.10(s,3H),5.32-5.27(m,1H),4.29(s,2H),4.04-3.98(m,2H),3.93-3.86(m,1H),3.60(t,1H),3.50-3.45(m,2H),3.04-2.97(m,1H),2.84-2.78(m,1H),2.34(s,6H),1.77-1.74(m,1H),1.28(d, 3H),1.20-1.03(m,15H).LC-MS m/z=399.2[M+1].
實施例73
乙基(2S)-2-[[(2,6-二異丙基苯氧基)-(二甲基氨甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯草酸鹽(化合物73)
ethyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(dimethylaminomethyl)phosphoryl]amino]propanoate oxalate
將27-a(1g,2.51mmol)溶解於四氫呋喃(5mL)中，加熱至40℃反應0.5小時，反應冷卻至室溫，加入無水草酸的二氯甲烷溶液(5mL)，加完後室溫反應0.5小時，緩慢滴加甲基第三丁基醚(4.5mL)，有大量固體析出，過濾固體，固體用少量的四氫呋喃洗滌，最後固體減壓濃縮後即得化合物73，白色固體(0.55g，產率45.08%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.60(s,2H),7.12(s,3H),5.63-5.57(m,1H),3.96-3.88(m,3H),3.48-3.40(m,3H),3.31-3.28(m,1H),2.64(s,6H),1.26(d,3H),1.14-1.07(m,15H).LC-MS m/z=399.2[M+1].
實施例74
(2S)-苄基2-(((2,6-二異丙基苯氧基)(甲氧基甲基)磷醯基)氨基)丙酸酯(化合物74)
(2S)-benzyl 2-(((2,6-diisopropylphenoxy)(methoxymethyl)phosphoryl)amino)propanoate
將1C(5.0g,30.6mmol)溶於100mL二氯甲烷中，在零下50℃，氮氣保 護下，滴加L-丙氨酸苄酯(4.3g,24.5mmol)和三乙胺(12.4g,122.7mmol)的20mL二氯甲烷混合溶液，滴完，室溫反應1小時。並在此溫度下加入丙泊酚(6.0g,33.7mmol)。室溫反應兩小時。用磷酸二氫鈉飽和溶液500mL洗滌反應液，分液，用無水硫酸鈉乾燥有機相，濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=10：1~1：1)得到化合物74，黃色油狀物(5g，產率36.4%)。
LC-MS m/z=448.3[M+1].
取化合物74(4.5g)分離，得到兩個光學異構物化合物74-a(1.22g，滯留時間：4.31min，無色油狀物，ee%=100%)，化合物74-b(2.0g，滯留時間：6.89min，無色油狀物，ee%=100%)。製備條件：設備：MG Ⅱ preparative SFC(SFC-15)；層析柱：ChiralPak AD,250×30mm I.D.,5μm.；流動相：A相為CO2及B相為異丙醇；梯度：B 40%；流速：50mL/min；背壓：100bar；柱溫：38℃；波長：220nm；週期：~7min；樣品製備：將化合物溶於~100mL甲醇；注射：3mL/每次注射.
化合物74-a
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.40-7.27(m,5H),7.11(s,3H),5.19-5.10(m,2H),4.22-4.19(m,1H),3.95-3.78(m,2H),3.56-3.49(m,2H),3.44-3.42(m,4H),1.27-1.17(m,15H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 22.69。LC-MS m/z=448.3[M+1].
化合物74-b
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.37-7.26(m,5H),7.11(s,3H),5.16-5.00(m,2H),4.12-4.16(m,1H),3.91-3.77(m,2H),3.61-3.47(m,3H),3.41(d,3H),1.37(d,3H),1.21-1.19(m,12H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 21.71。LC-MS m/z=448.3M+1]。
實施例75
環丙基(2S)-2-[[(2,6-二異丙基苯氧基)-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物75)
Cyclopropyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
第一步：環丙基(2S)-2-(第三-丁氧羰基氨基)丙酸酯(75A)
Cyclopropyl(2S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)propanoate
將61A(25.24g,133.52mmol)溶解於二氯甲烷(100mL)中，加入環丙醇(7g,121.39mmol),1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(34.9g,182.18mmol)和4-二甲氨基吡啶(8.9g,72.83mmol)，室溫下反應4小時。用磷酸二氫鈉飽和溶液(100mL)洗滌反應液，分液，用無水硫酸鈉乾燥有機相，濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=25：1~4：1)得到化合物75A，無色液體(25.10g，產率82.08%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.04(s,1H),4.20-4.18(m,1H),4.16-3.98(m,1H),1.43(s,9H),1.31(d,3H),0.78-0.51(m,4H).LC-MS m/z=252.2[M+23]。
第二步：環丙基(2S)-2-氨基丙酸酯(75B)
cyclopropyl(2S)-2-aminopropanoate
將75A(20g,87.33mmol)溶解於乙酸乙酯(40mL)中，室溫下通入乾燥得HCl氣體4小時，減壓旋蒸除去反應溶劑，殘留物溶解於水(50mL)，並用二氯甲烷(50mL×2)萃取，捨棄有機相，水相用飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH 為8，並用二氯甲烷(50mL×4)萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到化合物75B，白色固體(8.1g，產率71.93%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.15(m,1H),3.55-3.34(m,1H),1.92(s,2H),1.61-1.05(d,3H),0.74-0.67(m,2H),0.57-0.45(m,2H).LC-MS m/z=130.1[M+1].
第三步：環丙基(2S)-2-[[(2,6-二異丙基苯氧基)-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物75)
Cyclopropyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將(甲氧基甲基)膦醯二氯(8.2g,50.3mmol)溶於二氯甲烷(100mL)中，零下30℃，氮氣保護下，滴加丙泊酚(9.85g,55.3mmol)和三乙胺(20.36g,201.22mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液，滴完，室溫反應1小時。並在此溫度下加入75B(6.5g,50.3mmol)，室溫反應兩小時。用飽和磷酸二氫鈉水溶液(100mL)洗滌反應液，分液，用無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=10：1~1：1)，得到化合物75，淺黃色油狀物(7.8g，產率39.06%)。
LC-MS m/z=398.2[M+1].
取化合物75(7.8g)用於分離，得到兩個光學異構物化合物75-a(3.13g,滯留時間：2.96min，淺黃色液體，ee%=100%)，化合物75-b(滯留時間：4.31min,3.83g，淺黃色液體，ee%=100%)。製備條件：設備：Thar 350 preparative SFC(SFC-6)；層析柱：ChiralPak AD,300×50mm I.D.,10μm.；流動相：A相為CO2及B相為乙醇；梯度：B 20%；流速：200mL/min；背壓：100bar；柱溫：38℃；波長：220nm；週期：~4.2min；樣品製備：將化合物溶於~150mL甲醇；注射：6mL/每次注射.
化合物75-a：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.10(s,3H),4.14-4.06(m,2H),3.93-3.94(m,2H),3.54-3.48(m,1H),3.48(d,3H),3.42(s,2H),1.21-1.19(m,12H),1.12 (d,3H),0.76-0.54(m,4H).LC-MS m/z=398.2[M+1].31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 22.62
化合物75-b：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.10(s,3H),4.08-4.06(m,2H),3.88-3.80(m,2H),3.56-3.46(m,2H),3.46(d,3H),3.42(s,1H),1.32(d,3H),1.21-1.19(m, 12H),0.68-0.60(m,4H).LC-MS m/z=398.2[M+1].31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 21.54.
實施例76
乙基(2S)-2-[[(2,6-二異丙基苯氧基)-(苯氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物76)
Ethyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(phenoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
第一步：二乙氧基磷醯基甲基4-甲基苯磺酸酯(76A)
Diethoxyphosphorylmethyl4-methylbenzenesulfonate
將1A(20g,119mmol)溶解於二氯甲烷(100mL)中，室溫下加入三乙胺(20g,297.5mmol)，加畢，0℃下緩慢滴加對甲苯磺醯氯(45.35g，238mmol)，滴完，室溫反應過夜。反應液用二氯甲烷(100mL)稀釋，水洗滌(250mL×2)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮後殘留物用矽膠柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=20：1~3：1)，得到化合物76A，無色液體(27.25g，產率71.15%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.81-7.79(d,2H),7.36(d,2H),4.18(d,2H),4.16-4.08(m,4H),2.45(s,3H),1.31(m,6H).
LC-MS m/z=323.0[M+1].
第二步：二乙氧磷醯基甲氧基苯(76B)
Diethoxyphosphorylmethoxybenzene
將76A(27.25g,84.63mmol)溶解於二甲基亞碸(80mL)，加入苯酚(11.95g,126.94mmol)，加畢，在0℃下分批加入第三丁醇鉀(19g，169.25mmol)，室溫反應過夜。反應液用乙酸乙酯(150mL)稀釋，水洗滌(200mL×4)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=15：1~4：1)，得到化合物76B，無色液體(7.8g，產率37.78%)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.32-7.26(m,2H),7.03-6.86(m,3H),4.28-4.19(m,6H),1.35(t,6H).
LC-MS m/z=245.1[M+1].
第三步：二氯磷醯基甲氧基苯(76C)
Dichlorophosphorylmethoxybenzene
將76B(4.2g，17.21mmol)溶解於乙腈(50mL)中，加入三甲基溴矽烷(7.9g,51.64mmol)，50℃下反應3小時，反應冷卻至室溫，減壓濃縮除去溶劑得到棕色殘留物，將殘留物溶解於乾燥二氯甲烷(40mL)中，並滴加5滴乾燥N,N-二甲基甲醯胺，加畢，在0℃下逐滴加入草醯氯(6.55g,51.64mmol)，室溫反應過夜。將反應液減壓濃縮除去溶劑，得到化合物76C，棕色液體(3g，產率77.92%)。
LC-MS m/z=217.6[M+1].
第四步：乙基(2S)-2-[[(2,6-二異丙基苯氧基)-(苯氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物76)
Ethyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(phenoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將76C(3g，13.4mmol)溶於二氯甲烷(40mL)中，零下30℃，氮氣保護下，滴加丙泊酚(2.62g,14.74mmol)和三乙胺(5.42g,53.6mmol)的二氯甲烷 (50mL)溶液，滴完，室溫反應1小時。並在此溫度下加入L-丙氨酸乙酯鹽酸鹽(2.26g,14.74mmol)，室溫反應兩小時。用飽和磷酸二氫鈉水溶液(100mL)洗滌反應液，分液，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=10：1~2：1)，得到化合物76，淺黃色油狀物(2.8g，產率46.82%)。
LC-MS m/z=448.2[M+1].
取化合物76(2.8g)用於分離，得到兩個光學異構物化合物76-a(滯留時間：3.9min,1.32g，淺黃色液體，ee%=100%)，化合物76-b(滯留時間：4.7min,1.13g，淺黃色液體，ee%=100%)。
製備條件：設備：Thar 200 preparative SFC(SFC-7)；層析柱：ChiralPak AD,300×50mm I.D.,10μm；流動相：A相為CO2及B相為乙醇；梯度：B 25%；流速：200mL/min；背壓：100bar；柱溫：38℃；波長：220nrm；週期：~4min；樣品製備：將化合物溶於~150mL甲醇；注射：5mL/每次注射。
化合物76-a：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.34-7.30(m,2H),7.13(s,3H),7.03-6.96(m,3H),4.52-4.39(m,2H),4.20-4.06(m,3H),3.66-3.53(m,3H),1.26-1.17(m,18H).
LC-MS m/z=448.2[M+1].
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 20.72.
化合物76-b：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.34-7.29(m,2H),7.13(s,3H),7.05-6.99(t,1H),6.97-6.94(m,2H),4.49-4.34(m,2H),4.23-4.16(m,1H),4.07-3.97(m,2H),3.72-3.56(m,3H),1.35(d,3H),1.23(d,6H),1.21-1.12(m,9H).
LC-MS m/z=448.2[M+1].
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 19.61.
實施例77
(2S)2,6-二異丙基苯基2-(((2,6-二異丙基苯氧基)(甲氧基甲基)磷醯基)氨基)丙酸酯(化合物77)
(2S)-2,6-diisopropylphenyl 2-(((2,6-diisopropylphenoxy)(methoxymethyl)phosphoryl)amino)propanoate
第一步：(S)-2,6-二異丙基苯基2-(第三丁氧羰基)氨基)丙酸酯(77A)
(S)-2,6-diisopropylphenyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)propanoate
將61A(10.0g,52.85mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(20.26g,105.70mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.6g,5.0mmol)和丙泊酚(8.47g,47.56mmol)加入到200mL的二氯甲烷中，在室溫反應8小時。將反應液加入到200mL水中，二氯甲烷萃取(100mL×3)，合併有機相，再用100mL水洗滌，無水硫酸鈉乾燥有機相，濃縮，用矽膠柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=50：1~5：1)，得到化合物77A，無色油狀物(10.0g，產率54.14%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.26-7.15(m,3H),5.11(s,1H),4.69-4.45(m,1H),2.92(s,2H),1.61(d,3H),1.47(s,9H),1.19(m,12H).
第二步：(S)-2,6-二異丙基苯基2-氨基丙酸酯鹽酸鹽(77B)
(S)-2,6-diisopropylphenyl 2-aminopropanoate hydrochloride
將77A(10.0g,28.61mmol)溶於100mL的乙酸乙酯中，室溫下通氯化氫氣體，反應4小時，有白色固體析出，過濾，濃縮，得到化合物77B，白 色固體(6.0g，產率84.08%)。
LC-MS m/z=250.2[M+1].
第三步：(2S)-2,6-二異丙基苯基2-(((2,6-二異丙基苯氧基)(甲氧基甲基)磷醯基)氨基)丙酸酯(化合物77)
(2S)-2,6-diisopropylphenyl 2-(((2,6-diisopropylphenoxy)(methoxymethyl)phosphoryl)amino)propanoate
將(甲氧基甲基)膦醯二氯(5.0g,30.6mmol)溶於100mL二氯甲烷中，在零下10℃，氮氣保護下，滴加丙泊酚(5.4g,30.6mmol)和三乙胺(12.4g,122.7mmol)的20mL二氯甲烷混合溶液，滴完，室溫反應1小時。並在此溫度下加入77B(8.7g,30.6mmol)。室溫反應兩小時。用磷酸二氫鈉飽和溶液500mL洗滌反應液，分液，用無水硫酸鈉乾燥有機相，濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=10：1~1：1)，得到化合物77，黃色油狀物(5.4g，產率34.5%)。
LC-MS m/z=518.3[M+1].
取化合物77(4.5g)分離，得到兩個光學異構物化合物77-a(1.5g，滯留時間：2.6min，無色油狀物，ee%=100%)，化合物77-b(2.0g，滯留時間：4.62min，黃色油狀物，ee%=100%)。
製備條件：設備：Thar 200preparative SFC(SFC-7)；層析柱：ChiralPak AD,300×50mm I.D.,10μm；流動相：A相為CO2及B相為乙醇；梯度：B 25%；流速：200mL/min；背壓：100bar；柱溫：38℃；波長：220nm；週期：~4min；樣品製備：將化合物溶於~150mL甲醇；注射：5mL/每次注射。
化合物77-a：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.24-7.09(m,6H),4.63-4.44(m,1H),4.01-3.77(m,2H),3.63-3.49(m,3H),3.47(d,3H),2.86(s,2H),1.41(d,3H), 1.28-1.20(m,12H),1.16(m,12H)
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 22.56。
LC-MS m/z=518.3[M+1].
化合物77-b：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.23-7.09(m,6H),4.54-4.49(m,1H),3.96-3.84(m,2H),3.73-3.68(m,1H),3.58-3.52(m,2H),3.49(d,3H),2.74(s,2H),1.66(d,3H),1.22(d,12H),1.09(d,12H).
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 21.46。
LC-MS m/z=518.3[M+1].
實施例78
(2S)-乙基2-((((4’-羥基-3,3’,5,5’-四異丙基[1,1’-聯苯基]-4-基)氧基)(甲氧基甲基)磷醯基)氨基)丙酸酯(化合物78)
(2S)-ethyl 2-((((4'-hydroxy-3,3',5,5'-tetraisopropyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)oxy)(methoxymethyl)phosphoryl)amino)propanoate
將1C(0.3g,1.8mmol)溶於100mL二氯甲烷中，在零下50度，氮氣保護下，加入3,3’,5,5’-四異丙基[1,1’-聯苯]-二醇(0.5g,1.4mmol)和三乙胺(0.6g,5.9mmol)的20mL二氯甲烷混合溶液，室溫反應1小時。加入L-丙氨酸乙酯(0.5g,4.2mmol)的二氯甲烷溶液5mL，加完，室溫反應1小時。反應液用磷酸二氫鈉飽和溶液500mL洗滌，分液，無水硫酸鈉乾燥有機相，濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=10：1~1：1)，得到化合物78，黃色油狀物(0.2g，產率25.3%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.23(d,2H),7.18(d,2H),4.21-4.09(m, 3H),3.97-3.80(m,2H),3.63-3.43(m,6H),3.27-3.13(m,2H),1.34-1.32(m,12H),1.30-1.22(m,18H).
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 22.86,21.82.
LC-MS m/z=562.3[M+1].
實施例79
異丙基(2S)-2-(((4-(2-(二甲基氨基)-1-(1-羥基環己基)乙基)苯氧基)(甲氧基甲基)磷醯基)氨基)丙酸酯(化合物79)
isopropyl(2S)-2-[[[4-[2-(dimethylamino)-1-(1-hydroxycyclohexyl)ethyl]phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽(3.35g,20mmol)分散於30mL乾燥的乙酸乙酯中，加入三乙胺(4.04g，40mmol)，室溫下攪拌1小時後，過濾，濾餅用15mL乾燥的乙酸乙酯洗滌，濾液加入三乙胺(2.02g，20mmol)備用。
將(甲氧基甲基)膦醯二氯(3.26g，20mmol)溶於50mL乾燥的乙酸乙酯中，氮氣保護，-30℃滴加上述L-丙氨酸異丙酯及三乙胺的混合物，滴加完畢，反應30min，加入79A(5.27g，20mmol)，室溫反應過夜。將反應液過濾，濾餅用50mL乙酸乙酯洗滌，濾液用飽和食鹽水洗滌(100mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，矽膠管柱層析(甲醇/二氯甲烷=1：50~1/20)，得到化合物79，黃色油狀物(1.1g，產率11.35%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.25(d,2H),7.10(dd,2H),5.66(m,1H),4.86(m,1H),3.78(m,3H),3.39(m,3H),2.95(m,2H),2.38(m,6H),1.23(m,21H).
LC-MS m/z=485.4[M+1].
實施例80
異丙基(2S)-2-[[(2-乙醯基-5-甲氧基-苯氧基)-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物80)
isopropyl(2S)-2-[[(2-acetyl-5-methoxy-phenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽(5.03g,30mmol)分散於30mL乾燥的乙酸乙酯中，加入三乙胺(6.06g，60mmol)，室溫下攪拌1小時後，過濾，濾餅用15mL乾燥的乙酸乙酯洗滌，濾液加入三乙胺(3.03g，30mmol)備用。
將(甲氧基甲基)膦醯二氯(4.89g,30mmol)溶於75mL乾燥的乙酸乙酯中，氮氣保護，-30℃滴加上述L-丙氨酸異丙酯及三乙胺的混合物，滴完後反應30min，加入80A(4.99g，30mmol)，室溫反應過夜。將反應液過濾，濾餅用50mL乙酸乙酯洗滌，濾液用飽和食鹽水洗滌(100mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，矽膠管柱層析(乙酸乙酯/石油醚=1/10~1/3)，得到化合物80，無色油狀物(1g，產率8.61%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.73(dd,1H),7.07(s,1H),6.74(m,1H),4.98(m,1H),4.08(m,2H),3.87(m,5H),3.46(dd,3H),2.57(d,3H),1.23(m,9H).
LC-MS m/z=388.3[M+1].
實施例81
異丙基(2S)-2-[[(2-異丙基-5-甲基-苯氧基)-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物81)
isopropyl(2S)-2-[[(2-isopropyl-5-methyl-phenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
(甲氧基甲基)膦醯二氯(2.4g，15mmol)溶於30mL乾燥的二氯甲烷中，氮氣保護，-30℃滴加三乙胺(4g，40mmol)和L-丙氨酸異丙酯(3.9g，30mmol)的混合物，滴完，反應30min，加入81A(1.5g，10mmol)，室溫反應2h。用飽和磷酸二氫鈉水溶液洗滌(20mL)，飽和食鹽水洗滌(20mL)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，矽膠管柱層析(乙酸乙酯/石油醚=1/10~1/5)，得到化合物81，無色油狀物(0.4g，產率10%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.22(d,1H),7.13(d,1H),6.92(d,1H),4.99(m,1H),4.19-4.03(m,1H),3.90-3.72(m,2H),3.65-3.50(m,1H),3.44(dd,3H),3.37-3.22(m,1H),2.29(s,3H),1.32(dd,3H),1.24-1.17(m,12H)。
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 23.25,22.36.
LC-MSm/z=372.2[M+1].
實施例82
異丙基(2S)-2-[[[(8R,9S,13S,14S,17S)-17-羥基-13-甲基-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十氫-6H-環戊烷並[a]菲-3-基]氧基-(甲氧甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物82)
isopropyl(2S)-2-[[[(8R,9S,13S,14S,17S)-17-hydroxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將(甲氧基甲基)膦醯二氯(1.22g,7.50mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，-30℃下，緩慢滴加L-丙氨酸異丙酯(0.98g,7.50mmol)和三乙胺(1.52g,15mmol) 混合物的二氯甲烷(5mL)溶液。此溫度下攪拌30min，加入82A(1g,3.67mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，升至室溫繼續攪拌30min。向反應液中加入二氯甲烷(50mL)，依次用磷酸二氫鈉飽和溶液(20mL×1)和氯化鈉的飽和溶液(20mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(乙酸乙酯/石油醚=(v/v)1/3~1/1)，得無色透明油狀物化合物82(0.5g，產率27.60%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.21(d,1H),6.96(t,2H),5.00(m,1H),4.11(m,1H),3.77(m,3H),3.46(m,4H),2.83(m,2H),2.20(m,3H),1.95(m,1H),1.87(m,1H),1.44(m,4H),1.33(m,4H),1.22(m,10H),0.78(s,3H).
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 23.74,22.90
LC-MS m/z=494.2[M+1].
實施例83
異丙基(2S)-2-[[[(8R,9S,13S,14S,17R)-17-乙炔基-17-羥基-13-甲基-7,8,9,11,12,14,15,16-八氫-6H-環戊二烯並[a]菲-3-基]氧基-(甲氧甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物83)
isopropyl(2S)-2-[[[(8R,9S,13S,14S,17R)-17-ethynyl-17-hydroxy-13-methyl-7,8,9,11,12,1 4,15,16-octahydro-6H-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將(甲氧基甲基)膦醯二氯(0.22g,1.35mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，-30℃下，緩慢滴加L-丙氨酸異丙酯(0.18g,1.35mmol)和三乙胺(0.3g,3mmol)混合物的二氯甲烷(5mL)溶液。此溫度下攪拌30min，加入83A(0.2g,0.67mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，升至室溫繼續攪拌30min。向反應液中加入二氯 甲烷(50mL)，依次用磷酸二氫鈉飽和溶液(20mL×1)和氯化鈉飽和溶液(20mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(乙酸乙酯/石油醚=(v/v)1/3~1/1)，得無色透明油狀物化合物83(0.18g，產率51.91%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.21(d,1H),6.96(t,2H),5.00(m,1H),4.11(m,1H),3.78(m,2H),3.48(m,4H),2.84(dd,2H),2.34(m,2H),2.23(m,1H),2.04(m,1H),1.76(m,7H),1.43(m,3H),1.34(m,3H),1.23(m,6H),0.88(s,3H).
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 23.74,22.90
LC-MS m/z=518.3[M+1].
實施例84
乙基(2S)-2-[[[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二乙基-17-(3-吡啶)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-十氫-1H-環戊二烯並[a]菲-3-基]氧基-(甲氧甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物84)
ethyl(2S)-2-[[[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-dimethyl-17-(3-pyridyl)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將(甲氧基甲基)膦醯二氯(0.71g,4.29mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，-20℃下，加入55A(1g,2.86mmol)和三乙胺(1.16g,11.45mmol)的二氯甲烷(10mL))混合溶液。此溫度下攪拌30min後，加入L-丙氨酸乙酯(1g，8.58mmol)，升溫至室溫，攪拌30min。加入二氯甲烷(50mL)，依次用磷酸二氫鈉飽和溶液(30mL)和氯化鈉的飽和溶液(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾 燥，濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(乙酸乙酯/石油醚=(v/v)1/3~2/1)，得淡黃色油狀物化合物84(0.2g，產率12.56%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.64(d,1H),8.48(dd,1H),7.71(d,1H),7.28(m,1H),6.03(s,1H),5.40(m,1H),4.29(m,1H),4.19(m,2H),4.07(m,1H),3.67(m,3H),3.43(dd,3H),3.28(m,1H),2.43(m,2H),2.27(m,1H),2.06(m,3H),1.74(m,8H),1.41(m,3H),1.28(m,3H),1.10(m,8H).
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 24.98,24.23
LC-MS m/z=557.3[M+1].
實施例85
(2S)-異丙基2-(((4-(2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩並[3,2-f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜卓-6-基)乙醯氨基)苯氧基)(甲氧甲基)磷醯基)氨基)丙酸酯(化合物85)
(2S)-isopropyl 2-(((4-(2-((S)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetamido)phenoxy)(methoxymethyl)phosphoryl)amino)propanoate
將(甲氧基甲基)膦醯二氯(0.53g,3.26mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，-30℃下，緩慢滴加L-丙氨酸異丙酯(0.43g,3.26mmol)和三乙胺(1.01g,10mmol)混合物的二氯甲烷(5mL)溶液。此溫度下攪拌30min，加入85A(0.8g,1.63mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，升至室溫繼續攪拌30min。向反應液中加入二氯甲烷(50mL)，依次用磷酸二氫鈉飽和溶液(20mL×1)和氯化鈉飽和溶液(20mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇=(v/v)100/1~20/1)，得化合物85(白色固體，0.4g，產率34.41%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.18(d,1H),7.54(d,2H),7.41(d,2H),7.32(d,2H),7.14(m,2H),5.00(m,1H),4.68(dd,1H),4.07(m,1H),3.79(m,3H),3.61(m,2H),3.47(s,1H),3.41(s,2H),2.71(d,3H),2.41(s,3H),1.68(s,3H),1.25(m,9H).
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 24.14,23.14
LC-MS m/z=713.2[M+1].
實施例86
異丙基(2S)-2-[[(N-[4-[(2,2-二甲基-3-氧代-4H-吡啶[3,2-b][1,4]惡嗪-6-基)氨基]-5-氟-嘧啶-2-基]-3,4,5-三甲氧基-苯氨基)-(甲氧基甲基)膦醯基]氨基)丙酸酯(化合物86)
isopropyl(2S)-2-[[(N-[4-[(2,2-dimethyl-3-oxo-4H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-6-yl)amino]-5-fluoro-pyrimidin-2-yl]-3,4,5-trimethoxy-ani1ino)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
(甲氧基甲基)膦醯二氯(0.65g，4.0mmol)溶於30mL乾燥的二氯甲烷中，氮氣保護，-30℃滴加三乙胺(1.6g，16mmol),L-丙氨酸異丙酯(0.52g，4.0mmol)的混合物，滴畢，反應30min，加入86A(0.94g，2.0mmol)，室溫反應2h。用20mL飽和磷酸二氫鈉水溶液洗滌一次，20mL飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇=100/1~20/1)，得到化合物86，白色固體(0.4g，產率30%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.79(d,1H),9.57(d,1H),8.14(t,1H),7.03(m,2H),6.49(d,2H),5.18(t,1H),4.80(m,1H),4.14(m,1H),3.99(m,2H),3.70(m,9H),3.37(m,3H),1.42(m,6H),1.19(m,6H),1.02(m,3H).
31P NMR(162MHz,DMSO-d 6 )δ 24.42,24.31
LC-MS m/z=692.2[M+1].
實施例87
異丙基(2S)-2-[[[2-(2-氯苯基)-7-羥基-8-[(3R,4S)-3-羥基-1-甲基-4-呱啶 基]-4-氧代-苯並吡喃-5-基]氧基-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物87)
Isopropyl(2S)-2-[[[2-(2-chlorophenyl)-7-hydroxy-8-[(3R,4S)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidyl]-4-oxo-chromen-5-yl]oxy-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
(甲氧基甲基)膦醯二氯(0.46g，2.82mmol)溶於30mL乾燥的二氯甲烷中，氮氣保護，-30℃滴加三乙胺(1.14g，11.3mmol),L-丙氨酸異丙酯(0.37g,2.82mmol)的混合物，滴完後反應30min，加入87A(0.619g，1.41mmol)，室溫反應2h。用飽和磷酸二氫鈉水溶液(20mL)、飽和食鹽水洗滌(20mL)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，矽膠管柱層析(乙酸乙酯/石油醚=1/10~1/0)，得到化合物87，黃色固體(0.16g，產率9.1%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.02(m,1H),7.83(m,1H),7.70(m,1H),7.63(m,1H),7.57(m,1H),6.56(t,1H),6.36(m,1H),4.85(m,2H),4.60(s,1H),3.68(m,1H),3.17(m,3H),3.04(m,3H),2.92(m,2H),2.50(m,5H),2.33(s,2H),1.15(m,9H).
LC-MSm/z=623.1[M+1].
實施例88
乙基(2S)-2-[[[4-[(1E,6E)-7-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯]-2-甲氧基苯氧基]-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物88)
ethyl(2S)-2-[[[4-[(1E,6E)-7-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)-3,5-dioxo-hepta-1,6-dienyl]-2-methoxy-phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
(甲氧基甲基)膦醯二氯(0.815g，5mmol)溶於20mL乾燥的二氯甲烷中，氮氣保護，-30℃滴加三乙胺(2.02g，20mmol)與L-丙氨酸乙酯(0.586g，5mmol)的混合物，滴完後反應30min，加入88A(2.76g，7.5mmol)，室溫反應2h。依次用飽和磷酸二氫鈉水溶液(20mL)、飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，矽膠管柱層析(乙酸乙酯/石油醚=1/1~1/0)。得到化合物88，黃色固體(0.5g，產率：20%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.66(s,1H),7.58(d,2H),7.51-7.40(m,1H),7.39-7.22(m,3H),7.17(dd,1H),6.91(dd,1H),6.81(dd,2H),5.70-5.57(m,1H),4.13-3.91(m,4H),3.90-3.73(m,8H),3.39(dd,3H),1.24-1.15(m,6H)。
實施例89
異丙基(2S)-2-[[(N-[4-[(2,3-二甲基吲唑-6-基)-甲基-氨基]嘧啶-2-基]-4-甲基-3-氨磺醯基-苯氨基)-(甲氧基甲基)膦醯基]氨基)丙酸酯(化合物89)
isopropyl(2S)-2-[[(N-[4-[(2,3-dimethylindazol-6-yl)-methyl-amino]pyrimidin-2-yl]-4-methyl-3-su1famoyl-anilino)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將(甲氧基甲基)膦醯二氯(0.326g，2mmol)溶於20mL乾燥的二氯甲烷中，氮氣保護，-30℃滴加三乙胺(0.809g，7.99mmol)與L-丙氨酸異丙酯(0.262g，2mmol)的混合物，滴完後反應30min，得到反應液1。原料 89A(0.437g，1mmol)溶於30mL四氫呋喃中，氮氣保護，-78℃滴加丁基鋰(1.25mL，2mmol,1.6mol/L)，滴完後反應30min，得到反應液2。將反應液1滴加至反應液2中，緩慢升至室溫反應2h。反應液依次用飽和磷酸二氫鈉水溶液(20mL)、飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇=100/1~20/1)，得到化合物89，白色固體(0.2g，產率30%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.67(d,2H),8.43(s,1H),7.77(dd,2H),7.58-7.40(m,2H),7.02(d,1H),6.88(dd,1H),5.76(q,1H),4.84(m,1H),4.15-4.00(m,3H),3.81(s,2H),3.62-3.46(m,3H),3.44-3.36(m,2H),3.18(d,3H),3.02(m,3H),2.64(d,3H),1.24-1.13(m,9H).
LC-MS m/z=659.2[M+1].
實施例90
異丙基(2S)-2-[[[4-[(E)-2-(3,5-二羥基苯基)乙烯基]苯氧基]-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物90-1)
isopropyl(2S)-2-[[[4-[(E)-2-(3,5-dihydroxyphenyl)vinyl]phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
異丙基(2S)-2-[[[3-羥基-5-[(E)-2-(4-羥基苯基)乙烯基]苯氧基]-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物90-2)； isopropyl(2S)-2-[[[3-hydroxy-5-[(E)-2-(4-hydroxyphenyl)vinyl]phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將(甲氧基甲基)膦醯二氯(2.14g,13.14mmol)溶於二氯甲烷(30mL)中，-30℃下，緩慢滴加L-丙氨酸異丙酯(1.72g,13.11mmol)和三乙胺(3.03g, 30mmol)混合物的二氯甲烷(10mL)溶液。此溫度下攪拌30min後，此混合液緩慢加入到90A(3g,13.14mmol)的四氫呋喃(30mL)溶液中，繼續攪拌30min。加入二氯甲烷(100mL)，分別用磷酸二氫鈉飽和溶液(50mL×1)和氯化鈉的飽和溶液(50mL×1)依次洗滌，無水硫酸鈉乾燥後將有機層濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(乙酸乙酯/石油醚=(v/v)1/5~2/1)，得粗產物(化合物90-1和化合物90-2的混合物)淡黃色固體(2.2g，產率37.25%)。
將粗產物分離，得到化合物90-1的兩個異構物90-1a(白色固體290mg，滯留時間14.345min，ee%=100%)，90-1b(淡黃色固體，400mg，滯留時間24.630min，ee%=100%)，化合物90-2的兩個異構物90-2a(白色固體190mg，滯留時間6.329min，ee%=100%)，90-2b(白色固體260mg，滯留時間13.295min，ee%=100%)。
分離條件：儀器：Thar 80preparative SFC(SFC-16)；管柱：ChiralPak AD,250×30mm I.D.,5μm；移動相：A相為CO2及B相為IPA；梯度：B 40%；流速：60mL/min；背壓：100bar；柱溫：38℃；檢測波長：220nm；週期：~18min。
化合物90-1a：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.22(s,2H),7.56(d,2H),7.15(d,2H),7.00(s,2H),6.42(d,2H),6.16(t,1H),5.65(dd,1H),4.89-4.82(m,1H),3.91-3.85(m,1H),3.79(d,2H),3.40(d,3H),1.21-1.13(m,9H).
31P NMR(162MHz,DMSO-d 6 )δ 24.76.
LC-MS m/z=450.1[M+1].
化合物90-1b：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.22(s,2H),7.68-7.41(m,2H),7.18(d,2H),7.07-6.90(m,2H),6.46(t,2H),6.16(t,1H),5.68(dd,1H),4.89-4.82(m,1H),3.93-3.81(m,1H),3.80-3.72(m,2H),3.35(t,3H),1.23-1.09(m,9H).
31P NMR(162MHz,DMSO-d 6 )δ 23.91.
LC-MS m/z=450.1[M+1].
化合物90-2a
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.59(d,2H),7.41(d,2H),7.01(d,1H),6.88(d,1H),6.82-6.64(m,4H),6.52(s,1H),5.68-5.46(m,1H),4.89-4.82(m,1H),3.89(dd,1H),3.77(d,2H),3.40(s,3H),1.23-1.09(m,9H).
31P NMR(162MHz,DMSO-d 6 )δ 24.34.
LC-MS m/z=450.1[M+1].
化合物90-2b
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.60(s,2H),7.41(d,2H),7.03(d,1H),6.88(d,1H),6.81(s,1H),6.77(d,2H),6.72(s,1H),6.53(d,1H),5.62(dd,1H),4.89-4.83(m,1H),3.93-3.78(m,1H),3.78-3.65(m,2H),3.36(d,3H),1.22-1.12(m,9H).
31P NMR(162MHz,DMSO-d 6 )δ 24.43
LC-MS m/z=450.1[M+1].
實施例91
異丙基(2S)-2-[[甲氧基甲基-[甲基-[(3R)-3-(2-甲基苯氧基)-3-苯基-丙基]氨基]磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物91)
isopropyl(2S)-2-[[methoxymethyl-[methyl-[(3R)-3-(2-methylphenoxy)-3-phenyl-propyl]amino]phosphoryl]amino]propanoate
將(甲氧基甲基)膦醯二氯(0.500g，3.07mmol)溶於20mL乾燥的二氯甲烷中，氮氣保護，-30℃滴加三乙胺(1.24g，12.3mmol)，L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽(0.514g，3.07mmol)的混合物，滴完，反應30分鐘，加入91A(0.895g，3.07mmol)，室溫反應2小時。加入水50mL，二氯甲烷萃取(100mL×2)，用20mL飽和磷酸二氫鈉水溶液洗滌一次，20mL飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化(沖提劑為甲醇：二氯甲烷(v/v)=0：100~1：50)，得到化合物91，淡黃色油狀物(0.180g，產率12.3%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.38(d,2H),7.33(t,2H),7.24(t,1H),7.10(d,1H),6.95(t,1H),6.69(m,2H),5.33(m,1H),4.85(m,1H),4.70(m,1H),3.68(m,1H),3.53(m,2H),3.26(d,3H),3.10(m,2H),2.55(t,3H),2.25(s,3H),2.10(m,1H),2.02(m,1H),1.25(m,3H),1.15(m,6H).
LCMS m/z=499.3[M+23].
實施例92
異丙基(2S)-2-[[甲氧基甲基-[甲基-[(3S)-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙基]氨基]磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物92)
isopropyl(2S)-2-[[methoxymethyl-[methyl-[(3S)-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propyl]amino]phosphoryl]amino]propanoate
將(甲氧基甲基)膦醯二氯(0.500g，3.07mmol)溶於10mL乾燥的二氯甲烷中，氮氣保護，-30℃滴加三乙胺(1.24g，12.3mmol),L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽(0.514g，3.07mmol)的混合物，滴完後反應30分鐘，加入92A(1.02g，3.07mmol)，室溫反應2小時。加入水50mL，二氯甲烷萃取(100mL×2)，用20mL飽和磷酸二氫鈉水溶液洗滌一次，20mL飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化(沖提劑為甲醇：二氯甲烷(v/v)=0：100~1：50)，得到化合物92，淡黃色油狀物(0.300g，產率18.9%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.29-8.22(m,1H),7.88-7.80(m,1H),7.54-7.47(m,2H),7.43(t,2H),7.36-7.28(m,1H),7.27-7.21(m,1H),7.03(d,1H),6.97(m,1H),5.92(m,1H),4.92-4.81(m,1H),4.81-4.69(m,1H),3.74-3.64(m,1H),3.60-3.46(m,2H),3.27(d,1H),3.24(d,2H),3.22-3.05(m,2H),2.59(m,3H),2.43-2.31(m,1H),2.25-2.09(m,1H),1.22(d,3H),1.20-1.09(m,6H).
LC-MS m/z=519.2[M+1].
實施例93
[4-[[[(1S)-2-異丙氧基-1-甲基-2-氧代乙基]氨基]-(甲氧基甲基)磷醯基]氧基苯基]甲基5-氟-2,4-二氧代-嘧啶-1-甲酸酯(化合物93)
[4-[[[(1S)-2-isopropoxy-1-methyl-2-oxo-ethyl]amino]-(methoxymethyl)phosphoryl]oxyphenyl]methyl5-fluoro-2,4-dioxo-pyrimidine-1-carboxylate
將三光氣(0.143g，0.482mmol)溶於20mL乾燥的二氯甲烷中，氮氣保護，滴加中間體4(0.500,1.45mmol)的二氯甲烷溶液5mL，冰浴冷卻下滴加三乙胺(0.147g，1.45mmol)的二氯甲烷溶液5mL，滴畢，緩慢升到室溫，反應1小時。向反應液中加入93A(0.377g，2.90mmol)和三乙胺(0.147g，1.45mmol)，緩慢升至室溫繼續反應2小時。用飽和磷酸二氫鈉水溶液(20mL)、飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化(沖提劑為甲醇：二氯甲烷(v/v)=0：100~1：50)，得到化合物93，白色固體(0.300g，產率41.3%)。
LC-MS m/z=500.0[M-1]。
實施例94
(2S)-((異丙氧基羰基)氧基)甲基2-(((((S)-4,11-二乙基-4-羥基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氫-1H-吡喃[3',4'：6,7]吲嗪[1,2-b]喹啉-9-基)氧基)(甲氧甲基)磷醯基)氨基)丙酸酯(化合物94)
(2S)-((isopropoxycarbonyl)oxy)methyl 2-(((((S)-4,11-diethyl-4-hydroxy-3,14-dioxo-3,4,12,14-tetrahydro-1H-pyrano[3',4'：6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-9-yl)oxy)(methoxymethyl)phosphoryl)amino)pr opanoate
將(甲氧基甲基)膦醯二氯(0.23g,1.42mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，-30℃下，緩慢滴加65B(0.34g,1.42mmol)和三乙胺(0.3g,3mmol)混合物的二氯甲烷(5mL)溶液，保持該溫度下攪拌30min，加入94A(0.28g,0.71mmol)，升溫至回流，攪拌30min。冷卻到室溫加入二氯甲烷(20mL)，依次用磷酸二氫鈉飽和溶液(10mL×1)和碳酸鈉飽和溶液(10mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇=(v/v)100/1~20/1)，得化合物94，淡黃色固體(0.16g，產率32.77%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.25(d,1H),8.00(m,1H),7.69(m,2H),5.75(m,3H),5.29(dd,3H),4.91(m,1H),4.29(m,1H),3.89(m,2H),3.70(m,1H),3.50(dd,3H),3.17(m,2H),1.89(m,2H),1.40(m,6H),1.30(t,6H),1.04(t,3H).
LC-MS m/z=688.2[M+1].
實施例95
(2S)-乙基2-(((((S)-4,11-二乙基-4-羥基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氫-1H-吡喃並[3',4'：6,7]吲嗪並[1,2-b]喹啉-9-基)氧基)(甲氧甲基)磷醯基)氨基)丙酸酯(化合物95)
(2S)-ethyl 2-(((((S)-4,11-diethyl-4-hydroxy-3,14-dioxo-3,4,12,14-tetrahydro-1H-pyrano[3',4'：6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-9-yl)oxy)(methoxymethyl)phosphoryl)amino)propanoate
將(甲氧基甲基)膦醯二氯(0.83g,5.10mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，-30℃下，緩慢滴加L-丙氨酸乙酯(0.60g,5.10mmol)和三乙胺(1.52g,15.03mmol)混合物的二氯甲烷(5mL)溶液。此溫度下攪拌30min後，加入94A(1g,2.55mmol)，升溫至回流，攪拌30min。冷卻到室溫加入二氯甲烷(100mL)，依次用磷酸二氫鈉飽和溶液(50mL×1)和碳酸鈉飽和溶液(50mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，將有機層濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇=(v/v)100/1~20/1)，得淡黃色固體化合物95(0.2g，產率13.08%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.18(dd,1H),7.98(m,1H),7.68(dd,1H),7.62(t,1H),5.74(d,1H),5.27(m,3H),4.18(m,3H),3.90(m,3H),3.73(m,1H),3.52(m,3H),3.16(q,2H),1.90(m,2H),1.40(m,3H),1.36(m,3H),1.23(m,3H),1.03(dd,3H).
LC-MS m/z=598.3[M-1]
實施例96
(2S)-苄基2-(((((S)-4,11-二乙基-4-羥基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氫-1H-吡喃並[3',4'：6,7]吲嗪並[1,2-b]喹啉-9-基)氧基)(甲氧基甲基)磷醯基)氨基)丙酸酯(化合物96)
(2S)-benzyl 2-(((((S)-4,11-diethyl-4-hydroxy-3,14-dioxo-3,4,12,14-tetrahydro-1H-pyrano[3',4'：6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-9-yl)oxy)(methoxymethyl)phosphoryl)amino)propanoate
將(甲氧基甲基)膦醯二氯(0.83g,5.10mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，-30℃下，緩慢滴加L-丙氨酸苄酯(0.91g,5.10mmol)和三乙胺(1.52g,15.03mmol)混合物的二氯甲烷(5mL)溶液。此溫度下攪拌30min，加入94A(1g,2.55mmol)，升溫至回流，攪拌30min。冷卻到室溫加入二氯甲烷(100mL),依次用磷酸二氫鈉飽和溶液(50mL×1)和碳酸鈉飽和溶液(50mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，將有機層濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇=(v/v)100/1~20/1)，得化合物96(0.7g，淡黃色固體，產率41.49%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.18(dd,1H),7.96(m,1H),7.65(m,2H),7.31(m,5H),5.74(d,1H),5.32(m,2H),5.22(d,2H),5.09(m,2H),4.28(m,1H),3.83(m,3H),3.46(dd,3H),3.13(q,2H),1.90(m,2H),1.37(m,6H),1.03(t,3H).
LC-MS m/z=662.3[M+1].
實施例97
2-[1-[[[4-[[[(1S)-2-異丙氧基-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基]-(甲氧基甲基)磷醯基]氧基-3-甲氧基-苯基]甲氧基羰基氨基]甲基]環己基]乙酸(化合物97)
2-[1-[[[4-[[[(1S)-2-isopropoxy-1-methyl-2-oxo-ethyl]amino]-(methoxymethyl)phosphoryl]oxy-3-methoxy-phenyl]methoxycarbonylamino]methyl]cyclohexyl]acetic acid
將中間體7(0.50g，1.30mmol)溶於二氯甲烷(10mL)，加入三光氣(0.15g，0.51mmol)，冷卻至0℃，滴加二異丙基乙胺(0.50g，4.00mmol)， 攪拌1h得到反應液1。向反應瓶中加入加巴噴丁(0.23g，1.30mmol)，N,N-二甲基甲醯胺(10mL)，二異丙基乙胺(0.50g，4.00mmol)，滴加上述反應液1，室溫反應2h。加入30mL飽和磷酸二氫鈉水溶液，濃縮，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併有機層，乾燥，過濾，濃縮。反相製備方法：採用規格19×250mm的C18製備層析柱，流量設定為12mL/min；流動相組成：乙腈和含0.1%乙酸銨的水；梯度沖提方法為：乙腈含量15%~54%；梯度沖提滯留時間：13min。得到化合物97(0.08g，無色油狀，產率10.75%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.26(d,1H),6.94(s,1H),6.88(t,1H),5.47(s,1H),5.03(d,2H),4.98(m,1H),4.06(dd,1H),3.88(m,5H),3.49(d,3H),3.23(d,2H),2.28(s,2H),1.31(m,19H)
LC-MS m/z=573.3[M+1].
實施例98
異丙基(2S)-2-[[甲氧基甲基-[2-[[4-[(3-吡啶基甲氧基羰基氨基)甲基]苯甲醯基]氨基]苯氨基]磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物98)
isopropyl(2S)-2-[[methoxymethyl-[2-[[4-[(3-pyridylmethoxycarbonylamino)methyl]benzoyl]amino]anilino]phosphoryl]amino]propanoate
將(甲氧基甲基)膦醯二氯(0.200g，1.23mmol)溶於10mL乾燥的二氯甲烷中，氮氣保護，-30℃滴加三乙胺(0.373g，3.68mmol),L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽(0.206g，1.23mmol)的混合物，滴完後反應30分鐘，加入98A(0.462g，1.23mmol)，室溫反應2小時，用飽和磷酸二氫鈉水溶液(20mL)洗、飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化(沖提劑為甲醇：二氯甲烷(v/v)=0：100~1：50)得到化合物98，淡 黃色固體。
LC-MS m/z=598.2[M+1].
實施例99
乙基(2S)-2-[[[(3Z)-3-[(3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧代-二氫吲哚-1-基]-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物99)
ethyl(2S)-2-[[[(3Z)-3-[(3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)methylene]-2-oxo-indolin-1-yl]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將(甲氧基甲基)膦醯二氯(4.1g，25.2mmol)溶於50mL乾燥的二氯甲烷中，氮氣保護，-30℃滴加三乙胺(10.2g，101mmol),L-丙氨酸乙酯(2.95g，25.2mmol)的混合物，滴完後反應30min，得到反應液1。41A(3.0g，12.6mmol)溶於30mL四氫呋喃中，氮氣保護，-78℃滴加丁基鋰(15.75mL，1.6mol/L,25.2mmol)，滴完後反應30min，得到反應液2。將反應液1滴加至反應液2中，緩慢升至室溫反應2h。反應液用飽和磷酸二氫鈉水溶液(20mL)洗滌一次，飽和食鹽水(50mL)洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇=100/1~20/1)，得到化合物99，黃色固體(0.6g，產率11%)。
送1.5g化合物99製備，得到兩個異構物99-a(白色固體520mg，滯留時間9.848min，ee%=97.97%)，99-b(淡黃色固體，550mg，滯留時間24.630min，ee%=96.92%)。
分離條件：採用規格30*150mm的C18製備層析柱。流量設定為30mL/min。流動相組成：乙腈和含0.1%乙酸銨的水。梯度沖提方法為：乙腈含量50%~63%，梯度沖提時間：15min
化合物99-a：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 12.69(s,1H),8.03-7.93(m,1H),7.45(d,1H),7.38(s,1H),7.12(m,2H),6.01(d,1H),4.66(t,1H),4.40-4.25(m,1H),4.15(dd,1H),4.07-3.87(m,3H),3.48(d,3H),2.39(d,3H),2.34(d,3H),1.50(d,3H),1.01(t,3H).
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 24.76.
LC-MSm/z=446.1[M+1].
化合物99-b：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 12.70(s,1H),8.07-7.92(m,1H),7.46(d,1H),7.39(s,1H),7.14(m,2H),6.02(d,1H),4.63(t,1H),4.46-4.30(m,1H),4.19(m,3H),4.02(dd,1H),3.45(d,3H),2.42(s,3H),2.35(d,3H),1.37(d,3H),1.33-1.20(m,3H).
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 25.10
LC-MSm/z=446.1[M+1].
實施例100
異丙基(2S)-2-[[甲氧甲基(2-苯基乙基硫烷基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物100)
isopropyl(2S)-2-[[methoxymethyl(2-phenylethylsulfanyl)phosphoryl]amino]propanoate
將(甲氧基甲基)膦醯二氯(2.4g，14mmol)溶於40mL乾燥的二氯甲烷中，氮氣保護，-30℃滴加三乙胺(5.9g，58mmol),L-丙氨酸異丙酯(1.9g，14mmol)的混合物，滴完後反應30min，加入100A(1.0g，7.2mmol)，室溫反應2h。反應液用飽和磷酸二氫鈉水溶液(20mL)洗滌一次，飽和食鹽水 (20mL)洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，矽膠管柱層析(乙酸乙酯/石油醚=1/10~2/1)，得到化合物100，無色油狀物(0.5g，產率19%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.33-7.27(m,2H),7.22(dd,3H),5.09-4.96(m,1H),4.09(m,1H),3.96-3.62(m,3H),3.46(dd,3H),3.19-3.04(m,2H),3.04-2.88(m,2H),1.42(dd,3H),1.29-1.21(m,6H).
LC-MSm/z=360.1[M+1].
實施例101
異丙基(2S)-2-[[[5-羥基-2-異丙基-4-[4-(1-甲基吲哚-5-基)-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-3-基]苯氧基]-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物101)
isopropyl(2S)-2-[[[5-hydroxy-2-isopropyl-4-[4-(1-methylindol-5-yl)-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-3-yl]phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將1C(0.700g，4.30mmol)溶解在乾燥二氯甲烷(10mL)中，氮氣保護下冷卻至-30℃，慢慢滴加中間體2A的二氯甲烷溶液(0.564g，4.30mmol，3mL)和三乙胺(1.74g，17.2mmol)的混合液，滴完後，-30℃繼續反應30min，加入101A(0.783g，2.15mmol)，自然升至室溫繼續反應1h。向反應液中加入飽和磷酸二氫鈉水溶液(20mL)和二氯甲烷(20mL)，分液，有機層用飽和磷酸二氫鈉(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，殘留物用矽膠柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=1：1~1：4)，得到化合物101，白色固體(0.200g，產率7.95%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.92(d,1H),9.75(s,1H),7.43-7.33(m,3H),7.02(d,1H),6.95-6.89(m,1H),6.80(dd,1H),6.38(d,1H),5.67-5.54(m,1H),4.86-4.80(m,1H),3.86-3.78(m,1H),3.76(s,3H),3.74-3.65(m,2H),3.31(d,3H),3.08-3.04(m,1H),1.16-1.04(m,9H),0.95-0.91(m,6H).
31P NMR(162MHz,DMSO-d 6 )δ 24.37,23.34.
LC-MS m/z=586.2[M+1].
實施例102
異丙基(2S)-2-[[[4-(8-氯-5,6-二氫苯並[1,2]環庚基[3,4-b]吡啶-11-亞基)-1-呱啶基]-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物102)
isopropyl(2S)-2-[[[4-(8-chloro-5,6-dihydrobenzo[1,2]cyclohepta[3,4-b]pyridin-11-ylidene)-1-piperidyl]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將1C(0.500g，3.07mmol)溶於20mL乾燥的二氯甲烷中，氮氣保護，-30℃滴加三乙胺(4.05g，40mmol),L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽(0.514g，3.07mmol)的混合物，滴完後反應30min，加入102A(0.954g，3.07mmol)，室溫反應2小時。加入水50mL，二氯甲烷萃取(100mL×2)，用20mL飽和磷酸二氫鈉水溶液洗滌一次，20mL飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化(沖提劑為甲醇：二氯甲烷(v/v)=0：100~1：50)，得到化合物102，黃色固體(0.430g，產率26.3%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.38-8.29(m,1H),7.57(d,1H),7.30(d,1H),7.25-7.14(m,2H),7.12-7.03(m,1H),4.93-4.69(m,2H),3.74(dd,1H),3.66-3.51(m,2H),3.35-3.27(m，7H),2.94-2.74(m,4H),2.32-2.19(m,2H),2.14(dd,2H),1.24(d,3H),1.18(m,6H).
LC-MS m/z=532.3[M+1].
實施例103
異丙基(2S)-2-[[[2-[(1R)-3-(二異丙基氨基)-1-苯基丙基)-4-甲基苯氧基](甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物103)；isopropyl (2S)-2-[[[2-[(1R)-3-(diisopropylamino)-1-phenyl-propyl]-4-methyl-phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將1C(0.70g,4.30mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，氮氣保護，-30℃下，緩慢滴加L-丙氨酸異丙酯(0.56g,4.30mmol)和三乙胺(1.01g,10mmol)混合物的二氯甲烷(5mL)溶液。此溫度下攪拌30min後，加入(R)-2-(3-(二異丙氨基)-1-苯基丙基)-4-甲基苯酚(0.7g,2.15mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，升溫至室溫繼續攪拌30min。加入二氯甲烷(50mL)，依次用磷酸二氫鈉飽和溶液(20mL×1)和氯化鈉的飽和溶液(20mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，將有機層濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇=(v/v)100/1~20/1)，得白色固體化合物103(0.4g，產率34.04%)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 7.35(m,1H),7.30-7.12(m,6H),6.98-6.87(m,1H),5.01-4.87(m,1H),4.27(dd,1H),4.06-3.72(m,2H),3.58(dd,1H),3.55-3.28(m,4H),2.55-1.92(m,8H),1.35-1.08(m,9H),0.99-0.84(m,13H).
LC-MS m/z=547.4[M+1].
實施例104
[4-[2-[2-(二甲氨基)-2-氧代-乙氧基]-2-氧代乙基]苯基]4-[N-[[[(1S)-2-異丙基-1-甲基-2-氧代乙基]氨基]-(甲氧基甲基)磷醯基]甲脒基]氨基)苯甲酸酯
[4-[2-[2-(dimethylamino)-2-oxo-ethoxy]-2-oxo-ethyl]phenyl]4-[[N-[[[(1S)-2-isopropoxy-1-methyl-2-oxo-ethyl]amino]-(methoxymethyl)phosphoryl]carbamimidoyl]amino]benzoate
將1C(0.82g,5.02mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，氮氣保護，-30℃下， 緩慢滴加L-丙氨酸異丙酯(0.65g,5.00mmol)和三乙胺(1.21g,12.00mmol)混合物的二氯甲烷(5mL)溶液。此溫度下攪拌30min後，加入104A(1g,2.51mmol)，升溫回流攪拌20min。冷卻到室溫，加入二氯甲烷(50mL)，依次用磷酸二氫鈉飽和溶液(20mL×1)和氯化鈉的飽和溶液(20mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，將有機層濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇=(v/v)100/1~30/1)，得化合物104，白色固體(0.2g，產率12.86%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.89(s,1H),7.86(s,1H),7.27(d,3H),7.12(t,3H),5.62(s,1H),4.98(s,2H),4.90-4.74(m,1H),3.89-3.81(m,1H),3.79-3.70(m,2H),3.60(s,2H),3.37(dd,3H),2.98(s,3H),2.84(s,3H),1.19-1.14(m,9H).
LC-MS m/z=620.3[M+1].
實施例105
[(3R)-3-[5-(羥甲基)-2-[[[(1S)-2-異丙基-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基]-(甲氧基甲基)磷醯基]氧基-苯基]-3-苯基-丙基]-二異丙基-銨鹽酸鹽(化合物105)
[(3R)-3-[5-(hydroxymethyl)-2-[[[(1S)-2-isopropoxy-1-methyl-2-oxo-ethyl]amino]-(methoxymethyl)phosphoryl]oxy-phenyl]-3-phenyl-propyl]-diisopropyl-ammonium chloride
將1C(0.48g,2.93mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，氮氣保護，-30℃下，緩慢滴加L-丙氨酸異丙酯(0.38g,2.93mmol)和三乙胺(0.61g,6.03mmol)混合物的二氯甲烷(5mL)溶液。保持該溫度下攪拌30min，將反應液緩慢加入到105A(1g,2.93mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，繼續攪拌30min。向反應液中加入二氯甲烷(50mL)，依次用磷酸二氫鈉飽和溶液(20mL×1)和氯化鈉 的飽和溶液(20mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，有機層濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇=(v/v)100/1~20/1)，得白色固體(化合物105)(0.4g，產率22.82%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.74(d,1H),7.39(dd,3H),7.34-7.25(m,3H),7.20(t,1H),7.13(t,1H),5.84-5.53(m,1H),5.18(m,1H),4.94-4.73(m,1H),4.59-4.37(m,3H),3.99-3.69(m,3H),3.59(s,2H),3.43(d,3H),3.03-2.74(m,2H),1.46-1.29(m,1H),1.27-1.12(m,21H).
LC-MS m/z=563.3[M+1].
實施例106
異丙基(2S)-2-[[甲氧基甲基-[2-甲氧基-4-[[(E)-8-甲基壬-6-烯醯基]氨基]甲基]苯氧基]磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物106)
isopropyl(2S)-2-[[methoxymethyl-[2-methoxy-4-[[[(E)-8-methylnon-6-enoyl]amino]methyl]phenoxy]phosphoryl]amino]propanoate
將1C(1.0g，6.1mmol)溶解在乾燥二氯甲烷(30mL)中，氮氣保護下冷卻至-30℃，慢慢滴加L-丙氨酸異丙酯(0.81g，6.1mmol)的二氯甲烷溶液(4mL)和三乙胺(2.5g，24.4mmol)的混合液，滴完，-30℃反應30分鐘，加入106A(0.94g，3.1mmol)，自然升至室溫繼續反應1h。向反應液中加入飽和磷酸二氫鈉水溶液(20mL)、二氯甲烷(20mL)，分液，有機層用飽和磷酸二氫鈉(20mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，殘留物用矽膠柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=3：1~1：1)，得到化合物106，白色半固體(1.1g，產率65%).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.24(dd,1H),6.87(s,1H),6.78(dd,1H),5.87(s,1H),5.42-5.27(m,2H),5.04-4.92(m,1H),4.46-4.31(m,2H),4.16-4.02(m,1H),3.93-3.76(m,6H),3.53-3.38(m,3H),2.25-2.16(m,2H),2.06-1.96(m,1H),1.72-1.60(m,2H),1.43-1.36(m,2H),1.36-1.30(m,2H),1.30-1.10(m, 9H),0.95(d,6H)
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 25.47,24.94.
LC-MS m/z=527.3[M+1].
實施例107
異丙基(2S)-2-[[(11-氨基甲醯基-5,6-苯並二氫[b][1]苯並氮雜卓-5-基)氧-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基)丙酸酯(化合物107)
isopropyl(2S)-2-[[(11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl)oxy-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將1C(0.64g，3.9mmol)溶於20mL乾燥的二氯甲烷中，氮氣保護，-30℃滴加三乙胺(1.6g，16mmol),L-丙氨酸異丙酯(0.52g，3.9mmol)的混合物，滴完，反應30min，得到反應液1。將107A(0.5g，2.0mmol)溶於30mL四氫呋喃中，氮氣保護，-78℃滴加丁基鋰(2.4mL，3.9mmol,1.6mol/L)，滴完，反應30min，得到反應液2。將反應液1滴加至反應液2中，緩慢升至室溫反應2h。用飽和磷酸二氫鈉水溶液(20mL×1)、飽和食鹽水(20mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，管柱層析(二氯甲烷/甲醇=100/1~20/1)，得到化合物107，無色油狀物(0.18g，產率19%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.74-7.14(m,8H),6.08(s,1H),5.16-4.97(m,1H),4.94-4.61(m,2H),4.22-3.93(m,1H),3.69(dd,3H),3.59-3.13(m,5H),1.48-1.14(m,9H).
LC-MS m/z=476.1[M+1].
實施例108
乙基(2S)-2-[[[4-[(5S,5aR,8aR,9R)-5-[[(2R,4aR,6R,7R,8R,8aS)-7,8-二羥基-2-甲基-4,4a,6,7,8,8a-六氫吡喃並[3,2-d][1,3]二惡英-6-基]氧基]-8-氧代 -5a,6,8a,9-四氫-5H-異苯並呋喃[5,6-f][1,3]苯並二氧唑-9-基]-2,6-二甲氧基-苯氧基]-(甲氧基甲基)磷醯]氨基]丙酸酯 (化合物108)
ethyl(2S)-2-[[[4-[(5S,5aR,8aR,9R)-5-[[(2R,4aR,6R,7R,8R,8aS)-7,8-dihydroxy-2-methyl-4,4a,6,7,8,8a-hexahydropyrano[3,2-d][1,3]dioxin-6-yl]oxy]-8-oxo-5a,6,8a,9-tetrahydro-5H-isobenzofuro[5,6-f][1,3]benzodioxo1-9-yl]-2,6-dimethoxy-phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將1C(1.15g，7.06mmol)溶於20mL乾燥的二氯甲烷中，氮氣保護，-30℃滴加三乙胺(2.86g，28.2mmol),L-丙氨酸乙酯(0.827g，7.06mmol)的混合物，滴完，反應30min，加入108A(2.91g，4.94mmol)，室溫反應2h。用飽和磷酸二氫鈉水溶液(20mL×1)、飽和食鹽水(20mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，管柱層析(乙酸乙酯/石油醚=1/1~1/0)，得到化合物108，白色固體(2.2g，產率39%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.02(s,1H),6.53(d,1H),6.24(d,2H),6.02(s,2H),5.75(s,1H),5.20(dd,3H),4.95(d,1H),4.72(d,1H),4.63-4.56(m,2H),4.56-4.40(m,1H),4.27(d,2H),4.12-3.96(m,7H),3.81(d,3H),3.63(d,6H),3.50(d,2H),3.34(m,,4H),3.28-3.21(m,1H),3.18(d,1H),3.07(m,1H),2.95-2.84(m,1H),1.20(dd,3H).
LC-MS m/z=796.3[M+1].
實施例109
異丙基(2S)-2-[[[(4R)-3-[4-[2-(二氰甲烯基)肼基]苯基]-4-甲基-6-氧代-4,5-二氫氮唑-1-基]-(甲氧基甲基)膦醯基]氨基)丙酸酯(化合物109)
isopropyl(2S)-2-[[[(4R)-3-[4-[2-(dicyanomethylene)hydrazino]phenyl]-4-methyl-6-oxo-4,5-dihydropyridazin-1-yl]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
1C(0.92g，5.6mmol)溶於30mL乾燥的二氯甲烷中，氮氣保護，-30℃滴加三乙胺(2.3g，23mmol),L-丙氨酸異丙酯(0.74g，5.6mmol)的混合物，滴完，反應30min，得到反應液1。將109A(0.79g，2.8mmol)溶於20mL四氫呋喃中，氮氣保護，-78℃滴加丁基鋰(6.87mL，11mmol)(1.6mol/L)，滴完，反應30min，得到反應液2。將反應液1滴加至反應液2中，緩慢升至室溫繼續反應2h。用飽和磷酸二氫鈉水溶液(20mL×1)、飽和食鹽水(20mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇=100/1~20/1)，得到化合物109，黃色固體(0.6g，產率21%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.10(s,1H),7.89(dd,2H),7.58-7.47(m,2H),5.49-5.23(m,1H),4.85(m,1H),4.09-3.90(m,3H),3.48(dd,1H),3.37(dd,3H),2.81(m,1H),2.39(dd,1H),1.30(d,3H),1.19-1.06(m,9H).
LC-MS m/z=502.2[M+1].
實施例110
異丙基(2S)-2-[[[4-[[4-(4-溴-2-氟-苯氨基)-6-甲氧基-喹唑啉-7-基]氧基甲基]-1-呱啶]-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物110)
isopropyl(2S)-2-[[[4-[[4-(4-bromo-2-fluoro-anilino)-6-methoxy-quinazolin-7-yl]oxymethyl]-1-piperidyl]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
第一步：N-(4-溴-2-氟-苯基)-6-甲氧基-7-(4-呱啶基甲氧基)喹唑啉-4-胺(110B)
N-(4-bromo-2-fluoro-phenyl)-6-methoxy-7-(4-piperidylmethoxy)quinazolin-4-amine
將化合物110A(3.0g，5.3mmol)溶於1,4二氧六環(30mL)中，通入過量的氯化氫氣體，室溫反應2h。向反應液中加入30mL水，碳酸鉀調pH為9，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到化合物110B，灰色固體(2.0g，產率81%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.52(s,1H),8.34(s,1H),7.79(s,1H),7.64(dd,1H),7.53(t,1H),7.46(dd,1H),7.17(s,1H),3.99-3.93(m,4H),3.57(s,4H),2.96(d,2H),1.89(d,1H),1.72(d,2H),1.28-1.12(m,2H).
LC-MS m/z=461.0[M+1].
第二步：異丙基(2S)-2-[[[4-[[4-(4-溴-2-氟-苯氨基)-6-甲氧基-喹唑啉-7-基]氧基甲基]-1-呱啶]-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物110)
isopropyl(2S)-2-[[[4-[[4-(4-bromo-2-fluoro-anilino)-6-methoxy-quinazolin-7-yl]oxymethyl]-1-piperidyl]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將1C(0.651g，4.0mmol)溶於20mL乾燥的二氯甲烷中，氮氣保護，-30℃滴加三乙胺(1.62g，16mmol),L-丙氨酸異丙酯(0.524g，4.0mmol)的混合物，滴完後反應30min，得到反應液1。將110B(0.922g，2.0mmol)溶於20mL四氫呋喃中，氮氣保護，-78℃滴加丁基鋰(2.25mL，1.6mol/L,3.6mmol)，滴完，反應30min，得到反應液2。將反應液1滴加至反應液2中，緩慢升至室溫反 應2h。依次用20mL飽和磷酸二氫鈉水溶液、20mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇=100/1~20/1)，得到化合物110，淺黃色固體(0.6g，產率44%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.60(s,1H),8.36(s,1H),7.84(s,1H),7.64(d,1H),7.54(t,1H),7.46(dd,1H),7.19(s,1H),4.98-4.84(m,1H),4.77(dd,1H),4.00(t,2H),3.95(s,3H),3.74(m,1H),3.62-3.50(m,4H),3.33(d,3H),3.07(q,2H),2.63(dd,2H),1.98(d,1H),1.76(d,2H),1.26(dd,3H),1.22-1.17(m,6H).
LC-MS m/z=682[M+1].
實施例111
異丙基(2S)-2-[[[4-[6-[(6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-7-氧代-吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-吡啶基]呱嗪-1-基]-(甲氧基甲基)磷醯]氨基]丙酸酯(化合物111)
isopropyl(2S)-2-[[[4-[6-[(6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino]-3-pyridyl]piperazin-1-yl]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將1C(0.58g,3.58mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，-30℃下，緩慢滴加L-丙氨酸異丙酯(0.47g,3.58mmol)和三乙胺(0.72g,7.16mmol)混合物的二氯甲烷(10mL)溶液。保持該溫度下攪拌30min，加入化合物111A(0.8g,1.79mmol)，升溫至回流，攪拌30min。將反應液冷卻到室溫，加入二氯甲烷(50mL)，依次用磷酸二氫鈉飽和溶液(50mL×1)和氯化鈉的飽和溶液(50mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥後將有機層濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離 純化(二氯甲烷/甲醇=(v/v)100/1~20/1)，得到化合物111，淡黃色固體(0.18g，產率15.04%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.82(s,1H),8.50-8.26(m,1H),8.23(d,1H),8.00(dd,1H),7.38-7.34(m,1H),6.00-5.75(m,1H),5.15-4.88(m,1H),4.02(dd,1H),3.72(dd,2H),3.49-3.33(m,8H),3.12(dd,4H),2.55(s,3H),2.43-2.31(m,5H),2.12-2.02(m,2H),1.94-1.84(m,2H),1.70(dd,2H),1.47-1.40(m,3H),1.29-1.24(m,6H).
LC-MS m/z=669.4[M+1].
實施例112
異丙基(2S)-2-[[[(5R)-7-氯-5-甲基-1,2,4,5-四氫-3-苯並氮雜卓-3-基]-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物112)
isopropyl(2S)-2-[[[(5R)-7-chloro-5-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將1C(1.52g,9.33mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，-5℃下，加入化合物112A(1g,4.31mmol)和三乙胺(2.18g,21.60mmol)的混合物的二氯甲烷(10mL))溶液，升至室溫攪拌30min，加入L-丙氨酸異丙酯(2.45g，18.66mmol)，繼續攪拌30min。向反應液中加入二氯甲烷(30mL)，依次用磷酸二氫鈉飽和溶液(30mL×1)和飽和氯化鈉溶液(30mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，有機層濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇=(v/v)100/1~30/1)，得化合物112，黃色油狀物(0.4g，產率22.26%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.17-7.05(m,2H),7.05-6.94(m,1H),5.07-4.99(m,1H),4.05-3.70(m,1H),3.69-3.49(m,2H),3.48-3.11(m,7H),3.10-2.75(m,4H),1.43-1.29(m,6H),1.28-1.22(m,6H).
LC-MS m/z=417.2[M+1].
實施例113
異丙基(2S)-2-[[[4-[4-[[5-氯-4-(2-異丙磺醯基苯胺基)嘧啶-2-基]氨基]-5-異丙氧基-2-甲基-苯基]-1-呱嗪基]-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物113)
isopropyl(2S)-2-[[[4-[4-[[5-chloro-4-(2-isopropylsulfonylanilino)pyrimidin-2-yl]amino]-5-isopropoxy-2-methyl-phenyl]-1-piperidyl]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將1C(0.58g,3.58mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，-30℃下，緩慢滴加L-丙氨酸異丙酯(0.47g,3.58mmol)和三乙胺(0.72g,7.16mmol)混合物的二氯甲烷(10mL)溶液。保持此溫度攪拌30min，加入化合物113A(1g,1.79mmol)，升溫至回流，攪拌30min。將反應液冷卻到室溫，加入二氯甲烷(50mL)，依次用磷酸二氫鈉飽和溶液(50mL×1)和氯化鈉的飽和溶液(50mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥後將有機層濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇=(v/v)100/1~20/1)，得化合物113，淡黃色固體(0.25g，產率17.92%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.55(s,1H),8.57(d,1H),8.14(s,1H),8.05-7.89(m,2H),7.61(t,2H),7.28(d,1H),6.73(s,1H),5.14-4.94(m,1H),4.58-4.52(m,1H),4.09-3.95(m,1H),3.87-3.64(m,4H),3.45(t,3H),3.40-3.21(m,2H),2.93-2.70(m,3H),2.16(d,3H),1.71-1.47(m,4H),1.43(dd,3H),1.37(d,6H),1.32(d,6H),1.28-1.24(m,6H).
LC-MS m/z=779.3[M+1].
實施例114
異丙基(2S)-2-[[[(3S,4R)-3-(1,3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基氧基甲基)-4-(4-氟苯基)-1-呱啶基]-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物114)
isopropyl(2S)-2-[[[(3S,4R)-3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-4-(4-fluorophenyl)-1-piperidyl]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將化合物1C(1.138g，6.982mmol)溶解在乾燥二氯甲烷(10mL)中，氮氣保護下冷卻至-30℃，慢慢滴加L-丙氨酸異丙酯(0.9159g，6.982mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)和三乙胺(2.826g，27.93mmol)的混合液，滴完後-30℃繼續反應30min，加入化合物114A(1.150g，3.491mmol)，自然升溫至室溫再加熱回流反應1h。向反應液中加入飽和磷酸二氫鈉水溶液(20mL)和二氯甲烷(20mL)，分液，有機層用飽和磷酸二氫鈉(50mL)洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，殘留物用矽膠柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=1：1~1：4)得到化合物114，黃色油狀物(0.160g，產率8.32%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.18-7.10(m,2H),6.98(t,2H),6.62(d,1H),6.36-6.30(m,1H),6.12(dd,1H),5.87(s,2H),5.10-4.99(m,1H),4.08-3.88(m,2H),3.84-3.68(m,3H),3.60-3.54(m,1H),3.50-3.33(m,5H),2.88-2.73(m,2H),2.70-2.60(m,1H),1.86-1.64(m,2H),1.42(d,2H),1.30-1.22(m,8H).
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -114.16,-114.18.
31P NMR(162MHz,DMSO-d 6 )δ 24.61,24.06.
LC-MS m/z=551.3[M+1].
實施例115
(2S)-2-((((9,13b-二羥基-1H-二苯並[c，f]咪唑並[1,5-a]氮雜卓-3-基)氨基)(甲氧甲基)磷醯基)氨基)丙酸異丙酯(化合物115)
(2S)-isopropyl-2-((((9,13b-dihydro-1H-dibenzo[c,f]imidazo[1,5-a]azepin-3-yl)amino)(methoxymethyl)phosphoryl)amino)propanoate
將1C(1g,6.13mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，-30℃下，加入L-丙氨酸異丙酯(0.8g,6.13mmol)和三乙胺(2.48g,24.54mmol)的混合物的二氯甲烷(10mL))溶液。升至室溫攪拌10min，加入115A(1.22g,4.3mmol)，室溫反應30min。加入二氯甲烷(30mL)，依次用磷酸二氫鈉飽和溶液(50mL×1)和飽和氯化鈉溶液(30mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇=(v/v)100/1~20/1)，得前述化合物(2S)-2-((((9,13b-二羥基-1H-二苯並[c,f]咪唑並[1,5-a]氮雜卓-3-基)氨基)(甲氧甲基)磷醯基)氨基)丙酸異丙酯(化合物115)，無色稠狀液體(0.31g，產率10.76%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.57-7.39(m,1H),7.37-7.35(m,1H),7.20-7.15(m,6H),5.04(m,1H),4.91-4.79(m,1H),4.41(t,1H),4.21-4.04(m,2H),3.84-3.63(m,2H),3.48-3.45(m,1H),3.40-3.32(m,3H),3.28-3.27(m,2H)3.21(d,1H),1.29-1.06(m,9H).
LCMS m/z=471.2[M+1].
實施例116
異丙基(2S)-2-[[[(5R)-7-氯-1-[2-甲基-4-[(2-甲基苯甲醯基)氨基]苯甲醯基]-2,3,4,5-四氫-1-苯並氮雜卓-5-基]氧基-(甲氧基甲基)磷醯]氨基]丙酸酯(化合物116)；isopropyl(2S)-2-[[[(5R)-7-chloro-1-[2-methyl-4-[(2-methylbenzoyl)amino]benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-5-yl]oxy-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將1C(0.73g,4.46mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，-30℃下，緩慢滴加L-丙氨酸異丙酯(0.59g,4.46mmol)和三乙胺(1.01g,10mmol)混合物的二氯甲烷(10mL)溶液，此溫度下攪拌30min得到混合物1。另一三口燒瓶中，將化合物116A(1g,2.23mmol)溶於四氫呋喃(20mL)中，-78℃下滴加正丁基鋰溶液(1.39mL,1.6mol/L)，此溫度下攪拌30min。將混合物1慢加入反應液中，緩慢升到室溫，加入二氯甲烷(50mL)，用磷酸二氫鈉飽和溶液(30mL×1)和飽和氯化鈉溶液(30mL×1)依次洗滌，無水硫酸鈉乾燥，將有機層濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇=(v/v)100/1~20/1)，得目標化合物異丙基(2S)-2-[[[(5R)-7-氯-1-[2-甲基-4-[(2-甲基苯甲醯基)氨基]苯甲醯基]-2,3,4,5-四氫-1-苯並氮雜卓-5-基]氧-(甲氧基甲基)磷醯]氨基]丙酸酯(化合物116)，淡黃色固體(0.24g，產率16.06%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.19(d,1H),7.81-6.69(m,10H),5.58(d,2H),5.00-4.57(m,2H),3.91(d,1H),3.84-3.60(m,2H),3.35(d,3H),2.74(s,1H),2.42-2.16(m,7H),1.99(s,1H),1.72(dd,2H),1.33(dd,3H),1.24-1.11(m,6H).
LC-MS m/z=670.2[M+1].
實施例117
乙基(2S)-2-[[甲氧基甲基-[2-甲氧基-5-[(Z)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烯基)苯氧基]磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物117)
ethyl(2S)-2-[[methoxymethyl-[2-methoxy-5-[(Z)-2-(3,4,5-trimethoxypheny l)vinyl]phenoxy]phosphoryl]amino]propanoate
1C(1.2g，7.1mmol)溶於30mL乾燥的二氯甲烷中，氮氣保護，-30℃滴加三乙胺(1.9g，19mmol)和化合物54A(1.5g，4.7mmol)的混合物，滴畢，反應30min，加入L-丙氨酸乙酯(1.7g，14mmol)，室溫反應2h。反應液用飽和磷酸二氫鈉水溶液(20mL)、飽和食鹽水(20mL)洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，矽膠管柱層析(乙酸乙酯/石油醚=1/10~1/1)，得到前述化合物乙基(2S)-2-[[甲氧基甲基-[2-甲氧基-5-[(Z)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烯基)苯氧基]磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物117)，無色油狀物(1.2g，產率46%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.24(m,1H),7.06(d,1H),6.78(d,1H),6.49(s,2H),6.44(d,2H),4.21-4.06(m,3H),3.95-3.76(m,9H),3.69(d,6H),3.48(dd,3H),1.37-1.25(m,3H),1.25-1.19(m,3H).
LC-MS m/z=524.3[M+1].
實施例118
苄基(2S)-2-[[甲氧基甲基-[2-甲氧基-5-[(Z)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烯基)苯氧基]磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物118)
benzyl(2S)-2-[[methoxymethyl-[2-methoxy-5-[(Z)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)vinyl]phenoxy]phosphoryl]amino]propanoate
1C(1.2g，7.1mmol)溶於30mL乾燥的二氯甲烷中，氮氣保護，-30℃滴加三乙胺(1.9g，19mmol)和54A(1.5g，4.7mmol)的混合物，滴完，反應30min，加入L-丙氨酸苄酯(2.5g，14mmol)，室溫繼續反應2h。反應液用飽和磷酸二氫鈉水溶液(20mL)、飽和食鹽水(20mL)洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，矽膠管柱層析(乙酸乙酯/石油醚=1/10~1/1)，得到前述化合物苄基(2S)-2-[[甲氧基甲基-[2-甲氧基-5-[(Z)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烯基)苯氧基]磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物118)，無色油狀物(1.0g，產率35%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.39-7.27(m,5H),7.24(dd,1H),7.06(d,1H),6.76(d,1H),6.48(s,2H),6.44(d,2H),5.10(m,2H),4.30-4.11(m,1H),3.87-3.73(m,9H),3.69(s,6H),3.43(dd,3H),1.39-1.17(m,3H).
LC-MS m/z=586.3[M+1].
實施例119
S-異丙基(2S)-2-[[(2,6-二異丙基苯氧基)-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]硫代丙酸酯(化合物119)
S-isopropyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanethioate
將1C(5.0g,30.69mmol)溶於50mL二氯甲烷中，在零下10℃，氮氣保護下，滴加丙泊酚(5.47g,30.69mmol)和三乙胺(12.42g,122.74mmol)的50mL二氯甲烷中的混合溶液，滴完，室溫反應1h。並在此溫度下加入L-丙氨酸異丙硫酯三氟乙酸鹽(16.02g,61.37mmol)，參考專利WO 2015197006實施例1合成)，室溫繼續反應2h。反應液用飽和的磷酸二氫鈉的飽和溶液100mL洗滌，分液，無水硫酸鈉乾燥有機相，濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=10：1~1：1)，得到前述化合物S-異丙基(2S)-2-[[(2,6-二異丙基苯氧基)-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]硫代丙酸酯(化合物119)，黃色油狀物(5.0g，產率39.22%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.12(d,3H),4.23-4.11(m,1H),3.98-3.74(m,2H),3.69-3.26(m,7H),1.37-1.11(m,21H).
LC-MS m/z=416.2[M+1].
實施例120
異丙氧羰基氧甲基2-[[(2,6-二異丙基苯氧基)-(甲氧甲基)磷醯基]氨基]-2-甲基-丙酸酯(化合物120)
isopropoxycarbonyloxymethyl 2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]-2-methyl-propanoate
第一步：異丙氧羰基氧甲基2-(第三丁氧羰基氨基)-2-甲基-丙酸酯(120B)
isopropoxycarbonyloxymethyl 2-(tert-butoxycarbonylamino)-2-methyl-propanoate
將N-第三丁氧羰基-2-甲基丙氨酸(120A)(20g,98.5mmol)混懸於N,N-二甲基甲醯胺(60mL)，加入碳酸鉀(27.17g，197mmol)，0℃下緩慢滴加氯甲基碳酸異丙酯(22.54g，147.75mmol)，加畢，室溫反應過夜。反應液用水(150mL)洗滌，乙酸乙酯(200mL)萃取，有機相用水(100mL×4)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=25：1~4：1)，得到前述化合物異丙氧羰基氧甲基2-(第三丁氧羰基氨基)-2-甲基-丙酸酯(120B)，白色固體(23g，產率73.20%)。
LC-MS m/z=342.1[M+23].
第二步：異丙氧羰基氧甲基2-氨基-2-甲基-丙酸酯鹽酸鹽(120C)
isopropoxycarbonyloxymethyl 2-amino-2-methyl-propanoate hydrochloride
將化合物120B(20g，62.7mmol)溶解於乙酸乙酯(60mL)中，室溫下通入乾燥的氯化氫氣體4小時，將反應液減壓濃縮，得到前述化合物異丙氧羰基氧甲基2-氨基-2-甲基-丙酸酯鹽酸鹽(120C)，白色固體(8.1g，產率58.99%)。
LC-MS(m/z)=220.1[M+1].
第三步：異丙氧羰基氧甲基2-[[(2,6-二異丙基苯氧)-(甲氧甲基)磷醯基]氨基]-2-甲基-丙酸酯(化合物120)
isopropoxycarbonyloxymethyl 2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]-2-methyl-propanoate
將1C(8g,49.08mmol)溶於二氯甲烷(80mL)中，零下30℃，氮氣保護下，滴加丙泊酚(9.6g,54.0mmol)和三乙胺(19.86g,196.32mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液，滴完，室溫反應1h。並在此溫度下加入化合物120C(8.1g, 36.98mmol)，室溫下繼續反應2h。反應液用飽和磷酸二氫鈉水溶液(100mL)洗滌，分液，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=10：1~1：1)，得到前述化合物異丙氧羰基氧甲基2-[[(2,6-二異丙基苯氧基)-(甲氧甲基)磷醯基]氨基]-2-甲基-丙酸酯(化合物120)，無色液體(1.8g，產率7.53%)。
LC-MS m/z=488.2[M+1].
取化合物120(1.8g)分離，分離後得到兩個光學異構物化合物120-a(滯留時間：3.54min，771.39mg，無色液體，ee%=99.3%)，化合物120-b(滯留時間：5.29min，698.48mg，無色液體，ee%=97.3%)。
製備條件：設備：Thar 350 preparative SFC(SFC-6)；管柱：Pheno Lux Cellulose-4,300×50mm I.D.,10μm；移動相：A相為CO2及B相為異丙醇；梯度：B 20%；流速：200mL/min；背壓：100bar；柱溫：38℃；波長：220nm；循環時間：~3min；樣品製備：將化合物溶於~100mL甲醇；注射：3mL/每次注射.Work up：在分離後，將餾分(fraction)藉由旋轉蒸餾儀於40℃浴溫下獲得所欲之異構物。
化合物120-a
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.12(s,3H),5.77-5.71(m,2H),4.92-4.89(m,1H),3.85(d,2H),3.73(d,1H),3.58-3.54(m,2H),3.47(d,3H),1.51(s,3H),1.40(s,3H),1.30(d,6H),1.22-1.20(m,12H).
LC-MS m/z=488.2[M+1].
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 21.49.
化合物120-b
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.12(s,3H),5.77-5.71(m,2H),4.94-4.87(m,1H),3.85(d,2H),3.73(d,1H),3.58-3.54(m,2H),3.47(d,3H),1.51(s,3H),1.40(s,3H),1.30(d,6H),1.22-1.20(m,12H).
LC-MS m/z=488.2[M+1].
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 21.50.
實施例121
乙基(2S)-2-[[(2,6-二異丙氧基苯氧基)甲氧基-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物121)
ethyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)methoxy-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
第一步：2-(氯甲氧基)-1,3-二異丙基苯(121A)
2-(chloromethoxy)-1,3-diisopropylbenzene(121A)
將丙泊酚(1.00g,5.6mmol)和溴氯甲烷(7.25g,56.04mmol)溶於四氫呋喃(10mL)中，加入固體氫氧化鈉(0.45g,11.25mmol)，升溫至50℃，攪拌5h。加入乙酸乙酯(50mL)萃取，飽和食鹽水洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得前述化合物121A，黃色油狀物(1.00g，78.7%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.16(d,3H),5.92(s,2H),3.35-3.24(m,1H),1.28-1.05(m,13H).
第二步：乙基(2S)-2-((((2,6-二異丙氧基苯基)甲氧基)(甲氧基甲基)磷醯基)氨基)丙酸酯
ethyl(2S)-2-((((2,6-diisopropylphenoxy)methoxy)(methoxymethyl)phosphoryl)amino)propanoate
將化合物121A(1.3g,5.73mmol)和中間體5(1.8g，5.52mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，依次加入碳酸鉀(1.58g,11.45mmol)和碘化鈉(0.1g，0.67mmol)，氮氣保護下升溫至50℃，攪拌反應2h。將反應液冷卻 至室溫，用乙酸乙酯(50mL)萃取，飽和氯化鈉溶液(20mL×5)洗滌，有機層用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(乙酸乙酯/石油醚=(v/v)1/20~1/1)，得前述化合物121，無色透明油狀物(0.90g，產率37.8%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.16-7.06(m,3H),5.54(dd,1H),5.48-5.40(m,1H),4.22-4.01(m,3H),3.72(dd,2H),3.51-3.19(m,6H),1.36(dd,3H),1.27-1.18(m,15H).
LC-MSm/z(ESI)：416.2[M+1].
實施例122
異丙基(2S)-2-[[[5-[(3,5-二甲基苯氧基)甲基]-2-氧雜-惡唑啉-3-基]-(甲氧基甲基)膦醯基]氨基]丙酸酯
isopropyl(2S)-2-[[[5-[(3,5-dimethylphenoxy)methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將(甲氧基甲基)膦醯二氯(0.162g，1.00mmol)溶於4mL乾燥的二氯甲烷中，氮氣保護，-30℃滴加L-丙氨酸異丙酯(0.130g，1.00mmol)的二氯甲烷溶液(1mL)，滴完後反應1h，加入三乙胺(0.402g，4.00mmol)和122A(0.110g，0.50mmol)，自然升至室溫後加熱到40℃反應3h。用5mL飽和磷酸二氫鈉水溶液洗滌一次，10mL飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，管柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯=1：1)，得到前述化合物122，灰白色固體(0.12g，產率56.4%)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.64(d,1H),6.53(d,2H),4.97(m,2H),4.04(m,8H),3.48(m,3H),2.28(m,6H),1.43(m,3H),1.22(m,6H).
LC-MSm/z(ESL)=443.1[M+1].
實施例123
2-[[[(1S)-2-異丙氧基-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基]-(甲氧甲基)磷醯基]氧基苯甲酸(化合物123)
2-[[[(1S)-2-isopropoxy-1-methyl-2-oxo-ethyl]amino]-(methoxymethyl)phosphoryl]oxybenzoic acid
無水氮氣保護下，將化合物(甲氧基甲基)膦醯二氯(0.615g,3.77mmol)和二氯甲烷5mL加入反應瓶中，-30℃下緩慢加入水楊酸(0.521g,3.77mmol)和三乙胺(1.53g,15.1mmol)的混合溶液，加完後，-30℃至0℃反應30min。冰水冷卻下加入L-丙氨酸異丙酯(0.632g,3.77mmol)的二氯甲烷溶液，加畢，室溫反應2h。將反應液濃縮，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇=70：1)，得前述化合物123，無色油狀物(0.50g，40.0%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.65(m,1H),8.48(d,1H),7.63(d,1H),7.48(m,1H),7.40(d,1H),7.24(t,1H),4.93(m,1H),4.39(m,1H),3.81(d,2H),3.35(d,3H),1.38(t,3H),1.19(m,6H).
LC-MSm/z(ESI)=360.2[M+1]；
實施例124
乙基(2S)-2-[[[[5-[4-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯氨基]喹唑啉-6-基]-2-呋喃基]甲基-(2-甲磺醯乙基)氨基]-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物124)
ethyl(2S)-2-[[[[5-[4-[3-chloro-4-[(3-fluorophenyl)methoxy]anilino]quinazolin-6-yl]-2-furyl]methyl-(2-methylsulfonylethyl)amino]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
氮氣保護下，將(甲氧基甲基)膦醯二氯(0.33g，2.00mmol)和四氫呋喃5mL加入反應瓶中，冰水冷卻下，將124A(0.58g，1.00mmol)，三乙胺(0.50g，5.00mmol)和四氫呋喃(5mL)的混合溶液加入反應瓶中，加畢，加熱至45℃反應20min。冰水冷卻下加入L-丙氨酸乙酯的二氯甲烷溶液(1.55mL,2g/10mL)，加完室溫反應2h，加入甲醇10mL，攪拌5min，減壓濃縮，殘餘物加入乙酸乙酯40mL，飽和食鹽水洗滌(50mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇=30：1)，得化合物124，黃色固體(0.25g，收率30.0%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.76(d,1H),8.67(s,1H),8.53(dd,1H),7.97-7.80(m,3H),7.74(m,1H),7.35(m,1H),7.24(dd,2H),7.08-6.93(m,2H),6.76-6.63(m,1H),6.42(dd,1H),5.14(d,2H),4.39-4.04(m,5H),3.85-3.61(m,5H),3.44-3.24(m,5H),2.94(s,3H),2.03(d,1H),1.48(d,1H),1.42(d,1H),1.25-1.17(m,3H).
LC-MS m/z=788.2[M+1].
實施例125
異丙基(2S)-2-[[[[5-[4-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯氨基]喹唑啉-6-基]-2-呋喃基]甲基-(2-甲磺醯乙基)氨基]-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物125)
Isopropyl(2S)-2-[[[[5-[4-[3-chloro-4-[(3-fluorophenyl)methoxy]anilino]quinazolin-6-yl]-2-furyl]methyl-(2-methylsulfonylethyl)amino]-(methoxymethyl)p hosphoryl]amino]propanoate
氮氣保護下，將(甲氧基甲基)膦醯二氯(0.33g，2.00mmol)和四氫呋喃5mL加入反應瓶中，冰水冷卻下，將124A(0.58g，1.00mmol)、三乙胺(0.50g，5.00mmol)和四氫呋喃(5mL)的混合溶液加入反應瓶中，加完45℃反應20min；冰水冷卻下加入L-丙氨酸異丙酯的二氯甲烷溶液(1.65mL,2g/10mL)，加完室溫反應2h，加入甲醇10mL，攪拌5min，減壓濃縮，殘餘物加入乙酸乙酯40mL，飽和食鹽水洗滌(50mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇=30/1)，得化合物125，黃色固體(0.25g，收率31.0%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.86-8.65(m,2H),8.61-8.51(m,1H),7.97-7.82(m,3H),7.36(m,1H),7.30-7.17(m,3H),7.09-6.95(m,2H),6.80-6.65(m,1H),6.43(dd,1H),5.16(s,2H),4.99(m,1H),4.36(d,1H),4.27(dd,1H),4.09-4.00(m,1H),3.85-3.70(m,4H),3.69-3.55(m,1H),3.43(d,3H),3.33(m,2H),2.94(d,3H),1.48(s,1H),1.41(d,1H),1.28-1.14(m,7H).
LC-MS m/z=802.3[M+1].
實施例126
3-[3-[(2Z)-2-[1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-吡唑-4-亞基]肼]-2-[[[(1S)-異丙氧基-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基]-(甲氧基甲基)磷醯基]氧基-苯基]苯甲酸(化合物126)
3-[3-[(2Z)-2-[1-(3,4-dimethylphenyl)-3-methyl-5-oxo-pyrazo1-4-ylidene]hydrazino]-2-[[[(1S)-2-isopropoxy-1-methyl-2-oxo-ethyl]amino]-(methoxymethyl)phosphoryl]oxy-phenyl]benzoic acid
將(甲氧基甲基)膦醯二氯(0.979g，6.01mmol)溶於40mL乾燥的二氯甲烷中，氮氣保護，-30℃下滴加三乙胺(2.43g，24mmol)，L-丙氨酸異丙酯(0.789g，6.01mmol)的混合物，滴完後反應30min，加入126A(1.33g，3.01mmol)，室溫反應2h。用20mL飽和磷酸二氫鈉水溶液洗滌一次，20mL飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇=100/1~20/1)，得到化合物126，黃色固體(0.70g，產率40.0%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.55(d,1H),13.02(s,1H),8.09(d,1H),8.03-7.98(m,1H),7.87-7.76(m,2H),7.72(d,1H),7.62(m,2H),7.43(t,1H),7.31(d,1H),7.21(dd,1H),5.28-4.71(m,2H),3.68(d,1H),3.47(dd,1H),3.39-3.31(m,1H),3.13(d,3H),2.33(d,3H),2.27(s,3H),2.23(s,3H),1.19-1.02(m,9H).
實施例127
異丙基(2S)-2-[[[4-氟-2-[2-氧代-1-(1-氧代異吲哚啉-2-基)-2-(噻唑-2-基氨基)乙基]苯氧基]-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物127)
isopropyl(2S)-2-[[[4-fluoro-2-[2-oxo-1-(1-oxoisoindolin-2-yl)-2-(thiazol-2-ylamino)ethyl]phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將(甲氧基甲基)膦醯二氯(0.51g，3.0mmol)溶於20mL乾燥的二氯甲烷 中，氮氣保護，-30℃下滴加三乙胺(1.3g，13mmol)，L-丙氨酸異丙酯(0.41g，3.0mmol)的混合物，滴完後反應30min，加入127A(0.6g，1.6mmol)，室溫反應2h。用20mL飽和磷酸二氫鈉水溶液洗滌一次，20mL飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇=100/1~20/l)，得化合物127，白色固體(0.50g，產率50.0%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.52(s,1H),7.75(dd,1H),7.72-7.46(m,5H),7.43-7.23(m,2H),7.23-7.06(m,1H),6.54-6.39(m,1H),5.76(d,1H),4.95-4.59(m,2H),4.28-4.07(m,1H),4.07-3.57(m,3H),3.39-3.07(m,3H),1.29-1.15(m,3H),1.15-1.02(m,6H)。
LC-MS m/z=605.2[M+1].
實施例128
異丙基(2S)-2-[[[4-[(E)-2-(3,5-二甲氧基苯基)乙烯基]苯氧基]-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物128)
isopropyl(2S)-2-[[[4-[(E)-2-(3,5-dimethoxyphenyl)vinyl]phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將(甲氧基甲基)膦醯二氯(1.27g，7.80mmol)溶於20mL乾燥的二氯甲烷中，氮氣保護，-30℃下，滴加三乙胺(3.16g，31.2mmol)，L-丙氨酸異丙酯(1.02g，7.80mmol)的混合物，滴完後反應30min，加入紫檀茋(1.0g，3.9mmol)，室溫反應2h。用20mL飽和磷酸二氫鈉水溶液洗滌一次，20mL飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，管柱層析分離純化(乙酸乙酯/石油醚=1/10~2/1)，得化合物128，白色固體(0.60g，產率30.0%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.45(d,2H),7.25(dd,2H),6.97(t,2H), 6.65(d,2H),6.40(t,1H),5.12-4.88(m,1H),4.23-3.99(m,1H),3.92-3.69(m,8H),3.56(t,1H),3.46(dd,3H),1.32(d,3H),1.261.20(m,6H).
LC-MS m/z=478.3[M+1].
實施例129
異丙基(2S)-2-((((3-異丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H-吡啶[2,1-a]異喹啉-2-基)氧)(甲氧甲基)磷醯基)氨基)丙酸酯(化合物129)
isopropyl(2S)-2-((((3-isobutyl-9,10-dimethoxy-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-yl)oxy)(methoxymethyl)phosphoryl)amino)propanoate
第一步：3-異丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H-吡啶[2,1-a]異喹啉-2-醇(129B)
3-isobutyl-9,10-dimethoxy-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-o1
將129A(1.00g,3.15mmol)溶於無水甲醇(20mL)中，常溫下緩慢加入硼氫化鈉(0.18g,4.76mmol)，繼續攪拌2h，加入乙酸乙酯(50mL)，依次用飽和氯化銨水溶液(20mL×1)和飽和食鹽水(20mL×1)洗滌。有機層用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮得129B，淡黃色固體(1.00g，產率99.0%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.66(d,1H),6.58(s,1H),3.84(d,6H),3.52-3.31(m,1H),3.04(s,3H),2.73-2.42(m,3H),2.01(s,1H),1.78-1.43(m,5H),1.07(s,1H),0.99-0.82(m,6H)。
第二步：(2S)-異丙基2-((((3-異丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H-吡啶[2,1-a]異喹啉-2-基)氧)(甲氧基)磷醯基)氨基)丙酸酯(化合物129)
(2S)-isopropyl 2-((((3-isobutyl-9,10-dimethoxy-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-yl)oxy)(methoxymethyl)phosphoryl)amino)propanoate
將(甲氧基甲基)膦醯二氯(1.52g,9.33mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，-5℃下，加入129B(1g,3.13mmol)和三乙胺(2.18g,21.60mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)。升溫至室溫攪拌30min後，加入L-丙氨酸異丙酯(2.45g，18.66mmol)，繼續攪拌30min。加入二氯甲烷(30mL)，分別用磷酸二氫鈉飽和溶液(30mL×1)和飽和氯化鈉溶液(30mL×1)依次洗滌，無水硫酸鈉乾燥後將有機層濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇=(v/v)100/1~20/1)，得化合物129，黃色油狀物(0.25g，產率14.7%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.86-6.62(m,1H),6.57(d,1H),5.11-4.82(m,1H),4.37-4.18(m,1H),4.18-3.96(m,1H),3.86(dd,6H),3.76-3.64(m,2H),3.50-3.41(m,3H),3.40-2.57(m,7H),2.46(s,1H),2.15-2.02(m,1H),1.78-1.48(m,3H),1.42(m,3H),1.31-1.17(m,6H),1.13-1.00(m,2H),0.98-0.84(m,6H).
LC-MS m/z=541.3[M+1].
實施例130
異丙基(2R)-2-[[[4-[[(2R，3R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-嘧啶-1-基)-4,4-二氟-3-羥基-四氫呋喃-2-基]甲氧基羰基氧基甲基]苯氧基]-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物130)
isopropyl(2R)-2-[[[4-[[(2R,3R,5R)-5-(4-amino-2-oxo-pyrimidin-1-yl)-4,4-difluoro-3-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yl]methoxycarbonyloxymethyl]phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將130A(2.0g，5.79mmol)溶解在10mL乾燥四氫呋喃中，氮氣保護，冷卻至0℃，加入三光氣(0.860g，2.9mmol)，再慢慢滴加二異丙基乙基胺(0.749g，5.79mmol)，加完後繼續0℃反應30分鐘。另將130B(2.36g，5.79mmol)懸浮在20mL乾燥二氯甲烷中，氮氣保護，冷卻至0℃，加入吡啶(3mL)， 再慢慢加入上已制好的四氫呋喃溶液，加完後自然升溫至室溫反應3小時。加入水30mL，乙酸乙酯100mL，分液，有機層用飽和氯化鈉30mL洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，所得粗產物用矽膠柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=1：1~3：7)，得化合物130，白色固體(0.10g，產率2.7%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.26(d,1H),7.41(d,2H),7.23-7.15(m,2H),7.09(d,1H),6.15(t,1H),5.72-5.62(m,2H),5.16(s,2H),4.87-4.81(m,1H),4.29-4.15(m,1H),3.92-3.82(m,2H),3.83-3.72(m,3H),3.68-3.64(m,1H),3.37(dd,3H),1.19-1.11(m,9H).
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 24.89,24.01。
LC-MS m/z=635.3[M+1].
實施例131
[4-[[(1S)-2-異丙氧基-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基]-(甲氧基甲基)磷醯基]氧基苯基]甲基5-(4-氯苯基)-3-[2,6-二氟-3-(丙磺醯氨基)苯甲醯基]吡咯並[2,3-b]吡啶-1-羧酸酯(化合物131)
[4-[[[(1S)-2-isopropoxy-1-methyl-2-oxo-ethyl]amino]-(methoxymethyl)phosphoryl]oxyphenyl]methyl 5-(4-chlorophenyl)-3-[2,6-difluoro-3-(propylsulfonylamino)benzoyl]pyrrolo[2,3-b]pyridine-1-carboxylate
將三光氣(0.172g，0.579mmol)溶於20mL乾燥的二氯甲烷中，氮氣保護，滴加中間體4(0.500,1.45mmol)的二氯甲烷溶液5mL，冰浴冷卻下滴加二異丙基乙胺(0.187g，1.45mmol)的二氯甲烷溶液5mL，滴完後緩慢升溫到室溫反應1小時，加入131A(1.06g，2.17mmol)和二異丙基乙胺(0.187g， 1.45mmol)，緩慢升至室溫反應2小時。加入水50mL，二氯甲烷萃取(100mL×2)，用20mL飽和磷酸二氫鈉水溶液洗滌一次，50mL飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇v/v)=0：100~1：50)，得到化合物131，白色固體(0.50g，產率40.1%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.04(s,1H),8.67(d,2H),7.85(d,4H),7.57(d,2H),7.49-7.06(m,4H),5.69(d,1H),5.25(s,2H),4.82(s,1H),3.78(s,5H),2.51(s,4H),1.82(s,2H),1.18(m,12H)。
實施例132
異丙基(2S)-2-((((4'-羥基-3,3',5,5'-四異丙基-[1,1'-聯苯基]-4-基)氧基)甲氧甲基)膦醯基)氨基)丙酸酯(化合物132)
isopropyl(2S)-2-((((4'-hydroxy-3,3',5,5'-tetraisopropyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)oxy)methoxymethyl)phosphoryl)amino)propanoate
將(甲氧基甲基)膦醯二氯(3.45g，21.16mmol)溶於50mL二氯甲烷中，在-10℃保護下，滴加132A(5.0g，14.10mmol)和三乙胺(5.7g，56.42mmol)的二氯甲烷溶液(50mL)，滴完室溫反應1小時。並在此溫度下加入L-丙氨酸異丙酯(5.55g,42.31mmol)。室溫反應兩小時。以磷酸二氫鈉飽和溶液100mL洗滌，分液，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=10：1~1：1)，得化合物132，黃色油狀物(0.40g，產率4.9%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.23(d,2H),7.18(d,2H),5.08-4.89(m,1H),4.18-4.06(m,1H),3.99-3.78(m,2H),3.66-3.42(m,6H),3.24-3.17(m,2H),1.40-1.18(m,33H)。
實施例133
化合物133-1：異丙基(2S)-2-[[[2-[(1R)-1-環丙基乙基]-4-[3-[(1R)-1-環丙基乙基]-4-羥基-5-異丙基-苯基]-6-異丙基-苯氧基]-(甲氧甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯
isopropyl(2S)-2-[[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-4-[3-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-4-hydroxy-5-isopropyl-phenyl]-6-isopropyl-phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
化合物133-2：異丙基(2S)-2-[[[2-[(1R)-1-環丙基乙基]-4-[3-[(1R)-1-環丙基乙基]-4-羥基-5-異丙基-苯基]-6-異丙基-苯氧基]-(甲氧甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯
isopropyl(2S)-2-[[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-4-[3-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-4-hydroxy-5-isopropyl-phenyl]-6-isopropyl-phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將1C(1.22g，7.5mmol)溶於20mL乾燥的二氯甲烷中，氮氣保護，-30℃滴加三乙胺(4.05g，40mmol),L-丙氨酸異丙酯(0.98g，7.5mmol)的混合物， 滴完後反應30min，加入133A(2.03g，5mmol)，室溫反應2h。用20mL飽和磷酸二氫鈉水溶液洗滌一次，20mL飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，管柱層析，用乙酸乙酯/石油醚=1/1~1/0做沖提劑。得到化合物133-1，黃色固體(0.7g，產率22.3%)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.40-7.37(m,1H),7.28-7.20(m,3H),5.04-4.92(m,1H),4.09-4.05(m,1H),3.90-3.77(m,2H),3.62-3.44(m,5H),3.25-3.18(m,1H),2.83-2.74(m,1H),2.59-2.51(m,1H),1.36-1.17(m,28H),1.01-0.86(m,2H),0.60-0.23(m,8H).
得到化合物133-2，黃色固體(0.5g，產率11.8%)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.40-7.37(m,2H),7.28-7.24(m,2H),5.05-4.92(m,2H),4.09-4.05(m,1H),3.93-3.77(m,3H),3.60-3.42(m,10H),2.83-2.77(m,2H),2.57-2.52(m,2H),1.32-1.17(m,36H),1.01-0.86(m,2H),0.57-0.03(m,8H).
實施例134
異丙基(2S)-2-[[(N-[4-氨基-5-溴-6-(4-氰基-2,6-二甲基-苯基氧基)嘧啶-2-基]-4-氰基-苯氨基)-(甲氧甲基)磷醯基]氨基]丙酸異丙酯(化合物134)
isopropyl(2S)-2-[[(N-[4-amino-5-bromo-6-(4-cyano-2,6-dimethyl-phenoxy)pyrimidin-2-yl]-4-cyano-anilino)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
無水氮氣保護下，將1C(0.25g,1.5mmol)和二氯甲烷5mL加入反應瓶中，-30℃冷卻下緩慢加入依曲韋林(0.63g,1.4mmol)和三乙胺(0.62g,6.1mmol)的混合物的二氯甲烷溶液(5mL)，加完後，40℃反應30min；冰水冷卻下加入L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽(0.26g,1.5mmol)的二氯甲烷溶液，加完室溫 反應2h。
LC-MS m/z=656.1[M+1].
實施例135
異丙基(2S)-2-[[2-[4-(5,7-二甲氧基-4-氧-3H-喹唑啉-2-基)-2,6-二甲基-苯氧基]乙氧基-(甲氧甲基)膦醯基]氨基]丙酸酯(化合物135)
isopropyl(2S)-2-[[2-[4-(5,7-dimethoxy-4-oxo-3H-quinazolin-2-yl)-2,6-dimethyl-phenoxy]ethoxy-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
向反應瓶中加入二氯甲烷(3.6mL)，氮氣保護，冷卻至-30℃，加入(甲氧基甲基)膦醯二氯(2.00g，12.3mmol)，滴加L-丙氨酸異丙酯(0.3g，2mmol)和三乙胺(0.8g，8mmol)的二氯甲烷溶液(3mL)，攪拌1h，滴加135A(0.40g，1mmol)和三乙胺(0.2g，2mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液，室溫反應2h。冰水冷卻，加入飽和磷酸二氫鈉溶液(50mL)，用二氯甲烷(60mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(100mL)洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥、過濾、旋乾，殘留物用矽膠層析純化(DCM/MeOH=40/1)，得到化合物135，黃色固體(0.1g，20%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.76(br,1H),7.72(s,2H),6.83(d,1H),6.46(d,1H),5.12-4.90(m,1H),4.51-4.30(m,2H),4.16-4.00(m,3H),3.97(s,3H),3.93(s,3H),3.81-3.71(m,2H),3.45(dd,3H),2.38(d,6H),1.41(dd,3H),1.28-1.22(m,6H).
LC-MS m/z=592.2[M+1]；614.2[M+23]。
實施例136
2-[1-[[[4-[[[(1S)-2-異丙氧基-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基]-(甲氧甲基)膦醯 基]氧基苯基]甲氧基羰基氨基]甲基]環己基]乙酸(化合物136)
2-[1-[[[4-[[[(1S)-2-isopropoxy-1-methyl-2-oxo-ethyl]amino]-(methoxymethyl)phosphoryl]oxyphenyl]methoxycarbonylamino]methyl]cyclohexyl]acetic acid
第一步：將異丙基((4-(羥基甲基)苯氧基)(甲氧基甲基)膦醯基)-L-丙氨酸酯(470mg，1.36mmol)、三光氣(0.16g，0.52mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，冰水浴降溫至0℃，滴加DIPEA(0.18g，1.4mmol)，攪拌1小時，備用。
將加巴噴丁(0.23g，1.36mmol)溶於DMF(5mL)中，加入DIPEA(0.18g，1.4mmol)，冰水浴冷卻，將前面反應液滴入其中，自然升溫至室溫，攪拌2小時。冰水降溫，加入乙酸乙酯(100mL)，用稀鹽酸(4%，150mL)洗滌有機相一次。乾燥、過濾、旋乾，Prep-HPLC製備，得化合物136，無色油狀物(0.05g，產率7%)。
製備條件：儀器：製備液相；層析柱：C18製備層析柱；19*250mm；流動相：乙腈和含0.1%TFA的水；梯度：乙腈含量30%到55%；流速：12mL/min；背壓：1800psi；柱溫：30℃；檢測波長：210nm；週期：~21min。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.41-7.28(m,2H),7.22(t,2H),5.41-5.29(m,1H),5.06(s,2H),5.03-4.94(m,1H),4.17-4.09(m,1H),3.91-3.70(m,2H),3.45(d,3H),3.23(d,2H),2.30(s,2H),1.57-1.18(m,19H).
LC-MS m/z=543.3[M+1]；565.3[M+23]；541.3[M-1]。
實施例137
乙基(2S)-2-[[[2-[(1R)-1-環丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲氧基-(甲氧甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物137)
ethyl(2S)-2-[[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methoxy-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
第一步：三乙胺(S)-N-(1-乙氧基-1-氧丙基-2-基)-對-(甲氧基甲基)磷醯胺
triethylamine(S)-N-(1-ethoxy-1-oxopropan-2-yl)-P-(methoxymethyl)phosphonamidate
將中間體5B(0.5g,1.59mmol)和三乙胺(0.16g,1.59mmol)溶于無水甲醇(20mL)中，加入鈀碳0.5g，在氫氣氛下室溫反應4小時，過濾掉鈀碳，濃縮得到化合物中間體5，無色液體(0.52g，產率100%)。直接用於下一步反應。
LC-MS m/z=226.2[M+1].
第二步：乙基-(2S)-2-[[[2-[(1R)-1-環丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲氧基-(甲氧甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯
ethyl-(2S)-2-[[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methoxy-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將中間體5(0.52g,1.59mmol)和碳酸鉀(0.44g,3.17mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中，加入(R)-2-(氯甲氧基)-1-(1-環丙基)-3-異丙基苯(0.40g,1.59mmol)，升溫至50℃反應5小時，冷卻至室溫。向反應液中加入水100mL，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，有機相用水洗 滌(50mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=0：1~20：1)得到化合物137，無色液體(0.50g，產率25.51%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.23(dd,1H),7.18-7.10(m,2H),5.52-5.45(m,1H),5.41-5.37(m,1H),4.24-4.12(m,2H),4.11-4.03(m,1H),3.78-3.63(m,2H),3.48-3.21(m,5H),2.56-2.51(m,1H),1.38-1.33(m,3H),1.29-1.20(m,12H),0.98-0.88(m,1H),0.62-0.48(m,1H),0.38-0.32(m,1H),0.30-0.18(m,1H),0.18-0.12(m,1H).
LC-MS m/z=442.3[M+1].
實施例138
異丙基(2S)-2-[[(3,5-雙第三丁基-4-羥基-苯氧基)-(甲氧甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物138)
isopropyl(2S)-2-[[(3,5-ditert-butyl-4-hydroxy-phenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
第一步：2,6-二第三丁基-1,4-苯醌(138B)
2,6-ditert-butyl-1,4-benzoquinone
將138A(2.0g，9.7mmol)溶解在100mL甲醇中，加入30%的雙氧水(18mL)，加熱至35℃，慢慢滴加碘(4.9g，19mmol)的甲醇溶液(30mL)，加完後繼續35℃反應1小時。將反應液滴加到冰浴冷卻的飽和亞硫酸鈉溶液(200mL)中，滴完後加入乙酸乙酯100mL，分液，有機層用飽和氯化鈉30mL洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮所得粗產物矽膠柱純化(沖提劑：石油醚)得化合物138B，淺黃色固體(1.20g，產率56%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.50(s,2H),1.28(s,18H).
LC-MS m/z=221.3[M+1].
第二步：2,6-二第三丁基苯-1,4-二醇(138C)
2,6-ditert-butylbenzene-1,4-diol
將化合物2,6-二第三丁基-1,4-苯醌(138B)(1.20g，5.45mmol)懸浮在18mL冰醋酸中，加入鋅粉(1.43g，21.8mmol)加完後加熱至30℃反應1小時。矽藻土過濾，濾餅用50mL乙酸乙酯洗滌，合併濾液，用飽和碳酸氫鈉調至鹼性，分液，有機層用飽和氯化鈉10mL洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮所得粗產物用矽膠柱層析分離純化(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1：0~19：1)得前述化合物2,6-二第三丁基苯-1,4-二醇(138C)，白色固體(0.600g，產率49.6%)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.67(s,2H),4.72(s,1H),4.29(s,1H),1.41(s,18H).
LC-MS m/z=245.1[M+23].
第三步：異丙基(2S)-2-[[(3,5-雙第三丁基-4-羥基-苯氧基)-(甲氧甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物138)
isopropyl(2S)-2-[[(3,5-ditert-butyl-4-hydroxy-phenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將(甲氧基甲基)膦醯二氯(0.147g，0.900mmol)溶解在3mL乾燥二氯甲烷中，氮氣保護下冷卻至-30℃，滴加L-丙氨酸異丙酯(0.118g，0.900mmol)的1mL二氯甲烷溶液與三乙胺(0.182g，1.80mmol)的混合溶液，加完後繼續-30℃反應1小時，加入2,6-二第三丁基苯-1,4-二醇(138C)(0.100g，0.450mmol)，自然升溫至室溫反應1小時。飽和磷酸二氫鈉(5mLx2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮所得粗產物用矽膠柱層析分離純化(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)=7：3~1：1)得化合物138，無色油狀物(30mg，產率15%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.02(dd,2H),5.08-4.96(m,2H),4.15-4.08(m,1H),3.84-3.69(m,2H),3.57-3.49(m,1H),3.45(d,3H),1.41(s,18H), 1.36-1.30(m,3H),1.28-1.18(m,6H).
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 23.71,22.74.
LC-MS m/z=444.3[M+1].
實施例139
(2S)-異丙基2-((((10-甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-[1,3]二氧並[4,5-g]異喹啉並[3,2-a]異喹啉-9-基)氧基)(甲氧基甲基)磷醯基)氨基)丙酸酯(化合物139)
(2S)-isopropyl 2-((((10-methoxy-6,8,13,13a-tetrahydro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinolino[3,2-a]isoquinolin-9-yl)oxy)(methoxymethyl)phosphoryl)amino)propanoate
第一步 四氫小檗紅鹼(139B)
Red Tetrahydroberberine
將小檗紅鹼鹽酸鹽139A(2.00g，5.59mmol)溶於30mL甲醇中，氮氣保護，冰浴冷卻下分批加入硼氫化鈉(0.634,16.8mmol)緩慢升至室溫反應2小時。二氯甲烷萃取(100×3)合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化(沖提劑為甲醇：二氯甲烷(v/v)=0：100~1：50)，得到化合物139B，淡黃色固體(1.20g，產率66.0%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.53(s,1H),6.91(s,1H),6.78(d,1H),6.66(s,1H),6.57(d,1H),5.94(d,2H),4.01(d,1H),3.76(s,3H),3.37(d,1H),3.28(d,1H),3.24(d,1H),3.11-3.03(m,1H),2.96-2.85(m,1H),2.64-2.52(m,2H),2.44(dd,1H).
LC-MS m/z=326.2[M+1].
第二步 (2S)-異丙基2-((((10-甲氧基-6,8,13,13a-四氫-5H-[1,3]二氧并[4,5-g]异喹啉并[3,2-a]异喹啉-9-基)氧基)(甲氧基甲基)磷醯基)氨基)丙酸酯(化合物139)
(2S)-isopropyl 2-((((10-methoxy-6,8,13,13a-tetrahydro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinolino[3,2-a]isoquinolin-9-yl)oxy)(methoxymethyl)phosphoryl)amino)propanoate
將1C(0.500g，3.07mmol)溶於20mL乾燥的二氯甲烷中，氮氣保護，-30℃滴加三乙胺(1.24g，12.3mmol),L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽(0.514g，3.07mmol)的混合物，滴完後反應30分鐘，加入139B(0.999g，3.07mmol)，室溫反應2小時。加入水50mL，二氯甲烷萃取(100mL×2)，用20mL飽和磷酸二氫鈉水溶液洗滌一次，20mL飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化(沖提劑為甲醇：二氯甲烷(v/v)=0：100~1：50)，得到化合物139，黃色固體(1.00g，產率59.6%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 6.96-6.88(m,3H),6.66(s,1H),5.95(d,2H),5.32-5.13(m,1H),4.95-4.84(m,1H),4.19(m,1H),4.02-3.80(m,3H),3.78(s,3H),3.50-3.42(m,1H),3.41(dd,2H),3.38(dd,2H),3.36-3.31(m,1H),3.05(s,1H),2.92(dd,1H),2.68-2.53(m,2H),2.45(d,1H),1.31-1.26(m,1H),1.25-1.21(m,2H),1.21-1.15(m,6H).
LC-MS m/z=547.2[M+1].
實施例140
乙基(2S)-2-[[(N-[4-[(2,3-二甲基吲唑-6-基)-甲基-氨基]嘧啶-2-基]-4-甲基-3-氨磺醯基-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯乙酯(化合物140)
ethyl(2S)-2-[[(N-[4-[(2,3-dimethylindazol-6-yl)-methyl-amino]pyrimidin-2-yl]-4-methyl-3-sulfamoyl-anilino)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將原料1C(0.976g，5.99mmol)溶於50mL乾燥的二氯甲烷中，氮氣保護，-30℃滴加三乙胺(2.42g，24mmol),L-丙氨酸乙酯(0.702g，5.99mmol)的混合物，滴完後反應30min，得到反應液1，原料帕唑帕尼89A(1.31g，2.99mmol)溶於50mL四氫呋喃中，氮氣保護，-78℃滴加丁基鋰(3.74mL，1.6mol/L,5.99mmol)，滴完後反應30min，得到反應液2，將反應液1滴加至反應液2中，緩慢升至室溫反應2h。用20mL飽和磷酸二氫鈉水溶液洗滌一次，20mL飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，管柱層析，用二氯甲烷/甲醇=100/1~20/1做沖提劑。得到化合物140，白色固體(0.6g，產率31%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.69(d,1H),8.45(s,1H),7.83-7.70(m,2H),7.49(dd,1H),7.39(dd,1H),7.04(d,1H),6.88(dd,1H),5.80(dd,1H),4.23-3.95(m,6H),3.87(s,1H),3.52(t,3H),3.45(dd,2H),3.21(d,3H),2.67-2.61(m,3H),2.52(d,3H),1.18(m,6H).
LC-MS m/z=645.2[M+1].
實施例141
苄基(2S)-2-[[[4-[[(3R,4R)-4-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-2-氧代-四氫呋喃-3-yl]甲基]-2-甲氧基-苯氧基]-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯化合物(化合物141)
benzyl(2S)-2-[[[4-[[(3R,4R)-4-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl]methyl]-2-methoxy-phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
原料1C(1.31g，8.06mmol)溶於30mL乾燥的二氯甲烷中，氮氣保護， -30℃滴加三乙胺(2.17g，21.5mmol),47A(2.0g，5.37mmol)的混合物，滴完後反應30min，加入L-丙氨酸苄酯(2.89g，16.1mmol)，室溫反應2h。用20mL飽和磷酸二氫鈉水溶液洗滌一次，20mL飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，管柱層析，用乙酸乙酯/石油醚=1/10~1/1做沖提劑，得到化合物141，無色油狀物(1.0g，產率25%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.40-7.25(m,5H),7.23(m,1H),6.76(d,2H),6.63(m,1H),6.59-6.45(m,2H),5.09(m,2H),4.28-4.04(m,2H),4.01-3.60(m,13H),3.44(dd,3H),2.94(dd,2H),2.70-2.37(m,4H),1.38-1.15(m,3H).
LC-MS m/z=642.3[M+1].
實施例142
異丙基(2S)-2-[[甲氧甲基-[2-甲氧基-4-[[[(E)-8-甲基壬-6-烯醯基]氨基]甲基]苯氧基]磷醯基]氨基]丙酸乙酯(化合物142)
isopropyl(2S)-2-[[methoxymethyl-[2-methoxy-4-[[[(E)-8-methylnon-6-enoyl]amino]methyl]phenoxy]phosphoryl]amino]propanoate
將(甲氧基甲基)膦醯二氯(1.0g，6.lmmol)溶解在乾燥二氯甲烷(30mL)中，氮氣保護下冷卻至-30℃，慢慢滴加原料L-丙氨酸乙酯的二氯甲烷溶液(4mL，0.72g，6.1mmol)和三乙胺(2.5g，24.4mmol)的混合液，滴完後-30℃繼續反應30分鐘，加入106A(0.94g，3.1mmol)，自然升溫至室溫反應1小時。加入飽和磷酸二氫鈉水溶液20mL，二氯甲烷20mL，分液，有機層再用飽和磷酸二氫鈉20mL洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，殘留物用矽膠柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=3：1~1：1)得到化合物142，白色半固體 (0.36g，產率22%)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.24(dd,1H),6.87(s,1H),6.81-6.76(m,1H),5.90(s,1H),5.41-5.27(m,2H),4.45-4.33(m,2H),4.23-4.04(m,3H),3.93-3.80(m,4H),3.47(d,3H),2.24-2.20(m,3H),2.06-1.96(m,2H),1.70-1.62(m,2H),1.44-1.32(m,4H),1.32-1.21(m,6H),0.95(d,6H).
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 25.50,24.93.
LC-MS m/z=513.3[M+1].
實施例143
異丙基(2S)-2-[[[3-[(1R，2R)-3-(二甲基氨基)-1-乙基-2-甲基-丙基]苯氧基](甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸(化合物143)
isopropyl(2S)-2-[[[3-[(1R,2R)-3-(dimethylamino)-1-ethyl-2-methyl-propyl]phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將原料1C(0.200g，1.23mmol)溶於10mL乾燥的二氯甲烷中，氮氣保護，-30℃滴加三乙胺(0.373g，3.68mmol),L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽(0.206g，1.23mmol)的混合物，滴完後反應30分鐘，加入143A(0.272g，1.23mmol)，室溫反應2小時。加入水50mL，二氯甲烷萃取(100mL×2)，用20mL飽和磷酸二氫鈉水溶液洗滌一次，20mL飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化(沖提劑為甲醇：二氯甲烷(v/v)=0：100~1：50)，得到化合物143，黃色油狀物(0.100g，產率18.4%)。
LC-MS m/z=443.2[M+1].
實施例144
異丙基(2S)-2-[甲氧基甲基-(4-甲硫基苯氧基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物144)
isopropyl(2S)-2-[[methoxymethyl-(4-methylsulfanylphenoxy)phosphoryl]amino]propanoate
將原料(甲氧基甲基)膦醯二氯(1.300g，8.00mmol)溶於20mL乾燥的二氯甲烷中，氮氣保護，-30℃滴加L-丙氨酸異丙酯(1.050g，8.00mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)，滴完後反應1h，加入三乙胺(3.240g，32.00mmol)和4-甲硫基-苯酚(0.561g，4.00mmol)，自然升至室溫後加熱到40℃反應4h。加入水(30mL)，分液，水相用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=1/1)。得到化合物144，白色固體(0.635g，產率43.9%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.27-7.15(m,4H),5.05-4.94(m,1H),4.15-4.03(m,1H),3.85-3.72(m,2H),3.56-3.51(m,1H),3.48-3.43(m,3H),2.46(s,3H),1.32(d,3H),1.24-1.21(m,6H).
LC-MS m/z=362.1[M+1].
實施例145
異丙基(2S)-2-[甲氧基甲基-(3-氰基苯氧基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物145)
isopropyl(2S)-2-[[methoxymethyl-(3-cyanophenoxy)phosphoryl]amino]propanoate
將原料(甲氧基甲基)膦醯二氯(1.900g，12.00mmol)溶於20mL乾燥的二氯甲烷中，氮氣保護，-30℃滴加L-丙氨酸異丙酯(1.600g，12.00mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)，滴完後反應1h，加入三乙胺(4.800g，48.00mmol)和3-氰基-苯酚(0.710g，6.00mmol)，自然升至室溫後加熱到40℃反應4h。加入水(30mL)，分液，水相用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析(PE/EA=1/1)。得到化合物145，淡黃色液體(0.366g，產率18%)
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.54-7.42(m,4H),5.05-4.96(m,1H),4.15-4.03(m,1H),4.15-4.04(m,1H),3.85-3.77(m,1H),3.67-3.62(m,1H),3.50-3.46(m,3H),1.36-1.32(m,3H),1.24-1.21(m,6H).
LC-MS m/z=341.1[M+1].
實施例146
O4-[[4-[[[(1S)-2-異丙氧基-1-甲基-2-氧代乙基]氨基]-(甲氧基甲基)膦醯基]氧基苯基]甲基]O1-甲基(E)-2-丁烯酸二酯(化合物146)
O4-[[4-[[[(1S)-2-isopropoxy-1-methyl-2-oxo-ethyl]amino]-(methoxymethyl)phosphoryl]oxyphenyl]methyl]O1-methyl(E)-but-2-enedioate
第一步：甲基(E)-4-氯-4-羰基-丁-2-烯酸酯(146B)
methyl(E)-4-chloro-4-oxo-but-2-enoate
將富馬酸單甲酯146A(0.260g,2.00mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，加入兩滴N,N-二甲基甲醯胺和草醯氯(1mL)，攪拌1小時後，減壓濃縮除去多餘的草醯氯得到棕色的化合物146B，無需進一步純化直接用於第二步反應；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.92(dd,2H),5.81(s,2H),3.83(s,3H).
第二步；O4-[[4-[[[(1S)-2-異丙氧基-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基]-(甲氧基甲基)膦醯基]氧基苯基]甲基]O1-甲基(E)-2-丁烯酸二酯(化合物146)
O4-[[4-[[[(1S)-2-isopropoxy-1-methyl-2-oxo-ethyl]amino]-(methoxymethyl)phosphoryl]oxyphenyl]methyl]O1-methyl(E)-but-2-enedioate
將化合物146B溶於乾燥二氯甲烷(10mL)，氮氣保護，加入(2S)-2-[[4-(羥甲基)苯氧基]-(甲氧基甲基)膦醯氨基]丙酸異丙酯(中間體4)(0.740g,2.00mmol)和三乙胺(0.404g,4.00mmol)，室溫攪拌4小時。加水(20mL)稀釋，分離有機相，水相用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌(40mL)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=1：1)純化。得到化合物146，淡黃色油狀物(0.415g，產率：45.4%)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.34-7.22(m,4H),6.92-6.88(m,2H),5.19(br,2H),5.03-4.94(m,1H),4.16-4.06(m,1H),3.85-3.74(m,5H),3.59-3.53(m,1H),3.49-3.43(m,3H),1.32(d,3H),1.24-1.21(m,6H).
LC-MS m/z=458.1[M+1].
實施例147
O4-[[4-[[[(1S)-2-異丙氧基-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基]-(甲氧基甲基)膦醯基]氧基-3-甲氧基-苯基]甲基]O1-甲基(E)-2-丁烯酸二酯(化合物147)
O4-[[4-[[[(1S)-2-isopropoxy-1-methyl-2-oxo-ethyl]amino]-(methoxymethyl)phosphoryl]oxy-3-methoxy-phenyl]methyl]O1-methyl(E)-but-2-enedioate
第一步：甲基(E)-4-氯-4-羰基-丁-2-烯酸酯(146B)
methyl(E)-4-chloro-4-oxo-but-2-enoate
將富馬酸單甲酯146A(0.260g,2.00mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，加入兩滴N,N-二甲基甲醯胺和草醯氯(1mL)，攪拌1小時後，減壓濃縮除去多餘的草醯氯得到棕色的化合物146B，無需進一步純化直接用於第二步反應；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.92(dd,2H),5.81(s,2H),3.83(s,3H).
第二步：O4-[[4-[[[(1S)-2-異丙氧基-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基]-(甲氧基甲基)膦醯基]氧基-3-甲氧基-苯基]甲基]O1-甲基(E)-2-丁烯酸二酯(化合物147)
O4-[[4-[[[(1S)-2-isopropoxy-1-methyl-2-oxo-ethyl]amino]-(methoxymethyl)phosphoryl]oxy-3-methoxy-phenyl]methyl]O1-methyl(E)-but-2-enedioate
將上述醯氯146A溶於乾燥二氯甲烷(10mL)，氮氣保護，加入(2S)-2-[[4-(羥甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-(甲氧基甲基)膦醯氨基]丙酸異丙酯(中間體7)(0.750g,2.00mmol)和三乙胺(0.404g,4.00mmol)，室溫攪拌4h。加水(20mL)稀釋，分離有機相，水相用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌(40mL)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=1：1)純化。得到前述化合物147，棕色油狀物(0.200g，產率：20.5%)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.33-7.30(m,2H),6.93-6.88(m,4H),5.17(d,2H),5.02-4.93(m,1H),4.14-4.03(m,1H),3.94-3.84(m,5H),3.82(s,3H), 3.52-3.49(m,3H),1.33-1.19(m,9H).
LC-MS m/z=488.1[M+1].
實施例148
O4-[[4-[[[(1S)-2-異丙氧基-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基]-(甲氧基甲基)膦醯基]氧基-3,5-二甲氧基-苯基]甲基]O1-甲基(E)-2-丁烯酸二酯(化合物148)
O4-[[4-[[[(1S)-2-isopropoxy-1-methyl-2-oxo-ethyl]amino]-(methoxymethyl)phosphoryl]oxy-3,5-dimethoxy-phenyl]methyl]O1-methyl(E)-but-2-enedioate
第一步：甲基(E)-4-氯-4-羰基-丁-2-烯酸酯(146B)
methyl(E)-4-chloro-4-oxo-but-2-enoate
將富馬酸單甲酯146A(0.260g,2.00mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，加入兩滴N,N-二甲基甲醯胺和草醯氯(1mL)，攪拌1小時後，減壓濃縮除去多餘的草醯氯得到棕色的化合物146B，無需進一步純化直接用於第二步反應；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.92(dd,2H),5.81(s,2H),3.83(s,3H).
第二步；O4-[[4-[[[(1S)-2-異丙氧基-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基]-(甲氧基甲基)膦醯基]氧基-3,5-二甲氧基-苯基]甲基]O1-甲基(E)-2-丁烯酸二酯(化合物148)
O4-[[4-[[[(1S)-2-isopropoxy-1-methyl-2-oxo-ethyl]amino]-(methoxymethyl)phosphoryl]oxy-3,5-dimethoxy-phenyl]methyl]O1-methyl(E)-but-2-enedioate
將上述醯氯146B溶於乾燥二氯甲烷(10mL)，氮氣保護，加入(2S)-2-[[4-(羥甲基)-2,6-二甲氧基-苯氧基]-(甲氧基甲基)膦醯基氨基]丙酸異丙酯(中間體8)(0.810g,2.00mmol)和三乙胺(0.404g,4.00mmol)，室溫 攪拌4小時。加水(20mL)稀釋，分離有機相，水相用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌(40mL)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=1：1)純化。得到化合物148，棕色油狀物(0.435g，產率42.1%)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.89(dd,2H),6.61(d,2H),5.15(d,2H),5.06-4.98(m,1H),4.16-4.09(m,1H),4.02-3.89(m,2H),3.87(s,3H),3.86(s,3H),3.81(d,3H),3.52-3.51(m,3H),1.43-1.33(m,3H),1.26-1.22(m,6H).
LC-MS m/z=518.2[M+1].
實施例149
[4-[[[(1S)-2-異丙氧基-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基]-(甲氧基甲基)膦醯基]氧基苯基]甲基呋喃-2-甲酸酯(化合物149)
[4-[[[(1S)-2-isopropoxy-1-methyl-2-oxo-ethyl]amino]-(methoxymethyl)phosphoryl]oxyphenyl]methylfuran-2-carboxylate
第一步：呋喃-2-甲醯氯(化合物149B)
furan-2-carbonyl chloride
將化合物149A(0.336g,3.00mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，加入兩滴N,N-二甲基甲醯胺和草醯氯(1mL)，攪拌1小時後，減壓濃縮除去多餘的草醯氯得到棕色的醯氯化合物149B，無需進一步純化直接用於第二步反應；
第二步；[4-[[[(1S)-2-異丙氧基-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基]-(甲氧基甲基) 膦醯基]氧基苯基]甲基呋喃-2-甲酸酯(化合物149)
[4-[[[(1S)-2-isopropoxy-1-methyl-2-oxo-ethyl]amino]-(methoxymethyl)phosphoryl]oxyphenyl]methyl furan-2-carboxylate
將上述醯氯溶於乾燥二氯甲烷(10mL)，氮氣保護，加入(2S)-2-[[4-(羥甲基)苯氧基]-(甲氧基甲基)膦醯基氨基]丙酸異丙酯(中間體4)(0.520g,1.00mmol)和三乙胺(0.404g,4.00mmol)，室溫攪拌4h。加水(20mL)稀釋，分離有機相，水相用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌(40mL),無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=1：1)。得到化合物149，淡黃色油狀物(0.211g,產率31.9%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.58-7.57(m,1H),7.40-7.31(m,3H),7.23-7.19(m,3H),5.30(br,2H),5.02-4.97(m,1H),4.13-4.08(m,1H),3.86-3.74(m,2H),3.64-3.59(m,1H),3.43(s,3H),1.32(d,3H),1.24-1.21(m,6H).
LC-MS m/z=462.1[M+23].
實施例150
異丙基(2S)-2-[[(4-乙醯氨基苯氧基)-(甲氧甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物150)
isopropyl(2S)-2-[[(4-acetamidophenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
無水氮氣保護下，將化合物1C(1.21g,7.41mmol)和二氯甲烷5mL加入反應瓶中，-30℃冷卻下緩慢加入對乙醯氨基酚150A(1.12g,7.41mmol)和三乙胺(3.0g,29.6mmol)的混合溶液，加完後，-30℃自然升至0℃反應30min；冰水冷卻下加入L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽(1.24g,7.41mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)，加完室溫反應2小時。減壓濃縮後管柱層析(二氯甲烷/甲醇 (v/v)=100：1)純化。得化合物150，無色油狀物(0.4g，產率14.5%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.68(s,1H),7.42(dd,2H),7.07(dd,2H),5.04-4.96(m,1H),4.10-4.02(m,1H),3.83-3.69(m,3H),3.45(d,3H),2.12(s,3H),1.32(d,3H),1.24-1.21(m,6H).
LC-MS m/z=373.1[M+1].
實施例151
異丙基(2S)-2-[[甲氧基甲基-[4-[[(1S)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(1-丙-2-烯醯基-3-呱啶基)吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基甲醯氧基甲基]苯氧基]磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物151)
isopropyl(2S)-2-[[methoxymethyl-[4-[[(1S)-3-(4-phenoxyphenyl)-1-(1-prop-2-enoyl-3-piperidyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]carbamoyloxymethyl]phenoxy]phosphoryl]amino]propanoate
將中間體4(0.500g，1.45mmol)溶解在5mL乾燥四氫呋喃中，氮氣保護下冰浴冷卻至0℃，加入三光氣(0.215g，0.724mmol)，再慢慢滴加二異丙基乙基胺(0.281g，2.17mmol)，加完後繼續0℃反應30分鐘得化合物151A的四氫呋喃溶液。另將依魯替尼(0.319g，0.724mmol)溶解在5mL乾燥四氫呋喃中，加入二異丙基乙基胺(0.281g，2.17mmol)，再慢慢加入到上述已制好的151A的四氫呋喃溶液，加完後置於微波反應器中70℃反應30分鐘。加入水30mL，二氯甲烷50mL，分液，有機層用飽和氯化鈉30mL洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮所得粗產物用矽膠柱層析分離純化(甲醇：二氯甲烷(v/v)=0：100~3：97)得化合物151，白色固體(0.080g，產率6.8%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.99(m,1H),7.92-7.86(m,3H),7.38-7.33(m,4H),7.26(s,2H),7.14-7.11(m,1H),7.06-7.03(m,4H),6.60(dd,1H),6.31(dd,1H),5.76-5.68(m,1H),5.30-5.20(m,2H),4.04-4.96(m,1H),4.74(s,1H),4.42(m,0.5H),3.97-3.92(m,0.5H),3.82-3.74(m,2H),3.62-3.60(m,1H),3.46(d,3H),3.12(s,2H),2.35-2.20(m,2H),2.00-1.86(m,2H),1.62-1.50(m,2H),1.32(d,3H),1.23(m,6H).
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 24.35,23.42.
LC-MS m/z=405.5[1/2M+1]
實施例152
異丙基(2S)-2-[[[4-[[1-[(2R，4R，5R)-3,3-二氟-4-羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基]-2-氧代-嘧啶-4-基]氨基甲醯氧基甲基]苯氧基]-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物152)
isopropyl(2S)-2-[[[4-[[1-[(2R,4R,5R)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl]-2-oxo-pyrimidin-4-yl]carbamoyloxymethyl]phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
第一步：4-氨基-1-[(2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-三甲基甲矽烷氧基-5-(三甲基甲矽烷氧基甲基)四氫呋喃-2-基]嘧啶-2-酮(152B)
4-amino-1-[(2R,4R,5R)-3,3-difluoro-4-trimethylsilyloxy-5-(trimethylsilyloxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl]pyrimidin-2-one
將化合物152A(4.60g，15.4mmol)加入到1,4-二氧六環中(20mL)，依次加入六甲基二矽氮烷(10mL，48.4mmol)和三氟甲磺酸三甲基矽酯(0.129g，0.768mmol)，加完後加熱至90℃反應2小時。加入水20mL，乙酸 乙酯50mL，分液，有機層用飽和氯化鈉20mL洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得前述化合物化合物152B粗產物，白色固體(6.0g，產率96%)直接用於下一步。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.74(d,1H),6.33-6.30(m,1H),5.81(d,1H),4.29-4.22(m,1H),3.93-3.90(m,2H),3.77-3.71(m,1H),0.17(s,18H).
LC-MS(m/z)=408.2[M+1].
第二步：異丙基(2S)-2-[[[4-[[1-[(2R，4R，5R)-3,3-二氟-4-三甲基甲矽烷氧基-5-(三甲基甲矽烷氧基甲基)四氫呋喃-2-基]-2-氧代-嘧啶-4-基]氨基甲醯氧基甲基]苯氧基]-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物152C)
isopropyl(2S)-2-[[[4-[[1-[(2R,4R,5R)-3,3-difluoro-4-trimethylsilyloxy-5-(trimethylsilyloxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl]-2-oxo-pyrimidin-4-yl]carbamoyloxymethyl]phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將中間體4(2.0g，5.79mmol)溶解在10mL乾燥四氫呋喃中，氮氣保護下冰浴冷卻至0℃，加入三光氣(0.860g，2.9mmol)，再慢慢滴加二異丙基乙基胺(0.749g，5.79mmol)，加完後繼續0℃反應30分鐘得化合物151A的四氫呋喃溶液。另將化合物152B(2.36g，5.79mmol)溶解在10mL乾燥四氫呋喃中，氮氣保護下冷卻至0℃，加入4-二甲氨基吡啶(0.706g，5.79mmol)，再慢慢加入上述已製好的151A的四氫呋喃溶液，加完後自然升溫至室溫反應3小時。加入水30mL，乙酸乙酯100mL，分液，有機層用飽和氯化鈉30mL洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮所得粗產物用矽膠柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=1：1~3：7)得化合物152C，白色固體(1.0g，產率27.2%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.84(s,1H),7.99(d,1H),7.26(d,2H),7.09-7.01(m,2H),6.97(d,1H),6.05(t,1H),5.55-5.47(m,1H),5.02(s,2H),4.72-4.66(m,1H),4.25-4.17(m,1H),3.86-3.80(m,1H),3.80-3.66(m,2H),3.66-3.56(m,3H),3.23(d,3H),1.04-0.99(m,9H),-0.01(s,18H).
31P NMR(162MHz,DMSO-d 6 )δ 24.82,24.00.
第三步：異丙基(2S)-2-[[[4-[[1-[(2R，4R，5R)-3,3-二氟-4-羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基]-2-氧代-嘧啶-4-基]氨基甲醯氧基甲基]苯氧基]-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物152)
isopropyl(2S)-2-[[[4-[[1-[(2R,4R,5R)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl]-2-oxo-pyrimidin-4-yl]carbamoyloxymethyl]phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將化合物152C(0.400g，0.514mmol)溶解在5mL四氫呋喃中，再加入氟化銨(0.400g，10.8mmol)的水溶液1mL，加完後室溫反應1小時。加入水10mL，二氯甲烷20mL，分液，水層再用二氯甲烷10mL萃取一次，合併有機層，飽和氯化鈉20mL洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮所得粗產物用矽膠柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=1：4~甲醇：二氯甲烷(v/v)=1：19)得化合物152，白色固體(0.094g，產率28.8%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.95(s,1H),8.22(d,1H),7.41(d,2H),7.24-7.15(m,2H),7.10(d,1H),6.29(d,1H),6.16(t,1H),5.72-5.61(m,1H),5.27(t,1H),5.17(s,2H),4.87-4.81(m,1H),4.27-4.12(m,1H),3.92-3.73(m,5H),3.68-3.62(m,1H),3.37(dd,3H),1.19-1.14(m,9H).
19F NMR(376MHz,DMSO-d 6 )δ-114.81.
31P NMR(162MHz,DMSO-d 6 )δ 24.83,24.01.
LC-MS m/z=635.3[M+1].
實施例153
乙基(2R，4S)-4-[[4-[[4-[[[(1S)-2-異丙氧基-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基]-(甲氧基甲基)膦醯基]氧基苯基]甲氧基]-4-氧代-丁醯基]氨基]-2-甲基-5-(4-苯基苯基)戊酸酯(化合物153)
ethyl(2R,4S)-4-[[4-[[4-[[[(1S)-2-isopropoxy-1-methyl-2-oxo-ethyl]amino]-(methoxymethyl)phosphoryl]oxyphenyl]methoxy]-4-oxo-butanoyl]amino]-2-methyl-5-(4-phenylphenyl)pentanoate
將原料153A(0.500g，1.22mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，依次加入中間體4(0.420g，1.22mmol)、三乙胺(0.246g，2.43mmol)和2-(7-偶氮苯並三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(0.693g，1.82mmol)，加完後室溫攪拌反應2小時。加入水30mL，乙酸乙酯100mL，分液，有機層用磷酸二氫鈉(20mL×3)洗滌，再用飽和氯化鈉30mL洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮所得粗產物用矽膠柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=1：1~2：3)，得化合物153，無色油狀物(0.200g，產率22.3%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.57(d,2H),7.51(d,2H),7.42(t,2H),7.37-7.17(m,7H),5.62(t,1H),5.05(s,2H),5.03-4.97(m,1H),4.27-4.21(m,1H),4.17-4.05(m,3H),3.87-3.72(m,2H),3.60-3.52(m,1H),3.44(d,3H),2.89-2.78(m,2H),2.65(t,2H),2.57-2.53(m,1H),2.41(t,2H),1.96-1.90(m,1H),1.55-1.48(m,1H),1.31(d,3H),1.27-1.19(m,9H),1.16(d,3H).
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 24.18,23.25.
實施例154
異丙基(2S)-2-[[[4-[1-[3-(氰基甲基)-1-乙基磺醯基-氮雜環丁烷-3-基]吡唑-4-基]吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基]甲氧基-(甲氧甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯
isopropyl(2S)-2-[[[4-[1-[3-(cyanomethyl)-1-ethylsulfonyl-azetidin-3-yl]pyrazol-4-yl]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]methoxy-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
第一步：2-[1-乙基磺醯基-3-[4-[7-(羥甲基)吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基]吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基]氰甲烷
2-[1-ethylsulfonyl-3-[4-[7-(hydr·oxymethyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pyrazol-1-yl]azetidin-3-yl]acetonitrile
將154A(2g,5.4mmol)溶於20mL的甲醛水溶液中，70℃反應30分鐘，加入100mL水，並用二氯甲烷(50mlX2)萃取，無水硫酸鈉乾燥有機相，濃縮得到前述化合物154B，白色固體(2.0g，產率95.2%)，不純化直接用於下一步。
LC-MS m/z=402.1[M+1].
第二步：異丙基(2S)-2-[[[4-[1-[3-(氰基甲基)-1-乙基磺醯基-氮雜環丁烷-3-基]吡唑-4-基]吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基]甲氧基-(甲氧甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯
isopropyl(2S)-2-[[[4-[1-[3-(cyanomethyl)-1-ethylsulfonyl-azetidin-3-yl]pyrazol-4-yl]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]methoxy-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將154B(2g,5.0mmol)溶於四氫呋喃(20mL)中，在室溫下加入氫化鈉(0.59g,24.9mmol)，室溫攪拌1小時。同時將1C(1.62g,9.9mmol)溶液20mL的二氯甲烷中，並在-30℃，加入L-丙氨酸異丙酯(1.30g,9.9mmol)和三乙胺(4.0g,39.6mmol)，並在此溫度下，反應1h,再將此反應液加入154B的反應 液中，50℃反應3h。加入50mL水，並用二氯甲烷(50mLX2)萃取，無水硫酸鈉乾燥有機相，濃縮殘留物用矽膠柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=100：1~10：1)得到化合物154，白色固體(0.5g，產率16.1%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.97(s,1H),8.81(s,1H),8.51(s,1H),7.77(dd,1H),7.23(dd,1H),6.15-6.06(m,2H),5.51-5.39(m,1H),4.99-4.74(m,1H),4.60(d,2H),4.25(d,2H),3.95-3.77(m,1H),3.68(d,2H),3.61-3.57(m,2H),3.28-3.20(m,5H),1.32-1.12(m,12H).
LC-MS m/z=623.2[M+1].
實施例155
異丙基(2S)-2-[[[2-[(5-氯-2,1,3-苯並噻二唑-4-基)氨基]-4,5-二氫咪唑-1-基]-(甲氧基甲基)膦醯基]氨基]丙酸酯(化合物155)
isopropyl(2S)-2-[[[2-[(5-chloro-2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)amino]-4,5-dihydroimidazol-1-yl]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
氮氣保護下，將1C(0.25g，1.50mmol)和四氫呋喃5mL加入反應瓶中，冰水冷卻下，將替紮尼定155A(0.39g，1.50mmol)、三乙胺(0.62g，6.10mmol)和四氫呋喃5mL的混合溶液加入反應瓶中，加完後油浴升溫到45℃反應20分鐘，冰水冷卻下加入L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽的二氯甲烷溶液(1.30mL,2g/10mL)，加完室溫反應2小時，加入甲醇10mL，攪拌5分鐘，減壓濃縮，殘餘物加入乙酸乙酯40mL，飽和氯化鈉水溶液(50mL×1)洗滌，有機層無水硫酸鈉乾燥，過濾減壓濃縮乾；殘餘物經管柱層析(二氯甲烷/甲醇(v/v)=50/1)，得化合物155，淡黃色固體(0.025g，產率：3.4%)。
LC-MS m/z=475.2[M+1].
實施例156
異丙基(2S)-2-[[[3-[2(二甲氨基)乙基]1H-吲哚-4-基]氧基-(甲氧基甲基)膦醯基]氨基]丙酸酯(化合物156)
isopropyl(2S)-2-[[[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1H-indol-4-yl]oxy-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
氮氣保護下，將(甲氧基甲基)膦醯二氯1C(0.33g，2.00mmol)和四氫呋喃5mL加入反應瓶中，冷卻至-30℃左右，將3-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吲哚-4-醇156A(0.41g，2.00mmol)、三乙胺(0.81g，8.00mmol)和四氫呋喃5mL的混合溶液加入反應瓶中，加完撤去冷卻，自然升溫反應20分鐘；冷卻至-30℃左右，加入L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽的二氯甲烷溶液(1.70mL,2g/10mL)，加完室溫反應2小時，加入甲醇10mL，攪拌5分鐘，減壓濃縮，殘餘物經管柱層析(二氯甲烷/甲醇(v/v)=20/1)，得化合物156，灰色油狀物(0.31g，收率：37%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.20-7.18(m,2H),7.10-6.99(m,2H),4.93-4.88(m,1H),3.99-3.96(m,1H),3.48(d,1H),3.42(d,1H),3.42-3.34(m,7H),2.86(s,6H),1.30-1.16(m,9H).
LC-MS m/z=426.3[M+1].
實施例157
異丙基(2S)-2-[[[8-(2-乙醯氨乙基)-2-萘基]氧基-(甲氧基甲基)-膦醯基]氨基]丙酸酯(化合物157)
isopropyl(2S)-2-[[[8-(2-acetamidoethyl)-2-naphthyl]oxy-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
第一步：N-[2-(7-羥基-1-萘基)乙基]乙醯胺(化合物157B)
N-[2-(7-hydroxy-1-naphthyl)ethyl]acetamide
氮氣保護下，將阿戈美拉汀157A(1.95g，8.00mmol)和二氯甲烷40mL加入反應瓶中，冰水冷卻下緩慢滴入三溴化硼的二氯甲烷溶液(1mol/L，16mL)，加完，冰水冷卻下反應2小時，滴入甲醇10mL，攪拌5min，減壓濃縮乾燥，管柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=30：1)，得前述化合物157B，類白色固體(1.51g，產率：82.2%)。
LC-MS(m/z)=230.1[M+1].
第二步：異丙基(2S)-2-[[[8-(2-乙醯氨乙基)-2-萘基]氧基-(甲氧基甲基)-膦醯基]氨基]丙酸酯(化合物157)
isopropyl(2S)-2-[[[8-(2-acetamidoethyl)-2-naphthyl]oxy-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
氮氣保護下，將(甲氧基甲基)膦醯二氯1C(0.33g，2.00mmol)和四氫呋喃5mL加入反應瓶中，冷卻至-30℃左右，將化合物157A(0.46g，2.00mmol)、三乙胺(0.81g，8.00mmol)和四氫呋喃5mL的混合溶液加入反應瓶中，加完撤去冷卻，自然升溫反應20分鐘；冷卻至-30℃，加入L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽的二氯甲烷溶液(1.70mL,2g/10mL)，加完室溫反應2小時，加入甲醇10mL，攪拌5分鐘，減壓濃縮乾燥，殘餘物管柱層析(二氯甲烷/甲醇(v/v)=20/1)，得前述化合物157，灰色油狀物(0.16g，收率：19%)。
LC-MS(m/z)=451.3[M+1].
實施例158
2-[1-[[1-[[[(1S)-2-異丙氧基-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基]-(甲氧甲基)膦醯基]氧乙氧基羰基氨基]甲基]環己基]乙酸(化合物158)
2-[1-[[1-[[[(1S)-2-isopropoxy-1-methyl-2-oxo-ethyl]amino]-(methoxymethyl)phosphoryl]oxyethoxycarbonylamino]methyl]cyclohexyl]acetic acid
第一步：苄基2-[1-(氨基甲基)環己基]乙酸酯4-甲基苯磺酸鹽(化合物158A)
benzyl 2-[1-(aminomethyl)cyclohexyl]acetate；4-methylbenzenesulfonic acid
將加巴噴丁97A(1.0g，5.84mmol)溶於苯甲醇(9mL)，加入對甲苯磺酸一水合物(1.22g，6.42mmol)，攪拌溶解，加入環己烷(300mL)，加熱回流分水8小時。冷卻，用甲基第三丁基醚(300mL×2)打漿兩次，固體減壓乾燥，得前述化合物158A，白色固體(2.5g，產率：99%)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.77(d,3H),7.41-7.21(m,4H),7.11(d,2H),5.01(s,2H),3.09-2.86(m,2H),2.50(s,2H),2.32(s,3H),1.53-1.13(m,10H).
第二步：苄基2-[1-[(1-氯乙氧基羰基氨基)甲基]環己基]乙酸酯(化合 物158B)
benzyl 2-[1-[(1-chloroethoxycarbonylamino)methyl]cyclohexyl]acetate
將化合物158A(0.8g，1.85mmol)溶於二氯甲烷(15mL)中，降溫至0℃，加入1-氯乙基-氯甲酸酯(0.26g，1.84mmol)，滴入DIPEA(0.52g，4.1mmol)，自然升溫至室溫，攪拌2小時。降溫至0℃，滴入水(50mL)，用2mol/L的鹽酸調PH約為4。用二氯甲烷(50mL×2)萃取，過濾、減壓濃縮，得前述化合物158B，黃色液體(0.68g，產率：100%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.46-7.28(m,5H),6.55(q,1H),5.50(br,1H),5.12(s,2H),3.20(d,2H),2.35(s,2H),1.77(d,3H),1.61-1.28(m,10H).
第三步：異丙基(2S)-2-[[1-[[1-(2-苄氧基-2-氧代-乙基)環己基]甲基氨基甲醯氧]乙氧基-(甲氧甲基)膦醯基]氨基]丙酸酯(化合物158C)
isopropyl(2S)-2-[[1-[[1-(2-benzyloxy-2-oxo-ethyl)cyclohexyl]methylcarbamoyloxy]ethoxy-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將異丙基((苄氧基)(甲氧甲基)膦醯基)-L-丙氨酸酯(中間體6A)(0.40g，1.3mmol)溶於乾燥的THF(5mL)中，加入三乙胺(0.13g，1.3mmol)和Pd/C(10%，80mg)，在氫氣氛室溫下攪拌2小時，抽濾，直接用於下一步。
將化合物158B(223mg，0.6mmol)溶於三氯甲烷(10mL)中，注入上述濾液，加入Ag2CO3(0.334g，1.21mmol)，室溫攪拌5小時。墊矽藻土抽濾，將濾液旋乾，殘留物用矽膠柱純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=1：1)，得到前述化合物158C，淺黃油狀物(40mg，產率：11.6%)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.44-7.28(m,5H),6.79-6.30(m,1H),5.44(br,1H),5.11(s,2H),5.03(m,1H),4.18-3.98(m,1H),3.84-3.59(m,2H),3.44-3.31(m,3H),3.31-2.99(m,2H),2.35(s,2H),1.60-1.31(m,13H),1.30-1.04(m,9H).
LC-MS(m/z)=593.2[M+23]
第四步：2-[1-[[1-[[[(1S)-2-異丙氧基-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基]-(甲氧甲基)膦醯基]氧乙氧基羰基氨基]甲基]環己基]乙酸(化合物158)
2-[1-[[1-[[[(1S)-2-isopropoxy-1-methyl-2-oxo-ethyl]amino]-(methoxymethyl)phosphoryl]oxyethoxycarbonylamino]methyl]cyclohexyl]acetic acid
將化合物158C(40mg，0.7mmol)溶於THF(5mL)，加入鈀/炭(20%，30mg)，在氫氣氛室溫攪拌3小時。抽濾，濾液旋乾，用管柱層析純化(DCM：MeOH(v/v)=15：1),得前述化合物158(9mg，產率：2.7%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.64-6.33(m,1H),5.50-5.28(m,1H),5.10-4.93(m,1H),4.16-3.90(m,1H),3.86-3.61(m,2H),3.50-3.31(m,4H),3.21-2.92(m,1H),2.42-2.16(m,2H),1.59-1.32(m,13H),1.31-1.16(m,9H).
LC-MS(m/z)=503.1[M+23].
實施例159
異丙基(2S)-2-[[[3-[(1R)-1-環丙基乙基]-4-羥基-5-異丙基-苯氧基]-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物159)
isopropyl(2S)-2-[[[3-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-4-hydroxy-5-isopropyl-phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將1C(1.60g,9.82mmol)溶於20mL乾燥的二氯甲烷中，氮氣保護，-30℃滴加三乙胺(1.5g,14.75mmol)和L-丙氨酸異丙酯(1.30g,9.91mmol)的混合物，滴完後反應30min，加入原料159A(1.50g，6.8lmmol),室溫反應2h。反應液用20mL飽和磷酸二氫鈉水溶液洗滌一次，20mL飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物經管柱層析(EA/PE=1/1~1/0)純化 得到化合物159，黃色油狀物(0.6g,20.0%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.80(s,1H),6.90-6.88(m,1H),6.80-6.88(m,1H),5.48-5.44(m,1H),4.90-4.83(m,1H),3.90-3.80(m,1H),3.72-3.68(m,2H),3.36(d,3H),3.30-3.23(m,1H),1.19-1.11(m,19H),1.01-0.91(m,1H),0.51-0.47(m,1H),0.34-0.28(m,1H),0.17-0.05(m,2H).
實施例160
(2S)-苄基2-(((甲氧基甲基)(((3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-三甲基十氫-3H-3,12-環氧[1,2]二氧雜環庚烷[4,3-i]異苯並吡喃-10-基)氧基)磷醯基)氨基)丙酸酯(化合物160)
(2S)-benzyl 2-(((methoxymethyl)(((3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-trimethyldecahydro-3H-3,12-epoxy[1,2]dioxepino[4,3-i]isochromen-10-yl)oxy)phosphoryl)amino)propanoate
將1C(1.15g,7.06mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中,-30℃下，加入L-丙氨酸苄酯(1.25g,6.97mmol)和三乙胺(1.5g,14.8mmol)的混合物的二氯甲烷(10mL)溶液。此溫度下攪拌20min後，加入160A(1g,3.52mmol)，緩慢升溫至室溫繼續攪拌30min。向反應液加入二氯甲烷(50mL)，分別用磷酸二氫鈉飽和溶液(30mL×1)和飽和氯化鈉溶液(30mL×1)依次洗滌，無水硫酸鈉乾燥後將有機層濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(乙酸乙酯/石油醚=1/5~2/1)，得化合物160，黃色油狀物(0.05g，產率2.57%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.44-7.28(m,5H),5.40-5.05(m,4H),4.19(m,1H),3.90-3.81(m,1H),3.70(dd,1H),3.51-3.34(m,3H),2.41-2.22(m,1H),2.17-1.79(m,4H),1.78-1.65(m,2H),1.56-1.19(m,12H),0.97-0.86(m,6H).
LC-MS m/z(ESI)=576.3[M+23]。
實施例161
(2S)-環丙基2-(((((S)-4,11-二乙基-4-羥基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氫-1H-吡喃[3',4'：6,7]吲哚[1,2-b]喹啉-9-基)氧基)(甲氧基甲基)磷醯基)氨基)丙酸酯(化合物161)
(2S)-cyclopropyl 2-(((((S)-4,11-diethyl-4-hydroxy-3,14-dioxo-3,4,12,14-tetrahydro-1H-pyrano[3',4'：6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-9-yl)oxy)(methoxymethyl)phosphoryl)amino)propanoate
將1C(1g,6.13mmol)溶於二氯甲烷(25mL)中，零下30℃，氮氣保護下，滴加75B(0.8g,6.13mmol)和三乙胺(2.48g,24.53mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，滴完，室溫反應1小時。並在此溫度下加入49A(1.92g,4.9mmol)，加完後50℃反應1小時。反應液經飽和磷酸二氫鈉的水溶液(100mL)洗滌，分液，用無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，減壓濃縮後殘留物用矽膠柱層析分離純化(DCM：MeOH=100：1~30：1)得到化合物161，淺黃色固體(0.31g，產率8.38%)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.18(dd,1H),7.97-7.94(m,1H),7.71-7.63(m,1H),7.62(d,1H),5.72(d,1H),5.30(d,1H),5.24(dd,2H),4.19-4.11(m,2H),3.92-3.86(m,3H),3.74-3.72(m,1H),3.54-3.50(m,3H),3.18-3.15(m,2H),1.91-1.86(m,2H),1.41-1.33(m,6H),1.02(t,3H),0.77-0.57(m,4H).
LC-MS m/z(ESI)=612.2[M+1].
實施例162
異丙基(2S)-2-[[[4-[4-[[[(1S)-2-異丙氧基-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基]-(甲 氧基甲基)磷醯基]氧基-3,5-二異丙基-苯基]-2,6-二異丙基-苯氧基]-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物162)
Isopropyl(2S)-2-[[[4-[4-[[[(1S)-2-isopropoxy-1-methyl-2-oxo-ethyl]amino]-(methoxymethyl)phosphoryl]oxy-3,5-diisopropyl-phenyl]-2,6-diisopropyl-phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將1C(0.91g,5.64mmol)溶於20mL二氯甲烷中，在零下10℃，氮氣保護下，滴加132A(1.0g,2.82mmol)和三乙胺(1.14g,11.28mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液，滴完，室溫反應1小時。並在此溫度下加入L-丙氨酸異丙酯(1.11g,8.46mmol)，室溫反應4小時。向反應液中加入50mL飽和磷酸二氫鈉的水溶液，並用二氯甲烷(50mL×2)萃取、分液，無水硫酸鈉乾燥有機相，濃縮殘留物用矽膠柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯=10：1~1：1)得到化合物162，白色固體(0.3g,13.33%)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.22(m,4H),5.05-5.94(m,2H),4.16-4.09(m,2H),4.01-3.79(m,4H),3.69-3.44(m,12H),1.41-1.18(m,42H).
實施例163
[4-[[[(1S)-2-異丙氧基-1-甲基-2-氧代乙基]氨基]-(甲氧基甲基)磷醯基]氧基苯基]甲基(4R)-4-[(3R,6R,7R,8S,9S,10S,13R,14S,17R)-6-乙基-3,7-二羥基-10,13-二甲基-2,3,4,5,67,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氫-1H-環戊二烯並[a]菲-17-基]戊酸乙酯(化合物163)
[4-[[[(1S)-2-isopropoxy-1-methyl-2-oxo-ethyl]amino]-(methoxymethyl)ph osphoryl]oxyphenyl]methyl(4R)-4-[(3R,6R,7R,8S,9S,10S,13R,14S,17R)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoate
將163A(0.80g，1.90mmol)溶解在10mL乾燥的N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入中間體4(0.99g，2.85mmol)和2-(1H-苯並三偶氮L-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯(0.92g，2.85mmol)，再慢慢滴加二異丙基乙基胺(0.37g，2.85mmol)，加完後常溫反應過夜。向反應液加入水100mL，乙酸乙酯100mL，分液，有機層用飽和氯化鈉100mL洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮所得粗產物用矽膠柱層析分離純化(乙酸乙酯：石油醚=0：1~1：1)得化合物163，淺黃色固體(0.080g,10.5%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.31(d,2H),7.22(d,2H),5.05(m,2H),4.98(dd,1H),4.11(dd,1H),3.80(m,2H),3.70(s,1H),3.54(s,1H),3.46(dd,3H),3.39(m,1H),2.39(m,1H),2.26(m,1H),1.95(m,1H),1.82(m,6H),1.62(m,4H),1.44(m,10H),1.32(m,7H),1.23(m,7H),1.14(m,,3H),1.00(m,1H),0.91(m,9H).
31P NMR(162MHz,CDCl3)：δ 24.12,23.18.
實施例164
乙基(2S)-2-[[(2,6-二異丙基苯氧基)-(羥甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物164)
ethyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(hydroxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
第一步：二乙氧基磷醯基甲氧基甲基苯(164B)
diethoxyphosphorylmethoxymethylbenzene
將164A(37.7g,240.7mmol)和亞磷酸三乙酯(40.0g,240.7mmol)加入到500mL的單口瓶中，在130度下反應3小時。冷卻到室溫並用矽膠柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=10：1~1：1)得到化合物164B，無色油狀物(30g，產率48.25%)。
LCMS m/z=259.1[M+1].
第二步：二氯磷醯基甲氧基甲基苯(164C)
dichlorophosphorylmethoxymethylbenzene
將164B(30g,116.1mmol)溶於200mL乙腈中，並在室溫條件下加入三甲基溴矽烷(53.3g,348.5mmol)，並在50℃反應3小時。濃縮除去乙腈，粗產物溶於200mL的二氯甲烷中，在冰浴和氮氣保護下，加入2mL N,N-二甲基甲醯胺，並在此溫度下滴加草醯氯(44.2g,348.5mmol)。滴完室溫反應4小時，濃縮反應液，得到164C，直接用於下一步反應，(28g，黃色油狀，產率100%)
第三步： 乙基(2S)-2-[[苄氧基甲基-(2,6-二異丙基苯氧基)磷醯基]氨基]丙酸酯(164D)
ethyl(2S)-2-[[benzyloxymethyl-(2,6-diisopropylphenoxy)phosphoryl]amino]propanoate
將164C(18.0g,117.1mmol)溶於400mL二氯甲烷中，在-10℃、氮氣保護下，滴加丙泊酚(20.8g,117.1mmol)和三乙胺(47.4g,468.5mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液，滴完，室溫反應1小時。並在此溫度下加入L-丙氨酸乙酯(27.4g,234.2mmol)的二氯甲烷溶液100mL。室溫反應兩小時。用飽和的磷酸二氫鈉的飽和溶液500mL洗滌反應液，分液，用無水硫酸鈉乾燥有機相，濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=10：1~1：1)得到164D(20g，黃色油狀，產率37%)
LCMS m/z=460.2[M-1]。
第四步：乙基(2S)-2-[[(2,6-二異丙基苯氧基)-(羥甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物164)
ethyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(hydroxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將164D(15.0g,32.5mmol)溶於100mL二氯甲烷和100mL乙酸乙酯中，加入10g鈀碳，常壓下氫化反應8小時。過濾除去鈀碳，濃縮得到化合物164，黃色油狀物(8g，產率66.2%)。
LCMS m/z=372.2[M+1].
取化合物164(5.5g)用於分離，分離條件：儀器：MG Ⅱ preparative SFC(SFC-15)；管柱：ChiralPak AD,250×30mm I.D.,5μm；流動相：A相為CO2及B相為異丙醇；梯度：B 40%；流速：50mL/min；背壓：100bar；柱溫：38℃；波長：220nm；循環時間：~7min；樣品製備：將化合物溶於~100mL甲醇；注射：3mL/每次注射；Work up：分離後，將餾分藉由旋轉蒸餾儀於40℃浴溫下乾燥獲得所欲之異構物。
得到兩個光學異構物化合物164-a(3.3g,滯留時間3.98min，白色固體，ee%=100%)，164-b(1.55g,滯留時間5.01min，白色固體，ee%=100%)
化合物164-a
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.13(s,3H),4.19(m,3H),4.04(m,2H),3.50(m,2H),3.18(t,1H),1.29(m,6H),1.23(d,12H).
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 26.32
LCMS m/z=372.2[M+1].
化合物164-b
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.12(s,3H),4.08(m,5H),3.64(t,1H),3.41(m,2H),1.42(d,3H),1.23(m,15H).
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 25.16
LCMS m/z=372.2[M+1].
實施例165
異丙基(2S)-2-[[[4-(1-羥乙基)苯氧基]-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯
isopropyl(2S)-2-[[[4-(1-hydroxyethyl)phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino-]propanoate
第一步：4-(1-羥乙基)苯酚(165B)
4-(1-hydroxyethyl)phenol
在乾燥的三口瓶中加入165A(30.0g，246mmol)、1L乾燥的四氫呋喃， 氮氣保護下冷卻到0℃，攪拌下緩慢滴加甲基溴化鎂的四氫呋喃溶液(246mL，3.0mol/L，737mmol)，加完後升溫到40℃反應3小時。反應完畢後，冷卻到-10℃，緩慢滴加飽和氯化銨水溶液(300mL),加完後乙酸乙酯萃取(200mL×2),用150mL飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。向殘留物中加入200mL二氯甲烷攪拌打漿30分鐘，抽濾，固體再次加入200mL二氯甲烷攪拌打漿30分鐘，抽濾並乾燥固體，得化合物165B，白色固體(20.0g,58.9%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.14(s,1H),7.11(d,2H),6.72-6.61(m,2H),4.88(d,1H),4.60(m,1H),1.27(d,3H).
LC-MS m/z(ESI)=121.1[M-17]
第二步：異丙基(2S)-2-[[[4-(1-羥乙基)苯氧基]-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯
isopropyl(2S)-2-[[[4-(1-hydroxyethyl)phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino-]propanoate
將1C(10.0g，61.4mmol)溶於100mL乾燥的二氯甲烷中，氮氣保護，-30℃滴加三乙胺(24.8g，246mmol)和L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽(10.29g，61.4mmol)的混合物，滴完後反應30分鐘。向反應液中加入165B(12.7g，92.1mmol)，室溫反應3小時。加入水150mL，二氯甲烷萃取(200mL×2)，有機層用150mL飽和磷酸二氫鈉水溶液洗滌一次，150mL飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物經矽膠管柱層析分離純化(甲醇：二氯甲烷=0：100~1：50)，得化合物165，淡黃色油狀物(10.0g,45.3%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 7.30(d,2H),7.10(t,2H),5.59(m,1H),5.11(d,1H),4.89-4.81(m,1H),4.69(m,1H),3.92-3.80(m,1H),3.79-3.69(m,2H),3.38(d,2H),3.29(s,1H),1.30(d,3H),1.17(m,9H).
LC-MS m/z(ESI)=360.2[M+1].
實施例166
異丙基(2S)-2-[[[4-[(5aR,8aR)-4-[[(4aR,6S,7R,8R,8aS)-7,8-二羥基-2-(2-噻吩基)-4,4a,6,7,8,8a-六氫吡喃基[3,2-d][1,3]二噁烯-6-基]氧基]-8-氧代-5a,6,8a,9-四氫-5H-異苯並呋喃[5,6-f][1,3]苯並二氧戊環-10-基]-2,6-二甲氧基-苯氧基]-(甲氧基甲基)磷醯基)氨基)丙酸酯(化合物166)
isopropyl(2S)-2-[[[4-[(5aR,8aR)-4-[[(4aR,6S,7R,8R,8aS)-7,8-dihydroxy-2-(2-thienyl)-4,4a,6,7,8,8a-hexahydropyrano[3,2-d][1,3]dioxin-6-yl]oxy]-8-oxo-5a,6,8a,9-tetrahydro-5H-isobenzofuro[5,6-f][1,3]benzodioxol-10-yl]-2,6-dimethoxy-phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
氮氣保護下，將1C(0.164g,1mmol)和二氯甲烷10mL加入反應瓶中，-30℃冷卻下緩慢加入L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽(0.167mg,1mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液，加完後，-30℃至0℃反應1小時；冰水冷卻下加入166A(0.33g,0.5mmol)及三乙胺(0.407g,4mmol)，加完室溫反應3小時。加入20mL飽和磷酸二氫鈉水溶液，並用二氯甲烷(20mL×2)萃取，無水硫酸鈉乾燥有機相，減壓濃縮，殘留物經矽膠管柱層析分離純化(乙酸乙酯：石油醚=1：1~0：100)，得化合物166，白色固體(0.136g，37%)。
LC-MS m/z(ESI)=878.2[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.33(dd,1H),7.18(d,1H,),7.00(m,1H),6.84(d,1H),6.52(d,1H),6.26(d,2H),6.00(dd,1H),5.98(s,1H),5.81(s,1H),5.04-4.97(m,1H),4.92(d,1H),4.67(d,1H),4.61(d,1H),4.44-4.10(m,1H),4.36-4.32(m,1H),4.25-4.19(m,1H),4.12-4.06(m,1H),3.96-3.76(m,5H),3.72(d, 6H),3.57-3.45(m,6H),3.30(dd,1H),2.87-2.81(m,1H),1.40(d,2H),1.27-1.22(m,9H).
31P NMR(162MHz,CDCl3)：δ 26.07,26.01.
實施例167
異丙基(2S)-2-[[甲氧基甲基-[(2S,4S)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-吡唑-3-基)呱嗪-1-基]-2-(四氫噻唑-3-羰基)吡咯烷-1-基]磷醯基]氨基)丙酸酯(化合物167)
Isopropyl(2S)-2-[[methoxymethyl-[(2S,4S)-4-[4-(5-methyl-2-phenyl-pyrazol-3-yl)piperazin-1-yl]-2-(thiazolidine-3-carbonyl)pyrrolidin-1-yl]phosphoryl]amino]propanoate
氮氣保護下，將1C(0.164g,lmmol)和二氯甲烷10mL加入反應瓶中，-30℃冷卻下緩慢加入L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽(0.167mg,1mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液，加完後，-30℃至0℃反應1小時；冰水冷卻下加入167A(0.33g,0.5mmol)及三乙胺(0.407g,4mmol)，加畢室溫反應3h。向反應液中加入20mL飽和磷酸二氫鈉水溶液，並用二氯甲烷(20mL×2)萃取，無水硫酸鈉乾燥有機相，濃縮，殘留物經矽膠管柱層析分離純化(乙酸乙酯：石油醚=1：1~0：100)，得化合物167，無色液體(0.03g，9%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.74-7.71(m,2H),7.41-7.35(m,2H),7.25-7.21(m,1H),5.65(s,1H),5.28(s,2H),5.06-4.96(m,1H),4.57-4.52(m,2H),3.93-3.87(m,2H),3.76-3.56(m,5H),3.42(s,3H),3.08-2.94(m,3H),2.85-2.80(m,4H),2.54-2.41(m,5H),2.02(s,3H),1.76-1.64(m,1H),1.30-1.20(m,9H).
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 24.03,22.44.
LC-MS m/z(ESI)=648.3[M+1].
實施例168
異丙基(2S)-2-[[[4-[[2-(5,6-二甲基-9-氧代-氧雜蒽-4-基)乙醯基]氧甲基]苯氧基]-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物168)
isopropyl(2S)-2-[[[4-[[2-(5,6-dimethyl-9-oxo-xanthen-4-yl)acetyl]oxymethyl]phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
第一步：2-(5,6-二甲基-9-氧代-氧雜蒽-4-基)乙醯氯
2-(5,6-dimethyl-9-oxo-xanthen-4-yl)acetyl chloride
將 168A (0.564g,2mmol)溶於10mL乾燥二氯甲烷中，冰浴冷卻攪拌，滴加二氯亞碸(2mL)，升至室溫反應1小時，停止反應；減壓濃縮除去溶劑得168B(0.6g,100%)。
第二步：異丙基(2S)-2-[[[4-[[2-(5,6-二甲基-9-氧代-氧雜蒽-4-基)乙醯基]氧甲基]苯氧基]-(甲氧甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯
Isopropyl(2S)-2-[[[4-[[2-(5,6-dimethyl-9-oxo-xanthen-4-yl)acetyl]oxymethyl]phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將中間體4(0.5g,1.45mmol)溶於乾燥二氯甲烷(6mL)，冰浴冷卻攪拌，加入168B(0.48g,1.59mmol)的二氯甲烷溶液(4mL)，滴加三乙胺(0.30g,2.9mmol)，緩慢升至室溫反應2h，停止反應。濃縮反應液，殘留物經矽膠管柱層析分離純化(100%乙酸乙酯)，得化合物168，無色液體(0.16g，18%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.28(dd,1H),8.08(d,1H),7.62(dd,1H),7.33(t,1H),7.20(t,3H),7.12(t,2H),5.11(s,2H),5.03-4.96(m,1H),4.12-4.04(m,1H),4.02(s,2H),3.80-3.72(m,2H),3.47-3.42(m,3H),2.43(s,3H),2.32(s,3H), 1.72(s,1H),1.30(d,3H),1.24-1.20(m,6H).
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 24.14,23.17.
LC-MS m/z=610.2[M+1].
實施例169
O4-[[4-[[[(1S)-2-異丙氧基-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基]-(甲氧基甲基)膦醯基]氧苯基]甲氧基甲基]O1-甲基(E)-丁-2-烯酸二酯(化合物169)
O4-[[4-[[[(1S)-2-isopropoxy-1-methyl-2-oxo-ethyl]amino]-(methoxymethyl)phosphoryl]oxyphenyl]methoxymethyl]O1-methyl(E)-but-2-enedioate
將富馬酸單甲酯(146A)(6.500g,50.00mmol)溶於二氯甲烷/水(100mL/100mL)中，加入四丁基硫酸銨(1.696g,5.00mmol)和碳酸氫鈉(16.790,200.00mmol)，攪拌30min，加入氯磺酸氯甲酯(12.375g,75.00mmol)，室溫攪拌24h；分離有機相，水相用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後經矽膠管柱層析分離純化(乙酸乙酯：石油醚=1：5)得到169A，無色液體(6.364g,產率71.3%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.92(dd,2H),5.81(s,2H),3.83(s,3H).
取上述產物(169A)(0.715g,4.00mmol)溶於乾燥N,N-二甲基甲醯胺(15mL)，氮氣保護，加入(2S)-2-[[4-(羥甲基)苯氧基]-(甲氧基甲基)膦醯基氨基]丙酸異丙酯(0.691g,2.00mmol)，碳酸鉀(0.553g,4.00mmol)和碘化鉀(0.122g,0.15mmol)，50℃攪拌8h。加水(20mL)稀釋，分離有機相，水相用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌(40mL),無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後經矽膠管柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯=1：2)，得到前述化合物169，淡黃色油狀物(0.120g，產率：7.4%)。
LC-MS=488.1[M+1].
實施例170
ethyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
乙基(2S)-2-[[(2,6-二異丙基苯氧基)-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯
將(中間體3)(0.80g,2.6mmol)溶於20mL二氯甲烷中，在冰浴下滴加三乙胺(0.5g,4.9mmol)和L-丙氨酸乙酯(0.6g,5.1mmol)的二氯甲烷溶液10mL。加完室溫反應3小時。向反應液中加入20mL飽和磷酸二氫鈉水溶液，並用(20mL×2)二氯甲烷萃取，分液，無水硫酸鈉乾燥有機相，濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=10：1~1：1)得到前述化合物7，黃色油狀物(0.3g，產率29.7%)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.11(d,3H),4.30-3.98(m,3H),4.02-3.70(m,2H),3.67-3.21(m,6H),1.43-1.00(m,18H).
LCMS m/z=386.2[M+1].
實施例171
異丙基(2S)-2-[[(2,6-二異丙氧基苯氧基)甲氧基-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯
isopropyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)methoxy-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將化合物121A(2g,8.85mmol)和中間體6(2.2g，9.20mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，依次加入碳酸鉀(2.4g,17.39mmol)和碘化鈉(0.1g，0.67mmol)，氮氣保護下升溫至50℃，攪拌反應2h。將反應液冷卻至室溫，用乙酸乙酯(50mL)萃取，飽和氯化鈉溶液(20mL×5)洗滌，有機層用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(乙酸乙酯/石油醚=(v/v)1/20~1/1)，得化合物171，無色透明油狀物(2g,產率52.64%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.20-7.04(m,3H),5.61-5.39(m,2H),5.04-4.99(m,1H),4.10-3.98(m,1H),3.71-3.67(m,2H),3.48-3.23(m,6H),1.34(dd,3H),1.26-1.19(m,18H).
LC-MS m/z=430.2[M+1].
取化合物171(1g)用於分離，分離條件如下：儀器：MG Ⅱ preparative SFC(SFC-1)；層析柱：ChiralPak AS,250×30mm I.D.,5μm；流動相：A相為CO2及B相為甲醇；梯度：B20%；流速：60mL/min；背壓：100bar；柱溫：38℃；波長：220nm；週期：~3min；樣品製備：將化合物溶於~30mL甲醇；注射：1mL/每次注射。
得到兩個光學異構物化合物171-a(0.46g,滯留時間4.03min，無色透明液體，ee%=100%)和化合物171-b(0.42g,滯留時間5.05min，無色透明液體，ee%=100%)
化合物171-a
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.19-7.04(m,3H),5.53(dd,1H),5.45(dd,1H),5.11-4.88(m,1H),4.05(d,1H),3.73(d,2H),3.50-3.42(m,4H),3.36-3.32 (m,2H),1.34(d,3H),1.25-1.18(m,18H).
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 25.86.
LC-MS m/z=430.2[M+1].
化合物171-b
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.19-6.98(m,3H),5.53(dd,1H),5.47(dd,1H),5.05-4.99(m,1H),4.11-3.95(m,1H),3.80-3.59(m,2H),3.50-3.44(m,1H),3.42(d,3H),3.40-3.34(m,2H),1.35(d,3H),1.25-1.21(m,18H).
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 25.10.
LC-MS m/z=430.2[M+1].
實施例172
異丙基(2S)-2-[[[2-[(1R)-3-(二異丙基氨基)-1-苯基-丙基]-4-(羥甲基)苯氧基]-(甲氧甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物172)。
isopropyl(2S)-2-[[[2-[(1R)-3-(diisopropylamino)-1-phenyl-propyl]-4-(hydr·oxymethyl)phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將化合物105(0.5g,8.35mmol)溶於水(20mL)中，用碳酸氫鈉飽和溶液調節pH為9左右。二氯甲烷(50mL)萃取，減壓除去溶劑得化合物172，無色透明液體(0.3g，產率63.85%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.37-7.22(m,6H),7.14(t,1H),7.07(dd,1H),5.73-5.27(m,1H),5.12(t,1H),4.89-4.82(m,1H),4.52-4.30(m,3H),3.84-3.60(m,3H),3.39(d,3H),3.02-2.82(m,2H),2.31(t,2H),2.11-1.94(m,2H),1.20-1.07(m,9H),0.89-086(m,12H).
31P NMR(162MHz,DMSO-d 6 )δ 24.01,22.81.
LC-MS m/z=563.4[M+1].
實施例173
乙基-5-[(Z)-[5-氟-1-[[[(1S)-2-異丙氧基-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基]-(甲氧基甲基)磷醯基]-2-氧代-二氫吲哚-3-亞基]甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯 -3-甲酸酯(化合物173)
ethyl5-[(Z)-[5-fluoro-1-[[[(1S)-2-isopropoxy-1-methyl-2-oxo-ethyl]amino]-(methoxymethyl)phosphoryl]-2-oxo-indolin-3-ylidene]methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyr·r·ole-3-carboxylate
第一步：乙基5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-二氫吲哚-3-亞基)甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯
ethyl 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-indolin-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylate
將5-氟二氫吲哚-2-酮173A(5.0g,33mmol),5-甲醯基-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯173B(7.1g,36mmol)溶於200mL乙醇中，加入呱啶(5.6g，66mmol)，升溫至90℃反應2h。反應過程中析出大量固體，過濾固體得到173C,黃色固體(10g，產率92%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.91(s,1H),10.93(s,1H),7.84-7.69(m,2H),6.98-6.89(m,1H),6.85(dd,1H),4.22(q,2H),2.54(s,3H),2.51(s,3H),1.30(t,3H).
LC-MS m/z=329.2[M+1].
第二步：乙基5-[(Z)-[5-氟-1-[[[(1S)-2-異丙氧基-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基]-(甲氧基甲基)磷醯基]-2-氧代-二氫吲哚-3-亞基]甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯(化合物173)
ethyl 5-[(Z)-[5-fluoro-1-[[[(1S)-2-isopropoxy-1-methyl-2-oxo-ethyl]amino]-(methoxymethyl)phosphoryl]-2-oxo-indolin-3-ylidene]methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrole- 3-carboxylate
將(甲氧基甲基)膦醯二氯(2.0g，12mmol)溶於40mL乾燥的二氯甲烷中，氮氣保護，-30℃滴加三乙胺(4.9g，49mmol),L-丙氨酸異丙酯(1.6g，12mmol)的混合物，滴完後反應30min，得到反應液1。173C(2.0g，6.1mmol)溶於40mL四氫呋喃中，氮氣保護，-78℃滴加丁基鋰(7.5mL，1.6mol/L,12mmol)，滴完後反應30min，得到反應液2。將反應液1滴加至反應液2中，緩慢升至室溫反應2h。用20mL飽和磷酸二氫鈉水溶液洗滌一次，50mL飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物用反相製備得兩個異構物，化合物173-a(0.40g,滯留時間11.809min，黃色固體，產率10%，ee%=100%)，化合物173-b(0.40g,滯留時間11.992min，黃色固體，產率10%，ee%=100%)。
反相製備方法：採用規格30*150mm的C18製備層析柱。流量設定為30mL/min。流動相組成：乙腈和含0.1%乙酸銨的水。梯度沖提方法為：乙腈含量55%到70%，梯度沖提時間：15min。
化合物173-a
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.16(s,1H),8.00-7.65(m,3H),6.99(t,1H),6.04-5.77(m,1H),5.06-4.66(m,1H),4.45-4.09(m,3H),4.13-3.82(m,2H),3.33(d,3H),2.56(d,6H),1.43-1.22(m,6H),1.22-1.05(m,6H).
31P NMR(162MHz,DMSO-d 6 )δ 24.23.
19F NMR(376MHz,DMSO-d 6 )δ-118.33.
LC-MSm/z=550.3[M+1].
化合物173-b
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.25(s,1H),7.94-7.84(m,2H),7.82(s,1H),6.98(m,1H),6.14(dd,1H),4.63-4.52(m,1H),4.32-4.15(m,3H),3.97(dd,2H),3.36(s,3H),2.56(d,6H),1.34-1.25(m,6H),0.85(d,3H),0.78(d,3H).
31P NMR(162MHz,DMSO-d 6 )δ 23.74.
19F NMR(376MHz,DMSO-d 6 )δ-118.62.
LC-MS m/z=550.3[M+1].
實施例174
乙基-5-[(Z)-[1-[[[(1S)-2-異丙氧基-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基]-(甲氧基甲基)磷醯基]-2-氧代-二氫吲哚-3-亞基]甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯(化合物174)
ethyl 5-[(Z)-[1-[[[(1S)-2-isopropoxy-1-methyl-2-oxo-ethyl]amino]-(methoxymethyl)phosphoryl]-2-oxo-indolin-3-ylidene]methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylate
第一步：乙基-2,4-二甲基-5-[(Z)-(2-氧代二氫吲哚-3-亞基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酸酯
ethyl 2,4-dimethyl-5-[(Z)-(2-oxoindolin-3-ylidene)methyl]-1H-pyrrole-3-carboxylate
將二氫吲哚-2-酮174A(5.0g,38mmol),5-甲醯基-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯173B(8.1g,41mmol)溶於200mL乙醇中，加入呱啶(6.4g，75mmol)，升溫至90℃反應2h。反應過程中析出大量固體，過濾固體得到174B,黃色固體(10g，產率86%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.88(s,1H),10.94(s,1H),7.80(d,1H),7.66(s,1H),7.14(d,1H),7.01(d,1H),6.89(d,1H),4.21(t,2H),2.54(s,3H),2.50(s,3H),1.30(t,3H).
LC-MS=311.1[M+1].
第二步：乙基-5-[(Z)-[1-[[[(1S)-2-異丙氧基-1-甲基-2-氧代-乙基] 氨基]-(甲氧基甲基)磷醯基]-2-氧代-二氫吲哚-3-亞基]甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯(化合物174)
ethyl 5-[(Z)-[1-[[[(1S)-2-isopropoxy-1-methyl-2-oxo-ethyl]amino]-(methoxymethyl)phosphoryl]-2-oxo-indolin-3-ylidene]methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylate
將原料(甲氧基甲基)膦醯二氯(2.1g，13mmol)溶於40mL乾燥的二氯甲烷中，氮氣保護，-30℃滴加三乙胺(5.2g，52mmol),L-丙氨酸異丙酯(1.7g，13mmol)的混合物，滴完後反應30min，得到反應液1。174B(2.0g，6.4mmol)溶於40mL四氫呋喃中，氮氣保護，-78℃滴加丁基鋰(8.12mL，1.6mol/L,13mmol)，滴完後反應30min，得到反應液2。將反應液1滴加至反應液2中，緩慢升至室溫反應2h。用20mL飽和磷酸二氫鈉水溶液洗滌一次，50mL飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物用反相製備得兩個異構物，化合物174-a(0.50g,滯留時間10.896min，黃色固體，產率10%，ee%=99.66%)，化合物174-b(0.50g,滯留時間12.011min，黃色固體，產率10%，ee%=100%)。
反相製備方法：採用規格19*250mm的C18製備層析柱。流量設定為12mL/min。流動相組成：乙腈和含0.1%乙酸銨的水。梯度沖提方法為：乙腈含量60%到90%，梯度沖提時間：15min。
化合物174-a
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.11(s,1H),7.90(dd,2H),7.74(s,1H),7.15(m,2H),5.86(dd,1H),4.95-4.72(m,1H),4.38-4.16(m,3H),4.06-3.89(m,2H),3.36(d,3H),2.57(s,3H),2.53(s,3H),1.34-1.23(m,6H),1.13(dd,6H).
31P NMR(162MHz,DMSO-d 6 )δ 24.14.
LC-MS=532.2[M+1].
化合物174-b
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.21(s,1H),7.89(dd,2H),7.74(s,1H), 7.13(m,2H),6.09(dd,1H),4.68-4.49(m,1H),4.26(m,3H),4.08-3.90(m,2H),3.37(s,3H),2.54(t,6H),1.31(dd,6H),0.84(d,3H),0.78(d,3H).
31P NMR(162MHz,DMSO-d 6 )δ 23.63.
LC-MS=532.3[M+1].
實施例175
異丙基(2S)-2-[[[5-[2-[4-(1,2-苯並噻唑-3-基)呱嗪-1-基]乙基]-6-氯-2-氧代-吲哚-1-基-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物175)
isopropyl(2S)-2-[[[5-[2-[4-(1,2-benzothiazol-3-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-6-chloro-2-oxo-indolin-1-yl]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
將(甲氧基甲基)膦醯二氯(0.65g，3.99mmol)溶於20mL乾燥的二氯甲烷中，氮氣保護，-30℃滴加三乙胺(1.62g，16mmol),L-丙氨酸異丙酯(0.524g，3.99mmol)的混合物，滴完後反應30min，得到反應液1。175A(0.824g，2.0mmol)溶於40mL四氫呋喃中，氮氣保護，-78℃滴加丁基鋰(1.25mL，1.6mol/L,2mmol)，滴完後反應30min，得到反應液2。將反應液1滴加至反應液2中，緩慢升至室溫反應2h。用20mL飽和磷酸二氫鈉水溶液洗滌一次，50mL飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇=(v/v)100/1~20/1)管柱層析，得到前述化合物175，無色油狀物(0.4g，產率30%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.05(dd,2H),7.86(d,1H),7.56(dd,1H),7.43(t,1H),7.30(d,1H),6.07-5.81(m,1H),4.71(dd,1H),4.21-4.07(m,1H),4.05-3.82(m,2H),3.77-3.53(m,2H),3.47(s,4H),3.36(s,3H),2.93-2.81(m,2H),2.70(s,4H),2.63-2.52(m,2H),1.37-0.79(m,9H).
31P NMR(162MHz,DMSO-d 6 )δ 23.22,23.06.
LC-MS=634.2[M+1].
實施例176
異丙基(2S)-2-[[2-[4-[6-[[5-[(2-氯-6-甲基-苯基)氨基甲醯基]噻唑-2-基]氨基]-2-甲基-嘧啶-4-基]呱嗪-1-基]乙氧基-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物176).
isopropyl(2S)-2-[[2-[4-[6-[[5-[(2-chloro-6-methyl-phenyl)carbamoyl]thiazol-2-yl]amino]-2-methyl-pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]ethoxy-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate.
在三口瓶中，將L-丙氨酸異丙酯(1.56g,11.89mmol)溶於四氫呋喃(10mL)中，冰浴下緩慢加入氫化鈉(484mg,11.90mmol,60%)，升溫至室溫繼續攪拌20min，得L-丙氨酸異丙酯鈉鹽溶液。在另一三口瓶中，將化合物1C(0.97g,5.95mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，-5℃下，加入176A(2g,4.10mmol)和三乙胺(1g,9.89mmol)的混合物的二氯甲烷(10mL)溶液。升溫至室溫攪拌10min後，加入L-丙氨酸異丙酯鈉鹽溶液，繼續攪拌30min。加入二氯甲烷(50mL)，分別用磷酸二氫鈉飽和溶液(30mL×1)和飽和氯化鈉溶液(30mL×1)依次洗滌，無水硫酸鈉乾燥後將有機層濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇=(v/v)100/1~20/1)，得到化合物176，白色粉末固體(0.06g，產率2.06%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.44(s,1H),9.85(s,1H),8.21(s,1H),7.40-7.25(m,3H),6.06(s,1H),5.15(d,1H),5.01-4.76(m,1H),4.02(s,2H),3.81(s,1H),3.67-3.45(m,6H),3.38-3.28(m,7H),2.61(d,2H),2.41(s,3H),2.24(s,3H),1.26-1.19(m,9H).
31P NMR(162MHz,DMSO-d 6 )δ 26.26,25.77.
LC-MS m/z=709.2[M+1].
實施例177
異丙基(2S)-2-[[[4-[6-[[7-環戊基-6-(二甲基氨基甲醯基)吡咯並[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基]-3-吡啶基]呱嗪-1-基]-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(化合物177)；isopropyl(2S)-2-[[[4-[6-[[7-cyclopentyl-6-(dimethylcarbamoyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]-3-pyridyl]piperazin-1-yl]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate.
將化合物1C(0.37g,2.27mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中,-5℃下，加入177A(0.5g,1.15mmol)和三乙胺(0.75g,7.42mmol)的混合物的二氯甲烷(10mL)溶液。升溫至室溫攪拌10min後，加入L-丙氨酸異丙酯(0.65g,4.96mmol)，繼續攪拌30min。加入二氯甲烷(30mL)，分別用磷酸二氫鈉飽和溶液(30mL×1)和飽和氯化鈉溶液(30mL×1)依次洗滌，無水硫酸鈉乾燥後將有機層濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇=(v/v)100/1~20/1)，得到化合物177，淡黃色固體(0.09g，產率11.93%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.69(s,1H),8.40(d,1H),8.19(s,1H),7.35(d,1H),6.44(s,1H),5.13-4.98(m,1H),4.79(d,1H),4.13-3.89(m,1H),3.82-3.62(m,2H),3.56-3.30(m,8H),3.15(s,6H),3.10-3.06(m,4H),2.56(s,2H),2.13-2.00(m,4H),1.72(d,2H),1.47-1.39(m,3H),1.29-1.22(m,6H).
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 23.90,23.27.
LC-MS m/z=656.3[M+1].
實施例178(參考如下方法A-D合成)
方法A：氮氣保護下，將(甲氧基甲基)膦醯二氯(1.0eq)和乾燥二氯甲烷加入反應瓶中，-30℃冷卻下，緩慢加入氨基酸酯(1.0eq，如L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽或L-丙氨酸苄酯鹽酸鹽)和有機鹼(如三乙胺、二異丙基乙胺，4.0eq)的混合溶液，加完，-30℃~0℃下反應30min。冰水冷卻條件下，向反應液中加入片段化合物(1.0eq)(也可以先溶解於DCM或DMF中。如有需要，可以加入鹼，如三乙胺或二異丙基乙胺)，加完室溫(或40℃)反應2h，LC-MS檢測。
方法B：氮氣保護下，將(甲氧基甲基)膦醯二氯(1.0eq)和乾燥二氯甲烷加入反應瓶中，-30℃冷卻下，加入片段化合物(1.0eq)(也可以先溶解於DCM或DMF中，加完，-30℃~0℃下反應30min，然後緩慢加入氨基酸酯(1.0eq，如L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽或L-丙氨酸苄酯鹽酸鹽)和有機鹼(如三乙胺、二異丙基乙胺，4.0eq)的混合溶液。冰水冷卻條件下，向反應液中加入片段化合物(1.0eq)(也可以先溶解於DCM或DMF中，加完室溫(或40℃)反應2h，LC-MS檢測。
方法C：將異丙基(2S)-2-[[[4-(羥甲基)苯氧基]-(甲氧基甲基)磷醯基]氨基]丙酸酯(1.0eq)、三光氣(0.5eq)溶於二氯甲烷(5mL)中，冰水浴降溫至0℃，滴加二異丙基乙胺(1.1eq)，攪拌1h後待用。另將片段化合物(1.0eq)溶於DMF(5mL)中，然後加入二異丙基乙胺(1.1eq)，冰水浴冷卻，將前面反應液滴入其中，自然升溫至室溫，攪拌2h。冰水冷卻下，加入乙酸乙酯(100mL)，用稀鹽酸(4%，150mL)洗滌有機相一次。乾燥、過濾、減壓濃縮後送製備，LC-MS檢測。
方法D：冰浴下，向片段化合物(1eq)的THF溶液中，加入NaH(1eq) (或n-BuLi，1eq)，升溫至室溫繼續攪拌20min得到原料的鈉鹽(或鋰鹽)溶液。另一三口瓶中，將(甲氧基甲基)膦醯二氯(2eq)溶於二氯甲烷中，-30℃下，緩慢滴加L-丙氨酸乙酯(2.0eq)和三乙胺(4eq)混合物的二氯甲烷溶液，此溫度下攪拌30min後得到單磷醯氯中間體，然後常溫下加入到上述鈉鹽(或鋰鹽)溶液中，繼續攪拌30min，LC-MS檢測。
生物測試
1、小鼠翻正反射實驗
利用小鼠翻正反射試驗測試受試化合物的麻醉藥效(Ratnakumari Lingamaneni等(2001).Anesthesiology,2001,94,1050-7)。
試驗動物：ICR小鼠，6-8周齡，18-22g，雌雄各半，由成都達碩試驗動物有限公司有限公司提供，動物生產許可證號為SCXK(川)2015-030。動物飼養於SPF環境中，溫度20-22℃，相對濕度：51-55%，12h/12h明暗光照，自由飲食飲水，適應性觀察3天後開始試驗。
藥物配製：準確稱取一定量受試化合物，DMSO溶解，加入solutol HS-15增溶，再加入生理鹽水，震盪混合即可。DMSO終濃度為10-20%，solutolHS-15終濃度為10%。所有受試化合物均在使用前新鮮配製。
試驗前一天，動物禁食不禁水12小時，根據體重隨機分組，6隻/組。單次口服給予不同受試化合物，劑量為50-750mg/kg(折算成原型藥物的劑量)，給藥體積為20mL/kg。記錄翻正反射消失時間及翻正反射恢復時間。給藥後到翻正反射消失的時間為麻醉誘導時間，翻正反射消失到翻正反射恢復的時間為麻醉持續時間，以麻醉誘導時間、麻醉維持時間、翻正反射消失率等指標評價麻醉效果。
翻正反射消失時間：翻正反射消失，使之處於仰臥位並能夠持續60s的時間；翻正反射恢復時間：翻正反射能力恢復，使之處於仰臥位翻正時間小於2s。
實驗結果如表3所示：
結論：丙泊酚為上市靜脈麻醉藥，(R)-2-(1-環丙基甲基)-6-異丙基苯酚、2,6-二((R)-1-環丙基乙基)苯酚為新型靜脈麻醉藥(WO2014180305)，上述表格中的本發明化合物單次口服給藥後，小鼠出現明顯的麻醉效果，且起效較快。表明本發明化合物具有良好的口服吸收的特性。
2、小鼠鎮靜催眠試驗
2.1試驗材料
試驗動物
ICR小鼠，6-8周齡，18-22g，雌性各半，共200隻，供應商為維通利華，許可證號為SCXK(京)2012-0001。
受試藥物
化合物7-b設55mg/kg、65mg/kg、75mg/kg共3個給藥劑量(折算成丙泊酚的劑量)。灌胃給藥，給藥體積為20ml/kg。
2.2試驗方法
戊巴比妥鈉劑量試驗
正式試驗前確定戊巴比妥鈉閾上及閾下劑量。實驗前一天，動物禁食不禁水過夜。
戊巴比妥鈉閾上劑量：使動物100%入睡，但又不使睡眠時間過長的戊巴比妥鈉的劑量，即剛好達到使動物全部入睡的劑量，以此劑量做正式試驗。
本次試驗採用本試驗系統經驗值40mg/kg，腹腔給藥，給藥體積為20ml/kg。
延長小鼠戊巴比妥鈉睡眠時間試驗
實驗前一天，動物禁食不禁水過夜。隨機分為4組，每組10隻，雌雄各半。分別為空白對照組、化合物7-b 55mg/kg、65mg/kg、75mg/kg劑量組(折算成丙泊酚的劑量)。各組先給予溶媒和不同濃度的化合物7-b藥液，再分別給予戊巴比妥鈉閾上劑量，記錄睡眠時間。比較給藥組與對照組之間的差異，用t檢驗差異顯著性。睡眠時間延長(P<0.5)，表明該劑量受試藥具有中樞鎮靜催眠作用。(受試藥物峰作用前10-15min給予戊巴比妥鈉)
再入睡試驗
給予睡眠劑量的戊巴比妥鈉的動物，睡眠醒來後立即給受試藥物，觀察動物是否又進入睡眠。如出現陽性結果並與對照組有顯著差異，表明該受試藥物有中樞鎮靜催眠作用。
評價指標
延長戊巴比妥鈉睡眠時間，並且能使戊巴比妥鈉睡眠醒來的動物重新入睡。
結論：上述數據表明，本發明化合物7-b可明顯延長戊巴比妥鈉睡眠時間，並且能使戊巴比妥鈉睡眠醒來的動物重新入睡，說明其具有口服中樞鎮靜催眠作用。
3、藥代動力學測試
3.1大鼠藥代動力學
通過口服給予大鼠本發明化合物，檢測血漿中原型藥物濃度，證明本 發明前藥技術對不同官能團藥物改造的普適性。
試驗動物：SD大鼠，6-8周齡，180-220g，雄性。由成都達碩試驗動物有限公司提供，生產許可證號為SCXK(川)2015-030。動物飼養於SPF環境中，溫度20-22℃，相對濕度：51-55%，12h/12h明暗光照，自由飲食飲水，適應性觀察3天後開始試驗。
藥物配製：準確秤取一定量受試化合物，DMSO溶解，加入solutol HS-15增溶，再加入生理鹽水，震盪混合即可。DMSO終濃度為10%，solutolHS-15終濃度為10%。所有受試化合物均臨用前新鮮配製。
口服給藥前，大鼠禁食不禁水12h，藥後4h恢復進食。試驗當天，按照大鼠體重隨機分組，3隻/組。大鼠分別口服給予不同受試化合物，給藥體積為10mL/kg。分別於給藥前及給藥後5min，10min，15min(±2min)，30min，1h(±5min)，1.5h，和2h(±5min)，4h，6h，8h中的某些時間點經眼底靜脈叢採血0.3mL，肝素抗凝，3500rpm，離心10min，收集血漿。所有血漿樣品分析前存於-80℃。採用HPLC-MS/MS對血漿樣品中的原型藥物進行檢測，結果見下表： 備註：BLOQ：低於檢測線；口服給予本發明化合物後，檢測血漿中原型藥物的濃度。
結論：表格中所列本發明化合物經大鼠灌胃給藥後，在血漿中可明顯檢測到原型藥物，表明本發明化合物具有口服吸收特性，且在大鼠體內可轉化為原型藥物。本發明前藥技術可運用於含不同官能團的藥物，具有普適性，在藥物化學和藥物設計領域有廣泛應用前景，為本領域通常知識者提供了一個全新的前藥設計方案。
3.2化合物49大鼠藥代動力學測試
實驗方法：
3.2.1試驗材料
(1)試驗動物：SD大鼠，雄性，180-220g，6-8周齡。
(2)受試化合物：
化合物49：準確稱取一定量化合物，用DMSO、solutol H-15和生理鹽水依次溶解，DMSO和HS-15終濃度均為10%。
化合物SN-38：準確稱取一定量化合物，用DMSO、solutol H-15和生理鹽水依次溶解，靜脈給藥DMSO和HS-15終濃度分別為5%、10%；灌胃給藥DMSO和HS-15終濃度均為10%。
3.2.2試驗方法
試驗前一天，動物禁食不禁水。動物隨機分為3組，每組3隻，分為 化合物49灌胃給藥組，SN-38靜脈和灌胃給藥組。化合物49口服給藥劑量為25mg/kg，SN-38靜脈和口服給藥劑量分別為2mg/kg、16mg/kg。給藥體積灌胃為10ml/kg，靜脈5ml/kg。
每隻動物在給藥前及給藥後設定的時間點，由眼靜脈叢取血樣0.3ml，肝素抗凝，3500rpm，10min離心，收集血漿。灌胃給藥取血時間點設：給藥後5min，10min，30min，1h，2h，4h；靜脈給藥取血時間點設：給藥後2min，5min，10min，30min，1h，2h，4h。所有血漿樣品存於-80℃用於檢測。
樣品檢測：採用HPLC-MS/MS定量檢測分析血漿中的原型藥物，採用Phoenix WinNolin 6.3軟體擬合藥代參數。
備註：po給予化合物49，檢測SN-38(n=3，均為雄性)
結論：相比對於原型藥物，本發明化合物在大鼠中的口服生物利用度明顯提高。
3.3化合物8-a大鼠藥代動力學測試
3.3.1試驗材料
(1)試驗動物：SD大鼠，6-8周齡，180-220g，雄性。供應商為維通利華，許可證號為SCXK(京)2012-0001。
(2)受試藥物：化合物8-a用10%DMSO+10% solutol HS-15+80%生理鹽水配成所需濃度的藥液。(R)-2-(1-環丙基甲基)-6-異丙基苯酚用5%DMSO+10% solutol HS-15+80%生理鹽水配成所需濃度的藥液。
3.3.2試驗方法
(1)取樣：試驗前一天，動物禁食不禁水。取動物3隻，每隻動物在給藥前由眼靜脈叢取空白血0.3ml，肝素抗凝，3500rpm，10min離心，取血漿。之後大鼠灌胃給予化合物8-a，劑量為25mg/kg，給藥體積為10ml/kg。給藥後相同方式取血樣，取血時間點設：給藥後5min，15min，30min，1h，2h，4h，6h。所有血樣存於-80℃用於檢測。
試驗前一天，動物禁食不禁水。取動物3隻，每隻動物在給藥前由眼靜脈叢取空白血0.3ml，肝素抗凝，3500rpm，10min離心，取血漿。之後大鼠尾靜脈給予(R)-2-(1-環丙基甲基)-6-異丙基苯酚藥液，劑量為1mg/kg，給藥體積為5ml/kg。給藥後相同方式取血樣，取血時間點設：給藥後5min，10min，20min，30min，1h，2h，4h。所有血樣存於-80℃用於檢測。
(2)樣品檢測：採用HPLC-MS/MS定量檢測分析血漿中的原型藥物，採用Phoenix WinNolin 6.3軟體擬合藥代參數。
備註：po給予化合物8-a，檢測(R)-2-(1-環丙基甲基)-6-異丙基苯酚(n=3，均為雄性)
結論：相比對於原型藥物，本發明化合物在大鼠中的口服生物利用度高，具有良好的口服吸收特徵。
3.4米格魯藥代動力學
3.4.1米格魯藥代動力學方法(昭衍)：
通過單劑量灌胃給予米格魯本發明化合物和對應的原型藥物，靜脈給予對應的原型藥物，研究化合物在犬體內的藥代動力學特性。
實驗動物：米格魯，6-10月齡，7-9kg，雄性，由昭衍(蘇州)新藥研究中心有限公司提供，動物生產許可證號為SYXK(蘇)2014-0050。
藥物配製：準確稱取一定量受試化合物，5%DMSO溶解後，加入5%Solutol HS-15增溶混勻，再加入90%生理鹽水，渦旋混勻即可。所有受試化合物均給藥當天新鮮配製。
米格魯禁食不禁水過夜(大於12h)，藥後4h後餵食。實驗當天，米格魯按照體重隨機分組，3隻/組。靜脈給予原型藥物，給藥體積為2mL/kg，分別於給藥前及給藥後5min，15min，30min，1h，2h，4h，8h，12h和24h經前肢/後肢皮下靜脈採血約1mL，置於肝素化試管中，1500g，離心10min， 收集血漿，-80℃保存。米格魯沖提一周後，相同米格魯灌胃給予原型藥物或受試化合物，給藥體積為5mL/kg。分別於給藥前及給藥後15min,30min,1h,2h,3h,4h,8h、12h和24h經前肢/後肢皮下靜脈採血約1mL，置於肝素化試管中，1500g，離心10min，收集血漿，-80℃保存。採用HPLC-MS/MS定量檢測分析血漿中的原型藥物，採用Phoenix WinNolin 6.3軟體擬合藥代參數。
備註：PO給予本發明化合物，檢測其原型藥物
結論：上述本發明化合物米格魯灌胃給藥後，可被吸收，且能順利轉化為相應的原型藥物，表明本發明化合物具有口服吸收特性。
備註：PO給予本發明化合物，檢測其原型藥物
結論：上述本發明化合物米格魯灌胃給藥後，生物利用度有明顯提高，在 體內能順利轉化為相應的原型藥物，表明本發明化合物口服吸收良好。
3.4.2米格魯藥代動力學方法(達碩)：
通過單劑量灌胃給予米格魯本發明化合物和對應的原型藥物，靜脈給予對應的原型藥物，研究化合物在犬體內的藥代動力學特性。
實驗動物：米格魯，6-10月齡，8kg左右，雄性，由成都達碩試驗動物有限公司提供，動物生產許可證號為SCXK(川)2013-24。
藥物配製：準確秤取一定量受試化合物，5%DMSO溶解後，加入5%Solutol HS-15增溶混勻，再加入90%生理鹽水，震盪混勻即可。所有受試化合物均給藥當天新鮮配製。
米格魯禁食不禁水過夜(大於12h)，藥後4h後餵食。實驗當天，米格魯按照體重隨機分組，3隻/組。靜脈給予原型藥物，給藥體積為0.5mL/kg，分別於給藥前及給藥後5min，15min，30min，45min，1h，2h，4h，8h，12h和24h經前肢/後肢皮下靜脈採血約0.5mL，置於肝素化試管中，3500rpm，離心10min，收集血漿，-80℃保存。米格魯沖提一周後，相同米格魯灌胃給予原型藥物或受試化合物，給藥體積為5mL/kg。分別於給藥前及給藥後5min，15min，30min，45min，1h，2h，4h，8h，12h和24h經前肢/後肢皮下靜脈採血約0.5mL，置於肝素化試管中，3500rpm，離心10min，收集血漿，-80℃保存。採用HPLC-MS/MS定量檢測分析血漿中的原型藥物，採用Phoenix WinNolin 6.3軟體擬合藥代參數。
備註：PO給予本發明化合物，檢測其原型藥物
結論：化合物7-b、8-a、49-a、49-b在米格魯中的生物利用度均較高，特別是化合物7-b生物利用度達到97.6%。
備註：PO給予本發明化合物，檢測其原型藥物；BLOQ：低於檢測線，檢測不到；結論：與原型藥物相比，本發明化合物可以顯著提高生物利用度，如化合物82、83的生物利用度分別為17.8%和22.5%，而其原型藥物口服檢測不到，化合物47、50、78、101、132、140相對原型生物利用度提高了1.2-5倍。
備註：PO給予本發明化合物，檢測其原型藥物；結論：與原型藥物相比，本發明化合物可以顯著延長半衰期，如化合物56、60、107、110、111與原型藥物相比，半衰期延長1.2-36倍，可減少給藥次數，提高患者順從性。
表13米格魯藥代動力學參數
備註：PO給予本發明化合物，檢測其原型藥物；結論：上述本發明化合物米格魯灌胃給藥後，可被吸收，且能順利轉化為相應的原型藥物，表明本發明化合物具有口服吸收特性。

Claims (44)

  1. 一種通式(Z)所示化合物或者其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中： Y選自O或S；R1和R2各自獨立地選自H、-(CH2)m-C3-10碳環、-(CH2)m-3至10員雜環、C1-10烷基或氨基酸側鏈，當所述的氨基酸側鏈含有羥基、巰基或羧基時，該羥基、巰基或羧基選擇性地被酯化，所述的CH2、烷基、碳環或雜環任選進一步被0至3個選自F、Cl、Br、I、羥基、巰基、羧基、氨基、醯基或者酯基的取代基所取代，所述雜環含有1至6個選自N、O或者S的雜原子；選擇性的，R1和R2與其所連接的原子一起可以形成3至6員環，所述環任選進一步被0至3個選自F、Cl、Br、I、羥基、羧基或氨基的取代基所取代，所述的環含有0至6個選自N、O或者S的雜原子；R3選自C1-6烷基、-(CH2)m-C3-10碳環、-(CH2)m-3至10員雜環、-(CH2)m-O-(CH2)m-C3-10碳環、-(CH2)m-O-(CH2)m-3至10員雜環或-(CH2)m-O-C1-4烷基，所述烷基、碳環或雜環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、氨基、1-環丙基乙基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OC(=O)OR3a或OC(=O)R3a的取代基所取代，所述雜環含有1至6個選自N、O或者S的雜原子；R3a選自C1-4烷基、C3-10碳環或3至10員雜環，所述烷基、碳環或雜環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、C1-4烷基、C1-4 烷氧基、C3-10碳環或3至10員雜環的取代基所取代，所述雜環含有1至6個選自N、O或者S的雜原子；M2選自H、OH、L-OH、離去基團或者L-離去基團；L選自鍵或L1-W；L1選自-N(C1-6烷基)C(=O)-、-C(=O)N(C1-6烷基)-、-C(=O)-、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-或-N(C1-6烷基)-；W選自任選被0至10個Wa取代的苯基、C1-25的亞烷基、C2-25的亞烯基或者C2-25的亞炔基，所述的亞烷基、亞烯基或者亞炔基中的0至10個碳原子任選地被0至10個Wa取代的C3-6碳環、3至10員雜環、O、S、N或(C=O)替代，上述所形成的二價基團任選進一步被0至10個Wa取代，所述的雜環含有0至4個選自O、S或N的雜原子；Wa選自C1-6烷基、鹵素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素取代的C1-6烷氧基、C3-6環烷基、-OC(=O)C1-6烷基、-(=O)OC1-6烷基、-NHC(=O)C1-6烷基、-C(=O)NHC1-6烷基、C1-6烷硫基、疊氮基、氰基、硝基、鹵素、氨基、羥基、(=O)、羧基、C3-10碳環、3至10員雜環、-O-C3-10碳環或者-O-3至10員雜環的取代基所取代，所述的雜環含有0至4個選自O、S或N的雜原子；選擇性的兩個Wa可以與其相連的原子一起形成3至6員環，所述的環包括碳環或者雜環，且任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的環含有0至4個選自O、S或N的雜原子；R5選自H或C1-10烷基；R6和R7各自獨立選自H或C1-10烷基； 選擇性的，R6和R7與其所連接的原子一起形成3至6員環，所述環含有0至3個選自N、O或者S的雜原子，所述環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；X選自不存在、-O-、-S-或-NR8a-R8選自H、C1-6烷基、-(CH2)mC3-6碳環、-(CH2)m3至6員雜環、-(CH2)mNR8aR8b、-(CH2)pO(CH2)pR8c、-(CH2)pO(C=O)R8d或-(CH2)pO(C=O)OR8d，所述烷基、碳環或雜環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；所述雜環含有1至3個選自N、O或者S的雜原子；R8a、R8b各自獨立的選自H或C1-6烷基，所述烷基任選進一步被0至6個選自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6環烷基的取代基所取代；選擇性的，R8a和R8b與其所連接的原子一起形成3至6員環，所述環含有1至3個選自N、O或者S的雜原子，所述環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；R8c、R8d選自H、C1-6烷基、C3-6碳環或3至6員雜環，所述烷基、碳環或雜環任選進一步被0至6個選自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環含有1至3個選自N、O或者S的雜原子；m、p各自獨立的選自0、1、2或3；n選自1、2、3、4或5。
  2. 如申請專利範圍第1項所述化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構 物，其中：M2選自RM、H、L-鹵素或L-OH；RM選自F、Cl、Br、I或OH；L選自鍵或L1-W；L1選自-N(C1-6烷基)C(=O)-、-C(=O)N(C1-6烷基)-、-C(=O)-、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-或-N(C1-6烷基)-；W選自任選被0至10個Wa取代的苯基、C1-25的亞烷基、C2-25的亞烯基或者C2-25的亞炔基，所述的亞烷基、亞烯基或者亞炔基中的0至10個碳原子任選地被0至10個Wa取代的C3-6碳環、3至10員雜環、O、S、N或(C=O)替代，上述所形成的二價基團任選進一步被0至10個Wa取代，所述的雜環含有0至4個選自O、S或N的雜原子；Wa選自C1-6烷基、鹵素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素取代的C1-6烷氧基、C3-6環烷基、-OC(=O)C1-6烷基、-(=O)OC1-6烷基、-NHC(=O)C1-6烷基、-C(=O)NHC1-6烷基、C1-6烷硫基、疊氮基、氰基、硝基、鹵素、氨基、羥基、(=O)、羧基、C3-10碳環、3至10員雜環、-O-C3-10碳環或者-O-3至10員雜環的取代基所取代，所述的雜環含有0至4個選自O、S或N的雜原子；選擇性的兩個Wa可以與其相連的原子一起形成3至6員環，所述的環包括碳環或者雜環，且任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的環含有0至4個選自O、S或N的雜原子。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中該化合物選自通式(Z-1)或(Z`-1)所示的化合物，其中： M2選自RM、H、L-鹵素或L-OH；RM選自F、Cl、Br、I或OH；L選自鍵或L1-W；L1選自-O-或-S-；W選自苯基或C1-10的亞烷基，所述的亞烷基中的0至10個碳原子任選地被取代或未取代的苯基、O、S、N或(C=O)替代，並且上述所形成的二價基團或所述的苯基任選進一步被0至5個選自F、Cl、Br、I、疊氮基、氰基、硝基、氨基、羥基、(=O)、羧基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基或環丙基的取代基所取代。
  4. 如申請專利範圍第3項所述的化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中該化合物選自通式(Z-1-1)或(Z`-1-1)所示的化合物：
  5. 如申請專利範圍第4項所述的化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中：R1和R2各自獨立地選自H、甲基、乙基、異丙基或氨基酸的側鏈，當氨基酸側鏈含有巰基、羥基或羧基時，該巰基、羥基或羧基選擇性地被酯化；所述的氨基酸選自甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、絲氨酸或纈氨酸，且所述的氨基酸為D-型或者L-型； 選擇性的，R1和R2可以與其所連接的原子一起形成環丙基或環丁基。
  6. 如申請專利範圍第1~5項中任一項所述的化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中：R3選自取代或未取代的甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、環丙基、環丙基亞甲基、苯基、苄基、-(CH2)m-O-甲基或-(CH2)m-O-乙基，當被取代時，任選進一步被1至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、氨基、1-環丙基乙基、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、OC(=O)OR3a或OC(=O)R3a的取代基所取代；R3a選自取代或未取代的甲基、乙基、異丙基或丙基，當被取代時，任選進一步被1至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；RM選自F、Cl、Br、I或OH；R5選自H、甲基、乙基、異丙基或丙基；R6和R7各自獨立選自H、甲基、乙基、異丙基或丙基；選擇性的，R6和R7與其所連接的原子一起形成環丙基、環丁基或環戊基，所述環丙基、環丁基或環戊基任選進一步被0至3個選自F、Cl、Br、I、羥基、氨基、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基或丙氧基的取代基所取代；X選自不存在、-O-、-S-或-NR8a-；R8選自取代或未取代的H、甲基、乙基、異丙基、丙基、苯基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、氮雜環戊基、氧雜環戊基、氧雜環已基、-(CH2)mNR8aR8b、-(CH2)pOR8c、-(CH2)pO(C=O)R8d或-(CH2)pO(C=O)OR8d，當 被取代時，任選進一步被1至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基或丙氧基的取代基所取代；R8a、R8b各自獨立的選自取代或未取代的H、甲基、乙基、異丙基或丙基，當被取代時，任選進一步被1至6個選自H、F、Cl、Br、I、OH、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基或者C3-6環烷基的取代基所取代；選擇性的，R8a和R8b與其所連接的原子一起形成3至6員環，所述環含有1至3個選自N、O或者S的雜原子，所述環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；R8c、R8d選自取代或未取代的H、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、氮雜環戊基或氧雜環戊基，當被取代時，任選進一步被1至6個選自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基或丙氧基的取代基所取代。
  7. 如申請專利範圍第1項所述的通式(Z)所示化合物或者其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中該化合物選自通式(Z-2)所示化合物或者其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中： Y選自O或S；R8選自H或C1-4烷基。
  8. 如申請專利範圍第7項所述的化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中該化合物選自通式(Z-2-1)或(Z`-2-1)所示的化合物，其中： L選自鍵或L1-W；L1選自-O-或-S-；W選自苯基或C1-10的亞烷基，所述的亞烷基中的0至10個碳原子任選地被取代或未取代的苯基、O、S、N或(C=O)替代，並且上述所形成的二價基團或所述的苯基任選進一步被0至5個選自F、Cl、Br、I、疊氮基、氰基、硝基、氨基、羥基、(=O)、羧基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基或環丙基的取代基所取代。
  9. 如申請專利範圍第8項所述的化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中：M2選自H、L-鹵素或L-OH；L選自鍵、O-苯基-CH2-OC(=O)、O-苯基-CH(CH3)-OC(=O)、O-苯基-C(CH3)2-OC(=O)、O-苯基-CH2、O-苯基-CH(CH3)、OC(CH3)2OC(=O)、OCH(CH3)OC(=O)、OCH2OC(=O)、OCH(CH3)或OCH2；所述苯基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、NO2、三氟甲基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、異丙基、異丙氧基、丙基或丙氧基的取代基所取代。
  10. 如申請專利範圍第9項所述的化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中：R1和R2各自獨立地選自H、甲基、乙基、異丙基或氨基酸的側鏈，當氨基酸側鏈含有巰基、羥基或羧基時，該巰基、羥基或羧基選擇性地被酯化；所述的氨基酸選自甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、絲氨酸或纈 氨酸，且所述的氨基酸為D-型或者L-型；選擇性的，R1和R2可以與其所連接的原子一起形成環丙基或環丁基。
  11. 如申請專利範圍第7~10項中任一項所述的化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中：R3選自取代或未取代的甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、環丙基、環丙基亞甲基、苯基、苄基、-(CH2)m-O-甲基或-(CH2)m-O-乙基，當被取代時，任選進一步被1至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、氨基、1-環丙基乙基、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、OC(=O)OR3a或OC(=O)R3a的取代基所取代；R3a選自取代或未取代的甲基、乙基、異丙基或丙基，當被取代時，任選進一步被1至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；R5選自H、甲基、乙基、異丙基或丙基；R6和R7各自獨立選自H、甲基、乙基、異丙基或丙基；選擇性的，R6和R7與其所連接的原子一起形成環丙基、環丁基或環戊基，所述環丙基、環丁基或環戊基任選進一步被0至3個選自F、Cl、Br、I、羥基、氨基、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基或丙氧基的取代基所取代；R8選自取代或未取代的H、甲基、乙基、異丙基、丙基、苯基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、氮雜環戊基、氧雜環戊基、氧雜環已基、-(CH2)mNR8aR8b、-(CH2)pOR8c、-(CH2)pO(C=O)R8d或-(CH2)pO(C=O)OR8d，當被取代時，任選進一步被1至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基或丙氧基的取代基所取代； R8a、R8b各自獨立的選自取代或未取代的H、甲基、乙基、異丙基或丙基，當被取代時，任選進一步被1至6個選自H、F、Cl、Br、I、OH、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基或者C3-6環烷基的取代基所取代；選擇性的，R8a和R8b與其所連接的原子一起形成3至6員環，所述環含有1至3個選自N、O或者S的雜原子，所述環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；R8c、R8d選自取代或未取代的H、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、氮雜環戊基或氧雜環戊基，當被取代時，任選進一步被1至6個選自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基或丙氧基的取代基所取代。
  12. 如申請專利範圍第1-5項中任一項所述的化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中：選自如下結構之一： M2選自RM、H、L-鹵素或L-OH；RM選自Cl、Br、I或OH；L選自鍵、O-苯基-CH2-OC(=O)、O-苯基-CH(CH3)-OC(=O)、O-苯基-C(CH3)2-OC(=O)、O-苯基-CH2、O-苯基-CH(CH3)、OC(CH3)2OC(=O)、OCH(CH3)OC(=O)、OCH2OC(=O)、OCH(CH3)或OCH2；所述苯基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、NO2、三氟甲基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、異丙基、異丙氧基、丙基或丙氧基的取代基所被取代。
  13. 如申請專利範圍第6項所述的化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中：選自如下結構之一： M2選自RM、H、L-鹵素或L-OH；RM選自Cl、Br、I或OH；L選自鍵、O-苯基-CH2-OC(=O)、O-苯基-CH(CH3)-OC(=O)、O-苯基-C(CH3)2-OC(=O)、O-苯基-CH2、O-苯基-CH(CH3)、OC(CH3)2OC(=O)、OCH(CH3)OC(=O)、OCH2OC(=O)、OCH(CH3)或OCH2；所述苯基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、NO2、三氟甲基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、異丙基、異丙氧基、丙基或丙氧基的取代基所被取代。
  14. 如申請專利範圍第7-10項中任一項所述的化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中：選自如下結構之一： M2選自RM、H、L-鹵素或L-OH；RM選自Cl、Br、I或OH；L選自鍵、O-苯基-CH2-OC(=O)、O-苯基-CH(CH3)-OC(=O)、O-苯基-C(CH3)2-OC(=O)、O-苯基-CH2、O-苯基-CH(CH3)、OC(CH3)2OC(=O)、OCH(CH3)OC(=O)、OCH2OC(=O)、OCH(CH3)或OCH2；所述苯基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、NO2、三氟甲基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、異丙基、異丙氧基、丙基或丙氧基的取代基所被取代。
  15. 如申請專利範圍第11項所述的化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中：選自如下結構之一： M2選自RM、H、L-鹵素或L-OH；RM選自Cl、Br、I或OH；L選自鍵、O-苯基-CH2-OC(=O)、O-苯基-CH(CH3)-OC(=O)、O-苯基-C(CH3)2-OC(=O)、O-苯基-CH2、O-苯基-CH(CH3)、OC(CH3)2OC(=O)、OCH(CH3)OC(=O)、OCH2OC(=O)、OCH(CH3)或OCH2；所述苯基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、NO2、三氟甲基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、異丙基、異丙氧基、丙基或丙氧基的取代基所被取代。
  16. 一種通式(Z-5)所示化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中： G至少含有一種選自如下的官能團的基團，且通過此官能團與L相連接，所述的官能團選自：羧基、羥基、氮氧基、氧氮基、肟基、氨基、胺基、肼基、胍基、醯胺基、脒基、脲基、碳酸胺或巰基；其中：含羧基官能團的化合物選自羧酸類化合物以及它們的衍生物；含羥基官能團的化合物選自苯酚類化合物、萘酚類化合物、雜環酚類化合物、一級醇類化合物、二級醇類化合物、烯醇類化合物、胺基醇類化合物以及它們的衍生物；含氮氧基官能團的化合物選自氮氧類或者氧氮類化合物以及它們的衍生物；含肟官能團的化合物選自肟類化合物以及它們的衍生物；含氨基能團的化合物選自氨類化合物以及它們的衍生物；含胺基官能團的化合物選自脂肪胺類化合物、環胺類化合物、芳香胺類化合物、羥胺類化合物以及它們的衍生物；含肼基官能團的化合物選自肼類化合物、磺醯肼類以及它們的衍生物；含胍基官能團的化合物選自胍類化合物以及它們的衍生物；含醯胺基官能團的生物活性及選自鏈狀醯胺類化合物、內醯胺類化合物、磺醯胺類化合物以及它們的衍生物；含脒基官能團的化合物選自脒類化合物以及它們的衍生物；含脲基官能團的化合物選自脲類化合物以及它們的衍生物；含碳酸胺官能團的化合物選自碳酸胺類化合物以及它們的衍生物；含巰基官能團的化合物選自硫醇類化合物、硫酚類化合物以及它們的衍生物； M1選自OH或者離去基團；R8選自H、C1-6烷基、-(CH2)m-C3-6碳環、-(CH2)m-3至6員雜環，-(CH2)mNR8aR8b、-(CH2)pO(CH2)pR8c、-(CH2)pO(C=O)R8d或-(CH2)pO(C=O)OR8d，所述烷基、碳環或雜環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；所述雜環含有1至3個選自N、O或者S的雜原子；R8a、R8b各自獨立的選自H或C1-6烷基，所述烷基任選進一步被0至6個選自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6環烷基的取代基所取代；選擇性的，R8a和R8b與其所連接的原子一起形成3至6員環，所述環含有1至3個選自N、O或者S的雜原子，所述環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；R8c、R8d選自H、C1-6烷基、C3-6碳環或3至6員雜環，所述烷基、碳環或雜環任選進一步被0至6個選自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環含有1至3個選自N、O或者S的雜原子；R6、R7、L、X、m、p、n的定義與申請專利範圍1所述定義一致；s選自1、2、3、4、5或6。
  17. 如申請專利範圍第16項所述的化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中：R6和R7各自獨立選自H、甲基、乙基、異丙基或丙基；選擇性的，R6和R7與其所連接的原子一起形成環丙基、環丁基或環戊 基，所述環丙基、環丁基或環戊基任選進一步被0至3個選自F、Cl、Br、I、羥基、氨基、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基或丙氧基的取代基所取代；X選自不存在、-O-、-S-或-NR8a-；M1選自OH、F、Cl、Br或I；R8選自取代或未取代的H、甲基、乙基、異丙基、丙基、苯基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、氮雜環戊基、氧雜環戊基、-(CH2)mNR8aR8b、-(CH2)pOR8c、-(CH2)pO(C=O)R8d或-(CH2)pO(C=O)OR8d，當被取代時，任選進一步被1至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基或丙氧基的取代基所取代；R8a、R8b各自獨立的選自取代或未取代的H、甲基、乙基、異丙基或丙基，當被取代時，任選進一步被1至6個選自H、F、Cl、Br、I、OH、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基或者C3-6環烷基的取代基所取代；選擇性的，R8a和R8b與其所連接的原子一起形成3至6員環，所述環含有1至3個選自N、O或者S的雜原子，所述環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；R8c、R8d選自取代或未取代的H、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、氮雜環戊基或氧雜環戊基，當被取代時，任選進一步被1至6個選自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基或丙氧基的取代基所取代。
  18. 如申請專利範圍第17項所述的化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中 G至少含有一種選自如下的官能團的基團，且通過此官能團與L相連接，所述的官能團選自：羧基、羥基、氮氧基、氧氮基、肟基、氨基、胺基、肼基、胍基、醯胺基、脒基、脲基、碳酸胺或巰基；其中：含羧基官能團的化合物選自羧酸類化合物以及它們的衍生物；含羥基官能團的化合物選自苯酚類化合物、萘酚類化合物、雜環酚類化合物、一級醇類化合物、二級醇類化合物、烯醇類化合物、胺基醇類化合物以及它們的衍生物；含氮氧基官能團的化合物選自氮氧類或者氧氮類化合物以及它們的衍生物；含肟官能團的化合物選自肟類化合物以及它們的衍生物；含氨基能團的化合物選自氨類化合物以及它們的衍生物；含胺基官能團的化合物選自脂肪胺類化合物、環胺類化合物、芳香胺類化合物、羥胺類化合物以及它們的衍生物；含肼基官能團的化合物選自肼類化合物、磺醯肼類以及它們的衍生物；含胍基官能團的化合物選自胍類化合物以及它們的衍生物；含醯胺基官能團的生物活性及選自鏈狀醯胺類化合物、內醯胺類化合物、磺醯胺類化合物以及它們的衍生物；含脒基官能團的化合物選自脒類化合物以及它們的衍生物；含脲基官能團的化合物選自脲類化合物以及它們的衍生物；含碳酸胺官能團的化合物選自碳酸胺類化合物以及它們的衍生物；含巰基官能團的化合物選自硫醇類化合物、硫酚類化合物以及它們的衍生物。
  19. 如申請專利範圍第18項所述的化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中：含所述官能團的對應的通式(G-H)化合物選自下表1所示的結構之一：
  20. 一種通式(I)所示化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中， L選自鍵或L1-W；L1選自-N(C1-6烷基)C(=O)-、-C(=O)N(C1-6烷基)-、-C(=O)-、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-或-N(C1-6烷基)-；W選自任選被0至10個Wa取代的苯基、C1-25的亞烷基、C2-25的亞烯 基或者C2-25的亞炔基，所述的亞烷基、亞烯基或者亞炔基中的0至10個碳原子任選地被0至10個Wa取代的C3-6碳環、3至10員雜環、O、S、N或(C=O)替代，上述所形成的二價基團任選進一步被0至10個Wa取代，所述的雜環含有0至4個選自O、S或N的雜原子；Wa選自C1-6烷基、鹵素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素取代的C1-6烷氧基、C3-6環烷基、-OC(=O)C1-6烷基、-(=O)OC1-6烷基、-NHC(=O)C1-6烷基、-C(=O)NHC1-6烷基、C1-6烷硫基、疊氮基、氰基、硝基、鹵素、氨基、羥基、(=O)、羧基、C3-10碳環、3至10員雜環、-O-C3-10碳環或者-O-3至10員雜環的取代基所取代，所述的雜環含有0至4個選自O、S或N的雜原子；選擇性的，兩個Wa可以與其相連的原子一起形成3至6員環，所述的環包括碳環或者雜環，且任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的環含有0至4個選自O、S或N的雜原子；Q選自 R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、X、n定義與申請專利範圍第1項所述定義一致；s選自1、2、3、4、5或6；G的定義與申請專利範圍第16、18或者19項所述定義一致。
  21. 如申請專利範圍第20項所述的化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中所述的化合物選自通式(II)、(II`)、(III)或(III`)所示的化合物： L選自鍵或L1-W；L1選自-N(C1-6烷基)C(=O)-、-C(=O)N(C1-6烷基)-、-C(=O)-、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-或-N(C1-6烷基)-；W選自任選被0至10個Wa取代的苯基、C1-25的亞烷基、C2-25的亞烯基或者C2-25的亞炔基，所述的亞烷基、亞烯基或者亞炔基中的0至10個碳原子任選地被0至10個Wa取代的C3-6碳環、3至10員雜環、O、S、N或(C=O)替代，上述所形成的二價基團任選進一步被0至10個Wa取代，所述的雜環含有0至4個選自O、S或N的雜原子；Wa選自C1-6烷基、鹵素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素取代的C1-6烷氧基、C3-6環烷基、-OC(=O)C1-6烷基、-(=O)OC1-6烷基、-NHC(=O)C1-6烷基、-C(=O)NHC1-6烷基、C1-6烷硫基、疊氮基、氰基、硝基、鹵素、氨基、羥基、(=O)、羧基、C3-10碳環、3至10員雜環、-O-C3-10碳環或者-O-3至10員雜環的取代基所取代，所述的雜環含有0至4個選自O、S或N的雜 原子；選擇性的，兩個Wa可以與其相連的原子一起形成3至6員環，所述的環包括碳環或者雜環，且任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的環含有0至4個選自O、S或N的雜原子。
  22. 如申請專利範圍第21項所述的化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中該化合物選自通式(IV)、(IV-1)、(IV')或者(IV'-1)所示的化合物：
  23. 如申請專利範圍第22項所述的化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中，L選自鍵、O-苯基-CH2-OC(=O)、O-苯基-CH(CH3)-OC(=O)、O-苯基-C(CH3)2-OC(=O)、O-苯基-CH2、O-苯基-CH(CH3)、OC(CH3)2OC(=O)、OCH(CH3)OC(=O)、OCH2OC(=O)、OCH(CH3)或OCH2；所述苯基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、NO2、三氟甲基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、異丙基、異丙氧基、丙基或丙氧基的取代基所取代。
  24. 如申請專利範圍第23項所述的化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中： R1和R2各自獨立地選自H、甲基、乙基、異丙基或氨基酸的側鏈，當氨基酸側鏈含有巰基、羥基或羧基時，該巰基、羥基或羧基選擇性地被酯化；所述的氨基酸選自甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、絲氨酸或纈氨酸，且所述的氨基酸為D-型或者L-型；選擇性的，R1和R2可以與其所連接的原子一起形成環丙基或環丁基。
  25. 如申請專利範圍第24項所述的化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中：R8選自H、苯基或C1-4烷基。
  26. 一種通式(IV-1-1)或者(IV'-1-1)所示化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中： L選自鍵或L1-W；L1選自-N(C1-6烷基)C(=O)-、-C(=O)N(C1-6烷基)-、-C(=O)-、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-或-N(C1-6烷基)-；W選自任選被0至10個Wa取代的苯基、C1-25的亞烷基、C2-25的亞烯基或者C2-25的亞炔基，所述的亞烷基、亞烯基或者亞炔基中的0至10個碳原子任選地被0至10個Wa取代的C3-6碳環、3至10員雜環、O、S、N或(C=O)替代，上述所形成的二價基團任選進一步被0至10個Wa取代，所述的雜環含有0至4個選自O、S或N的雜原子； Wa選自C1-6烷基、鹵素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素取代的C1-6烷氧基、C3-6環烷基、-OC(=O)C1-6烷基、-(=O)OC1-6烷基、-NHC(=O)C1-6烷基、-C(=O)NHC1-6烷基、C1-6烷硫基、疊氮基、氰基、硝基、鹵素、氨基、羥基、(=O)、羧基、C3-10碳環、3至10員雜環、-O-C3-10碳環或者-O-3至10員雜環的取代基所取代，所述的雜環含有0至4個選自O、S或N的雜原子；選擇性的，兩個Wa可以與其相連的原子一起形成3至6員環，所述的環包括碳環或者雜環，且任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的環含有0至4個選自O、S或N的雜原子；R1、R2、R3、R4、R5及G的定義與申請專利範圍第1項所述的定義相同，s選自1、2、3、4、5或6。
  27. 如申請專利範圍第26項所述的化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中：L選自鍵、O-苯基-CH2-OC(=O)、O-苯基-CH(CH3)-OC(=O)、O-苯基-C(CH3)2-OC(=O)、O-苯基-CH2、O-苯基-CH(CH3)、OC(CH3)2OC(=O)、OCH(CH3)OC(=O)、OCH2OC(=O)、OCH(CH3)或OCH2；所述苯基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、NO2、三氟甲基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、異丙基、異丙氧基、丙基或丙氧基的取代基所取代。
  28. 如申請專利範圍第27項所述的化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中： R1和R2各自獨立地選自H、-(CH2)m-C3-10碳環、-(CH2)m-3至10員雜環、C1-10烷基或氨基酸側鏈，當所述的氨基酸側鏈含有羥基、巰基或羧基時，該羥基、巰基或羧基選擇性地被酯化，所述的CH2、烷基、碳環或雜環任選進一步被0至3個選自F、Cl、Br、I、羥基、巰基、羧基、氨基、醯基或者酯基的取代基所取代，所述雜環含有1至6個選自N、O或者S的雜原子；所述的氨基酸選自賴氨酸、蛋氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、蘇氨酸、色氨酸、絲氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、組氨酸、谷氨酸、穀氨醯胺、甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、天冬醯胺或精氨酸，且所述的氨基酸為D-型或者L-型；選擇性的，R1和R2可以與其所連接的原子一起形成C3-6環烷基，所述環烷基任選進一步被0至3個選自F、Cl、Br、I、羥基、羧基或氨基的取代基所取代。
  29. 如申請專利範圍第28項所述的化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中：R1和R2各自獨立地選自H、甲基、乙基、異丙基或氨基酸的側鏈，當氨基酸側鏈含有巰基、羥基或羧基時，該巰基、羥基或羧基選擇性地被酯化；所述的氨基酸選自賴氨酸、蛋氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、蘇氨酸、色氨酸、絲氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、組氨酸、谷氨酸、穀氨醯胺、甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、天冬醯胺或精氨酸，且所述的氨基酸為D-型或者L-型； 選擇性的，R1和R2可以與其所連接的原子一起形成環丙基、環丁基或環戊基，所述環丙基、環丁基或環戊基任選進一步被0至3個選自F、Cl、Br、I、羥基、羧基或氨基的取代基所取代。
  30. 如申請專利範圍第20~29項中任一項所述的化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中：G選自任意基團，所述基團至少含有一種選自如下的官能團，且通過此官能團與L相連接，所述的官能團選自羧基、羥基、氮氧基、氧氮基、肟基、氨基、胺基、肼基、胍基、醯胺基、脒基、脲基、硫醇基、碳酸胺或硫酚基，其中：含羧基官能團的化合物選自羧酸類化合物以及它們的衍生物；含羥基官能團的化合物選自苯酚類化合物、萘酚類化合物、雜環酚類化合物、一級醇類化合物、二級醇類化合物、烯醇類化合物、胺基醇類化合物以及它們的衍生物；含氮氧基官能團的化合物選自氮氧類或者氧氮類化合物以及它們的衍生物；含肟官能團的化合物選自肟類化合物以及它們的衍生物；含氨基能團的化合物選自氨類化合物以及它們的衍生物；含胺基官能團的化合物選自脂肪胺類化合物、環胺類化合物、芳香胺類化合物、羥胺類化合物以及它們的衍生物；含肼基官能團的化合物選自肼類化合物、磺醯肼類以及它們的衍生物；含胍基官能團的化合物選自胍類化合物以及它們的衍生物；含醯胺基官能團的生物活性及選自鏈狀醯胺類化合物、內醯胺類化合物、磺醯胺類化合物以及它們的衍生物； 含脒基官能團的化合物選自脒類化合物以及它們的衍生物；含脲基官能團的化合物選自脲類化合物以及它們的衍生物；含碳酸胺官能團的化合物選自碳酸胺類化合物以及它們的衍生物；含巰基官能團的化合物選自硫醇類化合物、硫酚類化合物以及它們的衍生物；其中含上述官能團的化合物通過所述的官能團與L相連接。
  31. 如申請專利範圍第30項所述的化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中：含所述官能團的對應的通式(G-H)化合物選自如下表1所示的結構之一：
  32. 一種如式(I)所示化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中所述化合物包括，式(VIII)或者(VIII')所示化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物， L選自OCH(CH3)、OC(CH3)2或OCH2； R1和R2各自獨立地選自H、天然或可藥用氨基酸的側鏈或C1-4烷基，所述的氨基酸側鏈含有羥基、巰基或羧基時，該羥基、巰基或羧基選擇性地被酯化；選擇性的，R1和R2與其所連接的碳原子一起形成C3-6環烷基；所述烷基、環烷基任選進一步被0至3個選自F、Cl、Br、I、羥基或氨基的取代基所取代；R3選自C1-6烷基、-(CH2)m-C3-10碳環、-(CH2)m-3至10員雜環、-(CH2)m-O-(CH2)m-C3-10碳環、-(CH2)m-O-(CH2)m-3至10員雜環或-(CH2)m-O-C1-4烷基，所述烷基、碳環或雜環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、氨基、1-環丙基乙基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OC(=O)OR3a或OC(=O)R3a的取代基所取代，所述雜環含有1至6個選自N、O或者S的雜原子；R3a選自C1-4烷基、C3-10碳環或3至10員雜環，所述烷基、碳環或雜環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-10碳環或3至10員雜環的取代基所取代，所述雜環含有1至6個選自N、O或者S的雜原子；R4選自、、或者；A選自F、Cl、Br、I、-OR4b或者； B選自；T選自H、F、OH或者羧基；R選自H、-C(=O)OC1-4烷基、-C(=O)O-(3-8員碳環基)、-C(=O)O-(5-8員雜環基)或者；L`選自鍵、O-苯基-CH2-OC(=O)、O-苯基-CH(CH3)-OC(=O)、O-苯基-C(CH3)2-OC(=O)、O-苯基-CH2、O-苯基-CH(CH3)、OC(CH3)2OC(=O)、OCH(CH3)OC(=O)、OCH2OC(=O)、OCH(CH3)或OCH2；所述苯基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、NO2、三氟甲基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、異丙基、異丙氧基、丙基或丙氧基的取代基所取代；R4a1、R4a2、R4a3、R4a4各自獨立選自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷氧基或C1-4烷基、C3-5碳環基或者-C1-4烷基-C3-5碳環基，所述的烷基、烷氧基、碳環基可以任選進一步被0至5個選自OH、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(=O)OC1-4烷基或者C3-5碳環基的取代基所取代；R4a5選自H、F、Cl、Br、I或者C1-4烷基，所述的烷基任選進一步被1至5個選自OH、F、Cl、Br、I或者-C(=O)OC1-4烷基的取代基所取代；R4b1和R4b2各自獨立選自H、F、Cl、Br、I、羥基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至5員碳環基或者3至5員雜環基，所述的烷基、烷氧基、碳環基或者雜環基任選進一步被0至5個選自羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、 3至5員碳環基或者3至5員雜環基的取代基所取代，所述的雜環基含有1至2個選自N、O或者S的雜原子；選擇性的，R4b1與R4b2可以形成一個3至5員環，所述的3至5員環可以含有0至2個選自N、O或者S的雜原子，且形成的3至5員環可以任選進一步被0至4個選自F、Cl、Br、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至5員碳環基或者3至5員雜環基的取代基所取代，所述的雜環基含有1至2個選自N、O或者S的雜原子；R4b5選自H或者羥基；R4b3、R4b4、R4b6和R4b7各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、羥基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R4b8、R4b9和R4b10各自獨立選自H、F、Cl、Br、I、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至5員碳環基或者3至5員雜環基，所述的烷基、烷氧基、碳環基或者雜環基任選進一步被0至5個選自F、Cl、Br、I、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至5員碳環基或者3至5員雜環基的取代基所取代，所述的雜環基含有1至2個選自N、O或者S的雜原子；選擇性的，R4b8與R4b9、R4b9與R4b10或者R4b8與R4b10任意一組形成一個3至5員環，所述的3至5員環含有0至2個選自N、O或者S的雜原子，且形成的3至5員環任選進一步被0至4個選自F、Cl、Br、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至5員碳環基或者3至5員雜環基的取代基所取代，所述的雜環基含有1至2個選自N、O或者S的雜原子；R4c1和R4c2各自獨立選自H、羥基、C1-4烷基、氰基、疊氮基、C1-4烷氧基或者3至5員碳環基，所述的烷基、烷氧基或者碳環基可以任選進一步被0至3個選自C1-4烷基或者C1-4烷氧基的取代基所取代；R4c3、R4c4和R4c5各自獨立選自H或者C1-4烷基，其中R4c3、R4c4和R4c5至少有一個基團為H；R4d1、R4d2、R4d3、R4d4、R4d5、R4d6、R4d7、R4d8各自獨立選自H、F、 Cl、Br、I、C1-4烷氧基或C1-4烷基、C3-5碳環基或者-C1-4烷基-C3-5碳環基，所述的烷基、烷氧基、碳環基可以任選進一步被0至5個選自OH、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(=O)OC1-4烷基或者C3-5碳環基的取代基所取代；R5選自H或C1-4烷基；R6和R7各自獨立選自H或C1-4烷基；R8選自C1-4烷基、-(CH2)m-O-C1-4烷基、-(CH2)m-C3-8碳環、-(CH2)m-C3-8雜環、-(CH2)m-C(=O)-C3-8碳環、-(CH2)m-C(=O)-C3-8雜環或-(CH2)m-NR8aR8b，所述的CH2、烷基、碳環或雜環任選進一步被0至5個選自F、Cl、羥基、氨基、C1-4烷基或-O-C1-4烷基的取代基所取代，所述的雜環含有1至3個選自N、O或S的雜原子R8a和R8b各自獨立選自H或C1-4烷基；X選自不存在、-O-、-S-或-NR9-；R9選自H或C1-4烷基；選擇性的，R8和R9與相連的氮形成3至6員的雜環，所述雜環任選進一步被0至5個選自F、Cl、羥基、氨基、C1-4烷基或-O-C1-4烷基的取代基所取代，所述的雜環含有1至3個選自N、O或S的雜原子；q選自1、2或者3；m選自0、1、2或3；n選自1、2、3、4或5。
  33. 如申請專利範圍第32項所述的化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中，R1和R2各自獨立地選自H、天然或可藥用氨基酸的側鏈或C1-4烷基，所述的氨基酸側鏈含有羥基、巰基或羧基時，該羥基、巰基或羧基選擇性 地被酯化；選擇性的，R1和R2與其所連接的碳原子一起形成C3-6環烷基；所述烷基、環烷基任選進一步被0至3個選自F、Cl、Br、I、羥基或氨基的取代基所取代；R3選自取代或未取代的甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、環丙基、環丙基亞甲基、苯基、苄基、-(CH2)m-O-甲基或-(CH2)m-O-乙基，當被取代時，任選進一步被1至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、氨基、1-環丙基乙基、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、OC(=O)OR3a或OC(=O)R3a的取代基所取代；R3a選自取代或未取代的甲基、乙基、異丙基或丙基，當被取代時，任選進一步被1至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；R4選自、、、、、 或者；R5選自H或C1-4烷基；R6和R7各自獨立選自H或C1-4烷基；R8選自C1-4烷基、-(CH2)m-O-C1-4烷基、-(CH2)m-C3-8碳環、-(CH2)m-C3-8雜環、-(CH2)m-C(=O)-C3-8碳環、-(CH2)m-C(=O)-C3-8雜環或-(CH2)m-NR8aR8b，所述的CH2、烷基、碳環或雜環任選進一步被0至5個選自F、Cl、羥基、氨基、C1-4烷基或-O-C1-4烷基的取代基所取代，所述的雜環含有1至3個選自N、O或S的雜原子；R8a和R8b各自獨立選自H或C1-4烷基；X選自不存在、-O-、-S-或-NR9-；R9選自H或C1-4烷基；選擇性的，R8和R9與相連的氮形成3至6員的雜環，所述雜環任選進一步被0至5個選自F、Cl、羥基、氨基、C1-4烷基或-O-C1-4烷基的取代基 所取代，所述的雜環含有1至3個選自N、O或S的雜原子；m選自0、1、2或3；n選自1、2、3、4或5。
  34. 如申請專利範圍第20項所述的化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中該化合物選自通式(B)所示的化合物，其中： B1、B2各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、(C1-6烷基)t1NHC1-6烷基或者(C1-6烷基)t1N(C1-6烷基)2，t1選自0或者1；nb、mb各自獨立的選自0、1、2、3或5。
  35. 如申請專利範圍第20項所述的化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中該化合物選自通式(C)所示的化合物，其中： 「-----」代表單鍵或雙鍵；C1各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-6烷基或C1-6烷氧基，所述烷基或烷氧基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；C2、C3、C4各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、=O、OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、OC(=O)(C1-6烷基)或OC(=O)(C1-6烷氧基)， 所述烷基、烯基、炔基或烷氧基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、C1-6烷基、C1-6烷氧基或3至6員環的取代基所取代，所述的環含有0至4個選自N、O或者S的雜原子；nc、mc、pc、qc各自獨立的選自0、1、2、3或5。
  36. 如申請專利範圍第20項所述的化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中該化合物選自通式(D)所示的化合物，其中： D1各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、脲基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、S(=O)2NR1D1R1D2或(C1-6烷基)0-1-3至6員環，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基或環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至6員環的取代基所取代，所述的環含有0至4個選自N、O或S的雜原子；D2各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、(C1-6烷基)0-1-3至6員環、(C1-6烷基)0-1C(=O)R2D1或(C1-6烷基)0-1C(=O)NR2D1R2D2，所述的烷基、烷氧基或環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、氨基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(=O)R2d1R2d2、C(=O)NR2d1R2d2、(C1-6烷基)0-1NR2d1R2d2的取代基所取代，所述的環含有0至4個選自N、O或S的雜原子；選擇性的，兩個D2可以與其相連的原子一起形成3至8員環，所述的 環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、氨基、羧基、C1-6烷基、(C1-6烷基)0-1NR2D1R2D2、C1-6烷氧基或C(=O)R2d1的取代基所取代，所述的烷基或烷氧基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、氨基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或3至6員環的取代基所取代，所述的環含有0至4個選自N、O或者S的雜原子；R1D1、R1D2、R2D1、R2D2、R2d1、R2d2各自獨立的選自H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、(C1-6烷基)0-1N(C1-6烷基)2或3至6員環，所述的烷基、烷氧基或者環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NR2D1R2D2、C1-6烷基、C1-6烷氧基或者3至6員環的取代基所取代，所述的環含有0至4個選自N、O或S的雜原子；nd或md各自獨立的選自0、1、2、3或5。
  37. 如申請專利範圍第20項所述的化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中該化合物選自通式(E)或者(E')所示的化合物，其中：或者E1各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、N3、C1-6烷基或C1-6烷氧基，所述的OH、NH2、烷基或烷氧基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-6烷基或、C1-6烷氧基或C(=O)R1E1取代基所取代；做為選擇，兩個E1可與其相連的原子一起形成3至6員環，所述環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-6烷基或或C1-6 烷氧基的取代基所取代，所述的環含有0至4個選自N、O或S的雜原子；E2、E3各自獨立的選自H、OH或C(=O)R1E1；V選自CH2或者S；V’選自C或者N；R1E1各自獨立的選自H或C1-20烷基，所述烷基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6碳環的取代基所取代；E4各自獨立的選自H、F、Cl、Br或I；E5選自H或者C(=O)R1E1；me或ne各自獨立的選自0、1、2、3或5。
  38. 如申請專利範圍第20項所述的化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中該化合物選自通式(F)所示的化合物，其中： 「-----」代表單鍵或雙鍵；F1選自C1-6烷基、C2-6烯基或者C2-6炔基；所述烷基、烯基、炔基或烷氧基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、C1-6烷基、C1-6烷氧基或3至6員環的取代基所取代，所述的環含有0至4個選自N、O或者S的雜原子；F2選自H、OH、C1-6烷基或者C1-6烷氧基，所述烷基或烷氧基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、C1-6烷基、C1-6烷氧基或3至6員環的取代基所取代，所述的環含有0至4個選自N、O或者S 的雜原子；F3各自獨立的選自H、羥基或者(C=O)NH2；F4選自H或者C1-6烷基；F5、F6各自獨立地選自H、OH、NH(CH2)1-3COOH、O(CH2CH2O)0-10CH3、 選擇性的，F5與F6可以形成=或者=O。
  39. 如申請專利範圍第20~29、31~38項中任一項所述的化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物，其中該化合物選自如下表所示的結構之一：
  40. 一種製備通式(I)所示的化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構物的方法，其中，所述的方法包括：方法一： 其中，M1選自F、Cl、Br或I；M2選自RM、H、L-鹵素或L-OH； RM選自F、Cl、Br、I或OH；R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、L、X、G、n、s、Q的定義與通式(I)化合物所述定義一致；第一步：通式(Z-3)化合物在鹼存在條件下與通式(Z-2)化合物反應得到通式(Z-1)化合物；第二步：通式(Z-1)化合物在鹼存在條件下與通式(Z-4)化合物反應得到通式(I)化合物；選擇性的，通式(Z-3)化合物在鹼存在條件下與通式(Z-2)化合物反應後，直接再加入通式(Z-4)化合物反應得到通式(I)化合物；方法二： 其中，M1選自OH、F、Cl、Br或I；M2選自RM、H、L-鹵素或L-OH；RM選自F、Cl、Br、I或OH；R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、L、X、G、n、s、Q的定義與通式(I)化合物所述定義一致；第一步：通式(Z-3)化合物在鹼存在條件下與通式(Z-4)化合物反應得到通式(Z-5)化合物；第二步：通式(Z-5)化合物在鹼存在條件下與通式(Z-2)化合物反應得到通式(I)化合物； 選擇性的，通式(Z-3)化合物在鹼存在條件下與通式(Z-4)化合物反應後，直接再加入通式(Z-2)化合物反應得到通式(I)化合物。
  41. 一種藥物組合物，所述的組合物包括：有效劑量的如申請專利範圍第20~39項中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或立體異構物，或進一步包括一種或多種其他治療劑以及藥學上可接受的載體或賦形劑。
  42. 一種如申請專利範圍第20~39項中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或立體異構物或申請專利範圍第41項所述的藥物組合物之用途，其係用於製備提高藥物口服生物利用度、延長母體藥物的藥效學半衰期、降低給藥劑量和頻率或延長半衰期的藥物。
  43. 一種如申請專利範圍第20~39項中任一項所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或立體異構物之用途，其係用於製備治療呼吸系統疾病、消化系統疾病、循環系統疾病、泌尿系統疾病、血液系統疾病、內分泌和代謝系統疾病、心血管系統疾病、淋巴系統疾病、神經精神系統疾病、婦產科疾病、兒科疾病、耳鼻喉科疾病、眼類疾病、口腔疾病、傷骨疾病、腫瘤疾病的藥物。
  44. 一種如申請專利範圍第20~39項中任一項所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或立體異構物之用途，其係用於製備誘導和維持動物或者人類的麻醉、腦保護、促進動物或者人類的鎮靜催眠、治療和/或預防焦慮、抑鬱、失眠、噁心、嘔吐、偏頭痛、精神分裂、驚厥和癲癇的藥物。
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