WO2023234425A1 - アミノ酸活性エステル及びその塩 - Google Patents
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Abstract
本発明は、tRNAのアミノアシル化に用いるためのアミノ酸の新規活性エステルであって、安全性および廃棄物に対するリスクを低減することができる当該エステルを提供する。本発明は、式(I):により表される化合物、またはその塩、特に、ジクロロピリジニルメチルエステル2,2,2-トリフルオロエチルエステルまたはその塩を提供する。
Description
本開示は、アミノ酸活性エステルおよび該エステルを用いたアミノアシル化tRNAの製造方法に関する。
近年、ペプチド医薬において、非天然アミノ酸を含む特殊ペプチドは、標的分子への高い親和性および特異性を示すだけでなく、生体内での安定性や膜透過性に優れることが期待され、重要な創薬候補となっている。これまでに報告された特殊ペプチド合成法のうち、tRNAのアミノアシル化を触媒するフレキシザイムにより、非天然アミノ酸を含む様々なアミノ酸やアミノ酸誘導体から、特殊ペプチドを合成する方法がある(特許文献1~6、非特許文献4及び5)。この方法では、従来、tRNAのアミノアシル化に用いるアミノ酸の
活性エステルとして、ジニトロベンジルエステル(DBE)やシアノメチルエステル(CME)が用いられてきた。また、アミノ酸エステル合成及びペプチド合成において、ピコリルエステル、ピリドキシエステル、2,2,2−トリフルオロエチルエステルを含む各種エステルを用いることが開示されている(特許文献7~13、非特許文献1~3)。特許文献14には、2,6−ジクロロ−4−ピリジンメタノール誘導体を農薬として用いることが開示されている。
活性エステルとして、ジニトロベンジルエステル(DBE)やシアノメチルエステル(CME)が用いられてきた。また、アミノ酸エステル合成及びペプチド合成において、ピコリルエステル、ピリドキシエステル、2,2,2−トリフルオロエチルエステルを含む各種エステルを用いることが開示されている(特許文献7~13、非特許文献1~3)。特許文献14には、2,6−ジクロロ−4−ピリジンメタノール誘導体を農薬として用いることが開示されている。
J.A.Maclaren,Aust.J.Chem.1972,25,1293−1299.
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Murakami et al.,2003,Chemistry&Biology,10,655−662.
生物工学会誌,93(12),744.
tRNAのアミノアシル化に用いるアミノ酸の活性エステルとして、従来用いられてきたDBEやCMEは、爆発性を有するニトロ化合物や毒性の高いシアン化合物であるため、これらを使用、貯蔵、廃棄する際の安全性を担保するためには、慎重かつ煩雑な取扱いとそのためのコストが必要となる。
本発明は、tRNAのアミノアシル化に用いるためのアミノ酸の新規活性エステルであって、使用、貯蔵、廃棄する際の取扱いが容易で、かつ、取扱いコストも低減することができる当該エステルを提供するものである。
発明者らは、DBEやCMEの代替となる活性エステルを取得すべく、鋭意検討を重ねた結果、ジクロロピリジニルメチルエステルおよび2,2,2−トリフルオロエチルエステルを見出した。これらのアミノ酸の活性エステルを用いることにより、フレキシザイムによるtRNAのアミノアシル化が進行することが確認され、かつ、使用、貯蔵、廃棄する際の取扱いが容易となり、取扱いコストも低減できることを見いだした。
本明細書は以下の発明の開示を包含する。
[1−1] 式(I):
[1−1] 式(I):
[式中、Xは、2以上のハロゲン原子で置換されたピリジル、または3以上のフッ素原子で置換されたC1−3アルキルであり;
Qは、
Qは、
で表される基であり、
nは、0~3の整数であり、好ましくはnは、0~2の整数であり、
R7およびR8は、それぞれ独立して、水素原子またはC1−3アルキルから選択され;
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Y1から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y1から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y1から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y3から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、Y3から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、−COOR11、および−CONR12R13から選択され、または
R1およびR5は、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~10員ヘテロ環を形成し、
R1およびR2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10炭素環、またはY2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~10員ヘテロ環を形成し、
R3およびR4は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Y1から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y1から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y1から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y3から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY3から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、−COOR11、および−CONR12R13から選択され、または
R3およびR4は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10炭素環、またはY2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~10員ヘテロ環を形成し、
R11、R12、およびR13は、それぞれ独立に、Y1から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y1から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y1から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y3から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY3から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリールから選択され、
Y1は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、Y6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、−SH、−COOR21、−NR22R23、−S(O)pR24、−OR25、−SO2NR26R27、および−CONR28R29、およびオキソから選択され、
Y2は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、Y6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、−SH、−COOR21、−NR22R23、−S(O)pR24、−OR25、−SO2NR26R27、および−CONR28R29、およびオキソから選択され、
Y3は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、Y6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、−SH、−COOR21、−NR22R23、−S(O)pR24、−OR25、−SO2NR26R27、および−CONR28R29から選択され、
R21、R26、R27、R28、およびR29は、それぞれ独立に、水素原子、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリールから選択され、
R22、およびR25は、それぞれ独立に、水素原子、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、Y6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、−CORa1、−CONRa2Ra3、−COORa4、−C(=NRa5)NRa6Ra7、および−SO2NRa8Ra9から選択され、
R23は、水素原子、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリールから選択され、
R24は、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリールから選択され、
Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、Ra6、Ra7、Ra8、およびRa9は、それぞれ独立に、水素原子、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリールから選択され、
Y4は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、Y6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、−SH、−COOR31、−NR32R33、−S(O)pR34、−OR35、−SO2NR36R37、および−CONR38R39、およびオキソから選択され、
Y5は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y9から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、Y9から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、−SH、−COOR31、−NR32R33、−S(O)pR34、−OR35、−SO2NR36R37、−CONR38R39、およびオキソから選択され、
Y6は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y9から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、Y9から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、−SH、−COOR31、−NR32R33、−S(O)pR34、−OR35、−SO2NR36R37、および−CONR38R39から選択され、
R31、R36、R37、R38、およびR39は、それぞれ独立に、水素原子、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y9から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY9から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリールから選択され、
R32、およびR35は、それぞれ独立に、水素原子、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y9から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、Y9から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、−CORb1、−CONRb2Rb3、−CO2Rb4、−C(=NRb5)NRb6Rb7、および−SO2NRb8Rb9から選択され、
R33は、水素原子、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y9から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY9から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリールから選択され、
R34は、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y9から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY9から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリールから選択され、
Rb1、Rb2、Rb3、Rb4、Rb5、Rb6、Rb7、Rb8、およびRb9は、それぞれ独立に、水素原子、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y9から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY9から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリールから選択され、
Y7は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y11ら選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、Y12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、−SH、−COOR40、−NR41R42、−S(O)pR43、−OR44、−SO2NR45R46、および−CONR47R48、およびオキソから選択され、
Y8は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、Y12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、−SH、−COOR40、−NR41R42、−S(O)pR43、−OR44、−SO2NR45R46、−CONR47R48、およびオキソから選択され、
Y9は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、Y12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、−SH、−COOR40、−NR41R42、−S(O)pR43、−OR44、−SO2NR45R46、および−CONR47R48から選択され、
R40、R45、R46、R47、およびR48は、それぞれ独立に、水素原子、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリールから選択され、
R41、およびR44は、それぞれ独立に、水素原子、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、Y12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、−CORc1、−CONRc2Rc3、−COORc4、−C(=NRc5)NRc6Rc7、および−SO2NRc8Rc9から選択され、
R42は、水素原子、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリールから選択され、
R43は、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリールから選択され、
Rc1、Rc2、Rc3、Rc4、Rc5、Rc6、Rc7、Rc8、およびRc9は、それぞれ独立に、水素原子、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリールから選択され、
Y10は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ハロゲン原子およびアルコキシから選択されるC1−10アルコキシ、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよい(C1−10アルコキシ)カルボニル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルコキシ、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルキルチオ、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルキルスルファニル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルキルスルフィニル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル、およびオキソから選択され、
Y11は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ハロゲン原子およびアルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、ハロゲン原子およびアルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、ハロゲン原子およびアルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、ハロゲン原子およびアルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルコキシ、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよい(C1−10アルコキシ)カルボニル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルコキシ、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルキルチオ、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルキルスルファニル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルキルスルフィニル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル、およびオキソから選択され、
Y12は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ハロゲン原子およびアルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、ハロゲン原子およびアルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、ハロゲン原子およびアルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、ハロゲン原子およびアルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルコキシ、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよい(C1−10アルコキシ)カルボニル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルコキシ、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルキルチオ、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルキルスルファニル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルキルスルフィニル、およびハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニルから選択され、
pは、それぞれ独立に、0~2の整数であり、
R5は、水素原子、ベンゼン環上にY13から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいベンジル、ベンゼン環上にY13から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル、Y13から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいフェニルカルボニル、(C1−10アルコキシ)カルボニル、(C1−10アルキル)カルボニル、Y1から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y1から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y1から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y3から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY3から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリールから選択され、
R6は、水素原子、ベンゼン環上にY13から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいベンジル、ベンゼン環上にY13から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル、Y13から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいフェニルカルボニル、(C1−10アルコキシ)カルボニル、(C1−10アルキル)カルボニルから選択され、または
R5およびR6はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、イミド構造を有する5~14員含窒素ヘテロ環を形成し、
Y13は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、C1−10アルコキシ、およびC1−10アルキルから選択される]
により表される化合物、またはその塩。
nは、0~3の整数であり、好ましくはnは、0~2の整数であり、
R7およびR8は、それぞれ独立して、水素原子またはC1−3アルキルから選択され;
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Y1から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y1から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y1から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y3から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、Y3から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、−COOR11、および−CONR12R13から選択され、または
R1およびR5は、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~10員ヘテロ環を形成し、
R1およびR2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10炭素環、またはY2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~10員ヘテロ環を形成し、
R3およびR4は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Y1から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y1から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y1から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y3から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY3から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、−COOR11、および−CONR12R13から選択され、または
R3およびR4は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10炭素環、またはY2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~10員ヘテロ環を形成し、
R11、R12、およびR13は、それぞれ独立に、Y1から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y1から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y1から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y3から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY3から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリールから選択され、
Y1は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、Y6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、−SH、−COOR21、−NR22R23、−S(O)pR24、−OR25、−SO2NR26R27、および−CONR28R29、およびオキソから選択され、
Y2は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、Y6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、−SH、−COOR21、−NR22R23、−S(O)pR24、−OR25、−SO2NR26R27、および−CONR28R29、およびオキソから選択され、
Y3は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、Y6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、−SH、−COOR21、−NR22R23、−S(O)pR24、−OR25、−SO2NR26R27、および−CONR28R29から選択され、
R21、R26、R27、R28、およびR29は、それぞれ独立に、水素原子、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリールから選択され、
R22、およびR25は、それぞれ独立に、水素原子、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、Y6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、−CORa1、−CONRa2Ra3、−COORa4、−C(=NRa5)NRa6Ra7、および−SO2NRa8Ra9から選択され、
R23は、水素原子、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリールから選択され、
R24は、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリールから選択され、
Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、Ra6、Ra7、Ra8、およびRa9は、それぞれ独立に、水素原子、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリールから選択され、
Y4は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、Y6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、−SH、−COOR31、−NR32R33、−S(O)pR34、−OR35、−SO2NR36R37、および−CONR38R39、およびオキソから選択され、
Y5は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y9から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、Y9から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、−SH、−COOR31、−NR32R33、−S(O)pR34、−OR35、−SO2NR36R37、−CONR38R39、およびオキソから選択され、
Y6は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y9から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、Y9から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、−SH、−COOR31、−NR32R33、−S(O)pR34、−OR35、−SO2NR36R37、および−CONR38R39から選択され、
R31、R36、R37、R38、およびR39は、それぞれ独立に、水素原子、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y9から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY9から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリールから選択され、
R32、およびR35は、それぞれ独立に、水素原子、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y9から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、Y9から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、−CORb1、−CONRb2Rb3、−CO2Rb4、−C(=NRb5)NRb6Rb7、および−SO2NRb8Rb9から選択され、
R33は、水素原子、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y9から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY9から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリールから選択され、
R34は、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y9から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY9から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリールから選択され、
Rb1、Rb2、Rb3、Rb4、Rb5、Rb6、Rb7、Rb8、およびRb9は、それぞれ独立に、水素原子、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y9から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY9から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリールから選択され、
Y7は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y11ら選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、Y12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、−SH、−COOR40、−NR41R42、−S(O)pR43、−OR44、−SO2NR45R46、および−CONR47R48、およびオキソから選択され、
Y8は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、Y12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、−SH、−COOR40、−NR41R42、−S(O)pR43、−OR44、−SO2NR45R46、−CONR47R48、およびオキソから選択され、
Y9は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、Y12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、−SH、−COOR40、−NR41R42、−S(O)pR43、−OR44、−SO2NR45R46、および−CONR47R48から選択され、
R40、R45、R46、R47、およびR48は、それぞれ独立に、水素原子、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリールから選択され、
R41、およびR44は、それぞれ独立に、水素原子、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、Y12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、−CORc1、−CONRc2Rc3、−COORc4、−C(=NRc5)NRc6Rc7、および−SO2NRc8Rc9から選択され、
R42は、水素原子、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリールから選択され、
R43は、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリールから選択され、
Rc1、Rc2、Rc3、Rc4、Rc5、Rc6、Rc7、Rc8、およびRc9は、それぞれ独立に、水素原子、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリールから選択され、
Y10は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ハロゲン原子およびアルコキシから選択されるC1−10アルコキシ、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよい(C1−10アルコキシ)カルボニル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルコキシ、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルキルチオ、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルキルスルファニル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルキルスルフィニル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル、およびオキソから選択され、
Y11は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ハロゲン原子およびアルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、ハロゲン原子およびアルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、ハロゲン原子およびアルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、ハロゲン原子およびアルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルコキシ、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよい(C1−10アルコキシ)カルボニル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルコキシ、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルキルチオ、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルキルスルファニル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルキルスルフィニル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル、およびオキソから選択され、
Y12は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ハロゲン原子およびアルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、ハロゲン原子およびアルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、ハロゲン原子およびアルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、ハロゲン原子およびアルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルコキシ、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよい(C1−10アルコキシ)カルボニル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルコキシ、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルキルチオ、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルキルスルファニル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルキルスルフィニル、およびハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニルから選択され、
pは、それぞれ独立に、0~2の整数であり、
R5は、水素原子、ベンゼン環上にY13から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいベンジル、ベンゼン環上にY13から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル、Y13から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいフェニルカルボニル、(C1−10アルコキシ)カルボニル、(C1−10アルキル)カルボニル、Y1から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y1から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y1から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y3から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY3から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリールから選択され、
R6は、水素原子、ベンゼン環上にY13から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいベンジル、ベンゼン環上にY13から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル、Y13から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいフェニルカルボニル、(C1−10アルコキシ)カルボニル、(C1−10アルキル)カルボニルから選択され、または
R5およびR6はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、イミド構造を有する5~14員含窒素ヘテロ環を形成し、
Y13は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、C1−10アルコキシ、およびC1−10アルキルから選択される]
により表される化合物、またはその塩。
[1−2] nが0または1である、[1−1]に記載の化合物、またはその塩。
[1−3] R1が水素原子である、[1−1]または[1−2]に記載の化合物、またはその塩。
[1−4] R7およびR8が水素原子である、[1−1]~[1−3]のいずれか1項に記載の化合物、またはその塩。
[1−3] R1が水素原子である、[1−1]または[1−2]に記載の化合物、またはその塩。
[1−4] R7およびR8が水素原子である、[1−1]~[1−3]のいずれか1項に記載の化合物、またはその塩。
[1−5] Xが、2,6−ジハロ−4−ピリジルである、[1−1]~[1−4]のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
[1−6] Xが、2,6−ジクロロ−4−ピリジルである、[1−1]~[1−4]のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
[1−6] Xが、2,6−ジクロロ−4−ピリジルである、[1−1]~[1−4]のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
[1−7] Xが、パーフルオロC1−3アルキルである、[1−1]~[1−4]のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
[1−8] Xが、トリフルオロメチルである、[1−1]~[1−4]のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
[1−8] Xが、トリフルオロメチルである、[1−1]~[1−4]のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
[1−9] [1−1]~[1−8]のいずれかに記載の化合物またはその塩を含む、tRNAのアシル化に用いるための組成物。
[1−10] フレキシザイムの存在下でのtRNAのアシル化に用いるための[1−9]に記載の組成物。
[1−10] フレキシザイムの存在下でのtRNAのアシル化に用いるための[1−9]に記載の組成物。
[1−11] 式(I):
[式中、R1、R2、R5、R6、R7、R8、QおよびXが、[1−1]~[1−8]のいずれかに定義されたとおりである]
で表される化合物の製造方法であって、式(II):
で表される化合物の製造方法であって、式(II):
で表される化合物を、式(III):
[式中、Lは脱離基である]
で表される化合物と反応させることを含む、前記製造方法。
[1−12] 反応が塩基の存在下で行われる、[1−11]に記載の方法。
で表される化合物と反応させることを含む、前記製造方法。
[1−12] 反応が塩基の存在下で行われる、[1−11]に記載の方法。
[1−13] 塩基が、ジイソプロピルエチルアミンである、[1−12]に記載の方法。
[1−14] 3’末端がアシル化されたtRNAの製造方法であって、3’末端のアシル基が:
[1−14] 3’末端がアシル化されたtRNAの製造方法であって、3’末端のアシル基が:
[式中、R1、R2、R5、R6、およびQが、[1−1]~[1−8]のいずれかに定義されたとおりである]
で表される基であり、
式(I):
で表される基であり、
式(I):
[式中、R1、R2、R5、R6、R7、R8、QおよびXが、[1−1]~[1−8]のいずれか1項に定義されたとおりである]
で表される化合物を、フレキシザイムの存在下、tRNAと反応させることを含む、前記製造方法。
で表される化合物を、フレキシザイムの存在下、tRNAと反応させることを含む、前記製造方法。
[1−15] ペプチドライブラリーの調製方法であって、
[1−14]に記載の方法により、3’末端がアシル化されたtRNAを製造すること、
mRNAのライブラリーを調製すること、および
mRNAライブラリーから無細胞翻訳系を用いて各mRNAに対応するペプチドを合成し、ペプチドライプラリーを調製すること
を含む、前記方法。
[1−14]に記載の方法により、3’末端がアシル化されたtRNAを製造すること、
mRNAのライブラリーを調製すること、および
mRNAライブラリーから無細胞翻訳系を用いて各mRNAに対応するペプチドを合成し、ペプチドライプラリーを調製すること
を含む、前記方法。
[1−16] tRNAの3’末端をアシル化する方法であって、tRNAを式(I):
[式中、R1、R2、R5、R6、R7、R8、QおよびXが、[1−1]~[1−8]のいずれか1項に定義されたとおりである]
で表される化合物と、フレキシザイムの存在下、反応させることによって、tRNAの3’末端に:
で表される化合物と、フレキシザイムの存在下、反応させることによって、tRNAの3’末端に:
[式中、R1、R2、R5、R6、およびQが、[1−1]~[1−8]のいずれかに定義されたとおりである]
で表されるアシル基を付加する方法。
で表されるアシル基を付加する方法。
[2−1]
式(Ia):
式(Ia):
[式中、Xは、2以上のハロゲン原子で置換されたピリジル、または3以上のフッ素原子で置換されたC1−3アルキルであり;
Zは、−NR5R6または−ORdであり
Qは、
Zは、−NR5R6または−ORdであり
Qは、
で表される基であり、
nは、0~3の整数であり、好ましくはnは、0~2の整数であり、
R7およびR8は、それぞれ独立して、水素原子またはC1−3アルキルから選択され;
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Y1から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y1から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y1から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y3から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、Y3から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、−COOR11、および−CONR12R13から選択され、または
R1およびR5は、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~10員非芳香族ヘテロ環を形成し、
nが1~3の整数である場合、R1およびいずれか1つのR3は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10炭素環、またはY2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~10員非芳香族ヘテロ環を形成し、
R1およびR2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10炭素環、またはY2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~10員非芳香族ヘテロ環を形成し、
R3およびR4は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Y1から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y1から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y1から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y3から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY3から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、−COOR11、および−CONR12R13から選択され、または
R3およびR4は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10炭素環、またはY2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~10員非芳香族ヘテロ環を形成し、
nが1~3の整数である場合、R5およびいずれか1つのR3は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~10員含窒素非芳香族ヘテロ環を形成し、
R11、R12、およびR13は、それぞれ独立に、Y1から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y1から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y1から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y3から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY3から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリールから選択され、
Y1は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、Y6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、−SH、−COOR21、−NR22R23、−N3、−S(O)pR24、−OR25、−SO2NR26R27、および−CONR28R29、およびオキソから選択され、
Y2は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、Y6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、−SH、−COOR21、−NR22R23、−S(O)pR24、−OR25、−SO2NR26R27、および−CONR28R29、およびオキソから選択され、
Y3は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、Y6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、−SH、−COOR21、−NR22R23、−S(O)pR24、−OR25、−SO2NR26R27、および−CONR28R29から選択され、
R21、R26、R27、R28、およびR29は、それぞれ独立に、水素原子、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリールから選択され、
R22、およびR25は、それぞれ独立に、水素原子、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、Y6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、−CORa1、−CONRa2Ra3、−COORa4、−C(=NRa5)NRa6Ra7、−S(O)pR24、および−SO2NRa8Ra9から選択され、
R23は、水素原子、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリールから選択され、
R24は、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリールから選択され、
Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、Ra6、Ra7、Ra8、およびRa9は、それぞれ独立に、水素原子、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリールから選択され、
Y4は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y5ら選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、Y6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、−SH、−COOR31、−NR32R33、−S(O)pR34、−OR35、−SO2NR36R37、および−CONR38R39、およびオキソから選択され、
Y5は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y9から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、Y9から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、−SH、−COOR31、−NR32R33、−S(O)pR34、−OR35、−SO2NR36R37、−CONR38R39、およびオキソから選択され、
Y6は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y9から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、Y9から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、−SH、−COOR31、−NR32R33、−S(O)pR34、−OR35、−SO2NR36R37、および−CONR38R39から選択され、
R31、R36、R37、R38、およびR39は、それぞれ独立に、水素原子、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y9から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY9から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリールから選択され、
R32、およびR35は、それぞれ独立に、水素原子、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y9から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、Y9から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、−CORb1、−CONRb2Rb3、−CO2Rb4、−C(=NRb5)NRb6Rb7、および−SO2NRb8Rb9から選択され、
R33は、水素原子、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y9から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY9から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリールから選択され、
R34は、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y9から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY9から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリールから選択され、
Rb1、Rb2、Rb3、Rb4、Rb5、Rb6、Rb7、Rb8、およびRb9は、それぞれ独立に、水素原子、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC12−10アルケニル、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y9から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY9から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリールから選択され、
Y7は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y11ら選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、Y12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、−SH、−COOR40、−NR41R42、−S(O)pR43、−OR44、−SO2NR45R46、および−CONR47R48、およびオキソから選択され、
Y8は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、Y12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、−SH、−COOR40、−NR41R42、−S(O)pR43、−OR44、−SO2NR45R46、−CONR47R48、およびオキソから選択され、
Y9は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、Y12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、−SH、−COOR40、−NR41R42、−S(O)pR43、−OR44、−SO2NR45R46、および−CONR47R48から選択され、
R40、R45、R46、R47、およびR48は、それぞれ独立に、水素原子、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリールから選択され、
R41、およびR44は、それぞれ独立に、水素原子、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、Y12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、−CORc1、−CONRc2Rc3、−COORc4、−C(=NRc5)NRc6Rc7、および−SO2NRc8Rc9から選択され、
R42は、水素原子、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリールから選択され、
R43は、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリールから選択され、
Rc1、Rc2、Rc3、Rc4、Rc5、Rc6、Rc7、Rc8、およびRc9は、それぞれ独立に、水素原子、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリールから選択され、
Y10は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ハロゲン原子およびアルコキシから選択されるC1−10アルコキシ、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよい(C1−10アルコキシ)カルボニル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルコキシ、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルキルチオ、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルキルスルファニル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルキルスルフィニル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル、およびオキソから選択され、
Y11は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ハロゲン原子およびアルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、ハロゲン原子およびアルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、ハロゲン原子およびアルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、ハロゲン原子およびアルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルコキシ、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよい(C1−10アルコキシ)カルボニル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルコキシ、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルキルチオ、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルキルスルファニル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルキルスルフィニル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル、およびオキソから選択され、
Y12は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ハロゲン原子およびアルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、ハロゲン原子およびアルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、ハロゲン原子およびアルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、ハロゲン原子およびアルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルコキシ、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよい(C1−10アルコキシ)カルボニル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルコキシ、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルキルチオ、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルキルスルファニル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルキルスルフィニル、およびハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニルから選択され、
pは、それぞれ独立に、0~2の整数であり、
R5は、水素原子、ベンゼン環上にY13から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいベンジル、ベンゼン環上にY13から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル、Y13から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいフェニルカルボニル、(C1−10アルコキシ)カルボニル、ハロゲン原子によって置換されてもよい(C1−10アルキル)カルボニル、Y1から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y1から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y1から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y3から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY3から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリールから選択され、
R6は、水素原子、ベンゼン環上にY13から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいベンジル、ベンゼン環上にY13から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル、Y13から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいフェニルカルボニル、(C1−10アルコキシ)カルボニル、(C1−10アルキル)カルボニルから選択され、または
R5およびR6はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、イミド構造を有する5~14員含窒素ヘテロシクリル、またはY2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい2以上の窒素原子を環原子として含む3~14員非芳香族ヘテロシクリルを形成し、
Rdは、水素原子、ベンゼン環上にY13から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいベンジル、ベンゼン環上にY13から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル、Y13から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいフェニルカルボニル、(C1−10アルコキシ)カルボニル、(C1−10アルキル)カルボニルから選択され、
Y13は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、C1−10アルコキシ、およびC1−10アルキルから選択され、
前記3~14員非芳香族ヘテロシクリルが単環のヘテロシクリルの場合、該ヘテロシクリルはベンゼン環と縮合していてもよく、
前記C6−14アリールがフェニルの場合、該フェニルは5~7員非芳香族ヘテロ環と縮合していてもよい]
により表される化合物、またはその塩(但し、式中、Zがヒドロキシであり、nが0であり、R7およびR8が水素原子であり、Xが2,6−ジクロロピリジン−4−イルであり、
R1およびR2が水素原子であるか、
R1が水素原子であり、R2がメチル、エチル、イソプロピル、n−ブチル、tert−ブチル、またはイソブチルであるか、または
R1がエチルであり、R2がメチル、またはエチルである化合物を除く)。
nは、0~3の整数であり、好ましくはnは、0~2の整数であり、
R7およびR8は、それぞれ独立して、水素原子またはC1−3アルキルから選択され;
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Y1から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y1から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y1から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y3から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、Y3から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、−COOR11、および−CONR12R13から選択され、または
R1およびR5は、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~10員非芳香族ヘテロ環を形成し、
nが1~3の整数である場合、R1およびいずれか1つのR3は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10炭素環、またはY2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~10員非芳香族ヘテロ環を形成し、
R1およびR2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10炭素環、またはY2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~10員非芳香族ヘテロ環を形成し、
R3およびR4は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Y1から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y1から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y1から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y3から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY3から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、−COOR11、および−CONR12R13から選択され、または
R3およびR4は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10炭素環、またはY2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~10員非芳香族ヘテロ環を形成し、
nが1~3の整数である場合、R5およびいずれか1つのR3は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~10員含窒素非芳香族ヘテロ環を形成し、
R11、R12、およびR13は、それぞれ独立に、Y1から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y1から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y1から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y3から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY3から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリールから選択され、
Y1は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、Y6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、−SH、−COOR21、−NR22R23、−N3、−S(O)pR24、−OR25、−SO2NR26R27、および−CONR28R29、およびオキソから選択され、
Y2は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、Y6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、−SH、−COOR21、−NR22R23、−S(O)pR24、−OR25、−SO2NR26R27、および−CONR28R29、およびオキソから選択され、
Y3は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、Y6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、−SH、−COOR21、−NR22R23、−S(O)pR24、−OR25、−SO2NR26R27、および−CONR28R29から選択され、
R21、R26、R27、R28、およびR29は、それぞれ独立に、水素原子、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリールから選択され、
R22、およびR25は、それぞれ独立に、水素原子、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、Y6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、−CORa1、−CONRa2Ra3、−COORa4、−C(=NRa5)NRa6Ra7、−S(O)pR24、および−SO2NRa8Ra9から選択され、
R23は、水素原子、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリールから選択され、
R24は、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリールから選択され、
Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、Ra6、Ra7、Ra8、およびRa9は、それぞれ独立に、水素原子、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリールから選択され、
Y4は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y5ら選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、Y6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、−SH、−COOR31、−NR32R33、−S(O)pR34、−OR35、−SO2NR36R37、および−CONR38R39、およびオキソから選択され、
Y5は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y9から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、Y9から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、−SH、−COOR31、−NR32R33、−S(O)pR34、−OR35、−SO2NR36R37、−CONR38R39、およびオキソから選択され、
Y6は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y9から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、Y9から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、−SH、−COOR31、−NR32R33、−S(O)pR34、−OR35、−SO2NR36R37、および−CONR38R39から選択され、
R31、R36、R37、R38、およびR39は、それぞれ独立に、水素原子、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y9から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY9から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリールから選択され、
R32、およびR35は、それぞれ独立に、水素原子、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y9から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、Y9から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、−CORb1、−CONRb2Rb3、−CO2Rb4、−C(=NRb5)NRb6Rb7、および−SO2NRb8Rb9から選択され、
R33は、水素原子、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y9から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY9から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリールから選択され、
R34は、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y9から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY9から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリールから選択され、
Rb1、Rb2、Rb3、Rb4、Rb5、Rb6、Rb7、Rb8、およびRb9は、それぞれ独立に、水素原子、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC12−10アルケニル、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y9から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY9から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリールから選択され、
Y7は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y11ら選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、Y12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、−SH、−COOR40、−NR41R42、−S(O)pR43、−OR44、−SO2NR45R46、および−CONR47R48、およびオキソから選択され、
Y8は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、Y12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、−SH、−COOR40、−NR41R42、−S(O)pR43、−OR44、−SO2NR45R46、−CONR47R48、およびオキソから選択され、
Y9は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、Y12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、−SH、−COOR40、−NR41R42、−S(O)pR43、−OR44、−SO2NR45R46、および−CONR47R48から選択され、
R40、R45、R46、R47、およびR48は、それぞれ独立に、水素原子、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリールから選択され、
R41、およびR44は、それぞれ独立に、水素原子、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、Y12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、−CORc1、−CONRc2Rc3、−COORc4、−C(=NRc5)NRc6Rc7、および−SO2NRc8Rc9から選択され、
R42は、水素原子、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリールから選択され、
R43は、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリールから選択され、
Rc1、Rc2、Rc3、Rc4、Rc5、Rc6、Rc7、Rc8、およびRc9は、それぞれ独立に、水素原子、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリールから選択され、
Y10は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ハロゲン原子およびアルコキシから選択されるC1−10アルコキシ、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよい(C1−10アルコキシ)カルボニル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルコキシ、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルキルチオ、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルキルスルファニル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルキルスルフィニル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル、およびオキソから選択され、
Y11は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ハロゲン原子およびアルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、ハロゲン原子およびアルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、ハロゲン原子およびアルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、ハロゲン原子およびアルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルコキシ、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよい(C1−10アルコキシ)カルボニル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルコキシ、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルキルチオ、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルキルスルファニル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルキルスルフィニル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル、およびオキソから選択され、
Y12は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ハロゲン原子およびアルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、ハロゲン原子およびアルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、ハロゲン原子およびアルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、ハロゲン原子およびアルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルコキシ、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよい(C1−10アルコキシ)カルボニル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルコキシ、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルキルチオ、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルキルスルファニル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルキルスルフィニル、およびハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニルから選択され、
pは、それぞれ独立に、0~2の整数であり、
R5は、水素原子、ベンゼン環上にY13から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいベンジル、ベンゼン環上にY13から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル、Y13から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいフェニルカルボニル、(C1−10アルコキシ)カルボニル、ハロゲン原子によって置換されてもよい(C1−10アルキル)カルボニル、Y1から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y1から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y1から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y3から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY3から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリールから選択され、
R6は、水素原子、ベンゼン環上にY13から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいベンジル、ベンゼン環上にY13から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル、Y13から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいフェニルカルボニル、(C1−10アルコキシ)カルボニル、(C1−10アルキル)カルボニルから選択され、または
R5およびR6はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、イミド構造を有する5~14員含窒素ヘテロシクリル、またはY2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい2以上の窒素原子を環原子として含む3~14員非芳香族ヘテロシクリルを形成し、
Rdは、水素原子、ベンゼン環上にY13から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいベンジル、ベンゼン環上にY13から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル、Y13から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいフェニルカルボニル、(C1−10アルコキシ)カルボニル、(C1−10アルキル)カルボニルから選択され、
Y13は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、C1−10アルコキシ、およびC1−10アルキルから選択され、
前記3~14員非芳香族ヘテロシクリルが単環のヘテロシクリルの場合、該ヘテロシクリルはベンゼン環と縮合していてもよく、
前記C6−14アリールがフェニルの場合、該フェニルは5~7員非芳香族ヘテロ環と縮合していてもよい]
により表される化合物、またはその塩(但し、式中、Zがヒドロキシであり、nが0であり、R7およびR8が水素原子であり、Xが2,6−ジクロロピリジン−4−イルであり、
R1およびR2が水素原子であるか、
R1が水素原子であり、R2がメチル、エチル、イソプロピル、n−ブチル、tert−ブチル、またはイソブチルであるか、または
R1がエチルであり、R2がメチル、またはエチルである化合物を除く)。
[2−2] nが0または1である、[2−1]に記載の化合物、またはその塩。
[2−3] R1が水素原子である、[2−1]または[2−2]に記載の化合物、またはその塩。
[2−4] R7およびR8が水素原子である、[2−1]~[2−3]のいずれか1項に記載の化合物、またはその塩。
[2−3] R1が水素原子である、[2−1]または[2−2]に記載の化合物、またはその塩。
[2−4] R7およびR8が水素原子である、[2−1]~[2−3]のいずれか1項に記載の化合物、またはその塩。
[2−5] Xが、2,6−ジハロ−4−ピリジルである、[2−1]~[2−4]のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
[2−6] Xが、2,6−ジクロロ−4−ピリジルである、[2−1]~[2−4]のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
[2−6] Xが、2,6−ジクロロ−4−ピリジルである、[2−1]~[2−4]のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
[2−7] Xが、パーフルオロC1−3アルキルである、[2−1]~[2−4]のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
[2−8] Xが、トリフルオロメチルである、[2−1]~[2−4]のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
[2−8] Xが、トリフルオロメチルである、[2−1]~[2−4]のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
[2−9] [2−1]~[2−8]のいずれかに記載の化合物またはその塩を含む、tRNAのアシル化に用いるための組成物。
[2−10] フレキシザイムの存在下でのtRNAのアシル化に用いるための[2−9]に記載の組成物。
[2−10] フレキシザイムの存在下でのtRNAのアシル化に用いるための[2−9]に記載の組成物。
[2−11]
式(Ia):
式(Ia):
[式中、R1、R2、R7、R8、Q、XおよびZが、[2−1]~[2−8]のいずれかに定義されたとおりである]
で表される化合物の製造方法であって、式(IIa):
で表される化合物の製造方法であって、式(IIa):
で表される化合物を、式(III):
[式中、Lは脱離基である]
で表される化合物と反応させることを含む、前記製造方法。
[2−12] 反応が塩基の存在下で行われる、[2−11]に記載の方法。
で表される化合物と反応させることを含む、前記製造方法。
[2−12] 反応が塩基の存在下で行われる、[2−11]に記載の方法。
[2−13] 塩基が、ジイソプロピルエチルアミンである、[2−12]に記載の方法。
[2−14] 3’末端がアシル化されたtRNAの製造方法であって、3’末端のアシル基が:
[2−14] 3’末端がアシル化されたtRNAの製造方法であって、3’末端のアシル基が:
[式中、R1、R2、QおよびZが、[2−1]~[2−8]のいずれかに定義されたとおりである]
で表される基であり、
式(Ia):
で表される基であり、
式(Ia):
[式中、R1、R2、R7、R8、Q、XおよびZが、[2−1]~[2−8]のいずれかに定義されたとおりである]
で表される化合物を、フレキシザイムの存在下、tRNAと反応させることを含む、前記製造方法。
で表される化合物を、フレキシザイムの存在下、tRNAと反応させることを含む、前記製造方法。
[2−15] ペプチドライブラリーの調製方法であって、
[2−14]に記載の方法により、3’末端がアシル化されたtRNAを製造すること、
mRNAのライブラリーを調製すること、および
mRNAライブラリーから無細胞翻訳系を用いて各mRNAに対応するペプチドを合成し、ペプチドライプラリーを調製すること
を含む、前記方法。
[2−14]に記載の方法により、3’末端がアシル化されたtRNAを製造すること、
mRNAのライブラリーを調製すること、および
mRNAライブラリーから無細胞翻訳系を用いて各mRNAに対応するペプチドを合成し、ペプチドライプラリーを調製すること
を含む、前記方法。
[2−16] tRNAの3’末端をアシル化する方法であって、tRNAを式(I):
[式中、R1、R2、R7、R8、Q、XおよびZが、[2−1]~[2−8]のいずれかに定義されたとおりである]
で表される化合物と、フレキシザイムの存在下、反応させることによって、tRNAの3’末端に:
で表される化合物と、フレキシザイムの存在下、反応させることによって、tRNAの3’末端に:
[式中、R1、R2、R5、R6、およびQが、[2−1]~[2−8]のいずれかに定義されたとおりである]
で表されるアシル基を付加する方法。
[2−17]
Zが−NR5R6である、[2−1]に記載の化合物、またはその塩。
で表されるアシル基を付加する方法。
[2−17]
Zが−NR5R6である、[2−1]に記載の化合物、またはその塩。
本発明にかかるアミノ酸の活性エステルは、合成中間体、例えばアシル化反応のための試薬として有用である。本発明の一つの側面において、該活性エステルはフレキシザイムによるtRNAのアミノアシル化に用いられ、非天然アミノ酸を含む様々なアミノ酸やアミノ酸誘導体からなる特殊ペプチドの合成に有用である。また、本発明にかかるアミノ酸の新規活性エステルは、使用、貯蔵、廃棄する際の取扱いが容易で、かつ、取扱いコストも低減することができる。
本明細書において「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を意味する。アリール、ヘテロアリール等の置換基としてハロゲン原子が使用される場合、好ましくは、フッ素原子、塩素原子および臭素原子が挙げられる。本明細書においてアルキル、またはアルキルをその一部に含む基(アルコキシ、アルケニル、アルキルチオ等)の置換基としてハロゲン原子が用いられる場合、好ましくは、フッ素原子が挙げられる。ハロゲン原子を置換基として有する基の具体例としては、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、トリフルオロメチルチオ、およびペンタフルオロエチルチオ等が挙げられる。
本明細書において「C1−3アルキル」は、炭素数1~3の直鎖状および分枝鎖状の飽和脂肪族炭化水素から任意の水素原子を1個除いて誘導される1価の基を意味する。具体例にメチル、エチル、n−プロピル、およびイソプロピル等が挙げられる。
本明細書において「C1−10アルキル」は、炭素数1~10の直鎖状および分岐鎖状の飽和脂肪族炭化水素から任意の水素原子を1個除いて誘導される1価の基であることを意味する。具体例に、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、1−メチルプロピル、n−ペンチル、イソペンチル、2−メチルブチル、1,1−ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、ヘキシル、4−メチルペンチル、n−ヘプチル、5−メチルヘキシル、1−プロピルブチル、2−エチル−2−メチルブチル、n−オクチル、5−メチルヘプチル、2,3−ジメチルヘキシル、1−メチル−1−プロピルブチル、および2,2−ジエチルブチル、7−メチルオクチル、5−エチルヘプチル、n−デシル、8−メチルノニル、5,5−ジメチルオクチル、および4−エチル−6−メチルヘプチル等が挙げられる。
本明細書において「C2−10アルケニル」は、少なくとも1個の二重結合(2個の隣接SP2炭素原子)を有する炭素数2~10の直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素から任意の水素原子を1個除いて誘導される1価の基を意味する。具体例としては、例えば、ビニル、1−プロペニル、2−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、1−メチル−2−プロペニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、1−メチル−2−ブテニル、1−メチル−3−ブテニル、2−メチル−3−ブテニル、3−メチル−1−ブテニル、1,1−ジメチル−2−プロペニル、1−ヘキセニル、ヘプテニル、およびオクテニル等が挙げられる。
本明細書において「置換されていてもよいC2−10アルケニル」は、無置換の前記C2−10アルケニル、またはアルケニル上の1以上の水素原子が、所定の置換基により置換されたC2−10アルケニルを意味する。2以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。1つの炭素原子が複数の置換基で置換されていてもよい。
本明細書において「C2−10アルキニル」は、少なくとも1個の三重結合(2個の隣接SP炭素原子)を有する炭素数2~10の直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素から任意の水素原子を1個除いて誘導される1価の基を意味する。具体例としては、例えば、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−メチル−2−プロピニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−メチル−2−ブチニル、1−メチル−3−ブチニル、2−メチル−3−ブチニル、3−メチル−1−ブチニル、1,1−ジメチル−2−プロピニル、1−ヘキシニル、ヘプチニル、ヘプタジイニル、オクチニル、およびオクタジイニル等が挙げられる。
本明細書において「置換されていてもよいC2−10アルキニル」は、無置換の前記C2−10アルキニル、またはアルキニル上の1以上の水素原子が、所定の置換基により置換されたC2−10アルキニルを意味する。2以上の置換基を有する場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。1つの炭素原子が複数の置換基で置換されていてもよい。
本明細書において「C1−6アルコキシ」は、C1−6アルキル−O−基を意味し、ここでC1−6アルキルは既に定義したとおりである。具体例には、メトキシ、エトキシ、1−プロポキシ、2−プロポキシ、n−ブトキシ、i−ブトキシ、sec−ブトキシ、t−ブトキシ、1−ペンチルオキシ、および1−ヘキシルオキシ等が含まれる。
本明細書において「C1−10アルコキシ」は、C1−10アルキル−O−基を意味し、ここでC1−10アルキルは既に定義したとおりである。具体例には、メトキシ、エトキシ、1−プロポキシ、2−プロポキシ、n−ブトキシ、i−ブトキシ、sec−ブトキシ、t−ブトキシ、1−ペンチルオキシ、1−ヘキシルオキシ、n−ヘプチルオキシ、5−メチルヘキシルオキシ、1−プロピルブチルオキシ、2−エチル−2−メチルブチルオキシ、n−オクチルオキシ、5−メチルヘプチルオキシ、2,3−ジメチルヘキシルオキシ、1−メチル−1−プロピルブチルオキシ、および2,2−ジエチルブチルオキシ、7−メチルオクチルオキシ、5−エチルヘプチルオキシ、n−デシルオキシ、8−メチルノニルオキシ、5,5−ジメチルオクチルオキシ、および4−エチル−6−メチルヘプチルオキシ等が含まれる。
本明細書において「C1−6アルキルチオ」とは、C1−6アルキル−S−基を意味し、ここでC1−6アルキルは既に定義したとおりである。具体例に、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、i−プロピルチオ、n−ブチルチオ、i−ブチルチオ、t−ブチルチオ、sec−ブチルチオ、1−メチルプロピルチオ、n−ペンチルチオ、イソペンチルチオ、2−メチルブチルチオ、1,1−ジメチルプロピルチオ、1−エチルプロピルチオ、ヘキシルチオ、4−メチルペンチルチオ、および2−エチルブチルチオ等が含まれる。
本明細書において「(C1−10アルキル)カルボニル」は、C1−10アルキル−C(O)−基を意味し、ここで、C1−10アルキルは既に定義したとおりである。具体例に、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n−プロピルカルボニル、i−プロピルカルボニル、n−ブチルカルボニル、i−ブチルカルボニル、sec−ブチルカルボニル、t−ブチルカルボニル、1−メチルプロピルカルボニル、n−ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、2−メチルブチルカルボニル、1,1−ジメチルプロピルカルボニル、1−エチルプロピルカルボニル、ヘキシルカルボニル、4−メチルペンチルカルボニル、および2−エチルブチルカルボニル等が含まれる。
本明細書において「(ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル」は、ジ(C1−6アルキル)アミノが置換したカルボニルを意味する。「ジ(C1−6アルキル)アミノ」とは、2つのC1−6アルキルが置換したアミノを意味する。具体例に、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル等が含まれる。
本明細書において「C1−6アルキルスルファニル」は、C1−6アルキル−S−基を意味し、ここでC1−6アルキルは既に定義したとおりである。具体例に、メチルスルファニル、エチルスルファニル、n−プロピルスルファニル等が挙げられ、好ましくはメチルスルファニルが挙げられる。
本明細書において「C1−6アルキルスルホニル」は、C1−6アルキル−SO2−基を意味し、ここでC1−6アルキルは既に定義したとおりである。具体例に、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n−プロピルスルホニル等が挙げられ、好ましくはメチルスルホニルが挙げられる。
本明細書において「C1−6アルキルスルフィニル」は、C1−6アルキル−S(=O)−基を意味し、ここでC1−6アルキルは既に定義したとおりである。具体例に、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、n−プロピルスルフィニル等が挙げられ、好ましくはメチルスルフィニルが挙げられる。
本明細書において「(C1−10アルコキシ)カルボニル」は、C1−10アルキル−O−C(O)−基を意味し、ここでC1−10アルキルは既に定義したとおりである。具体例に、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、i−プロポキシカルボニル、n−ブトキシカルボニル、i−ブチトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル、および1−メチルプロポキシカルボニル、n−ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、2−メチルブトキシカルボニル、1,1−ジメチルプロポキシカルボニル、1−エチルプロポキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、4−メチルペンチルオキシカルボニル、および2−エチルブトキシカルボニル等が含まれる。
本明細書において「C6−14アリール」は、1価の芳香族炭化水素環基を意味する。C6−14アリールとしては、例えば、フェニル、1−ナフチル、および2−ナフチル等が挙げられる。
C6−14アリールがフェニルの場合、該フェニルは5~7員非芳香族ヘテロ環と縮合していてもよく、5~7員非芳香族ヘテロ環と縮合したC6−14アリールの一例として、2,3−ジヒドロベンゾ−1,4−ジオキシニルが挙げられる。
C6−14アリールがフェニルの場合、該フェニルは5~7員非芳香族ヘテロ環と縮合していてもよく、5~7員非芳香族ヘテロ環と縮合したC6−14アリールの一例として、2,3−ジヒドロベンゾ−1,4−ジオキシニルが挙げられる。
本明細書において「5~14員ヘテロアリール」は、環構成原子5~14個中に1または複数個(例えば1~5個、好ましくは1~3個)のヘテロ原子を含有する芳香族環基を意味する。環は単環または2環式の環であってもよい。「5~14員ヘテロアリール」の具体例には、例えば、チエニル、ピリダジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、イミダゾリル、フリル、チオキサゾリル、ピロリル、テトラゾリル、オキソピリミジニル、ナフチル、ベンゾジオキシニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、およびトリアゾリル等が挙げられる。
本明細書において「3~14員非芳香族ヘテロシクリル」は、環構成原子3~14個中に少なくとも1個のヘテロ原子を含む非芳香族環式環または環系を意味する。ヘテロシクリルは、環系の少なくとも1個の環が芳香族でない限り、あらゆる飽和度を有し得る。ヘテロ原子は環系の非芳香族環または芳香環に存在し得る。好ましい6員単環式ヘテロシクリルにおいて、ヘテロ原子は3個までのO、NまたはSから選択され、好ましい5員単環式ヘテロシクリルにおいて、ヘテロ原子は2個までのO、NまたはSから選択される。ヘテロシクリルの例に、アゼピニル、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジオキソラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、オキシラニル、オキセパニル、チエパニル、ピリジル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキソピペラジニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピロリジノイル、4−ピペリドニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、チエニル、チアゾリニル、チアゾリジニル等が挙げられる。
3~14員非芳香族ヘテロシクリルが単環のヘテロシクリルの場合、該ヘテロシクリルはベンゼン環と縮合していてもよく、ベンゼン環と縮合した3~14員非芳香族ヘテロシクリルの一例として、少なくとも2,3−ジヒドロベンゾ−1,4−ジオキシニルが挙げられる。
3~14員非芳香族ヘテロシクリルが単環のヘテロシクリルの場合、該ヘテロシクリルはベンゼン環と縮合していてもよく、ベンゼン環と縮合した3~14員非芳香族ヘテロシクリルの一例として、少なくとも2,3−ジヒドロベンゾ−1,4−ジオキシニルが挙げられる。
本明細書において「C3−10炭素環」は、環を構成する炭素原子が3~10個であるシクロアルカン環、シクロアルケン環、又はシクロアルキン環であり、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロノネン、シクロデセン、シクロヘキサジエン、シクロオクタジエン、シクロオクチンが含まれる。
本明細書において「3~10員ヘテロ環」は、1個のNをヘテロ原子として含有し、3~10個の環構成原子からなる複素環基を意味する。具体例に、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、等が挙げられ、特に、ピロリジン、ピペリジンが挙げられる。
本明細書において「C3−10シクロアルキル」は、炭素数が3~10の環状の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。具体例に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル等が挙げられる。
本明細書において「C3−6シクロアルケニル」は、少なくとも1個の二重結合(2個の隣接SP2炭素原子)を有する炭素数が3~6の環状の脂肪族炭化水素基を意味する。具体例に、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニル等が挙げられる。
本明細書において「C3−10シクロアルケニル」は、少なくとも1個の二重結合(2個の隣接SP2炭素原子)を有する炭素数が3~10の環状の脂肪族炭化水素基を意味する。具体例に、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、シクロデケニル等が挙げられる。
本明細書において「イミド構造を有する5~14員含窒素ヘテロ環」は、環構成原子としてNを含有し、そのNにカルボニル基が2つ結合したイミド構造を有する、5~14個の環構成原子からなる複素環基を意味する。具体的には、スクシンイミド、グルタルイミド、及びフタルイミドが挙げられる。
本明細書において、「により置換されていてもよい」、「により置換された」とは、置換基の数が明記(例:「1以上の」、「1~3個の」、「1または2個の」、「2個の」、「1個の」)されていない場合、それぞれ「1個の置換基により置換されていてもよい」、「1個の置換基により置換された」ことを意味する。例えば、「Aにより置換されていてもよいB」、「Aにより置換されたB」は、それぞれ、「1個のAにより置換されていてもよいB」、「1個のAにより置換されたB」を意味する。
本発明の一つの側面において、式(I)で表される化合物またはその塩は、好ましくは、R7およびR8が水素原子であり、かつ、Xが2,6−ジクロロ−4−ピリジルである。下式で表されるジクロロピリジニルメチルエステルは、以下、本明細書において「DCPE」と記載することがある。本発明の一つの側面において、式(I)で表される化合物またはその塩は、R7およびR8が水素原子であり、かつ、Xがトリフルオロメチルである。下式で表される2,2,2−トリフルオロエチルエステルは、本明細書において「TEE」と記載することがある。
本発明の一つの側面において、式(I)で表される化合物から式(V):
[式中、R1は水素原子であり、Rxは2−メチルプロピル、またはオクチルであるか、R1は2−メチルプロピルであり、Rxはメチルである]
で表される化合物が除かれる。
で表される化合物が除かれる。
また、本明細書において、式(I)で表される化合物の主鎖アミノ基は、Fmoc基やBoc基などの一般的な保護基で保護されていてもよい。
本発明の一つの側面において、式(IV):
本発明の一つの側面において、式(IV):
[式中、R1、R2、R7、R8、およびXは本明細書において定義されるとおりである]で表される化合物(但し、式中、R7およびR8が水素原子であり、Xが2,6−ジクロロピリジン−4−イルであり、
R1およびR2が水素原子であるか、
R1が水素原子であり、R2がメチル、エチル、イソプロピル、n−ブチル、tert−ブチル、またはイソブチルであるか、または
R1がエチルであり、R2がメチル、またはエチルである化合物を除く)を提供する。
本明細書において、式(I)で表される化合物の塩としては、酸付加塩または塩基付加塩が挙げられる。酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、硫酸塩等;メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびp−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩;および酢酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、サリチル酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、マロン酸塩、グリコール酸塩、シュウ酸塩、グルクロン酸塩、アジピン酸塩、グルタル酸塩、ケトグルタル酸塩、および馬尿酸塩等のカルボン酸塩等が挙げられる。塩基付加塩としては、例えば、ナトリウム塩、およびカリウム塩等のアルカリ金属塩;マグネシウム塩、およびカルシウム塩等のアルカリ土類金属塩;およびアンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩、ジアルキルアンモニウム塩、トリアルキルアンモニウム塩、およびテトラアルキルアンモニウム塩等のアンモニウム塩、リシン塩、アルギニン塩、グリシン塩、バリン塩、トレオニン塩、セリン塩、プロリン塩およびアラニン塩等のアミノ酸塩等が含まれる。これらの塩は、当該化合物と、医薬品の製造に使用可能である酸または塩基とを接触させることにより製造される。
R1およびR2が水素原子であるか、
R1が水素原子であり、R2がメチル、エチル、イソプロピル、n−ブチル、tert−ブチル、またはイソブチルであるか、または
R1がエチルであり、R2がメチル、またはエチルである化合物を除く)を提供する。
本明細書において、式(I)で表される化合物の塩としては、酸付加塩または塩基付加塩が挙げられる。酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、硫酸塩等;メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびp−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩;および酢酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、サリチル酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、マロン酸塩、グリコール酸塩、シュウ酸塩、グルクロン酸塩、アジピン酸塩、グルタル酸塩、ケトグルタル酸塩、および馬尿酸塩等のカルボン酸塩等が挙げられる。塩基付加塩としては、例えば、ナトリウム塩、およびカリウム塩等のアルカリ金属塩;マグネシウム塩、およびカルシウム塩等のアルカリ土類金属塩;およびアンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩、ジアルキルアンモニウム塩、トリアルキルアンモニウム塩、およびテトラアルキルアンモニウム塩等のアンモニウム塩、リシン塩、アルギニン塩、グリシン塩、バリン塩、トレオニン塩、セリン塩、プロリン塩およびアラニン塩等のアミノ酸塩等が含まれる。これらの塩は、当該化合物と、医薬品の製造に使用可能である酸または塩基とを接触させることにより製造される。
本明細書において式(I)で表される化合物またはその塩は、無水和物であってもよく、水和物等の溶媒和物を形成していてもよい。ここでいう「溶媒和物」とは、化合物分子と溶媒分子とが複合体を形成した固体のことをいい、例えば溶媒が水であれば水和物という。水和物以外の溶媒和物としては、アルコール(例えば、メタノール、エタノール、n−プロパノール)、ジメチルホルムアミド等を含む固体が含まれる。
また式(I)で表される化合物およびその塩には、いくつかの互変異性体、例えばケト体及びエノール体、イミン体及びエナミン体、並びにそれらの混合物で存在することができる。互変異性体は、溶液中で、互変異性体の混合物として存在する。固体の形態では、通常、一方の互変異性体が優勢である。一方の互変異性体を記載することがあるが、本発明には、本発明の化合物の全ての互変異性体が含まれる。
本発明には、式(I)で表される化合物の全ての立体異性体(例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー(シス及びトランス幾何異性体を含む))、前記異性体のラセミ体、およびその他の混合物が含まれる。例えば、本発明の化合物は、1以上の不斉点を有していてもよく、本発明の化合物には、そのような化合物のラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、およびエナンチオマーが含まれる。
式(I)で表される化合物がフリー体として得られる場合、当該化合物が形成していてもよい塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物の状態に、常法に従って変換することができる。
また、式(I)で表される化合物が、当該化合物の塩、水和物、または溶媒和物として得られる場合、化合物のフリー体に常法に従って変換することができる。
式(I)で表される化合物を構成する元素はいかなる同位体であってもよく、本発明は同位元素を含む式(I)の化合物を包含する。当該化合物の同位体は、少なくとも1の原子が、原子番号(陽子数)が同じで,質量数(陽子と中性子の数の和)が異なる原子で置換されたものである。本発明の化合物に含まれる同位体の例としては、水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子、硫黄原子、フッ素原子、塩素原子等があり、それぞれ、2H,3H,13C,14C,15N,17O,18O,31P,32P,35S,18F,36Cl等が含まれる。特に、3Hや14Cのような、放射能を発して崩壊する放射性同位体は、医薬品あるいは化合物の体内組織分布試験等の際、有用である。安定同位体は、崩壊を起こさず、存在量がほとんど変わらず、放射能もないため、安全に使用することができる。本発明の化合物の同位体は、合成で用いている試薬を、対応する同位体を含む試薬に置き換えることにより、常法に従って変換することができる。
式(I)で表される化合物を構成する元素はいかなる同位体であってもよく、本発明は同位元素を含む式(I)の化合物を包含する。当該化合物の同位体は、少なくとも1の原子が、原子番号(陽子数)が同じで,質量数(陽子と中性子の数の和)が異なる原子で置換されたものである。本発明の化合物に含まれる同位体の例としては、水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子、硫黄原子、フッ素原子、塩素原子等があり、それぞれ、2H,3H,13C,14C,15N,17O,18O,31P,32P,35S,18F,36Cl等が含まれる。特に、3Hや14Cのような、放射能を発して崩壊する放射性同位体は、医薬品あるいは化合物の体内組織分布試験等の際、有用である。安定同位体は、崩壊を起こさず、存在量がほとんど変わらず、放射能もないため、安全に使用することができる。本発明の化合物の同位体は、合成で用いている試薬を、対応する同位体を含む試薬に置き換えることにより、常法に従って変換することができる。
本発明の一つの側面において、式(I)で表される化合物は、アシル化反応における試薬として使用することができる。アシル化反応としては、例えば、ヒドロキシまたは置換基を有していてもよいアミノ基のアシル化反応が挙げられる。本発明の一つの側面において、式(I)で表される化合物は、ペプチド合成反応に使用するための活性化エステルとして使用することができる。ペプチド合成方法は、周知の手法により行うことができる。
本発明の別の側面において、式(I)で表される化合物は、ペプチドもしくはタンパク質に含まれる基、例えばヒドロキシまたは置換基を有していてもよいアミノ基をアシル化により修飾するための、活性化エステルとして使用することができる。
本発明の一つの側面において、式(I)で表される化合物は、tRNAのアミノアシル化反応のための試薬として使用することができる。式(I)で表される化合物は、式(II)で表されるアミノ酸と、式(III)で表される化合物とを反応させて得られるエステルであり、式(II)で表されるアミノ酸は、天然のアミノ酸だけでなく、非天然のアミノ酸も含む。本発明者らは、上記のエステルを、tRNAと反応させることによって、tRNAの3’末端に、式IIに記載のアミノ酸を結合させることができることを見出した(アミノアシル化反応)。該反応は、公知の方法により実施することができる。一つの態様において、tRNAのアミノアシル化反応は、触媒または酵素の存在下で行うことができ、好ましくは、フレキシザイムの存在下で行うことができる。フレキシザイムは、人工アミノアシル化RNA触媒であり、すべてのtRNAに対してその3’末端にあるCCAのA(アデノシン残基)のみを認識し、活性化させる。すなわち、フレキシザイムは厳密な基質特異性を持たないため、フレキシザイムを用いれば、非天然のアミノ酸を含む多様なアミノ酸やアミノ酸誘導体を任意のtRNAに結合させることができ(tRNAのアミノアシル化)、非天然アミノ酸などが組み込まれた特殊ペプチドを合成することができる。このようなフレキシザイムとして、例えば、
原型のフレキシザイムFx
[5’−GGAUCGAAAGAUUUCCGCAGGCCCGAAAGGGUAUUGGCGUUAGGU−3’,45nt](配列番号1)、
エンハンスドフレキシザイムeFx
[5’−GGAUCGAAAGAUUUCCGCGGCCCCGAAAGGGGAUUAGCGUUAGGU−3’,45nt])(配列番号2)、
ジニトロベンジルフレキシザイムdFx
[5’−GGAUCGAAAGAUUUCCGCAUCCCCGAAAGGGUACAUGGCGUUAGGU−3’,46nt](配列番号3)、
アミノフレキシザイムaFx[5’−GGAUCGAAAGAUUUCCGCACCCCCGAAAGGGGUAAGUGGCGUUAGGU−3’,47nt])(配列番号4)、などが知られているが(WO2011/049157)、これらに限定されるものではなく、フレキシザイム活性を有する物質であれば好適に使用することができる。限定されるものではないが、DCPEに対してdFxを、TEEに対してeFxを、それぞれ好適に使用することができる。
原型のフレキシザイムFx
[5’−GGAUCGAAAGAUUUCCGCAGGCCCGAAAGGGUAUUGGCGUUAGGU−3’,45nt](配列番号1)、
エンハンスドフレキシザイムeFx
[5’−GGAUCGAAAGAUUUCCGCGGCCCCGAAAGGGGAUUAGCGUUAGGU−3’,45nt])(配列番号2)、
ジニトロベンジルフレキシザイムdFx
[5’−GGAUCGAAAGAUUUCCGCAUCCCCGAAAGGGUACAUGGCGUUAGGU−3’,46nt](配列番号3)、
アミノフレキシザイムaFx[5’−GGAUCGAAAGAUUUCCGCACCCCCGAAAGGGGUAAGUGGCGUUAGGU−3’,47nt])(配列番号4)、などが知られているが(WO2011/049157)、これらに限定されるものではなく、フレキシザイム活性を有する物質であれば好適に使用することができる。限定されるものではないが、DCPEに対してdFxを、TEEに対してeFxを、それぞれ好適に使用することができる。
本発明の一つの側面において、上記のアミノアシル化反応により合成される、アミノアシル化tRNAを使用して、mRNAから無細胞翻訳系を用いて対応するペプチドを合成することを含む、ペプチド合成方法が提供される。さらに、本発明の一つの側面において、mRNAライブラリーを調製すること、および上記のアミノアシル化反応により合成される、アミノアシル化tRNAを使用して、mRNAライブラリーから無細胞翻訳系を用いて各mRNAに対応するペプチドを合成し、ペプチドライプラリーを調製することを含む、ペプチドライプラリーの調製方法が提供される。ここでmRNAライブラリーは、市販品等から入手することにより準備してもよく、調製することにより準備してもよい。例えば、mRNAライブラリーを調製する場合、Chemistry&Biology18,1562−1570(2011)及び/又はChemistry&Biology21,766−774(2014)に記載の方法に準拠してDNAライブラリーを得て、当該DNAライブラリーを試験管内で転写することでmRNAライブラリーを調製すればよい。
本明細書において無細胞翻訳系は、細胞を含まない翻訳系であれば特に限定されない。本発明の一つの側面において、無細胞翻訳系として細胞から抽出したタンパク質合成機能を利用して目的のペプチド又はタンパク質を試験管内で合成する系を使用することができる。無細胞翻訳系としては、例えば、大腸菌抽出液、小麦胚芽抽出液、ウサギ赤血球抽出液、昆虫細胞抽出液等を用いることができる。本発明の一つの側面において、無細胞翻訳系として、それぞれ精製した、リボソームタンパク質、アミノアシルtRNA合成酵素(aaRS)、リボソームRNA、アミノ酸、rRNA、GTP、ATP、翻訳開始因子(IF)、伸長因子(EF)、終結因子(RF)、及びリボソーム再生因子(RRF)、並びに翻訳に必要なその他の因子を再構成することで構築した、再構成型の無細胞翻訳系を使用することができる。
本明細書において無細胞翻訳系は、DNAからの転写を併せて行うためにRNAポリメラーゼを含む系であってもよい。本発明の一つの側面において、使用する無細胞翻訳系は、市販されているものであってもよく、大腸菌由来の系としてはロシュ・ダイアグノスティックス社のRTS−100(登録商標)、再構成型翻訳系としてはPGI社のPURESYSTEM(登録商標)やNew England Bio Labs社のPURExpressRInVitroProteinSynthesisKit等、小麦胚芽抽出液を用いた系としてはゾイジーン社やセルフリーサイエンス社のものなどが例示される。
また、大腸菌のリボソームを用いる系として、例えば次の文献に記載された技術が公知である:H.F.Kungetal.,1977.The Journal of Biological Chemistry Vol.252,No.19,6889−6894;M.C.Gonzaetal.,1985,Proceeding of National Academy of Sciences of the United States of America Vol.82,1648−1652;M.Y.Pavlovand M.Ehrenberg,1996,Archives of Biochemistry and Biophysics Vol.328,No.1,9−16;Y.Shimizuetal.,2001,Nature Biotechnology Vol.19.No.8.751−755;H.Ohashi et al.,2007,Biochemical and Biophysical Research Communications Vol.352,No.1,270−276。無細胞翻訳系によれば、発現産物を精製することなく純度の高い形で得ることができる。無細胞翻訳系によりペプチドの発現をさせることは、例えば、Goto,Y.,Katoh,T.& Suga,H.Flexizymes for genetic code reprogramming.Nat Protoc 6,779−790,(2011)に記載の方法に準拠して、Flexible Invitro Translationシステム(FITシステム)により行うことができる。
本発明の一つの側面において、式(II):
で表される化合物を、式(III):
[式中、Lは脱離基である]
で表される化合物と反応させることを含む、前記製造方法が提供される。本発明の一つの態様において、上記の脱離基は、ハロゲン原子、およびRD−SO2O−により表される基例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエタンスルホニルオキシなど、から選択される。該方法は当業者に知られた方法により実施することができる。
で表される化合物と反応させることを含む、前記製造方法が提供される。本発明の一つの態様において、上記の脱離基は、ハロゲン原子、およびRD−SO2O−により表される基例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエタンスルホニルオキシなど、から選択される。該方法は当業者に知られた方法により実施することができる。
本発明の一つの態様において、上記発明は溶媒中で行われる。ここで溶媒としては、例えば、DMFが挙げられる。
本発明の一つの態様において、上記発明は塩基の存在下で行われる。ここで塩基としては、例えば、ジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。
本発明の一つの態様において、上記発明は塩基の存在下で行われる。ここで塩基としては、例えば、ジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。
本発明の一つの態様において、式(III)で表される化合物は、式(II)で表される化合物に対して、0.45~1.45当量、0.65~1.25当量、好ましくは0.85~1.05当量の量で使用することができる。
本発明の一つの態様において、反応温度は、0~40℃、0~30℃。好ましくは0~25℃の範囲で設定される。本発明の一つの態様において、反応時間は、30分~24時間、30分~12時間、30分~6時間、好ましくは30分~2時間の範囲で設定される。
本発明の一つの側面において、試薬としての取扱いにおける危険性、例えば発火性、爆発性などの点において、安全性に優れたアミノ酸の活性エステルが提供される。本発明の活性エステルは、ニトロ化合物やシアン化合物ではないため、これまでにtRNAのアミノアシル化のためのアミノ酸の活性エステルとして用いられてきたDBEやCMEよりも安全性が高いと考えられるが、これを裏付けるために評価試験を行った。アミノ酸の活性エステルの危険性を判定する方法として、示差走査熱量測定(DSC:Differential Scanning Calorimetry)を用いることができる(Akiyoshi et al.,NetsuSokutei 2018,45(4),161−167.;Sakira Kaneko,NetsuSokutei 1995,22(1),36−43.)。DSCは、反応開始温度(TDSC)および反応熱(QDSC)が微量試料で測定できることから、自己反応性物質の危険性評価を行うための有効な手段である。DSCで得られる発熱量(発熱分解エネルギー)と化学物質の火災・爆発性とは相関性が認められており、DSCは従来危険性評価試験として使用されてきた。我が国では、消防法において、化学物質が危険物第5類(自己反応性物質)に該当するか否かを判断する試験として使用されている。国際的には、危険物輸送に関する勧告(UN Recommendation on the Transport of Dangerous Goods(TDG))において、化学物質が火薬類に該当するか否かを判定する爆発評価試験の必要性について、まずDSCで得られる発熱分解エネルギーを用いて判断する。このような試験の結果、例えば、対象の化学物質が危険物第5類に該当すると判断された場合、当該物質の貯蔵や取扱いにあたり、加熱、衝撃、摩擦を避ける、可燃物から離す、他の薬品と接触させない、冷暗所に保存する、容器が破損しないようにする、といった慎重かつ煩雑な対応が求められることとなり、貯蔵や輸送のコストも増加する。
消防法第5類危険物(自己反応性物質)の判定試験法として、2,4−ジニトロトルエンとベンゾイルパーオキシドを基準化合物として、QDSCとTDSCのそれぞれの基準点をプロットした2点を結ぶ直線を危険判定線とする方法が挙げられる。判定線上またはその上方にあれば“危険性あり”(危険物第5類に該当する)、下方にあれば“危険性なし”(危険物第5類に該当しない)となる。本発明者らが、これまでにtRNAのアミノアシル化のためのアミノ酸の活性エステルとして用いてきたDBEと、本発明のDCPEおよびTEEについて、上記方法を実施した結果、DBEは危険物第5類に該当する、と判定されたのに対し、DCPEおよびTEEは危険物第5類に該当しない、と判定された(試験例)。このことから、本発明に係る活性エステルは、これまでの活性エステルと比べ、安全性および廃棄物に対するリスクが低減し、取扱いが容易で、かつ、廃棄のコストも低減できることが示された。
実施例1:アミノ酸の活性エステルの合成
以下に実施例としての合成例を示し、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
以下に実施例としての合成例を示し、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
本明細書において、アミノ酸等を略号で表示する場合、各表示は、IUPAC−IUBCommissiononBiochemicalNomenclatureによる略号あるいは当該分野における慣用略号に基づくものである。
なお、合成例中の略語表記は以下のとおりである。
9−フルオレニルメチルオキシカルボニル又は9−フルオレニルメトキシカルボニルとしてFmoc;
ターシャリーブトキシカルボニルとしてBoc;
ターシャリーブチルとしてtBu;
N,N−ジメチルホルムアミドとしてDMF;
ジイソプロピルエチルアミンとしてDIPEA;
酢酸エチルとしてEtOAc;
硫酸ナトリウムとしてNa2SO4;
ジクロロメタンとしてDCM;
4−メチルテトラヒドロピランとしてMTHP;
メチルターシャリーブチルエーテルとしてMTBE;
シクロペンチルメチルエーテルとしてCPME;
フレキシザイムとしてFx:
テトラヒドロフランとしてTHF;
塩酸としてHCl;
ミリリットル(単位)としてmL;
モーラー(単位:mol/L)としてM;
ミリモーラー(単位)としてmM;
ミリメートル(単位)としてmm;
ナノメートル(単位)としてnm;
マイクロメートル(単位)としてμm;
オングストロ−ム(単位)としてÅ;
分(単位)としてmin;
質量分析法としてMS;
ミリモル(単位)としてmmol;
ミリグラム(単位)としてmg;
液体クロマトグラフィ−質量分析計としてLC−MSもしくはLC/MS;及び
保持時間としてtR。
9−フルオレニルメチルオキシカルボニル又は9−フルオレニルメトキシカルボニルとしてFmoc;
ターシャリーブトキシカルボニルとしてBoc;
ターシャリーブチルとしてtBu;
N,N−ジメチルホルムアミドとしてDMF;
ジイソプロピルエチルアミンとしてDIPEA;
酢酸エチルとしてEtOAc;
硫酸ナトリウムとしてNa2SO4;
ジクロロメタンとしてDCM;
4−メチルテトラヒドロピランとしてMTHP;
メチルターシャリーブチルエーテルとしてMTBE;
シクロペンチルメチルエーテルとしてCPME;
フレキシザイムとしてFx:
テトラヒドロフランとしてTHF;
塩酸としてHCl;
ミリリットル(単位)としてmL;
モーラー(単位:mol/L)としてM;
ミリモーラー(単位)としてmM;
ミリメートル(単位)としてmm;
ナノメートル(単位)としてnm;
マイクロメートル(単位)としてμm;
オングストロ−ム(単位)としてÅ;
分(単位)としてmin;
質量分析法としてMS;
ミリモル(単位)としてmmol;
ミリグラム(単位)としてmg;
液体クロマトグラフィ−質量分析計としてLC−MSもしくはLC/MS;及び
保持時間としてtR。
以下の合成例のプロトン核磁気共鳴(1HNMR)は、特に記述が無い場合は、日本電子(JEOL)社製JNM−ECP300、または日本電子(JEOL)社製JNM−ECX300、またはブルカー(Bruker)社製AscendTM500を用いて重クロロホルムまたは重ジメチルスルホキシド溶媒中で測定し、化学シフトは、テトラメチルシランを内部標準(0.0ppm)としたときのδ値(ppm)で示した。
NMRスペクトルの記載において、「s」はシングレット、「d」はダブレット、「t」はトリプレット、「q」はカルテット、「dd」はダブレット オブ ダブレット、「dt」はダブレット オブ トリプレット、「sept」はセプテット、「m」はマルチプレット、「br」はブロード、「J」はカップリング定数、「Hz」はヘルツ、「CDCl3」は重クロロホルム、「DMSO−d6」は重ジメチルスルホキシドを意味する。
高速液体クロマトグラフィー/質量分析は、特に記載が無い場合は、Waters社製ACQUITY UPLC H−Class/QDa、Waters社製ACQUITY UPLC H−Class/SQD2、またはShimadzu社製LC−20AD/Triple Tof5600のいずれかを用いて測定した。
高速液体クロマトグラフィー/質量分析の記載において、ESI+はエレクトロスプレーイオン化法のポジティブモードであり、M+Hはプロトン付加体、M+Naはナトリウム付加体を意味する。
高速液体クロマトグラフィー/質量分析の記載において、ESI−はエレクトロスプレーイオン化法のネガティブモードであり、M−Hはプロトン欠損体を意味する。
以下の合成例に従って合成したアミノ酸の活性エステルの純度は、以下の分析条件A~DのLC/MSクロマトグラムの面積比から算出し、質量分析はシングル四重極質量分析計、イオン源ESI−MS(+)を用いて分析した。
以下の合成例に従って合成したアミノ酸の活性エステルの純度は、以下の分析条件A~DのLC/MSクロマトグラムの面積比から算出し、質量分析はシングル四重極質量分析計、イオン源ESI−MS(+)を用いて分析した。
分析条件A
カラム:Kinetex(登録商標)EVO C18,2.6μm,2.1x150mm,100Å
移動相A:0.025% TFA in H2O
移動相B:0.025% TFA in CH3CN
カラム温度:60℃
グラジエント(%B):7.15分間かけて0−40%,その後7.16分から9.00分まで40%,その後1.55分間かけて95−95%,流量;0.5mL/min
検出:UV 220nm.
分析条件B
カラム:Kinetex(登録商標)EVO C18,2.6μm,2.1x150 mm,100Å
移動相A:0.025% TFA in H2O
移動相B:0.025% TFA in CH3CN
カラム温度:60℃
グラジエント(%B):7.15分間かけて5−95%,その後7.16分から10.55分まで95%,流量;0.5mL/min
検出:UV 220nm.
分析条件C
カラム:Waters XBridge BEH C18 2.5μm 2.1×150mm 130Å
移動相A:0.025% TFA in H2O
移動相B:0.025% TFA in CH3CN
カラム温度:60℃
グラジエント(%B):7.15分間かけて0−40%,その後7.16分から9.00分まで40%,その後1.55分間かけて95−95%,流量;0.5mL/min
検出:UV 220nm.
分析条件D
カラム:Waters ACQUITY UPLC BEH C18 1.7μm 2.1 x50mm, 130Å
移動相A:0.025% TFA in H2O
移動相B:0.025% TFA in CH3CN
カラム温度:60℃
グラジエント(%B):2.78分間かけて5 − 95%,その後2.78分から3.61分まで95%,流量;0.4mL/min
検出:UV 220nm.
以下の合成例に従って合成したアミノ酸の活性エステルの構造およびLC/MS分析結果を表1に示す。
カラム:Kinetex(登録商標)EVO C18,2.6μm,2.1x150mm,100Å
移動相A:0.025% TFA in H2O
移動相B:0.025% TFA in CH3CN
カラム温度:60℃
グラジエント(%B):7.15分間かけて0−40%,その後7.16分から9.00分まで40%,その後1.55分間かけて95−95%,流量;0.5mL/min
検出:UV 220nm.
分析条件B
カラム:Kinetex(登録商標)EVO C18,2.6μm,2.1x150 mm,100Å
移動相A:0.025% TFA in H2O
移動相B:0.025% TFA in CH3CN
カラム温度:60℃
グラジエント(%B):7.15分間かけて5−95%,その後7.16分から10.55分まで95%,流量;0.5mL/min
検出:UV 220nm.
分析条件C
カラム:Waters XBridge BEH C18 2.5μm 2.1×150mm 130Å
移動相A:0.025% TFA in H2O
移動相B:0.025% TFA in CH3CN
カラム温度:60℃
グラジエント(%B):7.15分間かけて0−40%,その後7.16分から9.00分まで40%,その後1.55分間かけて95−95%,流量;0.5mL/min
検出:UV 220nm.
分析条件D
カラム:Waters ACQUITY UPLC BEH C18 1.7μm 2.1 x50mm, 130Å
移動相A:0.025% TFA in H2O
移動相B:0.025% TFA in CH3CN
カラム温度:60℃
グラジエント(%B):2.78分間かけて5 − 95%,その後2.78分から3.61分まで95%,流量;0.4mL/min
検出:UV 220nm.
以下の合成例に従って合成したアミノ酸の活性エステルの構造およびLC/MS分析結果を表1に示す。
実施例1−1:(2,2,2−トリフルオロエチルL−フェニルアラニネート塩酸塩(化合物番号39)
窒素バルーンを備えたフラスコに、(tert−ブトキシカルボニル)−L−フェニルアラニン(7.96g,30.0mmol)、DMF(60.0mL)、トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチル(6.61g,28.5mmol)、およびDIPEA(6.29mL,36.0mmol)を順に加えた。室温で撹拌した後、1MHCl水溶液を加えて反応をクエンチした。混合物をEtOAcにより抽出し、有機層を飽和食塩水により洗浄し、無水Na2SO4により乾燥させ、ガラスフィルターを用いてろ過し、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;EtOAc/ヘキサン=0/100→100/0)により精製した。得られた化合物にDCM(30.0mL)、および4N−HCl/MTHP(30.0mL)を順に加えた。室温にて撹拌した後、混合物を減圧下にて濃縮した。残渣にMTBEを加え、濾過し、MTBEにより洗浄し、真空中にて乾燥させて、2,2,2−トリフルオロエチルL−フェニルアラニネート塩酸塩(7.28g,25.7mmol,収率86%)を無色固体として得た。
実施例1−2:2,2,2−トリフルオロエチル(2−クロロアセチル)−L−フェニルアラニネート(化合物番号90)
窒素バルーンを備えたフラスコに−L−フェニルアラニン酸2,2,2−トリフルオロエチル塩酸塩(2.84g,10.0mmol)、THF(25.0mL)、N−メチルモルホリン(2.42mL,22.0mmol)、および塩化クロロアセチル(0.881mL,11.0mmol)を−15℃以下の温度に保ちながら順に加えた。−15℃にて攪拌した後、1MHClを加えて反応をクエンチした。混合物をEtOAcにより抽出し、有機層を飽和食塩水により洗浄し、無水Na2SO4により乾燥させ、ガラスフィルターを用いてろ過し、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;EtOAc/ヘキサン=0/100→100/0)により精製して、2,2,2−トリフルオロエチル(2−クロロアセチル)−L−フェニルアラニネート(3.00g,9.27mmol,収率93%)を無色固体として得た。
実施例1−3:(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチルアセチル−L−アラニネート(化合物番号87)
窒素バルーンを備えたフラスコに、アセチル−L−アラニン(2.62g,20.0mmol)、DMF(40.0mL)、4−(ブロモメチル)−2,6−ジクロロピリジン(4.58g,19.0mmol)、DIPEA(4.19ml,24.0mmol)を順に加えた。室温にて撹拌した後、2MHCl水溶液を加えて反応をクエンチした。混合物をEtOAcにより抽出し、有機層を飽和食塩水により洗浄し、無水Na2SO4により乾燥し、ガラスフィルターを用いて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;EtOAc/ヘキサン=0/100→100/0)により精製して、(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチルアセチル−L−アラニネート(2.93g、10.1mmol、収率50%)を無色固体として得た。
実施例1−4:(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチル(2−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)エチル)グリシネート塩酸塩(化合物番号35)
窒素バルーンを備えたフラスコに、(2−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)エチル)グリシン(1.55g,6.07mmol,CAS登録番号:1906593−76−7)、1,4−ジオキサン(14.0mL)、H2O(7.00mL)、炭酸水素ナトリウム(1.53g,18.2mmol)、およびジ−tert−ブチルジカーボネート(1.32g,6.07mmol,CAS登録番号:24424−99−5)を氷冷下にて順に加えた。室温にて撹拌した後、クエン酸水溶液を加えて反応をクエンチした。混合物をEtOAcにより抽出し、有機層を飽和食塩水により洗浄し、無水Na2SO4により乾燥させ、ガラスフィルターを用いてろ過し、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;0.1%ギ酸水溶液/アセトニトリル=50/50→20/80)により精製した。得られた化合物(1.00g)にDMF(5.6mL)、4−(ブロモメチル)−2,6−ジクロロピリジン(0.644g,2.67mmol)、およびDIPEA(0.590mL,3.38mmol)を順に加えた。室温にて撹拌した後、1MHCl水溶液を加えて反応をクエンチした。混合物をEtOAcにより抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水により順に洗浄し、無水Na2SO4により乾燥させ、ガラスフィルターを用いてろ過し、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;EtOAc/ヘキサン=20/80→40/60)により精製した。得られた化合物に、DCM(8.0mL)、4N−HCl/MTHP(8.0mL)を順に加えた。室温にて撹拌した後、混合物を減圧下にて濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え、濾過し、ジイソプロピルエーテルにより洗浄し、真空中にて乾燥させて、2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチル(2−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)エチル)グリシネート塩酸塩(941mg,2.08mmol)を無色固体として得た。
実施例1−5:(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチル(S)−2−アミノ−3−(3−グアニジノフェニル)プロパノエート二塩酸塩(化合物番号74)
窒素バルーンを備えたフラスコに、(S)−3−(3−アミノフェニル)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(1.03g,3.67mmol)、無水エタノール(15mL)、およびN,N’−ビス(tert−ブトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン(1.14g,3.67mmol,CAS登録番号:152120−54−2)を順に加えた。室温にて撹拌した後、1MHCl水溶液を加えて反応をクエンチした。混合物をEtOAcにより抽出し、有機層を飽和食塩水により洗浄し、無水Na2SO4により乾燥させ、ガラスフィルターを用いてろ過し、減圧下にて濃縮した。得られる残渣にDMF(60.0mL)、4−(ブロモメチル)−2,6−ジクロロピリジン(0.841g,3.49mmol)、およびDIPEA(0.770mL,4.41mmol)を順に加えた。室温にて撹拌した後、1MHCl水溶液を加えて反応をクエンチした。混合物をEtOAcにより抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水により順に洗浄し、無水Na2SO4により乾燥させ、ガラスフィルターを用いてろ過し、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;EtOAc/ヘキサン=10/90→30/70)により精製した。得られた化合物に、DCM(26.0mL)および4N−HCl/MTHP(26.0mL)を順に加えた。室温にて撹拌した後、混合物を減圧下にて濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、濾過し、ジエチルエーテルにより洗浄し、真空中にて乾燥させて、(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチル(S)−2−アミノ−3−(3−グアニジノフェニル)プロパノエート二塩酸塩(962mg,2.11mmol)を無色固体として得た。
実施例1−6:(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチル(S)−3−シクロペンチル−2−(メチルアミノ)プロパノエート塩酸塩(化合物番号75)
窒素バルーンを備えたフラスコに、(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−シクロペンチルプロパン酸(10.0g,38.9mmol,CAS登録番号:143415−31−0)、THF(300mL)および60%水素化ナトリウム(2.80g,117mmol,CAS登録番号:7646−69−7)を氷冷下にて順に加えた。混合物を室温にて30分間攪拌した後、この混合物にヨードメタン(11.0g,77.7mmol,CAS登録番号:74−88−4)を加えた。混合物を室温にて終夜撹拌した後、クエン酸水溶液を加えて反応をクエンチした。混合物を酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;アセトニトリル/0.1%ギ酸水溶液=10/90→80/20)により精製し、(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)−3−シクロペンチルプロパン酸(5.00g)を得た。得られた化合物に、DMF(25mL)、4−(ブロモメチル)−2,6−ジクロロピリジン(4.30g,17.9mmol,CAS登録番号:175204−45−2)およびDIPEA(3.92mL,22.6mmol)を順に加えた。混合物を室温にて3時間撹拌した後、この混合物に酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;アセトニトリル/0.1%ギ酸水溶液=10/90→100/0)により精製し、(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチル(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)−3−シクロペンチルプロパノエート(6.67g)を得た。得られた化合物(3.00g)に、ジクロロメタン(26mL)および4M−塩酸/MTHP(26mL)を氷冷下にて順に加えた。混合物を室温にて2時間撹拌した後、混合物を減圧下にて濃縮した。残渣をジエチルエーテルにより懸濁洗浄しにより懸濁洗浄し、真空中にて乾燥させて、(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチル(S)−3−シクロペンチル−2−(メチルアミノ)プロパノエート塩酸塩(2.62g,7.13mmol)を無色固体として得た。
実施例1−7:2,2,2−トリフルオロエチル(S)−2−アミノ−3−(6−フェニルピリジン−3−イル)プロパノエート二塩酸塩(化合物番号76)
窒素バルーンを備えたフラスコに、亜鉛(9.22g,141mmol,CAS登録番号:7440−66−6)、DMF(150mL)およびヨウ素(1.79g,7.05mmol,CAS登録番号:7553−56−2)を順に加えた。混合物を室温にて10分間攪拌した後、この混合物に(S)−メチル2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヨードプロパノエート(15.5g,47.0mmol,CAS登録番号:93267−04−0)およびヨウ素(1.79g,7.05mmol,CAS登録番号:7553−56−2)を順に加えた。混合物を室温にて30分間攪拌した後、この混合物に5−ブロモ−2−フェニルピリジン(13.2g,56.4mmol,CAS登録番号:27012−25−5)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(0.96g,2.3mmol,CAS登録番号:657408−07−6)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム−クロロホルム(1.46g,1.41mmol,CAS登録番号:52522−40−4)を順に加えた。50℃にて3時間攪拌した後、この混合物をろ過し、酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;酢酸エチル/石油エーテル=1/10→1/3)により精製し、メチル(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(6−フェニルピリジン−3−イル)プロパノエート(16.0g)を得た。得られた化合物に、イソプロパノール(180mL)、水(60mL)、塩化カルシウム(79.7g,718mmol,CAS登録番号:10043−52−4)および水酸化リチウム一水和物(7.55g,180mmol,CAS登録番号:1310−66−3)を氷冷下にて順に加えた。混合物を室温にて24時間攪拌した後、リン酸二水素ナトリウムを加えて反応をクエンチした。この混合物をろ過し、酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;メタノール/ジクロロメタン=1/50→1/10)により精製し、(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(6−フェニルピリジン−3−イル)プロパン酸(14.1g)を得た。得られた化合物に、DMF(140mL)、2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート(9.08g,39.1mmol,CAS登録番号:6226−25−1)およびDIPEA(6.39g,49.4mmol)を順に加えた。混合物を室温にて3時間撹拌した後、水およびリン酸二水素ナトリウムを順に加えて反応をクエンチした。混合物を酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;酢酸エチル/石油エーテル=1/10→1/1)により精製し、2,2,2−トリフルオロエチル(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(6−フェニルピリジン−3−イル)プロパノエート(15.1g)を得た。得られた化合物(1.87g)に、ジクロロメタン(30mL)および4M−塩酸/MTHP(30mL)を順に加えた。混合物を室温にて3時間撹拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。残渣をジエチルエーテルにより懸濁洗浄し、真空中にて乾燥させて、2,2,2−トリフルオロエチル(S)−2−アミノ−3−(6−フェニルピリジン−3−イル)プロパノエート二塩酸塩(1.56g,4.32mmol)を無色固体として得た。
実施例1−8:(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチル(S)−2−アミノ−4−(キノリン−5−イル)ブタノエート二塩酸塩(化合物番号77)
窒素バルーンを備えたフラスコに、亜鉛(47.2g,721mmol,CAS登録番号:7440−66−6)、DMF(500mL)およびヨウ素(36.6g,144mmol,CAS登録番号:7553−56−2)を順に加えた。混合物を室温にて5分間攪拌した後、この混合物にメチル(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−ヨードブタノエート(99.0g,288mmol,CAS登録番号:101650−14−0)を加えた。混合物を室温にて1時間攪拌した後、この混合物に5−ブロモキノリン(50.0g,240mmol,CAS登録番号:4964−7−10)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(9.85g,24.0mmol,CAS登録番号:657408−07−6)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム−クロロホルム(11.0g,12.0mmol,CAS登録番号:52522−40−4)を順に加えた。50℃にて3時間攪拌した後、この混合物をろ過し、酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;酢酸エチル/石油エーテル=1/1)により精製し、メチル(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−(キノリン−5−イル)ブタノエート(40.0g)を得た。得られた化合物に、THF(200mL)および水(200mL)に溶解させた水酸化リチウム一水和物(5.85g,139mmol,CAS登録番号:1310−66−3)を氷冷下にて順に加えた。混合物を室温にて2時間攪拌した後、リン酸二水素ナトリウム水溶液を加えて反応をクエンチした。混合物を酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、減圧下にて濃縮し、(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−(キノリン−5−イル)ブタン酸(20.0g)を得た。得られた化合物(5.00g)にDMF(50mL)、4−(ブロモメチル)−2,6−ジクロロピリジン(3.46g,14.4mmol,CAS登録番号:175204−45−2)およびDIPEA(3.17mL,18.2mmol)を順に加えた。混合物を室温にて30分間撹拌した後、リン酸二水素ナトリウム水溶液を加えて反応をクエンチした。混合物を酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;酢酸エチル/石油エーテル=1/5)により精製し、(2,6−ジクロロピリジン4−イル)メチル(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−(キノリン−5−イル)ブタノエート(6.31g)を得た。得られた化合物(3.30g)に、ジクロロメタン(25mL)および4M−塩酸/MTHP(25mL)を順に加えた。混合物を室温にて2時間撹拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。残渣をジエチルエーテルにより懸濁洗浄し、真空中にて乾燥させて、(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチル(S)−2−アミノ−4−(キノリン−5−イル)ブタノエート二塩酸塩(2.92g,6.84mmol)を無色固体として得た。
実施例1−9:(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチル(S)−2−アミノ−3−(6−アミノピリジン−3−イル)プロパノエート二塩酸塩(化合物番号78)
窒素バルーンを備えたフラスコに、亜鉛(22.7g,347mmol,CAS登録番号:7440−66−6)、DMF(400mL)およびヨウ素(8.80g,34.7mmol,CAS登録番号:7553−56−2)を順に加えた。混合物を室温にて攪拌した後、この混合物に(S)−メチル2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヨードプロパノエート(41.9g,127mmol,CAS登録番号:93267−04−0)およびヨウ素(8.80g,34.7mmol,CAS登録番号:7553−56−2)を順に加えた。混合物を室温にて30分間攪拌した後、この混合物に2−アミノ−5−ブロモピリジン(20.0g,116mmol,CAS登録番号:1072−97−5)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(9.49g,23.1mmol,CAS登録番号:657408−07−6)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム−クロロホルム(5.29g,5.78mmol,CAS登録番号:52522−40−4)を順に加えた。50℃にて3時間攪拌した後、この混合物に酢酸エチルを加え、ろ過し、酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;酢酸エチル/石油エーテル=1/1)により精製し、メチル(S)−3−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパノエート(30.0g)を得た。得られた化合物(40.0g)に、ジクロロメタン(200mL)、tert−ブタノール(800mL)、ジ−tert−ブチルジカーボネート(35.5g,163mmol,CAS登録番号:24424−99−5)およびヨウ化ナトリウム(24.4g,163mmol,CAS登録番号:7681−82−5)を順に加えた。混合物を室温にて終夜攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮し、酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;酢酸エチル/石油エーテル=1/1)により精製し、メチル(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピリジン3−イル)プロパノエート(50.0g)を得た。得られた化合物(30.0g)に、THF(100mL)、イソプロパノール(600mL)、水(200mL)、塩化カルシウム(135g,1210mmol,CAS登録番号:10043−52−4)および水酸化リチウム一水和物(12.8g,304mmol,CAS登録番号:1310−66−3)を氷冷下にて順に加えた。混合物を室温にて攪拌した後、リン酸二水素ナトリウムを加えて反応をクエンチした。この混合物をろ過し、酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;酢酸エチル/ジクロロメタン=1/1)により精製し、(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(6−フェニルピリジン−3−イル)プロパン酸(15.0g)を得た。得られた化合物(9.00g)に、DMF(50mL)、4−(ブロモメチル)−2,6−ジクロロピリジン(5.40g,22.4mmol,CAS登録番号:175204−45−2)およびDIPEA(4.93mL,28.3mmol)を順に加えた。混合物を室温にて2時間撹拌した後、この混合物に酢酸エチルを加え、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水により順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;酢酸エチル/石油エーテル=1/5)により精製し、(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチル(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピリジン−3−イル)プロパノエート(11.2g)を得た。得られた化合物(3.00g)に、ジクロロメタン(25mL)および4M−塩酸/MTHP(25mL)を順に加えた。混合物を室温にて撹拌した後、混合物を減圧下にて濃縮した。残渣をメチルtert−ブチルエーテルにより懸濁洗浄し、真空中にて乾燥させて、(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチル(S)−2−アミノ−3−(6−アミノピリジン−3−イル)プロパノエート二塩酸塩(2.32g,5.60mmol)を無色固体として得た。
実施例1−10:(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチル(S)−2−アミノ−4−(2−アミノピリジン−4−イル)ブタノエート二塩酸塩(化合物番号79)
窒素バルーンを備えたフラスコに、亜鉛(8.57g,131mmol,CAS登録番号:7440−66−6)、DMF(200mL)およびヨウ素(6.66g,26.2mmol,CAS登録番号:7553−56−2)を順に加えた。混合物を室温にて5分間攪拌した後、この混合物にメチル(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−ヨードブタノエート(15.0g,43.7mmol,CAS登録番号:101650−14−0)を加えた。混合物を室温にて1時間攪拌した後、この混合物に2−アミノ−4−ブロモピリジン(8.32g,48.1mmol,CAS登録番号:84249−14−9)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(3.59g,8.75mmol,CAS登録番号:657408−07−6)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム−クロロホルム(2.00g,2.18mmol,CAS登録番号:52522−40−4)を順に加えた。60℃にて3時間攪拌した後、この混合物をろ過し、酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;酢酸エチル/石油エーテル=1/2)により精製し、メチル(S)−4−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ブタノエート(9.00g)を得た。得られた化合物に、tert−ブタノール(90mL)、ヨウ化ナトリウム(5.23g,34.9mmol,CAS登録番号:7681−82−5)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(7.62g,34.9mmol,CAS登録番号:24424−99−5)を順に加えた。混合物を室温にて16時間攪拌した後、この混合物に酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;酢酸エチル/石油エーテル=1/2)により精製し、メチル(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピリジン−4−イル)ブタノエート(8.80g)を得た。得られた化合物に、イソプロパノール(120mL)、塩化カルシウム(38.2g,344mmol,CAS登録番号:10043−52−4)および水(40mL)に溶解させた水酸化リチウム一水和物(3.61g,86.0mmol,CAS登録番号:1310−66−3)を氷冷下にて順に加えた。混合物を室温にて16時間攪拌した後、この混合物をろ過し、リン酸二水素ナトリウム水溶液を加えて反応をクエンチした。混合物を酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;酢酸エチル/石油エーテル=1/1)により精製し、(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピリジン−4−イル)ブタン酸(8.00g)を得た。得られた化合物に、DMF(80mL)、4−(ブロモメチル)−2,6−ジクロロピリジン(4.63g,19.2mmol,CAS登録番号:175204−45−2)およびDIPEA(4.23mL,24.3mmol)を順に加えた。混合物を室温にて30分間撹拌した後、リン酸二水素ナトリウム水溶液を加えて反応をクエンチした。混合物を酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;アセトニトリル/10mM炭酸水素アンモニウム水溶液=10/90→100/0)により精製し、(2,6−ジクロロピリジン4−イル)メチル(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピリジン−4−イル)ブタノエート(5.62g)を得た。得られた化合物(3.00g)に、ジクロロメタン(18mL)、トリイソプロピルシラン(2.14g,13.5mmol,CAS登録番号:6485−79−6)および2,2,2−トリフルオロ酢酸(12.5mL)を順に加えた。混合物を室温にて18時間撹拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮し、4M−塩酸/CPME(25mL)を加えた。混合物を室温にて1時間攪拌した後、この混合物を濾過し、ジエチルエーテルにより洗浄し、真空中にて乾燥させて、(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチル(S)−2−アミノ−4−(2−アミノピリジン−4−イル)ブタノエート二塩酸塩(1.52g,3.55mmol)を無色固体として得た。
実施例1−11:(S)−2−(4−(4−アミノ−5−((2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メトキシ)−5−オキソペンタノイル)ピペラジン−1−イル)酢酸二塩酸塩(化合物番号60)
窒素バルーンを備えたフラスコに、(S)−5−(ベンジルオキシ)−4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5−オキソペンタン酸(15.0g,44.5mmol,CAS登録番号:30924−93−7)、tert−ブチル2−(ピペラジン−1−イル)アセテート(8.90g,44.5mmol,CAS登録番号:112257−22−4)およびTHF(300mL)を氷冷下にて順に加えた。混合物を室温にて攪拌した後、この混合物に2−シアノ−2−(ヒドロキシイミノ)酢酸エチル(6.94g,48.9mmol,CAS登録番号:3849−21−6)および1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(9.38g,48.9mmol,CAS登録番号:25952−53−8)を氷冷下にて順に加えた。混合物を室温にて終夜攪拌した後、この混合物に酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;酢酸エチル/石油エーテル=1/1)により精製し、ベンジル(S)−5−(4−(2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル)ピペラジン−1−イル)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5−オキソペンタノエート(13.0g)を得た。得られた化合物に、メタノール(260mL)およびパラジウム/炭素(2.60g,CAS登録番号:7440−05−3)を順に加えた。水素雰囲気下室温にて2時間攪拌した後、この混合物をろ過し、酢酸エチルにより抽出し、減圧下にて濃縮し、(S)−5−(4−(2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル)ピペラジン−1−イル)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5−オキソペンタン酸(12.0g)を得た。得られた化合物に、DMF(100mL)、4−(ブロモメチル)−2,6−ジクロロピリジン(6.39g,26.5mmol,CAS登録番号:175204−45−2)およびDIPEA(5.60mL,32.1mmol)を順に加えた。混合物を室温にて2時間撹拌した後、この混合物に酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水により順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;酢酸エチル/石油エーテル=1/1)により精製し、(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチル(S)−5−(4−(2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル)ピペラジン−1−イル)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5−オキソペンタノエート(9.07g)を得た。得られた化合物(3.00g)に、ジクロロメタン(25mL)および4M−塩酸/CPME(25mL)を順に加えた。混合物を室温にて3時間撹拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。残渣をメチルtert−ブチルエーテルにより懸濁洗浄し、真空中にて乾燥させて、(S)−2−(4−(4−アミノ−5−((2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メトキシ)−5−オキソペンタノイル)ピペラジン−1−イル)酢酸二塩酸塩(2.39g,4.72mmol)を無色固体として得た。
実施例1−12:(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチル(3−メトキシプロピル)グリシネート塩酸塩(化合物番号61)
窒素バルーンを備えたフラスコに、3−メトキシプロピルアミン(10.0g,112mmol,CAS登録番号:5332−73−0)、グリオキシル酸エチル(23.0mL,225mmol,CAS登録番号:924−44−7)およびジクロロメタン(200mL)を順に加えた。混合物を室温にて3分間攪拌した後、この混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(14.0g,223mmol,CAS登録番号:25895−60−7)および酢酸(9.5mL)を順に加えた。混合物を室温にて30分間攪拌した後、トリエチルアミン(31.3mL,224mmol)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(37.0g,170mmol,CAS登録番号:24424−99−5)を順に加えた。混合物を室温にて攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;酢酸エチル/石油エーテル=1/1)により精製し、エチルN−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(3−メトキシプロピル)グリシネート(11.0g)を得た。得られた化合物(9.50g)に、1,4−ジオキサン(10mL)、水(10mL)および水酸化リチウム一水和物(2.30g,54.8mmol)を室温にて順に加えた。混合物を室温にて攪拌した後、リン酸二水素ナトリウム水溶液を加えて反応をクエンチした。混合物を酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、減圧下にて濃縮し、N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(3−メトキシプロピル)グリシン(8.30g)を得た。得られた化合物(7.30g)に、DMF(50mL)、4−(ブロモメチル)−2,6−ジクロロピリジン(5.70g,1.91mmol,CAS登録番号:175204−45−2)およびDIPEA(6.0mL,2.30mmol)を順に加えた。混合物を室温にて撹拌した後、この混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;水/メタノール=95/5→0/100)により精製し、(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチルN−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(3−メトキシプロピル)グリシネート(6.18g)を得た。得られた化合物(1.90g)に、ジクロロメタン(18mL)および4M−塩酸/CPME(18mL)を順に加えた。混合物を室温にて2時間撹拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。残渣をジエチルエーテルにより懸濁洗浄し、真空中にて乾燥させて、(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチル(3−メトキシプロピル)グリシネート(1.31g,3.81mmol)を無色固体として得た。
実施例1−13:2,2,2−トリフルオロエチル(S)−2−アミノ−3−(4−(5−((3aS,4S,6aR)−2−オキソヘキサヒドロ−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)ペンタンアミド)フェニル)プロパノエート塩酸塩(化合物番号62)
窒素バルーンを備えたフラスコに、(S)−3−(4−アミノフェニル)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(7.01g,25mmol,CAS登録番号:55533−24−9)、DMF(50mL)、アリル(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カーボネート(4.88g,24.5mmol,CAS登録番号:135544−68−2)およびDIPEA(4.80mL,27.5mmol)を氷冷下にて順に加えた。混合物を室温にて攪拌した後、塩酸を加えて反応をクエンチした。混合物を酢酸エチルにより抽出し、有機層を水および飽和食塩水により順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、減圧下にて濃縮し、(S)−3−(4−((アリルオキシ)カルボニル)アミノ)フェニル)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸を得た。得られた化合物に、DMF(50mL)、2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート(5.80g,25.0mmol,CAS登録番号:6226−25−1)およびDIPEA(5.24mL,30mmol)を順に加えた。混合物を室温にて撹拌した後、塩酸を加えて反応をクエンチした。混合物を酢酸エチルにより抽出し、有機層を水および炭酸水素ナトリウム水溶液により順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;酢酸エチル/ヘプタン=0/100→100/0)により精製し、2,2,2−トリフルオロエチル(S)−3−(4−(((アロキシ)カルボニル)アミノ)フェニル)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパノエート(3.70g)を得た。得られた化合物(3.57g)に、ジクロロメタン(20mL)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.185g,0.160mmol,CAS登録番号:14221−01−3)およびフェニルシラン(2.95mL,24.0mmol,CAS登録番号:694−53−1)を窒素雰囲気下氷冷下にて順に加えた。窒素雰囲気下氷冷下にて攪拌した後、この混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;酢酸エチル/ヘプタン=0/100→100/0)により精製し、2,2,2−トリフルオロエチル(S)−3−(4−アミノフェニル)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパノエート(2.26g)を得た。得られた化合物(0.725g)に、DMF(8.0mL)、ビオチン(0.537g,2.20mmol,CAS登録番号:58−85−5)、2−シアノ−2−(ヒドロキシイミノ)酢酸エチル(0.313g,2.20mmol,CAS登録番号:3849−21−6)および1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.422g,2.20mmol,CAS登録番号:25952−53−8)を順に加えた。混合物を室温にて攪拌した後、水を加えて反応をクエンチした。得られた残渣をろ取し、水により洗浄し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;メタノール/ジクロロメタン=3/97→20/80)により精製し、2,2,2−トリフルオロエチル(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(4−(5−((3aS,4S,6aR)−2−オキソヘキサヒドロ−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)ペンタンアミド)フェニル)プロパノエート(0.965g)を得た。得られた化合物に、ジクロロメタン(8.2mL)および4M−塩酸/MTHP(8.2mL)を順に加えた。混合物を室温にて撹拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。残渣をメチルtert−ブチルエーテルにより懸濁洗浄し、真空中にて乾燥させて、2,2,2−トリフルオロエチル(S)−2−アミノ−3−(4−(5−((3aS,4S,6aR)−2−オキソヘキサヒドロ−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)ペンタンアミド)フェニル)プロパノエート(0.501g,0.954mmol)を無色固体として得た。
実施例1−14:(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチル(S)−2−(メチルアミノ)−5−ウレイドペンタノエート塩酸塩(化合物番号63)
窒素バルーンを備えたフラスコに、N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−グルタミン(30.0g,122mmol,CAS登録番号:13726−85−7)、ピリジン(210mL)およびジシクロヘキシルカルボジイミド(22.6g,110mmol,CAS登録番号:538−75−0)を氷冷下にて順に加えた。混合物を室温にて3時間攪拌した後、この混合物をろ過し、ジクロロメタンにより抽出し、有機層を塩酸および飽和食塩水により順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;酢酸エチル/石油エーテル=1/1)により精製し、(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−シアノブタン酸(23.0g)を得た。得られた化合物に、THF(150mL)および60%水素化ナトリウム(8.00g,200mmol,CAS登録番号:7646−69−7)を10℃にて加えた。混合物を30分間攪拌した後、この混合物にヨードメタン(110g,775mmol,CAS登録番号:74−88−4)を加えた。混合物を室温にて終夜撹拌した後、水を加えて反応をクエンチした。混合物を酢酸エチルにより抽出し、有機層をクエン酸および飽和食塩水により順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下にて濃縮し、(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)−4−シアノブタン酸(13.0g)を得た。得られた化合物に、イソプロパノール(100mL)、濃塩酸(3mL)および二酸化白金(1.00g,4.48mmol,CAS登録番号:1314−15−4)を順に加えた。水素雰囲気下室温にて6時間攪拌した後、この混合物をろ過し、減圧下にて濃縮し、(S)−5−アミノ−2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)ペンタン酸塩酸塩(13.0g)を得た。得られた化合物に、THF(200mL),水(130mL)およびシアン酸カリウム(12.9g,159mmol,CAS登録番号:590−28−3)を順に加えた。混合物を室温にて終夜攪拌した後、塩酸を加えて反応をクエンチした。混合物を酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;アセトニトリル/0.1%ギ酸水溶液=10/90→50/50)により精製し、(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)−5−ウレイドペンタン酸(5.03g)を得た。得られた化合物(3.50g)に、DMF(50mL)、4−(ブロモメチル)−2,6−ジクロロピリジン(2.77g,11.5mmol,CAS登録番号:175204−45−2)およびDIPEA(2.54mL,14.5mmol)を順に加えた。混合物を室温にて16時間撹拌した後、混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;メタノール/ジクロロメタン=1/99→20/80)により精製し、(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチル(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)−5−ウレイドペンタネート(4.00g)を得た。得られた化合物(3.00g)に、ジクロロメタン(25mL)および4M−塩酸/CPME(25mL)を順に加えた。混合物を室温にて2時間撹拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。残渣をジエチルエーテルにより懸濁洗浄し、(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチル(S)−2−(メチルアミノ)−5−ウレイドペンタノエート(2.17g,5.63mmol)を無色固体として得た。
実施例1−15:(S)−2−(4−(2−アミノ−3−((2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メトキシ)−3−オキソプロピル)ピペリジン−1−イル)酢酸二塩酸塩(化合物番号64)
フラスコに、(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(ピリジン4−イル)プロパン酸(45.0g,169mmol,CAS登録番号:37535−57−2)、イソプロパノール(675mL)、1M−塩酸水溶液(169mL)および二酸化白金(6.52g,28.7mmol,CAS登録番号:1314−15−4)を順に加えた。水素雰囲気下室温にて16時間攪拌した後、この混合物をろ過し、減圧下にて濃縮し、(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(ピペリシン4−イル)プロパン酸塩酸塩(50.0g)を得た。得られた化合物に、THF(1000mL)およびビス(トリメチルシリル)アセトアミド(115g,567mmol,CAS登録番号:10416−59−8)を氷冷下にて順に加えた。氷冷下にて1時間攪拌した後、この混合物にDIPEA(62.8mL,243mmol)およびブロモ酢酸tert−ブチル(47.4g,243mmol,CAS登録番号:5292−43−3)を氷冷下にて順に加えた。氷冷下にて1時間攪拌した後、室温にてさらに1時間攪拌し、この混合物を減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;メタノール/ジクロロメタン=1/100→1/1)により精製し、(S)−3−(1−(2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル)ピペリシン4−イル)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(55.0g)を得た。得られた化合物(8.20g)に、DMF(80mL)、4−(ブロモメチル)−2,6−ジクロロピリジン(4.86g,20.2mmol,CAS登録番号:175204−45−2)およびDIPEA(4.43mL,25.5mmol)を順に加えた。混合物を室温にて2時間撹拌した後、リン酸二水素ナトリウム水溶液を加えて反応をクエンチした。混合物を酢酸イソプロピルにより抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水により順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;酢酸エチル/石油エーテル=1/1)により精製し、(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチル(S)−3−(1−(2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル)ピペリシン4−イル)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパノエート(7.06g)を得た。得られた化合物(1.60g)に、ジクロロメタン(15mL)および4M−塩酸/MTHP(15mL)を順に加えた。混合物を室温にて2時間撹拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。残渣をジエチルエーテルにより懸濁洗浄し、真空中にて乾燥させて、(S)−2−(4−(2−アミノ−3−((2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メトキシ)−3−オキソプロピル)ピペリジン−1−イル)酢酸二塩酸塩(1.49g,3.22mmol)を無色固体として得た。
実施例1−16:(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチル(S)−2−アミノ−3−(1−カルバモイルピペリジン−4−イル)プロパノエート塩酸塩(化合物番号65)
実施例1−15から得られた(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(ピペリシン4−イル)プロパン酸塩酸塩(80.0g,259mmol)に、THF(600mL)、水(400mL)およびシアン酸カリウム(36.0g,444mmol,CAS登録番号:590−28−3)を順に加えた。混合物を室温にて16時間攪拌した後、リン酸二水素ナトリウム水溶液を加えて反応をクエンチした。混合物を酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、減圧下にて濃縮し、(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(1−カルバモイルピペリジン−4−イル)プロパン酸(80.0g)を得た。得られた化合物(15.0g)に、DMF(150mL)、4−(ブロモメチル)−2,6−ジクロロピリジン(10.9g,45.2mmol,CAS登録番号:175204−45−2)およびDIPEA(9.94mL,57.1mmol)を順に加えた。混合物を室温にて1時間撹拌した後、水を加えて反応をクエンチした。混合物を酢酸エチルにより抽出し、飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;メタノール/ジクロロメタン=1/10)により精製し、(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチル(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−1−カルバモイルピペリジン−4−イル)プロパノエート(10.7g)を得た。得られた化合物(3.00g)に、ジクロロメタン(25mL)および4M−塩酸/MTHP(25mL)を順に加えた。混合物を室温にて30分間撹拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。残渣をジエチルエーテルにより懸濁洗浄し、真空中にて乾燥させて、(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチル(S)−2−アミノ−3−(1−カルバモイルピペリジン−4−イル)プロパノエート塩酸塩(2.90g,6.48mmol)を無色固体として得た。
実施例1−17:(S)−2−(4−((5−アミノ−6−((2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メトキシ)−6−オキソヘキシル)カルバモイル)ピペラジン−1−イル)酢酸二塩酸塩(化合物番号66)
フラスコに、(tert−ブトキシカルボニル)−L−リシン(10.0g,40.6mmol,CAS登録番号:13734−28−6)、THF(66mL)およびビス(トリメチルシリル)アセトアミド(18.2g,89.3mmol,CAS登録番号:10416−59−8)を氷冷下にて順に加えた。混合物を室温にて30分攪拌した後、さらに氷冷下にてこの混合物にDIPEA(8.49mL,48.7mmol)およびTHF(17mL)に溶解させた4−ニトロフェニルクロロホルメート(7.77g,38.6mmol,CAS登録番号:7693−46−1)を氷冷下にて順に加えた。10℃以下にて1.5時間攪拌した後、塩酸を加えて反応をクエンチした。混合物を酢酸エチルにより抽出し、有機層を水および飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;酢酸エチル/石油エーテル=1/1)により精製し、N2−(tert−ブトキシカルボニル)−N6−((4−ニトロフェノキシ)カルボニル)−L−リシン(10.6g)を得た。得られた化合物(10.4g)に、THF(90mL)、DMF(10mL)に溶解させた1,1−ジメチルエチル1−ピペラジンアセテート(5.32g,26.5mmol)およびDIPEA(4.84mL,27.8mmol)を氷冷下にて順に加えた。混合物を室温にて4時間攪拌した後、リン酸二水素ナトリウム水溶液を加え反応をクエンチした。混合物を酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;メタノール/ジクロロメタン=8/92)により精製し、N6−(4−(2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル)ピペラジン−1−カルボニル)−N2−(tert−ブトキシカルボニル)−L−リシン(8.00g)を得た。得られた化合物に、DMF(80mL)、4−(ブロモメチル)−2,6−ジクロロピリジン(3.87g,16.1mmol,CAS登録番号:175204−45−2)およびDIPEA(2.63g,20.3mmol)を順に加えた。混合物を室温にて1時間撹拌した後、水を加えて反応をクエンチした。混合物を酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;メタノール/ジクロロメタン=4/96)により精製し、(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチルN6−(4−(2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル)ピペラジン−1−カルボニル)−N2−(tert−ブトキシカルボニル)−L−リシネート(8.24g)を得た。得られた化合物(5.07g)に、ジクロロメタン(10mL)および2,2,2−トリフルオロ酢酸(12.5mL)を順に加えた。混合物を室温にて20時間撹拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮し、アセトニトリルおよび4M−塩酸/MTHP(25mL)を順に加えた。混合物を濾過し、THFにより洗浄し、真空中にて乾燥させて、(S)−2−(4−((5−アミノ−6−((2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メトキシ)−6−オキソヘキシル)カルバモイル)ピペラジン−1−イル)酢酸二塩酸塩(4.10g,8.01mmol)を無色固体として得た。
実施例1−18:(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチル(S)−2−アミノ−4−(ベンジルスルホニル)ブタノエート塩酸塩(化合物番号67)
フラスコに、S−ベンジル−N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−ホモシステイン(0.325g,1.00mmol,CAS登録番号:16947−99−2)、メタノール(2.0mL)およびビス(モノペルオキシフタル酸)マグネシウム六水和物(0.594g,1.20mmol,CAS登録番号:84665−66−7)を氷冷下にて順に加えた。混合物を室温にて攪拌した後、塩酸を加えて反応をクエンチした。混合物を酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、減圧下にて濃縮し、(S)−4−(ベンジルスルホニル)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸(0.357g)を得た。得られた化合物に、DMF(2.0mL)、4−(ブロモメチル)−2,6−ジクロロピリジン(0.229g,0.95mmol,CAS登録番号:175204−45−2)およびDIPEA(0.210mL,1.20mmol)を順に加えた。混合物を室温にて撹拌した後、塩酸を加えて反応をクエンチした。混合物を酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;酢酸エチル/hexane=0/100→100/0)により精製し、(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチル(S)−4−(ベンジルスルホニル)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ブタノエート(0.474g)を得た。得られた化合物に、ジクロロメタン(4.6mL)および4M−塩酸/MTHP(4.6mL)を順に加えた。混合物を室温にて撹拌した後、混合物を減圧下にて濃縮した。残渣をメチルtert−ブチルエーテルにより懸濁洗浄し、真空中にて乾燥させて、(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチル(S)−2−アミノ−4−(ベンジルスルホニル)ブタノエート塩酸塩(0.384g,0.845mmol)を無色固体として得た。
実施例1−19:(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチル(S)−2−アミノ−3−(2−カルバモイル−1H−イミダゾル−4−イル)プロパノエート二塩酸塩(化合物番号68)
窒素バルーンを備えたフラスコに、4−ヨード−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール(80.0g,247mmol,CAS登録番号:518329−44−7)およびTHF(1400mL)を順に加えた。混合物を室温にて30分間攪拌した後、この混合物に2M−LDA/THF(148mL,296mmol,CAS登録番号:4111−54−0)を−78℃にて加えた。−78℃にて30分攪拌した後、この混合物を、エチルクロロホルメート(93.7g,864mmol,CAS登録番号:541−41−3)およびTHF(500mL)の混合物に−78℃にて加えた。−78℃にて30分攪拌した後、水を加えて反応をクエンチした。混合物を酢酸エチルにより抽出し、有飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;酢酸エチル/石油エーテル=20/80→50/50)により精製し、エチル4−ヨード−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−2−カルボキシレート(80.0g)を得た。得られた化合物(80.0g)に、4M−NH3/MeOH(1600mL,CAS登録番号:7664−41−7)を加えた。60℃にて2.5時間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;酢酸エチル/石油エーテル=20/80→50/50)により精製し、4−ヨード−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド(52.0g)を得た。窒素バルーンを備えたフラスコに、亜鉛(23.5g,359mmol,CAS登録番号:7440−66−6)、DMF(880mL)およびヨウ素(9.12g,35.9mmol,CAS登録番号:7553−56−2)を順に加えた。60℃にて30分間攪拌した後、この混合物に(S)−メチル2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヨードプロパノエート(78.9g,240mmol,CAS登録番号:93267−04−0)を加え、室温にて1.5時間攪拌し、有機亜鉛試薬とした。窒素バルーンを備えたフラスコに、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(4.92g,12.0mmol,CAS登録番号:657408−07−6)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム−クロロホルム(2.74g,3.00mmol,CAS登録番号:52522−40−4)およびDMF(40mL)を順に加え、60℃にて30分攪拌し、パラジウム錯体溶液とした。
調整した有機亜鉛試薬に、調整したパラジウム錯体溶液およびDMF(160mL)に溶解させた4−ヨード−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド(44.0g)を室温にて順に加えた。60℃にて1時間攪拌した後、この混合物をろ過し、酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;酢酸エチル/石油エーテル=20/80→40/60)により精製し、メチル(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(2−カルバモイル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−4−イル)プロパノエート(30.0g)を得た。得られた化合物に、イソプロパノール(900mL)、水(300mL)、塩化カルシウム(120g,1080mmol,CAS登録番号:10043−52−4)および水酸化リチウム一水和物(11.4g,271mmol,CAS登録番号:1310−66−3)を氷冷下にて順に加えた。混合物を室温にて2時間攪拌した後、リン酸二水素ナトリウムを加えて反応をクエンチした。この混合物をろ過し、酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;酢酸エチル/石油エーテル=40/60→60/40)により精製し、(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(2−カルバモイル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾル−4−イル)プロパン酸(20.0g)を得た。得られた化合物(20.0g)に、DMF(400mL)、4−(ブロモメチル)−2,6−ジクロロピリジン(10.7g,44.3mmol,CAS登録番号:175204−45−2)およびDIPEA(7.24g,56.0mmol)を順に加えた。混合物を室温にて2時間撹拌した後、水を加えて反応をクエンチした。混合物を酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;アセトニトリル/0.1%ギ酸水溶液=40/60→60/40)により精製し、(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチル(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(2−カルバモイル−1−((2−(トリメチルシリル)メトキシ))−1H−イミダゾール−4−イル)プロパノエート(10.7g)を得た。得られた化合物(5.01g)に、ジクロロメタン(32mL)および4M−塩酸/MTHP(32mL)を順に加えた。混合物を室温にて3日間撹拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。残渣をジエチルエーテルにより懸濁洗浄し、真空中にて乾燥させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;アセトニトリル/水=2/98→15/85)により精製し、水およびアセトニトリルを加えて凍結乾燥し、(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチル(S)−2−アミノ−3−(6−アミノピリジン−3−イル)プロパノエート二塩酸塩(0.368g,0.854mmol)を無色固体として得た。
実施例1−20:(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチルN5−(4−アミノブチル)−L−グルタミネート二塩酸塩(化合物番号69)
フラスコに、N2−(((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)−N5−(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ブチル)−L−グルタミン(2.70g,5.00mmol,Amatek Chemical社から購入(AS02649))、アセトニトリル(10mL)およびトリエチルアミン(2.53g,25.0mmol)を室温にて順に加えた。60℃にて1時間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、濾過し、ジエチルエーテルにより洗浄し、真空中にて乾燥させて、N5−(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ブチル)−L−グルタミンを得た。得られた化合物に、1,4−ジオキサン(15mL)、水(10mL)、炭酸ナトリウム(1.59g、15.0mmol)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(1.31g,6.00mmol,CAS登録番号:24424−99−5)を室温にて順に加えた。混合物を室温にて攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮し、N2−(tert−ブトキシカルボニル)−N5−(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ブチル)−L−グルタミンを得た。得られた化合物に、DMF(10mL)、DIPEA(0.775g,6.00mmol)および4−(ブロモメチル)−2,6−ジクロロピリジン(1.14g,4.75mmol,CAS登録番号:175204−45−2)を順に加えた混合物を。室温にて撹拌した後、この混合物に水を加えて反応をクエンチした。混合物を酢酸イソプロピルにより抽出し、有機層を水および飽和食塩水により順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;酢酸エチル/ヘプタン=0/100→75/25)により精製し、(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチルN2−(tert−ブトキシカルボニル)−N5−(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ブチル)−L−グルタミネートを得た。得られた化合物に、ジクロロメタン(25mL)および4M−塩酸/MTHP(25mL)を順に加えた。混合物を室温にて撹拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。残渣をジエチルエーテルにより懸濁洗浄し、(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチルN5−(4−アミノブチル)−L−グルタミネート二塩酸塩(1.12g,2.49mmol)を無色固体として得た。
実施例1−21:(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチルO−イソブチル−L−ホモセリネート塩酸塩(化合物番号70)
フラスコに、(S)−4−(tert−ブトキシ)−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−オキソブタン酸(50.0g,173mmol,CAS登録番号:34582−32−6)、THF(500mL)、4−メチルモルホリン(22.7g,224mmol,CAS登録番号;109−02−4)およびクロロぎ酸イソプロピル(23.1g,188mmol,CAS登録番号:108−23−6)を−10℃にて順に加えた。−10℃にて30分間攪拌した後、この混合物に水素化ほう素ナトリウム(13.1g,346mmol,CAS登録番号:16940−66−2)を−10℃にて加えた。−10℃にて30分間攪拌した後、水(150mL)に溶解させた水素化ほう素ナトリウム(13.1g,346mmol)を−10℃にて加えた。−10℃にて2時間攪拌した後、この混合物に塩化アンモニウム水溶液を加えて反応をクエンチした。混合物を酢酸エチルにより抽出し、塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、減圧下にて濃縮し、tert−ブチル(tert−ブトキシカルボニル)−L−ホモセリネート(45.0g)を得た。アセトニトリル(850mL)に溶解させた塩化チオニル(56.2g,472mmol,CAS登録番号:7719−09−7)に、アセトニトリル(150mL)に溶解させたtert−ブチル(tert−ブトキシカルボニル)−L−ホモセリネート(50.0g)を−40℃にて加えた。−40℃にて15分間攪拌した後、この混合物にピリジン(86.2g,1090mmol)を−40℃にて加えた。0℃にて20分間攪拌した後、この混合物に水を加えて反応をクエンチした。混合物をジクロロメタンにより抽出し、1M塩酸水溶液および飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;酢酸エチル/石油エーテル=1/10)により精製し、ジ−tert−ブチル(4S)−1,2,3−オキサチアジナン−3,4−ジカルボキシレート2−オキシド(30.0g)を得た。得られた化合物に、炭酸ジメチル(300mL)および水に溶解させた三塩化ルテニウム水和物(0.21g,0.933mmol、CAS番号:14898−67−0)および過よう素酸ナトリウム(59.9g,280mmol、CAS番号:14898−67−0)を氷冷下にて順に加えた。混合物を室温にて3時間攪拌した後、混合物をろ過し、酢酸エチルにより抽出し、飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;酢酸エチル/石油エーテル=1/10)により精製し、ジ−tert−ブチル(S)−1,2,3−オキサチアジナン−3,4−ジカルボキシレート2,2−ジオキシド(25.0g)を得た。得られた化合物(14.5g)に、リン酸二水素ナトリウム(20.6g,172mmol,CAS登録;7558−79−4)および2−メチルプロパン−1−オール(79.6g,1070mmol,CAS登録;78−83−1)を室温にて加えた。55℃にて3時間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。混合物を酢酸エチルに溶解し、水および飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、減圧下にて濃縮し、tert−ブチルN−(tert−ブトキシカルボニル)−O−イソブチル−L−ホモセリネート(13.6g)を得た。得られた化合物に、1,4−ジオキサン(35mL)および4M塩酸水溶液(105mL)を室温にて順に加えた。85℃にて3時間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮し、O−イソブチル−L−ホモセリン塩酸塩(8.60g)を得た。得られた化合物に、1.4−ジオキサン(90mL)、水(60mL)、炭酸水素ナトリウム(13.6g,162mmol,CAS登録番号:497−19−8)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(10.6g,48.6mmol,CAS登録番号:24424−99−5)を氷冷下にて順に加えた。混合物を室温にて5時間攪拌した後、1M塩酸水溶液を加えて反応をクエンチした。混合物を酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和食塩水により順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;メタノール/ジクロロメタン=1/10)により精製し、N−(tert−ブトキシカルボニル)−O−イソブチル−L−ホモセリン(10.4g)を得た。得られた化合物に、DMF(100mL)、DIPEA(5.86g,45.3mmol)および4−(ブロモメチル)−2,6−ジクロロピリジン(8.64g,35.9mmol,CAS登録番号:175204−45−2)を順に加えた。混合物を室温にて1時間撹拌した後、この混合物にリン酸二水素ナトリウム水溶液を加えて反応をクエンチした。混合物を酢酸エチルにより抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水により順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;酢酸エチル/石油エーテル=1/5)により精製し、(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチルN−(tert−ブトキシカルボニル)−O−イソブチル−L−ホモセリネート(9.95g)を得た。得られた化合物(4.98g)に、ジクロロメタン(42mL)および4M−塩酸/MTHP(43mL)を順に加えた。混合物を室温にて17時間撹拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。残渣をジエチルエーテルにより懸濁洗浄し、(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチルO−イソブチル−L−ホモセリネート塩酸塩(3.11g,8.37mmol)を無色固体として得た。
実施例1−22:(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチルN2,N5,N5−トリメチル−L−グルタミネート塩酸塩(化合物番号71)
フラスコに、((ベンジルオキシ)カルボニル)−L−グルタミン酸(50.0g,178mmol,CAS登録番号:1155−62−0)、パラホルムアルデヒド(16.0g,533mmol,CAS登録番号:30525−89−4)、10−カンファースルホン酸(8.25g,35.6mmol,CAS登録番号:3144−16−9)およびトルエン(800mL)を順に加えた。80℃にて終夜攪拌した後、この混合物に酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;メタノール/ジクロロメタン=1/10)により精製し、(S)−3−(3−((ベンジルオキシ)カルボニル)−5−オキソオキサゾリジン−4−イル)プロパン酸(50.0g)を得た。得られた化合物(20.0g)に、DMF(300mL)、ジメチルアミン塩酸塩(8.34g,102mmol,CAS登録番号:506−59−2)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスファート(51.9g,136mmol,CAS登録番号:148893−10−1)およびDIPEA(35.3g,273mmol)を室温にて順に加えた。混合物を室温にて終夜攪拌した後、この混合物に酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;酢酸エチル/石油エーテル=1/1)により精製し、ベンジル(S)−4−(3−(ジメチルアミノ)−3−オキソプロピル)−5−オキソオキサゾリジン−3−カルボキシレート(20.0g)を得た。得られた化合物(6.50g)に、ジクロロメタン(30mL)、トリイソプロピルシラン(10.5g,66.5mmol,CAS登録番号:6485−79−6)および2,2,2−トリフルオロ酢酸(30.0mL)を室温にて順に加えた。混合物を室温にて終夜攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮し、N2−((ベンジルオキシ)カルボニル)−N2,N5,N5−トリメチル−L−グルタミンを得た。得られた化合物に、メタノール(170mL)およびパラジウム/炭素(1.77g,CAS登録番号:7440−05−3)を順に加えた。水素雰囲気下室温にて終夜攪拌した後、この混合物をろ過し、メタノールにより抽出し、減圧下にて濃縮し、N2,N5,N5−トリメチル−L−グルタミンを得た。得られた化合物に、1,4−ジオキサン(100mL)、水(100mL)を加えた。混合物を室温にて攪拌した後、炭酸ナトリウム(21.4g,202mmol,CAS登録番号:497−19−8)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(33.1g,151mmol,CAS登録番号:24424−99−5)を氷冷下にて順に加えた。混合物を室温にて終夜攪拌した後、塩酸を加えて反応をクエンチした。混合物を酢酸エチルにより抽出し、有飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、減圧下にて濃縮し、N2−(tert−ブトキシカルボニル)−N2,N5,N5−トリメチル−L−グルタミンを得た。得られた化合物に、DMF(100mL)、4−(ブロモメチル)−2,6−ジクロロピリジン(7.62g,31.6mmol,CAS登録番号:175204−45−2)およびDIPEA(5.16g,40.0mmol)を順に加えた。混合物を室温にて1時間撹拌した後、水を加えて反応をクエンチした。混合物を酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;酢酸エチル/石油エーテル=1/1)により精製し、(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチルN2−(tert−ブトキシカルボニル)−N2,N5,N5−トリメチル−L−グルタミネート(7.01g)を得た。得られた化合物(4.48g)に、ジクロロメタン(25mL)および4M−塩酸/MTHP(25mL)を順に加えた。混合物を室温にて17時間撹拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。残渣をメチルtert−ブチルエーテルにより懸濁洗浄し、真空中にて乾燥させて、(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチルN2,N5,N5−トリメチル−L−グルタミネート塩酸塩(3.54g,9.21mmol)を無色固体として得た。
実施例1−23:(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチル(S)−3−(5−ヒドロキシピリジン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパノエート二塩酸塩(化合物番号72)
窒素バルーンを備えたフラスコに、N−(((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)−N−メチル−L−セリン(150g,439mmol,CAS登録番号:291311−48−3)、メタノール(1500mL)および濃硫酸(50mL)を順に加えた。60℃にて攪拌した後、減圧下にて濃縮した。この混合物に酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、減圧下にて濃縮し、メチルN−(((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)−N−メチル−L−セリネート(120g)を得た。得られた化合物(71.0g)に、ジクロロメタン(500mL)、トリフェニルホスフィン(78.6g,300mmol,CAS登録番号:603−35−0)、イミダゾール(20.4g,300mmol,CAS登録番号:288−32−4)およびヨウ素(76.1g,300mmol,CAS登録番号:7553−56−2)を氷冷下にて順に加えた。混合物を室温にて30分攪拌した後、この混合物にジクロロメタンを加え、有機層を飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;酢酸エチル/石油エーテル=1/1)により精製し、メチル(R)−2−((((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)−3−ヨードプロパノエート(70.0g)を得た。窒素バルーンを備えたフラスコに、亜鉛(19.0g,290mmol,CAS登録番号:7440−66−6)、DMF(400mL)およびヨウ素(14.7g,58.0mmol,CAS登録番号:7553−56−2)を順に加えた。混合物を室温にて2分間攪拌した後、この混合物にメチル(R)−2−((((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)−3−ヨードプロパノエート(45.0g)を加えた。混合物を室温にて30分間攪拌した後、この混合物に5−ブロモピリジン−3−オール(20.2g,116mmol,CAS登録番号:74115−13−2)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(1.98g,4.83mmol,CAS登録番号:657408−07−6)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム−クロロホルム(2.21g,2.42mmol,CAS登録番号:52522−40−4)を室温にて順に加えた。50℃にて3時間攪拌した後、この混合物に水を加え、ろ過し、酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;酢酸エチル/石油エーテル=1/3)により精製し、メチル(S)−2−((((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)−3−(5−ヒドロキシピリジン−3−イル)プロパノエート(18.0g)を得た。
得られた化合物(10.0g)に、イソプロパノール(120mL)、水(40mL)、塩化カルシウム(41.1g,370mmol,CAS登録番号:10043−52−4)および水酸化リチウム一水和物(3.88g,92.5mmol,CAS登録番号:1310−66−3)を氷冷下にて順に加えた。混合物を室温にて終夜攪拌した後、リン酸二水素ナトリウムを加えて反応をクエンチした。この混合物をろ過し、酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;酢酸エチル/石油エーテル=1/5)により精製し、(S)−2−(((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)−3−(5−ヒドロキシピリジン−3−イル)プロパン酸(8.00g)を得た。得られた化合物(6.7g)に、THF(20mL)およびジエチルアミン(3.51g,48.0mmol,CAS登録番号:109−89−7)を順に加えた。混合物を室温にて1時間撹拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮し、(S)−3−(5−ヒドロキシピリジン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパン酸(3.14g)を得た。得られた化合物に、THF(30mL)、ジ−tert−ブチルジカーボネート(7.68g,35.2mmol,CAS登録番号:24424−99−5)およびDIPEA(4.13g,31.2mmol)を氷冷下にて順に加えた。混合物を室温にて終夜攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮し、(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)−3−(5−((tert−ブトキシカルボニル)オキシ)ピリジン−3−イル)プロパン酸(6.00g)を得た。得られた化合物に、DMF(30mL)、4−(ブロモメチル)−2,6−ジクロロピリジン(3.45g,14.3mmol,CAS登録番号:175204−45−2)およびDIPEA(2.35g,18.2mmol)を順に加えた。混合物を室温にて1時間撹拌した後、リン酸二水素ナトリウム水溶液を加えて反応をクエンチした。混合物を酢酸エチルにより抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水により順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;酢酸エチル/石油エーテル=1/4)により精製し、(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチル(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)−3−(5−((tert−ブトキシカルボニル)オキシ)ピリジン−3−イル)プロパン酸(4.95g)を得た。得られた化合物(2.62g)に、ジクロロメタン(21.3mL)および4M−塩酸/MTHP(21.3mL)を順に加えた。混合物を室温にて4時間撹拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。残渣をジエチルエーテルにより懸濁洗浄し、真空中にて乾燥させて、(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチル(S)−3−(5−ヒドロキシピリジン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパノエート二塩酸塩(1.99g,4.64mmol)を薄茶色固体として得た。
実施例1−24:(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチル(S)−3−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパノエート二塩酸塩(化合物番号73)
窒素バルーンを備えたフラスコに、亜鉛(22.4g,343mmol,CAS登録番号:7440−66−6)、DMF(450mL)およびヨウ素(17.4g,68.6mmol,CAS登録番号:7553−56−2)を順に加えた。混合物を室温にて10分間攪拌した後、この混合物に実施例1−23から得たメチル(R)−2−((((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)−3−ヨードプロパノエート(53.2g)を加えた。混合物を室温にて1時間攪拌した後、この混合物に5−ブロモピリジン−2−アミン(20.0g,116mmol,CAS登録番号:1072−97−5)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(9.40g,22.9mmol,CAS登録番号:657408−07−6)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム−クロロホルム(5.80g,5.72mmol,CAS登録番号:52522−40−4)を室温にて順に加えた。50℃にて16時間攪拌した後、この混合物に水を加え、ろ過し、酢酸エチルにより抽出し、有機層を水および飽和食塩水により順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;酢酸エチル/石油エーテル=2/1)により精製し、メチル((S)−2−((((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)−3−(6−アミノピリジン−3−イル)プロパノエート(30.0g)を得た。得られた化合物に、tert−ブタノール(600mL)、ジ−tert−ブチルジカーボネート(18.2g,83.4mmol,CAS登録番号:24424−99−5)およびヨウ化ナトリウム(12.5g,83.4mmol,CAS登録番号:7681−82−5)を順に加えた。混合物を室温にて16時間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;酢酸エチル/石油エーテル=1/4)により精製し、メチル(S)−2−(((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)−3−(6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピリジン−3−イル)プロパノエート(20.0g)を得た。得られた化合物に、イソプロパノール(360mL)、塩化カルシウム(66.8g,602mmol,CAS登録番号:10043−52−4)、水(120mL)および水酸化リチウム一水和物(3.61g,151mmol,CAS登録番号:1310−66−3)を氷冷下にて順に加えた。混合物を室温にて16時間攪拌した後、塩酸を加えて反応をクエンチした。この混合物をろ過し、酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、減圧下にて濃縮し、(S)−2−(((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)−3−(6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピリジン−3−イル)プロパン酸を得た。得られた化合物に、THF(50mL)およびジエチルアミン(5.50g,75.2mmol,CAS登録番号:109−89−7)を順に加えた。混合物を室温にて5時間撹拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮し、(S)−3−(6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピリジン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパン酸を得た。
得られた化合物に、THF、TEA(11.4g,75.2mmol)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(9.86g,45.2mmol,CAS登録番号:24424−99−5)を順に加えた。混合物を室温にて16時間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮し、(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)−3−(6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピリジン−3−イル)プロパン酸を得た。得られた化合物に、DMF(200mL)、4−(ブロモメチル)−2,6−ジクロロピリジン(10.8g,44.9mmol,CAS登録番号:175204−45−2)およびDIPEA(7.33g,56.7mmol)を順に加えた。混合物を室温にて1時間撹拌した後、リン酸二水素ナトリウム水溶液を加えて反応をクエンチした。混合物を酢酸エチルにより抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水により順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;酢酸エチル/石油エーテル=1/5)により精製し、(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチル(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)−3−(6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピリジン−3−イル)プロパノエート(11.3g)を得た。得られた化合物(4.44g)に、ジクロロメタン(20mL)および4M−塩酸/MTHP(20mL)を順に加えた。混合物を室温にて撹拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。残渣をヘプタンにより懸濁洗浄し、真空中にて乾燥し、水およびアセトニトリルを加えて溶解させたのち、凍結乾燥し、(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチル(S)−3−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパノエート二塩酸塩(3.33g,7.77mmol)を無色固体として得た。
実施例1−25:(S)−2−(4−((6−((2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチル)−5−(メチルアミノ)−6−オキソヘキシル)カルバモイル)ピペラジン−1−イル)酢酸二塩酸塩(化合物番号74)
窒素バルーンを備えたフラスコに、N2−(tert−ブトキシカルボニル)−N6−ジアゾ−L−リシン(50.0g,183mmol,CAS登録番号:846549−33−5)、THF(500mL)および60%水素化ナトリウム(18.4g,459mmol,CAS登録番号:7646−69−7)を氷冷下にて順に加えた。氷冷下にて1時間攪拌した後、この混合物にヨードメタン(78.2g,551mmol,CAS登録番号:74−88−4)を氷冷下にて加えた。混合物を室温にて終夜撹拌した後、水を加えて反応をクエンチした。混合物を酢酸エチルにより抽出し、有機層をリン酸二水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水により順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下にて濃縮し、N2−(tert−ブトキシカルボニル)−N6−ジアゾ−N2−メチル−L−リシン(38.6g)を得た。得られた化合物に、メタノール(400mL)およびパラジウム/炭素(4.00g,CAS登録番号:7440−05−3)を順に加えた。水素雰囲気下室温にて終夜攪拌した後、この混合物をろ過し、メタノールにより抽出し、減圧下にて濃縮し、N2−(tert−ブトキシカルボニル)−N2−メチル−L−リシン(35.0g)を得た。得られた化合物(30.0g)に、メタノール(300mL)、ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(46.9g,230mmol,CAS登録番号:10416−59−8)、1−ブロモ−2−(2−ブロモエトキシ)エタン(28.1g,121mmol,CAS登録番号:5414−19−7)およびDIPEA(44.7g,346mmol)を室温にて順に加えた。60℃にて24時間攪拌した後、減圧下にて濃縮し、(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)−6−モルフォリノヘキサン酸(30.0g)を得た。得られた化合物に、DMF(300mL)、4−(ブロモメチル)−2,6−ジクロロピリジン(26.3g,109mmol,CAS登録番号:175204−45−2)およびDIPEA(17.6g,136mmol)を順に加えた。混合物を室温にて2時間撹拌した後、リン酸二水素ナトリウム水溶液を加えて反応をクエンチした。混合物を酢酸エチルにより抽出し、有機層を水および飽和食塩水により順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;アセトニトリル/10mM炭酸水素アンモニウム水溶液=20/80→60/40)により精製し、(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチル(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)−6−モルフォリノヘキサノエート(9.80g)を得た。得られた化合物(4.90g)に、ジクロロメタン(25mL)および4M−塩酸/MTHP(25mL)を順に加えた。混合物を室温にて撹拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。残渣にメチルtert−ブチルエーテルを加え、濾過し、メチルtert−ブチルエーテルにより洗浄し、真空中にて乾燥し、(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチル(S)−2−(メチルアミノ)−6−モルフォリノヘキサノエート二塩酸塩(39.1g,8.45mmol)を無色固体として得た。
実施例1−26:(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチル(S)−2−(メチルアミノ)−6−モルフォリノヘキサノエート二塩酸塩(化合物番号75)
フラスコに、実施例1−23から得たN2−(tert−ブトキシカルボニル)−N2−メチル−L−リシン(35.0g)、THF(500mL)およびビス(トリメチルシリル)アセトアミド(60.2g,296mmol,CAS登録番号:10416−59−8)、DIPEA(20.9g,161mmol)および4−ニトロフェニルクロロホルメート(25.2g,128mmol,CAS登録番号:7693−46−1)を氷冷下にて順に加えた。混合物を室温にて2時間攪拌した後、氷冷下にて塩酸を加えて反応をクエンチした。混合物を酢酸エチルにより抽出し、有機層を水および飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;酢酸エチル/石油エーテル=1/1)により精製し、N2−(tert−ブトキシカルボニル)−N2−メチル−N6−((4−ニトロフェノキシ)カルボニル)−L−リシン(12.0g)を得た。得られた化合物に、THF(108mL)、DMF(12mL)および1,1−ジメチルエチル1−ピペラジンアセテート(5.99g,29.6mmol)を氷冷下にて順に加えた。混合物を30℃にて終夜攪拌した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応をクエンチした。混合物を酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、減圧下にて濃縮し、N6−(4−(2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル)ピペラジン−1−カルボニル)−N2−(tert−ブトキシカルボニル)−N2−メチル−L−リシン(13.0g)を得た。得られた化合物に、DMF(60mL)、4−(ブロモメチル)−2,6−ジクロロピリジン(6.11g,25.4mmol,CAS登録番号:175204−45−2)およびDIPEA(4.14g,32.1mmol)を順に加えた。混合物を室温にて1時間撹拌した後、リン酸二水素ナトリウム水溶液を加えて反応をクエンチした。混合物を酢酸エチルにより抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水により順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;アセトニトリル/0.1%炭酸水素アンモニウム水溶液=30/70→50/50)により精製し、(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチルN6−(4−(2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル)ピペラジン−1−カルボニル)−N2−(tert−ブトキシカルボニル)−N2−メチル−L−リシネート(3.51g)を得た。得られた化合物(3.02g)に、ジクロロメタン(14mL)および2,2,2−トリフルオロ酢酸(14mL)を順に加えた。混合物を室温にて23時間撹拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮し、アセトニトリルおよび4M−塩酸/MTHPを順に加えた。混合物を濾過し、ジエチルエーテルにより洗浄し、真空中にて乾燥させて、(S)−2−(4−((6−((2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メトキシ)−5−(メチルアミノ)−6−オキソヘキシル)カルバモイル)ピペラジン−1−イル)酢酸二塩酸塩(2.18g,4.67mmol)を淡黄色固体として得た。
実施例1−27:(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチル(S)−2−アミノ−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)プロパノエート塩酸塩(化合物番号76)
窒素バルーンを備えたフラスコに、亜鉛(20.9g,319mmol,CAS登録番号:7440−66−6)、DMF(600mL)およびヨウ素(16.2g,63.8mmol,CAS登録番号:7553−56−2)を順に加えた。混合物を室温にて攪拌した後、この混合物に(S)−メチル2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヨードプロパノエート(42.0g,128mmol,CAS登録番号:93267−04−0)を加えた。混合物を室温にて60分間攪拌した後、この混合物に4−ブロモ−2−メトキシピリジン(20.0g、106mmol,CAS登録番号:100367−39−3)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(8.73g,21.3mmol,CAS登録番号:657408−07−6)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム−クロロホルム(5.44g,5.32mmol,CAS登録番号:52522−40−4)を順に加えた。50℃にて16時間攪拌した後、この混合物へ水を加え、ろ過し、酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;酢酸エチル/石油エーテル=1/5)により精製し、メチル(S)−2−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(2−メトキシピリジン−4−イル)プロパノエート(25.0g)を得た。得られた化合物に、1,4−ジオキサン(250mL)および48%臭化水素水溶液(250mL)を順に加えた。100℃にて終夜攪拌した後、混合物を減圧下にて濃縮し、(S)−2−アミノ−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)プロパン酸臭化水素塩を得た。得られた化合物に、1.4−ジオキサン(300mL)、水(300mL)、DIPEA(49.4g,380mmol)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(24.9g,114mmol,CAS登録番号:24424−99−5)を氷冷下にて順に加えた。混合物を室温にて4時間攪拌した後、塩酸水溶液を加えて反応をクエンチし、この混合物を減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;アセトニトリル/10mM炭酸水素アンモニウム水溶液=10/90→50/50)により精製し、(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)プロパン酸(20.0g)を得た。得られた化合物に、DMF(150mL)、DIPEA(11.1g,63.8mmol)および4−(ブロモメチル)−2,6−ジクロロピリジン(12.2g,50.5mmol,CAS登録番号:175204−45−2)を順に加えた。混合物を室温にて2時間撹拌した後、1M塩酸水溶液を加えて反応をクエンチした。混合物を酢酸エチルにより抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水により順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;メタノール/ジクロロメタン=1/10)により精製し、(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチル(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)プロパノエート(10.8g)を得た。得られた化合物(5.00g)に、ジクロロメタン(42mL)および4M−塩酸/MTHP(42mL)を順に加えた。混合物を室温にて5時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をジエチルエーテルにより懸濁洗浄し、真空中にて乾燥させて、(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチル(S)−2−アミノ−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)プロパノエート塩酸塩(4.85g,12.81mmol)を無色固体として得た。
実施例1−28:(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチル(S)−2−アミノ−4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)ブタノエート塩酸塩(化合物番号77)
窒素バルーンを備えたフラスコに、亜鉛(16.5g,252mmol,CAS登録番号:7440−66−6)、DMF(500mL)およびヨウ素(6.40g,25.2mmol,CAS登録番号:7553−56−2)を順に加えた。混合物を室温にて攪拌した後、この混合物に(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−ヨードブタノエート(34.6g,101mmol,CAS登録番号:101650−14−0)を加えた。混合物を室温にて60分間攪拌した後、この混合物に、6−ブロモ−2−メトキシキノリン(20.0g、84.0mmol,CAS登録番号:99455−05−7)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(6.90g,16.8mmol,CAS登録番号:657408−07−6)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム−クロロホルム(4.35g,4.20mmol,CAS登録番号:52522−40−4)を順に加えた。50℃にて3時間攪拌した後、この混合物に水を加え、ろ過し、酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;酢酸エチル/石油エーテル=1/5)により精製し、メチル(S)−2−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−(2−メトキシキノリン−6−イル)ブタノエート(25.0g)を得た。得られた化合物に、1,4−ジオキサン(300mL)および48%臭化水素水溶液(300mL)を順に加えた。100℃にて終夜攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮し、(S)−2−アミノ−4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)ブタン酸臭化水素塩を得た。得られた化合物に、1.4−ジオキサン(200mL)、水(200mL)、DIPEA(34.8g,269mmol)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(17.6g,80.7mmol,CAS登録番号:24424−99−5)を氷冷下にて加えた。混合物を室温にて終夜攪拌した後、塩酸水溶液を加えて反応をクエンチし、この混合物を減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;メタノール/ジクロロメタン=1/5)により精製し、(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)ブタン酸(20.0g)を得た。得られた化合物(12.0g)に、DMF(120mL)、DIPEA(5.37g,41.6mmol)および4−(ブロモメチル)−2,6−ジクロロピリジン(7.93g,32.9mmol,CAS登録番号:175204−45−2)を順に加えた。混合物を室温にて2時間撹拌した後、1M炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応をクエンチした。混合物を酢酸エチルにより抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水により順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;酢酸エチル/ジクロロメタン=1/1)により精製し、(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチル(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)ブタノエート(10.1g)を得た。得られた化合物(3.66g)に、ジクロロメタン(27mL)および4M−塩酸/MTHP(27mL)を順に加えた。混合物を室温にて16時間撹拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、濾過し、ジエチルエーテルにより洗浄し、真空中にて乾燥させて、(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチル(S)−2−アミノ−4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)ブタノエート塩酸塩(3.14g,7.09mmol)を無色固体として得た。
実施例1−29:2,2,2−トリフルオロエチル(S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノピリジン−3−イル)フェニル)プロパノエート二塩酸塩(化合物番号78)
フラスコに、(S)−3−(4−ブロモフェニル)−2−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(20.0g,58.1mmol,CAS登録番号:62129−39−9)、1,4−ジオキサン(160mL)、水(40mL)、(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピリジン−3−イル)ボロン酸(16.6g,69.7mmol,CAS登録番号:863753−35−9)、炭酸カリウム(24.1g,174mmol)および[1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(3.03g,4.65mmol,CAS登録番号:95408−45−0)を室温にて順に加えた。窒素雰囲気下50℃にて6時間攪拌した後、1M塩酸水溶液を加えて反応をクエンチした。混合物を酢酸エチルにより抽出し、飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;メタノール/ジクロロエタン=1/5)により精製し、(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(4−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピリジン−3−イル)フェニル)プロパン酸(14.5g)を得た。得られた化合物に、DMF(150mL)、2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート(6.99g,30.1mmol,CAS登録番号:6226−25−1)およびDIPEA(4.92g,38.0mmol)を順に加えた。混合物を室温にて3時間撹拌した後、リン酸二水素ナトリウム水溶液を加えて反応をクエンチした。混合物を酢酸エチルにより抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;酢酸エチル/石油エーテル=1/1)により精製し、2,2,2−トリフルオロエチル(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(4−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピリジン−3−イル)フェニル)プロパノエート(10.3g)を得た。得られた化合物(4.32g)に、ジクロロメタン(20mL)および4M−塩酸/MTHP(20mL)を順に加えた。混合物を室温にて撹拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。残渣をメチルtert−ブチルエーテルで粉砕洗浄後、真空中にて乾燥させて、2,2,2−トリフルオロエチル(S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノピリジン−3−イル)フェニル)プロパノエート二塩酸塩(3.33g,8.10mmol)を薄ベージュ色固体として得た。
実施例1−30:(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチル(S)−2−アミノ−3−(2−カルバモイル−1H−イミダゾル−4−イル)プロパノエート二塩酸塩(化合物番号79)
フラスコに、2−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)エタン−1−アミン(11.7g,33.1mmol,CAS登録番号:195053−92−0)、アセトニトリル(300mL)、DIPEA(8.56g、66.2mmol)および2−ブロモ酢酸ベンジル(8.34g,36.4mmol,CAS登録番号:5437−45−6)を氷冷下にて順に加えた。混合物を室温にて5時間攪拌した後、水を加えて反応をクエンチした。混合物を酢酸エチルにより抽出し、飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;メタノール/ジクロロエタン=0/100→7/93)により精製し、ベンジル(2−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)エチル)グリシネート(13.6g)を得た。得られた化合物に、メタノール(120mL)およびパラジウム/炭素(4.08g,CAS登録番号:7440−05−3)を順に加えた。水素雰囲気下室温にて4時間攪拌した後、この混合物をろ過し、メタノールにより抽出し、減圧下にて濃縮し、(2−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)エチル)グリシン(11.5g)を得た。得られた化合物(5.70g)に、1,4−ジオキサン(30mL)、水(10mL)、炭酸水素ナトリウム(2.33g、27.7mmol)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(3.63g,16.6mmol,CAS登録番号:24424−99−5)を氷冷下にて順に加えた。混合物を室温にて2時間攪拌した後、クエン酸水溶液を加えて反応をクエンチした。混合物を酢酸エチルにより抽出し、飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;メタノール/ジクロロエタン=1/100→1/10)により精製し、N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(2−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)エチル)グリシン(4.50g)を得た。得られた化合物に、DMF(20mL)、4−(ブロモメチル)−2,6−ジクロロピリジン(2.01g,8.36mmol,CAS登録番号:175204−45−2)およびDIPEA(1.36g,4.69mmol)を順に加えた。混合物を室温にて2時間撹拌した後、水を加えて反応をクエンチした。混合物を酢酸エチルにより抽出し、有機層を水および飽和食塩水により順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;酢酸エチル/石油エーテル=1/100→1/1)により精製し、(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチルN−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(2−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)エチル)グリシネート(2.69g)を得た。得られた化合物(1.50g)に、ジクロロメタン(3.5mL)、トリイソプロピルシラン(1.0mL)および2,2,2−トリフルオロ酢酸(3.4mL)を順に加えた。混合物を室温にて2時間撹拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮し、アセトニトリルおよび4M−塩酸/MTHPを順に加えた。混合物を室温にて30分間攪拌した後、混合物を濾過し、ジエチルエーテルにより洗浄し、真空中にて乾燥させて、(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチル(S)−2−アミノ−3−(2−カルバモイル−1H−イミダゾル−4−イル)プロパノエート二塩酸塩(0.487g、1.21mmol)を灰色固体として得た。
実施例1−31:(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチル(S)−2−アミノ−3−(3−((3−アミノプロピル)カルバモイル)フェニル)プロパノエート二塩酸塩(化合物番号80)
フラスコに、3−ブロモ安息香酸(10.0g,49.7mmol,CAS登録番号:585−76−2)、DMF(200mL)、tert−ブチル(3−アミノプロピル)カーバメート(10.4g,59.7mmol,CAS登録番号:75178−96−0)、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(10.5g,54.7mmol,CAS登録番号:25952−53−8)およびエチル2−シアノ−2−(ヒドロキシイミノ)アセテート(7.78g,54.7mmol,CAS登録番号:3849−21−6)を室温にて順に加えた。混合物を室温にて2時間攪拌した後、水を加えて反応をクエンチした。混合物を酢酸エチルにより抽出し、飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;酢酸エチル/石油エーテル=1/1)により精製し、tert−ブチル(3−(3−ブロモベンズアミド)プロピル)カーバメート(15.0g)を得た。窒素バルーンを備えたフラスコに、亜鉛(8.24g,126mmol,CAS登録番号:7440−66−6)、DMF(300mL)およびヨウ素(3.20g,12.6mmol,CAS登録番号:7553−56−2)を順に加えた。混合物を室温にて攪拌した後、この混合物にメチル(R)−2−((((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−3−ヨードプロパノエート(20.8g,46.2mmol,CAS登録番号:156017−42−4)およびヨウ素(3.20g,12.6mmol,CAS登録番号:7553−56−2)を順に加えた。混合物を室温にて30分間攪拌した後、この混合物に、得られたtert−ブチル(3−(3−ブロモベンズアミド)プロピル)カーバメート(15.0g)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(3.45g,8.40mmol,CAS登録番号:657408−07−6)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム−クロロホルム(1.92g,2.10mmol,CAS登録番号:52522−40−4)を室温にて順に加えた。50℃にて3時間攪拌した後、この混合物をろ過し、酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、減圧下にて濃縮した。残渣をジエチルエーテルにより懸濁洗浄し、真空中にて乾燥させて、メチル(S)−2−(((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−3−(3−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)カルバモイル)フェニル)プロパノエート(20.0g)を得た。
得られた化合物(23.0g)に、イソプロピルアルコール(300mL)、水(100mL)、THF(50mL)、塩化カルシウム(67.9g,612mmol,CAS登録番号:10043−52−4)および水酸化リチウム一水和物(6.42g,153mmol,CAS登録番号:1310−66−3)を氷冷下にて順に加えた。混合物を室温にて攪拌した後、リン酸二水素ナトリウム水溶液を加えて反応をクエンチした。この混合物をろ過し、酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;酢酸エチル/石油エーテル=1/1)により精製し、(S)−2−((((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−3−(3−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)カルバモイル)フェニル)プロパン酸(19.5g)を得た。得られた化合物(1.20g)に、アセトニトリル(10mL)およびトリエチルアミン(1.01g,10.0mmol)を室温にて順に加えた。60℃にて1時間攪拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をジエチルエーテルにより懸濁洗浄し、真空中にて乾燥させて、(S)−2−アミノ−3−(3−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)カルバモイル)フェニル)プロパン酸を得た。得られた化合物に、1,4−ジオキサン(6.0mL)、水(4.0mL)、炭酸ナトリウム(0.636g、6.00mmol)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(0.524g,2.4mmol,CAS登録番号:24424−99−5)を室温にて順に加えた。
混合物を室温にて攪拌した後、減圧下にて濃縮し、(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)フェニル)プロパン酸を得た。得られた化合物に、DMF(4.0mL)、4−(ブロモメチル)−2,6−ジクロロピリジン(0.458g,1.90mmol,CAS登録番号:175204−45−2)を順に加えた。混合物を室温にて撹拌した後、水を加えて反応をクエンチした。混合物を酢酸イソプロピルにより抽出し、有機層を水および飽和食塩水により順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;酢酸エチル/ヘプタン=0/100→80/20)により精製し、(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチル(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)カルバモイル)フェニル)プロパノエートを得た。得られた化合物に、ジクロロメタン(25mL)および4M−塩酸/MTHP(25mL)を順に加えた。混合物を室温にて撹拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。残渣にジエチルエーテルにより懸濁洗浄し、真空中にて乾燥させて、(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチル(S)−2−アミノ−3−(3−((3−アミノプロピル)カルバモイル)フェニル)プロパノエート二塩酸塩(0.262g,0.525mmol)を無色固体として得た。
実施例1−32:(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチル(S)−2−アミノ−4−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)ブタノエート二塩酸塩(化合物番号81)
フラスコに、(S)−4−(tert−ブトキシ)−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−オキソブタン酸(40.0g,138mmol,CAS登録番号:34582−32−6)、DMF(800mL)、3,3−ジフルオロピペリジン塩酸塩(24.0g,152mmol,CAS登録番号:496807−97−7)、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(29.2g,152mmol,CAS登録番号:25952−53−8)、エチル2−シアノ−2−(ヒドロキシイミノ)アセテート(21.6g,152mmol,CAS登録番号:3849−21−6)およびDIPEA(26.8g,207mmol)を氷冷下にて順に加えた。混合物を室温にて終夜攪拌した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応をクエンチした。混合物を酢酸エチルにより抽出し、飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;メタノール/ジクロロメタン=1/20)により精製し、tert−ブチル(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−4−オキソブタノアート(44.0g)を得た。THFに溶解させた1,1,3,3−テトラメチルジシロキサン(120g,897mmol,CAS登録番号:3277−26−7)およびドデカカルボニル三ルテニウム(3.58g,5.61mmol,CAS登録番号:15243−33−1)に、THF(800mL)に溶解させたtert−ブチル(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−4−オキソブタノアート(44.0g)を加えた。大気雰囲気下40℃にて終夜攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮し、tert−ブチル(S)−2−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)ブタノエートを得た。得られた化合物に、1,4−ジオキサン(300mL)および4M塩酸水溶液(300mL)を室温にて順に加えた。100℃にて終夜攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮し、(S)−2−アミノ−4−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)ブタン酸二塩酸塩を得た。得られた化合物に、1.4−ジオキサン(300mL)、水(300mL)、炭酸ナトリウム(57.5g,542mmol,CAS登録番号:497−19−8)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(35.5g,163mmol,CAS登録番号:24424−99−5)を氷冷下にて順に加えた。混合物を室温にて終夜攪拌した後、リン酸二水素ナトリウム水溶液を加えて反応をクエンチした。
混合物を酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和食塩水により順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、減圧下にて濃縮し、(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)ブタン酸(14.0g)を得た。得られた化合物に、DMF(150mL)、DIPEA(6.74g,52.1mmol)および4−(ブロモメチル)−2,6−ジクロロピリジン(9.94g,41.3mmol,CAS登録番号:175204−45−2)を順に加えた。混合物を室温にて1時間撹拌した後、1M塩酸水溶液を加えて反応をクエンチした。混合物を酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和食塩水により順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;アセトニトリル/0.1%ギ酸水溶液=5/95→100/0)により精製し、(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチル(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)ブタノエート(7.30g)を得た。得られた化合物(3.22g)に、ジクロロメタン(20mL)および4M−塩酸/MTHP(20mL)を順に加えた。混合物を室温にて4時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をジエチルエーテルにより懸濁洗浄し、真空中にて乾燥させて、(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチル(S)−2−アミノ−4−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)ブタノエート二塩酸塩(2.68g,5.89mmol)を無色固体として得た。
表中の対応する出発アミノ酸、エステル化試薬、脱保護条件を用いて、実施例1−1の手順に従い、以下に示す化合物を合成した。
表中の対応する出発アミノ酸を用いて、実施例1−2の手順に従い、以下に示す化合物を合成した。
表中の対応する出発アミノ酸、エステル化試薬を用いて、実施例1−3の手順に従い、以下に示す化合物を合成した。
表中の対応する出発アミノ酸、エステル化試薬を用いて、実施例1−4の手順に従い、以下に示す化合物を合成した。
表中の対応する出発アミノ酸、エステル化試薬を用いて、実施例1−5の手順に従い、以下に示す化合物を合成した。
表中の対応する出発原料を用いて、実施例1‐6の手順に従い、以下に示す化合物を合成した。
表中の対応する出発化合物を用いて、実施例1‐7の手順に従い、以下に示す化合物を合成した。
表中の対応する出発化合物を用いて、実施例1‐8の手順に従い、以下に示す化合物を合成した。
表中の対応する出発化合物を用いて、実施例1‐9の手順に従い、以下に示す化合物を合成した。
表中の対応する出発化合物を用いて、実施例1−10の手順に従い、以下に示す化合物を合成した。
表中の対応する出発化合物を用いて、実施例1−11の手順に従い、以下に示す化合物を合成した。
実施例1−12の手順に従い、以下に示す化合物を合成した。
実施例1−13の手順に従い、以下に示す化合物を合成した。
実施例1−14の手順に従い、以下に示す化合物を合成した。
実施例1−15の手順に従い、以下に示す化合物を合成した。
実施例1−18の手順に従い、以下に示す化合物を合成した。
実施例1−19の手順に従い、以下に示す化合物を合成した。
表中の対応する出発アミノ酸を用いて、実施例1−20の手順に従い、以下に示す化合物を合成した。
実施例1−21の手順に従い、以下に示す化合物を合成した。
表中の対応する出発化合物を用いて、実施例1−22の手順に従い、以下に示す化合物を合成した。
表中の対応する出発化合物を用いて、実施例1−23の手順に従い、以下に示す化合物を合成した。
実施例1−24の手順に従い、以下に示す化合物を合成した。
実施例1−25の手順に従い、以下に示す化合物を合成した。
実施例1−26の手順に従い、以下に示す化合物を合成した。
表中の対応する出発化合物を用いて、実施例1−27の手順に従い、以下に示す化合物を合成した。
実施例1−28の手順に従い、以下に示す化合物を合成した。
実施例1−30の手順に従い、以下に示す化合物を合成した。
表中の対応する出発アミノ酸を用いて、実施例1−31の手順に従い、以下に示す化合物を合成した。
実施例1−32の手順に従い、以下に示す化合物を合成した。
実施例2:tRNAのアミノアシル化の確認およびアミノアシル化効率の測定
本実施形態では、フレキシザイムを使用し、実施例1で合成した活性エステルを基質として、tRNAのアミノアシル化を行った。多様なアミノ酸によるアシル化を簡便に確認するため、開始tRNA (tRNAMet) の代わりに、その短鎖アナログに相当するマイクロヘリックス(Microhelix)を用いてアシル化反応を行い、反応後の溶液はアミノアシル化の効率を確認するために酸性条件下でのポリアクリルアミドゲル電気泳動分析を行った。Microhelixに由来するバンドがアミノアシル化されると移動度が遅くなる。Microhelixのバンドとアシル化microhelixのバンドの強度を比較することでアミノアシル化効率が決定できる。
本実施形態では、フレキシザイムを使用し、実施例1で合成した活性エステルを基質として、tRNAのアミノアシル化を行った。多様なアミノ酸によるアシル化を簡便に確認するため、開始tRNA (tRNAMet) の代わりに、その短鎖アナログに相当するマイクロヘリックス(Microhelix)を用いてアシル化反応を行い、反応後の溶液はアミノアシル化の効率を確認するために酸性条件下でのポリアクリルアミドゲル電気泳動分析を行った。Microhelixに由来するバンドがアミノアシル化されると移動度が遅くなる。Microhelixのバンドとアシル化microhelixのバンドの強度を比較することでアミノアシル化効率が決定できる。
実施例2−1:(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチル−L−イソロイシネート(化合物番号21)および(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチル グリシネート(化合物番号99)のtRNAのアミノアシル化効率の測定
アシル化反応は、50mM Hepes−K buffer(pH7.5)、50mM MgCl2中で25Mフレキシザイム(dFx)、25μM tRNAアナログ(microhelix)、および5mM基質を20%DMSOに加えて、氷上にて終夜反応させた。dFxの塩基配列を配列番号3に示す。
アシル化反応は、50mM Hepes−K buffer(pH7.5)、50mM MgCl2中で25Mフレキシザイム(dFx)、25μM tRNAアナログ(microhelix)、および5mM基質を20%DMSOに加えて、氷上にて終夜反応させた。dFxの塩基配列を配列番号3に示す。
その詳細な手順としては、超純水3μLに500mM Hepes−K buffer(pH7.5)1μL、250μMフレキシザイム(dFx)1μL、250μM tRNAアナログ1μLを加え、95℃で2分加熱し、5分間室温にて冷却した。250mM MgCl22μLを加え、氷上にて1分間静置した。DMSO 1.5μL、100mM基質0.5μLを加えることによりtRNAアナログのアシル化反応を開始し、氷上にて終夜静置した。3M酢酸ナトリウムpH5.2を1μL加えることにより反応を停止した。この溶液を酸性条件下、20%の変性PAGE(50mM酢酸ナトリウム、6M尿素)で解析した。
基質として、(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチルL−イソロイシネート(化合物番号21)または(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチルグリシネート(化合物番号99)を用いた場合のアシル化の結果を図1−1および図1−2に示す。本結果より、アミノ酸誘導体が効率よくフレキシザイムによってアシル化されることが確認された。
実施例2−2:2,2,2−トリフルオロエチル(S)−2−アミノ−4−フェニルブタノエート(化合物番号47)および2,2,2−トリフルオロエチル(S)−2−アミノ−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)プロパノエート(化合物番号81)のtRNAのアミノアシル化効率の測定
アシル化反応は、50mM Hepes−K buffer(pH7.5)、600mM MgCl2中で25μMフレキシザイム(eFx)、25μMtRNAアナログ(microhelix)、および5mM基質を20%DMSOに加えて、氷上にて終夜反応させた。eFxの核酸配列を配列番号2に示す。
アシル化反応は、50mM Hepes−K buffer(pH7.5)、600mM MgCl2中で25μMフレキシザイム(eFx)、25μMtRNAアナログ(microhelix)、および5mM基質を20%DMSOに加えて、氷上にて終夜反応させた。eFxの核酸配列を配列番号2に示す。
その詳細な手順としては、超純水12μLに500mM Hepes−K buffer(pH7.5)4μL、250μMフレキシザイム(eFx)4μL、250μM tRNAアナログ4μLを加え、95℃で3分加熱し、5分間室温にて冷却した。3M MgCl28μLを加え、混合物を室温で5分静置した後、氷上にて5分静置した。DMSO6μL、100mM基質2μLを加えることによりtRNAアナログのアシル化反応を開始し、氷上にて終夜静置した。3M酢酸ナトリウムpH5.2を4μL加えることにより反応を停止した。この溶液を酸性条件下、20%の変性PAGE(50mM酢酸ナトリウム、6M尿素)で解析した。
基質として、2,2,2−トリフルオロエチル(S)−2−アミノ−4−フェニルブタノエート(化合物番号47)および2,2,2−トリフルオロエチル(S)−2−アミノ−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)プロパノエート(化合物番号81)を用いた場合のアシル化の結果を図1−3および図1−4に示す。本結果より、アミノ酸誘導体が効率よくフレキシザイムによってアシル化されることが確認された。
試験例:
実施例1−1で調製した化合物21、47、81および99について、示差走査熱量測定(DSC)を行い、反応開始温度(TDSC)および反応熱量(QDSC)を算出した。なお、2,4−ジニトロトルエン(化合物番号115)およびベンゾイルパーオキシド(化合物番号116)のQDSCおよびTDSCの値は、以下の文献に記載の値を使用した。
反応性物質のDSCデータ集(2)(RIIS−SD−89)、
https://www.jniosh.johas.go.jp/publication/houkoku/houkoku_2007_03_list.html
示差走査熱量測定(DSC)の詳細な手順は以下の通りである。
実施例1−1で調製した化合物21、47、81および99について、示差走査熱量測定(DSC)を行い、反応開始温度(TDSC)および反応熱量(QDSC)を算出した。なお、2,4−ジニトロトルエン(化合物番号115)およびベンゾイルパーオキシド(化合物番号116)のQDSCおよびTDSCの値は、以下の文献に記載の値を使用した。
反応性物質のDSCデータ集(2)(RIIS−SD−89)、
https://www.jniosh.johas.go.jp/publication/houkoku/houkoku_2007_03_list.html
示差走査熱量測定(DSC)の詳細な手順は以下の通りである。
アミノ酸の活性エステル(約2mg)をSUS耐圧セルに密封したものを熱流束型の示差走査熱量計にセットし、窒素50mL/minの雰囲気下において、10℃/minで、500℃まで昇温した。セルに封入する作業は大気下で実施し、基準物質は空セルを用いた。同条件で測定したインジウム(In)の値を標準として、補正に使用した。
その結果を図2に示す。図2は、2,4−ジニトロトルエン(化合物番号115)とベンゾイルパーオキシド(化合物番号116)を基準化合物として、QDSCとTDSCのそれぞれの基準点をプロットした2点を結ぶ直線を危険判定線とし、各アミノ酸の活性エステルの危険性の有無を確認した結果である。図中、点線は危険判定線を示す。判定線上またはその上方にあれば「危険性あり」(危険物第5類に該当する)となり、下方にあれば「危険性なし」(危険物第5類に該当しない)と判定される。横軸はlog(TDSC−25)の値を、縦軸はlogQDSCの値を示す。図中−L−Hph−DBE_HClは3,5−ジニトロベンジル (S)−2−アミノ−4−フェニルブタノエート(化合物番号114)の塩酸塩を示し、Gly−DBE_HClは3,5−ジニトロベンジルグリシネート(化合物番号112)の塩酸塩を示し−L−Ile−DBE_HClは3,5−ジニトロベンジルL−イソロイシネート(化合物番号111)の塩酸塩を示し−L−W7N−DBE_HClは3,5−ジニトロベンジル(S)−2−アミノ−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)プロパノエート(化合物番号113)の塩酸塩を示し−L−Ile−DCPE_HClは(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチルL−イソロイシネート(化合物番号21)を示し−L−W7N−TEE_HClは2,2,2−トリフルオロエチル(S)−2−アミノ−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)プロパノエート(化合物番号81)を示し、Gly−DCPE_HClは(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチルグリシネート(化合物番号99)を示す。L−Hph−DBE_HCl、Gly−DBE_HCl、L−Ile−DBE_HCl、L−W7N−DBE_HClは、危険判定線の上方にプロットされ、L−Ile−DCPE_HCl、L−W7N−TEE_HCl、Gly−DCPE_HClは危険判定線の下方にプロットされた(図2)。以上から、DCPEおよびTEEは危険物第5類に該当しない、と判断されることが示された。
Claims (16)
- 式(Ia):
Zは、−NR5R6または−ORdであり
Qは、
nは、0~3の整数であり、好ましくはnは、0~2の整数であり、
R7およびR8は、それぞれ独立して、水素原子またはC1−3アルキルから選択され;
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Y1から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y1から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y1から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y3から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、Y3から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、−COOR11、および−CONR12R13から選択され、または
R1およびR5は、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~10員非芳香族ヘテロ環を形成し、
nが1~3の整数である場合、R1およびいずれか1つのR3は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10炭素環、またはY2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~10員非芳香族ヘテロ環を形成し、
R1およびR2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10炭素環、またはY2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~10員非芳香族ヘテロ環を形成し、
R3およびR4は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Y1から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y1から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y1から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y3から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY3から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、−COOR11、および−CONR12R13から選択され、または
R3およびR4は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10炭素環、またはY2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~10員非芳香族ヘテロ環を形成し、
nが1~3の整数である場合、R5およびいずれか1つのR3は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~10員含窒素非芳香族ヘテロ環を形成し、
R11、R12、およびR13は、それぞれ独立に、Y1から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y1から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y1から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y3から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY3から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリールから選択され、
Y1は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、Y6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、−SH、−COOR21、−NR22R23、−N3、−S(O)pR24、−OR25、−SO2NR26R27、および−CONR28R29、およびオキソから選択され、
Y2は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、Y6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、−SH、−COOR21、−NR22R23、−S(O)pR24、−OR25、−SO2NR26R27、および−CONR28R29、およびオキソから選択され、
Y3は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、Y6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、−SH、−COOR21、−NR22R23、−S(O)pR24、−OR25、−SO2NR26R27、および−CONR28R29から選択され、
R21、R26、R27、R28、およびR29は、それぞれ独立に、水素原子、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリールから選択され、
R22、およびR25は、それぞれ独立に、水素原子、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、Y6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、−CORa1、−CONRa2Ra3、−COORa4、−C(=NRa5)NRa6Ra7、−S(O)pR24、および−SO2NRa8Ra9から選択され、
R23は、水素原子、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリールから選択され、
R24は、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリールから選択され、
Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、Ra6、Ra7、Ra8、およびRa9は、それぞれ独立に、水素原子、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y4から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリールから選択され、
Y4は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y5から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y5ら選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、Y6から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、−SH、−COOR31、−NR32R33、−S(O)pR34、−OR35、−SO2NR36R37、および−CONR38R39、およびオキソから選択され、
Y5は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y9から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、Y9から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、−SH、−COOR31、−NR32R33、−S(O)pR34、−OR35、−SO2NR36R37、−CONR38R39、およびオキソから選択され、
Y6は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y9から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、Y9から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、−SH、−COOR31、−NR32R33、−S(O)pR34、−OR35、−SO2NR36R37、および−CONR38R39から選択され、
R31、R36、R37、R38、およびR39は、それぞれ独立に、水素原子、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y9から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY9から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリールから選択され、
R32、およびR35は、それぞれ独立に、水素原子、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y9から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、Y9から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、−CORb1、−CONRb2Rb3、−CO2Rb4、−C(=NRb5)NRb6Rb7、および−SO2NRb8Rb9から選択され、
R33は、水素原子、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y9から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY9から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリールから選択され、
R34は、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y9から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY9から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリールから選択され、
Rb1、Rb2、Rb3、Rb4、Rb5、Rb6、Rb7、Rb8、およびRb9は、それぞれ独立に、水素原子、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC12−10アルケニル、Y7から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y8から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y9から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY9から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリールから選択され、
Y7は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y11ら選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、Y12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、−SH、−COOR40、−NR41R42、−S(O)pR43、−OR44、−SO2NR45R46、および−CONR47R48、およびオキソから選択され、
Y8は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、Y12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、−SH、−COOR40、−NR41R42、−S(O)pR43、−OR44、−SO2NR45R46、−CONR47R48、およびオキソから選択され、
Y9は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、Y12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、−SH、−COOR40、−NR41R42、−S(O)pR43、−OR44、−SO2NR45R46、および−CONR47R48から選択され、
R40、R45、R46、R47、およびR48は、それぞれ独立に、水素原子、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリールから選択され、
R41、およびR44は、それぞれ独立に、水素原子、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、Y12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、−CORc1、−CONRc2Rc3、−COORc4、−C(=NRc5)NRc6Rc7、および−SO2NRc8Rc9から選択され、
R42は、水素原子、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリールから選択され、
R43は、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリールから選択され、
Rc1、Rc2、Rc3、Rc4、Rc5、Rc6、Rc7、Rc8、およびRc9は、それぞれ独立に、水素原子、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y10から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y11から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY12から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリールから選択され、
Y10は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ハロゲン原子およびアルコキシから選択されるC1−10アルコキシ、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよい(C1−10アルコキシ)カルボニル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルコキシ、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルキルチオ、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルキルスルファニル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルキルスルフィニル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル、およびオキソから選択され、
Y11は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ハロゲン原子およびアルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、ハロゲン原子およびアルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、ハロゲン原子およびアルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、ハロゲン原子およびアルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルコキシ、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよい(C1−10アルコキシ)カルボニル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルコキシ、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルキルチオ、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルキルスルファニル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルキルスルフィニル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル、およびオキソから選択され、
Y12は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ハロゲン原子およびアルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、ハロゲン原子およびアルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、ハロゲン原子およびアルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、ハロゲン原子およびアルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルコキシ、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリール、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよい(C1−10アルコキシ)カルボニル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルコキシ、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルキルチオ、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルキルスルファニル、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルキルスルフィニル、およびハロゲン原子およびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニルから選択され、
pは、それぞれ独立に、0~2の整数であり、
R5は、水素原子、ベンゼン環上にY13から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいベンジル、ベンゼン環上にY13から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル、Y13から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいフェニルカルボニル、(C1−10アルコキシ)カルボニル、ハロゲン原子によって置換されてもよい(C1−10アルキル)カルボニル、Y1から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10アルキル、Y1から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルケニル、Y1から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC2−10アルキニル、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC3−10シクロアルケニル、Y2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい3~14員非芳香族ヘテロシクリル、Y3から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC6−14アリール、およびY3から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5~14員ヘテロアリールから選択され、
R6は、水素原子、ベンゼン環上にY13から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいベンジル、ベンゼン環上にY13から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル、Y13から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいフェニルカルボニル、(C1−10アルコキシ)カルボニル、(C1−10アルキル)カルボニルから選択され、または
R5およびR6はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、イミド構造を有する5~14員含窒素ヘテロシクリル、またはY2から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい2以上の窒素原子を環原子として含む3~14員非芳香族ヘテロシクリルを形成し、
Rdは、水素原子、ベンゼン環上にY13から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいベンジル、ベンゼン環上にY13から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル、Y13から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいフェニルカルボニル、(C1−10アルコキシ)カルボニル、(C1−10アルキル)カルボニルから選択され、
Y13は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、C1−10アルコキシ、およびC1−10アルキルから選択され、
前記3~14員非芳香族ヘテロシクリルが単環のヘテロシクリルの場合、該ヘテロシクリルはベンゼン環と縮合していてもよく、
前記C6−14アリールがフェニルの場合、該フェニルは5~7員非芳香族ヘテロ環と縮合していてもよい]
により表される化合物、またはその塩(但し、式中、Zがヒドロキシであり、nが0であり、R7およびR8が水素原子であり、Xが2,6−ジクロロピリジン−4−イルであり、
R1およびR2が水素原子であるか、
R1が水素原子であり、R2がメチル、エチル、イソプロピル、n−ブチル、tert−ブチル、またはイソブチルであるか、または
R1がエチルであり、R2がメチル、またはエチルである化合物を除く)。 - Zが−NR5R6である、請求項1に記載の化合物、またはその塩。
- nが0または1である、請求項1または2に記載の化合物、またはその塩。
- R1が水素原子である、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物、またはその塩。
- R7およびR8が水素原子である、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物、またはその塩。
- Xが、2,6−ジハロ−4−ピリジルである、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物、またはその塩。
- Xが、2,6−ジクロロ−4−ピリジルである、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物、またはその塩。
- Xが、パーフルオロC1−3アルキルである、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物、またはその塩。
- Xが、トリフルオロメチルである、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物、またはその塩。
- 請求項1~9に記載の化合物またはその塩を含む、tRNAのアシル化に用いるための組成物。
- フレキシザイムの存在下でのtRNAのアシル化に用いるための請求項10に記載の組成物。
- 反応が塩基の存在下で行われる、請求項12に記載の方法。
- 塩基が、ジイソプロピルエチルアミンである、請求項13に記載の方法。
- ペプチドライブラリーの調製方法であって、
請求項14に記載の方法により、3’末端がアシル化されたtRNAを製造すること、
mRNAのライブラリーを調製すること、および
mRNAライブラリーから無細胞翻訳系を用いて各mRNAに対応するペプチドを合成し、ペプチドライプラリーを調製すること
を含む、前記方法。
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Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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-
2023
- 2023-06-02 WO PCT/JP2023/021439 patent/WO2023234425A1/ja unknown
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