ES2830266T3 - Compuestos intermedios para la preparación de sacubitril y su preparación - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (XV), o una sal del mismo **(Ver fórmula)** preferiblemente de fórmula (XV-a) **(Ver fórmula)** en donde R5 se selecciona de hidrógeno y un grupo -CO-OR*, y Ra y R* se seleccionan, independientemente uno de otro, de hidrógeno, un grupo protector de carboxilo y alquilo C1-C6, preferiblemente etilo, en donde el grupo protector de carboxilo se selecciona de aril C6-C10-alquilo C1-C6 y SiR11R12R13, en donde R11, R12 y R13 son, independientemente uno de otro, alquilo C1-C7, arilo C6-C10 o fenil-alquilo-C1-C4.
Description
DESCRIPCIÓN
Compuestos intermedios para la preparación de sacubitril y su preparación
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una nueva vía de síntesis química y compuestos intermedios útiles para la preparación de inhibidores de neprilisina (NEP) y sus profármacos, en particular para el profármaco inhibidor de NEP sacubitril.
Antecedentes de la invención
El profármaco inhibidor de NEP sacubitriléster etílico del ácido (W-(3-carboxil-1-oxopropil)-(4S)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metil butanoico; nombre según la IUPAC ácido 4-{[(1S,3R)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilmetil)-4-etoxi-3-metil-4-oxobutil]amino}-4-oxobutanoico, también conocido como AHU377) se representa por la siguiente fórmula (A)
Sacubitril, junto con valsartán, un conocido bloqueador del receptor de angiotensina (ARB), forma un complejo de hidrato de sal de sodio, conocido como LCZ696, que comprende las formas aniónicas de sacubitril y valsartán, cationes de sodio y moléculas de agua en la relación molar de 1:1:3:2,5, respectivamente (relación de 6:6:18:15 en la celda unitaria asimétrica del cristal de estado sólido), y que está presente esquemáticamente en la fórmula (B).
A dicho complejo se le conoce también por los siguientes nombres químicos: [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2''-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirati] trisódico hemipentahidrato o hexakis(4-{[(1S,3R)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilmetil)-4-etoxi-3-metil-4-oxobutil]amino}-4-oxobutanoato)hexakis(W-pentanoil-W-{[2'-(1H-tetrazol-1-id-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil}-L-valinato) octasódico-agua (1/15) (nomenclatura IUPAC).
LCZ696 actúa como inhibidor del receptor de angiotensina neprilisina (ARNI) y, por lo tanto, es útil particularmente en el tratamiento de la hipertensión o insuficiencia cardíaca crónica. Su utilidad ha sido confirmada por ensayos clínicos, por ejemplo, en el histórico ensayo PARADIGM-HF.
Vías químicas de síntesis para preparar inhibidores de NEP y sus profármacos, en particular sacubitril, y sus precursores se han descrito anteriormente, p. ej., en Ksander et al. J. Med. Chem. 1995, 38, págs.1689-1700; en la patente de EE.UU. N° 5.217.996, en las solicitudes de patente internacional WO 2008/031567, WO 2008/083967, WO 2009/090251, WO 2010/081410, WO 2011/035569, WO 2011/088797, WO 2012/025501, WO 2012/025502, WO 2014/032627 y WO 2016/135751, y en solicitudes de patente de CN recientemente publicadas, tales como CN104557600A, CN105152980A, CN105330569A, CN105601524A, CN105753741A, CN105884656A y CN105924355A otras.
Sin embargo, todavía existe la necesidad de diseñar un procedimiento químico para la síntesis de sacubitril que sea adecuado para la producción a escala industrial en condiciones económica y medioambientales favorables y proporcione la sustancia farmacológica con una elevada pureza química y con alta selectividad estéreo-química.
Sumario de la invención
La invención se refiere a nuevos compuestos intermedios y etapas de procedimiento y procedimientos para la fabricación de un compuesto de fórmula (XV), especialmente (XV-a) representado a continuación, y a su uso posterior en la fabricación de sacubitril.
En un primer aspecto, la presente invención proporciona los siguientes nuevos compuestos:
Un compuesto de fórmula (XV), o una sal del mismo
en donde
R5 se selecciona de hidrógeno y un grupo -CO-OR*, y
Ra y R* se seleccionan, independientemente entre sí, de hidrógeno, un grupo protector de carboxilo y alquilo C1-C6, preferiblemente etilo.
En una realización de la misma, el compuesto de la fórmula (XV) se representa por la fórmula (XV-a) con la siguiente estereoquímica
en donde
R5 se selecciona de hidrógeno y un grupo -CO-OR*, y
Ra y R* se seleccionan, independientemente uno de otro, de hidrógeno, un grupo protector de carboxilo y alquilo C1-C6 , preferiblemente etilo, en donde el grupo protector carboxilo se selecciona de aril C6-C10-alquilo C1-C6 y
SiR11 R12R13, en donde R11, R12 y R13 son, independientemente uno de otro, alquilo C1-C7 , arilo C6-C10 o fenilalquilo C1-C4.
En una realización de la misma, el compuesto de fórmula (XV) es un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo;
en donde Ra se selecciona de hidrógeno, un grupo protector de carboxilo y alquilo C1-C6 , preferiblemente etilo, en donde el grupo protector de carboxilo se selecciona de aril C6-C10-alquilo C1-C6 y SiR11R12R13, en donde R11, R12 y R13 son, independientemente uno de otro, alquilo C1-C7, arilo C6-C10 o fenil-alquilo C1-C4.
En una realización de la misma, el compuesto de la fórmula (I) se representa por la fórmula (I-a) con la siguiente estereoquímica
en donde Ra se selecciona de hidrógeno, un grupo protector de carboxilo y alquilo C1-C6 , preferiblemente etilo. En una realización de la misma, el compuesto de fórmula (XV) es un compuesto de fórmula (II), o una sal del mismo;
en donde Ra y R* se seleccionan, independientemente uno de otro, de hidrógeno, un grupo protector de carboxilo y alquilo C1-C6 , preferiblemente etilo, en donde el grupo protector de carboxilo se selecciona de aril C6-C10-alquilo C1-C6 y SiR11R12R13, en donde R11, R12 y R13 son, independientemente uno de otro, alquilo C1-C7, arilo C6-C10 o fenil-alquilo C1-C4.
En una realización de la misma, el compuesto de la fórmula (II) se representa por la fórmula (II-a) con la siguiente estereoquímica
en donde Ra y R* se seleccionan, independientemente uno de otro, de hidrógeno, un grupo protector carboxilo y alquilo C1-C6 , preferiblemente etilo, en donde el grupo protector carboxilo se selecciona de aril C6-C10-alquilo C1-C6 y SiR11R12R13, en donde R11, R12 y R13 son, independientemente uno de otro, alquilo C1-C7, arilo C6-C10 o fenil-alquilo C1-C4.
Un compuesto de fórmula (XVI), o una sal del mismo
en donde
R6 es -O-Ra y R7 se selecciona de
-S(=O)-Rb
-OH
A, en donde A es -O-C(=O)-Rc u -O-Rd
en donde Ra se selecciona de hidrógeno, un grupo protector de carboxilo y alquilo C1-C6 , preferiblemente etilo, en donde el grupo protector de carboxilo se selecciona de aril C6-C10-alquilo C1-C6 y SiR11R12R13, en donde R11, R12 y R13 son, independientemente uno de otro, alquilo C1-C7, arilo C6-C10 o fenil-alquilo C1-C4, y.
Rb, Rc y Rd se seleccionan independientemente de alquilo C1-C6 , arilo C6-C10, aril C6-C10-alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C8 , cicloalquil C3-C8-alquilo-C1-C6, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-C6 , en donde dicho heterociclilo es un sistema de anillo mono- o poli-cíclico, insaturado, parcialmente saturado, saturado o aromático con 5 a 14 átomos del anillo y con uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, azufre, S(=O)-o S-(=O)2 , y en donde cada uno de los grupos arilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-C7 , halo-alquilo C1-C7 y alcoxi C1-C7 , halo-alcoxi C1-C7 y alcoxi C1-C7-alquilo C1-C7, o
R6 y R7 juntos representan -O- o forman un enlace.
En una realización de la misma, el compuesto de la fórmula (XVI) se representa por la fórmula (XVI-a) con la siguiente estereoquímica
en donde
R6 es -O-Ra y R7 se selecciona de
-S(=O)-Rb
-OH, y
A, en donde A es -O-C(=O)-Rc u -O-Rd
en donde Ra se selecciona de hidrógeno, un grupo protector carboxilo y alquilo C1-C6 , preferiblemente etilo, en donde el grupo protector carboxilo se selecciona de aril C6-C10-alquilo C1-C6 y SiR11R12R13, en donde R11, R12 y R13 son, independientemente uno de otro, alquilo C1-C7, arilo C6-C10 o fenil-alquilo C1-C4, y.
Rb, Rc y Rd se seleccionan independientemente de alquilo C1-C6 , arilo C6-C10, aril C6-C10-alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C8 , cicloalquil C3-C8-alquilo-C1-C6, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-C6 , en donde dicho heterociclilo es un sistema de anillo mono- o poli-cíclico, insaturado, parcialmente saturado, saturado o aromático con 5 a 14 átomos del anillo y con uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, azufre, S(=O)-o S-(=O)2 , y en donde cada uno de los grupos arilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-C7 , halo-alquilo C1-C7 y alcoxi C1-C7 , halo-alcoxi C1-C7 y alcoxi C1-C7-alquilo C1-C7, o
R6 y R7 juntos representan -O- o forman un enlace.
En una realización A de la misma, el compuesto de fórmula (XVI) es un compuesto de fórmula (X), o una sal del mismo;
en donde Ra se selecciona de hidrógeno, un grupo protector de carboxilo y alquilo C1-C6 , preferiblemente etilo, en donde el grupo protector de carboxilo se selecciona de aril C6-C10-alquilo C1-C6 y SiR11R12R13, en donde R11, R12 y R13 son, independientemente uno de otro, alquilo C1-C7, arilo C6-C10 o fenil-alquilo C1-C4, y.
Rb se selecciona de alquilo C1-C6 , arilo C6-C10, aril C6-C10-alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C8 , cicloalquil C3-C8-alquilo-C1-C6 , heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-C6, en donde dicho heterociclilo es un sistema de anillo mono- o policíclico, insaturado, parcialmente saturado, saturado o aromático con 5 a 14 átomos del anillo y con uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, azufre, S(=O)- o S-(=O)2 , y en donde cada uno de los grupos arilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-C7 , halo-alquilo C1-C7 y alcoxi C1-C7 , halo-alcoxi C1-C7 y alcoxi C1-C7-alquilo C1-C7.
En una realización de la misma, el compuesto de la fórmula (X) se representa por la fórmula (X-a) con la siguiente estereoquímica
en donde Ra se selecciona de hidrógeno, un grupo protector de carboxilo, en donde el grupo protector de carboxilo se selecciona de aril C6-C10-alquilo C1-C6 y SiR11R12R13, en donde R11, R12 y R13 son, independientemente uno de otro, alquilo C1- C7, arilo C6-C10 o fenil-alquilo C1-C4-, y alquilo C1-C6 , preferiblemente etilo, y Rb se selecciona de alquilo C1-C6 , arilo C6-C10, aril 6-C10-alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C8 , cicloalquil C3-C8-alquilo C1-C6 , heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-C6,en donde dicho heterociclilo es un sistema de anillo mono- o poli-cíclico, insaturado, parcialmente saturado, saturado o aromático con 5 a 14 átomos en el anillo y con uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, azufre, S(= O)- o S-(=O)2 , y en donde cada uno de los grupos arilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C7 , halo-alquilo C1-C7 y alcoxi C1-C7 , halo-alcoxi C1-C7 y alcoxi C1-C7- alquilo C1-C7.
En una realización B de la misma, el compuesto de fórmula (XVI) es un compuesto de fórmula (XVII), o una sal del mismo;
en donde Ra se selecciona de hidrógeno, un grupo protector de carboxilo, en donde el grupo protector de carboxilo se selecciona de aril C6-C10-alquilo C1-C6 y SiR11R12R13, en donde R11, R12 y R13 son, independientemente uno de otro, alquilo C1-C7, arilo C6-C10 o fenil-alquilo C1-C4, y alquilo C1-C6 , preferiblemente etilo.
En una realización de la misma, el compuesto de la fórmula (XVII) se representa por la fórmula (XVII-a) con la siguiente estereoquímica
en donde Ra se selecciona de hidrógeno, un grupo protector de carboxilo y alquilo C1-C6 , preferiblemente etilo, en donde el grupo protector de carboxilo se selecciona de aril C6-C10-alquilo C1-C6 y SiR11R12R13, en donde R11,
R12 y R13 son, independientemente uno de otro, alquilo C1-C7, arilo C6-C10 o fenil-alquilo C1-C4.
En una realización C de la misma, el compuesto de fórmula (XVI) es un compuesto de fórmula (XVII*), o una sal
del mismo;
en donde Ra se selecciona de hidrógeno, un grupo protector de carboxilo, y alquilo C1-C6 , preferiblemente etilo, en
donde el grupo protector de carboxilo se selecciona de aril C6-C10-alquilo C1-C6 y SiR11R12R13, en donde R11,
R12 y R13 son, independientemente uno de otro, alquilo C1-C7, arilo C6-C10 o fenil-alquilo C1-C4, y Rc se selecciona de alquilo C1-C6 , arilo C6-C10, aril C6-C10-alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C8 , cicloalquil C3-C8-alquilo C1-C6 , heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-C6,en donde dicho heterociclilo es un sistema de anillo mono- o poli-cíclico, insaturado, parcialmente saturado, saturado o aromático con 5 a 14 átomos en el anillo y con uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, azufre, S(= O)- o S-(=O)2 , y en donde
cada uno de los grupos arilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C7 , halo-alquilo C1-C7 y alcoxi C1-C7 , halo-alcoxi C1-C7 y
alcoxi C1-C7- alquilo C1-C7.
En una realización de la misma, el compuesto de la fórmula (XVII*) se representa por la fórmula (XVII*-a) con la
siguiente estereoquímica
en donde Ra se selecciona de hidrógeno, un grupo protector de carboxilo, y alquilo C1-C6 , preferiblemente etilo, en
donde el grupo protector de carboxilo se selecciona de aril C6-C10-alquilo C1-C6 y SiR11R12R13, en donde R11,
R12 y R13 son, independientemente uno de otro, alquilo C1-C7, arilo C6-C10 o fenil-alquilo C1-C4, y Rc se selecciona de alquilo C1-C6 , arilo C6-C10, aril C6-C10-alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C8 , cicloalquil C3-C C6, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-C6 , en donde dicho heterociclilo es un sistema de anillo mono- o poli-cíclico, insaturado, parcialmente saturado, saturado o aromático con 5 a 14 átomos en el anillo y con uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, azufre, S(= O)- o S-(=O)2 , y en donde
cada uno de los grupos arilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C7, halo-alquilo C1-C7 y alcoxi C1-C7 , halo-alcoxi C1-C7 y
alcoxi C1-C7-alquilo C1-C7.
En una realización D de la misma, el compuesto de fórmula (XVI) es un compuesto de fórmula (XVII**), o una sal del mismo;
en donde Ra se selecciona de hidrógeno, un grupo protector de carboxilo, y alquilo C1-C6 , preferiblemente etilo, en donde el grupo protector de carboxilo se selecciona de aril C6-C10-alquilo C1-C6 y SiR11R12R13, en donde R11, R12 y R13 son, independientemente uno de otro, alquilo C1-C7, arilo C6-C10 o fenil-alquilo C1-C4, y Rd se selecciona de alquilo C1-C6 , arilo C6-C10, aril C6-C10-alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C8 , cicloalquil C3-C8-alquilo -C1-C6, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-C6 ,en donde dicho heterociclilo es un sistema de anillo mono- o poli-cíclico, insaturado, parcialmente saturado, saturado o aromático con 5 a 14 átomos en el anillo y con uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, azufre, S(= O)- o S-(=O)2 , y en donde cada uno de los grupos arilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo 1-C7 , halo-alquilo C1-C7 y alcoxi C1-C7 , halo-alcoxi C1-C7 y alcoxi C1-C7-alquilo C1-C7.
En una realización de la misma, el compuesto de la fórmula (XVII**) se representa por la fórmula (XVII**-a) con la siguiente estereoquímica
en donde Ra se selecciona de hidrógeno, un grupo protector de carboxilo, y alquilo C1-C6 , preferiblemente etilo, en donde el grupo protector de carboxilo se selecciona de aril C6-C10-alquilo C1-C6 y SiR11R12R13, en donde R11, R12 y R13 son, independientemente uno de otro, alquilo C1-C7, arilo C6-C10 o fenil-alquilo C1-C4, y Rd se selecciona de alquilo C1-C6 , arilo C6-C10, aril C6-C10-alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C8 , cicloalquil C3-C8-alquilo -C1-C6, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-C6 , en donde dicho heterociclilo es un sistema de anillo mono- o poli-cíclico, insaturado, parcialmente saturado, saturado o aromático con 5 a 14 átomos en el anillo y con uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, azufre, S(= O)- o S-(=O)2 , y en donde cada uno de los grupos arilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C7, halo-alquilo C1-C7 y alcoxi C1-C7 , halo-alcoxi C1-C7 y alcoxi C1-C7-alquilo C1-C7.
En una realización E de la misma, el compuesto de fórmula (XVI) es un compuesto de fórmula (XVIII), o una sal del mismo;
siguiente estereoquímica
En una realización F de la misma, el compuesto de fórmula (XVI) es un compuesto de fórmula (XIX), o una sal del mismo;
siguiente estereoquímica
nuevo compuesto de fórmula (I), en particular de fórmula (I-a), o una sal del mismo, tal como se define en esta memoria. Este procedimiento comprende varias etapas a través de nuevos compuestos intermedios y se representa en los siguientes Esquemas 1 a 4 , respectivamente, en donde cada uno de los procedimientos representados en los correspondiente ESQUEMAS 1 , 2, 3 o 3* representa una realización separada de la invención.
ESQUEMA 1
El ESQUEMA 1 y el ESQUEMA 1-a representan el procedimiento que comprende hacer reaccionar el nuevo compuesto intermedio de fórmula (II), preferiblemente de fórmula (II-a), o una sal del mismo, en donde Ra y R*, independientemente uno de otro, se selecciona de hidrógeno, un grupo protector de carboxilo y alquilo C1-C6, preferiblemente etilo, bajo - si se requiere - condiciones de reacción de desprotección seguidas de condiciones de una reacción de descarboxilación y, opcionalmente - si es necesario o se desea, p. ej., si Ra se escinde durante la desprotección - mediante la introducción de un resto Ra seleccionado de un grupo protector de carboxilo y alquilo C1-C6 , para proporcionar el compuesto de fórmula (I) preferiblemente de fórmula (I-a), o una sal del mismo, en donde Ra se selecciona de hidrógeno, un grupo protector de carboxilo y alquilo C1-C6 , preferiblemente etilo. Si R* y Ra son diferentes y Ra ya es alquilo C1-C6 , especialmente etilo, entonces solo R* (p. ej., terc.-butilo) se puede escindir selectivamente, mientras que en las mismas condiciones el alquilo C1-C6 , p. ej. etilo, permanece unido. Si se desea , y no se describe explícitamente en el ESQUEMA 1 , esto se puede seguir convirtiendo un compuesto de fórmula (I), especialmente (I-a) en una sal, p. ej., con un ácido.
En una realización, el compuesto de fórmula (II) se puede obtener de acuerdo con una reacción tal como se representa en los siguientes ESQUEMAS 2 y 2-a:
ESQUEMA 2
ESQUEMA 2-a
El ESQUEMA 2 y el ESQUEMA 2-a representan ambos un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) con un derivado de propionato de fórmula (IV), preferiblemente de fórmula (IV-a), en donde X es un grupo lábil y Ra se selecciona de un grupo protector de carboxilo y alquilo C1-C6 , preferiblemente etilo, para obtener un compuesto de fórmula (II), preferiblemente de fórmula (II-a), en donde Ra y R*, independientemente uno de otro, se seleccionan de hidrógeno, un grupo protector de carboxilo y alquilo C1-C6 , preferiblemente etilo.
Si se desea - y no se describe explícitamente en el ESQUEMA 2 - esto puede incluir reemplazar los grupos protectores de carboxilo R* y Ra por un grupo seleccionado de hidrógeno y alquilo C1-C6 , para proporcionar el compuesto de fórmula (II).
En una realización, el compuesto de fórmula (III) se puede obtener de acuerdo con una reacción tal como se representa en el siguiente ESQUEMA 3:
ESQUEMA 3
El ESQUEMA 3 representa un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V), o un derivado reactivo del mismo, con una sal de un semiéster de ácido malónico de fórmula (VI), en donde R* se selecciona de un grupo protector de carboxilo y alquilo C1-C6 , preferiblemente etilo, para obtener un compuesto de fórmula (III).
Como una alternativa al procedimiento como se representa en los ESQUEMAS 1 a 3 anteriores, el nuevo compuesto de fórmula (I), en particular de fórmula (I-a), o una sal del mismo, también se puede obtener mediante un procedimiento tal como se representa en el siguiente Esquema 3* o 3*-a, que también representa una realización separada de la invención.
ESQUEMA 3*-a
El ESQUEMA 3* y el ESQUEMA 3*-a representan un procedimiento que comprende hacer reaccionar el compuesto intermedio de fórmula (XIV), preferiblemente de fórmula (XIV-a), o una sal del mismo, en donde Rf se selecciona de un grupo -O-R*, en donde R* se selecciona de un grupo protector de carboxilo y alquilo C1-C6 , preferiblemente metilo; -N(CH3)-O(CH3), morfolinilo e imidazolinilo, con un derivado dianiónico activado preparado in situ del compuesto de fórmula (V), o una sal del mismo, a saber, un compuesto de fórmula (V*), en presencia de una base, y seguido de una reacción de descarboxilación, para obtener el compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo, en donde Ra es hidrógeno. Dicho compuesto de fórmula XIV es conocido en la técnica . Si es necesario o se desea, el compuesto obtenido de fórmula (I), o una sal del mismo, en donde Ra es hidrógeno, se puede hacer reaccionar con un agente que introduce un grupo protector de carboxilo, para proporcionar el compuesto de fórmula (I), en donde Ra es un grupo protector carboxilo, o
el compuesto obtenido de fórmula (I), o una sal del mismo, en donde Ra es hidrógeno, se hace reaccionar con un reactivo de acoplamiento en presencia de un alcanol C1-C6 , especialmente etanol, para proporcionar el compuesto de fórmula (I), en donde Ra es alquilo C1-C6 , preferiblemente etilo.
En una realización, el compuesto de fórmula (V) tal como se utiliza como compuesto de partida en los ESQUEMAS 3 y 3*, se puede obtener de acuerdo con una reacción tal como se representa en el siguiente ESQUEMA 4:
ESQUEMA 4
El ESQUEMA 4 representa un procedimiento que comprende hidrolizar un compuesto de cianuro de fórmula (VII) para obtener un compuesto de fórmula (V).
En una realización preferida, las reacciones como las representadas en los ESQUEMAS 1 a 4 anteriores se llevan a cabo de forma secuencial como una etapa después de la otra:
ESQUEMA 4 -> ESQUEMA 3 -> ESQUEMA 2 -> ESQUEMA 1, o
ESQUEMA 4 -> ESQUEMA 3*.
En otra realización, la secuencia de reacción comienza en el ESQUEMA 3:
ESQUEMA 3 -> ESQUEMA 2 -> ESQUEMA 1.
En otra realización, la secuencia de reacción comienza en el ESQUEMA 2:
ESQUEMA 2 -> ESQUEMA 1.
En un tercer aspecto, la presente invención proporciona un nuevo procedimiento para la fabricación de un compuesto de la fórmula (VIII), en particular de fórmula (VIII-a), más preferiblemente de fórmula (VIII-aa), o una sal del mismo, tal como se describe a continuación y como se define en esta memoria, mediante diversas reacciones, todas partiendo del nuevo compuesto de fórmula (I), en particular de fórmula (I-a), o una sal del mismo, tal como se define en esta memoria. La reacción global se representa en el siguiente ESQUEMA s 5 , 5-a y 5-aa :
(I)
(VIH) ESQUEMA 5
ESQUEMA 5-aa
Esta reacción se puede lograr mediante una diversidad de reacciones representadas en los siguientes Esquemas 6 a 10, respectivamente, en donde el procedimiento representado en cada uno de los ESQUEMAS 5, 6, 7, 8, 9 y 10 representa una realización separada, alternativa de la invención.
En una realización, el nuevo compuesto de fórmula (I) se puede convertir en un compuesto de fórmula (VIII) de acuerdo con una reacción ("Reacción con amoniaco, una amina primaria o una amina secundaria, o sales de los mismos") tal como se representa en los ESQUEMAS 5, 5-a y 5-aa anteriores (por lo tanto, no se muestran por separado).
En esta realización, los ESQUEMAS 5, 5 -a y 5-aa representan el procedimiento que comprende hacer reaccionar el compuesto intermedio novedoso de fórmula (I), preferiblemente de fórmula (I-a), o una sal del mismo, en donde Ra es hidrógeno, con amoniaco, una amina primaria o secundaria, o sus sales, y opcionalmente escindiendo cualquier sustituyente no deseado de la amina, para proporcionar un compuesto de fórmula (VIII), en particular de fórmula (VIII-a), más preferiblemente de fórmula (VIN-aa), o una sal del mismo, en donde Ra y Re son hidrógeno, o si la amina primaria tiene la fórmula NH2-Re, siendo Re un grupo protector de nitrógeno, para proporcionar un compuesto de fórmula (VIII), en particular de fórmula (VIII-a), más preferiblemente de fórmula (VIII-aa), o una sal del mismo, en donde Ra es hidrógeno y Re es un grupo protector de nitrógeno, y
opcionalmente hacer reaccionar el compuesto obtenido de fórmula (VIII), en particular de fórmula (VIII-a), más preferiblemente de fórmula (VIII-aa), o una sal del mismo, en donde Ra y Re son hidrógeno, con un agente que introduce un protector de amino. para proporcionar el compuesto de fórmula (VIII), en particular de fórmula (VIII-a), más preferiblemente de fórmula (VIII-aa), en donde Ra es hidrógeno y Re es un grupo protector de nitrógeno, y/o
opcionalmente seguido de la reacción del análogo opcionalmente protegido con amino del compuesto de la fórmula (VIII), en particular de fórmula (VIII-a), más preferiblemente de fórmula (VIII-aa), con un reactivo de acoplamiento en presencia de un alcanol C1-C6 , especialmente etanol, para proporcionar el compuesto de fórmula (VIII), en particular de fórmula (VIII-a), más preferiblemente de fórmula (VIII-aa), o una sal del mismo, en donde Ra es alquilo C1-C6 , preferiblemente etilo, y Re es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno.
En una realización del ESQUEMA 5 , 5-a o 5-aa, el compuesto de fórmula (I) se obtiene por un procedimiento como se representa en el ESQUEMA 1, que incluye opcionalmente las etapas de reacción como se muestra en los
ESQUEMAS 2 a 4, o mediante un procedimiento como se describe en el ESQUEMA 3*, que incluye opcionalmente las etapas de reacción como se muestran en el ESQUEMA 4
En una realización, el nuevo compuesto de fórmula (I) se puede convertir en un compuesto de fórmula (VIII) de acuerdo con una reacción tal como se representa en los siguientes ESQUEMAS 6, 6-1, 6-a y 6-aa (" Reacción utilizando una transaminasa"):
ESQUEMA 6-aa
Los ESQUEMAS 6, 6-1, 6 -a y 6-aa (" Reacción utilizando una transaminasa") representan el procedimiento que comprende convertir el nuevo compuesto intermedio de fórmula (I) o fórmula (I-a), o una sal del mismo, en donde Ra se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-C6 , preferiblemente hidrógeno, en el compuesto de fórmula (VIII), preferiblemente de fórmula (VIII-1) o de fórmula (VIII-a), más preferiblemente de fórmula (VIII-aa), en donde Ra se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-C6 , preferiblemente hidrógeno, y Re es hidrógeno, o una sal del mismo, poniéndolo en contacto con una w-transaminasa (S)-selectiva en presencia de un donante de amina de la fórmula general R'R''CH-NH2 y una coenzima, en donde la tasa de conversión del compuesto de fórmula (I) al compuesto de fórmula (VIII), preferiblemente de fórmula (VIII-1), en particular la tasa de conversión del compuesto de fórmula (I-a) en el compuesto de fórmula (VIII-a), preferiblemente de fórmula (VIII-aa), es más del 50%.
Esto es opcionalmente seguido de hacer reaccionar el compuesto obtenido de fórmula (VIII), en particular de fórmula (VIII-a), o de fórmula (VIII-a), preferiblemente de fórmula (VIII-aa), o una sal del mismo, en donde Ra y Re son hidrógeno, con un agente que introduce un grupo protector de amino, para proporcionar el compuesto de fórmula (VIII), en particular de fórmula (VIII-1), o de fórmula (VIII-a), preferiblemente de fórmula (VIII-aa), en donde Ra es hidrógeno y Re es un grupo protector de nitrógeno.
Posterior o alternativamente, el análogo opcionalmente protegido con amino del compuesto de la fórmula (VIII), en particular de fórmula (VIII-1) o de fórmula (VIII-a), preferiblemente de fórmula (VIII-aa), en donde Ra es hidrógeno, se hace reaccionar opcionalmente con un reactivo de acoplamiento en presencia de un alcanol C1-C6 , especialmente etanol, para proporcionar el compuesto de fórmula (VIII), en particular de fórmula (VIII-1), o de fórmula (VIII-a), preferiblemente de fórmula (VIII-aa), o una sal del mismo, en donde Ra es alquilo C1-C6, preferiblemente etilo, y Re es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno.
En una realización del ESQUEMA 6, 6-1, 6-a o 6-aa, el compuesto de fórmula (I) se obtiene por un procedimiento como se representa en el ESQUEMA 1, que incluye opcionalmente las etapas de reacción como se representa en los ESQUEMAS 2, 2 a 3 o 2 a 4, o mediante un procedimiento tal como se representa en el ESQUEMA 3*, que incluye opcionalmente las etapas de reacción como se muestran en el ESQUEMA 4
En una realización, el nuevo compuesto de fórmula (I) se puede convertir en un compuesto de fórmula (VIII) de acuerdo con una reacción tal como se representa en los siguientes ESQUEMAS 7, 7-a y 7-aa (" Reacción a través del nuevo compuesto de sulfinimida de la fórmula (X)"):
ESQUEMA 7-aa
Los ESQUEMAS 7, 7-a y 7-aa representan el procedimiento que comprende hacer reaccionar el nuevo compuesto intermedio de fórmula (I), preferiblemente de fórmula (I-a), o una sal del mismo, en donde Ra se selecciona de un grupo protector de carboxilo y alquilo C1-C6 preferiblemente etilo, con un compuesto aminosulfinilo de fórmula (IX), especialmente de fórmula (IX-a), o una sal del mismo, en donde Rb se selecciona de alquilo C1-C6 , arilo C6-C10, aril C6-C10-alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C8 , cicloalquil C3-C8-alquilo C1-C6 , heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-C6 , en donde dicho heterociclilo es un sistema de anillo mono- o poli-cíclico, insaturado, parcialmente saturado, saturado o aromático con 5 a 14 átomos en el anillo y con uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, azufre, S(=O)- o S-(=O)2 , y en donde cada uno de los grupos arilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C7 , halo-alquilo C1-C7 y alcoxi C1-C7 , halo-alcoxi C1-C7 y alcoxi C1-C7-alquilo -C1-C7 , para dar un compuesto sulfinimida de la fórmula (X), preferiblemente de fórmula (X-a), o una sal del mismo, en donde Rb se selecciona de alquilo C1-C6 , arilo C6-C10, aril C6-C10-alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C8 , cicloalquil C3-C8-alquilo C1-C6 , heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-C6 , en dicho heterociclilo es sistema de anillo mono- o policíclico, insaturado, parcialmente saturado, saturado o sistema de anillo aromático con 5 a 14 átomos del anillo y con uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, azufre, S(= O)- o S-(=O)2 , y en donde cada uno de los grupos arilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C7 , halo-alquilo C1-C7 , y alcoxi C1-C7 , halo-alcoxi C1-C7 y alcoxi C1-C7-alquilo C1-C7 , y Ra se selecciona de un grupo protector de carboxilo y alquilo C1-C6 , preferiblemente etilo,
reduciendo luego el compuesto obtenido de fórmula (X), preferiblemente de fórmula (X-a), o una sal del mismo, en presencia de un agente reductor, para dar un compuesto de sulfinamida de fórmula (XI), preferiblemente de fórmula (XI-a), más preferiblemente de fórmula (XI-aa), o una sal del mismo, en donde Rb se selecciona de alquilo C1-C6 , arilo C6-C10, aril C6-C10-alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8-alquilo C1-C6 , heterociclilo o heterociclilalquilo C1-C6 , en donde dicho heterociclilo es un sistema de anillo mono- o poli-cíclico, insaturado, parcialmente saturado, saturado o aromático, con 5 a 14 átomos del anillo y con uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, azufre, S(=O)- o S-(=O)2 , y en donde cada uno de los grupos arilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C7, halo-alquilo C1-C7 y alcoxi C1-C7 , halo-alcoxi C1-C7 y alcoxi C1-C7-alquilo C1-C7 , y Ra se selecciona de un grupo protector de carboxilo y alquilo C1-C6, preferiblemente etilo,
haciendo reaccionar luego el compuesto de sulfinamida de fórmula (XI) obtenido, preferiblemente de fórmula (XI-a), más preferiblemente de fórmula (XI-aa), o una sal del mismo, hidrolizando el grupo sulfonamida en presencia de un ácido, para proporcionar un compuesto de fórmula (VIII), en particular de fórmula (VIII-a), más preferiblemente de fórmula (VIII-aa), o una sal del mismo, en donde Ra se selecciona de un grupo protector de carboxilo y alquilo C1-C6 , preferiblemente etilo, y Re es hidrógeno, y
Opcionalmente, separar cualquier grupo protector de carboxilo del compuesto obtenido de fórmula (VIII), preferiblemente de fórmula (VIII-a), más preferiblemente de fórmula (VIII-aa), o una sal del mismo, para proporcionar un compuesto de fórmula (VIII), preferiblemente de fórmula (VIII-a), más preferiblemente de fórmula (VIII-aa), o una sal del mismo, en donde Ra es hidrógeno y Re es hidrógeno, y/u
opcionalmente hacer reaccionar el compuesto obtenido de fórmula (VIII), preferiblemente de fórmula (VIII-a), más preferiblemente de fórmula (VIII-aa), o una sal del mismo, en donde Re es hidrógeno, con un agente que introduce un grupo protector de amino, para proporcionar el compuesto de fórmula (VIII), preferiblemente de fórmula (VIII-a), más preferiblemente de fórmula (VIII-aa), o una sal del mismo, en donde Ra es hidrógeno y Re es un grupo protector de nitrógeno,
opcionalmente, seguido de la reacción del análogo opcionalmente protegido con amino del compuesto de la fórmula (VIII), preferiblemente de fórmula (VIII-a), más preferiblemente de fórmula (VIII-aa), o una sal del mismo, con un reactivo de acoplamiento en presencia de un alcanol C1-C6 , especialmente etanol, para proporcionar el compuesto de fórmula (VIII), preferiblemente de fórmula (VIII-a), más preferiblemente de fórmula (VIII-aa), o una sal del mismo, en donde Ra es alquilo C1-C6 , preferiblemente etilo, y Re es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno.
En una realización del ESQUEMA 7 , 7-a o 7-aa, el compuesto de fórmula (I) se obtiene por un procedimiento como se representa en el ESQUEMA 1, que incluye opcionalmente las etapas de reacción como se muestra en los ESQUEMAS 2 a 4, o mediante un procedimiento como se describe en el ESQUEMA 3*, que incluye opcionalmente las etapas de reacción como se muestran en el ESQUEMA 4 .
En otra realización, el nuevo compuesto de fórmula (I) se puede convertir en un compuesto de fórmula (VIII) de acuerdo con una reacción tal como se representa en los siguientes ESQUEMAS 8, 8-a y 8-aa ("reacción con hidroxilamina a través de los nuevos compuestos de fórmula (XVII) y de fórmula (XVIII)"):
ESQUEMA 8
ESQUEMA 8-AA
Los ESQUEMAS 8, 8-A y 8-AA representan el procedimiento que comprende hacer reaccionar el nuevo compuesto intermedio de fórmula (I), preferiblemente de fórmula (I-a), o una sal del mismo, en donde Ra es hidrógeno, con hidroxilamina o una sal. del mismo, para proporcionar un compuesto de fórmula (XVII), preferiblemente de fórmula (XVII-a), o una sal del mismo, en donde Ra es hidrógeno,
posteriormente ciclar el compuesto obtenido de fórmula (XVII), preferiblemente de fórmula (XVII-a), o una sal del mismo, para dar el correspondiente compuesto de fórmula (XVI11), preferiblemente de fórmula (XVIII-a), o una sal del mismo,
luego reducir el compuesto obtenido de fórmula (XVIII), preferiblemente de fórmula (XVIII-a), o una sal del mismo, en presencia de un agente reductor, para obtener el compuesto de fórmula (VIII), preferiblemente de fórmula (VIII-a), más preferiblemente de fórmula (VIII-aa), o una sal del mismo, en donde Ra y Re son ambos hidrógeno, y
opcionalmente hacer reaccionar el compuesto obtenido de fórmula (VIII), preferiblemente de fórmula (VIII-a), más preferiblemente de fórmula (VIII-aa), o una sal del mismo, en donde Ra y Re son hidrógeno, con un agente que introduce un grupo protector de amino, para proporcionar el compuesto de fórmula (VIII), preferiblemente de fórmula (VIII-a), más preferiblemente de fórmula (VIII-aa), o una sal del mismo, en donde Ra es hidrógeno y Re es un grupo protector de nitrógeno,
opcionalmente, seguido de la reacción del análogo protegido con amino del compuesto de la fórmula (VIII), preferiblemente de fórmula (VIII-a), más preferiblemente de fórmula (VIII-aa), o una sal del mismo, con un reactivo de acoplamiento en presencia de un alcanol C1-C6, especialmente etanol, para proporcionar el compuesto de fórmula (VIII), preferiblemente de fórmula (VIII-a), más preferiblemente de fórmula (VIII-aa), o una sal del mismo, en donde Ra es alquilo C1-C6 , preferiblemente etilo, y Re es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno.
En una realización del ESQUEMA 8, 8-A u 8-AA, el compuesto de fórmula (I) se obtiene por un procedimiento como se representa en el ESQUEMA 1, que incluye opcionalmente las etapas de reacción como se muestra en los ESQUEMAS 2 a 4, o mediante un procedimiento como se describe en el ESQUEMA 3*, que incluye opcionalmente las etapas de reacción como se muestran en el ESQUEMA 4
En otra realización, el nuevo compuesto de fórmula (I) se puede convertir en un compuesto de fórmula (VIII) de acuerdo con una reacción tal como se representa en los siguientes ESQUEMAS 9, 9-a y 9-aa ("reacción con amoniaco a través de los nuevos compuestos de fórmula (XIX) y de fórmula (XX)"):
ESQUEMA 9-aa
Los ESQUEMAS 9, 9-A y 9-AA representan el procedimiento que comprende hacer reaccionar el nuevo compuesto intermedio de fórmula (I), preferiblemente de fórmula (I-a), o una sal del mismo, en donde Ra es hidrógeno, con amoniaco o una sal de amonio, proporcionando un compuesto de la fórmula (XIX), preferiblemente de fórmula (XIX-a), o una sal del mismo,
reducir el compuesto obtenido de fórmula (XIX), especialmente (XIX-a), con un agente reductor, para dar el compuesto de lactama de fórmula (XX), preferiblemente de fórmula (XX-a), más preferiblemente de fórmula (XX-aa), o una sal del mismo, y
hacer reaccionar el compuesto obtenido de fórmula (XX) en condiciones de apertura del anillo, opcionalmente en presencia de un alcohol C1-C7 , para proporcionar el compuesto de fórmula (VIII), preferiblemente de fórmula (VIII-a), más preferiblemente de fórmula (VIII-aa), o una sal del mismo, en donde Ra se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-C6 , preferiblemente etilo, y Re es hidrógeno,
opcionalmente, hacer reaccionar el compuesto obtenido de fórmula (VIII), preferiblemente de fórmula (VIII-a), más preferiblemente de fórmula (VIII-aa), o una sal del mismo, en donde Ra y Re son hidrógeno, con un agente que introduce un grupo protector de amino, para proporcionar el compuesto de fórmula (VIII), preferiblemente de fórmula
(VlII-a), más preferiblemente de fórmula (VIII-aa), o una sal del mismo, en donde Ra es hidrógeno y Re es un grupo protector de nitrógeno,
opcionalmente, seguido de la reacción del análogo protegido con amino del compuesto de la fórmula (VIII), preferiblemente de fórmula (VIII-a), más preferiblemente de fórmula (VIII-aa), o una sal del mismo, con un reactivo de acoplamiento en presencia de un alcanol C1-C6, especialmente etanol, para proporcionar el compuesto de fórmula (VIII), preferiblemente de fórmula (VIII-a), más preferiblemente de fórmula (VIII-aa), o una sal del mismo, en donde Ra es alquilo C1-C6 , preferiblemente etilo, y Re es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno.
En una realización del ESQUEMA 9, 9-A u 9-AA, el compuesto de fórmula (I) se obtiene por un procedimiento como se representa en el ESQUEMA 1, que incluye opcionalmente las etapas de reacción como se muestra en los ESQUEMAS 2 a 4, o mediante un procedimiento como se describe en el ESQUEMA 3*, que incluye opcionalmente las etapas de reacción como se muestran en el ESQUEMA 4
En una realización, el nuevo compuesto de fórmula (I) se puede convertir en un compuesto de fórmula (VIII) de acuerdo con una reacción tal como se representa en los siguientes ESQUEMAS 10, 10-a y 10-aa ("reacción con una hidroxilamina O-sustituida a través de los nuevos compuestos de fórmula (XVII***), especialmente de fórmula (XVII*) y de fórmula (XVII**)"):
Los ESQUEMAS 10, 10-A y 10-AA representan el procedimiento que comprende hacer reaccionar el nuevo compuesto intermedio de fórmula (I), preferiblemente de fórmula (I-a), o una sal del mismo, en donde Ra se selecciona de hidrógeno, un carboxilo protector y alquilo C1-C6 , preferiblemente etilo, con una hidroxilamina O sustituida seleccionada entre
o en cada caso una sal del mismo, en donde Rc y Rd se seleccionan independientemente de alquilo C1-C6 , arilo C6-C10, aril C6-C10-alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C8 , cicloalquil C3-C8-alquilo-C1-C6, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-C6 , en donde dicho heterociclilo es un sistema de anillo mono- o poli-cíclico, insaturado, parcialmente saturado, saturado o aromático con 5 a 14 átomos del anillo y con uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, azufre, S(=O)- o S-(=O)2, y en donde cada uno de los grupos arilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-C7 , halo-alquilo C1-C7 y alcoxi C1-C7 , halo-alcoxi C1-C7 y alcoxi C1-C7-alquilo C1-C7,
para proporcionar un compuesto de fórmula (XVII ***), preferiblemente de fórmula (XVII ***- a), o una sal del mismo, en donde Ra se selecciona de hidrógeno, un grupo protector de carboxilo, y alquilo C1-C6, preferiblemente etilo, y A es -OC(=O)-Rc u -O-Rd, en donde Rc y Rd se seleccionan independientemente de alquilo C1-C6 , arilo C6-C10, aril C6-C10-alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 , cicloalquil C3-C8-alquilo-C1-C6, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-C6 , en donde dicho heterociclilo es un sistema de anillo mono- o poli-cíclico, insaturado, parcialmente saturado, saturado o aromático con 5 a 14 átomos del anillo y con uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, azufre, S(=O)- o S-(=O)2 , y en donde cada uno de los grupos arilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-C7 , halo-alquilo C1-C7 y alcoxi C1-C7 , halo-alcoxi C1-C7 y alcoxi C1-C7-alquilo C1-C7 ,
reducir el compuesto obtenido de fórmula (XVII ***), preferiblemente de fórmula (XVII ***- a), o una sal del mismo para proporcionar el compuesto de fórmula (VIII), preferiblemente de fórmula (VIII-a), más preferiblemente de fórmula (VIII-aa), o una sal del mismo, en donde Ra se selecciona de hidrógeno, un grupo protector de carboxilo y alquilo C1-C6 , preferiblemente etilo, y Re es hidrógeno, y
opcionalmente separar cualquier grupo protector de carboxilo del compuesto obtenido de fórmula (VIII), preferiblemente de fórmula (VIII-a), más preferiblemente de fórmula (VIII-aa), o una sal del mismo, y/u
opcionalmente hacer reaccionar el compuesto obtenido de fórmula (VIII), preferiblemente de fórmula (VIII-a), más preferiblemente de fórmula (VIII-aa), o una sal del mismo, en donde Re es hidrógeno, con un agente que introduce un grupo protector de amino, para proporcionar el compuesto de fórmula (VIII), preferiblemente de fórmula (VIII-a), más preferiblemente de fórmula (VIII-aa), o una sal del mismo, en donde Ra es hidrógeno y Re es un grupo protector de nitrógeno,
opcionalmente, seguido de la reacción del análogo protegido con amino del compuesto de la fórmula (VIII), preferiblemente de fórmula (VIII-a), más preferiblemente de fórmula (VIII-aa), o una sal del mismo, con un reactivo de acoplamiento en presencia de un alcanol C1-C6, especialmente etanol, para proporcionar el compuesto de fórmula (VIII), preferiblemente de fórmula (VIII-a), más preferiblemente de fórmula (VIII-aa), o una sal del mismo, en donde Ra es alquilo C1-C6 , preferiblemente etilo, y Re es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno.
En una realización del ESQUEMA 9, 9-A u 9-AA, el compuesto de fórmula (I) se obtiene por un procedimiento como se representa en el ESQUEMA 1, que incluye opcionalmente las etapas de reacción como se muestra en los ESQUEMAS 2 a 4, o mediante un procedimiento como se describe en el ESQUEMA 3*, que incluye opcionalmente las etapas de reacción como se muestran en el ESQUEMA 4
En una realización adicional, el procedimiento tal como se representa en los ESQUEMAS 5 a 10 se continúa mediante la transformación del compuesto obtenido de fórmula (VIII) o una sal del mismo
preferiblemente de fórmula (VIII-a), o una sal del mismo
más preferiblemente de fórmula (VIII-aa), o una sal del mismo
en donde Ra se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-C6 , preferiblemente etilo, y Re se selecciona de hidrógeno y un grupo protector de nitrógeno,
en un compuesto de fórmula (10)
preferiblemente de fórmula (10-a)
en donde R1 es hidrógeno o alquilo C1-C6 , preferiblemente etilo, en particular para el compuesto éster etílico del ácido W-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico o una sal del mismo, o éster etílico del ácido W-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico o una sal del mismo,
opcionalmente separando - si está presente - cualquier grupo protector de nitrógeno Re,
opcionalmente hacer reaccionar el compuesto obtenido de fórmula (VIII), en donde Ra y Re son hidrógeno con un reactivo de acoplamiento en presencia de un alcanol C1-C6 , preferiblemente etanol, para proporcionar el compuesto de fórmula (VIII), en donde Ra se selecciona de alquilo C1-C6 , preferiblemente etilo , y Re es hidrógeno, y
hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VIII), en donde Ra se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-C6 , preferiblemente etilo, y Re es hidrógeno, con anhídrido de ácido succínico.
En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona el uso de un nuevo compuesto de fórmula (XV), en particular de fórmula (I) o (II), de un nuevo compuesto de fórmula (XVI), en particular de fórmula (X), (XVII), (XVII*), (XVII**), (XVIII) y (IX), o el estereoisómero preferido de los mismos, tal como se representa arriba, en la fabricación de un compuesto de fórmula (10 )
preferiblemente de fórmula (10-a)
en donde R1 es hidrógeno o alquilo C1-C6 , preferiblemente etilo,
preferiblemente en la fabricación de ácido W-(3-carboxil-1-oxopropil)-(4S)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metil butanoico, o sales del mismo, o éster etílico del ácido W-(3-carboxil-1-oxopropil)-(4S)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metil butanoico (conocido en la técnica como AHU377 o sacubitril) o sales de los mismos.
En realizaciones adicionales, la invención se refiere a uno cualquiera o más de los nuevos compuestos, procedimientos y usos como los representados en las reivindicaciones, que se incorporan aquí por referencia.
La invención también se refiere a cualquier combinación secuencial de las etapas del procedimiento descritas arriba y más adelante.
En sus aspectos arriba mencionados, que también se dan en mayor detalle a continuación, la presente invención proporciona las siguientes ventajas: la ruta de síntesis es adecuado para el procesamiento a escala industrial. La ruta de síntesis es económica y favorable para el medio ambiente. Los compuestos de fórmula (I) y (XVI), que son compuestos intermedios deseados para la síntesis de sacubitril, se pueden producir con alto rendimiento y alta estéreo-selectividad.
Descripción detallada de la invención
Términos y Expresiones Generales:
Las definiciones generales utilizadas arriba y más adelante, salvo que se defina de otra manera, tienen los siguientes significados, en que la sustitución de uno o más o todas las expresiones o símbolos por las definiciones más específicas puede hacerse independientemente para cada una de las realizaciones de la invención y conducen a realizaciones más preferidas.
En los casos en los que la forma en plural se utiliza para compuestos, materiales de partida, compuestos intermedios, sales, preparaciones farmacéuticas, enfermedades, trastornos y similares, ésta tiene la intención de dar a entender uno (preferido) o más compuesto(s), sal(es), preparación(es) farmacéutica(s), enfermedad(es), trastorno(s) o similares individuales, en que se utiliza el artículo singular o el indefinido ("un", "una"), esto no pretende excluir el plural, sino solo preferiblemente significa "uno(a)".
Compuestos Quirales
El término "quiral" se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no superponerse sobre su compañero de imagen especular, mientras que el término "aquiral" se refiere a moléculas que son superponibles sobre su compañero de imagen especular.
En las fórmulas de la presente solicitud el término " ^ ^ / v o " en un C-sp3 representa un enlace covalente, en donde la estereoquímica del enlace no está definida. Esto significa que el término en a C-sp3 " comprende una configuración (S), así como una configuración (R) del centro quiral respectivo. Además, mezclas, p. ej., mezclas de enantiómeros tales como racematos, también están abarcadas por la presente invención. Son especialmente preferidos los estereoisómeros individuales de los compuestos de la fórmula (1) o (2), especialmente los específicos de fórmula (1-a) y (1-b).
En las fórmulas de la presente solicitud el término ” ^ ^ s \ s " ' en un C-sp2 representa un enlace covalente, en donde la estereoquímica o la geometría del enlace no está definida. Esto significa que el término " ^ ^ u \ s " ' en a C-sp2 comprende una configuración (Z), así como una configuración (E) del doble enlace respectivo. Además, mezclas, p. ej., mezclas de isómeros de dobles enlaces también están abarcadas por la presente invención.
En las fórmulas de la presente solicitud, el término 
" en un C-sp3 la estereoquímica absoluta, (R) o (S).
En las fórmulas de la presente solicitud, el término "••" " en a C-sp3 indica la estereoquímica absoluta, (R) o (S).
En las fórmulas de la presente solicitud, el término, el término " -----------" indica un enlace C-sp3-C-sp3 o un enlace C-sp2-C-sp2.
Los compuestos de la presente invención pueden poseer uno o más centros asimétricos. Las configuraciones absolutas preferidas son las que se indican específicamente en este documento. Sin embargo, cualquier posible enantiómero puro, diastereoisómero puro, o sus mezclas, por ejemplo, mezclas de enantiómeros, como racematos, están comprendidos por la presente invención.
Compuestos con un centro estereogénico pero sin indicación de una configuración específica se consideran mezclas de compuestos con las configuraciones respectivas, p. ej. R,R; R,S; S,R y SS, o enantiómeros/diastereómeros puros.
La pureza estereoisomérica, especialmente enantiomérica, se menciona cuando se menciona con referencia a todos los diastereómeros del compuesto tomados juntos (100%). Se determina mediante cromatografía quiral (ejemplos incluyen HPLC, uPLC y GC) o RMN (con la adición de entidades quirales y/o metales). Ejemplos específicos de métodos incluyen: HPLC quiral equipada con columna quiral Chiralpak DI 4,6 mm 0 x 250 mm, 5 ym (Daicel Corporation, Osaka, Japón) a 25°C ; fase móvil Hept:EtOAc:CH3CN, 90:8:2.
La expresión compuesto "en esencia ópticamente puro", tal como se define en esta memoria, se refiere a un compuesto obtenido por un procedimiento de acuerdo con la invención, en donde el compuesto tiene una pureza óptica de al menos 70% (ee = exceso enantiomérico), más preferiblemente de al menos 90% (ee) y lo más preferiblemente de al menos 95% (ee) o más, tal como 100% (ee). La pureza óptica se da en % de exceso de un enantiómero sobre el otro enantiómero. Por lo tanto, la pureza óptica en % es el cociente de la diferencia entre las concentraciones de enantiómeros (R) y (S) y la suma de las concentraciones de ambos enantiómeros (pureza óptica de A en % = ([A] -[B]): ([A] [B]) x 100, en donde A y B representan las concentraciones de los enantiómeros (R) y (S) o viceversa).
Profármacos
El término "profármaco", tal como se utiliza en esta memoria, representa, en particular, compuestos que se transforman in vivo en el compuesto precursor, por ejemplo, por hidrólisis en la sangre, por ejemplo tal como se describe en T. Higuchi y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", volumen 14 de la serie del Simposio ACS; Edward B. Roche, editor, "Bioreversible Carriers in Drug Design", American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987; H Bundgaard, editor, "Design of Prodrugs", Elsevier, 1985; Judkins et al. Synthetic Communications 1996, 26, 4351-4367, y "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", segunda edición, R. B. Silverman (particularmente capítulo 8, páginas 497-557), Elsevier Academic Press, 2004.
Por lo tanto, pro-fármacos incluyen fármacos que tienen un grupo funcional que ha sido transformada en un derivado reversible de los mismos. Típicamente, dichos profármacos se transforman en el fármaco activo por hidrólisis. Como ejemplos se pueden mencionar los siguientes:
Grupo Funcional Derivado reversible
Ácido carboxílico Ésteres, incluyendo, p. ej., ésteres alquílicos
Alcohol Ésteres, incluyendo, p. ej., sulfatos y fosfatos, así como ésteres de ácido carboxílico.
Amina Amidas, carbamatos, iminas, enaminas,
Carbonilo (aldehído Iminas, oximas, acetales/cetales, ésteres enólicos, cetona) oxazolidinas y tiazoxolidinas
profármacos también incluyen compuestos convertibles en el fármaco activo por un oxidativo o reacción reductora. Como ejemplos se pueden mencionar:
Activación oxidativa
• N- y O-desalquilación
• Desaminación oxidativa
• N-oxidación
• Epoxidación
Activación reductiva
• Reducción de azo
• Reducción de sulfóxido
• Reducción de disulfuro
• Alquilación biorreductiva
• Reducción de nitro
Inhibidor de NEP
La expresión "inhibidor de NEP" describe un compuesto que inhibe la actividad de la enzima endopeptidasa neutra (NEP, EC 3.4.24.11).
En la presente invención las expresiones "inhibidor de NEP" o "profármaco inhibidor de NEP" se refiere a las sustancias como tales o a sales de los mismos, preferiblemente farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Ejemplos son sales de sodio, potasio, magnesio, calcio o amonio. Se prefieren las sales de calcio.
El profármaco inhibidor de NEP éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, se puede hacer reaccionar, opcionalmente de forma adicional para obtener el inhibidor de NEP activo ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, in vitro o in vivo.
Transaminasa:
En el contexto de la presente invención, una transaminasa es una enzima dependiente de piridoxal-fosfato que cataliza la transferencia de un grupo amino (NH2) a partir de una amina primaria a un grupo carbonilo (C=O) de una molécula aceptora . Las transaminasas se clasifican en EC 2.6.1.X. En una realización particularmente preferida de la presente invención, la transaminasa es una transaminasa selectiva (R) o (S), particularmente es, en una realización preferida, una w-transaminasa, en particular una w-transaminasa selectiva (S).
En el contexto de la presente invención una w-transaminasa es una enzima preferiblemente con el código de clasificación EC2.6.1.18. Estas amino transaminasas se caracterizan porque utilizan principalmente aminas como sustratos. Estas enzimas se caracterizan, además, por exhibir una constante de equilibrio de reacciones catalizadas por w-transaminasas que es mayor que 1.
La presente invención también se entiende bajo el término transaminasa, en particular, w-transaminasa, un extracto de un organismo, tal como un microorganismo o una célula, que contiene una transaminasa, en particular una wtransaminasa, o una célula o un microorganismo , vivo o muerto propiamente dicho que comprende una transaminasa, en particular una w-transaminasa. Un microorganismo o célula o extracto o enzima transaminasa de este tipo se puede utilizar en forma inmovilizada o no inmovilizada.
La transaminasa, en particular la w-transaminasa, puede también ser una transaminasa que aparece de forma natural producida de forma recombinante (de tipo salvaje) o modificada genéticamente, en particular una wtransaminasa, que es codificada parcial o completamente por una secuencia de ácido nucleico o un derivado del mismo contenido en uno de los organismos arriba identificados o que sea equivalente al mismo.
Una visión general reciente de w-transaminasas que pueden utilizarse y/o optimizarse para ser utilizadas de acuerdo con la presente invención se describen por ejemplo en Koszelewski et al. (2010) Trends in Biotechnology, 28(6):324-332, y Malik at al (2012) Appl Microbiol Biotechnol.;94(5):1163-71. Transaminasas de este tipo pueden obtenerse, p. ej., de microorganismos tales como Chromobacterium violaceum, Vibrio fluvialis, Alcaligenes denitrificans, Klebsiella pneumoniae y Bacillus thuringiensis y otros.
En una realización, las w-transaminasas utilizadas en la presente invención se obtuvieron de Codexis Inc. bajo los números de referencia ATA-217 (parte del kit de rastreo Codex® ATA), así como w-transaminasas modificadas genéticamente adicionales de las mismas (también obtenido de Codexis Inc.). w-transaminasas modificadas genéticamente de este tipo se describen, p. ej., en la patente de EE.UU. N° 8.470.564.
Coenzima
Las transaminasas requieren la coenzima piridoxal-5'-fosfato (PLP) . "Piridoxal-fosfato, " "PLP, " " piridoxal-5 ' fosfato, " "PYP" y " P5P" se utilizan indistintamente en esta memoria para referirse al compuesto que actúa como una coenzima en reacciones de transaminasas.
En algunas realizaciones, piridoxal fosfato se define por la estructura de ácido 1-(4'-formil-3'-hidroxi-2'-metil-5'-piridil)metoxifosfónico, número CAS [54-47-7], piridoxal-5'-fosfato se puede producir in vivo mediante fosforilación y oxidación del piridoxol (también conocido como vitamina B6). En las reacciones de transaminación que usan enzimas transaminasa, el grupo amina del dador de amino se transfiere a la coenzima para producir un subproducto ceto, mientras que el piridoxal-5'-fosfato se convierte en fosfato de piridoxamina. El piridoxal-5'-fosfato se regenera mediante reacción con un compuesto ceto diferente (el aceptor de amino). La transferencia del grupo amina desde fosfato de piridoxamina al aceptor de amino produce una amina quiral y regenera la coenzima.
En algunas realizaciones, el piridoxal-5'-fosfato puede ser reemplazado por otros miembros de la familia de vitamina B6, incluyendo piridoxina (PN), piridoxal (PL), piridoxamina (PM), y sus homólogos fosforilados; fosfato de piridoxina (PNP) y fosfato de piridoxamina (PMP).
Donante de Amino
En el contexto de la presente invención un donante de amino es una molécula capaz de proporcionar un grupo amino a un aceptor de aminas utilizando una transaminasa, en particular una u>-transaminasa. En una realización preferida particular, el donante de amino es una amina o un aminoácido.
En algunas realizaciones, los donantes de amino son moléculas de la siguiente fórmula general,
en que cada uno de los R' y R'', cuando se toman independientemente, es un alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, que está no sustituido o sustituido con uno o más grupos enzimáticamente no inhibidores. R' puede ser igual o diferente de R” en estructura o quiralidad. En algunas realizaciones, R' y R'' , tomados juntos, pueden formar un anillo que no está sustituido, está sustituido o condensado a otros anillos. Donantes de amino típicos que se pueden utilizar, incluyen aminoácidos quirales y aquirales, y aminas quirales y aquirales. Donantes de amino típicos que pueden utilizarse incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, isopropilamina (2-aminopropano), p-alanina, alanina, en particular D,L-alanina, L-alanina o D-alanina, a-metilbencilamina (a -MBA), glutamato, fenilalanina, glicina, 3-aminobutirato, 2-aminobutano, Y-aminobutirato y una sal, por ejemplo un cloruro, de cualquiera de los mismos. En una realización preferida de la misma, isopropilamina (2-aminopropano) es el donante de amino.
En una realización, el producto cetona obtenida será acetona, ácido fenilpirúvico, una sal del mismo, ácido pirúvico, una sal del mismo, ácido glioxílico, una sal del mismo, acetofenona, 2-cetoglutarato, 3-oxobutirato, 2-butanona , 3-oxopirrolidina (3-OP), 3-piridilmetilcetona (3-PMK), éster etílico del ácido 3-oxobutírico (3-OBEE), éster metílico del ácido 3-oxopentanoico (3-OPME), W-1-boc-3-oxopiperidinona y W-1-boc-3-oxopirrolidina (B3OP) o una sal, por ejemplo un cloruro, de cualquiera de los mismos. En una realización preferida del mismo, el producto cetona obtenido es acetona.
Condiciones de reacción enzimática:
"Condiciones de reacción adecuadas" se refieren a aquellas condiciones en la solución de reacción catalizada por transaminasa (p. ej., los intervalos de carga de la enzima, carga del sustrato, carga del cofactor, temperatura, pH, tampones, co-disolventes, etc.) en las que la transaminasa seleccionada es capaz de convertir un compuesto de sustrato en un compuesto de producto (p. ej., la conversión del compuesto de fórmula (I), preferiblemente (I-a), en el compuesto de fórmula (VIII), preferiblemente (VIII-a), en particular (VIII-aa).) Ejemplos de "condiciones de reacción adecuadas" se proporcionan en la presente divulgación y se ilustran mediante los Ejemplos.
"Carga", tal como en "carga de compuesto" o "carga enzimática" o "carga de cofactor" se refiere a la concentración o cantidad de un componente en una mezcla de reacción al comienzo de la reacción.
"Sustrato" en el contexto del proceso de reacción catalizado por transaminasas se refiere al compuesto o la molécula sobre el que actúa la enzima. Por ejemplo, un ejemplo de sustrato para la transaminasa en el procedimiento descrito en esta memoria es el compuesto (I).
"Producto" en el contexto del proceso de reacción catalizado por transaminasas se refiere al compuesto o la molécula resultante de la acción de la enzima. Por ejemplo, un ejemplo de producto para la transaminasa en el procedimiento descrito en esta memoria es el compuesto (VIII).
En el contexto de la presente invención, la reacción de transaminasa es enantioselectiva, es decir, produce el enantiómero deseado en exceso del enantiómero no deseado (en el contexto de la presente invención, el término enantiómero se refiere al centro estereogénico específico en el que el grupo amina se introduce; dado que el sustrato preferido ya contiene un centro estereogénico, en la práctica el compuesto deseado debe tener pureza diastereomérica). En algunas realizaciones, el enantiómero deseado se forma en al menos 70%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% o mayor exceso enantiomérico (ee).
En la presente invención, se prefiere que el aceptor de amino se convierta en el compuesto de amina quiral deseada en una tasa de conversión de más de 50%, o al menos 60, 70, 80, 90, 95, 99, en particular 100%.
Definiciones de Sustituyentes
Alquilo se define como un radical o parte de un radical como una cadena de carbono lineal o ramificada (una o, si se desea y es posible, más veces), y es especialmente alquilo C1-C7 , preferiblemente alquilo C1-C6 , más preferiblemente alquilo C1-C4.
Los términos "C1-C7-", "C1-C6-" y "C1-C4-", respectivamente, definen un resto con hasta e incluyendo como máximo 7, especialmente hasta e incluyendo como máximo 6 y 4, respectivamente, átomos de carbono, siendo dicho resto ramificado (una o más veces) o de cadena lineal y unido a través de un carbono terminal o no terminal.
Cicloalquilo es, por ejemplo, cicloalquilo C3-C7 y es, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Se prefieren ciclopentilo y ciclohexilo.
Alcoxi es, por ejemplo, alcoxi C1-C7 y es, por ejemplo, etoxi, n-propiloxi, isopropiloxi, n-butiloxi, isobutiloxi, sec.-butiloxi, ferc.-butiloxi y también incluye correspondientes radicales pentiloxi, hexiloxi y heptiloxi. Se prefiere alcoxi C1-C4.
Alcanoílo es, por ejemplo, alcanoílo C2-C8 y es, por ejemplo, acetilo [-C(=O)Me], propionilo, butirilo, isobutirilo o pivaloilo. Se prefiere alcanoílo C2-C5 , especialmente acetilo.
Halo o halógeno es preferiblemente flúor, cloro, bromo o yodo, lo más preferiblemente, cloro, bromo o yodo.
Halo-alquilo es, por ejemplo, halo-alquilo C1-C7 y es, en particular, halo-alquilo C1-C4 , tal como trifluorometilo, 1,1,2-trifluoro-2-cloroetilo o clorometilo. Halo-alquilo C1-C7 preferido es trifluorometilo.
Alquenilo puede ser alquilo lineal o ramificado que contiene un doble enlace y que comprende preferiblemente 2 a 12 átomos de carbono, siendo especialmente preferido de 2 a 10 átomos de carbono. Se prefiere particularmente un alquenilo C2-C7 lineal, más preferiblemente alquenilo C2-C4. Algunos ejemplos de grupos alquilo son etilo y los isómeros de propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tetradecilo, hexadecilo, octadecilo y eicosilo, cada uno de los cuales contiene un doble enlace. Se prefiere especialmente alilo.
Alquileno es un radical bivalente derivado de alquilo C1-7 y es especialmente alquileno C2-C7 o alquileno C2-C7 y, opcionalmente, puede estar interrumpida por uno o más, p. ej., hasta tres oxígeno, NR14 o azufre, en donde R14 es alquilo, cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido, con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de, por ejemplo, alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7-alquilo C1-C7 o alcoxi C1-C7.
Alquenileno es un radical bivalente derivado de alquenilo C2-7 y puede estar interrumpido por uno o más, p. ej., hasta tres oxígeno, NR14 o azufre, en donde R14 es alquilo, y está no sustituido o sustituido con uno o más, p. ej., hasta tres sustituyentes, preferiblemente seleccionados independientemente de los sustituyentes arriba mencionados para alquileno.
Arilo, siendo un radical o parte de un radical, es, por ejemplo arilo C6-10, y es preferiblemente un resto arilo monoo poli-cíclico, especialmente monocíclico, bicíclico o tricíclico con 6 a 10 átomos de carbono, tal como fenilo, naftilo o fluorenilo, preferentemente fenilo, y puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes, seleccionados independientemente de, p. ej. Alquilo C1-C7 , alcoxi C1-C7-alquilo C1-C7 o alcoxi C1-C7.
El término arilalquilo se refiere a aril-alquilo C1-C7 , en donde arilo es como se define en esta memoria y es por ejemplo bencilo.
El término carboxilo se refiere a -CO2H.
Ariloxi se refiere a un aril-O-, en donde arilo es como se ha definido arriba.
Heterociclilo sustituido o no sustituido es un sistema de anillo mono- o poli-cíclico, preferiblemente mono-, bi- o tricíclico, lo más preferiblemente monocíclico, insaturado, parcialmente saturado, saturado o aromático con preferiblemente 3 a 14 (más preferiblemente 5 a 14) átomos del anillo y con uno o más, preferiblemente de uno a cuatro heteroátomos, seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, azufre, S(=O)- o S-(=O)2, , y no está sustituido o está sustituido con uno o más, p. ej., hasta tres sustituyentes, preferiblemente seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-C7 , halo-alquilo C1-C7 , alcoxi C1-C7 , halo-alcoxi C1-C7 , tal como trifluorometoxi y alcoxi C1-C7-alcoxi C1-C7. Cuando el heterociclilo es un sistema de anillo aromático, también se le alude como heteroarilo. Heterociclilo es preferiblemente imizazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piranilo, diazionilo, oxazinilo, tiazinilo, dioxinilo, ditiinilo, azepanilo, oxepanilo, tiepanilo, indolilo, isoindolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzazepinilo, carbazolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolinidilo, tiazolidilo, dioxolanilo, ditiolanilo, furazanilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, ditiazolilo, tetrazolilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, oxotiomorfolinilo, dioxotiomorfolinilo, dioxanilo, ditianilo, azepanilo, oxepanilo, tiepanilo, o variantes benzo-condensadas de los mismos.
En heterociclilalquilo, el heterociclilo es preferiblemente como se acaba de definir y está unido a un alquilo tal como se define para alquilo. Ejemplos son imidazolilmetilo, piridilmetilo o piperidinilmetilo.
Acetilo es -C(=O)alquilo C1-C7, preferiblemente -C(=O)Me.
Sulfonil es alquil C1-C7-sulfonilo (sustituido o no sustituido), tal como metilsulfonilo, fenil- o naftil-alquil C1-C7-sulfonilo (no sustituido o sustituido) tal como fenilmetanosulfonilo, o fenil- o naftil-sulfonilo (no sustituido o sustituido); en donde si está presente más de un sustituyente, p. ej., uno a tres sustituyentes, los sustituyentes se seleccionan independientemente de ciano, halo, halo-alquilo C1-C7 , halo-alquil C1-C7oxi- y alquil C1-C7 oxi. Especialmente preferido es alquil C1-C7-sulfonilo, tal como metilsulfonilo, y (fenil- o naftil)-alquil C1-C7sulfonilo, tal como fenilmetanosulfonilo.
Sulfenilo es aril C6-10-alquil C1-C7sulfenilo (no sustituido o sustituido) o aril C6-10sulfenilo (no sustituido o sustituido), en donde si está presente más de un sustituyente, p. ej., uno a cuatro sustituyentes, los sustituyentes se seleccionan independientemente de nitro, halo, halo-alquilo C1-C7 y alquil C1-C7oxi.
Imida se refiere a un grupo funcional (no sustituido o sustituido) que consiste en dos grupos acilo unidos a nitrógeno, preferiblemente un grupo cíclico derivado de ácidos dicarboxílicos. Se prefiere especialmente succinimidilo derivado de ácido succínico o ftalimidilo derivado de ácido ftálico. El grupo imidilo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de, por ejemplo, alquilo C1-C7 , alcoxi C1-C7-alquilo C1-C7 , alcoxi C1-C7 o halo.
Azida se refiere a un grupo -N=N+=N\
Sililo, tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a un grupo de acuerdo con la fórmula -SiR11R12R13, en donde R11, R12 y R13 son, independientemente uno de otro, alquilo C1-C7 , arilo C6-C10o fenil-alquilo C1-C4. Ejemplos preferidos para R11, R12 y R13 son metilo, etilo, isopropilo, terc.-butilo, fenilo o fenil-alquilo C1-4.
Sales
Las sales son especialmente sales farmacéuticamente aceptables o, en general, sales de cualquiera de los compuestos intermedios mencionados en esta memoria, excepto si se excluyen sales por razones químicas que la persona experta comprenderá fácilmente. Se pueden formar cuando estén presentes grupos formadores de sales, tales como grupos de carácter básico o ácido, que pueden existir en forma disociada al menos parcialmente, por ejemplo, en un intervalo de pH de 4 a 10 en soluciones acuosas, o se pueden aislar especialmente en forma sólida, especialmente cristalina.
Sales de este tipo se forman, por ejemplo, como sales por adición de ácidos, preferiblemente con ácidos orgánicos o inorgánicos, a partir de compuestos o cualquiera de los compuestos intermedios mencionados en esta memoria con un átomo de nitrógeno de carácter básico (p. ej., imino o amino), especialmente las sales farmacéuticamente aceptables. Ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos halogenados, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico. Ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos carboxílico, fosfónico, sulfónico o sulfámico, por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, aminoácidos, tales como ácido glutámico o ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido benzoico, ácido metano- o etano-sulfónico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 1,5-naftaleno-disulfónico, ácido N-ciclohexilsulfámico, ácido Nmetil-, Netil- o N-propil-sulfámico, u otros ácidos protónicos orgánicos, tales como ácido ascórbico.
En presencia de radicales cargados negativamente, tales como carboxi o sulfo, las sales también se pueden formar con bases, p. ej., sales metálicas o de amonio, tales como sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o sales de amonio con amoniaco o aminas orgánicas adecuadas, tales como monoaminas terciarias, por ejemplo trietilamina o tri(2-hidroxietil)amina, o bases heterocíclicas, por ejemplo W-etilpiperidina o W,W'-dimetilpiperazina.
Cuando un grupo de carácter básico y un grupo ácido están presentes en la misma molécula, cualquiera de los compuestos intermedios mencionados en esta memoria también puede formar sales internas.
Para fines de aislamiento o purificación de cualquiera de los compuestos intermedios mencionados en esta memoria también es posible utilizar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo picratos o percloratos.
A la vista de la estrecha relación entre los compuestos y compuestos intermedios en forma libre y en forma de sus sales, incluyendo aquellas sales que pueden utilizarse como compuestos intermedios, por ejemplo en la purificación o identificación de los compuestos o sales de los mismos, cualquier referencia a "compuestos", "materiales de partida" y "compuestos intermedios" anteriormente y en lo sucesivo en esta memoria debe entenderse que se refiere también a una o más sales de los mismos o una mezcla de un compuesto, compuesto intermedio o material de partida libre correspondiente y una o más sales de los mismos, cada uno de los cuales está destinado a incluir también cualquier solvato o sal de uno o más de estos, según sea apropiado y conveniente y si no se menciona explícitamente de otro modo. Pueden obtenerse diferentes formas de cristal y luego también se incluyen.
Grupos Protectores de Nitrógeno
La expresión "grupo protector de nitrógeno" comprende cualquier grupo que es capaz de proteger de forma reversible una funcionalidad de nitrógeno, preferentemente una amina y/o una funcionalidad de amida. Preferiblemente, el grupo protector de nitrógeno es un grupo protector de amina y/o un grupo protector de amida. Grupos protectores de nitrógeno adecuados se utilizan convencionalmente, p. ej., en la química de péptidos y se describen, p. ej., en los capítulos relevantes de trabajos de referencia estándares, tales como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York 1973, en P. G. M. Wuts y T. W. Greene, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis', cuarta edición, Wiley, New Jersey, 2007, y "The Peptides"; volumen3 (editores: E. Gross y J. Meienhofer), Academic Press, Londres y Nueva York 1981, y "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, cuarta edición, volumen 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
Grupos protectores de nitrógeno preferidos comprenden generalmente: alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, preferiblemente alquilo C1-C4 , más preferiblemente alquilo C1-C2 , lo más preferiblemente alquilo C1 alquilo, alquenilo C2-4 no sustituido o sustituido, en donde cada uno de los alquilo C1-C6 y alquenilo C2-4 está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con trialquilsilil-alcoxi C1-C7 (p. ej., trimetilsililetoxi), cicloalquilo, arilo, preferiblemente fenilo, o un grupo heterocíclico, preferiblemente pirrolidinilo, en donde el grupo cicloalquilo, el anillo de arilo o el grupo heterocíclico está no sustituido o sustituido con uno o más, p. ej., dos o tres residuos, p. ej., seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C7 , hidroxi, alcoxi C1-C7 , alcanoil C2-C8-oxi, halógeno, nitro, ciano y CF3 ; arilo-alcoxi C1-C2carbonilo (preferiblemente fenil-alcoxi C1-C2carbonilo p. ej., benciloxicarbonilo); alquenil C1-10oxicarbonilo; alquil C1-6carbonilo (p. ej., acetilo o pivaloílo); aril C6-10carbonilo; alcoxi C1-6carbonilo (p. ej., terc.-butoxicarbonilo); aril C6-10-alcoxi C1-6carbonilo; alilo o cinamilo; sulfonilo o sulfenilo; un grupo succinimidilo, sililo sustituido, p. ej., triarilsililo o trialquilsililo (p. ej., trietilsililo).
Ejemplos de grupos protectores de nitrógeno preferidos son acetilo, bencilo, cumilo, benzhidrilo, tritilo, benciloxicarbonilo (Cbz), 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc), benciloximetilo (BOM), pivaloil-oxi-metilo (POM), tricloroetoxicarbonilo (Troc), 1-adamantiloxicarbonilo (Adoc), alilo, aliloxicarbonilo, trimetilsililo, terc.-butil-dimetilsililo (TBDMS), trietilsililo (TES), triisopropilsililo (TIPS), trimetilsililetoximetilo (SEM), ferc.-butoxicarbonilo (BOC), terc.-butilo, 1 -metil-1, 1 -dimetilbencilo, (fenil)metilbenceno, piridinilo y pivaloilo. Grupos protectores de nitrógeno más preferidos son acetilo, bencilo, benciloxicarbonilo (Cbz), trietilsililo (TES), trimetilsilietoximetilo (SEM), terc.-butoxicarbonilo (BOC), pirrolidinilmetilo y pivaloílo.
Ejemplos de grupos protectores de nitrógeno más preferidos son, pivaloílo, pirrolidinilmetilo, t-butoxicarbonilo, bencilo y grupos sililo, grupos particularmente sililo de acuerdo con el grupo de fórmula SiR11R12R13, en donde R11, R12 y R13 son, independientemente uno de otro, alquilo C1-C7 , arilo C6-C10 o fenilo-alquilo C1-C4. Ejemplos preferidos para R11, R12 y R13 son metilo, etilo, isopropilo, t-butilo y fenilo.
Ejemplos de grupos protectores de nitrógeno más preferidos son terc.-butoxicarbonilo (BOC), benzoilo, estirilo, 1-butenilo, bencilo, p-metoxibencilo (PMB) y pirrolidinilmetilo, en particular pivaloílo y terc.-butoxicarbonilo (BOC).
En una realización, la expresión grupo protector de nitrógeno se refiere a un grupo que se selecciona del grupo que consiste en
alquilo C1-C6 , que no está sustituido o está mono-, di- o tri-sustituido con tri-alquil Ci-C6-sililalcoxi C1-C7 , arilo C6-C10, o un grupo heterocíclico siendo un sistema de anillo mono-, b-i o tri-cíclico con 5 a 14 átomos en el anillo y 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, S, S(O) o S(O)2 , en donde el anillo arilo o el grupo heterocíclico no está sustituido o sustituido por uno, dos o tres residuos, seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C7 , hidroxilo, alcoxi C1-C7 , alcanoil C2-C8-oxi, halógeno, nitro, ciano y CF3 ;
aril C6-C10-alcoxi C1-C2-carbonilo; alquenil C1-C10-oxicarbonilo; alquil C1-C6-carbonilo; aril C6-C10-carbonilo; alcoxi C1-C6-carbonilo; aril C6-C10-alcoxi C1-C6-carbonilo; alilo; cinamilo; sulfonilo; sulfenilo; succinimidilo y sililo, en donde cada uno de los grupos sililo es un grupo SiR11R12R13, en donde R11, R12 y R13 son, independientemente uno de otro, alquilo C1-C7 , arilo C6-C10 o fenil-alquilo C1-C4.
En general, en la presente solicitud, la expresión "grupo protector de nitrógeno" comprende cualquier grupo que sea capaz de proteger de forma reversible una funcionalidad amino.
Si una realización requiere la separación del grupo protector de nitrógeno tal como se definió anteriormente, la separación se puede llevar a cabo habitualmente utilizando métodos conocidos, p. ej., tal como se describe en las referencias arriba citadas. Preferiblemente, el grupo protector de nitrógeno, tal como se definió arriba, se separa utilizando condiciones de carácter ácido o básico. Ejemplos de condiciones de carácter ácido son ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético, ácido sulfúrico. Ejemplos de condiciones de carácter básico son hidróxido de litio, etóxido de sodio. Se pueden utilizar nucleófilos tales como borohidruro de sodio. En el caso de W-bencilo como grupo protector de amino, éste se puede separar mediante hidrogenación o mediante el uso de algunos agentes oxidantes adecuados, p. ej., nitrato de amonio cérico (CAN) o 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona (DDQ).
Grupos Protectores de Carboxilo
Un grupo protector de carboxilo (p. ej., Ra o R* en esta divulgación) puede ser cualquier grupo conocido en la técnica, especialmente alquilo C1-C6 , p. ej., etilo, metilo, alilo or terc.-butilo, o aril C6-C10-alquilo C1-C6 , p. ej., bencilo, o un grupo SiR11R12R13, en donde R11, R12 y R13 son,, independientemente uno de otro, alquilo C1-C7 , arilo C6-C10 o fenil-alquilo C1-C4. Ejemplos preferidos para R11, R12 y R13 son metilo, etilo, isopropilo, terc.-butilo, fenilo o fenil-alquilo C1-4. Los g protectores de carboxilo propiamente dichos, sus reacciones de introducción y sus reacciones de separación se describen, por ejemplo, en trabajos de referencia estándar, tales como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York 1973, en T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Tercera edición, Wiley, Nueva York 1999, en "The Peptides"; Volumen 3 (editores: E. Gross y J. Meienhofer), Academic Press, Londres y Nueva York 1981, en "Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4a edición, Volumen 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, en H.-D. Jakubke y H. Jescheit, "Aminosauren, Peptide, Proteine" (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, y Basilea 1982, y en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
Por ejemplo, un alquilo C1-C6 p. ej., etilo, grupo protector de R* o Ra se puede separar por hidrólisis, p. ej., en presencia de una base, tal como un hidróxido de metal alcalino, p. ej. hidróxido de litio, en presencia de un disolvente apropiado, p. ej., un éter cíclico, tal como tetrahidrofurano, y agua, p. ej., a una temperatura en el intervalo de 0 a 50 °C, tal como de 10 a 30 °C.
En general, esto implica que dondequiera se utilice la expresión "grupo protector" en la presente memoria descriptiva, un grupo protector sólo se utiliza como tal si se separa para el próximo producto - si se mantiene, el grupo protector se está convirtiendo en una sustituyente. Por lo tanto, alquilo, tal como etilo, si se separa, es un grupo protector, si permanece, se convierte en un resto permanente.
En los casos en los que se mencionan grupos protectores, es su característica la que, en contraste con los grupos que permanecen en una molécula, se escinden fuera en una siguiente etapa de reacción; por lo tanto, alquilo, tal como etilo, como grupo protector, basado en esta función, debe distinguirse del alquilo, tal como etilo, que debe permanecer en un producto de reacción.
REALIZACIONES
Las siguientes secciones describen con mayor detalle, según sea necesario, las etapas individuales del procedimiento tal como se establece en los Esquemas 1 a 10 anteriores.
Reacción de acuerdo con los ESQUEMAS 1 y 1-A
En una realización de la invención, las reacciones de desprotección y descarboxilación tienen lugar preferentemente en presencia de un ácido tal como un ácido inorgánico, p. ej., un hidrácido halogenado, tal como ácido clorhídrico, en un disolvente apropiado o mezcla de disolventes, p. ej., en una mezcla de un ácido orgánico, tal como ácido
acético, y agua , p. ej., a temperaturas elevadas de 50 °C a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, tal como de 90 a 120 °C; o con un hidróxido alcalino, tal como hidróxido de sodio, en un disolvente o mezcla de disolventes apropiados, tal como un alcohol, p. ej., etanol, o un éter, p. ej., tetrahidrofurano o 1,4-dioxano a temperaturas, p. ej., en el intervalo de 30 °C a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, p. ej., de 40 a 90°C, seguido de acidificación, p. ej., con HCl, para la descarboxilación; o con un cloruro alcalino, tal como cloruro de sodio, en presencia de un disolvente apropiado, p. ej., DMSO, p. ej., a temperaturas elevadas de 50°C a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, tal como de 90 a 160°C (descarboxilación de Krapcho) o, en el caso de que R* sea terc.-butilo y Ra sea un etilo (no separado), en presencia de un ácido, tal como ácido trifluoroacético en un disolvente o mezcla de disolventes apropiados y a las temperaturas habituales; o si R* es bencilo o alilo, por hidrogenación en presencia de un catalizador de hidrogenación, tal como un metal noble, p. ej., Pd o Pd sobre carbón vegetal, en un disolvente o mezcla de disolventes apropiados, p. ej., un alcohol, tal como metanol o etanol.
La introducción de un resto Ra distinto de hidrógeno en un compuesto desprotegido y descarboxilado (en donde en lugar del resto Ra está presente un hidrógeno) preferiblemente puede llevarse a cabo a partir del compuesto resultante correspondiente de la fórmula (I), especialmente (I-a), en donde Ra es hidrógeno, por reacción con un alcohol de la fórmula Ra-OH, en donde Ra es como se define para un compuesto de la fórmula (I), especialmente Ra es alquilo C1-C6 , tal como etilo, en presencia de un agente activador, p. ej., un agente para transformar el ácido en un haluro de acilo o anhídrido de ácido.
Reactivos adecuados para la formación de un haluro de acilo se seleccionan, por ejemplo, de cloruro de tionilo, bromuro de tionilo, pCl3, PCL, cloruro de oxalilo, Me2C=C(Cl)NMe2 , PhCOCl, PBr3, PBrs, Ph3PBr2, bromuro de oxalilo o Me2C=C(Br)NMe2.
La reacción tiene lugar preferiblemente en un disolvente habitual, tal como un alquilo C1-C6- alcohol, p. ej., metanol o etanol, y a temperaturas apropiadas, p. ej., en el intervalo de 0 a 100°C, p. ej., de 10 a 90°C.
Reacción de acuerdo con los ESQUEMAS 2 y 2-A
En una realización de la invención, para el derivado de propionato de la fórmula (IV), preferiblemente de fórmula (IV-a), el grupo lábil X es preferiblemente halo, p. ej., bromo, yodo o cloro, o un grupo de alcohol activado, p. ej., mesilato o tosilato.
Esta reacción tiene lugar preferiblemente en presencia de un haluro de tetraalquilamonio, p. ej. yoduro de tetrabutilamonio, y una base, p. ej., un carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de potasio, en un disolvente apropiado, p. ej., acetona, preferiblemente a temperaturas en el intervalo de -10 a 50 °C, por ejemplo de -5 a 30 °C. Condiciones alternativas para esta transformación son, p. ej., (a) hidrógeno-sulfato de tetrabutilamonio en tolueno a reflujo (véase, p. ej.-, Monatshefte für Chemie 1990, 121, 173-187), (b) alcóxido de sodio en alcoholes a temperaturas elevadas (p. ej., metóxido de sodio en metanol a reflujo) (véase, p. ej., (a) J. Org. Chem. 1989, 54, 1876-1883; (b) Tetrahedron Lett. 1984, 25, 1047-1048; (c) J. Org. Chem. 1998, 63, 3677-3679), potencialmente en presencia de sales de cobre(I) (p. ej., bromuro) y una trialquilamina (p. ej., trietilamina) (véase, p. ej., Synthesis 1985, 1043-1047) o (c) hidruro de sodio en THF (véase, p. ej., J. Org. Chem. 1995, 60,5107-5113; (b) Tetrahedron Lett. 1993, 34, 2051-2054). Estas y otras condiciones de transformación para las alquilaciones de compuestos de p-dicarbonilo son bien conocidas por la persona experta en la técnica.
Reacción de acuerdo con el ESQUEMA 3
El compuesto de la fórmula (III) puede, en una realización adicional de la invención, obtenerse preferiblemente por un procedimiento que comprende la reacción de un compuesto de ácido acético de la fórmula (V), o un derivado reactivo del mismo, con una sal de un semiéster del ácido malónico de fórmula (VI), en donde R* es un grupo protector de carboxilo.
Condiciones de reacción apropiadas son bien conocidas en la técnica. La reacción tiene lugar preferiblemente en presencia de un reactivo de acoplamiento, tal como W,W-carbonilimidazol, en un disolvente o mezcla de disolventes apropiados, p. ej., un éter, tal como tetrahidrofurano, y/o un nitrilo, tal como acetonitrilo, en presencia de una sal de metal alcalinotérreo, tal como cloruro de magnesio, y una base, p. ej., una base de nitrógeno terciaria, tal como trimetilamina, a temperaturas preferidas en el intervalo de -20 a 50°C, por ejemplo de -10 a 30°C. Condiciones alternativas (en que las condiciones también pueden combinarse, es decir, pueden mezclarse los modos de preparación de un agente acilante activado y para un anión metileno activado) para esta transformación son, p. ej., (a) el uso del correspondiente cloruro de ácido, p. ej., preparado por tratamiento del correspondiente ácido con cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo, en lugar de la imidazolida de acilo bajo condiciones por lo demás idénticas, o potencialmente en combinación con el uso de una trialquilamina o una base de piridina y ácido de Meldrum (véase, p. ej., Bioorg. Med. Chem .2015, 23, 149-159; (b) J. Am Chem Soc 2006, 128, 6.938 a 6.946); (b) el uso de un reactivo de acoplamiento, p. ej., diciclohexil diimidazol en combinación con ácido de Meldrum en diclorometano a 0-20 °C y posterior apertura del producto intermedio con un alcohol, p. ej., etanol, potencialmente en presencia de
un catalizador ácido, p. ej., ácido p-toluenosulfónico (véase, p. ej., el documento US 2004/2508 A1), o (c) uso de un anhídrido mixto activado, p. ej., preparado por tratamiento del ácido con un cloroformiato de alquilo, p. ej., cloroformiato de etilo , potencialmente en combinación con un haluro de alquil magnesio o un reactivo de alquil-litio como base para la desprotonación de la sal alcalina de malonato de monoalquilo (véase, p. ej., Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2002, 1663-1671; (b) documento WO2008/36420 A2) en THF a temperatura reducida, p. ej., -30 °C.
Reacción de acuerdo con los ESQUEMAS 3* y 3*-a
El compuesto de la fórmula (III) puede obtenerse, en una realización adicional de la invención, preferiblemente por un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (XIV), preferiblemente de fórmula (XIV-a), o una sal del mismo, en donde Rf se selecciona de un grupo -O-R*, en donde R* se selecciona de un grupo protector de carboxilo y alquilo C1-C6 , preferiblemente metilo; -N(CH3)-O(CH3) (amida de Weinreb), morfolinilo e imidazolinilo, con un derivado dianiónico activado preparado in situ del compuesto de fórmula (V), o una sal del mismo, a saber, un compuesto de fórmula (V*), en presencia de una base, y seguido de una reacción de descarboxilación, para obtener el compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo, en donde Ra es hidrógeno.
El compuesto de partida de fórmula (XIV) o (XIV-a) se conoce en la técnica y está disponible comercialmente o puede obtenerse fácilmente a partir de un compuesto de la siguiente fórmula
por métodos conocidos en la técnica ; en particular, el compuesto de partida de fórmula (XIV-a) puede obtenerse, p. ej., mediante hidrogenación asimétrica en presencia de un catalizador quiral. Procedimientos para la introducción de un grupo Rf preferido particular, p. ej., un grupo metoxi, una amida de Weinreb o un grupo amida secundaria también son bien conocidos en la técnica.
El derivado dianiónico activado del compuesto de fórmula (V), un denominado reactivo de Ivanov (V*), se puede preparar in situ por bis-desprotonación del compuesto de fórmula (V) mediante tratamiento con bases muy fuertes, p. ej., reactivos de alquil-litio, bases de amida de litio o reactivo de Grignard (Synthesis 1982, 521-578 y referencias citadas en el mismo). La desprotonación se realiza preferiblemente mediante la adición de un reactivo de Grignard, tal como cloruro de isopropil magnesio o bromuro de sec.-butil magnesio, preferiblemente en presencia de LiCl (p. ej., ¡-PrMgChLiCl, denominado TurboGrignard, disponible de Sigma-Aldrich, Cat N° 656984), en un disolvente apropiado, p. ej., un éter, tal como tetrahidrofurano, a temperaturas preferidas en el intervalo de - 20 a 50 °C, por ejemplo de - 10 a 40 °C.
El derivado activado dianiónico de fórmula (V*) se añade a continuación al compuesto de fórmula (XIV) en presencia de una base o, alternativamente, a una sal del compuesto de fórmula (XIV). Bases adecuadas son, p. ej., un reactivo de Grignard, tal como cloruro de isopropil magnesio o bromuro de sec-butil magnesio, o bases fuertes, tales como hidruro de sodio. La adición se realiza preferiblemente en un disolvente apropiado, p. ej., un éter, tal como tetrahidrofurano, a temperaturas preferidas en el intervalo de -20 a 70 °C, p. ej., de -20 a 30 °C durante un período de 1 h. a 24 h.
La posterior reacción de descarboxilación tiene lugar entonces, preferiblemente, en presencia de un ácido tal como un ácido inorgánico, p. ej., un hidrácido halogenado, tal como ácido clorhídrico, en un disolvente o mezcla de disolventes apropiados, p. ej., en una mezcla de un ácido orgánico, tal como ácido acético y agua, o en un disolvente orgánico, p. ej. tetrahidrofurano, y se lleva a cabo a temperaturas de 0°C a temperatura ambiente. Alternativamente, la descarboxilación también se puede lograr calentando a la temperatura de reflujo del disolvente.
Si es necesario o se desea, el compuesto obtenido de fórmula (I), o una sal del mismo, en donde Ra es hidrógeno, se puede hacer reaccionar con un agente de introducción de un grupo protector de carboxilo, para proporcionar el compuesto de fórmula (I), en donde Ra es un grupo protector de carboxilo, o el compuesto obtenido de fórmula (I), o una sal del mismo, en donde Ra es hidrógeno, se hace reaccionar con un reactivo de acoplamiento en presencia de un alcanol C1-C6 , especialmente etanol, para proporcionar el compuesto de fórmula (I), en donde Ra es alquilo C1-C6 , preferiblemente etilo, de acuerdo con procedimientos tales como, p. ej., los descritos para el ESQUEMA 1 anterior o en la parte general de los grupos protectores de carboxilo.
Reacción de acuerdo con el ESQUEMA 4
El compuesto de la fórmula (V) puede obtenerse, por ejemplo en una realización adicional de la invención, preferiblemente mediante un procedimiento que comprende hidrolizar un cianuro de la fórmula (VII).
La hidrólisis puede tener lugar preferiblemente en presencia de una base, p. ej., un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de potasio, en un disolvente apropiado, p. ej., un alcohol, tal como un diol, p. ej., etilenglicol, a temperaturas elevadas, p. ej., de 30 °C a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.
Alternativamente, el compuesto de fórmula V (ácido bifenil acético) también está disponible comercialmente (Sigma-Aldrich, catálogo n° 196487, CAS n° 5728-52-9).
Reacción de acuerdo con los ESQUEMAS 5 a 10:
Como se ha descrito arriba y también más adelante, los procedimientos de formación de realizaciones de la invención, todos en secuencia, de forma individual o en cualquier combinación, se pueden utilizar en la síntesis de inhibidores de NEP o profármacos de los mismos, en particular inhibidores de NEP, o profármacos de los mismos, tal como sacubitril.
El compuesto de la fórmula (I), especialmente (I-a), puede utilizarse (en una realización de la invención adicional, solo o con la etapa o etapas que preceden y que siguen inmediatamente) en la fabricación de un compuesto de la fórmula (VIII), especialmente de la fórmula (VlII-a), o una sal del mismo, respectivamente.
Esta transformación puede llevarse a cabo en un cierto número de maneras diferentes tal como se detalla en los Esquemas 6 a 10.
Reacción de acuerdo con los ESQUEMAS 5, 5-a y 5-aa:
En una realización, la transformación comprende un procedimiento (que forma una realización de la invención, sola o con la etapa que precede inmediata u otras etapas que preceden y siguen), que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (I), especialmente (I-a), en donde Ra es hidrógeno, o una sal del mismo, con amoníaco, una amina primaria o secundaria, o sales de los mismos, produciendo un compuesto de la fórmula (VIII), en la que Ra es hidrógeno, si se parte de un compuesto de la fórmula (I), especialmente (I-a), en donde Ra un hidrógeno, o una sal del mismo. Alternativamente, el compuesto de fórmula (VIII) también se puede obtener a partir del compuesto de fórmula (I), especialmente de fórmula (I-a), con una amina primaria o secundaria tal como bencilamina o una bencilamina quiral, p. ej., fenetilamina, para obtener la correspondiente (bencil-) amina protegida, que luego se transforma en el aminoácido (VIII) mediante escisión hidrogenolítica de la respectiva (bencil-) amina protegida.
Condiciones de reacción apropiadas son bien conocidas en la técnica. La reacción tiene lugar preferiblemente con una sal de amonio, p. ej., formiato de amonio , acetato de amonio o hidróxido de amonio, amoniaco por sí solo o en combinación con alcóxidos de titanio, p. ej., isopropóxido de titanio, o se pueden utilizar también sales de hidroxilamina, tales como el hidrocloruro de hidroxilamina, estos últimos en combinación con hidrogenación, con un agente reductor apropiado, tal como borohidruro de sodio, tris(acetoxi)borohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio, o la reducción también puede ocurrir por hidrogenación, habitualmente con catalizadores de Pd (p. ej., Pd al 10%/C) o Ni Raney; en un disolvente o mezcla de disolventes apropiados, p. ej., en agua, un alcohol, tal como etanol, y/o un éter, tal como tetrahidrofurano, o una mezcla de dos o más de los mismos, a temperaturas preferidas en el intervalo de 10 a 50°C o hasta 100°C, p. ej., de 20 a 40 o hasta 80°C.
Este compuesto de la fórmula (VIII), especialmente (VIII-a), o una sal del mismo, se puede utilizar entonces, en una realización de la invención adicional, para la fabricación de un compuesto correspondiente de la fórmula (VIII), especialmente (VIII-a), en donde Ra es alquilo C1-C6 , p. ej., por reacción de un compuesto de la fórmula (VIII), especialmente (VIII-a), en donde Ra es hidrógeno, con un agente de introducción de un grupo protector de amino, p. ej., ferc.-butoxicarbonilo, seguido de la reacción del análogo protegido con amino del compuesto de fórmula (VIII), especialmente (VIII-a), con un reactivo de activación, p. ej., cloruro de tionilo, en presencia de un alcohol, especialmente etanol, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (VIII), especialmente (VIII-a), en donde Ra es alquilo C1-C6 , especialmente etilo, p. ej., a temperaturas en el intervalo de 50 a 80°C, p. ej., de 65 a 75°C.
Condiciones y reactivos apropiados que se pueden utilizar para esta secuencia de etapas directamente o de forma análoga pueden encontrarse, por ejemplo, en el documento WO 2008/083967A, especialmente en los Ejemplos 8 y 9 del mismo.
Reacción de acuerdo con los ESQUEMAS 6, 6-1, 6-a y 6-aa:
En una realización, la transformación comprende un procedimiento (que forma una realización de la invención, sola o con la etapa que precede inmediata u otras etapas que preceden y siguen), que comprende convertir un compuesto de la fórmula (I), especialmente (I-a), o una sal del mismo, en donde Ra se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-C6 , preferiblemente hidrógeno, en un compuesto de fórmula (VIII), en particular (VIII-a), preferiblemente en el compuesto de fórmula (VIII-a), en particular (VIII-aa), en donde Ra se selecciona de hidrógeno y alquilo C1
Ca, preferiblemente hidrógeno, y Re es hidrógeno, o una sal del mismo, poniéndolo en contacto con una u>-transaminasa (S)-selectiva, en presencia de un donante de amina y una coenzima.
La tasa de conversión del compuesto de fórmula (I) en el compuesto de fórmula (VIII), preferiblemente en el compuesto de fórmula (VIII-1), especialmente la tasa de conversión del compuesto de fórmula (I-a) en el compuesto de fórmula (VIII-a), más preferiblemente de fórmula (VIII-aa), es más del 50%, al menos aproximadamente el 60%, al menos aproximadamente el 70%, al menos aproximadamente el 80%, al menos aproximadamente el 90%, al menos aproximadamente el 95%, al menos aproximadamente el 98% o al menos aproximadamente el 99%, o incluso el 100%.
En algunas realizaciones, la transaminasa es capaz de convertir el sustrato compuesto de fórmula (I) y (I-a), respectivamente, en particular el compuesto ácido (R)-5-([1,1'-bifenil]-4-il)-2-metil-4-oxopentanoico, en el compuesto producto de fórmula (VIII -1) y (VIII-aa), respectivamente, en particular el compuesto ácido (2R,4S)-5-([1,1'-bifenil]-4-il)-4-amino-2-metilpentanoico, en exceso enantiomérico (con respecto al centro estereogénico de la transaminación) superior al 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93% , 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% o más sobre el correspondiente compuesto de fórmula
(VIII-1 b)
en donde Ra se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-C6, preferiblemente hidrógeno, y Re es hidrógeno, en particular sobre el compuesto ácido (2R,4R)-5-([1,1'-bifenil]-4-il)-4-amino-2-metilpentanoico, en condiciones de reacción adecuadas.
En algunas realizaciones, las transaminasas utilizadas en la presente divulgación son capaces de convertir compuesto (I) en compuesto (VIII-1) y compuesto (I-a) en compuesto (VIII-aa), respectivamente, con una tolerancia incrementada a la presencia de sustrato en condiciones de reacción adecuadas. Por lo tanto, en algunas realizaciones las transaminasas son capaces de convertir el compuesto sustrato (I) y (I-a) en compuesto producto (VIII-1) y (VIII-aa), respectivamente, en presencia de una concentración de sustrato de carga de al menos aproximadamente 1 g/L, aproximadamente 5 g/L, aproximadamente 10 g/L, aproximadamente 20 g/L, aproximadamente 30 g/L, aproximadamente 40 g/L, aproximadamente 50 g/L, aproximadamente 70 g/L, aproximadamente 100 g/L, aproximadamente 125 g/L, aproximadamente 150 g/L, aproximadamente 175 g/L o aproximadamente 200 g/L o más. Una carga de sustrato de este tipo logra aún un porcentaje de conversión de al menos aproximadamente el 50%, al menos aproximadamente el 60%, al menos aproximadamente el 70%, al menos aproximadamente el 80%, al menos aproximadamente el 90%, al menos aproximadamente el 95%, al menos aproximadamente el 98% , o al menos aproximadamente 99%, o el 100% , en un tiempo de reacción de aproximadamente 120 h o menos, aproximadamente 96 h o menos, aproximadamente 72 h o menos,
aproximadamente 48 h o menos, aproximadamente 36 h o menos, o aproximadamente 24 h o menos, en condiciones de reacción adecuadas.
Las condiciones de reacción adecuadas para lograr este tipo de tasas de conversión se pueden determinar con respecto a concentraciones o cantidades de transaminasa, sustrato, cofactor, tampón, co-disolvente, pH, y/o condiciones que incluyen la temperatura y el tiempo de reacción, como se describe adicionalmente más adelante y en los Ejemplos.
Métodos Detallados de Uso de Enzimas Transaminasas
Para los procedimientos anteriores, se utilizaron preferiblemente las w-transaminasas obtenibles de Codexis Inc. bajo el número de referencia ATA-217 (parte del kit de rastreo Codex® ATA), así como variantes de w-transaminasas genéticamente modificadas adicionales de las mismas (también obtenibles de Codexis Inc.). w-transaminasas modificadas genéticamente de este tipo se describen, p. ej., en la patente de EE.UU. N° 8.470.564.
En las realizaciones en esta memoria e ilustrados en los Ejemplos, se pueden utilizar diversas gamas de condiciones de reacción adecuadas en los procedimientos, incluyendo pero no limitado, a intervalos de donantes de amino, pH, temperatura, tampón, sistema de disolvente, carga de sustrato, carga de enzimas (transaminasas), carga de cofactores, presión y tiempo de reacción.
Condiciones de reacción adecuadas para llevar a cabo el procedimiento de transaminasas reivindicado se pueden optimizar fácilmente a la vista de la orientación proporcionada en esta memoria mediante experimentación rutinaria que incluye, pero no se limita a, poner en contacto la transaminasa y el compuesto de sustrato en condiciones de reacción experimentales de concentración, pH, temperatura, condiciones de disolvente y detección del compuesto producto.
En una forma de realización de la invención, la transaminasa utiliza isopropilamina (a la que también se alude en esta memoria como "IPM") como donante de aminas. Condiciones de reacción adecuadas comprenden el donante de amino, en particular, IPM, presente en una concentración de al menos aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3,0 M, 0,2 a aproximadamente 2,5 M, aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2 M o aproximadamente 1 a aproximadamente 2 M. En algunos realizaciones, el donante de amino está presente en una concentración de aproximadamente 0,1,0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5 o 3,0 M. Concentraciones más altas de donante de amino, p. ej., IPM, se pueden utilizar para desplazar el equilibrio hacia la formación de productos amínicos.
Condiciones de reacción adecuadas también comprenden típicamente un cofactor. . En una realización, los cofactores son piridoxal-5'-fosfato (también conocido como piridoxal-fosfato, PLP, P5P). En algunas realizaciones, el cofactor PLP está presente de forma natural en el extracto celular y no necesita ser complementado. En otras realizaciones, las condiciones de reacción adecuadas comprenden cofactor añadido a la mezcla de reacción enzimática, por ejemplo, cuando se utiliza enzima transaminasa parcialmente purificada o purificada. Condiciones de reacción adecuadas pueden comprender la presencia de un cofactor preferiblemente PLP, a una concentración de aproximadamente 0,1 g/L a aproximadamente 10 g/L, de aproximadamente 0,2 g/L a aproximadamente 5 g/L, de aproximadamente 0,5 g/L a aproximadamente 2,5 g/L. En algunas realizaciones, las condiciones de reacción comprenden una concentración de PLP de alrededor de 0,1 g/L o menos, 0,2 g/L o menos, 0,5 g/L o menos, 1 g/L o menos, 2,5 g/L o menos, 5 g/L o menos, o 10 g/L o menos. En algunas realizaciones, el cofactor se puede agregar al comienzo de la reacción y/o se puede agregar más cofactor durante la reacción.
La concentración del compuesto sustrato de fórmula (I) o (I-a) en la mezcla de reacción pueden variar, tomando en consideración, por ejemplo, la cantidad deseada de compuesto producto, el efecto de la concentración de sustrato en la actividad enzimática, la estabilidad de la enzima en las condiciones de reacción y el porcentaje de conversión de sustrato en producto. En algunas realizaciones, las condiciones de reacción adecuadas comprenden un compuesto sustrato con una carga de al menos entre alrededor de 0,5 y alrededor de 200 g/L, 1 y alrededor de 200 g/L, 5 y alrededor de 150 g/L, alrededor de 10 y alrededor de 100 g/L, 20 y alrededor de 100 g/L o alrededor de 50 y alrededor de 100 g/L. En algunas realizaciones, las condiciones de reacción adecuadas comprenden un compuesto sustrato con una carga de al menos alrededor de 0,5 g/L, al menos alrededor de 1 g/L, al menos alrededor de 5 g/L, al menos alrededor de 10 g/L, al menos alrededor de 15 g/L, al menos alrededor de 20 g/L, al menos alrededor de 30 g/L, al menos alrededor de 50 g/L, al menos alrededor de 75 g/L, al menos alrededor de 100 g/L, al menos alrededor de 150 g/L o al menos alrededor de 200 g/L, o incluso mayor.
Condiciones de reacción adecuadas comprenden una concentración de transaminasa de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 g/L; de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 50 g/L; de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 40 g/L; de aproximadamente 1 a aproximadamente 40 g/L; de aproximadamente 2 a aproximadamente 40 g/L; de aproximadamente 5 a aproximadamente 40 g/L; de aproximadamente 5 a
aproximadamente 30 g/L; de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 g/L; de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 g/L; de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 g/L; de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 g/L; de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 g/L; o de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2 g/L. En algunas realizaciones, la concentración de transaminasas es de aproximadamente 0,01, 0,05, 0,1, 0,2, 0,5, 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40 o 50 g/L.
Durante el curso de las reacciones de transaminación, el pH de la mezcla de reacción puede cambiar. El pH de la mezcla de reacción se puede mantener en el pH deseado o dentro de un intervalo de pH deseado. Esto se puede hacer mediante la adición de un ácido o una base, antes y/o durante el transcurso de la reacción. Alternativamente, el pH se puede controlar utilizando un tampón. En algunas realizaciones, las condiciones de reacción adecuadas comprenden un pH de la solución que comprende un pH entre alrededor de 6 y alrededor de 12, un pH entre alrededor de 6 y alrededor de 10, un pH entre alrededor de 6 y alrededor de 8, un pH entre alrededor de 7 y alrededor de 10, un pH entre alrededor de 7 y alrededor de 9 o un pH entre alrededor de 7 y alrededor de 8. En algunas realizaciones, las condiciones de reacción comprenden un pH de la solución de alrededor de 6; 6,5; 7; 7,5; 8; 8,5; 9; 9,5; 10; 10,5; 11; 11,5 o 12.
Por consiguiente, en algunas realizaciones, la condición de reacción comprende un tampón. Tampones adecuados para mantener los intervalos de pH deseados son conocidos en la técnica e incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, tampones borato, carbonato, fosfato, trietanolamina, y similares. En algunas realizaciones, el tampón es borato. En algunas realizaciones del procedimiento, las condiciones de reacción adecuadas comprenden una solución tampón de trietanolamina, en la que la concentración de trietanolamina es entre alrededor de 0,01 y alrededor de 0,4 M, 0,05 y alrededor de 0,4 M, 0,1 y alrededor de 0,3 M o alrededor de 0,1 y alrededor de 0,2 M. En algunas realizaciones, las condiciones de reacción comprenden una concentración de trietanolamina de alrededor de 0,01; 0,02; 0,03; 0,04; 0,05; 0,07; 0,1; 0,12; 0,14; 0,16; 0,18; 0,2; 0,3 o 0,4 M. En algunas realizaciones las condiciones de reacción comprenden agua como un solvente adecuado sin tampón presente.
En las realizaciones del procedimiento de transaminación, se puede utilizar una temperatura adecuada para las condiciones de reacción, por ejemplo, teniendo en cuenta el aumento de la velocidad de reacción a temperaturas más altas, y la actividad de la enzima durante el período de tiempo de reacción. Por consiguiente, en algunas realizaciones, las condiciones de reacción adecuadas comprenden una temperatura de aproximadamente 10°C a aproximadamente 70°C, de aproximadamente 10°C a aproximadamente 65°C, de aproximadamente 15°C a aproximadamente 60°C, de aproximadamente 20°C a aproximadamente 60°C, de aproximadamente 20°C a aproximadamente 55°C, de aproximadamente 30°C a aproximadamente 55°C, o de aproximadamente 40°C a aproximadamente 50°C. En algunas realizaciones, las condiciones de reacción adecuadas comprenden una temperatura de aproximadamente 10°C, 15°C, 20°C, 25°C, 30°C, 35°C, 40°C, 45°C, 50°C, 55°C, 60°C, 65°C o 70°C. . En algunas realizaciones, la temperatura durante la reacción enzimática se puede ajustar en un perfil de temperatura durante el curso de la reacción.
Los procedimientos de la divulgación se llevan a cabo generalmente en un disolvente. Disolventes adecuados incluyen agua, soluciones tampón acuosas, solventes orgánicos, solventes poliméricos y/o sistemas co-disolventes, que generalmente comprenden solventes acuosos, solventes orgánicos y/o solventes poliméricos. El disolvente acuoso (agua o sistema co-disolvente acuoso) puede estar tamponado o sin tamponar. En algunas realizaciones, los procedimientos de transaminasas se llevan a cabo generalmente en un sistema de co-disolvente acuoso que comprende un disolvente orgánico (p. ej., etanol, isopropanol (IPA), dimetilsulfóxido (DMSO), acetato de etilo, acetato de butilo, 1-octanol, heptano, octano, metil t butil éter (MTBE), tolueno y similares), disolventes iónicos o polares (p. ej., tetrafluoroborato de 1-etil-4-metilimidazolio, tetrafluoroborato de 1 -butil-3-metilimidazolio, hexafluorofosfato de 1-butil-3-metilimidazolio, glicerol, polietilenglicol y similares). En algunas realizaciones, el co-disolvente puede ser un disolvente polar, como un poliol, dimetilsulfóxido, DMSO, o un alcohol inferior. El componente co-disolvente no acuoso de un sistema co-disolvente acuoso puede ser miscible con el componente acuoso, proporcionando una única fase líquida, o puede ser parcialmente miscible o inmiscible con el componente acuoso, proporcionando dos fases líquidas. Ejemplos de sistemas co-disolventes acuosos pueden comprender agua y uno o más co-disolventes elegidos entre un solvente orgánico, un solvente polar y un solvente poliol. En general, el componente co-disolvente de un sistema co-disolvente acuoso se elige de modo que no inactive de manera adversa a la enzima transaminasa en las condiciones de reacción. Sistemas co-disolventes apropiados pueden identificarse fácilmente midiendo la actividad enzimática de la enzima transaminasa especificada con un sustrato definido de interés en el sistema disolvente candidato, utilizando un ensayo de actividad enzimática, tal como los descritos en esta memoria.
En algunas realizaciones del procedimiento, las condiciones de reacción adecuadas comprenden un co-disolvente acuoso, en que el co-disolvente comprende un disolvente poliol, en particular glicoles. Ejemplos de disolventes polioles adecuados incluyen, a modo de ejemplo y no limitante, polietilenglicol, polietilenglicol metil éter, dietilenglicol dimetil éter, trietilenglicol dimetil éter y propilenglicol. En algunas realizaciones, el co-disolvente acuoso comprende polietilenglicol, que está disponible en diferentes pesos moleculares. Son particularmente útiles los glicoles de peso molecular más bajo como PEG 200 a PEG 600. En consecuencia, en algunas realizaciones, el co-disolvente acuoso comprende PEG 200 entre alrededor de 1% y alrededor 40% v/v; alrededor de 1% y alrededor de 40% v/v; alrededor de 2% y alrededor de 40% v/v; alrededor de 5% y alrededor de 40% v/v; 2% y alrededor de 30% v/v; 5% y alrededor de 30% v/v; 1 y alrededor de 20% v/v; alrededor de 2% y alrededor de 20% v/v; alrededor de 5% y alrededor de 20%
v/v; alrededor de 1% y alrededor de 10% v/v; alrededor de 2% y alrededor de 10% v/v. En algunas realizaciones, las condiciones de reacción adecuadas comprenden un co-disolvente acuoso que comprende PEG200 en aproximadamente 1%, 2%, 5%, 10%, 15%, 20%; 25%; 30%; 35%; 35% o aproximadamente 40% v/v.
En algunas realizaciones del procedimiento, las condiciones de reacción adecuadas comprenden un co-disolvente acuoso, en que el co-disolvente comprende DMSO en aproximadamente 1% a aproximadamente 80% (v/v), aproximadamente 1 a aproximadamente 70% (v/v), aproximadamente 2% a aproximadamente 60% (v/v), aproximadamente 5% a aproximadamente 40% (v/v), 10% a aproximadamente 40% (v/v), 10% a aproximadamente 30% (v/v) o aproximadamente 10% a aproximadamente 20% (v/v). En algunas realizaciones del procedimiento, las condiciones de reacción adecuadas comprenden un co-disolvente acuoso que comprende DMSO al menos aproximadamente 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45 %, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% u 80% (v/v).
Las cantidades de reactivos utilizados en la reacción de transaminación variará generalmente dependiendo de las cantidades de producto deseadas, y concomitantemente la cantidad de sustrato transaminasa empleado. Los expertos ordinarios en la técnica entenderán fácilmente como variar estas cantidades para adaptarlas al nivel deseado de productividad y escala de producción.
En algunas realizaciones, el orden de adición de los reactivos no es fundamental. Los reactivos se pueden agregar juntos al mismo tiempo a un solvente (por ejemplo, solvente monofásico, sistema co-disolvente acuoso bifásico, y similares), o alternativamente, algunos de los reactivos se pueden agregar por separado y algunos juntos, en diferentes momentos. Por ejemplo, el cofactor, la transaminasa y el sustrato de la transaminasa se pueden agregar al solvente primero.
Los reactivos sólidos (por ejemplo, enzima, sales, etc.) se pueden proporcionar a la reacción de diversas formas, que incluyen polvo (p. ej.,, liofilizado, secado por aspersión, y similares), solución, emulsión, suspensión, y similares. Los reaccionantes se pueden liofilizar o secar por aspersión fácilmente, empleando métodos y equipos conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, la solución de proteína se puede congelar a -80°C en pequeñas partes alícuotas, luego se añade a una cámara de liofilización pre-enfriada rápidamente, seguido de la aplicación de un vacío.
Para mejorar la eficiencia de mezcladura cuando se utiliza un sistema co-disolvente acuoso, la transaminasa y cofactor se pueden añadir y mezclar primero en la fase acuosa. Después se puede agregar la fase orgánica y mezclar allí, seguido de la adición del sustrato de la transaminasa. Alternativamente, el sustrato de la transaminasa se puede premezclar en la fase orgánica, antes de la adición a la fase acuosa.
La reacción de transaminación generalmente se dejó proceder hasta la conversión adicional de sustrato de cetona a producto de amina no cambia significativamente con el tiempo de reacción, p. ej.,, se convierte menos del 10% de sustrato, o se convierte menos de 5% de sustrato. En algunas realizaciones, la reacción se deja proceder hasta que haya conversión completa o casi completa del sustrato cetona en el producto amina. La transformación de sustrato en producto se puede controlar empleando métodos conocidos para detectar sustrato y/o producto. Los métodos adecuados incluyen cromatografía de gases, HPLC, y similares. Los rendimientos de la conversión del producto amina quiral generado en la mezcla de reacción son generalmente mayores de alrededor de 50%, pueden incluso ser mayores de alrededor de 60%, pueden incluso ser mayores de alrededor de 70%, pueden incluso ser mayores de alrededor de 80%, pueden incluso ser mayores de 90% y a menudo son mayores de alrededor de 97%.
En general, la reacción de transaminación proseguirá durante un tiempo de reacción de aproximadamente 120 h o menos, aproximadamente 96 h o menos, aproximadamente 72 h o menos, aproximadamente 48 h o menos, aproximadamente 36 h o menos, aproximadamente 24 h o menos , aproximadamente 18 h o menos, o aproximadamente 12 h o menos, en condiciones de reacción adecuadas.
En algunas realizaciones, los métodos para preparar compuestos de fórmula (VIII -1) y (VIII-aa) utilizando una transaminasa en condiciones de reacción adecuados resultan en al menos aproximadamente 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% o más de conversión de sustrato de cetona, p. ej.,, compuesto de fórmula (I) y (I-a), respectivamente, en el compuesto producto de amina, p. ej.,, compuesto de fórmula (VIII-1) y (VIII-aa), respectivamente, en aproximadamente 120 h o menos, en aproximadamente 96 h o menos, en aproximadamente 72 h o menos, en aproximadamente 48 h o menos, en aproximadamente 36 h o menos, en aproximadamente 24 h o menos, o incluso menos tiempo.
En una realización adicional, las condiciones de reacción adecuadas comprenden una carga inicial de sustrato a la solución de reacción que después se pone en contacto con la transaminasa. Posteriormente esta solución de reacción es complementada con más compuesto sustrato como una adición continua en el tiempo a una velocidad de al menos alrededor de 1 g/L/h, al menos alrededor de 2 g/L/h, al menos alrededor de 4 g/L/h, al menos alrededor de 6 g/L/h, o mayor. Por tanto, de acuerdo con estas condiciones de reacción adecuadas, se añade transaminasa a una solución que tiene una carga inicial de sustrato de al menos aproximadamente 20 g/L, 30 g/L o 40 g/L. Esta adición de transaminasa es seguida por la adición continua de sustrato adicional a la solución a una tasa de aproximadamente 2
g/L/h, 4 g/L/h o 6 g/L/h hasta alcanzar una carga final de sustrato mucho mayor de al menos aproximadamente 30 g/L, 40 g/L, 50 g/L, 60 g/L, 70 g/L, 100 g/L, 150 g/L, 200 g/L o más. En consecuencia, en algunas realizaciones del método, las condiciones de reacción adecuadas comprenden la adición de la transaminasa a una solución que tiene una carga de sustrato inicial de al menos aproximadamente 20 g/L, 30 g/L o 40 g/L seguida de la adición de sustrato adicional a la solución a una tasa de aproximadamente 2 g/L/h, 4 g/L/h o 6 g/L/h hasta alcanzar una carga final de sustrato de al menos aproximadamente 30 g/L, 40 g/L, 50 g/L, 60 g/L, 70 g/L, 100 g/L o más. Esta condición de reacción de complementación de sustrato permite lograr cargas de sustrato más altas al tiempo que se mantienen altas tasas de conversión de sustrato de cetona en producto de amina de al menos aproximadamente 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% o más. En algunas realizaciones de este método, el sustrato adicional agregado está en una solución que contiene isopropilamina o acetato de isopropilamina en una concentración de al menos alrededor de 0,5 M, al menos alrededor de 1,0 M, al menos alrededor de 2,5 M, al menos alrededor de 5,0 M, al menos alrededor de 7,5 M, al menos alrededor de 10,0 M.
En algunas realizaciones de los procedimientos, la reacción de transaminación puede comprender las siguientes condiciones de reacción adecuadas: (a) carga de sustrato a aproximadamente 5 g/L a 200 g/L; (b) aproximadamente 0,1 a 50 g/L de transaminasa; (c) aproximadamente 0,1 a 4 M de isopropilamina (IPM); (d) aproximadamente 0,1 a 10 g/L de cofactor de fosfato de piridoxal (PLP); (e) pH de aproximadamente 6 a 10; y (f) temperatura de aproximadamente 30 a 60°C.
En algunas realizaciones de los procedimientos, la reacción de transaminación puede comprender las siguientes condiciones de reacción adecuadas: (a) de carga de sustrato a aproximadamente 10 a aproximadamente 80 g/L; (b) aproximadamente 0,5 a 25 g/L de transaminasa; (c) aproximadamente 0 a 10% v/v de PEG200; (d) aproximadamente 0,1 a 2 M de isopropilamina (IPM); (e) aproximadamente 0,1 a 1 g/L de cofactor de fosfato de piridoxal (PLP); (f) pH de aproximadamente 8 a 10; (g) temperatura de aproximadamente 40 a 55°C , y (h) tiempos de reacción de 18 h a 36 h.
En algunas realizaciones de los procedimientos, la reacción de transaminación puede comprender las siguientes condiciones de reacción adecuadas: (a) carga de sustrato a aproximadamente 25 a aproximadamente 100 g/L; (b) aproximadamente 0,5 a 10 g/L de transaminasa; (c) aproximadamente 0 a 10% v/v de PEG200; (d) aproximadamente 0,1 a 2 M de isopropilamina (IPM); (e) aproximadamente 0,1 a 1 g/L de cofactor de fosfato de piridoxal (PLP); (f) aproximadamente 0,005 a aproximadamente 0,1 M de tampón borato (o equiparable); (g) pH de aproximadamente 8 a 10; y (h) temperatura de aproximadamente 40 a 55°C.
En algunas realizaciones, componentes de reacción adicionales o técnicas adicionales llevadas a cabo para complementar las condiciones de reacción. Estos pueden incluir tomar medidas para estabilizar o prevenir la inactivación de la enzima, reducir la inhibición del producto, desplazar el equilibrio de la reacción a la formación del producto.
En consecuencia, en algunas realizaciones del proceso para preparar una amina, tal como una amina quiral, se pueden agregar cantidades adicionales del aceptor de amino (hasta la saturación) y/o el aceptor de amino (cetona) formado se puede extraer continuamente de la mezcla de reacción. Por ejemplo, se puede usar un puente de solvente o un sistema co-disolvente de dos fases para desplazar el producto amina a una solución de extracción, y de esa manera reducir la inhibición por el producto amina y también cambiar el equilibrio hacia la formación del producto (véase, p. ej., Yun y Kim, 2008, Biosci. Biotechnol. Biochem. 72(11):3030-3033).
En algunas realizaciones, en las que la elección del dador de amino resulta en un subproducto carbonilo que tiene la presión de vapor superior a la del agua (p. ej., un co-producto con bajo punto de ebullición como un compuesto carbonilo orgánico volátil), el subproducto carbonilo se puede eliminar asperjando la solución de reacción con un gas no reactivo o aplicando vacío para disminuir la presión de la reacción y eliminando el subproducto carbonilo presente en la fase gaseosa. Un gas no reactivo es cualquier gas que no reacciona con los componentes de la reacción. Diversos gases no reactivos incluyen nitrógeno y gases nobles (p. ej., gases inertes). En algunas realizaciones, el gas no reactivo es gas de nitrógeno. En algunas realizaciones, el dador de amino utilizado en el proceso es isopropilamina (IPM), que forma el subproducto carbonilo acetona, después de la transferencia del grupo amino al grupo aceptor de amino. La acetona se puede eliminar mediante aspersión con gas de nitrógeno o aplicando un vacío a la solución de reacción y eliminando la acetona de la fase gaseosa mediante una trampa de acetona, como un condensador u otra trampa fría. Alternativamente, la acetona se puede eliminar por reducción a isopropanol utilizando una transaminasa.
En algunas realizaciones de los procedimientos anteriores, en que se separa el carbonilo sub-producto, el correspondiente donante de grupos amino puede añadirse durante la reacción de transaminación para reponer el donante de grupo amino y/o mantener el pH de la reacción. Reponer el donante de grupos amino también cambia el equilibrio hacia la formación de producto, aumentando así la conversión de sustrato en producto. Por lo tanto, en algunas realizaciones en donde el donante de grupos amino es isopropilamina y el producto de acetona se separa in situ, se puede añadir isopropilamina a la solución para reponer el donante de grupos amino perdido durante la separación de acetona.
En realizaciones adicionales, cualquiera de los procedimientos antes descritos es para la conversión del compuesto sustrato al compuesto producto puede comprender, además, una o más etapas seleccionadas de: extracción; aislamiento; purificación y cristalización del compuesto producto. Los métodos, las técnicas y los protocolos para extraer, aislar, purificar y/o cristalizar el producto amina de mezclas de reacción biocatalíticas producidas por los métodos dados a conocer antes, son conocidos por los técnicos con experiencia y/o accesibles mediante experimentación de rutina. Además, se proporcionan métodos ilustrativos en los Ejemplos más adelante.
Después de la reacción de transaminación, se pueden utilizar luego el compuesto obtenido de fórmula (VIII) o (VIII-a), especialmente (VIII-1) o (VIII-aa), o una sal del mismo, en donde Ra y Re son hidrógeno, en una realización adicional de la invención, para la fabricación de un compuesto correspondiente de fórmula (VIII) o (VIII-a), especialmente (VIII-1) y (VIII-aa), en donde Ra es hidrógeno y Re es un grupo protector de nitrógeno tal como terc.-butoxicarbonilo, p.ej., por reacción del compuesto de la fórmula (VIII), especialmente (VIII-1) o (VIII-aa), en donde Ra es hidrógeno, con un agente de introducción de un grupo protector de amino de este tipo, por ejemplo, terc.-butoxicarbonilo.
Como alternativa o posteriormente, el análogo opcionalmente amino protegido del compuesto de la fórmula (VIII) o (VIII-a), especialmente (VIII-1) o (VIII-aa), en donde Ra es hidrógeno y Re es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, preferiblemente hidrógeno, se puede hacer reaccionar luego con un reactivo de activación, p. ej., cloruro de tionilo, en presencia de un alcohol, especialmente etanol, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (VIII) o (VIII-a), especialmente (VIII-1) o (VIII-aa), en donde Ra es alquilo C1-C6 , especialmente etilo, p. ej., a temperaturas en el intervalo de 50 a 80°C, p. ej., 65 a 75°C.
Condiciones y reactivos apropiados que se pueden utilizar para esta secuencia de etapas directamente o de forma análoga pueden encontrarse, por ejemplo, en el documento WO 2008/083967A, especialmente en los Ejemplos 8 y 9 del mismo.
Reacción de acuerdo con los ESQUEMAS 7, 7-a y 7-aa:
En otra realización, la transformación comprende un procedimiento (que forma una realización de la invención, sola o con la etapa que precede inmediata u otras etapas que preceden y siguen) que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (I), especialmente (I-a), en donde Ra es un grupo protector de carboxilo o especialmente alquilo C1-C6 , p. ej. etilo, con un compuesto de sulfinamida de fórmula (IX), Rb-S(=O)-NH2 , especialmente (IX-a), y/o el enantiómero del mismo, o una sal del mismo, respectivamente, en donde Rb es un resto orgánico, preferiblemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C6 , arilo C6-C10, aril C6-C10- alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C8 , cicloalquil C3-Cs-alquilo C1-C6 , heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-C6 , en donde dicho heterociclilo es un sistema de anillo mono - o poli-cíclico, insaturado, parcialmente saturado, saturado o aromático con 5 a 14 átomos en el anillo y con uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, azufre, S(=O)- o S-(=O)2 , y en donde cada uno de los grupos arilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C7 , halo-alquilo C1-C7 y alcoxi C1-C7 , halo-alcoxi C1-C7 y alcoxi C1-C7-alquilo C1-C7 ; especialmente un resto voluminoso, tal como un terc.-alquilo, p. ej., terc.-butilo, o un arilo, p. ej., un resto p-tolilo; para dar un compuesto de sulfinimida de fórmula (X), especialmente de fórmula (X-a), en donde Rb es como se acaba de definir para un compuesto de fórmula (IX) y Ra es como se acaba de definir.
Esta reacción tiene lugar preferiblemente, p. ej., en las condiciones de la reacción de Ellman (véase, p. ej., F. Chemla, F. Ferreira, J. Org. Chem. 2004, 69, 8244), especialmente en un disolvente o mezcla de disolventes apropiados, p. ej., un hidrocarburo halogenado, tal como diclorometano, o un éter, tal como tetrahidrofurano, preferiblemente en presencia de un catalizador de carácter ácido semanalmente activo, tal como, p-toluensulfonato de piridinio, Ti(OiPr)4 o Ti(OEt)4 tal como ácido de Lewis (véase, p. ej., T. Boultwood, D. P. Affron, A. D. Trowbridge, J. A. Bull, J. Org. Chem. 2013, 78, 6632), por ejemplo a una temperatura en el intervalo de 0 a 100 °C, p. ej., de 15 a 70 °C.
La reacción se sigue preferiblemente por un método (también solo o con la etapa o las etapas inmediatamente u otras anteriores y posteriores, formando una realización de la invención) que comprende la reducción del compuesto de la fórmula (X), especialmente (X-a), para dar un compuesto de sulfinamida de fórmula (XI), o una sal del mismo, especialmente de la fórmula (XI-a), más preferiblemente de fórmula (XI-aa) o una sal del mismo, en donde Rb y Ra son como se definen para un compuesto de la fórmula (X) anterior, en presencia de un agente reductor.
Como un agente reductor, preferiblemente hidrógeno en presencia de un catalizador, tal como Ru, p. ej. bajo condiciones de catálisis de transferencia con, p. ej., isopropanol como disolvente a una temperatura preferida de 40-90°C, un hidruro complejo, tal como un borohidruro de metal alcalino, p. ej., borohidruro de sodio (si se desea en presencia de un ácido, p. ej., ácido bórico, ácido toluenosulfónico o ácido benzoico), se utiliza un hidruro de aluminio y de metal alcalino, tal como hidruro de litio y aluminio.
La reacción tiene lugar preferiblemente en un disolvente habitual, p.ej.,un éter, tal como dietil éter o tetrahidrofurano, y a temperaturas apropiadas, p. ej., en el intervalo de -78°C a 40°C, por ejemplo de -78°C a 20°C.
Alternativamente, hidruro de diisobutilaluminio, borano, L-Selectride (tri-sec. Butil(hidrido)borato-(1-) de litio) o LiBEt3H (trietilborohidruro de litio) puede utilizarse en un disolvente apropiado, tal como un éter, p. ej., tetrahidrofurano, a bajas temperaturas, p. ej., en el intervalo de -100 a 0°C, por ejemplo, a -78°C.
El compuesto de la fórmula (XI), especialmente (XI-a), puede hacerse reaccionar luego adicionalmente para dar como resultado un compuesto de la fórmula (VIII), especialmente (VIII-a), o una sal del mismo: En este de reacción, el compuesto de sulfinamida de fórmula (XI), o una sal del mismo, especialmente de la fórmula (XI-a), o una sal del mismo, en donde Rb es como se define para un compuesto de la fórmula (X) y Ra se selecciona de hidrógeno, un grupo protector de carboxilo y alquilo C1-C6 , preferiblemente etilo o hidrógeno, más preferiblemente etilo, se hidroliza en presencia de un ácido.
Un ácido adecuado es un ácido orgánico, tal como ácido acético o ácido cítrico, o preferiblemente un ácido inorgánico, p. ej., un hidrácido halogenado, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o una mezcla de dos o más de los mismos, preferiblemente en solución acuosa que comprende, en particular, otro disolvente orgánico, tal como un alcohol, p. ej. metanol, etanol o isopropanol, o un éter, p. ej. 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, terc.-butil metil éter o dietiléter, o mezclas de dos o más de estos disolventes, preferiblemente a temperaturas en el intervalo, p. ej., de 0 a 60°C, p. ej., de 20 a 25°C, o hasta reflujo.
Esto resulta preferentemente en una sal de un compuesto de la fórmula (VIII), en especial (VIII-a), con el o los ácidos utilizados.
Si se desea, una sal de un compuesto de la fórmula (VIII), especialmente (VIII-a), se puede convertir entonces en el compuesto libre de la fórmula (VIII), especialmente (VIII-a), utilizando procedimientos habituales, o en una sal diferente, p. ej., utilizando cromatografía de intercambio iónico, neutralización con una base, p. ej., un hidróxido de metal alcalino, o similares.
El compuesto (XI), especialmente el compuesto (XI-a), de forma alternativa se puede transformar en el compuesto (VIII), especialmente el compuesto (VIII-a), en donde Ra es alquilo C1-C6 , preferiblemente etilo, en ausencia de agua, p. ej. mediante el uso de un ácido inorgánico anhidro, p. ej. un hidrácido halogenado, tal como ácido clorhídrico, ya sea utilizado como gas o generado in situ utilizando un reactivo adecuado, en presencia de un alcohol de la fórmula Ra-OH, en donde Ra se selecciona de un grupo protector de carboxilo, y alquilo C1-C6 , especialmente etilo, respectivamente.
Reactivos adecuados para la generación de ácidos inorgánicos in situse seleccionan, por ejemplo de cloruro de tionilo, bromuro de tionilo, PCl3, PCb, cloruro de oxalilo, Me2C=C(Cl)NMe2 , PhCOCl, PBr3, PBrs, Ph3PBr2, bromuro de oxalilo o Me2C=C(Br)NMe2.
La reacción tiene lugar preferiblemente en un disolvente habitual, tal como un alquilo, p. ej., metanol o etanol, y a temperaturas apropiadas, p. ej., en el intervalo de 0 a 50°C, p. ej., de 10 a 30°C.
Un ejemplo para condiciones de reacción apropiadas se puede encontrar en Org. Lett. 2012, 14, 2062-2065 (desprotección de sulfinil amina y concomitante esterificación; cloruro de tionilo en metanol).
El compuesto de sulfinamida de fórmula (IX) Rb-S(=O)-NH2 , especialmente (IX-a), en donde Rb es terc.-butilo, es bien conocido en la técnica y está disponible comercialmente en dos formas estereoisoméricas (véase, p. ej., Sigma-Aldrich, catálogo n° 497401, n° Ca s 196929-78-9 para el enantiómero (R); n° de catálogo 513210, n° CAS 343338-28-3 para el enantiómero (S)). Compuestos con otros significados de Rb (y también el conocido para Rb = terc.-butilo) se pueden obtener, por ejemplo, mediante (para la fabricación del compuesto de fórmula (IX-a) preferiblemente asimétrico) mono oxidación de un disulfuro de la fórmula (XII)
Rb—
S-Rb
(XII),
en donde Rb es como se definió arriba para un compuesto de fórmula (IX), especialmente (IX-a), seguido de amidación del compuesto de sulfuro de sulfinilo resultante de fórmula (XIII),
especialmente de la fórmula (XlII-a),
(XIII-a)
y/o el enantiómero del mismo,
en el que Rb es como se acaba de definir, con una amida de metal y posterior ataque de Sn2 para producir un tiol de la fórmula Ra-SH y el compuesto de la fórmula (IX), especialmente (IX-a).
Para la síntesis del compuesto de la fórmula (IX-a) a través de (XIII-a), la mono-oxidación asimétrica se realiza preferiblemente en presencia de un ligando quiral, p. ej. una benzociclopentanolimina denominada (1S,2R)-1-[(2-hidroxi-3,5-di-terc.-butil-bencilideno)-amino]-indan-2-ol de fórmula
u otros ligandos seleccionados entre los de la siguiente fórmula:
en donde R1 es hidrógeno, terc.-butilo o metoxi; y R2 es terc.-butilo, isopropilo, bencilo o fenilo.
Como ejemplo, se puede mencionar el compuesto (con R1 = R2 = terc.-butilo) con el nombre N-(3,5-di-terc.-butilsalicilmetileno)-terc.-leucinol.
La mono-oxidación se consigue preferiblemente con un peróxido, especialmente peróxido de hidrógeno, en un disolvente apropiado, tal como una cetona, p. ej. acetona, p. ej., bajo las condiciones descritas por Ellman et al. (véase. D. J. Weix, J. A. Ellman, Org. Lett. 2003, 5, 1317) en presencia de un complejo de vanadilo, especialmente vanadil-6/s-acetilacetonato, en un disolvente o mezcla de disolventes apropiados, p. ej., una cetona, tal como acetona, preferiblemente a temperaturas más bajas, p. ej., en el intervalo de -20 a 20°C, p. ej., de -5 a 5°C.
El compuesto sulfuro de sulfinilo resultante de la fórmula (XIII), especialmente (XIII-a), se hace reaccionar a continuación, bajo una sustitución de Sn2 con una amida de metal, especialmente una amida de metal alcalino, tal como amida de litio, en un disolvente o mezcla de disolventes apropiados, p. ej., en NH3 en un éter cíclico, tal como tetrahidrofurano, preferiblemente a temperaturas bajas, p. ej., en el intervalo de -100 a 0°C, p. ej. de -80 a -50°C, resultando la sulfinamida de la fórmula (IX), especialmente (IX-a).
Reacción de acuerdo con los ESQUEMAS 8, 8-a y 8-aa:
En otra realización, la transformación comprende un proceso (que forma una realización de la invención, sola o con la etapa que precede inmediata u otras etapas que preceden y siguen) que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (I), especialmente (I-a), en donde Ra es hidrógeno, o una sal del mismo, con hidroxilamina o una sal del mismo, produciendo un compuesto de la fórmula (XVII), especialmente de fórmula (XVII-a), en donde Ra es hidrógeno, si se parte de un compuesto de la fórmula (I), especialmente (I-a), en donde Ra es hidrógeno, o una sal del mismo.
La reacción tiene lugar preferiblemente con una sal de hidroxilamina, p. ej., hidrocloruro de hidroxilamina, en un disolvente o mezcla de disolventes apropiados, p. ej. en un alcohol, tal como etanol, en presencia de una base, p. ej., piridina, a temperaturas preferidas en el intervalo de 0 a 100°C, p. ej., en el intervalo de 20 a 90°C.
La reacción se sigue preferiblemente por un método (que también forma una realización separada de la invención), que comprende la ciclación del compuesto de la fórmula (XVII), especialmente de fórmula (XVII-a), para dar un compuesto de O-acilo oxima cíclica de fórmula (XVIII), especialmente de fórmula (XVIII-a).
La ciclación tiene lugar preferentemente en presencia de un ácido, tal como un ácido orgánico, p. ej., un ácido sulfónico, tal como ácido p-toluenosulfónico, presente en cantidades estequiométricas o catalíticas, preferiblemente en cantidades catalíticas, p. ej., 0,05 a 0,5 equiv., en un disolvente o mezcla de disolventes apropiados, p. ej., en tolueno, p. ej., a temperaturas elevadas de 50 °C a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, tal como de 70 a 90°C .
El compuesto de la fórmula (XVIII), especialmente (XVIII-a), se puede convertir además (en un método adicional de acuerdo con la invención, ya sea como una sola etapa o con las reacciones precedentes anteriores) mediante un procedimiento que comprende la reducción de la O-acilo oxima cíclica para proporcionar un compuesto de fórmula (VIII), en especial de la fórmula (VIII-a), o una sal del mismo, respectivamente, en donde Ra es hidrógeno o un grupo protector de carboxilo o especialmente alquilo C1-C6 , más especialmente etilo. La reducción de los derivados de oxima cíclica a las aminas correspondientes se logra generalmente utilizando reacciones de hidrogenación catalizadas por metales (p. ej., Pd o Rh sobre soportes sólidos, tales como carbono activado u óxido de aluminio o Ni Raney) o hidruros complejos (p. ej., borohidruro de sodio o hidruro de litio y aluminio).
La reducción alternativa directa de la oxima libre de fórmula (XVII), preferiblemente de fórmula (XVII-a) a las correspondientes aminas de fórmula (VIII) se puede lograr generalmente utilizando reacciones de hidrogenación catalizadas por metales (p. ej., Pd o Rh sobre soportes sólidos, tales como carbono activado u óxido de aluminio o Ni Raney) o hidruros complejos (p. ej., borohidruro de sodio o hidruro de litio y aluminio).
La reducción puede lograrse utilizando hidrógeno en presencia de un catalizador de metal de transición, tal como RhCl(PPh3)3, [Ru(S)-BINAP(p-cimeno)Cl]Cl, Pd/C o Pt/C (si se desea, en presencia de un ácido, p. ej., ácido benzoico), p. ej., a presión elevada de hasta 30 bares, en un disolvente o mezcla de disolventes apropiados, p. ej. THF, metanol o THF/agua, p. ej., a temperaturas de 20°C a 80°C, tal como de 25 a 70°C; o por reducción en un enfoque de dos etapas, que consiste en (1) reducción del doble enlace C-N utilizando un agente hidrogenante, p. ej., borohidruro de sodio, seguido de (2) reducción del enlace N-O utilizando hidrógeno y un catalizador, p. ej., un catalizador de metal noble con o sin soporte, tal como Pt o Pd o Pd o Pt sobre carbón vegetal, p. ej., en un disolvente apropiado, tal como un alcohol, p. ej., metanol o etanol, a temperaturas, p. ej., en el intervalo de 0°C a la temperatura de reflujo, p. ej., de 20 a 50°C.
Reacción de acuerdo con los ESQUEMAS 9, 9-a y 9-aa:
En otra realización, la transformación comprende un proceso (que forma una realización de la invención, sola o con la etapa que precede inmediata u otras etapas que preceden y siguen) que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (I), especialmente (I-a), en donde Ra es hidrógeno, o una sal del mismo, con amoniaco o una sal de amonio, produciendo un compuesto de fórmula (XIX), especialmente (XIX-a). El compuesto también puede estar presente como una mezcla de isómeros de doble enlace en cualquier relación relativa.
La reacción tiene lugar preferiblemente con una sal de amonio, p. ej.,acetato de amonio, en un disolvente o mezcla de disolventes apropiados, p. ej. en un ácido orgánico, tal como ácido acético, a temperaturas preferidas en el intervalo de 50 a 150°C, p. ej., en el intervalo de 100 a 140°C.
La reacción se sigue preferiblemente por un método, que comprende la reducción del compuesto de la fórmula (XIX), especialmente (XIX-a), para dar un compuesto de lactama cíclica de la fórmula (XX), especialmente de la fórmula (XX-a).
La reducción tiene lugar preferiblemente utilizando hidrógeno en presencia de un catalizador de metal de transición, tal como Pd/C, p. ej., a presión elevada de hasta 10 bares, por ejemplo, en el intervalo de 3-8 bares, en un disolvente o mezcla de disolventes apropiados, p. ej., metanol, p. ej., a temperaturas de 20°C a 150°C, tales como de 80 a 140°C. Otros posibles métodos de reducción comprenden la reducción del doble enlace C-N utilizando un agente hidrogenante distinto de hidrógeno, p. ej., una sal hidruro, tal como hidruro de litio y aluminio. (véase, p. ej., (Chem. Ber. 1971, 104, 2134-2142).
Compuesto (XX), especialmente compuesto (XX-a), se puede convertir luego en compuesto (VIII), especialmente en compuesto (VIII-a) tal como se describe, por ejemplo, en el documento WO 2008/083967A, especialmente en los Ejemplos 7 y 13 en el mismo. El compuesto (VIII) con Ra = H se puede obtener por tratamiento de compuesto (XX) en condiciones ácidas acuosas, p. ej., calentando el compuesto (XX) en una mezcla de ácido acético y ácido clorhídrico concentrado a reflujo. Compuesto (VIII) con Ra = alquilo C1-C6 se puede obtener por tratamiento de compuesto (XX) con un ácido inorgánico (p. ej., ácido sulfúrico o ácido clorhídrico) o un ácido orgánico (p. ej., ácido p-toluenosulfónico) en presencia de un alcohol, potencialmente utilizado como disolvente de reacción, a temperatura elevada (p. ej., 80-120°C).
Reacción de acuerdo con los ESQUEMAS 10, 10-a y 10-aa:
En otra realización, la transformación comprende un proceso (que forma una realización de la invención, sola o con la etapa que precede inmediata u otras etapas que preceden y siguen) que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I), especialmente (I-a), en donde Ra es hidrógeno o un grupo protector de carboxilo o especialmente alquilo-C1-C6 más especialmente etilo, con una hidroxilamina O-sustituida seleccionada de
o en cada caso una sal del mismo, en donde Rc y Rd se seleccionan independientemente de alquilo C1-C6, arilo C6-C10, aril C6-C10-alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C8 , cicloalquil C3-Cs-alquilo-C1-C6, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-C6 , en donde dicho heterociclilo es un sistema de anillo mono- o poli-cíclico, insaturado, parcialmente saturado, saturado o aromático con 5 a 14 átomos del anillo y con uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, azufre, S(=O)- o S-(=O)2, y en donde cada uno de los grupos arilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-C7 , halo-alquilo C1-C7 y alcoxi C1-C7 , halo-alcoxi C1-C7 y alcoxi C1-C7-alquilo C1-C7 ; preferiblemente una O-(aril C6-C10-alquil C1-C6)-hidroxilamina o una O-alquil C1-C6-hidroxilamina, o en cada caso una sal de la misma , para producir un compuesto de fórmula (XVII***), especialmente (XVII***-a), o una sal del mismo, respectivamente.
La reacción con la hidroxilamina O-sustituida tiene lugar preferentemente en presencia de un ácido, tal como un ácido orgánico, p. ej., un ácido sulfónico, tal como ácido p-toluenosulfónico, presente en cantidades estequiométricas o catalíticas, preferiblemente en cantidades catalíticas, p. ej., 0,05 a 0,5 equiv., en un disolvente o mezcla de disolventes apropiados, p. ej., en tolueno, p. ej., a temperaturas elevadas de 50 °C a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, tal como de 70 a 90°C .
Los sustituyentes Rc y Rd se seleccionan preferiblemente en una forma para evitar la ciclación del compuesto de la fórmula (XVII***) en un compuesto de la fórmula (XVIII) (véase el Esquema 8), y/o - si se desea - puede separarse para producir el compuesto correspondiente, en donde A es hidroxilo, es decir, un compuesto de fórmula (XVII).
Alternativamente, para evitar la ciclación, el compuesto de fórmula (XVII***) Ra puede tener uno de los significados mencionados distinto de hidrógeno.
El compuesto de la fórmula (XVII***), especialmente (XVII***-a), se puede convertir luego, además (en un método adicional de acuerdo con la invención, ya sea como una sola etapa o con las reacciones precedentes anteriores) mediante un procedimiento que comprende la reducción del grupo oxima O-sustituida para proporcionar un compuesto de fórmula (VIII), en especial de la fórmula (VIII-a), o una sal del mismo, respectivamente, en donde Ra es hidrógeno o un grupo protector de carboxilo o especialmente alquilo C1-C6 , más especialmente etilo. La reducción de los derivados de oxima a las aminas correspondientes se logra generalmente utilizando reacciones de hidrogenación catalizadas por metales (p. ej., Pd o Rh sobre soportes sólidos, tales como carbono activado u óxido de aluminio o Ni Raney) o hidruros complejos (p. ej., borohidruro de sodio o hidruro de litio y aluminio).
La reducción puede lograrse utilizando hidrógeno en presencia de un catalizador de metal de transición, tal como RhCl(PPh3)3, [Ru(S)-BINAP(p-cimeno)Cl]Cl, Pd/C o Pt/C (si se desea, en presencia de un ácido, p. ej., ácido
benzoico), p. ej., a presión elevada de hasta 30 bares, en un disolvente o mezcla de disolventes apropiados, p. ej. THF, metanol o THF/agua, p. ej., a temperaturas de 20°C a 80°C, tal como de 25 a 70°C; o por reducción en un enfoque de dos etapas, que consiste en (1) reducción del doble enlace C-N utilizando un agente hidrogenante, p. ej., borohidruro de sodio, seguido de (2) reducción del enlace N-O utilizando hidrógeno y un catalizador, p. ej., un catalizador de metal noble con o sin soporte, tal como Pt o Pd o Pd o Pt sobre carbón vegetal, p. ej., en un disolvente apropiado, tal como un alcohol, p. ej., metanol o etanol, a temperaturas, p. ej., en el intervalo de 0°C a la temperatura de reflujo, p. ej., de 20 a 50°C.
Reacción de seguimiento de un compuesto de fórmula (VIII) para producir un inhibidor de NEP
En otra realización de la invención , los compuestos intermedios , en particular, los nuevos compuestos de fórmula (XV), en particular de fórmula (I) o (II), y de fórmula (XVI), en particular de fórmula (X), (XViI), (XVII*), (XVII**), (XVIII) y (IX), o el estereoisómero preferido de los mismos, como se describe arriba, y los productos del procedimiento de la presente invención pueden utilizarse en la síntesis de inhibidores de NEP o sales o pro fármacos de los mismos, en particular pueden utilizarse en la síntesis de inhibidores de NEP que comprenden una cadena principal de ácido Y-amino-ó-bifenil-a-metilalcanoico o éster de ácido. Inhibidores de NEP o pro-fármacos de los mismos que comprenden una cadena principal de ácido Y-amino-ó-bifenil-a-metilalcanoico, o éster de ácido incluyen, por ejemplo, el pro-fármaco inhibidor de NEP éster etílico del ácido W-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-(pfenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico y el correspondiente inhibidor de NEP ácido W-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico.
La expresión "inhibidor de NEP" describe un compuesto que inhibe la actividad de la enzima endopeptidasa neutra (NEP, EC 3.4.24.11).
compuestos de fórmula (VIII) o sales de los mismos, preferiblemente de fórmula (VlII-a), o sales de los mismos, más preferiblemente de fórmula (Vlll-aa), o sales de los mismos, tal como se describe arriba en esta memoria, se pueden hacer reaccionar, además, para dar un inhibidor de NEP o sales o profármacos del mismo, en particular para el profármaco inhibidor de NEP éster etílico del ácido W-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico o el correspondiente inhibidor de NEP ácido W-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-(pfenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico tal como se describe por Ksander et al. en J. Med. Chem. 1995, 38, 1689-1700, o como se describe en el documento WO 2008/31567.
En una realización preferida de la invención, un compuesto de acuerdo con la fórmula (VIII), preferiblemente de fórmula (VIIl-a), más preferiblemente de fórmula (Vlll-aa), o sal del mismo, se hace reaccionar adicionalmente para obtener el pro-fármaco inhibidor de NEP de fórmula (10)
(10),
preferiblemente de fórmula (10-a)
en donde R1 es hidrógeno o alquilo C1-C6 , preferiblemente etilo, por reacción con ácido succínico o un derivado del mismo, preferiblemente anhídrido de ácido succínico.
La desprotección de la funcionalidad de nitrógeno, es decir, la separación del grupo Boc, - si es necesaria -reintroducción del grupo éster etílico, y el acoplamiento posterior con anhídrido succínico suministra el compuesto profármaco inhibidor de NEP deseado. Opcionalmente, el éster puede saponificarse al ácido libre, proporcionando el compuesto de fármaco inhibidor de NEP.
En una realización, el compuesto de fórmula (10-a) es éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-(pfenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico (conocido en la técnica como AHU377) o una sal del mismo.
El profármaco inhibidor de NEP éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, se hace reaccionar, opcionalmente de forma adicional para obtener el inhibidor de NEP ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico.
Por ejemplo, esta conversión se puede realizar utilizando el aminoácido protegido con Boc, p. ej., de acuerdo con el esquema Z que figura más adelante, en donde el Boc corresponde a R' y R'' es H en la fórmula (8-a) y R1 es H y el éster aminoetílico (fórmula superior derecha en el esquema Z que figura más adelante con R' = H, R'' = H, R1 = Et). Si R1 es etilo, la reacción funciona de manera idéntica. Si R1 es un grupo alquilo diferente, entonces se necesita antes una transesterificación o saponificación.
Esquema Z
Si se requiere una conversión adicional en las sales respectivas, esto se puede lograr llevando a cabo las siguientes etapas adicionales:
Condiciones para estas reacciones las conoce el experto en la técnica (véase, p. ej., el documento WO 2008/031567).
Compuestos
La invención también se refiere a nuevos compuestos mencionados arriba y más adelante. De estos compuestos, los que se mencionan específicamente en los Ejemplos son los más preferidos.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención sin limitar el alcance de la misma, mientras que por otro lado representan realizaciones preferidas de las etapas de reacción, compuestos intermedios y/o el procedimiento de la presente invención.
ABREVIATURAS
Aq., aq. Acuoso
Ac acetilo
Bu butilo
CDI W,W-carbonildiimidazol
Et etilo
h hora(s)
Me metilo
min minuto(s)
RMN resonancia magnética nuclear
Pd/C paladio sobre carbono
Ph fenilo
TA temperatura ambiente
Al citar los datos de RMN, se utilizan las siguientes abreviaturas: s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuartete; quint., quintete; m, multiplete.
Téngase en cuenta que en los Ejemplos los números de compuestos, tales como 1 o 2, son diferentes y están separados de los compuestos representados por números entre paréntesis arriba y en las reivindicaciones, tales como (1) o (2), solo para aclarar paradigmáticamente.
Compendio I
Ejemplo 1: Etapa 1 - fabricación de acido 2-(í1.1'-bifenil1-4-il)acetico 2
A una solución de 2-([1,1'-bifenM]-4-M)acetonitrMo 1 (p. ej., Sigma-Aldrich, catalogo n° 133612. CAS n° 31603-77-7) (100 g. 517.46 mmol) en etilenglicol (1000 mL), se añadió una solución de hidróxido de potasio (590 g. 10515 mmol) en agua (1000 mL) y la mezcla resultante se calentó a 120°C y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se acidificó con HCl concentrado con agitación. El sólido separado se recogió por filtración. se lavó con agua y se secó. El sólido se disolvió en acetato de etilo y la capa de acetato de etilo se lavó con agua. se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para obtener un sólido blanco. El sólido se recogió en eter de petróleo. se agitó durante ~ 30 min. se filtró y se secó para obtener acido 2-([1.1'-bifenil]-4-il)acetico 2 en forma de un sólido blanco. (107.2 g. 97.6%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 612,41 (s a, 1 H), 7,59-7,66 (m, 4 H), 7,44-7,47 (m, 2 H); 7,34-7,37 (m, 3 H), 3,61 (s. 2 H) ppm; MS (MM-ES. APCI): modo negativo 257.0 [M HCO2]'.
Ejemplo 2: Etapa 2 - fabricación de 4-([1.1'-b¡fenil1-4-¡l)-3-oxobutanoato de etilo 4
A una solución de acido 2-([1.1'-bifenil]-4-il)acetico 2 (107 g. 504.12 mmol) en tetrahidrofurano (1000 mL) a 0°C bajo N2. Se añadió en porciones W.W-carbonildiimidazol (64.1 g. 395.3 mmol) y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 15 min y luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. En un matraz separado. a una suspensión agitada de malonato de etil potasio 3 (138 g. 810.76 mmol) en acetonitrilo (1000 mL) a 0°C bajo N2.. se añadió cloruro de magnesio (96 g. 1008.3 mmol). seguido de trietilamina (160 mL. 1147.9 mmol) y se agitó a la misma temperatura durante 3 h y a temperatura ambiente durante 2 h. A continuación. se añadió gota a gota la mezcla de acido activado a la suspensión de sal de magnesio agitada y luego se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 24 h. Una solución de hidrógeno-sulfato de sodio (600 g) en H2O (2 L) se añadió a continuación a la mezcla de reacción y se agitó durante 5 min. Se diluyó adicionalmente con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica combinada se lavó con agua. solución aq. de NaOH al 5%. finalmente con salmuera. se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para obtener un sólido pardo. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice. malla 230-400; eluyente: acetato de etilo al 0-20% en eter de petróleo). El sólido obtenido se suspendió en una mezcla de eter de petróleo y dietil eter (8:2). se filtró. se lavó con petróleo y se secó para obtener 4-([1.1'-bifenil]-4-il)-3-oxobutanoato de etilo 4 en forma de un sólido blanquecino (128 g. 89.9%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 57,59-7,66 (m, 4 H), 7,42-7,47 (m, 2 H), 7,32-7,37 (m, 1 H), 7,25-7,28 (m, 2 H), 4,10 (c, 2 H), 3,91 (s, 2 H), 3,68 (s, 2 H), 1,18 (t, 3 H) ppm.
Ejemplo 3: Etapa 3 - fabricación de 2-(2-([1.1'-b¡fen¡ll-4-¡l)acetil)-3-met¡lsucc¡nato de dietilo 6
A una mezcla agitada de 4-([1,1'-bifen¡l]-4-il)-3-oxobutanoato de etilo 4 (64 g, 226,68 mmol), carbonato de potasio ( 63 g, 455,83 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (17 g, 46,02 mmol) en acetona (1800 mL) a 0°C bajo N2 , se añadió gota a gota 2-bromopropionato de etilo 5 (26,5 mL, 204,06 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para separar la acetona y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto 6 en forma de un aceite viscoso de color rojo vino (159 g).
El producto bruto obtenido se tomó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Ejemplo 4: Etapa 4 - fabricación de ácido 5-([1.1'-b¡fen¡ll-4-¡l)-2-met¡l-4-oxopentano¡co 7
Una mezcla de 2-(2-([1,1'-b¡fenil]-4-¡l)acet¡l)-3-met¡lsucc¡nato de dietilo 6 (159 g, 415,73 mmol), ácido acético (1500 mL), ácido clorhídrico concentrado (1500 mL) y agua (750 mL) se calentó a 120°C y se agitó durante 6 h.
La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto.
El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (dos veces) (gel de sílice, malla 230 400; eluyente: acetato de etilo al 0-35% en éter de petróleo) y después el sólido obtenido se lavó con éter de petróleo y se secó para obtener ácido 5-([1,1'-bifen¡l]-4-¡l)-2-met¡l-4-oxopentano¡co 7 en forma de un sólido blanco (55,3 g, 47,1%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 512,13 (s a, 1H), 7,61-7,67 (m, 4 H), 7,45-7,48 (m, 2 H), 7,34-7,38 (m, 1 H), 7,27 7,29 (m, 2 H), 3,82 (s, 2 H), 2,88 (dd, 1 H), 2,72 (ddq, 1 H), 2,57 (dd, 1 H), 1,06 (d, 3 H) ppm; MS (MM-ES, APCI): modo negativo 281,0 [M - H]\
Ejemplo 5: Etapa 5 - fabricación de éster etílico del ácido 5-([1.1'-b¡fen¡ll-4-¡l)-2-met¡l-4-oxopentano¡co 7B
A una solución de ácido 5-([1,1'-bifen¡l]-4-¡l)-2-met¡l-4-oxopentanoico 7 (55 g, 194,8 mmol) en etanol (500 mL) se añadió cloruro de tionilo (43 mL, 589,5 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 3 h.
La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para separar los componentes volátiles y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto.
El producto bruto obtenido se mezcló con el producto obtenido en otro lote (~ 14,1 g) y se purificó por cromatografía en columna (dos veces) (gel de sílice, malla 230-400; eluyente: acetato de etilo al 0-3% en éter de petróleo). El producto 7B se recogió en dos fracciones en forma de aceites viscosos amarillos pálidos. (Ambas fracciones se disolvieron en diclorometano y se concentraron a presión reducida a 45°C). Fracción-1: 50,5 g (>99% pura); Fracción-2: 17 g (~95% pura)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 57,56-7,61 (m, 4 H), 7,43-7,47 (m, 2 H), 7,34-7,38 (m, 1 H), 7,27-7,30 (m, 2 H), 4,13 (c, 2 H), 3,77 (s, 2 H), 2,93-3,01 (m, 2 H), 2,50-2,57 (ddq, 1 H), 1,25 (t, 3 H), 1,17 (d, 3 H) ppm; 13C-RMN (100 MHz, DMSO-d6): 5206,3, 175,7, 140,7, 140,0, 133,0, 129,9, 128,8, 127,5, 127,3, 127,1, 60,6, 49,8, 45,1, 34,9, 17,1, 14,2 ppm; MS (MM-ES, APCI): modo positivo 311,0 [M H]+; IR: 3029, 2977, 2361, 1717, 1603, 1519, 1486, 1458, 1403, 1375, 1338, 1262, 1184, 1041, 925, 837, 760, 737, 697 cm-1.
Compendio II:
Eiemplo 6: Síntesis de acido (R)-4-metoxi-2-metil-4-oxobutanoico 12
El compuesto 12 está disponible comercialmente y se puede preparar de acuerdo con los procedimientos de la bibliografía (p. ej. Adv. Synth. Catal. 2003, 345, 308-322; Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 1263-1266; Chem. Eur. J.
2009, 15, 3983-4010; Chem. Eur. J. 2012, 18, 14267-14271) a partir de ácido 4-metoxi-2-metileno-4-oxobutanoico 11.
Ejemplo 7: Síntesis de ácido (^)-5-(í1.1'-b¡fen¡l1-4-¡l)-2-metil-4-oxopentano¡co 7 :
Se trata una solución de ácido 4-bifenilacético 2 (10,0 g, 45,70 mmol, 1,00 equiv.) en THF (36 mL) a 35 °C con una solución al 20% de iPrMgCl • LiCl en THF (100 g, 137,7 mmol, 3,00 equiv.) a lo largo de 20 min. Después de agitar durante 1,5 h, la solución se enfría a 0 °C. En un matraz separado, una solución del compuesto 12 (8,45 g, 54,83 mmol, 1,20 equiv.) en THF (48 mL) a - 15 °C se trata con una solución al 20% de iPrMgCl • LiCl en THF (41,8 g, 57,56 mmol, 1,25 equiv.) a lo largo de 20 min. Después de agitar a - 15 °C durante 10 min, la solución se calienta a temperatura ambiente y se agita adicionalmente a esta temperatura durante 45 min antes de ser añadido a lo largo de 1 h a la solución previamente preparada del dianión del ácido 4-bifenilacético 2. La solución se calienta a 5 °C y se agita durante 15 h antes de enfriar bruscamente mediante la adición de HCl acuoso 1 M (240 mL). La mezcla de reacción se agita durante 30 min y, luego se extrae con acetato de isopropilo (2 x 200 mL). La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra in vacuo para proporcionar el compuesto 7 como producto bruto.
Compendio III:
Ejemplo 8: Fabricación de ácido 5-ÍH.1'-b¡fen¡ll-4-¡l)-4-am¡no-2-met¡lpentano¡co B
Se añad¡ó acetato de amon¡o (1.45 g. 18.81 mmol) a una soluc¡ón de ác¡do 5-([1,1'-b¡fen¡l]-4-M)-2-met¡l-4-oxopentano¡co 7 (242 mg. 0.857 mmol) en una mezcla de THF y agua (1:1 V/V, 2.5 mL) a temperatura amb¡ente. La suspens¡ón amar¡lla se trató con c¡anoboroh¡druro de sod¡o (58 mg. 0.923 mmol) y se ag¡tó a 40°C durante la noche. Se añad¡ó lentamente ác¡do clorhídr¡co acuoso 6 M (5 mL) para controlar el desprend¡m¡ento de gas. segu¡do de la ad¡c¡ón de acetato de et¡lo (8 mL). Las fases se separaron y la capa orgán¡ca se concentró a pres¡ón reduc¡da. Se añad¡ó acetato de et¡lo al res¡duo y el d¡solvente se separó a pres¡ón reduc¡da para dar la correspond¡ente sal h¡drocloruro de ác¡do 5-([1.1'-bifenill-4-il)-4-amino-2-metilpentanoico B en forma de un sól¡do be¡ge (250 mg. 91.2% . dr 45:55 que favorece al ¡sómero sin).
1H-RMN (400 MHz. DMSO-d6. ¡sómerosin): 812,35 (s a, 1 H), 8,24 (s a, 3 H), 7,64-7,68 (m, 4 H), 7,44-7,48 (m, 2 H). 7.33-7.37 (m. 3 H). 3.09 (dd. 1 H). 2.89 (dd. 1 H). 2.65 (ddq. 1 H). 1.93 (ddd. 1 H). 1.48 (ddd. 1 H). 1.01 (d. 3 H); 1H-RMN (500 MHz. DMSO-d6. ¡sómero anti): 812,31 (s a, 1 H), 8,19 (s a, 3 H), 7,64-7,68 (m, 4 H), 7,44-7,48 (m, 2 H). 7.34-7.38 (m. 3 H). 3.42 (s a. 1 H). 3.05 (dd. 1 H). 2.89 (dd. 1 H). 2.65 (ddq. 1 H). 1.86 (ddd. 1 H). 1.58 (ddd. 1 H). 1.06 (d. 3 H) ppm; MS (ES-API): modo pos¡t¡vo 284.1 [M H]+.
Ejemplo 9: 5-([1.1'-b¡fen¡ll-4-¡l)-4-am¡no-2-met¡lpentanoato de (2R.4S)-et¡lo (AHU377-C4)
A una soluc¡ón de 5-([1,T-b¡fen¡l]-4-¡l)-2-met¡l-4-oxopentanoato de (R)-et¡lo (100 mg. 0.322 mmol) en THF (5 mL) a temperatura amb¡ente se añad¡ó (S)-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da (43 mg. 0.355 mmol. S¡gma-Aldr¡ch. catálogo n° 497401). segu¡do de etóx¡do de t¡tan¡o (294 mg. 1.289 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a reflujo durante 12
h, luego se enfrió y se añadió gota a gota a 0 °C a una suspensión de borohidruro de sodio (37 mg, 0,978 mmol) en THF (5 mL). La mezcla de reacción se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 1 h y luego se enfrió a 0 °C. Se añadió ácido clorhídrico acuoso 3 M (20 mL) y se separaron las fases. La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en etanol (3 mL), seguido de la adición de ácido clorhídrico acuoso 6 M (2 mL). Posteriormente, la mezcla de reacción se calentó a 120 °C en el microondas durante 30 min. Después de concentrar in vacuo, el residuo se recogió en agua y diclorometano. Las fases se separaron y la capa orgánica se purificó mediante TLC preparativa para proporcionar 5-([1,1'-bifenil]-4-il)-4-amino-2-metilpentanoato de etilo (AHU377-C4) (20 mg, 19,9%; (2R,4S):(2S,4R):(2S,4S):(2R,4R) 52:10:11:27) en forma de una mezcla de diastereoisómeros, con el 5-([1,1'-bifenil]-4-il)-4-amino-2-metilpentanoato de (2R,4S)-etilo deseado como el isómero principal.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, (2R,4S)-Isómero en forma de sal hidrocloruro): ó 8,30 (s a, 3 H), 7,64-7,68 (m, 4 H), 7 ,4 4 -7 , 4 8 (m, 2 H), 7,34-7,37 (m, 3 H), 3,98 (c, 2 H), 3,38 (dddd, 1 H), 3,09 (dd, 1 H), 2,82 (dd, 1 H), 2,76 (ddq, 1 H), 1,86 (ddd, 1 H), 1,62 (ddd, 1 H), 1,09 (t, 3 H), 1,07 (d, 3 H) ppm; MS (ES-API): modo positivo 312,4 [M H]+.
Compendio IV:
Hidrocloruro de isopropilamina (19,95 g, 208,8 mmol) se disolvió en una solución acuosa 0,1 M de K2HPO4 (100 mL; pH 9,36), después se añadió piridoxal 5'-fosfato (PLP) (27 mg). El valor del pH se ajustó a pH 9,00 mediante la adición de isopropilamina. Se suspendió ácido (R)-5-([1,1'-bifenil]-4-il)-2-metil-4-oxopentanoico 7 (40 mg, 0.142 mmol) en 1800 pL de esta solución tampón y se suspendió utilizando ultrasonidos durante 2 min, seguido del ajuste a pH 9,00 mediante la adición de isopropilamina. La transaminasa ATA-447 (30 mg; Codexis Inc., Redwood City, CA, EE. UU.) se disolvió en 200 pL de la solución tampón y se agitó durante 5 min y luego se añadió a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a 50 °C y 180 rpm durante 5 d, proporcionando 78% de conversión al producto B deseado con > 99: 1 dr .
Compendio V:
Se añadió acetato de amonio (3,32 g, 43,07 mmol) a una solución de ácido 5-([1,1'-bifenil]-4-il)-2-metil-4-oxopentanoico (1,52 g, 5,38 mmol) en ácido acético (18 mL) para proporcionar una suspensión en un vial de microondas resistente a la presión que se selló inmediatamente. El vial se colocó en un baño de aceite a temperatura ambiente y posteriormente se calentó a 130 °C. Después de 17 h, el vial se enfrió de nuevo a temperatura ambiente antes de abrirlo y la solución amarilla se separó entre dicloruro de metileno (30 mL) y una solución de hidrógeno-fosfato dipotásico 0,1 M (30 mL de una solución de 1,74 g en 100 mL de agua) . La fase acuosa se lavó con dicloruro de metileno y las fases orgánicas combinadas se extrajeron dos veces con una solución de hidrógeno-fosfato dipotásico 1 M (30 mL de una solución de 17,4 g en 100 mL de agua). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio sólido y el disolvente se separó por evaporación rotatoria para dar un sólido amarillo (1,35 g, rendimiento bruto del 95%).
1H-RMN (400 MHz, CDCla-d) ppm 1,20-1,40 (m, 5 H) 1,93 (t, 3 H) 2,62 (s, 1 H) 2,69-2,85 (m, 3 H) 2,94 (dd, 2 H) 3,37 (ddd, 1 H) 4,25-4,31 (m, 1 H) 5,96 (t, 1 H) 6,59 (s a, 1 H) 6,75 (s, 1 H) 7,27-7,49 (m, 14 H) 7,52-7,67 (m, 11 H) 8,32 (s a, 1 H)
LC-MS (columna: ACQUITY UPLC® HSS T3 1,8 pm; temperatura de la columna: 60,0 °C; caudal 1,0 mL/min; gradiente de 5 % a 98% de B en 9,4 min; eluyente A: agua ácido fórmico al 0,05 % ácido acético 3,75 mM;
eluyente B: acetonitrilo ácido fórmico al 0,04%) ; tres señales principales, todos los m/z se corresponden con masa de producto pirrolinona: 3,92 min (27%); 4,34 min (64%); 4,66 min (9%).
Se añadió paladio sobre carbón vegetal (4 mg, Johnson-Matthey DLR 0462 al 10%) a una solución de la mezcla bruta del experimento anterior (0,2 g, 0,76 mmol) en metanol (2 mL). La suspensión se selló y el espacio de cabeza se lavó repetidamente con nitrógeno seguido de gas hidrógeno, alcanzando finalmente una presión de 4 bares. La reacción se dejó en agitación durante 4,5 h a temperatura ambiente, seguido de un período de 24 h a 130 °C. Tras la liberación de presión y el lavado del espacio de cabeza con nitrógeno, la mezcla de producto se filtró para separar catalizador y luego se sometió a análisis por HPLC.
HPLC (ReproShell C18, 75 mm x 3 mm; temperatura de la columna 35 °C; caudal 0,8 mL/min; eluyente A: 5 mmol de NaH2PO4, ajustado con H3PO4 a pH 3; eluyente B: acetonitrilo/metanol 2:3; gradiente de 15% a 95% de B) La estereoselectividad relativa se comparó con los compuestos de referencia disponibles , indicando una relación de 56:44 para isómero trans a cis del compuesto 9.
Compendio IV:
Piridina (10,4 mL, 128,3 mmol) se añadió a una suspensión de ácido 5-([1,1'-bifenil]-4-il)-2-metil-4-oxopentanoico (10,02 g, 35,12 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina (7,00 g, 98,65 mmol) en etanol absoluto (120 mL). La mezcla de reacción se calentó a reflujo y se mantuvo a reflujo durante 30 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se trató con agua (80 mL) y acetato de etilo (150 mL) y se separaron las fases. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 80 mL), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se co-evaporó con tolueno (100 mL y 50 mL) para separar la piridina residual, dando un aceite de color beige-pardo que solidificó al reposar. El producto bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación.
Se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidrato (0,756 g, 3,97 mmol) a una suspensión del producto de la etapa anterior en tolueno (120 mL). Se activaron los tamices moleculares de 4 A (6 g) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C, seguido de agitación a 80 °C durante 2 h. Se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidrato adicional (0,653 g, 3,43 mmol) y la mezcla de reacción se agitó adicionalmente a 80 °C durante 4 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se filtraron los sólidos. Se añadió acetato de etilo (100 mL) al filtrado y la solución se extrajo con agua (3 x 100 mL). Las capas de agua combinadas se volvieron a extraer con acetato de etilo (80 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar un aceite amarillo
parduzco. El producto se recristalizó en acetato de etilo/heptano 1:1 para dar 3-([1,1 '-bifenil] -4-ilmetil)-5-metil-4H-1,2-oxazin-6(5H)-ona en forma de un sólido beige claro (3,17 g, 32,0%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): ó 7,64-7,67 (m, 4 H), 7,44-7,48 (m, 2 H), 7,34-7,41 (m, 3 H), 3,75 (s, 2 H), 2,70 (ddq, 1 H), 2,60 (dd, 1 H), 2,46 (dd, 1 H), 1,07 (d, 3 H) ppm; MS (ES-API): modo positivo 280,1 [M H]+.
Ejemplo 13: Fabricación de ácido 5-([1.1'-b¡fen¡l1-4-¡l)-4-am¡no-2-met¡lpentano¡co
Una mezcla de 3-([1,1'-bifenil]-4-ilmetil)-5-metil-4H-1,2-oxazin-6(5H)-ona (28 mg, 0,100 mmol) y Pt al 5%/AbO3 (6 mg; tipo Johnson-Matthey B301099, 20% en peso seco) en metanol (3 mL) se hidrogenó a 40 °C y 3 bares de presión de hidrógeno durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió y analizó por HPLC, mostrando un 75% de producto por HPLC (dr 65:35, favoreciendo el isómero (2R,4R)).
Claims (13)
1. Un compuesto de fórmula (XV), o una sal del mismo
preferiblemente de fórmula (XV-a)
R5 se selecciona de hidrógeno y un grupo -CO-OR*, y
Ra y R* se seleccionan, independientemente uno de otro, de hidrógeno, un grupo protector de carboxilo y alquilo C1-C6 , preferiblemente etilo, en donde el grupo protector de carboxilo se selecciona de aril C6-Cio-alquilo C1-C6 y SiR1lRl2R13, en donde R11, R12 y R13 son, independientemente uno de otro, alquilo C1-C7 , arilo C6-C10 o fenilalquilo-C1-C4.
2. El compuesto de fórmula (XV) de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
a) el compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo
preferiblemente de fórmula (I-a), o una sal del mismo
en donde Ra y R* se seleccionan de hidrógeno, un grupo protector de carboxilo y alquilo C1-C6 , preferiblemente etilo, en donde el grupo protector de carboxilo se selecciona de aril C6-C10-alquilo C1-C6 y SiR11R12R13, en donde R11, R12 y R13 son, independientemente uno de otro, alquilo C1-C7 , arilo C6-C10 o fenil-alquilo-C1-C4 o b) el compuesto de fórmula (II), o una sal del mismo;
preferiblemente de fórmula (II-a), o una sal del mismo;
en donde Ra y R* se seleccionan, independientemente uno de otro, de hidrógeno, un grupo protector de carboxilo y alquilo C1-C6 , preferiblemente etilo, en donde el grupo protector de carboxilo se selecciona de aril C6-C10-alquilo C1-C6 y SiR11R12R13, en donde R11, R12 y R13 son, independientemente uno de otro, alquilo C1-C7 , arilo C6-C10 o fenil-alquilo-C1-C4.
3. Un compuesto de fórmula (XVI), o una sal del mismo
p re fe rib le m e n te de fó rm u la (X V I-a )
en donde
R6 es -O-Ra y R7 se selecciona de
-S(=O)-Rb
-OH
A, en donde A es -O-C(=O)-Rc u -O-Rd
en donde Ra se selecciona de hidrógeno, un grupo protector de carboxilo y alquilo C1-C6 , preferiblemente etilo, en donde el grupo protector de carboxilo se selecciona de aril C6-C10-alquilo C1-C6 y SiR11R12R13, en donde R11, R12 y R13 son, independientemente uno de otro, alquilo C1-C7 , arilo C6-C10 o fenil-alquilo-C1-C4 y
Rb, Rc y Rd se seleccionan independientemente de alquilo C1-C6 , arilo C6-C10, aril C6-C10-alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C8 , cicloalquil C3-C8-alquilo-C1-C6, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-C6 , en donde dicho heterociclilo es un sistema de anillo mono- o poli-cíclico, insaturado, parcialmente saturado, saturado o aromático con 5 a 14 átomos del anillo y con uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, azufre, S(=O)-o S-(=O)2 , y en donde cada uno de los grupos arilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-C7 , halo-alquilo C1-C7 y alcoxi C1-C7 , halo-alcoxi C1-C7 y alcoxi C1-C7-alquilo C1-C7, o
R6 y R7 juntos representan -O- o forman un enlace.
4. El compuesto de fórmula (XVI) de acuerdo con la reivindicación 3, en donde
a) el compuesto de fórmula (X), o una sal del mismo;
p re fe rib le m e n te de fó rm u la (X-a),
en donde
Ra se selecciona de hidrógeno, un grupo protector de carboxilo y alquilo C1-C6 , preferiblemente etilo, en donde el grupo protector de carboxilo se selecciona de aril C6-C10-alquilo C1-C6 y SiR11R12R13, en donde R11, R12 y R13 son, independientemente uno de otro, alquilo C1-C7 , arilo C6-C10 o fenil-alquilo-C1-C4,
Rb se selecciona de alquilo C1-C6 , arilo C6-C10, aril C6-C10-alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C8 , cicloalquil C3-C8-alquilo-C1-C6 , heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-C6 , en donde dicho heterociclilo es un sistema de anillo mono- o policíclico, insaturado, parcialmente saturado, saturado o aromático con 5 a 14 átomos del anillo y con uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, azufre, S(=O)- o S-(=O)2 , y en donde cada uno de los grupos arilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-C7 , halo-alquilo C1-C7 y alcoxi C1-C7 , halo-alcoxi C1-C7 y alcoxi C1-C7-alquilo C1-C7 ,
b) el compuesto de fórmula (XVII), o una sal del mismo
en donde Ra se selecciona de hidrógeno, un grupo protector de carboxilo y alquilo C1-C6 , preferiblemente etilo, en donde el grupo protector de carboxilo se selecciona de aril C6-C10-alquilo C1-C6 y SiR11R12R13, en donde R11, R12 y R13 son, independientemente uno de otro, alquilo C1-C7 , arilo C6-C10 o fenil-alquilo. C1-C4 ,
c) el compuesto de fórmula (XVII*),
preferiblemente de fórmula (XVII*-a),
en donde
Ra se selecciona de hidrógeno, un grupo protector de carboxilo y alquilo C1-C6 , preferiblemente etilo, en donde el grupo protector de carboxilo se selecciona de aril C6-C10-alquilo C1-C6 y SiR11R12R13, en donde R11, R12 y R13 son, independientemente uno de otro, alquilo C1-C7 , arilo C6-C10 o fenil-alquilo-C1-C4,
Rc se selecciona de alquilo C1-C6 , arilo C6-C10, aril C6-C10-alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C8 , cicloalquil C3-C8-alquilo-C1-C6 , heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-C6 , en donde dicho heterociclilo es un sistema de anillo mono- o policíclico, insaturado, parcialmente saturado, saturado o aromático con 5 a 14 átomos del anillo y con uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, azufre, S(=O)- o S-(=O)2 , y en donde cada uno de los grupos arilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-C7 , halo-alquilo C1-C7 y alcoxi C1-C7 , halo-alcoxi C1-C7 y alcoxi C1-C7-alquilo C1-C7 ,
d) el co m p u e s to es de fó rm u la (X V II**),
preferiblemente de fórmula (XVII**-a),
en donde
Ra se selecciona de hidrógeno, un grupo protector de carboxilo y alquilo C1-C6 , preferiblemente etilo, en donde el grupo protector de carboxilo se selecciona de aril C6-C10-alquilo C1-C6 y SiR11R12R13, en donde R11, R12 y R13 son, independientemente uno de otro, alquilo C1-C7 , arilo C6-C10 o fenil-alquilo C1-C4 ,
Rd se selecciona de alquilo C1-C6 , arilo C6-C10, aril C6-C10-alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C8 , cicloalquil C3-C8-alquilo-C1-C6 , heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-C6 , en donde dicho heterociclilo es un sistema de anillo mono- o policíclico, insaturado, parcialmente saturado, saturado o aromático con 5 a 14 átomos del anillo y con uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, azufre, S(=O)- o S-(=O)2 , y en donde cada uno de los grupos arilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-C7 , halo-alquilo C1-C7 y alcoxi C1-C7 , halo-alcoxi C1-C7 y alcoxi C1-C7-alquilo C1-C7 ,
e) el compuesto es de fórmula (XVIII),
o
f) el compuesto es de fórmula (XIX),
5. Un procedimiento para la fabricación de un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo;
preferiblemente de fórmula (I-a), o una sal del mismo
en donde Ra se selecciona de hidrógeno, un grupo protector de carboxilo y alquilo C1-C6 , preferiblemente etilo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II), o una sal del mismo
preferiblemente de fórmula (II-a), o una sal del mismo;
en donde Ra y R* se seleccionan, independientemente uno de otro, de hidrógeno, un grupo protector de carboxilo y alquilo C1-C6 , preferiblemente etilo,
en - si es necesario - las condiciones de reacción de desprotección, seguido de condiciones de reacción de descarboxilación, y opcionalmente mediante la introducción de un resto Ra seleccionado de un grupo protector de carboxilo y alquilo C1-C6 , para proporcionar el compuesto de fórmula (I).
6. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el compuesto de la fórmula (II), o una sal del mismo
p re fe rib le m e n te de fó rm u la (II-a), o una sa l de l m ism o;
en donde Ra y R* se seleccionan, independientemente uno de otro, de hidrógeno, un grupo protector de carboxilo y alquilo C1-C6 , preferiblemente etilo,
se prepara mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III),
en donde R* se selecciona de un grupo protector de carboxilo y alquilo C1-C6, preferiblemente etilo,
con un derivado de propionato de fórmula (IV),
preferiblemente de fórmula (IV-a),
en donde X es un grupo lábil y Ra se selecciona de un grupo protector de carboxilo y alquilo C1-C6 , preferiblemente etilo,
y, si se requiere, reemplazar los grupos protectores de carboxilo R* y Ra por un grupo seleccionado de hidrógeno y alquilo C1-C6 , para proporcionar el compuesto de fórmula (II).
7. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el compuesto de la fórmula (III),
en donde R* se selecciona de un grupo protector de carboxilo y alquilo C1-C6, preferiblemente etilo, se prepara mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V),
o un derivado reactivo del mismo,
con una sal de un semiéster del ácido malónico de fórmula (VI),
en donde R* se selecciona de un grupo protector de carboxilo y alquilo C1-C6, preferiblemente etilo.
8. Un procedimiento para la fabricación de un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo;
preferiblemente de fórmula (I-a), o una sal del mismo
en donde Ra se selecciona de hidrógeno, un grupo protector de carboxilo y alquilo C1-C6 , preferiblemente etilo, que comprende hacer reaccionar un derivado dianiónico activado del compuesto de fórmula (V), o una sal del mismo
con un compuesto de fórmula (XIV), o una sal del mismo
preferiblemente de fórmula (XIV-a)
en donde Rf se selecciona de
- -O-R*, en donde R* se selecciona de un grupo protector de carboxilo y alquilo C1-C6 , preferiblemente metilo,
- -N(CH3)-O(CH3),
- morfolinilo, e
- imidazolinilo,
en presencia de una base , y
seguido de una reacción de descarboxilación,
para obtener el compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo, en donde Ra es hidrógeno,
seguido opcionalmente de hacer reaccionar el compuesto obtenido de fórmula (I), o una sal del mismo, en donde Ra es hidrógeno, con un agente que introduce un grupo protector de carboxilo, para proporcionar el compuesto de fórmula (I), en donde Ra es un grupo protector de carboxilo, y/o
seguido opcionalmente de hacer reaccionar el compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo, en donde Ra es hidrógeno, con un reactivo de acoplamiento en presencia de un alcanol C1-C6, especialmente etanol, para proporcionar el compuesto de fórmula (I), en donde Ra es alquilo C1-C6 , preferiblemente etilo.
9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7 u 8, en el que el compuesto de fórmula (V),
se prepara mediante un procedimiento que comprende hidrolizar un cianuro de la fórmula (VII)
10. Un procedimiento para la fabricación de un compuesto de fórmula (VIII) o una sal del mismo
preferiblemente de fórmula (VIII-a), o una sal del mismo
m ás p re fe rib le m e n te de fó rm u la (V III-aa ), o una sa l del m ism o
en donde Ra se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C6 , preferiblemente etilo, y
Re se selecciona de hidrógeno y un grupo protector de nitrógeno,
mediante un procedimiento que comprende
(i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo;
preferiblemente de fórmula (I-a), o una sal del mismo
en donde Ra es hidrógeno,
con amoníaco, una amina primaria o secundaria, o sales del mismo, para proporcionar un compuesto de fórmula (VIII), preferiblemente el compuesto de fórmula (VIII-a), más preferiblemente de fórmula (VIII-aa), en donde Ra y Re son hidrógeno, o una sal del mismo, o
(ii) convertir un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo;
preferiblemente de fórmula (I-a), o una sal del mismo
en donde Ra se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C6 , preferiblemente hidrógeno,
en el compuesto de fórmula (VIII), preferiblemente en el compuesto de fórmula (VIII-a), más preferiblemente de fórmula (VIII-aa), en donde Ra se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-C6 , preferiblemente hidrógeno, y Re es hidrógeno, o una sal del mismo, poniéndolo en contacto con una w-transaminasa (S)-selectiva en presencia de un donante de amina y una coenzima, en donde la tasa de conversión del compuesto de fórmula (I) en el compuesto de fórmula (VIII), preferiblemente la tasa de conversión del compuesto de fórmula (I-a) al compuesto de fórmula (VIII-a), más preferiblemente de fórmula (VIII-aa), es más del 50% , o
(iii)
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo;
en donde Ra se selecciona de un grupo protector de carboxilo y alquilo C1-C6, preferiblemente etilo,
con un compuesto de aminosulfinilo de fórmula (IX), o una sal del mismo,
NH,
Rb^ % (ix)
especialmente de fórmula (IX-a),
NH,
|rs;¿
R b ^ (IX -a),
en donde Rb se selecciona de alquilo C1-C6 , arilo C6-C10, aril C6-Cio-alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C8 , cicloalquil C3-C8-alqu¡lo-Ci-C6, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-C6 , en donde dicho heterociclilo es un sistema de anillo monoo poli-cíclico, insaturado, parcialmente saturado, saturado o aromático con 5 a 14 átomos del anillo y con uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, azufre, S(=O)- o S-(=O)2 , y en donde cada uno de los grupos arilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-C7 , halo-alquilo C1-C7 y alcoxi C1-C7 , halo-alcoxi C1-C7 y alcoxi C1-C7-alquilo C1-C7 ,
para dar un compuesto de sulfinimida de la fórmula (X), o una sal del mismo;
preferiblemente de fórmula (X-a),
en donde Rb se selecciona de alquilo C1-C6 , arilo C6-C10, aril C6-C10-alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C8 , cicloalquil C3-C8-alquilo-C1-C6 , heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-C6 , en donde dicho heterociclilo es un sistema de anillo monoo poli-cíclico, insaturado, parcialmente saturado, saturado o aromático con 5 a 14 átomos del anillo y con uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, azufre, S(=O)- o S-(=O)2 , y en donde cada uno de los grupos arilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-C7 , halo-alquilo C1-C7 y alcoxi C1-C7 , halo-alcoxi C1-C7 y alcoxi C1-C7-alquilo C1-C7 , y Ra se selecciona de un grupo protector de carboxilo y alquilo C1-C6 , preferiblemente etilo,
b) reducir el compuesto obtenido de fórmula (X), o una sal del mismo, en presencia de un agente reductor para dar un compuesto de sulfinamida de fórmula (XI), o una sal del mismo
preferiblemente de fórmula (Xl-a), o una sal del mismo
más preferiblemente de fórmula (XI-aa), o una sal del mismo
en donde Rb se selecciona de alquilo C1-C6 , arilo C6-C10, aril C6-C10-alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C8 , cicloalquil C3-C8-alquilo-C1-C6 , heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-C6 , en donde dicho heterociclilo es un sistema de anillo monoo poli-cíclico, insaturado, parcialmente saturado, saturado o aromático con 5 a 14 átomos del anillo y con uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, azufre, S(=O)- o S-(=O)2 , y en donde cada uno de los grupos arilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-C7 , halo-alquilo C1-C7 y alcoxi C1-C7 , halo-alcoxi C1-C7 y alcoxi C1-C7-alquilo C1-C7 , y Ra se selecciona de un grupo protector de carboxilo y alquilo C1-C6 , preferiblemente etilo,
c) hacer reaccionar el compuesto de sulfinamida obtenido de fórmula (XI), o una sal del mismo, hidrolizando el grupo sulfonamida en presencia de un ácido para proporcionar un compuesto de fórmula (VIII), o una sal del mismo, en donde Ra se selecciona de un grupo protector de carboxilo y alquilo C1-C6 , preferiblemente etilo, y Re es hidrógeno, y
d) separar - si está presente - cualquier grupo protector de carboxilo del compuesto obtenido de fórmula (VIII), o una sal del mismo, para proporcionar un compuesto de fórmula (VIII), o una sal del mismo, en donde Ra se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-C6 , preferiblemente etilo, y Re es hidrógeno o
(iv)
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo;
preferiblemente de fórmula (I-a), o una sal del mismo
en donde Ra es hidrógeno,
con hidroxilamina o una sal de la misma para proporcionar un compuesto de fórmula (XVII), o una sal del mismo
preferiblemente de fórmula (XVII-a),
en donde Ra es hidrógeno,
b) posteriormente ciclar el compuesto obtenido de fórmula (XVII) para dar el correspondiente compuesto de fórmula (XVIII)
c) reducir el compuesto obtenido de fórmula (XVIII) en presencia de un agente reductor, para obtener el compuesto de fórmula (VIII), en donde Ra y Re son ambos hidrógeno, o
(v)
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo;
preferiblemente de fórmula (I-a), o una sal del mismo
en donde Ra es hidrógeno,
con amoniaco o una sal de amonio, produciendo un compuesto de la fórmula (XIX)
b) reducir el compuesto obtenido de fórmula (XIX), especialmente (XlX-a), con un agente reductor, para dar un compuesto de lactama de fórmula (XX),
c) hacer reaccionar el compuesto obtenido de fórmula (XX) en condiciones de apertura del anillo, opcionalmente en presencia de un alcohol C1-C7 , para proporcionar el compuesto de fórmula (VIII), en donde Ra se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-C6 , preferiblemente etilo, y Re es hidrógeno, o
(vi)
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo;
preferiblemente de fórmula (I-a), o una sal del mismo
en donde Ra se selecciona de hidrógeno, un grupo protector de carboxilo y alquilo C1-C6 , preferiblemente etilo, con una hidroxilamina O-sustituida seleccionada de
o en cada caso una sal del mismo,
en donde Rc y Rd se seleccionan, independientemente, de alquilo C1-C6 , arilo C6-C10, aril C6-C10-alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C8 , cicloalquil C3-C8-alquilo-C1-C6, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-C6 , en donde dicho heterociclilo es un sistema de anillo mono- o poli-cíclico, insaturado, parcialmente saturado, saturado o aromático con 5 a 14 átomos del anillo y con uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, azufre, S(=O)- o S-(=O)2 , y en donde cada uno de los grupos arilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-C7 , halo-alquilo C1-C7 y alcoxi C1-C7 , halo-alcoxi C1-C7 y alcoxi C1-C7-alquilo C1-C7 ,
para proporcionar un compuesto de fórmula (XVII***),
preferiblemente de fórmula (XVII-a),
en donde Ra se selecciona de hidrógeno, un grupo protector de carboxilo y alquilo C1-C6 , preferiblemente etilo, y
A es -O-C(=O)-Rc u -O-Rd
en donde Rc y Rd se seleccionan, independientemente, de alquilo C1-C6 , arilo C6-C10, aril C6-C10-alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C8 , cicloalquil C3-C8-alquilo-C1-C6, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-C6 , en donde dicho heterociclilo es un sistema de anillo mono- o poli-cíclico, insaturado, parcialmente saturado, saturado o aromático con 5 a 14 átomos del anillo y con uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, azufre, S(=O)- o S-(=O)2 , y en donde cada uno de los grupos arilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-C7 , halo-alquilo C1-C7 y alcoxi C1-C7 , halo-alcoxi C1-C7 y alcoxi C1-C7-alquilo C1-C7 ,
b) reducir el compuesto obtenido de fórmula (XVII***), o una sal del mismo para proporcionar el compuesto de fórmula (VIII) o una sal del mismo, en donde Ra se selecciona de hidrógeno, un grupo protector de carboxilo y alquilo C1-C6 , preferiblemente etilo, y Re es hidrógeno, y
c) separar - si está presente - cualquier grupo protector de carboxilo del compuesto obtenido de fórmula (VIII), o una sal del mismo,
y en donde todas las variantes de reacción (i) a (vi) van seguidas opcionalmente por
opcionalmente hacer reaccionar el compuesto obtenido de fórmula (VIII), o una sal del mismo, en donde Ra se selecciona de hidrógeno o alquilo C1-C6 , preferiblemente etilo, y Re es hidrógeno, con un agente que introduce un grupo protector de amino, para proporcionar el compuesto de fórmula (VIII), en donde Ra se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-C6 , preferiblemente etilo, y Re es un grupo protector de nitrógeno, y/o
seguido opcionalmente de hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VIII), en donde Ra es hidrógeno y Re se selecciona de hidrógeno y un grupo protector de nitrógeno, con un reactivo de acoplamiento en presencia de un alcanol C1-C6 , especialmente etanol, para proporcionar el compuesto de fórmula (VIII), en donde Ra es alquilo C1-C6, preferiblemente etilo, y Re es un grupo protector de nitrógeno.
11. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el compuesto de fórmula (I) se obtiene mediante un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8.
12. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10 u 11, en el que el compuesto obtenido de la fórmula (VIII), o una sal del mismo
preferiblemente de fórmula (VIII-a), o una sal del mismo
más preferiblemente de fórmula (VIII-aa), o una sal del mismo
en donde Ra se selecciona de hidrógeno y etilo, y Re se selecciona de hidrógeno y un grupo protector de nitrógeno, se convierte en un compuesto de fórmula (10)
(10 )
preferiblemente de fórmula (10-a)
en donde R1 es hidrógeno o alquilo C1-C6 , preferiblemente etilo, en particular para el compuesto éster etílico del ácido W-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico o una sal del mismo, o éster etílico del ácido W-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico o una sal del mismo,
opcionalmente separando - si está presente - cualquier grupo protector de nitrógeno Re,
opcionalmente hacer reaccionar el compuesto obtenido de fórmula (VIII), en donde Ra y Re son hidrógeno con un reactivo de acoplamiento en presencia de un alcanol C1-C6 , preferiblemente etanol, para proporcionar el compuesto de fórmula (VIII), en donde Ra se selecciona de alquilo C1-C6 , preferiblemente etilo , y Re es hidrógeno, y
hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VIII), en donde Ra se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-C6 , preferiblemente etilo, y Re es hidrógeno, con anhídrido de ácido succínico.
13. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la fabricación de ácido W-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico o una sal del mismo, o éster etílico del ácido W-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico o una sal del mismo, o [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil4'-ilmetil}amino)butirato] trisódico hemipentahidrato.
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