CN105884656B - 一种lcz696中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种LCZ696中间体的制备方法，涉及含有2个苯环1个手型中心的芳香环化合物制备技术领域。包括如下步骤：S1、将苯甲基溴化镁与草酰氯单甲酯反应，得到式Ⅰ化合物；S2、将式Ⅰ化合物与溴代试剂进行溴代反应，生成式Ⅱ化合物；S3、将式Ⅱ化合物与苯硼酸偶联，得到式Ⅲ化合物；S4、将式Ⅲ化合物还原氨化，得到式Ⅳ化合物；S5、将式Ⅳ化合物上Boc，得到式Ⅴ化合物；S6、将式Ⅴ化合物酯基还原生成式Ⅵ化合物。本发明整体降低原材料消耗，提高产品生产能力和市场竞争力；通过工艺整体优化，使得各步反应更易于发生和控制，同时减少和避免重金属催化剂的使用，进而提高终产品的质量指标，开发出经济且环保的工艺路线。
Description
技术领域
本发明涉及含有2个苯环、1个手型中心的芳香环化合物的制备技术领域。
背景技术
LCZ696属于血管紧张素II(AT2)受体和脑啡肽酶(Neprilysin)受体双重抑制剂，其降压效果要优于标准降压药物，是一种新型治疗心力衰竭的药物，该药结合了缬沙坦和AHU-377两种组份。目前该药里程碑III期疗效和安全性超越临床标准药物依那普利。LCZ696是第一个可能会改写心衰治疗指南的“突破性”药物，其独特的化学结构和PARADIGM-HF试验结果的优越性，使其具有深远的临床实践意义。
N-[(1R)-2-[1,1'-联苯]-4-基-1-(羟基甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯是合成LCZ696的重要中间体。现有的制备方法主要是化学合成法，现行的化学合成法较多的是采用对溴苯甲醛为原料，先和乙酰甘氨酸反应，再通过水解，拆分，上Boc,suzuki反应生成N-叔丁氧羰基-3-（4-联苯基）-D-丙氨酸，如ACS Catalysis,5(9),5410-5413;2015 中合成路线如下：
N-叔丁氧羰基-3-（4-联苯基）-D-丙氨酸再通过还原生成N-[(1R)-2-[1,1'-联苯]-4-基-1-(羟基甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯，如 PCT Int.Appl.,2008138561,20 Nov2008中还原路线如下：
该路线一共7步，其中还涉及到两个催化剂的制备；第一步起始原料价格偏贵，供应商受限，整体原材料消耗较高。路线中step3氢化选择性差，需进一步拆分提高ee值；step4水解过程中存在消旋的风险，从而降低了终产品的质量。step5使用金属钯催化偶联，有可能导致产品中重金属残留偏高。原路线中最后一步还原反应的底物是羧酸，从化学反应的角度，相对羧酸酯而言难于发生，反应条件更为苛刻。
该方法起始原料价格偏贵，供应商受限，整体原材料消耗较高，收率比较低，使用溶剂量大，成本高，手性选择性差，后处理繁琐，工艺操作复杂，不适宜工业化放大生产。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种LCZ696中间体的制备方法，取材方便，降低成本；工艺简便，使得各步反应更易于发生和控制，提高终产品的质量指标；适宜工业化放大生产。
为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：一种LCZ696中间体的制备方法，包括如下步骤：
S1、将苯甲基溴化镁与草酰氯单甲酯反应，得到式Ⅰ化合物；
S2、将式Ⅰ化合物与溴代试剂进行溴代反应，生成式Ⅱ化合物；
S3、将式Ⅱ化合物与苯硼酸偶联，得到式Ⅲ化合物；
S4、将式Ⅲ化合物还原氨化，得到式Ⅳ化合物；
S5、将式Ⅳ化合物上Boc，得到式Ⅴ化合物；
S6、将式Ⅴ化合物酯基还原生成式Ⅵ化合物；
反应式如下：
其中，Boc为叔丁氧羰基。
优选的，S1中：苯甲基溴化镁：草酰氯单甲酯的用量摩尔比为1:1.0-2.0。
优选的，S2中：溴代试剂为溴素、溴化钠、N-溴代琥珀酰亚胺或四叔丁基三溴化铵；式Ⅰ化合物与溴代试剂的用量摩尔比为1:1.0-4.0。
进一步优选的，S2中：反应温度为10-35℃；反应溶剂为二氯甲烷。
优选的，S3中：式Ⅱ化合物与苯硼酸在催化剂和配体催化下偶联，得到式Ⅲ化合物；催化剂为氯化亚铜或氯化镍，配体为4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽。
进一步优选的，S3中：式Ⅱ化合物与苯硼酸的用量摩尔比为1:1.0-2.0，式Ⅱ化合物与氯化亚铜的用量摩尔比为1:0.1-0.3，式Ⅱ化合物与配体的用量摩尔比为1:0.1-0.3。
优选的，S4中：使用还原型辅酶NADP+、酮还原酶CGKR2、葡萄糖脱氢酶GDH对式Ⅲ化合物的酮基进行手型还原，再通过胺化反应引入手性氨基，得到式Ⅳ化合物。
进一步优选的，S4中：还原型辅酶NADP+用量为式Ⅲ化合物质量的1%-5%，酮还原酶CGKR2用量为式Ⅲ化合物质量的2-6%，葡萄糖脱氢酶GDH用量为式Ⅲ化合物质量的1%-5%。
进一步优选的，S4中：式Ⅲ化合物的酮基进行手型还原的反应温度为25-30℃。
优选的，S6中：将式Ⅴ化合物通过路易斯酸和还原剂搭配还原生成式Ⅵ化合物；路易斯酸为氯化铝、氯化铁、氯化锌、氯化锂、溴化锂或三氯化硼乙醚；还原剂为硼氢化钠；式Ⅴ化合物与硼氢化钠的用量摩尔比为1:2.0-5.0，式Ⅴ化合物与路易斯酸的用量摩尔比为1:0.5-1.5。
采用上述技术方案所产生的有益效果在于：
（1）本发明LCZ696中间体的制备方法，取材方便，降低成本；工艺简便，使得各步反应更易于发生和控制，提高终产品的质量指标；适宜工业化放大生产。
（2）本发明LCZ696中间体的制备方法，整体降低原材料消耗，提高产品的生产能力和市场竞争力；通过工艺整体优化，使得各步反应更易于发生和控制，同时减少和避免重金属催化剂的使用，进而提高终产品的质量指标；充分考虑物料的回收及二次利用，开发出经济且环保的工艺路线。
（3）本发明step2通过筛选不同的溴代试剂和溴代条件提高反应的选择性；step3偶联反应改进反应条件和底物结构使反应更易于发生，同时使用氯化亚铜，氯化镍等廉价的催化剂来替代钯；step4 通过使用酶的还原胺化反应来高选择性的引入手性氨基，提高终产品的质量指标；step6选择合适的路易斯酸和还原剂搭配来催化还原反应，使得反应在更温和的条件下进行，降低能耗和放大的风险。
具体实施方式
实施例1-18是对本发明作进一步详细的说明：
实施例1
将2g草酰氯单甲酯、8ml四氢呋喃放入反应瓶中，降温至-10～0℃，滴加15.94g20%苯甲基溴化镁四氢呋喃溶液，滴加1h，滴毕保温搅拌2h，加入1N盐酸8ml，继续搅拌，加入12ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，使用4ml饱和氯化钠洗涤，浓缩至无馏分得到式Ⅰ化合物 2.33g，收率80%。
实施例2
将10g草酰氯单甲酯、40ml四氢呋喃放入反应瓶中，降温至-10～0℃，滴加53.1g20%苯甲基溴化镁四氢呋喃溶液，滴加1h,滴毕保温搅拌2h，加入1N盐酸40ml，继续搅拌，加入60ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，使用20ml饱和氯化钠洗涤，浓缩至无馏分得到式Ⅰ化合物 7.56g，收率78%。
实施例3
将50g草酰氯单甲酯、200ml四氢呋喃放入反应瓶中，降温至-10～0℃，滴加199.3g20%苯甲基溴化镁四氢呋喃溶液，滴加2h,滴毕保温搅拌2h，加入1N盐酸200ml，继续搅拌，加入300ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，使用100ml饱和氯化钠洗涤，浓缩至无馏分得到式Ⅰ化合物 30.15g，收率 78%。
以式Ⅰ化合物作为底物，对一系列溴代试剂进行对比筛选，化学方程式如下，溴代反应是在10-35℃反应4-10h，结果如表1所示：溴化钠、四叔丁基三溴化铵、N-溴代琥珀酰亚胺以及溴素作为溴代试剂，都能够较好的进行溴代。
操作以溴素为例，如下：
实施例4
将10g式Ⅰ化合物、50ml二氯甲烷加入到250ml玻璃瓶中，向体系中加入8.98g溴素，加毕，升温至15-25℃，保温搅拌4h，反应完毕，降温至10-20℃，滴加60ml饱和亚硫酸氢钠水溶液淬灭，分液，再水相用20ml二氯甲烷萃取一次，得到式Ⅱ化合物 13.3 g，收率92%。
实施例5
将30g式Ⅰ化合物、150ml二氯甲烷加入到500ml玻璃瓶中，向体系中加入67.3g溴素，加毕，升温至10-20℃，保温搅拌10h，反应完毕，滴加180ml饱和亚硫酸氢钠水溶液淬灭，分液，再水相用60ml二氯甲烷萃取一次，得到式Ⅱ化合物 40.2 g，收率92.7%。
实施例6
将50g式Ⅰ化合物、250ml二氯甲烷加入到1000ml玻璃瓶中，向体系中加入179.6g溴素，加毕，升温至30-35℃，保温搅拌4h，反应完毕，降温至10-20℃，滴加300ml饱和亚硫酸氢钠水溶液淬灭，分液，再水相用100ml二氯甲烷萃取一次，得到式Ⅱ化合物 65.1 g，收率90%。
实施例7
将0.39g氯化亚铜，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽2.25g和叔丁醇钠11g，甲苯50ml加入至250ml反应瓶中，氮气置换3次，加入式Ⅱ化合物 10g，苯硼酸4.74g，升温至80℃，体系在80℃保温15h，反应结束后，降温至30-40℃，向体系中滴加50ml水，滴毕搅拌0.5h，过滤，滤液静置分液，水相使用20mml甲苯萃取1次，合并有机相使用20ml饱和食盐水洗涤，分液，有机相使用旋转蒸发仪蒸干得到式Ⅲ化合物7.5 g，收率76%。
实施例8
将1.54g氯化亚铜，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽9.0g和叔丁醇钠22g，甲苯100ml加入至500ml反应瓶中，氮气置换3次，加入式Ⅱ化合物 20g，苯硼酸14.24g，升温至80℃，体系在80℃保温15h，反应结束后，降温至30-40℃，向体系中滴加100ml水，滴毕搅拌0.5h，过滤，滤液静置分液，水相使用40mml甲苯萃取1次，合并有机相使用40ml饱和食盐水洗涤，分液，有机相使浓缩至无馏分得到式Ⅲ化合物14.8g，收率75%。
实施例9
将5.78g氯化亚铜，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽33.85g和叔丁醇钠55g，甲苯250ml加入至1000ml反应瓶中，氮气置换3次，加入式Ⅱ化合物 50g，苯硼酸47.45g，升温至80℃，体系在80℃保温15h，反应结束后，降温至30-40℃，向体系中滴加250ml水，滴毕搅拌0.5h，过滤，滤液静置分液，水相使用100mml甲苯萃取1次，合并有机相使用100ml饱和食盐水洗涤，分液，有机相使用旋转蒸发仪蒸干得到式Ⅲ化合物36.0 g，收率73%。
实施例10
将3.6g葡萄糖，0.025 g NADP+，2.5g式Ⅲ化合物，0.05 g酮还原酶CGKR2和0.025gGDH，以及磷酸盐缓冲液25ml(PH=7.0) 至100ml反应瓶，升温至25-30℃，保温14h，反应结束，加入2g氯化钠使体系饱和，加入25ml乙酸乙酯萃取，分液，水相用5ml乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，浓缩至无馏分，加入5ml甲醇，将体系降温至0-10℃，滴加1.2g甲基磺酰氯，滴毕，保温2h，反应完毕，向体系加入20ml 20%氨甲醇，回至室温，保温反应6h，反应完毕，浓缩至无馏分，加入5ml水和5ml乙酸乙酯，萃取分液，水相再用5ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩至无馏分，得到式Ⅳ化合物2.08g，收率83%。
实施例11
将7.2g葡萄糖，0.15g NADP+，5.0g式Ⅲ化合物，0.2g酮还原酶CGKR2和0.15g GDH，以及磷酸盐缓冲液60ml(PH=7.0) 至250ml反应瓶，升温至25-30℃，保温14h，反应结束，加入4g氯化钠使体系饱和，加入50ml乙酸乙酯萃取，分液，水相用10ml乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，浓缩至无馏分，加入10ml甲醇，将体系降温至0-10℃，滴加2.4g甲基磺酰氯，滴毕，保温2h，反应完毕，向体系加入40ml 20%氨甲醇，回至室温，保温反应6h，反应完毕，浓缩至无馏分，加入10ml水和10ml乙酸乙酯，萃取分液，水相再用10ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩至无馏分，得到式Ⅳ化合物4.01g，收率80%。
实施例12
将7.2g葡萄糖，0.25g NADP+，5.0g式Ⅲ化合物，0.3g酮还原酶CGKR2和0.25g GDH，以及磷酸盐缓冲液60ml(PH=7.0) 至250ml反应瓶，升温至25-30℃，保温14h，反应结束，加入4g氯化钠使体系饱和，加入50ml乙酸乙酯萃取，分液，水相用10ml乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，浓缩至无馏分，加入10ml甲醇，将体系降温至0-10℃，滴加2.4g甲基磺酰氯，滴毕，保温2h，反应完毕，向体系加入40ml 20%氨甲醇，回至室温，保温反应6h，反应完毕，浓缩至无馏分，加入10ml水和10ml乙酸乙酯，萃取分液，水相再用10ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩至无馏分，得到式Ⅳ化合物4.21g，收率84%。
实施例13
将5g式Ⅳ化合物、5g二碳酸二叔丁酯，50ml四氢呋喃50ml水加入至250ml反应瓶中，搅拌10min，向体系中加入4g碳酸钠，搅拌3h，反应完毕，向体系中加入20ml乙酸乙酯，分液，水相使用10ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩至无馏分得到式Ⅴ化合物6.4g，收率92%。
实施例14
将20g式Ⅳ化合物、20g二碳酸二叔丁酯，200ml四氢呋喃200ml水加入至1000ml反应瓶中，搅拌20min，向体系中加入16g碳酸钠，搅拌3h，反应完毕，向体系中加入80ml乙酸乙酯，分液，水相使用40ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩至无馏分得到式Ⅴ化合物25.1g，收率90%。
实施例15
将50g式Ⅳ化合物、50g二碳酸二叔丁酯，500ml四氢呋喃500ml水加入至2000ml反应瓶中，搅拌20min，向体系中加入40g碳酸钠，搅拌3h，反应完毕，向体系中加入200ml乙酸乙酯，分液，水相使用100ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩至无馏分得到式Ⅴ化合物61.95g，收率89%。
以式Ⅴ化合物作为底物，对一系列路易斯酸与硼氢化钠形成的复合还原体系进行对比筛选，化学方程式如下，还原反应是在室温25℃反应10-15h，结果如表2所示：NaBH4/LiCl、NaBH4/LiBr、NaBH4/FeCl3 NaBH4/AlCl3以及NaBH4/BF3.OEt2作还原剂，都可以很好地进行还原，最高收率可以达到80%。
操作以NaBH4/BF3.OEt2为例，如下：
实施例16
将10g式Ⅴ化合物、40ml四氢呋喃、2.0g三氟化硼乙醚加入250ml反应瓶中，搅拌10min，降温至0～10℃，分批加入2.1g硼氢化钠，加毕，加入80ml乙醇，搅拌0.5h，回至室温，搅拌10h，反应完毕，使用10%柠檬酸水溶液调节PH至4左右，浓缩至无馏分，加入80ml水，再加入65ml二氯甲烷萃取，分液，水相再用50ml×2萃取两次，合并有机相，浓缩至无馏分，加入10ml乙酸乙酯，升温至50～60℃，滴加90ml石油醚，滴毕，降温至10～15℃，保温1小时，抽滤，烘干得到产品式Ⅵ化合物7.37g，收率80%，液相纯度99.2%。
实施例17
将30g式Ⅴ化合物、120ml四氢呋喃、12.0g三氟化硼乙醚加入500ml反应瓶中，搅拌10min，降温至0～10℃，分批加入9.45g硼氢化钠，加毕，加入240ml乙醇，搅拌0.5h，回至室温，搅拌11h，反应完毕，使用10%柠檬酸水溶液调节PH至4左右，浓缩至无馏分，加入240ml水，再加入195ml二氯甲烷萃取，分液，水相再用150ml×2萃取两次，合并有机相，浓缩至无馏分，加入30ml乙酸乙酯，升温至50～60℃，滴加270ml石油醚，滴毕，降温至10～15℃，保温1小时，抽滤，烘干得到产品式Ⅵ化合物22.4g，收率81%，液相纯度99.3%。
实施例18
将100g式Ⅴ化合物、400ml四氢呋喃、60g三氟化硼乙醚加入2000ml反应瓶中，搅拌30min，降温至0～10℃，分批加入52.5g硼氢化钠，加毕，加入800ml乙醇，搅拌0.5h，回至室温，搅拌15h，反应完毕，使用10%柠檬酸水溶液调节PH至4左右，浓缩至无馏分，加入800ml水，再加入650ml二氯甲烷萃取，分液，水相再用500ml×2萃取两次，合并有机相，浓缩至无馏分，加入100ml乙酸乙酯，升温至50～60℃，滴加900ml石油醚，滴毕，降温至10～15℃，保温1小时，抽滤，烘干得到产品式Ⅵ化合物71.8g，收率78%，液相纯度99.2%。
Claims (8)
1.一种LCZ696中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、将苯甲基溴化镁与草酰氯单甲酯反应，得到式Ⅰ化合物；
S2、将式Ⅰ化合物与溴代试剂进行溴代反应，生成式Ⅱ化合物；
S3、将式Ⅱ化合物与苯硼酸偶联，得到式Ⅲ化合物；
S4、将式Ⅲ化合物还原氨化，得到式Ⅳ化合物；
S5、将式Ⅳ化合物上Boc，得到式Ⅴ化合物；
S6、将式Ⅴ化合物酯基还原生成式Ⅵ化合物N-[(1R)-2-[1,1'-联苯]-4-基-1-(羟基甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯；
反应式如下：
其中，Boc为叔丁氧羰基；
S3中：式Ⅱ化合物与苯硼酸在催化剂和配体催化下偶联，得到式Ⅲ化合物；催化剂为氯化亚铜，配体为4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽；
S4中：使用还原型辅酶NADP+、酮还原酶CGKR2、葡萄糖脱氢酶GDH对式Ⅲ化合物的酮基进行手性还原，再通过胺化反应引入手性氨基，得到式Ⅳ化合物。
2.根据权利要求１所述的一种LCZ696中间体的制备方法，其特征在于：S1中：苯甲基溴化镁：草酰氯单甲酯的用量摩尔比为1:1.0-2.0。
3.根据权利要求１所述的一种LCZ696中间体的制备方法，其特征在于：S2中：溴代试剂为溴素、溴化钠、N-溴代琥珀酰亚胺或四叔丁基三溴化铵；式Ⅰ化合物与溴代试剂的用量摩尔比为1:1.0-4.0。
4.根据权利要求3所述的一种LCZ696中间体的制备方法，其特征在于：S2中：反应温度为10-35℃；反应溶剂为二氯甲烷。
5.根据权利要求1所述的一种LCZ696中间体的制备方法，其特征在于：S3中：式Ⅱ化合物与苯硼酸的用量摩尔比为1:1.0-2.0，式Ⅱ化合物与氯化亚铜的用量摩尔比为1:0.1-0.3，式Ⅱ化合物与配体的用量摩尔比为1:0.1-0.3。
6.根据权利要求1所述的一种LCZ696中间体的制备方法，其特征在于：S4中：还原型辅酶NADP+用量为式Ⅲ化合物质量的1%-5%，酮还原酶CGKR2用量为式Ⅲ化合物质量的2-6%，葡萄糖脱氢酶GDH用量为式Ⅲ化合物质量的1%-5%。
7.根据权利要求1或6所述的一种LCZ696中间体的制备方法，其特征在于：S4中：式Ⅲ化合物的酮基进行手性还原的反应温度为25-30℃。
8.根据权利要求１所述的一种LCZ696中间体的制备方法，其特征在于：S6中：将式Ⅴ化合物通过路易斯酸和还原剂搭配还原生成式Ⅵ化合物；路易斯酸为氯化铝、氯化铁、氯化锌、氯化锂、溴化锂或三氯化硼乙醚；还原剂为硼氢化钠；式Ⅴ化合物与硼氢化钠的用量摩尔比为1:2.0-5.0，式Ⅴ化合物与路易斯酸的用量摩尔比为1:0.5-1.5。
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