CN102351720B - 一种简易高效的氨溴素合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了以邻硝基苯甲醛原料，经历还原、溴化、还原胺化三个单元反应过程得到目标产物，其具体途经是以邻硝基苯甲醛为原料用乙醇溶液为溶剂，在铁粉和微量浓盐酸作用下进行反应，生成邻氨基苯甲醛，所得邻氨基苯甲醛在溴素和双氧水作用下溴化为3,5-二溴-2-氨基苯甲醛，产生的3,5-二溴-2-氨基苯甲醛再与反式对氨基环已醇在甲醇溶剂中反应一段时间后再加入硼氢化钠反应生成氨溴素，最后通过旋蒸，萃取出目标产物。本发明溴化工艺能在温和反应条件下进行，反应时间较短，反应条件温和；利用30%双氧水和溴素代替传统的溴化盐，能够提高溴素的利用率，减少了有机物副产物生成，减少了对环境的污染。
Description
技术领域
本发明涉及一种已知有机化合物的制备方法，确切地说是一种简易高效的氨溴素合成方法。
背景技术
氨溴素(Ambroxol)，化学名为反-4-[[(2-氨基-3,5-二溴苯基)甲基]氨基]环己醇，它是新型的祛痰药，用于急性、慢性呼吸道疾病，特别是慢性支气管炎的祛痰治疗。氨溴素毒性较小，具有较强的袪痰和改善肺功能的作用。熔点为233~234℃，其分子式为C13H18Br2N2O，相对分子质量为375.98。氨溴素结构式为：
关于氨溴素的合成途径都是包括苯环母体、环已醇母体合成及二者的综合三个主要部分。现有技术中的合成方法有：以邻硝基甲苯为初始原料，经还原，溴化，制得3,5-二溴-2-氨甲苯，再经氧化，酯化，还原，氯化，制得3,5-二溴-2-氨基苄氯，再与反式对氨基环已醇的乙酸酯化物进行综合反应，得到氨溴素（Procedure for the preparation of ambroxol hydrochloride, Orjales Venero,Aurelio. Mosquera Pestana,Ramon.ES 1985 – 545493; Trans-4-hydroxy-N-(2-amino-3,5-dibromobenzyl)cyclohexylamine, Cirera, Xavier; Lloveras, Pere; Andreoli, Romeo. ES 1983-525701）；以邻硝基甲苯为初始原料，经氧化，制得邻硝基苯甲酸，而后与反式对氨基乙酰氧基综合，经还原，溴化，可得氨溴素（Process for the preparation of ambroxol and its salts, Serviciosy Suministros Farmaceuticos S. A. ES 1985-549316）。上述方法的主要缺点是路线较长，操作复杂，涉及到较多高污染试剂，反应条件不易操控，造成不必要的副反应过多而降低产率。本发明提出了一个更为简易高效的合成氨溴素的方法，在很大程度上克服了以往工艺中的不足之处。
发明内容
本发明的目的在于提供一种简易高效的氨溴素合成方法。
实现本发明目的的技术解决方案为：以邻硝基苯甲醛原料，经历还原、溴化、还原胺化三个单元反应过程得到目标产物，其具体途经是以邻硝基苯甲醛为原料用乙醇溶液为溶剂，在铁粉和微量浓盐酸作用下进行反应，生成邻氨基苯甲醛，所得邻氨基苯甲醛在溴素和双氧水作用下溴化为3,5-二溴-2-氨基苯甲醛，产生的3,5-二溴-2-氨基苯甲醛再与反式对氨基环已醇在甲醇溶剂中反应一段时间后再加入硼氢化钠反应生成氨溴素，最后通过旋蒸，萃取出目标产物。
具体反应步骤如下：
1. 还原工艺： 将邻硝基苯甲醛、80%乙醇溶液投入反应器中，加热，搅拌至邻硝基苯甲醛全溶后，加入定量铁粉和滴加几滴浓盐酸后搅拌反应，反应完成后抽滤，去掉固体铁粉，得到邻氨基苯甲醛溶液；
2. 溴化工艺： 在上述邻氨基苯甲醛溶液中补加乙醇，在一定温度下，搅拌滴加溴素，再滴加30%双氧水，滴加完成后搅拌反应，反应结束后在反应液中加入过量饱和碳酸氢钠溶液中搅拌，过滤，得到固体产物3,5-二溴-2-氨基苯甲醛；
3. 还原胺化工艺：升温，搅拌加入3,5-二溴-2-氨基苯甲醛到用甲醇溶剂溶解的反式对氨基环已醇中进行缩合反应，然后降至室温，搅拌加入硼氢化钠液体进行还原反应，反应结束后将反应液中甲醇溶剂旋蒸去掉，萃取，得到氨溴素。
步骤1中所述的邻硝基苯甲醛与乙醇的摩尔比为1:(50~60)，邻硝基苯甲醛与铁粉的摩尔比为1:(5~10)，滴加浓盐酸的量为1~5滴(1滴约为0.05mL)，反应温度为回流温度50~70℃，反应时间为30~90 min。
步骤2中所述的邻氨基苯甲醛与乙醇的摩尔比为1:(35~45)，反应温度≤20℃，邻氨基苯甲醛与溴素的摩尔比为1:(1~1.6)，邻氨基苯甲醛与30%双氧水的摩尔比为：1:(10~20)，溴素的滴加时间：15~25 min，反应时间：20~40 min。
步骤3中所述的3,5-二溴-2-氨基苯甲醛与反式对氨基环已醇的摩尔比为1:(1.5~2.5)，3,5-二溴-2-氨基苯甲醛与硼氢化钠的摩尔比为1:(1~2)，缩合反应时间为60~90 min，还原反应时间为60~90 min，反应温度为回流温度50~70℃。
本发明与现有技术对比，显著的优点为：（1）本发明使用了价格较为低廉的邻硝基苯甲醛为原料，降低了生产成本；（2）在邻硝基苯甲醛的还原中应用还原剂铁粉可回收再利用，降低了对环境的污染；（3）本发明提高了产品得率和纯度；（4）本发明溴化工艺能在温和反应条件下进行，反应时间较短，反应条件温和；（6）本发明减少了有机物副产物生成；（7）本发明利用30%双氧水和溴素代替传统的溴化盐，能够提高溴素的利用率，减少了对环境的污染；（8）本发明能够根据市场需求，制备分离出高纯度中间化合物3,5-二溴-2-氨基苯甲醛。
具体实施方式
下面以具体实施例来详细说明本方法采用三步工序来合成氨溴素，但不代表限制本发明的工艺条件。
具体反应步骤如下：
1. 还原工艺： 将邻硝基苯甲醛（市售）、80%乙醇溶液投入反应器中，加热，搅拌至邻硝基苯甲醛全溶后，加入定量铁粉及1~5滴浓盐酸后搅拌加热置回流温度50~70℃，反应30~90 min，反应完成后抽滤，去掉固体铁粉，得到邻氨基苯甲醛溶液；
2. 溴化工艺：在上述邻氨基苯甲醛溶液中补加乙醇，在不高于20℃下，搅拌滴加溴素，再滴加30%双氧水，滴加完成后搅拌反应，反应结束后在反应液中加入过量饱和碳酸氢钠溶液中搅拌，过滤，得到固体产物3,5-二溴-2-氨基苯甲醛；
3. 还原胺化工艺：搅拌加入3,5-二溴-2-氨基苯甲醛到用甲醇溶剂溶解的反式对氨基环已醇中，在回流温度50~70℃下进行缩合反应，反应60~90 min，然后降至室温，搅拌加入硼氢化钠进行还原反应，反应60~90 min后将反应液中甲醇溶剂旋蒸去掉，萃取，得到氨溴素。
实施例1
在室温下，在100 mL三口烧瓶中，加入1.5 g邻硝基苯甲醛(10 mmol)、35 mL 80%乙醇溶液(500 mmol)，在搅拌下升温到50℃，待邻硝基苯甲醛全部溶解后加入2.8 g还原铁粉(50 mmol)及3滴（1滴约为0.05mL）浓盐酸， 反应30 min后将反应液倒出，抽滤2次后，将所得滤液加入100 mL三口烧瓶中，再补加20 mL乙醇(350 mmol)，在20 ℃下搅拌滴加1.6 g溴素(10 mmol)，15 min滴加完，再滴加3 mL质量分数为30%的双氧水(100 mmol)，滴加完成后，反应20 min，反应结束后将反应液加入到200 mL饱和碳酸氢化钠溶液中充分搅拌后过滤得粗产物3,5-二溴-2-氨基苯甲醛固体2.36 g；在100 mL三口烧瓶中，加入1.73 g反式对氨基环已醇(15 mmol))和40 mL甲醇，搅拌加入上述固体，缓慢升温到50 ℃下反应60 min，缩合反应结束后降至常温，将0.38 g硼氢化钠(10 mmol)用4mL的甲醇溶液（75%）溶解后滴加到反应体系中，滴加完成后搅拌反应60 min，反应结束后，旋蒸除去甲醇，再使有机相和水相分离，最后将有机相通过无水硫酸钠干燥，经乙醇精制得2.34 g氨溴素，HPLC纯度97.0%，收率73.1%。
实施例2
在室温下，在100 mL三口烧瓶中，加入1.5 g邻硝基苯甲醛(10 mmol)、38.8 mL 80%乙醇溶液(550 mmol)，在搅拌的下升温到50℃，待邻硝基苯甲醛全部溶解后加入3.9 g还原铁粉(70 mmol)及3滴浓盐酸，反应30 min后将反应液倒出，抽滤2次后，将所得滤液加入100 mL三口烧瓶中，再补加28 mL乙醇(400 mmol)，在20 ℃下搅拌滴加2.1 g溴素(13 mmol)，15 min滴加完，再滴加4.5 mL质量分数为30%的双氧水(150 mmol)，滴加完成后，反应20 min，反应结束后将反应液到加入200 mL饱和碳酸氢化钠溶液中充分搅拌后过滤得粗产物3,5-二溴-2-氨基苯甲醛固体2.61 g；在100 mL三口烧瓶中，加入2.3 g反式对氨基环已醇(20 mmol))和40 mL甲醇，搅拌加入上述固体，缓慢升温到50 ℃下反应60 min，缩合反应结束后降至常温，将0.57 g硼氢化钠(15 mmol) 用4mL的甲醇溶液（75%）溶解后滴加到反应体系中，滴加完成后搅拌反应60 min，反应结束后，旋蒸除去甲醇，再使有机相和水相分离，最后将有机相通过无水硫酸钠干燥，经乙醇精制得2.63 g氨溴素，HPLC纯度97.0%，收率74.3%。
实施例3
在室温下，在100 mL三口烧瓶中，加入1.5 g邻硝基苯甲醛(10 mmol)、42.5 mL 80%乙醇溶液(600 mmol)，在搅拌的下升温到60℃，待邻硝基苯甲醛全部溶解后加入5.6 g还原铁粉(100 mmol)及3滴浓盐酸，反应30 min后将反应液倒出，抽滤2次后，将所得滤液加入100 mL三口烧瓶中，再补加28 mL乙醇(400 mmol)，在20 ℃下搅拌滴加2.1 g溴素(13 mmol)，15 min滴加完，再滴加4.5 mL质量分数为30%的双氧水(150 mmol)，滴加完成后，反应30 min，反应结束后将反应液到加入200 mL饱和碳酸氢化钠溶液中充分搅拌后过滤得粗产物3,5-二溴-2-氨基苯甲醛固体2.51 g；在100 mL三口烧瓶中，加入2.3 g反式对氨基环已醇(20 mmol))和40 mL甲醇，搅拌加入上述固体，缓慢升温到60 ℃下反应60 min，缩合反应结束后降至常温，将0.57 g硼氢化钠(15 mmol) 用4mL的甲醇溶液（75%）溶解后滴加到反应体系中，滴加完成后搅拌反应60 min，反应结束后，旋蒸除去甲醇，再使有机相和水相分离，最后将有机相通过无水硫酸钠干燥，经乙醇精制得2.48 g氨溴素，HPLC纯度97.0%，收率72.8%。
实施例4
在室温下，在100 mL三口烧瓶中，加入1.5 g邻硝基苯甲醛(10 mmol)、38.8 mL 80%乙醇溶液(550 mmol)，在搅拌的下升温到50℃，待邻硝基苯甲醛全部溶解后加入3.9 g还原铁粉(70 mmol)及1滴浓盐酸，反应60 min后将反应液倒出，抽滤2次后，将所得滤液加入100 mL三口烧瓶中，再补加36 mL乙醇(450 mmol)，在20 ℃下搅拌滴加2.1 g溴素(13 mmol)，15 min滴加完，再滴加4.5 mL质量分数为30%的双氧水(150 mmol)，滴加完成后，反应30 min，反应结束后将反应液到加入200 mL饱和碳酸氢化钠溶液中充分搅拌后过滤得粗产物3,5-二溴-2-氨基苯甲醛固体2.35 g；在100 mL三口烧瓶中，加入2.3 g反式对氨基环已醇(20 mmol))和40 mL甲醇，搅拌加入上述固体，缓慢升温到50 ℃下反应75 min，缩合反应结束后降至常温，将0.57 g硼氢化钠(15 mmol) 用4mL的甲醇溶液（75%）溶解后滴加到反应体系中，滴加完成后搅拌反应75 min，反应结束后，旋蒸除去甲醇，再使有机相和水相分离，最后将有机相通过无水硫酸钠干燥，经乙醇精制得2.26 g氨溴素，HPLC纯度97.0%，收率71.0%。
实施例5
在室温下，在100 mL三口烧瓶中，加入1.5 g邻硝基苯甲醛(10 mmol)、38.8 mL 80%乙醇溶液(550 mmol)，在搅拌的下升温到50℃，待邻硝基苯甲醛全部溶解后加入3.9 g还原铁粉(70 mmol)及5滴浓盐酸，反应90 min后将反应液倒出，抽滤2次后，将所得滤液加入100 mL三口烧瓶中，再补加28 mL乙醇(400 mmol)，在20 ℃下搅拌滴加2.08g溴素(16 mmol)，25 min滴加完，再滴加6.5 mL质量分数为30%的双氧水(200 mmol)，滴加完成后，反应30 min，反应结束后将反应液到加入200 mL饱和碳酸氢化钠溶液中充分搅拌后过滤得粗产物3,5-二溴-2-氨基苯甲醛固体2.46 g；在100 mL三口烧瓶中，加入2.3 g反式对氨基环已醇(20 mmol))和40 mL甲醇，搅拌加入上述固体，缓慢升温到50 ℃下反应60 min，缩合反应结束后降至常温，将0.57 g硼氢化钠(15 mmol) 用4mL的甲醇溶液（75%）溶解后滴加到反应体系中，滴加完成后搅拌反应60 min，反应结束后，旋蒸除去甲醇，再使有机相和水相分离，最后将有机相通过无水硫酸钠干燥，经乙醇精制得2.41 g氨溴素，HPLC纯度97.0%，收率72.1%。
实施例6
在室温下，在100 mL三口烧瓶中，加入1.5 g邻硝基苯甲醛(10 mmol)、38.8 mL 80%乙醇溶液(550 mmol)，在搅拌的下升温到70℃，待邻硝基苯甲醛全部溶解后加入3.9 g还原铁粉(70 mmol)及3滴浓盐酸，反应30 min后将反应液倒出，抽滤2次后，将所得滤液加入100 mL三口烧瓶中，再补加28 mL乙醇(400 mmol)，在10 ℃下搅拌滴加2.1 g溴素(13 mmol)，15 min滴加完，再滴加4.5 mL质量分数为30%的双氧水(150 mmol)，滴加完成后，反应40 min，反应结束后将反应液到加入200 mL饱和碳酸氢化钠溶液中充分搅拌后过滤得粗产物3,5-二溴-2-氨基苯甲醛固体2.10 g；在100 mL三口烧瓶中，加入2.88 g反式对氨基环已醇(25 mmol))和40 mL甲醇，搅拌加入上述固体，缓慢升温到50 ℃下反应60 min，缩合反应结束后降至常温，将0.57 g硼氢化钠(15 mmol) 用4mL的甲醇溶液（75%）溶解后滴加到反应体系中，滴加完成后搅拌反应60 min，反应结束后，旋蒸除去甲醇，再使有机相和水相分离，最后将有机相通过无水硫酸钠干燥，经乙醇精制得2.06 g氨溴素，HPLC纯度97.0%，收率72.5%。
实施例7
在室温下，在100 mL三口烧瓶中，加入1.5 g邻硝基苯甲醛(10 mmol)、38.8 mL 80%乙醇溶液(550 mmol)，在搅拌的下升温到50℃，待邻硝基苯甲醛全部溶解后加入3.9 g还原铁粉(70 mmol)及3滴浓盐酸，反应30 min后将反应液倒出，抽滤2次后，将所得滤液加入100 mL三口烧瓶中，再补加28 mL乙醇(400 mmol)，在20 ℃下搅拌滴加2.1 g溴素(13 mmol)，20 min滴加完，再滴加4.5 mL质量分数为30%的双氧水(150 mmol)，滴加完成后，反应20 min，反应结束后将反应液到加入200 mL饱和碳酸氢化钠溶液中充分搅拌后过滤得粗产物3,5-二溴-2-氨基苯甲醛固体2.55 g；在100 mL三口烧瓶中，加入2.3 g反式对氨基环已醇(20 mmol))和40 mL甲醇，搅拌加入上述固体，缓慢升温到70 ℃下反应60 min，缩合反应结束后降至常温，将0.76 g硼氢化钠(20 mmol) 用4mL的甲醇溶液（75%）溶解后滴加到反应体系中，滴加完成后搅拌反应60 min，反应结束后，旋蒸除去甲醇，再使有机相和水相分离，最后将有机相通过无水硫酸钠干燥，经乙醇精制得2.43 g氨溴素，HPLC纯度97.0%，收率70.4%。
实施例8
在室温下，在100 mL三口烧瓶中，加入1.5 g邻硝基苯甲醛(10 mmol)、38.8 mL 80%乙醇溶液(550 mmol)，在搅拌的下升温到50℃，待邻硝基苯甲醛全部溶解后加入3.9 g还原铁粉(70 mmol)及3滴浓盐酸，反应30 min后将反应液倒出，抽滤2次后，将所得滤液加入100 mL三口烧瓶中，再补加28 mL乙醇(400 mmol)，在20 ℃下搅拌滴加2.1 g溴素(13 mmol)，15 min滴加完，再滴加4.5 mL质量分数为30%的双氧水(150 mmol)，滴加完成后，反应20 min，反应结束后将反应液到加入200 mL饱和碳酸氢化钠溶液中充分搅拌后过滤得粗产物3,5-二溴-2-氨基苯甲醛固体2.50 g；在100 mL三口烧瓶中，加入2.3 g反式对氨基环已醇(20 mmol))和40 mL甲醇，搅拌加入上述固体，缓慢升温到50 ℃下反应90 min，缩合反应结束后降至常温，将0.57 g硼氢化钠(15 mmol) 用4mL的甲醇溶液（75%）溶解后滴加到反应体系中，滴加完成后搅拌反应90 min，反应结束后，旋蒸除去甲醇，再使有机相和水相分离，最后将有机相通过无水硫酸钠干燥，经乙醇精制得2.10 g氨溴素，HPLC纯度97.0%，收率72.5%。
Claims (1)
1.一种简易高效的氨溴素合成方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤1、还原工艺：将邻硝基苯甲醛、80%乙醇溶液投入反应器中，加热到50~70℃，搅拌至邻硝基苯甲醛全溶后，加入铁粉和滴加浓盐酸1~5滴后搅拌反应30~90 min，反应完成后抽滤，去掉固体铁粉，得到邻氨基苯甲醛溶液，其中所述的邻硝基苯甲醛与乙醇的摩尔比为1:(50~60)，所述的邻硝基苯甲醛与铁粉的摩尔比为1:(5~10)；
步骤2、 溴化工艺：在上述邻氨基苯甲醛溶液中补加乙醇，于≤20℃温度下搅拌滴加溴素，15~25 min滴完，再滴加30%双氧水，滴加完成后搅拌反应20~40 min，反应结束后在反应液加入过量饱和碳酸氢钠溶液中搅拌，过滤，得到固体产物3,5-二溴-2-氨基苯甲醛，其中所述的邻氨基苯甲醛与乙醇的摩尔比为1:(35~45)，所述的邻氨基苯甲醛与溴素的摩尔比为1:(1~1.6)，所述的邻氨基苯甲醛与双氧水的摩尔比为1:(10~20)；
步骤3、还原胺化工艺：升温到50~70℃，搅拌加入3,5-二溴-2-氨基苯甲醛到用甲醇溶剂溶解的反式对氨基环已醇中进行缩合反应60~90 min，然后降至室温，搅拌加入硼氢化钠液体进行还原反应60~90 min，反应结束后将反应液中甲醇溶剂旋蒸去掉，萃取，得到氨溴素；其中所述的3,5-二溴-2-氨基苯甲醛与反式对氨基环已醇的摩尔比为1:(1.5~2.5)，所述的3,5-二溴-2-氨基苯甲醛与硼氢化钠的摩尔比为1:(1~2)。
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