JP2018538295A - 新規なプロセスおよび中間体 - Google Patents
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Abstract
Description
式(XV)の化合物、またはその塩
R5は、水素および基−CO−OR*から選択され、
RaおよびR*は互いに独立に、水素、カルボキシル保護基、およびC1〜C6−アルキル、好ましくはエチルから選択される)。
R5は、水素および基−CO−OR*から選択され、
RaおよびR*は互いに独立に、水素、カルボキシル保護基、およびC1〜C6−アルキル、好ましくはエチルから選択される)。
R6は−O−Raであり、R7は
・−S(=O)−Rb
・−OH
・−O−C(=O)−Rcまたは−O−RdであるA
から選択され、
ここで、Raは、水素、カルボキシル保護基、およびC1〜C6−アルキル、好ましくはエチルから選択され、
Rb、Rc、およびRdは、C1〜C6−アルキル、C6〜C10−アリール、C6〜C10−アリール−C1〜C6−アルキル、C3〜C8−シクロアルキル、C3〜C8−シクロアルキル−C1〜C6−アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−C1〜C6−アルキルから独立に選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、5〜14環原子を有し、窒素、酸素、硫黄、S(=O)−、またはS−(=O)2から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を有する、単環式または多環式の、不飽和、部分飽和、飽和、または芳香族の環系であり、ここで、各アリール基またはヘテロシクリル基は、ハロ、C1〜C7−アルキル、ハロ−C1〜C7−アルキル、およびC1〜C7−アルコキシ、ハロ−C1〜C7−アルコキシ、およびC1〜C7−アルコキシ−C1〜C7−アルキルから独立に選択される1つ、2つ、または3つの置換基によって任意選択で置換されていてもよく、または
R6およびR7は一緒になって、−O−を表すか、結合を形成する)。
R6は−O−Raであり、R7は
・−S(=O)−Rb
・−OH、および
・−O−C(=O)−Rcまたは−O−RdであるA
から選択され、
ここで、Raは、水素、カルボキシル保護基、およびC1〜C6−アルキル、好ましくはエチルから選択され、
Rb、Rc、およびRdは、C1〜C6−アルキル、C6〜C10−アリール、C6〜C10−アリール−C1〜C6−アルキル、C3〜C8−シクロアルキル、C3〜C8−シクロアルキル−C1〜C6−アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−C1〜C6−アルキルから独立に選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、5〜14環原子を有し、窒素、酸素、硫黄、S(=O)−、またはS−(=O)2から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を有する、単環式または多環式の、不飽和、部分飽和、飽和、または芳香族の環系であり、ここで、各アリール基またはヘテロシクリル基は、ハロ、C1〜C7−アルキル、ハロ−C1〜C7−アルキル、およびC1〜C7−アルコキシ、ハロ−C1〜C7−アルコキシ、およびC1〜C7−アルコキシ−C1〜C7−アルキルから独立に選択される1つ、2つ、または3つの置換基によって任意選択で置換されていてもよく、または
R6およびR7は一緒になって、−O−を表すか、結合を形成する)。
Rbは、C1〜C6−アルキル、C6〜C10−アリール、C6〜C10−アリール−C1〜C6−アルキル、C3〜C8−シクロアルキル、C3〜C8−シクロアルキル−C1〜C6−アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−C1〜C6−アルキルから選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、5〜14環原子を有し、窒素、酸素、硫黄、S(=O)−、またはS−(=O)2から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を有する、単環式または多環式の、不飽和、部分飽和、飽和、または芳香族の環系であり、ここで、各アリール基またはヘテロシクリル基は、ハロ、C1〜C7−アルキル、ハロ−C1〜C7−アルキル、およびC1〜C7−アルコキシ、ハロ−C1〜C7−アルコキシ、およびC1〜C7−アルコキシ−C1〜C7−アルキルから独立に選択される1つ、2つ、または3つの置換基によって任意選択で置換されていてもよい)。
得られた式(I)の化合物、またはその塩(式中、Raは水素である)を、カップリング試薬と、C1〜C6−アルカノール、特にエタノール存在下で反応させ、式(I)の化合物(式中、Raは、C1〜C6−アルキル、好ましくはエチルである)を得る。
スキーム4→スキーム3→スキーム2→スキーム1、または
スキーム4→スキーム3*。
スキーム3→スキーム2→スキーム1。
スキーム2→スキーム1。
任意選択で、得られた式(VIII)の、特に式(VIII−a)の、より好ましくは式(VIII−aa)の化合物、またはその塩(式中、RaおよびReは水素である)を、アミノ保護基を導入する薬剤と反応させ、式(VIII)の、特に式(VIII−a)の、より好ましくは式(VIII−aa)の化合物(式中、Raは水素であり、Reは窒素保護基である)を得ること、および/または
任意選択で続いて、式(VIII)の、特に式(VIII−a)の、より好ましくは式(VIII−aa)の化合物の任意選択でアミノ保護された類似体を、カップリング試薬と、C1〜C6アルカノール、特にエタノール存在下で反応させ、式(VIII)の、特に式(VIII−a)の、より好ましくは式(VIII−aa)の化合物、またはその塩(式中、Raは、C1〜C6アルキル、好ましくはエチルであり、Reは、水素または窒素保護基である)を得ることを含むプロセスを図示する。
次いで、得られた式(X)の、好ましくは式(X−a)の化合物、またはその塩を、還元剤の存在下で還元し、式(XI)の、好ましくは式(XI−a)の、より好ましくは式(XI−aa)のスルフィンアミド化合物、またはその塩(式中、Rbは、C1〜C6−アルキル、C6〜C10−アリール、C6〜C10−アリール−C1〜C6−アルキル、C3〜C8−シクロアルキル、C3〜C8−シクロアルキル−C1〜C6−アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−C1〜C6−アルキルから選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、5〜14環原子を有し、窒素、酸素、硫黄、S(=O)−、またはS−(=O)2から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を有する、単環式または多環式の、不飽和、部分飽和、飽和、または芳香族の環系であり、ここで、各アリール基またはヘテロシクリル基は、ハロ、C1〜C7−アルキル、ハロ−C1〜C7−アルキル、およびC1〜C7−アルコキシ、ハロ−C1〜C7−アルコキシ、およびC1〜C7−アルコキシ−C1〜C7−アルキルから独立に選択される1つ、2つ、または3つの置換基によって任意選択で置換されていてもよく、Raは、カルボキシル保護基およびC1〜C6−アルキル、好ましくはエチルから選択される)を得ること、
次いで、得られた式(XI)の、好ましくは式(XI−a)の、より好ましくは式(XI−aa)のスルフィンアミド化合物、またはその塩を、酸の存在下でスルホンアミド基を加水分解することによって反応させ、式(VIII)の、特に式(VIII−a)の、より好ましくは式(VIII−aa)の化合物、またはその塩(式中、Raは、カルボキシル保護基およびC1〜C6−アルキル、好ましくはエチルから選択され、Reは水素である)を得ること、および
任意選択で、得られた式(VIII)の、好ましくは式(VIII−a)の、より好ましくは式(VIII−aa)の化合物、またはその塩から任意のカルボキシル保護基を除去し、式(VIII)の、好ましくは式(VIII−a)の、より好ましくは式(VIII−aa)の化合物、またはその塩(式中、Raは水素であり、Reは水素である)を得ること、および/または
任意選択で、得られた式(VIII)の、好ましくは式(VIII−a)の、より好ましくは式(VIII−aa)の化合物、またはその塩(式中、Reは水素である)を、アミノ保護基を導入する薬剤と反応させ、式(VIII)の、好ましくは式(VIII−a)の、より好ましくは式(VIII−aa)の化合物、またはその塩(式中、Raは水素であり、Reは窒素保護基である)を得ること、
任意選択で続いて、式(VIII)の、好ましくは式(VIII−a)の、より好ましくは式(VIII−aa)の化合物の任意選択でアミノ保護された類似体、またはその塩を、カップリング試薬と、C1〜C6アルカノール、特にエタノール存在下で反応させ、式(VIII)の、好ましくは式(VIII−a)の、より好ましくは式(VIII−aa)の化合物、またはその塩(式中、Raは、C1〜C6アルキル、好ましくはエチルであり、Reは、水素または窒素保護基である)を得ることを含むプロセスを図示する。
その後、得られた式(XVII)の、好ましくは式(XVII−a)の化合物、またはその塩を環化し、式(XVIII)の、好ましくは式(XVIII−a)の対応する化合物、またはその塩を得ること、
次いで、得られた式(XVIII)の、好ましくは式(XVIII−a)の化合物、またはその塩を、還元剤の存在下で還元し、式(VIII)の、好ましくは式(VIII−a)の、より好ましくは式(VIII−aa)の化合物、またはその塩(式中、RaおよびReは両方とも水素である)を得ること、および
任意選択で、得られた式(VIII)の、好ましくは式(VIII−a)の、より好ましくは式(VIII−aa)の化合物、またはその塩(式中、RaおよびReは水素である)を、アミノ保護基を導入する薬剤と反応させ、式(VIII)の、好ましくは式(VIII−a)の、より好ましくは式(VIII−aa)の化合物、またはその塩(式中、Raは水素であり、Reは窒素保護基である)を得ること、
任意選択で続いて、式(VIII)の、好ましくは式(VIII−a)の、より好ましくは式(VIII−aa)の化合物の任意選択でアミノ保護された類似体、またはその塩を、カップリング試薬と、C1〜C6アルカノール、特にエタノール存在下で反応させ、式(VIII)の、好ましくは式(VIII−a)の、より好ましくは式(VIII−aa)の化合物、またはその塩(式中、Raは、C1〜C6アルキル、好ましくはエチルであり、Reは、水素または窒素保護基である)を得ることを含むプロセスを図示する。
得られた式(XIX)の、特に(XIX−a)の化合物を、還元剤を用いて還元し、式(XX)の、好ましくは式(XX−a)の、より好ましくは式(XX−aa)のラクタム化合物、またはその塩を得ること、および
得られた式(XX)の化合物を、開環条件下で、任意選択で、C1〜C7−アルコールの存在下で反応させ、式(VIII)の、好ましくは式(VIII−a)の、より好ましくは式(VIII−aa)の化合物、またはその塩(式中、Raは、水素およびC1−C〜C6−アルキル、好ましくはエチルから選択され、Reは水素である)を得ること、
任意選択で、得られた式(VIII)の、好ましくは式(VIII−a)の、より好ましくは式(VIII−aa)の化合物、またはその塩(式中、RaおよびReは水素である)を、アミノ保護基を導入する薬剤と反応させ、式(VIII)の、好ましくは式(VIII−a)の、より好ましくは式(VIII−aa)の化合物(式中、Raは水素であり、Reは窒素保護基である)を得ること、
任意選択で続いて、式(VIII)の、好ましくは式(VIII−a)の、より好ましくは式(VIII−aa)の化合物のアミノ保護された類似体、またはその塩を、カップリング試薬と、C1〜C6アルカノール、特にエタノール存在下で反応させ、式(VIII)の、好ましくは式(VIII−a)の、より好ましくは式(VIII−aa)の化合物、またはその塩(式中、Raは、C1〜C6アルキル、好ましくはエチルであり、Reは、水素または窒素保護基である)を得ることを含むプロセスを図示する。
式(XVII***)の、好ましくは式(XVII***−a)の化合物、またはその塩(式中、Raは、水素、カルボキシル保護基、およびC1〜C6−アルキル、好ましくはエチルから選択され、Aは、−O−C(=O)−Rcまたは−O−Rdであり、ここで、RcおよびRdは、C1〜C6−アルキル、C6〜C10−アリール、C6〜C10−アリール−C1〜C6−アルキル、C3〜C8−シクロアルキル、C3〜C8−シクロアルキル−C1〜C6−アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−C1〜C6−アルキルから独立に選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、5〜14環原子を有し、窒素、酸素、硫黄、S(=O)−、またはS−(=O)2から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を有する、単環式または多環式の、不飽和、部分飽和、飽和、または芳香族の環系であり、ここで、各アリール基またはヘテロシクリル基は、ハロ、C1〜C7−アルキル、ハロ−C1〜C7−アルキル、およびC1〜C7−アルコキシ、ハロ−C1〜C7−アルコキシ、およびC1〜C7−アルコキシ−C1〜C7−アルキルから独立に選択される1つ、2つ、または3つの置換基によって任意選択で置換されていてもよい)を得ること、
得られた式(XVII***)の、好ましくは式(XVII***−a)の化合物、またはその塩を還元し、式(VIII)の、好ましくは式(VIII−a)の、より好ましくは式(VIII−aa)の化合物、またはその塩(式中、Raは、水素、カルボキシル保護基、およびC1〜C6−アルキル、好ましくはエチルから選択され、Reは水素である)を得ること、および
任意選択で、得られた式(VIII)の、好ましくは式(VIII−a)の、より好ましくは式(VIII−aa)の化合物、またはその塩から、任意のカルボキシル保護基を除去すること、および/または
任意選択で、得られた式(VIII)の、好ましくは式(VIII−a)の、より好ましくは式(VIII−aa)の化合物、またはその塩(式中、Reは水素である)を、アミノ保護基を導入する薬剤と反応させ、式(VIII)の、好ましくは式(VIII−a)の、より好ましくは式(VIII−aa)の化合物、またはその塩(式中、Raは水素であり、Reは窒素保護基である)を得ること、
任意選択で続いて、式(VIII)の、好ましくは式(VIII−a)の、より好ましくは式(VIII−aa)の化合物のアミノ保護された類似体、またはその塩を、カップリング試薬と、C1〜C6アルカノール、特にエタノール存在下で反応させ、式(VIII)の、好ましくは式(VIII−a)の、より好ましくは式(VIII−aa)の化合物、またはその塩(式中、Raは、C1〜C6アルキル、好ましくはエチルであり、Reは、水素または窒素保護基である)を得ることを含むプロセスを図示する。
を、
任意選択で、任意の窒素保護基Reが存在する場合、除去すること、
任意選択で、得られた式(VIII)の化合物(式中、RaおよびReは水素である)を、カップリング試薬と、C1〜C6−アルカノール、好ましくはエタノール存在下で反応させ、式(VIII)の化合物(式中、Raは、C1〜C6−アルキル、好ましくはエチルから選択され、Reは水素である)を得ること、および
式(VIII)の化合物(式中、Raは、水素およびC1〜C6−アルキル、好ましくはエチルから選択され、Reは水素である)を、コハク酸無水物と反応させること
によって
式(10)の、
(式中、R1は、水素またはC1〜C6−アルキル、好ましくはエチルである)に、特に、化合物N−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸もしくはその塩、またはN−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステルもしくはその塩へ変換する。
(式中、R1は、水素またはC1〜C6−アルキル、好ましくはエチルである)
の製造における、
好ましくは、N−(3−カルボキシル−1−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸もしくはその塩、またはN−(3−カルボキシル−1−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステル(AHU377またはサクビトリルとして当技術分野において公知)もしくはその塩の製造における使用を提供する。
上記および下記で使用される一般的定義は、別に定義されていない限り、以下の意味を有し、1つまたは複数またはすべての表現または記号のより具体的な定義での置き換えは、発明の実施形態ごとに独立してなされてもよく、より好ましい実施形態をもたらす可能性がある。
「キラル」という用語は、その鏡像パートナーに重ね合わせることができない特性を有する分子を指すが、「アキラル」という用語は、その鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子を指す。
本明細書において使用される「プロドラッグ」という用語は、特に、例えば、T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", volume 14 of the ACS Symposium Series;Edward B. Roche, editor, "Bioreversible Carriers in Drug Design", American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987;H Bundgaard, editor, "Design of Prodrugs", Elsevier, 1985;Judkins et al. Synthetic Communications 1996, 26, 4351-4367;および"The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", second edition, R. B. Silverman (特にchapter 8, pages 497-557), Elsevier Academic Press, 2004に記載されているように、in vivoで、例えば血中における加水分解によって、親化合物に変換される化合物を表す。
酸化的活性化
・N−およびO−脱アルキル化
・酸化的脱アミノ化
・N−酸化
・エポキシ化
還元的活性化
・アゾ還元
・スルホキシド還元
・ジスルフィド還元
・生体内還元性アルキル化
・ニトロ還元
「NEP阻害剤」という用語は、酵素である中性エンドペプチターゼ(NEP、EC3.4.24.11)の活性を阻害する化合物を表す。
本発明との関連において、トランスアミナーゼは、第1級アミンから、アクセプター分子のカルボニル基(C=O)へ、アミノ基(NH2)が転移するのを触媒するピリドキサールリン酸依存性酵素である。トランスアミナーゼはE.C.2.6.1.Xに分類される。本発明の特定の好ましい実施形態において、トランスアミナーゼは、(R)−または(S)−選択的トランスアミナーゼであり、特に、好ましい実施形態において、ω−トランスアミナーゼ、特に(S)−選択的ω−トランスアミナーゼである。
トランスアミナーゼは、補酵素のピリドキサール−5’−リン酸(PLP)を必要とする。「ピリドキサール−リン酸」、「PLP」、「ピリドキサール−5’−リン酸」、「PYP」、および「P5P」は、本明細書において同じ意味で使用され、トランスアミナーゼ反応における補酵素として作用する化合物を指す。
本発明との関連において、アミンドナーは、アミノ基をアミンアクセプターへ、トランスアミナーゼ、特にω−トランスアミナーゼを使用して与えることができる分子である。特定の好ましい実施形態において、アミンドナーはアミンまたはアミノ酸である。
「好適な反応条件」とは、選択されたトランスアミナーゼが、基質化合物を生成物化合物へ変換(例えば、式(I)、好ましくは(I−a)の化合物を式(VIII)、好ましくは(VIII−a)、特に(VIII−aa)の化合物へ変換)することができる、トランスアミナーゼ触媒反応溶液における条件(例えば、酵素負荷、基質負荷、補助因子負荷、温度、pH、緩衝剤、共溶媒等の範囲)を指す。例示的な「好適な反応条件」は、本開示において提供され、実施例によって示される。
アルキルは、直鎖状または分岐状(1回、または所望でありかつ可能な場合、複数回)の炭素鎖としてのラジカルまたはラジカルの一部として定義され、特にC1〜C7−アルキル、好ましくはC1〜C6−アルキル、より好ましくはC1〜C4−アルキルである。
当業者が容易に理解するであろう化学的理由で塩が除外される場合を除き、塩は、特に薬学的に許容される塩、または一般的に、本明細書において述べられた中間体のうちのいずれかの塩である。これらは、例えば、水溶液中、4〜10のpH範囲で、少なくとも部分的に解離した形態で存在することができるか、特に固体形態で、特に結晶形態で単離することができる塩基性基または酸性基などの塩形成基が存在する場合に、形成することができる。
「窒素保護基」という用語は、窒素官能性、好ましくは、アミンおよび/またはアミド官能性を可逆的に保護することができる任意の基を含む。好ましくは、窒素保護基は、アミン保護基および/またはアミド保護基である。好適な窒素保護基は、例えば、ペプチド化学において慣例的に使用され、例えば、J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973、P. G. M. Wuts and T. W. Greene, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis', fourth edition, Wiley, New Jersey, 2007、および"The Peptides"; volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981、および"Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, fourth edition, volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974などの標準的な参考文献の関連章に記載されている。
置換されていないか、トリ−C1〜C6−アルキルシリルC1〜C7−アルコキシ基、C6〜C10−アリール基、または5〜14個の環原子、およびN、O、S、S(O)もしくはS(O)2から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、単環式、二環式、または三環式環系環系のヘテロ環状基で、モノ−、ジ−、またはトリ−置換されており、ここで、アリール環基またはヘテロ環状基が、置換されてないか、C1〜C7−アルキル、ヒドロキシル、C1〜C7−アルコキシ、C2〜C8−アルカノイル−オキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、およびCF3からなる群から選択される1つ、2つ、または3つの残基で置換されている、C1〜C6−アルキル;
C6〜C10−アリール−C1〜C2−アルコキシカルボニル;C1〜C10−アルケニルオキシカルボニル;C1〜C6−アルキルカルボニル;C6〜C10−アリールカルボニル;C1〜C6−アルコキシカルボニル;C6〜C10−アリール−C1〜C6−アルコキシカルボニル;アリル;シンナミル;スルホニル;スルフェニル;スクシンイミジル;および各シリル基がSiR11R12R13基(式中、R11、R12、およびR13は互いに独立に、C1〜C7−アルキル、C6〜C10−アリール、またはフェニル〜C1〜C4−アルキルである)であるシリル。
カルボキシル保護基(例えば、本開示におけるRaまたはR*)は、当技術分野において公知の任意の基、特に、C1〜C6−アルキル、例えばエチル、メチル、アリル、もしくはtert−ブチル、またはC6〜C10−アリール−C1〜C6−アルキル、例えばベンジル、またはシリル基SiR11R12R13(式中、R11、R12、およびR13は互いに独立に、C1〜C7−アルキル、C6〜C10−アリール、またはフェニル−C1〜C4−アルキルである)とすることができる。R11、R12、およびR13に関する好ましい例は、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、フェニル、またはフェニル−C1〜4−アルキルである。カルボキシル保護基自体、その導入反応、およびその除去反応は、例えば、J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973、T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999、"The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981、"Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974、H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosauren, Peptide, Proteine" (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982、およびJochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974などの標準的な参考文献に記載されている。
以下の項では、上記のスキーム1〜10で示されたような個々のプロセスステップを、必要に応じてより詳細に述べる。
本発明の1つの実施形態において、脱保護および脱カルボキシル化反応は、好ましくは、無機酸、例えば塩酸などのハロゲン化水素酸などの酸の存在下で、適切な溶媒または溶媒混合物中で、例えば酢酸などの有機酸と水との混合物中で、例えば、50℃から、90〜120℃などの反応混合物の還流温度までの高温で行うか;水酸化ナトリウムなどのアルカリ性水酸化物を用い、アルコール、例えばエタノール、またはエーテル、例えばテトラヒドロフランもしくは1,4−ジオキサンなどの適切な溶媒または溶媒混合物中で、例えば30℃から、反応混合物の還流温度、例えば40〜90℃までの範囲の温度で行い、続いて、例えばHClを用いて酸性化して、脱カルボキシル化するか;塩化ナトリウムなどのアルカリ塩化物を用い、適切な溶媒、例えばDMSOの存在下で、例えば50℃から、90〜160℃などの反応混合物の還流温度までの高温で行うか(クラプコ脱カルボキシル化);R*がtert−ブチルであり、Raが(除去されない)エチルである場合、トリフルオロ酢酸などの酸の存在下で、適切な溶媒または溶媒混合物中で、通常の温度で行うか;R*がベンジルまたはアリルである場合、貴金属、例えばPdまたは木炭担持Pdなどの水素化触媒の存在下で、適切な溶媒または溶媒混合物、例えばメタノールまたはエタノールなどのアルコール中で水素化によって行う。
本発明の1つの実施形態において、式(IV)の、好ましくは式(IV−a)のプロピオン酸誘導体に関して、脱離基Xは、好ましくは、ハロ、例えば、ブロモ、ヨード、もしくはクロロ、または活性アルコール基、例えばメシレートまたはトシレートである。
式(III)の化合物は、本発明のさらなる実施形態において、好ましくは、式(V)の酢酸化合物またはその反応性誘導体を、式(VI)のマロン酸半エステルの塩(式中、R*はカルボキシル保護基である)と反応させることを含むプロセスによって得ることができる。
式(III)の化合物は、本発明のさらなる実施形態において、好ましくは、式(XIV)の、好ましくは式(XIV−a)の中間体化合物、またはその塩(式中、Rfは基−O−R*から選択され、ここで、R*は、カルボキシル保護基およびC1〜C6−アルキル、好ましくはメチル;−N(CH3)−O(CH3)(ワインレブアミド);モルホリニル;およびイミダゾリニルから選択される)を、in situで調製された式(V)の化合物の2価陰イオン活性誘導体、またはその塩、すなわち式(V*)の化合物と、塩基存在下で反応させ、続いて脱カルボキシル化反応させ、式(I)の化合物またはその塩(式中、Raは水素である)を得ることを含むプロセスによって得ることができる。
式(V)の化合物は、例えば、本発明のさらなる実施形態において、好ましくは、式(VII)のシアン化物を加水分解することを含むプロセスによって得ることができる。
上記およびまた下記で述べられるように、本発明の実施形態を形成するプロセスは、すべて順番に、個々に、または任意の組合せで、NEP阻害剤またはそのプロドラッグ、特にNEP阻害剤またはサクビトリルなどのそのプロドラッグの合成に使用することができる。
1つの実施形態において、式(I)の、特に(I−a)の化合物(式中、Raは水素である)、またはその塩から出発する場合、変換には、式(I)の、特に(I−a)の化合物(式中、Raは水素である)、またはその塩を、アンモニア、第1級もしくは第2級アミン、またはその塩と反応させ、式(VIII)の化合物(式中、Raは水素である)を得ることを含む、(単独で、または直接もしくはその他の前後する1つまたは複数のステップとともに、発明実施形態を形成する)プロセスが含まれる。あるいは、式(VIII)の化合物はまた、式(I)の、特に式(I−a)の化合物から、ベンジルアミンまたはキラルベンジルアミン、例えばフェネチルアミンなどの第1級または第2級アミンを用い、対応する(ベンジル−)保護アミンを得、次いでそれを、それぞれの(ベンジル−)保護アミンを水素化分解開裂することによってアミノ酸(VIII)に変換し、得ることができる。
1つの実施形態において、変換には、式(I)の、特に(I−a)の化合物、またはその塩(式中、Raは、水素およびC1〜C6−アルキル、好ましくは水素から選択される)を、アミンドナーおよび補酵素の存在下で(S)−選択的ω−トランスアミナーゼと接触させることによって、式(VIII)の、特に(VIII−a)の化合物に、好ましくは式(VIII−a)の、特に(VIII−aa)の化合物に(式中、Raは、水素およびC1〜C6−アルキル、好ましくは水素から選択され、Reは水素である)、またはその塩へ変換することを含む、(単独で、または直接もしくはその他の前後する1つまたは複数のステップとともに、発明実施形態を形成する)プロセスが含まれる。
前述のプロセスに関して、好ましくは、Codexis Inc.から参照番号ATA−217(Codex(登録商標)ATA Screening Kitの一部)で入手可能なω−トランスアミナーゼ、ならびにそのさらに遺伝子操作されたω−トランスアミナーゼ変異体(同様に、Codexis Inc.から入手可能)を使用した。このような遺伝子操作されたω−トランスアミナーゼは、例えば、米国特許第8,470,564号明細書に記載されている。
他の実施形態において、変換には、式(I)の、特に(I−a)の化合物(式中、Raは、カルボキシル保護基または特にC1〜C6−アルキル、例えばエチルである)を式(IX)、Rb−S(=O)−NH2、特に(IX−a)のスルフィンアミド化合物、および/もしくはこれらの鏡像異性体、またはその塩(式中、Rbは、好ましくはC1〜C6−アルキル、C6〜C10−アリール、C6〜C10−アリール−C1〜C6−アルキル、C3〜C8−シクロアルキル、C3〜C8−シクロアルキル−C1〜C6−アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−C1〜C6−アルキルからなる群から選択される有機部分であり、ここで前記ヘテロシクリルは、5〜14環原子を有し、窒素、酸素、硫黄、S(=O)−、またはS−(=O)2から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を有する、単環式または多環式の、不飽和、部分飽和、飽和、または芳香族の環系であり、ここで各アリール基またはヘテロシクリル基は、ハロ、C1〜C7−アルキル、ハロ−C1〜C7−アルキル、およびC1〜C7−アルコキシ、ハロ−C1〜C7−アルコキシ、およびC1〜C7−アルコキシ−C1〜C7−アルキル;特にtert−アルキル、例えばtert−ブチル、またはアリール、例えばp−トルイル部分などの嵩高部分から独立に選択される1つ、2つ、または3つの置換基によって任意選択で置換されていてもよい)とそれぞれ反応させ、式(X)の、特に式(X−a)のスルフィンイミド化合物(式中、Rbは、式(IX)の化合物に関して先程定義されたとおりであり、Raは先程定義されたとおりである)を得ることを含む(単独で、または直接もしくはその他の前後する1つまたは複数のステップとともに、発明実施形態を形成する)プロセスが含まれる。
他の実施形態において、式(I)の、特に(I−a)の化合物(式中、Raは水素である)、またはその塩から出発する場合、変換には、式(I)の、特に(I−a)の化合物(式中、Raは水素である)、またはその塩を、ヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させ、式(XVII)の、特に式(XVII−a)の化合物(式中、Raは水素である)を得ることを含む、(単独で、または直接もしくはその他の前後する1つまたは複数のステップとともに、発明実施形態を形成する)プロセスが含まれる。
他の実施形態において、変換には、式(I)の、特に(I−a)の化合物(式中、Raは水素である)、またはその塩を、アンモニアまたはアンモニウム塩と反応させ、式(XIX)の、特に(XIX−a)の化合物を得ることを含む、(単独で、または直接もしくはその他の前後する1つまたは複数のステップとともに、発明実施形態を形成する)プロセスが含まれる。化合物はまた、任意の相対比の二重結合異性体の混合物として存在していてもよい。
他の実施形態において、変換には、式(I)の、特に(I−a)の化合物(式中、Raは、水素もしくはカルボキシル保護基、または特にC1〜C6−アルキル、より特にエチルである)を、
本発明の他の実施形態において、上記で図示されるような中間体、特に新規な式(XV)の、特に式(I)もしくは(II)の、および式(XVI)の、特に式(X)、(XVII)、(XVII*)、(XVII**)、(XVIII)、および(IX)の化合物、またはこれらの好ましい立体異性体、ならびに本発明のプロセスの生成物は、NEP阻害剤またはその塩もしくはプロドラッグの合成に使用することができ、特に、これらは、γ−アミノ−δ−ビフェニル−α−メチルアルカン酸または酸エステルの骨格を含むNEP阻害剤の合成に使用することができる。γ−アミノ−δ−ビフェニル−α−メチルアルカン酸または酸エステルの骨格を含むNEP阻害剤またはそのプロドラッグとしては、例えば、NEP阻害剤プロドラッグであるN−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステル、および対応するNEP阻害剤であるN−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸がある。
本発明はまた、上記および下記で挙げられる新規な化合物に関する。実施例において、これらの化合物から特に挙げられるものが最も好ましい。
略語:
Aq.、aq. 水溶液
Ac アセチル
Bu ブチル
CDI N,N−カルボニルジイミダゾール
Et エチル
h 時間
Me メチル
min 分
NMR 核磁気共鳴
Pd/C 炭素上パラジウム
Ph フェニル
RT 室温
ステップ1 2−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)酢酸2の製造
エチレングリコール(1000mL)中の、2−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)アセトニトリル1(例えば、Sigma−Aldrich、カタログ番号133612、CAS番号31603−77−7)(100g、517.46mmol)溶液に、水(1000mL)中のカリウム水酸化物(590g、10515mmol)溶液を添加し、得られた混合物を120℃に加熱し、16時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、濃HClを用い、撹拌しながら酸性化した。析出した固形物をろ過収集し、水で洗浄し、乾燥した。固形物を酢酸エチルに溶解し、酢酸エチル層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、白色固形物を得た。固形物を石油エーテルに入れ、約30分間撹拌し、ろ過し、乾燥し、2−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)酢酸2を白色固形物として得た。(107.2g、97.6%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.41 (br. s, 1 H), 7.59-7.66 (m, 4 H), 7.44-7.47 (m, 2 H); 7.34-7.37 (m, 3 H), 3.61 (s, 2 H) ppm;MS(MM−ES、APCI):ネガティブモード257.0[M+HCO2]−。
ステップ2 エチル4−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−3−オキソブタノエート4の製造
0℃、N2下のテトラヒドロフラン(1000mL)中の、2−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)酢酸2(107g、504.12mmol)溶液に、N,N−カルボニルジイミダゾール(64.1g、395.3mmol)を少しずつ添加し、得られた混合物を同じ温度で15分間撹拌し、次いで室温に加温し、16時間撹拌した。別のフラスコ中で、0℃、N2下のアセトニトリル(1000mL)中の、マロン酸エチルカリウム3(138g 810.76mmol)の撹拌懸濁液に、塩化マグネシウム(96g、1008.3mmol)を、続いて、トリエチルアミン(160mL、1147.9mmol)を添加し、同じ温度で3時間、室温で2時間撹拌した。次いで、活性酸混合物を、撹拌されたマグネシウム塩懸濁液に滴下し、次いで、得られた混合物を室温で24時間撹拌した。次いで、H2O(2L)中の硫酸水素ナトリウム(600g)溶液を、反応混合物に添加し、5分間撹拌した。それを水でさらに希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、5%NaOH水溶液で、最後に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、茶色固形物を得た。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、230〜400メッシュ;溶出液:石油エーテル中の0〜20%酢酸エチル)で精製した。得られた固形物を、石油エーテルおよびジエチルエーテル(8:2)の混合物中でスラリー状にし、ろ過し、石油で洗浄し、乾燥し、エチル4−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−3−オキソブタノエート4をオフホワイト色固形物として得た(128g、89.9%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.59-7.66 (m, 4 H), 7.42-7.47 (m, 2 H), 7.32-7.37 (m, 1 H), 7.25-7.28 (m, 2 H), 4.10 (q, 2 H), 3.91 (s, 2 H), 3.68 (s, 2 H), 1.18 (t, 3 H) ppm.
ステップ3 ジエチル2−(2−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)アセチル)−3−メチルスクシネート6の製造
0℃、N2下のアセトン(1800mL)中の、エチル4−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−3−オキソブタノエート4(64g、226.68mmol)、炭酸カリウム(63g、455.83mmol)、およびテトラブチルアンモニウムヨウ化物(17g、46.02mmol)の撹拌混合物に、エチル2−ブロモプロピオネート5(26.5mL、204.06mmol)を滴下し、得られた混合物を室温で48時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、アセトンを除去し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水および食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、粗製生成物6をワインレッド色の粘性油状物として得た(159g)。
ステップ4 5−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチル−4−オキソペンタン酸7の製造
ジエチル2−(2−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)アセチル)−3−メチルスクシネート6(159g、415.73mmol)、酢酸(1500mL)、濃塩酸(1500mL)、および水(750mL)の混合物を、120℃に加熱し、6時間撹拌した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.13 (br. s, 1H), 7.61-7.67 (m, 4 H), 7.45-7.48 (m, 2 H), 7.34-7.38 (m, 1 H), 7.27-7.29 (m, 2 H), 3.82 (s, 2 H), 2.88 (dd, 1 H), 2.72 (ddq, 1 H), 2.57 (dd, 1 H), 1.06 (d, 3 H) ppm;MS(MM−ES、APCI):ネガティブモード281.0[M−H]−。
ステップ5 5−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチル−4−オキソペンタン酸エチルエステル7Bの製造
エタノール(500mL)中の、5−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチル−4−オキソペンタン酸7(55g、194.8mmol)溶液に、塩化チオニル(43mL、589.5mmol)を添加し、得られた混合物を80℃で3時間撹拌した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.56-7.61 (m, 4 H), 7.43-7.47 (m, 2 H), 7.34-7.38 (m, 1 H), 7.27-7.30 (m, 2 H), 4.13 (q, 2 H), 3.77 (s, 2 H), 2.93-3.01 (m, 2 H), 2.50-2.57 (ddq, 1 H), 1.25 (t, 3 H), 1.17 (d, 3 H) ppm; 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 206.3, 175.7, 140.7, 140.0, 133.0, 129.9, 128.8, 127.5, 127.3, 127.1, 60.6, 49.8, 45.1, 34.9, 17.1, 14.2 ppm;MS(MM−ES、APCI):ポジティブモード311.0[M+H]+;IR:3029、2977、2361、1717、1603、1519、1486、1458、1403、1375、1338、1262、1184、1041、925、837、760、737、697cm−1。
(R)−4−メトキシ−2−メチル−4−オキソブタン酸12の合成
化合物12は市販されており、文献手順(例えば、Adv. Synth. Catal. 2003, 345, 308-322;Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 1263-1266;Chem. Eur. J. 2009, 15, 3983-4010;Chem. Eur. J. 2012, 18, 14267-14271)に従って、4−メトキシ−2−メチレン−4−オキソブタン酸11から調製することができる。
(R)−5−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチル−4−オキソペンタン酸7の合成
35℃のTHF(36mL)中の、4−ビフェニル酢酸2(10.0g、45.70mmol、1.00当量)溶液を、THF(100g、137.7mmol、3.00当量)中の20%iPrMgCl・LiCl溶液で20分にわたって処理する。1.5時間撹拌した後に、溶液を0℃に冷却する。別のフラスコ中で、−15℃のTHF(48mL)中の化合物12(8.45g、54.83mmol、1.20当量)溶液を、THF(41.8g、57.56mmol、1.25当量)中の20%iPrMgCl・LiCl溶液で20分にわたって処理する。−15℃で10分間撹拌した後、溶液を室温に加温し、この温度で45分間さらに撹拌してから、1時間かけて、4−ビフェニル酢酸2の2価陰イオンのあらかじめ調製された溶液に添加する。溶液を5℃に加温し、15時間撹拌してから、1MHCl水溶液(240mL)に添加することによってクエンチする。反応混合物を30分間撹拌し、次いでイソプロピル酢酸(2回、200mL)で抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮し、化合物7を粗製生成物として得た。
5−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4−アミノ−2−メチルペンタン酸Bの製造
酢酸アンモニウム(1.45g、18.81mmol)を、THFおよび水(1:1V/V、2.5mL)の混合物中の、5−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチル−4−オキソペンタン酸7(242mg、0.857mmol)溶液に、室温で添加した。黄色懸濁液をシアノホウ素化ナトリウム(58mg、0.923mmol)で処理し、40℃で一晩撹拌した。6M塩酸水溶液(5mL)をゆっくりと添加し、気体の発生を制御し、続いて、酢酸エチル(8mL)を添加した。相を分離し、有機層を減圧下で濃縮した。酢酸エチルを残渣に添加し、溶媒を減圧下で除去し、5−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4−アミノ−2−メチルペンタン酸Bの対応する塩酸塩をベージュ色固形物として得た(250mg、91.2%、dr45:55 有利なsyn−異性体)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, syn-異性体): δ12.35 (br. s, 1 H), 8.24 (br. s, 3 H), 7.64-7.68 (m, 4 H), 7.44-7.48 (m, 2 H), 7.33-7.37 (m, 3 H), 3.09 (dd, 1 H), 2.89 (dd, 1 H), 2.65 (ddq, 1 H), 1.93 (ddd, 1 H), 1.48 (ddd, 1 H), 1.01 (d, 3 H); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, anti-異性体): δ 12.31 (br. s, 1 H), 8.19 (br. s, 3 H), 7.64-7.68 (m, 4 H), 7.44-7.48 (m, 2 H), 7.34-7.38 (m, 3 H), 3.42 (br. s, 1 H), 3.05 (dd, 1 H), 2.89 (dd, 1 H), 2.65 (ddq, 1 H), 1.86 (ddd, 1 H), 1.58 (ddd, 1 H), 1.06 (d, 3 H) ppm;MS(ES−API):ポジティブモード284.1[M+H]+。
(2R,4S)−エチル5−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4−アミノ−2−メチルペンタノエート(AHU377−C4)
室温のTHF(5mL)中の、(R)−エチル5−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチル−4−オキソペンタノエート(100mg、0.322mmol)溶液に、(S)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(43mg、0.355mmol、Sigma−Aldrich、カタログ番号497401)を、続いてチタンエトキシド(294mg、1.289mmol)を添加した。反応混合物を還流状態で12時間撹拌し、次いで、冷却し、THF(5mL)中の水素化ホウ素ナトリウム(37mg、0.978mmol)懸濁液に0℃で滴下した。反応混合物を、室温で1時間さらに撹拌し、次いで、0℃に冷却した。3M塩酸水溶液(20mL)を添加し、相を分離した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をエタノール(3mL)中に溶解し、続いて6M塩酸水溶液(2mL)を添加した。その後、反応混合物を、マイクロ波で30分間、120℃に加熱した。真空中で濃縮した後、残渣を、水およびジクロロメタンに入れた。相を分離し、有機層を分取TLCで精製し、エチル5−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4−アミノ−2−メチルペンタノエート(AHU377−C4)(20mg、19.9%;(2R,4S):(2S,4R):(2S,4S):(2R,4R)52:10:11:27)をジアステレオ異性体の混合物として、主異性体としての所望の(2R,4S)−エチル5−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4−アミノ−2−メチルペンタノエートとともに得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 塩酸塩として(2R,4S)異性体): δ 8.30 (br. s, 3 H), 7.64-7.68 (m, 4 H), 7.44-7.48 (m, 2 H), 7.34-7.37 (m, 3 H), 3.98 (q, 2 H), 3.38 (dddd, 1 H), 3.09 (dd, 1 H), 2.82 (dd, 1 H), 2.76 (ddq, 1 H), 1.86 (ddd, 1 H), 1.62 (ddd, 1 H), 1.09 (t, 3 H), 1.07 (d, 3 H) ppm;MS(ES−API):ポジティブモード312.4[M+H]+。
(2R,4S)−5−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4−アミノ−2−メチルペンタン酸B
イソプロピルアミン塩酸塩(19.95g、208.8mmol)を、0.1M K2HPO4水溶液(100mL;pH9.36)に溶解し、次いでピリドキサール5’−リン酸(PLP)(27mg)を添加した。pH値を、イソプロピルアミンを添加することによって、pH9.00に調整した。(R)−5−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチル−4−オキソペンタン酸7(40mg、0.142mmol)を、この緩衝液1800μL中に懸濁し、超音波を2分間使用して懸濁し、続いて、イソプロピルアミンを添加することによってpH9.00に調整した。トランスアミナーゼATA−447(30mg;Codexis Inc.、Redwood City、CA、USA)を緩衝液200μLに溶解し、5分間振とうし、次いで、反応混合物に添加した。反応混合物を、50℃および180rpmで5日間振とうし、99:1dr超の所望の生成物Bに78%が変換された。
5−([1,1’−ビフェニル]−4−イルメチル)−3−メチルピロリジン−2−オンの製造
酢酸アンモニウム(3.32g、43.07mmol)を、酢酸(18mL)中の5−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチル−4−オキソペンタン酸(1.52g、5.38mmol)溶液に添加し、懸濁液を圧力耐性マイクロ波用バイアルに入れ、それを直ちに密閉した。バイアルを、室温の油浴に入れ、その後、130℃に加熱した。17時間後、バイアルを冷却して、室温に戻してから開封し、黄色溶液を二塩化メチレン(30mL)と0.1Mリン酸水素二カリウム溶液(水100mL中1.74gの溶液、30mL)との間で分離した。水性相を二塩化メチレンで洗浄し、合わせた有機相を1Mリン酸二水素カリウム溶液(100mLの水中17.4gの溶液、30mL)で2回抽出した。有機相を固形硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーションで除去し、黄色固形物を得た(1.35g、95%粗収率)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3-d) ppm 1.20-1.40 (m, 5 H) 1.93 (t, 3 H) 2.62 (s, 1 H) 2.69-2.85 (m, 3 H) 2.94 (dd, 2 H) 3.37 (ddd, 1 H) 4.25-4.31 (m, 1 H) 5.96 (t, 1 H) 6.59 (br. s, 1 H) 6.75 (s, 1 H) 7.27-7.49 (m, 14 H) 7.52-7.67 (m, 11 H) 8.32 (br. s, 1 H)
LC−MS(カラム:ACQUITY UPLC(登録商標)HSS T3 1.8μm;カラム温度:60.0℃;流速1.0mL/分;勾配 9.4分で5%〜98%B;溶出液A:水+0.05%ギ酸+3.75mM酢酸;溶出液B:アセトニトリル+0.04%ギ酸);3つの主要シグナル、すべてのm/zはピロリノン生成物の質量に相当する:3.92分(27%)、4.34分(64%)、4.66分(9%)。
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルメチル)−5−メチル−4H−1,2−オキサジン−6(5H)−オンの製造
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.64-7.67 (m, 4 H), 7.44-7.48 (m, 2 H), 7.34-7.41 (m, 3 H), 3.75 (s, 2 H), 2.70 (ddq, 1 H), 2.60 (dd, 1 H), 2.46 (dd, 1 H), 1.07 (d, 3 H) ppm;MS(ES−API):ポジティブモード280.1[M+H]+。
5−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4−アミノ−2−メチルペンタン酸の製造
メタノール(3mL)中の、3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルメチル)−5−メチル−4H−1,2−オキサジン−6(5H)−オン(28mg、0.100mmol)および5%Pt/Al2O3(6mg、Johnson−Matthey型 B301099、20%乾燥重量)の混合物を、40℃、水素圧3barで3時間水素化した。反応混合物を冷却し、HPLCで分析すると、HPLCによって75%の生成物が示された(dr65:35、有利な(2R,4R)−異性体)。
Claims (13)
- 式(XV)の化合物、またはその塩
R5は、水素および基−CO−OR*から選択され、
RaおよびR*は互いに独立に、水素、カルボキシル保護基、およびC1〜C6−アルキル、好ましくはエチルから選択される)。 - a)式(I)の化合物、またはその塩
b)式(II)の化合物、またはその塩、
である、請求項1に記載の式(XV)の化合物。 - 式(XVI)の化合物、またはその塩
R6は−O−Raであり、R7は
・−S(=O)−Rb
・−OH
・−O−C(=O)−Rcまたは−O−RdであるA
から選択され、
ここで、Raは、水素、カルボキシル保護基、およびC1〜C6−アルキル、好ましくはエチルから選択され、
Rb、Rc、およびRdは、C1〜C6−アルキル、C6〜C10−アリール、C6〜C10−アリール−C1〜C6−アルキル、C3〜C8−シクロアルキル、C3〜C8−シクロアルキル−C1〜C6−アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−C1〜C6−アルキルから独立に選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、5〜14環原子を有し、窒素、酸素、硫黄、S(=O)−、またはS−(=O)2から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を有する、単環式または多環式の、不飽和、部分飽和、飽和、または芳香族の環系であり、ここで、各アリール基またはヘテロシクリル基は、ハロ、C1〜C7−アルキル、ハロ−C1〜C7−アルキル、およびC1〜C7−アルコキシ、ハロ−C1〜C7−アルコキシ、およびC1〜C7−アルコキシ−C1〜C7−アルキルから独立に選択される1つ、2つ、または3つの置換基によって任意選択で置換されていてもよく、または
R6およびR7は一緒になって、−O−を表すか、結合を形成する)。 - a)式(X)の化合物、またはその塩
Raは、水素、カルボキシル保護基、およびC1〜C6−アルキル、好ましくはエチルから選択され、
Rbは、C1〜C6−アルキル、C6〜C10−アリール、C6〜C10−アリール−C1〜C6−アルキル、C3〜C8−シクロアルキル、C3〜C8−シクロアルキル−C1〜C6−アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−C1〜C6−アルキルから選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、5〜14環原子を有し、窒素、酸素、硫黄、S(=O)−、またはS−(=O)2から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を有する、単環式または多環式の、不飽和、部分飽和、飽和、または芳香族の環系であり、ここで、各アリール基またはヘテロシクリル基は、ハロ、C1〜C7−アルキル、ハロ−C1〜C7−アルキル、およびC1〜C7−アルコキシ、ハロ−C1〜C7−アルコキシ、およびC1〜C7−アルコキシ−C1〜C7−アルキルから独立に選択される1つ、2つ、または3つの置換基によって任意選択で置換されていてもよい)
であるか、
b)式(XVII)の化合物、またはその塩
であるか、
c)式(XVII*)の化合物
Raは、水素、カルボキシル保護基、およびC1〜C6−アルキル、好ましくはエチルから選択され、
Rcは、C1〜C6−アルキル、C6〜C10−アリール、C6〜C10−アリール−C1〜C6−アルキル、C3〜C8−シクロアルキル、C3〜C8−シクロアルキル−C1〜C6−アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−C1〜C6−アルキルから選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、5〜14環原子を有し、窒素、酸素、硫黄、S(=O)−、またはS−(=O)2から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を有する、単環式または多環式の、不飽和、部分飽和、飽和、または芳香族の環系であり、ここで、各アリール基またはヘテロシクリル基は、ハロ、C1〜C7−アルキル、ハロ−C1〜C7−アルキル、およびC1〜C7−アルコキシ、ハロ−C1〜C7−アルコキシ、およびC1〜C7−アルコキシ−C1〜C7−アルキルから独立に選択される1つ、2つ、または3つの置換基によって任意選択で置換されていてもよい)
であるか、
d)式(XVII**)の化合物
Raは、水素、カルボキシル保護基、およびC1〜C6−アルキル、好ましくはエチルから選択され、
Rdは、C1〜C6−アルキル、C6〜C10−アリール、C6〜C10−アリール−C1〜C6−アルキル、C3〜C8−シクロアルキル、C3〜C8−シクロアルキル−C1〜C6−アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−C1〜C6−アルキルから選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、5〜14環原子を有し、窒素、酸素、硫黄、S(=O)−、またはS−(=O)2から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を有する、単環式または多環式の、不飽和、部分飽和、飽和、または芳香族の環系であり、ここで、各アリール基またはヘテロシクリル基は、ハロ、C1〜C7−アルキル、ハロ−C1〜C7−アルキル、およびC1〜C7−アルコキシ、ハロ−C1〜C7−アルコキシ、およびC1〜C7−アルコキシ−C1〜C7−アルキルから独立に選択される1つ、2つ、または3つの置換基によって任意選択で置換されていてもよい)
であるか、
e)式(XVIII)の化合物
f)式(XIX)の化合物
- 式(I)の化合物、またはその塩
を製造するためのプロセスであって、
式(II)の化合物、またはその塩
を、必要であれば脱保護反応条件下で、続いて脱カルボキシル化反応条件下で、任意選択で、カルボキシル保護基およびC1〜C6−アルキルから選択される部分Raを導入することによって反応させ、前記式(I)の化合物を得ることを含むプロセス。 - 前記式(II)の化合物、またはその塩
が、式(III)の化合物
を、式(IV)のプロピオン酸誘導体、
と反応させ、
必要であれば、カルボキシル保護基R*およびRaを、水素およびC1〜C6−アルキルから選択される基で置き換え、前記式(II)の化合物を得ることを含むプロセスによって調製される、請求項5に記載のプロセス。 - 前記式(III)の化合物
が、式(V)の化合物
式(VI)のマロン酸半エステルの塩
と反応させることを含むプロセスによって調製される、請求項6に記載のプロセス。 - 式(I)の化合物、またはその塩
を製造するためのプロセスであって、
式(V)の化合物の2価陰イオン活性誘導体、またはその塩
− −O−R*(ここで、R*は、カルボキシル保護基およびC1〜C6−アルキル、好ましくはメチルから選択される)、
− −N(CH3)−O(CH3)、
− モルホリニル、および
− イミダゾリニル
から選択される)
と、塩基存在下で反応させ、
続いて脱カルボキシル化反応させ、
式(I)の化合物、またはその塩(式中、Raは水素である)を得ること、
任意選択で続いて、得られた式(I)の化合物、またはその塩(式中、Raは水素である)を、カルボキシル保護基を導入する薬剤と反応させ、前記式(I)の化合物(式中、Raはカルボキシル保護基である)を得ること、および/または
任意選択で続いて、前記式(I)の化合物、またはその塩(式中、Raは水素である)を、カップリング試薬と、C1〜C6−アルカノール、特にエタノール存在下で反応させ、前記式(I)の化合物(式中、Raは、C1〜C6−アルキル、好ましくはエチルである)を得ることを含むプロセス。 - 前記式(V)の化合物
- 式(VIII)の化合物、またはその塩
Reは、水素および窒素保護基から選択される)
を製造するためのプロセスであって、
(i)式(I)の化合物、またはその塩
を、アンモニア、第1級もしくは第2級アミン、またはその塩と反応させ、式(VIII)の化合物、好ましくは式(VIII−a)の化合物、より好ましくは式(VIII−aa)の化合物(式中、RaおよびReは水素である)、またはその塩を得るステップ、または
(ii)式(I)の化合物、またはその塩
を、式(VIII)の化合物、好ましくは式(VIII−a)の、より好ましくは式(VIII−aa)の化合物(式中、Raは、水素およびC1〜C6−アルキル、好ましくは水素から選択され、Reは水素である)、またはその塩に、アミンドナーおよび補酵素の存在下で(S)−選択的ω−トランスアミナーゼを接触させることによって変換するステップであって、前記式(I)の化合物から前記式(VIII)の化合物への変換率、好ましくは、前記式(I−a)の化合物から前記式(VIII−a)の、より好ましくは式(VIII−aa)の化合物への変換率が、50%を超える、ステップ、または
(iii)
a)式(I)の化合物、またはその塩
を、式(IX)のアミノスルフィニル化合物、またはその塩
と反応させ、前記式(X)のスルフィンイミド化合物、またはその塩
Raは、カルボキシル保護基およびC1〜C6−アルキル、好ましくはエチルから選択される)
を得るステップ、
b)得られた式(X)の化合物、またはその塩を、還元剤の存在下で還元し、式(XI)のスルフィンアミド化合物、またはその塩
Raは、カルボキシル保護基およびC1〜C6−アルキル、好ましくはエチルから選択される)
を得るステップ、
c)得られた式(XI)のスルフィンアミド化合物、またはその塩を、酸の存在下でスルホンアミド基を加水分解することによって反応させ、式(VIII)の化合物、またはその塩(式中、Raは、カルボキシル保護基およびC1〜C6−アルキル、好ましくはエチルから選択され、Reは水素である)を得るステップ、および
d)存在する場合、任意のカルボキシル保護基を、得られた式(VIII)の化合物、またはその塩から除去し、式(VIII)の化合物、またはその塩(式中、Raは、水素およびC1〜C6−アルキル、好ましくはエチルから選択され、Reは水素である)を得るステップ、または
(iv)
a)式(I)の化合物、またはその塩
を、ヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させ、式(XVII)の化合物、またはその塩
を得るステップ、
b)その後、得られた式(XVII)の化合物を環化し、対応する、式(XVIII)の化合物
c)得られた式(XVIII)の化合物を、還元剤の存在下で還元し、式(VIII)の化合物(式中、RaおよびReは、両方とも水素である)を得ることステップ、または
(v)
a)式(I)の化合物、またはその塩
を、アンモニアまたはアンモニウム塩と反応させ、式(XIX)の化合物
b)得られた式(XIX)の、特に(XIX−a)の化合物を、還元剤を用いて還元し、式(XX)のラクタム化合物
c)得られた式(XX)の化合物を、開環条件下で、任意選択で、C1〜C7−アルコールの存在下で反応させ、式(VIII)の化合物(式中、Raは、水素およびC1〜C6−アルキル、好ましくはエチルから選択され、Reは水素である)を得るステップ、または
(vi)
a)式(I)の化合物、またはその塩
を、
(式中、RcおよびRdは、C1〜C6−アルキル、C6〜C10−アリール、C6〜C10−アリール−C1〜C6−アルキル、C3〜C8−シクロアルキル、C3〜C8−シクロアルキル−C1〜C6−アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−C1〜C6−アルキルから独立に選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、5〜14環原子を有し、窒素、酸素、硫黄、S(=O)−、またはS−(=O)2から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を有する、単環式または多環式の、不飽和、部分飽和、飽和、または芳香族の環系であり、ここで、各アリール基またはヘテロシクリル基は、ハロ、C1〜C7−アルキル、ハロ−C1〜C7−アルキル、およびC1〜C7−アルコキシ、ハロ−C1〜C7−アルコキシ、およびC1〜C7−アルコキシ−C1〜C7−アルキルから独立に選択される1つ、2つ、または3つの置換基によって任意選択で置換されていてもよい)
と反応させ、
式(XVII***)の化合物
Aは、−O−C(=O)−Rcまたは−O−Rdであり、
ここで、RcおよびRdは、C1〜C6−アルキル、C6〜C10−アリール、C6〜C10−アリール−C1〜C6−アルキル、C3〜C8−シクロアルキル、C3〜C8−シクロアルキル−C1〜C6−アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−C1〜C6−アルキルから独立に選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、5〜14環原子を有し、窒素、酸素、硫黄、S(=O)−、またはS−(=O)2から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を有する、単環式または多環式の、不飽和、部分飽和、飽和、または芳香族の環系であり、ここで、各アリール基またはヘテロシクリル基は、ハロ、C1〜C7−アルキル、ハロ−C1〜C7−アルキル、およびC1〜C7−アルコキシ、ハロ−C1〜C7−アルコキシ、およびC1〜C7−アルコキシ−C1〜C7−アルキルから独立に選択される1つ、2つ、または3つの置換基によって任意選択で置換されていてもよい)
を得るステップ、
b)得られた式(XVII***)の化合物、またはその塩を還元し、式(VIII)の化合物、またはその塩(式中、Raは、水素、カルボキシル保護基、およびC1〜C6−アルキル、好ましくはエチルから選択され、Reは水素である)を得るステップ、および
c)存在する場合、任意のカルボキシル保護基を、得られた式(VIII)の化合物、またはその塩から除去するステップ
を含むプロセスによってなされ、すべての反応変形例(i)〜(vi)の後に、
任意選択で、得られた式(VIII)の化合物、またはその塩(式中、Raは、水素またはC1〜C6−アルキル、好ましくはエチルから選択され、Reは水素である)を、アミノ保護基を導入する薬剤と反応させ、式(VIII)の化合物(式中、Raは、水素およびC1〜C6−アルキル、好ましくはエチルから選択され、Reは窒素保護基である)を得るステップ、および/または
任意選択で続いて、式(VIII)の化合物(式中、Raは水素であり、Reは、水素および窒素保護基から選択される)を、カップリング試薬と、C1〜C6アルカノール、特にエタノール存在下で反応させ、式(VIII)の化合物(式中、Raは、C1〜C6アルキル、好ましくはエチルであり、Reは、水素または窒素保護基である)を得るステップ
が任意選択で続く、プロセス。 - 前記式(I)の化合物が、請求項5から8のいずれか一項に記載のプロセスによって得られる、請求項10に記載のプロセス。
- 得られた式(VIII)の化合物、またはその塩
が、
任意選択で、任意の窒素保護基Reを、存在する場合、除去するステップ、
任意選択で、得られた式(VIII)の化合物(式中、RaおよびReは水素である)を、カップリング試薬と、C1〜C6−アルカノール、好ましくはエタノール存在下で反応させ、式(VIII)の化合物(式中、Raは、C1〜C6−アルキル、好ましくはエチルから選択され、Reは水素である)を得るステップ、
式(VIII)の化合物(式中、Raは、水素およびC1〜C6−アルキル、好ましくはエチルから選択され、Reは水素である)を、コハク酸無水物と反応させるステップ
によって、
式(10)の化合物
- N−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸もしくはその塩、またはN−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステルもしくはその塩、またはトリナトリウム[3−((1S,3R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−エトキシカルボニル−1−ブチルカルバモイル)プロピオネート−(S)−3’−メチル−2’−(ペンタノイル{2”−(テトラゾール−5−イルエート)ビフェニル−4’−イルメチル}アミノ)ブチレート]2.5水和物の製造における、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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Citations (3)
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---|---|---|---|---|
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Non-Patent Citations (1)
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SOLIMAN, GABRA; YOUSSEF, ABDEL HAMID AHMED: "Syntheses in naphthalene series. V. Action of sulfuric acid on substituted ethyl γ-phenylacetoaceta", JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, JPN6020042679, 1954, pages 4655 - 9, ISSN: 0004381870 * |
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