JP4197741B2 - ３―ピロリン―２―カルボン酸誘導体の製法 - Google Patents
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Description
詳細な説明
本発明は、ピロリン−２−カルボン酸誘導体の新規製法に関する。
生物学的活性ペプチド又はペプチド類似物中でプロリンを３，４−デヒドロプロリンにより変えることによって、活性が失われることは希である［Ａ．Ｍ．Ｆｅｌｉｘその他、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔ．Ｒｅｓ．第１０巻、２９９頁（１９７７年）；Ｃ．Ｒ．Ｂｏｔｏｓその他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第２２巻、９２６頁（１９７９年）；Ｇ．Ｈ．Ｆｉｓｈｅｒ、Ｗ．Ｒｙａｎ、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．第１０７巻、２７３頁（１９７９年）］だけでなく、作用が高まり、同時に毒性が減少する場合もある［Ｇ．Ｈ．Ｆｉｓｈｅｒ、Ｗ．Ｒｙａｎ、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．第１０７巻、２７３頁（１９７９年）；Ｓ．Ｎａｔａｒａｊａｎその他、ｉｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ、Ｅ．Ｇｒｏｓｓ、Ｊ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ、Ｅｄｓ．、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９７９年、４６３頁］。
文献から公知の方法による工業的規模でのＮ−保護３，４−デヒドロプロリンの合成には、例えばツガエフ（Ｔｃｈｕｇａｅｆｆ）によるヒドロプロリンからのＳ−メチル−キサントゲネートの熱によるシス−除去が示すように、多大な費用が必要である。この方法の欠点は、多量の沃化メチルを使用することであり、かつ、メチルメルカプタン及び酸硫化炭素が生成することである［Ｊ．−Ｒ．Ｄｏｒｍａｙその他、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．第９２巻、７６１頁（１９８０年）；Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｉｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ、第５／１ｂ巻、１２６頁（１９７２年）］。
発煙沃化水素酸中での沃化ホスホニウムを用いるピロール−２−カルボン酸の還元も、大過剰のガス状沃化水素の取り扱い並びに著しい収量減少及び大量の反応で重合開始のために問題がある［Ｊ．Ｗ．Ｓｃｏｔｔその他、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．第１０（７）巻、５２９頁（１９８０年）］。これに対して、著しく温和な条件下では、Ｂｏｃ−保護４−フェニルセレニニルプロリンメチルエステルの脱離が起こる［Ｊ．−Ｒ．Ｄｏｒｍａｙ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第９巻、７５３頁（１９８２年）］。この脱離は室温で起こり、高い選択性で△３−オレフィンが生じる。熱によるシス−脱離は、著しい割合の異性体△４−オレフィンを生じる。しかし酸化セレンの脱離も、工業的規模の反応で除去に費用がかかる有毒なセレン含有残分が生成する故に不利であり、時期尚早に脱離する亜セレン酸が二重結合に付加することは、特に、非常に少量でもセレン含有化合物が有毒特性を生じる医薬作用物質の場合には、不利である。
Ｎ−置換３−メチルスルホニルオキシ−ピロリジンから、少量の３−ピロリンを得ることができた［Ｔ．Ｕｎｏその他、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．第２４巻、１０２５頁（１９８７年）］。３−ピロリン−２−カルボン酸誘導体を製造するためにスルホン酸塩、例えばスルホン酸メチルを脱離することはこれまで記載されていない。
３−ピロリン−２−カルボン酸誘導体を製造するための前記文献から公知の方法は、工業的合成のためには適さない。
本発明は、式Ｉ
［式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ベンジル、フェニル上で置換されたベンジル、アリルオキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（ここで、ベンジル基はＯＣＨ３−基により置換されていてよい）又はＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルを表わすか、又はＲ１は、窒素上でアルキル化又はアシル化されていてよいアミノ酸のＣ−末端を介して結合した基を表わし、Ｒ２は、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルオキシ、ベンジルオキシ又はＮＲ３Ｒ４−基（ここで、Ｒ３及びＲ４は相互に無関係に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ベンジル、フェニル又はピリジルを表わし、その際、Ｒ３及びＲ４中の芳香族は、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、シアノ又はハロゲンから成る群から選択した３個までの同一又は異なる置換基により置換されていてよい）である］の３−ピロリン−２−カルボン酸誘導体の製法に関し、これは、式ＩＩ
［式中、Ｒ１及びＲ２は前記したものを表わし、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ベンジル、トリフルオルメチル、ナフチル又はフェニル（これは場合により、メチル、ニトロ、ハロゲンの群からの基で置換されていてよい）を表わす］のスルホン酸塩からスルホン酸基を塩基を用いて除去することを特徴とする。
基Ｒ１としては、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、ベンジル、フェニル上で置換されたベンジル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルオキシカルボニル及びベンジルオキシカルボニルが有利である。ベンジルオキシカルボニル基がＯＣＨ３により置換されている場合には、それは、ｐ位にメトキシ基を有するのが有利である。特にＣ１〜Ｃ６−アルキルオキシカルボニル基が有利である。
有利な基Ｒ２は、ＯＨ及びＣ１〜Ｃ４−アルコキシである。
有利な基Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル及びベンジル、特にＣ１〜Ｃ４−アルキルである。
化合物Ｉは不斉Ｃ原子１個を、化合物ＩＩは不斉Ｃ原子２個を、５員環中に有する。式ＩＩの化合物は、ラセミ体、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマー的に純粋な及びエナントマー的に純粋な化合物として使用することもできる。従って化合物Ｉは、出発物質として使用される化合物ＩＩの立体化学構造及び反応条件により、ラセミ体として又は光学活性形で得ることができる。
式ＩＩの化合物は文献から公知の方法により製造することができる［例えばＤ．Ｊ．Ａｂｒａｈａｍ、Ｍ．Ｍｏｋｏｔｏｆｆ、Ｌ．Ｓｈｅｈ、Ｊ．Ｅ．Ｓｉｍｍｏｎｓ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第２６（４）巻、５４９頁（１９８３年）］。
スルホン酸基、即ち−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ５−基の式ＩＩの光学活性化合物からの除去は、Ｒ２がＣ１〜Ｃ４−アルコキシ又はベンジルオキシである場合には、ラセミ体化を伴って起こる。従って３，４−デヒドロプロリンのラセミ体エステルが得られ、これを次の酵素によるラセミ体分割によりＤ−及びＬ−３，４−デヒドロプロリン誘導体にすることができる（方法Ａ）：
方法Ａ：
（Ｒ５-ＣＨ３、Ｒ２=ＯＣＨ３）
この方法の特に有利な１態様により、式中Ｒ２がＯＨであり、カルボン酸基の絶対配置が確定されている式ＩＩの化合物を使用する場合には、これはＲ−又はＳ−配置のいずれかに相応し、式Ｉの相応するカルボン酸がラセミ体化なしに得ることができる。（方法Ｂ）：
方法Ｂ：
（Ｒ５=ＣＨ３、Ｒ２=ＯＨ）
除去反応Ａ及びＢのためには、非プロトン性溶剤、特にＤＭＦ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ＤＭＳＯ、ＣＨ３ＣＮが好適であり、その際、溶剤は場合により少量の水又はアルコールを含有してもよい。
方法に応じて、１．０〜１．５当量の塩基（方法Ａ）又は２．０〜３．０当量の塩基（方法Ｂ）が使用され、その際、塩基としてリチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、カルシウム又はマグネシウムの水素化物、アミド及びアルコラートが挙げられるが、ナトリウム及びカリウムの水素化物、アミド及びアルコラートが有利である。塩基としてナトリウムアルコラートを使用するのが有利であるが、その際、アルコラート基として第一、第二及び第三アルコールが挙げられる。ジオール、トリオール、トリ−、ジ−又はモノエチレングリコールモノエーテルの型のエーテルアルコール又はアミノアルコールを使用することもできる。有利には下記のものが挙げられる：トリエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル又はエチレングリコールモノメチルエーテル、ジメチルアミノエタノール又は２−［２−（ジメチルアミノ）−エトキシ］−エタノール。
スルホネート基の除去は温度−２０℃で既に行われる。この反応は、通常は温度−２０〜＋１００℃で行うことができる。温度−１０〜６０℃で行うのが有利である。方法Ａによる相応するエステルからのスルホネート基の除去は、その際生じる３，４−デヒドロプロリンエステルのα−炭素原子上で既に−２０℃で、ラセミ体化を伴って起こる。
意外にも、式中のＲ２がＯＨであり、カルボン酸基がＲ−又はＳ−配置である式ＩＩの出発物質を用いる方法Ｂの特に有利な変法により、この方法は殆どラセミ体化を起こさずに実施することができる。塩基として、この変法では水素化物、第一アルコラート、第一エーテルアルコラート又は第一アミノアルコラートを使用するのが有利である。２−メトキシエタノレート、２−（２−メトキシエトキシ）−エタノレート又は２−［２−（ジメチルアミノ）−エトキシ］−エタノレートを使用するのが特に有利である。出発生成物１当量当たり、２．０〜２．５当量の塩基を使用するのが有利である。方法Ｂによる反応のための有利な温度範囲は、−１０〜＋２５℃である。
除去のために使用される塩基は、固体形で反応混合物中に装入することができるが、それは、反応前にその場で製造するこもできる。例えば除去のために使用される塩基がナトリム−２−メトキシエタノレートである場合には、相応するアルコールをより強い塩基のナトリウム塩、例えば水素化ナトリウム、ナトリウム−ｔ−ブチラート又はナトリウム−ビス−（トリメチルシリル）−アミドの溶液又は懸濁液に滴加する場合に、これらの塩基を有利にはその場で製造することができる。反応はセミバッチ方法で、塩基溶液を溶解した式ＩＩの出発物質に供給するか又は有利には出発物質ＩＩの溶液を予め装入された塩基溶液又は塩基懸濁液に供給して行うことができる。
反応混合物の後処理は、蒸留、抽出、結晶化、クロマトグラフィー又はこれらの組み合わせにより行うことができる。
ラセミ性の３，４−デヒドロプロリンから（十）−又は（−）−酒石酸を用いて所望のエナントマーを単離することができ［Ｊ．Ｗ．Ｓｃｏｔｔその他、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ第１０巻、５２９頁（１９８０年）又はＵ．Ｓ．４１１１９５１参照］又はＢｏｃ−保護アミノ酸の製造後にラセミ体分割を光学活性の１−（４−ニトロフェニル）−エチルアミンを用いて行うことができる［Ｕ．Ｓ．４０６６６５８、Ｊ．−Ｕ．Ｋａｈｌ、Ｔ．Ｗｉｅｌ ａｎｄ、Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．第８巻、１４４５（１９８１年）］。
有利な方法Ｂによりラセミ体化なしに製造されたＮ−保護３，４−デヒドロプロリンは、有利には結晶化によりアキラルなアミンとのアンモニウム塩として精製することができる。特にＬ−Ｂｏｃ−３，４−デヒドロプロリンをジエチルアンモニウム塩として純粋な形で得ることができる。
従って、本発明の目的は、式ＩＶ
［式中、Ｒ６はアミノ保護基であり、アミンはモノ−、ジ−又はトリアルキルアミンであり、その際、アルキル基はＣ原子１〜４個を含有し、Ｃ５〜Ｃ７−シクロアルキル基により置換されていてよい］の化合物及びその光学活性のＤ−及びＬ−形である。Ｒ６は有利にはＢｏｃ−保護基を表わし、“アミン”は有利にはジエチルアミン又はジシクロヘキシルアミンを表わす。
方法Ａにより得られたエステルは、非常に良好に部分的に酵素、例えばリパーゼ、エステラーゼ及びプロテアーゼを用いて分割させることができ、その際、遊離酸の対掌体が生じ、他方その他の対掌体がエステルの形で残留する。
加水分解酵素として、前記方法で多数の酵素を使用することができる。プロテアーゼ、エステラーゼ及び特にリパーゼを使用するのが有利である。リパーゼとしては、例えば酵母又は細菌から単離することができる、微生物リパーゼが特に好適である。その他の特に好適な加水分解酵素は、Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ（Ｅｎｚｙｍｅ Ｔｏｏｌｂｏｘ）から市販の酵素、特にリパーゼＳＰ５２３、ＳＰ５２４；ＳＰ５２５、ＳＰ５２６及びＲＮｏｖｏｚｙｍ４３５である。
更に、市販（Ｂｏｅｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ）されているリパーゼ“Ｃｈｉｒａｚｙｍｅ Ｌ１〜Ｌ８”が本発明による方法に有利に使用することができる。
エステラーゼ（例えば豚肝臓エステラーゼ）を使用することもできる。
酵素はそのまま又は不動化された形で使用することができる。
このエステル分割は緩衝剤中でｐＨ６〜８で有利には室温で実施される。
この新規方法は、非常に簡単な方法で化合物Ｉの製造を可能にする。これはこれまで非常に困難かつ部分的に悪い収率で製造することができたにすぎないデヒドロプロリン誘導体を製造するために特に重要である。
新規方法により光学活性のＮ−保護３−ピロリン−２−カルボン酸誘導体が遊離酸としてか又はエステルの形で得られ、これから遊離酸を有利には酵素により遊離させることができることは特に有利である。
酵素により光学活性の酸をエステルから製造する場合には、通常はエステルの対掌体が不変形で残留する。これを例えば塩基を用いてラセミ体化し、再び酵素により分割することができる。
本発明による利点は、温和でかつ同時に環境に優しい反応条件下で立体的に純粋な形で工業的規模でも３，４−デヒドロプロリン−誘導体を製造することが初めて可能になったことである。スルホン酸基の除去を既に低い温度で行うことができることは意外である。
この新規方法により製造された物質は非常に重要である。この物質は例えば、プロリン基がデヒドロプロリン基により置換されている、トロンビン阻害性低分子ペプチド誘導体を製造するための重要な中間体である（ＷＯ９４／２９３３６参照）。更に３，４−デヒドロプロリンがコラーゲン合成を抑制するために使用可能な薬剤であることが見出された（ＵＳ４０６６６５８）。
更に加工するために、本発明による方法により得られた粗生成物を更に精製せずに反応させて、ペプチド誘導体のための次の中間体を製造する（これ自体は非常に簡単に精製することができる）ことが特に有利である。これらの中間体は、式
［式中、Ｒ１は前記したものを表わし、Ｘは、
（Ｒ６=Ｈ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＨ又はハロゲン）
を表わす］を有する。
これらは、化合物Ｉから、塩基、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン及び縮合剤、例えばＰＰＡ、塩化ピバロイル又はジシクロヘキシルカルボジイミド／ヒドロキシスクシンイミドの存在下で活性化し、引き続き、Ｈ２Ｎ−ＣＨ２−Ｘと結合させて式ＩＩＩの化合物にすることによって製造することができる。この反応は有利には溶剤、例えばジクロルメタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ＤＭＥ又はアセトニトリル中で行われ、−２０〜＋３０℃で実施される。
実施例
実施例中、下記の略語を使用する：
Ｂｎｓ=ベンジルスルホニル
Ｂｏｃ=ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＤＩＰＥＡ=ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ=ジメトキシエタン
ＤＭＦ=ジメチルホルムアミド
ＫＯｔＢｕ=カリウム−ｔ−ブチレート
Ｍｓ=メチルスルホニル
ＰＰＡ=無水プロピルホスホン酸
Ｐｒｏ=プロリン
Ｐｙｒ=３，４−デヒドロプロリン
ＲＴ=室温
ＴＨＦ=テトラヒドロフラン
Ａ．出発物質の製造
ａ）Ｂｏｃ−（Ｌ）−（４−ＭｓＯ）−Ｐｒｏ−ＯＣＨ３及びＢｏｃ−（Ｌ）−（４−ＢｎｓＯ）−Ｐｒｏ−ＯＣＨ３：
（４Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシ−（Ｌ）−プロリン−メチルエステルを塩化メチルスルホニルと反応させて、（４Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−４−メチルスルホニルオキシ−（Ｌ）−プロリン−メチルエステルにした［Ｄ．Ｊ．Ａｂｒａｈａｍ、Ｍ．Ｍｏｋｏｔｏｆｆ、Ｌ．Ｓｈｅｈ、Ｊ．Ｅ．Ｓｉｍｍｏｎｓ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第２６（４）巻、５４９頁（１９８３年）］。塩化メチルスルホニルを用いる反応と同様にして、塩化ベンジルスルホニルを用いてエタノールから晶出させた後に、（４Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−４−ベンジルスルホニルオキシ−（Ｌ）−プロリン−メチルエステルが収率７６％で得られた。１H-NMR（CDCl３，δ
ｂ）（４Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−（４−ＭｓＯ）−Ｐｒｏ−ＯＨ：
メチルエステルＢｏｃ−（Ｌ）−（４ＭｓＯ）−Ｐｒｏ−ＯＣＨ３１８６ｇ（５７５ミリモル）を０℃でジオキサン５００ｍｌ及び１ＮＮａＯＨ１１５０ｍｌ中で２．５時間加水分解させた。エーテルで抽出後、
水相を２Ｎ塩酸を用いてｐＨ３に調整し、生成物を酢酸エステルで抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶剤を完全に抽出した後、帯黄色油状物１６３ｇ（９２％）が純度９４％で得られた。生成物は徐々に固化して固体になった；
Ｂ．最終生成物の製造
例１
Ｂｏｃ−（Ｄ／Ｌ）−Ｐｙｒ−ＯＣＨ３の製造：
ａ）Ｂｏｃ−（Ｌ）−（４−ＭｓＯ）−Ｐｒｏ−ＯＣＨ３１００ｇ（３０９ミリモル）を無水ＤＭＦ６００ｍｌ中に溶解させた。０〜５℃で１時間以内に無水ＤＭＦ３００ｍｌ中のＫＯｔＢｕ３６．４５ｇ（３２５ミリモル）から成る溶液を滴加し、更に３０分間０〜５℃で、２時間室温で攪拌した。引き続き混合物を氷水上に注ぎ、エーテル／酢酸エステル５：１で３回抽出し、有機相をもう一度水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、溶剤を３５℃で完全に抽出した。粗製エステル６８ｇが得られ、これを１．７ミリバール及び１００〜１０２℃で蒸留させた。こうして得た無色油状物は固化して、固体になった（収率５６％）。
ｂ）同じ化合物［Ｂｏｃ−（Ｄ／Ｌ）−Ｐｙｒ−ＯＣＨ３］が、ベンジルスルホネートＢｏｃ−（Ｌ）−（−４−ＢｎｓＯ）−Ｐｒｏ−ＯＣＨ３からも得られた。無水ＤＭＦ５０ｍｌ中の前記ベンジルスルホネート５ｇ（１２．５ミリモル）から、これを−１０℃で無水ＤＭＦ１０ｍｌ中のＮａＨ０．５ｇ（１２．５ミリモル）の懸濁液に滴加し、引き続き室温で１晩攪拌して、ａ）によるメシレートの除去と同様に後処理した後、粗製エステル２．２ｇが得られた。この生成物はシリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製できた（移動相：酢酸エステル／ヘキサン２：３）。しかし弱い発色団の故に蒸留を行うのが有利である。
例２
Ｂｏｃ−（Ｌ）−Ｐｙｒ−ＯＨの製造
ａ）ＤＭＥ４００ｍｌ中の５５〜６５重量％のＮａＨ１４．５ｇ（約３６４ミリモル）に室温で、ＤＭＥ６５０ｍｌ（水２５ミリモルに添加した）中に溶解させた、Ｂｏｃ−（Ｌ）−（４−ＭｓＯ）−Ｐｒｏ−ＯＨ５０．０ｇ（１６１．６ミリモル）を４５分間で滴加したが、その際、温度は付加的に冷却しないで約３０℃に上昇した。混合物を更に室温で１５時間、次いで５０℃で１時間攪拌し、引き続き氷水上に注ぎ、エーテル／酢酸エーテル２：１で３回洗浄した。水相を２Ｎ塩酸で酸性にしてｐＨ２にし、生成物を酢酸エステルで抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶剤を完全に抽出した後、粗生成物３６ｇが帯黄色油状物として得られ、この中に生成物が７０％含有されていた。生成物−／出発物質−比９７：３［ＨＰＬＣ：水／アセトニトリル８：２＋０．１％ＴＦＡ；Ｍｅｒｋ（Ｒ）Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒ ＲＰ−１８ｅ；２１０．４ｎｍで検出］及びエナントマー比（Ｌ）：（Ｄ）９０：１０が検出された。エナントマー比は、酸基と３−ピコリルアミン誘導体とのカップリング後に相応するＢｏｃ−３，４−デヒドロプロリル−（３−ピコリル）−アミドとしてキラルＨＰＬＣ−カラムで検出された。前記試験により、カップリング自体はほぼラセミ体化なしに行われることが実証された。
同様ではあるが、ＮａＨ３当量及び室温で攪拌時間４時間を用いて反応させた後に、生成物６５％が得られた［生成物：出発物=９４：６；（Ｌ）：（Ｄ）=９６：４］。
古典的なラセミ分割の方法により、Ｂｏｃ−３，４−デヒドロプロリン及び（＋）−デヒドロアビエチルアミンをアセトンから晶出させて、相応するアンモニウム塩にし、更に再結晶させずにアミンを脱離させた後、Ｂｏｃ−（Ｌ）−３，４−デヒドロプロリンが純度８５％及びエナントマー比（Ｌ）：（Ｄ）=９６：４で単離された。
ｂ）ナトリウム−ｔ−アミラート４６．２ｇ（３９８．５ミリモル）をＴＨＦ１５０ｍｌ中に予め装入した。引き続き１０℃で２−メトキシエタノール３２．９ｇ（４２９．５ミリモル）を添加した。その後、ＴＨＦ１００ｍｌ中のＢｏｃ−（Ｌ）−（４−ＭｓＯ）−Ｐｒｏ−ＯＨ５０ｇ（１５９．４ミリモル）の溶液を、内部温度が８〜１０℃を越えないように滴加した。この滴加終了後に、１０℃で２０時間後攪拌した。氷水３００ｍｌを５〜１０℃で添加した後に、メチル−ｔブチルエーテル５０ｍｌで１回抽出し、引き続き塩酸で酸化してｐＨ２にした。粗生成物は塩化メチレンで抽出し、溶剤を蒸発除去した後、黄色油状物として単離された。
収量は４０．９ｇであり、この中、Ｂｏｃ−（Ｌ）−３，４−デヒドロプロリンは１８ｇであった［外部標準を用いて検量したＨＰＬＣ分析により測定（初期濃度 水（０．１％Ｈ３ＰＯ４）／アセトニトリル７０：３０；カラム：Ｐｒｏｄｉｇｙ（ＯＤＳ３）１００Ａ；２１０ｎｍで検出）］。エナンチオマー比（Ｌ）：（Ｄ）９９：１も同じくＨＰＬＣ分析（ヘキサン／イソプロパノール８．７５：１．２５、ＨＣＯＯＨ０．１％；カラム：Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＤ；２３０ｎｍで検出）により検出された。
同様の条件下で実施したバッチ中で、Ｂｏｃ−（Ｌ）−（４−ＭｓＯ）−Ｐｒｏ−ＯＨ７０ｇ（２２４ミリモル）を反応させた。塩化メチレンを用いる抽出の後に、粗生成物を蒸留による溶剤交換によってメチル−ｔ−ブチルエーテル２２０ｍｌ中に移し、引き続きその中に含有されたＢｏｃ−（Ｌ）−３，４−ジヒドロプロリンをジエチルアミン１６．５ｇ（２２４ミリモル）の添加によりジエチルアンモニウム塩として沈澱させた。
塩２３．８ｇが得られた。前記ＨＰＬＣ分析法により、こうして沈澱した生成物中で（Ｄ）−エナントマーは検出されなかった。
融点：１３０〜１３３℃
ｃ）ビス−（トリメチルシリル）−ナトリウムアミド１０．５２ｇ（５７．４ミリモル）をＴＨＦ２５ｍｌ中に予め装入し、ＴＨＦ１５ｍｌ中の２−［２−（ジメチルアミノ）−エトキシ］−エタノール８．２５ｇ（６２ミリモル）を１５分間かかって冷却下で滴加し、室温で３０分間攪拌した。引き続きＴＨＦ１５ｍｌ中に溶解させたＢｏｃ−（Ｌ）−（４−ＭｓＯ）−Ｐｒｏ−ＯＨ７．１ｇ（２３．０ミリモル）を−５℃で２０分間かかって滴加し、−５℃で１時間、０℃で２時間、室温で１晩攪拌した。その後、バッチを氷水１２５ｇ上に注ぎ、メチル−ｔ−ブチルエーテルで４回抽出し、水相を１０％クエン酸６０ｍｌで酸性にしてｐＨ２．２にし、室温で１晩攪拌した。反応溶液をメチル−ｔ−ブチルエーテルで３回抽出した後、集めた有機相を水、飽和食塩水及び水で順次に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮させた。Ｂｏｃ−（Ｌ）−３，４−デヒドロプロリン４．１ｇが粗生成物として得られ、これを引き続きメチル−ｔ−ブチルエーテル２０ｍｌ中に溶解させ、メチル−ｔ−ブチルエーテル１０ｍｌ中のジエチルアミン１．３５ｇ（１８．５２ミリモル）の溶液を加えた。塩沈澱を完結させるために、石油エーテルを添加した。生成物を吸引濾過し、乾燥させた後、Ｂｏｃ−（Ｌ）−３，４−デヒドロプロリン４．０ｇが得られた。母液から付加的に第二結晶が０．３ｇで得られ、これによって所望の生成物の総収率は６６％となった。
例３
Ｂｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｙｒ−ＯＨの製造：
ＤＭＥ１５０ｍｌ中の６０％ＮａＨ８ｇ（２００ミリモル）に、冷却下でイソプロパノール１３ｇ（２１５ミリモル）を滴加した。Ｈ２−発生完了後に、０℃でＤＭＥ１００ｍｌ中のＢｏｃ−（Ｌ）−（４−ＭｓＯ）−Ｐｒｏ−ＯＨ２５ｇ（８０ミリモル）の溶液を添加した。０℃で１時間後に、２０℃に２０時間加温し、引き続き水１５０ｍｌを添加した。メチル−ｔ−ブチルエーテルで１回抽出の後に、塩酸で酸性にしてｐＨ２にし、塩化メチレンで抽出した。収量は１７ｇであった。エナントマー比（Ｌ）：（Ｄ）は、ＨＰＬＣ分析（ヘキサン／イソプロパノール８．７５：１．２５、０．１％ＨＣＯＯＨ；カラム：Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＤ；２３０ｎｍで検出）により測定し、５７：４３であった。
例４
Ｂｏｃ−（Ｌ）−Ｐｙｒ−ＯＨへのＢｏｃ−（Ｄ／Ｌ）−Ｐｙｒ−ＯＣＨ３の酵素による分割：
Ｂｏｃ−（Ｄ／Ｌ）−Ｐｙｒ−ＯＣＨ３５．６８ｇ（２５ミリモル）を燐酸塩緩衝剤（ｐＨ７．０）１００ｍｌ及びＴＨＦ１５ｍｌ中でＲＮｏｖｏｚｙｍ４５３ ３．１２ｇと−緒に室温で２４時間振り混ぜた。その際、１ＮのＮａＯＨの添加によってｐＨ値を最初の値に調整し直した。水酸化ナトリウム溶液の使用量で反応の経過を観察した。固体を濾別し、濾液を１ＮのＮａＯＨを用いてｐＨ１０に調整した。反応しなかった対掌体Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｐｙｒ−ＯＣＨ３を酢酸エステル／エーテル１：１で抽出した。水相を１Ｎ塩酸でｐＨ１に調整し、生成物であるＢｏｃ−（Ｌ）−ＯＨを酢酸エステルで３回抽出した。生成物２．１４ｇが得られ、これをトルエン／ヘキサン又はエーテル／ヘキサンから晶出させた。晶出後に、生成物は旋光度［α］Ｄ２２=−２７３．８°（ｃ=１．０３；メタノール）を示した。{文献：［α］Ｄ ２５=−２７２°（ｃ=１．０；メタノール）Ｊ．Ｕ．Ｋａｈｌ、Ｔ．Ｗｉｅｌａｎｄ、Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．第８巻、１４４５頁（１９８１年）}。
使用例１
Ｈ−（Ｌ）−Ｐｙｒ−（６−カルボシキアミド）−３−ピコリルアミド ジヒドロクロリドの製造：
ジクロルメタン３０ｍｌ中の例２からの粗Ｂｏｃ−Ｐｙｒ−ＯＨ１．５ｇに−１０℃でＤＩＰＥＡ５．３ｍｌ（３０．３ミリモル）を滴加し、５分後に（６−カルボシアミド）−３−ピコリルアミンジヒドロクロリド１．５８ｇ（７．０ミリモル）を、かつ、更に５分後にジクロルメタン５ｍｌ中のＰＰＡ（酢酸エステル中の５０％溶液）５．７ｍｌ（７．９ミリモル）を添加した。反応混合物を１時間の間に−１０℃から０℃まで加温し、次いでジクロルメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、５％クエン酸及び飽和食塩水溶液で順次洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶剤を完全に抽出した後に、粗Ｂｏｃ−（Ｌ）−Ｐｙｒ−（６−カルボキシアミド）−３−ピコリルアミド１．８ｇが得られ、これを０．９モルのイソプロパノール性ＨＣｌ３０ｍｌ中で５０℃で５０分間攪拌した。その際生じた沈澱を吸引濾過器を用いて分離し、少量のメタノール中に溶解させ、イソプロパノールで沈澱させ、新たに分離させた。真空中で４５℃で乾燥させた後に、Ｈ−（Ｌ）−Ｐｙｒ−（６−カルボキシアミド）−３−ピコリルアミド ジヒドロクロリド２．０ｇが白色粉末として得られた（純度９５％）；（Ｌ）：（Ｄ）＞９９：１。
使用例２
Ｈ−（Ｌ）−Ｐｙｒ−（４−ＣＮ）−ベンジルアミドヒドロクロリドの製造：
粗Ｂｏｃ−Ｐｙｒ−ＯＨ１０．０ｇを、使用例１と同様にしてｐ−シアノ−ベンジルアミン６．２ｇと反応させた。後処理の後に、粗Ｂｏｃ−（Ｌ）−Ｐｙｒ−（４−ＣＮ）−ベンジルアミド１４．７ｇが得られ、これを１モルのイソプロパノール性ＨＣｌ ２３０ｍｌ中で５０℃で２時間攪拌した。溶液を室温まで冷却した後に、固体が徐々に沈澱し始めた。固体を吸引濾過器を用いて分離させた。Ｈ−（Ｌ）−Ｐｙｒ−（４−ＣＮ）−ベンジルアミド ヒドロクロリド３．７ｇが白色粉末として得られた（純度９６％）；（Ｌ）：（Ｄ）＞９９：１。
本発明は、ピロリン−２−カルボン酸誘導体の新規製法に関する。
生物学的活性ペプチド又はペプチド類似物中でプロリンを３，４−デヒドロプロリンにより変えることによって、活性が失われることは希である［Ａ．Ｍ．Ｆｅｌｉｘその他、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔ．Ｒｅｓ．第１０巻、２９９頁（１９７７年）；Ｃ．Ｒ．Ｂｏｔｏｓその他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第２２巻、９２６頁（１９７９年）；Ｇ．Ｈ．Ｆｉｓｈｅｒ、Ｗ．Ｒｙａｎ、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．第１０７巻、２７３頁（１９７９年）］だけでなく、作用が高まり、同時に毒性が減少する場合もある［Ｇ．Ｈ．Ｆｉｓｈｅｒ、Ｗ．Ｒｙａｎ、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．第１０７巻、２７３頁（１９７９年）；Ｓ．Ｎａｔａｒａｊａｎその他、ｉｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ、Ｅ．Ｇｒｏｓｓ、Ｊ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ、Ｅｄｓ．、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９７９年、４６３頁］。
文献から公知の方法による工業的規模でのＮ−保護３，４−デヒドロプロリンの合成には、例えばツガエフ（Ｔｃｈｕｇａｅｆｆ）によるヒドロプロリンからのＳ−メチル−キサントゲネートの熱によるシス−除去が示すように、多大な費用が必要である。この方法の欠点は、多量の沃化メチルを使用することであり、かつ、メチルメルカプタン及び酸硫化炭素が生成することである［Ｊ．−Ｒ．Ｄｏｒｍａｙその他、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．第９２巻、７６１頁（１９８０年）；Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｉｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ、第５／１ｂ巻、１２６頁（１９７２年）］。
発煙沃化水素酸中での沃化ホスホニウムを用いるピロール−２−カルボン酸の還元も、大過剰のガス状沃化水素の取り扱い並びに著しい収量減少及び大量の反応で重合開始のために問題がある［Ｊ．Ｗ．Ｓｃｏｔｔその他、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．第１０（７）巻、５２９頁（１９８０年）］。これに対して、著しく温和な条件下では、Ｂｏｃ−保護４−フェニルセレニニルプロリンメチルエステルの脱離が起こる［Ｊ．−Ｒ．Ｄｏｒｍａｙ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第９巻、７５３頁（１９８２年）］。この脱離は室温で起こり、高い選択性で△３−オレフィンが生じる。熱によるシス−脱離は、著しい割合の異性体△４−オレフィンを生じる。しかし酸化セレンの脱離も、工業的規模の反応で除去に費用がかかる有毒なセレン含有残分が生成する故に不利であり、時期尚早に脱離する亜セレン酸が二重結合に付加することは、特に、非常に少量でもセレン含有化合物が有毒特性を生じる医薬作用物質の場合には、不利である。
Ｎ−置換３−メチルスルホニルオキシ−ピロリジンから、少量の３−ピロリンを得ることができた［Ｔ．Ｕｎｏその他、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．第２４巻、１０２５頁（１９８７年）］。３−ピロリン−２−カルボン酸誘導体を製造するためにスルホン酸塩、例えばスルホン酸メチルを脱離することはこれまで記載されていない。
３−ピロリン−２−カルボン酸誘導体を製造するための前記文献から公知の方法は、工業的合成のためには適さない。
本発明は、式Ｉ
基Ｒ１としては、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、ベンジル、フェニル上で置換されたベンジル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルオキシカルボニル及びベンジルオキシカルボニルが有利である。ベンジルオキシカルボニル基がＯＣＨ３により置換されている場合には、それは、ｐ位にメトキシ基を有するのが有利である。特にＣ１〜Ｃ６−アルキルオキシカルボニル基が有利である。
有利な基Ｒ２は、ＯＨ及びＣ１〜Ｃ４−アルコキシである。
有利な基Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル及びベンジル、特にＣ１〜Ｃ４−アルキルである。
化合物Ｉは不斉Ｃ原子１個を、化合物ＩＩは不斉Ｃ原子２個を、５員環中に有する。式ＩＩの化合物は、ラセミ体、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマー的に純粋な及びエナントマー的に純粋な化合物として使用することもできる。従って化合物Ｉは、出発物質として使用される化合物ＩＩの立体化学構造及び反応条件により、ラセミ体として又は光学活性形で得ることができる。
式ＩＩの化合物は文献から公知の方法により製造することができる［例えばＤ．Ｊ．Ａｂｒａｈａｍ、Ｍ．Ｍｏｋｏｔｏｆｆ、Ｌ．Ｓｈｅｈ、Ｊ．Ｅ．Ｓｉｍｍｏｎｓ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第２６（４）巻、５４９頁（１９８３年）］。
スルホン酸基、即ち−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ５−基の式ＩＩの光学活性化合物からの除去は、Ｒ２がＣ１〜Ｃ４−アルコキシ又はベンジルオキシである場合には、ラセミ体化を伴って起こる。従って３，４−デヒドロプロリンのラセミ体エステルが得られ、これを次の酵素によるラセミ体分割によりＤ−及びＬ−３，４−デヒドロプロリン誘導体にすることができる（方法Ａ）：
方法Ａ：
（Ｒ５-ＣＨ３、Ｒ２=ＯＣＨ３）
方法Ｂ：
（Ｒ５=ＣＨ３、Ｒ２=ＯＨ）
方法に応じて、１．０〜１．５当量の塩基（方法Ａ）又は２．０〜３．０当量の塩基（方法Ｂ）が使用され、その際、塩基としてリチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、カルシウム又はマグネシウムの水素化物、アミド及びアルコラートが挙げられるが、ナトリウム及びカリウムの水素化物、アミド及びアルコラートが有利である。塩基としてナトリウムアルコラートを使用するのが有利であるが、その際、アルコラート基として第一、第二及び第三アルコールが挙げられる。ジオール、トリオール、トリ−、ジ−又はモノエチレングリコールモノエーテルの型のエーテルアルコール又はアミノアルコールを使用することもできる。有利には下記のものが挙げられる：トリエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル又はエチレングリコールモノメチルエーテル、ジメチルアミノエタノール又は２−［２−（ジメチルアミノ）−エトキシ］−エタノール。
スルホネート基の除去は温度−２０℃で既に行われる。この反応は、通常は温度−２０〜＋１００℃で行うことができる。温度−１０〜６０℃で行うのが有利である。方法Ａによる相応するエステルからのスルホネート基の除去は、その際生じる３，４−デヒドロプロリンエステルのα−炭素原子上で既に−２０℃で、ラセミ体化を伴って起こる。
意外にも、式中のＲ２がＯＨであり、カルボン酸基がＲ−又はＳ−配置である式ＩＩの出発物質を用いる方法Ｂの特に有利な変法により、この方法は殆どラセミ体化を起こさずに実施することができる。塩基として、この変法では水素化物、第一アルコラート、第一エーテルアルコラート又は第一アミノアルコラートを使用するのが有利である。２−メトキシエタノレート、２−（２−メトキシエトキシ）−エタノレート又は２−［２−（ジメチルアミノ）−エトキシ］−エタノレートを使用するのが特に有利である。出発生成物１当量当たり、２．０〜２．５当量の塩基を使用するのが有利である。方法Ｂによる反応のための有利な温度範囲は、−１０〜＋２５℃である。
除去のために使用される塩基は、固体形で反応混合物中に装入することができるが、それは、反応前にその場で製造するこもできる。例えば除去のために使用される塩基がナトリム−２−メトキシエタノレートである場合には、相応するアルコールをより強い塩基のナトリウム塩、例えば水素化ナトリウム、ナトリウム−ｔ−ブチラート又はナトリウム−ビス−（トリメチルシリル）−アミドの溶液又は懸濁液に滴加する場合に、これらの塩基を有利にはその場で製造することができる。反応はセミバッチ方法で、塩基溶液を溶解した式ＩＩの出発物質に供給するか又は有利には出発物質ＩＩの溶液を予め装入された塩基溶液又は塩基懸濁液に供給して行うことができる。
反応混合物の後処理は、蒸留、抽出、結晶化、クロマトグラフィー又はこれらの組み合わせにより行うことができる。
ラセミ性の３，４−デヒドロプロリンから（十）−又は（−）−酒石酸を用いて所望のエナントマーを単離することができ［Ｊ．Ｗ．Ｓｃｏｔｔその他、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ第１０巻、５２９頁（１９８０年）又はＵ．Ｓ．４１１１９５１参照］又はＢｏｃ−保護アミノ酸の製造後にラセミ体分割を光学活性の１−（４−ニトロフェニル）−エチルアミンを用いて行うことができる［Ｕ．Ｓ．４０６６６５８、Ｊ．−Ｕ．Ｋａｈｌ、Ｔ．Ｗｉｅｌ ａｎｄ、Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．第８巻、１４４５（１９８１年）］。
有利な方法Ｂによりラセミ体化なしに製造されたＮ−保護３，４−デヒドロプロリンは、有利には結晶化によりアキラルなアミンとのアンモニウム塩として精製することができる。特にＬ−Ｂｏｃ−３，４−デヒドロプロリンをジエチルアンモニウム塩として純粋な形で得ることができる。
従って、本発明の目的は、式ＩＶ
方法Ａにより得られたエステルは、非常に良好に部分的に酵素、例えばリパーゼ、エステラーゼ及びプロテアーゼを用いて分割させることができ、その際、遊離酸の対掌体が生じ、他方その他の対掌体がエステルの形で残留する。
加水分解酵素として、前記方法で多数の酵素を使用することができる。プロテアーゼ、エステラーゼ及び特にリパーゼを使用するのが有利である。リパーゼとしては、例えば酵母又は細菌から単離することができる、微生物リパーゼが特に好適である。その他の特に好適な加水分解酵素は、Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ（Ｅｎｚｙｍｅ Ｔｏｏｌｂｏｘ）から市販の酵素、特にリパーゼＳＰ５２３、ＳＰ５２４；ＳＰ５２５、ＳＰ５２６及びＲＮｏｖｏｚｙｍ４３５である。
更に、市販（Ｂｏｅｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ）されているリパーゼ“Ｃｈｉｒａｚｙｍｅ Ｌ１〜Ｌ８”が本発明による方法に有利に使用することができる。
エステラーゼ（例えば豚肝臓エステラーゼ）を使用することもできる。
酵素はそのまま又は不動化された形で使用することができる。
このエステル分割は緩衝剤中でｐＨ６〜８で有利には室温で実施される。
この新規方法は、非常に簡単な方法で化合物Ｉの製造を可能にする。これはこれまで非常に困難かつ部分的に悪い収率で製造することができたにすぎないデヒドロプロリン誘導体を製造するために特に重要である。
新規方法により光学活性のＮ−保護３−ピロリン−２−カルボン酸誘導体が遊離酸としてか又はエステルの形で得られ、これから遊離酸を有利には酵素により遊離させることができることは特に有利である。
酵素により光学活性の酸をエステルから製造する場合には、通常はエステルの対掌体が不変形で残留する。これを例えば塩基を用いてラセミ体化し、再び酵素により分割することができる。
本発明による利点は、温和でかつ同時に環境に優しい反応条件下で立体的に純粋な形で工業的規模でも３，４−デヒドロプロリン−誘導体を製造することが初めて可能になったことである。スルホン酸基の除去を既に低い温度で行うことができることは意外である。
この新規方法により製造された物質は非常に重要である。この物質は例えば、プロリン基がデヒドロプロリン基により置換されている、トロンビン阻害性低分子ペプチド誘導体を製造するための重要な中間体である（ＷＯ９４／２９３３６参照）。更に３，４−デヒドロプロリンがコラーゲン合成を抑制するために使用可能な薬剤であることが見出された（ＵＳ４０６６６５８）。
更に加工するために、本発明による方法により得られた粗生成物を更に精製せずに反応させて、ペプチド誘導体のための次の中間体を製造する（これ自体は非常に簡単に精製することができる）ことが特に有利である。これらの中間体は、式
を表わす］を有する。
これらは、化合物Ｉから、塩基、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン及び縮合剤、例えばＰＰＡ、塩化ピバロイル又はジシクロヘキシルカルボジイミド／ヒドロキシスクシンイミドの存在下で活性化し、引き続き、Ｈ２Ｎ−ＣＨ２−Ｘと結合させて式ＩＩＩの化合物にすることによって製造することができる。この反応は有利には溶剤、例えばジクロルメタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ＤＭＥ又はアセトニトリル中で行われ、−２０〜＋３０℃で実施される。
実施例
実施例中、下記の略語を使用する：
Ｂｎｓ=ベンジルスルホニル
Ｂｏｃ=ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＤＩＰＥＡ=ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ=ジメトキシエタン
ＤＭＦ=ジメチルホルムアミド
ＫＯｔＢｕ=カリウム−ｔ−ブチレート
Ｍｓ=メチルスルホニル
ＰＰＡ=無水プロピルホスホン酸
Ｐｒｏ=プロリン
Ｐｙｒ=３，４−デヒドロプロリン
ＲＴ=室温
ＴＨＦ=テトラヒドロフラン
Ａ．出発物質の製造
ａ）Ｂｏｃ−（Ｌ）−（４−ＭｓＯ）−Ｐｒｏ−ＯＣＨ３及びＢｏｃ−（Ｌ）−（４−ＢｎｓＯ）−Ｐｒｏ−ＯＣＨ３：
（４Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシ−（Ｌ）−プロリン−メチルエステルを塩化メチルスルホニルと反応させて、（４Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−４−メチルスルホニルオキシ−（Ｌ）−プロリン−メチルエステルにした［Ｄ．Ｊ．Ａｂｒａｈａｍ、Ｍ．Ｍｏｋｏｔｏｆｆ、Ｌ．Ｓｈｅｈ、Ｊ．Ｅ．Ｓｉｍｍｏｎｓ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第２６（４）巻、５４９頁（１９８３年）］。塩化メチルスルホニルを用いる反応と同様にして、塩化ベンジルスルホニルを用いてエタノールから晶出させた後に、（４Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−４−ベンジルスルホニルオキシ−（Ｌ）−プロリン−メチルエステルが収率７６％で得られた。１H-NMR（CDCl３，δ
メチルエステルＢｏｃ−（Ｌ）−（４ＭｓＯ）−Ｐｒｏ−ＯＣＨ３１８６ｇ（５７５ミリモル）を０℃でジオキサン５００ｍｌ及び１ＮＮａＯＨ１１５０ｍｌ中で２．５時間加水分解させた。エーテルで抽出後、
水相を２Ｎ塩酸を用いてｐＨ３に調整し、生成物を酢酸エステルで抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶剤を完全に抽出した後、帯黄色油状物１６３ｇ（９２％）が純度９４％で得られた。生成物は徐々に固化して固体になった；
例１
Ｂｏｃ−（Ｄ／Ｌ）−Ｐｙｒ−ＯＣＨ３の製造：
ａ）Ｂｏｃ−（Ｌ）−（４−ＭｓＯ）−Ｐｒｏ−ＯＣＨ３１００ｇ（３０９ミリモル）を無水ＤＭＦ６００ｍｌ中に溶解させた。０〜５℃で１時間以内に無水ＤＭＦ３００ｍｌ中のＫＯｔＢｕ３６．４５ｇ（３２５ミリモル）から成る溶液を滴加し、更に３０分間０〜５℃で、２時間室温で攪拌した。引き続き混合物を氷水上に注ぎ、エーテル／酢酸エステル５：１で３回抽出し、有機相をもう一度水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、溶剤を３５℃で完全に抽出した。粗製エステル６８ｇが得られ、これを１．７ミリバール及び１００〜１０２℃で蒸留させた。こうして得た無色油状物は固化して、固体になった（収率５６％）。
例２
Ｂｏｃ−（Ｌ）−Ｐｙｒ−ＯＨの製造
ａ）ＤＭＥ４００ｍｌ中の５５〜６５重量％のＮａＨ１４．５ｇ（約３６４ミリモル）に室温で、ＤＭＥ６５０ｍｌ（水２５ミリモルに添加した）中に溶解させた、Ｂｏｃ−（Ｌ）−（４−ＭｓＯ）−Ｐｒｏ−ＯＨ５０．０ｇ（１６１．６ミリモル）を４５分間で滴加したが、その際、温度は付加的に冷却しないで約３０℃に上昇した。混合物を更に室温で１５時間、次いで５０℃で１時間攪拌し、引き続き氷水上に注ぎ、エーテル／酢酸エーテル２：１で３回洗浄した。水相を２Ｎ塩酸で酸性にしてｐＨ２にし、生成物を酢酸エステルで抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶剤を完全に抽出した後、粗生成物３６ｇが帯黄色油状物として得られ、この中に生成物が７０％含有されていた。生成物−／出発物質−比９７：３［ＨＰＬＣ：水／アセトニトリル８：２＋０．１％ＴＦＡ；Ｍｅｒｋ（Ｒ）Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒ ＲＰ−１８ｅ；２１０．４ｎｍで検出］及びエナントマー比（Ｌ）：（Ｄ）９０：１０が検出された。エナントマー比は、酸基と３−ピコリルアミン誘導体とのカップリング後に相応するＢｏｃ−３，４−デヒドロプロリル−（３−ピコリル）−アミドとしてキラルＨＰＬＣ−カラムで検出された。前記試験により、カップリング自体はほぼラセミ体化なしに行われることが実証された。
同様ではあるが、ＮａＨ３当量及び室温で攪拌時間４時間を用いて反応させた後に、生成物６５％が得られた［生成物：出発物=９４：６；（Ｌ）：（Ｄ）=９６：４］。
ｂ）ナトリウム−ｔ−アミラート４６．２ｇ（３９８．５ミリモル）をＴＨＦ１５０ｍｌ中に予め装入した。引き続き１０℃で２−メトキシエタノール３２．９ｇ（４２９．５ミリモル）を添加した。その後、ＴＨＦ１００ｍｌ中のＢｏｃ−（Ｌ）−（４−ＭｓＯ）−Ｐｒｏ−ＯＨ５０ｇ（１５９．４ミリモル）の溶液を、内部温度が８〜１０℃を越えないように滴加した。この滴加終了後に、１０℃で２０時間後攪拌した。氷水３００ｍｌを５〜１０℃で添加した後に、メチル−ｔブチルエーテル５０ｍｌで１回抽出し、引き続き塩酸で酸化してｐＨ２にした。粗生成物は塩化メチレンで抽出し、溶剤を蒸発除去した後、黄色油状物として単離された。
収量は４０．９ｇであり、この中、Ｂｏｃ−（Ｌ）−３，４−デヒドロプロリンは１８ｇであった［外部標準を用いて検量したＨＰＬＣ分析により測定（初期濃度 水（０．１％Ｈ３ＰＯ４）／アセトニトリル７０：３０；カラム：Ｐｒｏｄｉｇｙ（ＯＤＳ３）１００Ａ；２１０ｎｍで検出）］。エナンチオマー比（Ｌ）：（Ｄ）９９：１も同じくＨＰＬＣ分析（ヘキサン／イソプロパノール８．７５：１．２５、ＨＣＯＯＨ０．１％；カラム：Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＤ；２３０ｎｍで検出）により検出された。
同様の条件下で実施したバッチ中で、Ｂｏｃ−（Ｌ）−（４−ＭｓＯ）−Ｐｒｏ−ＯＨ７０ｇ（２２４ミリモル）を反応させた。塩化メチレンを用いる抽出の後に、粗生成物を蒸留による溶剤交換によってメチル−ｔ−ブチルエーテル２２０ｍｌ中に移し、引き続きその中に含有されたＢｏｃ−（Ｌ）−３，４−ジヒドロプロリンをジエチルアミン１６．５ｇ（２２４ミリモル）の添加によりジエチルアンモニウム塩として沈澱させた。
塩２３．８ｇが得られた。前記ＨＰＬＣ分析法により、こうして沈澱した生成物中で（Ｄ）−エナントマーは検出されなかった。
ｃ）ビス−（トリメチルシリル）−ナトリウムアミド１０．５２ｇ（５７．４ミリモル）をＴＨＦ２５ｍｌ中に予め装入し、ＴＨＦ１５ｍｌ中の２−［２−（ジメチルアミノ）−エトキシ］−エタノール８．２５ｇ（６２ミリモル）を１５分間かかって冷却下で滴加し、室温で３０分間攪拌した。引き続きＴＨＦ１５ｍｌ中に溶解させたＢｏｃ−（Ｌ）−（４−ＭｓＯ）−Ｐｒｏ−ＯＨ７．１ｇ（２３．０ミリモル）を−５℃で２０分間かかって滴加し、−５℃で１時間、０℃で２時間、室温で１晩攪拌した。その後、バッチを氷水１２５ｇ上に注ぎ、メチル−ｔ−ブチルエーテルで４回抽出し、水相を１０％クエン酸６０ｍｌで酸性にしてｐＨ２．２にし、室温で１晩攪拌した。反応溶液をメチル−ｔ−ブチルエーテルで３回抽出した後、集めた有機相を水、飽和食塩水及び水で順次に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮させた。Ｂｏｃ−（Ｌ）−３，４−デヒドロプロリン４．１ｇが粗生成物として得られ、これを引き続きメチル−ｔ−ブチルエーテル２０ｍｌ中に溶解させ、メチル−ｔ−ブチルエーテル１０ｍｌ中のジエチルアミン１．３５ｇ（１８．５２ミリモル）の溶液を加えた。塩沈澱を完結させるために、石油エーテルを添加した。生成物を吸引濾過し、乾燥させた後、Ｂｏｃ−（Ｌ）−３，４−デヒドロプロリン４．０ｇが得られた。母液から付加的に第二結晶が０．３ｇで得られ、これによって所望の生成物の総収率は６６％となった。
例３
Ｂｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｙｒ−ＯＨの製造：
ＤＭＥ１５０ｍｌ中の６０％ＮａＨ８ｇ（２００ミリモル）に、冷却下でイソプロパノール１３ｇ（２１５ミリモル）を滴加した。Ｈ２−発生完了後に、０℃でＤＭＥ１００ｍｌ中のＢｏｃ−（Ｌ）−（４−ＭｓＯ）−Ｐｒｏ−ＯＨ２５ｇ（８０ミリモル）の溶液を添加した。０℃で１時間後に、２０℃に２０時間加温し、引き続き水１５０ｍｌを添加した。メチル−ｔ−ブチルエーテルで１回抽出の後に、塩酸で酸性にしてｐＨ２にし、塩化メチレンで抽出した。収量は１７ｇであった。エナントマー比（Ｌ）：（Ｄ）は、ＨＰＬＣ分析（ヘキサン／イソプロパノール８．７５：１．２５、０．１％ＨＣＯＯＨ；カラム：Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＤ；２３０ｎｍで検出）により測定し、５７：４３であった。
例４
Ｂｏｃ−（Ｌ）−Ｐｙｒ−ＯＨへのＢｏｃ−（Ｄ／Ｌ）−Ｐｙｒ−ＯＣＨ３の酵素による分割：
Ｂｏｃ−（Ｄ／Ｌ）−Ｐｙｒ−ＯＣＨ３５．６８ｇ（２５ミリモル）を燐酸塩緩衝剤（ｐＨ７．０）１００ｍｌ及びＴＨＦ１５ｍｌ中でＲＮｏｖｏｚｙｍ４５３ ３．１２ｇと−緒に室温で２４時間振り混ぜた。その際、１ＮのＮａＯＨの添加によってｐＨ値を最初の値に調整し直した。水酸化ナトリウム溶液の使用量で反応の経過を観察した。固体を濾別し、濾液を１ＮのＮａＯＨを用いてｐＨ１０に調整した。反応しなかった対掌体Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｐｙｒ−ＯＣＨ３を酢酸エステル／エーテル１：１で抽出した。水相を１Ｎ塩酸でｐＨ１に調整し、生成物であるＢｏｃ−（Ｌ）−ＯＨを酢酸エステルで３回抽出した。生成物２．１４ｇが得られ、これをトルエン／ヘキサン又はエーテル／ヘキサンから晶出させた。晶出後に、生成物は旋光度［α］Ｄ２２=−２７３．８°（ｃ=１．０３；メタノール）を示した。{文献：［α］Ｄ ２５=−２７２°（ｃ=１．０；メタノール）Ｊ．Ｕ．Ｋａｈｌ、Ｔ．Ｗｉｅｌａｎｄ、Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．第８巻、１４４５頁（１９８１年）}。
使用例１
Ｈ−（Ｌ）−Ｐｙｒ−（６−カルボシキアミド）−３−ピコリルアミド ジヒドロクロリドの製造：
ジクロルメタン３０ｍｌ中の例２からの粗Ｂｏｃ−Ｐｙｒ−ＯＨ１．５ｇに−１０℃でＤＩＰＥＡ５．３ｍｌ（３０．３ミリモル）を滴加し、５分後に（６−カルボシアミド）−３−ピコリルアミンジヒドロクロリド１．５８ｇ（７．０ミリモル）を、かつ、更に５分後にジクロルメタン５ｍｌ中のＰＰＡ（酢酸エステル中の５０％溶液）５．７ｍｌ（７．９ミリモル）を添加した。反応混合物を１時間の間に−１０℃から０℃まで加温し、次いでジクロルメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、５％クエン酸及び飽和食塩水溶液で順次洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶剤を完全に抽出した後に、粗Ｂｏｃ−（Ｌ）−Ｐｙｒ−（６−カルボキシアミド）−３−ピコリルアミド１．８ｇが得られ、これを０．９モルのイソプロパノール性ＨＣｌ３０ｍｌ中で５０℃で５０分間攪拌した。その際生じた沈澱を吸引濾過器を用いて分離し、少量のメタノール中に溶解させ、イソプロパノールで沈澱させ、新たに分離させた。真空中で４５℃で乾燥させた後に、Ｈ−（Ｌ）−Ｐｙｒ−（６−カルボキシアミド）−３−ピコリルアミド ジヒドロクロリド２．０ｇが白色粉末として得られた（純度９５％）；（Ｌ）：（Ｄ）＞９９：１。
Ｈ−（Ｌ）−Ｐｙｒ−（４−ＣＮ）−ベンジルアミドヒドロクロリドの製造：
粗Ｂｏｃ−Ｐｙｒ−ＯＨ１０．０ｇを、使用例１と同様にしてｐ−シアノ−ベンジルアミン６．２ｇと反応させた。後処理の後に、粗Ｂｏｃ−（Ｌ）−Ｐｙｒ−（４−ＣＮ）−ベンジルアミド１４．７ｇが得られ、これを１モルのイソプロパノール性ＨＣｌ ２３０ｍｌ中で５０℃で２時間攪拌した。溶液を室温まで冷却した後に、固体が徐々に沈澱し始めた。固体を吸引濾過器を用いて分離させた。Ｈ−（Ｌ）−Ｐｙｒ−（４−ＣＮ）−ベンジルアミド ヒドロクロリド３．７ｇが白色粉末として得られた（純度９６％）；（Ｌ）：（Ｄ）＞９９：１。
Claims (4)
- 式Ｉ
［式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ベンジル、フェニル上で置換されたベンジル、アリルオキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（ここで、ベンジル基はＯＣＨ３−基により置換されていてよい）又はＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルを表わすか、又はＲ１は、窒素上でアルキル化又はアシル化されていてよいアミノ酸のＣ−末端を介して結合した基を表わし、Ｒ２は、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルオキシ、ベンジルオキシ又はＮＲ３Ｒ４−基（ここで、Ｒ３及びＲ４は相互に無関係に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ベンジル、フェニル又はピリジルを表わし、その際、Ｒ３及びＲ４中の芳香族は、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、シアノ又はハロゲンから成る群から選択された３個までの同一又は異なる置換基により置換されていてよい）である］の３−ピロリン−２−カルボン酸誘導体を製造するに当たり、式ＩＩ
［式中、Ｒ１及びＲ２は前記したものを表わし、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ベンジル、トリフルオルメチル、ナフチル又はフェニル（これは場合により、メチル、ニトロ、ハロゲンの群からの基で置換されていてよい）を表わす］の化合物から、塩基を用いてスルホン酸基を除去することを特徴とする、３−ピロリン−２−カルボン酸誘導体の製法。 - 光学活性の３−ピロリン−２−カルボン酸を製造するために、式中のＲ１及びＲ５が前記したものを表わし、Ｒ２がＣ１〜Ｃ４−アルキルオキシ又はベンジルである式ＩＩの化合物から塩基を用いてスルホン酸基を除去し、こうして得られたラセミ性のエステルから酵素により光学活性の遊離酸を遊離させ、これを場合によりアンモニウム塩の形で単離させすることを特徴とする、光学活性の３−ピロリン−２−カルボン酸を製造するための請求項１に記載の方法。
- 光学活性の３−ピロリン−２−カルボン酸を製造するために、式中のカルボン酸基が（Ｒ）−又は（Ｓ）−配位であり、Ｒ１及びＲ５が前記したものを表わし、Ｒ２がＯＨである式ＩＩの化合物から塩基を用いてスルホン酸基を除去し、所望によりこうして得られた生成物を精製及び単離のためにアンモニウム塩に変えることを特徴とする、光学活性の３−ピロリン−２−カルボン酸を製造するための請求項１に記載の方法。
- 式ＩＩＩ
［式中、Ｒ１は前記したものを表わし、Ｘは、
（Ｒ６＝Ｈ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＨ又はハロゲン）を表わす］の化合物の製造のための、請求項１から３までのいずれかの方法で製造された化合物の使用。
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