PL195251B1 - Sposób wytwarzania pochodnych kwasu 3-pirolino-2-karboksylowego - Google Patents
Sposób wytwarzania pochodnych kwasu 3-pirolino-2-karboksylowegoInfo
- Publication number
- PL195251B1 PL195251B1 PL97331330A PL33133097A PL195251B1 PL 195251 B1 PL195251 B1 PL 195251B1 PL 97331330 A PL97331330 A PL 97331330A PL 33133097 A PL33133097 A PL 33133097A PL 195251 B1 PL195251 B1 PL 195251B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- soyshos
- boc
- swsuu
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania pochodnych kwasu 3-pirolino-2-karboksylowego o wzorze 1 w którym R 1 oznacza grupe alliloksykarbonylowa, C 1-C 6-alkiloksykarbonylowa, albo benzyloksykarbonylowa R 1 oznacza przylaczona poprzez koncowy atom wegla reszte aminokwasu, która ewentualnie jest alkilowana lub acylowana przy atomie azotu, R 2 oznacza grupe OH lub C 1-C 4-alkiloksylowa lub benzyloksylowa, znamienny tym, ze ze zwiazku o wzorze 2 w którym R 1 i R 2 maja wyzej opisane znaczenie, a R 5 oznacza grupe C 1-C 6-alkilowa, benzylowa, trifluorometylowa albo fe- nylowa, która ewentualnie jest podstawiona grupami obejmujacymi metyl, nitro, chlorowiec, eliminuje sie reszte kwasu sulfono- wego za pomoca zasady, wybranej z grupy wodorków, amidów i alkoholanów litu, sodu, potasu, rubidu, cezu, wapna lub magnezu. PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem omawianego wynalazku jest nowy sposób wytwarzania pochodnych kwasu pirolino-2-karboksylowego.
Zamiana proliny przez 3,4-dehydroprolinę w biologicznie aktywnych peptydach albo peptydomimetykach rzadko powoduje utratę aktywności (A.M. Felix i współpracownicy, Int. J. Pept. Prot. Res. 10, 299 (1977); C.R. Botos i współpracownicy, J. Med, Chem. 22, 926 (1979); G.H. Fisher, W. Ryan, FEBS Lett. 107, 273 (1979)), lecz w niektórych przypadkach podwyższa działanie przy jednoczesnym zmniejszeniu toksyczności (G.H. Fisher, W. Ryan FEBS Lett. 107, 273 (1979); S. Natarajan i współpracownicy, w Peptide, Structure and Biological Function, E. Gross, J. Meienhofer, wydawnictwo Pierce Chemical Company, 1979, strona 463).
Synteza N-zabezpieczonych 3,4-dehydroprolin w technicznej skali według sposobów znanych w literatury wymaga bardzo dużego nakładu, jak na przykład termiczna cis-eliminacja S-metyloksantogenianu z hydroksyproliny według Tchugaeff'a. Niedogodności tego sposobu polegają na stosowaniu dużych ilości jodku metylu oraz na powstawaniu metanotiolu i tlenosiarczku węgla (J.-R. Dormay i współpracownicy, Angew. Chem. 92, 761 (1980); Houben-Weil, Methoden der Organischen Chemie, tom 5/1b, 126 (1972)).
Również redukcja kwasu pirolo-2-karboksylowego jodkiem fosfoniowym w dymiącym kwasie jodowodorowym jest problematyczna ze względu na stosowanie dużego nadmiaru gazowego jodowodoru oraz wyraźne zmniejszenie wydajności i rozpoczynającą się polimeryzację w przypadku reakcji na dużą skalę (J.W. Scott i współpracownicy, Synth. Commun. 10(7), 529 (1980)). Natomiast w wyraźnie łagodniejszych warunkach przebiega eliminacja zabezpieczonego grupą Boc estru metylowego 4-fenyloseleninyloproliny (J.-R. Dormay, Synthesis 9, 753 (1982)). Eliminacja następuje w temperaturze pokojowej i prowadzi z wysoką selektywnością do związku A3-olefinowego. W wyniku termicznych cis-eliminacji otrzymuje się znaczne udziały izomerycznego związku A4-olefinowego. Jednakże również eliminacja tlenków selenu jest niekorzystna z powodu otrzymywania toksycznych, zawierających selen pozostałości, które właśnie w przypadku reakcji na skalę techniczną muszą być kosztownie usuwane, oraz ze względu na przyłączanie do podwójnego wiązania uprzednio odszczepionego kwasu selenawego, zwłaszcza gdy chodzi o substancje czynne leków, w których już najmniejsze ilości związków zawierających selen prowadządo toksycznych właściwości.
Z N-podstawionej 3-metylosulfonyloksy-pirolidyny można było otrzymać małe ilości 3-piroliny (T. Uno i współpracownicy, J. Heterocycl. Chem. 24, 1025 (1987)). Dotychczas nie opisano eliminacji sulfonianów, jak np. metylosulfonianu w celu wytworzenia pochodnych kwasu 3-pirolino-2-karboksylowego.
Wymienione znane z literatury sposoby wytwarzania pochodnych kwasu 3-pirolino-2-karboksylowego nie nadająsię do syntez na skalę techniczną.
Przedmiotem omawianego wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych kwasu 3-pirolino-2-karboksylowego o wzorze 1
w którym
R1 oznacza grupę alliloksykarbonylową, C1-C6-alkiloksykarbonylową, albo benzyloksykarbonylową r1 oznacza przyłączoną poprzez końcowy atom węgla resztę ammol^wasu która ewertua^e jest alkilowana lub acylowana przy atomie azotu, a r2 oznacza grupę OH lub d-^-a^Holksylową^ benzyloksylową który polega na t^ że z sulfonianu o wzorze 2
PL 195 251 B1 w którym R1 i R2 mają wyżej opisane znaczenie, a R5 oznacza grupę Ci-C6-alkilową, benzylową, trifluorometylową albo fenylową, która ewentualnie jest podstawiona grupami obejmującymi metyl, nitro, chlorowiec, eliminuje się resztę kwasu sulfonowego za pomocą zasady, wybranej z grupy wodorków, amidów i alkoholanów litu, sodu, potasu, rubidu, cezu, wapna lub magnezu.
Jako rodnik R1 korzystna jest szczególnie grupa CrC6-alkiloksykarbonylowa.
Korzystnymi rodnikami r5 są grupy CrC6-alkilowa i benzylowa, a zwłaszcza C1-C4-alkilowa.
Związki o wzorze 1 posiadają jeden asymetryczny atom węgla, a związki o wzorze 2 mają dwa asymetryczne atomy węgla w pierścieniu 5-członowym. Związki o wzorze 2 można stosować jako racematy, mieszaniny diastereoizomerów, czyste diastereoizomery oraz również jako czyste enancjomery związków. Dlatego, w zależności od stereochemicznej budowy związków o wzorze 2 stosowanych jako substancje wyjściowe oraz od warunków reakcji, związki o wzorze 1 można otrzymywać jako racematy albo w optycznie czynnej odmianie.
Związki o wzorze 2 można wytwarzać w zasadzie metodami znanymi z literatury (np. D.J. Abraham, M. Mokotoff, L. Sheh J.E. Simmons, J. Med. Chem. 26(4), 549 (1983)).
Eliminacja reszty kwasu sulfonowego, to znaczy grupy -O-SO2-R5, z optycznie czynnych związków o wzorze 2 przebiega przy racemizacji, gdy r2 oznacza grupę CrC4-alkoksylową lub benzyloksylową. Tak otrzymuje się racemiczne estry 3,4-dehydroproliny, które w wyniku późniejszego enzymatycznego rozszczepienia racematu za pomocą enzymów wybranych z grupy obejmującej lipazy, esterazy i proteazy otwierają dostęp do pochodnych zarówno D- jak też L-3,4-dehydroproliny (sposób A):
Sposób A:
(R5 = CH3, R2 = OCH3)
Szczególnie korzystna postać wykonania sposobu polega na tym, że w przypadku użycia związków o wzorze 2, w którym r2 oznacza grupę OH i ustalona jest absolutna konfiguracja reszty kwasu karboksylowego, czyli odpowiada ona albo konfiguracji R, albo S, można otrzymać odpowiednie kwasy karboksylowe o wzorze 1 bez racemizacji (sposób B):
Sposób B:
(R5 = CH3, R2 = OH)
Dla reakcji eliminacji A i B odpowiednie są aprotonowe rozpuszczalniki, zwłaszcza DMF, dioksan, THF, DME, DMSO, CH3CN, przy czym rozpuszczalnik może ewentualnie zawierać małe ilości wody albo alkoholu.
Zależnie od sposobu stosuje się 1,0 do 1,5 równoważników zasady (sposób A) względnie 2,0 do 3,0 równoważników zasady (sposób B), przy czym jako zasady w rachubę wchodzą wodorki, amidki i alkoholany litu, sodu, potasu, rubidu, cezu, wapnia albo magnezu, albo korzystnie sodu i potasu. Jako zasady korzystnie stosuje się alkoholany sodu, w których jako reszty alkoholanowe w rachubę
PL 195 251 B1 wchodzą alkohole pierwszorzędowe, drugorzędowe i trzeciorzędowe. Można stosować również diole, triole, eteroalkohole typu monoeterów glikoli tri-, di- albo monoetylenowych albo aminoalkohole. Korzystnie można wymienić: eter monometylowy glikolu trietylenowego, eter monometylowy glikolu dietylenowego albo eter monometylowy glikolu etylenowego, dimetyloaminoetanol albo 2-[2-(dimetyloamino)etoksy]-etanol.
Eliminacja grupy sulfonianowej następuje już w temperaturze wynoszącej -20°C. Reakcję można przeprowadzać ogólnie w temperaturze między -20°C i +100°C, a korzystnie w temperaturze wynoszącej -10 do 60°C. Eliminacja grupy sulfonianowej z odpowiednich estrów według sposobu A przebiega przy atomie węgla α powstającego przy tym estru 3,4-dehydro-proliny już w temperaturze -20°C przy racemizacji.
Nieoczekiwanie, sposób według szczególnie korzystnego wariantu sposobu B można przeprowadzać prawie bez racemizacji z substancjami wyjściowymi o wzorze 2, w którym R2 oznacza grupę OH, a reszta kwasu karboksylowego posiada konfigurację R albo S. W tym wariancie jako zasady stosuje się korzystnie wodorki, pierwszorzędowe alkoholany, pierwszorzędowe eteroalkoholany albo pierwszorzędowe aminoalkoholany, a szczególnie korzystnie 2-metoksyetanolan, 2-[2-metoksyetoksy)-etanolan albo 2-[2-(dimetyloamino)-etoksy]-etanolan. Korzystnie stosuje się 2,0 do 2,5 równoważników zasady na równoważnik substancji wyjściowej. Korzystnym zakresem temperatur dla reakcji według sposobu B jest -10°C do +25°C.
Stosowaną do eliminacji zasadę można wprowadzać do mieszaniny reakcyjnej w stałej postaci, ale można również wytwarzać ją przed reakcją in situ. Jeżeli na przykład stosowaną do eliminacji zasadą jest 2-metoksyetanolan sodu, wówczas tę zasadę można korzystnie wytworzyć in situ, gdy odpowiedni alkohol wkropli się do roztworu względnie zawiesiny soli sodowej mocniejszej zasady, jak np. wodorku sodu, tert-butanolanu sodu albo bis-(trimetylosililo)-amidku sodu. Reakcję można przeprowadzać metodą pół-periodyczną albo przy dopływie roztworu zasady do rozpuszczonej substancji wyjściowej o wzorze 2, albo korzystnie przy dopływie roztworu substancji wyjściowej o wzorze 2 do roztworu względnie zawiesiny zasady.
Mieszaninę reakcyjną można wykańczać przez destylację, ekstrakcję, krystalizację, chromatografię albo ich kombinację.
Z racemicznej 3,4-dehydroproliny można wyodrębnić żądany enancjomer albo kwasem (+)- lub (-)-winowym (patrz J.W. Scott i współpracownicy, Synthetic Communications 10, 529 (1980) względnie opis patentowy US 4.111.951), albo po wytworzeniu aminokwasu zabezpieczonego grupą Boc można przeprowadzić rozszczepienie racematu optycznie czynną 1-(4-nitrofenylo)-etyloaminą (opis patentowy US 4.066.658, J.-U. Kahl, T. Wieland. Liebigs Ann. Chem. 8, 1445 (1981)).
Wytworzone korzystnym sposobem B bez racemizacji N-zabezpieczone 3,4-dehydroproliny można oczyścić korzystnie przez krystalizację jako sole amoniowe z achiralnymi aminami. Szczególnie L-Boc-3,4-dehydroprolinę można otrzymać w czystej odmianie jako sól dietyloamoniową.
Przedmiotem wynalazku są zatem związki o wzorze 4
w którym R6 oznacza grupę (C1-Ce)alkiloksykarbonylową lub benzyloksykarbonylową zabezpieczającą grupę aminową, zaś „amina” oznacza dialkiloaminę, w które grupy alkilowe zawierają 1-4 atomów węgla oraz ich optycznie czynne odmiany D i L. Określenie „amina” korzystnie oznacza dietyloaminę.
Estry otrzymane sposobem A można bardzo łatwo częściowo rozszczepić za pomocą enzymów, jak lipaz, esteraz i proteaz, przy czym powstaje jedna antypoda wolnego kwasu, natomiast druga antypoda pozostaje w postaci estru.
Jako hydrolazy w wymienionym sposobie można stosować mnóstwo enzymów. Korzystnie stosuje się proteazy, esterazy, a zwłaszcza lipazy. Jako lipazy dobrze odpowiednie są przede wszystkim mikrobiologiczne lipazy, które można wyodrębnić na przykład z drożdży albo bakterii. Dalszymi szczególnie dobrze odpowiednimi hydrolazami są hydrolazy dostępne w handlu od Novo Nordisk (enzymy Toolbox), zwłaszcza lipazy SP 523, SP 524, SP 525, SP 526 i ®Novozym 435.
PL 195 251 B1
W sposobie według wynalazku można ponadto korzystnie stosować lipazy „Chirazyme L1 do L8”, które dostępne są w handlu (Boehringer Mannheim).
Do stosowania nadają się również estreazy, jak estrezy z wątroby wieprzowej.
Enzymy można stosować w natywnej albo unieruchomionej postaci.
Rozszczepienie estrów przeprowadza się w buforze przy pH 6-8 i korzystnie w temperaturze pokojowej.
Nowy sposób umożliwia wytwarzanie związków o wzorze 1 w bardzo prosty sposób. To jest szczególnie ważne dla wytwarzania pochodnych dehydroproliny, które dotychczas można było wytwarzać tylko z trudnościami i częściowo ze złą wydajnością.
Nowym sposobem wytwarza się szczególnie korzystnie optycznie czynne N-zabezpieczone pochodne kwasu 3-pirolino-2-karboksylowego jako wolny kwas albo w postaci estru, z którego można uwalniać wolny kwas, korzystnie enzymatycznie.
Jeżeli z estru enzymatycznie wytwarza się optycznie czynny kwas, to z reguły jedna antypoda estru pozostaje niezmieniona. Można ją racemizować na przykład zasadami i ponownie poddać enzymatycznemu rozszczepieniu.
Korzyść omawianego wynalazku polega na tym, że przez to w łagodnych i jednocześnie chroniących środowisko warunkach reakcji umożliwiony jest po raz pierwszy prosty dostęp do wytwarzania pochodnych 3,4-dehydroproliny w sterycznie czystej odmianie również na skale techniczną. Nieoczekiwane było, że eliminację reszty kwasy sulfonowego można przeprowadzać już w niskich temperaturach.
Wytworzone według nowego sposobu substancje są bardzo interesujące. Są one na przykład wartościowymi półproduktami do wytwarzania hamujących trombinę małocząsteczkowych pochodnych peptydów (porównaj opis patentowy WO 94/29336), w przypadku których reszta proliny jest wymieniona na resztę dehydroproliny. Ponadto stwierdzono, że 3,4-dehydroprolina jest przydatnym czynnikiem do hamowania syntezy kolagenu (opis patentowy US 4.066.658).
Dla dalszego przerobu szczególnie korzystne jest to, że otrzymany sposobem według wynalazku surowy produkt bez dalszego oczyszczania można poddać reakcji w celu wytworzenia następnych półproduktów dla pochodnych peptydów, które ze swej strony można bardzo łatwo oczyścić. Te półprodukty posiadają wzór
przy czym R6 oznacza atom wodoru, grupy CH3, OCH3, OH albo atom chlorowca.
Można je wytwarzać ze związków o wzorze 1 w ten sposób, że aktywuje się je w obecności zasady, jak trietyloaminy albo diizopropyloetyloaminy, i środka kondensującego, jak PPA, chlorku piwaloilu albo układu dicykloheksylokarbodiimid/hydroksysukcynoimid, i następnie łączy z H2N-CH2-X otrzymując związki o wzorze 3. Reakcję przeprowadza się celowo w rozpuszczalniku takim, jak dichlorometan, THF, dioksan, eter metylowotertbutylowy, DME albo acetonitryl, i w temperaturze -20 do +30°C.
Przykłady
W przykładach zastosowano następujące skróty:
Bns = benzylosulfonyl Boc = tert-butoksykarbony!
DIPEA = diizopropyloetyloamina DME = dimetoksyetan DMF = dimetyloformamid
PL 195 251 B1
KOtBu = tert-butanolan potasu
Ms = metylosulfonyl
PPA = bezwodnik kwasu propylofosfonowego
Pro = prolina
Pyr = 3,4-dehydroprolina
THF = tetrahydrofuran
A. Wytwarzanie substancji wyjściowych
a) Boc-(L)-(4-MsO)-Pro-OCH3 i Boc-(L)-(4-BnsO)-Pro-OCH3
Ester metylowy (4R)-N-Boc-hydroksy-(L)-proliny poddano reakcji z chlorkiem metylosulfonylu do estru metylowego (4R)-N-Boc-4-metylosulfonyloksy-(L)-proliny (D.J. Abraham, M. Mokotoff, L. Sheh, J.E. Simmons, J. Med. Chem. 26(4), 549 (1983)). Analogicznie do reakcji z chlorkiem metylosulfonylu, z chlorkiem benzylosulfonylu otrzymano ester metylowy (4R)-N-Boc-4-benzylosulfonyloksy-(L)-proliny z wydajnością po krystalizacji z etanolu wynoszącą 76%.
1H-NMR (CDCl3, δ w ppm): 7,40 i 7,28 (s, 5H, aromat) 4,95 i 4,85 (m, 1H, O-CH) 4,40 (s, 2H, SO2-CH2), 4,4-4,25 (1H, N-CH), 3,72 i 3,71 (s, 3H, CO2CH3), 3,7-3,50 (2H, N-CH2), 2,53-1,95 (2H, CH2), 1,45 i 1,42 (s, 9H, Boc); (2 konformery).
b) (4R)-N-Boc-(4-MsO)-Pro-OH
186 g (575 mmoli) estru metylowego Boc-(L)-(4-MsO)-Pro-OCH3 hydrolizowano w temperaturze 0°C w ciągu 2,5 godziny w 500 ml dioksanu i 1150 ml 1N NaOH. Po ekstrakcji eterem fazę wodną nastawiono za pomocą 2N kwasu solnego na pH 3 i produkt ekstrahowano octanem etylu. Po wysuszeniu nad Na2SO4 i całkowitym odciągnięciu rozpuszczalnika otrzymano 163 g (92%) żółtawego oleju o czystości 94%.
Produkt zestalał się powoli na stałą substancję.
[<o]d22 = -50,5° (c = 1,01; MeOH); po krystalizacji z eteru diizopropylowego 1H-NMR (CDCl3, δ w ppm): około 9-8 (COOH) 5,35-5,20 (m, 1H, O-CH) 4,60-4,40 (1H, N-CH) 3,95-3,65 (2H, N-CH2), 3,08 (s, 3H, SO2CH3), 2,85-2,25 (2H, CH2), 1,50 i 1,40 (s, 9H, Boc); (2 konformery).
B. Wytwarzanie produktów końcowych
P r z y k ł a d I
Wytwarzanie Boc-(D/L)-Pyr-OCH3
a) 100 g (309 mmoli) Boc-(L)-(4-MsO)-Pro-OCH3 rozpuszczono w 600 ml suchego DMF. W temperaturze wynoszącej 0 do 5°C, w ciągu 1 godziny wkroplono roztwór 36,45 g (325 mmoli) KOtBu w 300 ml suchego DMF i mieszano przez dalsze 30 minut w temperaturze 0 do 5°C i przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie wylano mieszaninę na wodę z lodem, ekstrahowano trzykrotnie układem eter/octan etylu 5:1 i fazę organiczną przemyto jeszcze raz wodą. Po wysuszeniu nad Na2SO4 odciągnięto całkowicie rozpuszczalnik w temperaturze 35°C. Otrzymano 68 g surowego estru, który destylował pod ciśnieniem wynoszącym 1,7 mbara (0,17 kPa) i w temperaturze 100 do 102°C. Tak otrzymany bezbarwny olej zestalił się na stałą substancję (wydajność: 56%).
1H-NMR (CDCl3, δ w ppm): 6,05-5,95 (m, 1H, -CH=CH-) 5,80-5,67 (m, 1H, -CH=CH-) 5,05 i 4,98 (m, 1H, N-CH), 4,35-4,15 (m, 2H, N-CH2), 3,75 i 3,74 (s, 3H, CO2CH3), 1,47 i 1,43 (s, 9H, Boc); (2 konformery).
b) Taki sam związek (Boc-(D/L)-Pyr-OCH3) otrzymano również z benzylosulfonianu Boc-(L)-(4-BnsO)-Pro-OCH3. Z 5 g (12,5 mmola) wymienionego benzylosulfonianu w 50 ml suchego DMF, który w temperaturze -10°C wkroplono do zawiesiny 0,5 g (12,5 mmola) NaH w 10 ml suchego DMF i potem mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, po przerobie analogicznie do eliminacji mesylanu według a) otrzymano 2,2 g surowego estru. Produkt można było oczyścić za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: octan etylu/heksan 2:3). Jednak ze względu na słaby chromofor lepsza jest destylacja.
P r z y k ł a d II
Wytwarzanie Boc-(L)-Pyr-OH
a) Do 14,5 g (około 364 mmoli) 55 - 65% NaH w 400 ml DME wkroplono w ciągu 45 minut w temperaturze pokojowej 50,0 g (161,6 mmola) Boc-(L)-(4-MsO)-Pro-OH rozpuszczonej w 650 ml DME (do którego dodano 25 mmoli wody), przy czym temperatura bez dodatkowego chłodzenia wzrosła do około 30°C. Całość mieszano przez dalsze 15 godzin w temperaturze pokojowej i potem jeszcze przez godzinę w temperaturze 50°C, po czym wylano na wodę z lodem i przemyto trzykrotnie mieszaniną eter/octan etylu 2:1. Fazę wodną zakwaszono 2N kwasem solnym do pH 2 i produkt
PL 195 251 B1 ekstrahowano octanem etylu. Po wysuszeniu nad Na2SO4 i całkowitym odciągnięciu rozpuszczalnika otrzymano 36 g surowej substancji w postaci żółtawego oleju, który zawierał produkt w 70%. Wykryto stosunek produkt/substancja wyjściowa wynoszący 97:3 (HPLC: woda/acetonitryl 8:2 + 0,1% TFA; Merck ® Purospher RP-18e; wywoływanie przy 210,4 nm) oraz stosunek enancjomerów (L):(D) wynoszący 90:10. Udziały enancjomerów wykryto po sprzęgnięciu grupy kwasowej z pochodną 3-pikoliloaminy jako odpowiedni Boc-3,4-dehydro-prolilo-(3-pikolilo)-amid na chiralnej kolumnie HPLC. Poprzednie badania wykazały, że samo sprzęgnięcie przebiega prawie bez racemizacji.
Po analogicznej reakcji, jednak z 3 równoważnikami NaH i przy czasie mieszania wynoszącym 4 godziny w temperaturze pokojowej otrzymano 65% produktu (produkt:substancja wyjściowa = 94:6; (L):(D) = 96:4).
1H-NMR (CDCla, δ w ppm): 10,5-9,5 (COOH), 6,10-5,90 (1H, -CH=CH-), 5,88-5,70 (1H, -CH=CH-), 5,12-4,95 (1H, N-CH), 4,30-4,15 (2H, N-CH2), 1,55-1,35 (9H, Boc); (2 konformery).
Po metodach klasycznego rozszczepienia racematu Boc-3,4-dehydroprolina i (+)-dehydroabietyloamina wykrystalizowała z acetonu do odpowiedniej soli amoniowej i bez dalszego przekrystalizowania, po odszczepieniu aminy, wyodrębniono Boc-(L)-3,4-dehydroprolinę o czystości wynoszącej 85% i stosunku enancjomerów (L):(D) = 96:4.
b) 46,2 g (398,5 mmola) tert-amylanu Na umieszczono w 150 ml THF. Następnie w temperaturze 10°C dodano 32,9 g (429,5 mmola) 2-metoksyetanu, po czym wkroplono roztwór 50 g (159,4 mmola) Boc-(L)-(4-MsO)-Pro-OH w 100 ml THF tak, żeby temperatura wewnętrzna nie przekroczyła 8-10°C. Po zakończeniu dodawania mieszano dalej przez 20 godzin w temperaturze wynoszącej 10°C. Po dodaniu 300 ml wody z lodem w temperaturze 5-10°C ekstrahowano jeden raz 50 ml eteru metylowo-tert-butylowego i następnie zakwaszono kwasem solnym do pH 2. Surowy produkt ekstrahowano chlorkiem metylu i po odparowaniu rozpuszczalnika wyodrębniono go w postaci żółtego oleju.
Otrzymano 40,9 g, z tego 18 g Boc-(L)-3,4-dehydroproliny, co ustalono za pomocą analizy drogą HPLC kalibrowanej zewnętrznym wzorcem (gradient początkowy woda (0,1% - HaPO4)/acetonitryl 70:30; kolumna; Prodigy (ODS3) 100A; wywoływanie przy 210 nm). Stosunek enancjomerów (L):(D) wynoszący 99:1 ustalono również drogą analizy za pomocą HPLC (heksan/izopropanol 8,75:1,25, 0,1% HCOOH; kolumna: Chiracel OD; wywoływanie przy 230 nm).
W przeprowadzonym w podobnych warunkach zestawie poddano reakcji 70 g (224 mmoli) Boc-(L)-(4-MsO)-Pro-OH. Po ekstrakcji chlorkiem metylenu surowy produkt drogą destylacyjnej wymiany rozpuszczalnika przeprowadzono w 220 ml eteru metylowo-tert-butylowego i następnie zawartą w nim Boc-(L)-3,4-dehydroprolinę wytrącono jako sól dietyloamoniową przez dodanie 16,5 g (224 mmoli) dietyloaminy. Otrzymano 23,8 g tej soli. W tak otrzymanym produkcie podanymi wyżej metodami analitycznymi za pomocą HPLC nie można było wykryć enancjomeru (D).
1H-NMR (DMSO, δ w ppm): 5,86-5,67 (2H -CH=CH-) 4,6-4,5 (N-CH) 4,1-3,9 (N-CH2) 2,88-2,7 (4H q, NCH2CH3), 1,45-1,25 (9H, Boc 2 konformery), 1,2-1,05 (6H, NCH2CH3).
[a]o22 =-240,1° (c= 1,08, MeOH) temperatura topnienia: 130-133°C.
c) 10,52 g (57,4 mmola) bis-(trimetylosililo)-amidku sodu dodano do 25 ml THF, do tego w ciągu 15 minut podczas chłodzenia wkroplono 8,25 g (62 mmoli) 2-[2-(dimetyloamino)-etoksy]-etanolu w 15 ml THF i mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Następnie w temperaturze -5°C wkroplono w ciągu 20 minut roztwór 7,1 g (23,0 mmoli) Boc-(L)-(4-MsO)-Pro-OH w 15 ml THF, mieszano przez godzinę w temperaturze -5°C, przez 2 godziny w temperaturze 0°C i przez noc w temperaturze pokojowej. Potem całość wylano na 125 g wody z lodem, ekstrahowano czterokrotnie eterem metylowo-tert-butylowym, fazę wodną zakwaszono do pH 2,2 stosując 60 ml 10% kwasu cytrynowego i mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Po trzykrotnej ekstrakcji roztworu reakcyjnego eterem metylowo-tert-butylowym zebrane fazy organiczne przemyto kolejno wodą, nasyconym roztworem soli kuchennej i wodą, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 4,1 g Boc-(L)-3,4-dehydroproliny jako surowy produkt, który następnie rozpuszczono w 20 ml eteru metylowo-tert-butylowego i do tego roztworu wkroplono roztwór 1,35 g (18,52 mmola) dietyloaminy w 10 ml eteru metylowo-tert-butylowego. W celu uzupełnienia wytrącania soli dodano eteru naftowego. Produkt odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem i wysuszono otrzymując 4,0 g Boc-(L)-3,4-dehydroproliny. Z ługu macierzystego można było uzyskać dodatkowo krystalizat drugiego rzutu w llości 0,3 g i tak całkowita wydajnośćwartościowego produktu wynosiła 66%.
PL 195 251 B1
P r z y k ł a d III
Wytwarzanie Boc-(D,L)-Pyr-OH
Do 8 g (200 mmoli) 60% NaH w 150 ml DME wkroplono podczas chłodzenia 13 g (215 mmoli) izopropanolu. Po ustaniu wydzielania się wodoru dodano w temperaturze 0°C roztwór 25 g (80 mmoli) Boc-(L)-(4-MsO)-Pro-OH w 100 ml DME. Po 1 godzinie w temperaturze 0°C ogrzewano przez 20 godzin w temperaturze 20°C i następnie dodano 150 ml wody. Po jednorazowej ekstrakcji eterem metylowo-tert-butylowym zakwaszono kwasem solnym do pH 2 i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Otrzymano 17 g. Stosunek enancjomerów (L):(D) wynoszący 57:43 ustalono drogą analizy za pomocą HPLC (heksan/izopropanol 8,75:1,25, 0,1% HCOOH; kolumna: Chiracel OD; wywoływanie przy 230 nm).
P r z y k ł a d IV
Enzymatyczne rozszczepienie Boc-(D/L)-Pyr-OCH3 do Boc-(L)-Pyr-OH
5,68 g (25 mmoli) Boc-(D/L)-Pyr-OCH3 wytrząsano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej w 100 ml buforu fosforanowego (pH 7,0) i 15 ml THF z 3,12 g ®Novozym'u 435. Przy tym przez dodanie 1N NaOH wyregulowano wartość pH na wartość początkową. Przebieg reakcji obserwowano przy zużyciu ługu sodowego. Odsączono stałą substancję i przesącz nastawiono na pH 10 za pomocą 1N NaOH. Nieprzereagowaną antypodę Boc-(D)-Pyr-OCH3 ekstrahowano mieszaniną octan etylu/eter 1:1. Fazę wodną nastawiono 1N kwasem solnym na pH 1 i produkt Boc-(L)-Pyr-OH ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Otrzymano 2,14 g produktu, który można było krystalizować z układu toluen/heksan albo eter/heksan. Po krystalizacji produkt wykazywał skręcalność [ajo22 = -273,8° (c = 1,03; metanol). (Według literatury: [a]o25 = -272 (c = 1,0; metanol) J.-U. Kani, T. Wieland, Liebigs Ann. Chem. 8, 1445 (1981)).
Przykład zastosowania I
Wytwarzanie dichlorowodorku H-(L)-Pyr-(6-karboksyamido)pikoliloamidu
Do 1,5 g surowej Boc-Pyr-OH z przykładu II w 30 ml dichlorometanu wkroplono w temperaturze -10°C 5,3 ml (30,3 mmola) DIPEA, po 5 minutach dodano 1,58 g (7,0 mmoli) dichlorowodorku (6-karboksyamido)-3-pikoliloaminy i po dalszych 5 minutach dodano 5,7 ml (7,9 mmola) PPA (50% roztwór w octanie etylu) w 5 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono przez godzinę w celu ogrzania od temperatury -10°C do 0°C, po czym rozcieńczono ją dichlorometanem i przemyto kolejno nasyconym roztworem NaHCO3, 5% kwasem cytrynowym i nasyconym roztworem soli kuchennej. Po wysuszeniu fazy organicznej nad Na2SO4 i całkowitym odciągnięciu rozpuszczalnika otrzymano 1,8 g surowego Boc-(L)-Pyr-(6-karboksyamido)-3-pikoliloamidu, który mieszano przez 50 minut w temperaturze 50°C w 30 ml 0,9-molowego izopropanolowego roztworu HCl. Otrzymany przy tym osad oddzielono na nuczu, rozpuszczono w małej ilości metanolu, wytrącono izopropanolem i ponownie oddzielono. Po wysuszeniu w temperaturze 45°C pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 2,0 g dichlorowodorku H-(L)-Pyr-(6-karboksyamido)-3-pikoliloamidu w postaci białego proszku o czystości wynoszącej 95%;
> 99:1.
1H-NMR (DMSO-d6, δ w ppm): 10,9 i 8,9 (po 1H, -NH2-®), 9,77 (t, 1H, CO-NH), 8,60, 8,10 i 8,00 (po 1H, aromaty-H), 8,25 i 7,75 (po 1H, CO-NH2), 6,03 (s, 2H, -CH=CH-), 5,10 (1H, N-CH-CO), 4,47 (d, 2H, CH2), 4,00 (2H, CH2).
Przykład zastosowania II
Wytwarzanie chlorowodorku H-(L)-Pyr-(4-CN)-benzyloamidu
Analogicznie do przykładu zastosowania I, 10,0 g surowej Boc-Pyr-OH poddano reakcji z 6,2 g p-cyjanobenzyloaminy. Po przerobie otrzymano 14,7 g surowego Boc-(L)-Pyr-(4-CN)-benzyloamidu, który mieszano przez 2 godziny w temperaturze 50°C w 230 ml 1-molowego izopropanolowego roztworu HCl. Po ochłodzeniu roztworu do temperatury pokojowej powoli zaczęła wytrącać się substancja. Stałą substancję oddzielono na nuczy. Otrzymano 3,7 g chlorowodorku H-(L)-Pyr-(4-CN))benzyloamidu w postaci białego proszku o czystości wynoszącej 96%; (L):(D) > 99:1.
1H-NMR (DMSO-d6, δ w ppm): 10,9 i 8,9 (po 1H, -NH2®-), 7,82 i 7,47 (po 2H, aromaty-H), 6,02 (s, 2H, -CH=CH-), 5,10 (1H, N-CH-CO), 4,45 (d, 2H, CH2), 4,02 (2H, CH2).
PL 195 251 B1
Claims (8)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób ywtwarzaniapochodnychkwasu 3-pirolino-2-karboksylowegoo wzorze 1 w Stórym r1 soyshos orupę sllilste^srlosy^swą CrCepS^Hste^srlOsy^swą silos teyo^ste^stosy^swą r1 soyshos orocłąhosyą pirogo Ssńhswc stom węols rguotę smrns^suu, Stórs gwgytosto^ jgut slSilswsys lub shclswsys proc stsmig sostu,R- soyshos grupę OH lub CipCą-slSilsSuclswą lub OgyoclsSuclswą, znamienny tym, żg og wą triflusrsmgtclswą slbs fgyclswą, Stbrs gwgytuslyig jgut osnutswisys gruosmi sbgjmująhcmi mgtyl, yitrs, hOlsrswigh, glimiyujg uię rguotę Swsuu uulfsyswgos os osmshą osusnc, wcOrsygj o grupc wsnsrSbw, sminbw i slSsOslsybw litu, usnu, ostsuu, ruOinu, hgou, wspys luO msgygou.
- 2. PosubO wgnług osutro. 1 wctwsrzsyis sotyhoyig hocyyggs Swsuu 3-oirsliysp2pSsrOsSuclsp wg^ znamienny tym, żg og owiąoSu s wosrog - w M^m r1 i r5 msją wyżgj spusyg oyshogyig, s R- soyshos gruoę C^C^s^Hste^swą |uo OgyoclsSuclswą ghmrnujg uię rguotę Swsuu uulfsyswgos os osmshą osusnc, sSrgślsygj w osutro. 1 i o tsS strocmsygos rshgmihoygos gutru uwslyis uię gyocmstchoyig gyocmsmi wcOrsycmi o oruoc sOgjmująhgj liosoc, gutgrsoc i orstgsoc sotchoyig hocyyg wslyg Swsuc srso wysnręOyis uię jg gwgytuslyig w osutshi usli smsyiswchO o shOirslyą smiyą.
- 3. PosubO wgnłuo osutro. 1 wctwsrzsyis sotchoyig hocyygos Swsuu 3-oirsliysp2kSsrOsSuclSp wgos, znamienny tym, żg og owiąoSu s wosrog 2, w Stbrcm rguots Swsuu SsrOsSuclswgos osuisns Ssyfiourshję (R) stos (p) r1 i r5 msją w^gj p>snsyg oyshogyig, s R- soyshos oruoę OH gHmtoujg uię rguotę Swsuu uulfsyswgos os osmshą osusnc sSrgślsygj w osutro. 1 i tsS strocmsyg orsnuStc gwgytuslyig orogorswsnos uię w uslg smsyiswg w hglu shocuohogyis i wcsnręOyigyis.
- 4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3 pochodnych kwasu 3-pinoliny-P-PsrZoksyCowgos i nsłąhosygj rgsShji ns owiąoSbw s wosrog 3 w M^m r1 ms p>snsyg oyshogyig, osś X soyshos ^u^ s wosrsh0PL 195 251 B1 przy czym R6 oznacza atom wodoru, znamienny tym, że związki o wzorze 1 aktywuje się w obecności zasady i środka kondensującego, po czym poddaje reakcji ze związkiem o wzorze H2N-CH2-X do związków o wzorze 3.
- 5. Związki o wzorze 4COOH x amina 4N w którym r6 oznacza grupę C1-C6-alkiloksykarbonylową lub benzyloksykarbonylową zabezpieczającą grupę aminową, zaś amina oznacza dialkiloaminę, w której grupy alkilowe zawierają 1-4 atomów węgla.
- 6. .wiązzi o wzzrzz4 weeługzzstrz. 5,w któó/m R6oonaaczgruppzzabezieeczjącą Boo, zzś amina oznacza dietyloaminę.
- 7. Związki o wzorze 4 według zastrz. 5 albo 6 w odmianie D.
- 8. Związki o wzorze 4 według zastrz. 5 albo 6 w odmianie L.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19630082A DE19630082A1 (de) | 1996-07-26 | 1996-07-26 | Verfahren zur Herstellung von 3-Pyrrolin-2-carbonsäure-Derivaten |
| PCT/EP1997/003752 WO1998004523A1 (de) | 1996-07-26 | 1997-07-14 | Verfahren zur herstellung von 3-pyrrolin-2-carbonsäure-derivaten |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL331330A1 PL331330A1 (en) | 1999-07-05 |
| PL195251B1 true PL195251B1 (pl) | 2007-08-31 |
Family
ID=7800849
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97331330A PL195251B1 (pl) | 1996-07-26 | 1997-07-14 | Sposób wytwarzania pochodnych kwasu 3-pirolino-2-karboksylowego |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6124472A (pl) |
| EP (1) | EP0915844B1 (pl) |
| JP (1) | JP4197741B2 (pl) |
| KR (1) | KR20000029559A (pl) |
| CN (1) | CN1226231A (pl) |
| AT (1) | ATE324366T1 (pl) |
| AU (1) | AU716319B2 (pl) |
| CA (1) | CA2261628C (pl) |
| DE (2) | DE19630082A1 (pl) |
| IL (1) | IL127687A0 (pl) |
| MX (1) | MX207081B (pl) |
| PL (1) | PL195251B1 (pl) |
| RU (1) | RU2199529C2 (pl) |
| TW (1) | TW460459B (pl) |
| WO (1) | WO1998004523A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA976637B (pl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19723473A1 (de) * | 1997-06-04 | 1998-12-10 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von chiralen 3,4-Didehydroprolinen |
| WO2000035870A1 (fr) * | 1998-12-11 | 2000-06-22 | Kaneka Corporation | Procede de fabrication de 3,4-dehydroprolines optiquement actifs |
| DE19913699A1 (de) * | 1999-03-26 | 2000-09-28 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydroprolinen und 3,4-Dehydropiperidinen |
| DE10117730A1 (de) | 2001-04-09 | 2002-10-10 | Basf Ag | Umsetzung von (Di)Aminen in Gegenwart einer Lysinoxidase und eines Reduktionsmittels |
| CN114436929A (zh) * | 2021-12-31 | 2022-05-06 | 都创(重庆)医药科技有限公司 | 一种n-保护的3，4-去氢-l-脯氨酸酯的合成方法 |
| CN114605310B (zh) * | 2022-04-09 | 2024-05-07 | 都创(上海)医药科技股份有限公司 | 一种氮杂五元环并三元环羧酸酯衍生物及其盐的合成方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1120033A (en) * | 1964-08-12 | 1968-07-17 | Ravizza Spa | The preparation of í¸-pyrrolin-2-carboxylic acid |
| FR1462258A (fr) * | 1964-08-12 | 1966-04-15 | Ravizza Spa | Dérivés de la delta3-pyrroline et leur procédé de fabrication |
| GB1072710A (en) * | 1964-08-12 | 1967-06-21 | Ravizza Spa | í¸-pyrroline derivatives |
| FR1462259A (fr) * | 1964-08-12 | 1966-04-15 | Ravizza Spa | Procédé de préparation de l'acide delta3-pyrroline-2-carboxylique |
| US4066658A (en) * | 1975-08-11 | 1978-01-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Resolution of d,l-dehydroproline |
| US4501901A (en) * | 1983-09-19 | 1985-02-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for making substituted prolines |
-
1996
- 1996-07-26 DE DE19630082A patent/DE19630082A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-07-14 US US09/230,321 patent/US6124472A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-14 PL PL97331330A patent/PL195251B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-07-14 DE DE59712632T patent/DE59712632D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-14 JP JP50843798A patent/JP4197741B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-14 KR KR1019997000617A patent/KR20000029559A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-07-14 RU RU99104297/04A patent/RU2199529C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-07-14 WO PCT/EP1997/003752 patent/WO1998004523A1/de active IP Right Grant
- 1997-07-14 AU AU36949/97A patent/AU716319B2/en not_active Ceased
- 1997-07-14 CN CN97196780A patent/CN1226231A/zh active Pending
- 1997-07-14 CA CA002261628A patent/CA2261628C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-14 EP EP97933675A patent/EP0915844B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-14 AT AT97933675T patent/ATE324366T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-07-14 IL IL12768797A patent/IL127687A0/xx unknown
- 1997-07-25 ZA ZA976637A patent/ZA976637B/xx unknown
- 1997-07-26 TW TW086110659A patent/TW460459B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-01-25 MX MX9900914A patent/MX207081B/es not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2199529C2 (ru) | 2003-02-27 |
| WO1998004523A1 (de) | 1998-02-05 |
| EP0915844B1 (de) | 2006-04-26 |
| AU3694997A (en) | 1998-02-20 |
| JP2000516586A (ja) | 2000-12-12 |
| IL127687A0 (en) | 1999-10-28 |
| ZA976637B (en) | 1999-01-25 |
| CA2261628C (en) | 2008-04-22 |
| ATE324366T1 (de) | 2006-05-15 |
| JP4197741B2 (ja) | 2008-12-17 |
| MX9900914A (pl) | 1999-05-31 |
| CA2261628A1 (en) | 1998-02-05 |
| DE19630082A1 (de) | 1998-01-29 |
| KR20000029559A (ko) | 2000-05-25 |
| AU716319B2 (en) | 2000-02-24 |
| PL331330A1 (en) | 1999-07-05 |
| TW460459B (en) | 2001-10-21 |
| DE59712632D1 (de) | 2006-06-01 |
| EP0915844A1 (de) | 1999-05-19 |
| US6124472A (en) | 2000-09-26 |
| MX207081B (pl) | 2002-03-12 |
| CN1226231A (zh) | 1999-08-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0877737B1 (fr) | Nouveaux derives de n-(arylsulfonyl)aminoacides ayant une affinite pour les recepteurs de la bradykinine | |
| US5571792A (en) | Histidine and homohistidine derivatives as inhibitors of protein farnesyltransferase | |
| US4692458A (en) | Anti-hypertensive agents | |
| NO774125L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av substituerte acylderivater av aminosyrer | |
| JPH0655757B2 (ja) | Ｎ−アルキル化ジペプチドおよびそれらのエステルの製造法 | |
| CA1244041A (en) | Process for the preparation of cis, endo- octahydrocyclopenta¬b|pyrrole-2-carboxylate | |
| EP0073143A2 (en) | Novel complex amido and imido derivatives of carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides | |
| IE51409B1 (en) | Amide derivatives | |
| US5661167A (en) | Prolyl endopeptidase inhibitors | |
| US6335333B1 (en) | N-arylsulfonylamino acid omega-amides | |
| CA2237382A1 (en) | Substituted 6- and 7-amino-tetrahydroisoquinolinecarboxylic acids | |
| PL195251B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnych kwasu 3-pirolino-2-karboksylowego | |
| FI90767C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten pyridiini-2,4- ja -2,5-dikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi | |
| EP0210896B2 (fr) | Dérivés d'acides amino-4 hydroxy-3 carboxyliques optiquement purs et procédé de synthèse stéréospécifique | |
| EP0036713B1 (en) | Angiotensin converting enzyme inhibitors | |
| US4734420A (en) | Anti-hypertensive agents | |
| US5252738A (en) | Process for the preparation of racemic and optically active 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid and its precursors | |
| AU748779B2 (en) | The preparation of 3-pyroline-2-carboxylic acid amine derivatives | |
| CZ21099A3 (cs) | Příprava derivátů 3-pyrrolin-2-karboxylové kyseliny | |
| US4690936A (en) | Anti-hypertensive agents | |
| US4833152A (en) | Anti-hypertensive agents | |
| JP4712688B2 (ja) | エナンチオ純粋β−アミノ酸誘導体の製造方法、及びエナンチオ純粋β−アミノ酸誘導体 | |
| EP0557303B1 (en) | N- (2-thenoylmercapto-3-methyl)-butanoyl]-homocysteine thiolactone, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing it | |
| US5962722A (en) | α-hydrazino acid derivatives and method for making same | |
| MXPA01009679A (es) | Metodo para producir 3, 4-dihidroprolinas y 3, 4-deshidropiperidinas. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20090714 |