FI90767C - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten pyridiini-2,4- ja -2,5-dikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten pyridiini-2,4- ja -2,5-dikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI90767C
FI90767C FI880555A FI880555A FI90767C FI 90767 C FI90767 C FI 90767C FI 880555 A FI880555 A FI 880555A FI 880555 A FI880555 A FI 880555A FI 90767 C FI90767 C FI 90767C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
dicarboxylic acid
pyridine
formula
amino acid
preparation
Prior art date
Application number
FI880555A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI880555A0 (fi
FI90767B (fi
FI880555A (fi
Inventor
Dietrich Brocks
Harald Burghard
Volkmar Guenzler
Hartmut Hanauske-Abel
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of FI880555A0 publication Critical patent/FI880555A0/fi
Publication of FI880555A publication Critical patent/FI880555A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI90767B publication Critical patent/FI90767B/fi
Publication of FI90767C publication Critical patent/FI90767C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Treatment And Processing Of Natural Fur Or Leather (AREA)
  • Bidet-Like Cleaning Device And Other Flush Toilet Accessories (AREA)
  • Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)

Description

i 90767
Menetelmå terapeuttisesti aktiivisten pyridiini-2,4- ja -2,5-dikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi
Yhdisteilia, jotka inhiboivat proliini- ja lysiini-5 hydroksylaasia, on hyvin selektiivinen kollageenibiosyn-teesia ehkaiseva vaikutus, joka johtuu nilden vaikutuk-sesta kollageenispesifisiin hydroksyloitumisreaktioihin. Synteesin aikana proteiiniin sitoutunut proliini tai ly-siini hydroksyloituu proliini- tai lysiinihydroksylaasi-10 entsyymien ansiosta. Jos tama reaktio ehkaistaan inhibiit-torien avulla, syntyy toimintakyvytiin, alihydroksyloitunut kollageeni-molekyyli, jota voi paasta solusta vain vahai-sin maarin solun ulkopuoliseen tilaan. Alihydroksyloitu-nutta kollageenia ei sita paitsi vol kiinnittya kollagee-15 nimatriisiin ja se hajoaa hyvin helposti proteolyyttises-ti. Naiden vaikutusten seurauksena vahenee solun ulkopuo-lelle kerrostuneen kollageenin kokonaismaara.
Tunnettua on, etta prolilnlhydroksylaasin inhiboin-ti tunnetuin inhibiittorein kuten α,α'-dipyridyylilia ai-20 heuttaa makrofaagien Clq -biosynteesin estymisen (W. Milller ym., FEBS Lett. 90 (1978), 218; Iramunbiology 155 (1978) 47). Taman seurauksena komplementin aktivoitumisen klassi-nen tie jaa pols. Prolilnlhydroksylaasin inhibiittorit vaikuttavat sen vuoksi myOs hylkimista vastustavina ainei-25 na esim. inunuunikompleksisairauksien yhteydessa.
Tunnettua on, etta proliinihydroksylaasi inhiboituu tehokkaasti pyridiini-2,4- ja -2,5-dikarboksyylihapon vai-kutuksesta (K. Mayama ym., Eur. J. Biochem 138 (1984 239-245). Nama yhdisteet ovat soluviljelmassa kuitenkin tehok-30 kaita inhibiittoreina vain hyvin suurina konsentraatioina (V. GUnsler ym., Collagen and Rel. Research 3, 71 1983).
DE-hakemusjulkaisussa 34 32 094 kuvataan pyridiini- 2,4- ja -2,5-dikarboksyylihappodiestereita, joiden esteri-alkyyliosassa on 1-6 C-atomia, laakeaineina proliini- ja 35 lysiinihydroksylaasin inhiboimiseksi.
2
NaillS alempialkyloiduilla diestereillå on kuiten-kin se varjopuoli, etta ne lohkeavat elimistbssa liian no-peasti hapoiksi eivatka paase riittavan suurin konsentraa-tioin vaikutuskohtaansa solussa ja ovat siten vahemman so-5 pivia mahdollisesti laakeaineina annettaviksi.
Yliattaen keksittiin nyt, etta pyridiini-2,4- ja -2,5-dikarboksyylihapon α-aminohappo-ja a-aminohappoeste-ri-johdannaiset ovat eiainkoemallissa erinomaisia kolla-geenibiosynteesin inhibiittoreina.
10 Varsinainen vaikutusaine, pyridiini-2,4- tai -2,5- dikarboksyylihappo syntyy vasta α-aminohappo-tai a-amino-happoesterijohdannaisten hydrolysoituessa solussa. a-ami-nohappo- ja α-aminohappoesterijohdannaiset voivat, johtuen suuremmasta lipofiilisyydestaan ja siita tosiasiasta, etta 15 ne siirtymisen aikana yliattaen hydrolysoituvat vain hyvin hitaasti, kulkeutuen soluihin asti. Vasta taaiia vapautuu varsinainen vaikutusaine, pyridiini-2,4- tai -2,5-dikar-boksyy1ihappo.
Keksintb koskee si ten menetelmaa pyridiini-2,4- tai 20 -2,5-dikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava (I) 0 1 '*
R-C
Ck , C-R1
II
0 jossa R1 merkitsee N-paatteen vaiitykselia sitoutunutta a-30 aminohappoa tai α-aminohappoalkyyliesteria, jolloin maini- tussa alkyyliryhmassa on 1 - 4 C-atomia ja mahdollisesti on monosubstituenttina fenyyli ja jolloin C3- ja C4-alkyy-liryhmat voivat olla mybs haarautuneita, sekS niiden fysiologisesti hyv&ksytt&vien suolojen valmistamiseksi.
li 90767 3
Edullisia ovat kaavan I mukaiset pyridiini-2,4- tai -2,5-dikarboksyylihappojohdannaiset, joissa R1 merkitsee N-paatteen vaiitykselia sitoutunutta α-aminohappoa tai a-aminohappoalkyyliesteria, jolloin alkyyliryhmassa on 1 -5 3 C-atomia ja siina on mahdollisesti monosubstituenttina fenyyli ja jolloin C3-alkyyliryhma voi olla myOs haarautu-nut, seka niiden fysiologisesti hyvaksyttåvat suolat.
KeksinnOn mukaisesti kaavan I mukaisia pyridiini- 2,4- tai -2,5-dikarboksyylihappojohdannaisia ja niiden fy-10 siologisesti hyvaksyttavia suoloja valmistetaan siten, et-ta yhdiste, jolla on kaava (II) .-L·
Ox ....
C - Y
II
o 20 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (III) R1 - Η (III) jossa R1 merkitsee samaa kuin kaavan I yhteydessa on esi-25 tetty ja Y on ryhma, joka muodostaa yhdessa karbonyyliryh-man kanssa aktilvisen esterin, kuten 4-nitrofenolsiryhma, ja mahdollisesti muutetaan saatu yhdiste fysiologisesti hyvaksyttavaksi suolakseen.
Seuraavassa selostetaan lahemmin kaavan I mukalsten 30 yhdisteiden valmistusta ja mikali siina tarvittavla lahtO-aineita el ole kaupalllsesti saatavissa - myOs naiden valmistusta.
KeksinnOn mukaisesti kaavan I mukaisia yhdisteita valmistetaan yksinkertaisimmin siten, etta molempla kompo-35 nentteja, kaavan (II) mukalsta pyridiinijohdannaista ja 4 kaavan (III) mukaista a-aminohappoa tai a-aminohappojoh-dannaista sekoitetaan keskenSSn ekvimolaariset maarSt tai kayttamaiia enintaan noin 5-kertainen ylimåara yhdistetta III, ja niiden annetaan reagoida lamptitilojen ollessa va-5 lilla -30 - +150 eC, ensisijaisesti vaiilia 20 - 100 eC reaktion paattymiseen asti. Reaktion paattyminen voidaan maarittaa ohutkerroskromatografian avulla (DC-kontrolli). Eraassa taman menetelman toteutusmuodossa reaktio saate-taan tapahtumaan sopivassa liuottimessa, kuten dietyyli-10 eetterissa tai dimetoksietaanissa, tai tetrahydrofuraanis-sa, klooratuissa hiilivedyissa kuten metyleenikloridissa, kloroformissa, tri- tai tetrakloorietyleenissa, bentsee-nissa, toluenissa tai myds polaarisissa liuottimissa, kuten dimetyyliformamidissa tai asetonisa tai dimetyylisul-15 foksidissa. Taildinkin voidaan kayttaa ylimaarin kaavan (III) mukaista α-aminohappoa tai α-aminohappoj ohdannaista, jonka maara voi olla jopa noin 5-kertainen. Reaktioiampd-tilat ovat taildin huoneen lampdtilan ja liuottimen kiehu-mispisteen vaiilia, jolloin erityisen edulliset lampdtilat 20 ovat huoneeniampdtilan ja 130 °C:n vaiilia.
Reaktio voidaan haluttaessa toteuttaa myds emasten lasna ollessa. Lisattavina emaksina tulevat kysymykseen epaorgaaniset haponsitojat kuten karbonaatit tai vetykar-bonaatit, esim. natrium- tai kaliumkarbonaatti, tai nat-25 rium- tai kaliiimvetykarbonaatti, tai orgaaniset haponsitojat kuten tertiaariset amiinit, kuten trietyyliamiini, tributyyliamiini, etyylidi-isopropyyliamiini tai hetero-sykliset amiinit kuten N-alkyylimorfoliini, pyridiini, ki-noliini tai dialkyylianiliinit.
30 Kaavan (II) mukaisten yhdisteiden reaktio kaavan (III) mukaisten α-aminohappojen tai a-aminohappojohdan-naisten kanssa toteutetaan edullisesti lisaamaiia vetta lohkaisevaa ainetta kuten dialkyylikarbodi-imidia, jolloin alkyylitahteissa on 1 - 8 C-atomia, jotka kyseen ol-35 lessa C3-C8-yhdisteista voivat olla myds haarautuneita tai
II
90767 5 syklisiå; ensisijaisesti kaytetaan disykloheksyylikarbo-di-imidia. Vastaavaa menetelmaa on selostettu julkaisussa Houben-Weyl, Bd. XV/2, sivuilla 103-111, Methoden der Organischen Chemie, 4. palnos, Georg Thleme Verlag, 5 Stuttgart, 1974.
Tuottelden jatkokasittely vol tapahtua esimerkiksi uuttamalla tal kromatografolmalla eslm. silikageelilia.
Eristetty tuote voidaan kiteyttaa uudelleen ja haluttaessa saattaa reagoimaan sopivan hapon kanssa fysiologisesti hy-10 v&ksyttåv&ksl suolaksi. Sopivina happolna tulevat kysymyk-seen esimerkiksi epdorgaaniset hapot, kuten kloorivety- ja bromivetyhappo samoin kuin rikki-, fosfori-, typpi- tai perkloorihappo tai orgaaniset hapot kuten muurahais-, etikka-, propioni-, meripihka-, glykoli-, maito-, omena-, 15 viini-, sitruuna-, maleiini-, fumaari-, fenyylietikka-, bentsoe-, metaanisulfoni-, tolueenisulfoni-, oksaali-, 4-amino-bentsoe-, naftaleeni-1,5-disulfoni- tai askorbiini-happo.
Kaavan (II) mukaisia lahtOaineita saadaan esimer- 20 kiksi antamalla vastaavan pyridiini-2,4- tai -2,5-dikar- boksyylihapon reagoida vastaavaksi pyridiini-2,4- tai -2,5-dikarboksyylihappohalogenidiksi, ensisijaisesti -klo-ridiksi kirjallisuuden tuntemin menetelmin, esim. Organi-kum, Organisch Chemischer Grundpraktikum, 15. painos, VEB 25 Deutscher Verlag der Wissenschaften, 1976, alkaen s. 595, jonka sitten annetaan reagoida sopivan alkoholin, esim. paranitrobentsyylialkoholin kanssa vastaavaksi aktiivi-seksi esteriksi (II, Y * aktiivinen esteri).
Kaavan I mukaisilla yhdisteilia on arvokkalta far-30 makologisia ominaisuuksia ja erityisesti ne osoittautuvat olevan tehokkaita proliinija lysiinihydroksylaasia ehkai-sevinå aineina, sidekudoksen vastaisena aineena ja hylki-mista vastustavana aineena.
Fibrogenaasi-aktiivisuus voidaan maarittaa maarit-35 tamana radioimmunologlsesti kollageeni-tyypin III N-paat- 6 teinen propetidi tai kollageenityypin IVN tai C-paatteiset poikittaissidos-domeenit (7s-kollageeni tai tyyppi-IV-kol-lageeni-NC1)seerumissa.
Tata tarkoitusta vårten maaritettiin maksan hydrok-5 siproliini-; prokollageeni-III-peptidi-, 7s-kollageeni- ja tyyppi-IV-kollageeni-NC^konsentraatiot a) kasittelemattOmissa rotissa (kontrolli) b) rotissa, joille annettiin tetrakloorimetaania (CCl4-kontrolli) 10 c) rotissa, joille annettiin ensin CCl4:a ja sen j aikeen kaavan 1 mukaista yhdistetta (tata koemenetelmaa selostaa Rouiller, C., experimental toxic injury of the liver; julkaisussa The Liver, C. Rouiller, Vol. 2. s. 335-476, New York, Academic Press, 1964).
15 Kaavan 1 mukaisten yhdisteiden farmakologista vai- kutusta tutkittiin; tailOin ilmeni selvaa proliini- ja ly-siinihydroksylaasin inhiboitumista.
Kaavan I mukaisia yhdisteita voidaan kåyttåå laake-aineina farmaseuttisten valmisteiden muodossa, jotka si-20 saitavat niita mahdollisesti yhdessM hyvéksyttavien farm-aseuttisten kantajien kanssa. Yhdisteita voidaan kayttaa rohtoina esim. farmaseuttisten preparaattien muodossa, jotka sisaitavat naita yhdisteita seoksena ohutsuoleen, ihonalaiseen tai parenteraaliseen antoon sopivien farma-25 seuttisten, orgaanisten tai epdorgaanisten kantajien, kuten esim. veden, arabikumin, gelatiinin, maitosokerin, tarkkelyksen, magnesiumstearaatin, talkin, kasvisttljyjen, polyalkyleeniglykolien, vaseliinin ym. kantajien kanssa.
Farmaseuttiset valmisteet voivatolla kiinteassa 30 muodossa, esim. tabletteina, laakerakeina, perapuikkoina tai kapseleina; puolikiinteassa muodossa, esim. salvoina, tai nestemaisessa muodossa, esim. liuoksina, suspensioina tai emulsioina. Ne ovat mahdollisesti steriloituja ja/tai sisaitavat apuaineita, kuten sailytys-, stabilointi-, kos-35 tutus- tai emulgointiaineita, suoloja osmoottisen paineen li 90767 7 muuttamiseksi tal puskureita. Ne voivat sisaitaa myOs viela muita terapeuttisesti vaikuttavia aineita.
Seuraavassa keksintOS valaistaan lahemmin esimerk-kien avulla: 5 Esimerkkeja 1. Pyridiini-2,4-dikarboksyylihappo-bis(1-metoksi-karbonyylietyyli)amidi 1.02 g pyridiini-2,4-dikarboksyylihappo-di-(4-nit-rofenyyli)esteria liuotetaan 25 ml:aan kuivaa dimetyyli- 10 formamidia ja lisataan 0,69 g alaniinimetyyliesterihydro-kloridia ja 1,15 ml trietyyliamiinia. Sen jaikeen sekoite-taan kaksi tuntia huoneen lampOtilassa ja annetaan olla paikoillaan yOn ajan. Reaktioseos liuotetaan dietyylieet-teriin ja pestaan viisi kertaa vedelia. Orgaaninen faasi 15 kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin poistetaan. Jaan-nOs kromatografoidaan silikageelilia etikkaesterin olles-sa eluenttina. Oljymainen jaannOs kiteytetaan erilleen pentaani/eetteri-seoksella.
Sulamispiste 96 °C; saanto 80 mg.
20 2. Pyridiini-2,4-dikarboksyylihappo-bis(1-bentsyy- lioksikarbonyyli-2-fenyylietyyli)amidi 2,5g pyridiini-2,4-dikarboksyylihappo-di-(4-nitro-fenyyli)esteria liuotetaan 70 ml:aan kuivaa dimetyylifor-mamidia ja lisataan 3,56 g fenyylialaniinibentsyyliesteri- 25 hydrokloridia ja 7,0 ml trietyyliamiinia. Sen jaikeen se-koitetaan kolme tuntia huoneen lampOtilassa ja annetaan olla paikoillaan yOn ajan. Reaktioseos liuotetaan dietyy-lieetteriin ja pestaan viisi kertaa vedelia. Tuote kitey-tyy ravisteltaessa ja suodatetaan erilleen.
30 Sulamispiste 104 °C; saanto 3,46 g.
3. Pyridiini-2,4-dikarboksyylihappo-bis(1-bentsyy-lioksikarbonyyli-3-metyylibutyyli)amidi 1.02 g pyridiini-2,4-dikarboksyylihappo-di-(4-nit-rofenyyli)esteria liuotetaan 50 ml:aan kuivaa dimetyyli- 35 formamidia ja lisataan 2,9 g leusiinibentsyyliesteri-tosy- 8 laattia ja 2 ml trietyyliamiinia. Sen jaikeen sekoitetaan kolme tuntia huoneen lamptitilassa ja annetaan olla pai-koillaan ytin ajan. Reaktloseos lluotetaan dietyylieette-rlin ja pestaan viisl kertaa vedelia. Orgaanlnen faasl 5 kulvataan natrlumsulfaatllla ja liuotln poistetaan. Jaan- ntis kromatografoidaan silikageelillé etlkkaesterin ollessa eluenttina. Oljymainen jaanntis kiteytetaan erilleen pen-taani/eetteri-seoksella.
Sulamisplste 82 “C; saanto 1,14 mg.
10 4. Pyridiini-2,4-dikarboksyylihappo-bis(l-bentsyy- llokslkarbonyylletyyll)amid! 0,87 g pyridiini-2,4-dikarboksyylihappo-di-(4-nit-rofenyyli)esteria lluotetaan 30 ml:aan kulvaa dimetyyli-formamldla ja lisataan 1,5 g alaniinibentsyyliesteritosy-15 laattia ja 1 ml trietyyliamiinia. Sen jaikeen sekoitetaan kaksl tuntia huoneen lamptitilassa ja annetaan olla pai-kolllaan ytin ajan. Reaktloseos lluotetaan dietyylieette-riln ja pestaan viisl kertaa vedelia. Orgaanlnen faasi kulvataan natrlumsulfaatllla ja liuotln poistetaan. jaan-20 ntis kromatografoidaan silikageelilia kayttamaiia eluenttina tolueeni/etikkaesteriseosta suhteessa 4:1. Oljymaista jaanntista sekoitetaan eetterin kanssa ja suodatetaan erilleen.
Sulamisplste 103 °C; saanto 0,5 g.
25 5. Pyridiini-2,4-dikarboksyylihappo-bis(1-bentsyy- lioksikarbonyyli-2-(3-indolyyli)etyyli)amidi 1,02 g pyridiini-2,4-dikarboksyylihappo-di-(4-nit-rofenyyli)esterid lluotetaan 30 ml:aan kulvaa dimetyyli-formamidia ja listittitin 1,4 g tryptofaanibentsyyliesteriå 30 ja 0,45 ml trietyyliamiinia. Sen jålkeen sekoitetaan kolme tuntia huoneen ldmptitilassa ja annetaan olla paikoillaan ytin ajan. Reaktloseos kromatografoidaan silikageelilia kayttamaiia eluenttina tolueenin ja etlkkaesterin seosta 4:1. Jaanntista sekoitetaan diisopropyylieetterin kanssa ja 35 suodatetaan.
II
90767 9
Sulamispiste 81 °C; saanto 0,9 g.
6. Pyridiini-2,4-dlkarboksyylihappo-bis(1-metoksi- karbonyy1i-3-metyy1ibutyy1i)amidi 1,5 g pyridiini-2,4-dikarboksyylihappo-bis(4-nit-5 rofenyyli)esterIS saatetaan reagoimaan eslmerkln 1 mukal- sesti 1,3 g:n kanssa leusiinimetyyliesteri-hydrokloridia. Reaktloseosta jatkokasiteliaan esimerkissa 1 selostetulla tavalla ja kromatografoidaan silikageelilia tolueeni/etlk-kaesteri-seoksella 4:1. Lluottlmen poistamisen jaikeen 10 jaannOsta sekoitetaan petrolieetterin kanssa ja suodate-taan.
Sulamispiste 94 °C; saanto 1,0 g.
7. Pyridiini-2,5-dikarboksyylihappo-bis(1-bentsyy- 1loksikarbonyy1i-3-metyy1i-propyy1i)amidi 15 1,02 g pyridiini-2,5-dikarboksyylihappo-bis-(4-nit- rofenyyli)esteria saatetaan reagoimaan esimerkin 1 mukai-sesti 1,97 g:n kanssa L-leusiinibentsyyliesteritolueeni- 4-sulfonaattia ja jatkokasiteliaan samoin. Tuote kromatografoidaan silikageelilia tolueeni/etikkaesteri-seoksella 20 2:1. Liuottimen poistamisen jaikeen tuotetta sekoitetaan di-isopropyyliesterin kanssa ja suodatetaan.
Sulamispiste 76 °C, saanto 0,38 g.
8. Pyridiini-2,5-dikarboksyylihappo-bis(1-bentsyy- 1loksikarbonyy1i-2-fenyyli-etyy1i)amidi 25 1,02 g pyridiini-2,5-dikarboksyylihappo-bis(4-nit- rofenyyli)esteria saatetaan reagoimaan esimerkin 1 mukai-sesti 1,5 g:n kanssa fenyylialaniinibentsyyliesteri-hydro-kloridia ja jatkokasiteliaan samoin. Tuote kromatografoidaan silikageelilia tolueeni/etikkaesteriseoksella 4:1.
30 Liuottimen poistamisen jalkeen tuotetta sekoitetaan di-etyylieetterin kanssa, suodatetaan ja kiteytetaan uudel-leen pienestd maarasta etikkaesteria.
Sulamispiste 142 °C; saanto 0,9 g.
10 9. Pyridiini-2,5-dikarboksyylihappo-bls(1-bentsyy-lloksikarbonyyli-2-(3-indolyyli)-etyyli)amidi 1,02 g pyridiini-2,5-dikarboksyylihappo-bis(4-nit-rofenyyli)esteria saatetaan reagoimaan esimerkln 1 mukai-5 sesti 1,4 g:n kanssa tryptofaanibentsyyliesteria. Reaktio-seos liuotetaan jatkokSsittelelya vårten dietyylieette-riin ja pestaan useaan kertaan vedelia. Orgaanlnen faasl kulvataan, liuotin polstetaan ja kromatografoidaan kerran slllkageellllia tolueenl/etlkkaesterlseoksella 1,5:1 ja 10 sen jaikeen viela kerran slllkageelilia sykloheksaanin ja etlkkaesterln seoksella 1:1
Sulamisplste 92 °C; saanto 0,3 g.
II

Claims (3)

90767 11
1. MenetelmS terapeuttisesti aktiivisten pyridiini- 2,4- ja -2,5-dikarboksyylihappojohdannaisten valmistami-5 seksl, joilla on kaava (1) 1 ? R -c—^ 0\
10 W (I) II 0 jossa R1 merkitsee N-paatteen vailtykselia sitoutunutta a-amlnohappoa tai α-aminohappoalkyyliesteria, jolloin maini-15 tussa alkyyliryhmassa on 1 - 4 C-atomia ja monosubsti-tuenttina mahdolllsestl fenyyli ja jolloin C3- ja C4-al-kyyliryhmat voivat olla myOs haarautunelta, seka nllden fysiologisesti hyvaksyttavien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siita, etta yhdiste, Jolla on kaava (II) 20 i? Y - (II) (a
25. C - Y II 0 saatetaan reagolmaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (III)
30 R1 - H (III) jolloin R1 merkitsee samaa kuin edelia ja Y on ryhma, joka muodostaa yhdessa karbonyyliryhman kanssa aktlivlsen este-rin, kuten 4-nitrofenoksiryhma, ja mahdolllsestl muutetaan 35 saatu yhdiste fysiologisesti hyvåksyttavaksi suolakseen. 12
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu siita, etta R1 merkitsee N-paatteen våli-tykselia sitoutunutta α-amlnohappoa tai a-aminohappoalkyy-liesteria, jolloin alkyyliryhmassa on 1
- 3 C-atomia ja 5 mahdollisesti monosubstituenttina fenyyli ja jolloin C3-alkyyliryhma voi olla mybs haarautunut. 90767 13
FI880555A 1987-02-10 1988-02-08 Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten pyridiini-2,4- ja -2,5-dikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi FI90767C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3703962 1987-02-10
DE19873703962 DE3703962A1 (de) 1987-02-10 1987-02-10 Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI880555A0 FI880555A0 (fi) 1988-02-08
FI880555A FI880555A (fi) 1988-08-11
FI90767B FI90767B (fi) 1993-12-15
FI90767C true FI90767C (fi) 1994-03-25

Family

ID=6320592

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI880555A FI90767C (fi) 1987-02-10 1988-02-08 Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten pyridiini-2,4- ja -2,5-dikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4968670A (fi)
EP (1) EP0278454B1 (fi)
JP (1) JPS63216871A (fi)
KR (1) KR960004861B1 (fi)
AT (1) ATE85048T1 (fi)
AU (1) AU604293B2 (fi)
CA (1) CA1315471C (fi)
DE (2) DE3703962A1 (fi)
DK (1) DK168008B1 (fi)
ES (1) ES2046218T3 (fi)
FI (1) FI90767C (fi)
GR (1) GR3007607T3 (fi)
HU (1) HU199801B (fi)
IE (1) IE62353B1 (fi)
IL (1) IL85360A0 (fi)
NO (1) NO174852C (fi)
NZ (1) NZ223432A (fi)
PH (1) PH24512A (fi)
PT (1) PT86735B (fi)
ZA (1) ZA88895B (fi)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3707429A1 (de) * 1987-03-07 1988-09-15 Hoechst Ag Substituierte pyridin-2,4-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen
DE3924093A1 (de) * 1989-07-20 1991-02-07 Hoechst Ag N,n'-bis(alkoxy-alkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
US5425289A (en) * 1993-10-21 1995-06-20 Snap-On Incorporated Bung tool
DE3938805A1 (de) * 1989-11-23 1991-05-29 Hoechst Ag Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
DE4020570A1 (de) 1990-06-28 1992-01-02 Hoechst Ag 2,4- und 2,5-substituierte pyridin-n-oxide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
DE4031000A1 (de) * 1990-10-01 1992-04-09 Hoechst Ag 4- oder 5-substituierte pyridin-2-carbonsaeuren, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
YU9492A (sh) * 1991-02-05 1995-03-27 Hoechst Ag. 2,4- i 2,5-bis-tetrazolilni piridini i postupak za njihovo dobijanje
CA2085954A1 (en) * 1991-12-24 1993-06-25 Klaus Weidmann Substituted pyridine n-oxides, processes for their preparation, and their use
TW352384B (en) * 1992-03-24 1999-02-11 Hoechst Ag Sulfonamido- or sulfonamidocarbonylpyridine-2-carboxamides, process for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE4233124A1 (de) * 1992-10-02 1994-04-07 Hoechst Ag Acylsulfonamido- und Sulfonamidopyridin-2-carbonsäureester sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CA2308551C (en) * 1997-10-24 2010-02-16 Fibrogen, Inc. Phenanthroline derivatives

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3432094A1 (de) * 1984-08-31 1986-03-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Ester der pyridin-2,4- und -2,5- dicarbonsaeure als arzneimittel zur inhibierung der prolin- und lysinhydroxylase
EP0353668B1 (de) * 1988-08-04 1994-10-19 Hoechst Aktiengesellschaft Verbessertes Verfahren zur Herstellung von N,N-Bis(alkoxyalkyl)-pyridin -2,4-dicarbonsäurediamiden

Also Published As

Publication number Publication date
JPS63216871A (ja) 1988-09-09
IL85360A0 (en) 1988-07-31
NO880557L (no) 1988-08-11
IE880351L (en) 1988-08-10
NO880557D0 (no) 1988-02-09
KR960004861B1 (en) 1996-04-16
KR880009934A (ko) 1988-10-05
EP0278454A3 (en) 1989-10-18
AU1145188A (en) 1988-08-11
EP0278454A2 (de) 1988-08-17
NO174852C (no) 1994-07-20
DK66188D0 (da) 1988-02-09
PH24512A (en) 1990-07-18
PT86735A (pt) 1988-03-01
FI880555A0 (fi) 1988-02-08
ZA88895B (en) 1988-08-08
NO174852B (no) 1994-04-11
CA1315471C (en) 1993-03-30
AU604293B2 (en) 1990-12-13
PT86735B (pt) 1992-05-29
FI90767B (fi) 1993-12-15
ES2046218T3 (es) 1994-02-01
HU199801B (en) 1990-03-28
DK66188A (da) 1988-08-11
ATE85048T1 (de) 1993-02-15
HUT47251A (en) 1989-02-28
DE3877778D1 (de) 1993-03-11
NZ223432A (en) 1990-04-26
US4968670A (en) 1990-11-06
FI880555A (fi) 1988-08-11
IE62353B1 (en) 1995-01-25
DK168008B1 (da) 1994-01-17
GR3007607T3 (fi) 1993-08-31
EP0278454B1 (de) 1993-01-27
DE3703962A1 (de) 1988-08-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5658933A (en) Substituted heterocyclic carboxamide esters, their preparation and their use as pharmaceuticals
EP0661269B1 (de) Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
FI91525B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten pyridiini-2,4- ja -2,5-dikarboksyylihappoamidien valmistamiseksi
RU2129545C1 (ru) Амиды сульфамидо- и сульфамидокарбонилпиридин-2-карбоновых кислот, способы их получения и фармацевтическая композиция
US5719144A (en) Fibrinogen receptor antagonists
US6020350A (en) 3-hydroxypyridine-2-carboxamidoesters, their preparation and their use as pharmaceuticals
US5869487A (en) Pyrido 3,4-B!pyrazines for use as thrombin inhibitors
FI90767C (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten pyridiini-2,4- ja -2,5-dikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi
PL179794B1 (pl) Podstawione heterocykliczne amidy kwasów karboksylowych oraz sposób ich wytwarzania PL PL PL PL PL PL
CZ289536B6 (cs) Esteramidy sulfonamidokarbonylpyridin-2-karboxylových kyselin, způsob jejich přípravy
KR20010025122A (ko) 아미노산 유도체 및 이들을 유효 성분으로서 함유하는 약제
KR20220127839A (ko) Khk 억제 효과를 갖는 화합물
US5798377A (en) Thrombin inhibitors
KR960011371B1 (ko) 피리딘-2,4-및-2,5-디카복실산 유도체, 이의 제조방법, 이의 용도, 및 이들 화합물을 기본으로 하는 약제
CA2233860A1 (en) Thrombin inhibitors
FR2758329A1 (fr) Derives d'imidazole-4-butane boronique, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
IE902642A1 (en) N,N'-Bis(alkoxyalkyl)-pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamides, preparation and their use
US5240921A (en) Cyclic pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid diamides, processes for their preparation and their use
US5512586A (en) Medicaments based on pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxylic acid amides
US5153208A (en) Pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid amides and their medicinal compositions and methods of use
US5494921A (en) Fibrinogen receptor antagonists
RU1836349C (ru) Замещенные диамиды 2,4- или 2,5-пиридиндикарбоновой кислоты, обладающие ингибирующей лизин- или пролингидроксилазу активностью
DE4434288A1 (de) Substituierte heterocyclische Carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT