PL179794B1 - Podstawione heterocykliczne amidy kwasów karboksylowych oraz sposób ich wytwarzania PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Podstawione heterocykliczne amidy kwasów karboksylowych oraz sposób ich wytwarzania PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL179794B1
PL179794B1 PL94305646A PL30564694A PL179794B1 PL 179794 B1 PL179794 B1 PL 179794B1 PL 94305646 A PL94305646 A PL 94305646A PL 30564694 A PL30564694 A PL 30564694A PL 179794 B1 PL179794 B1 PL 179794B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
alkoxy
formula
alkyl
substituted
Prior art date
Application number
PL94305646A
Other languages
English (en)
Other versions
PL305646A1 (en
Inventor
Klaus Weidmann
Karlheinz Baringhaus
Georg Tschank
Martin Bickel
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE4337271A external-priority patent/DE4337271A1/de
Priority claimed from DE19944410881 external-priority patent/DE4410881A1/de
Priority claimed from DE19944433928 external-priority patent/DE4433928A1/de
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of PL305646A1 publication Critical patent/PL305646A1/xx
Publication of PL179794B1 publication Critical patent/PL179794B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

1 . Podstawione heterocykliczne amidy kw asów karboksylo w ych o ogólnym w zorze 1, w którym: Q oznacza atom tlenu, siarki, grupe N R ' albo wiazanie, X oznacza atom tlenu, Y oznacza grupe C R 3, m oznacza 0 i 1, A oznacza grupe (C 1-C 4)-alkilen ow a, która je st ewentualnie podstawiona grupa fenylow a, B oznacza grupe kw asow a taka ja k - COOH, R 1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe (C 1-C6)-alko ksylow a, grupe (C 1-C4)-alkoksy-(C1-C4)-alkoksylowa, grupe tri fluoro-(C 1-C4)-alkoksylowa, R 2 oznacza atom wodoru, grupe karboksylowa, grupe (C 1-C4)-alkoksykarbonylowa, grupe N-(C6-C 8)-cykloalkilokarba moilowa, grupe N-(+)-dehydroabietylokarbamoilowa, grupe N-(C7-C10)-aralkilkarbam oilow a podstawiona chlorowcem, grupe N-(C6-C 10)-arylokarbam oilowa podstawiona grupa (C 1-C 10)-alko ksylowa, grupe N -(C 1-C 12)-alkoksy-(C1-C4)-aIkilokarbamoilowa, R3 oznacza atom wodoru, grupe (C 1-C4)-alkoksylowa, grupe (C 1-C 4)-alkoksy-(C1-C 4)-alkilowa, grupe (C6-C 8 )-cykloalkilo- (C 1-C4)-alkoksylowa albo R 1 i R 2 lub R 2 i R 3 razem tworza ze zwiazana z nimi pirydyna podstawiony heterocykliczny uklad pier- scieniowy chinoliny lub izochinoliny, przy czym chinolina i izochi- nolina korzystnie odpowiadaja wzorom 1 a i 1 b , a podstawniki R 1 1 do R 18 kazdorazowo niezaleznie od siebie oznaczaja wodór lub grupe (C 1-C4)-alk o k sylo w a , . . . Wzór 1 PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są podstawione heterocykliczne amidy kwasów karboksylowych, oraz sposób ich wytwarzania. Związki według wynalazku można stosować jako inhibitory prolilo-4-hydroksylazy i jako środki lecznicze do leczenia schorzeń zwłóknieniowych.
Związki będące inhibitorami enzymów hydroksylazy proliny i lizyny powoduj ąbardzo selektywne hamowanie biosyntezy kolagenu przez wywieranie wpływu na kolagenospecyficzne
179 794 reakcje hydroksylowania. Podczas tych reakcji związana z białkiem prolina lub lizyna ulega hydroksylowaniu za pomocą enzymów hydroksylazy proliny względnie lizyny. Gdy reakcje te zahamuje się za pomocą inhibitorów, to powstaje niezdolna do funkcjonowania, niedohydroksylowana cząsteczka kolagenu, która tylko w niewielkim stopniu może być oddawana z komórek do przestrzeni pozakomórkowej. Niedohydroksylowany kolagen nie może być ponadto wbudowany do macierzy kolagenu i bardzo łatwo ulega odbudowie. W wyniku tego zmniejsza się łącznie ilość kolagenu odkładanego pozakomórkowo.
Inhibitory hydroksylazy prolilowej są więc substancjami nadającymi się do leczenia schorzeń, w których odkładanie się kolagenu w znacznym stopniu przyczynia się do obrazu chorobowego. Należy tu między innymi wymienić zwłóknienie płuc, wątroby i skóry (sklerodermia i zbliznowacenia po oparzeniach, skaleczeniach i zabiegach chirurgicznych) oraz miażdżycę naczyń.
Wiadomo, że enzym hydroksylazę proliny można skutecznie hamować za pomocą kwasu pirydyno-2,4- i -2,5-dikarboksylowego (K. Majamaa i inni, Eur. J. Błochem. 138 (1984) 239-245). Związki te jednak w kulturach komórkowych sąaktywne tylko w bardzo wysokich stężeniach jako inhibitory (Tschank, G. i inni, Błochem. J. 238 (1987) 625-633).
Znane są również produkty prodrug pirydyno-2,4/ 5/-dikarboksyłanów. Opisane są one we wcześniejszych niemieckich zgłoszeniach patentowych P 4233124.2, P 4238506.7 i P 4209424.0.
N-oksaliloglicynyjako inhibitory prolilo-4-hydroksylazy znane sąz J. Med. Chem. 1992,35, 2652-2658 (Cunliffe i inni) oraz z europejskiego opisu patentowego EP-A-0457163 (Baader i inni).
Glicyloamidy kwasu hydroksyizochinolino- i hydroksycynno-linokarboksylowego znane sąz Biochem. Soc. Trans. 1991, 19, 812-815 (Franklin i inni). L-treonyloamid kwasu 3-benzyloksy-pirydyno-2-karboksylowego i chlorowodorek //Fmoc-Phg/-L-treonylo/-amidu kwasu 3-benzyloksypirydyno-2-karboksylowego znane sązLiebigs Ann. Chem. 1986, 1-20, Kessler i inni.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że heterocykliczne amidy kwasów karboksylowych z podstawnikiem eterowym, tłoeterowym lub aminowym w pozycji orto w stosunku do funkcji amidowej są silnie aktywnymi inhibitorami prolilo-4-hydroksylazy.
Związki według wynalazku przedstawione są ogólnym wzorem 1, w którym:
Q oznacza atom tlenu, siarki, grupę NR' albo wiązanie,
X oznacza atom tlenu,
Y oznacza grupę CR3, m oznacza 0 i 1,
A oznacza grupę (C]-C4)-alkilenową która jest ewentualnie podstawiona grupąfenylową B oznacza grupę kwasową taką jak - COOH,
R* oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę (CrC6)-alkoksylową grupę (CrC4)-alkoksy-(CrC4)-alkoksylową grupę trifluoro-(C|-C4)-alkoksylową
R2 oznacza atom wodoru, grupę karboksylową grupę (CrC4)-alkoksykarbonylową grupę N-(C6-C8)-cykloalkilokarbamoilową grupę N-(+)-dehydroabietylokarbamoilową grupę N-(C7-C10)-aralkilkarbamoilową podstawioną chlorowcem, grupę N-(C6-Ci0)-arylokarbamoilową podstawioną grupą (CrC10)-alkoksylową grupę N-(C1-C12)-alkoksy-(C1-C4)-alkilokarbamoilową
R3 oznacza atom wodoru, grupę (CrC4)-alkoksylową grupę (C]-C4)-alkoksy-(C]-C4)-alkilową grupę (Cg-C8)-cykloalkilo-(C]-C4)-alkoksylową albo R1 i R2 lub R2 i R3 razem tworzą ze związaną z nimi pirydyną podstawiony heterocykliczny układ pierścieniowy chinoliny lub izochinoliny, przy czym chinolina i izochinolina korzystnie odpowiadają wzorom la, Ib, a podstawniki R11 do R18 każdorazowo niezależnie od siebie oznaczają wodór lub grupę (CrC4)-alkoksylową
R4 w przypadku, gdy Q oznacza wiązanie, oznacza atom chlorowca, albo gdy Q oznacza atom tlenu, siarki lub grupę NR', oznacza rozgałęzioną lub nierozgałęzioną grupę (C j -C4)-alkilową ewentualnie podstawioną grupą (C]-C4)-alkilową grupę (C7-CI0)-aralkilową przy czym grupa ta jest ewentualnie podstawiona grupą taką jak: atom chlorowca, grupa CF3 lub grupa (C,-C4)-alkoksylowa, grupa N-(C7-C10)-aralkoksy-(C1-C4)-alkilokarbamoilowa, grupa N-(+)-dehydroabietylokarbamoilowa lub oznacza grupę (ĆrC4)-alldlo-(C7-C10)-aralkilową R' oznacza wodór lub grupę (CpCJ-alkilową.
179 794
Wynalazek obejmuje ponadto fizjologicznie dopuszczalne sole związków o ogólnym wzorze 1. Tworzenie soli z zasadowymi reagentami może następować przy kwasowych grupach związków o wzorze 1 (to j est resztach B, R1, R2, R3 i R4), zwłaszcza przy resztach B, R2 i/lub R4.
Jako stosowane reagenty bierze się na przykład pod uwagę alkoholany, wodorotlenki, węglany, wodorowęglany, wodorofosforany, związki metaloorganiczne metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, pierwiastków 3 i 4 grupy głównej układu okresowego i pierwiastków metali przejściowych, aminy, ewentualnie 1-3-krotnie podstawione przez grupy (Cj-Cgj-hydroksyalkilowe, (C1-C4)-alkoksy-(C1-Cg)-alkilowe, fenylowe, benzylowe albo (CrC8)-alkilowe, które mogą być 1-3-krotnie podstawione przez grupy hydroksylowe albo (Cj-C^-alkoksylowe, na przykład Trometan (bufor Tris), 2-aminoetanol, 3-aminopropanol, hydroksyloamina, dimetylohydroksyloamina, 2-metoksyetyloamina, 3-etoksypropyloamina, i zasadowe aminokwasy i ich pochodne, jak estry aminokwasów, histydyna, arginina i lizyna i ich pochodne, oraz środki lecznicze zawierające grupę zasadową, jak na przykład RAmilorid, RVerapamil i substancje betablokujące.
Szczególnie interesujące są związki o wzorze 1, w którym:
Q oznacza atom tlenu, grupę NR' albo wiązanie, a X oznacza atom tlenu.
Bardzo ważne są związki o wzorze 1, w którym:
Q oznacza atom siarki, X oznacza atom tlenu, a m oznacza 0 albo 1.
Bardzo ważne są też związki o wzorze 1, w którym:
Q oznacza atom siarki, X oznacza atom tlenu, a m oznacza 0.
Szczególne znaczenie mają związki o wzorze 1, w którym:
Q oznacza atom tlenu, grupę NR' albo wiązanie,
X oznacza atom tlenu,
Y oznacza grupę CR3, m oznacza 0 i 1,
A oznacza grupę (CrC3) alkilenową, która jest ewentualnie podstawiona grupą fenylową, B oznacza grupę kwasową taką jak - COOH,
R1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę (CrC6)-alkoksylową, grupę (CrC4)-alkoksy-(CrC4)-alkoksyłową, grupę trifluoro-(C[-C4)-alkoksylową,
R2 oznacza atom wodoru, grupę karboksylową, grupę (CrC4)- alkoksykarbonylową, grupę N-(C3-C8)-cykloalkilokarbamoiłową, grupę N-(+)-dehydroabietylokarbamoilową, grupę N-(C7-C10)-aralkilokarbamoilową podstawioną chlorowcem, grupę N-(C6-C10)-arylokarbamoilową podstawioną grupą (CI-C10)-alkoksylową, grupę N^Cj-C^j-alkoksy^Cj-C^-alkiloj-karbamoilową,
R3 oznacza atom wodoru, grupę (CrC4)-alkoksylową, grupę (C1-C4)-alkoksy-(C1-C4)-alkilową, (C6-C8)-cykloalkilo-(C]-C4)-alkoksylową albo R1 i R2 lub R2 i R3 razem tworzą ze związaną z nimi pirydyną pierścień chinolinowy i izochinolinowy,
R4 w przypadku, gdy Q oznacza wiązanie, oznacza atom fluoru, chloru albo bromu, albo gdy Q oznacza atom tlenu lub grupę NR', oznacza rozgałęzioną lub nierozgałęzioną grupę (CrC4)-alkilową albo grupę (C7-CI0)-aralkilową, przy czym grupa ta jest ewentualnie podstawiona grupą taką jak: atom fluoru, chloru, grupa CF3 lub grupa (CrC4)-alkoksylowa, grupa N-((C7-Ci0)-aralkoksy-(C1-C4)-alkilo)-karbamoilowa, grupa N-(+)-dehydroabietylokarbamoilowa, R'=H lub grupę (C]-C4)-alkilowąoraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
Korzystne są związki o wzorze 1, w którym:
Q oznacza atom tlenu, grupę NR' albo wiązanie,
X oznacza atom tlenu,
Y oznacza grupę CR3, m oznacza 0,
A oznacza grupę (CrC3)-alkilenową,
B oznacza grupę kwasową taką jak - COOH,
R1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę (CpC^-alkoksylową, grupę (CrC4)-ałkoksy-iCj-C^-alkoksylową, grupę trifluoro-(C1-C4)-alkoksylową,
179 794
R2 oznacza atom wodoru, grupę karboksylową, grupę (CrC4)-alkoksykarbonylową grupę N-(C6-C8)-cykloalkilokarbamoilową grupę N-(+)-dehydroabietylokarbamoilową grupę N-(C6-C! 0)-arylokarbamoilową podstawioną grupą (C j -C j 0)-alkoksylową grupę N-(C7-C,0)-aralkilkarbamoilowąpodstawioną chlorowcem, grupę N-((C] -C 12)-alkoksy-(C [ -C4)-alkilo)-karbamoilową,
R3 oznacza atom wodoru, grupę (CrC4)-alkoksylową grupę (C1-C4)-alkoksy-(C1-C4)-alkilową, grupę (C6-C8)-cykloalkilo-(C]-C4)-alkoksylową
R4 w przypadku, gdy Q oznacza wiązanie, oznacza atom chloru, albo gdy Q oznacza atom tlenu lub grupę NR', oznacza rozgałęzioną lub nierozgałęzioną grupę (C rC4)-alkilowąewentualnie podstawioną grupą (CrC4)-alkilową R' oznaczaH lub grupę metylową oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
Szczególnie korzystne są związki o wzorze 1, w którym:
Q oznacza atom tlenu,
X oznacza atom tlenu,
Y oznacza grupę CR3, m oznacza 0,
A oznacza grupę -CH2-,
B oznacza grupę kwasową taką jak - COOH
R1 oznacza atom wodoru, grupę (C]-C6)-alkoksylową grupę trifluoro-CCpC^-alkoksylową,
R2 oznacza atom wodoru, grupę N-(C1-C12)-alkoksy-(C1-C4)-alkilokarbamoilową N-cykloheksylokarbamoilową grupę N-fenylokarbamoilową podstawioną grupą (C1-C]0)-alkoksylową grupę N-fenylo-(C1-C2)-alkilokarbamoilowąpodstawioną chlorowcem, grupę karboksylową grupę (CpC^-alkoksykarbonylową
R3 oznacza atom wodoru, grupę (CrC4)-alkoksylową cykloheksylo-(C1-C2)-alkoksylową przy czym jeden z podstawników R1 albo R3 oznacza atom wodoru,
R4 oznacza rozgałęzioną lub nierozgałęzioną grupę (Cj-CJ-alkilową albo grupę 2-fenyloetylową albo grupę benzylową podstawioną przez atom fluoru, chloru, grupę CF3 albo grupę (CrC4)-alkoksylową albo grupę N-(+)-dehydroabietylokarbamoilową oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
W szczególności korzystne są związki o wzorze 1, w którym:
Q oznacza atom tlenu,
X oznacza atom tlenu,
Y oznacza grupę CR3, m oznacza 0,
A oznacza grupę -CH2-,
B oznacza grupę kwasową taką jak - COOH,
R1 oznacza atom wodoru,
R2 oznacza atom wodoru, grupę N-(C1-CI2)-alkoksy-(C]-C3)-alkilokarbamoilową N-cykloheksylokarbamoilową grupę N-fenylokarbamoilową podstawioną grupą (CpC^j-alkoksylową grupę N-(fenylo-(C ] -C2)-alkilo)-karbamoilową podstawioną chlorowcem,
R3 oznacza atom wodoru, grupę (CrC4)-alkoksylową grupę 2-(cykloheksyloetoksylową) przy czym jeden z podstawników R2 albo R3 oznacza atom wodoru,
R4 oznacza rozgałęzioną lub nierozgałęzioną grupę (CrC4)-alkilową albo grupę benzylową jedno podstawioną przez atom fluoru, chloru, grupę CF3 albo grupą (CrC4)-alkoksylową oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
Najbardziej korzystne są związki o wzorze 1, w którym:
Q oznacza atom siarki,
X oznacza atom tlenu,
Y oznacza grupę CR3, m oznacza 0,
A oznacza grupę -CH2-,
179 794
B oznacza grupę kwasową taką jak - COOH,
R1 oznacza atom wodoru,
R2 oznacza atom wodoru, grupę N(CI-C12)-alkoksy-(C1-C3)-alkilokarbamoilową N-cykloheksylokarbamoilową grupę N-fenylokarbamoilową podstawioną grupą (C]-C10)-alkoksylową grupę N-(fenylo-(C1-C2)-alldlo)-karbamoilową podstawioną fluorem, grupę karboksylową grupę (C! -C4)-alkoksykarbony Iową
R3 oznacza atom wodoru, grupę (CrC4)-alkoksylową grupę 2-(cykloheksyloetoksylową) przy czym jeden z podstawników R2 albo R3 oznacza atom wodoru,
R4 oznacza rozgałęzioną albo nierozgałęzioną grupę (C]-C4)-alkilowąałbo grupę benzylową jedno podstawioną przez atom fluoru, chloru, grupę CF3 albo grupą (C^C^-alkoksylową oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
Najkorzystniejsze są również związki o wzorze 1, w którym:
Q oznacza atom siarki,
X oznacza atom tlenu,
Y oznacza grupę CR3, m oznacza 0,
A oznacza grupę -CH2-,
B oznacza grupę kwasową taką jak - COOH,
R1 oznacza atom wodoru,
R2 oznacza grupę karboksylową grupę (C1-C4)-alkoksykarbonylową
R3 oznacza atom wodoru,
R4 oznacza rozgałęzioną lub nierozgałęzioną grupę (C]-C4)-alkilową
Związki według wynalazku stosowane sąjako substancje czynne w środkach leczniczych, względnie stosowane sąjako produkty prolekowe do związków o wzorze 1, które powodują hamowanie biosyntezy kolagenu in vivo przez uwalnianie związków o wzorze 1 albo ich soli.
Ugrupowania prolekowe stanowią grupy chemiczne, które in vivo
- ulegają przekształceniu do grupy karboksylanowej związków o wzorze 1 i/lub
- mogą być odszczepiane od amidowego atomu N i/lub
- mogą być przekształcane w pierścień pirydynowy.
Brane pod uwagę grupy proleków znane są fachowcom.
W szczególności wymienia się następujące ugrupowania proleków: dla grupy karboksylanowej grupy estrowe, amidowe, hydroksymetylowe i aldehydowe oraz ich pochodne, dla pirydynowego N-atomu N-tlenki i pochodne N-alkilowe, a dla pierścienia pirydynowego pochodne 1,4-dihydropirydyny albo tetrahydropirydyny.
Związki o ogólnym wzorze 1 oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole mająwłasności hamowania biosyntezy kolagenu oraz hamowania prolilo-4-hydroksylazy.
Związki o ogólnym wzorze 1 oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole stosowane są do wytwarzania środka leczniczego przeciwko schorzeniom zwłóknieniowym, do wytwarzania środka leczniczego przeciwko schorzeniom zwłóknieniowym wątroby, płuc i skóry.
Związki o wzorze 1 stosowane są same jako środki lecznicze, a w szczególności do stosowania jako środki przeciwko zwłóknieniom.
Węższą grupę korzystną związków stanowią związki o wzorze 1, w którym:
Q oznacza atom tlenu, siarki, lub NR',
X oznacza atom tlenu,
Y oznacza grupę CR3, m oznacza 0 i 1,
A oznacza grupę (C]-C4)-alkilenową którajest ewentualnie podstawiona grupą fenylową
B oznacza grupę kwasową taką jak - COOH,
R1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę (C|-C6)-alkoksylową grupę (CrC4)-alkoksy-(C]-C12)-alkoksylową grupę trifluoro-(CI-C4)-alkoksylową
R2 oznacza atom wodoru, grupę karboksylową grupę (Ć]-C4)-alkoksykarbonylową grupę N-(C6-C8)-cykloalkilokarbamoilową grupę N-(+)-dehydroabietylokarbamoilową grupę N-(C7-C10)-aralkilokarbamoilową podstawioną chlorowcem, grupę Ń-(C6-C10)-arylokarbamoi
179 794
Iową podstawioną grupą (C1-C10)-alkoksylową grupę N-(C1-CI2)-alkoksy-(C1-C4)-alkilokarbamoilowąlub R1 i R2 tworzą razem ze związaną z nimi pirydyną pierścień izochinoliny,
R3 oznacza atom wodoru, grupę (CrC4)-alkoksylową grupę (Cj-C^-alkoksy-CCj-C^-alkilową, grupę (C6-C8)-cykloalkilo-(C1-C4)-alkoksylową,
R4 oznacza rozgałęzioną albo nierozgałęzioną grupę (CrC4)-alkilową ewentualnie podstawioną grupą(CrC4)-alkilowąlub oznacza grupę (Cj-C^-alkiloCCj-C^-aralkilową, R' oznacza grupę (C7-C]0)-aralkilowąoraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole, oraz związki o wzorze 1, w którym:
Q oznacza atom tlenu,
X oznacza atom tlenu,
Y oznacza grupę CR3, m oznacza 0 i 1,
A oznacza grupę (C1-C3)-alkilenową którajest ewentualnie podstawiona grupąfenylową
B oznacza grupę kwasową taką jak - COOH
R1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę (CrC6)-alkoksylową grupę (CrC4)-ałkoksy-(CrC12)-alkoksylową grupę trifluoro-(Cj-C4)-alkoksylową,
R2 oznacza atom wodoru, grupę (CrC4)-alkoksykarbonylową grupę karboksylową grupę N-(C6-C8)-cykloalkilokarbamoilową grupę N-(C7-C10)-aralkilokarbamoilową podstawioną chlorowcem,
R3 oznacza atom wodoru, grupę (CrC4)-alkoksylową grupę (C1-C4)-alkoksy-(C1-C12)-alkilową grupę (C6-Cg)-cykloalkilo-(Cj -C4)-alkoksy Iową albo R1 i R2 tworząrazem ze związaną z nimi pirydyną pierścień izochinoliny,
R4 oznacza rozgałęzioną albo nierozgałęzioną grupę (CrC4)-alkilową ewentualnie podstawionągrupą(Cj-CJ-alkilowąlub oznacza grupę (C1-C4)-alkilo-(C7-C10)-aralkilowąoraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
Ponadto wynalazek obejmuje sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze 1.
Sposób wytwarzania związków o wzorze 1, w którym: podstawniki mają wyżej podane znaczenia polega na tym, że i 1) kwasy pirydyno-2-karboksylowe o wzorze 2 (R23=H) poddaje się reakcji z aminoestrami o wzorze 3 (R24 = (C]-C4)- alkil, benzyl) do amido estrów o wzorze 4, albo i2) estry kwasu pirydyno-2-karboksylowego o wzorze 2 (R23 = niższy alkil) poddaje się reakcji aminolizy do związków o wzorze 4 i ii) związki o wzorze 1 uwalnia się z ich estrów o wzorze 4 przy czym ewentualnie iii) związki o wzorze 4 (R4 = alkil) otrzymuje się drogą alkilowania związków o wzorze 5 (R4 = H) za pomocą R4X, przy czym X oznacza grupę odszczepialną zwłaszcza atom chlorowca, grupę OSO2Me, OSO2-fenylową i ewentualnie i v) związki o wzorze 4, w przypadku gdy Q oznacza atom tlenu, siarki i grupę NR', przeprowadza się w ichN-tlenki pirydynowe o wzorze 4' i te ewentualnie zmydla do związków o wzorze 1 A'.
Reakcje wytwarzania związków według wynalazku przedstawia schemat 1, w którym R23 oznacza atom wodoru, grupę (C]-C16)-alkilową R24 oznacza atom wodoru, grupę (C^-Cj ^-alkilową benzylową a X oznacza grupę odszczepialną zwłaszcza atom chlorowca, grupę OSO2Me, OSO2-fenylową. Reakcja aminolizy przedstawiona jest schematycznie na schemacie 5, a reakcja alkilowania na schemacie 6.
Odpowiednimi sposobami tworzenia amidu (reakcja il) są metody aktywowania grupy karboksylowej i znane z chemii peptydów reakcje kondensacji.
Jako reagenty do aktywowania kwasu karboksylowego można stosować substancje znane fachowcom, takie jak chlorek tionylu, chlorek oksalilu, chlorek piwaloilu, pochodne estrów kwasu chloromrówkowego albo Ν,Ν'-karbonylodiimidazol. Aktywowane pochodne związków o wzorze 2 po otrzymaniu poddaje się in situ reakcji z pochodnymi o wzorze 3.
Jako odpowiedni środek kondensujący wymienia się na przykład kombinację Ν,Ν'-dicykloheksylokarbodiimidu/N-hydroksy-1 H-benzotriazolu i N-etylomorfolinę (DCC, HOBT, NEM).
179 794
Jako odpowiednie rozpuszczalniki wymienia się dichlorometan, tetrachlorometan, octan butylu, octan etylu, toluen, tetrahydrofuran, dimetoksyetan, 1,4-dioksan, acetonitryl, N,N-dimetyloformamid, Ν,Ν-dimetyloacetamid, sulfotlenek dimetylowy, nitrometan i/lub pirydynę.
Związki o wzorze 1, w którym R1 i R3 oznaczają atomy wodoru, a R2 oznacza podstawnik karboksylowy, karbamoilowy albo estrowy, wytwarza się według schematów 1, 2 i 3.
Schemat 2 przedstawia sposób wytwarzania związków o wzorze 2, w którym R2 oznacza podstawnik kwasu karboksylowego albo jego pochodnej, a R1 i R3 oznaczają atomy wodoru.
3-Podstawione estry kwasu 5-karboksypirydyno-2-karboksylowego o wzorze 11 i ich izomery o wzorze 12 wytwarza się z diestrów kwasu pirydyno-2,5-dikarboksylowego o wzorze 7.
Utlenianie pirydyno-2,5-dikarboksylanów o wzorze 7 jest opisane w J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1978, 34-38 i w J. Org. Chem. 25 (1960) 565-568 (M.L. Peterson).
Chlorowcowanie (chlorowanie) N-tlenków pirydynowych o wzorze 8 za pomocą chlorku tionylu i reakcję diestru kwasu 3-chloropirydyno-2,5-dikarboksylowego (wzór 9) z alkoholanami (Q oznacza atom tlenu, siarki) można prowadzić w sposób analogiczny do szwajcarskiego opisu patentowego CH 658651 (LONZA), przy czym M oznacza jon metalu, jedno- lub dwuwartościowy, korzystnie z pierwszej i drugiej grupy głównej układu okresowego.
Analogicznie do znanej literatury (CA: tom 68,1968,68840) h) z podstawionych diestrów kwasu pirydyno-2,5-dikarboksylowego o wzorze lOb w warunkach zmydlania otrzymuje się monoestry o wzorze 12.
Innym sposobem wytwarzania związków o wzorze 12 z diestrów o wzorze 1 Ob jest selektywne zmydlanie za pomocą soli Cu-Π, J. Delarge, Pharmaceutica Acta Helvetiae 44, 637-643, 1969. Tak otrzymane związki o wzorze 12 poddaje się reakcji z aminoestrami o wzorze 3 do związków o wzorze 4 (schemat 2).
Z podstawionych kwasów pirydyno-2,5-dikarboksylowych o wzorze lOa (CA: tom 68, 1968, 68840 h) można w warunkach estryfikacji wytwarzać 5-karboksylany estrów kwasu pirydyno-2-karboksylowego o wzorze 11. Odpowiednimi warunkami sąnp. estryfikacja za pomocą metanolu w obecności kwasu siarkowego, przy czym czas reakcji należy dobierać tak, aby całkowite zestryfikowanie do produktu diestrowego zachodziło tylko w sposób podporządkowany, względnie aby można było produkty diestrowe oddzielać jako produkty uboczne.
Związki o wzorze 11 przeprowadza się za pomocą amin albo alkoholi w pochodne kwasu 5-karboksylowego o wzorze 14 (schemat 3).
Związki te zmydla się następnie do związków o wzorze 2 (R23 = H), które następnie poddaje się reakcji analogicznie do schematu 1.
Do wytwarzania pochodnych podstawionych w pozycji 4 (R1) można jako produkty pośrednie stosować 2-hydroksymetylopirydyny o wzorze 6a znane z europejskich opisów patentowych EP-A-0304732, EP-A-0321385 i EP-A-0208452.
Jak tam opisano, w analogiczny sposób otrzymuje się też pochodne 3-0-benzylowe o wzorze 6b.
Związki o wzorze 6a i 6b poddaje się reakcji ze środkiem utleniającym, korzystnie KMnO4 w wodnym środowisku alkalicznym, do pochodnych kwasu pirydyno-2-karboksylowego o wzorze 2 (patrz schemat 4).
Sposób wytwarzania podstawionych kwasów pirydyno-2-karboksylowych znany jest na przykład z niemieckiego opisu patentowego DE-A-353046, a kwasu 3-(3-chlorofenoksy)-pirydyno-2-karboksylowego i kwasu 3-(3-metylofenoksy)-pirydyno-2-karboksylowego z J. Med. Chem. 1975, 18, str. 1-8, Villani i inni; kwas 3,5-dietoksypirydyno-2-karboksylowy znany jest z J. Med. Chem. 1974,17, str. 172-181, French i inni, oraz kwas 3-metylotio- i 3-benzylotiopirydyno-2-karboksylowy z J. Med. Chem. 1974, 17, str. 1065-1071, Blank i inni, a kwas 3-metoksypirydyno-2,5-dikarboksylowy ze szwajcarskiego opisu patentowego CH-PS 658651.
Związki o wzorze 1 są inhibitorami prolilo-4-hydroksylazy. Hamowanie tego enzymu określa się w sposób opisany przez Kaule i Gtinzler, Annal. Biochem. 184, 291-297 (1990).
Związki według wynalazku o wzorze 1 posiadają cenne właściwości farmakologiczne i wykazują zwłaszcza działanie przeciwzwłóknieniowe.
179 794
Działanie przeciwzwłóknieniowe można oznaczać np. za pomocą testu na wywołane czterochlorkiem węgla zwłóknienie wątroby. W tym celu szczury traktuje się 2 razy w tygodniu CC14 (1 ml/kg) rozpuszczonym w oliwie z oliwek. Badaną substancję poddaje się codziennie, ewentualnie nawet 2 razy dziennie per os albo śródotrzewnowo w postaci rozpuszczonej w odpowiednim dopuszczalnym rozpuszczalniku. Wymiar zwłóknienia wątroby oznacza się histologicznie, a udział kolagenu w wątrobie analizuje drogą określania hydroksyproliny, jak opisano przez Kivirikko i innych (Anal. Biochem. 19, 249 i następne, (1967)). Aktywność fibrogenezy można określać przez radioimmunologiczne oznaczanie fragmentów kolagenu i prokolagenowych peptydów w surowicy. Związki według wynalazku są aktywne w stężeniu 1-100 mg/kg.
Aktywność fibrogenezy można określać przez radioimmunologiczne oznaczanie N-końcowego propeptydu kolagenu typu ΙΠ albo N- względnie C-końcowej domeny usieciowania poprzecznego kolagenu typu IV (7s-kolagen względnie typ IV-kolagen NC^ w surowicy.
W tym celu mierzy się stężenia hydroksyproliny, prokolageno-III-peptydu, 7-kolagenu i typ-IV- kolagenu-NC w wątrobie dla a/ nietraktowanych szczurów (próba kontrolna) b/ szczurów, którym podano czterochlorek węgla (kontrola CC14) c/ szczurów, którym najpierw podano CC14, a następnie związek według wynalazku (ta metoda testowania opisana jest przez C. Rouiller, Experimental toxic injury of the liver; w The Liver, C. Rouiller, tom 2, 5. 335-476, Nowy Jork, Academic Press, 1964).
Ponadto aktywność związków według wynalazku można stwierdzić w następujących testach.
Hamowanie wątrobowej prolilo-4-hydroksylazy in vivo:
Test ten służy do określania ostrego hamowania prolilo-4-hydroksylazy in vivo. W tym celu szczurom obojga płci (zdrowym względnie z wywołanym zwłóknieniem wątroby) aplikuje się badaną substancję względnie odpowiednie podłoże (śródotrzewnowo, dożylnie, per os) i po podaniu substancji śródotrzewnowo aplikuje 14C-L-prolinę (250 μθ/kg wagi ciała). Następnie ponownie aplikuje się śródotrzewnowo l4C-L-prolinę (250 pCi/kg wagi ciała). Na koniec zwierzęta wykrwawia się pod uśpieniem pentobarbitalowym i usuwa wątrobę. Wątrobowy kolagen oczyszcza się drogą trawienia pepsynowego i frakcjonowanego wytrącania siarczanem amonu według publikowanych protokołów (Ref. 1,2). Oczyszczony wątrobowy kolagen poddaje się hydrolizie i określa zawartość 14C-hydroksyproliny i l4C-proliny drogą analizy aminokwasów za pomocą chromatografii jonowymiennej. Hamowanie prolilo-4-hydroksylazy wynika z obniżenia ilorazu l4C-hydroksyprolina/ [14C-hydroksyprołina + l4C-prolina], Jako substancję porównawczą stosuje się 2,2'-dipirydyl (1: M. Chojkier, 1986, Hepatocyte collagen production in vivo in normal rats, J. Clin. Invest. 78:333-339 i 2:1. Ogata i inni, 1991, Minor contribution of hepatocytes of hepatocytes to collagen production in normal and early fibrotic livers, Hepatology, 14: 361-367).
Hamowanie prolilo-4-hydroksylazy w kulturach komórkowych:
Do testowania inhibitorów prolilo-4-hydroksylazy w kulturach komórkowych stosuje się następujące typy komórek: normalne ludzkie fibrolasty skóry (Normal human Fibrolasts, NHDF), komórki nabłonkowe z wątroby szczura (rat liver epithelial cells, Ref. 1) i pierwotne komórki magazynujące tłuszcz z wątroby szczura (fat storing cells, Ref. 2). W tym celu komórki hoduje się w obecności inhibitorów. Równocześnie w tym czasie nowo syntetyzowany kolagen znaczy się metabolicznie przez 4-3H-L-prolinę i 14C-prolinę. Wpływ testowanych substancji na stopień hydroksylowania kolagenu określa się następnie zgodnie z metodą Chojkiera i innych (Ref. 3). Jako substancję porównawczą stosuje się 2,2'-dipirydyl. (1: W. Schrode, D. Mecke, R. Gebhard, 1990, Induction of glutaminę synthetase in periportal hepatocytes by co-cultivation with a liver epithelial celi linę, Eur. J. Celi. Biol. 53: 35-41,2: R. Blomhoff, T. Berg, 1990, Isolation and cultivation of rat liver stellate cells, Methods Enzymol. 190: 59-71 i 3: M. Chojkier, B. Peterkofsky, J. Batemań, 1980, A new method for determining the extent of proline hydroxylation by measuring changes in the ration [4-3H]: [14C] proline in collagenase digests, Anal. Biochem. 108: 385-393).
179 794
Związki o wzorze 1 można stosować jako środki lecznicze w postaci preparatów farmaceutycznych, które zawierająje wraz z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami. Związki te można stosować jako środki lecznicze, np. w postaci preparatów farmaceutycznych, które zawierają te związki w mieszaninie z nadającym się do podawania dojelitowego, poprzezskómego albo pozajelitowego farmaceutycznym, organicznym lub nieorganicznym nośnikiem, takim jak np. woda, guma arabska, żelatyna, cukier mlekowy, skrobia, stearynian magnezu, talk, oleje roślinne, glikole polialkilenowe, wazelina itp. Można je w tym celu aplikować doustnie w dawkach 0,1-25 mg/kg dziennie, korzystnie 1-5 mg/kg dziennie albo pozajelitowo w dawkach 0,01-5 mg/kg dziennie, korzystnie 0,01-2,5 mg/kg dziennie, zwłaszcza 0,5-1,0 mg/kg dziennie. W ciężkich przypadkach dawkowanie można też podwyższać. W wielu przypadkach wystarczająjednak także mniejsze dawki. Dane te dotyczą osobników dorosłych o wadze około 75 kg.
W poniższych przykładach związki według wynalazku o wzorze 1 określane sąjako podstawione heterocykliczne glicyloamidy kwasów karboksylowych, korzystnie jako glicyloamidy kwasu pirydyno-2-karboksylowego.
Pod tym określeniem rozumie się amidy kwasu N-karboksymetylo-pirydyno-2-karboksylowego.
Inną możliwością jest klasyfikacja jako podstawione N-/pirydylo-2-karbonylo/-glicyny.
Przykład I. Glicyłoamid kwasu 3-metoksy-4-/2,2,2-trifluoroetyloksy/-pirydyno-2karboksylowego a/ N-tlenek 2-metylo-3-metoksy-4-chloropirydyny
11,2 g (80,5 mmoli) 3-metoksy-2-metylo-4/lH/-pirydonu ogrzewa się w 100 ml tlenochlorku fosforu w ciągu 10 godzin pod chłodnicą zwrotną. Następnie zatęża się, traktuje 2-krotnie porcjami po 30 ml toluenu, ponownie zatęża, pozostałość roztwarza w 150 ml wody, doprowadza za pomocą K2CO3 do pH 11, ekstrahuje dichlorometanem, fazę organiczną przemywa wodą, suszy i uwalnia od rozpuszczalnika.
Z jasnobrązowego oleju (9 g) za pomocą kwasu m-chloronadbenzoesowego w dichlorometanie otrzymuje się w warunkach standardowych 8 g produktu, o temperaturze topnienia 88-89°C (z eteru naftowego).
b/ N-tlenek 2-metylo-3-metoksy-4-/2,2,2-trifluoroetoksy/-pirydyny
Do 20 ml trifluoroetanolu wprowadza się w temperaturze -20°-C, mieszając, w atmosferze azotu porcjami 6,7 g ΙΠ-rz. butanolami potasu. Po ogrzaniu do temperatury 0°C dodaje się porcjami 5,2 g (30 mmoli) N-tlenku 2-metylo-3-metoksy-4-chloropirydyny. Ogrzewa się w ciągu 3 godzin pod chłodnicą zwrotną, pozostawia do ochłodzenia do temperatury pokojowej, dodaje dalsze 3,45 g IH-rz. butanolami potasu i ogrzewa w ciągu 2 godzin pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu dodaje się do mieszaniny reakcyjnej 40 ml wody, ekstrahuje dichlorometanem, suszy nad MgSO4 i uwalnia w próżni od rozpuszczalnika. Otrzymany oleisty produkt poddaje się dalszej reakcji.
c/ 3-metoksy-4-/2,2,2-trifluoroetoksy/-2-hydroksymetylopirydyna g (33,8 mmoli) powyższego związku rozpuszcza się w 16 ml lodowatego kwasu octowego i mieszając zadaje w temperaturze 80°C 24 ml bezwodnika kwasu octowego. Mieszaninę ogrzewa się w ciągu 2 godzin do temperatury 110°C, po czym chłodzi do 80°C i wkrapla 40 ml metanolu. Następnie zatęża się w próżni, oleistąpozostałość wprowadza się do 75 ml 2N metanolowego NaOH i miesza w ciągu 30 minut. Po traktowaniu węglem aktywnym i przesączeniu zatęża się w próżni, pozostałość zadaje się 50 ml wody, ekstrahuje dichlorometanem, suszy (MgSO4), zatęża i pozostałość traktuje eterem diizopropylowym. Otrzymuje się 3,9 g produktu w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 107-108°C.
d/ kwas 3-metoksy-4-/2,2,2-trifluoroetyloksy/-pirydyno-2-karboksylowy
0,8 g (3,3 mmoli) powyższego alkoholu rozpuszcza się w roztworze 0,3 g wodorotlenku potasu i 25 ml wody i mieszając w temperaturze 100°C dodaje porcjami 1,6 g nadmanganianu potasu. Po odbarwieniu odsysa się na gorąco utworzony braunsztyn, dwukrotnie przemywa gorącą wodą, zatęża w próżni do 1/3 objętości, nastawia na pH 1 za pomocą stężonego wodnego kwasu
179 794 solnego, zatęża w próżni, pozostałość traktuje bezwodnym etanolem i odsącza składniki nierozpuszczone. Z przesączu otrzymuje się 0,73 g produktu o temperaturze topnienia 157°C.
e/ amid estru glicyloetylowego kwasu 3-metoksy-4-/2,2,2-trifluoroetyloksy/-pirydyno-2karboksylowego
0,58 g (2,3 mmoli) powyższego kwasu karboksylowego zawiesza się w 100 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, w temperaturze 20°C, mieszając, dodaje się 322 mg (2,3 mmoli) chlorowodorku estru etylowego glicyny, 0,64 ml (5 mmoli) N-etylomorfoliny, 350 mg (2,6 mmoli) 1-hydroksy-lH-benzotriazolu, 537 mg (2,6 mmoli) Ν,Ν'-dicykloheksylokarbodiimidu i miesza w ciągu 48 godzin w temperaturze 20°C. Następnie odsącza się składniki nierozpuszczone, zatęża w próżni, pozostałość roztwarza w octanie etylu, odsącza składniki nierozpuszczone, przesącz miesza z 100 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, fazę organiczną suszy, zatęża w próżni i pozostałość krystalizuje z eteru diizopropylowego. Otrzymuje się 0,45 g bezbarwnego krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 80-82°C.
f7 0,4 g (1,2 mmoli) powyższego estru wprowadza się do 50 ml 1,5 N metanolowego roztworu ługu sodowego i miesza w ciągu 30 minut w temperaturze 20°C. Następnie zatęża się w próżni, pozostałość roztwarza w 50 ml wody, doprowadza do pH 1 za pomocą stężonego wodnego kwasu solnego, odsącza niewielką ilość składników nierozpuszczonych, przesącz zatęża w próżni, pozostałość traktuje 50 ml bezwodnego etanolu, Sączy, przesącz zatęża i krystalizuje z eteru dietylowego. Otrzymuje się 0,32 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 163-165°C (z wydzielaniem gazu).
Przykład II. Glicyloamidkwasu4-chloro-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego a/ 4-chloro-2-hydróksymetylo-3-metoksy-pirydyna g (173 mmoli) N-tlenku 4-chloro-3-metoksy-2-metylopirydyny (patrz przykład la) rozpuszcza się w 100 ml lodowatego kwasu octowego, w temperaturze 80°C, mieszając, wkrapla 150 ml bezwodnika kwasu octowego i miesza w ciągu 2 godzin w temperaturze 110°C. Następnie chłodzi się do temperatury 80°C, wkrapla 200 ml metanolu, ogrzewa w ciągu 15 minut do wrzenia, po ochłodzeniu zatęża w próżni, pozostałość roztwarza w metanolu i wprowadza do 300 ml 1,5 N metanolowego roztworu ługu sodowego, miesza w ciągu 30 minut w temperaturze 20°C, zatęża w próżni, pozostałość roztwarza w wodzie, trzykrotnie ekstrahuje dichlorometanem, fazę organiczną suszy, zatęża i pozostałość krystalizuje z eteru naftowego. Otrzymuje się 23 g produktu o temperaturze topnienia 64-66°C.
b/ kwas 4-chloro-3-metoksypirydyno-2-karboksylowy
8,65 g (50 mmoli) powyższego alkoholu rozpuszcza się w mieszaninie 0,8 g wodorotlenku potasu i 60 ml wody i w temperaturze 60°C, mieszając, zadaje porcjami nadmanganianem potasu aż do zaniku odbarwiania (12 g, 75 mmoli). Po upływie 1 godziny w temperaturze 60°C odsysa się braunsztyn, przemywa gorącą wodą, przesącz zatęża w próżni do 200 ml i, chłodząc, nastawia na pH 1 za pomocą stężonego wodnego HC1. Po pocieraniu produkt wykrystalizowuje podczas chłodzenia. Z ługu macierzystego przez traktowanie eterem naftowym otrzymuje się dalsząilość produktu. Łącznie otrzymuje się 4,2 g produktu o temperaturze topnienia 116-117°C (z wydzielaniem gazu).
c/ amid estru glicyloetylowego kwasu 4-chloro-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego
4,7 g (25 mmoli) powyższego kwasu karboksylowego zawiesza się w 200 ml bezwodnego dichlorometanu i w temperaturze 20°C dodaje kolejno, mieszając, 3,5 g (25 mmoli) chlorowodorku estru etylowego glicyny, 6,4 ml (50 mmoli) N-etylomorfoliny, 3,8 g (28 mmoli) 1-hydroksy-/lH/-benzotriazolu i 5,15 g (25 mmoli) Ν,Ν'-dicykloheksylokarbodiimidu i miesza w ciągu 20 godzin w temperaturze 20°C. Następnie odsącza się składniki nierozpuszczone, fazę organiczną wytrząsa się z nasyconym wodnym roztworem węglanu sodu, suszy, zatęża w próżni, pozostałość (6 g oleju) poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu i otrzymuje 5,4 g oleistego produktu.
d/ Związek tytułowy otrzymuje się drogą zmydlania powyższego estru etylowego. W tym celu 0,7 g (2,6 mmoli) tego estru rozpuszcza się w 50 ml metanolu/wody (3:1) i w temperaturze 20°C, mieszając, zadaje 170 mg (7 mmoli) wodorotlenku litu. Po upływie 30 minut zatęża się w próżni, za pomocą stężonego wodnego kwasu solnego doprowadza do pH 1, zatęża w próżni, pozo
179 794 stałość dwukrotnie traktuje bezwodnym etanolem, fazę etanolowązatęża się, pozostałość traktuje gorącym octanem etylu i bezpostaciową pozostałość suszy przy pompie olejowej. Otrzymuje się 0,31 g związku tytułowego.
Przykładni. Glicyloamid kwasu 4-butyloksy-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego
Temperatura topnienia produktu wynosi 137-139°C (z wydzielaniem gazu, z tetrahydrofuranu).
Przykład IV. Glicyloamid kwasu 3,6-dimetoksypirydyno-2-karboksylowego a/ N-tlenek 3,6-dimetoksy-2-metylopirydyny
1,15 g(50mmoli) sodu rozpuszcza się w 100 ml bezwodnego metanolu i mieszając w temperaturze 20°C dodaje 7,4 g (40 mmoli) N-tlenku 3-metoksy-2-metylo-6-nitropirydyny. Następnie ogrzewa się w ciągu 3 godzin pod chłodnicą zwrotną po ochłodzeniu zatęża się w próżni, pozostałość roztwarza w wodzie, ekstrahuje dichlorometanem, fazę organiczną suszy się, zatęża i pozostałość krystalizuje z eteru diizopropylowego. Otrzymuje się 7 g produktu o temperaturze topnienia 63-65°C.
b/ 3,6-dimetoksy-2-hydroksymetylopirydyna g (41,4 mmoli) powyższego związku poddaje się reakcji analogicznie do przykładu Ic/ z lodowatym kwasem octowym/bezwodnikiem kwasu octowego i otrzymany octan zmydla za pomocą 1,5 N metanolowego roztworu wodorotlenku sodowego. Otrzymuje się 5,6 g oleistego produktu, który poddaje się dalszej reakcji w punkcie c/.
c/ Kwas 3,6-dimetoksypirydyno-2-karboksylowy
5,6 g (33 mmoli) powyższego związku i 2,4 g wodorotlenku potasu rozpuszcza się w 150 ml wody i w temperaturze 60°C, mieszając, zadaje porcjami 15 g (100 mmoli) nadmanganianu potasu. Następnie odsysa się utworzony braunsztyn, przemywa dwukrotnie gorącą wodą połączone fazy wodne zatęża do 100 ml, chłodząc lodem doprowadza do pH 1 za pomocą stężonego wodnego kwasu solnego, zatęża w próżni, pozostałość traktuje octanem etylu i etanolem, odsącza składniki nierozpuszczone i zatęża w próżni. Pozostałość krystalizuje się z eteru dietylowego. Otrzymuje się 4 g produktu o temperaturze topnienia 131-132°C (z wydzielaniem gazu).
d/ Amid estru glicyloetylowego kwasu 3,6-dimetoksypirydyno-2-karboksylowego
2,2 g (12 mmoli) powyższego kwasu karboksylowego zawiesza się w 300 ml bezwodnego dichlorometanu, mieszając dodaje 1,68 g (12 mmoli) chlorowodorku estru etylowego glicyny, 3,25 ml (25 mmoli) N-etylomorfoliny, 1,62 g (12 mmoli) l-hydroksy-/lH/-benzotriazolu i 5,2 g (12 mmoli)metylo-p-toluenosulfonianu N-cykloheksylo-N'-/2-morfolinoetylo/-karbodiimidu i miesza w ciągu 20 godzin w temperaturze 20°C. Następnie odsącza się niewielką ilość składników nierozpuszczonych, wytrząsa raz z wodą następnie z nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, fazę organiczną suszy się, zatęża w próżni i pozostałość krystalizuje z eteru diizopropylowego. Otrzymuje się 2 g produktu o temperaturze topnienia 93-95°C.
e/ Związek tytułowy otrzymuje się w ten sposób, że 0,6 g (2,24 mmoli) powyższego estru etylowego zmydla się za pomocą 120 mg wodorotlenku litu w 60 ml metanolu/wody (3:1) w temperaturze 20°C. Następnie zatęża się w próżni, zakwasza, pozostałość ekstrahuje w temperaturze 20°C tetrahydrofuranem, przesącz zatęża w próżni, żółtą żywicowatą pozostałość krystalizuje z eteru dietylowego. Otrzymuje się 0,14 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 130°C (rozkład), który jest silnie higroskopijny. Pozostałość odparowanej mieszaniny reakcyjnej ekstrahuje się następnie trzykrotnie porcjami po 50 ml gorącego acetonu i pozostałość po odparowaniu krystalizuje z eteru dietylowego. Otrzymuje się dalsze 0,35 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 155°C (rozkład).
Przykład V. Glicyloamid kwasu 3-metoksy-6-/3-metylo-l-butyloksy/-pirydyno-2karboksylowego
Temperatura topnienia wynosi 105-107°C (z wodnego kwasu solnego, pH 3-4).
Przykład VI. Glicyloamid kwasu 3-benzyloksy-4-/3-etyloksypropyloksy/-pirydyno-2-karboksylowego
Temperatura topnienia wynosi 118- 120°C (z acetonu). Zgodnie z *H-NMR produkt zawiera około 15% pochodnej 3-hydroksylowej.
179 794
P r z y k ł a d VH. Glicyloamid kwasu 3-benzyloksy-4-heksyloksypirydyno-2-karboksylowego Temperatura topnienia wynosi 130-132°C (z wodnego kwasu solnego).
Przykład VIII. Glicyloamid kwasu 6-/2-cykloheksyio/-etylo/-oksy-3-metoksy-pirydyno-2-karboksylowego
Temperatura topnienia od 70°C (spiekanie od 50°C, z wodnego kwasu solnego pH 3).
Przykład IX. Glicyloamid kwasu 3-benzyłoksypirydyno-2-karboksylowego
Temperatura topnienia wynosi 142-144°C.
Przykład X. 27.1. Glicyloamid kwasu 3-metoksypirydyno-2-karboksylowego
Bezpostaciowa substancja, wytworzona przez zmydianie amidu estru glicyloetylowego kwasu 3-metoksypirydyno-2-karboksylowego. Temperatura topnienia wynosi 141-142°C (z wydzielaniem gazu, z eteru dietylowego).
Ten ester etylowy otrzymuje się przez katalityczne uwodornianie amidu estru glicyloetylowego kwasu 4-chloro-3-metoksypirydyno-2-karboksyłowego (patrz przykład lic), który otrzymuje się z kwasu 4-chloro-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego (temperatura topnienia 119-120°C, z N-tlenku 4-chloro-3-metoksy-2-metylopirydyny drogą reakcji z bezwodnikiem kwasu octowego/lodowatym kwasem octowym i przez następne utlenianie pochodnej 2-hydroksymetylopirydyny) (patrz przykład Ha/, b/) i chlorowodorku estru etylowego glicyny.
Przykład 27.2. Chlorowodorek glicyloamidu kwasu 3-metoksypirydyno-2-karboksylowego a/ Amid estru glicylobenzylowego kwasu 4-chloro-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego
Analogicznie do przykładu XXIVa/ otrzymuje się produkt z kwasu 4-chloro-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego (patrz przykład Ilb), tosylanu estru benzylowego glicyny, N-etylomorfoliny 1-hydroksy-lH-benzotriazolu i CMC. Temperatura topnienia wynosi 57-58°C.
. b/ Związek tytułowy otrzymuje się w ten sposób, że powyższy produkt uwodornia się w metanolu/tetrahydrofuranie (1:1) na Pd na węglu (10%) na wstrząsarce. Po usunięciu katalizatora i uwolnieniu od rozpuszczalnika produkt krystalizuje się z acetonu. Temperatura topnienia wynosi 168°C (z pienieniem).
Przykład XI. Glicyloamid kwasu 3-butyloksypirydyno-2-karboksylowego a/ Kwas 3 n-butyloksypirydyno-2-karboksylowy
9,8 g (70 mmoli) kwasu 3-hydroksypirydyno-2-karboksylowego w 150 ml N,N-dimetyloacetamidu traktuje się w temperaturze 20°C, mieszając, porcjami 6 g (150 mmoli) NaH (60%, w oleju mineralnym). Po upływie 30 minut wkrapla się 15 ml (140 mmoli) bromku butylu i ogrzewa w ciągu 2,5 godzin w temperaturze 95-125°C. Po ochłodzeniu zatęża się w próżni, traktuje wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, ekstrahuje dichlorometanem i po wysuszeniu pozo stałość oczyszcza drogą chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu.
Tak otrzymane 13 g oleistego produktu wprowadza się do 250 ml 1,5 N metanolowego roztworu wodorotlenku sodu, miesza w ciągu 30 minut w temperaturze 20°C, zatęża w próżni, roztwarza w 200 ml wody, ekstrahuje dichlorometanem, fazę wodnądoprowadza do pH 1 za pomocą stężonego wodnego kwasu solnego, zatęża w próżni, pozostałość traktuje octanem etylu, a następnie bezwodnym etanolem. Otrzymane roztwory zatęża się, a pozostałość krystalizuje z acetonu. Otrzymuje się 9,3 g produktu o temperaturze topnienia 93-95°C, który zgodnie z 'H-NMR zawiera jeszcze około 20% kwasu 3-hydroksypirydyno-2-karboksylowego.
b/ 4 g (20 mmoli) powyższego produktu w 200 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i 100 ml bezwodnego acetonitrylu traktuje się w temperaturze 20°C, mieszając, 2,8 g (20 mmoli) chlorowodorku estru etylowego glicyny, 5,2 ml (40 mmoli) N-etylomorfoiiny, 2,7 g (20 mmoli) 1-hydroksy-lH-benzotriazolu i 3,0 ml (20 mmoli) Ν,Ν'-diizopropyiokarbodiimidu i miesza w ciągu 20 godzin w temperaturze 20°C.
Po obróbce (traktowanie roztworem wodorowęglanu sodu, oddzielanie wytrąconego diizopropylomocznika, chromatografia na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/n-heptanu 1:1, potem czysty octan etylu) otrzymuje się 3,5 g oleistego produktu, który zawiera jeszcze Ν,Ν'-diizopropylomoczmk. Mieszaninę tę wprowadza się w temperaturze 20°C, mieszając, do 150 ml 1,5 N metanolowego roztworu wodorotlenku sodu i miesza w ciągu 30 minut. Następnie
179 794 zatęża się w próżni, pozostałość roztwarza w wodzie, ekstrahuje 200 ml dichlorometanu, fazę wodną doprowadza do pH 1 za pomocą stężonego wodnego HC1, zatęża w próżni, pozostałość traktuje bezwodnym etanolem, a następnie Ν,Ν-dimetyloformamidem, odsącza składniki nierozpuszczone, zatęża i każdorazową pozostałość krystalizuje z octanu etylu. Otrzymuje się 1,65 g związku tytułowego z fazy etanolowej (według 'H-NMR lekko zanieczyszczony, temperatura topnienia 170°C z wydzielaniem gazu) i dalsze 0,63 g z fazy dimetyloformamidowej (temperatura topnienia 182°C, z wydzielaniem gazu).
Przykład XII. Glicyloamid kwasu 3-/4-chlorobenzyloksy/-pirydyno-2-karboksylowego a/ Ester 4-chlorobenzylowy kwasu 3-/4-chlorobenzyloksy/-pirydyno-2-karboksylowego 8,4 g (60 mmoli) kwasu 3-hydroksypirydyno-2-karboksylowego poddaje się alkilowaniu analogicznie do przykładu XIa/wN,N-dimetyloacetamidzie zapomocą5,2 g (około 130 mmoli, 60%) wodorku sodu i 19,3 g (120 mmoli) chlorku 4-chlorobenzylowego (3 godziny, 110°C). Następnie zatęża się w próżni, ekstrahuje za pomocą roztworu wodorowęglanu sodu i pozostałość oczyszcza na żelu krzemionkowym za pomocąheptanu/octanu etylu (1:1), i z odpowiednich frakcji krystalizuje 14,8 g produktu z eteru diizopropylowego, otrzymując produkt o temperaturze topnienia 92-94°C.
b/ Kwas 3-/4-chlorobenzyloksy/-pirydyno-2-karboksylowy
9,7 g (25 mmoli) powyższego estru zmydla się za pomocą200 ml 1,5 N metanolowego ługu sodowego (w ciągu 24 godzin, w temperaturze 20°C). Po obróbce (zatężanie, roztwarzanie pozostałości w wodzie, ekstrakcja dichlorometanem i zakwaszanie) otrzymuje się 6,5 g produktu o temperaturze topnienia 144°C (z wody, rozkład).
c/ Amid estru glicyloetylowego kwasu 3-/4-chlorobenzyloksy/-pirydyno-2-karboksylowego
3,2 g (12 mmoli) powyższego kwasu pirydyno-2-karboksylowego poddaje się analogicznie do przykładu IVd/ reakcji z 1,7 g (12 mmoli) chlorowodorku estru etylowego glicyny, 1,62 g (12 mmoli) l-hydroksy-/lH/-benzotriazolu, 3,3 ml (25 mmoli) N-etylomorfoliny i 5,2 g (12 mmoli) metylo-p-tolueno-sulfonianu N-cykloheksylo-N'-/2-morfolinoetylo/-karbodiimidu. Po obróbce 3,0 g produktu krystalizuje się z eteru diizopropylowego, otrzymując produkt o temperaturze topnienia 106-108°C.
d/ Związek tytułowy otrzymuje się drogą zmydlania powyższego estru etylowego. 0,9 g (2,5 mmoli) estru etylowego w 60 ml metanolu/wody (3:1) traktuje się 120 mg (5 mmoli) wodorotlenku litu i miesza w ciągu 1 godziny w temperaturze 20°C. Następnie zatęża się w próżni, otrzymaną fazę wodną doprowadza się do pH 3, wytrącony osad odsysa się, przemywa wodąi suszy w próżni. Otrzymuje się 0,52 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 155-157°C.
Przykład ΧΠΙ. Glicyloamid kwasu 3-/3-metoksybenzyloksy/pirydyno-2-karboksylowego a/ Ester 3-metoksybenzylowy kwasu 3-/3-metoksybenzyloksy/-pirydyno-2-karboksylowego
Analogicznie do przykładu XIIa/ z 8,4 g (60 mmoli) kwasu 3-hydroksypirydyno-2-karboksylowego i chlorku 3-metoksy-benzylowego po chromatografii na żelu krzemionkowym otrzymuje się 10 g produktu w postaci bezbarwnego oleju, który poddaje się dalszej reakcji.
b/ Kwas 3-/3-metoksybenzyloksy/-pirydyno-2-karboksylowy g powyższego estru poddaje się zmydlaniu w 300 ml 1,5 N metanolowego ługu sodowego. Otrzymuje się 7,5 g produktu o temperaturze topnienia 147°C (rozkład, z wodnego kwasu solnego).
c/ Amid estru glicyloetylowego kwasu 3-/3-metoksybenzyloksy/-pirydyno-2-karboksylowego
3,2 g (12 mmoli) powyższego kwasu karboksylowego poddaje się reakcji analogicznie do przykładu XIIc/. Wyodrębnia się 3,6 g oleistego surowego produktu, który według 'H-NMR zawiera jeszcze N-etylomorfolinę. Z produktu tego otrzymuje się czystą substancję o temperaturze topnienia 135-137°C (z eteru diizopropylowego/octanu etylu).
d/ 2,1 g (6 mmoli) powyższego produktu zmydla się za pomocą 0,4 g NaOH w 60 ml metanolu. Po zakwaszeniu do pH 3 otrzymuje się 1,6 g związku tytułowego w postaci bezbarwnej krystalicznej substancji o temperaturze topnienia 89-91°C (z wodnego kwasu solnego).
179 794
Przykład XIV. Sól sodowa glicyloamidu kwasu 3-/2-fenyloetyloksy/-pirydyno-2karboksylowego a/ Kwas 3-//2-fenyloetyloksy/-pirydyno-2-karboksylowy
Analogicznie do przykładu XIa/ 8,4 g (60 mmoli) kwasu 3-hydroksypirydyno-2-karboksylowego poddaje się alkilowaniu za pomocą NaH i bromku 2-fenyloetylowego w N,N-dimetyłoacetamidzie. Po oczyszczaniu na kolumnie chromatograficznej otrzymuje się 10 g oleistego produktu, który zmydla się analogicznie do przykładu XIa/ za pomocą metanolowe go ługu sodowego. Otrzymuje się 3 g produktu o temperaturze topnienia 145°C (z pienieniem, z acetonu), który według widma 'H-NMR zawiera około 25% kwasu 3-hydroksypikolinowego.
b/ Amid estru glicyloetylowego kwasu 3-//2-fenyloetylo/-oksy/-pirydyno-2-karboksylowego
Analogicznie do przykładu XIb/ 2,9 g powyższego związku poddaje się reakcji z chlorowodorkiem estru etylowego glicyny, N-etylomorfoliną, 1-hydroksy-lH-benzotriazolem i N,N-dicykloheksylokarbodiimidem. Po obróbce surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu. Jako produkt uboczny eluuje się najpierw amid estru glicyloetylowego kwasu 3-hydroksy-pirydyno-2-karboksylowego i z odpowiednich frakcji krystalizuje z eteru naftowego, otrzymując 1,1 g produktu o temperaturze topnienia 86-88°C (silna fluorescencja w promieniowaniu nadfioletowym). Następnie z odpowiednich frakcji krystalizuje się produkt z eteru diizopropylowego, otrzymując 1,7 g produktu o temperaturze topnienia 73-75°C.
c/ Związek tytułowy otrzymuje się w ten sposób, że 0,99 g (3 mmole) powyższego estru etylowego zmydla się za pomocą 100 ml IN metanolowego ługu sodowego. Miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 20°C, po czym zatęża, pozostałość rozpuszcza w niewielkiej ilości wody, ekstrahuje dichlorometanem, fazę wodną zakwasza się chłodząc lodem, za pomocą stężonego wodnego kwasu solnego do pH 1, zatęża w próżni, pozostałość ekstrahuje dwukrotnie tetrahydrofuranem, zatęża, pozostałość rozpuszcza w niewielkiej ilości wody/tetrahydrofuranu (1:1), zadaje 252 mg (3 mmole) wodorowęglanu sodu. Zatęża się do sucha i pozostałość doprowadza do krystalizacji za pomocąbezwodnego etanolu. Otrzymuje się 0,38 g związku tytułowego w postaci soli sodowej o temperaturze topnienia> 300°C.
Przykład XV.Glicyloamidkwasu3-/4-trifluorometylobenzyloksy/-pirydyno-2-karboksylowego
Temperatura topnienia wynosi 161-163°C (z wodnego kwasu solnego pH 3).
Przykład XVI. Sól sodowa glicyloamidu kwasu 3-/4-/2-propylo/-benzyloksy/-pirydyno-2-karboksylowego
Temperatura topnienia wynosi 108°C (z rozkładem, z eteru diizopropylowego).
Przykład XVII. Glicyloamid kwasu 3-/4-fluorobenzyloksy/-pirydyno-2-karboksylowego
Temperatura topnienia wynosi 135-138°C (z wodnego kwasu solnego, pH 3-4).
Przykład XVHI.Glicyloamidkwasu3-/4-/2-/4-metoksyfenylo/-etyloamino/-karbonylo/-benzyloksy/-pirydyno-2-karboksylowego
Temperatura topnienia wynosi 168-170°C (z dichlorometanu).
Przykład XIX. Glicyloamidkwasu4-metoksyizochinolino-3-karboksylowego a/ Ester metylowy kwasu 1,2-dihydro-4-hydroksy-1 -oksoizochinolino-3 -karboksylowego wytwarza się, jak opisano (M. Suzuki i inni, Synthesis 1978, 461).
b/ Ester metylowy kwasu l,2-dihydro-4-metoksy-l-oksoizochinolino-3-karboksylowego otrzymuje się z produktu z punktu a/ za pomocątrimetylosiłilodiazometanu w metanolu/acetonitrylu. Temperatura topnienia wynosi 177-179°C (octan etylu/heptan).
c/ Ester metylowy kwasu l-chloro-4-metoksyizochinolino-3-karboksylowego otrzymuje się z produktu z punktu b/ za pomocą tlenochlorku fosforu. Temperatura topnienia wynosi 108°C (octan etylu).
d/ Ester metylowy kwasu 4-metoksyizochinolino-3-karboksylowego otrzymuje się z produktu z punktu c/ za pomocą wodoru/Pd/C. Temperatura topnienia wynosi 129°C (z eteru metylowo-III-rz. butylowego).
179 794 e/ Kwas 4-metoksyizochinolino-3-karboksylowy otrzymuje się drogą zmydlania produktu z punktu d/. Temperatura topnienia wynosi 185-189°C (z wodnego kwasu solnego).
f/ Amid estru glicylometylowego kwasu 4-metoksyizochinolino-3-karboksylowego otrzymuje się z produktu z punktu e/ za pomocą chlorowodorku estru metylowego glicyny, DCC, HOBT, THF, NEM. Otrzymuje się oleistą substancję (produkt surowy).
g/ Związek tytułowy otrzymuje się drogązmydlania powyższego estru metylowego. Temperatura topnienia wynosi 147°C (z wodnego kwasu solnego).
Związki według przykładów XX-XXIV, otrzymuje się zgodnie ze sposobami przedstawionymi w schematach 1, 2 i 3.
Przykład XX.Glicyloamidkwasu5-karboksy-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego
270 mg związku tytułowego z przykładu XXI zmydla się w temperaturze 20°C za pomocą 50 ml IN metanolowego roztworu NaOH. Po upływie 30 minut zatęża się w próżni, pozostałość rozpuszcza w 50 ml wody, ekstrahuje eterem dietylowym, fazę wodną doprowadza do pH 1 za pomocą stężonego wodnego roztworu kwasu solnego, zatęża w próżni, za pomocą octanu etylu azeotropowo uwalnia od wody, pozostałość traktuje etanolem, zatęża, a pozostałość krystalizuje z eteru dietylowego. Otrzymuje się 230 mg związku tytułowego o temperaturze topnienia 173°C (z wydzielaniem gazu, spiekanie od 170°C), który według widma ‘H-NMR zawiera jeszcze około 20% zanieczyszczenia.
Związek tytułowy otrzymuje się również w ten sposób, że 0,45 g N-///1 -butyloksy/-karbonylo/-metylo/-amidu kwasu 5-//1 -butyloksy/-karbonylo/-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego, temperatura topnienia 80-81°C (z eteru naftowego) zmydla się za pomocą 50 ml 1,5 N metanolowego roztworu NaOH. Otrzymuje się 0,23 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 198-200°C (z fazy etanolowej, której pozostałość po zatężeniu krystalizuje się z eteru dietylowego). Zgodnie z widmem ‘H-NMR i MS substancja zawiera około 5-10% swego estru etylowego.
Analogicznie otrzymuje się izomeryczny glicyloamid kwasu 2-karboksy-3-metoksypirydyno-5-karboksylowego o temperaturze topnienia od 65°C (spiekanie od 45°C, z pienieniem, z eteru dietylowego, higroskopijny).
Przykład XXI. Glicyloamid kwasu 5-metoksykarbonylo-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego a/1-tlenek kwasu 5-metoksykarbonylopirydyno-2-karboksylowego g (60 mmoli) estru dimetylowego kwasu pirydyno-2,5-dikarboksylowego zawiesza się w 30 ml lodowatego kwasu octowego i w temperaturze 20°C, mieszając, zadaje 13 ml nadtlenku wodoru (35%). Mieszając ogrzewa się następnie do temperatury 100°C (temperatura wewnętrzna), przy czym w temperaturze 50°C powstaje klarowny roztwór. Następnie miesza się w ciągu 90 minut w temperaturze 100°C, po czym pozostawia się do ochłodzenia do temperatury 20°C, odsysa krystaliczny osad, przemywa wodą i suszy, otrzymując 7,5 g produktu o temperaturze topnienia 160°C (rozkład).
b/ Ester dimetylowy kwasu 3-chloropirydyno-2,5-dikarboksylowego ml chlorku tionylu, 35 ml bezwodnego chloroformu i 1,5 ml N,N-dimetyloformamidu ogrzewa się, mieszając, do temperatury 60°C i w tej temperaturze dodaje porcjami 7,5 g powyższego produktu. Następnie miesza się dalej w ciągu 60 minut w temperaturze 60°C, rozpuszczalnik i nadmiar reagentu po ochłodzeniu oddestylowuj e się w próżni, pozostałość zadaj e dichlorometanem, odsysa kompleks Ν,Ν-dimetyloformamid x HC1 i przemywa dichlorometanem. Do ługu macierzystego dodaje się, chłodząc, około 15 ml trietyloaminy i 10 ml metanolu i miesza w ciągu 30 minut. Następnie odparowuje się w próżni, pozostałość rozpuszcza w 50 ml wody, trzykrotnie ekstrahuje dichlorometanem, fazę organiczną suszy, zatęża, a pozostałość poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocąn-heptanu i n-heptanu: octanu etylu (3:1). Z odpowiednich frakcji otrzymuje się 5,3 g produktu, który po krystalizacji z eteru naftowego wykazuje temperaturę topnienia 36-38°C.
c/ Kwas 3-metoksypirydyno-2,5-dikarboksylowy g (0,231 mola) powyższego diestru rozpuszcza się w 500 ml metanolu i mieszając w temperaturze 20°C traktuje 150 ml (0,81 mola) roztworu metanolami sodu (30% w metanolu),
179 794 przy czym temperatura wzrasta do 30°C. Ogrzewa się w ciągu 4,5 godzin pod chłodnicą zwrotną zadaje w temperaturze 20°C 300 ml wody i miesza w ciągu 30 minut w temperaturze 35°C. Nadmiar metanolu oddestylowuje się w próżni, fazę wodną chłodząc, doprowadza się do pH 2 za pomocąpółstężonego wodnego roztworu kwasu solnego, odsysa bezbarwny krystaliczny produkt i suszy. Otrzymuje się 49 g produktu o temperaturze topnienia 185°C (wydzielanie gazu); 255°C (rozkład).
d/ Ester dimetylowy kwasu 3-metoksypirydyno-2,5-dikarboksylowego (patrz przykład XXIVa/) e/ Kwas 5-metoksykarbonylo-3-metoksypirydyno-2-karboksylowy
Związek ten otrzymuje się w mieszaninie z izomerycznym estrem monometylowym (patrz przykład XXIVa/) z 3,4 g (15 mmoli) powyższego diestru drogą zmydlania za pomocą rozcieńczonego metanolowego roztworu wodorotlenku sodowego (0,54 g NaOH, 13,5 mmoli). Obok 0,8 g nieprzereagowanego diestru otrzymuje się 1,8 g mieszaniny monoestrów o temperaturze topnienia 152°C.
f7 Amid estru glicylobenzylowego kwasu 5-metoksykarbonylo-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego
1,8 g powyższej mieszaniny poddaje się kondensacji analogicznie do przykładu XXIVb/ z 2,9 g (8,6 mmoli) tosylanu estru benzylowego glicyny w obecności N-etylomorfoliny, 1-hydroksy-lH-benzotriazolu i CMC. Po obróbce 2,3 g oleistej mieszaniny poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu (dodatek do 2% metanolu). Otrzymuje się 0,82 g produktu o temperaturze topnienia 108°C. W dalszym ciągu wyodrębnia się 0,6 g oleistego izomeru.
g/ Związek tytułowy otrzymuje się w ten sposób, że 650 mg powyższego estru benzylowego rozpuszcza się w 100 ml tetrahydrofuranu/metanolu (1:1) i uwodornia na wstrząsarce za pomocą Pd/C. Katalizator odsysa się, przesącz zatęża, a pozostałość krystalizuje z eteru dietylowego. Otrzymuje się 380 mg bezbarwnego krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 158-160°C.
Przykład ΧΧΠ. Glicyloamid kwasu 5-/cykloheksyloaminokarbonylo/-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego a/ Kwas 5-/cykloheksyloaminokarbonylo/-3 -metoksypirydyno-2-karboksylowy
Analogicznie do przykładu XXIVb/ z kwasu 5-karboksy-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego i cykloheksyloaminy otrzymuje się produkt o temperaturze topnienia 155°C (przy 80°C spiekanie, z wodnego roztworu kwasu solnego).
b/ Amid estru glicyloetylowego kwasu 5-/cykloheksyloaminokarbonylo/-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego
Analogicznie do przykładu XXIVc/ z powyższego związku otrzymuje się produkt o temperaturze topnienia 187-188°C (z eteru dietylowego).
c/ Bezbarwny krystaliczny związek tytułowy otrzymuje się przez zmydlanie powyższego związku analogicznie do przykładu XXIVc/. Otrzymuje się produkt o temperaturze topnienia 110°C (z pienieniem, w temperaturze 240°C zabarwienie głęboko czarne).
Przykład XXIII.Glicyloamidkwasu5-//+/-dehydroabietyloaminokarbonylo/-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego a/ Kwas 5-//+/-dehydroabietyloaminokarbonylo/-3-metoksypirydyno-2-karboksylowy
Analogicznie do przykładu XXIVa/ z kwasu 5-karboksy-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego i /+/-dehydroabietyloaminy otrzymuje się żywicowaty produkt.
b/ Amid estru glicyloetylowego kwasu 5-//+/-dehydroabietyloaminokarbonylo/-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego
Analogicznie do przykładu XXTVc/ z powyższego związku otrzymuje się produkt o temperaturze topnienia od 150°C z pienieniem, spiekanie od 120°C, z eteru dietylowego.
c/ Związek tytułowy otrzymuje się drogązmydlania powyższego związku analogicznie do przykładu XXIVd/. Temperatura topnienia wynosi 215°C (spiekanie przy 150°C, z wodnego kwasu solnego).
179 794
Przykład XXIV. Glicyloamid kwasu 5-//2-/4-fluorofenylo/-etylo/-aminokarbonylo/-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego a/ Ester metylowy kwasu 5-karboksy-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego g (50,7 mmoli) kwasu 3-metoksy-pirydyno-2,5-dikarboksyIowego (przykład XXIc/) zawiesza się w 150 ml bezwodnego metanolu, zadaje 2 ml stężonego kwasu siarkowego i ogrzewa w ciągu 3 godzin pod chłodnicą zwrotną. Następnie oddestylowuje się połowę metanolu w próżni, pozostałość wprowadza do 400 ml wody z lodem, odsysa krystalicznąpozostałość, przemywa wodą, pozostałość rozpuszcza w 150 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 80 ml dichlorometanu, fazę wodorowęglanową, chłodząc, doprowadza do pH 1 za pomocą półstężonego wodnego roztworu kwasu solnego, wytrącony produkt odsysa się i suszy. Otrzymuje się 5 g bezbarwnej krystalicznej substancji o temperaturze topnienia 196-197°C. Z fazy dichlorometanowej otrzymuje się i,7 g estru dimetylowego o temperaturze topnienia 53-55°C (z eteru naftowego).
b/ Kwas 5-///2-/4-fluorofenylo/-etylo/-amino/-karbonylo/-3-metoksypirydyno-2-karboksylowy
3,2 g estru metylowego kwasu 5-karboksy-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego zawiesza się w 300 ml bezwodnego dichlorometanu, mieszając, dodaje kolejno w temperaturze 20°C 2,0 ml (15 mmoli) 2-/4-fluorofenylo/-etyloaminy, 1,95 ml (15 mmoli) N-etylomorfoliny, 2,2 g (16,5 mmoli) 1-hydroksy-lH-benzotriazolu i 6,35 g (15 mmoli) metylo-p-toluenosulfonianu N-cykloheksylo-N'-/2-morfolinoetylo/-karbodiimidu (CMC) i miesza w ciągu 24 godzin. Następnie odsącza się składniki nierozpuszczone, fazę organiczną ekstrahuje każdorazowo trzykrotnie wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, IN roztworem wodnym kwasu solnego i wodą, fazę organiczną suszy się i zatęża. Otrzymuje się 3,7 g estru metylowego o temperaturze topnienia 168-169°C, który wprowadza się do 150 ml 1,5 N metanolowego NaOH. Po upływie 30 minut zatęża się, rozpuszcza w 100 ml wody i za pomocą stężonego wodnego kwasu solnego doprowadza do pH 1, krystaliczny osad odsysa się, przemywa wodą i suszy. Otrzymuje się 3,4 g produktu o temperaturze topnienia 110°C (z pienieniem, spiekanie przy 75°C).
c/ Amid estru glicyloetylowego kwasu 5-///2-/4-fluorofenylo/-etylo/-amino/-karbonylo/-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego
Analogicznie do przykładu XXIVa/ 3,2 g (10 mmoli) powyższego związku poddaje się reakcji z 1,4 g (10 mmoli) chlorowodorku estru etylowego glicyny, N-etylomorfoliną, 1-hydroksy-lH-benzotriazolem i CMC. Po analogicznej obróbce otrzymuje się 2,8 g bezbarwnego krystalicznego produktu, któr/ po przekrystalizowaniu z eteru diizopropylowego wykazuje temperaturę topnienia 170-171 °C.
d/ Związek tytułowy otrzymuje się w ten sposób, że 1,0 g powyższego estru etylowego glicyny w temperaturze 20°C zmydla się w 1,5 N metanolowym NaOH. Ze środowiska wodnego przy pH 3 krystalizuje 0,95 g produktu o temperaturze topnienia 206°C (z pienieniem).
Analogicznie do przykładów XX-XXTV otrzymuje się związki z przykładów XXV-XXVL
Przykład XXV. Glicyloamid kwasu 5-metoksykarbonylo-3-/2-metylo-l-propyloksy/-pirydyno-2-karboksylowego a/ Kwas 3-/2-metylo-l-propyloksy/-pirydyno-2,5-dikarboksylowy
Analogicznie do przykładu XXIc/ 3,5 g (146 mmoli) sodu rozpuszcza się w 350 ml 2-metylo-l-propanolu (alkohol izobutylowy) i mieszając w temperaturze 20°C zadaje 13,7 g (55 mmoli) estru 2-etylowego-5-metylowego kwasu 3-chloropirydyno-2,5-dikarboksylowego (analogicznie do przykładu XXIb). Następnie miesza się w ciągu 90 minut w temperaturze 80°C, chłodzi, zatęża w próżni, pozostałość roztwarza w 200 ml IN metanolowego NaOH i miesza w temperaturze 20°C. Po upływie 15 minut roztwór mętnieje. Dodaje się wodę aż do powstania klarownego roztworu, miesza w ciągu 1 godziny, zatęża w próżni, zakwasza wodny roztwór wodnym roztworem kwasu solnego, odsysa krystaliczny produkt, przemywa, suszy i otrzymuje 10,6 g kwasu dikarboksylowego o temperaturze topnienia 192°C (rozkład).
b/ Ester dimetylowy kwasu 3-/2-metylo-l-propyloksy/-pirydyno-2,5-dikarboksylowego
179 794
Oleisty produkt otrzymuje się z powyższego kwasu dikarboksylowego w warunkach estryfikacji (metanol/kwas siarkowy) i po obróbce (przemywanie wodą ekstrakcja octanem etylu).
c/ Amid estru glicylobenzylowego kwasu 5-metoksykarbonylo-3-/2-metylo-l-propyloksy/-pirydyno-2-karboksylowego
3,2 g (12 mmoli) powyższego diestru w 25 ml metanolu traktuje się 0,48 g (12 mmoli) NaOH rozpuszczonego w 50 ml metanolu i miesza w ciągu 90 minut w temperaturze 65°C. Następnie, chłodząc, zakwasza się rozcieńczonym wodnym kwasem solnym i w próżni usuwa metanol. 2,5 g (10 mmoli) tak otrzymanej mieszaniny monoestrów miesza się analogicznie do przykładu XXIVb/ w 250 ml dichlorometanu z 3,4 g (10 mmoli) tosylanu estru benzylowego glicyny, 1,4 g (10 mmoli) 1-hydroksy-lH-benzotriazolu, 2,6 ml (20 mmoli) N-etyłomorfoliny i 4,3 g (10 mmoli) CMC w ciągu 24 godzin w temperaturze 20°C. Następnie odsysa się składniki nierozpuszczone, przesącz ekstrahuje wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, rozcieńczonym kwasem solnym i wodą fazę organiczną suszy się, zatęża i pozostałość chromatografuje na żelu krzemionkowym za pomocąn-heptanu/octanu etylu (1:1). Z odpowiednich frakcji otrzymuje się 0,8 g bezbarwnego produktu o temperaturze topnienia 103-105°C. Następnie otrzymuje się 1,1 g izomerycznego żywicowatego produktu.
d/ Związek tytułowy otrzymuje się w ten sposób, że 0,7 g powyższego związku rozpuszcza się w 100 ml tetrahydrofuranu/metanolu (1:1) i uwodornia w ciągu 2 godzin za pomocąPd na węglu (10%) na wstrząsarce. Następnie odsysa się katalizator, przesącz zatęża, pozostałość krystalizuje z eteru diizopropylowego i otrzymuje 0,45 g związku tytułowego o temperaturze topnienia około 70°C (z pienieniem).
Analogicznie otrzymuje się związek izomeryczny o temperaturze topnienia około 60°C (z pienieniem, z eteru diizopropylowego).
Przykład XXVI. Glicyloamidkwasu5-karboksy-3-/2-metylo-l-propyloksy/-pirydyno-2-karboksylowego
Związek tytułowy otrzymuje się w ten sposób, że 0,3 g związku tytułowego z przykładu XXV poddaje się zmydlaniu w 50 ml IN metanolowego roztworu wodorotlenku sodu w temperaturze 20°C. Po upływie 1 godziny zatęża się w próżni, ekstrahuje eterem dietylowym, fazę wodną chłodząc, zakwasza wodnym roztworem kwasu solnego, fazę wodną zatęża się, za pomocą octanu etylu azeotropowo usuwa wodę, pozostałość traktuj e acetonem, roztwór zatęża i pozostałość krystalizuje z eteru naftowego. Otrzymuje się 0,27 g produktu o temperaturze topnienia 80°C (z pienieniem).
Przykład XXVII. Glicyloamid kwasu 5-///4-/1-butyloksy/-fenylo/-amino/-karbonylo/-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego a/ Ester metylowy kwasu 5 -///4-/1 -butyloksy/-fenylo/-amino/-karbonylo/-3 -metoksypirydyno-2-karboksylowego
3,2 g (15 mmoli) estru metylowego kwasu 5-karboksy-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego (patrz przykład XXIVa/) poddaje się analogicznie do przykładu XXIVb/ reakcji z 2,5 g (15 mmoli) 4-n-butoksyaniliny i tam opisanymi reagentami. Otrzymuje się 3,9 g produktu po krystalizacji z eteru dietylowego o temperaturze topnienia 138-141°C.
b/ Kwas 5-///4-/l-butyloksy/-fenylo/-amino/-karbonylo/-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego
3,2 g powyższego estru zmydla się w 100 ml 1,5 N metanolowego roztworu wodorotlenku sodowego w temperaturze 20°C. Otrzymuje się 2,7 g produktu z wodnego kwasu solnego o temperaturze topnienia 128-130°C (spiekanie od 120°C).
c/ N-//etoksykarbonylo/-metylo/-amid kwasu 5-///4-/l-butyloksy/-fenylo/-amino/-karbonylo/-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego
2,7 g (7,8 mmoli) powyższego kwasu pirydyno-2-karboksylowego w 500 ml bezwodnego dichlorometanu miesza się z 1,1 g (7,8 mmoli) chlorowodorku estru etylowego glicyny, 3,0 ml (23,4 mmoli) N-etylomorfoliny, 1,2 g (8,6 mmoli) 1-hydroksy-lH-benzotriazolu i 3,3 g (7,8 mmoli) CMC w ciągu 24 godzin w temperaturze 20°C.
179 794
Następnie odsącza się składniki nierozpuszczone, fazę organiczną ekstrahuje kolejno porcjami po 200 ml wody, wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, IN wodnego kwasu solnego i wody, suszy nad siarczanem magnezu, zatęża w próżni i pozostałość krystalizuje z eteru dietylowego, otrzymując 2,4 g produktu o temperaturze topnienia 193-195°C.
d/ Związek tytułowy otrzymuje się w ten sposób, że 1,0 g powyższego estru glicyny zmydla się w 100 ml 1,5 N metanolowego roztworu wodorotlenku sodowego w temperaturze 20°C. Po upływie 30 minut zatęża się w próżni, pozostałość rozpuszcza w wodzie, ekstrahuje eterem dietylowym i roztwór wodny doprowadza do pH 3 za pomocą wodnego kwasu solnego. Podczas chłodzenia lodem krystalizuje 390 mg związku tytułowego o temperaturze topnienia 230°C (spiekanie od 193°C).
Przykład XXVIII. Glicyloamid kwasu 3-/2-metylo-l-propyloksy/-pirydyno-2,5-dikarboksylowego, temperatura topnienia wynosi 103-105°C (z octanu etylu).
Przykład XXIX. N-karboksymetylo/-amid kwasu 5-///4-/1 -heksyloksy/-fenylo/-amino/-karbonylo/-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego a/ Ester metylowy kwasu 5-///4-/l-heksyloksy/-fenylo/-amino/-karbonylo/-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego wytwarza się z estru metylowego kwasu 5-karboksy-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego i 4-heksyloksyaniliny. Temperatura topnienia wynosi 118-119°C (z eteru dietylowego).
b/ Kwas 5-///4-/l-heksyloksy/-fenylo/-amino/-karbonylo/-3-metoksypirydyno-2-karboksylowy, temperatura topnienia wynosi 160-162°C, spiekanie przy 148°C (z wodnego roztworu kwasu solnego/tetrahy drofuranu).
c/ //N-etoksykarbonylo/-metylo/-amid kwasu 5-///4-/1 -heksyloksy/-fenylo/-amino/-karbonylo/-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego otrzymuje się analogicznie do przykładu XXVHc/ z 4,2 g powyższego związku. 4,0 g produktu krystalizuje się z octanu etylu, otrzymując produkt o temperaturze topnienia 157-159°C.
d/ Związek tytułowy otrzymuje się w ten sposób, że 1,2 g powyższego estru zmydla się za pomocą 100 ml 1,5 N metanolowego roztworu wodorotlenku sodu w temperaturze 20°C. Następnie zatęża się w próżni, roztwarza pozostałość w wodzie/tetrahydrofuranie, zakwasza wodnym roztworem kwasu solnego do pH 1, zatęża w próżni i pozostałość krystalizuje z acetonu. Otrzymuje się 840 mg produktu o temperaturze topnienia 193-195°C.
Przykład XXX. N-/karboksymetylo/-amid kwasu 5-///4-/l-decylo/-fenylo/-amino/-karbonylo/-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego a/ N-//etoksykarbonylo/-metylo/-amid kwasu 5-///4-/1 -decylo/-fenylo/-amino/-karbonylo/-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego wytwarza się z kwasu 5-///4-n-decylofenylo/-amino/-karbonylo/-3-metoksypirydyno-2-karboksy!owego (temperatura topnienia 160°C, rozkład, z wodnego roztworu kwasu solnego (THF) i z chlorowodorku estru etylowego glicyny. Temperatura topnienia wynosi 155-157°C (z eteru diizopropylowego).
b/ Związek tytułowy wytwarza się w ten sposób, że 1,5 g powyższego estru zmydla się u 200 ml IN metanolowego roztworu wodorotlenku sodowego. Z wodnego roztworu kwasu solneg/tetra-hydrofaranu wyodrębnia się 1,4 g produktu o temperaturze topnienia 195°C (rozkład).
Przykład XXXI. N-/karboksymetylo/-amid kwasu 3-/4-///+/-dehydroabietyloamino/-karbonylo/-benzy loksy/-pirydyno-2-karbok sylowego a/ 4-///+/-dehydroabietyloamino/-karbonylo/-chlorometylobenzen otrzymuje się z kwasu 4-chlorometylobenzoesowego i /+/-dehydroabietyloaminy. Temperatura topnienia wynosi 170-172°C (z octanu etylu/heptanu (1:1)).
b/ N-//etyloksykarbonylo/-metylo/-amid kwasu 3-/4-///+/-dehydroabietyloamino/-karbonylo/-benzyloksy/-pirydyno-2-karboksylowego. Temperatura topnienia wynosi około 80°C, bezpostaciowa substancja, z octanu etylu.
c/ Związek tytułowy otrzymuje się drogą zmydlania powyższego estru. Temperatura topnienia wynosi 125°C (z pienieniem, z eteru diizopropylowego).
Przykład ΧΧΧΠ. N-/karboksymetylo/-amid kwasu 3-metoksychinolino-2-karboksylowego
179 794 a/ 2-acetylo-3-hydroksychinolina, znana z D.W. Bayne i inni, J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1975, 782, temperatura topnienia 106°C (z wodnego roztworu kwasu solnego).
b/ 2-acetylo-3-metoksychinolina, otrzymywana z produktu z punktu a/ za pomocą węglanu potasu/jodku metylu w acetonie jako oleisty surowy produkt.
c/ Kwas 3-metoksychinolino-2-karboksylowy otrzymuje się z produktu z punktu b/ za pomocą podchlorynu potasu w wodzie/dioksanie. Temperatura topnienia wynosi 123°C (z eteru metylo-III-rz.butylowego).
d/ N-//metoksykarbonylo/-metylo/-amid kwasu 3-metoksychinolino-2-karboksylowego otrzymuje się z produktu z punktu c/ za pomocą DCC, HOBT, THF, NEM i chlorowodorku estru metylowego glicyny.
e/ Związek tytułowy otrzymuje się drogą zmydlania powyższego estru. Temperatura topnienia wynosi 106°C (z octanu etylu).
Przykład ΧΧΧΙΠ.N-/karboksymetylo/-amidkwasu 5-///4-/1 -butyloksy/-fenylo/-amino/-karbonylo/-3-chloropirydyno-2-karboksylowego a/ Ester metylowy kwasu 5-karboksy-3-chloropirydyno-2-karboksylowego otrzymuje się analogicznie do przykładu XXTVa/. Temperatura topnienia wynosi 182-184°C (z wodnego kwasu solnego).
b/ Ester metylowy kwasu 5-////1-butyloksy/-fenylo/-amino/-karbonylo/-3-chloropirydyno2-karboksylowego otrzymuje się z powyższego związku za pomocą chlorku oksalilu i 4-/1 -butyloksy/-aniliny. Temperatura topnienia wynosi 121-123°C (z eteru dietylowego).
c/ Kwas 5-///4-/l-butyloksyfenylo/-amino/-karbonylo/-3-chloropirydyno-2-karboksylowy otrzymuje się drogą zmydlania produktu z punktu b/. Temperatura topnienia wynosi 163-164°C (z wodnego roztworu kwasu solnego).
d/ N-//etyloksykarbonylo/-metylo/-amid kwasu 5-///4-/l-butyloksy/-fenylo/-amino/-karbonylo/-3-chloropirydyno-2-karboksylowego otrzymuje się analogicznie do przykładu XXIVb/ z powyższej substancji drogą kondensacji (N-etylomorfolina, 1-hydroksy-lH-benzotriazol, CMC) z chlorowodorkiem estru etylowego glicyny. Temperatura topnienia wynosi 177-179°C(z etanolu).
e/ Związek tytułowy wytwarza się przez zmydlanie powyższego estru. Temperatura topnienia wynosi 190°C (z rozkładem, z wodnego roztworu kwasu solnego).
Przykład XXXIV. N-/karboksymetylo/-amid kwasu 3-/N-benzylo-N-metyloamino/-5-///4-/l-butyloksy-/-fenyło/-amino/-karbonylo/-pirydyno-2-karboksylowego
0,5 g (1,23 mmoli) związku tytułowego z przykładu XXXIII miesza się w 10 ml N-benzylo-N-metyloaminy w ciągu 2 godzin w temperaturze 100-110°C i następnie w ciągu 2 godzin w temperaturze 130°C. Po ochłodzeniu wprowadza się do 100 ml IN kwasu solnego, półkrystaliczny osad roztwarza się w dichlorometanie, odsącza składniki nierozpuszczone, a pozostałość krystalizuje, otrzymując 0,2 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 155-157°C.
Przykład XXXV.N-/karboksymetylo/-amidkwasu3-/N-benzyloamino/-5-///4-/1 -butyloksy/-fenylo/-amino/-karbonylo/-pirydyno-2-karboksylowego
0,5 g (1,23 mmoli) związku tytułowego z przykładu ΧΧΧΙΠ miesza się w 10 ml benzyloaminy w ciągu 2 godzin w temperaturze 120°C i w ciągu 1,5 godziny w temperaturze 135°C. Po ochłodzeniu zakwasza się, wytrąconą żywicę rozpuszcza się w dichlorometanie, suszy, zatęża i pozostałość poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu (dodatek do 20/metanolu). Z odpowiednich frakcji krystalizuje się za pomocą eteru diizopropylowego 0,1 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 185-190°C.
Przykład XXXVI. 1-tlenek N-/karboksymetyloamidu/ kwasu 3-/4-chlorobenzyloksy/-pirydyno-2-karboksylowego a/ 1-tlenek N-//etyloksy/-metylo/-amidu kwasu 3-/4-chlorobenzyloksy/-pirydyno-2-karboksylowego
0,7 g (2 mmole) związku z przykładu XIIc/ rozpuszcza się w dichlorometanie i poddaje reakcji z 1,41 g kwasu 3-chloronadbenzoesowego. Następnie miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 20°C, po czym wprowadza amoniak aż do chwili, gdy nie powstaje już osad, sączy się,
179 794 przesącz zatęża i oleistąpozostałość krystalizuje z eteru dietylowego, otrzymując produkt o temperaturze topnienia 70-72°C.
b/ Drogązmydlania 0,3 g powyższego związku otrzymuje się 0,18 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 206-208°C (spiekanie przy 200°C, z wodnego kwasu solnego).
Przykład XXXVILN-/karboksymetylo/-amidkwasu 5-///3-/l-butyloksy/-propylo/-amino/-karbonylo/-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego a/ Ester metylowy kwasu 5-///3-/1 -butyloksy/-propylo/-amino/-karbonylo/-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego
Do 2,1 g (10 mmoli) estru metylowego kwasu 5-karboksy-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego w 100 ml bezwodnego tetrahydrofuranu wkrapla się, mieszając, w temperaturze 10°C 1,7 ml (20 mmoli) chlorku oksalilu oraz 2 krople Ν,Ν-dimetyloformamidu, rozpuszczone w tetrahydrofuranie, mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze 10°C i w ciągu 1 godziny w temperaturze 20°Ć. Następnie zatęża się, pozostałość rozpuszcza w dichlorometanie, w temperaturze 0°C traktuje 6,8 ml (50 mmoli) trietyloaminy i następnie 1,3 g (1,5 ml, 10 mmoli) 3-butoksypropyloaminy, rozpuszczone w dichlorometanie. Po upływie 30 minut pozwala się na ogrzanie do temperatury pokojowej, ekstrahuje wodą, roztworem wodorowęglanu sodu i wodnym roztworem IN HC1, fazę organiczną suszy, zatęża i pozostałość krystalizuje z eteru dietylowego/eteru naftowego (3:1). Otrzymuje się 2,3 g produktu o temperaturze topnienia 51-53°C.
b/ N-//benzyloksykarbonylo/-metylo/-amid kwasu 5-///3-/1 -butyloksy/-propylo/-amino/-karbonylo/-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego
Powyższą substancję zmydla się według znanych metod i 1,5 g (5 mmoli) bezpostaciowej, wysuszonej przy pompie olejowej substancji stanowiącej kwas 5-///3-/l-butyloksy/-propylo/-amino/-karbonylo/-3-metoksypirydyno-2-karboksylowy poddaje reakcji z tosylanem estru benzylowego glicyny, N-etylomorfoliną, 1-hydroksy-lH-benzotriazolem i CMC (jak opisano). 1,42 g tego produktu krystalizuje się z acetonu, otrzymując produkt o temperaturze topnienia 97-99°C.
c/1,3 g powyższego estru benzylowego w 100 ml tetrahydro-furanu/metanolu (1:1) uwodornia się na wstrząsarce zapomocąPd/C (10%). 0,8 g związku tytułowego krystalizuje się z eteru dietylowego, otrzymując produkt o temperaturze topnienia 155-157°C.
Przykład XXXVIII.N-/karboksymetylo/-amidkwasu5-///3-/1 -lauryloksy/-propylo/-amino/-karbonylo/-3-metoksypirydyno-2-karboksylowgo a/ N-//-benzyloksykarbonylo/-metylo/-amid kwasu 5-///3-lauryloksypropylo/-amino/-karbonylo/-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego otrzymuje się analogicznie do przykładu XXXVII za pomocą 3-lauryloksypropyloaminy. Temperatura topnienia wynosi od 109-111°C (z eteru diizopropylowego).
b/ 1,3 g powyższego estru benzylowego uwodornia się, jak opisano w przykładzie XXXVIIc/. Otrzymuje się 0,9 g związku tytułowego, po przekrystalizowaniu z eteru naftowego o temperaturze topnienia od 120°C.
Przykład XXXIX.N-/karboksymetylo/-amidkwasu5-///2-metoksyetylo/-amino/-karbony!o/-3-metoksypirydyno-2-karboksylowgo
Związek tytułowy wytwarza się analogicznie do przykładu XXXVII za pomocą 2-metoksyetyloaminy.
a/ Kwas 5-///2-metoksyetylo/-amino/-karbonylo/-3-metoksypirydyno-2-karboksylowy o temperaturze topnienia 160-161 °C (z wydzielaniem gazu, z octanu etylu).
b/ N-//benzyloksykarbonylo/-metylo/-amid kwasu 5-///2-metoksyetylo/-amino/-karbonylo/-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego krystalizuje się z eteru diizopropylowego, otrzymując produkt o temperaturze topnienia 129-131°C.
c/ Związek tytułowy otrzymuje się, jak wyżej, z estru benzylowego. Temperatura topnienia wynosi 186-188°Ć (z eteru dietylowego).
Przykład XL. Racemat N-/3-benzyloksypirydylo-2-karbonylo/alaniny. Temperatura topnienia 186-187°C (z pentanu/octanu etylu).
179 794
Przykład XLI. N-/3-benzyloksypirydylo-2-karbonylo/-L-fenyloalanina. Temperatura topnienia 100-101 °C (z pentanu/octanu etylu).
Przykład XLII. Trifluorooctan N-/karboksymetylo/-amidu kwasu 5-//1 -butyloksy/-karbonylo/-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego a/ Ester di-/1-butylowy/ kwasu 3-metoksypirydyno-2,5-dikarboksyIowego
5,0 g estru dimetylowego kwasu 3-metoksypirydyno-2,5-dikarboksylowego (patrz przykład XXTVa/) rozpuszcza się w 100 ml 1 -butanolu, zadaje 1,5 ml stężonego kwasu siarkowego i ogrzewa w ciągu 2 godzin do wrzenia, przy czym część rozpuszczalnika oddestylowuje. Po ochłodzeniu zatęża się w próżni, pozostałość roztwarza się w dichlorometanie, ekstrahuje nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, fazę organiczną suszy się i zatęża, otrzymując 6 g oleistego surowego produktu.
b/ Kompleks Cu-II bis-/kwasu 5-//l-butyloksy/-karbonylo/-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego g (20 mmoli) powyższego produktu rozpuszczonego w 10 ml metanolu wprowadza się do roztworu 4,8 g (20 mmoli) azotanu Cu-II x 3 H2O w 100 ml metanolu i ogrzewa w ciągu 4 godzin do wrzenia. Następnie chłodzi się do temperatury 0-5 °C, krystaliczny osad odsysa się i przemywa eterem dietylowym. Otrzymuje się 4,2 g niebiesko-zielonego krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 267°C (z rozkładem).
c/ Kwas 5-//l-butyloksy/-karbonylo/-3-metoksypirydyno-2-karboksylowy g powyższego kompleksu Cu zawiesza się w 75 ml 1,4-dioksanu, mieszając wprowadza się w ciągu 30 minut gazowy H2S, odsysa wytrącony osad (CuS) poprzez ziemię okrzemkową przemywa 1,4-dioksanem (dalsze wprowadzanie H2S nie daje dalszego osadu) i przesącz zatęża w próżni. Pozostałość krystalizuje się z eteru naftowego, otrzymując produkt o temperaturze topnienia 96-98°C.
d/ N-//m-rz.butyloksykarbonylo/-metylo/-amid kwasu 5-//l-butyloksy/-karbonylo/-metoksypirydyno-2-karboksylowego
0,76 g (3 mmole) powyższego kwasu pirydynokarboksylowego poddaje się kondensacji z 0,52 g (3 mmole) chlorowodorku estru ΙΠ-rz.butylowego glicyny, 1,2 ml (9 mmoli) N-etylomorfoliny, 0,45 g (3,3 mmoli) 1-hydroksy-lH-benzotriazolu i 1,3 g (3 mmole) CMC. Otrzymuje się 0,8 g produktu o temperaturze topnienia 50-52°C (z eteru naftowego).
e/ Związek tytułowy otrzymuje się w ten sposób, że 0,4 g powyższego estru ΠΙ-rz.butylowego w dichlorometanie w temperaturze 20°C traktuje się 2.7 ml kwasu trifluorooctowego. Po upływie 20 godzin zatęża się w próżni i otrzymuje 0,2 g bezbarwnego krystalicznego, silnie higroskopijnego produktu, który ulega rozpadowi podczas odsysania na nuczy.
Przykład XLIII. Sól disodowa N-/karboksymetylo/-amidu-5-karboksy-3-/metylotio/-pirydyno-2-karboksylowego a/ Kwas 3-/metylotio/-pirydyno-2,5-dikarboksylowy
4,6 g (12 mmoli) estru dibenzylowego kwasu 3-chloropirydyno-2,5-dikarboksylowego rozpuszcza się, mieszając, w temperaturze 20°C w 30 ml sulfotlenku dimetylowego i traktuje 5,0 g (70 mmoli) tiometanolanu sodu, przy czym temperatura wzrasta do 80°C. Ogrzewa się w ciągu 1 godziny do 140°C, mieszaninę reakcyjną chłodzi, zadaje wodą oddziela warstwę olejową wodną fazę DMSO zadaje stężonym kwasem solnym (pH 1) i odsysa wytrącony produkt. Otrzymuje się 2,8 g żółtego krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 223°C (rozkład).
b/ Ester dimetylowy kwasu 3-/metylotio/-pirydyno-2,5-dikarboksylowego
2,8 g powyższego związku w 150 ml metanolu zadaje się 50 ml 1,4-dioksanu, 40 ml tetrahydrofuranu i 0,5 ml stężonego kwasu siarkowego i ogrzewa w ciągu 2 godzin pod chłodnicą zwrotną przy czym powstaje roztwór. Po ochłodzeniu zatęża się w próżni, pozostałość traktuje 100 ml wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, ekstrahuje dichlorometanem, fazę organiczną suszy się i zatęża. Otrzymuje się 1,4 g żółtego krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 103-105°C.
c/ Kompleks Cu-Π kwasu 5-metoksykarbonylo-3-/metylotio/-pirydyno-2-karboksylowego
179 794
1,3 g powyższego estru dimetylowego kwasu 3-metylotiopirydyno-2,5-dikarboksylowego poddaje się reakcji analogicznie do przykładu XLIIb/. Otrzymuje się 1,3 g zielonkawego krystalicznego produktu o temperaturze topnienia > 330°C.
d/ Kwas 5-metoksy-3-/metylotio/-pirydyno-2-karboksylowy 1,3 g powyższego związku poddaje się reakcji analogicznie do przykładu XLIIc/, otrzymując 0,72 g produktu o temperaturze topnienia 183-185°C.
e/ N-//l-butyloksy/-karbonylo/-metylo/-amid kwasu 5-metoksykarbonylo-3-/metylotio/ pirydyno-2-karboksylowego
Związek ten otrzymuje się w ten sposób, ze 0,68 g (3 mmole) powyższego kwasu pirydynokarboksylowego poddaje się kondensacji z 0,91 g (3 mmole) tosylanu estru 1-butylowego glicyny w obecności 1-hydroksy-lH-benzotriazolu, N-etylomorfoliny i CMC. Otrzymuje się 0,55 g bladożółtego produktu o temperaturze topnienia 47-49°C (z eteru naftowego).
f/ Związek tytułowy otrzymuje się w ten sposób, że 0,45 g (1,3 mmoli) powyższego estru zmydla się za pomocą 50 ml IN metanolowego NaOH. Klarowny żółty roztwór mętnieje po upływie 30 minut. Po upływie 2 godzin osad odsysa się, dwukrotnie przemywa metanolem i suszy w próżni. Otrzymuje się 0,32 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 345°C (rozkład).
179 794
Wzór 1b
179 794
179 794
179 794 oj <ςς
179 794
Wzór
179 794
179 794
179 794
179 794
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł.

Claims (14)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Podstawione heterocykliczne amidy kwasów karboksylowych o ogólnym wzorze 1, w którym:
    Q oznacza atom tlenu, siarki, grupę NR' albo wiązanie,
    X oznacza atom tlenu,
    Y oznacza grupę CR3, m oznacza 0 i 1,
    A oznacza grupę (CrC4)- alkilenową która jest ewentualnie podstawiona grupąfenylową
    B oznacza grupę kwasową taką jak - COOH,
    R1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę (CpC^-alkoksylową grupę (Cj-C4)-alkoksy-(C1-C4)-alkoksylową grupę trifluoro-(CrC4)-alkoksylową
    R2 oznacza atom wodoru, grupę karboksylową grupę (C1-C4)-alkoksykarbonylową grupę N-(C6-C8)-cykloalkilokarbamoilową grupę N-(+)-dehydroabietylokarbamoilową grupę N-(C7-C10)-aralkilkarbamoilową podstawioną chlorowcem, grupę Ń-(C6-C10)-arylokarbamoilową podstawioną grupą (C^Cjoj-alkoksylową grupę N-(C|-C12)-alkoksy-(C1-C4)-alkilokarbamoilową
    R3 oznacza atom wodoru, grupę (CrC4)-alkoksylową grupę (C]-C4)-alkoksy-(C1-C4)-alkilową grupę (C6-C8)-cykloalkilo-(C!-C4)-alkoksylową albo R1 i R2 lub R2 i R3 razem tworzą ze związaną z nimi pirydynąpodstawiony heterocykliczny układ pierścieniowy chinoliny lub izochinoliny, przy czym chinolina i izochinolina korzystnie odpowiadają wzorom la i Ib, a podstawniki R11 do R18 każdorazowo niezależnie od siebie oznaczaj ąwodór lub grupę (C [ -C4)-alkoksylową
    R4 w przypadku, gdy Q oznacza wiązanie, oznacza atom chlorowca, albo gdy Q oznacza atom tlenu, siarki lub grupę NR', oznacza rozgałęzioną lub nierozgałęzioną grupę (C]-C4)-alkiIową ewentualnie podstawioną grupą (CrC4)-alkilową grupę (C7-C10)-aralkilową przy czym grupa ta jest ewentualnie podstawiona grupątakąjak: atom chlorowca, grupa CF3 lub grupa (CrC4)-alkoksylowa, grupa N-(C7-C ] 0)-aralkoksy-(C । -C4)-alkilokarbamoilową grupa N-(+)-dehydroabietylokarbamoilowa lub oznacza grupę (C1-C4)-alkilo-(C7-C10)-aralkilową R' oznacza wodór lub grupę (C]-C4)-alkilową oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
  2. 2. Związki o wzorze 1 według zastrz. 1, w którym:
    Q oznacza atom tlenu, grupę NR' albo wiązanie, a X oznacza atom tlenu.
  3. 3. Związki o wzorze 1 według zastrz. 1, w którym:
    Q oznacza atom siarki, X oznacza atom tlenu, a m oznacza 0 albo 1.
  4. 4. Związki o wzorze 1 według zastrz. 1, w którym:
    Q oznacza atom siarki, X oznacza atom tlenu, a m oznacza 0.
  5. 5. Związki o wzorze 1 według zastrz. 1, w którym:
    Q oznacza atom tlenu, grupę NR' albo wiązanie,
    X oznacza atom tlenu,
    Y oznacza grupę CR3, m oznacza 0 i 1,
    A oznacza grupę (CrC3)-alkilenową którajest ewentualnie podstawiona grupąfenylową
    B oznacza grupę kwasową taką jak - COOH,
    R1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę (CrC6)-alkoksylową grupę (C]-C4)-alkoksy-(CrC4)-alkoksylową grupę trifluoro-(C]-C4)-alkoksylową
    R2 oznacza atom wodoru, grupę karboksylową grupę (C^C^- alkoksykarbonylową grupę N-(C3-C8)-cykloalkilokarbamoilową grupę N/+/-dehydroabietylokarbamoilową grupę N-(C7-C10)
    179 794
    -aralkilokarbamoilową podstawioną chlorowcem, grupę N-(C6-C10)-arylokarbamoilową podstawioną grupą (CpCjoj-alkoksylową, grupę N^Ci-C^j-alkoksy-iCpC^-alkiloj-karbamoilową,
    R3 oznacza atom wodoru, grupę (CrC4)-alkoksylową, grupę (C1-C4)-alkoksy-(C1-C4)-alkilową, (C6-C8)-cykloalkilo-(CrC4)-alkoksylową albo R1 i R2 lub R2 i R3 razem tworzą ze związaną z nimi pirydyną pierścień chinolinowy i izochinolinowy,
    R4 w przypadku, gdy Q oznacza wiązanie, oznacza atom fluoru, chloru albo bromu, albo gdy Q oznacza atom tlenu lub grupę NR', oznacza rozgałęzioną lub nierozgałęzioną grupę (CrC4)-alkilowąalbo grupę (C7-C10)-aralkilową, przy czym grupa tajest ewentualnie podstawiona grupą taką jak: atom fluoru, chloru, grupa CFj lub grupa (CrC4)-alkoksylowa, grupa N-((C7-C10)-aralkoksy-(C1-C4)-alkilo)-karbamoilowa, grupa N-(+)-dehydroabietylokarbamoilowa, R-H lub grupę (Cj-Cj-alkilowąoraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
  6. 6. Związki o wzorze 1 wedłńg zastrz. 1, w którym:
    Q oznacza atom tlenu, grupę NR' albo wiązanie,
    X oznacza atom tlenu,
    Y oznacza grupę CR3, m oznacza 0,
    A oznacza grupę (C1-C3)-alkilenową,
    B oznacza grupę kwasową taką jak - COOH,
    R1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę (C]-C6)-alkoksylową, grupę (CrC4)-alkoksy-CCpC^-alkoksylową, grupę trifluoro-(C]-C4)-alkoksylową,
    R2 oznacza atom wodoru, grupę karboksylową, grupę (CrC4)-alkoksykarbonylową, grupę N-(C6-C8)-cykloalkilokarbamoilową, grupę N-(+)-dehydroabietylokarbamoilową, grupę N-(C6-C10)-arylokarbamoilowąpodstawioną grupą (C1-C10)-alkoksylową, grupę N-(C7-C10)-aralkilkarbamoilowąpodstawioną chlorowcem, grupę N-((C! -C 12)-alkoksy-(C ] -C4)-alkilo)-karbamoilową,
    R3 oznacza atom wodoru, grupę (CrC4)-alkoksylową, grupę (C1-C4)-alkoksy-(C1-C4)-alkilową, grupę (C6-C8)-cykloalkilo-(C1-C4)-alkoksylową,
    R4 w przypadku, gdy Q oznacza wiązanie, oznacza atom chloru, albo gdy Q oznacza atom tlenu lub grupę NR', oznacza rozgałęzioną lub nierozgałęzioną grupę (C rC4)-alkilową ewentualnie podstawioną grupą (CrC4)-alkilową, R' oznacza H lub grupę metylową oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
  7. 7. Związki o wzorze 1 według zastrz. 1, w którym:
    Q oznacza atom tlenu,
    X oznacza atom tlenu,
    Y oznacza grupę CR3, m oznacza 0,
    A oznacza grupę -CH2-,
    B oznacza grupę kwasową taką jak - COOH
    R1 oznacza atom wodoru, grupę (Cj-Cgj-alkoksylową, grupę trifluoro-(C1-C4)-alkoksylową,
    R2 oznacza atom wodoru, grupę N-(C1-C12)-alkoksy-(C1-C4)-alkilokarbamoilową, N-cykloheksylokarbamoilową, grupę N-fenylokarbamoilową podstawioną grupą (CrC10)-alkoksylową, grupę N-fenylo-(C1-C2)-alkilokarbamoilowąpodstawionąchlorowcem, grupę karboksylową, grupę (C]-C4)-alkoksykarbonylową,
    R3 oznacza atom wodoru, grupę (C]-C4)-alkoksylową, cykloheksylo-(Cj-C2)-alkoksylową, przy czym jeden z podstawników R1 albo R3 oznacza atom wodoru,
    R4 oznacza rozgałęzioną lub nierozgałęzioną grupę (Ct-C4)-alkilowąalbo grupę 2-fenyloetylową albo grupę benzylową podstawioną przez atom fluoru, chloru, grupę CF3 albo grupę (C]-C4)-alkoksylową albo grupę N-(+)-dehydroabietylokarbamoilową oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
  8. 8. Związki o wzorze 1 według zastrz. 1, w którym:
    179 794
    Q oznacza atom tlenu,
    X oznacza atom tlenu,
    Y oznacza grupę CR3, m oznacza 0,
    A oznacza grupę -CH2-,
    B oznacza grupę kwasową taką jak - COOH,
    R1 oznacza atom wodoru,
    R2 oznacza atom wodoru, grupę N-(C1-C12)-alkoksy-(C1-C3)-alkilokarbamoilową N-cykloheksylokarbamoilową, grupę N-fenylokarbamoilową podstawioną grupą (CrC10)-alkoksylową, grupę N-(fenylo-(C1-C2)-alkilo)-karbamoilową podstawioną chlorowcem,
    R3 oznacza atom wodoru, grupę (Cj-CJ-alkoksylową grupę 2-(cykloheksyloetoksylową) przy czym jeden z podstawników R2 albo R3 oznacza atom wodoru,
    R4 oznacza rozgałęzioną lub nierozgałęzioną grupę (CrC4)-alkilową albo grupę benzylową jedno podstawioną przez atom fluoru, chloru, grupę CF3 albo grupą (CrC4)-alkoksylową oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
  9. 9. Związki o wzorze 1 według zastrz. 1, w którym:
    Q oznacza atom siarki,
    X oznacza atom tlenu,
    Y oznacza grupę CR3, m oznacza 0,
    A oznacza grupę -CH2-,
    B oznacza grupę kwasową taką jak - COOH,
    R1 oznacza atom wodoru,
    R2 oznacza atom wodoru, grupę N-(C1-C12)-alkoksy-(C1-C3)-alkilokarbamoilową N-cykloheksylokarbamoilową grupę N-fenylokarbamoilową podstawioną grupą (C1-C10)-alkoksylową grupę N-(fenylo-(C1-C2)-alkilo)-karbamoilową podstawioną fluorem, grupę karboksylową, grupę (C j-C4)-alkoksykarbonylową
    R3 oznacza atom wodoru, grupę (CI-C4)-alkoksylową, grupę 2-(cykloheksyloetoksylową) przy czym jeden z podstawników R2 albo R3 oznacza atom wodoru,
    R4 oznacza rozgałęzioną lub nierozgałęzioną grupę (CrC4)-alkilową albo grupę benzylową jedno podstawioną przez atom fluoru, chloru, grupę CF3 albo grupą (CrC3)-alkoksylową oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
  10. 10. Związki o wzorze 1 według zastrz. 1, w którym:
    Q oznacza atom siarki,
    X oznacza atom tlenu,
    Y oznacza grupę CR3, m oznacza 0,
    A oznacza grupę -CH2-,
    B oznacza grupę kwasową taką jak - COOH,
    R1 oznacza atom wodoru,
    R2 oznacza grupę karboksylową grupę (CrC4)-ałkoksykarbonylową
    R3 oznacza atom wodoru,
    R4 oznacza rozgałęzioną lub nierozgałęzioną grupę (Cj-C4)-alkilową.
  11. 11. Sposób wytwarzania podstawionych heterocyklicznych amidów kwasów karboksylowych o wzorze 1, w którym:
    Q oznacza atom tlenu, siarki, grupę NR' albo wiązanie,
    X oznacza atom tlenu,
    Y oznacza grupę CR3, m oznacza 0 i 1,
    A oznacza grupę (C]-C4)-alkilenową która jest ewentualnie podstawiona grupąfenylową
    B oznacza grupę kwasową taką jak - COOH,
    179 794
    R1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę (CrC6)-alkoksylową grupę (CrC4)-alkoksy-(CrC4)-alkoksylową grupę trifluoro-(CrC4)-alkoksylową
    R2 oznacza atom wodoru, grupę karboksylową, grupę (CrC4)-alkoksykarbonylową grupę N-(C6-C8)-cykloalkilokarbamoilową grupę N-(+)-dehydroabietylokarbamoilową grupę N-(C7-C10)-aralkilkarbamoilową podstawioną chlorowcem, grupę N-(C6-C10)-arylokarbamoilową podstawioną grupą (C]-C10)-alkoksylową grupę N-ZCpC^j-alkoksy-ZC^C^-alkilokarbamoilową
    R3 oznacza atom wodoru, grupę (C^C^-alkoksylową grupę (C1-C4)-alkoksy-(C1-C4)-alkilową grupę (C6-C8)-cykloalkilo-(C1-C4)-alkoksylową albo R1 i R2 lub R2 i R3 razem tworzą ze związaną z nimi pirydyną podstawiony heterocykliczny układ pierścieniowy chinoliny lub izochinoliny, przy czym chinolina i izochinolina korzystnie odpowiadają wzorom la i lb, a podstawniki R11 do R18 każdorazowo niezależnie od siebie oznaczają wodór lub grupę (CrC4)-alkoksylową
    R4 w przypadku, gdy Q oznacza wiązanie, oznacza atom chlorowca, albo gdy Q oznacza atom tlenu, siarki lub grupę NR', oznacza rozgałęzioną lub nierozgałęzioną grupę (CrC4)-alkilową ewentualnie podstawioną grupą (CrC4)-alkilową grupę (C7-C10)-aralkilową przy czym grupa ta jest ewentualnie podstawiona grupą takąjak: atom chlorowca, grupa CF3 lub grupa (C,-C4)-alkoksylowa, grupa N-(C7-C10)-aralkoksy-(C1-C4)-alkilokarbamoilowa, grupa N-(+)-dehydroabietylokarbamoilowa lub oznacza grupę (Ć]-C4)-alkilo-(C7-C10)-aralkilową R' oznacza wodór lub grupę (C[-C4)-alkilowąoraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że:
    i 1) kwasy pirydyno-2-karboksylowe o wzorze 2 (R23 = H) poddaj e się reakcj i z aminoestrami o wzorze 3 (R24 = (CpC^)- alkil, benzyl) do amidoestrów o wzorze 4, albo i2) estry kwasu pirydyno-2-karboksylowego o wzorze 2 (R23 = niższy alkil) poddaje się reakcji aminolizy i ii) związki o wzorze 1 uwalnia się z ich estrów o wzorze 4 przy czym ewentualnie iii) związki o wzorze 4 (R4 = alkil) otrzymuje się drogą alkilowania związków o wzorze 5 (R4 = H) za pomocą R4X, przy czym X oznacza grupę odszczepialną zwłaszcza atom chlorowca, grupę OSO2Me, OSO2-fenylową i ewentualnie iv) związki o wzorze 4, w przypadku gdy Q oznacza atom tlenu, siarki i grupę NR', przeprowadza się w ich N-tlenki pirydynowe o wzorze 4' i te ewentualnie zmydla do związków o wzorze 1A'(R24 = H).
  12. 12. Podstawione heterocykliczne amidy kwasów karboksylowych o ogólnym wzorze 1, w którym:
    Q oznacza atom tlenu, siarki lub NR',
    X oznacza atom tlenu i,
    Y oznacza grupę CR3, m oznacza 0 i 1,
    A oznacza grupę (C]-C4)-alkilenową która jest ewentualnie podstawiona grupą fenylową B oznacza grupę kwasową taką jak - COOH,
    R1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę (CrC6)-alkoksylową grupę (CrC4)-alkoksy-(CrC12)-alkoksylową grupę trifluoro-(C1-C4)-alkoksylową
    R2 oznacza atom wodoru, grupę karboksylową grupę (CrC4)-alkoksykarbonylową grupę N-(C6-C8)-cykloalkilokarbamoilową grupę N-(+)-dehydroabietylokarbamoilową grupę N-(C7-C10)-aralkilokarbamoilową podstawioną chlorowcem, grupę N-(C6-C10)-arylokarbamoilową podstawioną grupą (CrC10)-alkoksylową grupę N-(C1-C12)-alkoksy-(C1-C4)-alkilokarbamoilową lub R1 i R2 tworzą razem ze związaną z nimi pirydyną pierścień izochinoliny,
    R3 oznacza atom wodoru, grupę (CrC4)-alkoksylową grupę (C1-C4)-alkoksy-(C1-C4)-alkilową grupę (C6-C8)-cykloalkilo-(CrC4)-alkoksylową
    R4 oznacza rozgałęzionąalbo nierozgałęzionągrupę (C]-C4)-alkilowąewentualnie podstawioną grupą(CrC4)-alkilowąlub oznacza grupę (CrC4)-alkilo-(C7-C10)-aralkilową R'oznacza grupę (C7-C10)-aralkilowąoraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
  13. 13. Związki według zastrz. 12 o wzorze 1, w którym:
    Q oznacza atom tlenu,
    X oznacza atom tlenu,
    Y oznacza grupę CR3,
    179 794 m oznacza 0 i 1,
    A oznacza grupę (CrC3)-alkilenową którajest ewentualnie podstawiona grupąfenylową
    B oznacza grupę kwasową, takąjak - COOH
    R2 oznacza atom wodoru, grupę (CrC4)-aIkoksykarbonylową grupę karboksylową grupę N-(C6-C8)-cykloalkilokarbamoilową grupę N-(C7-C10)-aralkilokarbamoilową podstawioną chlorowcem,
    R1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę (CrC6)-alkoksylową grupę (CrC4)-alkoksy-(CrC12)-alkoksylową grupę trifluoro-CC^-Cj-alkoksylową
    R3 oznacza atom wodoru, grupę (C^CJ-alkoksylową grupę (CpC^-alkoksy-CCj-C^j-alkilową grupę (C6-C8)-cykloalkilo-(C1-C4)-alkoksylowe albo R1 i R2 tworząrazem ze związanąz nimi pirydyną pierścień izochinoliny,
    R4oznacza rozgałęzioną albo nierozgałęzioną grupę (C[-C4)-alkilowąewentualnie podstawioną grupą (C,-C4)-alkilową lub oznacza grupę (CrC4)-alkilo-(C7-C10)-aralkilowąoraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
  14. 14. Sposób wytwarzania podstawionych heterocyklicznych amidów kwasów karboksylowych o wzorze 1, w którym:
    Q oznacza atom tlenu, siarki lub NR',
    X oznacza atom tlenu,
    Y oznacza grupę CR3, m oznacza 0 i 1,
    A oznacza grupę (CrC4) -alkilenową którajest ewentualnie podstawiona grupąfenylową
    B oznacza grupę kwasową taką jak - COOH,
    R* oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę (CrC6)-alkoksylową grupę (C^-C^-alkoksy-(C!-C12)-alkoksylową grupę trifhioro-(CrC4)-alkoksylową
    R2 oznacza atom wodoru, grupę karboksylową grupę (CrC4)-alkoksykarbonylową grupę N-(C6-C8)-cykloalkilokarbamoilową grupę N-(+)-dehydroabietylokarbamoilową grupę N-(C7-C10)-aralkilokarbamoilową podstawioną chlorowcem, grupę N-(C6-C10)-arylokarbamoilową podstawioną grupą (CrC10)-alkoksylową grupę N-(C1-C12)-alkoksy-(C1-C4)-alkilokarbamoilową lub R1 i R2 tworzą razem ze związaną z nimi pirydyną pierścieni izochinoliny,
    R3 oznacza atom wodoru, grupę (Ct-C4)-alkoksylową grupę (C]-C4)-alkoksy-(C]-C4)-alkilową grupę (C6-C8)-cykloalkilo-(C1-C4)-alkoksylową
    R4 oznacza rozgałęzioną albo nierozgałęzionągrupę (C1-C4)-alkilową ewentualnie podstawioną grupą -C4)-alkilową lub oznacza grupę (C]-C4)-alkilo-(C7-C10)-aralkilową R'oznacza grupę (C7-C10)-aralkilowąoraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że ił) kwasy pirydyno-2-karboksylowe o wzorze 2 (R23 = H) poddaje się reakcji z aminoestrami o wzorze 3 (R24 = (CrC16) alkil, benzyl) do amidoestrów o wzorze 4, albo i2) estry kwasu pirydyno-2-karboksylowego o wzorze 2 (R23 = niższy alkil) poddaje się reakcji aminolizy do związków o wzorze 4 i ii) związki o wzorze 1 uwalnia się z ich estrów o wzorze 4 przy czym ewentualnie iii) związki o wzorze 4 otrzymuje się drogą alkilowania ze związków o wzorze 5 za pomocą związku o wzorze R4X, przy czym X oznacza grupę odszczepialną zwłaszcza atom chlorowca, grupę OSO2Me, OSO2-fenylową i ewentualnie iv) związki o wzorze 1, gdy Q oznacza atom tlenu i grupę NR', przeprowadza się w N-tlenki pirydynowe o wzorze 1 A'.
    * * *
PL94305646A 1993-11-02 1994-10-28 Podstawione heterocykliczne amidy kwasów karboksylowych oraz sposób ich wytwarzania PL PL PL PL PL PL PL179794B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4337271A DE4337271A1 (de) 1993-11-02 1993-11-02 Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19944410881 DE4410881A1 (de) 1994-03-29 1994-03-29 Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19944433928 DE4433928A1 (de) 1994-09-23 1994-09-23 Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL305646A1 PL305646A1 (en) 1995-05-15
PL179794B1 true PL179794B1 (pl) 2000-10-31

Family

ID=27205714

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94305646A PL179794B1 (pl) 1993-11-02 1994-10-28 Podstawione heterocykliczne amidy kwasów karboksylowych oraz sposób ich wytwarzania PL PL PL PL PL PL

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0650961B1 (pl)
JP (1) JPH07228571A (pl)
KR (1) KR950014072A (pl)
CN (1) CN1107145A (pl)
AT (1) ATE149486T1 (pl)
AU (1) AU676775B2 (pl)
CA (1) CA2134866A1 (pl)
CY (1) CY2120B1 (pl)
CZ (1) CZ289356B6 (pl)
DE (1) DE59401924D1 (pl)
DK (1) DK0650961T3 (pl)
ES (1) ES2101421T3 (pl)
GR (1) GR3023174T3 (pl)
HK (1) HK1006711A1 (pl)
IL (1) IL111454A (pl)
MY (1) MY112413A (pl)
NO (1) NO301880B1 (pl)
NZ (1) NZ264821A (pl)
PL (1) PL179794B1 (pl)
TW (1) TW399046B (pl)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL135495A (en) * 1995-09-28 2002-12-01 Hoechst Ag Intermediate compounds for the preparation of quinoline-converted amines - 2 - carboxylic acid
DE19746287A1 (de) * 1997-10-20 1999-04-22 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Isochinolin-2-Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
FR2803592A1 (fr) * 2000-01-06 2001-07-13 Aventis Cropscience Sa Nouveaux derives de l'acide 3-hydroxypicolinique, leur procede de preparation et compositions fongicides les contenant.
JP4343681B2 (ja) 2001-05-08 2009-10-14 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト シアノアントラニルアミド誘導体およびそれらの薬剤としての使用
DE10123573B4 (de) * 2001-05-08 2005-06-02 Schering Ag N-Oxidanthranylamid-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10123587B4 (de) * 2001-05-08 2005-04-07 Schering Ag Cyanoanthranylamid-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
CN102526044A (zh) † 2001-12-06 2012-07-04 法布罗根股份有限公司 提高内源性红细胞生成素(epo)的方法
EP2295060B1 (en) 2001-12-06 2018-10-31 Fibrogen, Inc. Treatment or prevention of ischemic or hypoxic conditions
CN101664408B (zh) * 2001-12-06 2013-05-01 法布罗根股份有限公司 低氧诱导因子(HIF)α的稳定化
US7615565B2 (en) 2002-07-31 2009-11-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridines
US7618940B2 (en) 2002-12-06 2009-11-17 Fibrogen, Inc. Fat regulation
US8124582B2 (en) 2002-12-06 2012-02-28 Fibrogen, Inc. Treatment of diabetes
EP2357175A1 (en) * 2003-06-06 2011-08-17 Fibrogen, Inc. isoquinoline derivatives AND THEIR USE IN INCREASING ENDOGENEOUS ERYTHROPOIETIN
US8614204B2 (en) 2003-06-06 2013-12-24 Fibrogen, Inc. Enhanced erythropoiesis and iron metabolism
US7906533B2 (en) 2004-11-03 2011-03-15 Bayer Schering Pharma Ag Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
EP1655295A1 (en) 2004-11-03 2006-05-10 Schering Aktiengesellschaft Anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
EP1657241A1 (en) 2004-11-03 2006-05-17 Schering Aktiengesellschaft Novel anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
CN101166745A (zh) 2005-03-02 2008-04-23 菲布罗根有限公司 噻吩并吡啶化合物和其使用方法
AU2006254897A1 (en) * 2005-06-06 2006-12-14 Fibrogen, Inc. Improved treatment for anemia using a HIF-alpha stabilising agent
MX2007016160A (es) 2005-06-15 2008-03-07 Fibrogen Inc Uso de moduladoers de hif-1 alfa para el tratamiento contra el cancer.
EP2044028B1 (en) 2006-01-27 2012-05-16 Fibrogen, Inc. Cyanoisoquinoline compounds that stabilize hypoxia inducible factor (hif)
BRPI0710527B8 (pt) 2006-04-04 2021-05-25 Fibrogen Inc compostos de pirrolo- e tiazolo-piridina e composição farmacêutica que os compreende
MX2009000286A (es) 2006-06-26 2009-03-20 Procter & Gamble Inhibidores de prolil hidroxilasa y metodos de uso.
US8962530B2 (en) 2007-06-27 2015-02-24 Regents Of The University Of Colorado Inflammatory bowel disease therapies
MX2010002885A (es) * 2007-09-20 2010-04-01 Amgen Inc Derivados de acido 1-(4-(bencilbenzamido)-bencil)-azetidin-3-carbo xilico y compuestos relacionados como moduladores de receptores de s1p para el tratamiento de trastornos inmunitarios.
CN102272117B (zh) 2008-11-14 2015-06-17 菲布罗根有限公司 作为hif羟化酶抑制剂的苯并噻喃衍生物
KR101007675B1 (ko) * 2010-08-13 2011-01-13 김병두 보조 캡 이 부착된 플라즈마 용사 건 및 이를 활용하는 플라즈마 용사 시스템
KR101007674B1 (ko) * 2010-08-13 2011-01-13 김병두 보조 캡이 부착된 고속용사 건 및 코팅장치
NO2686520T3 (pl) 2011-06-06 2018-03-17
NZ700760A (en) 2012-03-09 2016-08-26 Fibrogen Inc 4 -hydroxy- isoquinoline compounds as hif hydroxylase inhibitors
EP2871180B1 (en) 2012-07-04 2018-03-21 Agro-Kanesho Co., Ltd. 2-aminonicotinic acid ester derivative and bactericide containing same as active ingredient
JP6491093B2 (ja) 2012-07-16 2019-03-27 フィブロジェン インコーポレイテッド プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の結晶形態
KR102145272B1 (ko) 2012-07-16 2020-08-18 피브로겐, 인크. 이소퀴놀린 화합물의 제조 방법
US8883823B2 (en) 2012-07-16 2014-11-11 Fibrogen, Inc. Crystalline forms of a prolyl hydroxylase inhibitor
MX360048B (es) 2013-01-24 2018-10-19 Fibrogen Inc Formas cristalinas de acido { [1-ciano-5-(4-clorofenoxi)-4-hidroxi -isoquinolin-3-carbonil]-amino}-acetico.
DK3003284T3 (da) 2013-06-06 2020-03-30 Fibrogen Inc Farmaceutiske formuleringer af en hif-hydroxylase-inhibitor
CN114404414A (zh) 2013-06-13 2022-04-29 阿克比治疗有限公司 用于治疗贫血症的组合物和方法
KR102495018B1 (ko) 2013-11-15 2023-02-06 아케비아 테라퓨틱스 인코포레이티드 ｛[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카보닐]아미노｝아세트산의 고체형, 이의 조성물 및 용도
EP3247355A4 (en) 2015-01-23 2018-06-13 Akebia Therapeutics, Inc. Solid forms of 2-(5-(3-fluorophenyl)-3-hydroxypicolinamido)acetic acid, compositions, and uses thereof
CN106146395B (zh) * 2015-03-27 2019-01-01 沈阳三生制药有限责任公司 3-羟基吡啶化合物、其制备方法及其制药用途
EA036920B1 (ru) 2015-04-01 2021-01-15 Экебиа Терапьютикс, Инк. Композиции и способы для лечения анемии
TW202406895A (zh) 2018-05-09 2024-02-16 美商阿克比治療有限公司 用於製備2-[[5-(3-氯苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]胺基]乙酸之方法
CA3106385A1 (en) * 2018-09-13 2020-03-19 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridinone compound
US11524939B2 (en) 2019-11-13 2022-12-13 Akebia Therapeutics, Inc. Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino} acetic acid

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4015255A1 (de) 1990-05-12 1991-11-14 Hoechst Ag Oxalyl-aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung als arzneimittel zur inhibierung der prolyl-hydroxylase
EP0541042A1 (de) * 1991-11-05 1993-05-12 Hoechst Aktiengesellschaft Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsäureamide und deren Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
JPH07504654A (ja) * 1992-03-11 1995-05-25 ナルヘックス　リミテッド オキソ及びヒドロキシ置換炭化水素のアミン誘導体
TW352384B (en) * 1992-03-24 1999-02-11 Hoechst Ag Sulfonamido- or sulfonamidocarbonylpyridine-2-carboxamides, process for their preparation and their use as pharmaceuticals

Also Published As

Publication number Publication date
IL111454A (en) 2001-08-08
CA2134866A1 (en) 1995-05-03
DK0650961T3 (da) 1997-09-15
NZ264821A (en) 1997-02-24
CZ268394A3 (en) 1995-05-17
EP0650961B1 (de) 1997-03-05
CZ289356B6 (cs) 2002-01-16
AU7756494A (en) 1995-05-18
GR3023174T3 (en) 1997-07-30
ES2101421T3 (es) 1997-07-01
KR950014072A (ko) 1995-06-15
NO944162D0 (no) 1994-11-01
EP0650961A1 (de) 1995-05-03
TW399046B (en) 2000-07-21
MY112413A (en) 2001-06-30
HK1006711A1 (en) 1999-03-12
JPH07228571A (ja) 1995-08-29
ATE149486T1 (de) 1997-03-15
AU676775B2 (en) 1997-03-20
CN1107145A (zh) 1995-08-23
NO301880B1 (no) 1997-12-22
PL305646A1 (en) 1995-05-15
IL111454A0 (en) 1994-12-29
CY2120B1 (en) 2002-04-26
DE59401924D1 (de) 1997-04-10
NO944162L (no) 1995-05-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL179794B1 (pl) Podstawione heterocykliczne amidy kwasów karboksylowych oraz sposób ich wytwarzania PL PL PL PL PL PL
PL179687B1 (pl) Podstawione heterocykliczne estry amidów kwasów karboksylowych oraz sposób ich wytwarzania PL PL PL PL PL PL PL
US5620995A (en) Substituted heterocyclic carboxyamides, their preparation and their use as pharmaceuticals
ES2215184T3 (es) Quinolin-2-carboxamidas sustituidas, su preparacion y su uso como inhibidores de la prolil-4-hidroxilasa.
CA2251647C (en) Substituted isoquinoline-3-carboxamides, their preparation and their use as pharmaceuticals
RU2129545C1 (ru) Амиды сульфамидо- и сульфамидокарбонилпиридин-2-карбоновых кислот, способы их получения и фармацевтическая композиция
PL180042B1 (en) Amides of sulphonanamidocarbonylopyridine 2-carboxylic acids and their pyridinic n-oxides, method of obtaining them and therapeutic agents containing such compounds
AU725403B2 (en) Thrombin inhibitors
CZ289536B6 (cs) Esteramidy sulfonamidokarbonylpyridin-2-karboxylových kyselin, způsob jejich přípravy
KR20000065090A (ko) 3-알콕시피리딘-2-카복실산아미드에스테르,이의제조방법및약제로서의이의용도
US4968670A (en) Pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxylic acid derivatives, a process for their preparation, the use thereof, and medicaments based on these compounds
JPH0776213B2 (ja) Ｎ，ｎ′―ビス（アルコキシアルキル）―ピリジン―２，４―ジカルボン酸ジアミド類
FI103881B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-fenyylisulfonyyliamino(karbonyyli)-pyridiini-2-karboksyylihappoestereiden valmistamiseksi
IE903091A1 (en) Cyclic pyridine-2,4 and -2,5-dicarboxylic acid diamides,¹processes for their preparation and their use
DE4434288A1 (de) Substituierte heterocyclische Carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE4433928A1 (de) Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel