ES2215184T3 - Quinolin-2-carboxamidas sustituidas, su preparacion y su uso como inhibidores de la prolil-4-hidroxilasa. - Google Patents
Quinolin-2-carboxamidas sustituidas, su preparacion y su uso como inhibidores de la prolil-4-hidroxilasa.Info
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Abstract
LA INVENCION TRATA DE AMIDAS SUSTITUIDAS DEL ACIDO QUINOLIN-2CARBOXILICO DE FORMULA I SU OBTENCION Y UTILIZACION Y PRODUCTOS INTERMEDIOS, QUE APARECEN DURANTE LA OBTENCION DE COMPUESTOS DE FORMULA I. LOS COMPUESTOS DE LA INVENCION SE UTILIZAN COMO INHIBIDORES DE LA PROLIL-4-HIDROLASA Y COMO MEDICAMENTO PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES FIBRICAS.
Description
Quinolin-2-carboxamidas
sustituidas, su preparación y su uso como inhibidores de la
prolil-4-hidroxilasa.
El invento se refiere a amidas sustituidas del
ácido quinolin-2-carboxílico, a su
preparación y a su utilización como inhibidores de la
prolil-4-hidroxilasa y a su
utilización como medicamento para el tratamiento de enfermedades
fibróticas, así como a los productos intermedios de su
preparación.
Los compuestos que inhiben las enzimas
prolilhidroxilasa y lisilhidroxilasa, provocan una inhibición muy
selectiva de la biosíntesis de colágeno por influencia sobre las
reacciones de hidroxilación específicas del colágeno. En el
transcurso de éstas se hidroxila la prolina o lisina unida a
proteínas a través de las enzimas prolilhidroxilasa y,
respectivamente, lisilhidroxilasa. Si esta reacción es reprimida
por inhibidores, entonces se origina una molécula de colágeno
infrahidroxilada, sin funcionabilidad, la cual sólo en escasa medida
puede ser liberada por las células al espacio extracelular. Además,
el colágeno infrahidroxilado no se puede incorporar en la matriz
del colágeno y, muy fácilmente, se degrada proteolíticamente. Como
consecuencia de estos efectos se reduce en general la cantidad de
colágeno depositado extra-celularmente.
Por lo tanto, los inhibidores de la
prolilhidroxilasa son sustancias adecuadas en la terapia de
enfermedades en las cuales la deposición de colágenos contribuye de
manera decisiva sobre el cuadro patológico. A ellas pertenecen,
entre otras, fibrosis de pulmón, hígado y piel (escleroderma y
cicatrizaciones tras quemaduras, lesiones e intervenciones
quirúrgicas), así como también la aterosclerosis.
Es conocido que la enzima prolilhidroxilasa se
inhibe de modo efectivo por ácido
piridin-2,4-dicarboxílico y ácido
piridin-2,5-dicarboxílico (K.
Majamaa et al., Eur. J. Biochem. 138 (1984)
239-245). No obstante, estos compuestos sólo son
eficaces como inhibidores en concentraciones muy elevadas (Tschank,
G. et al., Biochem. J. 238 (1987) 625 a 633).
También son conocidos profármacos de los
piridin-2,4(5)-dicarboxilatos.
Estos se encuentran descritos en los documentos
EP-A-0 590 520 y
EP-A-0 562 512.
A partir de J. Med. Chem. 1992, 35, 2652 a 2658
(Cunliffe et al.), y del documento
EP-A-0 457 163 (Baader et
al.) se conocen N-oxalilglicinas como
inhibidores de la
prolil-4-hidroxilasa.
La N-(carboximetil)amida del ácido
3-hidroxi-piridin-2-carboxílico
se conoce de G. Yolles et al., en: Bull. Soc. Chim. Fr.
1965, 8, 2252 a 2259.
Glicilamidas del ácido
hidroxiisoquinolincarboxílico y del ácido
hidroxiquinolincarboxílico se conocen de Biochem. Soc. Trans. 1991,
10, 812 a 815 (Franklin et al.).
En el documento
EP-A-0 661 269 se describen amidas
heterocíclicas de ácido carboxílico, sustituidas, y su utilización
como inhibidores de la
prolil-4-hidroxilasa y como
sustancias inhibidoras de la biosíntesis de colágeno.
Existía el problema de buscar inhibidores de la
prolilhidroxilasa, aún más eficaces, y de otras sustancias
inhibidoras de la biosíntesis de colágeno.
Se encontró, ahora, que una selección de los
compuestos abarcados por el documento
EP-A-0 661 269, a saber las amidas
del ácido quinolin-2-carboxílico
con una función OH en la posición orto con respecto a la función
amida manifiestan una inhibición sorprendentemente elevada de la
prolil-4-hidroxilasa en cultivos
celulares.
Los compuestos conformes al invento corresponden
a la fórmula general (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la
cual
m significa 0
A un grupo CH_{2}, el cual puede estar
sustituido con un grupo metilo,
B -CO_{2}H,
R^{1} hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{4}),
alcoxi(C_{1}-C_{4}), cloro, bromo,
R^{5} hidrógeno, flúor, cloro, metilo,
R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y
significan hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{18}),
alquenilo(C_{2}-C_{18}),
alquinilo(C_{2}-C_{18}), fenilo, cloro,
bromo, hidroxi, trifluorometilo,
alquil(C_{1}-C_{18})sulfinilo,
alquil(C_{1}-C_{18})sulfonilo,
fenil-sulfinilo, fenilsulfonilo, naftilsulfinilo,
naftil-sulfonilo,
alcoxi(C_{1}-C_{18}),
cicloalcoxi(C_{3}-C_{8}),
alcoxi-(C_{1}-C_{8})-alcoxi(C_{1}-C_{8}),
-O-[CH_{2}]_{x}-C_{f}H_{(2f+1-g)}F_{g},
fenil-alcoxi(C_{1}-C_{4}),
fenoxi, alcanoilo(C_{1}-C_{12}),
fenil-alcanoilo(C_{1}-C_{4})
o benzoílo, en donde en sustituyentes con un anillo fenilo o
naftilo, éste porta eventualmente hasta 5 sustituyentes iguales o
diferentes de la serie flúor, cloro, bromo, nitrilo,
trifluorometilo, alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
-O-[CH_{2}]_{x}-C_{f}H_{(2f+1-g)}F_{g}
o
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo,
R^{4} significa flúor, cloro, bromo
f 1 - 8
g 0, 1 hasta (2f+1)
x 0 a 3, incluidas las sales fisiológicamente
eficaces.
El invento abarca, además, sales de los
compuestos de la fórmula general I.
La formación de sales con reactivos de carácter
básico puede tener lugar una o dos veces en los grupos ácidos de
los compuestos de la fórmula I, es decir en los radicales B,
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} y/o en el grupo OH
fenólico, de carácter ácido, especialmente en los radicales B y en
el grupo OH fenólico.
Reactivos que se pueden aplicar son, por ejemplo,
alcoholatos, hidróxidos, carbonatos, hidrógenocarbonatos,
hidrógenofosfatos y/o compuestos organometálicos de los elementos
alcalinos y alcalinotérreos, de los elementos del 3º y 4º grupo
principal del Sistema Periódico y de los elementos de los metales de
transición, aminas, eventualmente 1 a 3 veces sustituidas con
hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{8}),
alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{8}),
fenilo, bencilo o alquilo(C_{1}-C_{8}),
el cual puede estar sustituido 1 a 3 veces con hidroxi o
alcoxi(C_{1}-C_{4}), por ejemplo
trometano (tampón Tris), 2-aminoetanol,
3-aminopropanol, hidroxilamina,
dimetilhidroxilamina,
2-metoxi-etilamina,
3-etoxi-propilamina, y aminoácidos y
derivados de aminoácidos de carácter básico, tales como ésteres de
aminoácidos, histidina, arginina y lisina y sus derivados, así como
medicamentos que contienen un grupo de carácter básico tales como,
por ejemplo, amilorida, verapamil y betabloqueantes.
El invento se refiere, además, a los compuestos
conformes a la fórmula I, para su aplicación como medicamentos.
Muy particularmente preferidos son los compuestos
de la fórmula I, en la cual
m significa 0,
A un grupo CH_{2},
B -CO_{2}H,
R^{1} y R^{5} hidrógeno,
R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y
significan hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{18}),
alquenilo(C_{1}-C_{18}), fenilo, cloro,
flúor, bromo, trifluorometilo,
alquil(C_{1}-C_{18})sulfinilo,
alquil(C_{1}-C_{18})sulfonilo,
fenilsulfinilo, fenilsulfonilo, naftil-sulfinilo,
naftilsulfonilo, alcoxi(C_{1}-C_{18}),
cicloalcoxi(C_{3}-C_{8}),
alcoxi(C_{1}-C_{8})-alcoxi(C_{1}-C_{8}),
-O-[CH_{2}]_{x}-C_{f}H_{(2f+1-g)}F_{g},
fenil-alcoxi(C_{1}-C_{4}),
fenoxi, alcanoilo(C_{1}-C_{12}),
fenil-alcanoilo(C_{1}-C_{4})
o benzoilo, en donde en los sustituyentes con un anillo fenilo o
naftilo, éste porta eventualmente hasta 5 sustituyentes iguales o
diferentes de la serie flúor, cloro, bromo, nitrilo,
trifluorometilo, alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
-O-[CH_{2}]_{x}-C_{f}H_{(2f+1-g)}F_{g}
o
alquil(C_{1}-C_{6})-sulfonilo,
R^{4} significa flúor, cloro, bromo, incluidas
las sales fisiológicamente eficaces.
Preferidos de modo particular son los compuestos
de la fórmula I, en la cual
m significa 0,
A un grupo CH_{2},
R^{1} y R^{5} hidrógeno,
uno de los sustituyentes R^{2} o R^{3}
significa hidrógeno y, el otro, hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{16}), flúor, cloro,
bromo, trifluorometilo,
alquil(C_{1}-C_{16})sulfonilo,
fenilsulfonilo, alcoxi(C_{1}-C_{16}),
alcoxi(C_{1}-C_{8})-alcoxi(C_{1}-C_{8}),
-O-[CH_{2}]_{x}-C_{f}H_{(2f+1-g)}F_{g},
benciloxi o fenoxi, en donde en los sustituyentes que contienen un
anillo fenilo, éste porta eventualmente hasta 3 sustituyentes de la
serie flúor, cloro, bromo, trifluorometilo,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
-O-[CH_{2}]_{x}-C_{f}H_{(2f+1-g)}F_{g}
o
alquil(C_{1}-C_{4})-sulfonilo,
R^{4} significa flúor, cloro, bromo, incluidas
las sales fisiológicamente eficaces.
Preferidos particularmente son los compuestos de
la fórmula I, en la cual
m significa 0,
A un grupo CH_{2},
R^{1}, R^{2} y R^{5} hidrógeno,
R^{3} significa hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{16}), flúor, cloro,
trifluorometilo,
alquil(C_{1}-C_{16})sulfonilo,
fenilsulfonilo, naftilsulfonilo,
alcoxi(C_{1}-C_{16}),
alcoxi(C_{1}-C_{8})-alcoxi(C_{1}-
-C_{8}),
-O-[CH_{2}]_{x}-C_{f}H_{(2f+1-g)}F_{g},
benciloxi o fenoxi, en donde en los sustituyentes que contienen un
anillo fenilo, éste porta eventualmente hasta 3 sustituyentes de la
serie flúor, cloro, trifluorometilo,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
-O-[CH_{2}]_{x}-C_{f}H_{(2f+1-g)}F_{g}
o
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo,
R^{4} significa flúor, cloro, bromo, incluidas
las sales fisiológicamente eficaces.
Preferidas particularmente son, además, los
compuestos de la fórmula I, en la cual
m significa 0,
A un grupo CH_{2},
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{5}
hidrógeno,
R^{4} significa flúor, cloro, bromo, incluidas
las sales fisiológicamente eficaces.
Preferidos particularmente son, además, los
compuestos de la fórmula I en la cual
m significa 0,
A un grupo CH_{2},
R^{1}, R^{2} y R^{5} hidrógeno,
R^{4} cloro,
R^{3} significa hidrógeno, flúor, cloro,
alcoxi(C_{1}-C_{12}),
alcoxi(C_{1}-C_{4})-alcoxi(C_{1}-C_{6}),
-O-[CH_{2}]_{x}-C_{f}H_{(2f+1-g)}F_{g},
fenil-sulfonilo, naftilsulfonilo o fenoxi, en
donde en los sustituyentes que contienen un anillo fenilo o naftilo
éste porta eventualmente hasta 3 sustituyentes iguales o
diferentes, preferentemente un sustituyente, de la serie flúor,
cloro, bromo, trifluorometilo, trifluorometoxi,
alquilo(C_{1}-C_{6}) y
alcoxi(C_{1}-C_{6}), incluidas las sales
fisiológicamente eficaces.
El invento abarca, además, profármacos de los
compuestos de la fórmula (I), los cuales provocan in vivo
una inhibición de la biosíntesis de colágeno por liberación de
compuestos de la fórmula I o de sus sales.
Finalmente, el invento abarca también profármacos
que provocan in vivo un efecto inhibidor sobre la
prolil-4-hidroxilasa por liberación
de compuestos de la fórmula I o de sus sales.
Agrupamientos profármacos son grupos químicos,
los cuales, in vivo,
- -
- se transforman en grupo carboxilato de los compuestos de la fórmula I, y/o
- -
- pueden ser separados del átomo de N de la amida, y/o
- -
- pueden ser transformados en un anillo de quinolina.
Los grupos de profármacos que entran en
consideración son conocidos por el experto en la materia.
Se citan especialmente las siguientes
agrupamientos de profármacos:
para el grupo carboxilato los grupos éster,
amida, hidroximetilo y aldehído y sus derivados, para el átomo de N
de la quinolina los N-óxidos y los derivados de
N-alquilo.
El invento se refiere a la utilización de
compuestos de la fórmula general I, así como a las sales
fisiológicamente tolerables, para la preparación de un medicamento
para la inhibición de la biosíntesis de colágeno.
El invento se refiere a la utilización de
compuestos de la fórmula general I, así como a las sales
fisiológicamente tolerables, para la preparación de un medicamento
para la inhibición de la
prolil-4-hidroxilasa.
El invento se refiere, además, a la utilización
de compuestos de la fórmula general I, así como a las sales
fisiológicamente tolerables, para la preparación de un medicamento
contra las enfermedades fibróticas.
El invento se refiere, además, a la utilización
de compuestos de la fórmula general I, así como a las sales
fisiológicamente tolerables, para la preparación de un medicamento
contra enfermedades fibróticas del hígado, pulmón y de la piel.
Finalmente, el invento se refiere a los
compuestos de la fórmula general I para su utilización como
medicamentos.
El invento se refiere especialmente a los
compuestos de la fórmula I para la preparación de un medicamento
para su aplicación como agentes supresores de la fibrosis.
Además, el invento se refiere a un procedimiento
para la preparación de compuestos de la fórmula general I.
La preparación de los compuestos de la fórmula I,
en la cual
A - B significa
-(CH_{2})_{1-4}-CO_{2}H,
y
m = 0, tiene lugar
- 1.i1.)
- haciendo reaccionar ácidos quinolin-2-carboxílicos de la fórmula II (R^{11} = H) con los aminoésteres de la fórmula III para dar amidoésteres de la fórmula IV, o
- 1.i2.)
- haciendo reaccionar ésteres del ácido quinolin-2-carboxílico de la fórmula II (R^{11} = alquilo inferior) bajo las condiciones de la aminolisis para dar compuestos de la fórmula IV;
- 1.ii)
- los compuestos de las fórmulas I o, respectivamente, V, se liberan de sus ésteres de las fórmulas IV o, respectivamente, VI; y
- 1.iii)
- los compuestos de las fórmulas I o, respectivamente, VI se obtienen a partir de los compuestos de las fórmulas V o, respectivamente, IV por separación del grupo protector del hidroxi R^{10} y, eventualmente
- 1.iv)
- los compuestos de las fórmulas I, IV, V o VI se oxidan a los compuestos de las fórmulas Ia, IVa, Va o VIa.
Grupos protectores adecuados (PG = Protecting
Groups) tales como son habituales para el experto en la materia
son especialmente bencilo, p-metoxibencilo,
3,4-dimetoxi-bencilo, alquilo,
metoximetilo (MOM), metiltio, benciloxi-metilo
(BOM), t-butiloximetilo,
2-metoxietoximetilo (MEM) y tetrahidropiranilo
(THP).
Otros grupos protectores y las condiciones para
su separación (transformación de compuestos de la fórmula V en
compuestos de la fórmula I) se describen por Theodoro W. Greene,
Peter G.M. Wuts, en Protective Groups in Organic Synthesis, segunda
edición 1991, John Wiley, capítulos 2 y 3, páginas 10 a 174.
\newpage
Esquema
1.1
R^{10}= PG (grupo protector)
A - B =
(CH_{2})_{1-4}-CO_{2}H
R^{11} = H,
alquilo(C_{1}-C_{8}), bencilo
R^{12} = H,
alquilo(C_{1}-C_{8}), bencilo
Si la función 3-OH en los ácidos
quinolin-2-carboxílicos de la
fórmula IIa se presenta sin grupo protector, entonces estos
compuestos se pueden hacer reaccionar directamente con los ésteres
de aminoácidos de la fórmula III para dar los compuestos de la
fórmula VI.
\newpage
Esquema
1.2
R^{10} = H
Para la preparación de los
quinolin-N-óxidos de la fórmula I (= Ia), los
compuestos de las fórmulas I, IV, V o VI se transforman en sus
correspondientes N-óxidos de las fórmulas Ia, IVa, Va o VIa, y
éstos se siguen tratando análogamente al esquema 1.1.
Procedimientos adecuados para la formación de
amidas (reacción 1.i1.) son los métodos de la activación del
carboxilo y los de las reacciones de condensación conocidas de la
química de los péptidos.
Como reactivos para la activación de ácidos
carboxílicos se pueden aplicar las sustancias conocidas por el
experto en la materia tales como cloruro de tionilo, cloruro de
oxalilo, cloruro de pivaloílo, derivados de ésteres del ácido
clorofórmico o N,N'-carbonildiimidazol. Los
derivados activados de los compuestos de la fórmula II se hacen
reaccionar in situ, después de su preparación, con los
derivados de amida de la fórmula III.
Un agente de condensación adecuado es, por
ejemplo, la combinación de
N,N'-diciclohexilcarbodiimida,
1-hidroxi-1H-benzotriazol
y N-etilmorfolina.
Disolventes adecuados son diclorometano,
tetraclorometano, acetato de butilo, acetato de etilo, tolueno,
tetrahidrofurano, dimetoxietano, 1,4-dioxano,
acetonitrilo, N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, nitrometano
y/o piridina.
Para la preparación de los compuestos de la
fórmula II, se someten a reacciones de oxidación quinolinas
correspondientemente sustituidas con una función hidroxi protegida
en la posición 3 y un grupo oxidable G en la posición 2 (esquema
2.1.).
Esquema
2.1.
G = grupo oxidable, por ejemplo CH_{3}, CHO,
CH_{2}OH, CO-CH_{3}
Derivados 3-hidroxi de los ácidos
quinolin-2-carboxílicos de la
fórmula II, múltiples veces sustituidos, se obtienen de forma
correspondiente al esquema 2.2.
- 2.i)
- Ácidos 2-nitrobenzoicos sustituidos de la fórmula VIII se tratan según los métodos habituales de la activación de ácidos carboxílicos y se hacen reaccionar con sales de acetilacetona para dar compuestos de la fórmula IX,
- 2.ii)
- Los compuestos de la fórmula IX se ciclan con una base a las 2-acetil-3-hidroxiquinolinas de las fórmulas Xa/b.
- 2.iii)
- Los compuestos de la fórmula Xa se hacen reaccionar con un reactivo R^{10}-X para dar los compuestos hidroxiprotegidos de la fórmula XI.
- 2.iv)
- Los compuestos de la fórmula XI se oxidan a los compuestos de la fórmula II, preferentemente bajo las condiciones de la reacción con haloformo.
Esquema
2.2.
R^{1} = H, R^{10} = PG (grupo protector)
La preparación de
3-(2-nitrobenzoíl)acetilacetona (fórmula IX;
R^{2}-R^{5} = H) es conocida, J. Prakt. Chem.
1987, 329, página 1063.
La reacción de los compuestos de la fórmula IX
con solución acuosa de hidróxido de potasio para dar los compuestos
de la fórmula Xa, en los que R^{2}, R^{4} y R^{5} es
hidrógeno, y R^{3} es hidrógeno, metilo y cloro, es conocida por
G. Tennant et al., J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1975, 782.
Se encontró, ahora, que los sustituyentes
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} se pueden variar conforme al
invento para solucionar el problema descrito.
Se encontró, además, que los compuestos de la
fórmula XI se pueden oxidar suavemente a los compuestos de la
fórmula II (IIb) bajo las condiciones de la reacción del haloformo
(hidróxido alcalino o alcalinotérreo acuoso/bromo).
Los ácidos 2-nitrobenzoicos de la
fórmula VIII se pueden adquirir comercialmente, son conocidos en la
bibliografía o se pueden preparar -en cada caso según el modelo de
sustitución deseado- por numerosos métodos de síntesis.
Los compuestos de las fórmulas II, IIa y IIb
(productos intermedios) son nuevos con las siguientes
excepciones:
los compuestos de la fórmula II, en los que
R^{10} es bencilo o metilo - siempre que R^{1} a R^{5} y
R^{11} signifiquen hidrógeno,
(o, respectivamente, compuestos de la fórmula IIb
en los que R^{10} es bencilo o metilo - siempre que R^{2} a
R^{5} signifiquen hidrógeno), y
los compuestos de la fórmula II, en los que
R^{10} es hidrógeno, bencilo o p-toluenosulfonilo
- siempre que R^{1} a R^{5} y R^{11} signifiquen etilo, y
los compuestos de la fórmula IIa, en los que
R^{3} es hidrógeno o metoxi - siempre que R^{1}, R^{2},
R^{4} y R^{5} signifiquen hidrógeno-.
El ácido
3-benciloxiquinolin-2-carboxílico
se conoce de J. Am. Chem. Soc., volumen 115, nº 24, 1993, páginas
11624-11625.
El ácido
3-hidroxiquinolin-2-carboxílico
y el éster metílico del ácido
3-metoxiquinolin-2-carboxílico
se describen en J. Antibiot. 1987, 40 (7), páginas
953-960, el primero de ellos también en Chem. Pharm.
Bull. 1967, 15 (5), páginas 663-669.
El ácido
3-hidroxi-6-metoxiquinolin-2-carboxílico
se describe en J. Am. Chem. Soc., volumen 103, nº 5, 1981, páginas
1241-1243.
El ácido
3-metoxiquinolin-2-carboxílico
se conoce de J. Chem. Soc. 1960, páginas
3371-3377.
El éster etílico del ácido
3-hidroxiquinolin-2-carboxílico
y el éster etílico del ácido
3-(p-toluenosulfoniloxi)quinolin-2-carboxílico
se conocen de J. Chem. Soc. C. 1967, 4, páginas
256-261.
Además, los productos intermedios de las fórmulas
Xa y Xb son nuevos, con las siguientes excepciones:
los compuestos de la fórmula Xa, en los que
R^{3} es hidrógeno, metilo o cloro - siempre que R^{2}, R^{4}
y R^{5} signifiquen hidrógeno. Estos conocidos compuestos de la
fórmula Xa se describen en J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1975, páginas
782 a 783.
Por lo tanto, el invento se refiere también a los
siguientes productos intermedios para la preparación de los
compuestos de la fórmula I:
los productos intermedios de la fórmula II, en
los que R^{1} a R^{5} tienen los significados válidos para los
compuestos de la fórmula I,
R^{10} es H o un grupo protector del HO
(protecting group PG), y
R^{11} significa hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{8}) y bencilo,
con la excepción de compuestos de la fórmula II,
en los que R^{10} es bencilo o metilo, siempre que R^{1} a
R^{5} y R^{11} signifiquen hidrógeno, y los compuestos de la
fórmula II, en los que R^{10} es hidrógeno, bencilo o
p-toluenosulfonilo, siempre que R^{1} a R^{5}
signifiquen hidrógeno, y R^{11} etilo.
Los productos intermedios de la fórmula Xa, en
los que R^{2} a R^{5} tienen los significados válidos para los
compuestos de la fórmula I,
con la excepción de compuestos de la fórmula Xa,
en los que R^{3} es hidrógeno, metilo o cloro, siempre que
R^{2}, R^{4} y R^{5} signifiquen hidrógeno.
Los sistemas de quinolinas del presente invento,
sustituidas con alcoxi y benciloxi, se obtienen por alquilación del
grupo o de los grupos OH fenólicos de ácidos
2-nitrobenzoicos o de sus derivados, en los cuales,
después de la alquilación, el grupo carboxilato se introduce por
oxidación de grupos metilo, acetilo, hidroximetilo o aldehído, o se
obtiene por saponificación de un grupo éster, véase, por ejemplo,
el esquema 3.1.
\newpage
Esquema
3.1.
| \hskip0.5cm X^{1} = halógeno, tosilato, mesilato | R = alquilo(C_{1}-C_{12}), bencilo, |
| \hskip0.5cm alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}) |
Los derivados de
6-ariloxiquinolina y 6-arilsulfonilo
son accesibles por sustitución aromática nucleófila en
4-halo-2-nitrotolueno
XV y subsiguiente oxidación a los correspondientes ácidos
5-ariloxi(5-arilsulfonilo)-2-nitro-benzoicos
XVII, véase el esquema 3.2.
Esquema
3.2.
\hskip1cmX^{2} = F, Cl, OSO_{2}CF_{3}
\hskip2.5cmY = O, S
\hskip3cmZ = O, SO_{2}
Otra posibilidad la ofrece la nitración de
toluenos, ácidos benzoicos, benzaldehídos o acetofenonas
sustituidos de forma correspondiente.
Este método se aplica preferentemente cuando los
sustituyentes presentes conducen la nitración exclusiva o
predominantemente en la posición 2, véase el esquema 3.3,
Esquema
3.3.
\hskip4cmR^{3} = O-[CH_{2}]_{x}C_{f}F_{(2f+1-g)}F_{g}
Los compuestos de las fórmulas XIII y XVI se
transformaron con un agente oxidante, preferentemente con
KMnO_{4} en medio alcalino acuoso, en los derivados del ácido
2-nitrobenzoico.
Los compuestos de la fórmula I son inhibidores de
la prolil-4-hidroxilasa. La
inhibición de esta enzima se determinó tal como lo describen Kaule y
Günzler en Annal. Biochem. 184, 291 a 297 (1990).
Los compuestos de la fórmula I conformes al
invento poseen, además, valiosas propiedades farmacológicas y
manifiestan especialmente eficacia antifibrótica.
El efecto antifibrótico se puede determinar en el
modelo de la fibrosis hepática inducida por tetracloruro de
carbono. Para ello, dos veces por semana se tratan ratas con
CCl_{4} (1 ml/kg) disuelto en aceite de oliva. La sustancia de
ensayo se administra diariamente, eventualmente incluso dos veces
al día, per os o por vía intraperitoneal, disuelto en un disolvente
tolerable, adecuado. La extensión de la fibrosis hepática se
determina histológicamente, y la proporción de colágeno en el
hígado se analiza por determinación de la hidroxiprolina, tal como
lo describen Kivirikko et al. (Anal. Biochem. 19, 249 y sig.
(1967). La actividad de la fibrogénesis se puede determinar en el
suero por detección radioinmunológica de fragmentos de colágeno y
péptidos procolágenos. Los compuestos conformes al invento son
eficaces en este modelo en la concentración de 1 a 100 mg/kg.
La actividad de la fibrogénesis se puede
determinar en el suero por detección radioinmunológica del
propéptido N-terminal del colágeno tipo III o de
los dominios de reticulación transversal N- o
C-terminales del colágeno tipo IV (colágeno 7s o,
respectivamente, colágeno NC_{1} tipo IV).
Para este fin, se midieron las concentraciones de
hidroxiprolina, péptido de procolágeno III, colágeno 7s y colágeno
NC tipo IV en el hígado de
- a)
- ratas no tratadas (controles)
- b)
- ratas a las que se administraron tetracloruro de carbono (control de CCl_{4})
- c)
- ratas a las que primero se administraron CCl_{4} y, a continuación, un compuesto conforme al invento
(este método de ensayo se describe por Rouiller,
C., experimental toxic injury of the liver; en The Liver, C.
Rouiller, vol. 2, 5. 335 a 476, Nueva York, Academic Press,
1964).
Además, una eficacia de los compuestos conformes
al invento se puede determinar en los siguientes sistemas.
Este modelo sirve para detectar in vivo la
inhibición aguda de la
prolil-4-hidroxilasa. Para ello, a
ratas de ambos sexos (sanas y, respectivamente, con fibrosis
hepática inducida) se les administra sustancia de ensayo o,
respectivamente, el correspondiente vehículo (por vía
intraperitoneal, intravenosa, per os) y, después de la
administración de la sustancia, se les administra por vía
intraperitoneal ^{14}C-L-prolina
(250 \muCi/kg de peso corporal). Después tiene lugar nuevamente
una administración por vía intraperitoneal de
^{14}C-L-prolina (250 \muCi/kg
de peso corporal). Finalmente, los animales se desangran bajo
anestesia con pentobarbital y se les extrae el hígado. La
purificación del colágeno hepático por digestión con pepsina y
precipitación fraccionada con sulfato de amonio tuvo lugar de forma
correspondiente a los protocolos publicados (ref. 1, 2). El colágeno
hepático purificado se hidrolizó y se determinó el contenido en
^{14}C-hidroxiprolina y
^{14}C-prolina por análisis de aminoácidos
mediante cromatografía de intercambio iónico. Resulta una inhibición
de la prolil-4-hidroxilasa a partir
de una disminución del cociente
^{14}C-hidroxiprolina/[^{14}C-hidroxiprolina
+ ^{14}C-prolina]. Como sustancia de referencia se
utiliza 2,2'-dipiridilo (ref. 1: Chojkier, M. 1986,
Hepatocyte collagen production in vivo in normal rats. J.
Clin. Invest. 78: 333-339 y ref. 2: Olgata I. et
al., 1991. Minor contribution of hepatocytes to collagen
production in normal and early fibrotic livers. Hepatology 14:
361-367).
Para el ensayo de sustancias inhibidoras de la
prolil-4-hidroxilasa en cultivos
celulares se utilizan los siguientes tipos de células:
fibroblastos humanos normales de la piel (normal
human fibroblasts, NHDF), células epiteliales del hígado de ratas
(rat liver epithelial cells, ref. 1) y células primarias de
depósito de grasa de hígado de ratas (fat storing cells, ref.2).
Para ello, las células se cultivan en presencia de sustancias
inhibidoras. Al mismo tiempo, el colágeno sintetizado de nuevo
durante este tiempo se marca metabólicamente con
4-^{3}H-L-prolina
y ^{14}C-prolina. La influencia de las sustancias
de ensayo sobre el grado de hidroxilación del colágeno se determina,
a continuación, de forma correspondiente al método de Chojkier
et al (ref. 3). Como sustancia de referencia se emplea
2,2'-dipiridilo. (1.: Schrode, W., Mecke, D.,
Gebhard, R. 1990. Induction of glutamine synthetase in periportal
hepatocytes by co-cultivation with a liver
epithelial cell line. Eur. J. Cell. Biol. 53: 35-41,
2. Blomhoff, R., Berg T. 1990. Isolation and cultivation of rat
liver stellate cells. Methods Enzymol. 190: 59-71,
y 3.: Chojkier, M. Peterko-fsky, B. Bateman., J.
1980. A new method of determining the extent of proline
hydroxilation by measuring changes in the ration of
[4-^{3}H]:[^{14}C]proline in collagenase
digests. Anal. Biochem. 108: 385-393).
Los compuestos de la fórmula I se pueden utilizar
como medicamentos en forma de preparados farmacéuticos, los cuales
los contienen eventualmente con soportes farmacéuticos tolerables.
Los compuestos se pueden utilizar como agentes curativos, por
ejemplo en forma de preparados farmacéuticos, los cuales contienen
estos compuestos mezclados con un soporte farmacéutico, orgánico o
inorgánico, adecuado para la administración por vía enteral,
percutánea o parenteral, tal como agua, goma arábiga, gelatina,
lactosa, almidón, estearato de magnesio, talco, aceites vegetales,
polialquilénglicoles, vaselina, etc.
Para este fin se pueden administrar por vía oral
en dosis de 0,1 a 25 mg/kg/día, preferentemente 1 a 5 mg/kg/día o
por vía parenteral en dosis de 0,01 a 5 mg/kg/día, preferentemente
0,01 a 2,5 mg/kg/día y, especialmente, 0,5 a 1,0 mg/kg/día. En
casos graves, la dosificación también se puede aumentar. Sin
embargo, en mucho casos bastan también dosis más reducidas. Estos
datos se refieren a un adulto de aproximadamente 75 kg de peso.
Bajo los ejemplos que se describen a continuación
se entienden los compuestos de la fórmula I conformes al invento
como N-(carboximetil)amidas sustituidas del ácido
quinolin-2-carboxílico (glicinamidas
del ácido
quinolin-2-carboxílico).
La designación como
N-((quinolín-2-il)-carbonil)-glicinas
sustituidas se asocia paralelamente.
(No conforme al
invento)
a)
3-(2-nitrobenzoíl)acetilacetona se
obtuvo a partir de acetilacetona y cloruro de
2-nitrobenzoílo, p.f. 69ºC, véase J. Prakt. Chem.
1987, 329, página 1063, rendimiento 29%.
b)
2-acetil-3-hidroxiquinolina
se obtuvo a partir del producto a) bajo condiciones básicas
(KOH/agua, transposición de Smiles), p.f. 105ºC; véase J. Chem.
Soc. Chem. Comm. 1975, 782; rendimiento 53%.
c)
2-acetil-3-benciloxiquinolina
se obtuvo a partir del producto b) con bromuro de bencilo
potasa/acetona), rendimiento 52%,
^{1}H-RMN(CDCl_{3}):
\delta = 2,89 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 7,38 (m, 3H), 7,58 (m, 5H),
7,70 (m, 1H), 8,08 (m, 1H).
d) ácido
3-benciloxiquinolin-2-carboxílico
se obtuvo a partir del producto c) con hipoclorito de potasio
(dioxano/agua), producto bruto oleoso, rendimiento 47%.
^{1}H-RMN(CDCl_{3}):
\delta = 5,40 (s, 2H), 7,40 (m, 3H), 7,63 (m, 4H), 7,75 (m, 2H),
8,07 (m, 1H).
e)
N-((benciloxicarbonil)metil)amida del ácido
3-benciloxi-quinolin-2-carboxílico
se obtuvo a partir del producto d) con trietilamina/éster etílico
del ácido clorofórmico (método de anhídridos mixtos) y
glicinbenciléster-tosilato, producto bruto oleoso,
rendimiento 64%.
^{1}H-RMN(CDCl_{3}):
\delta = 4,40 (d, 2H), 5,25 (s, 2H), 5,35 (s, 2H), 7,10 a 7,75 (m,
14H), 8,10 (m, 1H), 7,28 (t, 1H).
f) El compuesto del título se obtuvo hidrogenando
el producto e) en metanol con Pd/C (10%) en el dispositivo agitador
(Schüttelente), p.f. 191ºC (de ácido clorhídrico acuoso),
rendimiento 40%.
A partir de 19,75 g de ácido
5-metoxi-2-nitrobenzoico
se obtuvieron análogamente al Ejemplo 4c) con cloruro de oxalilo y
acetilacetonida de Mg se obtuvieron 28 g de producto bruto.
28 g (0,1 ml) del producto bruto anterior se
calentaron a reflujo durante 30 min en 250 ml de solución acuosa de
KOH al 20%. Se elaboró como en el Ejemplo 4d), el producto bruto se
cromatografió en gel de sílice con n-heptano/acetato
de etilo (1:1) y, partiendo de las correspondientes fracciones, se
hizo cristalizar en diisopropiléter 5,1 g de producto, p.f.
124-126ºC.
c)
2-acetil-3-benciloxi-6-metoxiquinolina,
a partir del compuesto anterior por alquilación con bromuro de
bencilo, p.f. 100-102ºC (de diisopropiléter).
1,2 g (4 mmol) del compuesto de acetilo anterior
disueltos en 5 ml de 1,4-dioxano se añadieron gota a
gota a una solución de 1,6 g de NaOH (40 mmol) en 8 ml de agua, la
cual a 5-10ºC se había mezclado con 0,6 ml (12 mmol)
de bromo. Tras mezclar con un poco de dietiléter y separar la fase
orgánica, la solución alcalina se mezcló con una solución de 0,4 g
de disulfito de sodio en 6 ml de agua, se concentró al vacío, el
residuo se recogió en 8 ml de agua, bajo refrigeración se ajustó a
pH 2 con HCl concentrado, y el producto cristalizado se filtró con
succión y se secó. 0,83 g, p.f. 272-275ºC
(sinterización a 90ºC).
0,83 g (2,7 mmol) del ácido carboxílico anterior
se hicieron reaccionar en 200 ml de diclorometano anhidro,
análogamente al Ejemplo 4g), con 0,82 g (2,7 mmol) de
glicinbutiléster-tosilato, 1,1 ml (8,1 mmol) de NEM,
0,405 g (3 mmol) de HOBT y 1,14 g (2,7 mmol) de CMC. El producto
bruto se cromatografió con acetato de etilo en gel de sílice. A
partir de las correspondientes fracciones, se hizo cristalizar en
diisopropiléter 0,8 g de producto, p.f. 90-92ºC.
0,5 g (1,2 mmol) del éster anterior se
saponificaron en lejía de sodio metanólica 1,5 N, 0,45 g de
producto, p.f. 118ºC (sinterización a 105ºC a partir de ácido
clorhídrico acuoso).
g) el compuesto del título se obtuvo hidrogenando
0,4 g (1,1 mmol de anterior compuesto bencílico en metanol/
tetrahidrofurano (1:1) con Pd/C (10%) en el agitador. Tras filtrar
con succión el catalizador, concentrar al vacío, se hizo cristalizar
el residuo con dietiléter, 0,16 g, p.f.
258-260ºC.
5,1 g (30 mmol) de alcohol
5-hidroxi-2-nitrobencílico
se agitaron en 25 ml de N,N-dimetilacetamida con
2,5g (18 mmol) de carbonato de potasio durante 30 min a 70º-80ºC.
Después de enfriar a 20ºC se añadieron gota a gota 3,9 ml (36 mmol)
de bromuro de 1-butilo, y se agitó durante 2 h a
90ºC. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentró al
vacío, el residuo se trató con agua, y con HCl 2n se llevó a pH 7.
El aceite obtenido cristalizó tras aproximadamente 30 min; el
producto se filtró con succión, se lavó con agua y se secó; 6 g,
p.f. 47-49ºC.
0,5 g (10 mmol) de hidróxido de potasio se
disolvieron en 40 ml de agua, se mezclaron a 20ºC, bajo agitación,
con 2,2 g (10 mmol) del alcohol anterior, se calentó a
70-80ºC y se añadieron en porciones 3,16 g (20 mmol)
de permanganato de potasio. Después de agitar durante 30 min a
60-70ºC, se filtró con succión en caliente, el
residuo del filtro se lavó con agua caliente, el filtrado se
concentró a 20 ml y se mezcló con ácido clorhídrico semiconcentrado
hasta un valor del pH de 1-2. El aceite que se
segregaba cristalizó al cabo de 1 h. El producto se filtró con
succión y se lavó con agua, 2 g, p.f. 82-84ºC.
12 g (50 mmol) del ácido benzoico anterior en 90
ml de tetrahidrofurano anhidro, se mezclaron a 5ºC con 3 gotas de
N,N-dimetilformamida y, gota a gota, con 7 ml de
cloruro de oxalilo (en 12 ml de tetrahidrofurano).
Se dejó calentar hasta la temperatura ambiente,
se agitó durante 1 h, se concentró al vacío y el residuo se recogió
en 25 ml de tolueno anhidro.
1,23 (50 mmol) de virutas de magnesio se
calentaron a reflujo durante 8 h en 20 ml de etanol absoluto y 2,5
ml de xileno con un cristal de yodo. Acto seguido, se concentró al
vacío, el residuo se recogió en 100 ml de tolueno anhidro y, a
20ºC, se mezcló gota a gota con 5,2 ml (50 mmol) de acetilacetona
recientemente destilada y se agitó durante 30 min.
Esta solución de la acetilacetonida de magnesio
en tolueno se enfrió a 0ºC y, bajo agitación, se mezcló gota a gota
con la solución del cloruro de ácido preparado en 1. Se agitó
durante 1 h a 0ºC, se dejó reposar durante una noche a 20ºC, se
mezcló con 200 ml de agua helada y ácido clorhídrico concentrado a
pH 1, se agitó durante 30 min, la fase orgánica se lavó con agua,
se secó y tras concentrar al vacío se obtuvieron 14 g de producto
bruto oleoso.
14 g (43,6 mmol) del producto anterior se
calentaron a reflujo durante 30 min en 150 ml de solución acuosa de
KOH al 20%. Después de enfriar, bajo agitación con ácido
clorhídrico semiconcentrado se llevó a pH 1-2, se
extrajo 3 veces con diclorometano, la fase orgánica se secó, se
concentró al vacío y el residuo se cromatografió en gel de sílice
con n-heptano/acetato de etilo (3:1). A partir de
las correspondientes fracciones se hicieron cristalizar con éter de
petróleo 2,5 g de producto, p.f. 71-73ºC
2,5 g (aprox. 10 mmol) del producto anterior se
hicieron reaccionar en 30 ml de
N,N-dimetilacetamida con 1,38 g (10 mmol) de
carbonato de potasio y 1,2 ml (10 mmol) de bromuro de bencilo (1 h
a 75-80ºC). Se obtuvieron 2,2 g de producto, p.f.
91-93ºC (de diisopropiléter).
Una solución de 1,2 g (30 mmol) de NaOH en 6 ml
de agua se mezcló a 5-10ºC, bajo agitación, con
0,45 ml (9 mmol) de bromo. Acto seguido se añadió gota a gota un
solución de 1,05 g (3 mmol) del anterior compuesto acetilado,
disuelto en 5 ml de 1,4-dioxano. Se agitó aún
durante 1 h a 20ºC, se extrajo con 5 ml de dietiléter, la fase
orgánica se concentró, el residuo se trató con HCl acuoso 2n, se
separó por decantación, el residuo se disolvió en acetato de etilo,
se secó con sulfato de magnesio, se concentró y el residuo se hizo
cristalizar con diiso-propiléter. Se obtuvieron 0,8
g, p.f. 108-110ºC.
0,8 g (2,28 mmol) del ácido
quinolin-2-carboxílico anterior se
disolvieron en 200 ml de diclorometano anhidro y, sucesivamente, se
mezclaron con 0,74 g (2,43 mmol) de
glicin-(1-butil)éster-tosilato, 1,1
ml (8,1 mmol) de N-etilmorfolina (NEM), 0,405 g (3
mmol) de 1-hidroxi-benzotriazol
(HOBT) y 1,0 g (2,43 mmol) de
N-ciclohexil-N'-(2-morfolinoetil)carbodiimida-metil-p-toluenosulfonato
(CMC), y se agitó durante 30 h a 20ºC.
La solución de reacción se agitó, acto seguido,
con HCl acuoso 2n, un precipitado se mezcló con NaOH diluido y se
extrajo con dietiléter, las fases orgánicas reunidas se extrajeron
con solución saturada de bicarbonato de Na, se secaron, se
concentraron y el residuo se cromatografió en gel de sílice con
n-heptano/acetato de etilo (2:1). Después de
concentrar las correspondientes fracciones y tratar con
diisopropiléter, se obtuvieron 0,55 g de producto, p.f.
99-101ºC.
h) El compuesto del título se obtuvo
saponificando a 20ºC 0,5 g del éster glicínico anterior con 50 ml
de NaOH metanólico 1 n. Se concentró al vacío, el residuo se
mezcló con agua, se extrajo con dietiléter, la fase acuosa, oleosa
se acidificó bajo refrigeración, después de la adición de
tetrahidrofurano se concentró al vacío, la fase acuosa se extrajo
con diclorometano, se secó, se concentró y se obtuvieron 0,46 g de
producto oleoso. 0,3 g de la glicina obtenida se disolvió en 75 ml
de tetrahidrofurano, se mezcló con Pd/C (10%) y se hidrogenó en el
agitador. El catalizador se filtró con succión, el filtrado se
concentró y el residuo se llevó a cristalizar con diisopropiléter.
Se obtuvieron 140 mg del compuesto del título en forma de sustancia
cristalina incolora, p.f. 180-182ºC.
El compuesto del título se obtuvo análogamente al
Ejemplo 4:
El aceite obtenido después de tratar con ácido
clorhídrico 1 n cristalizó lentamente por completo, p.f.
55-57ºC.
b) ácido
2-nitro-5-(1-octiloxi)benzoico
producto bruto oleoso.
c)
3-(2-nitro-5-(1-octiloxi)benzoíl)acetilacetona;
producto oleoso (después de cromatografiar en gel de sílice con
n-heptano/acetato de etilo (3:1)).
d)
2-acetil-3-hidroxi-6-(1-octiloxi)quinolina,
producto oleoso, que solidifica al reposar.
e)
2-acetil-3-benciloxi-6-(1-octiloxi)quinolina;
producto oleoso, que cristaliza a fondo al reposar.
f) ácido
3-benciloxi-6-(1-octiloxi)quinolin-2-carboxílico;
p.f. 145ºC (bajo descomposición, de ácido clorhídrico
acuoso/tetrahidrofurano).
g) éster bencílico de
N-((3-benciloxi-6-(1-octiloxi)-quinolin-2-il)carbonil)glicina;
p.f. 93-95ºC (de éter de petróleo).
\newpage
h) el compuesto del título se obtuvo hidrogenando
el compuesto bencílico anterior con Pd/C; p.f.
153-155ºC (de éter de petróleo).
0,5 g (1,3 mmol) de
N-((7-cloro-3-hidroxi-6-(2,2,2-trifluoroetiloxi)quinolin-2-il)carbonil)glicina
(compuesto del título del Ejemplo 33) se disolvió en 26 ml de ácido
fórmico metanólico (4,4%) y a 20ºC se mezcló con otros 26 ml de
ácido fórmico metanólico. Después de añadir 0,5 g de Pd/C (10%) se
agitó durante 1 h a 20ºC, se separó del catalizador por filtración,
el filtrado se concentró y el residuo se llevó a la cristalización
con diisopropiléter. Se obtuvieron 250 mg de producto,
p.f.>300ºC (sinterización a 207ºC).
a)
2-acetil-6-cloro-3-hidroxiquinolina,
véase J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1975, 782.
5,0 g (22,5 mmol) de la cloroquinolina anterior
se disolvieron en 50 ml de N,N-dimetilacetamida, se
agitaron durante 30 min con 3,4 g (25 mmol) de carbonato de potasio
a 70-80ºC, a 20ºC se añadió gota a gota 3,1 ml (25
mmol) de bromuro de bencilo y se agitó durante 2 h a 90ºC. Después
de la elaboración se cromatografió en gel de sílice con
n-heptano/acetato de etilo (4:1) y, de las
correspondientes fracciones, se llevaron a la cristalización con
diisopropiléter 4,2 g de producto, p.f.
107-110ºC.
2,1 g (6,7 mmol) del compuesto acetilado
anterior, disuelto en 7 ml de 1,4-dioxano, se
añadieron gota a gota a 0ºC a una solución de 1 ml (20 mmol) de
bromo en lejía de sodio acuosa (de 2,7 g (6,7 mmol) en 13,5 ml de
agua). Después de la elaboración se obtuvieron 1,2 g de producto,
p.f. 90-93ºC (sinterización a partir de 80ºC, de
ácido clorhidrico acuoso)
El producto se obtuvo análogamente al Ejemplo 4g)
a partir de 1,1 g (3,3 mmol) del ácido quinolincarboxílico anterior
y de los reactivos de acoplamiento NEM, HOBT, CMC y
glicin-(1-butil)éster-tosilato, 0,75
g, p.f. 121-123ºC (de diisopropiléter).
e) El compuesto del título se obtuvo
saponificando a 20ºC 0,3 g (0,75 mmol) del éster glicínico anterior
en 25 ml de lejía de sodio metanólico 1 n. Se aislaron 0,3 g de la
sal de Na resinosa, la cual se mezcló con 12,5 ml de HBr acuoso al
48% y se agitó durante 1 h a 80-85ºC de temperatura
del baño. Después de concentrar al vacío, el residuo cristalino se
extrajo con tetrahidrofurano, se concentró al vacío y el residuo se
llevó a cristalizar con diisopropiléter. Se obtuvieron 0,16 g del
producto del título, p.f. 224ºC (bajo descomposición).
\newpage
En 150 ml de etanol anhidro se disolvieron, bajo
agitación y calentamiento, 4 g (100 mmol) de NaOH, a 20ºC se
añadieron gota a gota 10,3 ml (100 mmol) de tiofenol y, al cabo de
10 min, 15,5 g (12,2 ml; 100 mmol) de
5-flúoro-2-nitrotolueno,
disueltos en 20 ml de etanol. Al cabo de 30 min a 20ºC se calentó a
reflujo durante 30 min y se separó por filtración en caliente. Tras
un rascado inicial, tuvo lugar la cristalización. Después de añadir
agua se filtró con succión y se secó; 19 g de
2-nitro-5-feniltiotolueno;
p.f. 70-71ºC. A continuación, se oxidó en
diclorometano con ácido m-cloroperbenzoico; 20,5 g
de producto, p.f. 108-110ºC (de éter de
petróleo).
15 g (55 mmol) de
2-nitro-5-fenilsulfoniltolueno
se suspendieron en 210 ml de piridina/agua (1:2) y, bajo reflujo,
se mezclaron, en cada caso en porciones hasta la decoloración, con
79 g (500 mmol) de permanganato de potasio. Después se filtró con
succión en caliente y se lavó tres veces con agua caliente. Se
recuperó el material de partida (2,8 g) precipitado en el filtrado.
El segundo filtrado se concentró, se mezcló con 200 ml de agua, se
extrajo con dietiléter y la fase acuosa se llevó bajo refrigeración
a pH 1 con HCl acuoso semiconcentrado. El producto precipitado se
filtró con succión y se secó; 9 g, p.f.
210-212ºC
A partir de 9 g (30 mmol) de la sustancia
anterior se obtuvo análogamente al Ejemplo 4c) con cloruro de
oxalilo y acetilacetonida de magnesio 9,4 g de producto, p.f.
143-145ºC (sinterización a 140ºC, de
diisopropiléter).
9,5 g del compuesto anterior se incorporaron bajo
agitación a 20ºC en 95 ml de solución acuosa de hidróxido de
potasio (20%), formándose al cabo de 45 min una solución
transparente. Al cabo de 90 min, bajo refrigeración se llevó a pH 1
con HCl acuoso semiconcentrado, y el producto bruto se filtró con
succión. Éste se cromatografió en gel de sílice con
n-heptano/acetato de etilo (3:1). De las
correspondientes fracciones se aislaron 1,5 g de producto, p.f.
179-180ºC.
1,5 g (4,6 mmol) del compuesto anterior se
hicieron reaccionar en 50 ml de dietilcetona con 0,63 g (4,6 mmol)
de carbonato de potasio y 0,55 ml (4,6 mmol) de bromuro de bencilo
(calentando a reflujo 3 h). Se obtuvieron 2,0 g de producto, p.f.
160-162ºC (de agua).
2,0 g (4,8 mmol) del anterior compuesto acetilado
se sometieron a la reacción con haloformo, análogamente al Ejemplo
4f). Se obtuvieron 1,4 g de producto, el cual se siguió haciendo
reaccionar.
1,4 g (3,3 mmol) del ácido carboxílico anterior
se hicieron reaccionar, análogamente al Ejemplo 4 g) con
glicinbenciléster-tosilato,
N-etilmorfolina,
1-hidroxi-1H-benzotriazol
y CMC. Se obtuvieron 1,1 g de producto, p.f.
165-167ºC (de dietiléter).
h) El compuesto del título se obtuvo hidrogenando
en tetrahidrofurano 1,1 g (1,9 mmol) del éster bencílico anterior
con Pd/C (10%) en el agitador. Se obtuvo 0,5 g de producto
incoloro, p.f. 196-198ºC (de diisopropiléter).
\newpage
76,5 ml de ácido sulfúrico concentrado se
mezclaron gota a gota, bajo refrigeración y agitación, con 29,7 ml
de ácido nítrico y, a continuación, se añadieron 9,0 g (43,7 mmol)
de ácido 3-triflúorometoxibenzoico. Se calienta
durante 1 h a 50-55ºC, después de enfriar la mezcla
de reacción se vierte sobre hielo, el residuo se filtra con succión
y, después del secado, se obtienen 8,8 g de producto, p.f.
90-93ºC (sinterización a 85ºC).
Se obtuvo análogamente al Ejemplo 4c) a partir de
8,8 g (35 mmol) del ácido
2-nitro-5-triflúorometoxibenzoico
anterior, 13 g de producto bruto oleoso.
11,5 g (34,5 mmol) del producto anterior se
incorporaron bajo agitación a 20ºC en 105 ml de solución acuosa de
hidróxido de potasio al 20% y se calentaron a reflujo durante 30
min. Después de enfriar, el HCl acuoso semiconcentrado se llevó a
pH 1, se filtró con succión, y el producto bruto (11 g) se
cromatografió en gel de sílice con
n-heptano/acetato de etilo. Las correspondientes
fracciones se concentraron y se hicieron cristalizar con éter de
petróleo; 5,1 g, p.f. 87-88ºC. Como producto
secundario se obtuvieron 0,45 g del correspondiente N-óxido, p.f.
190-191ºC.
5,0 g (18,4 mmol) del compuesto anterior se
hicieron reaccionar análogamente al Ejemplo 4e) en dietilcetona con
2,2 ml (18,4 mmol) de bromuro de bencilo; 5,6 g de producto, p.f.
90-92ºC (de éter de petróleo).
A partir de 2,7 g (7,5 mmol) del compuesto
anterior se obtuvieron con 1,15 ml (22,5 mmol) de bromo en lejía de
sodio/1,4-dioxano 2,9 g de producto, p.f. 286ºC (a
partir de la solución de reacción, bajo desarrollo de gases).
A partir de 1,8 g (5 mmol) del ácido
quinolin-2-carboxílico anterior, 1,7
g (5 mmol) de glicinbenciléster-tosilato, 2,7 ml
(20 mmol) de NEM, 0,74 g (5,5 mmol) de HOBT y 2,1 g (5 mmol) de CMC
se obtuvieron, análogamente al Ejemplo 4g), 1,35 g de producto, p.f.
123-124ºC (de diisopropiléter).
g) El compuesto del título se obtuvo hidrogenando
1,35 g (2,65 mmol) del éster bencílico anterior en 100 ml de
tetrahidrofurano con Pd/C (10%) en el agitador. Después de filtrar
con succión el catalizador y concentrar el residuo, se hizo
cristalizar con éter de petróleo y se obtuvieron 0,7 g de producto,
p.f. 192-194ºC.
A partir de las correspondientes etapas previas
se obtuvieron los Ejemplos 22, 23 y 24, análogamente al Ejemplo
21.
\newpage
Análogamente al Ejemplo 4a) se hicieron
reaccionar 5,0 g (\sim 30 mmol) de alcohol
5-hidroxi-2-nitrobencílico
con 7,1 g (aprox. 40 mmol) de bromuro de
3-etoxi-1-propilo (a
partir de 8,3 g (9,2 ml, 80 mmol) de
3-etoxi-1-propanol y
15,3 ml (160 mmol) de tribromuro de fósforo preparado en
diclorometano); 6,1 g de producto bruto.
Análogamente al Ejemplo 4b), a partir de 10,2 g
(40 mmol) del alcohol anterior se obtuvieron 8,1 g de producto,
p.f. 109-111ºC (de ácido clorhídrico acuoso).
A partir de 10,2 g (aprox. 40 mmol) del ácido
benzoico anterior se obtuvieron, análogamente al Ejemplo 4c),
después de la cromatografía en gel de sílice con
n-heptano/acetato de etilo (1:1), 10,3 g de producto
bruto oleoso.
Se obtuvo por reacción de 10 g del compuesto
anterior en 100 ml de solución acuosa de hidróxido de potasio al
20% (40 min, 60ºC), 2,8 g, p.f. 62-64ºC (de
n-heptano/acetato de etilo (3:1)).
2,8 g (10 mmol) del compuesto anterior se
hicieron reaccionar en 80 ml de dietilcetona con 1,4 g de carbonato
de potasio y 1,2 ml (10 mmol) de bromuro de bencilo, después de la
cromatografía en gel de sílice con n-heptano
(acetato de etilo (1:1), 3,8 g de producto oleoso.
3,8 g (10 mmol) del compuesto acetilado anterior
se oxidaron con NaOH acuoso/bromo/1,4-dioxano
(reacción del haloformo). Se obtuvieron 3,0 g de producto, p.f.
117-119ºC (de ácido clorhídrico acuoso).
Análogamente a los Ejemplos 4g) y 21f), a partir
de 2,6 g (6 mmol) del ácido carboxílico anterior en 300 ml de
diclorometano anhidro con 2,0 g (6 mmol) de
glicinbencil-éster-tosilato, 3,3 ml (24 mmol) de
NEM, 1,0 g (7,5 mmol) de HOBT y 2,7 g (6,3 mmol) de CMC, se
obtuvieron, después de la cromatografía en gel de sílice con
acetato de etilo, 2,7 g de producto oleoso.
h) El compuesto del título se obtuvo
hidrogenando 2,7 g del compuesto dibencílico anterior disuelto en
100 ml de tetrahidrofurano y con Pd/C (10%) en el agitador.
Después, el catalizador se filtró con succión, el filtrado se
concentró al vacío y el residuo se hizo cristalizar con éter de
petróleo. Se obtuvieron 1,3 g de producto, p.f.
133-135ºC.
10 g (60 mmol) de alcohol
5-hidroxi-2-nitrobencílico
se hicieron reaccionar con 7,0 ml (70 mmol) de yoduro de
isopropilo, análogamente al Ejemplo 4a); después de la purificación
en gel de sílice con n-heptano/acetato de etilo
(3:2), 10,3 de producto bruto oleoso.
10,3 g (aprox. 50 mmol) del alcohol bencílico
anterior se oxidaron análogamente al Ejemplo 4b); 9,4 g de
producto, p.f. 131-133ºC (de diclorometano).
A partir de 9 g (40 mmol) del producto anterior
se obtuvieron 12,4 g de producto (análogamente al Ejemplo 4c).
Análogamente al Ejemplo 4d) se hicieron
reaccionar 12,3 g (40 mmol) del producto anterior en 150 ml de
solución acuosa de hidróxido de potasio al 20% durante 40 min a
50ºC. Después de la cromatografía se obtuvieron 4,3 g de producto,
p.f. 96-97ºC (de n-heptano/acetato
de etilo (3:1)).
4,2 g (17 mmol) de la sustancia anterior se
hicieron reaccionar en 100 ml de dietilcetona con 1,4 g (10 mmol)
de carbonato de potasio y 2,9 g (2,0 ml, 17 mmol) de bromuro de
bencilo, 5,0 g de producto, p.f. 102-104ºC (de éter
de petróleo).
3,4 g (10 mmol) del compuesto acetilado anterior,
disueltos en 10 ml de 1,4-dioxano, se añadieron
gota a gota a 0 a 5ºC a una solución de 4 g de NaOH y 1,6 g (30
mmol) de bromo en 20 ml de agua. Después de formarse una espesa
papilla, se añadieron 50 ml de dietiléter, se agitó, se añadió
después 1 g de disulfito de sodio en 15 ml de agua, se filtró con
succión el precipitado, se disolvió éste en tetrahidrofurano/agua,
se acidificó con ácido clorhídrico acuoso semiconcentrado, la fase
acuosa se extrajo con acetato de etilo, se concentró y el residuo
se hizo cristalizar con diisopropiléter. Se obtuvieron 3,0 g de
producto, p.f. 140ºC (bajo descomposición).
Análogamente al Ejemplo 25g) se hicieron
reaccionar, durante 24 h a 20ºC, 2,7 g (8 mmol) del ácido
quinolin-carboxílico anterior en 300 ml de
diclorometano anhidro con 2,7 g (8 mmol) de
glicinbencil-éster-tosilato, 4,4 ml (32 mmol) de
NEM, 1,35 g (10 mmol) de HOBT y 3,6 g (8,8 mmol) de CMC. Después de
la elaboración y cromatografía en gel de sílice con
n-heptano/acetato de etilo (3:2), se obtuvieron 3,5
g de producto oleoso.
h) El compuesto del título se obtuvo
hidrogenando 3,4 g (7 mmol) del compuesto dibencílico anterior en
100 ml de tetrahidrofurano con Pd/C (10%) en el agitador (260 ml de
absorción de hidrógeno). El catalizador se filtró con succión, se
concentró y el residuo se hizo cristalizar con diisopropiléter. Se
obtuvieron 1,5 g del producto incoloro del título, p.f.
149-151ºC.
14,1 g (150 mmol) de fenol se disolvieron bajo
agitación en 120 ml de N,N-dimetilacetamida anhidra,
se mezclaron con 20,6 g (150 mmol) de carbonato de potasio
finamente molido, y se agitó durante 30 min a
70-80ºC. Después de enfriar a 20ºC, se añadieron
gota a gota 23,25 g (18,3 ml, 150 mmol) de
5-fúor-2-nitrotolueno
y se calentó durante 2 h a 135-140ºC, después de
enfriar se concentró al vació, el residuo se incorporó a hielo, el
producto cristalino se filtró con succión, se lavó con agua y se
secó, 30 g, p.f. 43-46ºC.
(Véase también Liebigs Ann. 593, 113 (1955))
13 g (56,7 mmol) de la sustancia anterior se
agitaron en piridina/agua (1:2) durante 4 h a reflujo con 85 g de
permanganato de potasio. Se separó por filtración con succión del
dióxido de manganeso, se lavó con agua caliente, se concentró, el
residuo se recogió en 250 ml de solución acuosa saturada de
bicarbonato de Na, el educto sin reaccionar se filtró con succión, y
el filtrado se llevó a pH 1 con HCl semiconcentrado, 4,3 g, p.f.
148-150ºC.
Análogamente al Ejemplo 4c), a partir de 15,6 g
(60 mmol) del ácido benzoico anterior, con cloruro de oxalilo y
acetilacetonida de Mg se obtuvieron 12 g de producto bruto
oleoso.
10 g (29,3 mmol) del compuesto anterior se
hicieron reaccionar, análogamente al Ejemplo 4d), en 100 ml de
solución acuosa de KOH al 20%. Después de la cromatografía del
producto bruto en gel de sílice con
n-heptano/acetato de etilo (3:1), se obtuvieron 2,5
g de producto, p.f. 131-133ºC. Como producto
secundario se obtuvieron 0,55 g del correspondiente N-óxido, p.f.
173-175ºC.
2,5 g (8,9 mmol) del compuesto anterior se hacen
reaccionar en 80 ml de dietilcetona con 1,2 g (8,9 mmol) de
cabonato de potasio y 1,1 ml (8,9 mmol) de bromuro de bencilo, 3,3
g de producto, p.f. 116-118ºC (de agua,
sinterización a 100ºC).
2,2 g (5,96 mmol) del compuesto anterior,
análogamente al Ejemplo 4f) se sometieron a la reacción del
haloformo (12 ml de agua, 2,6 g de NaOH (60 mmol), 0,9 ml (18 mmol)
de bromo, 10 ml de dioxano), 2,1 g de producto, p.f.
281ºC-283ºC.
Análogamente al Ejemplo 4g) se hicieron
reaccionar 1,5 g (4 mmol) del ácido carboxílico anterior en 250 ml
de diclorometano anhidro con 1,35 g (4 mmol) de
glicinbencil-éster-tosilato, 2,2 ml (16 mmol) de
NEM, 0,67 g (5 mmol) de HOBT y 1,8 g (4,2 mmol) de CMC. Se
obtuvieron 1,5 g de producto, p.f. 143-145ºC (de
diisopropiléter).
h) El compuesto del título se obtuvo
hidrogenando 1,5 g del éster glicínico anterior en tetrahidrofurano
con Pd/C (10%) en el agitador. Se obtuvieron 0,7 g del compuesto
del título, p.f. 225-227ºC (de diisopropiléter).
El compuesto del título se obtuvo análogamente al
Ejemplo 27.
A partir de 18 g (150 mmol) de
3-metoxifenol y 23,3 g (150 mmol) de
5-flúor-2-nitrotolueno
se obtuvieron 35 g de producto, p.f. 48-50ºC (de
agua).
P.f. 146-151ºC (de ácido
clorhídrico acuoso).
c)
3-(5-((3-metoxifenil)oxi-2-nitrobenzoíl)acetilacetona,
después de la cromatografía en columna, producto oleoso.
A partir de 7,5 g (20 mmol) de la sustancia
anterior se obtuvieron, después del tratamiento con 75 ml de KOH al
20% (90 min, 55ºC), 4,9 g de producto, p.f.
102-104ºC (de n-heptano/acetato de
etilo (3:1)).
e)
2-acetil-3-benciloxi-6-((3-metoxifenil)oxi)quinolina,
después de la cromatografía en gel de sílice, producto oleoso.
f) ácido
3-benciloxi-6-((3-metoxifenil)oxi)quinolin-2-carboxílico,
p.f. 142ºC (de isopropiléter, bajo descomposición).
g) éster bencílico de
N-((3-benciloxi-6-((3-metoxifenil)-oxi)quinolin-2-il)carbonil)glicina,
p.f. 118-120ºC (de éter de petróleo)
h) El compuesto del título se obtuvo análogamente
al Ejemplo 27h). A partir de 2 g de la sustancia anterior se
obtuvieron 1,1 g de producto, p.f. 166-167ºC (de
isopropil-éter).
El compuesto del título se obtuvo análogamente al
Ejemplo 27.
A partir de 36,5 g (225 mmol) de triflúoruro de
3-hidroxibenceno y 27,9 g (225 mmol) de
5-flúor-2-nitro-tolueno
se obtuvieron 62 g de producto bruto oleoso.
b) ácido
2-nitro-5-((3-triflúorometilfenil)oxi)benzoico,
p.f. 153-155ºC (de ácido clorhídrico acuoso).
A partir de 18 g (55 mmol) del compuesto anterior
se obtuvieron después de la cromatografía con
n-heptano-/acetato de etilo (4:1) 15 g de producto
oleoso.
d)
2-acetil-3-hidroxi-6-((3-triflúorometilfenil)oxi)quinolina,
p.f. 97-99ºC (de éter de petróleo).
e)
2-acetil-3-benciloxi-6-((3-triflúorometilfenil)oxi)-quinolina,
después de la cromatografía, producto oleoso.
5,7 g (13 mmol) del compuesto acetilado anterior
se oxidaron análogamente al Ejemplo 4f). Sin acidificar, a partir
de la fase orgánica se obtuvieron 5,7 g de producto, p.f. 150ºC (de
éter de petróleo, formación de espuma).
5,6 g (12,7 mmol) del ácido carboxílico anterior
se hicieron reaccionar, análogamente al Ejemplo 4g), con
glicinbenciléster-tosilato, NEM, HOBT y CMC; 3,5 g
de producto, p.f. 103-105ºC.
h) El compuesto del título se obtuvo hidrogenando
3,4 g del éster bencílico anterior en tetrahidrofurano con
Pd(C /10%) en el agitador. Se aislaron 2,2 g de producto,
p.f. 166-168ºC (de éter de petróleo).
Análogamente al Ejemplo 4e), a partir de 60,5 g
(0,3 mol) de ácido
4-cloro-2-nitrobenzoico
se obtuvieron, 45 g de producto bruto.
Análogamente al Ejemplo 4d), a partir de 44 g
(0,15 mol) del compuesto anterior se obtuvieron, después de la
cromatografía en gel de sílice con n-heptano/acetato
de etilo (2:1), 18,3 g de producto, p.f. 97-99ºC (de
éter de petróleo). Además, se obtuvieron 2,6 g del correspondiente
N-óxido, p.f. 191ºC (de diisopropiléter).
7,5 g (34 mmol) de la sustancia anterior se
hicieron reaccionar en 120 ml de dietilcetona con 4,7 g (34 mmol)
de carbonato de potasio y 4,1 ml (34 mmol) de bromuro de bencilo.
Después de la cromatografía en gel de sílice con
n-heptano/acetato de etilo (4:1) se obtuvieron 8 g
de producto, p.f. 76-77ºC (de éter de
petróleo).
A partir de 4,7 g (15 mmol) del compuesto
acetilado anterior, tras la oxidación con haloformo
(NaOH/agua/-bromo/dioxano) se obtuvieron 4,1 g de producto, P.f.
140ºC (bajo descomposición, de agua).
A partir de 3,2 g (10 mmol) del ácido carboxílico
anterior, 1,4 g (10 mmol) del hidrocloruro de
glicin-etiléster, 3,8 ml (30 mmol) de NEM, 1,5 g (11
mmol) de HOBT y 4,3 g (10 mmol) de CMC se obtuvieron, análogamente
al Ejemplo 4g) 3,5 g de producto, p.f. 138-140ºC (de
diisopropiléter).
2,0 g (5,0 mmol) del éster glicínico anterior se
saponificaron en 150 ml de NaOH metanólico 1,5 N. Se obtuvieron 1,3
g de producto, p.f. 105-108ºC (sinterización a 70ºC,
formación de espuma, de diisopropiléter).
g) El compuesto del título se obtuvo incorporando
1,2 g (3,2 mmol) del compuesto bencílico anterior en 60 ml de
hidrogenuro de bromo acuoso al 48%, y agitando durante 45 min a
80ºC. Después de enfriar se concentró al vacío, el residuo se lavó
tres veces, en cada caso con 50 ml de tetrahidrofurano, y se
obtuvieron 0,57 g de producto, p.f. 268-270ºC.
3,4-diclorotolueno se nitró con
ácido sulfúrico concentrado y ácido nítrico fumante (d = 1,52).
60 ml de triflúoroetanol se mezclaron en
porciones, bajo agitación y refrigeración, con 40,4 g (360 mmol) de
terc-butilato de potasio y se calentaron a
80-90ºC. Después de enfriar, se añadieron 14,4 g (70
mmol) de
4,5-dicloro-2--nitrotolueno y se
agitó durante 1 h a 105ºC. Se concentró al vacío, el residuo se
trató con 300 ml de agua y, después de filtrar con succión, se
obtienen 12 g de producto bruto, que se purificaron en gel de sílice
con n-heptano/acetato de etilo, 10 g de producto,
p.f. 76-79ºC.
10 g del compuesto anterior se oxidaron en
piridina/agua (1:2) con 85 g de permanganato de potasio; 8,2 g de
producto, p.f. 153-155ºC (de ácido clorhídrico
acuoso).
A partir de 10 g (34 mmol) del ácido anterior se
obtuvieron, análogamente al Ejemplo 4c) 10,3 g de producto, p.f.
138-140ºC (de éter de petróleo).
10,2 g (26,6 mmol) del compuesto anterior se
hicieron reaccionar a 50-70ºC en 100 ml de KOH
acuoso al 10%. Después de acidificar con HCl semiconcentrado, 10 g
de producto bruto se purificaron en gel de sílice con
n-heptano/acetato de etilo (4:1); 4,2 g de
producto, p.f. 104-105ºC.
4,2 g (13 mmol) del compuesto anterior se
hicieron reaccionar en 100 ml de dietilcetona con 1,8 g (13 mmol)
de carbonato de potasio y 1,6 ml (13 mmol) de bromuro de bencilo,
4,4 g de producto, p.f. 110-112ºC (de agua).
3,3 g (8 mmol) del compuesto acetilado anterior
se oxidaron en NaOH acuoso/bromo/1,4-dioxano. Tras
mezclar con solución acuosa de pirosulfito de sodio
(Na_{2}S_{2}O_{5}) se filtró con succión el producto
precipitado y se obtuvieron 3,6 g de la sal de sodio, p.f.
>325ºC.
3,3 g (8 mmol) del ácido carboxílico anterior se
hicieron reaccionar, análogamente al Ejemplo 4g) con
glicinbenciléster-tosilato; 2,92 g de producto, el
cual se siguió haciendo reaccionar.
1,12 g (2 mmol) del compuesto bencílico anterior
se disolvieron en tetrahidrofurano y se hidrogenaron con Pd/C (10%)
en el agitador. Se obtuvieron 0,58 g de producto incoloro, p.f.
204-206ºC (de éter de petróleo), el cual, según
^{1}H-RMN, contiene 0,5 equivalentes de
tetrahidrofurano.
\newpage
a)
4-cloro-2-nitro-5-(2,2,3,3,4,4,4-heptaflúorobutiloxi)-tolueno
se obtuvo análogamente al Ejemplo 33b) con heptaflúorobutanol,
producto oleoso.
b) ácido
4-cloro-5-(2,2,3,3,4,4,4-heptaflúorobutiloxi)-2-nitrobenzoico,
análogamente al Ejemplo 33c), p.f. 115-117ºC (de
éter de petróleo).
Análogamente al Ejemplo 33d) y 4c), a partir de
7,7 g (19 mmol) del ácido anterior se obtuvieron 7,77 g de
producto, p.f. 80-81ºC (de éter de petróleo).
d)
2-acetil-7-cloro-6-(2,2,3,3,4,4,4-heptaflúorobutiloxi)-3-hidroxiquinolina
se obtuvo análogamente al Ejemplo 33e) a partir de 7,7 g del
compuesto anterior, después de la cromatografía en gel de sílice
con n-heptano/acetato de etilo (4:1) 2,9 g de
producto oleoso.
A partir de 2,9 g (6,9 mmol) del compuesto
anterior se obtuvieron análogamente al Ejemplo 33f) 3,8 g de
producto oleoso.
A partir de 3,6 g (7 mmol) del compuesto
acetilado anterior se obtuvieron, análogamente al Ejemplo 33g), 3,4
g de producto, p.f. 183-185ºC (de éter de
petróleo).
h) 3,3 g (6,5 mmol) del ácido carboxílico
anterior se hicieron reaccionar con
glicinbenciléster-tosilato, análogamente al Ejemplo
4g). Después de purificar el producto bruto en gel de sílice con
n-heptano/acetato de etilo (2:1), se obtuvieron 3,3
g de producto oleoso.
i) 1,32 g (2 mmol) del compuesto anterior se
hidrogenaron análogamente al Ejemplo 33i); 0,72 g de producto
incoloro, p.f. 172-173ºC (de éter de petróleo).
Claims (20)
1. Compuestos de la fórmula general (I)
en la
cual
m significa 0
A un grupo CH_{2}, el cual puede estar
sustituido con un grupo metilo,
B -CO_{2}H,
R^{1} hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{4}),
alcoxi(C_{1}-C_{4}), cloro, bromo,
R^{5} hidrógeno, flúor, cloro, metilo,
R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y
significan hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{18}),
alquenilo(C_{2}-C_{18}),
alquinilo(C_{2}-C_{18}), fenilo, cloro,
bromo, hidroxi, trifluorometilo,
alquil(C_{1}-C_{18})sulfinilo,
alquil(C_{1}-C_{18})sulfonilo,
fenil-sulfinilo, fenilsulfonilo, naftilsulfinilo,
naftil-sulfonilo,
alcoxi(C_{1}-C_{18}),
cicloalcoxi(C_{3}-C_{8}),
alcoxi-(C_{1}-C_{8})-alcoxi(C_{1}-C_{8}),
-O-[CH_{2}]_{x}-C_{f}H_{(2f+1-g)}F_{g},
fenil-alcoxi(C_{1}-C_{4}),
fenoxi, alcanoílo(C_{1}-C_{12}),
fenil-alcanoílo(C_{1}-C_{4})
o benzoílo, en donde en sustituyentes con un anillo fenilo o
naftilo, éste porta eventualmente hasta 5 sustituyentes iguales o
diferentes de la serie flúor, cloro, bromo, nitrilo,
trifluorometilo, alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
-O-[CH_{2}]_{x}-C_{f}H_{(2f+1-g)}F_{g}
o
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo,
R^{4} significa flúor, cloro, bromo
f 1 - 8
g 0, 1 hasta (2f+1)
x 0 a 3, incluidas las sales fisiológicamente
eficaces.
2. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1, en la que R^{1} y R^{5} significan
hidrógeno.
3. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 2, en la que uno de los sustituyentes R^{2} o
R^{3} significa hidrógeno y, el otro, hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{16}), flúor, cloro,
bromo, trifluorometilo,
alquil(C_{1}-C_{16})sulfonilo,
fenilsulfonilo, alcoxi(C_{1}-C_{16}),
alcoxi(C_{1}-C_{8})-alcoxi(C_{1}-C_{8}),
-O-[CH_{2}]_{x}-C_{f}H_{(2f+1-g)}F_{g},
benciloxi o fenoxi, en donde en los sustituyentes que contienen un
anillo fenilo, éste porta eventualmente hasta 3 sustituyentes de la
serie flúor, cloro, bromo, trifluorometilo,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
-O-[CH_{2}]_{x}-C_{f}H_{(2f+1-g)}F_{g}
o
alquil(C_{1}-C_{4})-sulfonilo,
4. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 3, en la que R^{2} significa hidrógeno.
5. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 4, en la que R^{3} significa hidrógeno.
6. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 2, en la que
R^{2} significa
alquilo(C_{1}-C_{18}),
alquenilo(C_{1}-C_{18}), fenilo, cloro,
flúor, bromo, trifluorometilo,
alquil(C_{1}-C_{18})-sulfinilo,
alquil(C_{1}-C_{18})sulfonilo,
fenilsulfinilo, fenilsulfonilo, naftilsulfinilo, naftilsulfonilo,
alcoxi(C_{1}-C_{18}),
cicloalcoxi(C_{3}-C_{8}),
alcoxi(C_{1}-C_{8})-alcoxi(C_{1}-C_{8}),
-O-[CH_{2}]_{x}-C_{f}H_{(2f+1-g)}F_{g},
fenil-alcoxi(C_{1}-C_{4}),
fenoxi, alcanoílo(C_{1}-C_{12}),
fenil-alcanoílo(C_{1}-C_{4})
obenzoílo, en donde en los sustituyentes con un anillo fenilo o
naftilo, éste porta eventualmente hasta 5 sustituyentes iguales o
diferentes de la serie flúor, cloro, bromo, nitrilo,
trifluorometilo, alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
-O-[CH_{2}]_{x}-C_{f}H_{(2f+1-g)}F_{g}
o
alquil(C_{1}-C_{6})-sulfonilo,
y
R^{3} significa
alquilo(C_{1}-C_{18}),
alquenilo(C_{1}-C_{18}), fenilo, flúor,
trifluorometilo,
alquil(C_{1}-C_{18})sulfinilo,
alquil(C_{1}-C_{18})sulfonilo,
fenilsulfinilo, naftil-sulfinilo, naftilsulfonilo,
alcoxi(C_{11}-C_{18}),
ciclo-alcoxi(C_{3}-C_{8}),
alcoxi(C_{1}-C_{8})-alcoxi(C_{1}-C_{8}),
-O-[CH_{2}]_{x}-C_{f}H_{(2f+1-g)}F_{g},
excepto triflúoroetoxi, pentaflúoropropoxi y heptaflúorobutoxi,
fenil-alcoxi(C_{2}-C_{4}),
fenoxi, alcanoílo(C_{1}-C_{12}),
fenil-alcanoílo(C_{1}-C_{4})
o benzoílo, en donde en los sustituyentes con un anillo fenilo o
naftilo, éste porta eventualmente hasta 5 sustituyentes iguales o
diferentes de la serie flúor, cloro, bromo, nitrilo,
trifluorometilo, alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
-O-[CH_{2}]_{x}-C_{f}H_{(2f+1-g)}F_{g}
o
alquil(C_{1}-C_{6})-sulfonilo.
7. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 6, en la que R^{2} significa hidrógeno.
8. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 7, en la que R^{3} significa hidrógeno.
9. Procedimiento para la preparación de
compuestos de la fórmula I conforme a las reivindicaciones 1 - 8,
caracterizado porque
- 1.i1.)
- ácidos quinolin-2-carboxílicos de la fórmula II (R^{11} = H) se hacen reaccionar con aminoésteres de la fórmula III para dar los amidoésteres de la fórmula IV, o
- 1.i2.)
- ésteres del ácido quinolin-2-carboxílico de la fórmula II (R^{11} = alquilo inferior) se hacen reaccionar bajo las condiciones de la aminolisis para dar compuestos de la fórmula IV; significando R^{10}= PG (grupo protector) y A-B = (CH_{2})_{1-4}-CO_{2}H
\vskip1.000000\baselineskip
- 1.ii)
- los compuestos de las fórmulas I o, respectivamente, V, se liberan de sus ésteres de las fórmulas IV o, respectivamente, VI, y/o
\vskip1.000000\baselineskip
- 1.iii)
- los compuestos de las fórmulas I o, respectivamente, VI se obtienen a partir de los compuestos de las fórmulas V o, respectivamente, IV por separación del grupo protector R^{10}del hidroxi y, eventualmente
\vskip1.000000\baselineskip
- 1.iv)
- los compuestos de las fórmulas I, IV, V o VI se oxidan a los compuestos de las fórmulas Ia, IVa, Va o VIa.
10. Utilización de compuestos conforme a las
reivindicaciones 1 - 8 para la preparación de un medicamento para
la inhibición de la biosíntesis del colágeno.
11. Utilización de compuestos conforme a las
reivindicaciones 1 - 8 para la preparación de un medicamento para
la inhibición de la propilhidroxilasa.
12. Utilización de compuestos conforme a las
reivindicaciones 1 - 8 para la preparación de agentes supresores de
fibrosis.
13. Utilización de compuestos conforme a las
reivindicaciones 1 - 8 para la preparación de un medicamento contra
las enfermedades fibróticas.
14. Utilización de compuestos conforme a las
reivindicaciones 1 - 8 para la preparación de un medicamento contra
las enfermedades fibróticas del hígado.
15. Utilización de compuestos conforme a las
reivindicaciones 1 - 8 para la preparación de un medicamento contra
las enfermedades fibróticas de pulmón.
16. Utilización de compuestos conforme a las
reivindicaciones 1 - 8 para la preparación de un medicamento contra
las enfermedades fibróticas de la piel.
17. Utilización de compuestos de la fórmula I
conforme a las reivindicaciones 1 - 8 para la preparación de un
medicamento para la inhibición de la polihidroxilasa y como agente
supresor de la fibrosis.
18. Medicamento que contiene compuestos de la
fórmula I conforme a las reivindicaciones 1 - 8.
19. Productos intermedios de la fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual
R^{1} - R^{5} tienen los significados que son
válidos para los compuestos de la fórmula I conforme a las
reivindicaciones 1 - 8,
R^{10} es hidrógeno o un grupo protector del
HO, y
R^{11} significa hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{8}) y bencilo.
20. Productos intermedios de la fórmula X
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
m es 0 ó 1, y
R^{2} - R^{5} tienen los significados que
son válidos para los compuestos de la fórmula I conforme a las
reivindicaciones 1 - 8.
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|---|---|---|---|
| DE19536263A DE19536263A1 (de) | 1995-09-28 | 1995-09-28 | Substituierte Chinolin-2-carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
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