JPH05310704A - 新規７′−置換イソキノリン誘導体及びその酸付加塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 蛋白質分解酵素の作用を阻害する優れた効果
を有する新規イソキノリン誘導体の提供。 【構成】 一般式（Ｉ） 【化１】 で示されるイソキノリン誘導体またはその薬理学的に許
容できる酸付加塩。〔式中、Ｒは水素、またはCOOR¹ 基
を示す。またＲ¹ は水素、炭素数１〜４までの直鎖また
は分枝鎖アルキル基、フェニル基及びベンジル基よりな
る群から選択される基を表す。〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規な７′−置換イソ
キノリン誘導体およびその酸付加塩に関する。本発明の
化合物は、医薬として有用である。

【０００２】

【従来の技術】従来、種々のグアニジノ安息香酸誘導体
が、蛋白質分解酵素トリプシン、プラスミン、トロンビ
ン等の活性を阻害する作用を有し、医薬として使用され
ている（特公昭４９−２１０７号公報、特開昭５２−８
９６４０号公報、特公昭６１−１０６３号公報等）。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】従来公知のグアニジノ
安息香酸誘導体の蛋白質分解酵素阻害活性は、必ずしも
充分とは言えず、更に優れた作用を有する新規化合物の
開発が望まれていた。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者は、新規な蛋白
分解酵素阻害剤を研究する過程において、次の一般式
（Ｉ）で表される新規な一連の７′−置換イソキノリン
誘導体を見出した。そしてこれらの誘導体が優れた蛋白
質分解酵素阻害活性を有することを見出して本発明を完
成するに至った。

【０００５】すなわち本発明は、一般式（Ｉ）

【化２】 で示される７′−置換イソキノリン誘導体またはその薬
理学的に許容できる酸付加塩に関する。〔式中、Ｒは水
素、またはCOOR¹ 基を示す。また、Ｒ¹ は水素、炭素数
１〜４までの直鎖または分枝鎖アルキル基、フェニル基
及びベンジル基よりなる群から選択される基を表す。〕 本発明化合物（Ｉ）は、新規な化合物であって、次の方
法により製造することができる。式(II)

【化３】 で表される４−グアニジノ安息香酸またはその反応性誘
導体と、式（III)

【化４】 〔式中、Ｒ及びＲ中に示されるＲ¹ は前記と同様の意味
で用いられる〕で示される７−ヒドロキシイソキノリン
化合物またはその反応性誘導体を反応させ、本発明化合
物（Ｉ）を得る方法。また、４−グアニジノ安息香酸
（II) と７−ヒドロキシイソキノリン化合物（III)との
反応は、一般の脱水反応を適用することができる。例え
ば、(a) 触媒、縮合剤等の存在下に遊離の４−グアニジ
ノ安息香酸(II)またはその酸付加塩と７−ヒドロキシイ
ソキノリン誘導体(III) またはその酸付加塩とを反応さ
せる方法、(b）４−グアニジノ安息香酸（II) の反応性
誘導体と７−ヒドロキシイソキノリン誘導体（III)とを
反応させる方法、(c) 遊離の４−グアニジノ安息香酸
（II）と７−ヒドロキシイソキノリン誘導体（III)の反
応性誘導体とを反応させる方法などを適用できる。

【０００６】方法(a) における触媒としては、例えば硫
酸、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、オキシ塩化リン、
ポリリン酸、三フッ化ホウ素等の酸触媒が挙げられる。
縮合剤としては、例えばジフェニルホスホリルアジド、
ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ′−カルボジ
イミダゾール、Ｎ，Ｎ′−ジスクシンイミジカルバメー
ト、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル
カルボジイミド、ジメチルホルムアミドジエチルアセタ
ール、Ｎ，Ｎ′−ジメチルホスホルアミジックジクロラ
イド、ジクロルリン酸フェニル等を例示することができ
る。この時、ジメチルアミノピリジン、ピロリジノピリ
ジン等の塩基触媒を併用することもできる。

【０００７】反応条件は、用いる触媒または縮合剤によ
って異なるが、例えば縮合剤であるジシクロヘキシルカ
ルボジイミドを用いる場合には、溶媒中で４−グアニジ
ノ安息香酸(II)とジシクロヘキシルカルボジイミドとを
反応させ、これに７−ヒドロキシイソキノリン誘導体(I
II) の溶液を加えて塩基の存在下または不存在下に−３
０〜１００℃で、数時間ないし数日間撹拌することによ
って反応を行なう。

【０００８】このとき用いられる溶媒としては、一般の
有機溶媒、例えばピリジン、ジメチルホルムアミド、ク
ロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、ベンゼン、
トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジ
メチルスルホキシド、水等を挙げることができる。ま
た、塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイ
ソプロピルエチルアミン、ジ−ｔ−ブチルアミン、ジメ
チルアミノピリジン、ピロリジノピリジン、Ｎ−メチル
モルホリン、１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−
７−ウンデセン等が挙げられる。

【０００９】方法(b) におけるカルボン酸(II)の反応性
誘導体としては、酸ハライド、例えば酸クロライド、酸
ブロマイド等；酸無水物、例えばトリフロロ酢酸、メタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、イソブトキシギ酸
等との混合酸無水物；オニウム塩、例えば２−ブロモ−
１−ピリジニウムアイオダイド、２−クロロ−３，５−
ジニトロピリジン、２−クロロ−１−メチルピリジニウ
ムアイオダイド；活性エステル、例えばｐ−ニトロフェ
ニルエステル、Ｎ−Ｏ−スクシンイミドエステル等を挙
げることができる。

【００１０】反応条件は、用いる反応性誘導体によって
異なるが、例えば酸クロライドを用いる場合には、溶媒
中で酸クロライドと７−ヒドロキシイソキノリン誘導体
(III）とを塩基の存在下または不存在下に−３０〜１０
０℃で、数時間ないし数日間撹拌することによって反応
を行なう。

【００１１】この時用いられる溶媒としては、一般の有
機溶媒、例えばピリジン、クロロホルム、ジクロロメタ
ン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等を挙げること
ができる。また、塩酸としては、トリエチルアミン、ジ
イソプロピルエチルアミン、ジ−ｔ−ブチルアミン、ピ
リジン、ジメチルアミノピリジン、ピロリジノピリジ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ
〔５，４，０〕−７−ウンデセン等を用いることができ
る。

【００１２】また、方法(c) における７−ヒドロキシイ
ソキノリン誘導体(III) の反応性誘導体としては、例え
ばそのトリフロロ酢酸エステル、あるいは式(IV)

【化５】 （式中、III ′は前記(III) で表される７−ヒドロキシ
イソキノリン誘導体のヒドロキシル残基を示す。）で表
される化合物等が利用できる。

【００１３】また、反応液から本発明化合物（Ｉ）を単
離精製するには、抽出、濃縮、結晶化、濾過、再結晶、
各種クロマトグラフィー等、通常の単離精製に用いられ
る化学操作を適用して行うことができる。

【００１４】以上のごとくして得られる本発明化合物
（I)は、必要に応じ、常法により酸付加塩とすることが
できる。酸としては、硫酸、塩酸、硝酸、リン酸、臭化
水素酸、炭酸等の無機酸、または酢酸、乳酸、コハク
酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、メタンスルホン酸、
トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸を
挙げることができる。

【００１５】一般式（Ｉ）のイソキノリン誘導体のイン
・ビトロ（in vitro) でのトリプシンの阻害作用は、村
松らの方法〔ザ・ジャーナル・オブ・ビオケミストリィ
(TheJournal of Biochemistry), 58, 214 (1965)参照〕
に準じて行うと次の如くであった。３７℃、１０分間の
反応でトリプシン1.5 μg がｐ−トシルアルギニンメチ
ルエステル（TAME) を水解する作用を５０％抑制する一
般式（Ｉ）で示される化合物の濃度、および３７℃、１
０分間の反応でトリプシン２０μg がカゼインを水解す
る作用を５０％抑制する一般式（Ｉ）で示される化合物
の濃度は表１に示す。本発明化合物の試験化合物番号お
よび対照薬である市販FOY ならびにFOIPANの構造式は次
のとおりである。

【化６】

【化７】

【表１】

【００１６】このように本発明化合物（Ｉ）は、優れた
トリプシン活性阻害作用を有しており、蛋白分解酵素の
活性化により生じる疾患の治療剤として有用である。本
発明化合物（Ｉ）を医薬として使用する場合には、適当
な賦形剤、担体、希釈剤等を用いて錠剤、カプセル剤、
顆粒、粉末又は注射剤等の剤形とし経口または非経口的
に投与することができる。使用量は病状、性別、年令、
投与方法等によって異なるが成人男子１日１〜10mg/kg
を一日一回乃至数回に分けて投与することが望ましい。

【００１７】

【実施例】次に本発明を参考例、実施例を挙げて説明す
るが、これは、本発明を具体例を挙げて説明することに
より理解し易くするためのもので、本発明化合物の製造
がこれにより制限されるものではない。

【００１８】参考例１ （プロピル ７−ヒドロキシ−１−イソキノリンカルボ
キシラート）７−ベンゾイルオキシ−１−シアノイソキ
ノリン１３ｇを３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液７２mlに懸
濁し、２時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、氷冷
下濃塩酸で中和して、４℃で静置した。析出物を濾取し
乾燥して、７−ヒドロキシ−１−イソキノリンカルボン
酸を定量的に得た。上記化合物５ｇをメタノール２５ml
に懸濁し、炭酸カリウム3.1gを加え、さらに水１５mlを
加えて反応させた。反応液を減圧濃縮し、濃縮物にジメ
チルホルムアミド３０mlを加えて懸濁液とし、１−ヨー
ドプロパン2.6ml を加え、室温で一晩撹拌反応した。反
応液を水１５０mlに注ぎ、酢酸エチル（１００ml×３）
で抽出し、抽出液を飽和食塩水（１５０ml×２）で洗浄
した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(CHCl₃で溶出) で精製した。溶出液を減
圧濃縮し、濃縮物をエタノール−水から結晶化して次の
物性を有する標題化合物1.58g （収率25.8％) を得た。

【００１９】融点：135 〜136 ℃ FAB-MS：232 (M＋H)⁺ ＩＲ：ν^KBr cm^-1：2980, 1735, 1640, 1590, 1505, 14
50, 1300, 1220, 1165, 1155

【００２０】参考例２ （ベンジル ７−ヒドロキシ−１−イソキノリンカルボ
キシラート）参考例１記載の方法に従って製造した７−
ヒドロキシ−１−イソキノリンカルボン酸24.2g をジメ
チルホルムアミド 2.1 lに懸濁し、炭酸カリウム5.3gお
よびベンジルブロミド15.2mlを加えて一夜撹拌反応させ
た。反応終了後、不溶物を濾別し、水２l を加えて酢酸
エチル（２l ×３）で抽出し、抽出液を飽和食塩水（２
l ×３）で洗浄した後、減圧濃縮した。濃縮物をエタノ
ール−水から結晶化して次の物性を有する標題化合物9.
35g （収率26.2％) を得た。

【００２１】融点：218 〜219 ℃ EI-MS ：279 M⁺ ＩＲ：ν^KBr cm^-1：3425, 3030 〜2550, 1715, 1450, 1
290〜1260, 1145

【００２２】実施例１ （７−イソキノリル ４−グアニジノベンゾアート・ジ
メタンスルホン酸塩）（化合物番号１） ４−グアニジノ安息香酸・塩酸塩4.46g をピリジン７５
mlに溶解し、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)4.2
6gを加え、氷冷下１時間撹拌した。ピリジン３０mlに溶
解した７−ヒドロキシイソキノリン3.00g を滴下し、氷
冷下１時間、さらに室温で３日間撹拌した。反応生成物
を濾取し、これをメタノールに懸濁した後、濾過した。
濾液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
えて標題化合物の炭酸塩6.32g を得た。炭酸塩3.00g を
メタノール２０mlに懸濁しメタンスルホン酸を加えた
後、不溶物を濾去した。濾液にジエチルエーテルを加
え、油状物を沈殿させ、上清を除いた後、油状物を熱メ
タノールから結晶化して次の物性を有する標題化合物30
9mg （収率7.8 ％) を得た。

【００２３】融点：222 〜226 ℃ FAB-MS：307 (M＋H)⁺ ＩＲ：ν^KBr cm^-1：3330, 3130, 1730, 1680, 1220, 10
40 元素分析値：C₁₇H₁₄N₄O₂・2CH₃SO₃Hとして計算

【００２４】実施例２ （１′−プロポキシカルボニル−７′−イソキノリル
４−グアニジノベンゾアート・メタンスルホン酸塩）
（化合物番号２） ４−グアニジノ安息香酸・メタンスルホン酸塩1.20g 、
DCC 0.90g 、参考例１記載の方法に従って製造したプロ
ピル ７−ヒドロキシ−１−イソキノリンカルボキシラ
ート1.00g を用いて、実施例１記載の方法に従って反応
させた。反応液を濾過した後、濾液を半量まで減圧濃縮
し、ジエチルエーテル１００mlを加えて、生成した沈殿
物を濾取した。沈殿物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(CHCl₃ : CH₃OH : CH₃COOH＝１０：１：１で溶
出）で精製した。溶出液を減圧濃縮し、濃縮液にメタノ
ール６mlを加え、メタンスルホン酸0.1ml を滴下した。
析出物を濾取し、エタノールから再結晶を行い、次の物
性を有する標題化合物１００mg (収率4.7 ％) を得た。

【００２５】融点：186 〜191 ℃ FAB-MS：393 (M＋H)⁺ ＩＲ：ν^KBr cm^-1：3330, 3150, 1740, 1680, 1255, 12
00, 1180, 1040

【００２６】実施例３ （１′−ベンジルオキシカルボニル−７′−イソキノリ
ル ４−グアニジノベンゾアート・メタンスルホン酸
塩）（化合物番号３） ４−グアニジノ安息香酸・メタンスルホン酸塩10.8g 、
DCC 8.10g 、参考例２の方法に従って製造したベンジル
７−ヒドロキシ−１−イソキノリンカルボキシラート
11.0g を用いて、実施例１記載の方法に従って反応させ
た。析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテル２００ml
で洗浄し、粗結晶7.73g を得た。粗結晶7.00g をメタノ
ール1.2l中で加熱して溶解し、不溶物を濾別し、放冷後
４℃で一夜放置した。析出した結晶を濾取して次の物性
を有する標題化合物6.21g （収率２9.4 ％）を得た。

【００２７】融点：214 〜215 ℃ FAB-MS：441 (M＋H)⁺ ＩＲ：ν^KBr cm^-1：3370〜3150, 1740, 1690, 1575, 12
60, 1180, 1065, 1040

【００２８】実施例４ （１′−カルボキシ−７′−イソキノリル ４−グアニ
ジノベンゾアート・１／２水和物）（化合物番号４） 実施例３の方法に従って製造した１′−ベンジルオキシ
カルボニル−７′−イソキノリル ４−グアニジノベン
ゾアート・メタンスルホネート1.00g をメタノール２０
０mlに溶解し、１０％パラジウム−カーボン２００mgを
加えて水素で置換し、一夜激しく撹拌した。析出した結
晶を濾取し、0.25％メタンスルホン酸−メタノール溶液
２０mlに溶解して不溶物を濾別し、濾液にジエチルエー
テル２００mlを加えて４℃で２時間放置し、析出した沈
殿を濾取して粗生成物２８０mgを得た。粗生成物１３０
mgを0.1 ％メタンスルホン酸−メタノール溶液５０mlに
溶解し、飽和重曹水を加えてpH＝７として析出した結晶
を濾取し、メタノール２０ml、水１０mlの順に洗浄し、
標題化合物７０mg（収率18.8％）を得た。

【００２９】融点：246 〜248 ℃ FAB-MS：351 (M＋H)⁺ ＩＲ：ν^KBr cm^-1：3420, 1735, 1670, 1630, 1560〜16
05, 1265, 1180〜1160, 1065

【００３０】

【発明の効果】本発明の新規なイソキノリン誘導体また
はその酸付加塩は優れた蛋白質分解酵素阻害作用を有
し、蛋白分解酵素の作用に基づく疾病の治療に有用であ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 川口 昇 栃木県河内郡南河内町薬師寺3261−１ グ リーンタウン175−１−５ (72)発明者 島田 信一 栃木県宇都宮市兵庫塚１−10−２ 県営住 宅211 (72)発明者 小山 忠義 栃木県宇都宮市西川田730−５ みのるハ イツＢ−201 (72)発明者 瀬谷 元秀 栃木県下都賀郡石橋町石橋773−３ ＳＫ マンション３−Ａ (72)発明者 野本 信 栃木県下都賀郡石橋町石橋1565−２ 岡田 マンション１−Ｂ (72)発明者 中越 雅道 栃木県宇都宮市雀の宮７−３−11 (72)発明者 奥江 雅之 栃木県下都賀郡石橋町石橋58−２ 松原マ ンション２−Ｂ (72)発明者 阿部 典子 栃木県小山市三峯２−４−４

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 で示される７′−置換イソキノリン誘導体またはその薬
   理学的に許容できる酸付加塩。〔式中、Ｒは水素、また
   はCOOR¹ 基を示す。またＲ¹ は水素、炭素数１〜４の直
   鎖または分枝鎖アルキル基、フェニル基及びベンジル基
   よりなる群から選択される基を表す。〕
2. 【請求項２】 ７′−イソキノリル ４−グアニジノベ
   ンゾアートまたはその薬理学的に許容できる酸付加塩で
   ある請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 １′−プロポキシカルボニル−７′−イ
   ソキノリル ４−グアニジノベンゾアートまたはその薬
   理学的に許容できる酸付加塩である請求項１記載の化合
   物。
4. 【請求項４】 １′−ベンジルオキシカルボニル−７′
   −イソキノリル ４−グアニジノベンゾアートまたはそ
   の薬理学的に許容できる酸付加塩である請求項１記載の
   化合物。
5. 【請求項５】 １′−カルボキシ−７′−イソキノリル
   ４−グアニジノベンゾアートまたはその薬理学的に許
   容できる酸付加塩である請求項１記載の化合物。