JP3210412B2 - 新規イソキノリンカルボン酸誘導体 - Google Patents
新規イソキノリンカルボン酸誘導体Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な７−ヒドロキシ
−１−イソキノリンカルボン酸、そのエステルおよび酸
付加塩に関する。本発明の化合物は、医薬中間体として
有用である。
−１−イソキノリンカルボン酸、そのエステルおよび酸
付加塩に関する。本発明の化合物は、医薬中間体として
有用である。
【０００２】
【従来の技術】従来、イソキノリン誘導体、例えばその
グアニジノベンゾアートが蛋白分解酵素活性阻害作用を
有することが知られている。そして、それに伴ない種々
のイソキノリン誘導体がその中間体あるいはその他の化
合物の中間体として用いられている。本発明者らは、新
規な蛋白分解酵素阻害剤を研究する過程において、イソ
キノリンの１位がカルボキシル基、７位がグアニジノベ
ンゾアート基で置換された化合物が優れた蛋白分解酵素
活性をもつことを見出した。そして、この化合物の合成
法について検討したところ、７−ヒドロキシ−１−イソ
キノリンカルボン酸及びそのエステルが中間体とし工業
的有利に用いられることを見出した。７−ヒドロキシ−
１−イソキノリンカルボン酸およびそのエステルに関し
ての報告はなされていなかった。
グアニジノベンゾアートが蛋白分解酵素活性阻害作用を
有することが知られている。そして、それに伴ない種々
のイソキノリン誘導体がその中間体あるいはその他の化
合物の中間体として用いられている。本発明者らは、新
規な蛋白分解酵素阻害剤を研究する過程において、イソ
キノリンの１位がカルボキシル基、７位がグアニジノベ
ンゾアート基で置換された化合物が優れた蛋白分解酵素
活性をもつことを見出した。そして、この化合物の合成
法について検討したところ、７−ヒドロキシ−１−イソ
キノリンカルボン酸及びそのエステルが中間体とし工業
的有利に用いられることを見出した。７−ヒドロキシ−
１−イソキノリンカルボン酸およびそのエステルに関し
ての報告はなされていなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、この
ような新規なイソキノリン誘導体を提供することであ
る。
ような新規なイソキノリン誘導体を提供することであ
る。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者は、新規な蛋白
分解酵素阻害剤の研究開発中、一般式（Ｉ）で表される
一連の７−ヒドロキシ−１−イソキノリンカルボン酸ま
たはそのエステルが１′−カルボキシ−７′−イソキノ
リル ４−グアニジノベンゾアートの優れた合成中間体
なることを見出し、本発明を完成するに至った。
分解酵素阻害剤の研究開発中、一般式（Ｉ）で表される
一連の７−ヒドロキシ−１−イソキノリンカルボン酸ま
たはそのエステルが１′−カルボキシ−７′−イソキノ
リル ４−グアニジノベンゾアートの優れた合成中間体
なることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）
【化２】 で表されるイソキノリン誘導体またはその酸付加塩に関
する。〔式中、Ｒは水素、炭素数１から４の直鎖または
分枝鎖アルキル基、フェニル基及びベンジル基よりなる
群から選択される基を表す〕本発明の化合物（Ｉ）は、
新規化合物であって、そのうちＲ＝Ｈである７−ヒドロ
キシ−イソキノリンカルボン酸（Ｉ′）は、
する。〔式中、Ｒは水素、炭素数１から４の直鎖または
分枝鎖アルキル基、フェニル基及びベンジル基よりなる
群から選択される基を表す〕本発明の化合物（Ｉ）は、
新規化合物であって、そのうちＲ＝Ｈである７−ヒドロ
キシ−イソキノリンカルボン酸（Ｉ′）は、
【化３】 次式(II)
【化４】 で表される７−ベンゾイルオキシ−１−シアノイソキノ
リンを常法で加水分解して得ることができる。
リンを常法で加水分解して得ることができる。
【０００６】また、本発明のＲがアルキル基、フェニル
基またはベンジル基である化合物（Ｉ）を得るために
は、前記式（Ｉ′）で表される７−ヒドロキシ−１−イ
ソキノリンカルボン酸またはその反応性誘導体と次式
（III) Ｒ′ＯＨ （III) 〔式中、Ｒ′は炭素数１から４の直鎖または分枝鎖アル
キル基、フェニル基及びベンジル基からなる群から選択
される基を表す〕で示されるヒドロキシ化合物またはそ
の反応性誘導体とを反応せさることにより得ることがで
きる。７−ヒドロキシ−１−イソキノリンカルボン酸
（Ｉ′）とヒドロキシ化合物(III) との反応は、一般の
脱水反応を適用することができる。例えば、（ａ）触
媒、縮合剤等の存在下に遊離の７−ヒドロキシ−１−イ
ソキノリンカルボン酸（Ｉ′）またはその酸付加塩とヒ
ドロキシ化合物(III) またはその酸付加塩とを反応させ
る方法、（ｂ）７−ヒドロキシ−１−イソキノリンカル
ボン酸（Ｉ′）とヒドロキシ化合物(III) の反応性誘導
体とを反応させる方法などを適用できる。
基またはベンジル基である化合物（Ｉ）を得るために
は、前記式（Ｉ′）で表される７−ヒドロキシ−１−イ
ソキノリンカルボン酸またはその反応性誘導体と次式
（III) Ｒ′ＯＨ （III) 〔式中、Ｒ′は炭素数１から４の直鎖または分枝鎖アル
キル基、フェニル基及びベンジル基からなる群から選択
される基を表す〕で示されるヒドロキシ化合物またはそ
の反応性誘導体とを反応せさることにより得ることがで
きる。７−ヒドロキシ−１−イソキノリンカルボン酸
（Ｉ′）とヒドロキシ化合物(III) との反応は、一般の
脱水反応を適用することができる。例えば、（ａ）触
媒、縮合剤等の存在下に遊離の７−ヒドロキシ−１−イ
ソキノリンカルボン酸（Ｉ′）またはその酸付加塩とヒ
ドロキシ化合物(III) またはその酸付加塩とを反応させ
る方法、（ｂ）７−ヒドロキシ−１−イソキノリンカル
ボン酸（Ｉ′）とヒドロキシ化合物(III) の反応性誘導
体とを反応させる方法などを適用できる。
【０００７】方法（ａ）における触媒としては、例えば
硫酸、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、オキシ塩化リ
ン、ポリリン酸、三フッ化ホウ素等の酸触媒が挙げられ
る。縮合剤としては、例えばジフェニルホスホリルアジ
ド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ′−カル
ボジイミダゾール、Ｎ，Ｎ′−ジスクシンイミジカルバ
メート、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チルカルボジイミド、ジメチルホルムアミドジエチルア
セタール、Ｎ，Ｎ′−ジメチルホスホルアミジックジク
ロライド、ジクロリン酸フェニル等を利用できる。この
時、ジメチルアミノピリジン、ピロリジノピリジン等の
塩基触媒を併用することもできる。
硫酸、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、オキシ塩化リ
ン、ポリリン酸、三フッ化ホウ素等の酸触媒が挙げられ
る。縮合剤としては、例えばジフェニルホスホリルアジ
ド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ′−カル
ボジイミダゾール、Ｎ，Ｎ′−ジスクシンイミジカルバ
メート、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チルカルボジイミド、ジメチルホルムアミドジエチルア
セタール、Ｎ，Ｎ′−ジメチルホスホルアミジックジク
ロライド、ジクロリン酸フェニル等を利用できる。この
時、ジメチルアミノピリジン、ピロリジノピリジン等の
塩基触媒を併用することもできる。
【０００８】反応条件は、用いる触媒または縮合剤によ
って異なるが、例えば縮合剤であるジシクロヘキシルカ
ルボジイミドを用いる場合には、溶媒中で７−ヒドロキ
シ−１−イソキノリンカルボン酸（Ｉ′）とジシクロヘ
キシルカルボジイミドとを反応させ、これにヒドロキシ
化合物(III) の溶液を加えて塩基の存在下または不存在
下に−３０〜１００℃で、数時間ないし数日間撹拌する
ことによって反応を行う。このとき用いられる溶媒とし
ては、一般の有機溶媒、例えばピリジン、ジメチルホル
ムアミド、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭
素、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリ
ル、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、水等を挙げる
ことができる。また、塩基としては、ピリジン、トリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジ−ｔ−ブ
チルアミン、ジメチルアミノピリジン、ピロリジノピリ
ジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ
〔５，４，０〕−７−ウンデセン等を挙げることができ
る。
って異なるが、例えば縮合剤であるジシクロヘキシルカ
ルボジイミドを用いる場合には、溶媒中で７−ヒドロキ
シ−１−イソキノリンカルボン酸（Ｉ′）とジシクロヘ
キシルカルボジイミドとを反応させ、これにヒドロキシ
化合物(III) の溶液を加えて塩基の存在下または不存在
下に−３０〜１００℃で、数時間ないし数日間撹拌する
ことによって反応を行う。このとき用いられる溶媒とし
ては、一般の有機溶媒、例えばピリジン、ジメチルホル
ムアミド、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭
素、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリ
ル、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、水等を挙げる
ことができる。また、塩基としては、ピリジン、トリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジ−ｔ−ブ
チルアミン、ジメチルアミノピリジン、ピロリジノピリ
ジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ
〔５，４，０〕−７−ウンデセン等を挙げることができ
る。
【０００９】方法（ｂ）における化合物(III) の反応性
誘導体としては、例えば式(IV) Ｒ′Ｘ (IV) 〔式中、Ｒ′は前記と同じ基を、Ｘはクロロ、ブロモま
たはヨードを表す〕で表されるアルキルハライド、トリ
フロロ酢酸エステル、あるいは式（Ｖ） 〔式中、Ｒ′は前記と同じ意味を表す〕で表される化合
物等が利用できる。
誘導体としては、例えば式(IV) Ｒ′Ｘ (IV) 〔式中、Ｒ′は前記と同じ基を、Ｘはクロロ、ブロモま
たはヨードを表す〕で表されるアルキルハライド、トリ
フロロ酢酸エステル、あるいは式（Ｖ） 〔式中、Ｒ′は前記と同じ意味を表す〕で表される化合
物等が利用できる。
【００１０】反応条件は用いる反応性誘導体によって異
なるが、例えばアルキルハライドを用いる場合には、溶
媒中で７−ヒドロキシ−１−イソキノリンカルボン酸
（Ｉ′）のアルカリ金属塩とアルキルハライドを−３０
〜１００℃で、数時間ないし数日間撹拌することによっ
て反応は終了する。また、反応液から本発明化合物
（Ｉ）を単離精製するには、抽出、濃縮、結晶化、濾
過、再結晶、各種クロマトグラフィー等、通常の単離精
製に用いられる化学操作を適用して行うことができる。
なるが、例えばアルキルハライドを用いる場合には、溶
媒中で７−ヒドロキシ−１−イソキノリンカルボン酸
（Ｉ′）のアルカリ金属塩とアルキルハライドを−３０
〜１００℃で、数時間ないし数日間撹拌することによっ
て反応は終了する。また、反応液から本発明化合物
（Ｉ）を単離精製するには、抽出、濃縮、結晶化、濾
過、再結晶、各種クロマトグラフィー等、通常の単離精
製に用いられる化学操作を適用して行うことができる。
【００１１】以上のごとくして得られる本発明化合物
（Ｉ）は、必要に応じ、常法により酸付加塩とすること
ができる。酸としては、硫酸、塩酸、硝酸、リン酸、臭
化水素酸、炭酸等の無機酸、また、酢酸、乳酸、コハク
酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、メタンスルホン酸、
トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸が
利用できる。本発明の７−ヒドロキシ−１−イソキノリ
ンカルボン酸またはその誘導体（Ｉ）を中間体としてそ
れから７′−置換イソキノリン誘導体(VI)を製造するに
は、本発明の化合物（Ｉ）を次式(VII) で表される４−
グアニジノ安息香酸またはその反応性誘導体と縮合反応
させることによって製造することができる。
（Ｉ）は、必要に応じ、常法により酸付加塩とすること
ができる。酸としては、硫酸、塩酸、硝酸、リン酸、臭
化水素酸、炭酸等の無機酸、また、酢酸、乳酸、コハク
酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、メタンスルホン酸、
トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸が
利用できる。本発明の７−ヒドロキシ−１−イソキノリ
ンカルボン酸またはその誘導体（Ｉ）を中間体としてそ
れから７′−置換イソキノリン誘導体(VI)を製造するに
は、本発明の化合物（Ｉ）を次式(VII) で表される４−
グアニジノ安息香酸またはその反応性誘導体と縮合反応
させることによって製造することができる。
【化５】 この反応は参考例に示すように一般の脱水縮合反応を使
用することができる。
用することができる。
【００１２】次に本発明を参考例、実施例を挙げて説明
するが、これは本発明を具体例を挙げて説明することに
より、理解し易くするためのもので、本発明化合物の製
造がこれにより制限されるものではない。
するが、これは本発明を具体例を挙げて説明することに
より、理解し易くするためのもので、本発明化合物の製
造がこれにより制限されるものではない。
【参考例１】７−ベンゾイルオキシ−１−シアノイソキノリンの製造 ７−アセトキシイソキノリン47.48gを酢酸 180mlに溶か
し、30％過酸化水素水36ｇを加えて、70℃から80℃で５
時間加熱撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に10％水
酸化ナトリウム水溶液を加えて溶解した後、塩酸で中和
し、析出した結晶を濾取して中間体35.55g (収率 87.0
％) を得た。中間体35.55gを水 710mlに懸濁し、シアン
化カリウム36ｇを加えて、氷冷下、塩化ベンゾイル 107
mlを滴下した。反応液をクロロホルム 300mlで抽出し、
抽出液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー (CH2Cl2 で溶出) で精製した。溶出液を
減圧濃縮し、濃縮物をエタノールから再結晶して次の物
性を有する標題化合物13.08g (収率 21.6 ％) を得た。
し、30％過酸化水素水36ｇを加えて、70℃から80℃で５
時間加熱撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に10％水
酸化ナトリウム水溶液を加えて溶解した後、塩酸で中和
し、析出した結晶を濾取して中間体35.55g (収率 87.0
％) を得た。中間体35.55gを水 710mlに懸濁し、シアン
化カリウム36ｇを加えて、氷冷下、塩化ベンゾイル 107
mlを滴下した。反応液をクロロホルム 300mlで抽出し、
抽出液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー (CH2Cl2 で溶出) で精製した。溶出液を
減圧濃縮し、濃縮物をエタノールから再結晶して次の物
性を有する標題化合物13.08g (収率 21.6 ％) を得た。
【００１３】融点：155 ℃ EI-MS ：274 M+ ＩＲ：νKBr cm-1：2230, 1725, 1600, 1580, 1560, 15
00, 1450, 1315, 1275, 1260, 1175,1060, 890, 700
00, 1450, 1315, 1275, 1260, 1175,1060, 890, 700
【００１４】
【実施例１】７−ヒドロキシ−１−イソキノリンカルボン酸 ７−ベンゾイルオキシ−１−シアノイソキノリン（参考
例１の方法に従って製造）13ｇを３Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液72mlに懸濁し、２時間加熱還流した。反応液を室
温に戻し、氷冷下濃塩酸で中和して、４℃で静置した。
析出物を濾取し乾燥して、７−ヒドロキシ−１−イソキ
ノリンカルボン酸を定量的に得た。
例１の方法に従って製造）13ｇを３Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液72mlに懸濁し、２時間加熱還流した。反応液を室
温に戻し、氷冷下濃塩酸で中和して、４℃で静置した。
析出物を濾取し乾燥して、７−ヒドロキシ−１−イソキ
ノリンカルボン酸を定量的に得た。
【００１５】融点： 220〜221 ℃ EI-MS ：189 M+ ＩＲ：νKBr cm-1：3075, 2600, 1620, 1585, 1510, 14
10, 1360, 1350, 1260
10, 1360, 1350, 1260
【００１６】
【実施例２】プロピル ７−ヒドロキシ−１−イソキノリンカルボキ
シラート ７−ヒドロキシ−１−イソキノリンカルボン酸５ｇをメ
タノール25mlに懸濁し炭酸カリウム3.1gを加え、さらに
水15mlを加えて溶解させた。反応液を減圧濃縮し、濃縮
物にジメチルホルムアミド30mlを加えて懸濁液とし、１
−ヨードプロパン 2.6mlを加え、室温で一晩撹拌した。
反応液を水 150mlに注ぎ、酢酸エチル(100ml×３）で抽
出し、抽出液を飽和食塩水(150ml×２）で洗浄した後、
減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー (CHCl3 で溶出) で精製した。溶出液を減圧濃縮
し、濃縮物を含水エタノールから結晶化して次の物性を
有する標題化合物1.58g(収率25.8％) を得た。
シラート ７−ヒドロキシ−１−イソキノリンカルボン酸５ｇをメ
タノール25mlに懸濁し炭酸カリウム3.1gを加え、さらに
水15mlを加えて溶解させた。反応液を減圧濃縮し、濃縮
物にジメチルホルムアミド30mlを加えて懸濁液とし、１
−ヨードプロパン 2.6mlを加え、室温で一晩撹拌した。
反応液を水 150mlに注ぎ、酢酸エチル(100ml×３）で抽
出し、抽出液を飽和食塩水(150ml×２）で洗浄した後、
減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー (CHCl3 で溶出) で精製した。溶出液を減圧濃縮
し、濃縮物を含水エタノールから結晶化して次の物性を
有する標題化合物1.58g(収率25.8％) を得た。
【００１７】融点： 135〜136 ℃ FAB-MS：232 (M+H)+ ＩＲ：νKBr cm-1：2980, 1735, 1640, 1590, 1505, 14
50, 1300, 1220, 1165, 1155
50, 1300, 1220, 1165, 1155
【００１８】
【実施例３】ベンジル ７−ヒドロキシ−１−イソキノリンカルボキ
シラート ７−ヒドロキシ−１−イソキノリンカルボン酸24.2ｇを
ジメチルホルムアミド2.1 l に懸濁し、炭酸カリウム5.
3 ｇおよびベンジルブロミド15.2mlを加えて、一夜撹拌
反応した。反応終了後、不溶物を濾別し、水２l を加え
酢酸エチル（２l ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩
水（２l ×３）で洗浄し、減圧濃縮した。得られた粗物
質を含水エタノールから結晶化および再結晶して、標題
化合物9.35ｇ (収率26.2％) を得た。
シラート ７−ヒドロキシ−１−イソキノリンカルボン酸24.2ｇを
ジメチルホルムアミド2.1 l に懸濁し、炭酸カリウム5.
3 ｇおよびベンジルブロミド15.2mlを加えて、一夜撹拌
反応した。反応終了後、不溶物を濾別し、水２l を加え
酢酸エチル（２l ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩
水（２l ×３）で洗浄し、減圧濃縮した。得られた粗物
質を含水エタノールから結晶化および再結晶して、標題
化合物9.35ｇ (収率26.2％) を得た。
【００１９】融点： 218〜219 ℃ EI-MS ：279 M+ ＩＲ：νKBr cm-1：3425, 3030〜2550, 1715, 1450, 12
90〜1260, 1145
90〜1260, 1145
【００２０】
【参考例２】１′−ベンジルオキシカルボニル−７′−イソキノリル
４−グアニジノベンゾアート、メタンスルホン酸塩及び
１′−カルボキシ−７′−イソキノリル４−グアニジノ
ベンゾアート・1/2 水和物 ４−グアニジノ安息香酸・メタンスルホン酸塩10.8ｇを
ピリジン 150mlに溶解し、DCC 8.1ｇを加え、氷冷下で
１時間撹拌した。一方、実施例３の方法で製造したベン
ジル７−ヒドロキシ−１−イソキノリンカルボキシラー
ト11.0ｇをピリジン50mlに溶解し、この溶液を前記４−
グアニジノ安息香酸・メタンスルホン酸塩溶液に滴下
し、氷冷下１時間、さらに室温で３日間撹拌して反応を
行なった。析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテル 2
00mlで洗浄し、粗結晶 7.7ｇを得た。粗結晶 7.0ｇをメ
タノール 1.2 l中で加熱して溶解し、不溶物を濾別し、
放冷後４℃で一夜放置した。析出した結晶を濾取して次
の物性を有する１′−ベンジルオキシカルボニル−７′
−イソキノリル ４−グアニジノベンゾアート・メタン
スルホン酸塩 6.2ｇ（収率29.4％）を得た。
４−グアニジノベンゾアート、メタンスルホン酸塩及び
１′−カルボキシ−７′−イソキノリル４−グアニジノ
ベンゾアート・1/2 水和物 ４−グアニジノ安息香酸・メタンスルホン酸塩10.8ｇを
ピリジン 150mlに溶解し、DCC 8.1ｇを加え、氷冷下で
１時間撹拌した。一方、実施例３の方法で製造したベン
ジル７−ヒドロキシ−１−イソキノリンカルボキシラー
ト11.0ｇをピリジン50mlに溶解し、この溶液を前記４−
グアニジノ安息香酸・メタンスルホン酸塩溶液に滴下
し、氷冷下１時間、さらに室温で３日間撹拌して反応を
行なった。析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテル 2
00mlで洗浄し、粗結晶 7.7ｇを得た。粗結晶 7.0ｇをメ
タノール 1.2 l中で加熱して溶解し、不溶物を濾別し、
放冷後４℃で一夜放置した。析出した結晶を濾取して次
の物性を有する１′−ベンジルオキシカルボニル−７′
−イソキノリル ４−グアニジノベンゾアート・メタン
スルホン酸塩 6.2ｇ（収率29.4％）を得た。
【００２１】融点： 214〜215 ℃ FAB-MS 441(M+H)+ ＩＲ：νKBr cm-1：3370〜3150, 1740, 1690, 1575, 12
60, 1180, 1065, 1040
60, 1180, 1065, 1040
【００２２】上記化合物1.00ｇをメタノール 200mlに溶
解し、10％パラジウム−カーボン200mg を加えて水素で
置換し、一夜激しく撹拌した。析出した結晶を濾取し、
0.25％メタンスルホン酸−メタノール溶液20mlに溶解し
て不溶物を濾別し、濾液にジエチルエーテル 200mlを加
えて４℃で２時間放置し、析出した沈澱を濾取して粗生
成物質 280mgを得た。粗生成物質 130mgを 0.1％メタン
スルホン酸−メタノール溶液50mlに溶解し、飽和重曹水
を加えてｐＨ＝７として析出した結晶を濾取し、メタノ
ール20ml、水10mlの順に洗浄し、１′−カルボキシ−
７′−イソキノリル ４−グアニジノベンゾアート・1/
2 水和物70mg (収率18.8％) を得た。
解し、10％パラジウム−カーボン200mg を加えて水素で
置換し、一夜激しく撹拌した。析出した結晶を濾取し、
0.25％メタンスルホン酸−メタノール溶液20mlに溶解し
て不溶物を濾別し、濾液にジエチルエーテル 200mlを加
えて４℃で２時間放置し、析出した沈澱を濾取して粗生
成物質 280mgを得た。粗生成物質 130mgを 0.1％メタン
スルホン酸−メタノール溶液50mlに溶解し、飽和重曹水
を加えてｐＨ＝７として析出した結晶を濾取し、メタノ
ール20ml、水10mlの順に洗浄し、１′−カルボキシ−
７′−イソキノリル ４−グアニジノベンゾアート・1/
2 水和物70mg (収率18.8％) を得た。
【００２３】融点： 246〜248 ℃ FAB-MS：351(M+H)+ ＩＲ：νKBr cm-1：3420, 1735, 1670, 1630, 1560〜16
05, 1265, 1180〜1160, 1065
05, 1265, 1180〜1160, 1065
【００２４】上記化合物のトリプシン阻害作用を測定し
たところ、次のとおりであった。なお、トリプシン阻害
作用は、村松らの方法〔ザ・ジャーナル・オブ・バイオ
ケミストリィ(The Journal of Biochemistry) 58, 214
(1965) 〕に従って、トリプシン1.5 μｇがｐ−トシル
アルギニンメチルエステル（ＴＡＭＥ）を加水分解する
作用を50％抑制する上記２化合物のモル濃度、及びトリ
プシン20μｇがカゼインを加水分解する作用を50％抑制
する上記２化合物のモル濃度を測定することによって行
なった。 ＴＡＭＥ カゼイン １′−ベンジルオキシカルボニル−７′− イソキノリル ４−グアニジノベンゾアート メタンスルホン酸塩 1.6×10-7 3.5×10-7 １′−カルボキシ−７′−イソキノリル ４− グアニジノベンゾアート・1/2 水和物 8.7×10-8 3.4×１０
−７
たところ、次のとおりであった。なお、トリプシン阻害
作用は、村松らの方法〔ザ・ジャーナル・オブ・バイオ
ケミストリィ(The Journal of Biochemistry) 58, 214
(1965) 〕に従って、トリプシン1.5 μｇがｐ−トシル
アルギニンメチルエステル（ＴＡＭＥ）を加水分解する
作用を50％抑制する上記２化合物のモル濃度、及びトリ
プシン20μｇがカゼインを加水分解する作用を50％抑制
する上記２化合物のモル濃度を測定することによって行
なった。 ＴＡＭＥ カゼイン １′−ベンジルオキシカルボニル−７′− イソキノリル ４−グアニジノベンゾアート メタンスルホン酸塩 1.6×10-7 3.5×10-7 １′−カルボキシ−７′−イソキノリル ４− グアニジノベンゾアート・1/2 水和物 8.7×10-8 3.4×１０
−７
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 島田 信一 栃木県宇都宮市兵庫塚１−10−２ 県営 住宅211 (72)発明者 小山 忠義 栃木県宇都宮市西川田730−５ みのる ハイツＢ−201 (72)発明者 瀬谷 元秀 栃木県下都賀郡石橋町石橋773−３ Ｓ Ｋマンション３−Ａ (72)発明者 野本 信 栃木県下都賀郡石橋町石橋1565−２ 岡 田マンション１−Ｂ (72)発明者 中越 雅道 栃木県宇都宮市雀の宮７−３−11 (72)発明者 奥江 雅之 栃木県下都賀郡石橋町石橋58−２ 松原 マンション２−Ｂ (72)発明者 阿部 典子 栃木県小山市三峯２−４−４ (56)参考文献 特開 平４−46157（ＪＰ，Ａ) 特開 平７−304743（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 217/26 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 で表される７−ヒドロキシ−１−イソキノリンカルボン
酸、そのエステルまたはその酸付加塩。〔式中、Ｒは水
素、炭素数１から４の直鎖または分枝鎖アルキル基、フ
ェニル基及びベンジル基よりなる群から選択される基を
表す〕 - 【請求項２】 ７−ヒドロキシ−１−イソキノリンカル
ボン酸またはその酸付加塩である請求項１記載の化合
物。 - 【請求項３】 プロピル ７−ヒドロキシ−１−イソキ
ノリンカルボキシラートまたはその酸付加塩である請求
項１記載の化合物。 - 【請求項４】 ベンジル ７−ヒドロキシ−１−イソキ
ノリンカルボキシラートまたはその酸付加塩である請求
項１記載の化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13607692A JP3210412B2 (ja) | 1992-04-28 | 1992-04-28 | 新規イソキノリンカルボン酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13607692A JP3210412B2 (ja) | 1992-04-28 | 1992-04-28 | 新規イソキノリンカルボン酸誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05310705A JPH05310705A (ja) | 1993-11-22 |
| JP3210412B2 true JP3210412B2 (ja) | 2001-09-17 |
Family
ID=15166678
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13607692A Expired - Fee Related JP3210412B2 (ja) | 1992-04-28 | 1992-04-28 | 新規イソキノリンカルボン酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3210412B2 (ja) |
-
1992
- 1992-04-28 JP JP13607692A patent/JP3210412B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH05310705A (ja) | 1993-11-22 |
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|---|---|---|---|
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