JPH07304743A - 新規イソキノリンカルボン酸誘導体 - Google Patents
新規イソキノリンカルボン酸誘導体Info
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Landscapes
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 蛋白質分解酵素の作用を阻害するイソキノリ
ン誘導体の新規中間体の提供 【構成】 次の一般式(I)で示される6−ヒドロキシ
−1−イソキノリンカルボン酸またはそのエステル。 【化1】 〔式中、Rは水素、炭素数1から4の直鎖または分岐鎖
アルキル基、フェニル基及びベンジル基よりなる群から
選択される基を示す。〕
ン誘導体の新規中間体の提供 【構成】 次の一般式(I)で示される6−ヒドロキシ
−1−イソキノリンカルボン酸またはそのエステル。 【化1】 〔式中、Rは水素、炭素数1から4の直鎖または分岐鎖
アルキル基、フェニル基及びベンジル基よりなる群から
選択される基を示す。〕
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な6−ヒドロキシ
−1−イソキノリンカルボン酸またはそのエステルに関
する。本発明の化合物は、医薬品中間体として有用であ
る。
−1−イソキノリンカルボン酸またはそのエステルに関
する。本発明の化合物は、医薬品中間体として有用であ
る。
【0002】
【従来の技術】従来、イソキノリン誘導体、例えばその
4−グアニジノベンゾアートが蛋白分解酵素阻害作用を
有することが知られている。そして、それに伴い種々の
イソキノリン誘導体がその中間体あるいはその他の化合
物の中間体として用いられている。本発明者らは、新規
な蛋白分解酵素阻害剤を研究する過程において、イソキ
ノリンの1位がカルボキシル基あるいはそのエステル、
6位が4−グアニジノベンゾイル基で置換された化合物
が優れた蛋白分解酵素阻害活性をもつことを見出した。
そこで、この化合物の合成法について検討したところ、
6−ヒドロキシ−1−イソキノリンカルボン酸及びその
エステルが中間体として工業的に有利に用いられること
を見出した。なお、6−ヒドロキシ−1−イソキノリン
カルボン酸及びそのエステルに関しての報告はなされて
おらず、新規化合物である。
4−グアニジノベンゾアートが蛋白分解酵素阻害作用を
有することが知られている。そして、それに伴い種々の
イソキノリン誘導体がその中間体あるいはその他の化合
物の中間体として用いられている。本発明者らは、新規
な蛋白分解酵素阻害剤を研究する過程において、イソキ
ノリンの1位がカルボキシル基あるいはそのエステル、
6位が4−グアニジノベンゾイル基で置換された化合物
が優れた蛋白分解酵素阻害活性をもつことを見出した。
そこで、この化合物の合成法について検討したところ、
6−ヒドロキシ−1−イソキノリンカルボン酸及びその
エステルが中間体として工業的に有利に用いられること
を見出した。なお、6−ヒドロキシ−1−イソキノリン
カルボン酸及びそのエステルに関しての報告はなされて
おらず、新規化合物である。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、この
ような新規なイソキノリンカルボン酸誘導体を提供する
ことである。
ような新規なイソキノリンカルボン酸誘導体を提供する
ことである。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、新規な蛋
白分解酵素阻害剤を研究開発する過程において、一般式
(I)で表される6−ヒドロキシ−1−イソキノリンカ
ルボン酸またはそのエステルが、6−(4−グアニジノ
ベンゾイル)オキシ−1−イソキノリンカルボン酸また
はそのエステルの優れた合成中間体となることを見出
し、本発明を完成するに至った。
白分解酵素阻害剤を研究開発する過程において、一般式
(I)で表される6−ヒドロキシ−1−イソキノリンカ
ルボン酸またはそのエステルが、6−(4−グアニジノ
ベンゾイル)オキシ−1−イソキノリンカルボン酸また
はそのエステルの優れた合成中間体となることを見出
し、本発明を完成するに至った。
【0005】すなわち、本発明は、式(I)で表される
イソキノリンカルボン酸誘導体またはそのエステルに関
する。
イソキノリンカルボン酸誘導体またはそのエステルに関
する。
【0006】
【化2】 〔式中、Rは水素、炭素数1から4の直鎖または分枝鎖
アルキル基、フェニル基及びベンジル基よりなる群から
選択される基を表す〕
アルキル基、フェニル基及びベンジル基よりなる群から
選択される基を表す〕
【0007】本発明の化合物(I)は、新規な化合物で
あって、そのうちRが水素である6−ヒドロキシ−1−
イソキノリンカルボン酸(I′)は、
あって、そのうちRが水素である6−ヒドロキシ−1−
イソキノリンカルボン酸(I′)は、
【化3】 次式(II)で表される6−メトキシ−1−イソキノリン
カルボン酸エチルを常法で加水分解して得ることができ
る。
カルボン酸エチルを常法で加水分解して得ることができ
る。
【化4】
【0008】また、Rがアルキル基、フェニル基または
ベンジル基である化合物(I)を得るためには、前記式
(I′)で表される6−ヒドロキシ−1−イソキノリン
カルボン酸またはその反応性誘導体と次式 (III) R′OH (III) 〔式中、R′は炭素数1から4の直鎖または分岐鎖アル
キル基、フェニル基及びベンジル基よりなる群から選択
される基を表す〕で表されるヒドロキシ化合物またはそ
の反応性誘導体とを反応させることにより得ることがで
きる。
ベンジル基である化合物(I)を得るためには、前記式
(I′)で表される6−ヒドロキシ−1−イソキノリン
カルボン酸またはその反応性誘導体と次式 (III) R′OH (III) 〔式中、R′は炭素数1から4の直鎖または分岐鎖アル
キル基、フェニル基及びベンジル基よりなる群から選択
される基を表す〕で表されるヒドロキシ化合物またはそ
の反応性誘導体とを反応させることにより得ることがで
きる。
【0009】6−ヒドロキシ−1−イソキノリンカルボ
ン酸(I′)またはその反応性誘導体とヒドロキシ化合
物(III) またはその反応性誘導体との反応は、一般の脱
水反応を適用することができる。例えば、(a)触媒、
縮合剤等の存在下に遊離の6−ヒドロキシ−1−イソキ
ノリンカルボン酸(I′)またはその酸付加塩とヒドロ
キシ化合物(III) またはその酸付加塩とを反応させる方
法、(b)6−ヒドロキシ−1−イソキノリンカルボン
酸(I′)とヒドロキシ化合物(III) の反応性誘導体と
を反応させる方法などを適用できる。
ン酸(I′)またはその反応性誘導体とヒドロキシ化合
物(III) またはその反応性誘導体との反応は、一般の脱
水反応を適用することができる。例えば、(a)触媒、
縮合剤等の存在下に遊離の6−ヒドロキシ−1−イソキ
ノリンカルボン酸(I′)またはその酸付加塩とヒドロ
キシ化合物(III) またはその酸付加塩とを反応させる方
法、(b)6−ヒドロキシ−1−イソキノリンカルボン
酸(I′)とヒドロキシ化合物(III) の反応性誘導体と
を反応させる方法などを適用できる。
【0010】方法(a)における触媒としては、例え
ば、硫酸、塩酸、p−トルエンスルホン酸、オキシ塩化
リン、ポリリン酸、三フッ化ホウ素等の酸触媒が挙げら
れる。縮合剤としては、例えば、ジフェニルホスホリル
アジド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N′−
カルボジイミダゾール、N,N′−ジスクシンイミジル
カーボネート、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−
3−エチルカルボジイミド、ジメチルホルムアミドジエ
チルアセタール、N,N′−ジメチルホスホリルアミジ
ックジクロライド、ジクロルリン酸フェニル等を利用で
きる。このとき、ジメチルアミノピリジン、ピロリジノ
ピリジン等の塩基触媒を併用することもできる。
ば、硫酸、塩酸、p−トルエンスルホン酸、オキシ塩化
リン、ポリリン酸、三フッ化ホウ素等の酸触媒が挙げら
れる。縮合剤としては、例えば、ジフェニルホスホリル
アジド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N′−
カルボジイミダゾール、N,N′−ジスクシンイミジル
カーボネート、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−
3−エチルカルボジイミド、ジメチルホルムアミドジエ
チルアセタール、N,N′−ジメチルホスホリルアミジ
ックジクロライド、ジクロルリン酸フェニル等を利用で
きる。このとき、ジメチルアミノピリジン、ピロリジノ
ピリジン等の塩基触媒を併用することもできる。
【0011】反応条件は、用いる触媒または縮合剤によ
って異なるが、例えば縮合剤であるジシクロヘキシルカ
ルボジイミドを用いる場合には、溶媒中で6−ヒドロキ
シ−1−イソキノリンカルボン酸(I′)とジシクロヘ
キシルカルボジイミドとを反応させ、これにヒドロキシ
化合物(III) の溶液を加えて塩基の存在下または不存在
下に−30乃至 100℃で、数時間ないし数日間攪拌するこ
とによって反応は終了する。このとき用いられる溶媒と
しては、一般の有機溶媒、例えば、ピリジン、ジメチル
ホルムアミド、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化
炭素、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリ
ル、酢酸エチル、ジメチルスルホキシドの他、水等を挙
げることができる。また、塩基としては、ピリジン、ト
リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジ−t
−ブチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ピロリジノ
ピリジン、N−メチルモルホリン、1,8−ジアザビシ
クロ〔5,4,0〕−7−ウンデセン等を挙げることが
できる。
って異なるが、例えば縮合剤であるジシクロヘキシルカ
ルボジイミドを用いる場合には、溶媒中で6−ヒドロキ
シ−1−イソキノリンカルボン酸(I′)とジシクロヘ
キシルカルボジイミドとを反応させ、これにヒドロキシ
化合物(III) の溶液を加えて塩基の存在下または不存在
下に−30乃至 100℃で、数時間ないし数日間攪拌するこ
とによって反応は終了する。このとき用いられる溶媒と
しては、一般の有機溶媒、例えば、ピリジン、ジメチル
ホルムアミド、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化
炭素、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリ
ル、酢酸エチル、ジメチルスルホキシドの他、水等を挙
げることができる。また、塩基としては、ピリジン、ト
リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジ−t
−ブチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ピロリジノ
ピリジン、N−メチルモルホリン、1,8−ジアザビシ
クロ〔5,4,0〕−7−ウンデセン等を挙げることが
できる。
【0012】方法(b)における化合物(III) の反応性
誘導体としては、例えば、式(IV) R′X (IV) 〔式中、R′は前記と同じ基を、Xはクロロ、ブロモま
たはヨードを表す〕で表されるアルキルハライド、トリ
フルオロ酢酸エステル、あるいは式(V) 〔式中、R′は前記と同じ基を表す〕で表される化合物
等が利用できる。
誘導体としては、例えば、式(IV) R′X (IV) 〔式中、R′は前記と同じ基を、Xはクロロ、ブロモま
たはヨードを表す〕で表されるアルキルハライド、トリ
フルオロ酢酸エステル、あるいは式(V) 〔式中、R′は前記と同じ基を表す〕で表される化合物
等が利用できる。
【0013】反応条件は用いる反応性誘導体によって異
なるが、例えば、アルキルハライドを用いる場合には、
溶媒中で6−ヒドロキシ−1−イソキノリンカルボン酸
(I′)のアルカリ金属塩とアルキルハライドを−30
〜100℃で、数時間ないし数日間攪拌することによっ
て反応は終了する。このとき用いられる溶媒としては、
一般の有機溶媒、例えば、ピリジン、クロロホルム、ジ
クロロメタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が
挙げられる。
なるが、例えば、アルキルハライドを用いる場合には、
溶媒中で6−ヒドロキシ−1−イソキノリンカルボン酸
(I′)のアルカリ金属塩とアルキルハライドを−30
〜100℃で、数時間ないし数日間攪拌することによっ
て反応は終了する。このとき用いられる溶媒としては、
一般の有機溶媒、例えば、ピリジン、クロロホルム、ジ
クロロメタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が
挙げられる。
【0014】また、反応液から本発明化合物(I)を単
離精製するには、抽出、濃縮、結晶化、濾過、再結晶、
各種クロマトグラフィー等、通常の単離精製に用いられ
る化学操作を適用して行うことができる。
離精製するには、抽出、濃縮、結晶化、濾過、再結晶、
各種クロマトグラフィー等、通常の単離精製に用いられ
る化学操作を適用して行うことができる。
【0015】以上のごとくして得られる本発明化合物
(I)は、必要に応じ、常法により酸付加塩とすること
ができる。酸としては、硫酸、塩酸、硝酸、リン酸、臭
化水素酸、炭酸等の無機酸、また、酢酸、乳酸、コハク
酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、メタンスルホン酸、
トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸が
利用できる。
(I)は、必要に応じ、常法により酸付加塩とすること
ができる。酸としては、硫酸、塩酸、硝酸、リン酸、臭
化水素酸、炭酸等の無機酸、また、酢酸、乳酸、コハク
酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、メタンスルホン酸、
トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸が
利用できる。
【0016】本発明の6−ヒドロキシ−1−イソキノリ
ンカルボン酸またはその誘導体(I)を中間体とし、そ
れから6−置換イソキノリン誘導体 (VI) を製造するに
は、本発明の化合物(I)を次式(VII) で表される4−
グアニジノ安息香酸またはその反応性誘導体と縮合反応
させることによって製造することができる。
ンカルボン酸またはその誘導体(I)を中間体とし、そ
れから6−置換イソキノリン誘導体 (VI) を製造するに
は、本発明の化合物(I)を次式(VII) で表される4−
グアニジノ安息香酸またはその反応性誘導体と縮合反応
させることによって製造することができる。
【化5】 次のこの反応は参考例に示すように一般の脱水縮合反応
を利用することができる。
を利用することができる。
【0017】次に本発明を参考例、実施例を挙げて説明
するが、これは本発明を具体例により、理解し易くする
ためのもので、本発明化合物の製造がこれにより制限さ
れるものではない。
するが、これは本発明を具体例により、理解し易くする
ためのもので、本発明化合物の製造がこれにより制限さ
れるものではない。
【0018】
【参考例1】 6−メトキシ−1−イソキノリンカルボン酸エチル 6−メトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−1−カ
ルボン酸エチル46.40gをp−シメン 800mlに溶解し、10
%パラジウム−活性炭 20gを加えて、 175℃で1時間攪
拌した。反応混合物は、冷却後、セライト濾過し、濾液
を2N塩酸(160ml×3)で抽出し、トルエンで洗浄した
後、40%水酸化カリウム水溶液を加えてアルカリ性と
し、エーテル(240ml×3)で抽出した。エーテル層を水、
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧濃縮したところ、次の物性を有する標題化合物37.0
0g (収率77.0%) を得た。
ルボン酸エチル46.40gをp−シメン 800mlに溶解し、10
%パラジウム−活性炭 20gを加えて、 175℃で1時間攪
拌した。反応混合物は、冷却後、セライト濾過し、濾液
を2N塩酸(160ml×3)で抽出し、トルエンで洗浄した
後、40%水酸化カリウム水溶液を加えてアルカリ性と
し、エーテル(240ml×3)で抽出した。エーテル層を水、
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧濃縮したところ、次の物性を有する標題化合物37.0
0g (収率77.0%) を得た。
【0019】IR:νneatcm-1:2970, 1720, 1620, 15
90, 1560, 1500.1 H−NMR(500MHz,CDCl3 )δppm :1.50(t,J=7.1H
z,3H), 3.95(s,3H), 4.57(q,J=7.1Hz,2H), 7.08(d,J=2.
4Hz,1H), 7.29(dd,J=2.4,9.4Hz,1H), 7.68(d,J=5.5Hz,1
H), 8.54(d,J=5.5Hz,1H), 8.69(d,J=9.4Hz,1H).
90, 1560, 1500.1 H−NMR(500MHz,CDCl3 )δppm :1.50(t,J=7.1H
z,3H), 3.95(s,3H), 4.57(q,J=7.1Hz,2H), 7.08(d,J=2.
4Hz,1H), 7.29(dd,J=2.4,9.4Hz,1H), 7.68(d,J=5.5Hz,1
H), 8.54(d,J=5.5Hz,1H), 8.69(d,J=9.4Hz,1H).
【0020】
【実施例1】 6−ヒドロキシ−1−イソキノリンカルボン酸 6−メトキシ−1−イソキノリンカルボン酸エチル37.0
0gに48%臭化水素酸 670mlを加え、72時間加熱還流し
た。反応混合物を約半量に減圧濃縮し、析出した固体を
吸引濾取して乾燥したところ、次の物性を有する標題化
合物19.30g (収率63.9%) を得た。
0gに48%臭化水素酸 670mlを加え、72時間加熱還流し
た。反応混合物を約半量に減圧濃縮し、析出した固体を
吸引濾取して乾燥したところ、次の物性を有する標題化
合物19.30g (収率63.9%) を得た。
【0021】融点:230 〜231 ℃ IR:νKBr cm-1:3200〜2400, 1670, 1620, 1610, 15
80. 元素分析値:C10H7NO3として計算
80. 元素分析値:C10H7NO3として計算
【0022】
【実施例2】 6−ヒドロキシ−1−イソキノリンカルボン酸メチル 6−ヒドロキシ−1−イソキノリンカルボン酸10.00gを
メタノール50mlに懸濁し、飽和塩化水素メタノール溶液
50mlを加え、70時間加熱還流した。反応混合物を約半量
に減圧濃縮し、析出した結晶を濾取した。得られた結晶
を水30mlに懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中
和した後、酢酸エチル(200ml×3)で抽出し、有機層は、
水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧濃縮し粗結晶を得た。得られた粗結晶をエタノ
ール−水から再結晶したところ、次の物性を有する標題
化合物 5.32g (収率49.5%) を得た。
メタノール50mlに懸濁し、飽和塩化水素メタノール溶液
50mlを加え、70時間加熱還流した。反応混合物を約半量
に減圧濃縮し、析出した結晶を濾取した。得られた結晶
を水30mlに懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中
和した後、酢酸エチル(200ml×3)で抽出し、有機層は、
水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧濃縮し粗結晶を得た。得られた粗結晶をエタノ
ール−水から再結晶したところ、次の物性を有する標題
化合物 5.32g (収率49.5%) を得た。
【0023】融点:180 〜182 ℃ IR:νKBr cm-1:3420, 3000, 1730, 1720, 1640, 15
90. 元素分析値:C11H9NO3として計算
90. 元素分析値:C11H9NO3として計算
【0024】
【実施例3】 6−ヒドロキシ−1−イソキノリンカルボン酸エチル 6−ヒドロキシ−1−イソキノリンカルボン酸 5.10g、
エタノール25ml、飽和塩化水素エタノール溶液25mlを用
いて、実施例2記載の方法に従って反応、後処理を行っ
たところ、次の物性を有する標題化合物 1.83g (収率3
1.2%) を得た。
エタノール25ml、飽和塩化水素エタノール溶液25mlを用
いて、実施例2記載の方法に従って反応、後処理を行っ
たところ、次の物性を有する標題化合物 1.83g (収率3
1.2%) を得た。
【0025】融点:194 〜195.5 ℃ IR:νKBr cm-1:3420, 3000, 1720, 1640, 1600. 元素分析値:C12H11NO3 として計算
【0026】
【実施例4】 6−ヒドロキシ−1−イソキノリンカルボン酸ベンジル 6−ヒドロキシ−1−イソキノリンカルボン酸10.00gを
ジメチルホルムアミド100mlに溶解し、炭酸水素ナトリ
ウム 11.1gを加え、臭化ベンジル 9.92gを室温で10分か
けて滴下し、さらに80℃で1時間攪拌した。反応混合物
を氷水 100mlに注ぎ、酢酸エチル(100ml×3)で抽出し、
水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧濃縮して、赤色油状物を得た。得られた油
状物をエタノール−水で結晶化したところ、次の物性を
有する標題化合物 6.97g (収率47.2%)を得た。
ジメチルホルムアミド100mlに溶解し、炭酸水素ナトリ
ウム 11.1gを加え、臭化ベンジル 9.92gを室温で10分か
けて滴下し、さらに80℃で1時間攪拌した。反応混合物
を氷水 100mlに注ぎ、酢酸エチル(100ml×3)で抽出し、
水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧濃縮して、赤色油状物を得た。得られた油
状物をエタノール−水で結晶化したところ、次の物性を
有する標題化合物 6.97g (収率47.2%)を得た。
【0027】融点:143 〜144 ℃ IR:νKBr cm-1:3420, 3020, 1720, 1640, 1590. 元素分析値:C17H13NO3 として計算
【0028】
【参考例2】 6−(4−グアニジノベンゾイル)オキシ−1−イソキ
ノリンカルボン酸ベンジル塩酸塩 1/4水和物及び6−
(4−グアニジノベンゾイル)オキシ−1−イソキノリ
ンカルボン酸塩酸塩 4−グアニジノ安息香酸 2.70gに塩化チオニル20.0mlを
加え45分間加熱還流した。反応混合物にn−ヘキサンを
加え結晶化し、析出した結晶を濾取して得た4−グアニ
ジノ安息香酸塩化物塩酸塩を6−ヒドロキシ−1−イソ
キノリンカルボン酸ベンジル 2.80gのピリジン20.0ml溶
液に−5℃で加え、反応温度を室温まで昇温し1時間攪
拌した。反応混合物にアセトン50.0mlを加え、析出した
結晶を濾取した。得られた結晶をメタノールから再結晶
したところ、次の物性を有する6−(4−グアニジノベ
ンゾイル)オキシ−1−イソキノリンカルボン酸ベンジ
ル塩酸塩 1/4水和物 1.68g (収率35.1%) を得た。
ノリンカルボン酸ベンジル塩酸塩 1/4水和物及び6−
(4−グアニジノベンゾイル)オキシ−1−イソキノリ
ンカルボン酸塩酸塩 4−グアニジノ安息香酸 2.70gに塩化チオニル20.0mlを
加え45分間加熱還流した。反応混合物にn−ヘキサンを
加え結晶化し、析出した結晶を濾取して得た4−グアニ
ジノ安息香酸塩化物塩酸塩を6−ヒドロキシ−1−イソ
キノリンカルボン酸ベンジル 2.80gのピリジン20.0ml溶
液に−5℃で加え、反応温度を室温まで昇温し1時間攪
拌した。反応混合物にアセトン50.0mlを加え、析出した
結晶を濾取した。得られた結晶をメタノールから再結晶
したところ、次の物性を有する6−(4−グアニジノベ
ンゾイル)オキシ−1−イソキノリンカルボン酸ベンジ
ル塩酸塩 1/4水和物 1.68g (収率35.1%) を得た。
【0029】融点:193.5 〜194 ℃ IR:νKBr cm-1:3300, 3100, 1730, 1680, 1630, 16
00, 1570. 元素分析値:C25H20N4O4・ HCl・1/4H2Oとして計算
00, 1570. 元素分析値:C25H20N4O4・ HCl・1/4H2Oとして計算
【0030】上記化合物 1.00gを30%臭化水素−酢酸溶
液 8.0mlに溶解し、室温で7日間攪拌した。反応混合物
にアセトン50mlを加え、析出した固形物を濾取した。得
られた固形物は、ジメチルスルホキシド 4.3mlに溶解
し、水16mlで希釈した後、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で中和し、次いで水16mlを加え、析出した固
形物を濾取した。得られた固形物をメタノール6mlに懸
濁し、2N塩酸にてpH2とした後、4℃で15時間放置し
結晶化させたところ、次の物性を有する6−(4−グア
ニジノベンゾイル)オキシ−1−イソキノリンカルボン
酸塩酸塩 0.09g (収率10.5%) を得た。
液 8.0mlに溶解し、室温で7日間攪拌した。反応混合物
にアセトン50mlを加え、析出した固形物を濾取した。得
られた固形物は、ジメチルスルホキシド 4.3mlに溶解
し、水16mlで希釈した後、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で中和し、次いで水16mlを加え、析出した固
形物を濾取した。得られた固形物をメタノール6mlに懸
濁し、2N塩酸にてpH2とした後、4℃で15時間放置し
結晶化させたところ、次の物性を有する6−(4−グア
ニジノベンゾイル)オキシ−1−イソキノリンカルボン
酸塩酸塩 0.09g (収率10.5%) を得た。
【0031】融点:175 〜181 ℃ IR:νKBr cm-1:3300〜2750, 1740, 1680, 1630, 16
00, 1570, 1520. 元素分析値:C18H14N4O4・HCl として計算
00, 1570, 1520. 元素分析値:C18H14N4O4・HCl として計算
【0032】上記化合物のトリプシン阻害活性作用を測
定したところ、次の通りであった。なお、トリプシン阻
害作用は、村松らの方法〔ザ・ジャーナル・オブ・バイ
オケミストリー(The Journal of Biochemistry) 58, 21
4 (1965)〕に従って、トリプシン 1.5μg がp−トシル
アルギニンメチルエステル(TAME)を加水分解する
作用を50%抑制する上記2化合物のモル濃度を測定する
ことによって行った。その結果を表1に示す。
定したところ、次の通りであった。なお、トリプシン阻
害作用は、村松らの方法〔ザ・ジャーナル・オブ・バイ
オケミストリー(The Journal of Biochemistry) 58, 21
4 (1965)〕に従って、トリプシン 1.5μg がp−トシル
アルギニンメチルエステル(TAME)を加水分解する
作用を50%抑制する上記2化合物のモル濃度を測定する
ことによって行った。その結果を表1に示す。
【0033】
【表1】 ──────────────────────────────────── 50 %阻害濃度(M) ──────────────────────────────────── 6−(4−グアニジノベンゾイル)オキシ−1−イソ キノリンカルボン酸ベンジル塩酸塩1/4 水和物 1.9×10-7 6−(4−グアニジノベンゾイル)オキシ−1−イソ キノリンカルボン酸塩酸塩 1.8×10-7 ────────────────────────────────────
【0034】
【発明の効果】本発明の新規なイソキノリンカルボン酸
誘導体は、蛋白分解酵素阻害作用を有するイソキノリン
誘導体の中間体として有用であり、この中間体からイソ
キノリン誘導体を工業的に有利に製造することができ
る。
誘導体は、蛋白分解酵素阻害作用を有するイソキノリン
誘導体の中間体として有用であり、この中間体からイソ
キノリン誘導体を工業的に有利に製造することができ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 島田 信一 栃木県宇都宮市兵庫塚1−10−2 県営住 宅211 (72)発明者 瀬谷 元秀 栃木県下都賀郡石橋町石橋773−3 SK マンション3−A (72)発明者 野本 信 栃木県河内郡南河内町薬師寺325−4 グ リーンタウン112−1−5−102 (72)発明者 奥江 雅之 栃木県下都賀郡石橋町石橋405 (72)発明者 富塚 英衞 埼玉県加須市中央1−12−27
Claims (5)
- 【請求項1】 一般式(I)で表される6−ヒドロキシ
−1−イソキノリンカルボン酸またはそのエステル。 【化1】 〔式中、Rは水素、炭素数1から4の直鎖または分枝鎖
アルキル基、フェニル基及びベンジル基よりなる群から
選択される基を表す。〕 - 【請求項2】 6−ヒドロキシ−1−イソキノリンカル
ボン酸である請求項1記載の化合物。 - 【請求項3】 6−ヒドロキシ−1−イソキノリンカル
ボン酸メチルである請求項1記載の化合物。 - 【請求項4】 6−ヒドロキシ−1−イソキノリンカル
ボン酸エチルである請求項1記載の化合物。 - 【請求項5】 6−ヒドロキシ−1−イソキノリンカル
ボン酸ベンジルである請求項1記載の化合物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP6121901A JPH07304743A (ja) | 1994-05-11 | 1994-05-11 | 新規イソキノリンカルボン酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP6121901A JPH07304743A (ja) | 1994-05-11 | 1994-05-11 | 新規イソキノリンカルボン酸誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH07304743A true JPH07304743A (ja) | 1995-11-21 |
Family
ID=14822717
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP6121901A Pending JPH07304743A (ja) | 1994-05-11 | 1994-05-11 | 新規イソキノリンカルボン酸誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH07304743A (ja) |
-
1994
- 1994-05-11 JP JP6121901A patent/JPH07304743A/ja active Pending
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