JPH07304743A

JPH07304743A - 新規イソキノリンカルボン酸誘導体

Info

Publication number: JPH07304743A
Application number: JP6121901A
Authority: JP
Inventors: Shun Ishiguro; 駿石黒; Noboru Kawaguchi; 昇川口; Masamichi Nakakoshi; 雅道中越; Shinichi Shimada; 信一島田; Motohide Seya; 元秀瀬谷; Makoto Nomoto; 信野本; Masayuki Okue; 雅之奥江; Hidemori Tomizuka; 英衞富塚
Original assignee: Snow Brand Milk Products Co Ltd
Current assignee: Snow Brand Milk Products Co Ltd
Priority date: 1994-05-11
Filing date: 1994-05-11
Publication date: 1995-11-21

Abstract

(57)【要約】【目的】蛋白質分解酵素の作用を阻害するイソキノリ
ン誘導体の新規中間体の提供【構成】次の一般式（Ｉ）で示される６−ヒドロキシ
−１−イソキノリンカルボン酸またはそのエステル。【化１】〔式中、Ｒは水素、炭素数１から４の直鎖または分岐鎖
アルキル基、フェニル基及びベンジル基よりなる群から
選択される基を示す。〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規な６−ヒドロキシ
−１−イソキノリンカルボン酸またはそのエステルに関
する。本発明の化合物は、医薬品中間体として有用であ
る。

【０００２】

【従来の技術】従来、イソキノリン誘導体、例えばその
４−グアニジノベンゾアートが蛋白分解酵素阻害作用を
有することが知られている。そして、それに伴い種々の
イソキノリン誘導体がその中間体あるいはその他の化合
物の中間体として用いられている。本発明者らは、新規
な蛋白分解酵素阻害剤を研究する過程において、イソキ
ノリンの１位がカルボキシル基あるいはそのエステル、
６位が４−グアニジノベンゾイル基で置換された化合物
が優れた蛋白分解酵素阻害活性をもつことを見出した。
そこで、この化合物の合成法について検討したところ、
６−ヒドロキシ−１−イソキノリンカルボン酸及びその
エステルが中間体として工業的に有利に用いられること
を見出した。なお、６−ヒドロキシ−１−イソキノリン
カルボン酸及びそのエステルに関しての報告はなされて
おらず、新規化合物である。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、この
ような新規なイソキノリンカルボン酸誘導体を提供する
ことである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、新規な蛋
白分解酵素阻害剤を研究開発する過程において、一般式
（Ｉ）で表される６−ヒドロキシ−１−イソキノリンカ
ルボン酸またはそのエステルが、６−（４−グアニジノ
ベンゾイル）オキシ−１−イソキノリンカルボン酸また
はそのエステルの優れた合成中間体となることを見出
し、本発明を完成するに至った。

【０００５】すなわち、本発明は、式（Ｉ）で表される
イソキノリンカルボン酸誘導体またはそのエステルに関
する。

【０００６】

【化２】〔式中、Ｒは水素、炭素数１から４の直鎖または分枝鎖
アルキル基、フェニル基及びベンジル基よりなる群から
選択される基を表す〕

【０００７】本発明の化合物（Ｉ）は、新規な化合物で
あって、そのうちＲが水素である６−ヒドロキシ−１−
イソキノリンカルボン酸（Ｉ′）は、

【化３】次式（II）で表される６−メトキシ−１−イソキノリン
カルボン酸エチルを常法で加水分解して得ることができ
る。

【化４】

【０００８】また、Ｒがアルキル基、フェニル基または
ベンジル基である化合物（Ｉ）を得るためには、前記式
（Ｉ′）で表される６−ヒドロキシ−１−イソキノリン
カルボン酸またはその反応性誘導体と次式 (III) Ｒ′ＯＨ (III) 〔式中、Ｒ′は炭素数１から４の直鎖または分岐鎖アル
キル基、フェニル基及びベンジル基よりなる群から選択
される基を表す〕で表されるヒドロキシ化合物またはそ
の反応性誘導体とを反応させることにより得ることがで
きる。

【０００９】６−ヒドロキシ−１−イソキノリンカルボ
ン酸（Ｉ′）またはその反応性誘導体とヒドロキシ化合
物(III) またはその反応性誘導体との反応は、一般の脱
水反応を適用することができる。例えば、（ａ）触媒、
縮合剤等の存在下に遊離の６−ヒドロキシ−１−イソキ
ノリンカルボン酸（Ｉ′）またはその酸付加塩とヒドロ
キシ化合物(III) またはその酸付加塩とを反応させる方
法、（ｂ）６−ヒドロキシ−１−イソキノリンカルボン
酸（Ｉ′）とヒドロキシ化合物(III) の反応性誘導体と
を反応させる方法などを適用できる。

【００１０】方法（ａ）における触媒としては、例え
ば、硫酸、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、オキシ塩化
リン、ポリリン酸、三フッ化ホウ素等の酸触媒が挙げら
れる。縮合剤としては、例えば、ジフェニルホスホリル
アジド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ′−
カルボジイミダゾール、Ｎ，Ｎ′−ジスクシンイミジル
カーボネート、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−
３−エチルカルボジイミド、ジメチルホルムアミドジエ
チルアセタール、Ｎ，Ｎ′−ジメチルホスホリルアミジ
ックジクロライド、ジクロルリン酸フェニル等を利用で
きる。このとき、ジメチルアミノピリジン、ピロリジノ
ピリジン等の塩基触媒を併用することもできる。

【００１１】反応条件は、用いる触媒または縮合剤によ
って異なるが、例えば縮合剤であるジシクロヘキシルカ
ルボジイミドを用いる場合には、溶媒中で６−ヒドロキ
シ−１−イソキノリンカルボン酸（Ｉ′）とジシクロヘ
キシルカルボジイミドとを反応させ、これにヒドロキシ
化合物(III) の溶液を加えて塩基の存在下または不存在
下に−30乃至 100℃で、数時間ないし数日間攪拌するこ
とによって反応は終了する。このとき用いられる溶媒と
しては、一般の有機溶媒、例えば、ピリジン、ジメチル
ホルムアミド、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化
炭素、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリ
ル、酢酸エチル、ジメチルスルホキシドの他、水等を挙
げることができる。また、塩基としては、ピリジン、ト
リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジ−ｔ
−ブチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ピロリジノ
ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシ
クロ〔５，４，０〕−７−ウンデセン等を挙げることが
できる。

【００１２】方法（ｂ）における化合物(III) の反応性
誘導体としては、例えば、式（IV）Ｒ′Ｘ（IV）〔式中、Ｒ′は前記と同じ基を、Ｘはクロロ、ブロモま
たはヨードを表す〕で表されるアルキルハライド、トリ
フルオロ酢酸エステル、あるいは式（Ｖ）〔式中、Ｒ′は前記と同じ基を表す〕で表される化合物
等が利用できる。

【００１３】反応条件は用いる反応性誘導体によって異
なるが、例えば、アルキルハライドを用いる場合には、
溶媒中で６−ヒドロキシ−１−イソキノリンカルボン酸
（Ｉ′）のアルカリ金属塩とアルキルハライドを−３０
〜１００℃で、数時間ないし数日間攪拌することによっ
て反応は終了する。このとき用いられる溶媒としては、
一般の有機溶媒、例えば、ピリジン、クロロホルム、ジ
クロロメタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が
挙げられる。

【００１４】また、反応液から本発明化合物（Ｉ）を単
離精製するには、抽出、濃縮、結晶化、濾過、再結晶、
各種クロマトグラフィー等、通常の単離精製に用いられ
る化学操作を適用して行うことができる。

【００１５】以上のごとくして得られる本発明化合物
（Ｉ）は、必要に応じ、常法により酸付加塩とすること
ができる。酸としては、硫酸、塩酸、硝酸、リン酸、臭
化水素酸、炭酸等の無機酸、また、酢酸、乳酸、コハク
酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、メタンスルホン酸、
トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸が
利用できる。

【００１６】本発明の６−ヒドロキシ−１−イソキノリ
ンカルボン酸またはその誘導体（Ｉ）を中間体とし、そ
れから６−置換イソキノリン誘導体 (VI) を製造するに
は、本発明の化合物（Ｉ）を次式(VII) で表される４−
グアニジノ安息香酸またはその反応性誘導体と縮合反応
させることによって製造することができる。

【化５】次のこの反応は参考例に示すように一般の脱水縮合反応
を利用することができる。

【００１７】次に本発明を参考例、実施例を挙げて説明
するが、これは本発明を具体例により、理解し易くする
ためのもので、本発明化合物の製造がこれにより制限さ
れるものではない。

【００１８】

【参考例１】６−メトキシ−１−イソキノリンカルボン酸エチル６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−カ
ルボン酸エチル46.40gをｐ−シメン 800mlに溶解し、10
％パラジウム−活性炭 20gを加えて、 175℃で１時間攪
拌した。反応混合物は、冷却後、セライト濾過し、濾液
を２Ｎ塩酸(160ml×3)で抽出し、トルエンで洗浄した
後、40％水酸化カリウム水溶液を加えてアルカリ性と
し、エーテル(240ml×3)で抽出した。エーテル層を水、
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧濃縮したところ、次の物性を有する標題化合物37.0
0g (収率77.0％) を得た。

【００１９】ＩＲ：ν^neatcm^-1：2970, 1720, 1620, 15
90, 1560, 1500.¹ Ｈ−ＮＭＲ（500MHz，CDCl₃）δppm ：1.50(t,J=7.1H
z,3H), 3.95(s,3H), 4.57(q,J=7.1Hz,2H), 7.08(d,J=2.
4Hz,1H), 7.29(dd,J=2.4,9.4Hz,1H), 7.68(d,J=5.5Hz,1
H), 8.54(d,J=5.5Hz,1H), 8.69(d,J=9.4Hz,1H).

【００２０】

【実施例１】６−ヒドロキシ−１−イソキノリンカルボン酸６−メトキシ−１−イソキノリンカルボン酸エチル37.0
0gに48％臭化水素酸 670mlを加え、72時間加熱還流し
た。反応混合物を約半量に減圧濃縮し、析出した固体を
吸引濾取して乾燥したところ、次の物性を有する標題化
合物19.30g (収率63.9％) を得た。

【００２１】融点：230 〜231 ℃ ＩＲ：ν^KBrcm^-1：3200〜2400, 1670, 1620, 1610, 15
80. 元素分析値：C₁₀H₇NO₃として計算

【００２２】

【実施例２】６−ヒドロキシ−１−イソキノリンカルボン酸メチル６−ヒドロキシ−１−イソキノリンカルボン酸10.00gを
メタノール50mlに懸濁し、飽和塩化水素メタノール溶液
50mlを加え、70時間加熱還流した。反応混合物を約半量
に減圧濃縮し、析出した結晶を濾取した。得られた結晶
を水30mlに懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中
和した後、酢酸エチル(200ml×3)で抽出し、有機層は、
水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧濃縮し粗結晶を得た。得られた粗結晶をエタノ
ール−水から再結晶したところ、次の物性を有する標題
化合物 5.32g (収率49.5％) を得た。

【００２３】融点：180 〜182 ℃ ＩＲ：ν^KBrcm^-1：3420, 3000, 1730, 1720, 1640, 15
90. 元素分析値：C₁₁H₉NO₃として計算

【００２４】

【実施例３】６−ヒドロキシ−１−イソキノリンカルボン酸エチル６−ヒドロキシ−１−イソキノリンカルボン酸 5.10g、
エタノール25ml、飽和塩化水素エタノール溶液25mlを用
いて、実施例２記載の方法に従って反応、後処理を行っ
たところ、次の物性を有する標題化合物 1.83g (収率3
1.2％) を得た。

【００２５】融点：194 〜195.5 ℃ ＩＲ：ν^KBrcm^-1：3420, 3000, 1720, 1640, 1600. 元素分析値：C₁₂H₁₁NO₃として計算

【００２６】

【実施例４】６−ヒドロキシ−１−イソキノリンカルボン酸ベンジル６−ヒドロキシ−１−イソキノリンカルボン酸10.00gを
ジメチルホルムアミド100mlに溶解し、炭酸水素ナトリ
ウム 11.1gを加え、臭化ベンジル 9.92gを室温で10分か
けて滴下し、さらに80℃で１時間攪拌した。反応混合物
を氷水 100mlに注ぎ、酢酸エチル(100ml×3)で抽出し、
水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧濃縮して、赤色油状物を得た。得られた油
状物をエタノール−水で結晶化したところ、次の物性を
有する標題化合物 6.97g (収率47.2％）を得た。

【００２７】融点：143 〜144 ℃ ＩＲ：ν^KBrcm^-1：3420, 3020, 1720, 1640, 1590. 元素分析値：C₁₇H₁₃NO₃として計算

【００２８】

【参考例２】６−（４−グアニジノベンゾイル）オキシ−１−イソキ
ノリンカルボン酸ベンジル塩酸塩 1/4水和物及び６−
（４−グアニジノベンゾイル）オキシ−１−イソキノリ
ンカルボン酸塩酸塩４−グアニジノ安息香酸 2.70gに塩化チオニル20.0mlを
加え45分間加熱還流した。反応混合物にｎ−ヘキサンを
加え結晶化し、析出した結晶を濾取して得た４−グアニ
ジノ安息香酸塩化物塩酸塩を６−ヒドロキシ−１−イソ
キノリンカルボン酸ベンジル 2.80gのピリジン20.0ml溶
液に−５℃で加え、反応温度を室温まで昇温し１時間攪
拌した。反応混合物にアセトン50.0mlを加え、析出した
結晶を濾取した。得られた結晶をメタノールから再結晶
したところ、次の物性を有する６−（４−グアニジノベ
ンゾイル）オキシ−１−イソキノリンカルボン酸ベンジ
ル塩酸塩 1/4水和物 1.68g (収率35.1％) を得た。

【００２９】融点：193.5 〜194 ℃ ＩＲ：ν^KBrcm^-1：3300, 3100, 1730, 1680, 1630, 16
00, 1570. 元素分析値：C₂₅H₂₀N₄O₄・ HCl・1/4H₂Oとして計算

【００３０】上記化合物 1.00gを30％臭化水素−酢酸溶
液 8.0mlに溶解し、室温で７日間攪拌した。反応混合物
にアセトン50mlを加え、析出した固形物を濾取した。得
られた固形物は、ジメチルスルホキシド 4.3mlに溶解
し、水16mlで希釈した後、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で中和し、次いで水16mlを加え、析出した固
形物を濾取した。得られた固形物をメタノール６mlに懸
濁し、２Ｎ塩酸にてpH２とした後、４℃で15時間放置し
結晶化させたところ、次の物性を有する６−（４−グア
ニジノベンゾイル）オキシ−１−イソキノリンカルボン
酸塩酸塩 0.09g (収率10.5％) を得た。

【００３１】融点：175 〜181 ℃ ＩＲ：ν^KBrcm^-1：3300〜2750, 1740, 1680, 1630, 16
00, 1570, 1520. 元素分析値：C₁₈H₁₄N₄O₄・HCl として計算

【００３２】上記化合物のトリプシン阻害活性作用を測
定したところ、次の通りであった。なお、トリプシン阻
害作用は、村松らの方法〔ザ・ジャーナル・オブ・バイ
オケミストリー(The Journal of Biochemistry) 58, 21
4 (1965)〕に従って、トリプシン 1.5μg がｐ−トシル
アルギニンメチルエステル（ＴＡＭＥ）を加水分解する
作用を50％抑制する上記２化合物のモル濃度を測定する
ことによって行った。その結果を表１に示す。

【００３３】

【表１】 ──────────────────────────────────── 50 ％阻害濃度（Ｍ） ──────────────────────────────────── ６−（４−グアニジノベンゾイル）オキシ−１−イソキノリンカルボン酸ベンジル塩酸塩1/4 水和物 1.9×10^-7 ６−（４−グアニジノベンゾイル）オキシ−１−イソキノリンカルボン酸塩酸塩 1.8×10^-7 ────────────────────────────────────

【００３４】

【発明の効果】本発明の新規なイソキノリンカルボン酸
誘導体は、蛋白分解酵素阻害作用を有するイソキノリン
誘導体の中間体として有用であり、この中間体からイソ
キノリン誘導体を工業的に有利に製造することができ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者島田信一栃木県宇都宮市兵庫塚１−10−２県営住宅211 (72)発明者瀬谷元秀栃木県下都賀郡石橋町石橋773−３ＳＫマンション３−Ａ (72)発明者野本信栃木県河内郡南河内町薬師寺325−４グリーンタウン112−１−５−102 (72)発明者奥江雅之栃木県下都賀郡石橋町石橋405 (72)発明者富塚英衞埼玉県加須市中央１−12−27

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）で表される６−ヒドロキシ
−１−イソキノリンカルボン酸またはそのエステル。【化１】〔式中、Ｒは水素、炭素数１から４の直鎖または分枝鎖
アルキル基、フェニル基及びベンジル基よりなる群から
選択される基を表す。〕
【請求項２】６−ヒドロキシ−１−イソキノリンカル
ボン酸である請求項１記載の化合物。
【請求項３】６−ヒドロキシ−１−イソキノリンカル
ボン酸メチルである請求項１記載の化合物。
【請求項４】６−ヒドロキシ−１−イソキノリンカル
ボン酸エチルである請求項１記載の化合物。
【請求項５】６−ヒドロキシ−１−イソキノリンカル
ボン酸ベンジルである請求項１記載の化合物。