JPH09255662A - 新規イソキノリンチオール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 新規なイソキノリンチオール誘導体。 【解決手段】 一般式(I) で示される新規イソキノリン
チオール誘導体及び薬理的に許容される酸付加塩。5-(4
- グアニジノベンゾイルチオ) イソキノリンを例示さ
れ、抗蛋白分解酵素阻害作用を有し、膵炎、汎発性血管
内血液凝固症等の治療に有用である。また、上記化合物
の中間体も含まれる。 〔式中、Ｒは水素、ベンゾイル基、５−イソキノリルチ
オ基及びＲ¹ Ｃ＝０からなる群より選択される基を表
す。Ｒ¹ は炭素数１から４のアルキル基及び４−グアニ
ジノフェニル基を表す〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規イソキノリン
チオール誘導体及びその薬理学的に許容される酸付加塩
に関する。本発明の化合物は、優れた蛋白分解酵素阻害
作用を有し、蛋白分解酵素の作用に基づく疾病の治療剤
として有用である。また、本発明の他の化合物は、前記
免疫治療のために用いられる化合物を製造するための中
間体として有用である。

【０００２】

【従来の技術】従来、イソキノリン誘導体は、例えばそ
の４−グアニジノ安息香酸誘導体が蛋白分解酵素阻害作
用を有することが知られている（特開平3-200764号、特
開平4-46156 号、特開平4-154768号、特開平5-310704
号、特開平7-304744号）。また、種々のグアニジノ安息
香酸誘導体が、蛋白分解酵素トリプシン、トロンビン等
の活性を阻害する作用を有し、医薬として使用されてい
る（特公昭49-2107 号、特開昭52-89640号、特公昭61-1
063 号）。しかし、これらの化合物の効果は必ずしも十
分なものではなく、更に安全性が高く、活性の強い蛋白
分解酵素阻害剤の開発が望まれていた。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは上述の状
況に鑑み鋭意探索の結果、従来のイソキノリン誘導体よ
り安全性が高く、更に高活性である新規イソキノリンチ
オール誘導体を見出すに至った。従って本発明は、従来
の蛋白分解酵素阻害剤よりも更に優れた蛋白分解酵素阻
害活性を有し、且つ安全性の高い新規イソキノリンチオ
ール誘導体を提供することを課題とする。さらに、本発
明は、前記新規イソキノリンチオール誘導体を製造する
ための新規中間体を提供することを課題とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、新規イソキノ
リンチオール誘導体及びその薬理学的に許容される酸付
加塩に関する。本発明の新規イソキノリンチオール誘導
体は、次の一般式(I) で示される化合物又はその薬理的
に許容される酸付加塩に関する。

【０００５】

【化２】 （ただし式中、Ｒは水素原子、ベンゾイル基、５−イソ
キノリルチオ基及びR¹Ｃ＝Ｏ基からなる群から選択され
る基を示す。またＲ¹ は、炭素数１〜４のアルキル基ま
た４−グアニジノフェニル基を表す。）

【０００６】本発明の新規イソキノリンチオール誘導体
のなかで、Ｒとして５−イソキノリルチオ基及びＲ¹ Ｃ
＝Ｏ基をもつ化合物は、優れた蛋白分解酵素阻害作用を
有し、蛋白分解酵素の作用に基づく疾病、例えば膵炎あ
るいは汎発性血管内血液凝固症等の治療等として有用で
ある。本発明におけるＲ¹ の炭素数１から４のアルキル
基の好ましい例としては、例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチ
ル、tert- ブチル等が挙げられ、なかでもメチル、エチ
ル、プロピル等が好ましい。このような化合物として５
−（４−グアニジノベンゾイルチオ）イソキノリン、５
−アセチルチオイソキノリン、ジ（５−イソキノリル）
ジスルフィドあるいはこれらの化合物の薬理的に許容さ
れる塩を例示することができる。また、Ｒとして水素原
子またはベンゾイル基をもつ化合物は、前記化合物を製
造するための中間体として有用である。これらの化合物
として５−イソキノリンチオール、５−ベンゾイルチオ
イソキノリンを例示することができる。

【０００７】

【発明の実施の形態】本発明化合物(I) は、新規化合物
であって、そのうちＲがベンゾイル基である５−ベンゾ
イルチオイソキノリン〔式（I)−ａ〕は、公知化合物で
ある５−イソキノリンスルホン酸〔式（II) 〕を原料と
して、以下の方法で得ることができる。反応式を次に示
す。

【０００８】

【化３】 （ただし、式中Ｂ₂ はベンゾイル基を示す）

【０００９】本発明化合物(I) のうち、Ｒが水素原子で
ある５−イソキノリンチオール〔式(I) −ｂ〕は、５−
ベンゾイルチオイソキノリン〔式(I) −ａ〕を公知の方
法で加水分解することによって得ることができる。反応
式を次に示す。

【００１０】

【化４】

【００１１】本発明化合物(I) のうち、Ｒが５−イソキ
ノリルチオ基であるジ（５−イソキノリル）ジスルフィ
ド〔式(I) −ｃ〕は、５−イソキノリンチオール〔式
(I) −ｂ〕を触媒の存在下又は不存在下に、公知の方法
で空気酸化することによって得ることができる。反応式
を次に示す。

【００１２】

【化５】

【００１３】本発明化合物(I) のうち、ＲがＲ¹ ＣＯ−
（但し、Ｒ¹ は前記と同様の意味で用いられる）である
化合物〔式 (I)−ｄ又は (I)−ｅ〕を得るためには、一
般の縮合反応を適応することができる。例えば、(a) 触
媒、縮合剤等の存在下に５−イソキノリンチオール〔式
(I)−ｂ〕と遊離のカルボン酸(III) （Ｒ¹ ＣＯＯＨ(I
II))とを反応させる方法、(b) ５−イソキノリンチオー
ル〔式 (I)−ｂ〕と遊離のカルボン酸(III) の反応性誘
導体とを反応させる方法、（ｃ）５−イソキノリンチオ
ール〔式 (I)−ｂ〕の反応性誘導体と遊離のカルボン酸
(III) とを反応させる方法等を適応できる。

【００１４】方法(a) における触媒としては、例えば、
硫酸、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、オキシ塩化リ
ン、ポリリン酸、三フッ化ホウ素等の酸触媒が挙げられ
る。縮合剤としては、例えばジフェニルホスホリルアジ
ド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ'-カルボ
ジイミダゾール、Ｎ，Ｎ'-ジスクシンイミジルカーボネ
ート、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド、ジメチルホルムアミドジエチルアセ
タール、Ｎ，Ｎ'-ジメチルホスホルアミジックジクロラ
イド、ジクロルリン酸フェニルを利用できる。この時、
ジメチルアミノピリジン、ピロリジノピリジン等の塩基
触媒を併用することもできる。

【００１５】反応条件は、用いる触媒又は縮合剤によっ
て異なるが、例えば縮合剤であるジシクロヘキシルカル
ボジイミドを用いる場合には、溶媒中で遊離のカルボン
酸（III)とジシクロヘキシルカルボジイミドとを反応さ
せ、これに５−イソキノリンチオール（(I) −ｂ）の溶
液を加えて塩基の存在下又は不存在下に−30〜100 ℃
で、数時間ないし数日間攪拌することによって反応を終
了させる。このとき用いられる溶媒としては、一般の有
機溶媒、例えばピリジン、ジメチルホルムアミド、クロ
ロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン、ジエチルエーテル、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメ
チルスルホキシドの他、水が挙げられる。また、塩基と
しては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピル
エチルアミン、ジ−ｔ−ブチルアミン、ジメチルアミノ
ピリジン、ピロリジノピリジン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、1,8−ジアザビシクロ〔5, 4, 0 〕−７−ウンデセ
ン等が挙げられる。

【００１６】方法(b) におけるカルボン酸の反応性誘導
体としては、酸ハライド、例えば酸クロライド、酸ブロ
マイド等；酸無水物、例えばトリフロロ酢酸、メタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、イソブトキシギ酸等と
の混合酸無水物；オニウム塩、例えば２−ブロモ−１−
ピリジニウムアイオダイド、２−クロロ−3, 5−ジニト
ロピリジン、２−クロロ−１−メチルピリジニウムアイ
オダイド；活性エステル、例えばｐ−ニトロフェニルエ
ステル、Ｎ−Ｏ−スクシンイミドエステル等が挙げられ
る。

【００１７】反応条件は用いる反応性誘導体によって異
なるが、例えば酸クロライドを用いる場合には、溶媒中
で酸クロライドと５−イソキノリンチオール〔式(I) −
ｂ〕を塩基の存在下又は不存在下に−30〜100 ℃で、数
時間ないし数日間攪拌することによって反応は終了す
る。この時用いられる溶媒としては、一般の有機溶媒、
例えばピリジン、クロロホルム、ジクロロメタン、ベン
ゼン、トルエン、キシレン、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。また、
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、ジ−ｔ−ブチルアミン、ピリジン、ジメチル
アミノピリジン、ピロリジノピリジン、Ｎ−メチルモル
ホリン、１，８−ジアザビシクロ〔5,4, 0〕−７−ウン
デセン等を利用できる。

【００１８】また、方法(c) における５−イソキノリン
チオールの反応性誘導体としては、例えばそのトリフロ
ロ酢酸エステル、あるいは化６で表される化合物等が利
用できる。

【００１９】

【化６】

【００２０】また、反応液から本発明化合物(I) を単離
精製するには、抽出、濃縮、結晶化、濾過、再結晶、各
種クロマトグラフィー等、通常の単離精製に用いられる
化学操作を適用して行うことができる。

【００２１】以上のごとくして得られる本発明化合物
(I) は、必要に応じ、常法により酸付加塩とすることが
できる。酸としては、硫酸、塩酸、硝酸、リン酸、臭化
水素酸、炭酸等の無機酸、また、酢酸、乳酸、コハク
酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、メタンスルホン酸、
トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸が
利用できる。

【００２２】以下の実施例によって本発明をより詳細に
説明するが、これらは単に例示したのみであり、本発明
はこれらにより何ら限定されるものではない。

【００２３】

【実施例１】５−ベンゾイルチオイソキノリン〔式(I) −ａ〕の製造 ５−イソキノリンスルホン酸〔式(II)〕15.15gを塩化チ
オニル 200mlに溶解し、ジメチルホルムアミド 2mlを加
え、80℃で１時間加熱攪拌した。反応液を冷却し、ヘキ
サンを加え、析出した沈殿を濾取してヘキサンで洗浄し
た。得られた残渣を濃塩酸に懸濁し、塩化スズ(II)二水
和物 25.0gを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を４
℃で 2.5時間静置し、析出した結晶を濾取した。得られ
た結晶を20％水酸化ナトリウム水溶液 100mlに加熱して
溶解し、放冷後ベンゾイルクロリド10.48gを加え、室温
で一夜攪拌した。析出した結晶を濾取して水で洗浄し、
得られた結晶をクロロホルムに溶解し、飽和食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して
標題化合物 4.55g（収率 47.9 ％）を得た。以下に得ら
れた５−ベンゾイルチオイソキノリンの物理化学的性質
を示す。 融点： 126〜128 ℃ ＩＲ：ν^KBr cm^-1：3440,1680,1615,1580,1485,1455,13
65,1265,1200

【００２４】

【実施例２】５−イソキノリンチオール〔式(I) −ｂ〕の製造 ５−ベンゾイルチオイソキノリン〔式(I) −ａ〕 2.00g
を濃塩酸20mlに懸濁し、2.5 時間加熱灌流した。反応液
を放冷後、ジエチルエーテルで洗浄し、水層を４Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液で中和し、析出した結晶を濾取し
た。得られた結晶をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し
て標題化合物 0.99g（収率 81.7 ％）を得た。以下に得
られた５−イソキノリンチオールの物理化学的性質を示
す。 融点：114 〜123 ℃ ＩＲ：ν^KBr cm^-1：3380,2170,1635,1585,1560,1545,14
65,1375,1320,1285,1255,1195,1145,1055.

【００２５】

【実施例３】５−アセチルチオイソキノリン〔式(I) −ｄ〕の製造 ５−イソキノリンチオール〔式(I) −ｂ〕0.50g を塩化
メチレン12mlに溶解し、塩化アセチル 0.3mlを加え、一
夜攪拌した。反応液を氷水にあけ、有機層を分離し、飽
和飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。
得られた油状物に石油エーテルを加えて析出した結晶を
濾取し、石油エーテルで洗浄した。得られた結晶をエタ
ノール−石油エーテルから再結晶して、標題化合物 0.2
6g（収率 41.3 ％) を得た。得られた５−アセチルチオ
イソキノリンの物理化学的性質を及び化学式（式(I)-d
、ただしＲ¹ はメチル基を示す）を次にそれぞれ示
す。 融点：70〜73℃ ＩＲ：ν^KBr cm^-1：3440,1705,1615,1580,1565,1490,14
20,1365,1355,1265,1120,1090,1060.

【００２６】

【化７】

【００２７】

【実施例４】ジ（５−イソキノリン）ジスルフィド〔式(I) −ｃ〕の
製造 ５−イソキノリンチオール〔式(I) ｂ〕 24mg をメタノ
ール(1ml）−水(5ml）の混合溶媒に溶解し、室温で一夜
放置した。析出した結晶を濾取して標題化合物24mg(収
率99％）を得た。以下に得られたジ（５−イソキノリ
ン）ジスルフィドの物理化学的性質を示す。 融点：114 〜118 ℃ ＩＲ：ν^KBr cm^-1：3440,1615,1580,1480,1380,1360,12
65,1200.

【００２８】

【実施例５】５−（４−グアニジノベンゾイルチオ）イソキノリン
〔式(I) −ｅ〕・メタンスルホン酸塩の製造 ４−グアニジノ安息香酸メタンスルホン酸塩 342mg、５
−イソキノリンチオール〔式(I) −ｂ〕 200mgをピリジ
ン10mlに溶解し、氷冷下ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド 256mgを加え、10分間攪拌した後室温に戻して５日間
攪拌した。反応終了後、溶液を半量まで減圧濃縮し、不
溶物を濾別した。濾液にアセトンを加えて、再び析出し
た不溶物を濾別し、更にアセトンを加えて室温で静置し
た。析出した結晶を濾取し、メタノール−アセトンから
再結晶して、標題化合物 45mg(収率 8.7％）を得た。以
下に得られた５−（４−グアニジノベンゾイルチオ）イ
ソキノリン・メタンスルホン酸塩の物理化学的性質を及
び化学式（式(I)-e)を次にそれぞれ示す。 融点： 194〜 197℃ ＩＲ：ν^KBr cm^-1：3400,3180,1680,1560,1210,1145,90
5.

【００２９】

【化８】

【００３０】

【実施例６】実施例５の本発明化合物のトリプシン及び
トロンビン阻害活性作用を測定した。即ち、村松らの方
法（ザ・ジャーナル・オブ・ビオケミストリー、58巻、
214頁 (1965))に従って、トリプシンがp-トシルアルギ
ニンメチルエステル(TAME)を加水分解する作用を50％抑
制する時の各化合物のモル濃度(IC₅₀)を測定し、これを
指標としてトリプシン阻害作用とした。Moritaらの方法
（ザ・ジャーナル・オブ・ビオケミストリー、82巻, 14
95頁(1977)）に従って、トロンビンが Boc-Val-Pro-Arg
-MCAを加水分解する条件において、トロンビンの活性を
50％抑制する時の各化合物のモル濃度(IC₅₀)を求め、こ
れを指標としてトロンビン阻害作用とした。阻害効果を
表１にそれぞれ示す。

【００３１】

【表１】 トリプシン トロンビン 被験物質 50％阻害濃度(M) 50％阻害濃度(M) ──────────────────────────────── 本発明化合物（実施例5) 1.3×10^-7 3.8×10^-7 ────────────────────────────────

【００３２】この結果、本発明化合物は優れた抗トリプ
シン作用及び抗トロンビン活性を有することが確認され
た。

【００３３】

【発明の効果】以上の結果より、本発明により優れた蛋
白分解酵素阻害作用を有する新規イソキノリンチオール
誘導体が提供される。本発明の化合物はその効果より、
蛋白分解酵素の作用に基づく疾病の治療剤として有用で
ある。詳しくは、本発明化合物は優れた抗トリプシン作
用を有しており、トリプシンの活性化によって生じる疾
患、例えば膵炎等の治療薬として、或いは優れた抗トロ
ンビン活性を有していることから、トロンビンが活性化
して生じる汎発性血管内血液凝固症等の治療薬として有
用である。また、本発明は、上記新規イソキノリンチオ
ール誘導体製造のための中間体も提供される。本発明の
中間体と最終製品との関係を示すと次のとおりである。

【００３４】

【化９】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 瀬谷 元秀 栃木県下都賀郡石橋町石橋773−３ ＳＫ マンション３−Ａ (72)発明者 奥江 雅之 栃木県下都賀郡石橋町石橋405 (72)発明者 富塚 英衛 埼玉県加須市中央１−12−27

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記の一般式(I) で示される新規イソキ
   ノリンチオール誘導体又はその薬理学的に許容される酸
   付加塩。 【化１】 （ただし、式中、Ｒは水素、ベンゾイル基、５−イソキ
   ノリルチオ基及びＲ¹Ｃ＝Ｏからなる群より選択される
   基を表す。Ｒ¹ は炭素数１から４のアルキル基及び４−
   グアニジノフェニル基を表す）
2. 【請求項２】 ５−（４−グアニジノベンゾイルチオ）
   イソキノリン又はその薬理学的に許容される酸付加塩
3. 【請求項３】 ５−アセチルチオイソキノリン又はその
   薬理学的に許容される酸付加塩
4. 【請求項４】 ジ（５−イソキノリル）ジスルフィド又
   はその薬理学的に許容される酸付加塩
5. 【請求項５】 ５−イソキノリンチオール
6. 【請求項６】 ５−ベンゾイルチオイソキノリン