JP2654848B2 - 新規イソキノリン誘導体またはその酸付加塩 - Google Patents
新規イソキノリン誘導体またはその酸付加塩Info
- Publication number
- JP2654848B2 JP2654848B2 JP2150484A JP15048490A JP2654848B2 JP 2654848 B2 JP2654848 B2 JP 2654848B2 JP 2150484 A JP2150484 A JP 2150484A JP 15048490 A JP15048490 A JP 15048490A JP 2654848 B2 JP2654848 B2 JP 2654848B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- isoquinolyl
- acid addition
- guanidinobenzoate
- addition salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Landscapes
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規なイソキノリン誘導体およびその酸付加
塩に関する。本発明の化合物は、医薬品として有用であ
る。
塩に関する。本発明の化合物は、医薬品として有用であ
る。
従来技術および解決しようとする課題 従来、種々のグアニジノ安息香酸誘導体が蛋白質分解
酵素トリプシン、プラスミン、トロンビン等を阻害する
作用を有し医薬品として使用されている。（特公昭49−
2107号公報、特開昭52−89640号公報、特公昭61−1063
号公報等） しかし、従来公知のグアニジノ安息香酸誘導体の蛋白
分解酵素阻害効果は必ずしも充分とは言えず、更に優れ
た作用を有する新規化合物の開発が望まれていた。
酵素トリプシン、プラスミン、トロンビン等を阻害する
作用を有し医薬品として使用されている。（特公昭49−
2107号公報、特開昭52−89640号公報、特公昭61−1063
号公報等） しかし、従来公知のグアニジノ安息香酸誘導体の蛋白
分解酵素阻害効果は必ずしも充分とは言えず、更に優れ
た作用を有する新規化合物の開発が望まれていた。
課題を解決するための手段 本発明者は、新規な蛋白分解酵素阻害剤の研究開発
中、一般式（Ｉ）で表される一連のイソキノリン誘導体
が優れた当該効果を有することを見出し、本発明を完成
するに至った。
中、一般式（Ｉ）で表される一連のイソキノリン誘導体
が優れた当該効果を有することを見出し、本発明を完成
するに至った。
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ） 〔式中、Ｒはヒドロキシル基、シアノ基、−COR1基（R1
は炭素数１〜４までの直鎖または分枝鎖アルキル基を表
す）、−COOR2基（R2は炭素数１〜４までの直鎖または
分枝鎖アルキル基、フェニル基、ベンジル基を表す）、
−COOCH2CONR3R4基（R3、R4は水素または炭素数１〜４
までの直鎖または分枝鎖アルキル基で同一または異なっ
ていてもよい）よりなる群から選択される基を表す〕 で示されるイソキノリン誘導体またはその薬理学的に許
容できる酸付加塩に関する。
は炭素数１〜４までの直鎖または分枝鎖アルキル基を表
す）、−COOR2基（R2は炭素数１〜４までの直鎖または
分枝鎖アルキル基、フェニル基、ベンジル基を表す）、
−COOCH2CONR3R4基（R3、R4は水素または炭素数１〜４
までの直鎖または分枝鎖アルキル基で同一または異なっ
ていてもよい）よりなる群から選択される基を表す〕 で示されるイソキノリン誘導体またはその薬理学的に許
容できる酸付加塩に関する。
本発明化合物（Ｉ）は、次式（II） で表される４−グアニジノ安息香酸またはその反応性誘
導体と次式（III） 〔式中、Ｒはヒドロキシル基、シアノ基、−COR1基（R1
は炭素数１〜４までの直鎖または分枝鎖アルキル基を表
す）、−COOR2基（R2は炭素数１〜４までの直鎖または
分枝鎖アルキル基、フェニル基、ベンジル基を表す）、
−COOCH2CONR3R4基（R3、R4は水素または炭素数１〜４
までの直鎖または分枝鎖アルキル基で同一または異なっ
ていてもよい）よりなる群から選択される基を表す〕 で示される５−ヒドロキシイソキノリン化合物またはそ
の反応性誘導体を反応させることにより得ることができ
る。
導体と次式（III） 〔式中、Ｒはヒドロキシル基、シアノ基、−COR1基（R1
は炭素数１〜４までの直鎖または分枝鎖アルキル基を表
す）、−COOR2基（R2は炭素数１〜４までの直鎖または
分枝鎖アルキル基、フェニル基、ベンジル基を表す）、
−COOCH2CONR3R4基（R3、R4は水素または炭素数１〜４
までの直鎖または分枝鎖アルキル基で同一または異なっ
ていてもよい）よりなる群から選択される基を表す〕 で示される５−ヒドロキシイソキノリン化合物またはそ
の反応性誘導体を反応させることにより得ることができ
る。
また、４−グアニジノ安息香酸（II）と化合物（II
I）との反応は、一般の脱水反応を適用することができ
る。例えば、（ａ）触媒、縮合剤等の存在下に遊離の４
−グアニジノ安息香酸（II）またはその酸付加塩と化合
物（III）またはその酸付加塩と反応させる方法、
（ｂ）４−グアニジノ安息香酸（II）の反応性誘導体と
化合物（III）とを反応させる方法、（ｃ）遊離の４−
グアニジノ安息香酸（II）と化合物（III）の反応性誘
導体とを反応させる方法などを適用できる。
I）との反応は、一般の脱水反応を適用することができ
る。例えば、（ａ）触媒、縮合剤等の存在下に遊離の４
−グアニジノ安息香酸（II）またはその酸付加塩と化合
物（III）またはその酸付加塩と反応させる方法、
（ｂ）４−グアニジノ安息香酸（II）の反応性誘導体と
化合物（III）とを反応させる方法、（ｃ）遊離の４−
グアニジノ安息香酸（II）と化合物（III）の反応性誘
導体とを反応させる方法などを適用できる。
方法（ａ）における触媒としては、例えば硫酸、塩
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、オキシ塩化リン、ポリリ
ン酸、三フッ化ホウ素等の酸触媒が挙げられる。縮合剤
としては、例えばジフェニルホスホリルアジド、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド、N,N′−カルボジイミダゾ
ール、N,N′−ジスクシンイミジカルバメート、１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド、ジメチルホルムアミドジエチルアセタール、N,
N′−ジメチルホスホルアミジックジクロライド、ジク
ロルリン酸フェニル等を利用できる。この時、ジメチル
アミノピリジン、ピロリジノピリジン等の塩基触媒を併
用することもできる。
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、オキシ塩化リン、ポリリ
ン酸、三フッ化ホウ素等の酸触媒が挙げられる。縮合剤
としては、例えばジフェニルホスホリルアジド、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド、N,N′−カルボジイミダゾ
ール、N,N′−ジスクシンイミジカルバメート、１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド、ジメチルホルムアミドジエチルアセタール、N,
N′−ジメチルホスホルアミジックジクロライド、ジク
ロルリン酸フェニル等を利用できる。この時、ジメチル
アミノピリジン、ピロリジノピリジン等の塩基触媒を併
用することもできる。
反応条件は、用いる触媒または縮合剤によって異なる
が、例えば縮合剤であるジシクロヘキシルカルボジイミ
ドを用いる場合には、溶媒中で４−グアニジノ安息香酸
（II）とジシクロヘキシルカルボジイミドを反応させ、
これに化合物（III）の溶液を加えて塩基の存在下また
は不存在下に−30〜100℃で、数時間ないし数日間撹拌
することによって反応は終了する。
が、例えば縮合剤であるジシクロヘキシルカルボジイミ
ドを用いる場合には、溶媒中で４−グアニジノ安息香酸
（II）とジシクロヘキシルカルボジイミドを反応させ、
これに化合物（III）の溶液を加えて塩基の存在下また
は不存在下に−30〜100℃で、数時間ないし数日間撹拌
することによって反応は終了する。
このとき用いられる溶媒としては、一般の有機溶媒、
例えばピリジン、ジメチルホルムアミド、クロロホル
ム、ジクロロメタン、四塩化炭素、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチル
スルホキシドの他、水が挙げられる。また、塩基として
は、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、ジ−ｔ−ブチルアミン、ジメチルアミノピリ
ジン、ピロリジノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、1,
8−ジアザビシクロ〔5,4,0〕−７−ウンデセン等が挙げ
られる。
例えばピリジン、ジメチルホルムアミド、クロロホル
ム、ジクロロメタン、四塩化炭素、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチル
スルホキシドの他、水が挙げられる。また、塩基として
は、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、ジ−ｔ−ブチルアミン、ジメチルアミノピリ
ジン、ピロリジノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、1,
8−ジアザビシクロ〔5,4,0〕−７−ウンデセン等が挙げ
られる。
方法（ｂ）におけるカルボン酸（II）の反応性誘導体
としては、酸ハライド、例えば酸クロライド、酸プロマ
イド等；酸無水物、例えばトリフロロ酢酸、メタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、イソブトキシギ酸等との
混合酸無水物；オニウム塩、例えば２−ブロモ−１−ピ
リジウムアイオダイド、２−クロロ−3,5−ジニトロピ
リジン、２−クロロ−１−メチルピリジニウムアイオダ
イド；活性エステル、例えばｐ−ニトロフェニルエステ
ル、Ｎ−Ｏ−スクシンイミドエステル等が挙げられる。
としては、酸ハライド、例えば酸クロライド、酸プロマ
イド等；酸無水物、例えばトリフロロ酢酸、メタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、イソブトキシギ酸等との
混合酸無水物；オニウム塩、例えば２−ブロモ−１−ピ
リジウムアイオダイド、２−クロロ−3,5−ジニトロピ
リジン、２−クロロ−１−メチルピリジニウムアイオダ
イド；活性エステル、例えばｐ−ニトロフェニルエステ
ル、Ｎ−Ｏ−スクシンイミドエステル等が挙げられる。
反応条件は用いる反応性誘導体によって異なるが、例
えば酸クロライドを用いる場合には、溶媒中で酸クロラ
イドと化合物（III）を塩基の存在下または不存在下に
−30〜100℃で、数時間ないし数日間撹拌することによ
って反応は終了する。
えば酸クロライドを用いる場合には、溶媒中で酸クロラ
イドと化合物（III）を塩基の存在下または不存在下に
−30〜100℃で、数時間ないし数日間撹拌することによ
って反応は終了する。
この時用いられる溶媒としては、一般の有機溶媒例え
ばピリジン、クロロホルム、ジクロロンメタン、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。また、塩
基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン、ジ−ｔ−ブチルアミン、ピリジン、ジメチルア
ミノピリジン、ピロリジノピリジン、Ｎ−メチルモルホ
リン、1,8−ジアザビシクロ〔5,4,0〕−７−ウンデセン
等を利用できる。
ばピリジン、クロロホルム、ジクロロンメタン、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。また、塩
基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン、ジ−ｔ−ブチルアミン、ピリジン、ジメチルア
ミノピリジン、ピロリジノピリジン、Ｎ−メチルモルホ
リン、1,8−ジアザビシクロ〔5,4,0〕−７−ウンデセン
等を利用できる。
また、方法（ｃ）における化合物（III）の反応性誘
導体としては、例えばそのトリフロロ酢酸エステル、あ
るいは式（IV） （式中、III′は前記（III）で表される化合物のヒドロ
キシル残基を示す） で表される化合物等が利用できる。
導体としては、例えばそのトリフロロ酢酸エステル、あ
るいは式（IV） （式中、III′は前記（III）で表される化合物のヒドロ
キシル残基を示す） で表される化合物等が利用できる。
また、反応液から本発明化合物（Ｉ）を単離精製する
には、抽出、濃縮、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマ
トグラフィー等、通常の単離精製に用いられる化学操作
を適用して行うことができる。
には、抽出、濃縮、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマ
トグラフィー等、通常の単離精製に用いられる化学操作
を適用して行うことができる。
以上のごとくして得られる本発明化合物（Ｉ）は、必
要に応じ、常法により酸付加塩とすることができる。酸
としては、硫酸、塩酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、炭
酸等の無機酸、また、酢酸、乳酸、コハク酸、酒石酸、
リンゴ酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トルエンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸が利用できる。
要に応じ、常法により酸付加塩とすることができる。酸
としては、硫酸、塩酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、炭
酸等の無機酸、また、酢酸、乳酸、コハク酸、酒石酸、
リンゴ酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トルエンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸が利用できる。
一般式（Ｉ）のグアニジノ安息香酸誘導体のイン・ビ
トロ（in vitro）でのトリプシンの阻害作用は、村松ら
の方法〔ザ・ジャーナル・オブ・ビオケミストリィ（Th
e Journal of Biochemistry），58,214（1965）参照〕
に準じて行うと次の如くであった。
トロ（in vitro）でのトリプシンの阻害作用は、村松ら
の方法〔ザ・ジャーナル・オブ・ビオケミストリィ（Th
e Journal of Biochemistry），58,214（1965）参照〕
に準じて行うと次の如くであった。
37℃、10分間の反応でトリプシン1.5μｇがｐ−トシ
ルアルギニンメチルエステル（TAME）を水解する作用を
50％抑制する一般式（Ｉ）で示される化合物の濃度、お
よび37℃、10分間の反応でトリプシン20μｇがカゼイン
を水解する作用を50％抑制する一般式（Ｉ）で示される
化合物の濃度は表１に示した如くである。
ルアルギニンメチルエステル（TAME）を水解する作用を
50％抑制する一般式（Ｉ）で示される化合物の濃度、お
よび37℃、10分間の反応でトリプシン20μｇがカゼイン
を水解する作用を50％抑制する一般式（Ｉ）で示される
化合物の濃度は表１に示した如くである。
試験化合物番号および対照薬である市販FOYならびにF
OIPANの構造式は次の如くである。
OIPANの構造式は次の如くである。
１′−ヒドロキシ−５′−イソキノリル ４−グアニジ
ノベンゾアート・メタンスルホン酸塩 １′−シアノ−５′−イソキノリル ４−グアニジノベ
ンゾアート・メタンスルホン酸塩・１水和物 １′−アセチル−５′−イソキノリル ４−グアニジノ
ベンゾアート・塩酸塩 １′−エトキシカルボニル−５′−イソキノリル ４−
グアニジノベンゾアート・塩酸塩 １′−プロポキシカルボニル−５′−イソキノリル ４
−グアニジノベンゾアート・3/2メタンスルホン酸塩 １′−イソプロポキシカルボニル−５′−イソキノリル
４−グアニジノベンゾアート・塩酸塩 １′−ベンジルオキシカルボニル−５′−イソキノリル
４−グアニジノベンゾアート・塩酸塩・１水和物 １′−（N,N−ジメチルカルバモイル）メチルオキシカ
ルボニル−５′−イソキノリル ４−グアニジノベンゾ
アート・塩酸塩 １′−ブトキシカルボニル−５′−イソキノリル ４−
グアニジノベンゾアート・塩酸塩・１水和物 エチル ４−（６−グアニジノヘキサノイルオキシ）ベ
ンゾアート・メタンスルホン酸塩 N,N−ジメチルカルバモイルメチル ｐ−（ｐ−グアニ
ジノベンゾイルオキシ）フェニルアセタート・メタンス
ルホン酸塩 このように本発明化合物（Ｉ）は、優れた抗トリプシ
ン作用を有しており、蛋白分解酵素の活性化により生じ
る疾患の治療剤例えば、膵臓疾患、出血性疾患、血栓な
どの治療剤として有用である。
ノベンゾアート・メタンスルホン酸塩 １′−シアノ−５′−イソキノリル ４−グアニジノベ
ンゾアート・メタンスルホン酸塩・１水和物 １′−アセチル−５′−イソキノリル ４−グアニジノ
ベンゾアート・塩酸塩 １′−エトキシカルボニル−５′−イソキノリル ４−
グアニジノベンゾアート・塩酸塩 １′−プロポキシカルボニル−５′−イソキノリル ４
−グアニジノベンゾアート・3/2メタンスルホン酸塩 １′−イソプロポキシカルボニル−５′−イソキノリル
４−グアニジノベンゾアート・塩酸塩 １′−ベンジルオキシカルボニル−５′−イソキノリル
４−グアニジノベンゾアート・塩酸塩・１水和物 １′−（N,N−ジメチルカルバモイル）メチルオキシカ
ルボニル−５′−イソキノリル ４−グアニジノベンゾ
アート・塩酸塩 １′−ブトキシカルボニル−５′−イソキノリル ４−
グアニジノベンゾアート・塩酸塩・１水和物 エチル ４−（６−グアニジノヘキサノイルオキシ）ベ
ンゾアート・メタンスルホン酸塩 N,N−ジメチルカルバモイルメチル ｐ−（ｐ−グアニ
ジノベンゾイルオキシ）フェニルアセタート・メタンス
ルホン酸塩 このように本発明化合物（Ｉ）は、優れた抗トリプシ
ン作用を有しており、蛋白分解酵素の活性化により生じ
る疾患の治療剤例えば、膵臓疾患、出血性疾患、血栓な
どの治療剤として有用である。
本発明化合物（Ｉ）を医薬として使用する場合には、
適当な賦形剤、担体、希釈剤等を用いて錠剤、カプセル
剤、顆粒、粉末又は注射剤等の剤形として経口または非
経口的に投与することができる。
適当な賦形剤、担体、希釈剤等を用いて錠剤、カプセル
剤、顆粒、粉末又は注射剤等の剤形として経口または非
経口的に投与することができる。
次に本発明を実施例を挙げて説明するが、これは本発
明を具体例により、理解し易くするためのもので、本発
明化合物の製造がこれにより制限されるものではない。
明を具体例により、理解し易くするためのもので、本発
明化合物の製造がこれにより制限されるものではない。
参考例１ エチル ５−ヒドロキシ−１−イソキノリンカルボキシ
ラート ５−ヒドロキシ−１−イソキノリンカルボン酸4.18g
をエタノール75mlに懸濁し、塩化水素ガスを冷時飽和
後、17時間加熱還流した。
ラート ５−ヒドロキシ−１−イソキノリンカルボン酸4.18g
をエタノール75mlに懸濁し、塩化水素ガスを冷時飽和
後、17時間加熱還流した。
溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチル100ml、５％炭
酸水素ナトリウム水溶液50mlを加え、分液した。有機層
を減圧留去し、残渣を含水エタノールから再結晶して次
の融点をもつ標題化合物2.60gを得た。
酸水素ナトリウム水溶液50mlを加え、分液した。有機層
を減圧留去し、残渣を含水エタノールから再結晶して次
の融点をもつ標題化合物2.60gを得た。
融点:152−153℃ 参考例２ プロピル ５−ヒドロキシ−１−イソキノリンカルボキ
シラート ５−ヒドロキシ−１−イソキノリンカルボン酸3.00g
と塩化水素ガス飽和の１−プロパノール50mlを用いて参
考例１記載の方法に従って反応、精製して次の融点をも
つ標題化合物1.48gを得た。
シラート ５−ヒドロキシ−１−イソキノリンカルボン酸3.00g
と塩化水素ガス飽和の１−プロパノール50mlを用いて参
考例１記載の方法に従って反応、精製して次の融点をも
つ標題化合物1.48gを得た。
融点:148−150℃ 参考例３ イソプロピル ５−ヒドロキシ−１−イソキノリンカル
ボキシラート ５−ヒドロキシ−１−イソキノリンカルボン酸2.51g
をエタノール20mlに懸濁、水酸化カリウム0.88gを溶か
したエタノール溶液20mlを加え、減圧留去した。残渣を
ジメチルホルムアミド（DMF）20mlに懸濁、２−ヨード
プロパン2.26gを加え、氷冷下１時間、室温下27時間撹
拌した。反応液を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液200ml
にあけ、酢酸エチル100mlで３回抽出した。抽出液を減
圧濃縮し、残渣を含水２−プロパノールから再結晶し
て、次の融点をもつ標題化合物1.36gを得た。
ボキシラート ５−ヒドロキシ−１−イソキノリンカルボン酸2.51g
をエタノール20mlに懸濁、水酸化カリウム0.88gを溶か
したエタノール溶液20mlを加え、減圧留去した。残渣を
ジメチルホルムアミド（DMF）20mlに懸濁、２−ヨード
プロパン2.26gを加え、氷冷下１時間、室温下27時間撹
拌した。反応液を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液200ml
にあけ、酢酸エチル100mlで３回抽出した。抽出液を減
圧濃縮し、残渣を含水２−プロパノールから再結晶し
て、次の融点をもつ標題化合物1.36gを得た。
融点:182−183℃ 参考例４ ベンジル ５−ヒドロキシ−１−イソキノリンカルボキ
シラート ５−ヒドロキシ−１−イソキノリンカルボン酸3.00g
と水酸化カリウム1.05g、ヨウ化ベンジル4.16gを用い、
参考例３記載の方法に従って反応精製を行い、次の融点
をもつ標題化合物1.14gを得た。
シラート ５−ヒドロキシ−１−イソキノリンカルボン酸3.00g
と水酸化カリウム1.05g、ヨウ化ベンジル4.16gを用い、
参考例３記載の方法に従って反応精製を行い、次の融点
をもつ標題化合物1.14gを得た。
融点:165−166℃ 参考例５ N,N−ジメチルカルバモイルメチル ５−ヒドロキシ−
１−イソキノリンカルボキシラート ５−ヒドロキシ−１−イソキノリンカルボン酸3.00g
と水酸化カリウム1.05g、α−ブロモ−N,N−ジメチルア
セトアミド3.00gを用い、参考例３記載の方法に従って
反応、精製を行い次の融点をもつ標題化合物2.20gを得
た。
１−イソキノリンカルボキシラート ５−ヒドロキシ−１−イソキノリンカルボン酸3.00g
と水酸化カリウム1.05g、α−ブロモ−N,N−ジメチルア
セトアミド3.00gを用い、参考例３記載の方法に従って
反応、精製を行い次の融点をもつ標題化合物2.20gを得
た。
融点:205−208℃ 参考例６ １−エトキシカルボニルメチルカルボニル−５−ヒドロ
キシイソキノリン ナトリウムエチラート5.03gをトルエン50mlに懸濁、
エチル ５−ヒドロキシ−１−イソキノリンカルボキシ
ラート（参考例１に従って製造）0.80g、酢酸エチル11m
lを加えて２時間加熱還流した。
キシイソキノリン ナトリウムエチラート5.03gをトルエン50mlに懸濁、
エチル ５−ヒドロキシ−１−イソキノリンカルボキシ
ラート（参考例１に従って製造）0.80g、酢酸エチル11m
lを加えて２時間加熱還流した。
放冷後6N塩酸で中和、メチルエチルケトン100mlで３
回抽出を行った。抽出液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2:1で
溶出）で精製を行い、次の融点をもつ標題化合物0.48g
を得た。
回抽出を行った。抽出液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2:1で
溶出）で精製を行い、次の融点をもつ標題化合物0.48g
を得た。
融点:102−103℃ 参考例７ １−アセチル−５−ヒドロキシイソキノリン １−エトキシカルボニルメチルカルボニル−５−ヒド
ロキシイソキノリン（参考例６に従って製造）1.04gを1
N塩酸20mlに溶解し、２時間加熱還流した。反応液を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和、酢酸エチル50mlで
３回抽出した。抽出液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3:1で溶
出）で精製を行い、次の融点をもつ標題化合物0.63gを
得た。
ロキシイソキノリン（参考例６に従って製造）1.04gを1
N塩酸20mlに溶解し、２時間加熱還流した。反応液を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和、酢酸エチル50mlで
３回抽出した。抽出液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3:1で溶
出）で精製を行い、次の融点をもつ標題化合物0.63gを
得た。
融点:149−152℃ 参考例８ ブチル ５−ヒドロキシ−１−イソキノリンカルボキシ
ラート ５−ヒドロキシ−１−イソキノリンカルボン酸3.00g
と水酸化カリウム1.00g、１−ヨードブタン11.63gを用
い、参考例３記載の方法に従って、反応、精製を行い、
次の融点をもつ標題化合物1.79gを得た。
ラート ５−ヒドロキシ−１−イソキノリンカルボン酸3.00g
と水酸化カリウム1.00g、１−ヨードブタン11.63gを用
い、参考例３記載の方法に従って、反応、精製を行い、
次の融点をもつ標題化合物1.79gを得た。
融点:148−150℃ 実施例１ １′−ヒドロキシ−５′−イソキノリル ４−グアニジ
ノベンゾアート・メタンスルホン酸塩（化合物番号１） ４−グアニジノ安息香酸・塩酸塩2.70gをピリジン60m
lに溶解し、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）2.
60gを加え、氷冷下１時間撹拌した。ピリジン50mlに溶
解した1,5−イソキノリンジオール2.00gを滴下し、氷冷
下１時間、さらに室温で65時間撹拌した。
ノベンゾアート・メタンスルホン酸塩（化合物番号１） ４−グアニジノ安息香酸・塩酸塩2.70gをピリジン60m
lに溶解し、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）2.
60gを加え、氷冷下１時間撹拌した。ピリジン50mlに溶
解した1,5−イソキノリンジオール2.00gを滴下し、氷冷
下１時間、さらに室温で65時間撹拌した。
反応生成物を濾取し、メタノールに懸濁し、濾過し
た。濾液を減圧濃縮し、析出物をメタノールに懸濁し、
メタンスルホン酸を加えた。不溶物を濾別して除き、濾
液を減圧濃縮し、析出物をメタノールに溶解して冷所放
置した。析出した白色結晶を濾取し、メタノールから再
結晶を行い、次の物性を有する標題化合物0.10g（収率
2.0％）を得た。
た。濾液を減圧濃縮し、析出物をメタノールに懸濁し、
メタンスルホン酸を加えた。不溶物を濾別して除き、濾
液を減圧濃縮し、析出物をメタノールに溶解して冷所放
置した。析出した白色結晶を濾取し、メタノールから再
結晶を行い、次の物性を有する標題化合物0.10g（収率
2.0％）を得た。
融点:209−213℃ FAB−MS 323（Ｍ＋Ｈ）＋ IR νKBrcm-1: 3400,3200,1740,1700,1660,1640,1610,1570,1515,1480,
1400,1265,1230,1170,1040,740 元素分析値:C17H14N4O3・CH3SO3Hとして計算 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） 理論値 51.67 4.34 13.39 7.66 実測値 51.51 4.27 13.31 7.74 実施例２ １′−シアノ−５′−イソキノリル ４−グアニジノベ
ンゾアート・メタンスルホン酸塩・一水和物（化合物番
号２） ４−グアニジノ安息香酸・塩酸塩0.65gをピリジン12m
lに溶解し、DCC0.78gを加え氷冷下１時間撹拌した。ピ
リジン−DMF混液に溶解した１−シアノ−５−ヒドロキ
シイソキノリン0.51gを滴下し、氷冷下１時間さらに室
温で16時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮
した。濃縮液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液30mlを加
え、生成する沈澱を濾取、水およびアセトンで洗浄し炭
酸塩1.17gを得た。
1400,1265,1230,1170,1040,740 元素分析値:C17H14N4O3・CH3SO3Hとして計算 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） 理論値 51.67 4.34 13.39 7.66 実測値 51.51 4.27 13.31 7.74 実施例２ １′−シアノ−５′−イソキノリル ４−グアニジノベ
ンゾアート・メタンスルホン酸塩・一水和物（化合物番
号２） ４−グアニジノ安息香酸・塩酸塩0.65gをピリジン12m
lに溶解し、DCC0.78gを加え氷冷下１時間撹拌した。ピ
リジン−DMF混液に溶解した１−シアノ−５−ヒドロキ
シイソキノリン0.51gを滴下し、氷冷下１時間さらに室
温で16時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮
した。濃縮液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液30mlを加
え、生成する沈澱を濾取、水およびアセトンで洗浄し炭
酸塩1.17gを得た。
炭酸塩をDMF9mlに懸濁させ、メタンスルホン酸0.69g
を加えると発泡しながらとけて、黄色澄明溶液となっ
た。溶液にエーテル30mlを加え析出する結晶を濾取、メ
タノールから再結晶を行い、次の物性を有する標題化合
物0.30g（収率22.3％）を得た。
を加えると発泡しながらとけて、黄色澄明溶液となっ
た。溶液にエーテル30mlを加え析出する結晶を濾取、メ
タノールから再結晶を行い、次の物性を有する標題化合
物0.30g（収率22.3％）を得た。
融点:220−225℃ FAB−MS 332（Ｍ＋Ｈ）＋ IR νKBrcm-1: 3370,3180,2240,1745,1685,1605,1580,1415,1400,1255,
1200,1175,1145,1060,760 元素分析値:C18H13N5O2・CH3SO3H・H2Oとして計算 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） 理論値 51.23 4.30 15.72 7.20 実測値 51.37 4.04 15.77 7.43 実施例３ １′−アセチル−５′−イソキノリル ４−グアニジノ
ベンゾアート・塩酸塩（化合物番号３） ４−グアニジノ安息香酸・塩酸塩0.70g、DCC0.67g、
１−アセチル−５−ヒドロキシイソキノリン（参考例７
記載の方法に従って製造）0.61gを用い、実施例２記載
の方法に従って反応、処理を行い炭酸塩0.77gを得た。
1200,1175,1145,1060,760 元素分析値:C18H13N5O2・CH3SO3H・H2Oとして計算 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） 理論値 51.23 4.30 15.72 7.20 実測値 51.37 4.04 15.77 7.43 実施例３ １′−アセチル−５′−イソキノリル ４−グアニジノ
ベンゾアート・塩酸塩（化合物番号３） ４−グアニジノ安息香酸・塩酸塩0.70g、DCC0.67g、
１−アセチル−５−ヒドロキシイソキノリン（参考例７
記載の方法に従って製造）0.61gを用い、実施例２記載
の方法に従って反応、処理を行い炭酸塩0.77gを得た。
炭酸塩をシリカゲルクロマトグラフィー（CHCl3:CH3O
H:CH3COOH＝10:1:1で溶出）を行った。溶出液を減圧濃
縮、残渣を２−プロパノールに懸濁させ、酸性になるま
で塩酸を加えると澄明溶液となった。溶液を減圧濃縮
し、得られた油状物にエーテルを加え固化、濾取して粗
塩酸塩を得た。塩酸塩を２−プロパノールから再結晶し
て次の物性を有する標題化合物0.17g（収率13.3％）を
得た。
H:CH3COOH＝10:1:1で溶出）を行った。溶出液を減圧濃
縮、残渣を２−プロパノールに懸濁させ、酸性になるま
で塩酸を加えると澄明溶液となった。溶液を減圧濃縮
し、得られた油状物にエーテルを加え固化、濾取して粗
塩酸塩を得た。塩酸塩を２−プロパノールから再結晶し
て次の物性を有する標題化合物0.17g（収率13.3％）を
得た。
融点:210−211℃（分解） FAB−MS 350（Ｍ＋Ｈ）＋ IR νKBrcm-1: 3430,3100,1740,1690,1235 元素分析値:C19H16N4O3・HClとして計算 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 59.30 4.45 14.56 実測値 59.06 4.59 14.34 実施例４ １′−エトキシカルボニル−５′−イソキノリル ４−
グアニジノベンゾアート・塩酸塩（化合物番号４） ４−グアニジノ安息香酸・塩酸塩5.00g、DCC4.70g、
エチル ５−ヒドロキシ−１−イソキノリンカルボキシ
ラート（参考例１記載の方法に従って製造）5.00gを用
いて実施例２記載の方法に従って反応、処理を行い炭酸
塩6.40gを得た。
グアニジノベンゾアート・塩酸塩（化合物番号４） ４−グアニジノ安息香酸・塩酸塩5.00g、DCC4.70g、
エチル ５−ヒドロキシ−１−イソキノリンカルボキシ
ラート（参考例１記載の方法に従って製造）5.00gを用
いて実施例２記載の方法に従って反応、処理を行い炭酸
塩6.40gを得た。
炭酸塩をメタノール100mlに懸濁、塩酸飽和メタノー
ル7mlを加えた。濾過して不溶物を除き、濾液を減圧濃
縮して粗塩酸塩を得た。エタノールから再結晶を行い次
の物性を有する標題化合物0.84g（収率8.7％）を得た。
ル7mlを加えた。濾過して不溶物を除き、濾液を減圧濃
縮して粗塩酸塩を得た。エタノールから再結晶を行い次
の物性を有する標題化合物0.84g（収率8.7％）を得た。
融点:187−192℃ FAB−MS 470（Ｍ＋Gly＋Ｈ）＋ IR νKBrcm-1: 3300,2980,1730,1680,1630,1600,1570,1510,1460,1270,
1230,1160,1060,1010,760 元素分析値:C20H18N4O4・HClとして計算 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 57.91 4.62 13.51 実測値 57.46 4.73 13.72 実施例５ １′−プロポキシ−５′−イソキノリル ４−グアニジ
ノベンゾアート・3/2メタンスルホン酸塩（化合物番号
５） ４−グアニジノ安息香酸1.08g、DCC1.03g、プロピル
５−ヒドロキシ−１−イソキノリンカルボキシラート
（参考例２記載の方法に従って製造）1.16gを用いて実
施例２記載の方法に従って反応した。反応液を濾過した
後、濾液にエーテル50mlを加え生成する沈澱を濾取し
た。沈澱を水20mlに懸濁、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液30mlを加え混合した後濾過し、沈澱を水およびアセト
ンで洗浄し炭酸塩1.71gを得た。
1230,1160,1060,1010,760 元素分析値:C20H18N4O4・HClとして計算 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 57.91 4.62 13.51 実測値 57.46 4.73 13.72 実施例５ １′−プロポキシ−５′−イソキノリル ４−グアニジ
ノベンゾアート・3/2メタンスルホン酸塩（化合物番号
５） ４−グアニジノ安息香酸1.08g、DCC1.03g、プロピル
５−ヒドロキシ−１−イソキノリンカルボキシラート
（参考例２記載の方法に従って製造）1.16gを用いて実
施例２記載の方法に従って反応した。反応液を濾過した
後、濾液にエーテル50mlを加え生成する沈澱を濾取し
た。沈澱を水20mlに懸濁、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液30mlを加え混合した後濾過し、沈澱を水およびアセト
ンで洗浄し炭酸塩1.71gを得た。
炭酸塩をメタノール10mlに懸濁し、メタンスルホン酸
0.87gを加えると発泡しながら溶けて澄明溶液となっ
た。この溶液にエーテル50mlを加え、デカントして上清
を除去、油状物を得た。油状物をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（CHCl3:CH3OH:CH3COOH＝10:1:1で溶出）で精
製した。溶出液を減圧濃縮し、濃縮液にエーテル100ml
を加えデカントして上清を除き、油状物を得た。油状物
を２−プロパノールから再結晶して次の物性を有する標
題化合物0.84g（収率31.3％）を得た。
0.87gを加えると発泡しながら溶けて澄明溶液となっ
た。この溶液にエーテル50mlを加え、デカントして上清
を除去、油状物を得た。油状物をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（CHCl3:CH3OH:CH3COOH＝10:1:1で溶出）で精
製した。溶出液を減圧濃縮し、濃縮液にエーテル100ml
を加えデカントして上清を除き、油状物を得た。油状物
を２−プロパノールから再結晶して次の物性を有する標
題化合物0.84g（収率31.3％）を得た。
融点:170−174℃ FAB−MS 393（Ｍ＋Ｈ）＋ IR νKBrcm-1: 3300,3250,3120,1740,1690,1610,1580,1270,1230,1170,
1040,820,775,555,535 元素分析値:C21H20N4O4・3/2CH3SO3Hとして計算 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） 理論値 50.37 4.88 10.44 8.96 実測値 50.32 4.99 10.36 8.84 実施例６ １′−イソプロポキシ−５′−イソキノリル ４−グア
ニジノベンゾアート・塩酸塩（化合物番号６） ４−グアニジノ安息香酸・塩酸塩1.40g、DCC1.55g、
イソプロピル ５−ヒドロキシ−１−イソキノリンカル
ボキシラート（参考例３記載の方法に従って製造）1.50
gを実施例２記載の方法に従って反応させた。反応液に
エーテル50mlを加え、デカントして上清を除き、沈澱を
得た。沈澱をエタノールエーテルから再結晶して下記の
物性を有する標題化合物1.51g（収率54.2％）を得た。
1040,820,775,555,535 元素分析値:C21H20N4O4・3/2CH3SO3Hとして計算 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） 理論値 50.37 4.88 10.44 8.96 実測値 50.32 4.99 10.36 8.84 実施例６ １′−イソプロポキシ−５′−イソキノリル ４−グア
ニジノベンゾアート・塩酸塩（化合物番号６） ４−グアニジノ安息香酸・塩酸塩1.40g、DCC1.55g、
イソプロピル ５−ヒドロキシ−１−イソキノリンカル
ボキシラート（参考例３記載の方法に従って製造）1.50
gを実施例２記載の方法に従って反応させた。反応液に
エーテル50mlを加え、デカントして上清を除き、沈澱を
得た。沈澱をエタノールエーテルから再結晶して下記の
物性を有する標題化合物1.51g（収率54.2％）を得た。
融点:177−180℃ FAB−MS 393（Ｍ＋Ｈ）＋ IR νKBrcm-1: 350,2980,1730,1680,1625,1600,1570,1270,1230,1170,1
065,760,745 元素分析値:C21H20N4O4・HClとして計算 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 58.81 4.94 13.06 実測値 58.63 4.99 12.96 実施例７ １′−ベンジルオキシカルボニル−５′−イソキノリル
４−グアニジノベンゾアート・塩酸塩・一水和物（化
合物番号７） ４−グアニジノ安息香酸・塩酸塩0.77g、DCC0.86g、
ベンジル ５−ヒドロキシ−１−イソキノリンカルボキ
シラート（参考例４記載の方法に従って製造）1.00gを
実施例６記載の方法に従って製造して次の物性を有する
標題化合物0.87g（収率49.1％）を得た。
065,760,745 元素分析値:C21H20N4O4・HClとして計算 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 58.81 4.94 13.06 実測値 58.63 4.99 12.96 実施例７ １′−ベンジルオキシカルボニル−５′−イソキノリル
４−グアニジノベンゾアート・塩酸塩・一水和物（化
合物番号７） ４−グアニジノ安息香酸・塩酸塩0.77g、DCC0.86g、
ベンジル ５−ヒドロキシ−１−イソキノリンカルボキ
シラート（参考例４記載の方法に従って製造）1.00gを
実施例６記載の方法に従って製造して次の物性を有する
標題化合物0.87g（収率49.1％）を得た。
融点:109−112℃ FAB−MS 441（Ｍ＋Ｈ）＋ IR νKBrcm-1: 3370,3150,1740,1680,1600,1575,1275,1230,1170,1060,
1020,760,750,700 元素分析値:C25H20N4O4・HCl・H2Oとして計算 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 60.67 4.68 11.32 実測値 60.68 4.80 11.55 実施例８ １′−（N,N−ジメチルカルバモイル）メチルオキシカ
ルボニル−５′−イソキノリル ４−グアニジノベンゾ
アート・塩酸塩（化合物番号８） ４−グアニジノ安息香酸・塩酸塩1.00g、DCC1.00g、
N,N−ジメチルカルバモイルメチル ５−ヒドロキシ−
１−イソキノリンカルボキシラート（参考例５記載の方
法に従って製造）1.40gを実施例２記載の方法に従って
反応させた。
1020,760,750,700 元素分析値:C25H20N4O4・HCl・H2Oとして計算 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 60.67 4.68 11.32 実測値 60.68 4.80 11.55 実施例８ １′−（N,N−ジメチルカルバモイル）メチルオキシカ
ルボニル−５′−イソキノリル ４−グアニジノベンゾ
アート・塩酸塩（化合物番号８） ４−グアニジノ安息香酸・塩酸塩1.00g、DCC1.00g、
N,N−ジメチルカルバモイルメチル ５−ヒドロキシ−
１−イソキノリンカルボキシラート（参考例５記載の方
法に従って製造）1.40gを実施例２記載の方法に従って
反応させた。
反応液を濾過、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（CHCl3:CH3OH:CH3COOH＝10:1:1
で溶出）で精製した。溶出液を減圧濃縮し、残渣をメタ
ノール50mlに懸濁し、塩酸飽和メタノールを加え酸性と
すると溶けて澄明となった。溶液を減圧濃縮し、残渣を
エタノールから再結晶して、次の物性を有する標題化合
物1.36g（収率62.1％）を得た。
ルクロマトグラフィー（CHCl3:CH3OH:CH3COOH＝10:1:1
で溶出）で精製した。溶出液を減圧濃縮し、残渣をメタ
ノール50mlに懸濁し、塩酸飽和メタノールを加え酸性と
すると溶けて澄明となった。溶液を減圧濃縮し、残渣を
エタノールから再結晶して、次の物性を有する標題化合
物1.36g（収率62.1％）を得た。
融点:184−187℃ FAB−MS 436（Ｍ＋Ｈ）＋ IR νKBrcm-1: 3280,3150,1760,1740,1670,1600,1570,1510,1170,1150,
1120,1050,820 元素分析値:C22H21N5O5・HClとして計算 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 56.00 4.70 14.84 実測値 56.19 4.62 14.46 実施例９ １′−ブトキシカルボニル−５′−イソキノリル ４−
グアニジノベンゾアート・塩酸塩・１水和物（化合物番
号９） ４−グアニジノ塩酸塩0.88g、DCC0.84g、ブチル ５
−ヒドロキシ−１−イソキノリンカルボキシラート（参
考例８記載の方法に従って製造）1.00gを実施例２記載
の方法に従って反応させた。反応液を濾過、濾液にエー
テル60mlを加えると沈澱が生じた。デカントして上清を
除き、沈澱物をシリカゲルクロマトグラフィー（CHCl3:
CH3OH:CH3COOH＝10:1:1で溶出）で精製した。溶出液を
減圧濃縮し、残渣にアセトンを加えて、結晶化させ、次
の物性を有する標題化合物0.30g（収率16.2％）を得
た。
1120,1050,820 元素分析値:C22H21N5O5・HClとして計算 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 56.00 4.70 14.84 実測値 56.19 4.62 14.46 実施例９ １′−ブトキシカルボニル−５′−イソキノリル ４−
グアニジノベンゾアート・塩酸塩・１水和物（化合物番
号９） ４−グアニジノ塩酸塩0.88g、DCC0.84g、ブチル ５
−ヒドロキシ−１−イソキノリンカルボキシラート（参
考例８記載の方法に従って製造）1.00gを実施例２記載
の方法に従って反応させた。反応液を濾過、濾液にエー
テル60mlを加えると沈澱が生じた。デカントして上清を
除き、沈澱物をシリカゲルクロマトグラフィー（CHCl3:
CH3OH:CH3COOH＝10:1:1で溶出）で精製した。溶出液を
減圧濃縮し、残渣にアセトンを加えて、結晶化させ、次
の物性を有する標題化合物0.30g（収率16.2％）を得
た。
融点162−171℃ FAB−MS 407（Ｍ＋Ｈ）＋ IR νKBrcm-1: 3310,2960,1730,1680,1570,1270,1230,1165,1060,760 元素分析値:C22H22N4O4・HCl・H2Oとして計算 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 57.33 5.47 12.16 実測値 57.19 5.24 11.97 発明の効果 本発明によると新規なイソキノリン誘導体またはその
薬理学的に許容できる酸付加塩を提供することができ
る。本発明のイソキノリン誘導体またはその酸付加塩
は、優れた蛋白分解酵素阻害作用、特に抗トリプシン作
用を有している。そして、その作用はFOYよりも強力でF
OIPANと同等あるいはそれよりも優れている。
薬理学的に許容できる酸付加塩を提供することができ
る。本発明のイソキノリン誘導体またはその酸付加塩
は、優れた蛋白分解酵素阻害作用、特に抗トリプシン作
用を有している。そして、その作用はFOYよりも強力でF
OIPANと同等あるいはそれよりも優れている。
従って、本発明の化合物は蛋白分解酵素の活性化によ
り生ずる疾患の治療剤として有用である。
り生ずる疾患の治療剤として有用である。
フロントページの続き (72)発明者 島田 信一 栃木県宇都宮市兵庫塚１―10―２ 県営 住宅211 (72)発明者 小山 忠義 栃木県下都賀郡石橋町石橋773―３ Ｓ Ｋマンション２―Ａ (72)発明者 瀬谷 元秀 栃木県下都賀郡石橋町石橋773―３ Ｓ Ｋマンション３―Ａ (72)発明者 阿部 典子 栃木県小山市三峯２―４―４
Claims (10)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） 〔式中、Ｒはヒドロキシル基、シアノ基、−COR1基（R1
は炭素数１〜４までの直鎖または分枝鎖アルキル基を表
す）、−COOR2基（R2は炭素数１〜４までの直鎖または
分枝鎖アルキル基、フェニル基、ベンジル基を表す）、
−COOCH2CONR3R4基（R3、R4は水素または炭素数１〜４
までの直鎖または分枝鎖アルキル基で同一または異なっ
ていてもよい）よりなる群から選択される基を表す〕 で示されるイソキノリン誘導体またはその薬理学的に許
容できる酸付加塩 - 【請求項２】１′−ヒドロキシ−５′−イソキノリル
４−グアニジノベンゾアートまたはその薬理学的に許容
できる酸付加塩である請求項（１）記載の化合物 - 【請求項３】１′−シアノ−５′−イソキノリル ４−
グアニジノベンゾアートまたはその薬理学的に許容でき
る酸付加塩である請求項（１）記載の化合物 - 【請求項４】１′−アセチル−５′−イソキノリル ４
−グアニジノベンゾアートまたはその薬理学的に許容で
きる酸付加塩である請求項（１）記載の化合物 - 【請求項５】１′−エトキシカルボニル−５′−イソキ
ノリル ４−グアニジノベンゾアートまたはその薬理学
的に許容できる酸付加塩である請求項（１）記載の化合
物 - 【請求項６】１′−プロポキシカルボニル−５′−イソ
キノリル ４−グアニジノベンゾアートまたはその薬理
学的に許容できる酸付加塩である請求項（１）記載の化
合物 - 【請求項７】１′−イソプロポキシカルボニル−５′−
イソキノリル ４−グアニジノベンゾアートまたはその
薬理学的に許容できる酸付加塩である請求項（１）記載
の化合物 - 【請求項８】１′−ベンジルオキシカルボニル−５′イ
ソキノリル ４−グアニジノベンゾアートまたはその薬
理学的に許容できる酸付加塩である請求項（１）記載の
化合物 - 【請求項９】１′−（N,N−ジメチルカルバモイル）メ
チルオキシカルボニル−５′−イソキノリル ４−グア
ニジノベンゾアートまたはその薬理学的に許容できる酸
付加塩である請求項（１）記載の化合物 - 【請求項１０】１′−ブトキシカルボニル−５′−イソ
キノリル ４−グアニジノベンゾアートまたはその薬理
学的に許容できる酸付加塩である請求項（１）記載の化
合物
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2150484A JP2654848B2 (ja) | 1990-06-08 | 1990-06-08 | 新規イソキノリン誘導体またはその酸付加塩 |
| DK90125396.3T DK0435235T3 (da) | 1989-12-28 | 1990-12-24 | Nye isoquinolinderivater og salte deraf |
| DE69017627T DE69017627T2 (de) | 1989-12-28 | 1990-12-24 | Isochinolinderivate und ihre Salze als Proteasehemmer. |
| AT90125396T ATE119523T1 (de) | 1989-12-28 | 1990-12-24 | Isochinolinderivate und ihre salze als proteasehemmer. |
| EP90125396A EP0435235B1 (en) | 1989-12-28 | 1990-12-24 | Isoquinoline derivatives and salts thereof as protease inhibitors. |
| ES90125396T ES2073502T3 (es) | 1989-12-28 | 1990-12-24 | Derivados de isoquinolina y sus sales como inhibidores de la proteasa. |
| CA002033374A CA2033374A1 (en) | 1989-12-28 | 1990-12-28 | Isoquinoline derivatives and salts thereof |
| KR1019900022103A KR920012041A (ko) | 1990-06-08 | 1990-12-28 | 신규한 이소퀴놀린유도체 및 그의 염 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2150484A JP2654848B2 (ja) | 1990-06-08 | 1990-06-08 | 新規イソキノリン誘導体またはその酸付加塩 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0446156A JPH0446156A (ja) | 1992-02-17 |
| JP2654848B2 true JP2654848B2 (ja) | 1997-09-17 |
Family
ID=15497888
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2150484A Expired - Lifetime JP2654848B2 (ja) | 1989-12-28 | 1990-06-08 | 新規イソキノリン誘導体またはその酸付加塩 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2654848B2 (ja) |
-
1990
- 1990-06-08 JP JP2150484A patent/JP2654848B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0446156A (ja) | 1992-02-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3782591B2 (ja) | 置換イソキノリン−３−カルボキサミド、その製法および薬剤としてのその使用 | |
| JPH05112566A (ja) | ピラゾロピリジン化合物およびその製造方法 | |
| US6300337B1 (en) | Acetamide derivative and use thereof | |
| EP0160578A1 (en) | 1,8-Naphthyridine derivatives | |
| JPS6383053A (ja) | 環状脂肪族アルコールのアミノ酸エステル類、その製法と医薬組成物 | |
| JP2654848B2 (ja) | 新規イソキノリン誘導体またはその酸付加塩 | |
| JPS61100564A (ja) | ペプチドで置換された複素環免疫促進剤 | |
| EP0435235B1 (en) | Isoquinoline derivatives and salts thereof as protease inhibitors. | |
| JP2886586B2 (ja) | 新規グアニジノ安息香酸誘導体及びその酸付加塩 | |
| US5116985A (en) | Isoquinoline derivatives and salts thereof | |
| JP3489116B2 (ja) | 新規合成中間体およびアミノピペラジン誘導体の製造法 | |
| EP0186586B1 (en) | Cephem compounds and the production thereof | |
| JP2654847B2 (ja) | 新規イソキノリン誘導体 | |
| US4348328A (en) | 25-Substituted-5α-cholestane-3β,22S-diol | |
| JPH06172288A (ja) | 新規なフェニルアラニン誘導体またはその塩 | |
| JPH0635458B2 (ja) | ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩 | |
| JP2930399B2 (ja) | 新規イソキノリン誘導体またはその酸付加塩 | |
| EP0196910B1 (en) | Benzo[a]phenazine derivatives | |
| EP0026675B1 (en) | 1-azaxanthone-3-carboxylic acids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP3179895B2 (ja) | 新規なコハク酸誘導体 | |
| JPS5823382B2 (ja) | ２− アミノアセトアミド − アルフア − フエニルベンジリデンアミノアルカノ−ルユウドウタイノセイゾウホウ | |
| KR970004044B1 (ko) | 약물동력학적으로 개선된 세팔로스포린 유도체, 그의 제조방법, 그를 함유하는 약제학적 조성물 및 합성 중간체 | |
| JPH05178858A (ja) | Ｄｃ−８９誘導体 | |
| JPS6312879B2 (ja) | ||
| US4156728A (en) | 3-Substituted-2(1H)pyridone-6-carboxylic acids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |