JPS5823382B2 - ２− アミノアセトアミド − アルフア − フエニルベンジリデンアミノアルカノ−ルユウドウタイノセイゾウホウ - Google Patents
２− アミノアセトアミド − アルフア − フエニルベンジリデンアミノアルカノ−ルユウドウタイノセイゾウホウInfo
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- JPS5823382B2 JPS5823382B2 JP50008503A JP850375A JPS5823382B2 JP S5823382 B2 JPS5823382 B2 JP S5823382B2 JP 50008503 A JP50008503 A JP 50008503A JP 850375 A JP850375 A JP 850375A JP S5823382 B2 JPS5823382 B2 JP S5823382B2
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
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- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/24—Oxygen atoms
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な医薬化合物およびその製法に関し、更に
詳しくは一般式 （式中、Ｙはオルト位に弗素原子を置換分として有する
か有しないフェニル基を示し、Ｇはヒドロキシ低級アル
キル基を示し、Ｑはハロゲン原子を示す。
詳しくは一般式 （式中、Ｙはオルト位に弗素原子を置換分として有する
か有しないフェニル基を示し、Ｇはヒドロキシ低級アル
キル基を示し、Ｑはハロゲン原子を示す。
）を有する２−アミノアセトアミド−α−フェニルベン
ジリデンアミノアルカノール誘導体の製法に関する。
ジリデンアミノアルカノール誘導体の製法に関する。
上記一般式（Ｉ）において、Ｇに含まれるヒドロキシ低
級アルキル基としては炭素数１乃至６の直鎖状若しくは
有枝鎖状のヒドロキシ低級アルキル基、例えばヒドロキ
シメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチ
ル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル
、１−ヒドロキシプロピル、１−メチル−２−ヒドロキ
シエチル、■−メチルー１−ヒドロキシエチル、４−ヒ
ドロキシ−ｎ−ブチル、３−ヒドロキシ−ｎ−ブチル、
２−ヒドロキシ−ｎ−ブチル、２−ヒドロキシメチル−
ｎ−７’口ピル、５−ヒＩ−’０キシーｎ−ペンチル、
３−ヒドロキシメチル−ｎ−ブチル、２−ヒドロキシメ
チル−ｎ−ブチル、６−ヒドロキシ−ｎ−ヘキシル、２
−ヒドロキシ−ｎ−ヘキシル、２−ヒドロキシメチル−
ｎ−ペンチル等があげられる。
級アルキル基としては炭素数１乃至６の直鎖状若しくは
有枝鎖状のヒドロキシ低級アルキル基、例えばヒドロキ
シメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチ
ル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル
、１−ヒドロキシプロピル、１−メチル−２−ヒドロキ
シエチル、■−メチルー１−ヒドロキシエチル、４−ヒ
ドロキシ−ｎ−ブチル、３−ヒドロキシ−ｎ−ブチル、
２−ヒドロキシ−ｎ−ブチル、２−ヒドロキシメチル−
ｎ−７’口ピル、５−ヒＩ−’０キシーｎ−ペンチル、
３−ヒドロキシメチル−ｎ−ブチル、２−ヒドロキシメ
チル−ｎ−ブチル、６−ヒドロキシ−ｎ−ヘキシル、２
−ヒドロキシ−ｎ−ヘキシル、２−ヒドロキシメチル−
ｎ−ペンチル等があげられる。
Ｑに含まれるハロゲン原子としては塩素、臭素、沃素、
弗素である。
弗素である。
本発明の方法によって得られる前記一般式（１）を有す
る化合物は、いずれも新規な化合物であり、中枢神経系
の抑制作用を有し、優れたマイナートランキライザー作
用を有する医薬として有用な化合物である。
る化合物は、いずれも新規な化合物であり、中枢神経系
の抑制作用を有し、優れたマイナートランキライザー作
用を有する医薬として有用な化合物である。
前記一般Ｅ（Ｉ）を有する化合物のうち、優れた効果を
有する一般式 （式中、ＹおよびＱは前述したものと同意義を有し、Ａ
は炭素数２乃至３の低級アルキレン基例えばエチレン、
トリメチレン、プロピレンである。
有する一般式 （式中、ＹおよびＱは前述したものと同意義を有し、Ａ
は炭素数２乃至３の低級アルキレン基例えばエチレン、
トリメチレン、プロピレンである。
）を有する化合物であり、特に優れているのは一般式
（式中、Ａは前述したものと同意義を有し、Ｑ“は塩素
原子または臭素原子を示し、Ｒは水素原子または弗素原
子を示す。
原子または臭素原子を示し、Ｒは水素原子または弗素原
子を示す。
）を有する化合物である。本発明の方法によって得られ
る化合物を投与する場合には、経口的投与あるいは非経
口的投与のいずれでもよく、例えば錠剤、カプセル剤、
散剤、顆粒剤、シロップ剤等による経口的投与、溶液若
しくは懸濁液としての注射剤または坐剤等による非経口
的投与があげられる。
る化合物を投与する場合には、経口的投与あるいは非経
口的投与のいずれでもよく、例えば錠剤、カプセル剤、
散剤、顆粒剤、シロップ剤等による経口的投与、溶液若
しくは懸濁液としての注射剤または坐剤等による非経口
的投与があげられる。
投与量は症状、年令、体重等によっても異なるが、通常
成人の場合的０．０５乃至１０１ｎ９／ｋｇ体重／日を
１回まタハ数回に分けて与えることができる。
成人の場合的０．０５乃至１０１ｎ９／ｋｇ体重／日を
１回まタハ数回に分けて与えることができる。
本発明の方法によれば、前記一般４Ｉ）を有する化合物
は、一般式 （式中、Ｙ、ＧおよびＱは前述したものと同意義を有す
る。
は、一般式 （式中、Ｙ、ＧおよびＱは前述したものと同意義を有す
る。
）を有する２−アミノ−α−フェニルベンジリデンアミ
ノアルカノール化合物を一般式％式％） （式中、Ｚは水素原子あるいはジクロロアセチル基、ト
リクロロアセチル基若しくはトリフルオロアセチル基の
ような容易に加水分解を受けて除去し得るアミン基の保
護基を示す。
ノアルカノール化合物を一般式％式％） （式中、Ｚは水素原子あるいはジクロロアセチル基、ト
リクロロアセチル基若しくはトリフルオロアセチル基の
ような容易に加水分解を受けて除去し得るアミン基の保
護基を示す。
）を有するグリシンまたはその反応性誘導体と反応させ
ることによって一般式 がアミン基の保護基である化合物の場合にはこれを加水
分解することによって得ることができる。
ることによって一般式 がアミン基の保護基である化合物の場合にはこれを加水
分解することによって得ることができる。
なお前記一般式（ＩＶ）を有する化合物は、互変異性体
として一般式 （式中、ＹおよびＱは前述したものと同意義を有りし、
Ｄは低級アルキレン基を示す。
として一般式 （式中、ＹおよびＱは前述したものと同意義を有りし、
Ｄは低級アルキレン基を示す。
）で示される状態の化合物を含む場合もあり、その化合
物の存在する周囲の条件によって（ＩＶ）、（ＩＶ’）
７５ｉ平衡混合物の状態で存在することもある。
物の存在する周囲の条件によって（ＩＶ）、（ＩＶ’）
７５ｉ平衡混合物の状態で存在することもある。
本発明の方法において、前記一般式側を有する」化合物
と前記一般式間を有する化合物の反応性誘導体とを反応
させる場合に、使用される前記一般式（ト）を有する化
合物の反応性誘導体としては例えば酸クロリド、酸ブ節
ミドなどの酸ハロゲン化合物：フェニル酢酸などとの混
酸無水物：酸アジド：」メチルエステル、エチルエステ
ルのようなアルキルエステル、Ｐ−ニトロフェニルエス
テルのヨウなアリールエステルなどのエステル類：アセ
トアミド、プロピオンアミドなどとの混酸イミド等をあ
げることができるがこれらの反応性誘導体に特：に限定
されるものではない。
と前記一般式間を有する化合物の反応性誘導体とを反応
させる場合に、使用される前記一般式（ト）を有する化
合物の反応性誘導体としては例えば酸クロリド、酸ブ節
ミドなどの酸ハロゲン化合物：フェニル酢酸などとの混
酸無水物：酸アジド：」メチルエステル、エチルエステ
ルのようなアルキルエステル、Ｐ−ニトロフェニルエス
テルのヨウなアリールエステルなどのエステル類：アセ
トアミド、プロピオンアミドなどとの混酸イミド等をあ
げることができるがこれらの反応性誘導体に特：に限定
されるものではない。
また前記一般式（ＩＶ）を有する化合物を縮合剤の存在
下で前記一般式間を有する化合物と反応させる場合に、
使用される縮合剤としては例えばＮ、Ｎ’−ジシクロへ
キシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロ
ピ。
下で前記一般式間を有する化合物と反応させる場合に、
使用される縮合剤としては例えばＮ、Ｎ’−ジシクロへ
キシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロ
ピ。
ル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１−シクロへ
キシル−５−（２−モルホリノエチル）カルボジイミド
、■−シクロへキシル−３−（Ｎ−メチル−２−モルホ
リニウムエチル）カルボジイミドのようなＮ、 Ｎ’−
ジ置換カルボジイミド類二Ｎ、 Ｎ’−カルボニルジイ
ミダゾール、ジ−α−ピリジルカルボネート、５１８１
−カルボニルジ（α−チオピリジン）、Ｎ、 Ｎ’−カ
ルボニルジ（１゜２．４−トリアゾリド）、Ｎ１Ｎ’−
カルボニルジ（１，２，３−トリアゾリド）、Ｎ、Ｎ−
カルボニルジ（１，２，３，５−テトラゾリド）、Ｎ１
Ｎ１−カルボニルジ（３，５−ジメチルピラゾリドのよ
うなジ置換カルボニル化合物：クロル炭酸メチル、クロ
ル炭酸エチル、クロル炭酸イソブチルのようなりロル炭
酸エステル類：Ｎ１Ｎ’−チオニルジイミダゾール、亜
硫酸ジーＰ−ニトロフェニル、亜硫酸ジーＰ−ニトロフ
ェニルチオエステルのようなジ置換チオニル化合物：燐
酸トＩＪ −Ｐ−ニトロフェニル、ジイミダゾール−１
−ホスフィン酸モノエステル、ジエチルクロルホスファ
イト、テトラエチルピロホスファイトのような燐酸化合
物二Ｎ−エチルー５−フェニルイソオキサゾリウム−３
１−スルホン酸塩のようなウッドワード試薬：エトキシ
アセチレン、メチルエチニルジエチルアミン、エチルエ
チニルジエチルアミン、フロビルエチニルジエチルアミ
ン、ブチルエチニルジエチルアミンのようなアセチレン
化合物ニトリクロルアセトニトリル、Ｎ１Ｎ−ジエチル
シアナミド、Ｎ１Ｎ−ジフェニルシアナミド、Ｎ１Ｎ−
ジベンジルシアナミド、ジフェニルケテン−Ｐ−１−リ
ルイミンのような窒素化合物ニトリフルオル酢酸Ｐ−ニ
トロフェニル、トリフルオル酢酸ペンタクロルフェニル
のようなトリフルオル酢酸エステル類：フェニルスルホ
ニルクロリドのような７１．１−ルスルホニルクロリド
類ニジヒドロピランのような不飽和複素環化合物：Ｎ−
カルボニルグリシンエチルエステルのようなＮ−カルボ
ニルアミノ酸エステル化合物ニジフェニルケテンのよう
なケテン類：３−ニトロアセトフェノンオキシムのよう
なオキシムおよびヒドロキシルアミン類：Ｎ−ベンジル
オキシカルボニルオキサブリジノン、Ｎ−１シルオキサ
ゾリジノンのようなＮ−アシルオキサゾリジノン類ニト
リフェニルホスフィン−２，２−ジピリジルジスルフィ
ド、トリフェニルホスファイト−２２＋−ジピリジルジ
スルフィドのような三価の燐化合物−ジスルフィド化合
物：ホスファゾ化合物などを好適な縮合剤としてあげる
ことができるが、これらの縮合剤に特に限定されるもの
ではない。
キシル−５−（２−モルホリノエチル）カルボジイミド
、■−シクロへキシル−３−（Ｎ−メチル−２−モルホ
リニウムエチル）カルボジイミドのようなＮ、 Ｎ’−
ジ置換カルボジイミド類二Ｎ、 Ｎ’−カルボニルジイ
ミダゾール、ジ−α−ピリジルカルボネート、５１８１
−カルボニルジ（α−チオピリジン）、Ｎ、 Ｎ’−カ
ルボニルジ（１゜２．４−トリアゾリド）、Ｎ１Ｎ’−
カルボニルジ（１，２，３−トリアゾリド）、Ｎ、Ｎ−
カルボニルジ（１，２，３，５−テトラゾリド）、Ｎ１
Ｎ１−カルボニルジ（３，５−ジメチルピラゾリドのよ
うなジ置換カルボニル化合物：クロル炭酸メチル、クロ
ル炭酸エチル、クロル炭酸イソブチルのようなりロル炭
酸エステル類：Ｎ１Ｎ’−チオニルジイミダゾール、亜
硫酸ジーＰ−ニトロフェニル、亜硫酸ジーＰ−ニトロフ
ェニルチオエステルのようなジ置換チオニル化合物：燐
酸トＩＪ −Ｐ−ニトロフェニル、ジイミダゾール−１
−ホスフィン酸モノエステル、ジエチルクロルホスファ
イト、テトラエチルピロホスファイトのような燐酸化合
物二Ｎ−エチルー５−フェニルイソオキサゾリウム−３
１−スルホン酸塩のようなウッドワード試薬：エトキシ
アセチレン、メチルエチニルジエチルアミン、エチルエ
チニルジエチルアミン、フロビルエチニルジエチルアミ
ン、ブチルエチニルジエチルアミンのようなアセチレン
化合物ニトリクロルアセトニトリル、Ｎ１Ｎ−ジエチル
シアナミド、Ｎ１Ｎ−ジフェニルシアナミド、Ｎ１Ｎ−
ジベンジルシアナミド、ジフェニルケテン−Ｐ−１−リ
ルイミンのような窒素化合物ニトリフルオル酢酸Ｐ−ニ
トロフェニル、トリフルオル酢酸ペンタクロルフェニル
のようなトリフルオル酢酸エステル類：フェニルスルホ
ニルクロリドのような７１．１−ルスルホニルクロリド
類ニジヒドロピランのような不飽和複素環化合物：Ｎ−
カルボニルグリシンエチルエステルのようなＮ−カルボ
ニルアミノ酸エステル化合物ニジフェニルケテンのよう
なケテン類：３−ニトロアセトフェノンオキシムのよう
なオキシムおよびヒドロキシルアミン類：Ｎ−ベンジル
オキシカルボニルオキサブリジノン、Ｎ−１シルオキサ
ゾリジノンのようなＮ−アシルオキサゾリジノン類ニト
リフェニルホスフィン−２，２−ジピリジルジスルフィ
ド、トリフェニルホスファイト−２２＋−ジピリジルジ
スルフィドのような三価の燐化合物−ジスルフィド化合
物：ホスファゾ化合物などを好適な縮合剤としてあげる
ことができるが、これらの縮合剤に特に限定されるもの
ではない。
一般（こ酸アミドの製造法として知られる方法は本発明
の製造法として適用することが可能である。
の製造法として適用することが可能である。
本発明の方法を実施するに当って、反応は溶剤の存在下
または不存在下で行なわれる。
または不存在下で行なわれる。
反応を円滑に行なうには溶剤を使用する方が好ましく、
使用される溶剤としては反応に関与しない溶剤なら特に
限定はなく例えばメタノール、エタノール、インプロパ
ツールのような低級アルカノール類ニジエチルエーテル
、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類
：クロロポルム、ジクロルメタン、ジクロルエタンのよ
うなハロゲン化炭化水素類：ベンゼン、トルエン、キシ
レンのような芳香族炭化水素類：酢酸エチル、プロピオ
ン酸メチルのような低級カルボン酸エステル類ニアセト
ニトリルのようなニトリル類ニジメチルホルムアミドの
ようなジアルキルホルムアミド類ニジメチルスルホキシ
ドのようなジアルキルスルホキシド類：ピリジン、ピコ
リン、ルチジン、キノリン、イソキノリン、コリジン、
Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリンのような
異項環化合物ニトリエチルアミン、トリーローブチルア
ミンのような第三級アミン類等をあげることができる。
使用される溶剤としては反応に関与しない溶剤なら特に
限定はなく例えばメタノール、エタノール、インプロパ
ツールのような低級アルカノール類ニジエチルエーテル
、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類
：クロロポルム、ジクロルメタン、ジクロルエタンのよ
うなハロゲン化炭化水素類：ベンゼン、トルエン、キシ
レンのような芳香族炭化水素類：酢酸エチル、プロピオ
ン酸メチルのような低級カルボン酸エステル類ニアセト
ニトリルのようなニトリル類ニジメチルホルムアミドの
ようなジアルキルホルムアミド類ニジメチルスルホキシ
ドのようなジアルキルスルホキシド類：ピリジン、ピコ
リン、ルチジン、キノリン、イソキノリン、コリジン、
Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリンのような
異項環化合物ニトリエチルアミン、トリーローブチルア
ミンのような第三級アミン類等をあげることができる。
特に好適な溶剤としては例えばベンゼン、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジクロルメタン
、ジメチルホルムアミド等をあげることができる。
フラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジクロルメタン
、ジメチルホルムアミド等をあげることができる。
また反応試斉茫して前記一般式（ト）を有する化合物の
反応性誘導体を用いる場合に、前記一般式（至）を有す
る化合物の反応性誘導体が例えば酸ハロゲン化合物、酸
アジドなどである場合は常法に従って塩基の存在下で好
適に行なわれる。
反応性誘導体を用いる場合に、前記一般式（至）を有す
る化合物の反応性誘導体が例えば酸ハロゲン化合物、酸
アジドなどである場合は常法に従って塩基の存在下で好
適に行なわれる。
使用される塩基としては例えばピリジン、ピコリン、ル
チジン、キノリン、イソキノリン、コリジン、Ｎ−メチ
ルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリンのような異項環化
合物ニトリエチルアミン、トリーｎ−ブチルアミンのよ
うな第三級アミン類などの有機塩基類：炭酸すｌ−１）
ラム、炭酸カリウム炭酸カルシウムのようなアルカリ金
属およびアルカリ土類金属の炭酸塩：水酸化ナトＩＪウ
ム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムのようなアルカ
リ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物：炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素カルシウムのよ
うなアルカリ金属およびアルカリ土類金属の重炭酸塩な
どの無機塩基類をあげることができるがこれらの塩基に
特に限定されるものではない。
チジン、キノリン、イソキノリン、コリジン、Ｎ−メチ
ルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリンのような異項環化
合物ニトリエチルアミン、トリーｎ−ブチルアミンのよ
うな第三級アミン類などの有機塩基類：炭酸すｌ−１）
ラム、炭酸カリウム炭酸カルシウムのようなアルカリ金
属およびアルカリ土類金属の炭酸塩：水酸化ナトＩＪウ
ム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムのようなアルカ
リ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物：炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素カルシウムのよ
うなアルカリ金属およびアルカリ土類金属の重炭酸塩な
どの無機塩基類をあげることができるがこれらの塩基に
特に限定されるものではない。
これらの塩基のうち、有機塩基類は溶剤を兼ねることが
できる。
できる。
更に前記一般式（ｍを有する化合物を縮合剤の存在下で
前記一般式（至）を有する化合物と反応させるに際して
、使用される縮合剤の種類によって例えばピリジン、ピ
コリン、ルチジン、キノリン、インキノリン、コリジン
、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリンのよう
な異項環化合物ニトリエチルアミン、トリーｎ−ブチル
アミンのような第三級アミン類などの有機塩基類：炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムのようなア
ルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸塩：水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムのような
アルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物：炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素カルシウ
ムのようなアルカリ金属およびアルカリ土類金属の重炭
酸塩のような無機塩基類などの塩基の存在下で好適に行
なわれることがある。
前記一般式（至）を有する化合物と反応させるに際して
、使用される縮合剤の種類によって例えばピリジン、ピ
コリン、ルチジン、キノリン、インキノリン、コリジン
、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリンのよう
な異項環化合物ニトリエチルアミン、トリーｎ−ブチル
アミンのような第三級アミン類などの有機塩基類：炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムのようなア
ルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸塩：水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムのような
アルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物：炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素カルシウ
ムのようなアルカリ金属およびアルカリ土類金属の重炭
酸塩のような無機塩基類などの塩基の存在下で好適に行
なわれることがある。
また前記一般式（Ｗ）を有する化合物を縮合剤の存在下
で前記一般式（ト）を有する化合物と反応させる場合に
、縮合剤が例えばＮ１■−ジシクロへキシルカルボジイ
ミドのようなＮ、 Ｎ’−ジ置換カルボジイミド類の場
合は、前記一般式（至）を有する化合物は例えば塩酸塩
、硫酸塩、硝酸塩のような塩の形で好適に用いられる。
で前記一般式（ト）を有する化合物と反応させる場合に
、縮合剤が例えばＮ１■−ジシクロへキシルカルボジイ
ミドのようなＮ、 Ｎ’−ジ置換カルボジイミド類の場
合は、前記一般式（至）を有する化合物は例えば塩酸塩
、硫酸塩、硝酸塩のような塩の形で好適に用いられる。
反応温度には特に限定はないが、副反応を抑えるために
は比較的低温で行なうのが望ましく、通常好適には反応
当初は水冷下で行ない、次いで徐々に室温まで反応温度
を上げることによって行なわれる。
は比較的低温で行なうのが望ましく、通常好適には反応
当初は水冷下で行ない、次いで徐々に室温まで反応温度
を上げることによって行なわれる。
反応試剤のうち、前記一般式（至）を有する化合物の反
応性誘導体がエステル類の場合は、反応は室温以下では
充分に進行しないため通常は加熱によって好適に行なわ
れる。
応性誘導体がエステル類の場合は、反応は室温以下では
充分に進行しないため通常は加熱によって好適に行なわ
れる。
反応に要する時間は主として原料化合物の種類、溶剤の
有無および種類、反応温度等によって異なる。
有無および種類、反応温度等によって異なる。
反応終了後、前記一般式（Ｖｌｌを有する目的化合物は
常法によって反応混合物から採取される。
常法によって反応混合物から採取される。
例えば反応終了後、反応混合物に適量の水または食塩水
を加え、さらに適当な有機溶剤を加えて抽出し、次いで
有機層を水洗し乾燥した後、有機層より溶剤を留去する
こと（こよって得られる。
を加え、さらに適当な有機溶剤を加えて抽出し、次いで
有機層を水洗し乾燥した後、有機層より溶剤を留去する
こと（こよって得られる。
得られる目的化合物は更に再結晶法、カラムクロマトグ
ラフィー法等の常法に付して精製することによって目的
化合物の純品が得られる。
ラフィー法等の常法に付して精製することによって目的
化合物の純品が得られる。
次いで、前記一般式（■を有する化合物のうち、置換基
Ｚがジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基若しく
はトリフルオロアセチル基のようなアミン基の保護基で
ある場合（こ、これらの保護基を加水分解して除去する
反応は水の存在下で加水分解試剤を用いて常法に従って
実施することができる。
Ｚがジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基若しく
はトリフルオロアセチル基のようなアミン基の保護基で
ある場合（こ、これらの保護基を加水分解して除去する
反応は水の存在下で加水分解試剤を用いて常法に従って
実施することができる。
使用される加水分解試剤としては例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物：水
酸化カルシウム、水酸化バリウムのようなアルカリ土類
金属水酸化物：炭酸すトリウム、炭酸カリウムのような
アルカリ金属炭酸塩：炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウムのようなアルカリ金属重炭酸塩：水酸化アンモニ
ウム等のアルカリ性加水分解試剤があげることができる
が、特に炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカ
リ金属炭酸塩が好適に使用される。
ム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物：水
酸化カルシウム、水酸化バリウムのようなアルカリ土類
金属水酸化物：炭酸すトリウム、炭酸カリウムのような
アルカリ金属炭酸塩：炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウムのようなアルカリ金属重炭酸塩：水酸化アンモニ
ウム等のアルカリ性加水分解試剤があげることができる
が、特に炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカ
リ金属炭酸塩が好適に使用される。
反応は通常、溶剤の存在下で好適に行なわれる。
使用される溶剤としては例えば水：メタノール、エタノ
ール、ｎ−プロパツールのようなアルカノール類：テト
ラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類ニジメ
チルホルムアミドのようなジアルキルホルムアミド類等
の有機溶剤が好適な溶剤としてあげられ、特に水と有機
溶剤との混合溶剤が好適な溶剤として使用される。
ール、ｎ−プロパツールのようなアルカノール類：テト
ラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類ニジメ
チルホルムアミドのようなジアルキルホルムアミド類等
の有機溶剤が好適な溶剤としてあげられ、特に水と有機
溶剤との混合溶剤が好適な溶剤として使用される。
反応温度には特に限定はないが、副反応を抑えるために
は比較的低温で行なうのが望ましく、通常好適には室温
付近で行なわれる。
は比較的低温で行なうのが望ましく、通常好適には室温
付近で行なわれる。
反応に要する時間は主として原料化合物および溶剤の種
類、反応温度等によって異なるが、約８時間乃至２０時
間である。
類、反応温度等によって異なるが、約８時間乃至２０時
間である。
反応終了後、前記一般式（Ｉ）を有する目的化合物は常
法に従って反応混合物から採取される。
法に従って反応混合物から採取される。
例えば反応混合物より有機溶剤を留去し、次いで適当な
有機溶剤で抽出し、抽出液を水洗し、乾燥した後、抽出
液より溶剤を留去することによって得られる。
有機溶剤で抽出し、抽出液を水洗し、乾燥した後、抽出
液より溶剤を留去することによって得られる。
得られる目的化合物は必要ならば常法、例えば再結晶法
、カラムクロマトグラフィー法などによって精製するこ
とができる。
、カラムクロマトグラフィー法などによって精製するこ
とができる。
次に実施例をあげて本発明の方法を更に具体的に説明す
る。
る。
実施例 １
２−（（２−アミノアセトアミド−５−ブロモ−α−（
２−フルオロフェニル）ベンジリゾ２アミノ）エタノー
ル Ｎ、 Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド４．５ｇ
をジメチルホルムアミド１００１１１１に溶解した後、
水冷下で攪拌しながらグリシン塩酸塩２．２Ｉを水２、
２ ｍｌに溶解した溶液を約３０秒で加える。
２−フルオロフェニル）ベンジリゾ２アミノ）エタノー
ル Ｎ、 Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド４．５ｇ
をジメチルホルムアミド１００１１１１に溶解した後、
水冷下で攪拌しながらグリシン塩酸塩２．２Ｉを水２、
２ ｍｌに溶解した溶液を約３０秒で加える。
反応混合物にただちに２−（（２−アミノ−５−ブロモ
−α−（２−フルオロフェニル）ベンジリデンコアミノ
）エタノール３．４ｇをテトラヒドロフラン１０ｍ１ｆ
ご溶解した溶液を滴下し、さらに室温で３時間攪拌する
。
−α−（２−フルオロフェニル）ベンジリデンコアミノ
）エタノール３．４ｇをテトラヒドロフラン１０ｍ１ｆ
ご溶解した溶液を滴下し、さらに室温で３時間攪拌する
。
反応終了後、反応混合物に水１１を加え、ベンゼン１０
０ｍ１で１回、さらに５０ｍ１で４回抽出する。
０ｍ１で１回、さらに５０ｍ１で４回抽出する。
有機層を水洗し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層よ
り溶剤を留去すると黄色油状の残留物が得られる。
り溶剤を留去すると黄色油状の残留物が得られる。
得られる油状物をアルミナを用いるカラムクロマトグラ
フィーに付して精製し、次いでベンゼン−ｎ−ヘキサン
より再結晶すると融点１６７〜１６８℃を有する目的化
合物２．３９が得られる。
フィーに付して精製し、次いでベンゼン−ｎ−ヘキサン
より再結晶すると融点１６７〜１６８℃を有する目的化
合物２．３９が得られる。
実施例 ２
２−〔（アミノアセトアミド−５−ブロモ−α−フェニ
ルベンジリデン）アミン〕エタノール２−（２−アミノ
−５−ブロモ−α−フェニルベンジリデンアミン）エタ
ノール３，２ｇおよびトリクロロアセチルグリシン２．
６ｇをジクロルメタン５０ｍ１に溶解した後、０℃でＮ
、 Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド２．５ｇを
加えて、徐々に室温にもどし３時間攪拌する。
ルベンジリデン）アミン〕エタノール２−（２−アミノ
−５−ブロモ−α−フェニルベンジリデンアミン）エタ
ノール３，２ｇおよびトリクロロアセチルグリシン２．
６ｇをジクロルメタン５０ｍ１に溶解した後、０℃でＮ
、 Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド２．５ｇを
加えて、徐々に室温にもどし３時間攪拌する。
反応終了後、反応混合物より析出した沈澱を炉去し、ろ
液より溶剤を留去すると融点１７５〜１７６℃を有する
結晶４．３ｇが得られる。
液より溶剤を留去すると融点１７５〜１７６℃を有する
結晶４．３ｇが得られる。
この結晶をメタノール８０ｍ１およびテトラヒドロフラ
ン８０ｍ１に溶解した後、炭酸ナトリウム４．Ｏｇを水
８０ＴＩＬｌに溶かした溶液を加えて、更に室温で一夜
攪拌する。
ン８０ｍ１に溶解した後、炭酸ナトリウム４．Ｏｇを水
８０ＴＩＬｌに溶かした溶液を加えて、更に室温で一夜
攪拌する。
反応終了後、反応混合物より溶剤を留去し、残留物をジ
クロルメタンで抽出し、抽出液を水洗し無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、抽出液より溶剤を留去すると目的化合物
の結晶が得られる。
クロルメタンで抽出し、抽出液を水洗し無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、抽出液より溶剤を留去すると目的化合物
の結晶が得られる。
これを酢酸エチルより再結晶すると融点１５３〜１５４
°Ｃを有する目的化合物の結晶０．９６ｇが得られる。
°Ｃを有する目的化合物の結晶０．９６ｇが得られる。
実施例 ３
２−（（２−アミノアセトアミド−５−クロロ−α−（
２−フルオロフェニル）ベンジリデンシアミン）エタノ
ール Ｎ、 Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド４．５ｇ
をジメチルホルムアミド１００ｍ１に溶解した後、水冷
下で攪拌しながらグリシン塩酸塩２．２ｇを水２．２ｍ
右こ溶解した溶液を約３０秒で加える。
２−フルオロフェニル）ベンジリデンシアミン）エタノ
ール Ｎ、 Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド４．５ｇ
をジメチルホルムアミド１００ｍ１に溶解した後、水冷
下で攪拌しながらグリシン塩酸塩２．２ｇを水２．２ｍ
右こ溶解した溶液を約３０秒で加える。
反応混合物をただちに２−（（２−アミノ−５−クロロ
−α−（２−フルオロフェニル）ベンジ’） テア）了
ミノ）エタノール３．２ｇをテトラヒドロフラン１０Ｔ
ｌｌに溶解した溶液を滴下し、さらに室温で３時間攪拌
する。
−α−（２−フルオロフェニル）ベンジ’） テア）了
ミノ）エタノール３．２ｇをテトラヒドロフラン１０Ｔ
ｌｌに溶解した溶液を滴下し、さらに室温で３時間攪拌
する。
反応終了後、反応混合物を以下、実施例１と同様に処理
、精製すると融点１２８〜１３２℃で有する目的化合物
１．７ｇが得られる。
、精製すると融点１２８〜１３２℃で有する目的化合物
１．７ｇが得られる。
実施例 ４
２−（（２−アミノアセトアミド−５−クロロ−α−フ
ェニルベンジリデン）アミン〕プロパツール Ｎ１Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド４．５ｇを
ジメチルホルムアミド１００ｍ１に溶解した後水冷下で
攪拌しながらグリシン塩酸塩２．２ｇを水２．２ｍｌに
溶解した溶液を約３０秒で加える。
ェニルベンジリデン）アミン〕プロパツール Ｎ１Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド４．５ｇを
ジメチルホルムアミド１００ｍ１に溶解した後水冷下で
攪拌しながらグリシン塩酸塩２．２ｇを水２．２ｍｌに
溶解した溶液を約３０秒で加える。
反応混合物にただちに２＜（２−アミノ−５−クロロ−
α−フェニルベンジリデン）アミノコプロパツール３．
３ｇをテトラヒドロフラン１０ｍ１に溶解した溶液を滴
下し、さらに室温で３時間攪拌する。
α−フェニルベンジリデン）アミノコプロパツール３．
３ｇをテトラヒドロフラン１０ｍ１に溶解した溶液を滴
下し、さらに室温で３時間攪拌する。
反応終了後、反応混合物を以下、実施例１と同様に処理
、精製すると融点１６８〜１７２℃を有する目的化合物
１．３ｇが得られる。
、精製すると融点１６８〜１７２℃を有する目的化合物
１．３ｇが得られる。
本発明の方法によって得られる化合物の薬理効果をマウ
スを対象として試験方法およびＥＤ５゜値をもって例示
すると以下の如くである。
スを対象として試験方法およびＥＤ５゜値をもって例示
すると以下の如くである。
（１）抗ビメグライド痙翠作用
検体経口投与１時間後にビメグライドの３０１１９／ｋ
ｇを皮下投与し、３０分間にわたって痙窒の抑制作用を
調べる。
ｇを皮下投与し、３０分間にわたって痙窒の抑制作用を
調べる。
（２）抗電撃痙窒作用
検体経口投与１時間後に電撃（１００ＯＶ、１２．５ｍ
Ａ １０．２秒）を両眼から与えて痙翠の抑制作用を調
べる。
Ａ １０．２秒）を両眼から与えて痙翠の抑制作用を調
べる。
（３）麻酔増強作用
検体経口投与１時間後にチオベンクールの３０ｍ９／ｋ
ｇを静脈内投与し、正向反射消失の持続時間がチオペン
クール単独投与群の２倍に延長される用量を算出する。
ｇを静脈内投与し、正向反射消失の持続時間がチオペン
クール単独投与群の２倍に延長される用量を算出する。
（４）ＥＤ５ｏ値の算出
Ｌｉ ｔｃｈｆ １ｅｌｄ Ｗｉｌｃｏｘｏｎ法（Ｊ
、 Ｐｈ−ａｒｍａｃｏｌ、Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒａｐ、
９６巻、９９頁（１９４９年）〕によって算出する。
、 Ｐｈ−ａｒｍａｃｏｌ、Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒａｐ、
９６巻、９９頁（１９４９年）〕によって算出する。
〔薬理効果〕 ＥＤ５ｏ値（ｍ９／に９ ｐ −ｏ
）＊ 化合物名は実施例ＮＯ，をもって示す。
）＊ 化合物名は実施例ＮＯ，をもって示す。
＊＊ 比較化合物はクロルジアゼポキシドである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １式 （式中、Ｙはオルト位に弗素原子を置換分として有する
か有しないフェニル基を示し、Ｇはヒドロキシ低級アル
キル基を示し、Ｑはハロゲン原子を示ス。 ）を有する２−アミ７−α−フェニルベンジリデンアミ
ノアルカノール化合物を式 ％式％ （式中、Ｚは水素原子あるいはアミノ基の保護基を示す
。 ）を有するグリシンまたはその反応性誘導体き反応させ
て式 （式中、Ｙ、Ｇ、、ＱおよびＺは前述したものと同意義
を有する。 ）を有する化合物とし、さらｌこＺがアミノ基の保護基
である化合物の場合にはこれを加水分解することを特徴
とする式 （式中、Ｙ、ＧおよびＱは前述したものと同意義を有す
る。 ）を有する２−アミノアセトアミド−α−フェニルベン
ジリデンアミノアルカノール誘導体の製造法。
Priority Applications (14)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP50008503A JPS5823382B2 (ja) | 1975-01-20 | 1975-01-20 | ２− アミノアセトアミド − アルフア − フエニルベンジリデンアミノアルカノ−ルユウドウタイノセイゾウホウ |
| US05/645,890 US4022832A (en) | 1975-01-20 | 1975-12-31 | 2-Aminoacetamido-α-phenylbenzylideneaminoalkanol derivatives and process for the preparation thereof |
| GB228/76A GB1487036A (en) | 1975-01-20 | 1976-01-05 | Pharmaceutically useful 2-aminoacetoamido-alpha-phenylbenzylideneaminoalkanol derivatives |
| MX001462U MX3116E (es) | 1975-01-20 | 1976-01-13 | Procedimiento para la preparacion de derivados de 2 - amino - acetamido - alfa - fenil bencil iden amino alcanol |
| FR7600786A FR2297617A1 (fr) | 1975-01-20 | 1976-01-14 | Derives de 2-aminoacetamido- |
| BE163547A BE837605A (fr) | 1975-01-20 | 1976-01-15 | Derives de 2-aminoacetamindo- -phenyllenzylidene aminoalcanols, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique |
| PH17978A PH11765A (en) | 1975-01-20 | 1976-01-15 | 2-aminoacetamido-alpha-phenylbenzylidenneamino-alkanol derivatives and process for the preparation thereof |
| CA243,616A CA1046527A (en) | 1975-01-20 | 1976-01-15 | PHARMACEUTICALLY USEFUL 2-AMINOACETAMIDO-.alpha.-PHENYLBENZYLIDENEAMINOALKANOL DERIVATIVES |
| NL7600511A NL7600511A (nl) | 1975-01-20 | 1976-01-19 | Werkwijze voor de bereiding van 2-amino-aceetami- do-(alpha)-fenylbenzylideen-aminoalkanolverbindingen en hun toepassing voor de bereiding van geneesmidde- len. |
| SE7600480A SE413243B (sv) | 1975-01-20 | 1976-01-19 | Forfarande for framstellning av vissa angivna farmaceutiskt anvendbara aminoalkanol-derivat |
| DK18976*#A DK18976A (da) | 1975-01-20 | 1976-01-19 | Fremgangsmade til fremstilling af 2-aminoacetamido-alfa-phenylbenzylidenaminoalkanolderivater |
| DE19762601792 DE2601792A1 (de) | 1975-01-20 | 1976-01-20 | 2-aminoacetamido-alpha-phenylbenzylidenaminoalkanolderivate und verfahren zu deren herstellung |
| CH64876A CH601196A5 (ja) | 1975-01-20 | 1976-01-20 | |
| ES444481A ES444481A1 (es) | 1975-01-20 | 1976-01-20 | Un procedimiento para la preparacion de un derivado de ami- noalcanol. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP50008503A JPS5823382B2 (ja) | 1975-01-20 | 1975-01-20 | ２− アミノアセトアミド − アルフア − フエニルベンジリデンアミノアルカノ−ルユウドウタイノセイゾウホウ |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5186452A JPS5186452A (en) | 1976-07-29 |
| JPS5823382B2 true JPS5823382B2 (ja) | 1983-05-14 |
Family
ID=11694906
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50008503A Expired JPS5823382B2 (ja) | 1975-01-20 | 1975-01-20 | ２− アミノアセトアミド − アルフア − フエニルベンジリデンアミノアルカノ−ルユウドウタイノセイゾウホウ |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4022832A (ja) |
| JP (1) | JPS5823382B2 (ja) |
| BE (1) | BE837605A (ja) |
| CA (1) | CA1046527A (ja) |
| CH (1) | CH601196A5 (ja) |
| DE (1) | DE2601792A1 (ja) |
| DK (1) | DK18976A (ja) |
| ES (1) | ES444481A1 (ja) |
| FR (1) | FR2297617A1 (ja) |
| GB (1) | GB1487036A (ja) |
| MX (1) | MX3116E (ja) |
| NL (1) | NL7600511A (ja) |
| PH (1) | PH11765A (ja) |
| SE (1) | SE413243B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH03112213A (ja) * | 1989-09-26 | 1991-05-13 | Rinnai Corp | 組み込み用ラジオ受信機 |
| JPH03216883A (ja) * | 1990-01-23 | 1991-09-24 | Clarion Co Ltd | 音響機器の表示装置 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2436776A1 (fr) * | 1978-09-25 | 1980-04-18 | Fabre Sa Pierre | Nouveaux derives d'ortho chloro benzoyl-2 chloro-4 glycylanilide, leur preparation et leur application en tant que medicaments |
| US4472435A (en) * | 1980-07-31 | 1984-09-18 | Hoffman-La Roche Inc. | Benzophenone derivatives useful in treating heart failure |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3136815A (en) * | 1959-12-10 | 1964-06-09 | Hoffmann La Roche | Amino substituted benzophenone oximes and derivatives thereof |
| US3202699A (en) * | 1961-07-11 | 1965-08-24 | Hoffmann La Roche | Carbobenzoxyglycylamino-benzophenones |
| US3657344A (en) * | 1968-10-17 | 1972-04-18 | Hoffmann La Roche | 2-aminoxy-2'-acyl-acetanilide |
| US3755300A (en) * | 1968-10-24 | 1973-08-28 | Sankyo Co | Process for the preparation of benzodiazepine compounds |
-
1975
- 1975-01-20 JP JP50008503A patent/JPS5823382B2/ja not_active Expired
- 1975-12-31 US US05/645,890 patent/US4022832A/en not_active Expired - Lifetime
-
1976
- 1976-01-05 GB GB228/76A patent/GB1487036A/en not_active Expired
- 1976-01-13 MX MX001462U patent/MX3116E/es unknown
- 1976-01-14 FR FR7600786A patent/FR2297617A1/fr active Granted
- 1976-01-15 CA CA243,616A patent/CA1046527A/en not_active Expired
- 1976-01-15 BE BE163547A patent/BE837605A/xx unknown
- 1976-01-15 PH PH17978A patent/PH11765A/en unknown
- 1976-01-19 DK DK18976*#A patent/DK18976A/da unknown
- 1976-01-19 NL NL7600511A patent/NL7600511A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-01-19 SE SE7600480A patent/SE413243B/xx unknown
- 1976-01-20 ES ES444481A patent/ES444481A1/es not_active Expired
- 1976-01-20 CH CH64876A patent/CH601196A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-01-20 DE DE19762601792 patent/DE2601792A1/de not_active Withdrawn
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH03112213A (ja) * | 1989-09-26 | 1991-05-13 | Rinnai Corp | 組み込み用ラジオ受信機 |
| JPH03216883A (ja) * | 1990-01-23 | 1991-09-24 | Clarion Co Ltd | 音響機器の表示装置 |
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| FR2297617B1 (ja) | 1979-09-21 |
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| DK18976A (da) | 1976-07-21 |
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| SE413243B (sv) | 1980-05-12 |
| FR2297617A1 (fr) | 1976-08-13 |
| GB1487036A (en) | 1977-09-28 |
| NL7600511A (nl) | 1976-07-22 |
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