JPS5823382B2 - 2− アミノアセトアミド − アルフア − フエニルベンジリデンアミノアルカノ−ルユウドウタイノセイゾウホウ - Google Patents
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な医薬化合物およびその製法に関し、更に
詳しくは一般式 (式中、Yはオルト位に弗素原子を置換分として有する
か有しないフェニル基を示し、Gはヒドロキシ低級アル
キル基を示し、Qはハロゲン原子を示す。
詳しくは一般式 (式中、Yはオルト位に弗素原子を置換分として有する
か有しないフェニル基を示し、Gはヒドロキシ低級アル
キル基を示し、Qはハロゲン原子を示す。
)を有する2−アミノアセトアミド−α−フェニルベン
ジリデンアミノアルカノール誘導体の製法に関する。
ジリデンアミノアルカノール誘導体の製法に関する。
上記一般式(I)において、Gに含まれるヒドロキシ低
級アルキル基としては炭素数1乃至6の直鎖状若しくは
有枝鎖状のヒドロキシ低級アルキル基、例えばヒドロキ
シメチル、2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシエチ
ル、3−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシプロピル
、1−ヒドロキシプロピル、1−メチル−2−ヒドロキ
シエチル、■−メチルー1−ヒドロキシエチル、4−ヒ
ドロキシ−n−ブチル、3−ヒドロキシ−n−ブチル、
2−ヒドロキシ−n−ブチル、2−ヒドロキシメチル−
n−7’口ピル、5−ヒI−’0キシーn−ペンチル、
3−ヒドロキシメチル−n−ブチル、2−ヒドロキシメ
チル−n−ブチル、6−ヒドロキシ−n−ヘキシル、2
−ヒドロキシ−n−ヘキシル、2−ヒドロキシメチル−
n−ペンチル等があげられる。
級アルキル基としては炭素数1乃至6の直鎖状若しくは
有枝鎖状のヒドロキシ低級アルキル基、例えばヒドロキ
シメチル、2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシエチ
ル、3−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシプロピル
、1−ヒドロキシプロピル、1−メチル−2−ヒドロキ
シエチル、■−メチルー1−ヒドロキシエチル、4−ヒ
ドロキシ−n−ブチル、3−ヒドロキシ−n−ブチル、
2−ヒドロキシ−n−ブチル、2−ヒドロキシメチル−
n−7’口ピル、5−ヒI−’0キシーn−ペンチル、
3−ヒドロキシメチル−n−ブチル、2−ヒドロキシメ
チル−n−ブチル、6−ヒドロキシ−n−ヘキシル、2
−ヒドロキシ−n−ヘキシル、2−ヒドロキシメチル−
n−ペンチル等があげられる。
Qに含まれるハロゲン原子としては塩素、臭素、沃素、
弗素である。
弗素である。
本発明の方法によって得られる前記一般式(1)を有す
る化合物は、いずれも新規な化合物であり、中枢神経系
の抑制作用を有し、優れたマイナートランキライザー作
用を有する医薬として有用な化合物である。
る化合物は、いずれも新規な化合物であり、中枢神経系
の抑制作用を有し、優れたマイナートランキライザー作
用を有する医薬として有用な化合物である。
前記一般E(I)を有する化合物のうち、優れた効果を
有する一般式 (式中、YおよびQは前述したものと同意義を有し、A
は炭素数2乃至3の低級アルキレン基例えばエチレン、
トリメチレン、プロピレンである。
有する一般式 (式中、YおよびQは前述したものと同意義を有し、A
は炭素数2乃至3の低級アルキレン基例えばエチレン、
トリメチレン、プロピレンである。
)を有する化合物であり、特に優れているのは一般式
(式中、Aは前述したものと同意義を有し、Q“は塩素
原子または臭素原子を示し、Rは水素原子または弗素原
子を示す。
原子または臭素原子を示し、Rは水素原子または弗素原
子を示す。
)を有する化合物である。本発明の方法によって得られ
る化合物を投与する場合には、経口的投与あるいは非経
口的投与のいずれでもよく、例えば錠剤、カプセル剤、
散剤、顆粒剤、シロップ剤等による経口的投与、溶液若
しくは懸濁液としての注射剤または坐剤等による非経口
的投与があげられる。
る化合物を投与する場合には、経口的投与あるいは非経
口的投与のいずれでもよく、例えば錠剤、カプセル剤、
散剤、顆粒剤、シロップ剤等による経口的投与、溶液若
しくは懸濁液としての注射剤または坐剤等による非経口
的投与があげられる。
投与量は症状、年令、体重等によっても異なるが、通常
成人の場合的0.05乃至101n9/kg体重/日を
1回まタハ数回に分けて与えることができる。
成人の場合的0.05乃至101n9/kg体重/日を
1回まタハ数回に分けて与えることができる。
本発明の方法によれば、前記一般4I)を有する化合物
は、一般式 (式中、Y、GおよびQは前述したものと同意義を有す
る。
は、一般式 (式中、Y、GおよびQは前述したものと同意義を有す
る。
)を有する2−アミノ−α−フェニルベンジリデンアミ
ノアルカノール化合物を一般式%式%) (式中、Zは水素原子あるいはジクロロアセチル基、ト
リクロロアセチル基若しくはトリフルオロアセチル基の
ような容易に加水分解を受けて除去し得るアミン基の保
護基を示す。
ノアルカノール化合物を一般式%式%) (式中、Zは水素原子あるいはジクロロアセチル基、ト
リクロロアセチル基若しくはトリフルオロアセチル基の
ような容易に加水分解を受けて除去し得るアミン基の保
護基を示す。
)を有するグリシンまたはその反応性誘導体と反応させ
ることによって一般式 がアミン基の保護基である化合物の場合にはこれを加水
分解することによって得ることができる。
ることによって一般式 がアミン基の保護基である化合物の場合にはこれを加水
分解することによって得ることができる。
なお前記一般式(IV)を有する化合物は、互変異性体
として一般式 (式中、YおよびQは前述したものと同意義を有りし、
Dは低級アルキレン基を示す。
として一般式 (式中、YおよびQは前述したものと同意義を有りし、
Dは低級アルキレン基を示す。
)で示される状態の化合物を含む場合もあり、その化合
物の存在する周囲の条件によって(IV)、(IV’)
75i平衡混合物の状態で存在することもある。
物の存在する周囲の条件によって(IV)、(IV’)
75i平衡混合物の状態で存在することもある。
本発明の方法において、前記一般式側を有する」化合物
と前記一般式間を有する化合物の反応性誘導体とを反応
させる場合に、使用される前記一般式(ト)を有する化
合物の反応性誘導体としては例えば酸クロリド、酸ブ節
ミドなどの酸ハロゲン化合物:フェニル酢酸などとの混
酸無水物:酸アジド:」メチルエステル、エチルエステ
ルのようなアルキルエステル、P−ニトロフェニルエス
テルのヨウなアリールエステルなどのエステル類:アセ
トアミド、プロピオンアミドなどとの混酸イミド等をあ
げることができるがこれらの反応性誘導体に特:に限定
されるものではない。
と前記一般式間を有する化合物の反応性誘導体とを反応
させる場合に、使用される前記一般式(ト)を有する化
合物の反応性誘導体としては例えば酸クロリド、酸ブ節
ミドなどの酸ハロゲン化合物:フェニル酢酸などとの混
酸無水物:酸アジド:」メチルエステル、エチルエステ
ルのようなアルキルエステル、P−ニトロフェニルエス
テルのヨウなアリールエステルなどのエステル類:アセ
トアミド、プロピオンアミドなどとの混酸イミド等をあ
げることができるがこれらの反応性誘導体に特:に限定
されるものではない。
また前記一般式(IV)を有する化合物を縮合剤の存在
下で前記一般式間を有する化合物と反応させる場合に、
使用される縮合剤としては例えばN、N’−ジシクロへ
キシルカルボジイミド、1−(3−ジメチルアミノプロ
ピ。
下で前記一般式間を有する化合物と反応させる場合に、
使用される縮合剤としては例えばN、N’−ジシクロへ
キシルカルボジイミド、1−(3−ジメチルアミノプロ
ピ。
ル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩、1−シクロへ
キシル−5−(2−モルホリノエチル)カルボジイミド
、■−シクロへキシル−3−(N−メチル−2−モルホ
リニウムエチル)カルボジイミドのようなN、 N’−
ジ置換カルボジイミド類二N、 N’−カルボニルジイ
ミダゾール、ジ−α−ピリジルカルボネート、5181
−カルボニルジ(α−チオピリジン)、N、 N’−カ
ルボニルジ(1゜2.4−トリアゾリド)、N1N’−
カルボニルジ(1,2,3−トリアゾリド)、N、N−
カルボニルジ(1,2,3,5−テトラゾリド)、N1
N1−カルボニルジ(3,5−ジメチルピラゾリドのよ
うなジ置換カルボニル化合物:クロル炭酸メチル、クロ
ル炭酸エチル、クロル炭酸イソブチルのようなりロル炭
酸エステル類:N1N’−チオニルジイミダゾール、亜
硫酸ジーP−ニトロフェニル、亜硫酸ジーP−ニトロフ
ェニルチオエステルのようなジ置換チオニル化合物:燐
酸トIJ −P−ニトロフェニル、ジイミダゾール−1
−ホスフィン酸モノエステル、ジエチルクロルホスファ
イト、テトラエチルピロホスファイトのような燐酸化合
物二N−エチルー5−フェニルイソオキサゾリウム−3
1−スルホン酸塩のようなウッドワード試薬:エトキシ
アセチレン、メチルエチニルジエチルアミン、エチルエ
チニルジエチルアミン、フロビルエチニルジエチルアミ
ン、ブチルエチニルジエチルアミンのようなアセチレン
化合物ニトリクロルアセトニトリル、N1N−ジエチル
シアナミド、N1N−ジフェニルシアナミド、N1N−
ジベンジルシアナミド、ジフェニルケテン−P−1−リ
ルイミンのような窒素化合物ニトリフルオル酢酸P−ニ
トロフェニル、トリフルオル酢酸ペンタクロルフェニル
のようなトリフルオル酢酸エステル類:フェニルスルホ
ニルクロリドのような71.1−ルスルホニルクロリド
類ニジヒドロピランのような不飽和複素環化合物:N−
カルボニルグリシンエチルエステルのようなN−カルボ
ニルアミノ酸エステル化合物ニジフェニルケテンのよう
なケテン類:3−ニトロアセトフェノンオキシムのよう
なオキシムおよびヒドロキシルアミン類:N−ベンジル
オキシカルボニルオキサブリジノン、N−1シルオキサ
ゾリジノンのようなN−アシルオキサゾリジノン類ニト
リフェニルホスフィン−2,2−ジピリジルジスルフィ
ド、トリフェニルホスファイト−22+−ジピリジルジ
スルフィドのような三価の燐化合物−ジスルフィド化合
物:ホスファゾ化合物などを好適な縮合剤としてあげる
ことができるが、これらの縮合剤に特に限定されるもの
ではない。
キシル−5−(2−モルホリノエチル)カルボジイミド
、■−シクロへキシル−3−(N−メチル−2−モルホ
リニウムエチル)カルボジイミドのようなN、 N’−
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カルボニルジ(1,2,3−トリアゾリド)、N、N−
カルボニルジ(1,2,3,5−テトラゾリド)、N1
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うなジ置換カルボニル化合物:クロル炭酸メチル、クロ
ル炭酸エチル、クロル炭酸イソブチルのようなりロル炭
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硫酸ジーP−ニトロフェニル、亜硫酸ジーP−ニトロフ
ェニルチオエステルのようなジ置換チオニル化合物:燐
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イト、テトラエチルピロホスファイトのような燐酸化合
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1−スルホン酸塩のようなウッドワード試薬:エトキシ
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チニルジエチルアミン、フロビルエチニルジエチルアミ
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シアナミド、N1N−ジフェニルシアナミド、N1N−
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ルイミンのような窒素化合物ニトリフルオル酢酸P−ニ
トロフェニル、トリフルオル酢酸ペンタクロルフェニル
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ニルクロリドのような71.1−ルスルホニルクロリド
類ニジヒドロピランのような不飽和複素環化合物:N−
カルボニルグリシンエチルエステルのようなN−カルボ
ニルアミノ酸エステル化合物ニジフェニルケテンのよう
なケテン類:3−ニトロアセトフェノンオキシムのよう
なオキシムおよびヒドロキシルアミン類:N−ベンジル
オキシカルボニルオキサブリジノン、N−1シルオキサ
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ド、トリフェニルホスファイト−22+−ジピリジルジ
スルフィドのような三価の燐化合物−ジスルフィド化合
物:ホスファゾ化合物などを好適な縮合剤としてあげる
ことができるが、これらの縮合剤に特に限定されるもの
ではない。
一般(こ酸アミドの製造法として知られる方法は本発明
の製造法として適用することが可能である。
の製造法として適用することが可能である。
本発明の方法を実施するに当って、反応は溶剤の存在下
または不存在下で行なわれる。
または不存在下で行なわれる。
反応を円滑に行なうには溶剤を使用する方が好ましく、
使用される溶剤としては反応に関与しない溶剤なら特に
限定はなく例えばメタノール、エタノール、インプロパ
ツールのような低級アルカノール類ニジエチルエーテル
、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類
:クロロポルム、ジクロルメタン、ジクロルエタンのよ
うなハロゲン化炭化水素類:ベンゼン、トルエン、キシ
レンのような芳香族炭化水素類:酢酸エチル、プロピオ
ン酸メチルのような低級カルボン酸エステル類ニアセト
ニトリルのようなニトリル類ニジメチルホルムアミドの
ようなジアルキルホルムアミド類ニジメチルスルホキシ
ドのようなジアルキルスルホキシド類:ピリジン、ピコ
リン、ルチジン、キノリン、イソキノリン、コリジン、
N−メチルピペリジン、N−メチルモルホリンのような
異項環化合物ニトリエチルアミン、トリーローブチルア
ミンのような第三級アミン類等をあげることができる。
使用される溶剤としては反応に関与しない溶剤なら特に
限定はなく例えばメタノール、エタノール、インプロパ
ツールのような低級アルカノール類ニジエチルエーテル
、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類
:クロロポルム、ジクロルメタン、ジクロルエタンのよ
うなハロゲン化炭化水素類:ベンゼン、トルエン、キシ
レンのような芳香族炭化水素類:酢酸エチル、プロピオ
ン酸メチルのような低級カルボン酸エステル類ニアセト
ニトリルのようなニトリル類ニジメチルホルムアミドの
ようなジアルキルホルムアミド類ニジメチルスルホキシ
ドのようなジアルキルスルホキシド類:ピリジン、ピコ
リン、ルチジン、キノリン、イソキノリン、コリジン、
N−メチルピペリジン、N−メチルモルホリンのような
異項環化合物ニトリエチルアミン、トリーローブチルア
ミンのような第三級アミン類等をあげることができる。
特に好適な溶剤としては例えばベンゼン、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジクロルメタン
、ジメチルホルムアミド等をあげることができる。
フラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジクロルメタン
、ジメチルホルムアミド等をあげることができる。
また反応試斉茫して前記一般式(ト)を有する化合物の
反応性誘導体を用いる場合に、前記一般式(至)を有す
る化合物の反応性誘導体が例えば酸ハロゲン化合物、酸
アジドなどである場合は常法に従って塩基の存在下で好
適に行なわれる。
反応性誘導体を用いる場合に、前記一般式(至)を有す
る化合物の反応性誘導体が例えば酸ハロゲン化合物、酸
アジドなどである場合は常法に従って塩基の存在下で好
適に行なわれる。
使用される塩基としては例えばピリジン、ピコリン、ル
チジン、キノリン、イソキノリン、コリジン、N−メチ
ルピペリジン、N−メチルモルホリンのような異項環化
合物ニトリエチルアミン、トリーn−ブチルアミンのよ
うな第三級アミン類などの有機塩基類:炭酸すl−1)
ラム、炭酸カリウム炭酸カルシウムのようなアルカリ金
属およびアルカリ土類金属の炭酸塩:水酸化ナトIJウ
ム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムのようなアルカ
リ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物:炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素カルシウムのよ
うなアルカリ金属およびアルカリ土類金属の重炭酸塩な
どの無機塩基類をあげることができるがこれらの塩基に
特に限定されるものではない。
チジン、キノリン、イソキノリン、コリジン、N−メチ
ルピペリジン、N−メチルモルホリンのような異項環化
合物ニトリエチルアミン、トリーn−ブチルアミンのよ
うな第三級アミン類などの有機塩基類:炭酸すl−1)
ラム、炭酸カリウム炭酸カルシウムのようなアルカリ金
属およびアルカリ土類金属の炭酸塩:水酸化ナトIJウ
ム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムのようなアルカ
リ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物:炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素カルシウムのよ
うなアルカリ金属およびアルカリ土類金属の重炭酸塩な
どの無機塩基類をあげることができるがこれらの塩基に
特に限定されるものではない。
これらの塩基のうち、有機塩基類は溶剤を兼ねることが
できる。
できる。
更に前記一般式(mを有する化合物を縮合剤の存在下で
前記一般式(至)を有する化合物と反応させるに際して
、使用される縮合剤の種類によって例えばピリジン、ピ
コリン、ルチジン、キノリン、インキノリン、コリジン
、N−メチルピペリジン、N−メチルモルホリンのよう
な異項環化合物ニトリエチルアミン、トリーn−ブチル
アミンのような第三級アミン類などの有機塩基類:炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムのようなア
ルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸塩:水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムのような
アルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物:炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素カルシウ
ムのようなアルカリ金属およびアルカリ土類金属の重炭
酸塩のような無機塩基類などの塩基の存在下で好適に行
なわれることがある。
前記一般式(至)を有する化合物と反応させるに際して
、使用される縮合剤の種類によって例えばピリジン、ピ
コリン、ルチジン、キノリン、インキノリン、コリジン
、N−メチルピペリジン、N−メチルモルホリンのよう
な異項環化合物ニトリエチルアミン、トリーn−ブチル
アミンのような第三級アミン類などの有機塩基類:炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムのようなア
ルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸塩:水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムのような
アルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物:炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素カルシウ
ムのようなアルカリ金属およびアルカリ土類金属の重炭
酸塩のような無機塩基類などの塩基の存在下で好適に行
なわれることがある。
また前記一般式(W)を有する化合物を縮合剤の存在下
で前記一般式(ト)を有する化合物と反応させる場合に
、縮合剤が例えばN1■−ジシクロへキシルカルボジイ
ミドのようなN、 N’−ジ置換カルボジイミド類の場
合は、前記一般式(至)を有する化合物は例えば塩酸塩
、硫酸塩、硝酸塩のような塩の形で好適に用いられる。
で前記一般式(ト)を有する化合物と反応させる場合に
、縮合剤が例えばN1■−ジシクロへキシルカルボジイ
ミドのようなN、 N’−ジ置換カルボジイミド類の場
合は、前記一般式(至)を有する化合物は例えば塩酸塩
、硫酸塩、硝酸塩のような塩の形で好適に用いられる。
反応温度には特に限定はないが、副反応を抑えるために
は比較的低温で行なうのが望ましく、通常好適には反応
当初は水冷下で行ない、次いで徐々に室温まで反応温度
を上げることによって行なわれる。
は比較的低温で行なうのが望ましく、通常好適には反応
当初は水冷下で行ない、次いで徐々に室温まで反応温度
を上げることによって行なわれる。
反応試剤のうち、前記一般式(至)を有する化合物の反
応性誘導体がエステル類の場合は、反応は室温以下では
充分に進行しないため通常は加熱によって好適に行なわ
れる。
応性誘導体がエステル類の場合は、反応は室温以下では
充分に進行しないため通常は加熱によって好適に行なわ
れる。
反応に要する時間は主として原料化合物の種類、溶剤の
有無および種類、反応温度等によって異なる。
有無および種類、反応温度等によって異なる。
反応終了後、前記一般式(Vllを有する目的化合物は
常法によって反応混合物から採取される。
常法によって反応混合物から採取される。
例えば反応終了後、反応混合物に適量の水または食塩水
を加え、さらに適当な有機溶剤を加えて抽出し、次いで
有機層を水洗し乾燥した後、有機層より溶剤を留去する
こと(こよって得られる。
を加え、さらに適当な有機溶剤を加えて抽出し、次いで
有機層を水洗し乾燥した後、有機層より溶剤を留去する
こと(こよって得られる。
得られる目的化合物は更に再結晶法、カラムクロマトグ
ラフィー法等の常法に付して精製することによって目的
化合物の純品が得られる。
ラフィー法等の常法に付して精製することによって目的
化合物の純品が得られる。
次いで、前記一般式(■を有する化合物のうち、置換基
Zがジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基若しく
はトリフルオロアセチル基のようなアミン基の保護基で
ある場合(こ、これらの保護基を加水分解して除去する
反応は水の存在下で加水分解試剤を用いて常法に従って
実施することができる。
Zがジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基若しく
はトリフルオロアセチル基のようなアミン基の保護基で
ある場合(こ、これらの保護基を加水分解して除去する
反応は水の存在下で加水分解試剤を用いて常法に従って
実施することができる。
使用される加水分解試剤としては例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物:水
酸化カルシウム、水酸化バリウムのようなアルカリ土類
金属水酸化物:炭酸すトリウム、炭酸カリウムのような
アルカリ金属炭酸塩:炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウムのようなアルカリ金属重炭酸塩:水酸化アンモニ
ウム等のアルカリ性加水分解試剤があげることができる
が、特に炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカ
リ金属炭酸塩が好適に使用される。
ム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物:水
酸化カルシウム、水酸化バリウムのようなアルカリ土類
金属水酸化物:炭酸すトリウム、炭酸カリウムのような
アルカリ金属炭酸塩:炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウムのようなアルカリ金属重炭酸塩:水酸化アンモニ
ウム等のアルカリ性加水分解試剤があげることができる
が、特に炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカ
リ金属炭酸塩が好適に使用される。
反応は通常、溶剤の存在下で好適に行なわれる。
使用される溶剤としては例えば水:メタノール、エタノ
ール、n−プロパツールのようなアルカノール類:テト
ラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類ニジメ
チルホルムアミドのようなジアルキルホルムアミド類等
の有機溶剤が好適な溶剤としてあげられ、特に水と有機
溶剤との混合溶剤が好適な溶剤として使用される。
ール、n−プロパツールのようなアルカノール類:テト
ラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類ニジメ
チルホルムアミドのようなジアルキルホルムアミド類等
の有機溶剤が好適な溶剤としてあげられ、特に水と有機
溶剤との混合溶剤が好適な溶剤として使用される。
反応温度には特に限定はないが、副反応を抑えるために
は比較的低温で行なうのが望ましく、通常好適には室温
付近で行なわれる。
は比較的低温で行なうのが望ましく、通常好適には室温
付近で行なわれる。
反応に要する時間は主として原料化合物および溶剤の種
類、反応温度等によって異なるが、約8時間乃至20時
間である。
類、反応温度等によって異なるが、約8時間乃至20時
間である。
反応終了後、前記一般式(I)を有する目的化合物は常
法に従って反応混合物から採取される。
法に従って反応混合物から採取される。
例えば反応混合物より有機溶剤を留去し、次いで適当な
有機溶剤で抽出し、抽出液を水洗し、乾燥した後、抽出
液より溶剤を留去することによって得られる。
有機溶剤で抽出し、抽出液を水洗し、乾燥した後、抽出
液より溶剤を留去することによって得られる。
得られる目的化合物は必要ならば常法、例えば再結晶法
、カラムクロマトグラフィー法などによって精製するこ
とができる。
、カラムクロマトグラフィー法などによって精製するこ
とができる。
次に実施例をあげて本発明の方法を更に具体的に説明す
る。
る。
実施例 1
2−((2−アミノアセトアミド−5−ブロモ−α−(
2−フルオロフェニル)ベンジリゾ2アミノ)エタノー
ル N、 N’−ジシクロへキシルカルボジイミド4.5g
をジメチルホルムアミド1001111に溶解した後、
水冷下で攪拌しながらグリシン塩酸塩2.2Iを水2、
2 mlに溶解した溶液を約30秒で加える。
2−フルオロフェニル)ベンジリゾ2アミノ)エタノー
ル N、 N’−ジシクロへキシルカルボジイミド4.5g
をジメチルホルムアミド1001111に溶解した後、
水冷下で攪拌しながらグリシン塩酸塩2.2Iを水2、
2 mlに溶解した溶液を約30秒で加える。
反応混合物にただちに2−((2−アミノ−5−ブロモ
−α−(2−フルオロフェニル)ベンジリデンコアミノ
)エタノール3.4gをテトラヒドロフラン10m1f
ご溶解した溶液を滴下し、さらに室温で3時間攪拌する
。
−α−(2−フルオロフェニル)ベンジリデンコアミノ
)エタノール3.4gをテトラヒドロフラン10m1f
ご溶解した溶液を滴下し、さらに室温で3時間攪拌する
。
反応終了後、反応混合物に水11を加え、ベンゼン10
0m1で1回、さらに50m1で4回抽出する。
0m1で1回、さらに50m1で4回抽出する。
有機層を水洗し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層よ
り溶剤を留去すると黄色油状の残留物が得られる。
り溶剤を留去すると黄色油状の残留物が得られる。
得られる油状物をアルミナを用いるカラムクロマトグラ
フィーに付して精製し、次いでベンゼン−n−ヘキサン
より再結晶すると融点167〜168℃を有する目的化
合物2.39が得られる。
フィーに付して精製し、次いでベンゼン−n−ヘキサン
より再結晶すると融点167〜168℃を有する目的化
合物2.39が得られる。
実施例 2
2−〔(アミノアセトアミド−5−ブロモ−α−フェニ
ルベンジリデン)アミン〕エタノール2−(2−アミノ
−5−ブロモ−α−フェニルベンジリデンアミン)エタ
ノール3,2gおよびトリクロロアセチルグリシン2.
6gをジクロルメタン50m1に溶解した後、0℃でN
、 N’−ジシクロへキシルカルボジイミド2.5gを
加えて、徐々に室温にもどし3時間攪拌する。
ルベンジリデン)アミン〕エタノール2−(2−アミノ
−5−ブロモ−α−フェニルベンジリデンアミン)エタ
ノール3,2gおよびトリクロロアセチルグリシン2.
6gをジクロルメタン50m1に溶解した後、0℃でN
、 N’−ジシクロへキシルカルボジイミド2.5gを
加えて、徐々に室温にもどし3時間攪拌する。
反応終了後、反応混合物より析出した沈澱を炉去し、ろ
液より溶剤を留去すると融点175〜176℃を有する
結晶4.3gが得られる。
液より溶剤を留去すると融点175〜176℃を有する
結晶4.3gが得られる。
この結晶をメタノール80m1およびテトラヒドロフラ
ン80m1に溶解した後、炭酸ナトリウム4.Ogを水
80TILlに溶かした溶液を加えて、更に室温で一夜
攪拌する。
ン80m1に溶解した後、炭酸ナトリウム4.Ogを水
80TILlに溶かした溶液を加えて、更に室温で一夜
攪拌する。
反応終了後、反応混合物より溶剤を留去し、残留物をジ
クロルメタンで抽出し、抽出液を水洗し無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、抽出液より溶剤を留去すると目的化合物
の結晶が得られる。
クロルメタンで抽出し、抽出液を水洗し無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、抽出液より溶剤を留去すると目的化合物
の結晶が得られる。
これを酢酸エチルより再結晶すると融点153〜154
°Cを有する目的化合物の結晶0.96gが得られる。
°Cを有する目的化合物の結晶0.96gが得られる。
実施例 3
2−((2−アミノアセトアミド−5−クロロ−α−(
2−フルオロフェニル)ベンジリデンシアミン)エタノ
ール N、 N’−ジシクロへキシルカルボジイミド4.5g
をジメチルホルムアミド100m1に溶解した後、水冷
下で攪拌しながらグリシン塩酸塩2.2gを水2.2m
右こ溶解した溶液を約30秒で加える。
2−フルオロフェニル)ベンジリデンシアミン)エタノ
ール N、 N’−ジシクロへキシルカルボジイミド4.5g
をジメチルホルムアミド100m1に溶解した後、水冷
下で攪拌しながらグリシン塩酸塩2.2gを水2.2m
右こ溶解した溶液を約30秒で加える。
反応混合物をただちに2−((2−アミノ−5−クロロ
−α−(2−フルオロフェニル)ベンジ’) テア)了
ミノ)エタノール3.2gをテトラヒドロフラン10T
llに溶解した溶液を滴下し、さらに室温で3時間攪拌
する。
−α−(2−フルオロフェニル)ベンジ’) テア)了
ミノ)エタノール3.2gをテトラヒドロフラン10T
llに溶解した溶液を滴下し、さらに室温で3時間攪拌
する。
反応終了後、反応混合物を以下、実施例1と同様に処理
、精製すると融点128〜132℃で有する目的化合物
1.7gが得られる。
、精製すると融点128〜132℃で有する目的化合物
1.7gが得られる。
実施例 4
2−((2−アミノアセトアミド−5−クロロ−α−フ
ェニルベンジリデン)アミン〕プロパツール N1N’−ジシクロへキシルカルボジイミド4.5gを
ジメチルホルムアミド100m1に溶解した後水冷下で
攪拌しながらグリシン塩酸塩2.2gを水2.2mlに
溶解した溶液を約30秒で加える。
ェニルベンジリデン)アミン〕プロパツール N1N’−ジシクロへキシルカルボジイミド4.5gを
ジメチルホルムアミド100m1に溶解した後水冷下で
攪拌しながらグリシン塩酸塩2.2gを水2.2mlに
溶解した溶液を約30秒で加える。
反応混合物にただちに2<(2−アミノ−5−クロロ−
α−フェニルベンジリデン)アミノコプロパツール3.
3gをテトラヒドロフラン10m1に溶解した溶液を滴
下し、さらに室温で3時間攪拌する。
α−フェニルベンジリデン)アミノコプロパツール3.
3gをテトラヒドロフラン10m1に溶解した溶液を滴
下し、さらに室温で3時間攪拌する。
反応終了後、反応混合物を以下、実施例1と同様に処理
、精製すると融点168〜172℃を有する目的化合物
1.3gが得られる。
、精製すると融点168〜172℃を有する目的化合物
1.3gが得られる。
本発明の方法によって得られる化合物の薬理効果をマウ
スを対象として試験方法およびED5゜値をもって例示
すると以下の如くである。
スを対象として試験方法およびED5゜値をもって例示
すると以下の如くである。
(1)抗ビメグライド痙翠作用
検体経口投与1時間後にビメグライドの30119/k
gを皮下投与し、30分間にわたって痙窒の抑制作用を
調べる。
gを皮下投与し、30分間にわたって痙窒の抑制作用を
調べる。
(2)抗電撃痙窒作用
検体経口投与1時間後に電撃(100OV、12.5m
A 10.2秒)を両眼から与えて痙翠の抑制作用を調
べる。
A 10.2秒)を両眼から与えて痙翠の抑制作用を調
べる。
(3)麻酔増強作用
検体経口投与1時間後にチオベンクールの30m9/k
gを静脈内投与し、正向反射消失の持続時間がチオペン
クール単独投与群の2倍に延長される用量を算出する。
gを静脈内投与し、正向反射消失の持続時間がチオペン
クール単独投与群の2倍に延長される用量を算出する。
(4)ED5o値の算出
Li tchf 1eld Wilcoxon法(J
、 Ph−armacol、Exp、Therap、
96巻、99頁(1949年)〕によって算出する。
、 Ph−armacol、Exp、Therap、
96巻、99頁(1949年)〕によって算出する。
〔薬理効果〕 ED5o値(m9/に9 p −o
)* 化合物名は実施例NO,をもって示す。
)* 化合物名は実施例NO,をもって示す。
** 比較化合物はクロルジアゼポキシドである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1式 (式中、Yはオルト位に弗素原子を置換分として有する
か有しないフェニル基を示し、Gはヒドロキシ低級アル
キル基を示し、Qはハロゲン原子を示ス。 )を有する2−アミ7−α−フェニルベンジリデンアミ
ノアルカノール化合物を式 %式% (式中、Zは水素原子あるいはアミノ基の保護基を示す
。 )を有するグリシンまたはその反応性誘導体き反応させ
て式 (式中、Y、G、、QおよびZは前述したものと同意義
を有する。 )を有する化合物とし、さらlこZがアミノ基の保護基
である化合物の場合にはこれを加水分解することを特徴
とする式 (式中、Y、GおよびQは前述したものと同意義を有す
る。 )を有する2−アミノアセトアミド−α−フェニルベン
ジリデンアミノアルカノール誘導体の製造法。
Priority Applications (14)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP50008503A JPS5823382B2 (ja) | 1975-01-20 | 1975-01-20 | 2− アミノアセトアミド − アルフア − フエニルベンジリデンアミノアルカノ−ルユウドウタイノセイゾウホウ |
US05/645,890 US4022832A (en) | 1975-01-20 | 1975-12-31 | 2-Aminoacetamido-α-phenylbenzylideneaminoalkanol derivatives and process for the preparation thereof |
GB228/76A GB1487036A (en) | 1975-01-20 | 1976-01-05 | Pharmaceutically useful 2-aminoacetoamido-alpha-phenylbenzylideneaminoalkanol derivatives |
MX001462U MX3116E (es) | 1975-01-20 | 1976-01-13 | Procedimiento para la preparacion de derivados de 2 - amino - acetamido - alfa - fenil bencil iden amino alcanol |
FR7600786A FR2297617A1 (fr) | 1975-01-20 | 1976-01-14 | Derives de 2-aminoacetamido- |
CA243,616A CA1046527A (en) | 1975-01-20 | 1976-01-15 | PHARMACEUTICALLY USEFUL 2-AMINOACETAMIDO-.alpha.-PHENYLBENZYLIDENEAMINOALKANOL DERIVATIVES |
PH17978A PH11765A (en) | 1975-01-20 | 1976-01-15 | 2-aminoacetamido-alpha-phenylbenzylidenneamino-alkanol derivatives and process for the preparation thereof |
BE163547A BE837605A (fr) | 1975-01-20 | 1976-01-15 | Derives de 2-aminoacetamindo- -phenyllenzylidene aminoalcanols, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique |
NL7600511A NL7600511A (nl) | 1975-01-20 | 1976-01-19 | Werkwijze voor de bereiding van 2-amino-aceetami- do-(alpha)-fenylbenzylideen-aminoalkanolverbindingen en hun toepassing voor de bereiding van geneesmidde- len. |
SE7600480A SE413243B (sv) | 1975-01-20 | 1976-01-19 | Forfarande for framstellning av vissa angivna farmaceutiskt anvendbara aminoalkanol-derivat |
DK18976*#A DK18976A (da) | 1975-01-20 | 1976-01-19 | Fremgangsmade til fremstilling af 2-aminoacetamido-alfa-phenylbenzylidenaminoalkanolderivater |
CH64876A CH601196A5 (ja) | 1975-01-20 | 1976-01-20 | |
ES444481A ES444481A1 (es) | 1975-01-20 | 1976-01-20 | Un procedimiento para la preparacion de un derivado de ami- noalcanol. |
DE19762601792 DE2601792A1 (de) | 1975-01-20 | 1976-01-20 | 2-aminoacetamido-alpha-phenylbenzylidenaminoalkanolderivate und verfahren zu deren herstellung |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP50008503A JPS5823382B2 (ja) | 1975-01-20 | 1975-01-20 | 2− アミノアセトアミド − アルフア − フエニルベンジリデンアミノアルカノ−ルユウドウタイノセイゾウホウ |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5186452A JPS5186452A (en) | 1976-07-29 |
JPS5823382B2 true JPS5823382B2 (ja) | 1983-05-14 |
Family
ID=11694906
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
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