JP2930399B2 - 新規イソキノリン誘導体またはその酸付加塩 - Google Patents
新規イソキノリン誘導体またはその酸付加塩Info
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- JP2930399B2 JP2930399B2 JP28026290A JP28026290A JP2930399B2 JP 2930399 B2 JP2930399 B2 JP 2930399B2 JP 28026290 A JP28026290 A JP 28026290A JP 28026290 A JP28026290 A JP 28026290A JP 2930399 B2 JP2930399 B2 JP 2930399B2
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規なイソキノリン誘導体およびその酸付加
塩に関する。本発明の化合物は、医薬品として有用であ
る。
塩に関する。本発明の化合物は、医薬品として有用であ
る。
従来技術および解決しようとする課題 従来、種々のグアニジノ安息香酸誘導体が蛋白質分解
酵素トリプシン、プラスミン、トロンビン等を阻害する
作用を有し医薬品として使用されている（特公昭49−21
07号公報、特開昭52−89640号公報、特公昭61−1063号
公報等）。
酵素トリプシン、プラスミン、トロンビン等を阻害する
作用を有し医薬品として使用されている（特公昭49−21
07号公報、特開昭52−89640号公報、特公昭61−1063号
公報等）。
しかし、従来公知のグアニジノ安息香酸誘導体の当該
効果は必ずしも充分とは言えず、更に優れた作用を有す
る新規化合物の開発が望まれていた。
効果は必ずしも充分とは言えず、更に優れた作用を有す
る新規化合物の開発が望まれていた。
課題を解決するための手段 本発明者は、新規な蛋白分解酵素阻害剤の研究開発
中、式（Ｉ）で表されるイソキノリン誘導体が優れた当
該効果を有することを見出し本発明を完成するに至っ
た。
中、式（Ｉ）で表されるイソキノリン誘導体が優れた当
該効果を有することを見出し本発明を完成するに至っ
た。
すなわち、本発明は、式（Ｉ）で表される１′−置換
−５′−イソキノリル ４−グアニジノベンゾアートま
たはその薬理学的に許容できる酸付加塩に関する。
−５′−イソキノリル ４−グアニジノベンゾアートま
たはその薬理学的に許容できる酸付加塩に関する。
ただし、式中Ｒはヒドロキシル基またはアミノ基を示
す。
す。
本発明の新規な化合物としては、具体的には次の化合
物を挙げることができる。
物を挙げることができる。
１′−カルボキシ−５′−イソキノリル ４−グアニジ
ノベンゾアート（式（Ｉ）−１） １′−カルバモイル−５′−イソキノリル ４−グアニ
ジノベンゾアート（式（Ｉ）−２） 本発明化合物（Ｉ）は、次式（II） で表される４−グアニジノ安息香酸またはその反応性誘
導体と次式（III） （式中、Ｒはカルボキシル基またはカルバモイル基を表
す） で示される５−ヒドロキシイソキノリン化合物を反応さ
せることにより得ることができる。
ノベンゾアート（式（Ｉ）−１） １′−カルバモイル−５′−イソキノリル ４−グアニ
ジノベンゾアート（式（Ｉ）−２） 本発明化合物（Ｉ）は、次式（II） で表される４−グアニジノ安息香酸またはその反応性誘
導体と次式（III） （式中、Ｒはカルボキシル基またはカルバモイル基を表
す） で示される５−ヒドロキシイソキノリン化合物を反応さ
せることにより得ることができる。
また、化合物（III）のカルボキシル基を適当な保護
基で保護し、４−グアニジノ安息香酸（II）またはその
反応性誘導体と反応させた後保護基をはずして本発明化
合物（Ｉ）を得ることもできる。
基で保護し、４−グアニジノ安息香酸（II）またはその
反応性誘導体と反応させた後保護基をはずして本発明化
合物（Ｉ）を得ることもできる。
４−グアニジノ安息香酸（II）と化合物（III）との
反応は、通常の反応を適用することができる。例えば、
（ａ）触媒、縮合剤等の存在下に遊離の４−グアニジノ
安息香酸（II）またはその酸付加塩と化合物（III）も
しくはそのカルボキシル保護誘導体を反応させる方法、
（ｂ）４−グアニジノ安息香酸（II）の反応性誘導体と
化合物（III）またはそのカルボキシル保護誘導体を反
応させる方法などを適用できる。
反応は、通常の反応を適用することができる。例えば、
（ａ）触媒、縮合剤等の存在下に遊離の４−グアニジノ
安息香酸（II）またはその酸付加塩と化合物（III）も
しくはそのカルボキシル保護誘導体を反応させる方法、
（ｂ）４−グアニジノ安息香酸（II）の反応性誘導体と
化合物（III）またはそのカルボキシル保護誘導体を反
応させる方法などを適用できる。
方法（ａ）における触媒としては、例えば硫酸、塩
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、オキシ塩化リン、ポリリ
ン酸、三フッ化ホウ素等の酸触媒が挙げられる。縮合剤
としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、ジ
フェニルホスホリルアジド、N,N′−カルボジイミダゾ
ール、N,N′−ジスクシンイミジカルバメート、ジメチ
ルホルムアミドジエチルアセタール、１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、N,
N′−ジメチルホスホルアミジックジクロライド、ジク
ロルリン酸フェニル等を利用できる。この時、ジメチル
アミノピリジン、ピロリジノピリジン等の塩基触媒を併
用することもできる。
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、オキシ塩化リン、ポリリ
ン酸、三フッ化ホウ素等の酸触媒が挙げられる。縮合剤
としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、ジ
フェニルホスホリルアジド、N,N′−カルボジイミダゾ
ール、N,N′−ジスクシンイミジカルバメート、ジメチ
ルホルムアミドジエチルアセタール、１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、N,
N′−ジメチルホスホルアミジックジクロライド、ジク
ロルリン酸フェニル等を利用できる。この時、ジメチル
アミノピリジン、ピロリジノピリジン等の塩基触媒を併
用することもできる。
反応条件は、用いる触媒または縮合剤によって異なる
が、例えば縮合剤であるジシクロヘキシルカルボジイミ
ドを用いる場合には、溶媒中で４−グアニジノ安息香酸
（II）とジシクロヘキシルカルボジイミドとを反応さ
せ、これに化合物（III）またはそのカルボキシル保護
誘導体の溶液を加えて塩基の存在下または不存在下に−
30〜100℃で、数時間ないし数日間撹拌することによっ
て反応は終了する。
が、例えば縮合剤であるジシクロヘキシルカルボジイミ
ドを用いる場合には、溶媒中で４−グアニジノ安息香酸
（II）とジシクロヘキシルカルボジイミドとを反応さ
せ、これに化合物（III）またはそのカルボキシル保護
誘導体の溶液を加えて塩基の存在下または不存在下に−
30〜100℃で、数時間ないし数日間撹拌することによっ
て反応は終了する。
このとき用いられる溶媒としては、一般の有機溶媒、
例えばピリジン、ジメチルホルムアミド、クロロホル
ム、ジクロロメタン、四塩化炭素、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチル
スルホキシドの他、水が挙げられる。また、塩基として
は、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、ジ−ｔ−ブチルアミン、ジメチルアミノピリ
ジン、ピロリジノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、1,
8−ジアザビシクロ〔5,4,0〕−７−ウンデセン等が挙げ
られる。
例えばピリジン、ジメチルホルムアミド、クロロホル
ム、ジクロロメタン、四塩化炭素、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチル
スルホキシドの他、水が挙げられる。また、塩基として
は、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、ジ−ｔ−ブチルアミン、ジメチルアミノピリ
ジン、ピロリジノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、1,
8−ジアザビシクロ〔5,4,0〕−７−ウンデセン等が挙げ
られる。
方法（ｂ）におけるカルボン酸（II）の反応性誘導体
としては、酸ハライド、例えば酸クロライド、酸ブロマ
イド等；酸無水物、例えばトリフロロ酢酸、メタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、イソブトキシギ酸等との
混合酸無水物；オニウム塩、例えば２−ブロモ−１−ピ
リジニウムアイオダイド、２−クロロ−3,5−ジニトロ
ピリジン、２−クロロ−１−メチルピリジニウムアイオ
ダイド；活性エステル、例えばｐ−ニトロフェニルエス
テル、Ｎ−Ｏ−スクシンイミドエステル等が挙げられ
る。
としては、酸ハライド、例えば酸クロライド、酸ブロマ
イド等；酸無水物、例えばトリフロロ酢酸、メタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、イソブトキシギ酸等との
混合酸無水物；オニウム塩、例えば２−ブロモ−１−ピ
リジニウムアイオダイド、２−クロロ−3,5−ジニトロ
ピリジン、２−クロロ−１−メチルピリジニウムアイオ
ダイド；活性エステル、例えばｐ−ニトロフェニルエス
テル、Ｎ−Ｏ−スクシンイミドエステル等が挙げられ
る。
反応条件は用いる反応性誘導体によって異なるが、例
えば酸クロライドを用いる場合には、溶媒中で酸クロラ
イドと化合物（III）を塩基の存在下または不存在下に
−30〜100℃で、数時間ないし数日間撹拌することによ
って反応は終了する。
えば酸クロライドを用いる場合には、溶媒中で酸クロラ
イドと化合物（III）を塩基の存在下または不存在下に
−30〜100℃で、数時間ないし数日間撹拌することによ
って反応は終了する。
この時用いられる溶媒としては、一般の有機溶媒、例
えばピリジン、クロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。また、塩
基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン、ジ−ｔ−ブチルアミン、ピリジン、ジメチルア
ミノピリジン、ピロリジノピリジン、Ｎ−メチルモルホ
リン、1,8−ジアザビシクロ〔5,4,0〕−７−ウンデセン
等を利用できる。
えばピリジン、クロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。また、塩
基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン、ジ−ｔ−ブチルアミン、ピリジン、ジメチルア
ミノピリジン、ピロリジノピリジン、Ｎ−メチルモルホ
リン、1,8−ジアザビシクロ〔5,4,0〕−７−ウンデセン
等を利用できる。
また、化合物（III）のカルボキシル保護基として
は、通常の保護基、例えばベンジル基、ｔ−ブチル基、
トリメチルシリル基、テトラヒドロピラニル基等のエス
テルがあげられる。
は、通常の保護基、例えばベンジル基、ｔ−ブチル基、
トリメチルシリル基、テトラヒドロピラニル基等のエス
テルがあげられる。
反応条件は用いる保護基によって異なるが、例えばベ
ンジル基を導入する場合には、溶媒中で５−ヒドロキシ
−１−イソキノリンカルボン酸またはそのカリウム、ナ
トリウム、テトラメチルアンモニウム等の塩にベンジル
クロライドまたはブロマイド等のベンジルハライドを加
えて、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミ
ン等の塩基の存在下または不存在下に−30〜100℃で、
数時間〜数日間撹拌することによって反応は終了する。
ンジル基を導入する場合には、溶媒中で５−ヒドロキシ
−１−イソキノリンカルボン酸またはそのカリウム、ナ
トリウム、テトラメチルアンモニウム等の塩にベンジル
クロライドまたはブロマイド等のベンジルハライドを加
えて、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミ
ン等の塩基の存在下または不存在下に−30〜100℃で、
数時間〜数日間撹拌することによって反応は終了する。
このとき用いられる溶媒としては、一般の有機溶媒、
例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、
アセトニトリル、酢酸エチル、ヘキサメチルホスホリッ
クトリアミド等が挙げられる。
例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、
アセトニトリル、酢酸エチル、ヘキサメチルホスホリッ
クトリアミド等が挙げられる。
これらの化合物（III）のカルボキシル保護誘導体
は、４−グアニジノ安息香酸（II）またはその反応性誘
導体と前記記載の（ａ）または（ｂ）の方法を用いて反
応させ、本発明化合物（Ｉ）のカルボキシル保護誘導体
を製造することができる。
は、４−グアニジノ安息香酸（II）またはその反応性誘
導体と前記記載の（ａ）または（ｂ）の方法を用いて反
応させ、本発明化合物（Ｉ）のカルボキシル保護誘導体
を製造することができる。
本発明化合物（Ｉ）のカルボキシル保護誘導体から本
発明化合物（Ｉ）を得るには、通常の保護基の除去法が
適用できる。例えば、（ａ）フッ化水素酸、トリフロロ
酢酸、臭化水素酸、三フッ化ホウ素等の酸による処理、
（ｂ）接触還元、（ｃ）液体アンモニア中、金属ナトリ
ウムまたは金属リチウムによる処理等の方法が挙げられ
る。
発明化合物（Ｉ）を得るには、通常の保護基の除去法が
適用できる。例えば、（ａ）フッ化水素酸、トリフロロ
酢酸、臭化水素酸、三フッ化ホウ素等の酸による処理、
（ｂ）接触還元、（ｃ）液体アンモニア中、金属ナトリ
ウムまたは金属リチウムによる処理等の方法が挙げられ
る。
反応条件は用いる方法によって異なるが、例えば接触
還元の場合には、カルボキシル保護誘導体のアルコー
ル、酢酸等の溶液にパラジウム炭素を加え、水素ガス雰
囲気下、水素が吸収されなくなるまで撹拌することによ
って反応は終了する。
還元の場合には、カルボキシル保護誘導体のアルコー
ル、酢酸等の溶液にパラジウム炭素を加え、水素ガス雰
囲気下、水素が吸収されなくなるまで撹拌することによ
って反応は終了する。
また、反応液から本発明化合物（Ｉ）を単離精製する
には、抽出、濃縮、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマ
トグラフィー等、通常の単離精製に用いられる化学操作
を適用して行うことができる。
には、抽出、濃縮、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマ
トグラフィー等、通常の単離精製に用いられる化学操作
を適用して行うことができる。
以上のごとくして得られる本発明化合物（Ｉ）は、必
要に応じ、常法により酸付加塩とすることができる。酸
としては、硫酸、塩酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、炭
酸等の無機酸、また、酢酸、乳酸、コハク酸、酒石酸、
リンゴ酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トルエンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸が利用できる。
要に応じ、常法により酸付加塩とすることができる。酸
としては、硫酸、塩酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、炭
酸等の無機酸、また、酢酸、乳酸、コハク酸、酒石酸、
リンゴ酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トルエンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸が利用できる。
化合物（Ｉ）のイン・ビトロ（in vitro）でのトリプ
シンの阻害作用は、村松らの方法〔ザ・ジャーナル・オ
ブ・ビオケミストリィ（The Journal of Biochemistr
y），58,214（1965）参照〕に準じて行うと次の如くで
あった。
シンの阻害作用は、村松らの方法〔ザ・ジャーナル・オ
ブ・ビオケミストリィ（The Journal of Biochemistr
y），58,214（1965）参照〕に準じて行うと次の如くで
あった。
37℃、10分間の反応でトリプシン1.5μｇがｐ−トシ
ルアルギニンメチルエステル（TAME）を水解する作用を
50％抑制する化合物（Ｉ）の濃度、および37℃、10分間
の反応でトリプシン20μｇがカゼインを水解する作用を
50％抑制する化合物（Ｉ）の濃度は表１に示した如くで
ある。
ルアルギニンメチルエステル（TAME）を水解する作用を
50％抑制する化合物（Ｉ）の濃度、および37℃、10分間
の反応でトリプシン20μｇがカゼインを水解する作用を
50％抑制する化合物（Ｉ）の濃度は表１に示した如くで
ある。
このように本発明化合物（Ｉ）は、優れた抗トリプシ
ン作用を有しており、蛋白分解酵素の活性化により生じ
る疾患、例えば、膵臓疾患、出血性疾患、血栓などの治
療剤として有用である。
ン作用を有しており、蛋白分解酵素の活性化により生じ
る疾患、例えば、膵臓疾患、出血性疾患、血栓などの治
療剤として有用である。
本発明化合物（Ｉ）を医薬として使用する場合には、
適当な賦形剤、担体、希釈剤等を用いて錠剤、カプセル
剤、顆粒、粉末又は注射剤等の剤形として経口的または
非経口的に投与することができる。
適当な賦形剤、担体、希釈剤等を用いて錠剤、カプセル
剤、顆粒、粉末又は注射剤等の剤形として経口的または
非経口的に投与することができる。
次に本発明を実施例を挙げて説明するが、これは本発
明を具体例により、理解し易くするためのもので、本発
明化合物やその製造がこれにより制限されるものではな
い。
明を具体例により、理解し易くするためのもので、本発
明化合物やその製造がこれにより制限されるものではな
い。
実施例１ １′−カルボキシ−５′−イソキノリル ４−グアニジ
ノベンゾアート・1/4水和物 ４−グアニジノ安息香酸・塩酸塩3.88gをピリジン60m
lに溶解し、ジシクロヘキシカルボジイミド4.30gを加
え、氷冷下１時間撹拌した。ピリジン20mlに溶解したベ
ンジル５−ヒドロキシ−１−イソキノリンカルボキシラ
ート5.03gを滴下し、氷冷下１時間、さらに室温で17時
間撹拌した。
ノベンゾアート・1/4水和物 ４−グアニジノ安息香酸・塩酸塩3.88gをピリジン60m
lに溶解し、ジシクロヘキシカルボジイミド4.30gを加
え、氷冷下１時間撹拌した。ピリジン20mlに溶解したベ
ンジル５−ヒドロキシ−１−イソキノリンカルボキシラ
ート5.03gを滴下し、氷冷下１時間、さらに室温で17時
間撹拌した。
反応液を濾過し、濾液にエーテル400mlを加えると沈
澱が生成した。沈澱を濾取し、エタノール150mlから再
結晶して１′−ベンジルオキシカルボニル−５′−イソ
キノリル ４−グアニジノベンゾアート・塩酸塩・一水
和物3.65g（融点:112−113℃）を得た。
澱が生成した。沈澱を濾取し、エタノール150mlから再
結晶して１′−ベンジルオキシカルボニル−５′−イソ
キノリル ４−グアニジノベンゾアート・塩酸塩・一水
和物3.65g（融点:112−113℃）を得た。
上記化合物3.50gをメタノール50mlに溶解し、５％パ
ラジウム−炭素300mgを加え、水素雰囲気下、室温で20
時間撹拌した。
ラジウム−炭素300mgを加え、水素雰囲気下、室温で20
時間撹拌した。
生成する沈澱を酢酸100mlに溶解し、濾過した。さら
に、沈澱を50％酢酸100mlで洗滌した。濾液をあわせ、
減圧濃縮した。残渣を50％メチルセロソルブ300mlから
再結晶して、次の物性を有する標題化合物1.03g（収率1
6.8％）を得た。
に、沈澱を50％酢酸100mlで洗滌した。濾液をあわせ、
減圧濃縮した。残渣を50％メチルセロソルブ300mlから
再結晶して、次の物性を有する標題化合物1.03g（収率1
6.8％）を得た。
融点:225−235℃（分解） FAB−MS:351（Ｍ＋Ｈ）＋ IR νKBrcm-1: 3450,3150,1730,1700,1610,1555,1405,1270,1240,1230,
1070,820,760 元素分析値:C18H14N4O4・1/4H2Oとして計算 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 60.93 4.12 15.79 実測値 60.79 3.97 15.62 実施例２ １′−カルバモイル−５′−イソキノリル ４−グアニ
ジノベンゾアート・メタンスルホン酸塩・1/2水和物 ４−グアニジノ安息香酸・塩酸塩0.55gをピリジン20m
lに溶解し、ジシクロヘキシカルボジイミド0.53gを加
え、氷冷下１時間撹拌した。ピリジン15mlに溶解した５
−ヒドロキシ−１−イソキノリンカルボキサミド0.48g
を滴下し、氷冷下１時間、さらに室温で17時間撹拌し
た。
1070,820,760 元素分析値:C18H14N4O4・1/4H2Oとして計算 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 60.93 4.12 15.79 実測値 60.79 3.97 15.62 実施例２ １′−カルバモイル−５′−イソキノリル ４−グアニ
ジノベンゾアート・メタンスルホン酸塩・1/2水和物 ４−グアニジノ安息香酸・塩酸塩0.55gをピリジン20m
lに溶解し、ジシクロヘキシカルボジイミド0.53gを加
え、氷冷下１時間撹拌した。ピリジン15mlに溶解した５
−ヒドロキシ−１−イソキノリンカルボキサミド0.48g
を滴下し、氷冷下１時間、さらに室温で17時間撹拌し
た。
反応液を濾過し、濾液にエーテル400mlを加え静置し
た。デカントして上清を除き、油状物を得た。
た。デカントして上清を除き、油状物を得た。
油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（CHCl3:CH3O
H:CH3COOH＝10:3:1で溶出）で精製した。溶出液を減圧
濃縮し、残渣をメタノールに溶解、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加えて、析出する炭酸塩を濾取した。
H:CH3COOH＝10:3:1で溶出）で精製した。溶出液を減圧
濃縮し、残渣をメタノールに溶解、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加えて、析出する炭酸塩を濾取した。
炭酸塩を少量のメタノールに懸濁し、氷冷下メタンス
ルホン酸を滴下し、酸性とした。不溶物を濾別後、濾液
を静置し析出した結晶を濾取して次の物性を有する標題
化合物0.18g（収率20.0％）を得た。
ルホン酸を滴下し、酸性とした。不溶物を濾別後、濾液
を静置し析出した結晶を濾取して次の物性を有する標題
化合物0.18g（収率20.0％）を得た。
融点:264−268℃（分解） FAB−MS:350（Ｍ＋Ｈ）＋ IR νKBrcm-1: 3420,3170,1730,1680,1575,1520,1410,1275,1240,1225,
1165,1040,765,620 元素分析値:C18H15N5O3・CH3SO3H・1/2H2Oとして計算 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） 理論値 50.22 4.44 15.41 7.06 実測値 50.65 4.49 15.32 6.88 発明の効果 本発明の１′−置換−５′−イソキノリル ４−グア
ニジノベンゾアートまたはその薬理学的に許容できる酸
付加塩は、新規化合物であって、優れた抗トリプシン作
用を有しているので、膵臓疾患、出血性疾患、血栓など
の蛋白分解酵素の活性化により生ずる疾患の新しい治療
剤として有用に利用できる。
1165,1040,765,620 元素分析値:C18H15N5O3・CH3SO3H・1/2H2Oとして計算 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） 理論値 50.22 4.44 15.41 7.06 実測値 50.65 4.49 15.32 6.88 発明の効果 本発明の１′−置換−５′−イソキノリル ４−グア
ニジノベンゾアートまたはその薬理学的に許容できる酸
付加塩は、新規化合物であって、優れた抗トリプシン作
用を有しているので、膵臓疾患、出血性疾患、血栓など
の蛋白分解酵素の活性化により生ずる疾患の新しい治療
剤として有用に利用できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 島田 信一 栃木県宇都宮市兵庫塚１―10―２ 県営 住宅211 (72)発明者 小山 忠義 栃木県下都賀郡石橋町石橋773―３ Ｓ Ｋマンション２―Ａ (72)発明者 瀬谷 元秀 栃木県下都賀郡石橋町石橋773―３ Ｓ Ｋマンション３―Ａ (72)発明者 阿部 典子 栃木県小山市三峯２―４―４ (72)発明者 野本 信 栃木県下都賀郡石橋町石橋1565―２ 岡 田マンション１―Ｂ (56)参考文献 特開 平３−200764（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−46156（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 217/26 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (3)
- 【請求項１】一般式 で示される１′−置換−５′−イソキノリル ４−グア
ニジノベンゾアートまたはその薬理学的に許容できる酸
付加塩。 ただし、式中、Ｒはヒドロキシル基（−OH）またはアミ
ノ基（−NH2）を示す。 - 【請求項２】式（Ｉ）で示される化合物が、１′−カル
ボキシ−５′−イソキノリル ４−グアニジノベンゾア
ートまたは、その薬理学的に許容できる酸付加塩である
請求項（１）記載の１′−置換−５′−イソキノリル
４−グアニジノベンゾアートまたはその薬理学的に許容
できる酸付加塩。 - 【請求項３】式（Ｉ）で示される化合物が、１′−カル
バモイル−５′−イソキノリル ４−グアニジノベンゾ
アートまたはその薬理学的に許容できる酸付加塩である
請求項（１）記載の１′−置換−５′−イソキノリル
４−グアニジノベンゾアートまたは薬理学的に許容でき
る酸付加塩。
Priority Applications (9)
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|---|---|---|---|
| JP28026290A JP2930399B2 (ja) | 1990-10-18 | 1990-10-18 | 新規イソキノリン誘導体またはその酸付加塩 |
| US07/630,064 US5116985A (en) | 1989-12-28 | 1990-12-19 | Isoquinoline derivatives and salts thereof |
| EP90125396A EP0435235B1 (en) | 1989-12-28 | 1990-12-24 | Isoquinoline derivatives and salts thereof as protease inhibitors. |
| DE69017627T DE69017627T2 (de) | 1989-12-28 | 1990-12-24 | Isochinolinderivate und ihre Salze als Proteasehemmer. |
| ES90125396T ES2073502T3 (es) | 1989-12-28 | 1990-12-24 | Derivados de isoquinolina y sus sales como inhibidores de la proteasa. |
| AT90125396T ATE119523T1 (de) | 1989-12-28 | 1990-12-24 | Isochinolinderivate und ihre salze als proteasehemmer. |
| DK90125396.3T DK0435235T3 (da) | 1989-12-28 | 1990-12-24 | Nye isoquinolinderivater og salte deraf |
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| KR1019900022103A KR920012041A (ko) | 1990-06-08 | 1990-12-28 | 신규한 이소퀴놀린유도체 및 그의 염 |
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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| JP2930399B2 true JP2930399B2 (ja) | 1999-08-03 |
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Family Applications (1)
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|---|---|
| JP (1) | JP2930399B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0590455B1 (en) * | 1992-09-28 | 2000-12-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Antiarrhythmic and cardioprotective substituted 1(2H)-isoquinolines, process for their production, medicament containing them and their use for the production of a medicament for combating heart failures |
-
1990
- 1990-10-18 JP JP28026290A patent/JP2930399B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04154768A (ja) | 1992-05-27 |
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