JPS6383053A - 環状脂肪族アルコールのアミノ酸エステル類、その製法と医薬組成物 - Google Patents

環状脂肪族アルコールのアミノ酸エステル類、その製法と医薬組成物

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JPS6383053A
JPS6383053A JP62230873A JP23087387A JPS6383053A JP S6383053 A JPS6383053 A JP S6383053A JP 62230873 A JP62230873 A JP 62230873A JP 23087387 A JP23087387 A JP 23087387A JP S6383053 A JPS6383053 A JP S6383053A
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マルセル　ルパン
レニエ ベルナール
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Panmedica SA
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、環状脂肪族アルコールのアミノ酸エステル
類、その製法と医薬組成物に関する。
この発明の環状脂肪族アルコールのアミノ酸エステル類
中、環状脂肪族とは１つまたは２つの炭素原子を有する
炭化水素基で任意に置換された５または６員の炭化水素
基を意味する。この発明のエステル類はヒトまたは動物
の脂肪血症の予防または治療に有用である。
この発明の環状脂肪族アルコールのアミノ酸エステル類
は次の式で表される。
一般式（Ｉ）： Ｒ−ＣＨ−ＧＯＯＡ Ｙ　−Ｎ　Ｈ （式中、Ｒは天然α−アミノ酸残基、またはそのメチル
エステル、エチルエステルまたは１級アミドのような単
純な誘導体の残基、Ｙは水素またはアセチル、プロピオ
ニルまたはベンゾイル基、またはＲと共に、式中でピロ
グルタミン酸エステルを構成するピロリジン−２−オン
環を表し、Ａはメチル、エチル、メチレン、エチレン、
エチニルの群から選択された１つまたはそれ以上の炭化
水素基によって任意に置換されるシクロヘキシル、シク
ロへキセニル、シクロペンチルおよびシクロペンテニル
からなる群から選択される環状脂肪族ユニットを表す） アミノ酸エステルの合成および物理化学的特性の研究は
長い間車として、メチルまたはエチルエステルまたはベ
ンジルエステルおよび種々の置換フェノール類のエステ
ルの研究に限定されていた。
低板アルカノールのエステルが薬理学的研究に付され、
一方ベンノルまたはフェニルエステルは、たとえばベン
ジルエステルが水添分解をうけやすい性質をもつこと、
またはペンタクロロフェニルエステルが化学的反応性に
とんでいることのような特別な化学反応性のために合成
中間体として合成された。
環状脂肪族アルコールのアミノ酸エステルへの興味は山
本の仕事（パイオボリマーズ第９巻。
４１−５２頁、　１９７０年）で強調さイーｆ為彼はγ
−エステルの特性をモノマーの重合化に利用した。
彼の米国特許第３，８９９，５８５号の中で、味の素社
はピログルタミン酸のＣＩ！−ＣＩ８の直鎖状アルキル
エステルおよびその殺菌作用を特許請求した。
同じピログルタミン酸エステルの物理的性質はＫ。
Ｔｈｏｍａｅにより、彼のドイツ特許第２，１０２，１
７２号の中でクリームおよびローションのアジュバント
を調製するのに利用された。
Ｒ後にフランス特許第２３５７５４４号の中でユニレー
バー社はピログルタミン酸メチルエステルの緩和特性を
、特に日焼の処置について特許請求した。
この発明の発明者はおどろくべきことにテルペンアルコ
ール類（そのあるしのは局所使用が知られている）を含
む特定な構造を持つ環状脂肪族アルコールのアミノ酸エ
ステル類か、一般的な投薬形式で使用された時非常に有
利な薬理活性を持つことを見つけた。
これらの活性は、高コレステロール血症の場合に血中コ
レステロール値を下げることにより脂肪血症の中和に特
に明らかである。この作用ｒｔｓ＋ｓはヒドロキシメチ
ルグルクリックコエンザイムへ還元酵素への阻害作用お
よび時にはアセチルコエンザイムアシルトランスフエラ
ーゼの部分的阻害によるものである。
環状脂肪族アルコールのシリーズで“テルペンアルコー
ル”という用語は置換およびか橋されるかまたはされて
いない、特にメントール、テルピネノール、イソプレゴ
ール、テルピネオール、リンルノール、カルベオールま
たボルネオール、フェンチルアルコールおよびミルテノ
ール等のシクロヘキシルを含むアルコール類を含む。
“天然アミノ酸”という用語は蛋白質を構成するα−ア
ミノ酸で、ＬおよびＤ異性体を決定するα−位にキラル
部位を持つしのである。、Ｌ異性体は一般に自然界に広
く分布している。ある場合には、この発明はアミノ酸の
ラセミ型を含む。
“アミノ酸”という用語は、まｆ二α−位の炭素におけ
る窒素上のＮ−アセチル、Ｎ−プロピオニルおよびＮ−
ベンゾイル誘導体や、ジカルボキシル性アミノ酸の低ア
ルキルモノエステルのような最も単純な誘導体を含む。
最も一般的なアミノ酸としてグリシン、アラニン、バリ
ン、ロイシン、プロリン、スレオニン、セリン、フェニ
ルアラニン、システィン、シスチン、チロシン、アスパ
ラギン酸アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、ピ
ログルタミン酸、トリプトファン、５−ヒドロキシトリ
プトファン、アルギニン、リジン、オルニチン、ヒドロ
キシプロリン、デルタ−ヒドロキシリジン、α−アミノ
アジピン酸、Ｎ−ω−メチルアルギニン、β−ヒドロキ
ンフェニルアラニン、β−ヒドロキシチロンンおよびβ
−ヒドロキシグルタミン酸が含まれろ。
“環状脂肪族”という用語は、シクロペンチル、メチル
シクロペンチル、ジメチルシクロペンチル、エチニルメ
チルシクロペンチル、トリメチルシクロペンテニル、シ
クロペンテニル、メチルシクロペンテニル、シクロヘキ
シル、メチルシクロペンチ、ジメチルシクロヘキシル、
トリメチルシクロヘキシル、エチルンクロヘキシル、エ
チニルシクロヘキシル、ジメチルシクロへキセニルおよ
びトリメチルシクロへキセニル基を意味する。
ンスとトランスの両方の異性体を持つ置換環状脂肪族の
場合には、それらの種々の割合の混合物および純粋なシ
ス型と純粋なトランス型が含まれる。
この発明の化合物は、次のようにして製造することがで
きる。
原料のアミノ酸：よ、反応に関与させない反応性基、こ
とにα位のアミノ基を保護基で保護して用いられる。第
１段階で、保護されたアミノ酸は、不活性溶媒中環状脂
肪族アルコールと反応さける。
このカップリング反応は、Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカ
ルホジイミドで代表されろカルボジイミド類のような通
常の縮合剤の存在下、所望によりジメチルアミノピリジ
ンのような第３扱塩基の存在下で行われる。
反応剤は、一般に化学当量使用される。たたし第３級塩
基は、アルコールに対し約１０分の１の量のような触媒
量が用いられる。これは、反応混合物から過剰の環状脂
肪族アルコールを除去するより、過剰のアミノ酸を水、
先で除去するのか容易であるからである。
不活性溶媒としては、クロロホルム、メチレンクロリド
、テトラクロロエタンのような脂肪族ハロゲン化炭化水
素やジメチルホルムアミドを用いることができ、これら
は良好な溶媒特性を示す。
反応は、一般に０℃付近の温度で開始され、反応の進行
を薄層クロマトグラフィーでモニターしながら室温で継
続する。一般に、１夜で十分な収率で目的物か得られる
。生成したエステルは、通常の抽出やクロマトグラフィ
ー法で単離できろ。
またアミノ基の保護基は除去される。
保護基の除去は、保護基の種類によってことなる。たと
えば、反応を無水条件下で行った際は、水性にする。そ
の際、所望によりアルカリまたは酸を加えてもよい。保
護基としては、ベンジルオキシカルボニル基が最も推奨
され、この基は水添分解のような緩和な条件下で除去で
きろ。水添分解は、イソプロパツールのようなアルコー
ル中や、酢酸中で行うとトランスエステル化が避けられ
る。
保護基として、ｔ−ブトキシカルボニル基も使用でき、
これは第１級アルキルエステルを分解しないような低温
でトリフルオロ酢酸との反応で除去できる。
この発明の反応は、次式で表すことができる。
（ＩＩ）　　　　　　　　　　（Ｉ［［）（Ｚ＝ベンジ
ルオキシカルボニル；Ｂｏｃ＝第３級ブトキシカルボニ
ル）（Ｉ’／） Ｒ−ＣＨ−Ｃｏｏ−Ａ アミノ酸がたとえばグルタミン酸、アスパラギン酸およ
びα−アミノアジピン酸のような第２反応性酸基を含む
場合、アミノ基を上記のように保護すると共にω−カル
ボキシル基を保護する必要がある。
このカルボキシル基はペプチド合成で公知の方法で保護
される。たとえばベンジルエステルとされ、これはカッ
プリング反応後に、ベンジルオキシカルボニル基の水添
分解除去の際に除去できる（ツーベン　ワイル、有機化
学の方法、ペプチド合成、１５／ｌ、６４５頁参照）。
Ｒ’ＯＣ（ＣＨ２）　ｎ−ＣＣ００Ｈ ｌ　　　　　　　　　　＋ＨＯ−Ａ −Ｎ−Ｚ （Ｖ） （ｎはｌ、　２．３　、Ｒ’　＝ベンジルオキシカルボ
ニル）→　　Ｒ′ＯＣ（ＣＨｙ）　ｎ　Ｃ−Ｃｏｏ　　
Ａ−Ｎ−Ｚ −Ｎ−Ｈ アスパラギン酸、グルタミン酸またはアミノアジピン酸
のω−カルボキシル基の誘導体、すなわちメチルエステ
ル ミドを保持したままα−シクロアルキルエステルを得た
い特別の場合には、一般式（■）（式中Ｒ′がＯ　Ｃ　
Ｈ　ｓ、Ｏ　Ｃ　ｔ　Ｈ　ｓまたはＮ　Ｈ　！　）の誘
導体を用いて、上記と同じ条件下で行えばよい。なお水
添分解による保護基の除去の際、ω−カルボキシル基に
おけるアルキルエステルまたはアミドは影響されない。
アミノ酸が２級の反応性ＯＨ基（２級アルコールまたは
フェノール性のＯＨ）を含む場合、α−アミノ基をベン
ジルオキシカルボニル基で保護するとともに、２級アル
コール性ＯＨをベンジルエーテルとするが、フェノール
性ＯＨをベンジルカルボニルエステルとして保護するこ
とかできる。
しかし、緩和な条件（反応剤をゆっくり導入したり、低
温で行う）での反応では、２位における炭素に保持され
た窒素のみを保護することだけが必須であることを見出
した。これはチロシンおよび５−ヒドロキシトリプトフ
ァンにあてはまる。
ポリアミノ酸類の簡単な場合、ｆ二とえばポリ−Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル誘導体は、充分な量のクロルギ
酸ベンジルエステルを用いて簡単に得ることができる（
上記引用文献中、５２８頁のアルギニンに関する項参照
）。
水添分解により、アミノ基の保護基およびカルボキシル
基の保護基を除去すれば、一般式（Ｉ）の誘導体が得ら
れる。
Ｙかアセチル、プロピオニルまたはベンゾイル基の場合
には、α位のアミノ基は必要でなく、Ｎ−アンルアミノ
酸とアルコールを反応させれば、直接目的物を与えろ。
Ｒ−ＣＨ−ＣＯＯＡ ｕ−１ アシル Ｙがアセチル、プロピオニルまたはベンゾイル基で、Ｒ
に更に反応性基、すなわち−ＣＯＯＩ（。
−ＮＨ，またはＯＨを含む場合には、これらの反応性基
がカップリング前に保護する必要があり、かつ反応後保
護基を除去する必要がある。
Ｙｈ＜Ｒと共に環を形成する場合、たとえば下記のピロ
グルタミン酸の場合には、 必ずしら必要としないが、ピロリジン環の窒素をベンジ
ルオキシカルボニル基で保護して、反応させるのが好ま
しい。全収率（保護化、カップリング、脱保護）は、直
接カップリングより実際に高い。
アミノ酸が低活性の基、たとえばＹがＣＯＣｌ＋、、ま
たはＲがＹと共にピロリジン−２−オン環の場合には、
エステル化をトルエンやキシレンのような炭化水素系の
溶媒中、硫酸やパラトルエンスルホン酸のような酸蝕媒
の存在下で還流温度で行う通常の方法で行うことが可能
である。
コレステロールは哺乳動物に必須の物質であり、その２
７３は肝臓により合成され、そのｌ／３は食物から供給
されていることが知られている。
わずかに数パーセントのこの脂肪性コレステロールが血
液によって運搬され、カイロマイクロン、ＶＬＤＬ、ｒ
ＤＬ、ＬＤＬおよびＨＤＬのようなリボ蛋白によりエン
カプセル化される。
血中コレステロール値の不順はアテローム硬化症が原因
の１つの症状であり、単に食事を変えることによって必
ずしもなおせるものではない。
それゆえ、肝臓中のコレステロールの産生を矯正し、調
整する必要がある。
ここで、メバロン酸への迩元を確実にする３−ヒドロキ
シ−３−メチルグルクリックＣｏＡ還元酵素（ＨＭＧＣ
ｏＡ還元酵素またはｌ（ＭＧＲ）はコレステロール生成
を調節する主要な因子である。
事実、ＨＭＧ→メバロン酸への還元はコレステロール産
生の速度（割合）のカギとなるステップであると考えら
れている。
それゆえこの酵素の阻害が血清コレステロール値の減少
に決定的な手段になりうろ。
ジョン−ニス・バランら（Ｊ、５ｌｅｄ、Ｃｈｅｍ　２
８巻５９７頁　１９８５年）は３−ｎ−アルキル−３−
ヒドロキシグルタル酸のＨＭＧＲへの阻害活性を示した
。
このＨ！Ｉ！Ｇ　ＣｏＡ還元酵素活性はブラウンとゴー
ルドスティン（Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍｉｓｔ、　２９
４巻７８９頁１９７４年）の方法により“生体外”て人
間の線維芽細胞を用いた培地上で測定されるかまたはア
ール・ラントン（Ｊ、Ｌｉｐｉｄ　Ｒｅｓ　１８巻、２
４頁１９７７年）の技法を用いたラットの“生体内”で
測定される。
２０．２５−ジアザコレステロールはコレステロール合
成を阻害しくアール、イー、ラニイ、　Ｐｒｏｃ。
Ｓｏｃ、Ｅｘｐ、Ｂｉｏｌ、Ｍｅｄ、１１６巻９９９頁
１９６４年）　ＨＭＧ　ＣｏＡ還元酵素の値をコントロ
ールの動物の値の３〜４０％まで増加させろ。
それゆえ、阻害剤の活性をチェックすることができろ（
アール、ジエイ、コバルト、　Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ２
８巻１９５頁、　１９８：１年）。
たとえば前処理したラットのＨＭＧＲ値を例えば２５％
低くするのに必要な最小有効用ｆｆｉ（ＭＥＤ）を測定
することもまた可能である。
しかしラットはＨＭＧＲ阻止によってコレステロール生
合成を阻害しうる分子研究用としては不充分なモデルで
ある。
さらに、ＬＤＬ値の低下が、低コレステロール血症の治
療指標としてうけいれられてきた。
ＨＤＬ値の増加は心臓血１管異常による死亡率に時に関
連してきた。
ある種の薬はＬＤＬとＨＤＬの血清レベルにおける実質
的変化をおこすことなくコレステロール合成を修飾しう
る。
この発明の発明者はこの発明による誘導体が異常脂肪血
症の治療に特に有効な治療薬で、それがコレステロール
合成の主な因子であるＨＭＧ　ＣｏＡ還元酵素に特異的
に作用することを発見した。
この発明の誘導体は、それ自体であるいは医薬的に受容
な塩として、単独または混合物として通常の各種剤形で
投与することができる。この発明の誘導体は、それ自体
、あるいは水、ポリアルキレングリコール、天然油、澱
粉やゼラチンのような製菓業で使用される溶媒またはア
ジュバントと共に、経口的、非経口的または経皮的に投
薬できる。
固型の薬剤の型は、たとえば錠剤、ゼラチンカプセル、
通常のカプセル、または坐薬がある。液体の剤型は溶液
、懸濁液、またはエマルジョンである。医薬製剤の単位
服用量は１Ｏ−１００ｘ９の間である。
次に実施例によって、この発明の新規な化合物、その製
法、及び生化学及び薬理テストの結果を説明する。
実施例１　トリメチルシクロヘキシルし一ピログルタメ
ート（トランス優古） （ａ）３，３．５−　）ジメチルシクロヘキシルＮ−ベ
ンジルオキシカルボニル−し−ピログルタメート３４．
２９　（０，１３モル）のＮ−ベンジルオキシカルボニ
ル−し−ピログルタメート（Ｂｅｒｉｃｈｔｅ　９７巻
２３４７頁１９６４年、またはＡｎｎａｌｅｎ　６４９
巻１８３頁１９６１年にしたがって製造）を１５０ｘ（
のジメチルホルムアミドの中へ加え、つづいて２９のジ
メチルアミノピリジン、さらに５０２ｇのジメチルホル
ムアミドに希釈された１８．４８９　（０，１３モル）
の３．３．５−　）リメチルシクロヘキサノール（９０
％のトランス異性体と１０％のシス異性体の混合物）を
加える。それから反応液を５℃に保ちながら約１５分を
過ぎた時期に２６．８９　（０，１３モル）のジシクロ
へキシルカルボジイミドを加える。この混合物を室温で
２４時間撹拌した後溶媒をエバポレーターで除き、残渣
を希塩酸にとり、クロロホルムで抽出した。
有機層を洗浄液が酸、アルカリおよび中性になるまで洗
浄し、蒸発乾固し、その残渣をシリカゲルのカラムを用
いたクロロホルム−アセトン混液の溶出によるカラムク
ロマトグラフィーで精製する。表題の誘導体が純粋な濃
厚な油として６５−７０％の収率で得られた。
（ｂ）３，３．５−トリメチルシクロヘキシルし一ピロ
グルタメート 前項で得られた製品を５０ｍＱのイソプロパツールに溶
解し、５％パラジウム担持活性炭の存在下、常温と常圧
で水素添加する。溶媒を濾過、蒸発した後生成物を減圧
下で蒸留する。沸点は１３０℃１０．１ｘｉＨｇである
。
生成物はシリカゲルの薄層クロマトグラフィー（発色：
バニリン−硫酸）で単一のスポットを示す。トルエンｌ
Ｏ：ギ酸エチルｌＯ：ギ酸ｌ系でのＲｆ値は０．４５で
あった。クロロホルム２５：アセトン７系でのＲｆ値は
０．５０であった。
［α］ｏ”＝−６，４°　（Ｃ＝１％、ＤＭＦ）ＮＭＲ
（ＩＭＳに比較したＣＤＣｌ、中）４．２９ｐｍ（ｍ）
、　ａ−位からＣ＝Ｏ中のＩＨ２，３ｐｐｍ（ｍ）、４
Ｈ，−ＣＨ２−ＣＨＩ（ピロリジン環）３．７ｐｐｍ（
＋ｎ）、　　ＩＨ，Ｃｏｏ−ＣＨｌ−２ｐｐｍ（ｍ）の
間、７Ｈ，シクロヘキシルｌｐｐｍ（ｓ）、　６Ｈ，（
ｄ）、　３Ｈ，−ＣＨ３実施例２　Ｌ−ピログルタミン
酸での３．３．５−　トリメチルシクロヘキサノールの
直接アシル化５１．６９（０，４モル）のし−ピログル
タミン酸と５０９（０，３５モル）のトリメチルシクロ
ヘキサノール（トランス異性体リッチ）を、２９（１６
ミリモル）の４−ジメチルアミノピリジンを含む４５０
ｓＱのジメチルホルムアミドに溶解し、さらに３２．６
９　（０，４モル）のジシクロへキシルカルボジイミド
を含む１４０ｘ（７のジメチルホルムアミドを加える。
混合物を２４時間撹拌した後蒸発させ、残渣を希釈酸で
処理し、クロロホルムで抽出する。抽出物を炭酸ナトリ
ウムと水で洗浄し乾燥、蒸留しく沸点１４〇−５０℃１
０．２ｉｘＨｇのらのを）５０％の収量を得た。
［α］。！５＝　　６．４°　（Ｃ＝１％、ＤＭＦ）実
施例３　３，３．５−　）リメチルシクロヘキサノール
とピログルタミン酸との直接エステル化２６９（０，２
モル）のピログルタミン酸と２８９（０，２モル）の３
．３．５−　トリメチルシクロヘキサノール（トランス
異性体９０％）を２０ｈｏ２のジメチルホルムアミドと
２ｘ（ｉ硫酸を含む５００ｚ（！のトルエンに溶解する
。
溶液をはげしく撹拌しながら形成する水を連続的に除去
しながら２０時間還流する。溶媒を蒸発除去後、残渣を
クロロホルムで処理し、混合物を数回水て洗浄する。溶
媒つづいてトリメチルシクロヘキサノールを真空下で蒸
発させることにより除去して表題の誘導体を得た。沸点
１６０−１７０°Ｃ１０，７ｍｍＫｇ、　、収量は平均
２０％である。
実施例４　３，３．５−　）リメチルシクロへキシルピ
ログルタメート （シス優先） シス異性体を９０％強化した３、３，５）リメチルシク
ロヘキサノールを用いて実施例２の条件で実施する。
生成物をクロロホルム−エタノール混液を用いたシリカ
ゲルクロマトグラフィーにかける。
溶媒を蒸発さけた後、濃厚な油状をした表題の誘導体を
得ろ。収率２５％。
ＴＬＣで、生成物は実施例１で示した両方の溶媒系で単
一のスポットを示す。Ｒｆはトランス異性体（強化）の
Ｒｆと同じであった。
［α］ｏ”＝　−ｔ、５°　（Ｃ＝１％、Ｄ〜ＩＦ）特
徴的赤外線バンド：　　３３００−３２００ｃｍ”分解
信号：　２９８０−２８２０ｃｍ−１゜ＣＨ２ＣＨ３：
　１７０ｌ７０−１７Ｏ０’　（ＶＳ）実施例５　３，
３．５−　トリメチルシクロヘキサノールのし一グルタ
ミンエステル塩酸塩 （ａ）３，３．５−）リメチルシクロヘキサノールのＮ
−ベンジルオキシカルボニル＝Ｌ−グルタミンエステル １６．１０９（５７，５ミリモル）のα−Ｎ−ペンジル
オキンカルボニルーし一グルタミン［ツウベンワイル：
　“有機化学の方法”、“ペプチドの生合成”第１５巻
１号７０１頁の一般操作法にしたがって製造］をツメチ
ルホルムアミド１００ｍＱ中に加え、その後７．１１９
（５０ミリモル）の３．３．５−　トリメチルシクロヘ
キサノール（９０％のトランス異性体と１０％のシス異
性体の混合物）と０．９２９（７，５ミリモル）の４−
ジメチルアミノピリジンを加える。
混合物を０−５℃に冷却し、１１．９９（５７，５ミリ
モル）のシンクロへキシルカルボジイミドをゆっくり加
える。
その後、混合液を常温で２４時間撹拌し、蒸留を乾個す
る。残渣を希塩酸およびクロロホルムを用い実施例と同
禄の方法で処理する。生成物をクロロホルム−イソプロ
パツール混、夜を用いシリカゲルのカラムでクロマトグ
ラフィーを行うことにより精製する。
これにより、表題の誘導体が純粋な状聾で７０％の収率
で得られろ。クロロホルム３０：イソプロパノール２の
溶媒系を用いたＴＬＣでのＲｆ値は０．３０であった。
ＴＬＣをトルエン１０：ギ酸エチルｌＯ：ギ酸ｌの系で
行うとトランスとシスの両異性体エステルのスポットを
Ｒｆ　＝０．５２とＲｆ　＝０．４７にそれぞれ見ろこ
とができる。
クロロホルム−イソプロパツール混液を用いたシリカゲ
ルのカラムクロマトグラフィーによりＲｆ　＝０．５２
のトランスエステルの主成分として分離できる。
（ｂ）３，３．５−　トリメチルンクロヘキシルし一γ
−アミドグルタメート（トランス） 上記で得られた生成物をパラジウム担持活性炭の存在下
、イソプロパツール中て水添分解する。
反応が完結した時、混合物を濾過し、濾過を蒸発さけて
表題の誘導体を濃厚油状形で得る。ｎ−ブタノール８：
酢酸Ｉ：水１の系を用いたＴＬＣてはＲｆ　＝０．３７
の単一スポットを示した。
エーテル中に塩酸を含む溶液を用いた反応によって融点
１２５−１２９℃を持つトランス−３，３，５−トリメ
チルシクロへキシルＬ−７−アミドグルタメート塩酸塩
が結晶で得られる。
実施例６　トランス−３，３，５−）リメチルヘキシル
し一α−グルタメート塩酸塩 （ａ）３，３．５−　トリメチルシクロヘキシルＮ−ベ
ンジルオキシカルボニル−γ−ベンジルーα−Ｌ−グル
タメート クリーガー（Ｋｌｉｅｇｅｒ）とギビアン（アンナーレ
ン６５５巻、１９５頁、　１９６２年）の方法で製造さ
れた３７．１９（０，１モル）のＮ−ベンジルオキシカ
ルボニル−γ−ベンジルーし一グルタミン酸を１．５９
の４−ジメチルアミノピリジンを含むジメチルホルムア
ミド１５０ｍ１２に加え、次いで１４．２ｇ（０，１モ
ル）の３．３．５−トリメチルシクロヘキサノールを加
える。
混合物を撹拌しながら０〜５°Ｃに冷却する。それから
２００ｍ１２のジメチルホルムアミドに希釈した２０、
ｈ　（０，１モル）のジシクロへキシルカルボジイミド
を加え、その温度を５℃以下に保つ。混合物を常温で反
応がＴＬＣで検出完結するまで撹拌する。溶媒を蒸発さ
せて除き、残渣を航実施例と同様に処理する。シリカゲ
ルのカラムクロマトグラフィーの後に、表題の誘導体が
純粋な状態で５５％の収率で得られる。クロロホルム３
０：イソプロパノール２の系を用いたシリカゲルのＴＬ
Ｃでこの誘導体はＲｆ　＝０．３５の単一スポットを示
す。一方トルエンｌＯ：ギ酸エチル１０：ギ酸ｌの系で
はＲｆ＝０．５５の３．３．５−　）ジメチルシクロヘ
キサノールのトランス型エステルとＲｆ　＝０．４５の
シス型エステルを見ることができる。このエステルは、
シリカゲルクロマトグラフィーに付し、０．５５に単一
のスポットを示すトランス−トリメチルシクロヘキサノ
ールのＮ−Ｚ−γ−（ＯＢｚ）−グルタミン酸エステル
を分離した。
（ｂ）３，３．５−　）−リメチルシクロヘキシルα−
Ｌ−グルタメート塩酸塩（トランス） 前項で得られた生成物は、パラジンム担持活性炭の存在
下、常温、常圧下で、イソプロパツールの中で水添分解
される。これにより表題の誘導体を非結晶性油状形の純
粋な状態で得ることができる。ｎ−ブタノール１０：ア
セトン１：水１の系を用いたシリカゲルのＴＬＣ中でＲ
ｆ＝ＱＪ７の単一スポットを示す。この生成物は、塩酸
エーテル溶液を用いることによりその塩酸塩に転換され
る。
この生成物は融点９５−１００℃でよく結晶化したもの
である。
実ｊｌｌｆ’Ｊ　７　３，３．５　　）ツメチルシクロ
ヘキシルＮ−アセチル−し−α−アスパラテートのマグ
ネシウム塩 （ａ）３，３．５−トリメチルシクロヘキシルＮ−アセ
チル−β−ベンジル−し−α−アスパラテート２６．５
９（０，１モル）のＮ−アセチル−β−ベンジル−Ｌ−
ａ−アスパラギン酸（Ｊ、ｏｒＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉ
ｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅ　５２巻９頁１９６３年にした
がって製造）を１．５９の４−ジメチルアミノピリジン
を含む１５０ｍρのジメチルホルムアミドの中へ加える
。それから１４．２９（Ｑ、１モル）の３．３．５−　
トリメチルシクロヘキサノールを加える。混合物を０〜
５℃に冷却し、２００　ｍ　Ｑのジメチルホルムアミド
に希釈した２０．６９（０，１モル）のジシクロへキシ
ルカルボジイミドを加える。
続いての処理は実施例５−（’ａ）と同様である。
表題の誘導体がシスとトランス異性体の混合物として得
られクロロホルム３０：イソプロパノール２の系でＲｆ
　＝０．２５の単一スポットを示す。
（ｂ）３，３．５−　トリメチルシクロヘキシルＮ−ア
セチル−α−アスパラテートのマグネシウム塩前項で得
られた生成物は実施例５−　（ｂ）の条件下で水添分解
される。処理後、３，３．５−　）ツメチルシクロヘキ
シルＮ−アセチル−し−アスパラテートが濃厚な油状形
態で得られろ。生成物を水に溶かしｐＨが６．０−７．
０になるまでマグネシアで処理する。濾過後、濾液を低
温、真空下で蒸発させ、表題の誘導体をマグネシウム塩
の形で得る。
以下に示すシクロヘキサノール、３．５−ジメチルシク
ロヘキサノール（シス／トランス混合物）、３．３．５
−　）ジメチルシクロヘキシ−２−エン−１−オール５
１−メチルシクロペンタノール、テルピン−４−エノー
ルおよびテルピネオールのような誘導体は実施例３で述
べた条件下で化学等量の種々の置換まはた非置換環状脂
肪族アルコールでＬ−ピログルタミン酸を処理すること
によって得られる。
実施例１５ トルエン誘発７こよる実験的高脂肪血症への効果重さ約
２００ｇの断食ラットの１０匹のクループを、トリトン
を３００ｍｇ／Ｋｇの投与量で腹腟内注射することによ
って処理した。その後ただちにこの発明の化合物を経口
的に投与した。
１８時間後、コレステロールとトリグリセリドを測定す
る。結果を次の表に示す。
実施例】６ オリーブ油で高脂肪血症にされたラットでの低脂血活性 ラットの１グループはオリーブ油を強化したアテローム
性高詣肪血症用食餌を与え、次いてラットは経口的に処
理した。コレステロールとトリグリセリドを前述実施例
と同様に測定した。
コレステロールとトリグリセリドを同一種であるがトリ
トンで前処理されていないラット（対照）、およびトリ
トンで前処理されたラット（高脂肪血症対照）によって
明らかに測定された。
実施例Ｉ７ この発明の化合物の３−ヒドロキシ−３−メチルグルタ
リルコエンザイムＡａ元酵素への阻害活性の測定 使用された方法はセーファーら（Ｊ、Ｌｉｐｉｄ　Ｒｅ
ｓ。
１３巻、４０２頁、１９７２年）によって述べられた方
法である：ストッカー（Ｊ、Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ、２８巻
、３５７頁、１９８５年）も参照。
以下の表に５０％阻害用看が示される。
←パ°・口

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは天然α−アミノ酸残基、またはそのメチル
    エステル、エチルエステルまたは１級アミドのような単
    純な誘導体の残基、Ｙは水素またはアセチル、プロピオ
    ニルまたはベンゾイル基、またはＲと共に、式中でピロ
    グルタミン酸エステルを構成するピロリジン−２−オン
    環を表し、Ａはメチル、エチル、メチレン、エチレン、
    エテニルの群から選択された１つまたはそれ以上の炭化
    水素基によって任意に置換されるシクロヘキシル、シク
    ロヘキセニル、シクロペンチルおよびシクロペンテニル
    からなる群から選択される環状脂肪族ユニットを表す）
    を有する環状脂肪族アルコールのアミノ酸エステル類。 ２、式中基Ａがシクロヘキシル基である特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。 ３、式中基Ａがシクロペンチル基である特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。 ４、アミノ酸がピログルタミン酸である特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。 ５、３，３，５−トリメチルシクロヘキサノールのピロ
    グルタミン酸エステルである特許請求の範囲第１項記載
    の化合物。 ６、３，３，５−トリメチルシクロヘキサノールがシス
    異性体またはトランス異性体を９０％以上含有する強化
    型である特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ７、ピログルタミン酸がＬ型である特許請求の範囲第１
    項記載の化合物。 ８、反応に関与させない反応性基をあらかじめ保護した
    アミノ酸を、縮合剤と所望により触媒量の第３級塩基の
    存在下、不活性溶媒中で環状脂肪族アルコールと反応さ
    せ、その生成物から保護基を除去して、一般式（ I ）
    ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは天然α−アミノ酸残基、またはそのメチル
    エステル、エチルエステルまたは１級アミドのような単
    純な誘導体の残基、Ｙは水素またはアセチル、プロピオ
    ニルまたはベンゾイル基、またはＲと共に、式中でピロ
    グルタミン酸エステルを構成するピロリジン−２−オン
    環を表し、Ａはメチル、エチル、メチレン、エチレン、
    エテニルの群から選択された１つまたはそれ以上の炭化
    水素基によって任意に置換されるシクロヘキシル、シク
    ロヘキセニル、シクロペンチルおよびシクロペンテニル
    からなる群から選択される環状脂肪族ユニットを表す）
    を有する環状脂肪族アルコールのアミノ酸エステル類を
    得ることよりなる環状脂肪族アルコールのアミノ酸エス
    テル類の製造方法。 ９、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは天然α−アミノ酸残基、またはそのメチル
    エステル、エチルエステルまたは１級アミドのような単
    純な誘導体の残基、Ｙは水素またはアセチル、プロピオ
    ニルまたはベンゾイル基、またはＲと共に、式中でピロ
    グルタミン酸エステルを構成するピロリジン−２−オン
    環を表し、Ａはメチル、エチル、メチレン、エチレン、
    エテニルの群から選択された１つまたはそれ以上の炭化
    水素基によって任意に置換されるシクロヘキシル、シク
    ロヘキセニル、シクロペンチルおよびシクロペンテニル
    からなる群から選択される環状脂肪族ユニットを表す）
    を有する環状脂肪族アルコールのアミノ酸エステル類ま
    たはその医薬的に受容な酸または塩基との塩を含有する
    ことからなる脂肪血症用医薬組成物。
JP62230873A 1986-09-16 1987-09-14 環状脂肪族アルコールのアミノ酸エステル類、その製法と医薬組成物 Pending JPS6383053A (ja)

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