FI73698B - Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt verksamma n-indanylglycinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt verksamma n-indanylglycinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI73698B FI73698B FI813383A FI813383A FI73698B FI 73698 B FI73698 B FI 73698B FI 813383 A FI813383 A FI 813383A FI 813383 A FI813383 A FI 813383A FI 73698 B FI73698 B FI 73698B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- indan
- glycine
- alanyl
- phenylpropyl
- added
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
73698
Menetelmä uusien farmaseuttisesti vaikuttavien N-indanyyli-glysiinijohdannaisten valmistamiseksi Förfarande för framställning av nya farmaceutiskt verksamma N-indanylglycinder ivat
Keksinnön kohteena on menetelmä lääkkeinä käytettävien uusien N-indanyyliglysiinijohdannaisten valmistamiseksi.
Yhdisteinä, joilla on liikajänteyttä alentava vaikutus sen ansiosta, että ne estävät angiotensiiniä muuttavan entsyymin aktiviteettia, tunnetaan erilaisia aminohappojohdannaisia (esim. japanilaiset tutkimattomat patenttijulkaisut (Kokai) nro 77-116457, 77-136117, 79-12372, 80-38382 ja 80-81845, jotka vastaavat US-patentteja nro 4.105.776, 4.053.651, brittiläistä tutkimatonta julkaisua nro 2.005.508, eurooppalaisia tutkimattomia julkaisuja nro 983 ja 12401). Keksinnön mukaiset yhdisteet eroavat näistä tunnetuista yhdisteistä runkorakenteensa suhteen, ja lisäksi niillä on ylivoimainen vaikutus angiotensiiniä muuttavaan entsyymiin ja liikajänteyttä eli hypertensiota alentava vaikutus.
Keksinnön ansiosta saadaan uusia kaavan (I) mukaisia farmaseuttisesti vaikuttavia N-indanyyliglysiinijohdannaisia
O R4 R5 O
" 1 1 I* 6 [ |1 Vn-c-ch-nh-ch-c-r (I) CH2COOR3 jossa on vety, R4 on vety tai Οχ t..4-alkyyli, R5 on vety, Οχ. . . 4-alkyyl i tai fenyyli-Cy___4-alkyyli, ja R^ on hydroksyyli tai Οχ.„.4-alkoksi, tai tämän yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja .
2 73698
Symbolin edustamana Ci_4-alkyyliryhmänä voi olla sellaiset ryhmät, joissa on noin 1...4 hiiliatomia, kuten metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli. sek.bu-tyyli ja tert.butyyli.
Symbolin edustamana Ci_4-alkyyliryhmänä voivat olla samat alkyyliryhmät, kuin joita r3 edustaa.
Symbolin R^ edustamana C]__4~alkyyliryhmänä voivat olla samat Ci_4-alkyyliryhmät kuin symbolin R^ edustamat. Symbolin R^ edustamana fenyyli-C]_„4-alkyyliryhmänä voivat olla fenyyli-alkyyli, jossa on noin 1...10 hiiliatomia, kuten bentsyyli, fenetyyli, 3-fenyylipropyyli , o( -metyylibentsyyl i , o(-etyyli-bentsyyli, oi -metyylif enetyyli , /3 -metyyli fenetyyli , ja /3-etyylifenetyyli·
Symbolin R^ edustamana C]__4~alkoksina voivat olla esim. alemmat alkoksiryhmät, joissa on noin 1...4 hiiliatomia, kuten metoksi, etoksi, propoksi, isopropoksi, butoksi, iso-butoksi, sek.butoksi ja tert.butoksi .
Yhdisteiden (I) mukaisiin farmaseuttisesti hyväksyttäviin suoloihin kuuluvat esim. epäorgaanisten happojen suolat, kuten hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti, nitraatti ja fosfaatti, orgaanisten happojen suolat, kuten asetaatti, tartraatti, sitraatti, fumaraatti, maleaatti, tolueenisulfo-naatti ja metaanisulfonaatti, metallisuolat, kuten natrium-, kalium-, kalsium- ja alumiinisuolat, ja suolat emästen kanssa, kuten trietyyliamiinin, guanidiinin, ammoniumin, hydrat-siinin, kiniinin ja kinkoniinin suolat.
Keksinnön eräs edullinen erikoissuoritusmuoto on N-(l-etok-sikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-N-(indan-2-yyli)-glysiini ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että
II
3 73698 a) kondensoidaan pelkistävissä olosuhteissa kaavan (II) mukainen yhdiste 0 R4 (Q]^^n-c-ch-nh2 (II) CH2COOR3 jossa R3 on vety ja R^ tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty, ja kaavan (III) mukainen yhdiste R5 - C - C -R6 " (III) o o jossa kaavassa R3 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, tai b) kondensoidaan pelkistävissä olosuhteissa kaavan (II) mukainen yhdiste O R4 <SOr C-CH-NH2 (II) CH2COOR3 jossa R3 on Ci# ^4-alkyyli ja R^ tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty, ja kaavan (III) mukainen yhdiste R5 - C - C -R6 " " (III) o o jossa kaavassa R5 ja R6 tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, ja hydrolysoidaan näin saatu kaavan (I) mukainen esteri, jossa R3 on Ci...4-alkyyli ja kaikki muut symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, siten, että saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R3 on vety ja kaikki muut symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, ja haluttaessa 4 73698 c) hydrolysoidaan nain saatu kaavan (I) mukainen esteri, jossa R6 on Cp...4-alkoksi ja kaikki muut symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, sellaisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa on hydroksyyli ja kaikki muut symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, ja haluttaessa d) muutetaan täten saatu kaavan (I) mukainen yhdiste sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen.
Niistä pelkistävistä olosuhteista, joissa yhdisteet (II) ja (III) kondensoidaan, mainittakoon ne reaktio-olosuhteet, joita sovelletaan katalyyttisessa pelkistämisessä käyttämällä katalysaattoria, esim. metallia, kuten platinaa, palladiumia, Raney-nikkeliä tai rodiumia tai näiden seosta, sopivan kantimen yhteydessä, edelleen pelkistäminen metallihyd-ridiyhdisteen, kuten litiumalumiinihydridin, 1itiumboorihyd-ridin, litiumsyanoboorihydridin, natriumboorihydridin tai natriumsyanoboorihydridin avulla, pelkistäminen metallisen natriumin tai metallisen magnesiumin ja alkoholin avulla, pelkistäminen sellaisen metallin kuten raudan tai sinkin ja sellaisen hapon kuin kloorivetyhapon tai etikkahapon avulla, elektrolyyttinen pelkistäminen ja pelkistäminen pelkistävän entsyymin avulla. Edellä mainittu reaktio suoritetaan tavallisesti veden tai jonkin orgaanisen liuottimen ollessa läsnä, joista esimerkkeinä mainittakoon metanoli, etanoli, etyylieetteri, dioksaani, metyleenikloridi, kloroformi, bentseeni, tolueeni, etikkahappo, dimetyyliformamidi, dime-tyyliasetamidi. Reaktiolämpötila riippuu käytetystä pelkis-tämismenetelmästä, mutta yleensä käytetään lämpötiloja, jotka ovat rajoissa -20 °C...100 °C. Reaktio voi edistyä tyydyttävästi ilman paineessa, mutta reaktio voidaan myös olosuhteista riippuen suorittaa ylipaineessa tai alipaineessa.
Niitä yhdisteitä (I), joissa R^ on vety ja/tai R^ on hydrok-
II
5 73698 syyli, voidaan myös valmistaa hydrolysoimalla vastaavia esteriyhdiste itä.
Keksinnön kohteena olevat tällä tavoin valmistetut yhdisteet (I) voidaan eristää reaktioseoksesta soveltamalla tavanomaisia erotus- ja puhdistusmenetelmiä, joista esimerkkeinä mainittakoon uuttaminen, konsentroiminen, neutraloiminen, suodattaminen, uudelleen kiteyttäminen, kromatografointi pylväässä ja/tai ohuessa kerroksessa.
Riippuen symbolien R4 ja R^ edustamien substituenttien läsnäolosta tai puuttumisesta, voi esiintyä yhdisteen (I) 2...8 steeristä isomeeriä. Nämä eri isomeerit ja niiden seokset lankeavat tietenkin keksinnön puitteisiin. Näitä isomeerejä voidaan haluttaessa valmistaa erikseen. Niinpä voidaan yhdisteen (I) yksi ainoa optinen isomeeri valmistaa suorittamalla edellä selitetty reaktio siten, että käytetään läh-töyhdisteen (II) yhtä ainoaa isomeeriä. Tuotteen ollessa kahden tai useamman isomeerin seosta voidaan nämä eristää eri isomeereiksi käyttämällä tavanomaista eristämistekniik-kaa, esim. muodostamalla suola optisesti aktiivisen hapon (esim. kamferisulfoni-, viini- tai dibentsoyyliviinihapon avulla) tai optisesti aktiivisen emäksen (esim. kinkoniinin, kinkonidiniinin, kiniinin, kinidiinin, alfametyylibentsyyli-amiinin, dehydroabietyyliamiinin avulla) tai soveltamalla erilaisia kromatograafisiä menetelmiä tai fraktiokiteyttä-mistä. Niissä yhdisteissä (I), joissa R4 ja R5 kumpikin tarkoittavat muuta kuin vetyä, on niillä vastaavilla isomeereillä, joilla on S-konfiguraatio, yleensä edullisemmat fysiologiset vaikutukset kuin vastaavilla yhdisteillä, joilla on R-konfiguraatio.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä, toisin sanoen kaavan (I) edustamilla bisyklisillä yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla on estävä vaikutus angioten-siiniä muuttavaan entsyymiin, bradykiniiniä hajottavaan entsyymiin (kininaasiin) ja enkefalinaasiin eläimissä, var- 6 73698 sinkin nisäkkäissä (esim. ihmisessä, koirassa, kissassa, kaniinissa, marsussa, rotassa), joten niitä voidaan käyttää lääkkeinä verenpainetaudin diagnoosissa, estämisessä tai käsittelyssä, tai kipulääkkeinä ja k ipulääkkeiden aktiviteettia korostavina aineina. Keksinnön mukaisten yhdisteiden myrkyllisyys on pieni, ja ne absorboituvat hyvin myös suun kautta annettaessa ja ovat erittäin stabiileja. Kun näitä yhdisteitä käytetään edellä mainittuina lääkkeinä, voidaan niitä turvallisesti antaa suun kautta tai parente-raalisesti, joko sellaisinaan tai seoksina sopivien farmaseuttisesti hyväksyttävien kantimien, täyte- tai laimennus-aineiden kanssa erilaisina farmaseuttisina muotoina, kuten jauheina, rakeina, tabletteina, kapseleina, ruiskeliuoksina, jne. Annostusmäärä vaihtelee yleensä riippuen käsiteltävän taudin laadusta samoin kuin käytetystä antotavasta, jolloin esim. verenpainetautia täyskasvuisessa henkilössä käsiteltäessä näitä yhdisteitä voidaan antaa suun kautta yksittäisan-noksina noin 0,02...20 mg/kg, edullisesti noin 0,2...2 mg/kg suuruisina annoksina, tai laskimonsisäisesti noin 0,002... 0,2 mg/kg, edullisesti noin 0,02...0,2 mg/kg suuruisina annoksina noin 2...5 kertaa päivässä tilanteesta riippuen.
Keksinnön lähtöyhdisteitä (II) voidaan helposti valmistaa esim. soveltamalla seuraavan reaktiokaavan mukaista prosessia: il 7 73698 α>° mh;ch2co°r3_-> οο-™
Pelkistäminen ch2cjOR3 (VI) (VIII) r4 /1 I O R4
Cb.-NHCHCOOH (IX) I! | 33:--> rJT \-N-C-CH-NH-Cbz---, in) ch2coor3 (X)
Edellä esitetyissä kaavoissa R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty ja C\^z on bentsyylioksikarbonyyli.
Yhdisteen (II) valmistus edellä esitetyn reaktiokaavan mukaan selitetään nyt yksityiskohtaisemmin. Ensin vaiheessa (VI)---->(VIII) saatetaan reaktiokomponentit (VI) ja (VII) reagoimaan sopivassa liuottimessa Schiff-emäksen muodostamiseksi, joka sitten pelkistetään. Liuottimena käytetään orgaanista liuotinta, kuten metanolia, etanolia, dioksaania, metyleenikloridia, kloroformia, bentseeniä tai tolueenia, ja reaktio suoritetaan yleensä lämpötilassa, joka on rajoissa noin -10 °C...150 °C. Reaktion saattamiseksi edistymään edullisella tavalla voidaan reaktioseokseen lisätä katalysaattoria, esim. rikkihappoa tai p-tolueenisulfonihappoa, tai vedenpoistoainetta, esim. vedetöntä natriumsulfaattia, vedetöntä magnesiumsulfaattia tai kalsiumkloridia. Reaktio voidaan myös saattaa edistymään sopivalla tavalla käyttämällä vettä erottavaa laitetta (loukkua) . Saatu Schiff-emäs lisätään joko reaktioseoksena tai tavalliseen tapaan eristettynä uudelleen liuottimeen ja pelkistetään. Pelkistämis-keinoista mainittakoon katalyyttinen pelkistäminen, jolloin 8 73698 katalysaattorina käytetään esim. platinaa tai palladiumhiilta, tai käytetään pelkistysainetta, kuten natriumboorihydri-diä tai natriumsyanoboorihydridiä.
On myös mahdollista antaa Sch i f f-emaksen muodostumisen ja pelkistymisen tapahtua samanaikaisesti siten, että komponenttien (VI) ja (VII) reaktioseoksessa alusta alkaen on mukana pelkistysainetta. Vaiheessa (Vili) --->(X) saatetaan komponentti (Vili) reagoimaan komponentin (IX) tai sen funktionaalisen karboksyylijohdannaisen kanssa. Yhdisteen (IX) karboksyylistä johdettujen funktionaalisten johdannaisten joukkoon kuuluvat mm. happohaiogenidit, kuten happokloridi ja happobromidi, happoanhydr idit, jotka saadaan poistamalla 1 mooli vettä yhdisteen (IX) kahdesta moolista, seka-anhyd-ridit, jotka muodostetaan substituoimalla yhdisteen (IX) karboksyyli ryhmän vetyatomi etoksikarbonyy1i1lä, isobutyyli-oksikaroonyylillä, bentsyylioksikarbonyyli1lä, jne., ja yhdisteen (IX) reaktiiviset esterit, jotka johdetaan 1-hyd-roksibentsotriatsolista, N-hydroksiftalimidistä, N-hydroksi-sukk. inimidistä, jne. Reaktio suoritetaan yleensä sopivassa liuottimessa, joka voi olla mikä tahansa liuotin, joka ei haittaa reaktiota. Käytettäessä yhdistettä (IX) sellaisenaan muuttamatta sitä funktionaaliseksi johdannaiseksi suoritetaan reaktio edullisesti vedenpoistoaineen, kuten disyk-loheksyylikarbodi-imidin tai karbonyyli-imidatsolin ollessa läsnä. Käytettäessä funktionaalisena johdannaisena happo-halogenidia voidaan reaktio myös suorittaa emäksen, kuten pyridiinin, pikoliinin, trietyyliamiinin, natriumhydroksi-din, natriumbikarbonaatin tai natriumkarbonaatin ollessa läsnä. Reaktiolämpötila on yleensä rajoissa noin -20 °C... noin 150 °C. Useimmissa tapauksissa reaktio kuitenkinvoi edistyä tyydyttävästi huoneenlämmössä. Vaihe (X) ---> (II) perustuu N-suojaryhmän poistamiseen katalyyttisesti pelkistämällä. Katalyyttinen pelkistäminen suoritetaan vedessä tai orgaanisessa liuottimessa, kuten metanolissa, etanolissa, dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa tai etikkahapossa tai näiden seoksessa, jolloin läsnä on sopivaa katalysaattoria,
II
9 73698 esim. platinaa, palladiumhiiltä tai Raney-nikkeliä. Tämä reaktio suoritetaan paineessa, joka on rajoissa ilman paine ...noin 14,7 MPa, ja lämpötilan ollessa rajoissa huoneenlämpö... 150 °C. Reaktio edistyy yleensä tyydyttävästi huoneenlämmössä .
Keksintö havainnollistetaan seuaavassa yksityiskohtaisemmin seuraavilla vertausesimerkeillä, jotka eivät kuitenkaan rajoita keksintöä.
Vertausesimerkki 1 N-(indan-2-yyli)-glysiini-etyyliesterihydrokloridin valmistus
Liuotetaan 20 g glysiinietyyliesterihydrokloridia liuokseen, jossa on 10 g 2-indanonia 200 ml:ssa metanolia, minkä jälkeen panoksittain lisätään 5,0 g natriumsyanoboorihydridiä liuokseen, jota jäähdytetään jäällä ja sekoitetaan. Sekoittamisen jatkuttua huoneenlämmössä 2 tuntia kaadetaan reak-tioseos 500 ml:aan jäävettä, ja koko seos tehdään emäksiseksi happamen natriumkarbonaatin avulla ja uutetaan 300 ml:lla : etyyliasetaattia. Uutos pestään vedellä ja kuivataan, etyy liasetaatti poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa, jäännökseen lisätään 10 ml 20-prosenttista kloorivetyhapon etanoliliuosta ja 200 ml etyylieetteriä, ja seoksen annetaan olla huoneenlämmössä. Muodostunut kiteinen sakka kootaan suodattamalla ja kuivataan, jolloin saadaan 11 g N-(indan-2-yyli)-glysiini-etyyliesterihydroklorid ia värittöminä neulasina, jotka sulavat 165...167 °C:ssa.
Vertausesimerkki 2 N-(indan-2-yyli)-glysiini-bentsyyliesteri-hydrokloridin valmistus
Liuokseen, jossa on 5 g 2-indanonia 150 mlrssa metanolia, lisätään 15 g glysiinibentsyyliesteriparatolueenisulfonaat-tia ja tämän jälkeen panoksittain 5 g natriumsyanoboorihyd- 10 7 369 8 ridiä, jolloin jäähdytetään jäällä ja sekoitetaan. Tämän jälkeen seosta käsitellään vertausesimerkissä 1 selitetyllä tavalla, jolloin saadaan 6,5 g N-( indan-2-yy1i)-glysiini-bentsyyliesterihydrokloridia värittöminä prismoina, jotka sulavat 186...189 °C:ssa.
Vertausesimerkki 3 (Indan-2-yyli)-glysiini-tert.butyyliesterin valmistus
Liuotetaan 40 g 2-indanonia 300 ml:aan metanolia, lisätään 78 g glvsiini-tert.butyyliester ifosfiittia ja 150 g vettä, minkä jälkeen 15 minuutin kuluessa lisätään 23 g natriumsya-noboorihydridiä, jolloin samalla jäähdytetään jäällä ja sekoitetaan. Saatua seosta sekoitetaan edelleen huoneenlämmössä 4 tuntia. Reaktioseokseer. lisätään panoksittaan tunnin kuluessa 400 ml 20-prosenttista fosforihappoa, minkä jälkeen lisätään 200 ml vettä, ja sekoitetaan seosta 30 minuuttia, minkä jälkeen uutetaan 800 ml:lla etyylieetteriä, ja säädetään vesikerroksen pH arvoon 10 natriumhydroksidin 20-prosenttisella vesiliuoksella ja uutetaan neljästi kloroformilla (kaikkiaan 500 ml:lla). Uutos kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla ja tislataan alennetussa paineessa. Saatuun öljyyn lisätään 50 ml etanolia ja sitten 150 ml vettä, minkä jälkeen seos jäähdytetään. Kiteinen sakka kootaan suodattamalla ja kiteytetään kahdesti uudelleen etanolin vesiliuoksesta, jolloin saadaan 47 g (indan-2-yvli)-glysiini-tert.butyyliesteriä värittöminä prismoina, jotka sulavat 54...55 °C:ssa.
Vertausesimerkki 4 L-alanyyli-N-(indan-2-yyli)-glysiini
Liuos, jossa on 22,3 g N-karbobentsoksi-L-alaniinia ja 14 ml trietyyliamiinia 200 ml:ssa tetrahydrofuraania, jäähdytetään -10 °C:een ja lisätään tiputtaen ja sekoittaen 13,1 ml iso-butyyli-kloorikarbonaattia. Sekoitetaan 30 minuuttia, minkä jälkeen tiputtaen lisätään -10...-5 °C:ssa liuos, jossa on il 11 736 9 8 24,1 g N- ( indan-2-yyli)-glysiini-etyyliesterihydrokloridia ja 14 ml trietyyliamiinia 200 mlrssa kloroformia. Reaktio-seoksen annetaan olla yli yön huoneenlämmössä, minkä jälkeen se pestään vuoron perään vedellä, natriumbikarbonaatin vesi-liuoksella, kloorivetyhapon vesiliuoksella ja vedellä, ja kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla. Liuotin poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa, jäännös liuotetaan 100 ml:aan metanolia, lisätään 75 ml 2 N natriumhydroksidi-liuosta, ja sekoitetaan seosta huoneenlämmössä 2 tuntia. Tämän jälkeen seos tehdään happameksi kloorivetyhapon 10-prosenttisella vesiliuoksella muodostuvan öljyn erottamiseksi, joka öljy uutetaan 500 ml:lla etyyliasetaattia. Uutos pestään vedellä ja kuivataan, ja liuotin poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa, jolloin saadaan 25 g N-karbo-bentsoksi-L-alanyyli-N-(indan-2-yyli)-glysiiniä öljynä.
Tämä öljy liuotetaan etanolin 50-prosenttiseen vesiliuokseen ja suoritetaan katalyyttinen pelkistäminen, jolloin läsnä on 4 g 10-prosenttista palladiumhiiltä. Vedyn absorption päätyttyä katalysaattori erotetaan suodattamalla ja suodos konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään 50 ml metanolia, jolloin saadaan 11 g L-alanyyli-N-(indar.-; 2-yyli)-glysiiniä värittöminä neulasina, jotka sulavat 180 : ...182 °C:ssa.
Vertausesimerkki 5 L-alanyyli-N-(indan-2-yyli)-glysiini-tert. butyyliester i-oksalaatin valmistus
Liuotetaan 21,8 g N-karbobentsoksi-L-alaniinia ja 12,3 ml trietyyliamiinia 200 ml:aan tetrahydrofuraania, ja lisätään -15 °C:ssa tiputtaen ja sekoittaen 8,5 g etyylikloorikarbo-naattia. Tiputtamisen päätyttyä sekoittamista jatketaan 15 minuuttia, minkä jälkeen -10 °C:ssa tai tätä alemmassa lämpötilassa tiputtaen lisätään liuos, jossa on 22 g (indan-2-yyli)-glysiini-tert.butyyliesteriä 100 ml:ssa kloroformia. Sekoitetaan tunnin ajan huoneenlämmössä, minkä jälkeen reak-tioseos kaadetaan 500 mlraan vettä, kloroformikerros erote- 73698 taan ja kloroformi poistetaan tislaamalla. Jäännös liuotetaan 300 mlraan etyyliasetaattia, liuos pestään kahdesti kulloinkin 50 mlrlla natriumhydroksidin 1 N vesiliuosta, kerran 50 ml:lla vettä, kahdesti kulloinkin 50 ml:lla fos-forihapon 20-prosenttista vesiliuosta ja kerran 50 mlrlla vettä tässä järjestyksessä, minkä jälkeen kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla ja liuotin poistetaan tislaamalla, jolloin saadaan 35 g N-karbobentsoksi-L-alanyyli-N-(in-dan-2-yyli)-glysiini-tert.butyyliesteriä öljynä. Tämä öljy liuotetaan 300 mlraan metanolia, lisätään 7 g oksaalihappoa ja 3,5 g 10% palladiumhi iltä (jossa on 50% vettä), minkä jälkeen pelkistetään katalyyttisestä huoneenlämmössä ja ilman paineessa. Reaktion jälkeen katalysaattori poistetaan suodattamalla, suodos tislataan kuiviin alennetussa paineessa, ja jäännökseen lisätään 500 ml etanolia. Reak-tioseoksen jäähdyttyä muodostuu sakka, joka kootaan suodattamalla ja kuivataan, jolloin saadaan 21,8 g L-alanyyli-N-(indan-2-yyli)-glysiini-tert.butyyli-esterioksalaattia, joka sulaa 138...141 °Crssa.
22 (ex) + 20,4° (c = l, metanoli)
D
Vertausesimerkki 6 N-klooriasetyyli-N-(indan-2-yyli)-glysiini-bentsyyliester in valmistus
Lisätään 6 g N-(indan-2-yyli)-glysiini-bentsyyliesterihydro-kloridia seokseen, jossa on 300 ml etyyliasetaattia ja 200 ml kaliumkarbonaatin 5-prosenttista vesiliuosta, minkä jälkeen sekoitetaan voimakkaasti. Muodostuneeseen liuokseen lisätään 30 minuutin kuluessa tiputtaen ja jäällä jäähdyttäen 6 ml klooriasetyylikloridia. Tämän jälkeen sekoittamista jatketaan tunnin ajan. Sitten etyyliasetaattikerros erotetaan, pestään vedellä ja kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla, ja liuotin poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa. Eetteriä jäännökseen lisättäessä saadaan 6 g N-kloor iasetyyli-N-(indan-2-yyli)-glysi ini-bentsyyliester iä
II
13 7 3698 värittöminä hiutaleina, jotka sulavat 99,5...100,5 °C:ssa. Vertausesimerkki 7 N-etoksikarbonyylimetyyli-N-bentsyyliglysyyli-N-(indan-2- yyli)-glysiini-bentsyyliesterin valmistus
Liuotetaan 3 g N-klooriasetyyli-N-(indan-2-yyli)-glysiini-bentsyyliester iä ja 2 g N-bentsyyliglysiini-etyyliesteriä 50 ml:aan metyylietyyliketonia, lisätään 10 g kaliumkarbonaattia, ja keitetään seosta 24 tuntia sekoittaen ja palautus-tislausta soveltaen. Reaktioseoksen jäähdyttyä liukenemattomat komponentit poistetaan suodattamalla, ja suodos poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa, jolloin saadaan öljy. Tämä puhdistetaan kromatografoimalla piihappogeeliä sisältävässä pylväässä, jolloin saadaan 3 g N-etoksikarbo-nyylimetyyli-N-bentsyyliglysyyli-N-(indan-2-yyli)-glysiini-bentsyyliester iä öljynä.
Infrapuna (IR) absorption spektri sekoittamaton ^ cm-1: max 1730, 1640
Vertausesimerkki 8 L-leusyyli-N-(indan-2-yyli)-glysiini-tert.butyyliester in valmistus
Saattamalla keskenään reagoimaan 7 g (indan-2-yyli)-glysii-ni-tert.butyyliesteriä ja 8,5 g N-(karbobentsoksi)-L-leusii-nia ja käsittelemällä reaktioseosta samalla tavoin kuin vertausesimerkissä 5, saadaan 3,5 g L-leusyyli-N-(indan-2-yyli)-glysiini-tert.butyyliesteriä värittömänä amorfisena jauheena.
Vertausesimerkki 9 2-okso-4-fenyylivoihapon valmistus
Seosta, jossa on 143 g etyyli-3-fenyylipropionaattia, 234 g etyylioksalaattia ja 154 ml natriumetoksidin 28-prosenttista 14 7 3 6 9 8 etanoliliuosta, lämmitetään 1 1/2 tuntia vesikylvyssä, jonka lämpötila on 60...70 °C, jolloin samalla etanoli poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa. Täten saatuun punaiseen siirappimaiseen jäännökseen lisätään 1,3 litraa rikkihapon 15 tilavuusprosenttista vesiliuosta. Seosta keitetään 15 tuntia sekoittaen ja palautustislauta soveltaen, minkä jälkeen öljykerros erotetaan, neutraloidaan natriumhydroksidin 10-prosenttisella vesiliuoksella ja uutetaan etyyliasetaatilla. Vesikerros tehdään happameksi laimennetulla rikkihapolla. Muodostuva öljy uutetaan etyyliasetaatilla, pestään vedellä ja kuivataan. Etyyliasetaatti poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa, jolloin saadaan 130 g 2-okso-4-fenyylivoihappoa öljynä.
Vertausesimerkki 10
Etyyli-2-okso-4-fenyylibutyraatin valmistus
Lisätään 130 g 2-okso-4-fenyylivoihappoa seokseen, jossa on 650 ml etanolia ja 13 ml konsentroitua rikkihappoa, ja täten saatua seosta keitetään 5 tuntia palautustislausta soveltaen. Reaktioseos konsentroidaan noin puoleen sen alkuperäisestä tilavuudesta, minkä jälkeen laimennetaan 500 ml:lla vettä. Muodostunut öljy kootaan ja vesikerros uutetaan etyyliasetaatilla. Uutos ja öljy yhdistetään ja liuotin poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös tislataan alennetussa paineessa, jolloin saadaan 113 g etyyli-2-okso- 4-fenyylibutyraattia värittömänä öljynä, joka kiehuu 135 ...141 °C:ssa 400 Pa paineessa.
Vertausesimerkit 11...15
Seuraavan taulukon I yhdisteitä voidaan valmistaa vastaavista lähtöyhdisteistä vertausesimerkkien 9 ja 10 kaltaisella tavalla.
il 15 7 369 8
Taulukko 1 j R* -^J^-ch2ch2ccx:cx)R" i h i f ~ 1 " i ~ ITT‘ " kertaus-| R' R" Kiehumapiste es in.. no1________________ 11 H CHj 108...112 °C/87 Pa 12 K -(CH2)2CH3 105...118 °C/133 Pa 13 K -CH^CH3 132...135 °C/M00 Pa 14 H -(CH2)3CH3 1U5...150 °C/533 Pa ——f ^ I H “CH2"CH^CH1 120... 132 °C/B7 Pa _-j___|_
Esimerkki 1 N-(l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-N-(indan-2-yyli)-glysiini-hydrokloridin valmistus : Liuokseen, jossa on 1,0 g L-alanyyli-N-(indan-2-yyli)-gly- siiniä ja 6,0 g etyyli-2-okso-4-fenyylibutyraattia 200 ml:-: ssa etanolia, lisätään 8 g molekyyliseulaa, ja seosta sekoi tetaan huoneenlämmössä tunnin ajan. Tämän jälkeen lisätään 1,0 g natriumsyanoboorihydridiä. Reaktioseoksen annetaan olla yli yön, minkä jälkeen se konsentroidaan alennetussa paineessa, jäännöksen pH säädetään arvoon 9,0 natriumhydrok-sidin 10-prosenttisella vesiliuoksella, ja liukenematon aine poistetaan etyylieetterillä uuttamalla. Vesiliuoksen pH säädetään arvoon 4 kloorivetyhapon 10-prosenttisella vesi-liuoksella ja uutetaan kahdella 200 ml:n panoksella etyyliasetaattia. Uutos pestään ja kuivataan natriumsulfaatin avulla ja liuotin poistetaan tislaamalla alennetussa pai- 16 7 369 8 <·ϊ· neessa. Jäännös liuotetaan 2 ml:aan kloorivetyhapon 20-pro-senttista etanoliliuosta, minkä jälkeen lisätään 100 ml etyylieetteriä ja seoksen annetaan olla huoneenlämmössä, jolloin saadaan 0,4 g N- (1-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyy-li)-L-alanyyli-N-(indan-2-yyli)-glysiini-hydrokloridia, joka sulaa 168...170 °C:ssa.
Esimerkki 2 N-(l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyli)-L-alanyyli-N-(indan-2-yyli)-glysiini-tert.butyyliesterin valmistus
Liuotetaan 21 g L-alanyyli-N-(indan-2-yyli)-glysiini-tert.-butyyliesterioksalaattia 200 ml:aan etanolia. Liuokseen lisätään vuoron perään 4,1 g natriumasetaattia, 10 ml etik-kahappoa, 25 g etyyli-2-okso-4-fenyylibutyraattia ja 25 g molekyyliseulaa 3A. Tämän jälkeen lisätään 30 g Raney-nikke-lia suspendoituna 100 ml:aan etanolia ja katalyyttinen pel-kistäminen suoritetaan huoneenlämmössä ja ilman paineessa. Vedyn absorption päätyttyä pinnalle nouseva kerros erotetaan dekantoimalla ja sakka pestään kahdesti tai kolmasti etano-lilla. Pinnalle nouseva kerros ja pesuliuokset yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 500 ml:aan etyyliasetaattia, ja liuos pestään natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja suodatetaan 30 g:lla pii-maata. Etyyliasetaattikerros erotetaan suodoksesta, pestään vedellä ja kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla, minkä jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa, jolloin saadaan 24 g N-(l-etoksikarbonyyli-3-fe-nyylipropyyli)-L-alanyyli-N-(indan-2-yyli)-glysiini-tert.-:: butyyliesteriä kellertävänä viskoosisena öljynä.
laimentamaton IR-spektri \> cnfl; 1730 (esteri), 1640 (amidi) ·' max PMR-spektri (CDCI3) & : 1,27(3H,t,CH3), 1,40(9H,s,CH3 x3) , 1,8-2,2(3H,m,CH3), 2,6-4,5(10H,m) 3,8-3,9(2h,m,CH2), 4,2(2H,q,CH2) 4,9(1H,t,CH), 7,1-7,4(9H,m,Ph) il 73698
Esimerkki 3 N-(1-(R)-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-N-(indan-2-yyli)-glysiini-tert.butyyliester in valmistus
Esimerkin 2 mukaan valmistettu N-(l-etoksikarbonyyli-3-fe-nyylipropyyli)-L-alanyyli-N-(indan-2-yyli)-glysiini-tert.-butyyliesteri kromatografoidaan pylväässä, jossa on 700 g piihappogeeliä, ja eluoidaan bentseenillä, bentseenin ja asetonin seoksella (10:1...4:1) ja metanolin ja bentseenin seoksella (1:9), jolloin saadaan kaksi fraktiota. Kumpikin fraktio kromatografoidaan edelleen pylväässä, jossa on 400 g piihappogeeliä, ja puhdistetaan edellä selitetyllä tavalla. Ensimmäisestä fraktiosta saadaan N-(1-(R)-etoksikarbonyyli- 3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-N-(indan-2-yyli)-glysiini-tert.butyyliesteriä värittömänä viskoosisena öljynä.
22 :·.· (<*) -16,4° (c=metanoli)
·' .· D
: ' : Toisesta fraktiosta saadaan toisaalta 16,5 g N-(1-(S)-etok- sikarbonyyli-3-f enyylipropyyli) -L-alanyyli-N- (indan-2-yyii) -- - : glysiini-tert.butyyliesteriä värittömänä viskoosisena öljy- . nä.
22 (ck) -12,6° (c = l, metanoli)
D
" Esimerkki 4 N-(1-(S)-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-N-(indan-2-yyli)-glysiini-hydrobromidin valmistus 5 g esimerkin 3 mukaan satua N-(1-(S)-etoksikarbonyyli-3-f enyylipropyyli) -L-alanyyli-N- (indan-2-yyli) -glysi ini-ter t. -* · butyyliesteriä liuotetaan 5 ml:aan etikkahappoa, liuokseen lisätään 20 ml bromivetyhapon 25-prosenttista etikkahappo-liuosta, ja seosta sekoitetaan 10 minuuttia. Lisätään etyy-lieetteriä, ja saostuvat kiteet kootaan suodattamalla, jolloin saadaan 5 g N-(1-(S)-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyy- 18 73698 li)-L-alanyyli-N-(indan-2-yyli)-glysiini-hydrobromidia värittöminä kiteinä, jotka sulavat 180...183 °C:ssa.
20 (ot) + 15,6° (c = l,4, metanoli)
D
Esimerkki 5 N-(1-(R)-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-N-(indan-2-yyli)-glysiini-hydrobromidin valmistus Käyttämällä esimerkin 3 mukaan saatua N-(1-(R)-etoksikarbo-nyyli-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-N-(indan-2-yyli)-glysii-ni-tert.butyyliesteriä ja käsittelemällä esimerkissä 4 selitetyllä tavalla, voidaan valmistaa N-(1-(R)-etoksikarbonyy- li-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-N-(indan-2-yyli)-glys i ini-hydrobromidia värittöminä kiteinä, jotka sulavat 150...155 °C:ssa.
20 (c<») -20,2° (c = l; metanoli)
D
Esimerkki 6 N-(1-(S) -etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-N-; ; (indan-2-yyli)-glysiinihydrokloridin valmistus
Seokseen, jossa on 200 ml etyyliasetaattia, 33 g natriumbikarbonaattia ja 500 ml vettä, lisätään 16,2 g esimerkin 4 mukaisen menetelmän avulla valmistettua N-(1-(S)-etoksikar-. . bonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-N-(indan-2-yyii)-gly- '·' siini-hydrobromidia. Sekoitetaan, kunnes reaktiokomponentit :: ovat täydellisesti liuenneet, minkä jälkeen liuoksen pH sää- detään arvoon 4 1 N kloorivetyhapolla. Etyyliasetaattiker-ros erotetaan, pestään vedellä, kuivataan, lisätään 20 ml kloorivetyhapon 7 N etanoliliuosta ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään 250 ml etyyli-eetteriä ja 250 ml petrolieetteriä, ja muodostunut sakka kootaan suodattamalla, jolloin saadaan 11 g N-(1-(S)-etoksi-karbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-N-(indan-2-yyli)-glysiinihydrokloridia värittöminä kiteinä.
Il 73698 19
Kiteyttämällä uudelleen asetonin ja 1 N kloorivetyhapon seoksesta saadaan värittömiä hiutaleita, jotka sulavat 166-...170 °C:ssa hajoten.
22 (ot) + 18,5° (c=l, metanoli)
D
nujoli IR-spektr i V cm-1: 1740 (COOC2H5) , 1705 (COOH), 1640 max (CO-N)
Esimerkki 7 N-(l-propoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-N-(indan-2-yyli)-glysiini-hydrokloridn valmistus
Liuotetaan 4,1 g L-alanyyli-N-(indan-2-yyli)-glysiini-tert.butyyliesterioksalaattia 40 ml:aan etanolia ja tämän : ·' jälkeen lisätään 0,85 g natriumasetaattia, 2 ml etikkahap- poa, 5 g propyyli-2-okso-4-fenyylibutyraattia ja 5 g mole-; kyyliseulaa 3A, minkä jälkeen lisätään suspensio, jossa on 6 ' : g Raney-nikkeliä 20 mlrssa etanolia. Katalyyttinen pelkis täminen suoritetaan huoneenlämmössä ja ilman paineessa. :V: Vedyn absorption päätyttyä pinnalle nouseva kerros erotetaan dekantoimalla. Sakka pestään kahdesti tai kolmasti etanolilla. Pinnalle noussut kerros ja pesuliuokset yhdistetään ja liuotin poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös ravistetaan 100 ml:ssa etyyliasetaattia, jossa on • natriumbikarbonaatin vesiliuosta. Suodatetaan 10 g:lla pii- maata, suodoksen etyyliasetaatt iker ros erotetaan, pestään : vedellä, kuivataan ja poistetaan liuotin tislaamalla, jol- loin saadaan N-(l-propoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-N-(indan-2-yyli)-glysi ini-tert.butyyliesteriä kellertävänä viskoosisena öljynä. Tähän öljyyn lisätään 3 ml etikkahappoa ja 12 ml bromivetyhapon 25-prosenttista etikka-happoliuosta, ja seosta sekoitetaan silloin tällöin 15 minuutin aikana reaktion saattamiseksi edistymään. Lisätään 150 ml etyylieetteriä, jolloin muodostuu kiteinen sakka, 20 73698 joka kootaan suodattamalla ja saadaan 3,4 g n-(1-propoksi-karbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-N-(indan-2-yyli)-glvsiini-hydrobromidia värittöminä kiteinä. Nämä lisätään seokseen, jossa on 70 ml vettä ja 70 ml etyyliasetaattia, ja seos kuivataan, neutraloidaan happamella natriumkarbonaatilla, minkä jälkeen pH säädetään arvoon 3...4 kloorivetyhapon 10-prosenttisella vesiliuoksella. Etyyliasetaattikerros erotetaan, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja tehdään happameksi kloorivetyhapon etanoliliuoksella. Liuotin poistetaan tislaamalla, ja jäännökseen lisätään 150 ml etyylieetteriä. Seoksen annetaan olla 10 minuuttia, minkä jälkeen muodostunut kiteinen sakka kootaan suodattamalla, jolloin saadaan 1,7 g N-(1-propoks ikarbonyyli-3-fenyylipro-pyyli)-L-alanyyli-N-(indan-2-yyli)-glysiini-hydrokloridia, joka sulaa 147...150 °C:ssa hajoten, nujoli IR-spektri y> cm-1: 1740 (esteri), 1710(COOH) max 1640 (CO-N)
Esimerkki 8 N-(1-butoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-N-(indan-2-yyli)-glysiini-hydrokloridin valmistus
Soveltamalla esimerkin 7 mukaista menetelmää, mutta käyttämällä propyyli-2-okso-4-fenyylibutyraatin asemesta butyyli- 2- okso-4-fenyylibutyraattia saadaan N-(1-butoksikarbonyyli- 3- fenyylipropyyli)-L-alanyyli-N-(indan-2-yyli)-glysiini-hydrokloridia, joka sulaa 154...156 °C:ssa hajoten.
nujoli .
IR-spektri cm“l; 1740 (esteri) » 1700 (COOH), max 1640(CO-N)
Esimerkki 9 N-(l-isopropoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-N-(indan-2-yyli)-glysiini-hydrokloridin valmistus 11.
7369 8
Soveltamalla esimerkin 7 mukaista menetelmää, mutta käyttämällä propyyli-2-okso-4-fenyylibutyraatin asemesta isopro-pyyli-2-okso-4-fenyylibutyraattia, saadaan N-(1-isopropoksi-karbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-alanyy1i-N-(indan-2-yyli)-glysiini-hydrokloridia, joka sulaa 150...153 °C:ssa hajoten.
Esimerkki 10 N-(l-isobutoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-N-(indan-2-yyli)-glysiini-hyrokloridin valmistus
Soveltamalla esimerkin 7 mukaista menetelmää, mutta käyttämällä propyyli-2-okso-4-fenyylibutyraatin asemesta isobu-tyyli-2-okso-4-fenyylibutyraattia, saadaan N-(1-isobutoksi-karbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-N-(indan-2-yyli)-glysiini-hydrokloridia, joka sulaa 148...149 °C:ssa hajoten.
Esimerkki 11 N-(l-metoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-N-(indan-2-yyli)-glysiini-hydrokloridin valmistus
Soveltamalla esimerkin 7 mukaista menetelmää, mutta käyttämällä propyyli-2-okso-4-fenyylibutyraatin asemesta metyyli-2-okso-4-fenyylibutyraattia, ja liuottimena etanolin asemesta metanolia, saadaan N-(l-metoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli) -L-alanyyli-N-(indan-2-yyli)-glysiini-hydrokloridia värittöminä neulasina, jotka sulavat 163...165 °C:ssa hajo-.: ten.
nujoli : IR-spektr i 0 cm-1: 1750 (COOCH3) , 1705 (COOK), max 1640(CO-N)
Esimerkki 12 N-(l-karboksi-2-fenyylietyyli)-L-alanyyli-N-(indan-2-yyli)-glysiinin valmistus
Liuotetaan 1,0 g L-alanyyli-N-{indan-2-yyli)-glysiiniä ja 6,0 g fenyylipalorypälehappoa 50 mlraan metanolin 70-pro- 22 73698 senttistä vesiliuosta ja pH säädetään arvoon 7,0 kaliumhyd-roksidin vesiliuoksella. Täten saatuun liuokseen lisätään 1,0 g syanoboorihydridiä. Reaktioseoksen annetaan olla huoneenlämmössä yli yön, minkä jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa, jäännös liuotetaan 2 mlraan vettä, adsorboidaan tuotetta Dowex 50 (H+) (ioninvaihtohart- sin tavaramerkki) sisältävään pylvääseen ja eluoidaan 2-prosenttisella pyridiinillä. Liuotin poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa, jäännös puhdistetaan kromatografoi-malla piihappogeeliä sisältävässä pylväässä ja käyttämällä eluenttina asetonitriilin ja metanolin 4:1 seosta, jolloin saadaan N-(l-karboksi-2-fenyylietyyli)-L-alanyyli-N-(indan-2-yyli)-glysiiniä värittömänä jauheena.
Yhdisteen C^3H2gN205.HC1 alkuaineanalyysi
Laskettu: C 61,81; H 6,09; N 6,27
Todettu: C 61,43; H 6,08; N 6,61 PMR-spektri (D2O) S : 1,20-1,60(3H, CH3), 2,80-4,02(10H), 4,90-5,30(1H), 7,10-8,40(10H, Ph) Massaspektri m/e: 392 (111-H2O)
Esimerkki 13 N-(1-karboksipropyyli)-L-alanyyli-N-(indan-2-yyli)-glysiinin valmistus Käyttämällä 1,0 g L-alanyyli-N-(indan-2-yyli)-glysiiniä, 6,0 g 2-okso-voihappoa ja 1,0 g natriumsyanoboorihydridiä esimerkin 1 kaltaisessa menetelmässä, voidaan valmistaa 0,4 g N-(1-karboksipropyyli)-L-alanyyli-N-(indan-2-yyli)-glysiiniä värittömänä jauheena.
Yhdisteen CigH24N205 alkuaineanalyysi Laskettu: C 62,06; H 6,94; N 8,04
Todettu: C 61,97; H 7,58; N 7,46 PMR-spektri (D2O) £ : 1,00(3H,J=6Hz, CH3), 1,25-1,50(3H,-CH3), 3,00-3,85(10H), 5,10-5,20(1H), 7,28(4H,Ph)
Massaspektri m/e: 330(M-H2O)
II
73698 23
Esimerkki 14 N-(N '-etoksikarbonyylimetyyliglysyyli)-N-(indan-2-yyli)-gly siini-hydrokloridin valmistus
Liuotetaan 3 g N-(N'-etoksikarbonyylimetyyli-N'-bentsyyli-9lysyyli)-N-(indan-2-yyli)-glysiini-bentsyyliesteriä ICO
ml:aan etanolia ja suoritetaan katalyyttinen pelkistäminen huoneenlämmössä ja ilman paineessa käyttämällä katalysaattorina 5-prosenttista palladiumhiiltä. Sen jälkeen, kun on absorboitunut 2 ekvivalenttia vetyä, reaktioseos suodatetaan katalysaattorin poistamiseksi. Etanoli poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa, jolloin saadaan öljymäinen aine. Lisäämällä tähän öljymäiseen aineeseen kloorivetyhapon etanoliliuosta ja 100 ml eetteriä saadaan N-(N'-etoksikarbo-nyylimetyyliä lysyyli)-N-(indan-2-yyli)-g ly si ini-hydroklor i-dia. värittömänä jauheena.
Yhdisteen C17H22N2O5·HC1. I/2H2O alkuaineanalyysi . Laskettu C 53,75; H 6,37; N 7,38 ;-Λ Todettu C 53,63; H 6,87; N 7,18 J· ) Massaspektri m/e: 316 (M-3/2H20-HC1)
Esimerkki 15 N- (1- (S) -karboksyyli-3-fenyylipropyyli) -L-alanyyli-N- (indan-2-yyli)-glysiinin valmistus
Liuotetaan 1,2 g N-(1-(S)-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyy-: li)-L-alanyyli-N-(indan-2-yyli)-glysiini-hydrokloridia 30 f:': ml: aan metanolia. Liuokseen lisätään 5 ml natr iumhydroksi- din 2 N vesiliuosta. Reaktioseosta sekoitetaan huoneenläm-; mössä yli yön, minkä jälkeen se konsentroidaan alennetussa paineessa ja lisätään 30 ml vettä. Säädettäessä pH arvoon 5...6 laimennetulla kloorivetyhapolla erottuu öljy, joka uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestään vedellä ja kuivataan ja liuotin poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään 5 ml metanolia, ja liuoksen annetaan olla levossa. Täten saadaan 0,6 g N-(l- (S)-karboksyyii-3-fenyylipropyyli-L-alanyyli-N-(indan-2- 24 73698 yyli)-glysiiniä kiteinä, jotka sulavat 140...142 °C:ssa.
22 («) + 26° (c=0,6, 1% HC1)
D
Esimerkki 16 N-(l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-leusyyli-N-(indan -2-yyli)-glysiinihydrokloridin valmistus
Liuotetaan 3,5 g L-leusyyli-N-(indan-2-yyli)-glysiini-tert.-butyyliesteriä 50 ml:aan etanolia, ja lisätään 3,5 g etyyli-2-okso-4-fenyylibutyraattia, 1,5 g natriumasetaattia, 3,5 g etikkahappoa, 7,0 g molekyyliseulaa 3A ja 5,0 g Raney-nikke-liä, ja pelkistetään katalyyttisesti huoneenlämmössä ja ilman paineessa. Teoreettisen vetymäärän absorption tapahduttua katalysaattori poistetaan suodattamalla ja suodos konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään 100 ml vettä ja 2 g natriumbikarbonaattia, minkä jälkeen seos uutetaan 200 ml:lla etyyliasetaattia. Uutos pestään vedellä ja kuivataan, minkä jälkeen etyyliasetaatti poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa, ja jäännökseen lisätään 20 ml etikkahappoa ja 5 ml bromivetyhapon 25-prosent-tista etikkahappoliuosta. Sekoitetaan huoneenlämmössä 10 minuuttia, minkä jälkeen lisätään 100 ml eetteriä, ja muodostunut öljykerros erotetaan ja pestään etyylieetterillä, jolloin saadaan N-(l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-leusyyli-N-(indan-2-yyli)-glysiini-hydrobromidia. Tämä suspendoidaan 10 ml:aan vettä, suspensio tehdään emäksiseksi happamen natriumkarbonaatin avulla ja liukenematon aine uutetaan etyylieetterillä. Vesikerroksen pH säädetään 10-prosenttisella kloorivetyhapolla arvoon 4,0 ja uutetaan 200 ml :11a etyyliasetaattia. Uutos pestään vedellä ja kuivataan magnesiumisulf aatin avulla, lisätään 1 ml kloor ivetyhapon etanoliliuosta, ja etyyliasetaatti poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään 200 ml etyyli-eetteriä, ja seoksen annetaan olla huoneenlämmössä, jolloin saadaan 0,8 g N-(l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L- 11: 73698
Leu syy 1:. -N- (:. ndan-2-yyli)-glysiinihydrokloridia värittömänä amorfisena jauheena.
PMR-spektri (d6-DMSO) £ : 0,93(6H, d,J=3Hz, CH{CH3)2), 1,3 0 (3H, tJ = 7Hz,CH3) , 2,9 0-3,20 (4H,m,CH2) , 3,90 (2H,s,CH2) , 4.00- 4,35 (3H,m) , 7,20(4H,s,Ph) , 7f30(5H,s,Ph)
Massaspektri m/e: 476, 431, 361, 315, 171
Esimerkki 17 N-(l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-glysyyli-N-(indan- 2- yyli)-glysiini-hydrokloridin valmistus
Liuotetaan 2,0 g N-(1-etoks ikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-glysyyli-N-(indan-2-yyli)-alysiini-tert.-butyyliesteriä 10 ml:aan etikkahappoa ja lisätään tiputtaen ja jäällä jäähdyttäen 2 m.l bromi vetyhapon 25-prosenttista etikkahappol i uosta. Reaktioseoksen annetaan olla huoneenlämmössä 5 minuuttia, minkä jälkeen siihen lisätään 50 ml etyylieetteriä, jolloin saostuu amorfinen jauhe. Tämä kootaan suodattamalla ja liuotetaan 10 ml:aan vettä. Liuos tehdään emäksiseksi natriumbikarbonaatilla ja liukenematon aine poistetaan etyyliesterilia uuttamalla. Vesikerroksen pH säädetään 10-prosenttisella kloorivetyhapolla arvoon 4,0 ja uutetaan 100 ml :11a kloroformia. Uutos pestään vedellä ja kuivataan, lisätään 1 ml kloorivetyhapon 20-prosenttista etanoliliuosta ja liuotin poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 2 ml:aan etanolia. Lisätään 20 ml etyylieetteriä, u jolloin saostuu väritön amorfinen jauhe. Tämä jauhe kootaan suodattamalla, jolloin saadaan 0,2 g N-(1-etoksikarbonyyli- 3- fenyylipropyyli)-glysyyli-N-(indan-2-yyli)-glysi ini-hydro-kloridia värittömänä jauheena.
PMR-spektri (d6-DMSO) S: 1,30(3H,t,J = 6Hz,CH3) , 2,25(2H,m,CH2), 2,70(2H,m,CH2), 2,90-3,20(4H,m,CH2), 4.00- 4,60(5H,m), 4,80-5,10(lH,m), 7,30(4H,s), 7,35(5H,s,Ph)
Koe 1
Keksinnön mukaisten yhdisteiden estävä vaikutus angiotensii- n.iä muuttavaan entsyymiin (ACE) 26 73698
Koemenetelmä
Koe suoritettiin soveltamalla sen menetelmän muunnosta, jonka ovat selittäneet Cushman ja kumpp. julkaisussa Biochemical Pharmacology, Voi. 20, 1637 (1971). Tämän mukaan käytettiin substraattina hippuryyli-L-histidyyli-L-leusiiniä (HHL) ja määritettiin ACE estävä vaikutus sen hippurihappo-määrän prosenttimääräisenä estymisenä, jonka määrän ACE kehitti keksinnön mukaista yhdistettä lisättäessä. Lisättiin liuos, jossa oli keksinnön mukaista yhdistettä 0,02... 2-proser.ttisessa dimetyylisulfoksidi-100 mM kaliumfosfaatti-puskuriliuoksessa (pH arvo 8,3, liuoksessa oli 300 mM nat-riumkloridia) liuokseen, jossa oli 100 ;u ACE:a (proteiini-konsentr aatio 20 mq/ml) ja 100 μ 1,25 mM HHL: ä. Tässä kokeessa käytettiin kontrollina kaliumfosfaatti-puskuriliuosta, jossa oli dimetyylisulfoksidia yhtä suurena konsentraa-tiona kuin koeliuoksessa. Liuosta haudottiin tunnin ajan 37 °C:ssa, minkä jälkeen siihen lisättiin 150 μ 1 N kloorivety-happoa reaktion keskeyttämiseksi. Liuokseen lisättiin 1 ml etyyliasetaattia, minkä jälkeen se lingottiin 3000 kierr/min nopeudella 10 minuuttia. Etyyliasetaattikerroksesta otettiin 0,5 ml suuruinen näyte, joka kuivattiin 50 °C alemmassa lämpötilassa typpikaasuvirtaa suojana käyttäen. Jäännös sekoitettiin 5 mi:aan natriumkloridin 1 N vesiliuosta, ja seos mitattiin kolorimetrisesti aallonpituudella 228 nm.
Koetulokset
Esimerkkien 1, 7, 8, 9, ja 15 mukaisilla yhdisteillä saadut koetulokset on esitetty seuraavassa taulukossa 2: 11
Taulukko 2 27 73698
Kokeillun yhdisteen Konsentraa- Estävä vaiku-esimerkki nro tio ( /u) tus ACE:niin % 1 1 87 10 97 7 1 91 10 97 8 1 69 10 99 9 1 72 10 95 15 1 95 10 98 EP patenttijulkaisussa 0012401 selitetään keksinnön mukaan valmistettuja yhdisteitä lähellä olevia yhdisteitä, joissa vety tai alempi alkyyli korvaavat keksinnön mukaisen 2-in-danyyliryhmän. Oheisessa vertailutaulukossa keksinnön mukaista yhdistettä A on verrattu yhdisteisiin B ja C, jotka lankeavat EP-julkaisun vaatimusten suojapiirin sisälle vaikkakaan niitä ei ole erityisesti esimerkein valaistu mainitussa julkaisussa.
Vertailuun käytetty koemenetelmä oli sama kuin edellä kokeessa 1 käytetty menetelmä. Tulokset osoittavat selvästi, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on yllättävät edut verrattuna tunnettuihin yhdisteisiin.
Todettakoon, että EP patenttijulkaisussa mainitaan myös sellaisia yhdisteitä I, joissa R4 ja R5 ovat liittyneet yhteen ja muodostavat alkyleenisillan, jne. Näiden substi-tuenttien ollessa liittyneinä toisiinsa muodostuneiden yhdisteiden rakennerunko on selvästi erilainen kuin nyt esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden runko.
28 73698
Vertailutaulukko
Angiotensiinä I muuntavan entsyymin (ACE) estyminen
Yhdiste konsentr. kokeiden Estovaikutus { /uro) lukum. ACE:hen (%) A 1 3 87,5+0,1 10 3 96,7 + 0,1 B 1 3 2,9+0,5 10 3 8,7 + 2,1 C -I 3 15,7 + 1,7 10 3 51,7 + 1,2
O CHj CH2CH2-/A
Il l i \=/
Yhdiste A M V- N — C — CH — NH — CH - C00C2H5 HCI
(keksinnön I (S) (S)
mukainen^ CH2COOH
O CH, CH,CH,.Q
Yhdiste B H - N — C ~ CH — NH — CH - C00C2H5HCI
(EP 12401) CHjCOOH® ® „ O CH, CH,CH,-^~\
Yhciste C tl I I N*®/
(EP 12401! CH3-n — C—CH — NH — CH -coOC2Hs-HCI
I (S) (S) ch2cooh li 73698 29
Koe 2
Keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutus angiotensiinin I aiheuttamaan liikajänteyteen
Koemenetelmät:
Koe-eläiminä käytettiin koirasrottia (Sprague-Dawley), joiden paino oli 250...350 g ja joita syötettiin siten, että ne saivat vapaasti juomavettä ja ravintoa. Rotat nukutettiin antamalla niille koepäivää edeltävänä päivänä intraperitoni-aalisesti natriumpentobarbitaalia 50 mg/kg, ja polyeteeni-putki sovitettiin jokaisen koe-eläimen reisivaltimoon verenpaineen mittaamiseksi ja reisilaskimoon angiotensiinin I ja II ruiskuttamiseksi, minkä jälkeen putket kiinnitettiin.
Koepäivänä kontrollivaiheessa merkittiin keskimääräinen verenpaine sähköisellä hemodynamometrillä (mallia MP-4T), valmistaja Nippon Koden, Japani), ja tämän jälkeen reisilaskimoon ruiskutettiin 300 ng/kg suuruinen annos angiotensii-niä I ja sitten 100 ng/kg suuruinen annos angiotensiiniä II liikajänteyttä aiheuttavan vaikutuksen mittaamiseksi. Tämän jälkeen 13,8 /im/kg keksinnön mukaista yhdistettä annettiin ; suun kautta vesiliuoksena tai arabikumin vesisuspensiona, ja 20, 60, ja 120 minuutin kuluttua antamisesta annettiin toistuvasti angiotensiiniä I ja II hypertensiivisten reaktioiden selvittämiseksi. Laskettaessa angiotensiinin liikajänteyttä aiheuttavaan vaikutukseen kohdistuva prosenttimääräinen estovaikutus korjattiin prosenttimääräinen estymisarvo angiotensiinin II liikajänteyttä aiheuttaman reaktion ajan mittaan tapahtuvan vaihtelun perusteella.
Koetulokset
Esimerkkien 1, 7 ja 9 mukaisilla yhdisteillä saadut koetulokset on esitetty seuraavassa taulukossa 3: 7 3 6 9 8 30
Taulukko 3
Kokeillun Prosenttimääräinen estyminen (%) angio- ybdisteen bensiinin I aiheuttaman hyper tensiivi- esimetkin sen reaktion funktiona nro 30 min. 60 min. 120 min.
kuluttua kuluttua kuluttua 1 93 88 77 7 84 91 96 9 88 71 51 tl
Claims (2)
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisen farmaseuttisesti vaikuttavan N-indanyyliglysiinijohdannaisen valmistamiseksi OR4 R5 0 ίι i I il c dj f || Vn-c-ch-nh-ch-c-r ch2coor3 jossa R^ on vety, R4 on vety tai .__#4-alkyyli, r5 on vety, Ci#>,4-alkyyli tai fenyyli-Ci...4-alkyyli, ja r6 on hydroksyyli tai Cia#^4-alkoksi , tai tämän yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) kondensoidaan pelkistävissä olosuhteissa kaavan (II) mukainen yhdiste
0 R4 CO; -C-CH-NH2 (11) CH2COOR3 jossa r3 on vety ja R4 tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty, ja kaavan (III) mukainen yhdiste R5 - C - C -R6 " " (III) o o jossa kaavassa R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, tai b) kondensoidaan pelkistävissä olosuhteissa kaavan (II) mukainen yhdiste *> o 73698 O R4 L ! >N-C-CH-NH- (II) W 1 3 CHjCOOR jossa r3 on Cj: ^ ^-a lkyyl i ja tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty, ia kaavan (lii) mukainen yhdiste R5 - C - C -R6 " (III) o o jo^sn kaavassa R5 ja p6 tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, ja hydrolysoidaan näin saatu kaavan (I) mukainen esteri, jossa ρβ on C j , # 4-al kyyl i ja kaikki muut symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, siten, että saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa r3 on vety ja kaikki muut symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, ja haluttaessa c) hydrolysoidaan näin saatu kaavan (I) mukainen esteri, jossa. r£ on C] _ i-olkoksi ja kaikki muut symbolit tarkoittava: samaa kuin edellä on määritelty, sellaisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R^ on hydroksyyli ja kaikki muut symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, ja haluttaessa d) muutetaan täten saatu kaavan (I) mukainen yhdiste sen farmaseutti sesti hyväksyttäväksi suolakseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että tuotteena on N-(1-etoksikarbonyy1i-3-fenyy-1ipropyyli)-L~aianyyli-N-(indan-2-yyli)-glysi ini. tl 33 73698 Pa tentkrav
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP55154394A JPS5777651A (en) | 1980-10-31 | 1980-10-31 | Indane derivative and its preparation |
| JP15439480 | 1980-10-31 | ||
| JP6437181 | 1981-04-28 | ||
| JP56064371A JPS57179141A (en) | 1981-04-28 | 1981-04-28 | Bicyclic compound and its preparation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI813383L FI813383L (fi) | 1982-05-01 |
| FI73698B true FI73698B (fi) | 1987-07-31 |
| FI73698C FI73698C (fi) | 1987-11-09 |
Family
ID=26405485
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI813383A FI73698C (fi) | 1980-10-31 | 1981-10-28 | Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt verksamma n-indanylglycinderivat. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4822818A (fi) |
| EP (1) | EP0051391B1 (fi) |
| KR (1) | KR880000890B1 (fi) |
| AU (1) | AU543804B2 (fi) |
| CA (1) | CA1287444C (fi) |
| DE (1) | DE3165862D1 (fi) |
| DK (1) | DK164917C (fi) |
| ES (3) | ES8306710A1 (fi) |
| FI (1) | FI73698C (fi) |
| GB (1) | GB2086393B (fi) |
| GR (1) | GR75368B (fi) |
| HK (1) | HK19887A (fi) |
| HU (1) | HU183652B (fi) |
| IE (1) | IE51918B1 (fi) |
| MY (1) | MY8500500A (fi) |
| NO (1) | NO155133C (fi) |
| NZ (1) | NZ198826A (fi) |
| PH (2) | PH18357A (fi) |
| PT (1) | PT73912B (fi) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4906615A (en) * | 1980-12-18 | 1990-03-06 | Schering Corporation | Substituted dipeptides as inhibitors of enkephalinases |
| US4610816A (en) * | 1980-12-18 | 1986-09-09 | Schering Corporation | Substituted dipeptides as inhibitors of enkephalinases |
| US4596791A (en) * | 1983-03-16 | 1986-06-24 | Usv Pharmaceutical Corp. | Compounds for treating hypertension |
| US4666906A (en) * | 1983-03-16 | 1987-05-19 | Usv Pharmaceutical Corporation | Compounds for treating hypertension |
| AT387717B (de) * | 1983-03-16 | 1989-03-10 | Immuno Ag | Verfahren zum bestimmen von unvertraeglichkeitsreaktionen verursachenden substanzen in therapeutisch und prophylaktisch anzuwendenden blutprodukten sowie verwendung des verfahrens |
| US4564612A (en) * | 1983-04-22 | 1986-01-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Condensed, seven-membered ring compounds and their use |
| IL72523A (en) * | 1983-08-12 | 1988-06-30 | Takeda Chemical Industries Ltd | 3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them |
| US4638000A (en) * | 1983-08-12 | 1987-01-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Condensed seven-membered ring compounds, their production and use |
| GB8414987D0 (en) * | 1984-06-12 | 1984-07-18 | Beecham Group Plc | Active compounds |
| EP0187037A3 (en) * | 1984-12-21 | 1988-03-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Piperidine derivatives, their production and use |
| DK100788A (da) * | 1987-03-04 | 1988-09-05 | Takeda Chemical Industries Ltd | Fremgangsmaade til fremstilling af indanderivater |
| EP0284510A3 (en) * | 1987-03-24 | 1990-08-22 | Asahi Breweries, Ltd. | N-[N alpha-(1(S)-carboxy-3-cyclohexyl-propyl)-1-lysyl] N-cyclopentylglycine as antihypertensives |
| US4956490A (en) * | 1989-03-09 | 1990-09-11 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing benzylpyruvic acids and esters |
| IT1232160B (it) * | 1989-07-31 | 1992-01-25 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | 2-(n-acil)ammino-6,7-dimetossi tetraline, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche ad attivita' antiipertensiva che le contengono |
| DE4021108A1 (de) * | 1990-07-03 | 1992-01-09 | Bayer Ag | Optisch aktive n-(alpha)-fluoracryloyl-aminosaeure-derivate, ihre herstellung, die daraus hergestellten optisch aktiven polymeren und deren verwendung zur spaltung von racematen |
| DE4123248C2 (de) * | 1991-07-13 | 1996-03-07 | Degussa | Verfahren zur Herstellung von N-substituierten alpha-Aminosäuren und alpha-Aminosäure-Derivaten |
| US5977160A (en) * | 1992-04-10 | 1999-11-02 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for reducing risk of repeat myocardial infarction and increasing survival in heart attack victims |
| TWI243164B (en) * | 2001-02-13 | 2005-11-11 | Aventis Pharma Gmbh | Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals |
| KR20030046079A (ko) * | 2001-12-05 | 2003-06-12 | 주식회사 코오롱 | 고순도 염산 델라프릴의 신규한 정제방법 |
| EP1617835B1 (en) * | 2003-04-30 | 2011-09-28 | Wellstat Therapeutics Corporation | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
| EA009646B1 (ru) * | 2003-05-30 | 2008-02-28 | Рэнбакси Лабораториз Лтд. | Замещённые производные пиррола и их применение в качестве ингибиторов hmg-coa |
| AU2006313430B2 (en) * | 2005-11-08 | 2012-09-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt |
| TW200744583A (en) * | 2006-03-14 | 2007-12-16 | Ranbaxy Lab Ltd | Statin stabilizing dosage formulations |
| ITMI20061364A1 (it) * | 2006-07-13 | 2008-01-14 | Dipharma Spa | Procedimento per la preparazione di delapril |
| MX2009000439A (es) * | 2006-07-14 | 2009-02-04 | Ranbaxy Lab Ltd | Formas polimorficas de un inhibidor de hmg-coa reductasa y usos de las mismas. |
| WO2014202659A1 (en) | 2013-06-21 | 2014-12-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Process for the preparation of amides of n-[1-(s)-(ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]-l-alanine |
| WO2022238507A1 (en) * | 2021-05-11 | 2022-11-17 | Awakn Ls Europe Holdings Limited | Therapeutic aminoindane compounds and compositions |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4105776A (en) * | 1976-06-21 | 1978-08-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
| US4053651A (en) * | 1976-05-10 | 1977-10-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Compounds and method for alleviating angiotensin related hypertension |
| FR2395998A1 (fr) * | 1977-06-29 | 1979-01-26 | Yoshitomi Pharmaceutical | Nouveaux derives de la thiazolidine et leur application dans le traitement de l'hypertension |
| LU78804A1 (de) * | 1977-12-30 | 1979-07-20 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | N-substituierte w-aminoalkanoyl-w-aminoalkansaeuren,ihre verwendung und verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4243678A (en) * | 1977-12-30 | 1981-01-06 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Acylhydrocarbylaminoalkanoic acids, compositions and uses |
| US4316896A (en) * | 1978-09-07 | 1982-02-23 | Merck & Co., Inc. | Aminoacid derivatives as antihypertensives |
| IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4256761A (en) * | 1979-07-13 | 1981-03-17 | Usv Pharmaceutical Corporation | Antihypertensive amides |
| ZA817261B (en) * | 1980-10-23 | 1982-09-29 | Schering Corp | Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3040021A1 (de) * | 1980-10-23 | 1982-05-13 | Windmöller & Hölscher, 4540 Lengerich | Vorrichtung zum bilden und stapeln von von einer folienschlauchbahn abgetrennten abschnitten |
| US4820729A (en) * | 1981-03-30 | 1989-04-11 | Rorer Pharmaceutical Corporation | N-substituted-amido-amino acids |
-
1981
- 1981-10-16 AU AU76521/81A patent/AU543804B2/en not_active Ceased
- 1981-10-19 US US06/312,639 patent/US4822818A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-10-21 IE IE2471/81A patent/IE51918B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-10-21 EP EP81304940A patent/EP0051391B1/en not_active Expired
- 1981-10-21 GB GB8131719A patent/GB2086393B/en not_active Expired
- 1981-10-21 DE DE8181304940T patent/DE3165862D1/de not_active Expired
- 1981-10-28 FI FI813383A patent/FI73698C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-10-28 PH PH26409A patent/PH18357A/en unknown
- 1981-10-29 DK DK478181A patent/DK164917C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-10-29 HU HU813176A patent/HU183652B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-10-29 NO NO813662A patent/NO155133C/no unknown
- 1981-10-29 GR GR66380A patent/GR75368B/el unknown
- 1981-10-29 KR KR1019810004142A patent/KR880000890B1/ko active
- 1981-10-29 CA CA000389042A patent/CA1287444C/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-10-30 PT PT73912A patent/PT73912B/pt unknown
- 1981-10-30 ES ES506714A patent/ES8306710A1/es not_active Expired
- 1981-10-30 NZ NZ198826A patent/NZ198826A/en unknown
-
1982
- 1982-08-26 ES ES515269A patent/ES515269A0/es active Granted
-
1983
- 1983-05-12 US US06/494,061 patent/US4474692A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-07-15 ES ES524148A patent/ES8504671A1/es not_active Expired
- 1983-10-12 PH PH29829A patent/PH21390A/en unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY500/85A patent/MY8500500A/xx unknown
-
1987
- 1987-03-05 HK HK198/87A patent/HK19887A/xx not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-01-30 US US07/302,940 patent/US5098892A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI73698B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt verksamma n-indanylglycinderivat. | |
| US4668797A (en) | Bicyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation | |
| KR880001326B1 (ko) | 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산의 치환 아실 유도체 | |
| EP0088341B1 (en) | Substituted acyl derivative of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acid | |
| US4297346A (en) | Pseudopeptides used as medicaments | |
| US4591598A (en) | Derivatives of 2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylic acid, and hypotensive use thereof | |
| DK159419B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede acylderivater af octahydro-1h-indol-2-carboxylsyrer | |
| US4620012A (en) | Spirocyclic aminoacid derivatives, processes for their preparation, agents containing them and their use and new spirocyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation | |
| NO163487B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 1,5-benzoksazepiner. | |
| JPS6383053A (ja) | 環状脂肪族アルコールのアミノ酸エステル類、その製法と医薬組成物 | |
| JPH0559105B2 (fi) | ||
| EP0058567B1 (en) | Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-isoindole-1-carboxylic acids and esters | |
| SU1526583A3 (ru) | Способ получени конденсированных семичленных циклических соединений | |
| IE56654B1 (en) | A process for the resolution of racemates of optically active bicyclic imino-alpha-carboxylic esters,and the use of the compounds thus obtainable for the synthesis of carboxyalkyldipeptides | |
| EP0092942B1 (en) | Peptide derivatives, their production and use | |
| NO832601L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av et amid-derivat | |
| US4503043A (en) | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-isoindole-1-carboxylic acids | |
| EP0059966B1 (en) | Substituted thiazolidine carboxylic acid analogs and derivatives as antihypertensives | |
| KR880001007B1 (ko) | 비사이클릭 화합물의 제조 방법 | |
| JPH0379339B2 (fi) | ||
| FI76560B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbar 1-/2-/(1-karbetoxi-3-fenylpropyl)amino/-1- oxopropyl/-oktahydro-1h-indol-2-karboxylsyra. | |
| CA1287446C (en) | Bicyclic compounds, their production and use | |
| JPH0223538B2 (fi) | ||
| NZ198542A (en) | Acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline-3-carboxylic acid derivatives | |
| NO157103B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme dicykliske forbindelser. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: TAKEDA CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. |