HU183652B - Process for preparing bicyclic compounds - Google Patents

Process for preparing bicyclic compounds Download PDF

Info

Publication number
HU183652B
HU183652B HU813176A HU317681A HU183652B HU 183652 B HU183652 B HU 183652B HU 813176 A HU813176 A HU 813176A HU 317681 A HU317681 A HU 317681A HU 183652 B HU183652 B HU 183652B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
alkyl
compound
hydrogen
indan
Prior art date
Application number
HU813176A
Other languages
English (en)
Inventor
Yoshikazu Oka
Kobei Nishikawa
Akio Miyake
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP55154394A external-priority patent/JPS5777651A/ja
Priority claimed from JP56064371A external-priority patent/JPS57179141A/ja
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of HU183652B publication Critical patent/HU183652B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Description

A találmány tárgya eljárás a gyógyászatban használható, új, biciklusos vegyületek előállítására. Számos aminosav-származék ismeretes, melyek az angiotenzin átalakító enzimre gyakorolt gátló hatás folytán mutatnak vérnyomáscsökkentő hatást (például a 116457, 136117, 12372, 38 382 és 81 845 számú japán szabadalmi bejelentések és az ezeknek megfelelő 4105 776, 4053 651 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi bejelentés, valamint a 2000508 számú angliai szabadalmi bejelentés és a 9 183 és 12401 számú európai szabadalmi bejelentések). A találmány szerinti vegyületek a vázszerkezetben különböznek ezektől az ismert vegyületektől és emellett nagyobb angiotenzin átalakító enzim gátló illetve vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek.
A találmány szerinti előállított (I) általános képletű, új, biciklusos vegyületekben, valamint azok sóiban
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy 1—4 szénatomszámú alkoxicsoport,
R3 jelentése hidrogénatom, vagy 1—4 szénatomszámú alkilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomszámú alkilcsoport, vagy amino-(4 szénatomos)-alkil-csoport, mely lehet szubsztituálatlan vagy benziloxi-karbonil-csoporttal szubsztituált,
R3 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy fenil-(l— 4 szénatomos)-alkil-csoport, mely lehet szubsztituálatlan vagy
1—3 halogénatommal, 1—4 szénatomszámú alkilcsoporttal, 1—4 szénatomszámú alkoxicsoporttal vagy hidroxilcsoporttal lehet szubsztituált a benzolgyűrűn,
R6 jelentése hidroxilcsoport, 1—4 szénatomszámú alkoxicsoport, vagy monoalkilaminocsoport, amelyben az alkil rész 1—4 szénatomos, és m és n jelentése 1 vagy 2,
L jelentése L-konfiguráció, * jelentése S- vagy R-konfiguráció, ha a megfelelő szénatom aszimmetrikus.
R1 és R2 jelentésében az 1—4 szénatomos alkoxicsoport lehet például metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxivagy izopropoxicsoport.
Ha R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, az lehet például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil és a terc-butil-csoport.
Az R4-hez tartozó aminoalkilcsoport 4-aminobutil-csoport lehet.
Az R5 által képviselt 1—4 szénatomos alkilcsoportok hasonlóak azokhoz, amelyeket az R3-mal kapcsolatban említettünk. Az R5 által képviselt aralkilcsoportok közül megemlítjük a 7—10 szénatomszámú fenil-alkil-csoportokat (melyekben az alkilrész 1—4 szénatomos), mint például a benzil-, fenetil-, 3-fenil-propil-, α-metil-benzil-, α-etil-benzil-, a-metil-fenetil-, j3-metil-fenetil- és a /J-etil-fenetil-csoport. Az említett fenil-alkil-csoportok fenil része adott esetben
1—3 szubsztituenst is tartalmazhat. Ilyenek például a halogénatom (pl. fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom), az 1—4 szénatomszámú alkilcsoport (pl. metil-, etil-, propil-, vagy butilcsoport), az 1—4 szénatomszámú alkoxicsoport (pl. metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopro2 poxi-, butoxi, vagy metilén-dioxi-csoport), továbbá hidroxilcsoport. Az ilyen szubsztituált fenil-alkil csoportokra példák az alábbiak: 2-(4-klórfenil)-etil-,
2-(4-hidroxifenil)-etil-, 2-(4-metoxifenil)-etii-, 2-(3,4-dimetoxifenil)-etil-> 2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-etil-, 3,4-dimetoxibenzil-, 3,4-metilén-dioxifenil-etil-, 2-(ptotil)-etil, 2-(3,4-metiléndioxi-fenil)-etil-, 3,4-metilén-dioxibenzil-, 3,4,5-trimetoxibenzil-, 4-etilbenzil- és a
4-klórbenzil-csoport.
Az R6 által képviselt 1—4 szénatomszámú alkoxicsoportok például metoxi, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi- és a terc-butoxi-csoport, az alkilamino-csoport pedig, (amelyben az alkil rész 1—4 szénatomszámú) az olyan mono-alkilaniino-csoportok tartoznak, mint például a metilamino-, etilamino-, propilamino-, butilamino-csoport.
A (I) általános képletű vegyületek sóihoz a gyógyászatilag elfogadható sók tartoznak, például szervetlen savakkal alkotott sók, mint a hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, nitrátok és foszfátok; továbbá szerves savakkal alkotott sók, például acetátok, tartarátok, citrátok, fumarátok, maleátok, toluol-szulfonátok és metán-szulfonátok. A fémsók közül megemlítjük a nátrium-, kálium-, kalcium- és alumíniumsókat; a bázisokkal alkotott sók közül pedig a trietilamin, guanidin, ammónium, hidrazin, kinin és a cinkonin sókat.
Az (I) általános képletű vegyületek közül különösen azok a vegyületek előnyösek, amelyekben R1 és R2 jelentései hidrogénatom, R3 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése 1—4 szénatomszámú alkilcsoport, vagy amino-alkil-csoport (amelyben az alkil rész 1—4 szénatomszámú,) R3 jelentése fenetilcsoport, R6 jelentése
1—4 szénatomszámú alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport és m illetve n értéke 1, vagy az olyan (Γ) általános képletű vegyületek, amelyben R4' jelentése hidrogénatom, vagy 1—4 szénatomszámú alkilcsoport, R5' jelentése hidrogénatom, vagy 1—4 szénatomszámú alkilcsoport, vagy fenil-alkil-csoport (amelyben az alkil rész 1—4 szénatomszámú) és R6' jelentése hidroxilcsoport, vagy 1—4 szénatomszámú alkoxicsoport és ezek gyógyászatilag elfogadható sói.
Az (Γ) általános képletű vegyületben az R4', R3' és R6' az R4, R3 és az R6-nak felel meg.
A találmány szerinti vegyületek közül különösen az N-(l-etoxi-karbonil-3-fenilpropil)-L-alanil-N-(indán-2-il)-glicin és ennek gyógyászatilag elfogadható sói előnyösek.
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy például valamely (II) általános vagy (IV) általános képletű vegyületet, amelyben a szimbólumok jelentései a fentiek, valamely (III) általános képletű vegyülettel, amelyben R3 és R6 jelentései a fentiek, reduktív körülmények között kondenzálunk.
Az említett reduktív körülmények közé tartoznak az olyan reakciók, mint katalitikus redukció, ahol katalizátor gyanánt valamely fémet, például platinát, palládiumot, Raney nikkelt, vagy ródiumot, illetve ezek elegyét használjuk alkalmas hordozók kíséretében; valamely fém-hidriddel történő redukció, például lítium-alumínium-hidriddel, lítium-bór-hidriddel, lítium-ciano-bór-hidriddel, nátrium-bór-hidriddel, vagy nátrium-ciano-bór-hidriddel; fém nátrium, vagy fém magnézium és valamely alkohol alkalmazá-21 sával végzett redukció; vas vagy cink és valamely sav, például sósav vagy ecetsav alkalmazásával végzett redukció; elektrolitikus redukció és valamely redukáló enzimmel végzett redukció. A fenti reakciókat rendszerint víz és valamely szerves oldószer (pl. metanol, etanol, etil-éter, díoxián, metilén-klorid, kloroform, benzol, toluol, ecetsav, dimetilformamid, dimetilacetamid) jelenlétében végezzük. A reakcióhőmérséklet függ az alkalmazott redukció módjától, de általában —20 °C és +100°C közötti hőmérséklet alkalmazása célszerű. A reakciót normál nyomáson végezhetjük, de végezhetjük nyomás alatt, vagy csökkentett nyomáson, a körülményektől függően.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R3 jelentése hidrogénatom és/vagy R6 jelentése hidroxilcsoport, úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő észter-vegyületeket hidrolizáljuk, vagy a megfelelő benzil-észtereket katalitikusán redukáljuk.
Az ily módon előállított (I) általános képletű találmány szerinti vegyületet a reakcióelegyből a szokásos elválasztási módszerekkel izolálhatjuk és tisztíthatjuk például extrakcióval, betöményítéssel, semlegesítéssel, szűréssel, átkristályosítással, oszlopkromatográfiával és/vagy vékonyréteg kromatográfiával.
Az (I) általános képletű vegyületnek az R4-eI és R5-eI jelölt szubsztituensek jelenlététől vagy hiányától függően 2—8 sztereoizomer változata lehetséges. Az egyes izomereknek és ezek elegyeinek az előállítása is a találmány körébe tartozik. Ezeket az izomereket adott esetben külön is előállíthatjuk. Például az (I) általános képletű vegyület egyetlen optikai izomerjét megkaphatjuk, ha a fenti reakciónál a (II) általános képletű kiindulási vegyület egyetlen izomerjét használjuk. Ha a termék kettő vagy több izomer elegye, ezeket különálló izomerekké választhatjuk szét a szokásos elválasztási módszerekkel, például valamely optikailag aktív savval (pl. kámfor-szulfonsavval, borkősavval vagy dibenzoil-borkősavval), vagy valamely optikailag aktív bázissal (pl. cinchoninnal, cinchonidinnel, kininnel, kinidinnel, alfametil-benzilaminnal, dehidro-abietilaminnal) történő sóképzés segítségével, számos kromatográfiás eljárással, vagy frakcionált átkristályosítással. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R4 és R5 jelentése hidrogénatomtól különböző, S konfigurációjú izomereket alkotnak, melyeknek általában kedvezőbb fiziológiai hatása van, mint a hasonló szerkezetű, de R konfigurációjú vegyületeknek.
A találmány szerint előállított (I) általános képletű biciklusos vegyületek, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói, gátló hatást gyakorolnak az angiotenzin átalakító enzimre, a bradykinin bontó enzimre (kinináz) és az enkephalinázra különböző állatokban, főleg emlősöknél (pl. ember, kutya, macska, nyúl, tengeri malac, patkány) és ezért gyógyszerként használhatók a magas vérnyomás gyógyítására, megelőzésére vagy kezelésére, és fájdalomcsillapítóként vagy fájdalomcsillapító hatást növelő szerekként használhatók. A találmány szerinti vegyületek csak kis mértékben mérgezőek, jól felszívódnak még orális adagolás esetében is és stabil vegyületek. Ezért, amikor őket a fent említett gyógyszerként használjuk, biztonsággal adagolhatók orálisan vagy parenterálisan magukban, vagy a szokásos gyógyászatilag elfogadható hordozókkal, excipiensekkel vagy hígítókkal elkeverve, különböző formákban, mint például porok, granulumok, tabletták, kapszulák, injektálható oldatok, stb. Az adagolás szintje természetesen függ a kezelendő beteg állapotától, valamint az adagolás módjától. Például hipertenzió kezelésénél felnőtt ember esetében a vegyületet orálisan kb. 0,02—20 mg/kg egység dózisban adagolhatjuk, célszerűen kb. 0,2—2 mg/kg dózisban, vagy intravénásán, kb. 0,002—0,2 mg/kg, célszerűen 0,02—0,2 mg/kg dózisban, napi 2—5 adagban a feltételektől függően.
A találmány szerinti eljárásnál használt (II) általános képletű kiindulási vegyületeket könnyen előállíthatjuk például az „A” reakcióvázlat szerint. A reakcióvázlatban R1, R2, R3, R4 m és n jelentései a fentiek és Cta jelentése benziloxi-karbonil-csoport.
A (II) általános képletű vegyületeknek az „A” reakcióvázlat szerinti előállítását az alábbiakban részletezzük. Eszerint, valamely (VI) általános képletű vegyületet egy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatva valamely alkalmas oldószerben, egy Schiff-bázist kapunk, melyet redukálva (VIII) általános képletű vegyületet állítunk elő. A szerves oldószer lehet például metanol, etanol, dioxán, metilén-klorid, kloroform, benzol vagy toluol, és a reakciót általában —10 °C és +150 °C közötti hőmérsékleten vezetjük. A reakció lefolyásának elősegítésére célszerű valamely katalizátort, például kénsavat, vagy p-toluol-szulfonsavat, vagy valamely dehidratáló szert, például vízmentes nátrium-szulfátot, vízmentes magnézium-szulfátot, vagy kalcium-kloridot hozzáadni a reakcióelegyhez. A reakció lefolyását úgy is elősegíthetjük, hogy valamely vízelválasztó eszközt (csapdát) használunk. A kapott Schiff-bázist akár közvetlenül a reakcióelegyben, vagy izolálás után a megfelelő oldószerben újra feloldva redukciónak vetjük alá. A redukciót végezhetjük katalitikus úton, szénre felvitt platina vagy palládium katalizátor alkalmazásával, vagy valamely redukálószer, pl. nátrium-bórhidrid, vagy nátrium-ciano-bórhidrid felhasználásával.
Úgy is eljárhatunk, hogy a Schiff-bázis képződést és a redukciót egyidejűleg végezzük azáltal, hogy a (VI) és (VII) általános képletű kiindulási vegyületek elegyéhez valamely redukálószert is hozzáadunk. A kapott (VIII) általános képletű vegyületet ezután valamely (IX) általános képletű vegyülettel, vagy annak valamely funkcionális karboxil-származékával reagáltatva (X) általános képletű vegyületté alakítjuk. A (IX) általános képletű vegyületek funkcionális karboxil-származékai közül megemlítjük többek között a sav-halogenideket, például sav-kloridot és sav-bromidot; sav-anhidrideket, melyeket úgy kapunk meg, ha két mól (IX) általános képletű vegyületből 1 mól vizet eltávolítunk; vegyes anhidrideket, melyeket úgy kapunk meg, ha a (IX) általános képletű vegyület karboxilcsoportjának hidrogénatomját, pl. etoxikarbonil-, izobutil-oxikarbonil-, benziloxi-karbonil-csoporttal, stb. helyettesítjük; és a (IX) általános képletű vegyületek reaktív észtereit, melyeket az 1-hidroxi-benzotriazolból, N-hidroxi-ftálimidból, N-hidroxi-szukcinimidből, stb. állíthatunk elő. A reakciót általában valamely alkalmas oldószerben végezzük, ami bármi lehet, ha nem zavarja a reakció lefolyását. Ha a reakció során magát a (IX) általános képletű vegyületet használjuk anélkül, hogy azt valamely funkcionális származékká alakítanánk, a reakciót célszerűen valamely
-3183652 dehidratáló szer, például diciklo-hexil-karbodiimid vagy karbonil-diimidazol jelenlétében végezzük. Ha funkcionális származékként valamely sav-halogenidet használunk, a reakciót valamely bázis, mint például piridin, pikoiin, trietilamin, nátrium-hidroxid, nátri um-hidrogén-karbonát vagy nátrium-karbonát jelen létében is végezhetjük. A reakciót általában —20 °C és kb. +150 °C közötti hőmérséklettartományban végezzük. Legtöbb esetben azonban a reakció kielégítő módon szobahőmérsékleten is végbemegy. A kapott (X) általános képlefű vegyületből az N-védőcsoport katalitikus redukcióval történő eltávolítása után megkapjuk a (II) általános képletű vegyületet. A katalitikus redukciót vízben vagy valamely szerves oldószerben, például metanolban, etanolban, dioxánban, tetrahidrofuránban vagy ecetsavban, illetve ezek elegyében a megfelelő katalizátor jelenlétében, mint például szénre felvitt palládium, platina vagy Raney nikkel jelenlétében végezhetjük. Ez a reakciót 1—150 kg/cm2 nyomáson és 20—150 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakció általában kielégítő módon lezajlik szobahőmérsékleten is.
A találmány szerinti eljárás további illusztrálására közöljük a következő referenciapéldákat, példákat, vizsgálatokat és adagolási példákat, melyek azonban a találmány oltalmi körét nem korlátozzák.
I. referenciapélda
200 ml metanolban feloldunk 10 g 2-indanont, és az oldatban feloldunk 20 g glícin-etilészter-hidrokloridot, majd 5 g nátrium-cianobor-hidridet adunk hozzá részletekben, jéghűtés és keverés mellett. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten 2 óráig keverjük, majd 500 ml jeges vízre öntjük és nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk. Ezután 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és megszáritjuk, majd az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz 10 ml 20%-os etanolos sósavoldatot és 200 ml etil-étert adunk és az elegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kapott kristályos csapadékot szűréssel összegyűjtjük és megszárítjuk. 11 g N-(indán-2-il)-glicin-etilészter-hidrokloridot kapunk, színtelen tűk formájában, melyek olvadáspontja 165—167 °C.
2. referenciapélda
150 ml metanolban feloldunk 5 g 2-indanont és az oldathoz 15 g glicin-benzilészter-p-toluol-szulfonsavat adunk, majd részletekben jéghűtés és keverés közben 5 g nátrium-ciano-bórhidridet adunk hozzá. Az elegyet ezután ugyanúgy kezeljük, mint ahogy az 1. referenciapéldában leírtuk. 6,5 g N-(indán-2-il)-glicin-benzilészter-hidrokloridot kapunk színtelen prizmák formájában, melyek olvadáspontja 186—189 °C.
3. referenciapélda
300 ml metanolban 40 g 2-indanont oldunk és az oldathoz 75 g glicin-terc-butilészter-foszfitot és 150 g vizet majd 23 g nátrium-ciano-bórhidridet adunk, ez utóbbit . 15 perc leforgása alatt, jéghűtés és keverés közben. A kapott elegyet tovább keverjük szobahőmérsékleten, 4 óráig. A reakcióelegyhez ezután 400 ml 20%-os foszforsavat adunk részletekben, 1 óra leforgása alatt, majd 200 ml vizet adunk hozzá és az elegyet 30 percig keverjük. Ezután 800 ml etil-éterrel extraháljuk, és a vizes fázis pH-ját 20%-os nátrium-hidroxiddal 10-re állítjuk be, majd 4 részletben (összesen 500 ml) kloroformmal extraháljuk. Áz extraktumot vízmentesen nátrium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. 50 ml etanolt, majd 150 ml vizet adunk a kapott olajhoz, és az elegyet lehűtjük. A kicsapódott kristályokat szűréssel összegyűjtjük, és vizes etanolból kétszer átkristályosítva 47 g (indán-2-il)-glicin-terc-butilésztert kapunk, színtelen piramisok formájában. Olvadáspontja 54—55 °C.
4. referenciapélda
200 ml tetrahidrofuránban 14 ml trietilamint és
22,3 g N-benziloxi-karbonil-L-alanint tartalmazó oldatot —10 °C-ra hűtünk és cseppenként keverés közben 13,1 ml klórszénsavas-izobutil-észtert adunk hozzá. 30 perces keverés után 200 ml kloroformban oldott, 24,1 g N-(Índán-2-il)-glicln-etilészter-hidrokloridot és 14 ml trietilamint adunk hozzá cseppenként, —10 és —5 °C közötti hőmérsékleten. Az elegyet egy éjszakán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten, majd vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 10%-os vizes sósavoldattal mossuk a megadott sorrendben és vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot pedig 100 ml metanolban oldjuk. 75 ml 2n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, és az elegyet 2 óráig keverjük szobahőmérsékleten. Ezután 10%-os sósavval megsavanyítjuk és a kapott olajat elkülönítjük. Ez utóbbit 500 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva 25 g N-benziloxi-karbonil-L-alanil-N-(indán-2-il)-glicint kapunk olaj formájában. Ezt 50%-os etanolban feloldjuk és 4 g 10%-os szénhordozós palládium katalizátor jelenlé-’ tében katalitikusán redukáljuk. Amikor a hidrogénfelvétel már szűnik, a katalizátort leszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékhoz 50 ml metanolt adva színtelen tűk formájában 11 g L-alanil-N-(indán-2-il)-glicint kapunk, melynek olvadáspontja 180—182 °C.
5. referenciapélda
200 ml tetrahidrofuránban feloldunk 21,8 g N-benziloxi-karbonil-L-alanint és 12,3 ml trietilamint. 8,5 g klór-szénsavas-etilésztert adunk cseppenként az oldathoz —15 °C-on, keverés közben. A hozzáadás után a keverést további 15 percig folytatjuk, majd 100 ml kloroformban oldva 22 g (indán-2-il)-glicin-terc-butil-észtert adunk hozzá cseppenként, —10 °C-on, vagy ez alatt. A keverést szobahőmérsékleten egy óráig még folytatjuk, majd a reakcióelegyet 500 ml vízre öntjük és a kloroformos fázist szétválasztjuk és a kloroformot ledesztilláljuk. A maradékot 300 ml etil-ácetátban feloldjuk és az oldatot kétszer mossuk 50 ml ln
-4183 652 vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd 50 ml vízzel, végül kétszer 50 ml 20%-os vizes foszforsavoldattal és 50 ml vízzel a megadott sorrendben, és-vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert ledesztillálva 35 g N-benziloxi-karbonil-L-alanil-N-(indán-2-il)-glicin-terc-butilésztert kapunk olaj formájában. Ezt 300 ml metanolban feloldjuk, majd 7 g oxálsavat és 3,5 g 10%-os szénhordozós palládium katalizátort (mely 50% vizet tartalmaz) adunk hozzá. A katalitikus redukciót szobahőmérsékleten, atmoszferikus nyomáson végezzük. A reakció befejeződése után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és 500 ml etanolt adunk a maradékhoz. Hűtés közben csapadék képződik, melyet szűréssel összegyűjtünk és megszárítjuk. így 21,8 g L-alanil-N-(indán-2-il)-glicin-terc-butiIészter oxálsavas sóját kapjuk meg, melynek olvadáspontja 138—141 °C.
[a]{? + 20,4° (c = 1, metanol).
6. referenciapélda
300 ml etil-acetát és 200 ml 5%-os vizes kálium-karbonát-oldat elegyéhez 6 g N-(indán-2-il)-glicin-benzilészter-hidrokloridot adunk, majd ezt kővetően az oldatot élénken keverjük. A kapott oldathoz cseppenként 6 ml klóracetil-kloridot adunk 30 perc leforgása alatt, jéghűtés közben. A keverést további egy óráig folytatjuk. Az etil-acetátos réteget ezután elválasztjuk, vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz étert adva, 6 g N-klór-acetiI-N-(indán-2-il)-glicin-benzilésztert kapunk színtelen pikkelyek formájában. Olvadáspontja 99,5—
100,5 °C
9. referenciapélda
8,2 g N-(indán-2-il)-glicin-terc-butilésztert 13 g N“terc-butoxikarbonil-Ne-benziIoxi-karboniI-L-lizinnel reagáltatva az 5. referenciapéldában leírt módon 14 g
NMerc-butoxi-karbonil-hP-benziloxi-karbonil-Llizin-N-(indán-2-il)-glicin-terc-butilésztert kapunk színtelen olaj formájában.
NMR (CDClj) δ: 1,40, 1,45 (18H), 5,05 (2H), 7,0-7,3 (9H).
IR spektrum; víigi* cm-1: 1700, 1640 [a]64—14,3° (c = 0,9, metanol).
10. referenciapélda
A 9. referenciapélda szerinti eljárás során kapott Na-terc-butoxikarbonil-N£-benziloxi-karbonil-L-lizil-N-(indán-2-il)-glicin-terc-butiIészterből 5 g-t feloldunk 100 ml IN etilacetátos sósavoldatban, és az oldatot 6 óráig szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A reakcióelegyhez 500 ml petrol-étert adva egy olajos anyag különül el, melyet izolálunk. Az oldatréteget csökkentett nyomáson betöményítjük és sósavval hasonló módon újra kezeljük. A kapott olajos frakciókat összegyűjtjük, 100 ml etil-acetátban feloldjuk és 100 ml IN vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves réteget vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, majd 1 g oxálsav hozzáadása után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz éter és petroléter elegyét adva 2,4 g N°karbobenzoxi-L-lizil-N-(indán-2-il)-glicin-terc-butilészter oxálsavas sóját kapjuk meg színtelen por formájába.
Elemanalizis: C^H^N^O..C2H2O4. H2O
Számított; C, 60,28; H, 7,02; N, 6,80
Talált: C, 59,83; H, 7,01; N, 6,41 [a]#·5 +17,5° (c= 1, metanol).
7. referenciapélda ml metil-etil-ketonban feloldunk 3 g N-klóracetil-N-(indán-2-il)-glicin-benzilésztert és 2 g N-benzilglicin-etilésztert. Az oldathoz 10 g kálium karbonátot adunk, majd keverés közben 24 óráig melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. Lehűlés után az oldhatatlan anyagot leszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Maradék gyanánt olajat kapunk. Ezt szilikagél oszlopon kromatográfiásan megtisztítva 3 g N-etoxi-karbonilmetil-N-benzilglicil-N-(indán-2-il)-glicin-benzilésztert kapunk olaj formájában.
Infravörös (IR) abszorpciós spektrum v!i,sazia cm-1: 1730, 1640
8. referenciapélda g N-(indán-2-il)-glicin-terc-butilésztert 8,5 g N-(benziIoxi-karbonil)-L-leucinnal reagáltatva és a reakcióelegyet az 5. referenciapéldában leírt módon kezelve 3,5 g L-leucil-N-(indán-2-il)-glicin-terc-butilésztert kapunk színtelen amorf por formájában.
11. referenciapélda
100 ml metanolban feloldunk 13 g2-indanont és az oldatban feloldunk 13 g /?-alanin-etilészter-hidrokloridot és jéghűtés mellett keverés közben, 6,5 g nátrium-ciano-bórhidridet adunk hozzá részletekben. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni, majd 500 ml jeges vízre öntjük, nátrium-hidrogénkarbonáttal meglúgosítjuk és 200 ml kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, majd a kloroformot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz 10 ml 20% etanolos sósavoldatot és 50 ml etil-étert adunk egymás után, és az elegyet szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A keletkező csapadékot szűréssel összegyűjtjük és megszárítjuk. 10 g N-(indán-2-il)-/?-aIanin-etilészter-hidrokloridot kapunk színtelen pikkelyek formájában, melyek olvadáspontja, 150—151 °C.
12. referenciapélda g N-(indán-2-il)-/?-alanin-etiIészter-hidrokloridot 7 g N-benziloxi-karbonil-L-alaninnal reagáltatunk, majd a reakcióelegyet a 4. referenciapéldában leírtak
-5183 652 szerint kezelve 5 g L-alanil-N-(indán-2-il)-/?-alanint kapunk. Olvadáspontja 205—206 °C.
[a©·5+ 16° (c = 0,8 In HCI).
13. referenciapélda
200 ml metanolban feloldunk 20 g 1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenont és az oldatban 23 g glicin-etilészter-hidrokloridot oldunk, majd jéghűtés mellett és keverés közben 9,0 g nátrium-ciano-bórhidridet adunk hozzá részletekben. A hozzáadás után a keverést 2 óráig folytatjuk, majd a reakcióelegyet 500 ml jeges vízre öntjük és nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk. 500 ml etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk és megszárítjuk. Az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, 10 ml 20%-os etanolos sósavat és 200 ml etil-étert adunk ezután a maradékhoz és az elegyet szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A kristályos csapadékot szűréssel összegyűjtjük és megszárítjuk. 25 g N-l,2,3,4-tetrahidro-naftalén-2-il)-glicin-etilészter-hidrokloridot kapunk színtelen tűk formájában. Olvadáspontja 198— 200 °C.
14. referenciapélda
13,5 g N-(l,2,3,4-tetrahidro-naftalén-2-il)-glicin-etilészter-hidrokloridot 11,6 g N-karbobenzoxi-L-alaninnal reagáltatva és a reakcióelegyet a 4. referenciapéldában leírtak szerint kezelve 7,5 g L-alanil-N-(l,2,3,4-tetrahidro-naftalén-2-il)-glicint kapunk színtelen amorf por formájában.
IR spektrum: vffii01 cm-1: 1720, 1640
75. referenciapélda g (indán-l-il)-glicin-etilészter-hidrokloridot 11,6 g N-benziloxi-karbonil-L-alaninnal reagáltatva és a reakcióelegyet a 4. referenciapéldában leírtak szerint kezelve 8,0 g L-alanil-N-(indán-l-il)-glicint kapunk színtelen amorf por formájában.
IR spektrum: vfiá01 cm-1: 1730, 1640
16. referenciapélda g (5-benziloxi-indán-l-iI)-glic!n-etiIésztert 8 g N-benziloxi-karbonil-L-alaninnal reagáltatva és a reakcióelegyet a 4. referenciapéldában leírtak szerint kezelve 5,2 g L-alanil-N-(5-hidroxi-indán-l-il)-glicint kapunk, színtelen amorf por formájában.
77. referenciapélda
200 ml metil-etil-ketonban 11 g 5,6-dimetoxi-l-indamin-hidrokloridot szuszpendálunk, majd 6,9 g kálium-karbonátot, 2,0 g kálium-jodidot és 8,2 g terc-butil-klórkarbonátot adunk hozzá és az elegyet 8 óráig melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. A reakcióelegyet 500 ml vízre öntjük és 200 ml etilacetáttal extraháljuk, mad az extraktumot vízzel mos6 suk és megszárítjuk. Az etilacetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk és az eluálást hexán és aceton 7:3 arányú elegyével végezzük. 6,0 g N-(5,6-dimetoxiindán-l-il)-glicin-terc-butilésztert kapunk olaj formájában. Ezt az olajat 50 ml etil-éterben feloldjuk, 2 g oxálsavat adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten hagyjuk állni. így 7,3 g N-(5,6-dimetoxi-indán-l-il)-glicin-terc-butiiészter oxálsavas sóját kapjuk meg, színtelen tök formájában, melyek olvadáspontja 158—160 °C.
18. referenciapélda
7g n-(5,6-dimetoxi-indán-l-il)-glicin-terc-butilészter oxálsavas sóját 4,8 g N-benziloxi-karbonil-L-alaninnal reagáltatva és a reakcióelegyet az 5. referenciapéldában leírtak szerint kezelve, 4 g L-alanil-N-(5,6-dimetoxi-indán-l-il)-glicin-terc-butilészter oxálsavas sóját kapjuk meg, színtelen amorf por formájában.
19. referenciapélda
143 g 3-fenil-propionsavas etilészter, 234 g oxálsavas-etilészter és 154 ml 28%-os alkoholos nátriumetoxid oldat elegyét vízfürdőn melegítve, 1,5 óráig 60—70 °C-on tartjuk, miközben az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott vörös sziruphoz 1,3 1 15 tf%-os kénsavat adunk. Az elegyet 15 óráig keverjük, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralva. Az olajos réteget ezután elválasztjuk, 10%-os nátrium-hidroxiddal semlegesítjük, és etilacetáttal extraháljuk. A vizes fázist hígított kénsawal megsavanyítjuk. A kapott olajat etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk és megszárítjuk. Az etil-acetátot csökkentett nyomáson történő desztillációval eltávolítva 130 g 2-oxo-4-fenil-vaj savat kapunk, olaj formájában.
20. referenciapélda
650 ml etanol és 13 ml tömény kénsav elegyéhez 130 g 2-oxo-4-fenil-vajsavat adunk és az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 5 óráig melegítjük. A reakcióelegyet ezután körülbelül felére betöményítjük, majd 500 ml vízzel felhígítjuk. A kapott olajat öszegyújtjük és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot és az olajat egyesítjük és megszárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot csökkentett nyomáson desztillálva 113 g2-oxo-4-fenil-vajsavas-etilésztert kapunk színtelen olaj formájában, melynek forráspontja 135—141 °C. (3 Hgmm-nél.)
27—27. referenciapéldák
Az I. táblázatban bemutatott vegyületeket a megfelelő kiindulási vegyületekből a 19. és 20. referenciapéldákban leírtakhoz hasonló módon állíthatjuk elő.
-6183 652
1. táblázat
R' -fenil-CH2CH2COCOOR
Ref.
példák száma R' R forráspont
21 H ch3 109—112 °C/0,5 Hgmm
22 H -(CH2)2CH3 105—118°C/1 Hgmm
23 H — (CH/CH3)2 132—135 °C/3 Hgmm
24 H -(CH2)3CH3 145—150°C/4 Hgmm
25 H —CH2—CH(CH3)2 120—132 °C/0,5 Hgmm
26 Cl —CH2CH3 125—135 °C/1 Hgmm
27 ch3 -CH2CH3 120-130 °C/1 Hgmm
28. referenciapélda
240 ml piridinben 99,6 g veratrum-aldehidet és 124,8 g malonsavat oldunk, majd az oldathoz 7,5 ml piperidint adunk. Az elegyet 1 órán keresztül 80— 85 °C-on tartjuk, majd további 3 óráig 110—115 °Con. Lehűlés után a reakcióelegyet nagymennyiségű vízre öntjük és a kapott kristályos csapadékot szűréssel összegyűjtjük. A kristályokat híg, vizes nátriumhidroxidban feloldjuk. Az oldatot sósavval megsavanyítva 70 g 3,4-dimetoxi-fahéjsavat kapunk, 182—183 °C-on olvadó tűk formájában. Ezekből a kristályokból 35 g-ot feloldunk 500 ml etanolban és az oldatot hidrogén-klorid gázzal telítjük, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az etanol ledesztillálása után kapott kristályokat etil-acetátban feloldjuk. Az oldatot hígított vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és vízzel mossuk, majd megszárítjuk. Az etil-acetát ledesztillálása után kapott kristályokat etanolból átkristályosítva 65 g 3,4-dimetoxi-fahéjsavas etilésztert kapunk, 53—55 °Con olvadó pikkelyek formájában. Ezekből a kristályokból 34 g-ot 300 ml etanolban feloldunk, 10 g 5%os szénhordozós palládium katalizátort adunk az oldathoz és az elegyet szobahőmérsékleten, hidrogén atmoszférában rázzuk. 3 óra múlva a katalizátort leszűrjük és a szűrletet betöményítve 34 g 3,4-dimetoxi-fenil-propionsavas-etilésztert kapunk, olaj formájában. Ebből az olajból 34,1 g-ot feloldunk 43 g dietil-oxalátban és az oldatot nétrium-etoxid-oldathoz adjuk hozzá 60 °C-on keverés közben (a nátrium-etoxid-oldatot 3,8 g fém nátriumból és 150 ml etanolból készítjük). A hozzáadás befejezése után a keverést további 3 óráig folytatjuk 70—75 °C-on. Az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz 200 ml vizet adunk és az elegyet etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist sósavval megsavanyitjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos réteget vízzel mossuk, megszárítjuk és betöményítve 27 g 2-oxo-3-etoxi-karbonil-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-vajsavas-etilésztert kapunk, olaj formájában. Ebből az olajból 26 g-ot feloldunk 80 ml dimetil-szulfoxid és 8 ml víz elegyében. Az oldathoz 3,6 g nátrium-kloridot adunk és az elegyet 120 °C-on 2 óráig keverjük. Lehűlés után nagymennyiségű vizet adunk hozzá és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük. A kapott kristályokat éterből átkristályosítva 15 g 2-oxo-4-(3,4-dimetoxifenil)-vajsavas etilésztert kapunk, melynek olvadáspontja 85—87 °C.
29. referenciapélda
A 28. referenciapélda szerint eljárva 4-(p-benziloxifenil)-2-oxo-vajsavas-etilésztert kapunk,· sárga olaj formájában, a megfelelő kiindulási anyagokból.
NMR spektrum (CDC13) <5: 1,3 (t, 3H), 2,7-3,3 (m, 4H), 4,3 (q, 2H), 5,0 (s, 2H), 6,7-7,4 (m, 9H)
A fenti NMR adatok között s szingulettet jelent, d duplettet, t triplettet, q kvartettet, m multiplettet és Ph fenilcsoportot. (A továbbiakban is a fenti rövidítést alkalmazzuk.)
30. referenciapélda
100 ml benzolban 9 g 2-oxo-4-fenil-vaj savat oldunk és 10 g foszfor-pentakloridot adunk hozzá részletekben, jéghűtés mellett. Az elegyet szobahőmérsékleten további egy óráig keverjük, majd 20 ml tetrahidrofuránban oldott 10 g butilamint adunk hozzá cseppenként a benzolos oldathoz. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük és 100 ml jeges vízre öntjük. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk és megszárítjuk és az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztiíláljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és aceton 7:3 arányú elegyét használva. 6 g N-butil-2-oxo-4-fenil-butilamidot kapunk, enyhén sárga olaj formájában.
NMR spektrum: (CDC13) <5: 0,90 (3H, m, CH3), 1,20—1,50 (4H, m), 2,70—3,40 (rH, m), 7,20 (5H, s, Ph)
1. példa
200 ml etanolban feloldunk 1 g L-alanil-N-(indán-2-il)-gIicint és 6,0 g 2-oxo-4-fenil-vajsav etilésztert és az oldathoz 8 g molekula szűrőt adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük. Ezután 1,0 g nátrium-ciano-bórhidridet adunk hozzá. Egy éjszakai állás után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradék pH-ját 10%-os nátrium-hidroxíd-oldattal 9-re állítjuk be, majd az oldhatatlan anyagot etil-éteres extrakcióval eltávolítjuk. A vizes oldat pH-ját 10%-os sósavval 4-re állítjuk be és 2szer 200 ml-nyi etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 2 ml 20%-os etanolos sósavoldatban oldjuk, 100 ml etil-étert adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten hagyjuk állni. 0,4 g N-(l-etoxikarboniI-3-fenilpropil)-L-alanil-N-(indán-2-il)-glicin-hidroklori-dot kapunk, melynek olvadáspontja 168— 170 °C.
2. példa
200 ml etanolban feloldunk 21 g L-alanil-N-(indán-2-il)-glicin-terc-butilészter-oxalátot. Az oldathoz 4,1 g nátrium-acetátot, 10 ml ecetsavat, 25 g 2-oxo-4-fenil-vaj savas etilésztert és 25 g 3 A jelű molekula szűrőt adunk, a fenti sorrendben. Ezután 100 ml etanolban szuszpendált 30 g Raney-nikkelt adunk hozzá, és ka-7bromidot kapunk színtelen kristályok formájában, melyek olvadáspontja 150—155 °C).
[α]ϊ?—20,2° (c= 1, metanol).
183 652 talitikus redukciót, szobahőmérsékleten és 1 atm nyomáson végezzük. Amikor a hidrogénfelvétel már megszűnt, a felül elhelyezkedő réteget dekantálással eltávolítjuk és a csapadékot kétszer vagy háromszor mossuk etanollal. A felül elhelyezkedő réteget és a mosófolyadékokat összegyűjtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 500 ml etil-acetátban feloldjuk és az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és 30 g diatómafölddel együtt leszűrjük. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk a szűrlettől, Vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószernek csökkentett nyomáson történő ledesztillálása után 24 g N-(l-etoxikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanil-N-(indán-2-il)-glicin-terc-butilésztert kapunk, enyhén sárga, viszkózus olaj formájában.
IR spektrum vjjsg* cm1: 1730 (észter), 1640 (amid) NMR spektrum (CDClj), ő: 1,27 (3H, t, CH3), 1,40 (9H, s, CH3x3), 1,8-2,2 (3H, m, CHj), 2,6-4,5 (10H, m), 3,8-3,9 (2H, m, CH2), 4,2 (2H, q, CH2), 4,9 (IH, t, CH), 7,1-7,4 (9H, m, Ph)
3. példa
A 2. példa szerint előállított N-(l-etoxikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanil-N-(indán-2-il)-glicin-terc-butilésztert 700 g szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként benzol és aceton (10:1—4:2 arányú elegyét és metanol és benzol 1:9 arányú elegyet használva. így két frakciót kapunk. Mindkét frakciót tovább tisztítjuk a fenti eljárás szerint, 400 g szilikagél oszlopon kromatografálva. Az 1. frakció 2 g N-[l-(R)-etoxikarbonil-3-fenilpropil]-L-alanil-N-(indán-2-il)-glicin-terc-butilésztert ad, színtelen viszkózus olaj formájában.
[aji?—16,4° (c= 1, metanol).
Másrészt, a második frakció 16,5 g N-[l-(S)-etoxikarbonil-3-fenilpropil]-L-alanil-N-(indán-2-il)-glicin-terc-butilésztert eredményez, színtelen viszkózus olaj formájában.
[a]??—12,6° (c= 1, metanol).
4. példa
A 3. példa szerint előállított N-[l-(S)-etoxikarbonil-3-fenilpropil]-L-alanil-N-(indán-2-il)-glicin-terc-butilészterből 5 g-ot feloldunk 5 ml ecetsavban és 20 ml 25% hidrogén-bromidot tartalmazó ecetsavat adunk az oldathoz, majd az elegyet 10 percig rázatjuk. 300 ml etil-éter hozzáadására kristályok válnak ki, melyeket szűréssel összegyűjtve, 5 g N-[l-(S)-etoxikarbonil-3-fenilpropil]-L-alanil-N-(indán-2-il)-glicin-hidrobromidot kapunk színtelen kristályok formájában. Olvadáspont 180—183 °C.
[a]# +15,6° (c= 1,4, metanol).
5. példa
A 3. példa szerint előállított N-l-(R)-etoxikarbonil-3-fenilpropil-L-alanil-N-(indán-2-íl)-glicin-terc-butilésztert a 4. példa szerint kezelve N-[l-(R)-etoxikarbonil-3-fenilpropil]-L-alanil-N-(indán-2-il)-glicin-hidro8
6. példa
500 ml etil-acetát, 33 g nátrium-hidrogén-karbonát és 500 ml víz elegyéhez 16,2 g N-[l-(S)-etoxikarbonil-3-fenilpropil]-L-alanil-N-(indán-2-il)-glicin-hidrobromidot adunk, melyet a 4. példa szerinti eljárással állítottunk elő. Az elegyet az oldódás befejeztéig keverjük, majd pH-ját In sósavval 4-re állítjuk be. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és 20 ml 7n etanolos sósavoldat hozzáadása után csökkentett nyomáson betöményitjük. A maradékhoz 250 ml etil-étert és 250 ml, petrolétert adunk, és a keletkezett csapadékot szűréssel összegyűjtve N-[l-(S)-etoxikarbonil-3-fenilpropil]-L-aIanil-N-(indán-2-il)-glicin-hidrokloridot kapunk, színtelen kristályok formájában.
A terméket aceton és In sósav elegyéből átkristályosítva színtelen lemezeket kapunk, melyek olvadáspontja 166—170 °C. Bomlik.
[a]f? +18,5° (c = 1, metanol).
IR spektrum i®1 cm-1: 1740 (COOQHs), 1705 (COOH), 1640 (CO—N)
7. példa ml etanolban feloldunk 4,1 g L-alanil-N-(indán-2-il)-glicin-terc-butilészter-oxalátot, majd 0,85 g nátrium-acetátot 2 ml ecetsavat, 5 g 2-oxo-4-fenilvajsav-propilésztert és 5 g molekula szűrőt (3A típusú) adunk hozzá. Ezután 20 ml etanolban szuszpendált 6 g Raney-nikkelt adunk az oldathoz és a katalitikus reakciót szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson végezzük. Mikor a hidrogénfelvétel már megszűnt, a felül elhelyezkedő réteget dekantálással elválasztjuk. A csapadékot kétszer vagy háromszor etanollal mossuk. A felül elhelyezkedő réteget és a mosófolyadékokat egyesítjük és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 100 ml etilacetáttal és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal összerázzuk. 10 g diatomaföldön leszűrjük és a szűrlet etil-acetátos rétegét elválasztva vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert desztillációval eltávolítjuk. N-(l-propoxikarbonil-3-feniIpropil)-L-alanil-N-(indán-2-il)-glicin-terc-butilésztert kapunk enyhén sárga viszkózus olaj formájában. Ehhez 3 ml ecetsavat és 12 ml 25%-os hidrogén-bromid-oldatot adunk (ecetsavas oldat) és az elegyet a reakció elősegítése érdekében mintegy 15 percig rázzuk. 150 ml etil-éter hozzáadására kristályos csapadék képződik, melyet szűréssel összegyűjtve 3,4 g N-(l-propoxikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanil-N-(indán-2-il)-glicin-hidrobromidot kapunk, színtelen kristályok formájában. Ezeket 70 ml víz és 70 ml etil-acetát elegyéhez adjuk és az elegyet keverjük, nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, majd a pH-ját 3—4-re állítjuk be, 10%-os sósavoldattal. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és etanolos sósavval megsavanyítjuk. Az oldószer ledesztillálása után 150 ml etil-étert adunk a maradékhoz. Az elegyet 10
-8183 652 percig állni hagyjuk, majd a képződött kristályos csapadékot szűréssel összegyűjtve 1,7 g N-(l-propoxikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanil-N-(indán-2-il)-glicin-hidrokloridot kapunk, melynek olvadáspontja 147— 150 °C. Bomlás közben olvad.
IR spektrum: v£si01 cm'1: 1740 (észter), 1710 (COOH), 1640 (CO—N)
8. példa
A 7. példa szerint eljárva, de 2-oxo-4-fenilvajsav-butilésztert használva a 2-oxo-4-fenilvajsav-propilészter helyett N-(l-butoxikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanil-N-(indán-2-il)-glicin-hid okloridot kapunk, 154—156°C-on olvad, bomlás közben.
IR spektrum vfSi0' cm1: 1740 (észter), 1700 (COOH), 1640 (CO—N)
9. példa
A 7. példa szerint eljárva, de 2-oxo-4-fenilvajsav-izopropilésztert használva a 2-oxo-4-fenilvajsav-propilészter helyett N-(l-izopropoxikarbonil-3-fenil-propil)-L-alanil-N-(indán-2-il)-glicin-hidrokloridot kapunk, 150—153 °C-on, bomlás közben olvadó anyag formájában.
10. példa
A 7. példa szerint eljárva, de 2-oxo-4-fenilvajsav-izobutilésztert használva a 2-oxo-4-fenilvajsav-propilészter helyett, N-(l-izobutoxikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanil-N-(indán-2-il)-glicin-hidrokloridot kapunk, 148—149 °C-on, bomlás közben olvadó anyag formájában.
11. példa
A 7. példa szerinti eljárást követve, de 2-oxo-4-fenilvajsav-metilésztert használva a 2-oxo-4-fenilvajsav-propilészter helyett, és oldószer gyanánt az etanol helyett metanolt használva, N-(l-metoxikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanil-N-(indán-2-il)-glicin-hidrokloridot kapunk, 163—165 °C-on, bomlás közben olvadó színtelen tűk formájában.
IR spektrum v»1 cm'1: 1750 (COOCH3), 1705 (COOH), 1640 (CO-N)
12. példa
A 7. példa szerinti eljárást követve azzal a különbséggel, hogy 4-(4-klórfenil)-2-oxovajsav-etilésztert használva a 2-oxo-4-fenilvajsav-propilészter helyett, N-[ 1 -etoxikarbonil-3-(4-klórfenil)-propil]-L-alaniI-N-(indán-2-il)-glicin-hidrokloridot kapunk. Olvadáspontja 163—168 °C (bomlik).
[ajy + 28,10 (c = 1, metanol).
IR spektrum cm'1: 1740, 1710, 1640.
13. példa
A 7. példa szerinti eljárást követve, azzal a kivétellel, hogy 2-oxo-4-(p-tolil)-vajsav-etilésztert használunk a 2-oxo-4-fenilvajsav-propilészter helyett, N-[l-etoxikarbonil-3-(p-tolil)-propil]-L-alanil-N-(indán-2-iI)-glicin-hidrokloridot kapunk. Olvadáspont 160—163 °C, (bomlik).
[a]ff+ 28,1° (c = 1, metanol).
IR spektrum ν£ϊίθι cm-1: 1740, 1710, 1640.
14. példa
100 ml etanolhoz 3 g L-alanil-N-(indán-2-il)-glicin-terc-butilészter-oxalátot, 0,75 g nátrium-acetátot,
1,5 g ecetsavat, 5 g 3A tipusu molekula szűrőt és 5 g 4-(4-benziloxifenil)-2-oxovajsavas-etilésztert adunk, majd Raney-nikkel katalizátor felhasználásával katalitikus redukciót végzünk. Amikor a hidrogénfelvétel megszűnt, a katalizátort eltávolítjuk és a katalitikus redukciót tovább folytatjuk szénhordozós palládium katalizátor felhasználásával. A katalizátort leszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva N-[l-etoxikarbonil-3-(p-hidroxifenil)-propil]-L-alanil-N-(indán-2-il)-glicin-terc-butilésztert kapunk, olaj formájában. Ezt az olajat a 4. példában leírt módon
N-[l-etoxikarbonil-3-(4-hidroxifenil)-propiI]-L-alanil-N-(indán-2-il)-glicin-hidrobromiddá alakítjuk, melyet tovább alakítunk hidrokloriddá a 6. példában leírt eljárás szerint. Az így kapott 0,65 g N-[l-etoxikarbonil-3-(4-hidroxifenil)-propil]-L-alanil-N-(indán-2-il)-glicin-hidrokloridot kapunk, színtelen kristályok formájában, melyek 126—130 °C-on, bomlás közben olvadnak.
[aló4—17,7° (c= 1, metanol).
Tömegspektrum m (e) 450 (M+—HCI—H2O), 335, 334, 331, 330, 284, 215, 214, 169, 168, 133, 129, 120, 117, 116, 107
15. példa ml etanol és 20 ml víz elegyében 3,5 g L-alanil-N-(indán-2-il)-glicint szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz 15 g 2-oxo-4-(3,4-dimetoxi fenil)-vaj savas etilésztert adunk. Szobahőmérsékleten történő keverés közben 10 ml etanolban 1,4 g nátrium-cianobórhidridet tartalmazó oldatot adunk cseppenként hozzá, körülbelül 3 óra leforgása alatt. 1 órás keverés után a reakcióelegyet betöményítjük, vizet adunk hozzá, és az oldhatatlan részt éteres extrakcióval eltávolítjuk. A vizes fázis pH-ját hígított sósavoldattal 4-re állítjuk be, a keletkezett olajat elválasztjuk, melyet etil-acetáttal extrahálunk. Az etil-acetátos réteget vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékhoz először 2 ml 4n etanolos sósavoldatot, majd 300 ml étert adva, egy olajos anyag válik ki. Az étert dekantálással eltávolítjuk és az olajat tovább mossuk éterrel ugyanolyan módon, miközben az olaj porrá alakul át. Ezt a port diklórmetánéteres kezeléssel kristályosítjuk és ugyanebből az oldószer-elegyből átkristályosítjuk. 0,5 g N-[1-(S)-etoxikarbonil-3-3-4-dimetoxi-fenil)-propil]-L-alanil-N-(indán-2-il)-glicin-hidrokloridot kapunk, 138—
-9183 652
140 °C-on, bomlás közben olvadó kristály formájában.
[a]??+ 34° (c = 0,5, etanol).
16. példa ml 70%-os vizes metanolban 1,0 g L-alanil-N-(indán-2-il)-glicint és 6,0 g fenilpiruvin-savat oldunk és az oldat pH-ját vizes kálium-hidroxid-oldattal 7-re állítjuk be. 1,0 g nátrium-cianobórhidridet adunk ehhez az oldathoz. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 2 ml vízben feloldjuk, majd Dowex 50 (H+) oszlopon abszorbeáltat] uk (a Dowex az ioncserélő gyanta kereskedelmi neve). Az eluálást 2%-os piridinnel végezzük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot szilikagél oszlopon történő kromatográfiával tisztítjuk 4:1 arányú acetonitril-metanol eleggyel előhívjuk. 0,3 g N-(l-karboxi-2-feniletil)-L-alanil-N-(indán-2-il)-glicint kapunk, színtelen por alakjában.
Elemanalízis: a CbHuNjQj . HCl képlet alapján: számított: C, 61,81%; H, 6,09%; N, 6,27% talált: C, 61,43%; H, 6,08%; N, 6,61%
NMR spektrum (D2O) δ: 1,20—1,60 (3H, CH3),
2,80—4,02 (10H), 4,90—5,30 (IH), 7,10—8,40 (10H, Ph)
Tömegspektrum m/e: 392 (M—H2O)
17. példa
Az 1. példában leírt eljárással, ha 1,0 g L-alanil-N-(indán-2-il)-glicint, 6 g 2-oxo-vajsavat és 1 g nátriumcianobórhidridet használunk, 0,4 g N-(l-karboxipropil)-L-alanil-N-(indán-2-il)-glicint állíthatunk elő, színtelen por formájában.
Elemanalizis a CigH^^Oj képlet alapján: számított: C, 62,05%; H, 6,94%; N, 8,04% talált: C, 61,97%; H, 7,58%; N, 7,46%
NMR spektrum (DjO) δ: 1,00 (3H, J = 6Iíz, CH3),
1,25—1,50 (3H, —CH3), 3,00—3,85 (10H),
5,10—5,20 (IH), 7,28 (4H, Ph)
Tömegspektrum m (e) 330 (M—H2O)
18. példa
100 ml etanolban 3 g N-(N'-etoxikarbonil-metil-N' -benzilglicil)-N-(indán-2-il)-glicin-benzilésztert oldunk és 5%-os szénhordozós palládium katalizátor felhasználásával szobahőmérsékleten és atmoszféra nyomáson katalitikus redukciót végzünk. 2 mól ekvivalens hidrogén abszorpciója után a reakcióelegyet leszűrjük és így a katalizátort eltávolítjuk. Az etanolt csökkentett nyomáson ledesztillálva olajos anyagot kapunk. Ehhez etanolos sósavoldatot és 100 ml étert adva, N-(N' -(etoxikarbonilmetil)-glicil)-N-(indán-2-il)-glicin-hidrokloridot kapunk, színtelen por alakjában.
Elemanalízis: a CpH^NjOs · HCl 1/2 H2O képlet alapján:
számított: C, 53,75%; H, 6,37%; N, 7,38% talált: C, 53,63%; H, 6,87%; N, 7,18% Tömegspektrum m (e) 316 (M—3/2 H2O—HCl)
19. példa ml metanolban 1,2 g N-(l-(S)-etoxikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanil-N-(indán-2-il)-glicin-hidrokloridot oldunk. Az oldathoz 5 ml 2n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük és 30 ml vizet adunk hozzá. Az elegy pH-ját hígított sósavoldattal 5—6-ra állítjuk be, amikor is egy olaj válik ki, melyet etil-acetáttal extrahálunk. Az etil-acetátos réteget vízzel mossuk és megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz 5 ml metanolt adunk és az oldatot állni hagyjuk. 0,6 g N-(l-(S)-karboxil-3-fenilpropil)-L-alanil-N-(indán-2-il)-glicint kapunk, 140—142 °C között olvadó kristályok formájában.
[a]í? + 26° (c = 0,6, 1% HCl).
20. példa ml metanolban 1,1 g N-[l-etoxikarbonil-3-(3,4-dimetoxifenil)-propil]-L-alanil-N-(indán-2-il)-glicin-hidrokloridot oldunk. Az oldathoz 5 ml 2n vizes nátrium-hidroxidot adunk. 4 óráig keverjük, majd a reakcióelegyet betöményítjük és 30 ml vizet adunk hozzá. A pH-ját hígított sósavoldattal 5-re állítva be, egy olajszerű anyag válik, ki melyet etil-acetáttal extrahálunk. Az extraktumot vizzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük. 4 ml metanolt adunk a maradékhoz és az elegyet állni hagyjuk. így 60 ml N-[l-karboxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-propil]-L-alanil-N-(indán-2-il)-glicint kapunk, 160—165 °C-on bomlás közben olvadó kristályok formájában.
21. példa ml etanolban feloldunk 3,5 g L-leucil-N-(indán-2-il)-glicin-terc-butilésztert és 3,5 g 2-oxo-4-fenilvajsav-etilésztert 1,5 g nátrium-acetátot, 3,5 g ecetsavat, 7 g 3A típusú molekulaszűrőt és 5,0 g Raney-nikkelt adunk hozzá és normál hőmérsékleten és nyomáson katalitikus redukciót végzünk. Az elméleti mennyiségű hidrogén abszorpciója után a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet pedig csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékhoz 100 ml vizet és 2 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, majd az elegyet 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, megszárítjuk, az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és 20 ml ecetsavat és 5 ml 25 %-os ecetsavas hidrogénbromid-oldatot adunk a maradékhoz. 10 perces szobahőmérsékleten történő keverés után 100 ml étert adunk hozzá és a kapott olajos réteget elválasztjuk és etil-éterrel mossuk. N-(l-etoxikarbonil-3-fenilpropil)-L-leucil-N-(indán-2-il)-glicin-hidrobromidot kapunk. Ezt 10 ml vízben szuszpendáljuk, a szuszpenziót nátrium-hidrogén-101 képződik. Ezt szűréssel összegyűjtjük és metanol és etil-éter elegyéből átkristályositjuk. 0,8 g Na-[1-(R)-etoxikarbonil-3-fenilpropil]-L-Iizil-N-(indán-2-il)-glicin-hidrobromidot kapunk, 128—133 °C-on, bomlás közben olvadó anyag formájában.
[a]?? =—11,6° (c= 1, metanol).
-karbonáttal meglúgosítjuk és az oldhatatlan részt etil-éterrel extraháljuk. A vizes fázis pH-ját 10%-os sósavoldattal 4-re állítjuk be és 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd 1 ml etanolos sósavoldatot adunk hozzá és az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz 200 ml etil-étert adva, az elegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk, és ezután 0,8 g amorf por formájában N-(l-etoxikarbonil-3-fenilpropil)-L-leucil-N-(indán-2-il)-glicin-hidrokloridot kapunk.
NMR spektrum (dé—DMSO) δ: 0,93 (6H, d, J = 3Hz, CHfCHjh), 1,30 (3H, t, J = 7Hz, CH3), 2,90—3,20 (4H, m, CH2), 3,90 (2H, s, CH2) 4,00—4,35 (3H, m), 7,20 (4H, s, Ph), 7,30 (5H, s, Ph)
Tömegspektrum m (e) 476, 431, 361, 315, 171
22. példa ml metanolban feloldunk 3,5 g N' [benziloxi-karbonil-L-lizin-N-(indán-2-il)-glicin-terc-butilészter-oxalátot és 1 g nátrium-acetátot, 1,2 g ecetsavat, 8 g molekula szűrőt és 15 g 2-oxo-4-fenil-vajsav-etilésztert adunk hozzá. Az elegyhez cseppenként és keverés közben 3,3 g nátrium-cianobórhidridet tartalmazó 30 ml metanolt adunk, 2 óra leforgása alatt. További 3 g nátrium-cianobórhidridet adunk hozzá és elegyet 3 óráig keverjük. Ezután 200 ml 25%-os vizes foszforsavoldatot adunk az elegyhez, majd 2 x 200 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot 0,5n vizes nátrium-hidroxid oldattal, majd vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és az így kapott olajat szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. Az eluálást aceton és benzol 1:12 — 1:5 arányú elegyével végezzük. Az első frakció 1,1 g Na -[ 1 -(R)-etoxi-karbonil-3-fenilpropil] -Ν' -benziloxi-karbonil-L-lizil-N-(indán-2-il)-glicin-terc-butilésztert tartalmaz, olaj formájában.
Elemanalízis: C4iH53N3C>7 képlet alapján: talált: C, 69,89%, H, 7,64%; N, 5,76% számított: C, 70,36%; H, 7,63%; N, 6,00% [a]# = —4,5° (c= 1, metanol).
A második frakció 1 g N“-[l-(S)-etoxikarbonil-3-fenilpropil]-N‘-benziloxi-karbonil-L-lizil-N-(indán- ,
-2-il)-glicin-terc-butilésztert tartalmaz olaj formájában.
Elemanalízis: a C4iH53N3O7 képlet alapján: számított: C, 70, 36%; H, 7,63%; N, 6,00% talált: C, 70,28%; H, 7,51%; 5,93% [ab4 = — 8,2 ° (c = 1, metanol).
IR spektrum vÜ'S4 cm1: 3300 (NH), 1720 (C = 0),
1630 (C = 0)
23. példa ml ecetsavban feloldunk 1 g Na-[l-(R)-etoxikarbonil-3-fenilpropil]-N'-benziloxi-karbonil-L-lizil-N-(indán-2-il)-glicin-terc-butilésztert. Az oldathoz 8 ml 25%-os ecetsavas hidrogénbromid-oldatot adunk, és az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Ezután 200 ml étert és 100 ml petrolétert adunk a reakeióelegyhez, miközben kristályos csapadék
24. példa
A 23. példában leírtak szerint eljárva 0,6 g N“-[l-(S)-etoxikarbonil-3-fenilpropil]-L-lizil-N-(indán-2-il)-glicin-dihidrobromidot kapunk, 0,9 g Na-[l-(S)-etoxikarbonil-3-fenilpropil]-N'-benziloxi-karbonil-L-lizil-N-(indán-2-il)-glicin-terc-butilészterből. Olvadáspont: 160—165 °C. Bomlik.
[ab4 +18,0° (c = 1, metanol).
25. példa
A 2. példában leírtak szerint 2 g L-alanil-N-(indán-2-iI)-glicin-terc-butilészter-oxalátot reagáltatva 4 g N-butil-2-oxo-4-fenilbutirilamiddal, színtelen olaj formájában 0,5 g N-(l-butilaminokarbonil-3-fenilpropil)-L-alanil-N-(indán-2-il)-glicin-terc-butilésztert kapunk, színtelen olaj formájában.
NMR spektrum (CDC13): 1,90 (3H, m, CH3), 1,40—1,55 (16H, m), 2,60—3,49 (8H, m, CH2), 3,70-3,95 (2H, m), 7,20 (4H, s, Ph), 7,30 (5H, s, Ph)
26. példa
Reagensként 0,5 g N-(l-butilaminokarbonil-3-fenilpropil)-L-alanil-N-(indán-2-il)-glicin-terc-butilésztert használva és a 4. példában leírtakhoz hasonló módon eljárva, színtelen amorf por formájában N-(l-butilaminokarbonil-3-fenilpropil)-L-alanil-N-(indán-2-il)-glicin-hidrobromidot kapunk.
NMR spektrum (d6-DMSO) δ: 0,8-1,0 (3H, m, CH3), 1,2—1,55 (7H, m, CH3 + CH2x2), 1,90—2,25 (2H, m, CH2), 2,40—2,60 (2H, m, CH2), 2,95—3,30 (6H, m, CH2), 4,80—5,0 (IH, m, CH), 7,10—7,30 (9H, m, Ph)
27. példa ml víz és 100 ml etanol elegyében feloldunk 2,0 g L-alanil-N-(indán-2-il)-/?-alamint, és 10 g 2-oxo-4-fenilvajsav-etilésztert adunk hozzá, majd 20 ml etanolban oldott 0,94 g nátrium-cianobórhidridet csepegtetünk bele, 2 óra leforgása alatt. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 óráig keverjük, azután a pH-ját 10%-os sósavval 4-re állítjuk be, és az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 200 ml etilacetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, megszárítjuk és az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 2 ml 20%-os etanolos sósavoldatban feloldjuk, 100 ml etil-étert adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk. így 1,2 g N-(l-etoxikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanil-N-(indán-2-il)-)?-alanin-hidrokloridot kapunk, színtelen, amorf por alakjában.
-111
NMR spektrum (cF-DMSO) δ: 1,30 (3H, t, J = 7Hz), 1,40 (3H, d, J = 4,5Hz), 2,65—3,00 (4H, m, CH2), 3,20-3,40 (4H, m, CH2), 4,25 (2H, q, J = 7,5Hz, CH2), 7,20 (4H, s, Ph), 7,30 (5H, s, Ph)
28. példa
200 ml etanolban feloldunk 3,0 g L-alanil-N-(l,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)-glicint, és az oldathoz 15 g 2-oxo-4-fenil-vajsav-etilésztert és 12 g 3A típusú molekula szűrőt adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután 1,3 g nátrium-cianobórhidridet adunk hozzá 50 ml etanolban feloldva, cseppenként, 6 óra leforgása alatt, és a keverést tovább 2 óráig folytatjuk. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz 50 ml vizet adunk és az elegyet nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk és az oldhatatlan részt etil-éteres extrakcióval eltávolítjuk. A vizes fázis pH-ját 10%-os sósavoldattal 4-re állítjuk be, majd 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, megszárítjuk, 1 ml 20%-os alkoholos sósavoldatot adunk hozzá és az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz 100 ml etil-étert adunk és az elegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk. 1,5 g N-(l-etoxikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanil-N-( 1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)-glicin-hidrokloridot kapunk, színtelen amorf por formájában.
NMR spektrum (dé-DMSO) δ: 1,30 (3H, t, J = 7Hz, CHj), 1,40 (3H, d, J = Hz, CHj), 1,70—2,30 (5H, m, CH2), 2,80—3,05 (7H, m, CH2), 4,00 (2H, s, CH2), 4,30 (2H, q, J = 7Hz, CH2), 7,10 (4H, s, Ph), 7,30 (5H, s, Ph)
Tömegspektrum m/e: 448 (M—HCl—H2O), 344, 319, 168.
29. példa g L-alanil-N-(indán-l-il)-glicint reagáltatunk 15 g
2-oxo-)-fenilvajsav-etilészterrel és a reakcióelegyet a
28. példában leírtak szerint kezelve, 1,2 g N-(l-etoxikarboni!-3-fenilpropil)-L-alanil-N-(indán-l-il)-glicin-hidrokloridot kapunk, színtelen amorf por formájában.
NMR spektrum (dé-DMSO) δ: 1,20—1,45 (3H, m, CHj), 1,55-1,65 (3H, m, CH3), 2,70-3,05 (4H, m, CH2), 4,00 (2H, s, CH2), 4,40 (2H, q, J = 7Hz, CH2)
4,80—5,00 (IH, m, —CH—), 7,30 (9H, s, Ph)
Tömegspektrum: m/e: 434/M—HCl—H2O), 258, 244, 180
30. példa
3, g L-alanil-N-(5-hidroxi-indán-l-il)-glicint reagáltatva 15 g 2-oxo-4-fenilvajsav-etilészterrel és a reakcióelegyet a 28. példában leírt módon kezelve, 0,8 g N-(l-etoxikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanil-N-(5-hidroxi-indán-l-il)-glicín-hidrokloridot kapunk, színtelen amorf por formájában.
NMR spektrum (d6-DMSO) δ: 1,10—1,70 (6H, m, CHjx2), 1,75—3,30 (8H, m, CH2x4), 3,70—4,30 (5H, m, CH2x2 + CH), 4,60—5,20 (2H, m, CHx2), 6,55—7,30 (8H, m, Ph)
31. példa ml etanolban feloldunk 4,0 g L-alanil-N-(5,6-dimetoxi-indán-l-il)-glicin-terc-butilésztert és 0,77 g nátrium-acetátot, 4,0 g ecetsavat, 4,0 g 2-oxo-4-fenilvajsav-etilésztert, 12 g 3A típusú molekulár szűrőt és 6,0g Raney-nikkelt adunk hozzá. Ezután a reakciót és a reakcióelegy feldolgozását a 2. példában leírtak szerint végezve 2,0 g N-(l-etoxikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanil-N-(5,6-dimetoxi-indán-l-il)-glicin-terc-butilésztert kapunk, enyhén sárga olaj formájában.
NMR spektrum (CDClj) δ: 1,20—1,50 (15H, m, CHjx5), 1,90-2,20 (2H, m, CH2), 2,50 (2H, s, CH2), 2,60—2,95 (4H, m, CH2), 3,80 (3H, s, OCHj), 3,90 (3H, s, OCHj), 4,20 (2H, q, J = 7, OHz, CH2), 5,40—5,60 (IH, m, CH), 6,80-6,90 (2H, m, Ph), 7,25 (5H, s, Ph)
Tömegspektrum: m/e = 568 (M+), 495, 361, 308, 234
32. példa ml ecetsavban feloldunk 2,0 g N-(l-etoxikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanil-N-(5,6-dimetoxi-indán-l-il)-glicin-terc-butilésztert és 2 ml 25%-os ecetsavas hidrogénbromid-oldatot adunk hozzá cseppenként, jéggel történő hűtés közben. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 percig állni hagyjuk és ezután 50 ml etil-étert adunk hozzá, aminek hatására amorf por csapódik ki. Ezt szűréssel összegyűjtjük és 10 ml vízben feloldjuk. Az oldatot meglúgosítjuk nátrium-hidrogén-karbonáttal és az oldhatatlan részt etil-éterrel extraháljuk. A vizes fázis pH-ját 10%-os sósavoldattal 4-re állítjuk be és 100 ml kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, megszárítjuk, 1 ml 20%-os etanolos sósavoldatot adunk hozzá és a kloroformot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 2 ml etanolban feloldjuk. 20 ml etil-éter hozzáadására színtelen amorf por csapódik ki. Ezt a csapadékot szűréssel összegyűjtve 0,2 g N-(l-etoxikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanil-N-(5,6-dimetoxi-indán-l-il)-glicin-hidrokloridot kapunk színtelen por formájában.
NMR spektrum: (d«-DMSO) 1,25 (3H, t, J = 8Hz, CHj), 1,40 (3H, d, J = 4,5 Hz, CHj), 3,75 (3H, s, OCHj), 3,80 (3H, s, OCHj), 6,80 (IH, s, Ph), 6,90 (IH, s, Ph), 7,25 (5H, s, Ph)
33. példa
A 32. példában leírtakhoz hasonlóan eljárva N-(l-etoxikarbonil-3-fenilpropil)-glicil-N-(indán-2-il)-glicin-hidrokloridot kapunk, N-l(l-etoxikarbonil-3-fenilpropil)-glicil-N-(indán-2-il)glicin-terc-butilészterből színtelen amorf por alakjában.
NMR spektrum (d6-DMSO) δ: 1,30 (3H, t, J = 6Hz, CHj), 2,25 (2H, m, CH2) 2,70 (2H, m, CH2), 2,90-3,20 (4H, m, CH2), 4,00—4,60 (5H, m),
4,80—5,10 (IH, m), 7,30 (4H, s), 7,35 (5H, s, Ph).
-12183 652
1. kísérlet
A találmány szerinti vegyületek angiotenzin
I. átalakító enzim (ACE) gátló hatásának vizsgálata
A kísérletet Cushman et al. (Biochemical Pharmacology, Vol. 20, 1637/1971) által leírt módszer módosított változatával végeztük. Azaz szubsztrát gyanánt hippuril-L-hisztidil-L-leucint (HHL) használtunk és az ACE-re gyakorolt gátló hatást azzal fejeztük ki, hogy meghatároztuk, hogy az ACE által termelt hippur-sav mennyiségét hány százalékban csökkenti a találmány szerinti vegyület hozzáadása. A találmány szerinti vegyületet 0,02—2%-os dimetil-szulfoxidban oldottuk és ehhez 100 mM kálium-foszfát puffer Oldatot adunk hozzá, (pH = 8,3, és 300 mM nátrium-klorid-tartalom) 100 μΐ ACÉ-hez (protein koncentráció 20 mg/ml) és 100 μΐ 1,25 mM-os HHL-hez. Ebben a kísérletben kontrollként olyan kálium-foszfát puffer oldatot használtunk, amely a dimetil-szulfoxidot ugyanolyan koncentrációban tartalmazta, mint a vizsgálandó oldat. Miután az oldatot 37 °C-on 1 óráig inkubáltuk, 150 μΐ In sósavoldatot adunk hozzá, hogy a reakciót leállítsuk. 1 ml etil-acetát hozzáadása után az oldatot 3000 ford/percen 10 percig centrifugáltuk. 0,5 ml alikvot részt különítettük el az etil-acetátos rétegből és ezt 50 °C alatti hőmérsékleten nitrogén áramban megszáritottuk. A maradékot 5 ml 1 mól-os vizes nátrium-kloriddal elkevertük és az elegyet kolorimetráltuk 228 nm hullámhossznál. Az 1., 7., 8., 9. és 19. példákban leírt vegyületekre kapott vizsgálati eredményeket a 2. táblázat mutatja.
2. táblázat
A vizsgálati vegyület példaszáma Koncentráció μΜ Gátló hatás az ACE-re %
1 1 87
10 97
7 1 91
10 97
8 1 69
10 99
9 1 72
10 95
19 1 95
10 98
2. kísérlet
A találmány szerinti vegyületek hatásának vizsgálata az angiotenzin I. vérnyomásnövelő hatásával szemben
Kísérleti állatként olyan 250—350 g súlyú hím patkányokat (Sprague-Dawley) használtunk, amelyek táplálékhoz és ivóvízhez szabadon hozzájutottak. A patkányokat intraperitoneálisan adagolt 50 mg/kg nátriumpentobarbitállal elaltattuk a vizsgálatot megelőző napon, és a vérnyomás megmérése céljából mindegyik femorális artériájába egy polietilén csövet helyeztünk, a femorális vénába pedig az angiotenzin
I. és II. beinjektálása céljából helyeztünk polietilén csövet, majd a csöveket rögzítettük.
A vizsgálat napján a kontroll fázisban az átlagos vérnyomást feljegyeztük egy elektromos hemodinamométer segítségével (MP-4T modell, Nippon Kodén gyártmány, Japán) és ezután angiotenzin I-et és angiotenzin ΙΙ-t injektáltunk a femorális vénán át 300 ng/kg, illetve 100 ng/kg dózisban a vérnyomásfokozó hatás mérése céljából. Ezután a találmány szerinti vegyületből 13,8 μΜ/kg-ot adagoltunk orálisan vizes oldat, vagy vizes gumiarabikum szuszpenzió formájában és ennek beadása után 20, 60 és 120 perc múlva angiotenzin I-et és ΙΙ-t injektáltunk újra a vérnyomásnövelő reakció nyomon követése érdekében. Az angiotenzin I vérnyomásnövelő hatására vonatkozó %os gátlás kiszámításánál a %-os gátló értéket korrigáltuk az angiotenzin II által kiváltott vérnyomásnövelő reakció időbeli változása alapján.
Vizsgálati eredmények
Az 1., 7., 9. és 15. példák vegyületeivel kapott vizsgálati eredményeket az alábbi, 3. táblázat mutatja.
3. táblázat
A vizsgálandó vegyület példaszáma Az angiotenzin I által kiváltott vérnyomásnövelő reakcióval szembeni %-os gátló hatás
20 perc múlva 60 perc múlva 120 perc múlva
1 93 88 77
7 84 91 96
9 88 71 51
15 84 80 65
Előállítási példa
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket többek között a magas vérnyomás kezelésére lehet használni a következő összeállításban:
1. Tabletták
1. N-(l-etoxikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanil-N-(indán-2-il)-glicin-hidroklorid 10 g
2. Laktóz 90 g
3. Kukoricakeményítő 29 g
4. Magnézium-sztearát 1 g
130 g
1000 db tablettához
A fenti 1. és 2. összetevőket, valamint 17 g kukoricakeményítőt összekeverünk és granulálunk 7 g kukoricakeményítőből készült paszta felhasználásával. A kapott granulumokhoz 5 g kukoricakeményítőt, vala13
-13183 652 mint a 4. összetevőt hozzáadjuk és az elegyet tablettázó gépen összepréseljük 1000 db 7 mm átmérőjű tablettát készítve, melyek mindegyike 10 mg hatóanyagot (1) tartalmaz.
2. Kapszulák
1. N-(l-butoxikarbonil-2-fenil-etil)-L-alanil-N-(indán-2-il)-glicin-hidroklorid 10 g 1
2. Laktóz 135 g
3. Finom cellulóz por 70 g
4. Magnézium-sztearát 5 g
220g 15 1000 kapszulához
Az összes fenti komponenst összekeverjük és 3. számú zselatin kapszulába töltjük. így 1000 db kapszulát készítünk, melyek mindegyike 10 mg hatóanyagot (1) 20 tartalmaz.
3. Injektálható oldat
1. N-[l-(S)-karboxi-3-fenilpropil]-L-alanil-N-(indán-2-il)-glicin-nátrium sója 10 g
2. Nátrium-klorid 9 g
3. Klór-butanol 5 g
4. Nátrium-hidrogén-karbonát 1 g 30
A fenti összetevőket 1000 ml desztillált vízben feloldjuk és 1000 db barna színű ampullába töltjük, melyek mindegyike 1 ml oldatot tartalmaz. Az ampullákat nitrogéngázba helyezzük, majd lezárjuk. A teljes 35 műveletet steril feltételek között végezzük.

Claims (4)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) általános képletű biciklusos vegyületek, vagy azok gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására — a képletben
    R'R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, vagy 1—4 szénatom- 45 számú alkoxicsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom, vagy 1—4 szénatomszámú alkilcsoport,
    R4 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomszámú alkilcsoport, vagy amino-(4 50 szénatomos)-alkil-csoport, mely lehet szubsztituálatlan vagy benziloxi-karbonil-csoporttal szubsztituált,
    R5 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomszámú alkilcsoport, vagy fenil-(l— 4 szénato- 55 mos)-alkil-csoport, mely lehet szubsztituálatlan, vagy 1—3 halogénatommal, 1—4 szénatomszámú alkilcsoporttal, 1—4 szénatomszámú alkoxicsoporttal vagy hidroxilcsoporttal lehet szubsztituálva a benzolgyűrűn, θθ
    R6 jelentése hidroxilcsoport, 1—4 szénatomszámú alkoxicsoport, vagy monoalkilaminocsoport, amelyben az alkil rész 1—4 szénatomos, és m és n jelentése 1 vagy 2, 65
    L jelentése L-konfiguráció, * jelentése S- vagy R-konfiguráció, ha a megfelelő szénatom aszimmetrikus, azzal jellemezve, hogy
    5 a) valamely (II) általános képletű — a képletben R1, R2, R3, R4, n és m jelentése a tárgyi körben megadott — és valamely (III) általános képletű vegyületet, — a képletben R5 és R6 jelentése a tárgyi körben megadott — reduktív feltételek mellett kondenzálunk, vagy
    b) valamely (I) általános képletű észtert — a képletben R3 jelentése 1—4 szénatomszámú alkilcsoport, és/vagy R6 jelentése 1—4 szénatomszámú alkoxicsoport, R1, R2, R4, n és m jelentése a tárgyi körben megadott — hidrolizálunk olyan (I) általános képletű vegyületté, amelyben R3 jelentése hidrogénatom és/vagy R6 jelentése hidroxilcsoport és R‘, R2, R4, n és m jelentése a tárgyi körben megadott, vagy
    c) valamely (I) általános képletű vegyület benzilészterét — a képletben R3 jelentése benzilcsoport és/vagy R6 jelentése benziloxicsoport és R‘, R2, R4, n és m jelentése a tárgyi körben megadott — katalitikusán redukáljuk olyan (I) általános képletű vegyületté, amelyben R3 jelentése hidrogénatom, és/vagy R6 jelentése hidroxilcsoport és R', R2, R4, n és m jelentése a tárgyi körben megadott, és kívánt esetben az a) eljárással kapott (I) általános képletű észtert hidrolizáljuk, és/vagy kívánt esetben az a)—c) eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1981. 04. 28.)
  2. 2. Eljárás az (Γ) általános képletű biciklusos vegyületek vagy azok gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására a képletben
    R4' jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,
    R5' jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(l—4 szénatomos)-alkilcsoport,
    R6' jelentése hidroxilcsoport vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport,
    L jelentése L-konfiguráció, * jelentése S- vagy R-konfiguráció, ha a megfelelő szénatom aszimmetrikus — azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (IV) általános képletű vegyület — a képletben R4' jelentése a tárgyi körben megadott, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport — egy (III) általános képletű vegyülettel — a képletben Rs és R6 jelentése R5' és R6' tárgyi körben megadott jelentésének megfelelő — reduktív feltételek mellett kondenzálunk, és adott esetben a kapott R3 helyén 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó észtert hidrolizáljuk, vagy
    b) valamely (Γ) általános képletű vegyület (1—4 szénatomos)-alkilészterét — a képletben R4', R5' és R6' jelentése a tárgyi körben megadott — hidrolizáljuk, vagy
    c) valamely (Γ) általános képletű vegyület benzilészterét — a képletben R4', R5', R6', jelentése a tárgyi körben megadott — katalitikusán redukáljuk és kívánt esetben az a)—c) eljárások bármelyikével előállított (Γ) általános képletű vegyület gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1980.
    10. 31.)
    -14183 652
  3. 3. Eljárás elsősorban vérnyomáscsökkentő vagy fájdalomcsillapító hatású gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1, igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — a képletben R>, R2, R3, R4, R5, R6, n és m jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott — vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyászatban szokásos hordozó és/vagy segédanyagokkal keverünk össze, és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1981. 04. 28.)
  4. 4. Eljárás elsősorban vérnyomáscsökkentő vagy fájdalomcsillapító hatású gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 2. igénypont szerint előállított (Γ) általános képletű vegyüle5 tet — a képletben R4', R5' és R6', jelentése a 2. igénypontban megadott — vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyászatban szokásos hordozó és/vagy segédanyagokkal keverünk össze és keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU813176A 1980-10-31 1981-10-29 Process for preparing bicyclic compounds HU183652B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP55154394A JPS5777651A (en) 1980-10-31 1980-10-31 Indane derivative and its preparation
JP56064371A JPS57179141A (en) 1981-04-28 1981-04-28 Bicyclic compound and its preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU183652B true HU183652B (en) 1984-05-28

Family

ID=26405485

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU813176A HU183652B (en) 1980-10-31 1981-10-29 Process for preparing bicyclic compounds

Country Status (19)

Country Link
US (3) US4822818A (hu)
EP (1) EP0051391B1 (hu)
KR (1) KR880000890B1 (hu)
AU (1) AU543804B2 (hu)
CA (1) CA1287444C (hu)
DE (1) DE3165862D1 (hu)
DK (1) DK164917C (hu)
ES (3) ES8306710A1 (hu)
FI (1) FI73698C (hu)
GB (1) GB2086393B (hu)
GR (1) GR75368B (hu)
HK (1) HK19887A (hu)
HU (1) HU183652B (hu)
IE (1) IE51918B1 (hu)
MY (1) MY8500500A (hu)
NO (1) NO155133C (hu)
NZ (1) NZ198826A (hu)
PH (2) PH18357A (hu)
PT (1) PT73912B (hu)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4610816A (en) * 1980-12-18 1986-09-09 Schering Corporation Substituted dipeptides as inhibitors of enkephalinases
US4906615A (en) * 1980-12-18 1990-03-06 Schering Corporation Substituted dipeptides as inhibitors of enkephalinases
AT387717B (de) * 1983-03-16 1989-03-10 Immuno Ag Verfahren zum bestimmen von unvertraeglichkeitsreaktionen verursachenden substanzen in therapeutisch und prophylaktisch anzuwendenden blutprodukten sowie verwendung des verfahrens
US4666906A (en) * 1983-03-16 1987-05-19 Usv Pharmaceutical Corporation Compounds for treating hypertension
US4596791A (en) * 1983-03-16 1986-06-24 Usv Pharmaceutical Corp. Compounds for treating hypertension
US4564612A (en) * 1983-04-22 1986-01-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed, seven-membered ring compounds and their use
US4638000A (en) * 1983-08-12 1987-01-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed seven-membered ring compounds, their production and use
IL72523A (en) * 1983-08-12 1988-06-30 Takeda Chemical Industries Ltd 3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them
GB8414987D0 (en) * 1984-06-12 1984-07-18 Beecham Group Plc Active compounds
EP0187037A3 (en) * 1984-12-21 1988-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Piperidine derivatives, their production and use
JPS64100A (en) * 1987-03-04 1989-01-05 Takeda Chem Ind Ltd Production of indane derivative
EP0284510A3 (en) * 1987-03-24 1990-08-22 Asahi Breweries, Ltd. N-[N alpha-(1(S)-carboxy-3-cyclohexyl-propyl)-1-lysyl] N-cyclopentylglycine as antihypertensives
US4956490A (en) * 1989-03-09 1990-09-11 Merck & Co., Inc. Process for preparing benzylpyruvic acids and esters
IT1232160B (it) * 1989-07-31 1992-01-25 Sigma Tau Ind Farmaceuti 2-(n-acil)ammino-6,7-dimetossi tetraline, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche ad attivita' antiipertensiva che le contengono
DE4021108A1 (de) * 1990-07-03 1992-01-09 Bayer Ag Optisch aktive n-(alpha)-fluoracryloyl-aminosaeure-derivate, ihre herstellung, die daraus hergestellten optisch aktiven polymeren und deren verwendung zur spaltung von racematen
DE4123248C2 (de) * 1991-07-13 1996-03-07 Degussa Verfahren zur Herstellung von N-substituierten alpha-Aminosäuren und alpha-Aminosäure-Derivaten
US5977160A (en) * 1992-04-10 1999-11-02 Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for reducing risk of repeat myocardial infarction and increasing survival in heart attack victims
TWI243164B (en) * 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
KR20030046079A (ko) * 2001-12-05 2003-06-12 주식회사 코오롱 고순도 염산 델라프릴의 신규한 정제방법
US7442796B2 (en) * 2003-04-30 2008-10-28 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
US7923467B2 (en) * 2003-05-30 2011-04-12 Ranbaxy Laboratories, Inc. Substituted pyrrole derivatives and their use as HMG-CO inhibitors
WO2007054896A1 (en) * 2005-11-08 2007-05-18 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
CL2007000667A1 (es) * 2006-03-14 2008-03-14 Ranbaxi Lab Ltd Composicion farmaceutica que comprende al acido 7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4-hidroximetilfenilamino)carbonil]pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico o una sal y al menos un agente estabilizante; procedimiento de preparacion, util en e
ITMI20061364A1 (it) * 2006-07-13 2008-01-14 Dipharma Spa Procedimento per la preparazione di delapril
CL2007002044A1 (es) * 2006-07-14 2008-06-13 Ranbaxy Lab Ltd Polimorfo cristalino de la sal hemicalcica del acido (3r,5r)-7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4-hidroximetilfenilamino)carbonil]-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxiheptanoico; composicion farmaceutica; y uso para el tratamiento de la diabetes, enf
WO2014202659A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Process for the preparation of amides of n-[1-(s)-(ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]-l-alanine
CA3218884A1 (en) * 2021-05-11 2022-11-17 David Nutt Therapeutic aminoindane compounds and compositions

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4105776A (en) * 1976-06-21 1978-08-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Proline derivatives and related compounds
US4053651A (en) * 1976-05-10 1977-10-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Compounds and method for alleviating angiotensin related hypertension
FR2395998A1 (fr) * 1977-06-29 1979-01-26 Yoshitomi Pharmaceutical Nouveaux derives de la thiazolidine et leur application dans le traitement de l'hypertension
LU78804A1 (de) * 1977-12-30 1979-07-20 Byk Gulden Lomberg Chem Fab N-substituierte w-aminoalkanoyl-w-aminoalkansaeuren,ihre verwendung und verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4243678A (en) * 1977-12-30 1981-01-06 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Acylhydrocarbylaminoalkanoic acids, compositions and uses
US4316896A (en) * 1978-09-07 1982-02-23 Merck & Co., Inc. Aminoacid derivatives as antihypertensives
IL58849A (en) * 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4256761A (en) * 1979-07-13 1981-03-17 Usv Pharmaceutical Corporation Antihypertensive amides
ZA817261B (en) * 1980-10-23 1982-09-29 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
DE3040021A1 (de) * 1980-10-23 1982-05-13 Windmöller & Hölscher, 4540 Lengerich Vorrichtung zum bilden und stapeln von von einer folienschlauchbahn abgetrennten abschnitten
US4820729A (en) * 1981-03-30 1989-04-11 Rorer Pharmaceutical Corporation N-substituted-amido-amino acids

Also Published As

Publication number Publication date
IE812471L (en) 1982-04-30
CA1287444C (en) 1991-08-06
PH18357A (en) 1985-06-05
PT73912A (en) 1981-11-01
NO155133B (no) 1986-11-10
US4474692A (en) 1984-10-02
NZ198826A (en) 1984-07-06
DE3165862D1 (en) 1984-10-11
ES515269A0 (es) 1983-12-01
EP0051391B1 (en) 1984-09-05
KR880000890B1 (ko) 1988-05-30
FI73698C (fi) 1987-11-09
PH21390A (en) 1987-10-15
ES8401445A1 (es) 1983-12-01
GB2086393A (en) 1982-05-12
IE51918B1 (en) 1987-04-29
ES8504671A1 (es) 1985-05-01
FI813383L (fi) 1982-05-01
NO155133C (no) 1987-02-18
DK164917B (da) 1992-09-07
US5098892A (en) 1992-03-24
GB2086393B (en) 1984-01-11
AU543804B2 (en) 1985-05-02
KR830007514A (ko) 1983-10-21
PT73912B (en) 1983-01-25
NO813662L (no) 1982-05-03
DK164917C (da) 1993-02-01
US4822818A (en) 1989-04-18
MY8500500A (en) 1985-12-31
DK478181A (da) 1982-05-01
ES506714A0 (es) 1983-06-01
AU7652181A (en) 1982-05-06
EP0051391A1 (en) 1982-05-12
FI73698B (fi) 1987-07-31
GR75368B (hu) 1984-07-13
ES8306710A1 (es) 1983-06-01
ES524148A0 (es) 1985-05-01
HK19887A (en) 1987-03-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU183652B (en) Process for preparing bicyclic compounds
US4350704A (en) Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
EP0183398B1 (en) Angiotensin converting enzyme inhibitors and their production and use as pharmaceuticals
EP0135349B1 (en) Condensed seven-membered ring compounds and their production and use
EP0037231A2 (en) Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
NO159017B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-karboksylsyre-derivater.
US4757069A (en) Pyridazodiazepine derivatives
US4425355A (en) Substituted acyl derivatives of chair form of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
EP0894003A1 (en) N-formyl hydroxylamine containing compounds useful as ace inhibitors and/or nep inhibitors
US4871842A (en) Piperidine derivatives
JPS6383053A (ja) 環状脂肪族アルコールのアミノ酸エステル類、その製法と医薬組成物
JPH0559105B2 (hu)
EP0057998B1 (en) Alicyclic compounds, their production and use
EP0092942B1 (en) Peptide derivatives, their production and use
US4503043A (en) Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-isoindole-1-carboxylic acids
CA1287446C (en) Bicyclic compounds, their production and use
SU1271372A3 (ru) Способ получени бициклического соединени или его фармацевтически приемлемых солей
KR880001007B1 (ko) 비사이클릭 화합물의 제조 방법
US6777550B1 (en) N-formyl hydroxylamine containing compounds useful as ACE inhibitors and/or NEP inhibitors
JPH0223538B2 (hu)
FI71553B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av nya inhibitorer foerett angiotensin omvandlande enzym
JPH01110695A (ja) アミノ酸誘導体その製造方法及び血圧降下剤
JPH0378378B2 (hu)
EP0137746A2 (en) Nitrogen substituted angiotensin converting enzyme inhibitors
JPH0224265B2 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee