NO163487B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 1,5-benzoksazepiner. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 1,5-benzoksazepiner. Download PDF

Info

Publication number
NO163487B
NO163487B NO843196A NO843196A NO163487B NO 163487 B NO163487 B NO 163487B NO 843196 A NO843196 A NO 843196A NO 843196 A NO843196 A NO 843196A NO 163487 B NO163487 B NO 163487B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
amino
symbols
defined above
Prior art date
Application number
NO843196A
Other languages
English (en)
Other versions
NO843196L (no
NO163487C (no
Inventor
Hirosada Sugihara
Kohei Nishikawa
Katsumi Ito
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/JP1983/000264 external-priority patent/WO1985000810A1/ja
Priority claimed from PCT/JP1984/000221 external-priority patent/WO1985005104A1/ja
Priority claimed from PCT/JP1984/000362 external-priority patent/WO1986000617A1/ja
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of NO843196L publication Critical patent/NO843196L/no
Publication of NO163487B publication Critical patent/NO163487B/no
Publication of NO163487C publication Critical patent/NO163487C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/14—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye
terapeutisk aktive 1, 5^-benzoksazepiner.
Det er kjent flere forbindelser med inhiberende virkninger
på angiotensin-omdannende enzym, men forbindelser med videre kondensert 7-leddet ring som basisrest, er bare beskrevet i EP-patentsøknad med publikasjonsnummer 72352.
Man har, etter en omfattende leting etter forbindelser som
oppviser inhiberende virkning på angiotensin-omdannende en-
zym og som er anvendelige som et terapeutisk middel for syk-
dommer i blodomløpet (f.eks. høyt blodtrykk, hjertesykdommer, hjerneslag), lykkes i å fremstille nye, kondenserte 7-leddede ringforbindelser med utmerket virkning.
Ovennevnte nye terapeutisk aktive 1,5-benzoksazepiner som
fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, har den generelle formel:
hvor R 3 er hydrogen; laverealkyl som kan være substituert med laverealkoksykarbonyl; eller fenyl-laverealkyl; R 4er (1) hydrogen; (2) alkyl som kan være substituert med (i)
amino, (ii) laverealkoksykarbonylamino, (iii) hetero-
cyklisk gruppe valgt fra piperidyl, oksanyl og tianyl,
hvor hver av disse grupper er usubstituert eller substituert med fenyl-laverealkoksykarbonyl, eller (iv) ftalimido; (3) fenyl-laverealkyl som kan være substituert med lavere alkyl; eller (4) cykloalkyl-laverealkyl;
Y er karboksyl, laverealkoksykarbonyl, fenyl-laverealkoksy-
karbonyl eller amidert karboksyl med alfa-aminosyre hvis karboksylgruppe kan være substituert med laverealkyl; og
m er 1 eller 2;
eller et salt derav.
Den laverealkylgruppen representert ved R 3 omfatter alkylgrupper som inneholder ca. 1-6 karbonatomer, slik som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl og heksyl. De nevnte gruppene kan være substituert lavere-(C^_^)-alkoksykarbonyl (f.eks. metoksy-karbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, asopropoksy-karbonyl, butoksykarbonyl).
3 4
Fenyllaverealkyl for gruppene R og R kan inneholde 1-4 karbonatomer og innbefatter benzyl, fenetyl, 3-fenylpropyl, a-metylben yl, a-etylbenzyl, a-metylfenetyl, 3-metylfenetyl og 3-etylfenetyl, hvor fenylgrunpen i nevnte fenyllaverealkyl-gruppe kan være substituert med 1-3 sutstituenter slik som C^_4 alkylgrupper (f.eks. metyl-, etyl-, propyl-, butyl-gruppe, o.1.).
Alkylgruppen representert ved R 4 omfatter alkylgrupper med rett eller forgrenet kjede som inneholder ca. 1-16 karbonatomer (f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, isopentyl, 1-etylpropyl, heksyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl,, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, heksa-decyl, 3-etylpentyl, 4-propylheksyl, 2,2-dimetylbutyl, 3, 3-dimetylbutyl,. 2, 3-dimetylbutyl, 2, 2-dimetylheksyl, 3,3-dimetylheksyl), som kan ha substituentgrupper slik som amino, lavere-(C^_4)-alkoksykarbonylamino (f.eks. tert-butoksykarbonyloksy, ftalimido eller en heterocyklisk gruppe valgt fra klassen bestående av oksanyl, dvs. (3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyranyl), tianyl og piperidyl.
Den heterocykliske gruppen kan i enhver substituerbar stilling ha en substituent eller substituenter slik som fenyllavere-(C1_4) alkoksykarbonyl (f.eks. benzyloksykarbonyl).
Når R er en substituert alkylgruppe, er alkylresten som inneholder ca. 2-9 karbonatomer å foretrekke.
Cykloalkylalkylgruppen representert ved R <4>omfatter C3_g-cykloalkyl-lavere-(C1-4)-alkylgrupper slik som cyklopropyl-etyl, cyklobutyletyl, cyklopentylmetyl, cyklopentyletyl, cykloheksylmetyl, cykloheksyletyl, cykloheksylpropyl, cyklo-heksylbutyl, cyklopentyletyl og cyklooktyletyl; bicykloalkyl-lavere-(C^_4)-alkylgrupper, idet bicykloalkylresten eksemplifiseres f.eks. ved norbornyl, bicyklo[2,2,2]oktyl, bicyklof3,3,1Jnonyl eller bicyklo[3,3,0]oktyl; tricykloalkyl-lavere-(C^_4)-alkylgrupper, idet tricykloalkylresten eksemplifiseres ved f.eks. adamantyl. Eksempler på bicykloalkyl-lavere-alkyl- og tricykloalkyl-lavere-alkylgruppene omfatter norbornyletyl, bicyklof2,2,2]oktylmetyl, bicyklo-[3,3,1]nonylpropyl, bicyklo[3,3,0]oktylbutyl, adamantyletyl o.l. Cykloalkyl-, bicykloalkyl-, tricykloalkyl- og laverealkylgrupper i C-^g-cykloalkul-laverealkyl-, bicykloalkyl-laverealkyl- og tricykloalkyl-laverealkyl-gruppene kan vrre substituert med C^_4 alkyl.
Den forestrede karboksylgruppen representert ved Y omfatter lavere-{C1-4)-alkoksykarbonylgrupper, slik som metoksy-karbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, isopropoksy-karbonyl, butyloksykarbonyl, isobutoksykarbonyl, sek-butoksykarbonyl og tert-butoksykarbonyl, og fenyl-lavere-(C^_4)-alkoksykarbonylgrupper, slik som benzyloksykarbo yl, a-fenetyloksykarbonyl, 0-fenetyloksykarbonyl, fenylpropoksy-karbonyl og fenylbutoksykarbonyl; den amiderte karboksylgruppe omfatter karboksylgrupper amidert med a-aminosyrer slik som glycin, valin, leucin, isoleucin, treonin, Na-lysin, metio-nin, fenylalanin og tryptofan, idet hydrogenatomet i kar-koksylgruppen i disse a-aminosyrene kan væré substituert med lavere-(C^_4)-alkyl (f.eks. metyl, etyl, propyl, butyl, tert-butyl).
Gruppen representert ved <c>mH2m omfatter metylen (-C^-) , etylen (-CH2CH2-) eller etyliden
Forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er bestemt angitt nedenfor: 3 (S)-[l-etoksykarbonyl-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4- yl-propyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-eddiksyre og dens benzylester (eks. 31, 42, 4 3); 3 (S)-[l-etoksykarbonyl-3-(4-tianyl)propyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-eddiksyre og dens benzylester (eks. 32, 44, 45); 3 (S)-[l-etoksykarbonyl-3-(4-piperidyl)propyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-eddiksyre (eks. 46); 3(S)-[l-karboksy-3-]3,4,5,6-éetråhydro-2H-pyran-4-yl)-propyl]amino-4-okso,2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5- eddiksyre (eks. 59);
3(S)-[l-karboksy-3-(4-piperidyl)propyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoksazepin-5-eddiksyre (eks. 60); 3(S)-[l-karboksy-3- (4-tianyl)propyl]amino]-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoksazepin-5-eddiksyre (eks. 61); 3(S)-[7-amino-l-etoksykarbonylheptyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoksazepin-5-eddiksyre (eks. 68); 3(S)-[7-amino-l-karboksyheptyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetra-hydro-l , 5-benzoksazepin-5-eddiksyre (eks. 69); 3(S)-[7-tert-butoksykarbonylamino-l-etoksykarbonylheptyl]-amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-eddiksyre og dens tert-butylester (eks. 67);
3(S)-[6-amino-l-etoksykarbonylheksyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoksazepin-5-eddiksyre (eks. 73); 3(S)-[6-amino-l-karboksyheksyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetra-hydro-l ,7-benzoksazepin-5-eddiksyre (eks. 74); 3(S)-[8-amino-l-etoksykarbonyloktyl]-amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoksazepin-5-eddiksyre (eks. 78); 3(S)-[8-amino-l-karboksyoktyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetra-hydro-l , 5-benzoksazepin-5-eddiksyre (eks. 79); 3(S)-[9-amino-l-etoksykarbonylnonyl]amino^4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoksazepin-5-eddiksyre (eks. 83);
3(S)-[9-amino-l-karboksynonyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetra-hydro-l ,5-benzoksazepin-5-eddiksyre (eks. 84);
3(S)-[l-etoksykarbonyl-4-(4-piperidinyl)butyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-eddiksyre (eks. 88); 3(S)-[l-karboksy-4-(4-piperidyl)butyl]imino-4-bkso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoksazepin-5-eddiksyre (eks. 89); 3(S)-[l-etoksykarbonyl-5-(4-piperidyl)pentyl]amino-4-okso-2,3, 4, 5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-eddiksyre (eks. 92); 3(S)-[l-karboksy-5-(4-piperidyl)pentyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoksazepin-5-eddiksyre (eks. 92); 3(S)-[l-etoksykarbonyl-6-(4-piperidyl)heksyl]amino-4-okso-2, 3, 4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-eddiksyre (eks. 95); 3(S)-[l-karboksy-6-(4-piperidyl)heksyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-eddiksyre (eks. 95); 3(S)-[l-karboksy-7-(4-piperidyl)heptyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-eddiksyre (eks. 98);
Salter av forbindelsene I omfatter farmasøytisk akseptable salter, slik som salter med uorganisk syre som f.eks. hydroklorid, hydrobromid, sulfat, nitrat, fosfat, etc, salter med organisk syre som f.eks. acetat, tartrat, citrat, fumarat, maleat, toluensulfonat, metansulfonat, etc, metallsalter som f.eks. natriumsalter, kaliumsalter, kalsiumsalter, aluminiumsalter, etc, og salter med baser som f.eks. trietylaminsalter, guanidinsalter, ammonium-salter, hydrazinsalter, kininsalter, cinchonininsalter, etc.
Forbindelsene med formel (I) fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse ved de fremgangsmåter (a)-(o) som fremgår fra karakteristikken i krav 1. Disse fremgangsmåtene skal om-tales nærmere i det nedenstående.
Således kan forbindelsen (I) fremstilles ved å utsette en forbindelse med formelen: hvor hver av symbolene er som definert ovenfor, og en forbindelse med formel:
hvor R 3 og R 4 er som definert ovenfor, for en kondensasjonsreaksjon under reduserende betingelser.
De reduserende betingelser omfatter reaksjonsbetingelser med katalytisk reduksjon under anvendelse av metaller,
slik som platina, palladium, Raney-nikkel og rhodium, eller blandinger derav med vilkårlige bærere, som en katalysator; reduksjon med metallhydridforbindelser, slik som litiumaluminiumhydrid, litiumborhydrid, litiumcyanborhydrid, natriumborhydrid og natriumcyanborhydrid; reduksjon med metallisk natrium, metallisk magnesium, etc., og alkoholer; reduksjon med metaller slik som jern eller sink og syrer slik som saltsyre eller eddiksyre; elektrolytisk reduksjon; reduksjon med reduserende enzymer, osv. Reaksjonen ovenfor utføres vanligvis i nærvær av vann eller et organisk opp-løsningsmiddel (f.eks. metanol, etanol, etyleter, dioksan, metylenklorid, kloroform, benzen, toluen, eddiksyre, dimetylformamid, dimetylacetamid), og reaksjonstemperaturen varierer etter anvendt reduksjonsmiddel, men er vanligvis for-
trinnsvis i området -20°C til +100°C. Reaksjonen kan utføres ved atmosfæretrykk for å nå det ønskede produkt på en tilfredsstillende måte, men kan også utføres under trykk eller under redusert trykk, alt etter omstendighetene.
Forbindelsen I kan også fremstilles ved å utsette en forbindelse med formelen:
hvor hver av symbolene er som definert ovenfor, for en vannavspaltende ringslutningsreaksjon. Den vannavspaltende ringslutningsreaksjonen kan utføres f.eks. ved hjelp av en reaksjon for dannelse av amidbindinger som er vanlig kjent innen peptidsynteser. Reaksjonen kan følgelig ut-føres ved å anvende et slikt peptiddannende reagens som dicykloheksylkarbodiimid, N,N'-karbonyldiimidazol, difenyl-fosforylazid og dietylfosforcyanidat alene eller ved å tilsette en vanlig syre (f.eks. saltsyre, svovelsyre, salpetersyre, hydrogenbromid) for å protonisere aminogruppen i forbindelse IV, og deretter kondensere den protoniserte forbindelse med fenoler, slik som 2,4,5-triklorfenol, pentaklorfenol, pentafluorfenol, 2-nitrofenol eller 4-nitrofenol, eller N-hydroksyforbindelser, slik som N-hydroksy-succinimid, 1-hydroksybenzotriazol og N-hydroksypiperidin,
i nærvær av en slik katalysator som dicykloheksylkarbodiimid for omdannelse til det aktive esterderivatet etterfulgt av ringslutning. Ringslutningsreaksjonen kan, i alle tilfeller
av ringslutning av forbindelse IV som sådan eller etter omdannelse til dens aktive ester, fremmes ved å tilsette fortrinnsvis organiske baser, f.eks. kvaternære ammonium-salter eller tertiære aminer (f.eks. trietylamin, N-metyl-piperidin). Reaksjonstemperaturen er vanligvis -20°C til +50°C, fortrinnsvis i nærheten av værelsetemperatur, og oppløsningsmidlet som vanligvis anvendes omfatter f.eks. dioksan, tetrahydrofuran, acetonitril, pyridin, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd, N-metyl-pyrrolidion, kloroform, metylenklorid, etc, som kan brukes alene eller som en oppløsningsmiddelblanding.
Forbindelsen med formel I kan også fremstilles ved å utsette en forbindelse med formel:
hvor Z er en beskyttelsesgruppe som lar seg fjerne ved hydrolyse eller katalytisk reduksjon, og de øvrige symbolene er som definert ovenfor, for en hydrolyse- eller katalytisk reduksjonsreaksjon. Beskyttelsesgruppen som lar seg fjerne ved hydrolyse, og som er representert ved Z i formel V, omfatter alle typer acylgrupper og tritylgruppen og benzyloksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, trifluoracetyl, trityl, etc, blant andrer er foretrukket i tilfellet med reaksjoner under forholdsvis milde reaksjonsbetingelser. Beskyttelsesgruppen som lar seg fjerne ved katalytisk reduksjon, og som er representert ved Z, omfatter f.eks. benzyl, difenylmetyl, benzyloksykarbonyl, etc. Hydrolysereaksjonen i fremgangsmåten utføres i vann eller et organisk oppløsningsmiddel, slik som metanol, etanol, dioksan, pyridin, eddiksyre, aceton og metylenklorid, eller en oppløsningsmiddelblanding derav, og for det formål å akselerere reaksjonshastigheten, kan den
også utføres ved å tilsette en syre (f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, flussyre, svovelsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, trifluoreddiksyre) eller en base (f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kaliumkarbonat, natriumbikarbonat, natriumacetat, trietylamin). Reaksjonen ovenfor utføres vanligvis i området fra -20 til +150°C. Den katalytiske reduksjonsreaksjonen i fremgangsmåten ut-føres i vann eller et organisk oppløsningsmiddel, slik som metanol, etanol, dioksan og tetrahydrofuran, eller en opp-løsningsmiddelblanding derav i nærvær av en passende katalysator, slik som platina og palladium-karbon. Denne reaksjonen utføres ved atmosfæretrykk eller under trykk opptil ca. 150 kg/cm<2> og ved vanlig temperatur eller ved en temperatur opptil +150°C, men reaksjonen fortsetter vanligvis tilfredsstillende ved vanlig temperatur og ved atmofæretrykk.
Forbindelse I kan også fremstilles ved å utsette cyangruppen i en forbinddlse med formel:
hvor hver av symbolene er som definert ovenfor, for solvo-lyse.
Den ovenfor nevnte solvolysereaksjonen utføres i vann eller et organisk oppløsningsmiddel, slik som metanol, etanol, dioksan, pyridin, eddiksyre, aceton og metylenklorid, eller en oppløsningsmiddelblanding derav, og kan også utføres ved å tilsette en syre (f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, flussyre, svovelsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, trifluoreddiksyre) eller en base (f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kaliumkarbonat, natriumbikarbonat, natriumacetat, trietylamin) for det formål å akselerere reaksjonshastigheten. Omsetningen utføres vanligvis ved en temperatur i området fra -20 til +150°C.
Forbindelse I kan også fremstilles ved å omsette forbindelse II med en forbindelse med formel:
hvor og R^ er som definert ovenfor, Wa er halogen eller gruppe representert ved formelen R<a>S02~0- (hvor Ra er lavere-(C^_4)-alkyl, trifluormetyl, fenyl eller p-tolyl). Reak-sjonen får fortsette ved å holde begge forbindelsene i et passende oppløsningsmiddel innenfor temperaturområdet fra -20 til +150°C. For det formål å øke reaksjonshastigheten, er det i dette tilfellet også mulig å la en base slik som kalsiumkarbonat, natriumhydroksyd, natriumbikarbonat, pyridin og trietylamin, være tilstede i reaksjonssystemet.
Forbindelse I kan ogoå fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel: hvor hver av symbolene er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel:
hvor W er halogen eller en gruppe representert ved formelen R S02~0- (hvor R' er lavere-(C1_4)-alkyl, trifluormetyl, fenyl eller p-tolyl) og m og Y er som definert ovenfor.
Reaksjonen får fortsette ved å holde begge forbindelsene i
et passende oppløsningsmiddel innenfor temperaturområdet fra -20 til +150°C. Omsetningen kan i dette tilfellet utføres ved å la en base, slik som kaliumkarbonat, natriumhydroksyd og natriumhydrid, være tilstede i reaksjonssystemet.
I tilfellet med forbindelse I hvor R^ er hydrogen og/eller
Y er karboksyl, kan forbindelse I også fremstilles ved å utsette esterforbindelsen hvor R er lavere-(C^_4)-alkyl eller/og Y er lavere-(C^ ^)-alkoksykarbonyl for en hydrolyse eller eliminasjonsreaksjon, eller ved katalytisk reduksjon av benzylesterforbindelsen hvor R 3 er benzyl eller/og Y er benzyloksykarbonyl.
I tilfellet med forbindelse I hvor R 3 er lavere-(C^_4)-alkyl eller/og Y er lavere-(C-^_4 )-alkoksykarbonyl, kan videre en slik foribndelse fremstilles også ved å utsette forbindelsen hvor R^ er hydrogen eller/og Y er karboksyl for en forestringsreaksjon.
I tilfellet med forbindelse I hvor Y er forestret eller amidert karboksyl, kan en slik forbindelse også fremstilles f.eks. ved å kondensere en forbindelse med formel: hvor hver av symbolene er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel:
hvor R^ er en lavere-(C-^_4 )-alkoholrest, fenyl-lavere-(C^_4)-alkoholrest eller a-aminosyrerest, hvori karboksylgruppen
kan være beskyttet med et lavere-(C^_4)-alkyl eller fenyl-lavere-(C1-4)-alkyl.
Videre kan forbindelsen med formel:
hvor R 5 • er en a-aminosyrerest og de øvrige symbolene er som definert ovenfor, også fås ved å utsette forbindelsen erholdt i den ovenfor nevnte kondensasjonsreaksjon representert ved formelen:
hvor R^ er en a-aminosyrerest hvori karboksylgruppen er beskyttet med lavere-(C^^)-alkyl eller fenyl-lavere-(C^_4)-alkyl og de øvrige symbolene er som definert ovenfor, f.eks. for en hydrolysereaksjon, eliminasjonsreaksjon eller katalytisk reduksjon.
I tilfelle det brukes forbindelser med en gruppe som kan
I virke forstyrrende inn på en reaksjon (f.eks. omsetning av forbindelse II med forbindelse III eller IV), utsettes forbindelser hvor gruppen er beskyttet med en kjent beskyttelsesgruppe (f.eks.. benzyloksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl,
kloracetyl, ftalimid, succinimid) for reaksjonen, etterfulgt av i og for seg kjent avbeskyttelsesreaksjon hvorved man får den ønskede forbindelse.
I tilfellet R 4 i formel I f.eks. er en alkylgruppe substituert med amino, mono- eller di-laverealkylamino, acylamino eller cykloalkylamino, kan forbindelse I angis med formelen:
hvor A er en alkylengruppe med rett eller forgrenet kjede
c d
som inneholder ca. 1-16 karbonatomer, R og R er uavhengig av hverandre hydrogen, lavere-(C^_4)-alkyl, acyl eller cykloalkyl, og de øvrige symbolene er som definert ovenfor, og kan fremstilles f.eks. ved fremgangsmåten nedenunder.
Forbindelse II omsettes med en forbindelse med formel: hvor W er halogen eller en gruppe representert ved formelen RgS02~0- (hvor R<g> er lavere-(C1_4)-alkyl, trifluormetyl, fenyl eller p-tolyl), en av Re og R<1>- ar hydrogen og den andre er en beskyttelsesgruppe (f.eks. benzoyl, acetyl) eller begge er ringsluttet med det tilgrensende nitrogenatomet slik at det dannes ftalimido eller succinimido, og de øvrige symbolene er som definert ovenfor, hvorved man får en forbindelse med formel:
hvor hver av symbolene er som definert ovenfor, eller
forbindelse Ia' utsettes for avbeskyttelsesreaksjon hvorved man får forbindelsen med formel:
hvor hver av symbolene er som definert ovenfor.
En forbindelse med formel Ia hvor R c og/eller R b er lavere-(C-^_4)-alkyl eller cykloalkyl, kan fremstilles f.eks. ved å omsette et tilsvarende aldehyd eller keton med forbindelse Ib under reduserende betingelser i vann eller et organisk oppløsningsmiddel (f.eks. alkohol, eter, tetrahydrofuran, dimetylformamid, acetonitril) eller en blanding derav, ved en temperatur i området fra -20 til +100°C.
De reduserende betingelser omfatter reaksjonsbetingelser med katalytisk reduksjon under anvendelse av metaller, slik som platina, Raney-nikkel, palladium eller blandinger derav med tilfeldige bærere, som en katalysator; reduksjon med metallhydridforbindelser, slik som litiumaluminiumhydrid, litiumborhydrid, litiumcyanborhydrid, natriumborhydrid og natriumcyanborhydrid; reduksjon med metallisk natrium, metallisk magnesium, etc., og alkoholer; reduksjon med metaller slik som'jern eller sink, og syrer slik som saltsyre eller eddiksyre; elektrolytisk reduksjon; reduksjon med reduserende enzymer osv.
c d
En forbindelse med formel Ia hvor R og/eller R er acyl,
kan fremstilles f..eks. å omsette et aktivert organisk syre-derivat slik som syreanhydrid eller syrehalogenid, med forbindelse Ib i vann eller et organisk oppløsningsmiddel (f.eks. etylacetat, metylenklorid, eter, benzen, toluen, trietylamin, dimetylformamid) eller en blanding derav, ved en temperatur
i området fra -20 til +150°C. For å øke reaksjons-haotigheten kan det tilsettes en organisk base (f.eks. trietylamin, pikotin, pyridin) eller en uorganisk base (f.eks. natriumbikarbonat).
Forbindelsen med formel (I) hvor R 4 er en alkylgruppe substituert med en piperidylgruppe og de andre symbolene har den ovenfor angitte betydning, kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen med formel (I) hvor R 4 er en alkylgruppe substituert med en piperidylgruppe hvori iminogruppen er substituert med fenyllaverealkoksykarbonyl, og de andre symbolene har de ovenfor angitte betydninger, for en katalytisk reaksjonsreduksjon, elimineringsreaksjon eller solvo-lysereaksjon.
Den katalytiske reaksjonsreaksjonen i fremgangsmåten utføres i vann eller et organisk oppløsningsmiddel, slik som metanol, etylacetat, etanol, dioksan og tetrahydrofuran, eller en oppløsningsmiddelblanding derav, i nærvær av en passende katalysator, slik som palladium-karbon. Denne reaksjonen utføres ved atmosfæretrykk eller under trykk opptil ca'.
150 kg/cm<2> og ved vanlig, temperatur eller ved en temperatur opptil +150°C.
Solvolysen eller eliminasjonsreaksjonen i fremgangsmåten ut-føres i vann eller et organisk oppløsningsmiddel slik som metanol, etanol, etylacetat, kloroform, tetrahydrofuran, dioksan, pyridin, eddiksyre, aceton eller metylenklorid eller en oppløsningsmiddelblanding derav, og for det formål å øke reaksjonshastigheten, kan den også utføres ved å tilsette en syre (f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, flussyre, hydrojodsyre, svovelsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, trifluoreddiksyre) eller en base (f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kaliumkarbonat, natriumbikarbonat, natriumkarbonat, natriumacetat). Reaksjonen ovenfor utføres vanligvis i området fra -20 til +150°C.
Saltet av forbindelse I kan fremstilles ved reaksjonen for
å fremstille forbindelse I per se og, om ønsket, kan det fremstilles ved å tilsette syre, alkali eller base til forbindelse I.
Den således erholdte forbind Ise I kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved å anvende vanlige separasjons- og rensemåter, f.eks. slike måter som ekstraksjon, konsentrasjon, nøytralisa-sjon, filtrering, rekrystallisering, kolonnekromatografi og tynnsjiktskromatografi.
Avhengig av typen substituenter representert ved R 4kan det foreliggende minst to stereoasomerer av forbindelse I. Disse individuelle.isomerene og blandinger derav faller naturligvis begge innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse, og slike isomerer. kan om ønsket fremstilles hver for seg.
F.eks. kan en enkelt optisk isomer av forbindelse I fås ved
å utføre reaksjonen ovenfor under anvendelse av enkelt isomer av hver av utgangsforbindelsene II, IV, V, VI, VII, VII<1>
og VIII, og når produktet er en blanding av to eller flere isomerer,"<**>kan den adskilles i enkelte isomerer ved hjelp av en vanlig separasjonsteknikk, f.eks. separasjonsmåter slik som fremgangsmåter for dannelse av salter med optisk aktive syrer (f.eks. kamfersulfonsyre, vinsyre, dibenzoylvinsyre, etc.) eller optisk aktive baser (f.eks. cinchonin, cinchoni-din, kinin, kinidin, a-metylbenzylamin, dehydroabietylamin, etc), en lang rekke kromatografiske teknikker og fraksjonen rekrystallisasjon.
Forbindelsene med formel I, nemlig de kondenserte 7-leddede ringforbindelsene representert ved formel A og salter derav, oppviser inhiberende virkninger på angiotensinomdannende enzym, bradikinin-nedbrytende enzym (kininase) , etc, i dyr, særlig (f.eks. menneske> hund, katt, kanin, marsvin, rotte), og er anvehdeldelig f.eks. som legemidler for diagnose, prevensjon eller behandling av hypertensjon og hypertensjon-induserte sykdommer i blodomløpet (f.eks. kardiopati, cerebral apopleksi). Forbindelsene har lav toksisitet, adsorberes godt selv etter oral administrasjon og er svært stabil, og har langvarig virkning. De kan derfor, når de brukes som de ovenfor nevnte legemidler, trygt administreres oralt eller parenteralt per se eller i blanding med egnede, farmasøytisk akseptable bærere, hjelpestoffer eller fortynningsmidler i forskjellige farmasøy-tiske preparater slik som pulvere, granulater, tabletter, kapsler, injeksjonsoppløsninger, etc. Selv om doseringsnivået genereit varierer avhengig av betingelsene ved sykdommene som skal behandles, så vel som den anvendte administrasjonsmåte,
er det i tilfelle med administrasjon til voksne mennesker for det formål å behandle en renal eller essensiell hypertensjon, f.eks. ønskelig å administrere forbindelsen oralt i en enkelt dose på 0,02-20 mg/kg, fortrinnsvis 0,02-2 mg/kg, mer foretrukket 0,44-0,8 mg/kg, eller intravenøst i 0,002-1 mg/kg, fortrinnsvis 0,02-0,2 mg/kg, 1-5 ganger, fortrinnsvis 1-3 ganger, mer foretrukket 1 eller 2 ganger pr. dag, alt etter betingelsene.
Utgangsforbindelsene II, IV, V, VI og VIII kan lett fremstilles f.eks. ved fremgangsmåtene vist i det følgende reaksjonsskjema. I reaksjonene ovenfor er Boe tert-butoksykarbonyl, DEPC er dietylfosforcyanidat og de øvrige symbolene er som definert ovenfor.
Fremgangsmåten for å fremstille forbindelsen II slik som vist
i reaksjonsskjemaet ovenfor skal nå beskrives nærmere. Som utgangsforbindelse behandles forbindelse XVI med 2 ekvivalenter av natriumhydrid i et polart oppløsningsmiddel slik som N,N-dietylformamid og deretter omsettes forbindelsen med forbindelse XVII hvorved man får forbindelse XVIII.
Reaksjonen XVIII XIX er en reduks jonsreaks jon av nitrogruppen til aminogruppen, og det kan anvendes vanlig kjente reduk-sjonsteknikker. Således omfatter reduksjonsteknikkene kata-lytisk reduksjon under anvendelse av en katalysator, f.eks. palladium-karbon, palladium forsynt med bariumsulfat, sulfi-dert palladium, Raney-nikkel, platina, etc, reduksjon med et slikt metall som sink, tinn, tinn(IV)klorid, eller jern og syre eller alkali, osv. Ringslutningsreaksjonen med vannavspalting av den resulterende forbindelse XIX til forbindelse XX kan fortrinnsvis utføres i nærvær av et kjent middel for sammenkopling med vannavspalting. Slike dehydrogenerende koplingsmidler omfatter f.eks. dicykloheksylkarbodiimid, karbonyldimidazol, dietylfosforcyanidat, etc. Som oppløs-ningsmiddel brukes det f.eks. dioksan, metylenklorid, acetonitril, N,N-dimetylformamid, tetrahydrofuran, etc og reaksjonen gjennomføres vanligvis ved en temperatur i området fra -10 til +100°C. For det formål å la reaksjonen skje på en fordelaktig måte:, kan også en base slik som trietylamin eller pyridin tilsettes til reaksjonsoppløsningen som en katalysator. Fremstillingen av forbindelse XXI ved en kondensasjonsreaksjon mellom forbindelse XX og IX kan normalt bevirkes ved kondensasjon i et oppløsningsmiddel slik som N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller acetonitril i nærvær av en slik base som natriumhydrid eller kaliumkarbonat ved en temperatur i området fra -10 til +100°C. Deretter kan omsetningen av XXI ■* II utføres ved å behandle med hydrogenklorid i et oppløsningsmiddel slik som etylacetat ved en tempratur i området fra -10 til +100°C.
Ved fremgangsmåten for å fremstille forbindelse IV, kan omsetningen av XVIII + XXII gjennomføres på en liknende måte som omsetningen av XXI + II. Forbindelse XXIII kan fremstilles å utsette forbindelse XXII og III for en kondensasjonsreaksjon. Forbindelse IV kan fremstilles ved å utsette forbindelse XXIII for en vanlig reduserende omsetning av nitrogruppen til aminogruppen og deretter en kondensasjonsreaksjon med forbindelse IX.
Ved fremgangsmåten for å fremstille forbindelse V kan forbindelse XXVII fremstilles ved å anvende en aminobeskyttende reaksjon som er i og for seg kjent for aminosyrer på forbindelse II. Omsetningen av forbindelsene XXVII og VII
får skje ved å holde begge forbindelsene i et passende opp-løsningsmiddel innenfor temperaturområdet fra -20 til +150°C. I dette tilfellet kan en base, slik som kaliumkarbonat, natriumhydroksyd, natriumbikarbonat, pyridin eller trietylamin, få være tilstede som et syrefjernende middel i reaksjonssystemet for det formål å øke reaksjonshastigheten.
Ved fremgangsmåten for å fremstille forbindelse VI kan forbindelse VI fås fra forbindelse II og XXVIII og hydrogen-cyanid brukt som utgangsforbindelser ifølge Strecker-reaksjon som er i og for seg kjent.
Ved fremgangsmåten for å fremstille forbindelse VIII kan omsetningen av XX XXV befordres på en liknende måte som omsetningen av XXI II. Forbindelse VIII kan fremstilles ved å utsette forbindelsene XXV og III for en liknende reaksjon som den for forbindelsene XXII og III. Forbindelse VIII kan også fremstilles ved å utsette forbindelse XXIV for en liknende reaksjon som den for XIX + XX.
Forbindelse II kan fremstilles f.eks. ifølge det følgende reaksjonsskjema, foruten omsetningen av XXI +11.
I reaksjonsskjemaet. ovenfor er hver av symbolene som defi-
nert ovenfor.
Omsetningen av XX ■*■ XXIX kan gjennomføres under liknende betingelser som ved omsetningen av XXI ->■ II, og omsetningen av XXIX XXX kan utføres under liknende betingelser som ved omsetningen av II XXVII.
Forbindelse II<1> kans fremstilles ved å utsette forbindelse
XXX og IX for den tilsvarende omsetning som mellomforbin-delsene XX og IX.
Forbindelse II kan fremstilles ved å utsette forbindelse
II' for hydrolyse eller katalytisk reduksjon under liknende betingelser som ved omsetningen av V •+ I.
Forbindelse II som, er industrielt fordelaktig som et mellom-produkt for syntese av den nye forbindelse I med de bemerkelses-verdige virkningene:.
Forbindelsene med formel III og VII hvor R 4 er en alkylgruppe substituert med en heterocyklisk gruppe som brukes til fremstillingen av forbindelse I, kan fremstilles f.eks. ved hjelp av fremgangsmåten som er vist i det følgende reaksjonsskjema:
3" 3"
I reaksjonsskjemaet ovenfor er R og R uavhengig av hverandre lavere-(C^_g)-alkyl eller aralkyl og de øvrige symbolene er som definert ovenfor.
Forbindelse III<1> kan fremstilles ved å utsette forbindelsene XXXI og XXXII for kondensasjon i nærvær av en base slik som natriumetoksyd, etterfulgt av oppvarming i en blanding av dimetylsulfoksyd og vann i nærvær av litiumklorid, osv. Forbindelse XXXIII, som kan fremstilles ved å utsette forbindelse III<1> for en i og for seg kjent reduksjonsreaksjon, utsettes for en i og for seg kjent halogenerings- eller sulfoneringsreaksjon for å fremstille forbindelse VII".
Utgangsforbindelse XXXI i reaksjonen kan lett fremstilles f.eks. ved å utsette en forbindelse med formel:
4 ' f
hvor R er eri heterocyklisk gruppe, W er halogen,
A<1> representerer A som A'- CH^ og de øvrige symbolene er
som definert ovenfor, for en i og for seg kjent reduksjons-reaksj on.
I tilfellet forbindelsene R 4 1inneholder en gruppe som kan virke forstyrrende inn på reaksjonene, kan omsetningen ut-føres etter beskyttelse av gruppen med en beskyttelsesgruppe slik som C-^_^-alkanoyl (f.eks. acetyl), benzoyl, fenyl-lavere-(C^_4)-alkoksykarbonyl (f.eks. benzyloksykarbonyl) eller lavere(C^_4)-alkoksykarbonyl (f.eks. tert-butoksykarbonyl).
Forbindelsene med formel III', XXXIII og VII" hvor R<3> er hydrogen, kan lett fremstilles f.eks. ved å utsette hen-holdsvis forbindelsene III', XXXIII og VII" for hydrolyse.
Forbindelsene VII ag VII' kan lett fremstilles ved hjelp av kjente fremgangsmåter beskrevet i litteraturhenvisninger (f.eks. Methpdén der Organischen Chemie (1960), Halogen-verbindungén pp. 197-210 (Georg Thieme Verlag); japansk patentsøknad med publikasjonsnr. 42654/1972; Chemical Abstracts 64 P14139' e (1966); Chemical Abstracts 47, P4361 c
(1953); Chemical Abstracts 50, 8503 e (1956) og Chemical Abstracts 53, P17908 h (1959)).
Ved fremgangsmåtene for å fremstille forbindelse I og mellomprodukter derav, kan forbindelsene som brukes i reaksjonene, anvendes i form av salter, slik som uorganiske syresalter, f.eks. hydroklorid, hydrobromid, sulfat, nitrat, fosfat, etc, organiske syresalter, f.eks. acetat, tartrat, citrat, fumarat, maleat, toluensulf onat, metansulf onat, etc, metallsalter, f.eks. natriumsalt, kaliumsalt, kalsiumsalt, alumi-niumslat, etc, og salter med baser, f.eks. trietylaminsalt, guanidinsalt, ammoniumsalt, hydrazinsalt, kininsalt, cinchonin-salt, etc., såfremt de ikke virker forstyrrende inn på slike reaksjoner.
I det følgende angis eksempler som illustrerer oppfinnelsen.
Av de angitte eksempler viser eksemplene 1-15, 26 og 99-133 fremstilling av mellomprodukter mens de resterende viser fremstilling av sluttforbindelsen.
Eksempel 1
I 200 ml N,N-dimetylformamid suspenderes 10,1 g 60% natriumhydrid (olje), og en oppløsning av 25 g Boc-L-serin i 10 ml N,N-dimetylformamid tilsettes dråpevis til suspensjonen i en nitrogenstrøm ved 0°C under omrøring. Omrøring.fortsetter ved 0°C inntil utviklingen av hydrogen stanser, hvoretter 19 g o-fluornitrobenzen tilsettes dråpevis til blandingen. Etter omrøring ved værelsetemperatur i 4 timer, helles reaksjonsblandingen over i isavkjølt vann som inneholder fortynnet saltsyre, etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat. Det organiske sjiktet vaskes med vann og tørkes, og deretter avdampes oppløsningsmidlet under redusert trykk. Den resulterende rest renses ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografi (heksan-etylacetat = 1:1) hvorved man får 30 g O-(o-nitrofenyl)-Boc-L-serin som en fargeløs olje.
Eksempel 2
I 500 ml metanol oppløses 30 g 0-(o-nitrofenyl)-Boc-L-serin erholdt i eksempel 1 og katalytisk reduksjon utføres i en strøm av hydrogen ved vanlig temperatur og ved atmosfæretrykk med 1 g 10% palladium-karbon anvendt som en katalysator. Katalysatoren frafiltreres og filtratet oppkonsentreres under redusert trykk. Den oppnådde rest rekrystalliseres fra etylacetat hvorved man får 23 g O-(o-aminofenyl)-Boc-L-serin som fargeløse krystaller med smeltepunkt 90-91°C.
Elementæranalyse for ^^2(^2<01>3
Beregnet: C: 56,75, H: 6,80, N: 9,4 5
Funnet: C: 56,48, H: 6,82, N: 9,43
Eksempel 3
I 120 ml N,N-dimetylformamid oppløses 21,4 g 0-(o-aminofenyl)-Boc-L-serin erholdt i eksempel 2, og 14 g dietylfosforcyanidat tilsettes dråpevis til oppløsningen under omrøring ved isbadtemperatur. Blanidngen omrøres i 10 minutter og 7 g trietylamin tilsettes dråpevis til blandingen. Etter omrøring i en time helles blandingen over i isavkjølt vann. Det utfelte materialet samles opp ved filtrering, vaskes med vann, tør-kes og rekrystalliseres fra etylacetat-heksan, hvorved man får 12,3 g 3(S)-tert-butoksykarbonylamino-2,3,4,5-tetra-hydro-l , 5-benzoksazepin-4-on som fargeløse plater med smeltepunkt 202-203°C.
iaj^<4>'<5> -195°C (c=0,9 i metanol)
Elementæranalyse for ci4Hi8<N>2°4
Beregnet: Ci 60,42, H: 6,52, N: 10,07
Funnet: C: 60,69, H: 6,71, N: 9,99
Eksempel 4
I 150 ml N,N-dimetylformamid oppløses 12,3 g 3(S)-tert-but-oksykarbonylamino-2, 3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-4-on, og 8,7 g benzylkloracetat, 8,7 g vannfritt kaliumkarbonat og 1 g kaliumjodid tilsettes til oppløsningen. Etter omrøring i 15 timer, helles blandingen over i isavkjølt vann. Det utfelte materialet samles opp ved filtrering, vaskes med vann og rekrystalliseres fra etylacetat-heksan, hvorved man får 11,7 g benzyl-3(S)-tert-butoksykarbonylamino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bénzoksazepin-5-acetat som fargeløse prismer ved smeltepunkt 122-124°C.
[a]p<4> -180°C (c=0,l i metanol)
Elementæranalyse for C_-.H_,N_<0>,
26 2o 2. D
Beregnet: C: 64,78, H: 6,14, N: 6,57
Funnet: C: 64,65, H: 6,21, N: 6,69
Eksempel 5
Til 7,6 g benzyl-3:(S)-tert-butoksykarbonylamino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-acetat tilsettes 30 ml oppløsning av hydrogenklorid-etylacetat (5N) og blandingen står i 3 timer ved værelsetemperatur. Blandingen oppkonsentreres under redusert trykk og den oppnådde rest krystalliseres fra en blanding av etylacetat og eter, hvorved man får 6,2 g benzyl-3(S)-amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoksazepin-5-acetat-hydroklorid som et fargeløst krystallinsk pulver med smeltepunkt 169-172°C.
Elementæranalyse for ci8Hi8N2°4 •HC-^
Beregnet: C: 59,59, H: 5,28, N: 7,72
Funnet: C: 59, 09, H: 5,12, N: 7,55
[q]q<4> -202°C (c = 0,6 i metanol)
Eksempel 6
I 100 ml etanol oppløses 4,5 g natrium, og 27,8 g etyl-4-etylheksanoat og 29 g dietyloksalat tilsettes oppløsningen, hvoretter det lav-kokende stoffet fjernes ved inndamping under redusert trykk ved ca. 70°C i 40 minutter. Etter avkjøling tilsettes 500 ml vann og 300 ml petroleter til den brune viskøse resten og blandingen rystes grundig. Det vandige sjiktet fraskilles og petroletersjiktet ekstraheres to ganger hver gang med 50 ml lN natriumhydroksydoppløsning. Ekstraktene blandes, surgjøres lett med konsentrert saltsyre og ekstraheres to ganger, hver gang med 200 ml etylacetat. Ekstraktet tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og oppkonsentreres under redusert trykk. 110 ml 10% vandig dimetylsulfoksyd og 10 g natriumklorid tilsettes til den olje-
aktige resten, og blandingen omrøres ved 160°C i 2,5 timer. Etter at reaksjonsblandingen er avkjølt, tilsettes 500 ml vann, etterfulgt av ekstraksjon med 300 ml etylacetat. Ekstraktet vaskes med vann, tørkes over vannfritt magnesium-sulf at og oppkonsentreres under redusert trykk. Den brune, oljeaktige resten destilleres under redusert trykk, hvorved man får 16,4 g etyl-5-etyl-2-oksoheptanoat som en lysegul ol je.
Kokepunkt: 83-88°C (2 mm Hg).
Eksemplene 7- 12
Ved å utføre omsetningen under anvendelse av karboksylsyreetyl-esteren som vist i tabell 1 som utgangsforbindelse på samme måte som omsetningen ifølge eksempel 6, fås det tilsvarende a-ketoesterderivatet.
Eksempel 13
I 30 ml av en oppløsning av 5N hydrogenklorid-etylacetat oppløses 5 g 3(S)-tert-butoksykarbonylamino-2,3,4,5-tetra-hydro-l, 5-benzoksazepin-4-on og blandingen får henstå ved værelsetemperatur i 3 timer. De utfelte krystallene samles opp ved filtrering, hvorved man får 3,8 g 3(S)-amino-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoksazepin-4-on-hydroklorid som fargeløse nåler som smelter ved 230-240°C (dekomponering).
Elementæranalyse for C9H^oN2°2 'HC"1'
Beregnet: C: 50,36, H: 5,17, N: 13,05
Funnet: C: 50,30, H: 5,18, N: 13,02
[a] -277°C (c = 0,4 i metanol)
Eksempel 14
Til en blanding av 100 ml etylacetat og 50 ml vann tilsettes 1,5 g 3(S)-amino-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-4-on-hydroklorid, og 1,5 ml benzyloksykarbonylklorid tilsettes dråpevis til blandingen ved isbadtemperatur under omrøring. Etter omrøring i en time, fraskilles etylacetatsjiktet, x vaskes med vann, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og oppkonsentreres under redusert trykk. Til resten tilsettes etyleter og de utfelte krystallene samles opp ved filtrering hvorved man får 2 g 3(S)-benzyloksykarbonylamino-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoksazepin-4-on. Dette produktet rekrystalliseres fra en blanding av etylacetat og eter, hvorved man får fargeløse nåler som smelter ved 157-159°C.
Elementæranalyse for c^7<H>i<gN2>°4
Beregnet: C: 65,38, H: 5,16, N: 8,97
Funnet: C: 65,54, H: 5,19, N: 8,95
[a] -175° (c = 0,7 i metanol)
Eksempel 15
3(S)-benzyloksykarbonylamino-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoks-
azepin-4-on (1,9 g) erholdt i eksempel 14 omsettes med 1,1 g tert-butyl-kloracetat på en liknende måte som ifølge eksempel 4, hvorved man får 2,5 g tert-butyl-3(S)-benzyl-oksykarbonylamino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-acetat som en lysegul olje.
IR vmaks cm"1: 335CMNH); 1730, 1680 (C=0)
Massespektrum (m/e):. 426 (M<+>)
Eksempel 16
I 30 ml etanol oppløses 2 g benzyl-3(S)-amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoksazepin-5-acetat-hydroklorid erholdt i eksempel 5, og 0,415 g natriumacetat, 0,35 g eddiksyre, 0,45 g etyl-2-okso-4-fenylbutyrat og 10 g "Molecular sieve 4A" tilsettes til oppløsningen. Etter at blandingen er omrørt ved værelsetemperatur i 30 minutter, tilsettes en oppløsning av 0,34 gj natriumcyanborhydrid i 30 ml etanol dråpevis til.blandingen over en periode på 3 timer. Etter at en oppløsning av 1 g natriumcyanborhydrid i 30 ml etanol videre'er tilsatt dråpevis til blandingen i løpet av en periode på en time, oppkonsentreres reaksjonsblandingen under redusert trykk. Til resten tislettes 100 ml vann og 2KD0 ml etylacetat og. blandingen omrøres. Etter at det uopp-. løselige stoffet er fjernet ved filtrering, tørkes etylacetatsjiktet over vannfritt magnesiumsulfat og oppkonsentreres under redusert trykk. Etter at 50 ml etyleter og 1 g oksalsyre er tilsatt resten, rystes blandingen og fortynnes med 300 ml petroleter. Den oppnådde blandingen får henstå over natten.. Supernatantsjiktet fjernes ved dekantering og 50 ml vann og 300 ml etylacetat tilsettes til bunnfallet etterfulgt av nøytralisering med et overskudd av natriumbikarbonat. Etylacetatsjiktet tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og oppkonsentreres under redusert trykk, hvorved man får en olje, som fraskilles og renses ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan : etylacetat = 5:1 - 2:1) hvorved man i første omgang får tert-butyl-3(S)-[1(R)-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-acetat som en olje. Dette produktet opp-
løses i en blanding av 100 ml petroleter og 20 ml eter,
og 1 ml av en oppløsning av hydrogenklorid-etylacetat (5N) tilsettes til oppløsningen, hvorved man får 0,9 g av hydrokloridsaltet av produktet som et fargeløst pulver.
Elementæranalyse for C3qH32N206'hc1
Beregnet: C: 65,15, H: 6,01, N: 5,07
Funnet: C: 64,65, H: 6,17, N: 4,94
7 4
[a]p -86,9° (c = 0,5 i metanol)
Fra den derpå følgende fraksjon fås benzyl-3(S)-[1(S)-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetra-hydro-l , 5-benzoksazepin-5-acetat som en fargeløs olje. Dette produktet omdannes til hydrokloridsalt derav som et. fargeløst pulver (utbytte 1,3 g) på samme måte som nevnt ovenfor.
Elementæranalyse for C3on32N2°6"HC1
Beregnet: C: 65,15, H: 6,01, N: 5,07
Funnet: C: 64,97, H: 6,18, N: 4,99
[a]p -62,4°C (c = 0,5 i metanol)
Eksempel 17
I 100 ml etanol oppløses 0,7 g benzyl-3(S)-[1(R)-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoksazepin-5-acetat-hydroklorid erholdt i eksempel 16, og katalytisk reduksjon utføres ved vanlig temperatur og under atmosfæretrykk under anvendelse av 0,5 g 10% palladium-karbon (som inneholder 50% fuktighet) som katalysator, når absorpsjonen av hydrogen stanser, frafiltreres katalysatoren og filtratet oppkonsentreres under redusert trykk. Petroleter tilsettes til resten, hvorved man får 0,53 g 3(S)-[1(R)-etoksykarbony1-3-fenylpropyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-eddiksyre-hydroklorid som et fargeløst pulver.
Elementæranalyse for C23<H>26<N>2°6<*H>C1'H2°
Beregnet: C: 57,44, H: 6,08, N: 5,83
Funnet: C: 57,39, H: 5,97, N: 5,74
[a]p4 -98,6°C (c = 0,6 i metanol)
Eksempel 18
Katalytisk reduksjon av 1,1 g benzyl-3(S)-[1(S)-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoksazepin-5-acetat-hydroklorid erholdt i eksempel 16 utføres på en liknende måte som den som er beskrevet i eksempel 17, hvorved man får 0,8 g 3(S)-[1(S)-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-eddiksyrehydroklorid som et fargeløst pulver.
Elementæranalyse for C-.-.N-,No0,-HC1•^H-O
2J 2b 2 D 2
Beregnet: C: 58,54, H: 5,98, H: 5,94
Funnet: C: 58,45, H: 6,08, H: 5,71
[a]p<4> -69,9°C (c = 0,6 i metanol)
Til dette produktet tilsettes 10 ml vann og oppløsningen ekstraheres tre ganger, hver gang med 50 ml etylacetat. Ekstraktet tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og oppkonsentreres under redusert trykk. Til den oljeaktige resten tilsettes etyleter og den resulterende blanding hensettes. De utfelte krystallene frafiltreres og filtratet behandles med hydrogenklofid-etylacetat-oppløsning for å utfelle pulver som samles opp ved filtrering, hvorved man får 3(S)-[1{S)-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-eddiksyre-hydroklorid som har høyere optisk renhet.
[al -103°C (c =• 0,5 i metanol).
Eksempel 19
I en blanding av 1 ml etanol og 4 ml natriumhydroksyd-oppløsning (IN) oppløses 0,15 g 3(S)-[1(R)-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-eddiksyre-hydroklorid erholdt i eksempel 17, og den oppnådde blanding hensettes i 2 timer og surgjøres lett med IN saltsyre. Det utfelte pulveret samles opp ved filtrering, tørkes og oppløses i 10 ml etanol. Det uoppløse-lige stoffet frafiltreres og filtratet tørkes under redusert trykk, hvorved man får 0,03 g 3(S)-[1(R)-karboksy-3- fenylpropyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-eddiksyre som et fargeløst pulver.
Elementæranalyse for <C>2i<H>22N2°6"^/2H2°
Beregnet: C: 59,29, H: 5,92, N: 6,59
Funnet: C: 59,63, H: 5,64, N: 6,73
[a]^<5> -112° (c = 0,3 i metanol)
Eksempel 2 0
Hydrolyse av 0,16 g 3(S)-[1(S)-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl ]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-eddiksyre-hydroklorid erholdt i eksempel 18 utføres på
en liknende måte som den som er beskrevet i eksempel 19.
De erholdte krystaller rekrystalliseres fra etanol, hvor-
ved man får 0,1 g 3(S)-[1(S)-karboksy-3-fenylpropyl]amino-4- okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-eddiksyre som fargeløse prismer, som smelter ved 127-130°C.
Elementæranalyse for C2-lH22N2<~>6°H2°
Beregnet: C: 60,57, H: 5,81, N: 6,73
Funnet: C: 60,44, H: 5,69, N: 6,68
[a]^<5> -86,5° (c = 0,4 i metanol)
Eksempel 21
Benzyl-3(S)-amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-acetat-hydroklorid (1,5 g) og etyl-4-cykloheksyl-2-oksobutyrat (2,63 g) utsettes for reduserende alkylerings-reaksjon på en liknende måte som den som er beskrevet i eksempel 16, og produktet renses ved hjelp av kolonnekromatografi med silikagel (heksan : etylacetat = 5:1 - 4:1). Fr de første fraksjonen fås 0,4 g benzyl-3(S)-[1(R)-etoksykarbonyl-3-cykloheksylpropyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetra-hydro-l , 5-benzoksaz:epin-5-acetat som en fargeløs olje.
Elementæranalyse for C3o<H>38N2°6
Beregnet: C: 68,94, H: 7,33, N: 5,36
Funnet: C: 69,03, H: 7,27, N: 5,57
[a]^<4> -110° (c = 1 i metanol)
Den andre fraksjonen gir 0,4 g benzyl-3(S)-[1(S)-etoksykarbonyl-3-cykloheksylpropyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetra-hydro-l ,5-benzoksazepin-5-acetat som en fargeløs olje.
Elementæranalyse for C3qH38<N>2°6
Beregnet: C: 68,94, H: 7,33, N: 5,36
Funnet: C: 69,08, H: 7,34, N: 5,60
Eksempel 22
Katalytisk reduksj,on av benzyl-3 ( S)-[ 1 (R) -etoksykarbonyl-3-cykloheksylpropyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-acetat (0,35 g) erholdt i eksempel 21 ut-føres ved å bruke 10% palladium-karbon som katalysator på en liknende måte som den som er beskrevet i eksempel 17. Det oljeaktige produktet oppløses i eter, og 0,5 ml av en oppløsning av. hydr.dgenklorid i etylacetat (5N) tilsettes dråpevis til oppløsningen hvorved man får 0,18 g 3(S)-[1(R)-etoksykarbonyl-3-cykloheksylpropyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoksazepin-5-eddiksyre-hydroklorid som et fargeløst pulver.
Elementæranalyse for C23H32N2°6 "HC^-
Beregnet: C: 58,91, H: 7,09, N: 5,97
Funnet: C: 58,89, H: 7,23, N: 5,82
[a]^<5> -134° (c = 0,5 i metanol)
Eksempel 23
Katalytisk reduksjon av benzyl-3(S)-[1(S)-etoksykarbonyl-3-cykloheksylpropyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-acetat (0,35 g) erholdt i eksempel 21 ut-føres på en liknende måte som den som er beskrevet i eksempel 17. Eter tilsettes til det oljeaktige produktet hvorved det utfelles 0,31 g 3(S)-[1(S)-etoksykarbonyl-3-cykloheksylpropyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-eddiksyre som fargeløse prismer, som smelter ved 135-139°C.
Elementæranalyse for C23H32N2°6 '^2°
Beregnet: C: 62,57, H: 7,53, N: 6,34
Funnet: C: 62,73, N: 7,38, N: 6,30
[a]^<5> -128° (c = 0,5 i metanol)
Dette produktet rekrystalliseres to ganger fra en blanding av etylacetat og petroleter, hvorved man får 3(S)-[1(S)-etoksykarbonyl-3-cykloheksylpropyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoksazepin-5-eddiksyre som fargeløse prismer som har større optisk renhet og smeltepunkt på 146-148°C.
Elementæranalyse for C23H32<N>2°6
Beregnet: C: 63,87, H: 7,46, N: 6,48
Funnet: C: 64,07, H: 7,64, N: 6,4 5
[a]^<5> -166° (c = 0,6 i metanol)
Eksempel 24
I 10 ml N,N-dimetylformamid oppløses 0,3 g 3(S)-[1(S)-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoksazepin-5-eddiksyre-hydroklorid erholdt i eksempel 18, og tert-butyl-fenylalaninat (0,3 g) tilsettes til oppløsningen. En oppløsning av 0,13 g dietylfosforcyanidat i N,N-dimetylformamid tilsettes dråpevis til blandingen ved isbadtemperatur. Etter at den oppnådde blanding er omrørt i 10 minutter, tilsettes en oppløsning av 0,14 g trietylamin i N,N-dimetylformamid dråpevis ved isbadtempeatur og blandingen omrøres i 30 minutter. Til reaksjonsblandingen tilsettes 200 ml etylacetat og den resulterende blanding vaskes i rekkefølge med 50 ml vann, 50 ml 0,IN saltsyre (to ganger), 50 ml 0,IN natriumhydroksydoppløsning og 50 ml vann. Etylacetatsjiktet tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og oppkonsentreres under redusert trykk, hvorved man får 0,4 g tert-butyl-3 ( S) - [ 1 (S:) -etoksykarbonyl-3-f enylpropyl ] amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-yl-N-acetyl-L-fenylalaninat som en fargeløs olje.
IR v , cm<-1>: 3350» (NH), 1730 (ester), 1680, 1690 (amid). IT13.K S
Eksempel 25
I 100 ml av en oppløsning av hydrogenklorid-etylacetat (5N) oppløses 0,4 g tert-butyl-3(S)-[1-(S)-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl ]amino-4-okso—2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-yl-N-acetyl-L-fenylalaninat og oppløsningen hensettes i 4 timer. Reaksjonsoppiøsningen oppkonsentreres under redusert trykk, og 50 ml eter' tilsettes til resten. Den resulterende blanding ekstraheres to ganger, hver gang med 70 ml mettet natriumbikarbonatoppløsning og det vandige sjiktet ekstraheres med 50 ml eter. Det vandige sjiktet nøytrali-seres med IN saltsyre og ekstraheres med 100 ml etylacetat. Etylacetatsjiktet tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og oppkonsentreres under redusert trykk. Det oljeaktige produktet oppløses i 10 ml eter og 0,5 ml 5N oppløsning av hydrogenklorid-etylacetat tilsettes til oppløsningen, hvorved man får 0,2 g 3(S)-[1(S)-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl]-amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-yl-N-acetyl-L-fenylalanin-hydroklorid som et fargeløst pulver.
[a]^<5> - 53,5° (c = 0,5 i metanol)
Elementæranalyse for C32H35<N>3°7<-H>C1
Beregnet: C: 63,00, H: 5,95, N: 6,89
Funnet: C: 62,75, H: 5,93, N: 6,84
Eksempel 2 6
Katalytisk reduksjon av 2,5 g tert-butyl-3(S)-benzyloksy-karbonylamino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5- acetat utføres på en liknende måte som den som er beskrevet i eksempel 17, hvorved man får 1,2 g tert-butyl-3(S)-amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-acetat som en fargeløs olje.
Elementæranalyse for ci5H20N2°4
Beregnet: C: 61,63, H: 6,90, N: 9,58
Funnet: C: 61,74, H: 6,91, N: 9,37
Masse spektrum (m/e): 292(M<+>)
[a]D -253° (c = 0,9 i metanol)
Eksemplene 27 - 34
Benzyl-3(S)-amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-acetat-hydroklorid erholdt i eksempel 5 omsettes med etylpyruvat eller a-ketoester erholdt i eksemplene 6- 12 på en liknende måte som den som er beskrevet i eksempel 16, hvorved man får en forbindelse vist i tabell 2 som en olje.
Eksempel 35
I 10 ml etanol oppløses 0,5 g benzyl-3(S)-amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-acetat-hydroklorid erholdt i eksempel 5, og trietylamin (0,49 g) og etylbrom-acetat (0,46 g) tilsettes til oppløsningen. Etter at opp-løsningen er omrørt i 4 dager, tørkes oppløsningen under redusert trykk. Resten renses ved hjelp av kolonnekromatografi med silikagel (heksan : etylacetat = 4:3), hvorved man får 0,28 g benzyl-3(S)-etoksykarbonylmetylamino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-acetat som en lysegul olje.
IR vnS^ cm"1: 3330 (NH), 1740, 1680 (C=0)
ITlclK S
Massespektrum (m/e): 412 (M<+>)
[a]D -148° (c = 0,4 i metanol)
Eksemplene 3 6 - 4 8
Katalytisk reduksjon av benzyl-1,5-benzoksazepin-5-acetat-derivat erholdt i eksemplene 27-35 utføres ved å bruke 10% palladium-karbon som katalysator på en liknende måte med den som er beskrevet i eksempel 17, hvorved man får 1,5-benzoksazepin-5-eddiksyre-derivat vist i tabell 3.
Eksempel 4 9
Omsetning av 9,5 g tert-butyl-3(S)-amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoksazepin-5-acetat erholdt i eksempel 26 og etyl-4-cykloheksyl-2-oksobutyrat utføres under reduserende betingelser på en liknende måte som beskrevet i eksempel 16, og produktet renses ved hjelp av kolonnekromatografi med silikagel (heksan : etylacetat = 5:1). Fra den første fraksjonen fås 2,3 g tert-butyl-3(S)-[1(R)-etoksykarbonyl-3- cykloheksylpropyl ]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-acetat som en fargeløs olje.
Elementæranalyse for C27<H>4o<N>2^6
Beregnet: C: 66,37, H: 8,25, N: 5,73
Funnet: C: 66,57, H: 8,57, N: 5,48
Massespektrum (m/e): 488 (M+)
[a] -112° (c = 0,5 i metanol)
Fra den andre fraksjonen fås 3,2 g tert-butyl-3(S)-[1(S)-etoksykarbonyl-3-cykloheksylpropyl ]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoksazepin-5-acetat som en fargeløs olje.
Elementæranalyse for C27H40<N>2°6
Beregnet: C: 66,37, H: 8,25, N: 5,73
Funnet: C: 66,72, H: 8,72, N: 5,82
Massespektrum (m/e): 488 (M+)
[a]D -125° (c = 0,4 i metanol)
Eksempel 50
I 10 ml etanol oppløses 1,5 g tert-butyl-3(S)-[1(S)-etoksykarbonyl-3-cykloheksylpropyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetra-hydro-l ,5-benzoksazepin-5-acetat erholdt i eksempel 49, og IN natriumhydroksydoppløsning tilsettes dråpevis i løpet av en periode på 15 minutter. Etter omrøring i 3 timer, fortynnes oppløsningen med vann (200 ml) og ekstraheres med etyleter (100 ml). Det vandige sjiktet surgjøres lett med IN saltsyre for å utfelle krystaller. Dette produktet samles opp ved filtrering og tørkes, hvorved man får 1,2 g tert-butyl-3(S)-[1(S)-karboksy-3-cykloheksylpropyl]amino-4- okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-acetat som
fargeløse nåler som smelter ved 180-183°C.
Elementæranalyse for C_cH,^N_0,
25 36 2 6
Beregnet: C: 65,20, H: 7,88, N: 6,08
Funnet: C: 65,18, H: 7,83, N: 6,14
[a]D -122° (c = 0,5 i metanol)
Eksempel 51
I 10 ml N,N-dimetylformamid oppløses 0,25 g tert-butyl-3(S)-[1(S)-karboksy-3-cykloheksylpropyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoksazepin-5-acetat erholdt i eksempel 50, og benzylbromid (0,14 g), natriumbikarbonat (0,7 g) og kaliumjodid (0,05 g) tilsettes til oppløsningen. Reaksjons-oppløsningen omrøres ved værelsetemperatur i 6 timer og fortynnes med vann (100 ml) og ekstraheres med etylacetat. Ekstraktet vaskes i rekkefølge med IN saltsyre og vann, tør-kes over vannfritt magnesiumsulfat og oppkonsentreres under redusert trykk. Det oljeaktige produktet renses ved hjelp av kolonnekromatografi med silikagel (heksan : etylacetat 5:1), hvorved man får 0,25 g tert-butyl-3(S)-[1(S)-benzyloksykarbonyl-3-cykloheksylpropyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetra-hydro-l , 5-benzoksazepin-5-acetat som en fargeløs olje.
IR vneat cm-1: 3330(NH), 1740, 1680 (C=0)
IT13K S
[a]D -155° (c = 0,6 i metanol)
Massespektrum (m/e): 550(M<+>)
Eksemplene 52- 53
Omsetning av tert-butyl-3(S)-[1(S)-karboksy-3-cykloheksylpropyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-acetat og halogenid vist i tabell 4 utføres på en liknende måte med den som er beskrevet i eksempel 51, hvorved man får et benzoksazepin-derivat vist i tabell 4.
Eksempel 54
I 10 ml 5N hydrogenklorid-etylacetat-oppløsning oppløses
0,5 g tert-butyl-3:(iS)-[l(S)-etoksykarbonyl-3-cykloheksylpropyl] amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-acetat erholdt i eksempel 49, og oppløsningen hensettes ved værelsetemperatur i 4 timer. Til oppløsningen tilsettes 200 ml petroleter og den resulterende blanding rystes grundig. Etter at supernatanten er fjernet ved dekantering, fortynnes resten med 50 ml vann og ekstraheres tre ganger, hver gang med 100 ml etylacetat. Ekstraktet vaskes med vann, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og oppkonsentreres under redusert trykk. Etyleter tilsettes til den viskøse resten, hvorved man får 0,37 g 3(S)-[1(S)-etoksykarbonyl-3-cykloheksylpropyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-eddiksyre som fargeløse krystaller som smelter ved 135-139°C.
[a]D -144° (c = 0,3 i metanol)
Dette produktet rekrystalliseres fra etylacetat og petroleter, hvorved man får 3(S)-[1(S)-etoksykarbonyl-3-cykloheksylpropyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-eddiksyre som fargeløse prismer, som er identiske med forbindelsen erholdt ved rekrystallisering i eksempel 23 .
Eksemplene 5 5 - 5 7
Tert-butylester-derivater av benzoksazepin-5-eddiksyre erholdt i eksemplene 51-53 behandles med hydrogenklorid på en liknende måte som beskrevet i eksempel 54, hvorved man får benzoksazepin-5-eddiksyre-derivater vist i tabell 5.
Eksempel 58
I 1 ml etanol oppløses 0,2 g 3(S)-[1(S)-etoksykarbonyl-3-cykloheksylpropyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-eddiksyre erholdt i eksempel 54, og 3 ml IN natriumhydroksydoppløsning tilsettes oppløsningen. Etter omrøring ved værelsetemperatur i 2 timer, surgjøres oppløsningen lett med IN saltsyre. De utfelte krystallene samles opp ved filtrering, vaskes med vann, tørkes og rekrystalliseres fra etanol, hvorved man får 0,14 g 3(S)-[1(S)-karboksy-3-cykloheksylpropyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetra-hydro-l , 5-benzoksazepin-5-eddiksyre som fargeløse krystaller som smelter ved 202-205°C.
Elementæranalyse for <C>~<,>H-oN-O^^<H>-O
21. 20 2 b 2
Beregnet: C: 59,70, H: 7,16, N: 6,63
Funnet: C: 59,81, H: 7,03, N: 6,68
[a] -131° (c = 0,4 i metanol)
Eksempel 59
I 5 ml IN natriumhydiroksydoppløsning oppløses 0,2 g 3(S)-[1(S)-etoksykarbonyl-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-propyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-eddiksyre-hydroklorid erholdt i eksempel 43, og oppløsningen hensettes ved værelsetemperatur i en time. Oppløsningen nøytraliseres med 1,5 ml eddiksyre og renses ved kolonnekromatografi med "Amberlite XAD-2" (aceton : vann = 1:1). Eluatet oppkonsentreres under redusert trykk og lyofiliseres hvorved man får 0,16:' g 3 (S) - [ 1 (S)-karboksy-3-(3 , 4 , 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-4yl)propyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetra-hydro-l , 5-benzoksazepin-5-eddiksyre som et fargeløst pulver.
Elementæranalyse for' C20H26N2°7 *^2°
Beregnet: C: 57,82, H: 6,55, N: 6,74
Funnet: C: 57,41, H: 6,01, N: 6,36
[a] -128° (c = 0,4 i metanol)
Eksempel 60
3(S)-[1(S)-etoksykarbonyl-3-(4-piperidyl)propyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrah.ydro-l,5-benzoksazepin-5-eddiksyre erholdt i eksempel 46 utsettes for hydrolyse på en liknende måte som beskrevet i eksempe-I 59, renses og lyofiliseres, hvorved man
får 3(S)-[1(S)-karboksy-3-(4-piperidyl)-propyl|amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-eddiksyre som et fargeløst pulver.
[a] -132° (c = 0,6 i metanol)
SIMS-spektrum (m/e): 406 (MH<+>)
Eksempel 61
3(S)-[1(S)-etoksykarbonyl-3-(4-tianyl)propyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-eddiksyre-hydroklorid erholdt i eksempel 45 utsettes for hydrolyse på en liknende måte som beskrevet i eksempel 60 og renses- ved kolonnekromatografi med "Amberlite XAD-2". Eluatet oppkonsentreres under redusert trykk, hvorved man får 3(S)-[1(S)-karboksy-3-(4-tianyl)propyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-eddiksyre som krystaller.
Elementæranalyse for C-jgE^g^OgS ••H20
Beregnet: C: 54,53, H: 6,41, N: 6,36
Funnet: C: 54,12, H: 6,32, N: 6,30
Eksempel 62
I 150 ml acetonitril oppløses 5 g benzyl-3(S)-amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-acetathydroklorid og 13 g etyl-2-brom-5-ftalimidoheksanoat, og 3,2 g trietylamin tilsettes oppløsningen. Etter oppvarming ved 80°C i 4 dager, oppkonsentreres oppløsningen under redusert trykk og fortynnes med 100 ml vann og ekstraheres med 150 ml etylacetat. Etylacetatsjiktet tørkes over vannfritt magnesium-sulf at og oppkonsentreres under redusert trykk. Etylacetat (15 ml) og oksalsyre (3 g) tilsettes til resten. Petroleter (200 ml) tilsettes til oppløsningen og den resulterende blanding rystes. Etter henstand, fjernes supernatanten ved dekantering og 100 ml vann og 150 ml etylacetat tilsettes utfellingen. Den resulterende blanding nøytraliseres med natriumbikarbonat og etylacetatsjiktet tørkes over vannfritt
magnesiumsulfat og oppkonsentreres under redusert trykk.
Den oppnådde olje fraskilles og renses ved kolonnekromatografi med silikagel (heksan : etylacetat =2:1-3:2), hvorved man i første omgang får 2,3 g benzyl-3 ( S)-,[_1 (R)-etoksykarbonyl-5-ftalimidopentyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoksazepin-5-acetat som en fargeløs olje.
IR vneat cm"1: 3330{NH), 1770, 1740, 1720, 1680 (C=0) ITlclK S
[a] -104° (i metanol)
Pra den derpå følgende fraksjon fås benzyl-3(S)-[1(S)-etoksykarbonyl-5-ftalimidopentyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoksazepin-5-acetat som en fargeløs olje.
IR v nef cm<-1>: 3330(NH), 1760, 1710, 1680(C=O)
[a] -100° (i metanol)
Eksempel 63
I 2 0 ml- etanol oppløses 0,15 g benzyl-3(S)-[1(S)-etoksykarbonyl-5-ftalimidopentyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoksazepin-5-acetat erholdt i eksempel 62, og katalytisk reduksjon utføres ved vanlig temperatur og under atmosfæretrykk ved å bruke 0,1 g 10% palladium-karbon som katalysator. Etter at hydrogenabsorpsjonen har stanset, frafiltreres katalysatoren og filtratet oppkonsentreres under redusert trykk. Det oljeaktige produktet oppløses i 3 ml etyleter og 0,5 ml hydrogenklorid-etylacetat-oppløsning
(5N) tilsettes oppløsningen, hvorved man får 0,12 g 3(S)-[1(S)-etoksykarbonyl-5-ftalimidopentyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetra-hydro-l , 5-benzoksazepin-5-eddiksyre-hydroklorid som et farge-løst pulver.
Elementæranalyse for 6H29N3°8*HC1'^H20
Beregnet: C: 56,07, H: 5,61, N: 7,54
Funnet: C": 56,19, H: 5,31, N: 7,44
[a]D -104° (i metanol)
Eksempel 64
I 100 ml acetonitril oppløses 2,8 g tert-butyl-3(S)-amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-acetat og 7,6 g etyl-2-brom-8-ftalimidooktanoat, og 1,3 g trietylamin tilsettes oppløsningen. Etter oppvarming ved 80°C i 3 dager, oppkonsentreres reaksjonsoppløsningen under redusert trykk, fortynnes med 200 ml vann og ekstraheres med 200 ml etylacetat. Etylacetatsjiktet tørkes over vannfritt magnesium-sulf at og oppkonsentreres under redusert trykk. Etylacetat (10 ml) og oksalsyre (2,8 g) tilsettes resten, og 200 ml petroleter tilsettes til oppløsningen. Etter rysting hensettes den resulterende oppløsning. Supernatanten fjernes ved dekantering og 150 ml vann og 200 ml etylacetat tilsettes bunnfallet. Blandingen nøytraliseres med natriumbikarbonat og etylacetatsjiktet tørkes over vannfritt magnesium-sulf at og oppkonsentreres under redusert trykk. Det oljeaktige produktet fraskilles og renses ved kolonnekromatografi med silikagel, hvorved man får 1,5 g tert-butyl-3(S)-[1(R)-etoksykarbonyl-7-ftalimidoheptyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoksazepin-5-acetat fra den første fraksjonen .
IR cm"1 : 3340(NH), 1770, 1740, 1710, 1670 (C=0)
[a] -104° (i metanol)
Fra den andre fraksjonen fås 1,7 g tert-butyl-3(S)-[1(S)-etoksykarbonyl-7-ftalimidoheptyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoksazepin-5-acetat.
IR vj^g cm"1: 3340(NH), 1775, 1740, 1720, 1680 (C=0)
[a] -115° (i metanol)
Eksempel 65
I 5 ml 5N oppløsning av hydrogenklorid-etylacetat oppløses 0,12 g tert-butyl-3(S)-[l(R)-etoksykarbonyl-7-ftalimido-heptyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-acetat erholdt i eksempel 64, og oppløsningen hensettes ved værelsetemperatur i 3 timer. Petroleter (100 ml) tilsettes til oppløsningen og det utfelte bunnfallet tørkes under redusert trykk, hvorved man får 0,08g 3(S)-[1(R)-etoksykarbonyl-7-ftalimidoheptyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoksazepin-5-eddiksyre-hydroklorid som et fargeløst pulver.
[a] -128° (i metanol)
Elementæranalyse for C29H33N3°8'HC1"% E2°
Beregnet: C: 58,34, H: 5,90, N: 7,03
Funnet: C: 58,25, H: 5,75, N: 7,08
Eksempel 66
I 5 ml 5N oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat oppløses 0,11 g tert-butyl-3(S)-[l(S)-etoksykarbonyl-7-ftalimido-heptyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-acetat erholdt i eksempel 64, og oppløsningen hensettes ved værelsetemperatur i 3 timer. Petroleter (100 ml) tilsettes til oppløsningen og det utfelte bunnfallet tørkes under redusert trykk, hvorved man får 0,095 g 3(S)-[1(S)-etoksykarbonyl-7-ftalimidoheptyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetra-hydro-l , 5-benzoksazepin-5-eddiksyre-hydroklorid som et farge-løst pulver.
Elementæranalyse for <C>^gH^N^Og-HCl.<i>sr^O
Beregnet: C: 58,34, H: 5,90, N: 7,03
Funnet: C: 58,43, H: 6,02, N: 6,80
[a] -104° (i metanol)
Eksempel 67
I 10 ml etanol oppløses 0,7 g tert-butyl-3(S)-[1(S)-etoksykarbonyl-7-ftalimidoheptyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoksazepin-5-acetat erholdt i eksempel 64, og hydrazinhydrat (0,29 g) tilsettes oppløsningen. Etter henstand over natten oppkonsentreres oppløsningen under redusert trykk, fortynnes med 50 ml vann og ekstraheres fem ganger, hver gang med 30 ml etylacetat. Til etylacetatsjiktet tilsettes 50 ml vann og 0,7 g natriumbikarbonat og 0,38 g ditert-butyl-dikarbonat tilsettes dråpevis til den resulterende blanding under omrøring. Etter at blandingen er omrørt ved værelsetemperatur i 0,5 timer, tørkes etylacetatsjiktet over vannfritt magnesiumsulfat og oppkonsentreres under redusert trykk. Resten renses ved kolonnekromatografi med silikagel (heksan : etylacetat = 2:1), hvorved man får 0,51 g tert-butyl-3 (S)-[7-tert-butoksykarbonylamino-l(S)-etoksykarbonyl-heptyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-acetat som en fargeløs olje.
IR vneat cm-1: 1740, 1710, 1680(C=O)
irtciK s
[a] -122° (i metanol)
Eksempel 68
I 10 ml 5N oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat oppløses 1,1 g tert-butyl-3(S)-[7-tert-butoksykarbonylamino-l(S)-etoksykarbonylheptyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-acetat erholdt i eksempel 67 og oppløsningen hensettes ved værelsetempeatur i 3 timer. Petroleter (100 ml) tilsettes til oppløsningen og det utfelte bunnfallet tørkes under redusert trykk, hvorved man får 0,9 g 3(S)-[7-amino-l(S)-etoksykarbonylheptyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoksazepin-5-eddiksyre-dihydroklorid som et fargeløst pulver.
[a]D -108° (i metanol)
Eksempel 69
I 15 ml IN natriumhydroksydoppløsning oppløses 0,5 g 3(S)-[7-amino-l(S)-etoksykarbonylheptyl ]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoksazepin-5-eddiksyre-dihydroklorid erholdt i eksempel 68, og oppløsningen hensettes ved værelsetemperatur i 30 minutter. Eddiksyre (3,5 ml) tilsettes opp-løsningen og blandingen renses ved kolonnekromatografi med "Amberlite XAD-2" (metanol : vann = 1:2). Eluatet oppkonsentreres under redusert trykk og lyofiliseres, hvorved man får 0,31 g 3(S)-[7-amino-l(S)-karboksyheptyl ]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoksazepin-5-eddiksyre som et fargeløst pulver.
[a]D -159° (i metanol)
SIMS-spektrum (m/e): 394(MH<+>)
Eksempel 7 0
En blanding av tert-butyl-3(S)-amino-4-okso-2,3,4,5-tetra-hydro-l ,5-benzoksazepin-5-acetat (2 g), etyl-2-brom-7-ftal-imidoheptanoat (3,9 g), acetonitril (100 ml) og trietylamin (0,9 g) oppvarmes ved 80°C i 3 dager. Etter avdamping av acetonitril, tilsettes vann (150 ml) og etylacetat (200 ml) til resten, og blandingen rystes grundig. Etylacetatsjiktet tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og oppkonsentreres under vakuum. Den oljeaktige resten oppløses i en blanding av etylacetat (10 ml) og oksalsyre (2 g). Den resulterende oppløsning fortynnes med petroleter (200 ml) og rystes grundig. Supernatantsjiktet fjernes ved dekantering. Til bunnfallet tilsettes vann (150 ml), etylacetat (200 ml) og natriumbikarbonat under omrøring. Etylacetatsjiktet fraskilles, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og oppkonsentreres under vakuum. Den oljeaktige resten kromatograferes på silikagel ved å bruke heksan-etylacetat (2:1 - 1:1) som elueringsmiddel. Inndamping av den første fraksjonen gir tert-butyl-3(S)-[1(R)-etoksykarbonyl-6-ftalimidoheksyl]-amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-acetat (0,65 g) som en fargeløs olje.
IR v^<a>^ cm"<1>: 3330(NH), 1770, 1740, 1710, 1680(C=O)
[a]D -110° (i metanol).
Massespektrum (m/e): 593 (M<+>)
Inndamping av den andre fraksjonen gir tert-butyl-3(S)-[1(S)-etoksykarbonyl-6-ftalimidoheksyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoksazepin-5-acetat (0,75 g) som en farge-løs olje.
IR v^^g cm"<1>: 3320(NH), 1770, 1740, 1710, 1670 (C=O)
[a]D -123° (i metanol)
Massespektrum (m/e): 593(M<+>)
Eksempel 71
En blanding av 5N oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat
(5 ml) og tert-butyl-3(S)-[1(S)-etoksykarbonyl-6-ftalimido-heksyl ]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-acetat (0,1 g) hensettes ved værelsetemperatur i 3 timer. Blandingen fortynnes med petroleter (80 ml) for å utfelle fargeløst pulver som samles opp og tørkes under vakuum, hvorved man får 3(S)-[1(S)-etoksykarbonyl-6-ftalimidoheksyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-eddiksyre-hydroklorid (0,08 g).
[a]D -108° (i metanol)
Elementæranalyse for C28H31N3°8 *HC1 •JsH20
Beregnet: C: 57,68, H: 5,53, N: 7,21
Funnet: C: 57,65, II: 5,65, N: 7,13
Eksempel 72
En blanding av tert-butyl-3(S)-[1(S)-etoksykarbonyl-6-ftal-imidoheksyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-acetat (0,65 g), hydrazinhydrat (0,27 g) og etanol (10 ml) hensettes over natten ved værelsetemperatur. Blandingen oppkonsentreres under vakuum, fortynnes med
vann (50 ml) og ekstraheres med etylacetat (50 ml x 4).
Til en blanding av det organisk ekstraktet, vann (50 ml)
og natriumbikarbonat (0,65 g) tilsettes dråpevis di-tert-butyl-dikarbonat (0,36 g) under omrøring ved værelsetemperatur. Etter omrøring i 30 minutter, fraskilles etylacetatsjiktet, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og oppkonsentreres under vakuum. Resten utsettes for kolonnekromatografi med silikagel under anvendelse av heksan : etylacetat
(2:1 - 1:1) som elueringsmiddel, hvorved man får tert-butyl-3(S)-[6-tert-butoksykarbonylamino-l(S)-etoksykarbonylheksyl]-amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-acetat (0,54 g) som en fargeløs olje.
IR v^j; cm"<1>: 1740, 1720, 1680(C=O)
[a]D -128° (i metanol)
Massespektrum (m/e): 563(M<+>)
Eksempel 73
En oppløsning av tert-butyl-3(S)-[6-tert-butoksy-karbonyl-amino-1(S)-etoksykarbonylheksyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetra-hydro-l ,5-benzoksazepin-5-acetat (0,5 g) i 5N oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (10 ml) hensettes i 3,5 timer ved værelsetemperatur. Petroleter (80 ml) tilsettes oppløs-ningen og det resulterende bunnfall samles opp og tørkes under vakuum, hvorved man får 3(S)-[6-amino-l(S)-etoksykar-bonylheksyl ]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-eddiksyre-dihydroklorid (0,4 g) som fargeløst pulver.
[a] -118° (i metanol)
Massespektrum (m/e): 407(M<+>)
Eksempel 74
En oppløsning av 3(S)-[6-amino-l(S)-etoksykarbonylheksyl]-amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-eddiksyre-dihydroklorid (0,35 g) i IN natriumhydroksydoppløsning (10 ml) hensettes i 30 minutter ved værelsetemperatur. Etter tilsetning av eddiksyre (2,5 ml), utsettes blandingen for kolonnekromatografi med "Amberlite XAD-2" idet det elueres med metanol-vann (1:10). Eluatet oppkonsentreres under redusert trykk og lyofiliseres, hvorved man får 3(S)-[6-amino-1(S)-karboksyheksyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-eddiksyre (0,17 g) som fargeløst pulver.
[a]D -157° (i metanol)
SIMS-spektrum (m/e): 380(MH<+>)
Eksempel 7 5
En blanding av tert-butyl-3(S)-amino-4-okso-2,3,4,5-tetra-hydro-l ,5-benzoksazepin-5-acetat (2,1 g), etyl-2-brom-9-ftalimidononanoat (3 g), acetonitril (100 ml) og trietylamin (0,96 g) oppvarmes ved 80°C i 3 dager. Etter avdamping av oppløsningsmidlet, tilsettes etylacetat (200 ml) og vann (150 ml) til resten. Etylacetatsjiktet fraskilles, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes under vakuum.
Den oljeaktige resten kromatograferes på silikagel ved å bruke heksan-étylacetat (2:1 - 1:1) som elueringsmiddel. Inndamping av det første eluatet gir tert-butyl-3(S)-[1(R)-etoksykarbonyl-8-ftalimidooktyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetra-hydro-l ,5-benzoksazepin-5-acetat (0,6 g) som en fargeløs olje.
IR cm"<1>: 3330 (NH), 1770, 1740, 1710, 1680 (C=O)
[a] -106° (i metanol)
Fra det andre eluatet fås tert-butyl-3(S)-[1(S)-etoksykarbonyl-8-ftalimido-oktyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-acetat (0,65 g) som en fargeløs olje.
IR vneat cm 3320(NH), 1770, 1740, 1710, 1680 (C=O) mdK s [a] -110° (i metanol)
Massespektrum(m/e): 621(M+)
Eksempel 76
En blanding av 5N oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) og tert-butyl-3(S)-[l(S)-etoksykarbonyl-8-ftalimido-oktyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-acetat (0,1 g) hensettes ved værelsetemperatur i 3 timer. Blandingen fortynnes med petroleter (80 ml) for å utfelle fargeløst pulver, som samles opp og tørkes under vakuum, hvorved man får 3(S)-[1(S)-etoksykarbonyl-8-ftalimidooktyl]-amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-eddiksyre-hydroklorid (0,067 g).
[a] -100° (i metanol)
Elementæranalyse for C30<H>35<N>3°8<*H>C1'JsH2°
Beregnet: C: 58,97, H: 6,10, N: 6,88
Funnet: C: 59,10, H: 6,26, N: 6,72
Eksempel 77
En blanding av tert-butyl-3(S)-[1(S)-etoksykarbonyl-8-ftal-imidooktyl ]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-acetat (0,55 g), hydrahydrat (0,22 g) og etanol (10 ml) hensettes over natten ved værelsetemperatur. Etter avdamping av etanol, oppløses resten i vann (50 ml) og ekstraheres med etylacetat (50 ml x 4). Vann (50 ml) og natriumbikarbonat (0,6 g) tilsettes til det organiske ekstraktet og til den resulterende blanding tilsettes dråpevis di-tert-butyl-dikarbonat (0,29 g) under omrøring. Etter omrøring i 30 minutter ved værelsetemperatur, fraksilles etylacetatsjiktet, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og oppkonsentreres under vakuum. Resten renses ved kolonnekromatografi med silikagel under anvendelse av heksan: etylacetat (2 :1--1:1) som elueringsmiddel hvorved man får tert-butyl[ 3(S)- 8-tert-butoksykarbo-nylamino-1(S)-etoksykarbonyloktyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetra-hydro-l ,5-benzoksazepin-5-acetat (0,48 g) som en fargeløs olje.
IR v£!^g cm"<1>: 1740, 1720, 1680 (C=0)
[o]D -102°C (i metanol)
Massespektrum(m/e): 591 (M<+>)
Eksempel 78
En blanding av tert-butyl 3(S)-[8-tert-butoksykarbonylamino-1(S)-etoksykarbonyloktylj amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-acetat (0,45 g) og en 5 N oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (10 ml) hensettes i 3,5 timer ved værelsestemperatur. Blandingen fortynnes med petroleter (80 ml) for å utfelle fargeløst pulver som samles opp og tørkes under vakuum hvorved man får 3(S)-[8-amino-l(S)-etoksykarbonyloktyl] amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-eddiksyre• dihydroklorid (0,37 g).
[a]D-H4° (i metanol)
Massespektrum(m/e): 435(M<+>)
Eksempel 79
En oppløsning av 3(S)-[8-amino-l(S)-etoksykarbonyloktyl]-amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-eddiksyre•dihydro-klorid (0,3 g) i 1 N natriumhydroksydoppløsning (10 ml) hensettes i 30 minutter ved værelsestemperatur. Etter tilsetning av eddiksyre (2,5 ml), utsettes blandingen for kolonnekromatografi med "Amberlite XAD-2" i det det elueres med metanol-vann (1:2). Eluatet oppkonsentreres under redusert trykk og lyofyliseres hvorved man får 3(S)-[8-amino-l(S)-karboksyoktyljamino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-eddiksyre (0,2 g) som fargeløst pulver.
Elementæranalyse for C20H29N3^6"H2°
Beregnet: C, 56,46; H, 7,34; N, 9,87
Funnet: C, 56,61; H, 6,86; N, 9,85
[a]D -14 7° (i metanol)
SIMS-spektrum(m/e); 408(MH<+>)
Eksempel 80
En blanding av tert-butyl 3(S)-amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoksazepin-5-acetat (1,65 g), etyl 2-brom-10-ftalimido-decanoat (2,4 g), acetonitril (100 ml) og trietylamin (0,75 g) oppvarmes ved 80°C i 4 dager. Etter avdamping av oppløsnings-midlet tilsettes etylacetat (200 ml) og vann (100 ml) til resten. Etylacetatsjiktet tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes under vakuum. Den oljeaktige resten kromatograferes på silikagel ved å bruke heksan-etylacetat (2:1) som elueringsmiddel. Inndamping av den første fraksjonen gir tert-butyl 3(S)-[1(R)-etoksykarbony1-9-ftalimidononyljamino-4-okso-2 , 3 , 4 , 5-tetrahydro-l, 5-benzoksazepin-'5-acetat (0,45 g) som en fargeløs olje.
IR vne,at cm"1 : 3320 (NH); 1770, 1740 , 1710, 1680 (C=0) maks [a ] -100° (i metanol)
Massespektrum(m/e): 635(M<+>)
Fra den andre fraksjonen fås tert-butyl 3(S)-[1(S)-etoksykarbonyl-9-ftalimidononyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-acetat, (0,55 g) som en fargeløs olje.'
IR vne,at cm"1: 320(NH); 1770, 1740 , 1710 , 1680(C=O)
maks,
[a ] -98° (i metanol)
Massespektrum(m/e): 635(M<+>)
Eksempel 81
En blanding av tert-butyl 3(S)-[1(S)-etoksykarbonyl-9-ftalimido-nonyl ]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-acetat (0,08 g) og 5 N oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) hensettes ved værelsestemperatur i 3 timer. Blandingen fortynnes med petroleter (80 ml) for å utfelle fargeløst pulver, som samles opp og tørkes under redusert trykk hvorved man får 3(S)-[1(S)-etoksykarbonyl-9-ftalimidononyl]amino-4- okso-2,3,4-5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-eddiksyre hydroklorid (0,066 g).
[a] -101° (i metanol)
Elementæranalyse for C3iH37N3°8•HC1• 1/ 2H2°
Beregnet: C, 59,56; H, 6,29; N, 6,72
Funnet: C, 59,29; H, 6,48; N, 6,51
Eksempel 82
En blanding av tert-butyl 3(S)-[1(S)-etoksykarbonyl-9-ftalimido-nonyl ] amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-acetat (0,46 g) , hydrazinhydrat (0,18 g) og etanol (10 ml) hensettes over natten ved værelsestemperatur. Blandingen oppkonsentreres under redusert trykk, fortynnes med vann (50 ml)
og ekstraheres med etylacetat (50 mlx4). Vann (50 ml) og natriumbikarbonat (0,5 g) tilsettes til det organiske ekstraktet, og til den resulterende blanding tilsettes dråpevis di-tert-butyl dikarbonat (0,24 g) under omrøring. Etter omrøring i 30 minutter ved værelsestemperatur, tørkes etylacetatsjiktet over vannfritt magnesiumsulfat og oppkonsentreres under vakuum. Resten renses ved kolonnekromatografi med silikagel i det det anvendes heksan-etylacetat (2:1) som elueringsmiddel hvorved man får tert-butyl 3(S)-[9-tert-butoksykarbonylamino-l(S)-etoksy-karbony lnonyl] amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5,benzoksazepin-5- acetat (0,35 g) som en fargeløs olje.
IR X^^g cm"<1>: 1740, 1710, 1680 (C=O)
[a]D -116° (i metanol)
Massespektrum(m/e): 605(M+)
Eksempel 83
En blanding av tert-butyl 3(S)-[9-tert-butoksykarbonylamino-1(S)-etoksykarbonylnonyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-acetat (0,33 g) og 5 N oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (8 ml) hensettes i 2,5 timer ved værelsestemperatur. Blandingen fortynnes med petroleter (80 ml) for å utfelle fargeløst pulver, som samles opp og tørkes under redusert trykk, hvorved man får 3(S)-[9-amino-l(S)-etoksykarbonylnonyl] amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-eddiksyre dihydroklorid (0,25 g).
Elementæranalyse for <C>23<H>35<N>3<0g>.<2>HC1.H20
Beregnet: C, 51,11; H, 7,27; N, 7,77
Funnet: C, 51,17; H, 7,57; N, 7,34
[a]D -110° (i metanol)
Eksempel 84
En oppløsning av 3(S)-[9-amino-l(S)-etoksykarbonylnonylj-amino-4- okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-eddiksyre dihydroklorid (0,2 g) i 1 N natriumhydroksydoppløsning (6 ml) hensettes i 30 minutter ved værelsestemperatur. Eddiksyre (1,5 ml) tilsettes og den resulterende blanding utsettes for kolonnekromatografi med "Amberlite XAD-2" under anvendelse av metanol-vann (1:2) som elueringsmiddel. Eluatet oppkonsentreres under vakuum og lyofyliseres hvorved man får 3(S)-[9-amino-l(S)-karboksynonyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5- eddiksyre (0,15 g) som fargeløst pulver.
Elementæranalyse for C2iH3iN3°6*H2°
Beregnet: C, 57,39; H, 7,57; N, 9,56
Funnet: C, 57,42; H, 7,27; n; 9,58
[a] -142° (i metanol)
SIMS-spektrum(m/e): 422(MH<+>)
Eksempel 85
En blanding av 3(S)-amino-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-4-on hydroklorid (2 g), etanol (100 ml), natriumacetat (0,8 g), eddiksyre (0,6 g), "mulecular sieves 4A" (5 g) og etyl 4-cyklo-heksyl-2-okso-butyrat (5 g) hydrogeneres katalytisk over Raney-nikkel ved værelsestemperatur under atmosfæretrykk. Etter at absorbsjonen av hydrogen stanser, fjernes katalysatoren ved filtrering og filtratet inndampes under vakuum. Til resten tilsettes vann (50 ml) og etylacetat (200 ml) og blandingen rystes kraftig. Etylacetatsjiktet tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes under vakuum, hvorved man får en oljeaktig rest som inneholder 3-(l-etoksykarbonyl-3-cykloheksylpropyl)amino-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-4-on. En blanding av denne oljen, kaliumkarbonat (4 g), tert-butyl kloracetat (3 g), kaliumjodid (0,2 g) og N,N-dimetylformamid (20 ml) omrøres over natten ved værelsestemperatur, og fortynnes så med en blanding av vann (300 ml) og etylacetat (200 ml). Det organiske sjiktet fraskilles, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes under vakuum, hvorved man får en olje som renses ved kolonnekromatografi med silikagel under anvendelse av heksan-etylacetat (4:1) som elueringsmiddel, hvorved man får tert-butyl 3-(l-etoksykarbonyl-3-cykloheksylpropyl)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoksazepin-5-acetat (1 g) som en fargeløs olje.
IR vneat cm-1: 3330(NH); 1730, 1680(C=O)
nicix s
Eksempel 86
En blanding av benzyl 3(S)-amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-acetat hydroklorid (2,5 g), etanol (30 ml), natriumacetat (0,57 g), eddiksyre (0,4 g), etyl 5-(1-benzyloksykarbonyl-4-piperidyl)-2-oksovalerat (2,5 g) og "molecular sieves 3A" (10 g) omrøres i 10 minutter ved værelsestemperatur. Til den omrørte blandingen tilsettes dråpevis en oppløsning av
natriumcyanborhydrid (0,4 g) i etanol (50 ml) i løpet av 2
timer. Etter henstand over natten ved værelsestemperatur, oppkonsentreres blandingen under vakuum og fortynnes med en blanding av vann (300 ml) og etylacetat (300 ml). Den resulterende blanding rystes kraftig og filtreres. Etylacetat-sj iktet fraskilles, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og oppkonsentreres under vakuum. Resten oppløses i en blanding av etylacetat (20 ml) og oksalsyre (2 g). Denne oppløsningen fortynnes med petroleter (300 ml) og supernatantsjiktet fjernes ved dekantering.. Til bunnfallet tilsettes vann (100 ml), etylacetat (200 ml) og overskudd natriumbikarbonat. Etylacetatsjiktet fraskilles, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes under vakuum. Den oljeaktige resten utsettes for kolonnekromatografi med silikagel under anvendelse av heksan-etylacetat (2:1) som elueringsmiddel. Inndamping av den første fraksjonen gir benzyl 3(S)-[4-(l-benzyloksykarbonyl-4-piperidyl) -1(R)-etoksykarbonylbutyljamino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-acetat (0,65 g) som en fargeløs olje.
IR vneat cm"1: 3320(NH); 1740, 1690, 1680(C=O)
maks Massespektrum (m/e): 671(M<+>)
Fra den andre fraksjonen fås benzyl 3(S)-[4-(1-benzyloksykarbonyl-4-piperidyl)-1(S)-etoksykarbonylbutyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoksazepin-5-acetat (0,75 g) som en fargeløs ol je.
IR vneat cm"1: 3320(NH); 1740, 1690, 1680(C=O)
maks Massespektrum (m/e): 671(M<+>)
Eksempel 87
En oppløsning av benzyl 3(S)-[4-(1-benzyloksykarbony1-4-piperidyl)-1(R)-etoksykarbonylbutyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoksazepin-5-acetat (0,65 g) i etanol (50 ml) utsettes for katalytisk hydrogenolyse over 10% palladium-karbon (1 g,
50% fuktig) ved værelsestemperatur under atmosfæretrykk.
Etter at absorbsjonen av hydrogen stanser, fjernes katalysatoren ved filtrering og filtratet inndampes under vakuum. Resten tritureres fire ganger med etyleter (100 ml) og oppløses så i etanol (5 ml). Til denne oppløsningen tilsettes 5 N oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (1 ml) og den resulterende blanding fortynnes med etyleter for å utfelle 3(S)-[1(R)-etoksykarbonyl-4-(4-piperidyl)butyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetra-hydro-l ,5-benzoksazepin-5-eddiksyre dihydroklorid (0,12 g) som fargeløst pulver.
Elementæranalyse for C_ -,H0 ,N,0, . 2HC1. 2H_0
J 23 33 3 6 2
Beregnet: C, 49,64; H, 7,06; N, 7,55
Funnet: C, 49,17; H, 6,99; N, 7,52
[a]D -121° (i metanol)
Eksempel 88
En oppløsning av benzyl 3(S)-[4-(l-benzyloksykarbonyl-4-piperidyl)-1(S)-etoksykarbonylbutyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoksazepin-5-acetat (0,75 g) i etanol utsettes for katalytisk hydrogenolyse over 10% palladium-karbon (1 g, 50% fuktig) ved omgivelsestemperatur og -trykk inntil absorbsjonen av hydrogen stanser. Etter fjerning av katalysatoren ved filtrering, oppkonsentreres filtratet og fortynnes med etyleter (30 ml) for å utfelle"fargeløst pulver som samles opp ved filtrering og deretter oppløses i etylacetat (10 ml). Til oppløsningen tilsettes 5 N oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (2 ml)
og den resulterende blanding fortynnes med etyleter (50 ml) for å utfelle fargeløst pulver som samles opp ved filtrering, hvorved man får 3(S)-[1(S)-etoksykarbonyl-4-(4-piperidyl)-butyl] amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-eddiksyre dihydroklorid (0,45 g).
Elementæranalyse for <C>23<H>33N3Og.2HC1.2H20
Beregnet: C, 49,64; H, 7,06; N, 7,55
Funnet: C, 49,83; H, 7,07; N, 7,29
[a] -93° (i metanol)
Eksempel 89
En oppløsning av 3(S)-[1(S)-etoksykarbonyl-4-(4-piperidyl)butyl] amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-eddiksyre dihydroklorid (0,35 g) i 1 N natriumhydroksydoppløsning (8 ml) hensettes i 30 minutter ved værelsestemperatur. Etter tilsetning av eddiksyre (1,5 ml), utsettes blandingen for kolonnekromatografi på MCI-gel (CHP 20P, 150-300 m, Mitsubishi Chemical) under anvendelse av vann-metanol (2:1) som elueringsmiddel. Eluatet oppkonsentreres under vakuum og lyofyliseres hvorved man får 3(S)-[1(S)-karboksy-4-(4-piperidyl)butyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-eddiksyre (0,2 g) som fargeløst pulver.
Elementæranalyse for iH29N3°6'3/2^0
Beregnet: C, 56,49, H, 7,22; N, 9,41
Funnet: C, 56,86; H, 7,31; N, 9,41
[a]D -133° ( i metanol)
SIMS-spektrum (m/e): 420(MH<+>)
Eksempel 9 0
En blanding av benzyl 3(S)-amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-acetat hydroklorid (3,4 g), etanol (30 ml), natriumacetat (0,77 g), eddiksyre (0,56 g), etyl 6-(l-benzyloksykarbonyl-4-piperidyl)-2-oksoheksanoat (4,4 g) og "molecular sieves 3A" (10 g) omrøres i 10 minutter ved værelsestemperatur. Til den omrørte blandingen tilsettes dråpevis en oppløsning av natriumcyanborhydrid (0,6 g) i etanol (50 ml) i løpet av 3 timer. Etter henstand over natten ved værelsestemperatur oppkonsentreres blandingen under vakuum og fortynnes med en blanding av vann (100 ml) og etylacetat (200 ml). Den resulterende blanding rystes kraftig og filtreres. Etylacetatsjiktet fraskilles, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og oppkonsentreres under vakuum. Resten oppløses i en blanding av etylacetat (20 ml) og oksalsyre (3 g). Denne oppløsningen fortynnes med petroleter (100 ml) og supernatantsjiktet fjernes ved dekantering. Til bunnfallet tilsettes vann (50 ml), etylacetat (200 ml) og overskudd natriumbikarbonat. Etylacetatsjiktet fraskilles, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes under vakuum. Den oljeaktige resten utsettes for kolonnekromatografi med silikagel under anvendelse av heksan-etylacetat (2:1) som elueringsmiddel. Inndamping av den første fraksjonen gir benzyl 3(S)-[5-(1-benzyloksykarbonyl-4-piperidyl)-1(R)-etoksykarbonyl-pentyl ]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-acetat (0,35 g) som en fargeløs olje.
IR ^aks cm~<1>: 3320 (NH) , 1730, 1680 (C=0)
Massespektrum (m/e): 685(M<+>)
Fra den andre fraksjonen fås benzyl 3(S)- f 5-(1-benzyloksykarbonyl-4-piperidy1)-1(S)-etoksykarbonylpentyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoksazepin-5-acetat (0,65 g) som en fargeløs ol je.
IR vneat cm"1: 3330(NH); 1730, 1580(C=0)
maK s
Massespektrum (m/e): 685(M<+>)
Eksempel 91
En oppløsning av benzyl 3(S)-[5-(l-benzyloksykarbonyl-4-piperidyl)-1(R)-etoksykarbonylpentyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzokazepin-5-acetat (0,35 g) i etanol (20 ml) utsettes for katalytisk hydrogenolyse over 10% palladium-karbon (0,5 g, 50% fuktighet) ved omgivelsestemperatur og -trykk inntil absorbsjonen av hydrogen stanser. Etter fjerning av katalysatoren ved filtrering, oppkonsentreres filtratet. Til resten tilsettes 5 N oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (1 ml) og den resulterende blanding fortynnes med etyleter (50 ml) for å utfelle 3(S)-[1(R)-etoksykarbonyl-5-(4-piperidyl)pentyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-eddiksyre dihydroklorid (0,25 g) som et fargeløst bunnfall. Denne syren oppløses i 1 N natriumhydroksydoppløsning (lOml) og den resulterende oppløsning hensettes i 30 minutter ved værelsestemperatur.
Etter tilsetning av eddiksyre (2 ml), utsettes blandingen for kolonnekromatografi med MCI-gel under anvendelse av vann-metanol (2:1) som elueringsmiddel. Eluatet oppkonsentreres under vakuum og lyofiliseres hvorved man får 3(S)-[1(R)-karboksy-5-(4-piperidyl)pentyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-eddiksyre (0,15 g) som fargeløst pulver.
Elementæranalyse for <-22H3^N3(-)5 • 3/2H2O
Beregnet: C, 57,38; H, 7,44; N, 9,13
Funnet: C, 57,39; H, 7,62; N, 9,06
[aJD -149° (i vann)
SIMS-spektrum (m/e): 434(MH<+>)
Eksempel 92
En oppløsning av benzyl 3(S)-[5-(l-benzyloksykarbonyl-4-piperidyl)-1(S)-etoksykarbonylpentyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoksazepin-5-acetat (0,65 g) i etanol (40 ml) utsettes for katalytisk hydrogenolyse over 10% palladium-karbon (1 g,
50% fuktighet) ved omgivelsestemperatur og -trykk inntil absorbsjonen av hydrogen stanser. Etter fjerning av katalysatoren ved filtrering, oppkonsentreres filtratet. Til resten tilsettes 5 N oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (2 ml) og den resulterende blanding fortynnes med etyleter (50 ml) for å utfelle 3(S)-[1(S)-etoksykarbonyl-5-(4-piperidyl)pentyl]amino -4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-eddiksyre dihydroklorid (0,45 g) som et fargeløst bunnfall. Denne syren oppløses i 1 N natriumhydroksydoppløsning (15 ml), og den resulterende oppløsning hensettes i 30 minutter ved værelsestemperatur.
Etter tilsetning av eddiksyre (3 ml) utsettes blandingen for kolonnekromatografi med MCI-gel under anvendelse av vann-metanol (2:1) som elueringsmiddel. Eluatet oppkonsentreres under vakuum og lyofiliseres hvorved man får 3(S)-[1(S)-karboksy-5-(4-piperidyl ) pentyl ]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-
eddiksyre (0,3 g) som fargeløst pulver.
Elementæranalyse for C22<H>31N3°6"3/2H20
Beregnet: C, 57,38; H, 7,44; N, 9,13
Funnet: C, 57,01; H, 7,76; N, 9,00
[a]D -118° (i vann)
SIMS-spektrum (m/e): 434(MH<+>)
Eksempel 93
En blanding av tert-butyl 3(S)-amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoksazepin-5-acetat (2,4 g), etanol (30 ml), eddiksyre (0,5 g), etyl 7-(l-benzyloksykarbonyl-4-piperidyl)-2-oksoheptano-at (3,2 g) og "molecular sieves 3A" (10 g) omrøres i 10 minutter. Til den omrørte blandingen tilsettes dråpevis en oppløsning
av natriumcyanborhydrid (0,51 g) i etanol (50 ml) i løpet av 3 timer ved værelsestemperatur. Etter henstand over natten ved værelsestemperatur, oppkonsentreres blandingen under vakuum og fortynnes med en blanding av vann (50 ml) og etylacetat (200 ml). Den resulterende blanding omrøres kraftig og filtreres. Etyl-acetatsj iktet vaskes i rekkefølge med 0,1 N saltsyre, 0,1 N natriumhydroksydoppløsning og vann, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og oppkonsentreres under vakuum. Den oljeaktige resten kromatograferes på silikagel under anvendelse av heksan-etylacetat (2:1) som elueringsmiddel. Inndamping av den første fraksjonen gir tert-butyl 3(S)-[6-(l-benzyloksykarbonyl-4-piperidyl)-1(R)-etoksykarbonylheksyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetra-hydro-l , 5-benzoksazepin-5-acetat (0,35 g) som en fargeløs olje.
IR vnS,at cm"1 : 3320 (NH); 1730, 1680 (C=0)
maks
Fra den andre fraksjonen fås tert-butyl 3(S)-[6-(1-benzyloksy-karbony1-4-piperidyl)-1(S)-etoksykarbonyl-heksyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-acetat (0,5 g) som en fargeløs olje.
IR cm"1: 3320(NH); 1730, 1680(C=O)
Massespektrum (m/e): 665(M+)
Eksempel 94
Til en oppløsning av tert-butyl 3(S)-[6-(1-benzyloksykarbonyl-4-piperidyl)-1(R)-etoksykarbonylheksyl•amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzokazepin-5-acetat (0,35 g) i eddiksyre (1 ml) tilsettes 30% hydrogenbromid-eddiksyre-oppløsning (2 ml).
Den resulterende blanding hensettes i 1 time ved værelsestemperatur og fortynnes deretter med etyleter (100 ml). Supernatantsjiktet fjernes ved dekantering og bunnfallet opp-løses i 1 N natriumhydroksydoppløsning (10 ml). Oppløsningen hensettes i 60 minutter ved værelsestemperatur. Etter tilsetning av eddiksyre (1 ml) kromatograferes blandingen på MCI-gel under anvendelse av vann-metanol (1:2) som elueringsmiddel. Eluatet oppkonsentreres under vakuum og lyofiliseres hvorved man får 3(S)-[1(R)-karboksy-6-(4-piperidyl)heksyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-eddiksyre (0,13 g) som fargeløst pulver.
[a]D -139° (i vann)
SIMS-spektrum (m/e): 448(MH<+>)
Eksempel 95
Til en oppløsningen av tert-butyl 3(S)-[6-(1-benzyloksykarbonyl-4-piperidy1)-1(S)-etoksykarbonylheksyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoksazepin-5-acetat (0,5 g) i eddiksyre (1 ml) tilsettes 30% oppløsningen av hydrogenbromid i eddiksyre (2 ml). Den resulterende blanding hensettes i 1 time ved værelsestemperatur og fortynnes deretter med etyleter (100 ml). Supernantant-sjiktet fjernes ved dekantering og bunnfallet oppløses i 1 N natriumhydroksydoppløsning (20 ml). Oppløsningen hensettes i 30 minutter ved værelsestemperatur.' Etter tilsetning av eddiksyre (4 ml), kromatograferes blandingen på MCI-gel under anvendelse av vann-metanol (1:2) som elueringsmiddel. Eluatet oppkonsentreres under vakuum og lyofiliseres hvorved man får 3(S)-[1(S)-karboksy-6-(4-piperidyl)heksyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoksazepin-5-eddiksyre (0,23 g) som fargeløst pulver.
[a] - 133° (i vann)
SIMS-spektrum (m/e): 448(MH<+>)
Eksempel 9 6
En blanding av tert-butyl 3(S)-amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoksazepin-5-acetat (2 g), etanol (10 ml), eddiksyre (,49 g), etyl 8-(l-benzyloksykarbonyl-4-piperidyl)-2-oksooktano-at (3 g) og "molecular sieves 3A" (10 g) omrøres i 10 minutter. Til den omrørte blandingen tilsettes dråpevis en oppløsning
av natriumcyanborhydrid (0,47 g) i etanol (40 ml) i løpet av 3 timer ved værelsestemperatur. Etter henstand natten over ved værelsestemperatur, oppkonsentreres blandingen under vakuum og fortynnes med en blanding av vann (100 ml) og etylacetat (200 ml). Den resulterende blanding omrøres kraftig og filtreres. Etylacetatsjiktet vaskes med vann, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og oppkonsentreres under vakuum. Den oljeaktige resten kromatograferes på silikagel under anvendelse av heksan-etylacetat (5:2 - 2:1) som elueringsmiddel. Inndamping av den første fraksjonen gir tert-butyl 3(S)-[7-(1-benzyloksy-karbony1-4-piperidyl)-1(R)-etoksykarbonylheptyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-acetat (0,35 g) som en fargeløs olje.'
IR vneat cm"1: 3320(NH); 1740, 1700, 1680(C=O)
maks Fra den andre fraksjonen fås tert-butyl 3(S)-[7-(1-benzyloksy-karbony1-4-piperidy1)-1(S)-etoksykarbonylheptyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-acetat (0,35 g) som en fargeløs olje.
IR vmaks cm~<1>: 332°(NH); 1740, 1690, 1680(C=O)
Eksempel 97
Til en oppløsning av tert-butyl 3(S)-[7-(1-benzyloksykarbonyl-4-piperidyl)-1(R)-etoksykarbonylheptyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoksazepin-5-acetat (0,35) i eddiksyre (1,5 ml) tilsettes 30% oppløsning av hydrogenbromid i eddiksyre (1,5 ml). Den resulterende blanding hensettes i en ^ time ved værelsestemperatur og fortynnes så med etyleter (100 ml). Supernatantsjiktet fjernes ved dekantering og bunnfallet oppløses i 1 N natriumhydroksydoppløsning (10 ml). Oppløsningen hensettes i 30 minutter ved værelsestemperatur. Etter tilsetning av eddiksyre (2 ml) kromatograferes blandingen på "Amberlite XAD-2"
under anvendelse av vann-metanol (1:1) som elueringsmiddel. Eluatet oppkonsentreres under vakuum og lyofiliseres hvorved man får 3(S)-[1(R)-karboksy-7-(4-piperidyl)-heptyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-eddiksyre (0,1 g)
som fargeløst pulver.
[a] - 119° (i vann)
SIMS-spektrum (m/e): 462(MH<+>)
Eksempel 98
Til en oppløsning av tert-butyl 3(S)-[7-(1-benzyloksykarbonyl-4-piperidy1)-1(S)-etoksykarbonylheptylJ amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoksazepin-5-acetat (0,35 g) i eddiksyre (1,5 ml) tilsettes 30% oppløsning av hydrogenbromid i eddiksyre (1,5 ml). Den resulterende blanding hensettes i en % time ved værelsestemperatur og fortynnes så med etyleter (100 ml). Supernatantsjiktet fjernes ved dekantering og bunnfallet oppløses
i 1 N natriumhydroksydoppløsning (10 ml). Oppløsningen hensettes i 30 minutter ved værelsestemperatur. Etter tilsetning av eddiksyre (2 ml) kromatograferes på MCI-gel under anvendelse av vann-metanol (1:1) som elueringsmiddel. Eluatet oppkonsentreres under vakuum og lyofiliseres hvorved man får 3(S)-[1(S)-karboksy-7-(4-piperidyl)heptyl]amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoksazepin-5-eddiksyre (0,15 g) som fargeløst pulver.
[a] - 108° (i vann)
SIMS-spektrum (m/e): 462(MH )
Eksempel 99
En blanding av isonikotinaldehyd (25 g), etyl (trifenylfosfor-anyliden)acetat (82 g) og toluen (300 ml) omrøres i 3 timer ved 100°. Etter avkjøling fjernes krystallene som falt ut ved filtrering og filtratet oppkonsentreres under vakuum.
Resten oppløses i en blanding av etylacetat og petroleter
(1:1, 400 ml), og den resulterende oppløsning ekstraheres med 5% saltsyre (500 ml). Det vanndige sjiktet ekstraheres med etylacetat (50 ml) og nøytraliseres med kaliumkarbonat. Etter avkjøling samles de resulterende krystaller opp ved filtrering og tørkes, hvorved man får etyl 3-( 4-pyridyl)akrylat (34 g)
som fargeløse prismer, smeltepunkt 64-66°C.
Eksempel 100
En oppløsning av etyl 3-(4-pyridyl)akrylat (28 g) i eddiksyre (300 ml) reduseres katalytisk ved værelsestemperatur under atmosfære trykk over platinaoksyd (1 g). Etter at absorbsjon av hydrogen stanser, frafiltreres katalysatoren og filtratet inndampes under vakuum. Resten oppløses i en blanding av vann (500 ml) og etylacetat (300 ml). Natriumbikarbonatet tilsettes porsjonsvis til den omrørte blandingen inntil utviklingen av karbondioksyd stanser. Benzyloksykarbonylklorid (5 ml) tilsettes og den resulterende blanding omrøres i 1 time ved værelsestemperatur. Etter- ytterligere tilsetning av benzyloksykarbonylklorid (20 g), tilsettes natriumbikarbonat (30 g).porsjonsvis til den omrørte blandingen. Etter omrøring i 2 timer- ved værelsestemperatur, fraskilles etylacetatsjiktet, vaskes med vann, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og oppkonsentreres under vakuum. Den oljeaktige resten renses ved kolonnekromatografi med silikagel under anvendelse av heksan-etylacetat (2:1) som elueringsmiddel, hvorved man får etyl 3-(l-benzyloksykarbonyl-4-piperidyl)propionat (37 g) som en fargeløs olje.
IR vne.at cm"1: 1730, 1700 (C=0)
ITlclKS
Eksempel 101
Til en omrørt blanding av etyl 4-(l-benzyloksykarbonyl-4-piperidyl)-2-oksobutyrat (17 g), eddiksyre (4,5 g) og etanol (30 ml) tilsettes natriumcyanborhydrid (3 g) ved værelsestemperatur. Etter omrøring i 3 timer ved værelsestemperatur, fortynnes blandingen med vann (500 ml) og ekstraheres med metylenklorid. Det organiske ekstraktet tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og oppkonsentreres under vakuum. Resten renses ved kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av heksan-etylacetat (2:1 - 1:1) som elueringsmiddel, hvorved man får etyl 4-(l-benzyloksykarbonyl-4-piperidyl)-2-hydroksy-butyrat (11,5 g) som en fargeløs olje.
IR vneat cm"1: 3430 (OH); 1730, 1690 (C=O)
maks
NMR (i CDC13-D20) 5: 7,3(5H), 5,1(2H), 3,9-4,4(5H),
2,5-3,l(2H), 1,0-2,0(12H
Eksempel 102
Til en blanding av etyl 4-(l-benzyloksykarbonyl-4-piperidyl)-2-hydroksybutyrat (11,5 g), etylacetat (200 ml) og pyridin (12 g) tilsettes tionylklorid (5 ml), og den resulterende blanding kokes under tilbakeløp i 1 time ved omrøring. Etter avkjøling fortynnes blandingen med vann (500 ml) og etylacetat (100 ml). Det organiske sjiktet fraskilles, vaskes suksessivt med 0,1 N saltsyre og vann, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat, behandles med aktivt kull og inndampes så under vakuum, hvorved man får etyl 4-(l-benzyloksykarbonyl-4-piperidyl)-2-klorbutyrat (10,5 g) som en lysegul olje.
IR vneat cm"1: 1740, 1690(C=O
maks
Eksempel 103
En oppløsning av etyl 4-(l-benzyloksykarbonyl-4-piperidyl)-2-klorbutyrat (10,5 g) i etanol (20 ml) hydrogeneres katalytisk over 10% palladium-karbon (5 g, 50% fuktighet) som katalysator ved vanlig temperatur under atmosfære trykk. Etter at absorbsjonen av hydrogen stanser, fjernes katalysatoren ved filtrering og filtratet oppkonsentreres under vakuum, hvorved man får etyl 4-(4-piperidyl)butyrat, som oppløses i en blanding av etylacetat (200 ml) og vann (100 ml). Til oppløsningen tilsettes natriumbikarbonat (6 g) og den resulterende blanding omrøres ved værelsestemperatur. Benzyloksykarbonylklorid (6 ml) tilsettes dråpevis til den omrørte blandingen og omrør-ingen fortsettes i 1*5 time ved værelsestemperatur. Etylacetatsjiktet fraskilles, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og oppkonsentreres under vakuum. Resten renses ved kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av heksan:etyl-
acetat (3:1) som elueringsmiddel, hvorved man får etyl 4-(l-benzyloksykarbonyl-4-piperidyl)butyrat (5,3 g) som en farge-løs olje.
IR vneat cm"1: 1730, 1700 (C=O
maks
Eksempel 104
Til en oppløsning av natrium (0,48 g) i etanol (10 ml) tilsettes etyl 4-(l-benzyloksykarbonyl-4-piperidyl)-butyrat (5,3 g) og dietyloksalat (2,8 g). Blandingen inndampes under redusert trykk ved 60-70°C i 30 minutter. Etter avkjøling, tilsettes vann (300 ml) til den brune resten, og den resulterende blanding surgjøres med 1 N saltsyre og ekstraheres med etylacetat (100 ml x 2). Det organiske ekstraktet tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og oppkonsentreres under vakuum. Den oljeaktige resten oppløses i en-blanding av dimetylsulfoksyd (45 ml), vann (5 ml)
og litiumklorid (0,8 g). Den resulterende blanding omrøres i lh time ved 135-140°C og deretter i 30 minutter ved 140-145°C. Etter avkjøling fortynnes blandingen med vann (500 ml) og ekstraheres med etylacetat (300 ml). Ekstraktet tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og oppkonsentreres under vakuum, hvorved man får etyl 5-(l-benzyloksykarbonyl-4-piperidyl)-2-oksovalerat (5 g)
som en olje.
IR vneat cm"1: 1730, 1700(C=O)
maks
Massespektrum (m/e): 361(M<+>)
Eksempel 105
Til en omrørt blanding av metylenklorid (400 ml) og vann (40 ml) tilsettes dråpevis benzyloksykarbonylklorid (100 g) og en oppløsning av 3-(4-piperidyl)propanol (84 g) og trietylamin
(65 g) i metylenklorid (100 ml) i løpet av 45 minutter ved værelsestemperatur. Etter at tilsetningen er fullført, fortsettes omrøringen i ytterligere 1 time. Metylenkloridsjiktet fraskilles, vaskes med vann, tørkes over vannfritt magnesium-sulf at og oppkonsentreres under redusert trykk. Vakuumdestillasjon av den oljeaktige resten utføres for å fjerne det lavt-kokende materialet (50-60°C/5 mmHg). 3-(1-benzyloksykarbonyl-4-piperidyl)-propanol (110 g) fås som en gul oljeaktig rest.
IR v^^g cm"<1>: 3400 (OH), 1680 (C=0)
Eksempel 106
Til en avkjølt blanding av 3-(l-benzyloksykarbonyl-4-piperidyl) propanol (110 g) og pyridin (500 ml) tilsettes porsjonsvis tosylklorid (100 g) i løpet av 2 timer med omrøring. Etter om-røring i ytterligere 1 time, tilsettes isvann (1 i) dråpevis til blandingen. Den resulterende blanding surgjøres ved dråpevis tilsetning av konsentrert saltsyre ved isbadtemperatur og ekstraheres med etylacetat (1 sl). Ekstraktet vaskes suksessivt med fortynnet saltsyre og vann, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og oppkonsentreres under vakuum. Resten utkrystalliseres fra etanol hvorved man får 3-(l-benzyloksykarbonyl-4-piperidyl) propyl p-toluensulfonat (99 g) som fargeløse krystaller, smeltepunkt 59-60°C.
Elementæranalyse for C22H2gNO^S
Beregnet: C, 64,01; H, 6,77;-N, 3,25
Funnet: C, 64,25; H, 6,78; N, 3,26
Eksempel 107
Til en oppløsning av natrium (5,8 g) i etanol (300 ml) tilsettes dietylmalonat (40 g) og 3-(1-benzyloksykarbony1-4-piperidyl) propyl p-toluensulfonat (90,5 g). Den resulterende blanding
kokes under tilbakeløp i 2 timer med omrøring, avkjøles,
fortynnes med vann (1 a) og ekstraheres med etylacetat (500 ml). Ekstraktet tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under vakuum hvorved man får etyl 5-(l-benzyloksykarbonyl-4-piperidyl)-2-etoksykarbonylvalerat som en olje. Til den omrørte blandingen av denne oljen i etanol (200 ml) tilsettes dråpevis en oppløs-ning av natriumhydroksyd (34 g) i vann (200 ml). Etter at tilsetningen er fullført, fortynnes blandingen med vann (300 ml) og ekstraheres med en blanding av eter og petroleter (1:1, 300 ml). Det vanndige sjiktet surgjøres med konsentrert saltsyre og ekstraheres med etylacetat (500 ml). Ekstraktet vaskes med vann, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes under vakuum, hvorved man får 5-(l-benzyloksykarbonyl-4-piperidyl)-2-karboksyvaleriansyre som en olje. Denne oljen oppvarmes ved 160-170°C i 45 minutter med omrøring hvorved man får 5-(l-benzyloksykarbonyl-4-piperidyl)valeriansyre (50 g) som en olje.
IR vneat cm"1: 1730, 1700(C=O)
maks
Eksempel 108
En blanding av 5-(l-benzyloksykarbonyl-4-piperidyl)-valeriansyre (54,8 g), natriumbikarbonat (29 g), etyljodid (21 ml) og N,N-dimetylformamid (150 ml) omrøres i 3 timer ved 70-80°C. Etter ytterligere tilsetning av etyljodid (10 ml), fortsettes omrør-ingen i ytterligere 3 timer ved 90-100°C. Etter avkjøling fortynnes blandingen med vann og ekstraheres med etylacetat (1 l). Ekstraktet vaskes suksessivt med vann, 1 N saltsyre og natrium-bikarbonatoppløsning, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes under vakuum, hvorved man får etyl 5-(1-benzyloksykarbonyl-4-piperidyl)valerat (58 g) som en lysegul olje.
IR vne.at cm-1: 1730, 1700(C=O)
maks
NMR (i CDC13) : 7,3(5H), 5,1(2H), 3,9-4,4(4H), 2,5-3,1(2H),
2,1-2,5(2H), 1,0-1,9(14H).
Eksempel 109
Til en oppløsning av natrium (2,2 g) i etanol (50 ml) tilsettes etyl 5-(l-benzyloksykarbonyl-4-piperidyl)-valerat (30 g) og dietyloksalat (14 g). Blandingen inndampes under redusert trykk ved 60°C 1 time og deretter ved 60-70°C i 30 minutter. Etter avkjøling tilsettes vann (500 ml) til den brune resten. Den resulterende blanding surgjøres med saltsyre og ekstraheres med etylacetat (300 ml). Ekstraktet tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes under vakuum til en olje. Denne oljen oppløses i en blanding av dimetylsulfoksyd (150 ml), vann (15 ml) og litiumklorid (5 g) og blandingen omrøres i 35 minutter ved 150-155°C, avkjøles, fortynnes med vann (500 ml) og ekstraheres med etylacetat (300 ml). Ekstraktet tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes under vakuum, hvorved man får etyl 6-(l-benzyloksykarbonyl-4-piperidyl)-2-oksoheksanoat (26 g) som en olje.
IR vneat cm"1: 1730, 1690(C=O)
maks
Massespektrum (m/e): 375(M<+>)
Eksempel 110
Til en avkjølt blanding av etyl 6-(l-benzyloksykarbonyl-4-piperidyl)-2-oksoheksanoat (26 g), etanol (40 ml) og eddiksyre (6,2 g) tilsettes natriumcyanoborhydrid (4,4 g) ved omrøring. Etter å være omrørt i 1 time, hensettes blandingen over natten ved værelsestemperatur, fortynnes med vann (500 ml) og ekstraheres med metylenklorid. Ekstraktet tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og oppkonsentreres under vakuum. Resten renses ved silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av heksan-etylacetat (2:1) som elueringsmiddel, hvorved man får 6-(1-benzyloksykarbonyl-4-piperidyl)-2-hydroksyheksanoat (16 g) som en fargeløs olje.
IR vneat cm"1: 3450(OH); 1730, 1690(C=O)
maks
Eksempel 111
Til en blanding av etyl 6-(l-benzyloksykarbonyl-4-piperidy1)-2-hydroksyheksanoat (12,8 g), etylacetat (120 ml) og pyridin (13 g) tilsettes tionylklorid (5,1 ml). Blandingen kokes under tilbakeløp i 45 minutter ved omrøring. Etter avkjøling fortynnes blandingen med vann (500 ml) og ekstraheres med etylacetat (200 ml). Ekstraktet vaskes suksessivt med 0,1 N saltsyre og vann, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat bg oppkonsentreres under vakuum. Den oljeaktige resten kromatograferes på silikagel under anvendelse av heksan-etylacetat (4:1) som elueringsmiddel, hvorved man får etyl 6-(l-benzyloksykarbonyl-4-piperidyl)-2-klorheksanoat (10 g) som en fargeløs olje.
IR vneat cm-1: 1740, 1690(C=O)
ITlciK S
Eksempel 112
En oppløsning av etyl 6-(l-benzyloksykarbonyl-4-piperidyl)-2-klorheksanoat (10 g) i etanol (200 ml) hydrogeneres katalytisk over 10% palladium-karbon (5 g, 50% fuktighet) ved vanlig temperatur under atmosfæretrykk. Etter at absorbsjonen av hydrogen har stanset, fjernes katalysatoren ved filtrering og filtratet inndampes under vakuum, hvorved man får et etyl 6-(4-piperidyl)heksanoat. Denne esteren oppløses i en blanding av vann (100 ml), etylacetat (200 ml) og natriumbikarbonat (10 g). Benzyloksykarbonylklorid (7,2 ml) tilsettes dråpevis ved værelsestemperatur og den resulterende blanding omrøres over natten. Etylacetatsjiktet fraskilles, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes under vakuum. Resten renses ved kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av heksan-etylacetat (4:1) som elueringsmiddel, hvorved man får etyl 6-(l-benzyloksykarbonyl-4-piperidyl)heksanoat (7,7 g) som en fargeløs olje.
IR vneat cm"1: 1730, 1690(C=O)
maks
Eksempel 113
Til en oppløsning av natrium (0,56 g) i etanol (20 ml) tilsettes etyl 6-(l-benzyloksykarbonyl-4-piperidyl)-heksanoat (7,3 g)
og dietyloksalat (3,5 g). Blandingen inndampes under redusert trykk ved 60-70°C i 20 minutter og deretter ved 75°C i 20
minutter. Etter avkjøling, tilsettes vann (100 ml) til den brune resten, den resulterende blanding surgjøres med saltsyre og ekstraheres med etylacetat (300 ml). Ekstraktet tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes under vakuum til en olje. Denne oljen oppløses i en blanding av dimetylsulfoksyd (50 ml), vann (5 ml) og litiumklorid (1,5 g). Blandingen omrøres i 40 minutter ved 140-160°C, avkjøles, fortynnes med vann (300 ml) og ekstraheres med etylacetat (300 ml). Ekstraktet tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes under vakuum, hvorved man får etyl 7-(l-benzyloksykarbonyl-4-piperidyl)-2-oksohepta-noat (6,5 g) som en olje.
IR v^s cm"<1>: 1720, 1690(C=O)
Massespektrum (m/e): 389(M<+>)
Eksempel 114
Til en omrørt blanding av etyl 5-(l-benzyloksykarbonyl-4-piperidyl)valerat (26,8 g) , tetrahydrofuran ( 200 ml) og nåtriumbor-hydrid (13,4 g) tilsettes dråpevis metanol 840 ml) i løpet av 1<*>5 time ved 70-80°C. Etter at tilsetningen er fullført, kokes blandingen under tilbakeløp i 2 timer ved omrøring. Etter inndamping av oppløsningsmiddel, fortynnes resten med vann (300 ml) og ekstraheres med etylacetat (300 ml. Ekstraktet vaskes suksessivt med 1 N saltsyre og vann, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes under vakuum, hvorved man får 5-(l-benzyloksykarbonyl-4-piperidyl)pentanol (23 g) som en fargeløs olje.
IR cm"1: 3400 (OH), 1690 (C=O)
NMR (i CDC13) «: 7,3(5H), 5,1(2H); 3,9-4,4(2H), 3,5-3,8(2H),
2,4-3,0(3H), 1,0-1,9(13H).
Eksempel 115
Til en avkjølt blanding av 5-(l-benzyloksykarbonyl-4-piperidyl) pentanol (18 g) og pyridin (150 ml) tilsettes tosylklorid (14,6 g) porsjonsvis i løpet av 30 minutter med omrøring. Etter omrøring i ytterligere 1 time ved isbadtemperatur, tilsettes isvann (2 ml) dråpevis og den resulterende blanding oppløses i etylacetat (500 ml). Denne oppløsningen vaskes sukessivt med 2 N saltsyre (500 ml), 1 N saltsyre (500 ml x 2), natriumbikarbonat-oppløsning og vann. Det organiske sjiktet tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og oppkonsentreres under vakuum. Den oljeaktige resten renses ved kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av heksan-etylacetat (3:1 - 2:1) hvorved man får 5-(l-benzyloksykarbonyl-4-piperidyl)pentyl p-toluensulfonat (18 g) som en olje.
IR v<ne.at> cm"<1>: 1700 (C=0)
maks
Eksempel 116
Til en oppløsning av natrium (0,95 g) i etanol (80 ml) tilsettes dietylmalonat (7,2 g) og 5-(l-benzyloksykarbonyl-4-piperidyl) pentyl p-toluensulfonat (13,7 g). Blandingen kokes under tilbake-løp i 2 timer med omrøring. Etter ytterligere tilsetning av en blanding av natrium (0,25 g), etanol (25 ml) og dietylmalonat (1,8 g), fortsettes tilbakeløskokingen i ytterligere 2 timer. Etter inndamping av etanol, fortynnes resten med vann (200 ml)
og ekstraheres med etylacetat (300 ml). Ekstraktet tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes under vakuum, hvorved man får etyl 7-(l-benzyloksykarbonyl-4-piperidyl)-2-etoksykarbo-nylheptanoat som en olje. Til en blanding av denne esteren og etanol (30 ml) tilsettes dråpevis en oppløsning av natriumhydroksyd (6 g) i vann (50 ml). Etter at tilsetningen er full-ført, fortynnes blandingen med vann (150 ml) og ekstraheres med en blanding av eter og petroleter (1:1, 150 ml). Det vanndige sjiktet surgjøres med konsentrert saltsyre og ekstraheres med etylacetat (300 ml). Det organiske ekstraktet vaskes med vann, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes under vakuum, hvorved man får 7-(l-benzyloksykarbonyl-4-piperidyl)-2-karboksy-heptansyre som en olje. Denne syren oppvarmes i 1 time ved 160-165°C under omrøring. Den resulterende olje renses ved kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av heksan-etylacetat (3:1 - 1:1) som elueringsmiddel, hvorved man får 7-(l-benzyloksykarbonyl-4-piperidyl)heptansyre (6,4 g) som en
fargeløs olje.
IR vneat cm"1: 1730, 1710(C=O)
maks
Eksempel 117
En blanding av 7-(l-benzyloksykarbonyl-4-piperidyl)heptansyre (6,4 g), natriumbikarbonat (3,1 g) og etyljodid (8,6 g), og N,N-dimetylformamid (20 ml) omrøres i 3 timer ved 100°C. Etter ytterligere tilsetning av etyljodid (2,9 g) og natriumbikarbonat (1 g), fortsettes omrøringen i ytterligere 2^ time ved 100°C. Etter avkjøling, fortynnes blandingen med vann (200 ml) og ekstraheres med etylacetat (300 ml). Ekstraktet vaskes suksessivt med vann, 0,1 N saltsyre og natriumbikarbonatoppløs-ning, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes under vakuum, hvorved man får etyl 7-(l-benzyloksykarbonyl-4-piperidyl) heptanoat (5 g) som en olje.
IR vne,at cm"1: 1730, 1700(C=O)
maks
NMR (i CDC13) 6: 7,3(5H), 5,1(2H), 4,0-4,3(4H), 2,5-3,0(2H),
2,1-2,4(2H), 1,0-1,9(18H)
Eksempel 118
Til en oppløsning av natrium (0,48 g) i etanol (30 ml) tilsettes etyl 7-(l-benzyloksykarbonyl-4-piperidyl)heptanoat (6,5 g)
og dietyloksalat (3 g). Blandingen inndampes under redusert trykk ved 60-70°C i 1 time. Etter avkjøling tilsettes vann (150 ml) til resten. Blandingen surgjøres med saltsyre og ekstraheres med etylacetat (300 ml). Ekstraktet tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes under vakuum. Den oljeaktige resten oppløses i en blanding av dimetylsulfoksyd (54 ml), vann (6 ml) og litiumklorid (1 g). Den resulterende oppløs-ning omrøres i 1 time ved 140°C, avkjøles, fortynnes med vann (150 ml) og ekstraheres med etylacetat (300 ml). Ekstraktet vaskes med vann, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes under vakuum, hvorved man får etyl 8-(1-benzyloksykarbonyl-4-piperidyl)-2-oksooktanoat (6 g) som en olje.
IR ^aks cm"1 : 1730, 1700 (C=O)
Massespektrum (m/e): 403(M+)
Eksempel 119
En blanding av 4-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran)karbaldehyd (13,2 g) , etyl (trifenylfosforanyliden)acetat (44 g) og toluen (200 ml) omrøres i 3 timer ved 100°C. Etter at blandingen er oppkonsen-trert under vakuum, tilsettes petroleter (200 ml) til resten.
Det resulterende bunnfall fjernes ved filtrering og filtratet oppkonsentreres under vakuum. Den oljeaktige resten renses ved vakuumdestillasjon, hvorved man får etyl 3-(3,4,5,6-tetra-hydro-2H-pyran-4-yl)acrylat (17 g) som en olje.
Kokepunkt 132-134°C (16 mmHg)
IR vne.at cm"1: 1720 (C=0), 1650 (C=C)
maks
NMR (i CDC13) Si 6,6-7,l(lH), 5,6-6,9(lH), 3,7-4,4(4H),
3,2-3,7(2H), 2,0-2,7(lH), 1,1-1,9(7H)
Eksempel 120
En oppløsning av etyl 3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-yl)
acrylat (17 g) i etanol (200 ml) hydrogeneres katalytisk over 10% palladium-karbon (4 g, 50% fuktighet) ved værelsestemperatur under atmosfæretrykk. Etter at absorbsjonen av hydrogen har stanset, fjernes katalysatoren ved filtrering og filtratet oppkonsentreres under vakuum. Den oljeaktige resten renses ved vakuumdestillasjon, hvorved man får etyl 3-(3,4,5,6-tetra-hydro-2H-pyran-4-yl)propionat (15 g) som en olje.
Kokepunkt 121-123°C/16 mmHg
IR cm"<1>: 1740 (C=0)
NMR (i CDC13) 6: 3,7-4,4(4H), 3,0-3,7(2H), 2,1-2,7(2H),
1,0-1,9(10H)
Eksempel 121
Til en omrørt oppløsning av oksalylklorid (10,2 ml) i metylenklorid (200 ml) tilsettes dråpevis en oppløsning av dimetylsulfoksyd (18,2 ml) i metylenklorid (200 ml) ved -65°C i løpet av 10 minutter. Etter omrøring i 10 minutter, tilsettes en oppløsning av 4-tianylmetanol (14,1 g) i metylenklorid (100 ml) dråpevis i løpet av 10 minutter og blandingen omrøres i 20 minutter ved -65°C. Trietylamin (74 ml) tilsettes dråpevis i løpet av 10 minutter, og den resulterende blanding omrøres i 15 minutter under avkjøling. Etter at avkjølingsbadet er fjernet, fortsettes omrøringen i 10 minutter ved værelsestemperatur og 3 N saltsyre (215 ml) tilsettes. Den resulterende blanding omrøres i ytterligere 1 time ved værelsestemperatur. Det organiske sjiktet fraskilles, vaskes med vann, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes under vakuum, hvorved man får 4-tianylkarbaldehyd (11 g) som en lysegul olje.
IR vneat cm"1: 1730(C=0)
maks
NMR (i CDC13) 6: 9,5(1H), 3,0-4,5(lH), 2,5-3,0(4H), 1,0-2,5
(4H)
Eksempel 122
En blanding av 4-tianylkarbaldehyd (11 g), ety1(trifenylfosfor-anyliden)acetat (32,3 g) og toluen (200 ml) omrøres ved 100°C
i 4 timer. Etter.fjerning av oppløsningsmidlet, tilsettes petroleter (200 ml) til resten, og det resulterende bunnfall fjernes ved filtrering. Filtratet oppkonsentreres under vakuum, hvorved man får en oljeaktig rest som renses ved vakuumdestillasjon, hvorved man får etyl 3-(4-tianyl)acrylat (10,4 g) som en olje.
Kokepunkt 155-157°C (15 mmHg)
IR vneat cm"1: 1720(C=O), 1650(C=C)
maks
NMR (i CDC13) 6: 6,6-7,l(lH), 5,6-6,0(lH), 4,0-4,4(2H),
2,6-2,9(4H), 1,5-2,4(5H), 1,2-1,5(3H)
Eksempel 123
En oppløsning av etyl 3-(4-tianyl)acrylat (10 g) i etanol
(150 ml) hydrogeneres over 10% palladium-karbon (9 g, 50% fuktighet) under atmosfæretrykk. Etter at blandingen er omrørt i 20 minutter ved værelsestemperatur og deretter i 8
timer ved 50°C, fjernes katalysatoren ved filtrering. Til filtratet tilsettes 10% palladium-karbon (9 g, 50% fuktighet)
og blandingen hydrogeneres ved 50°C i 1 dag. Etter at katalysatoren er fjernet ved filtrering, inndampes filtratet under vakuum hvorved man får etyl 3-(4-tianyl)propionat (9,1 g) som en olje.
IR vneat cm-1: 1740(C=0)
maks
NMR (i CDC13) 6: 3,9-4,3(2H), 2,4-2,8(4H), 1,8-2,4(4H),
1,0-1,8(8H)
Forsøkseksempel 1
Forsøk på inhibering av Angiotensin I omdannende enzym (ACE)
ved hjelp av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen.
Forsøksmetode
Forsøket ble utført i hht. en modifikasjon av fremgangsmåten beskrevet av Cushman et al. (Biochemical Pharmacology, Vol. 20, side 1637, 1971). D.v.s. at ved å bruke hippuryl-L-histidyl-L-leucin (HHL) som substrat, ble den ACE-inhibérende virkning bestemt som prosent inhibering av den mengde hippursyre som produseres av ACE når forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen tilsettes. En oppløsning av denne forbindelsen oppløst i 0,02 til 0,5% dimetylsulfoksyd-100 mM borat-HCl-buffer- - oppløsning (pH 8,3, som inneholder 300 mM natriumklorid) ble tilsatt til 100 ul ACE (proteinkonsentrasjon 20 mg/ml) og 100
\ il 1,2 5 mM HHL. I dette forsøket ble det brukt en borat-HCL-bufferoppløsning som inneholdt dimetylsulfoksyd ved en konsentrasjon svarende til konsentrasjonen i prøveoppløsningen, som en kontroll. Etter oppvarming av oppløsningen ved 37°C i 1 time
ble 150 pl 1 N saltsyre tilsatt til oppløsningen for å stoppe reaksjonen. Etter at 0,8 ml etylacetat var tilsatt ble oppløsningen sentrifugert ved 11 500 opm i 2 minutter. En 0,5 ml aliquot ble utskilt fra etylacetatsjiktet og tørket ved en temperatur lavere enn 40°C under en strøm av nitrogengass. Resten ble blandet kraftig med 4,5 ml destillert vann og blandingen ble gjort til gjenstand for kolorimetri ved en bølelengde på 228 nm.
Prøveresultater
De erholdte prøveresultater med hensyn til forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er vist i tabell 6.
Forsøkseksempel 2
Virkninq av forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen mot blodtrykksøkende aktivitet av Angiotensin I.
Forsøksmetode
Rotter av hannkjønn (Spraque-Dawley) som veide 250 til 350 g
og som ble matet under fri tilgang til drikkevann og føde,
ble brukt som forsøksdyr. Rottene ble bedøvet ved intraperitoneal administrasjon av natriumpentobarbital (50 mg/kg) dagen før forsøksdagen og det ble innført et polyetylenrør i hhv. lårarterien for måling av blodtrykk og i lårvenen for injeksjon av Angiotensin I og II. Rørene ble festet.
På forsøksdagen ble et gjennomsnitlig blodtrykk i kontrollfasen målt ved hjelp av et elektrisk hemodynamometer (MPU-0,5-290-0-III-modell produsert av NEC-Sanei, Japan) og registrert ved hjelp av en polygraf (NEC-Sanei, Type 365 eller Nippon Kohden Type RM-45), og deretter ble Angiotensin I og så Angiotensin
II injisert gjennom lårvenen i en dose på hhv. 300 ng/kg og
100 ng/kg, for å måle den blodtrykksøkende virkning. Deretter ble 10 mg/kg av forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen administrert oralt som en vanndig oppløsning eller en vanndig suspensjon i gummiarabikum, og 20, 60 og 120 minutter etter administrasjonen ble Angiotensin I og II injisert på nytt for å spore blodtrykksøkende reaksjoner. Ved beregning av den prosentvise inhibering på den blodtrykksøkende virkning av Angiotensin I, ble den prosentvise inhiberingsverdien korrigert på basis av variasjonen med tiden i den blodtrykksøkende reaksjon på Angiotensin II.
Forsøksresultater
De oppnådde forsøksresultater med hensyn til forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er vist i tabell 7.
Forsøkseksempel 3
Virkning av forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen på blodtrykksregulerende aktivitet av Antiotensin I.
Forsøksmetode
Rotter av hannkjønn (Spraque-Dawley) som veide 300 til 400 g
og som var matet under fri tilgang på drikkevann og føde, ble brukt som forsøksdyr. Rottene ble bedøvet ved intraperitoneal administrasjon av natriumpentobarbital (50 mg/kg) dagen før forsøksdagen og det ble innført et polyetylenrør i hhv. lårarterien for måling av blodtrykk og i lårvenen for injeksjon av Angiotensin I og II. Rørene ble festet.
På forsøksdagen ble et gjennomsnitlig blodtrykk i kontrollfasen målt ved hjelp av et elektrisk hemodynamometer (MPU-0,5-290-O-III-modell produsert av NEC-Sanei, Japan) og registrert ved hjelp av en polygraf (NEC-Sanei, Type 365 eller Nippon Kohden Type RM-45), og deretter ble Angiotensin I og så Angiotensin
II injisert gjennom lårvenen i doser på hhv. 300 ng/kg og 100 ng/kg for å måle den blodtrykksøkende virkning. 300 ng/kg av forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen ble så administrert intravenøst som en saltvannsoppløsning og 5, 10, 30,
60, 90 og 120 minutter etter administrasjonen ble Angiotensin I og II injisert på nytt for å spore blodtrykksøkende reaksjoner. Ved beregning av den prosentvise inhibering av den blodtrykks-økende virkning av Angiotensin I ble prosentverdien for inhibering korrigert på basis av variasjonen med tiden i den blod-trykksøkende reaksjon på Angiotensin II.
Prøveresultater
De oppnådde prøveresultater for forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen er vist i tabell 8.
Industriell anvendbarhet
De kondenserte syv-ledddde ringforbindelsene (I) fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse har alle utmerket farmakolo-gisk virkning og kan anvendes som farmasøytiske midler.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen: hvor R 3 er hydrogen; laverealkyl som kan være substituert med laverealkoksykarbonyl; eller fenyl-laverealkyl; R <4>er (1) hydrogen; (2) alkyl som kan være substituert med (i) amino, (ii) laverealkoksykarbonylamino, (iii) heterocyklisk gruppe valgt fra piperidyl, oksanyl og tianyl, hvor hver av disse grupper er usubstituert eller substituert med fenyl-laverealkoksykarbonyl, eller (iv) ftalimido;
(3) fenyl-laverealkyl som kan være substituert med lavere alkyl; eller (4) cykloalkyl-laverealkyl; Y er karboksyl, laverealkoksykarbonyl, fenyl-laverealkoksykarbonyl eller amidert karboksyl med alfa-aminosyre hvis karboksylgruppe kan være substituert med lavere alkyl; og m er 1 eller 2; eller et salt derav, karakterisert ved at man (a) kondenserer en forbindelse med formelen: hvor hvert av symbolene er som definert ovenfor, med en forbindelse med formelen hvor hvert av symbolene er som definert ovenfor, under reduserende betingelser, eller (b) utsetter en forbindelse med formelen hvor hvert av symbolene er som definert ovenfor, for vannavspaltende ringslutningsreaksjon, eller (c) utsetter en forbindelse med formelen: hvor Z er en beskyttelsesgruppe som lar seg fjerne ved hydrolyse eller katalytisk reduksjon og de øvrige symbolene er som definert ovenfor, for hydrolyse eller katalytisk reduksjon, eller (d) • utsetter en forbindelse med formelen: hvor hvert av symbolene er som definert ovenfor, for solvo-lyse, eller (<e>) omsetter en forbindelse med formelen hvor hvert av symbolene er som definert ovenfor, med en forbindelse med formelen hvor W cl er halogen eller en gruppe med formelen R clSC^-O-hvor Ra er laverealkyl, trifluormetyl, fenyl eller p-tolyl, og de øvrige symbolene er som definert ovenfor, eller (f) omsetter en forbindelse med formelen hvor hvert av symbolene er som definert ovenfor, med en forbindelse med formelen hvor Wb er halogen eller en gruppe med formelen R<b>S09-0-hvor R er laverealkyl, trifluormetyl, fenyl eller p-tolyl, og de øvrige symbolene er som definert ovenfor, eller (g) omsetter en forbindelse med formelen hvor hvert av symbolene er som definert ovenfor, med en forbindelse med formelen hvor W C er halogen.siler en gruppe med formelen RQ^SC^-O-hvor R<g> er laverealkyl, trifluormetyl, fenyl eller p-tolyl, og en av R e og R fer hydrogen og den andre er laverealkoksykarbonyl, eller begge er ringsluttet med det tilgrensende nitrogenatomet.til dannelse av ftalimido, A er alkylen, og R<3 >er som definert ovenfor, for dannelse av en forbindelse med formelen: hvor hvert av symbolene er som definert ovenfor, eller (h) utsetter en forbindelse med formelen (Ia') for avbeskyt-telelsesreaksjon for dannelse av en forbindelse med formelen hvor hvert av symbolene er som definert ovenfor, eller (i) utsetter forbindelsen med formel (I) hvor R<4> er en alkylgruppe substituert med en piperidylgruppe hvor iminogruppen er substituert ned fenyl-laverealkoksykarbonyl, og de øvrige symbolene har de ovenfor angitte betydninger, for katalytisk reduksjonsreaksjon, eliminasjonsreaksjon eller solvolyse-reaksjon, for dannelse av en forbindelse med formel (I), hvor R 4er en alkylgruppe substituert med en piperidylgruppe, og de øvriae symbolene er som definert ovenfor, eller (j) utsetter en erholdt forbindelse med formel (I) hvor R<3 >er laverealkyl og/eller Y er laverealkoksykarbonyl og de øvrige symbolene er som definert ovenfor, for hydrolyse eller eliminasjonsreaksjon for dannelse av en forbindelse med formel (I) hvor R<3> er hydrogen og/eller Y er karboksyl og de øvrige symbolene er som definert ovenfor, eller 3 (k) utsetter en erholdt forbindelse med formel (I) hvor R er benzyl og/eller Y er benzyloksykarbonyl og de øvrige symbolene er som definert ovenfor, for katalytisk reduksjon for dannelse av en forbindelse med formel (I) hvor R<3> er hydrogen og/eller Y er karboksyl og de øvrige symbolene er som definert ovenfor, eller (1) utsetter en erholdt forbindelse med formel (I) hvor R<3 >er hydrogen og/eller Y er karboksyl og de øvrige symbolene er som definert ovenfor, for forestringsreaksjon for dannelse av en forbindelse med formel (I) hvor R<3> er laverealkyl og/eller Y er laverealkoksykarbonyl og de øvrige symbolene er som definert ovenfor, eller (m) utsetter en erholdt forbindelse med formel (I) hvor Y er karboksyl og de øvrige symbolene er som definert ovenfor, og en forbindelse med formel hvor R"* er en laverealkoholrest, fenyl-laverealkoholrest eller a-aminosyrerest hvis karboksylgruppe kan være beskyttet med laverealkyl for kondensasjon for dannelse av en forbindelse med formel (I) hvor Y er en karboksylaruppe som er forestret eller amidert, og de øvrige symbolene er som definert ovenfor, eller (n) utsetter en erholdt forbindelse med formel hvor R"<*> er a-aminosyrerest hvis karboksylgruppe kan være beskyttet med laverealkyl, og de øvrige symbolene er som definert ovenfor, for hydrolyse, elimininasjonsreaksjon eller katalytisk reduksjon for å fremstille en forbindelse med formelen: hvor R<5>' er en a-aminosyrerest og de øvrige symbolene er som definert ovenfor, og om ønsket, (o) omdanner en således erholdt forbindelse med formel (I) til et salt derav. 2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3(S)-/T(S)-karboksy-5-(4-piperidyl)pentyl7-amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoksazepin-5-eddiksyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3(S)-/8-amino-1(S)-karboksyoktyl7amino-4-okso-2m3,4,5-tetra-hydro-l , 5-benzoksazepin-5-eddiksyre , karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
NO843196A 1983-08-12 1984-08-09 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 1,5-benzoksazepiner. NO163487C (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/JP1983/000264 WO1985000810A1 (en) 1983-08-12 1983-08-12 Fused 7-membered ring compounds and process for their preparation
PCT/JP1984/000221 WO1985005104A1 (en) 1984-04-27 1984-04-27 Fused 7-membered ring compounds and process for their preparation
PCT/JP1984/000362 WO1986000617A1 (en) 1984-07-13 1984-07-13 Condensed 7-membered ring compounds and process for their preparation

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO843196L NO843196L (no) 1985-02-13
NO163487B true NO163487B (no) 1990-02-26
NO163487C NO163487C (no) 1990-06-13

Family

ID=27304088

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO843196A NO163487C (no) 1983-08-12 1984-08-09 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 1,5-benzoksazepiner.

Country Status (17)

Country Link
US (2) US4548932A (no)
EP (1) EP0135349B1 (no)
JP (1) JPS6069073A (no)
KR (1) KR910007968B1 (no)
AT (1) ATE38383T1 (no)
CA (1) CA1247611A (no)
DE (1) DE3474959D1 (no)
DK (1) DK166881B1 (no)
ES (3) ES8700664A1 (no)
FI (1) FI82464C (no)
GR (1) GR80074B (no)
HU (1) HU195650B (no)
IL (1) IL72523A (no)
NO (1) NO163487C (no)
NZ (1) NZ209187A (no)
PH (1) PH21929A (no)
SU (1) SU1563593A3 (no)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6204261B1 (en) 1995-12-20 2001-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors
KR100856767B1 (ko) * 1966-11-26 2009-06-16 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 인터류킨-1 베타 전환효소의 억제제
IL74004A (en) * 1984-03-24 1991-12-15 Takeda Chemical Industries Ltd 3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them
EP0187037A3 (en) * 1984-12-21 1988-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Piperidine derivatives, their production and use
JPH0657707B2 (ja) * 1987-05-25 1994-08-03 吉富製薬株式会社 ピペリジン化合物
JPH07116224B2 (ja) * 1987-12-29 1995-12-13 吉富製薬株式会社 ベンゾラクタム化合物
JPH0338583A (ja) * 1989-07-04 1991-02-19 Nippon Soda Co Ltd １‐（４‐テトラヒドロピラニル）‐１‐ブテン‐３‐オンの製造方法
US5552397A (en) * 1992-05-18 1996-09-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted azepinone dual inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral exdopeptidase
RU2124503C1 (ru) 1992-05-18 1999-01-10 И.Р.Сквибб энд Санз, Инк. Гетероциклические азотсодержащие производные карбоновой кислоты, способ их получения и фармацевтическая композиция
CA2151384A1 (en) * 1992-12-11 1994-06-23 Peter Buhlmayer Benzazepinone derivatives
US5654294A (en) * 1993-05-13 1997-08-05 Bristol-Myers Squibb Spiro lactam dual action inhibitors
GB9310075D0 (en) * 1993-05-17 1993-06-30 Fujisawa Pharmaceutical Co New mercapto-amide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US6420522B1 (en) 1995-06-05 2002-07-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5587375A (en) * 1995-02-17 1996-12-24 Bristol-Myers Squibb Company Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
US5877313A (en) 1995-05-17 1999-03-02 Bristol-Myers Squibb Benzo-fused azepinone and piperidinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
US5635504A (en) * 1995-06-07 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Co. Diazepine containing dual action inhibitors
US5650408A (en) * 1995-06-07 1997-07-22 Karanewsky; Donald S. Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors
EP1062210B1 (en) 1998-03-09 2005-06-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 1,2-diazepane derivatives as interleukin-1beta converting enzyme inhibitors
ES2315010T3 (es) 1998-03-19 2009-03-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibidores de caspasas.
PE20011350A1 (es) 2000-05-19 2002-01-15 Vertex Pharma PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE)
EP1778221A2 (en) 2004-05-27 2007-05-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Ice inhibitors for the treatment of autoinflammatory diseases
KR100819464B1 (ko) 2006-09-08 2008-04-04 업텍솔루션 주식회사 휴대용 컵
JP7031912B1 (ja) 2021-03-31 2022-03-08 株式会社マツモト交商 複合粉体およびこれを含有する化粧料

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3395150A (en) * 1965-02-26 1968-07-30 Squibb & Sons Inc Benzothiazepine carboxamides and derivatives thereof
US3341519A (en) * 1965-04-28 1967-09-12 Squibb & Sons Inc Novel benzoxazines, benzothiazines, benzoxazepins and benzothiazepins
AU543804B2 (en) * 1980-10-31 1985-05-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Amides having bicyclic substituents on nitrogen
EP0057998B1 (en) * 1981-01-23 1984-08-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Alicyclic compounds, their production and use
EP0068173B1 (en) * 1981-06-05 1984-09-26 Merck & Co. Inc. Perhydro-1,4-thiazepin-5-one and perhydro-1,4-thiazocin-5-one derivatives, process for preparing and pharmceutical composition containing the same
ATE18397T1 (de) * 1981-08-11 1986-03-15 Ciba Geigy Ag Benzazepin-2-one, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate die diese verbindungen enthalten, sowie die verbindungen zur therapeutischen verwendung.
JPS5829779A (ja) * 1981-08-17 1983-02-22 Nippon Iyakuhin Kogyo Kk Ｎ−アミノアルキル−１，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製造法
US4477464A (en) * 1983-02-10 1984-10-16 Ciba-Geigy Corporation Hetero-benzazepine derivatives and their pharmaceutical use

Also Published As

Publication number Publication date
EP0135349A1 (en) 1985-03-27
ES554956A0 (es) 1987-11-01
FI843177A (fi) 1985-02-13
JPH0568468B2 (no) 1993-09-29
ES8801907A1 (es) 1988-03-01
ES557709A0 (es) 1988-03-01
FI82464B (fi) 1990-11-30
US4591458A (en) 1986-05-27
NZ209187A (en) 1987-05-29
FI843177A0 (fi) 1984-08-10
DE3474959D1 (no) 1988-12-08
PH21929A (en) 1988-04-08
KR910007968B1 (ko) 1991-10-05
HU195650B (en) 1988-06-28
SU1563593A3 (ru) 1990-05-07
JPS6069073A (ja) 1985-04-19
EP0135349B1 (en) 1988-11-02
DK376584A (da) 1985-02-13
HUT37768A (en) 1986-02-28
US4548932A (en) 1985-10-22
ES8700664A1 (es) 1986-10-16
KR850001736A (ko) 1985-04-01
NO843196L (no) 1985-02-13
CA1247611A (en) 1988-12-28
IL72523A (en) 1988-06-30
FI82464C (fi) 1991-03-11
DK376584D0 (da) 1984-08-03
ATE38383T1 (de) 1988-11-15
IL72523A0 (en) 1984-11-30
NO163487C (no) 1990-06-13
GR80074B (en) 1984-12-14
ES535078A0 (es) 1986-10-16
DK166881B1 (da) 1993-07-26
ES8800182A1 (es) 1987-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO163487B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 1,5-benzoksazepiner.
DK171470B1 (da) Fremgangsmåde til industriel syntese af det tertiære butylaminsalt af (2S,3aS,7aS)-1-(2-[1-(ethoxycarbonyl)-(S)-butylamino]-(S)-propionyl)octahydroindol-2-carboxylsyre
CA1196636A (en) Benzazepin-2-ones
US4350704A (en) Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
US4668797A (en) Bicyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation
DK172751B1 (da) Cis,endo-2-azabicyclo[3,3,0]octan-3-carboxylsyrer og estere deraf samt salte deraf og fremgangsmåde til deres fremstilling
FI73698B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt verksamma n-indanylglycinderivat.
JPS59172473A (ja) ３−アミノ−１−ベンゾアゼピン−２−オン−１−アルカン酸
DK163120B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede acylderivater af 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-carboxylsyre (s,s,s) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf
EP0049658A1 (fr) Iminodiacides substitués, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
SK64993A3 (en) Hydroxamic acid derivatives, method of their preparation and medicaments with their content
DK159419B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede acylderivater af octahydro-1h-indol-2-carboxylsyrer
NO840486L (no) Benzazocinon og benzazoninonderivater
WO1997005160A1 (en) Bicyclic lactam derivatives as thrombin inhibitors
US4871842A (en) Piperidine derivatives
JPH0559105B2 (no)
US4490386A (en) Phosphate salts of 1-[2-[(1-alkoxycarbonyl-3-aralkyl)-amino]-1-oxoalkyl]octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids, preparation of, and medical compositions thereof
NO832601L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av et amid-derivat
JPH0564144B2 (no)
JPH0566389B2 (no)
NO160712B (no) Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive benzotiazepin-forbindelser.
IE62354B1 (en) Fused azepinone and azocinone derivatives, processes for their preparation, agents containing them and their use, and intermediates in their preparation
JPH07121908B2 (ja) 新規置換アミノ酸誘導体、その製法およびそれを含有する医薬組成物
CA1281718C (en) Derivatives of 3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5- acetic acid
KR880001007B1 (ko) 비사이클릭 화합물의 제조 방법