FI82464B - Foerfarande foer framstaellning av bensoxazepinderivat med laekemedelsverkan. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av bensoxazepinderivat med laekemedelsverkan. Download PDF

Info

Publication number
FI82464B
FI82464B FI843177A FI843177A FI82464B FI 82464 B FI82464 B FI 82464B FI 843177 A FI843177 A FI 843177A FI 843177 A FI843177 A FI 843177A FI 82464 B FI82464 B FI 82464B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
mixture
formula
piperidyl
amino
Prior art date
Application number
FI843177A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI843177A (fi
FI82464C (fi
FI843177A0 (fi
Inventor
Hirosada Sugihara
Kohei Nishikawa
Katsumi Ito
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/JP1983/000264 external-priority patent/WO1985000810A1/ja
Priority claimed from PCT/JP1984/000221 external-priority patent/WO1985005104A1/ja
Priority claimed from PCT/JP1984/000362 external-priority patent/WO1986000617A1/ja
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of FI843177A0 publication Critical patent/FI843177A0/fi
Publication of FI843177A publication Critical patent/FI843177A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI82464B publication Critical patent/FI82464B/fi
Publication of FI82464C publication Critical patent/FI82464C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/14—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Mirrors, Picture Frames, Photograph Stands, And Related Fastening Devices (AREA)
  • Control Of Multiple Motors (AREA)
  • Soil Working Implements (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

1 82464
Menetelmä lääkinnällisesti vaikuttavan bentsoksatsepiini-johdannaisen valmistamiseksi Förfarande för framställning av bensoxazepinderivat med läke-medelsverkan
Keksinnön kohteena ovat uudet kondensoituneet seitsemänjäseniset rengasyhdisteet eli bentsoksatsepiinijohdannaiset, jotka ovat käyttökelpoisia lääkeaineina. Keksinnössä esitetään menetelmät niiden valmistamiseksi.
Tunnetaan ennestään useita yhdisteitä, joilla on estävä vaikutus angiotensiinin muuntavaan entsyymiin, mutta yhdisteitä, joilla on edelleen kondensoitunut seitsemänjäseninen rengas perusosanaan tunnetaan ainoastaan EP patenttijulkaisusta 72352.
Keksijät ovat suorittaneet tutkimustyötä löytääkseen yhdisteitä, joilla on estävä vaikutus angiotensiinin muuntavaan entsyymiin ja jotka ovat käyttökelpoisia terapeuttisia aineita verenkiertosairauksia vastaan (esim. korkeaverenpaine, sydäntaudit, aivohalvaus) ja ovat onnistuneet valmistamaan uusia kondensoituneita seitsemänjäsenisiä rengasyhdisteitä, joilla on erinomainen vaikutus, ja ovat täten päätyneet nyt esitettävään keksintöön.
Keksinnön mukaan aikaansaadaan uusia yhdisteitä, joita edustaa seuraava kaava: t* Γ jf NHCHCOOR1 (I) n·
C.j-Y
jossa R.3 on vety tai Ci _g-alkyyli, R* on aminolla substituoitu C6_8-alkyyli tai piperidyylillä substituoitu C2-6_alJcyy1:i- / Y
2 82464 on karboksyyli, Ci_4~alkoksikarbonyyli tai fenyyli-Cj_4-alkok-sikarbonyyli, tai tämän yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
Alempi alkyyliryhmä, jota R3 edustaa, käsittää n. 1...6 hiili-atomia sisältävät alkyyliryhmät kuten metyylin, etyylin, pro-pyylin, isopropyylin, butyylin, isobutyylin, sek-butyylin, tert-butyylin, pentyylin ja heksyylin.
Kun R4 on substituoitu alkyyliryhmä, on sellainen alkyyliosa edullinen, joka sisältää noin 2...8 hiiliatomia.
Substituentin Y edustama esteröity karboksyyliryhmä käsittää alempi-(Cj_4)-alkoksikarbonyyliryhmät kuten metoksikarbonyy-lin, etoksikarbonyylin, propoksikarbonyylin, isopropoksikarbo-nyylin, butoksikarbonyylin, isobutoksikarbonyylin, sek-butok-sikarbonyylin ja tert-butoksikarbonyylin ja fenyyli-alempi-(Ci_4)-alkoksikarbonyyliryhmät kuten bentsyylioksikarbonyylin, <*.-fenetyylioksikarbonyylin,^-fenetyylioksikarbonyylin, fenyy-lipropoksikarbonyylin, ja fenyylibutoksikarbonyylin.
Keksinnön mukaan kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa siten, että a) kaavan (II) mukainen yhdiste 0Q-"b· I o
CU, —Y
jossa Y tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan kondensaatio-reaktioon kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa R30-C-C-r4 (III) a
O O
3 82464 jossa R4 tarkoittaa l-asyyli-4-piperidyylillä substituoitua C2-6-alkyyliä ja R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, pelkistävissä olosuhteissa, ja kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R4 on l-asyyli-4-piperidyylillä substituoitu 02-6^31^771^7^111¾ ja muut symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, saatetaan katalyyttiseen pelkistysreaktioon, eliminointi-reaktioon tai solvolyysireaktioon, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R4 on 4-piperidyylillä substituoitu C2_6-alk77li^7hmä ja muut symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, tai b) kaavan (II) mukainen yhdiste CQ-·· (II) I 0
CH.-Y
jossa Y tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan (VII') mukaisen yhdisteen kanssa (VII') ^N-A-CHCOOR1 r jossa Wc on halogeeni tai kaavan R9S02-0- mukainen ryhmä, jossa R9 on Cj_4~alkyyli, trifluorimetyyli, fenyyli tai p-tolyyli, ja toinen ryhmistä Re ja Rf on vety ja toinen on suojaryhmä tai molemmat on syklisoitu viereisen typpiatomin kanssa ftaali-imidon tai sukkinimidon muodostamiseksi, A on C6-8-a1^7leenl ja r3 on sama kuin edellä on määritelty, jolloin saadaan kaavan (Ia') mukainen yhdiste 4 82464 yr -V |~ΝχΚ' (Ia') f |Γ )—NHCHC00R* I 0
CHj-Y
jossa kaikki symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, minkä jälkeen kaavan (Ia') mukainen yhdiste saatetaan suojaryhmän poistavaan reaktioon, jolloin saadaan kaavan (Ib) mukainen yhdiste A-NHj
\ I
Γ Jf )—NHCHC00R1 db)
| 0 CH,-Y
jossa kaikki symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, ja haluttaessa ·" c) saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R3 on Ci-g-alkyyli ja/tai Y on Ci_4 alkoksikarbonyyli ja R4 tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty, saatetaan hydrolyysiin tai elimi-nointireaktioon, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R3 on vety ja/tai Y on karboksyyli ja jossa R4 tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty, ja haluttaessa d) saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Y on bentsyyli-oksikarbonyyli ja muut symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, saatetaan katalyyttiseen pelkistykseen, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Y on karbok-
It syyli ja jossa muut symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, 5 82464 ja haluttaessa e) näin saatu kaavan (I) mukainen yhdiste muunnetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat mm. seuraavat: 3 (S)-(l-karboksi-3-(4-piperidyyli)propyyli)amino-4-okso- 2.3.4.5- tetrahydro-1,5-bentsoksatsepiini-5-etikkahappo, 3(S)-(7-amino-1-karboksiheptyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro- 1 , 5-bentsoksatsepiini-5-etikkahappo, 3(S)-(6-amino-1-karboksiheksyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetra-hydro-1,5-bentsoksatsepiini-5-etikkahappo, 3(S)-(8-amino-l-etoksikarbonyylioktyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-bentsoksatsepiini-5-etikkahappo, 3 (S)-(l-karboksi-2-(4-piperidyyli)etyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-bentsoksatsepiini-5-etikkahappo, 3(S)-(l-karboksi-4-(4-piperidyyliJbutyyli)amino-4-okso- 2.3.4.5- tetrahydro-1,5-bentsoksatsepiini-5-etikkahappo, 3 (S)-(1-karboksi-5-(4-piperidyyli)pentyyli)amino-4-okso- 2.3.4.5- tetrahydro-l,5-bentsoksatsepiini-5-etikkahappo, 3(S)-(1-karboksi-6-(4-piperidyyli)heksyyli)amino-4-okso- 2.3.4.5- tetrahydro-l,5-bentsoksatsepiini-5-etikkahappo, 3(S)-(l-karboksi-5-piperidinopentyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-bentsoksatsepiini-5-etikkahappo,
Yhdisteiden (I) suolat käsittävät farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat kuten suolat epäorgaanisten happojen kanssa, joita edustavat hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti, nitraatti, fosfaatti, jne., suolat orgaanisten happojen kanssa, joita edustavat asetaatti, tartaraatti, sitraatti, fumaraatti, maleaatti, tolueenisulfonaatti, metaanisulfonaatti, jne., metallisuolat, joita edustavat natriumsuolat, kaliumsuolat, .: kalsiumsuolat, alumiinisuolat, jne., ja suolat emästen kanssa, joita edustavat trietyyliamiinisuolat, guanidiinisuolat, ammo- 6 82464 niumsuolat, hydratsiinisuolat, kiniinisuolat, kinkoniinisuo-lat, jne.
Keksinnön mukaiset yhdisteet (I) voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla kaavan (II) mukainen yhdiste ja kaavan (III) mukainen yhdiste kondensaatioreaktioon pelkistävissä olosuhteissa.
Mainittuihin pelkistäviin olosuhteisiin kuuluu reaktio-olosuhteet, joissa sovelletaan katalyyttistä pelkistystä käyttäen metalleja, kuten platinaa, palladiumia, Raney-nikkeliä ja rodiumia tai niiden seoksia valinnaisten kantajien kanssa, katalysaattorina; pelkistystä metallihydridi-yhdisteiden kanssa, kuten litiumalumiinihydridin, litiumboorihydridin, litium-syanoboorihydridin, natriumboorihydridin tai natriumsyanoboo-rihydridin kanssa; pelkistystä metallisen natriumin, metallisen magnesiumin jne. ja alkoholin kanssa; pelkistystä metallien, kuten raudan tai sinkin ja happojen kuten suolahapon tai etikkahapon kanssa; elektrolyyttistä pelkistystä; pelkistystä pelkistävillä entsyymeillä jne. Yllä mainittu reaktio suoritetaan tavallisesti veden tai orgaanisen liuottimen läsnäollessa, joiden esimerkkejä ovat metanoli, etanoli, etyylieet-teri, dioksaani, metyleenikloridi, kloroformi, bentseeni, tolueeni, etikkahappo, dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi. Reaktiolämpötila vaihtelee käytetyn pelkistystavan mukaan, mutta on yleensä sopivasti välillä -20 °C...+100 °C. Reaktio voidaan suorittaa ilmanpaineessa halutun tuloksen tyydyttäväksi saavuttamiseksi, mutta se voidaan myös suorittaa paineen alaisena tai alennetussa paineessa aina olosuhteiden mukaan.
Tässä menetelmässä katalyyttinen pelkistysreaktio suoritetaan vedessä tai orgaanisessa liuottimessa kuten metanolissa, etyyliasetaatissa, etanolissa, dioksaanissa tai tetrahydrofuraa-nissa, tai näiden liuottimien seoksessa sopivan katalysaatto--· rin kuten palladiumhiilen läsnäollessa. Reaktio suoritetaan ilmanpaineessa tai paineen alaisena, jolloin paine voi olla jopa 150 kg/cm^, ja normaalissa lämpötilassa tai lämpötilassa, n 7 82464 joka voi olla jopa +150 °C.
Solvolyysi- tai eliminointireaktio mainitussa menetelmässä suoritetaan vedessä tai orgaanisessa liuottimessa kuten meta-nolissa, etanolissa, etyyliasetaatissa, kloroformissa, tetra-hydrofuraanissa, dioksaanissa, pyridiinissä, etikkahapossa, asetonissa tai metyleenikloridissa tai näiden liuottimien seoksessa, ja reaktionopeuden kiihdyttämiseksi reaktio voidaan myös suorittaa lisäämällä happoa (esim. suolahappoa, bromive-tyhappoa, fluorivetyhappoa, jodivetyhappoa, rikkihappoa, me-taanisulfonihappoa, p-tolueenisulfonihappoa, trifluorietikka-happoa) tai emästä (esim. natriumhydroksidia, kaliumhydroksi-dia, kaliumkarbonaattia, natriumbikarbonaattia, natriumkarbonaattia, natriumasetaattia). Yllämainittu reaktio suoritetaan normaalisti lämpötila-alueella -20...+150 °C.
Yhdisteen (I) suola voidaan valmistaa samalla reaktiolla, jolla valmistetaan yhdistettä (I) sinänsä, tai haluttaessa suola voidaan valmistaa lisäämällä happoa, alkalia tai emästä yhdisteeseen (I).
Näin saatu keksinnön kohteena oleva yhdiste (I) voidaan eristää reaktioseoksesta käyttämällä sinänsä tunnettuja tavanomaisia eristys- ja puhdistusmenettelyjä, kuten esimerkiksi uuttamista, konsentroimista, neutralisaatiota, suodatusta, uudel-·; leenkiteyttämistä, pylväskromatografointia ja ohutkerroskroma- tografointia.
Riippuen R4:n tarkoittamista substituenttityypeistä voi esiintyä vähintään kahta yhdisteen (I) stereoisomeeria. On selvää, että nämä yksittäiset isomeerit sekä niiden seokset molemmat lankeavat keksinnön piiriin ja tällaiset isomeerit voidaan valmistaa yksittäisesti, niin haluttaessa. Kaavan (I) mukaisen yhdisteen yksittäinen optinen isomeeri voidaan esimerkiksi saada suorittamalla ylläselitetty reaktio käyttäen yksittäistä isomeeriä jokaisesta lähtöaineesta, ja kun tuotteena on kahden tai useamman isomeerin seos, se voidaan eristää erillisiksi e 82464 isomeereiksi tavanomaisilla eristystekniikoilla kuten esimerkiksi suolanmuodostumisella optisesti aktiivisten happojen kanssa (esimerkiksi kamferisulfonihappo, viinihappo, dibentsoyliviinihappo jne.) tai optisesti aktiivisten emästen kanssa (esimerkiksi kinkoniini, kinkonidiini, kiniini, kini-diini, oc-metyylibentsyyliamiini, dehydroabietyyliamiini, jne,), tai käyttäen erilaista kromatografiatekniikkaa tai fraktioitua uudelleenkiteyttämistä.
Keksinnön mukaiset yhdisteet, nimittäin kondensoituneet, seitsemänjäseniset rengasyhdisteet, joita edustaa kaava (I), sekä niiden suolat omaavat estävän aktiviteetin angiotensiiniä muuntavaan entsyymiin, bradikiinin hajottavaan entsyymiin (kininaasiin), jne. eläimissä, erityisesti imettäväisissä (esim. ihmisissä, koirissa, kissoissa, kaneissa, marsuissa, rotissa), ja ne ovat käyttökelpoisia esimerkiksi lääkeaineena hypertension eli korkean verenpaineen ja hypertension aiheuttamien verenkiertosairauksien (esim. sydäntautien, aivohalvauksen) diagnoosissa, estämisessä tai hoidissa. Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on alhainen toksisuus, ne imeytyvät hyvin jopa suun kautta annettuina ja ne ovat hyvin stabiileja ja nillä on pitkäaikainen vaikutus. Kun yhdistettä käytetään yllämainittuina lääkkeinä sitä voidaan siksi turvallisesti antaa suun kautta tai ruuansulatuskanavan ulkopuolisesta, sellaisenaan tai seoksena sopivien farmaseuttisesti hyväksyttävien kantajien, täyteaineiden tai laimentimien kanssa erilaisissa farmaseuttisissa muodoissa kuten jauheena, rakeina, tabletteina, kapseleina, ruiskeliuoksina, jne. Vaikkakin annostusmäärä yleensä vaihtelee riippuen hoidettavan sairauden tilasta sekä käytetystä annostustiestä, yhdisteitä annettaessa aikuisille ihmisille munuaisten tai varsinaisen hypertension hoidossa yhdistettä voidaan esimerkiksi parhaiten antaa suun kautta yhtenä annoksena, joka on noin 0,02...20 mg/kg, edullisesti noin 0,02...2 mg/kg, vielä edullisemmin noin 0,04...0,8 mg/kg, tai laskimonsisäisesti annoksena, joka on ·· noin 0,002...1 mg/kg, edullisemmin noin 0,02...0,2 mg/kg, noin 1...5 kertaa, edullisesti noin 1...3 kertaa, vielä edullisem-
II
min noin kerran tai kaksi kertaa päivässä tilanteesta riippu en.
9 82464
Keksinnön mukaisen lähtöaineen (II) valmistusta valaisee esimerkiksi seuraava reaktiokaavio.
Κΐ^γΡ ^ NH-Boc HO-CH.CHCOOH Vt
i -’ dK^NO
NH-Boc R 2 ( »1 ) ( XVB ) NH-Boc , R,Q0-ch^hcooh depc . QVnh_Boc R2S^>NH2 rz^Vo (SK ) ( n ) R1v*i\vP-\ t R1_ 0_ JK> > ΓΤΝ V NH-Boc _HCj_> "VNh2 R2 0 . ρΓιΌ
CmH2 CmH2m-V
( ra ) (i) 10 82464
Yllämainituissa reaktioissa R1 ja R^ tarkoittavat vetyä, m on 1 ja Boc on tert-butoksikarbonyyli, DEPC on dietyylifosfori-syanidaatti, ja muut symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä on määritetty.
Seuraavassa menetelmä kaavan (II) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi ylläesitetyn kaavion mukaisesti selitetään yksityiskohtaisemmin. Lähtöaineena olevaa yhdistettä (XVI) käsitellään kahdella ekvivalentilla natriumhydridiä polaarisessa liuotti-messa kuten N,N-dimetyyliformamidissä ja sitten yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen (XVII) kanssa yhdisteen (XVIII) saamiseksi.
Reaktio (XVIII) -> (XIX) on nitroryhmän pelkistysreaktio ami-noryhmäksi, ja yleisesti tunnettuja pelkistystekniikkoja voidaan käyttää. Näin ollen pelkistystekniikat käsittävät katalyyttisen pelkistyksen käyttäen katalysaattorina esim. palla-diumhiiltä, bariumsulfaatti-kantajalla olevaa palladiumia, sulfidoitua palladiumia, Raney-nikkeliä, platinaa, jne., pelkistystä sellaisilla metalleilla kuten sinkillä, tinalla, stannokloridilla tai raudalla sekä hapolla tai alkalilla, jne. Näin aikaansaadun yhdisteen (XIX) dehydratoiva renkaansulku-reaktio yhdisteeksi (XX) voidaan edullisesti suorittaa tunne-| tun dehydratoivan liitosaineen läsnäollessa. Tällaisia dehyd- ratoivia liitosyhdisteitä ovat esimerkiksi dieykloheksyyli-karbodi-imidi, karbonyylidi-imidatsoli, dietyylifosforisyani-daatti, jne. Liuottimena käytetään esimerkiksi dioksaania, metyleenikloridia, asetonitriiliä, N,N-dimetyyliformamidia, tetrahydrofuraania, jne. ja reaktio suoritetaan tavallisesti lämpötilan ollessa välillä -10...+100 °C. Reaktion edullista kulkua varten reaktioliuokseen voidaan myös lisätä emästä kuten trietyyliamiinia tai pyridiiniä katalysaattorina. Yhdisteen (XXI) valmistus yhdisteiden (XX) ja (IX) kondensaatio-reaktiolla voidaan tavallisesti suorittaa kondensaatioreaktio-na liuottimessa kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidissä, dimetyylisul-- : foksidissa tai asetonitriilissä sellaisen emäksen läsnäollessa „ 82464 kuten natriumhydridin tai kaliumkarbonaatin, ja lämpötilan ollessa välillä noin -10...+100 °C. Tämän jälkeen reaktio (XXI) -> (II) voidaan suorittaa käsittelemällä vetykloridilla liuottimessa kuten etyyliasetaatissa lämpötilan ollessa välillä noin -10...+100 °C.
Yhdiste (II) voidaan myös valmistaa esimerkiksi seuraavan reaktiokaavion mukaisesti reaktiolla (XXI) -> (II).
oO""-800 oc>nh> H O \) <xx) (xxix) ^ α>-. ^ oq~ H O | \> (XXX) C H2 -ϊ (II·) -* 10 4b2-* (II)
Ylläesitetyssä reaktiokaaviossa kaikki symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä on määritetty.
Reaktio (XX) -> (XXIV) voidaan suorittaa samanlaisissa olosuhteissa kuin ne joita käytetään reaktion (XXI) -> (II) yhteydessä ja reaktio (XXIX) -> (XXX) voidaan suorittaa soveltamalla sinänsä tunnettua aminohappojen aminosuojaavaa reaktiota .
Yhdiste (II') voidaan valmistaa saattamalla yhdisteet (XXX) ja (IX) reaktioon, joka on samanlainen kuin yhdisteille (XX) ja (IX) .
i2 82464
Yhdiste (II) voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (II') hyd-rolyysiin tai katalyyttiseen pelkistysreaktioon olosuhteissa, jotka ovat samanlaiset kuin ne, jotka esitettiin edellä.
Tämän keksinnön mukaan aikaansaadaan myös yhdiste (II), joka on teollisesti arvokas välituotteena uuden yhdisteen (I) synteesissä, jolla yhdisteellä (I) on erinomainen vaikutus.
Kaavojen (III) ja (VII) mukaiset yhdisteet, joissa R4 on C2-C8-alkyyliryhmä, joka on substituoitu 4-piperidyylillä, joita käytetään yhdisteen (I) valmistamiseksi, voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavassa reaktiokaaviossa esitetyllä menetelmällä .
COOR3 I 3·· COOR·3 (XXXII) . v,
R -COOR _R-C-C-O-R
(xxxi) oo (III<) 4 3' '
-> R-CH-COOR
| -> 0H (XXXIII) 4 3' ' 4 3
R-CH-COORJ ^ R-CH-COOR
i. ^ A* » (VII") "
Ylläesitetyssä reaktiokaaviossa R^' ja R^ · > ovat toisistaan riippumatta alempi(Cj_4)alkyyli tai aralkyyli ja muut symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä on määritetty.
Yhdiste (III') voidaan valmistaa saattamalla yhdisteet (XXXI) ja (XXXII) kondensaatioon emäksen kuten natriumetoksidin läsnäollessa, jota seuraa lämmitys dimetyylisulfoksidin ja veden seoksessa litiumkloridin läsnäollessa jne. Yhdiste (XXXIII), joka voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (III') sinänsä tunnettuun pelkistysreaktioon, saatetaan sinänsä tunnettuun halogenointireaktioon tai sulfonointireaktioon yhdisteen n i3 82464 (VII'') valmistamiseksi.
Mainitun reaktion lähtöyhdiste (XXXI) voidaan helposti valmistaa esimerkiksi saattamalla yhdiste, jonka kaava on R4'-A'-CH-COOR3' (XXXIV)
Wf jossa R4' on heteroalisyklinen ryhmä, Wf on halogeeni, A' tarkoittaa ryhmää A ryhmän A'-CH2 muodossa ja kaikki muut symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä on määritetty, sinänsä tunnettuun pelkistysreaktioon.
Kun on kysymys yhdisteistä, joissa R4':llä on ryhmä, joka voi häiritä reaktioita, reaktio voidaan suorittaa sen jälkeen kun mainittu ryhmä on suojattu suojäävällä ryhmällä, joita ovat esimerkiksi Cj_5-alkanoyyli (esim. asetyyli), bentsoyyli, fenyyli-alempi(Cj_4)-alkoksikarbonyyli (esim.bentsyylioksikar-bonyyli) tai alempi(Ci_4)-alkoksikarbonyyli (esim. tert-butok-sikarbonyyli).
Kaavojen (III'), (XXXIII) ja (VII'') mukaiset yhdisteet, joissa R3' ' on vety, voidaan helposti valmistaa esimerkiksi saattamalla yhdisteet (III'), (XXXIII) ja (VII'') hydrolyysiin.
Yhdisteet (VII) ja (VII') voidaan valmistaa helposti tunnetuilla menetelmillä, jotka on selitetty kirjallisuusviitteissä (esim.; Methoden der Organischen Chemie (1960), Halogenver-bindungen pp. 197...210 (Georg Thieme Verlag); Japanilainen tutkimaton patenttijulkaisu 42654/1972; Chemical Abstracts ^4 P14139 e ( 1966); Chemical Abstracts 4T_, P4361 c ( 1953);
Chemical Abstracts 5^), 8503 e ( 1956); Chemical Abstracts 53, P17908 h ( 1959) ) .
Yhdisteen (I) ja sen välituotteiden valmistusmenetelmissä käytettäviä yhdisteitä voidaan käyttää niiden suolojen muodossa, joita ovat esimerkiksi suolat epäorgaanisten happojen n 82464 kanssa, joita edustavat hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti, nitraatti, fosfaatti, jne., suolat orgaanisten happojen kanssa, joita edustavat asetaatti, tartaraatti, sitraatti, fuma-raatti, maleaatti, tolueenisulfonaatti, metaanisulfonaatti, jne., metallisuolat, joita edustavat natriumsuolat, kalium-suolat, kalsiumsuolat, alumiinisuolat, jne., ja suolat emästen kanssa, joita edustavat trietyyliaminisuolat, guanidiinisuo-lat, ammoniumsuolat, hydratsiinisuolat, kiniinisuolat, kinko-niinisuolat, jne., kunhan ne eivät häiritse tällaisia reaktioita .
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksinnön kaltaisten yhdisteiden valmistustapoja.
Esimerkki 1 200 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia suspendoidaan 10,1 g 60%:ista natriumhydridiä (öljymäinen), ja liuosta jossa on 25 g Boc-L-seriiniä 10 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia lisätään tipoittain suspensioon typpivirrassa lämpötilan ollessa 0 °C sekoittaen. Jälkisekoitusta jatketaan 0 °C:ssa kunnes vedyn muodostuminen lakkaa, ja 19 g o-fluorinitro-bentseeniä lisätään tipoittain seokseen. Kun seosta on sekoitettu huoneenlämpötilassa 4 tuntia, reaktioseos kaadetaan jäillä jäähdytettyyn veteen, joka sisältää laimeata suolahappoa, jonka jälkeen uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestään vedellä ja kuivataan ja tämän jälkeen liuotin haihdutetaan pois alennetussa paineessa. Näin saatu jäännös puhdistetaan piihappo-geelipylväskromatografoimalla (heksaani-etyyliasetaatti = 1:1), jolloin saadaan 30 g O-(o-nitrofenyyli)-Boc-L-seriiniä värittömänä öljynä.
Esimerkki 2 500 ml:aan metanolia liuotetaan 30 g esimerkissä 1 saatua O-(o-nitrofenyyli)-Boc-L-seriiniä, ja katalyyttinen pelkistys suoritetaan vetyvirrassa tavallisessa lämpötilassa ja ilmake- li is 82464 hänpaineessa käyttäen 1 g 10%:ista palladiumhiiltä katalysaattorina. Katalysaattori poistetaan suodattaen ja suodate konsentroidaan alennetussa paineessa. Näin saatu jäännös kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saadaan 23 g 0-(o-aminofenyyli)-Boc-L-seriiniä värittöminä prismoina, s.p.
90...91 °C.
Alkuaineanalyysi, C14H20N2O5 Laskettu: C, 56,75; H, 6,80; N, 9,45 Saatu : C, 56,48; H, 6,82; N, 9,43
Esimerkki 3 120 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia liuotetaan 21,4 g esimerkissä 2 saatua O-(o-aminofenyyli)-Boc-L-seriiniä ja 14 g di-etyylifosforisyanidaattia lisätään tipoittain seokseen sekoittaen jäähauteen lämpötilassa. Seosta sekoitetaan kymmenen minuuttia, ja 7 g trietyyliamiinia lisätään tipoittain seokseen. Tunnin sekoittamisen jälkeen seos kaadetaan jäillä jäähdytettyyn veteen. Saostunut materiaali kerätään suodattamalla, pestään vedellä, kuivataan, kiteytetään uudelleen etyyliase-taatti-heksaanista, jolloin saadaan 12,3 g 3(S)-tert-butoksi-karbonyyliamino-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-bentsoksateepiini-4-onia värittöminä levyinä, s.p. 202...203 °C.
(ot)24.5 - 195° (c=0,9 metanolissa)
Alkuaineanalyysi, C14H18N2O4 Laskettu: C, 60,42; H, 6,52; N, 10,07 Saatu : C, 60,69; H, 6,71; N, 9,99
Esimerkki 4 150 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia liuotetaan 12,3 g 3(S)— tert-butoksikarbonyyliamino-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-bentsoksat-sepiini-4-onia ja 8,7 g bentsyyliklooriasetaattia, 8,7 g vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 1 g kaliumjodidia lisätään liuokseen. Kun seosta on sekoitettu 15 tuntia seos kaadetaan jäillä jäähdytettyyn veteen. Saostunut materiaali kerätään suodattamalla, pestään vedellä ja kiteytetään uudelleen etyyliasetaat- i6 82464 ti-heksaanista, jolloin saadaan 11,7 g bentsyyli-3(S)-tert-bu-toksikarbonyyliamino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bentsoksat-sepiini-5-asetaattia värittöminä prismoina, s.p. 122...124 °C. (oc)24 - 180° (c=0,l metanolissa)
Alkuaineanalyysi, C23H26N2O6 Laskettu: C, 64,78; H, 6,14; N, 6,57 Saatu : C, 64,65; H, 6,21; N, 6,69
Esimerkki 5 7,6 g:aan bentsyyli-3(S)-tert-butoksikarbonyyliamino-4-okso- 2.3.4.5- tetrahydro-1,5-bentsoksatsepiini-5-asetaattia lisätään 30 ml vetykloridi-etyyliasetaattiliuosta (5N) ja seoksen annetaan seistä 3 tuntia huoneenlämpötilassa huoneenlämpötilassa. Seos konsentroidaan alennetussa paineessa ja näin saatu jäännös kiteytetään seoksesta, jossa on etyyliasetaattia ja eetteriä, jolloin saadaan 6,2 g bentsyyli-3(S)-aaino-4-okso- 2.3.4.5- tetrahydro-l,5-bentsoksatBepiini-5-aeetaatti hydroklo-ridia värittömänä kiteisenä jauheena, s.p. 169...172 °C. Alkuaineanalyysi, CjgH\5N2O4*HC1
Laskettu: C, 59,59; H, 5,28; N, 7,72 Saatu : C, 59,09; H, 5,12; N, 7,55 (0c)24 - 202° (c=0,6 metanolissa)
Esimerkki 6 10 ml:aan etanolia liuotetaan 0,43 g natriumia, ja 5,0 g etyy-li-3-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)propionaattia ja 2,75 g dietyylioksalaattia lisätään liuokseen, ja alhaalla kiehuva aines poistetaan haihduttamalla alennetussa paineessa 70 °C:ssa 40 minuutin aikana. Jäähtymisen jälkeen ruskeaan viskoosiseen jäännökseen lisätään 200 ml vettä ja 300 ml petroolieetteriä, ja seosta sekoitetaan perusteellisesti. Vesikerros erotetaan pois ja petroolikerros uutetaan kahdesti 50 ml :11a 1 N natriumhydroksidiliuosta. Uutteet yhdistetään ja tehdään heikosti happamaksi konsentroidulla suolahapolla ja uutetaan kahdesti 200 ml :11a kulloinkin etyyliasetaattia. Uute i7 82464 kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alennetussa paineessa. 55 ml 10%:ista dimetyylisulfoksi-din vesiliuosta ja 0,73 g litiumkloridia lisätään oljymäiseen jäännökseen ja seosta sekoitetaan 140 °C:ssa 1,5 tuntia. Kun reaktioseos on jäähtynyt siihen lisätään 300 ml vettä, jonka jälkeen uutetaan 300 ml:11a etyyliasetaattia. Uute pestään vedellä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alennetussa paineessa. Ruskea öljymäinen jäännös tislataan alennetussa paineessa, jolloin saadaan 4,5 g etyyli 5-etyyli-2-okso-4(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperi-dyyli)butyraattia ruskeana öljynä.
Esimerkki 7 30 ml:aan 5N vetykloridi-etyyliasetaattiliuosta liuotetaan 5 g 3(S)-tert-butoksikarbonyyliamino-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-bents-oksatsepin-4-onia, ja seoksen annetaan seistä huoneenlämpötilassa 3 tuntia. Saostuneet kiteet kerätään suodattamalla, jolloin saadaan 3,8 g 3(S)-amino-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bents-oksatsepiini-4-oni hydrokloridia värittöminä neulasina, s.p.
230...240 °C (hajoaa).
Alkuaineanalyysi, CgHioN2°2'HC1 Laskettu: C, 50,36; H, 5,17; N, 13,05 Saatu : C, 50,30; H, 5,18; N, 13,02 (<x.)d - 277 ° (c = 0,4 metanolissa)
Esimerkki 8
Seokseen, jossa on 100 ml etyyliasetaattia ja 50 ml vettä lisätään 1,5 g 3(S)-amino-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bentsoksatse-piini-4-oni hydrokloridia, ja 1,5 ml bentsyylioksikarbonyyli-kloridia tipoittain seokseen jäähauteen lämpötilassa sekoittaen. Sekoitusta jatketaan 1 tunnin ajan, jonka jälkeen etyy-liasetaattikerros erotetaan, pestään vedellä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään etyylieetteriä ja saostuneet kiteet kerätään suodattamalla, jolloin saadaan 2 g 3(S)-bent- ie 82464 syylioksikarbonyyliamino-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bentsoksatse- piini-4-onia. Tuote kiteytetään uudelleen etyyliasetaatin ja eetterin seoksesta, jolloin saadaan värittömiä neulasia s.p.
157...159 °C.
Alkuaineanalyysi, Ci7Hi6N2°4 Laskettu: C, 65,38; H, 5,16; N, 8,97 Saatu : C, 65,54; H, 5,19; N, 8,95 («*Od “ 175° (c=0,7 metanolissa)
Esimerkki 9
Esimerkissä 8 saatua 3(S)-bentsyylioksikarbonyyliamino- 2,3,4,5-tetrahydro-1,5-bentsoksatsepiini-4-onia (1,9) saatetaan reagoimaan 1,1 g:n kanssa tert-butyyliklooriasetaattia samanlaisella tavalla kuin esimerkissä 4 on selitetty, jolloin saadaan 2,5 g tert-butyyli-3(S)-bentsyyliokBikarbonyyliami.no-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-bentsokeatsepiini-5-asetaattia vaaleankeltaisena öljynä.
IR neat cm-1: 3350(NH); 1730, 1680 (OO) max
Massa spektri (m/e): 426 (M+)
Esimerkki 10 100 ml:aan etanolia liuotetaan 2,5 g tert-butyyli-3(S)-bent-syylioksikarbonyyliamino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bent-soksatsepiini-5-asetaattia, ja katalyyttinen pelkistys suoritetaan tavallisessa lämpötilassa ja ilmanpaineessa käyttäen 1,0 g 10%:ista palladium-hiiltä (joka sisältää 50% kosteutta) katalysaattorina. Kun vedyn absorptio loppuu, katalysaattori poistetaan suodattamalla ja suodate konsentroidaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan 1,2 g tert-butyyli-3(S)-amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bentsoksatsepiini-5-asetaattia värittömänä Öljynä.
Il 19 82464
Alkuaineanalyysi, C15H20N2O4 Laskettu: C, 61,63; H, 6,90; N, 9,58 Saatu : C, 61,75; H, 6,91; N, 9,37 Massa spektri (m/e): 292(M+) ( «*<)d ~ 253° (c=0,9 metanolissa)
Esimerkki 11 30 ml:aan etanolia liuotetaan 2 g esimerkissä 5 saatua bent-syyli-3(S)-amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-bentsoksatse-piini-5-asetaatti hydrokloridia, ja 0,45 g natriumasetaattia, 0,35 g etikkahappoa, 4,8 g etyyli-2-okso-4-(l-bentsyylioksi-karbonyyli-4-piperidyyli)butyraattia ja 10 g molekyyliseulaa 4A lisätään liuokseen. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 30 minuuttia, jonka jälkeen siihen lisätään tipoittain liuosta, jossa on 0,42 g natriumsyanoboorihydridiä 30 ml:ssa etanolia 3 tunnin aikana. Tämän jälkeen seokseen lisätään edelleen tipottain liuosta, jossa on 0,45 g natriumsyanoboorihydridiä 30 ml:ssa etanolia 1 tunnin aikana, jonka jälkeen reaktioseos konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään 100 ml vettä ja 200 ml etyliasetaattia, ja seosta sekoitetaan. Kun liukenematon aines on poistettu suodattamalla, etyyliasetaat-tikerros kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alennetussa paineessa. Kun 50 ml etyylieetteriä ja 1 g oksaalihappoa on lisätty jäännökseen, seosta sekoitetaan ja sitä laimennetaan 300 ml :11a petroolieetteriä. Näin saadun seoksen annetaan seistä yli yön. Pinnalle noussut kerros poistetaan dekantoimalla, ja 50 ml vettä ja 300 ml etyyliasetaattia lisätään saostumaan, jonka jälkeen neutraloidaan natriumbikarbonaatin ylimäärällä. Etyyliasetaattikerros kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan öljymäinen tuote, joka erotetaan ja puhdistetaan piihappogeelipylväskromatografoi-malla (heksaani: etyyliasetaatti = 5:1 - 2:1), jolloin ensimmäisestä fraktiosta saadaan bentsyyli-3(S)-(1(R)-etoksikarbo-nyyli-3-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)propyyli)ami-no-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-bentsoksatsepiini-5-asetaat- 20 82464 tia (0,5) g öljynä.
Massa spektri (m/e): 657(M+) IR neat cm-1: 3330, 1740, 1690, 1680 inax
Toisesta fraktiosta saadaan bentsyyli-3(S)-(1-(S)-etoksikarbo-nyyli-3-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)propyyli)ami-no-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bentsoksatsepiini-5-asetaat- tia (0,6 g) värittömänä öljynä.
Massa spektri (m/e): 657(M+) IR neat cm'1: 3330, 1740, 1690, 1680 max
Esimerkki 12 100 ml:aan etanolia liuotetaan 0,6 g bentsyyli-3(S)-(1-(S)-etoksikarbonyyli)-3-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyy-li)propyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bentsoksatse-piini-5-asetaattia, ja katalyyttinen pelkistys suoritetaan tavallisessa lämpötilassa ja ilmanpaineessa käyttäen 0,2 g 10%:ista palladium-hiiltä (joka sisältää 50% kosteutta) katalysaattorina. Kun vedyn absorptio loppuu, katalysaattori poistetaan suodattamalla ja suodate konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 10 mitään etyyliasetaattia, ja seosta käsitellään 5 N suolahappo-etyyliasetaatilla, jolloin saadaan 0,35 g 3(S)-(1(S)-etoksikarbonyyli-3-4(piperidyy-li)propyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bentsoksatse-piini-5-etikkahappodihydrokloridia värittömänä jauheena. Alkuaineanalyysi, C22H31N3°6’2HC1·H2O Laskettu: C, 50,39; H, 6,73; N, 8,01 Saatu : C, 50,36; H, 6,68; N, 7,56 Massa spektri (m/e): 433(M+) 2i 82 464
Esimerkki 13 0,2 g 3(S)-(1(S)-etoksikarbonyyli-3-(4-piperidyyli)propyy-li)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-bentsoksatsepiini-5-etikkahappodihydrokloridia liuotetaan 5 ml:aan 1 N natrium-hydroksidiliuosta, ja liuoksen annetaan seistä huoneenlämpö-tilassa 1 tunnin. Liuos neutraloidaan 1,5 ml:11a etikkahappoa ja puhdistetaan pylväskromatografisesti (metanoli: vesi = 1:1). Eluaatti konsentroidaan alennetussa paineessa ja jäädytyskuivataan, jolloin saadaan 0,14 g 3(S)-(1(S)-karbok-si-3-(4-piperidyyli)-propyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro- 1,5-bentsoksatsepiini-5-etikkahappoa värittömänä jauheena. (oc)D - 132° (c=0,6 metanolissa) SIMS spektri (m/e): 406 (MH+)
Esimerkki 14 100 ml:aan asetonitriiliä liuotetaan 2,8 g tert-butyyli-3(S)-amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-bentsoksatsepiini-5-ase-taattia ja 7,6 g etyyli-2-bromi-8-ftalimido-oktanoaattia, ja 1,3 g trietyyliamiinia lisätään liuokseen. Liuosta kuumennetaan 80 °C:ssa 3 päivää, jonka jälkeen reaktioliuos konsentroidaan alennetussa paineessa, laimennetaan 200 ml:11a vettä ja uutetaan 200 ml:11a etyyliasetaattia. Etyyliasetaattikerros kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään etyyliasetaattia (10 ml) ja oksaalihappoa (2,8 g), ja liuokseen lisätään 200 ml petroolieetteriä. Sekoittamisen jälkeen liuoksen annetaan seistä. Pinnalle noussut kerros poistetaan dekantoi-malla ja 150 ml vettä ja 200 ml etyyliasetaattia lisätään saostumaan. Seos neutraloidaan natriumbikarbonaatilla ja etyyliasetaattikerros kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alennetussa paineessa, öljymäinen tuote erotetaan ja puhdistetaan piihappogeelipylväskromatogra-foimalla, jolloin saadaan 1,5 g tert-butyyli-3(S)-(1(R)-etok-sikarbonyyli-7-ftalimidoheptyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetra-hydro-1,5-bentsoksatsepiini-5-asetaattia ensimmäisestä frakti- 22 82 464 osta.
IR neat cm-1: 3340(NH), 1770, 1740, 1710, 1670 (C=0) max (oc)D - 104° (metanolissa)
Toisesta fraktiosta saadaan 1,7 g tert-butyyli-3(S)-(l(S)- etoksikarbonyyli-7-ftalimidoheptyyli)amino-4-okso-2,3,4,5- tetrahydro-1,5-bentsoksatsepiini-5-asetaattia.
IR .neat cm"1: 3340(NH), 1775, 1740, 1720, 1680(C*O)
V
max (ot)D - 115° (metanolissa)
Esimerkki 15 10 ml:aan etanolia liuotetaan 0,7 g esimerkissä 14 saatua tert-butyyli-3(S)-(1(S)-etoksikarbonyyli-7-ftalimidoheptyy-li)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-bentsoksatsepiini-5-asetaattia, ja liuokseen lisätään hydratsiinihydraattia (0,29 g). Liuoksen seistyä yli yön, se konsentroidaan alennetussa paineessa, laimennetaan 50 ml :11a vettä ja uutetaan viisi kertaa kulloinkin 30 ml :11a etyyliasetaattia. Etyyli-asetaattikerrokseen lisätään 50 ml vettä, ja 0,7 g natriumbikarbonaattia ja 0,38 g ditert-butyylikarbonaattia lisätään tipoittain näin saatuun seokseen sekoittaen. Kun seosta on sekoitettu huoneenlämpötilassa 0,5 tuntia, etyyliasetaatti-kerros kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan pii-happogeelipylväskromatografoimalla (heksaani: etyyliasetaat ti = 2:1), jolloin saadaan 0,51 g tert-butyyli-3(S)-(7-tert-butoksikarbonyyliamino-1(S)-etoksikarbonyy1iheptyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-bentsoksatsepiini-5-asetaattia värittömänä öljynä.
IR ^neat cm"1: 1740, 1710, 1680(C=O) max («<)d - 122° (metanolissa) li
Esimerkki 16 23 82464 10 ml:aan 5 N vetykloridi-etyyliasetaattiliuosta liuotetaan 1,1 g esimerkissä 15 saatua tert-butyyli-3(S)-(7-tert-butoksi-karbonyyliamino-1(S)-etoksikarbonyyliheptyyli)amino-4-okso- 2.3.4.5- tetrahydro-1,5-bentsoksatsepiini-5-asetaattia, ja liuoksen annetaan seistä huoneenlämpötilassa 3 tuntia. Petroo-lieetteriä (100 ml) lisätään liuokseen ja saostuma kuivataan alennetussa paineessa, jolloin saadaan 0,9 g 3(S)-(7-amino-1(S)-etoksikarbonyyliheptyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro- 1.5- bentsoksatsepiini-5-etikkahappo dihydrokloridia värittömänä jauheena.
( oc)D - 108° (metanolissa)
Esimerkki 17 15 ml:aan IN natriumhydroksidiliuosta liuotetaan 0,5 g esimerkissä 68 saatua 3(S)-(7-amino-l(S)-etoksikarbonyyliheptyyli ) amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-bentsoksatsepiini-5-etikkahappo dihydrokloridia, ja liuoksen annetaan seistä huoneenlämpötilassa puoli tuntia. Etikkahappoa (3,5 ml) lisätään liuokseen ja seos puhdistetaan Amberlite XAD-2 pylväskromato-grafoimalla (metanoli: vesi = 1:2). Eluaatti konsentroidaan alennetussa paineessa lyofilisoidaan, jolloin saadaan 0,31 g 3(S)-(7-amino-1(S)-karboksiheptyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tet-rahydro-1,5-bentsokeatseplini-5-etikkahappoa värittömänä jauheena .
( oc)d - 159° (metanolissa) SIMS spektri (m/e): 394 (MH+)
Esimerkki 18
Seosta, jossa on tert-butyyli-3(S)-amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro- 1,5-bentsoksatsepiini-5-asetaattia (2,1 g), etyyli-2- bromi-9-ftalimidononanoaattia (3 g), asetonitriiliä (100 ml) ja trietyyliamiinia (0,96 g) kuumennetaan 80 °C:een 3 päivää. Liuotin haihdutetaan pois, jonka jälkeen etyyliasetaattia (200 24 82464 ml) ja vettä (150 ml) lisätään jäännökseen. Etyyliasetaatti-kerros erotetaan, ja kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alennetussa paineessa. Öljymäinen jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä käyttäen heksaani-etyyliasetaattia (2:1 - 1:1) eluenttina. Haihduttamalla saadaan ensimmäisestä eluaatista tert-butyyli-3(S)-(l(R)-etoksi-karbonyyli-8-ftalimido-oktyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahyd-ro-1,5-bentsoksatsepiini-5-asetaattia (0,6 g) värittömänä öljynä.
IR neat cm"1: 3330(NH); 1770, 1740, 1710, 1680(C=O) max ( <*)d “ 106° (metanolissa)
Toisesta fraktiosta saadaan tert-butyyli-3(S)-(1-(S)-etoksi-karbonyyli-8-ftalimido-oktyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahyd-ro-1,5-bentsoksatsepiini-5-aeetaattia (0,65 g) värittömänä öljynä.
IR ^neat cm-1: 3320(NH); 1770, 1740, 1710, 1680(00) max (<x.)d - 110° (metanolissa)
Massa spektri (m/e): 621(M+)
Esimerkki 19
Seoksen, jossa on tert-butyyli-3(S)-(1(S)-etoksikarbonyyli- 8-ftalimido-oktyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-bents-oksatsepiini-5-asetaattia (0,55 g), hydrateiinihydraattia (0,22 g) ja etanolia (10 ml) annetaan seistä yli yön huoneenlämpötilassa. Etanoli haihdutetaan, minkä jälkeen jäännös liuotetaan veteen (50 ml) ja uutetaan etyyliasetaatilla (50 ml x 4). Vettä (50 ml) ja natriumbikarbonaattia (0,6 g) lisätään orgaaniseen uutteeseen, ja näin saatuun seokseen lisätään tipoittain di-tert-butyylidikarbonaattia (0,29 g) sekoittaen. Kun seosta on sekoitettu huoneenlämpötilassa 30 minuuttia, etyyliasetaattikerros erotetaan ja kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan piihappogeelipylväskromatografoimalla käyttäen heksaani: etyyliasetaatti (2:1 - 1:1) eluenttina, 25 82464 jolloin saadaan tert-butyyli-3(S)-(8-tert-butoksikarbonyyli-amino-1(S)-etoksikarbonyylioktyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l , 5-bentsoksatsepiini-5-asetaattia (0,48 g) värittömänä öljynä.
IR neat cm-1: 1740, 1720, 1680 (C=0)
V
max ( ®<-)d - 102° (metanolissa)
Massa spektri (m/e): 591 (M+)
Esimerkki 20
Seoksen, jossa on tert-butyyli-3(S)-(8-tert-butoksikarbonyyli-amino-1(S)-etoksikarbonyylioktyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetra-hydro-1,5-bentsoksatsepiini-5-asetaattia (0,45 g) ja 5 N vety-kloridi-etyyliasetaattiliuosta (10 ml) annetaan seistä 3,5 tuntia huoneenlämpötilassa. Seos laimennetaan petroolieette-rillä (80 ml), jolloin saostuu väritöntä jauhetta, joka kerätään ja kuivataan alipaineessa, jolloin saadaa 3(S)-(8-amino-1(S)-etoksikarbonyylioktyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro- 1,5-bentsoksatsepiini-5-etikkahappo*dihydrokloridia (0,37 g). (cx)D - 114° (metanolissa)
Massa spektri (m/e): 435(M+)
Esimerkki 21
Liuoksen, jossa on 3(S)-(8-amino-l(S)-etoksikarbonyylioktyyli ) -amino-4-okso-2 ,3,4,5-tetrahydro-l,5-bentsoksatsepiini-5-etikkahappo·dihydrokloridia (0,3 g) 1 N natriumhydroksidiliu-oksessa (10 ml) annetaan seistä 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Kun seokseen on lisätty etikkahappoa (2,5 ml), seos puhdistetaan Amberlite XAD-2 pylväskromatografoimalla eluoiden metanoli-vedellä (1:2). Eluaatti konsentroidaan alennetussa paineessa ja lyofilisoidaan, jolloin saadaan 3(S)-(8-amino-1(S)-karboksioktyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bentsoksatsepiini-5-etikkahappoa värittömänä jauheena.
26 82464
Alkuaineanalyysi, C20H29N3°6’H2°
Laskettu: C, 56,46; H, 7,34; N, 9,87 Saatu : C, 56,61; N, 6,86; N, 9,85 (*<)d - 147 (metanolissa) SIMS spektri (m/e): 408(MH+)
Esimerkki 22
Seosta, jossa on tert-butyyli-3(S)-amino-4-okso-2,3,4,5-tet-rahydro-1,5-bentsoksatsepiini-5-asetaattia (1,65 g), etyyli-2-bromi-10-ftalimidodekanoaattia (2,4 g), asetonitriiliä (100 ml) ja trietyyliamiinia (0,75 g) kuumennetaan 80 °C:een 4 päivää. Kun liuotin on haihdutettu pois, jäännökseen lisätään etyyliasetaattia (200 ml) ja vettä (100 ml). Etyyliasetaatti-kerros kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alennetussa paineessa. Öljymäinen jäännös kroma-tografoidaan piihappogeelillä käyttäen heksaani-etyyliasetaat-tia (2:1) eluenttina. Ensimmäisen fraktion haihduttaminen tuottaa tert-butyyli-3(S)-(1(R)-etoksikarbonyyli-9-ftalimido-nonyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-bentsoksateepiini- 5-asetaattia (0,45 g) värittömänä öljynä.
IR ^ieat cm-1: 3320(NH); 1770, 1740, 1710, 1680(C=O) max ( ©c)d - 100° (metanolissa)
Massa spektri (m/e): 635(M+)
Toisesta fraktiosta saadaan tert-butyyli-3(S)-(1(S)-etoksi-karbonyyli-9-ftalimidononyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro- 1,5-bentsoksatsepiini-5-asetaattia (0,55 g) värittömänä öljynä .
IR neat cm-1: 3320(NH); 1770, 1740, 1710, 1680(C=O) max '\ ( °Od “ 98° (metanolissa)
Massa spektri (m/e): 635(M+) li 27 82464
Esimerkki 23
Seoksen, jossa on tert-butyyli-3(S)-(1(S)-etoksikarbonyyli-9-ftalimidononyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bents-oksatsepiini-5-asetaattia (0,46 g), hydratsiinihydraattia (0,18 g) ja etanolia (10 ml) annetaan seistä yli yön huoneenlämpötilassa. Seos konsetroidaan alennetussa paineessa, laimennetaan vedellä (50 ml) ja uutetaan etyyliasetaatillA (50 ML X 4). Vettä (50 ml) ja natriumbikarbonaattia (0,5 g) lisätään orgaaniseen uutteeseen, ja näin saatuun seokseen lisätään tipoittain di-tert-butyyli-dikarbonaattia (0,24 g) sekoittaen. Kun on sekoitettu huoneenlämpötilassa 30 minuuttia, etyyliase-taattikerros kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan piihappogeelipylväskromatografoimalla käyttäen heksaani-etyy-liasetaattia (2:1) eluenttina, jolloin saadaan tert-butyyli-3 (S)-(9-tert-butoksikarbonyyliamino-l(S)-etoksikarbonyylino-nyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benteokeateepiini- 5-asetaattia (0,35 g) värittömänä öljynä.
IR neat cm-1: 1740, 1710, 1680(C=O)
V
max (®Od - 116° (metanolissa)
Massa spektri (m/e): 605(M+)
Esimerkki 24
Seoksen, jossa on tert-butyyli-3(S)-(9-tert-butoksikarbonyyli-amino-1(S)-etoksikarbonyylinonyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l , 5-bentsoksatsepiini-5-asetaattia (0,33 g) ja 5 N vety-kloridi-etyyliasetaattiliuosta (8 ml) annetaan seistä 2,5 tuntia huoneenlämpötilassa. Seos laimennetaan petroolieetterillä (80 ml), jolloin saostuu väritöntä jauhetta, joka kerätään ja kuivataan alennetussa paineessa niin että saadaan 3(S)-(9-ami-no-1(S)-etoksikarbonyylinonyyli)amino-4-okso-2,3/4,5-tetrahyd-ro-1,5-bentsoksatsepiini-5-etikkahappo dihydrokloridia (0,25 g).
28 82464
Alkuaineanalyysi , ¢23^5^05-2 HC1‘H20 Laskettu: C, 51,11; H, 7,27; N, 7,77 Saatu : C, 51,17; H, 7,57; N, 7,34 («)d - 110° (metanolissa)
Esimerkki 25
Liuoksen, jossa on 3(S)-(9-amino-l(S)-etoksikarbonyylinonyy-li)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bentsoksatsepiini-5-etikkahappo dihydrokloridia (0,2 g) IN natriumhydroksidiliuoksessa (6 ml) annetaan seistä 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Seokseen lisätään etikkahappoa (1,5 ml) ja näin saatu seos puhdistetaan Amberlite XAD-2 pylväskromatografoimalla käyttäen metanoli-vettä (1:2) eluenttina. Eluaatti konsentroidaan alennetussa paineessa ja lyofilisoidaan, jolloin saadaan 3(6)-(9-amino-1(S)-karboksinonyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro- 1,5-bentsoksatsepiini-5-etikkahappoa (0,15 g) värittömänä jauheena.
Alkuaineanalyysi, C21H31N3O6·H2O Laskettu: C, 57,39; H, 7,57; N, 9,56 Saatu : C, 57,42; H, 7,27; n, 9,58 ( o<)d - 142° (metanolissa) SIMS spektri (m/e): 422(MH+)
Esimerkki 26
Seosta, jossa on bentsyyli-3(S)-amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l ,5-bentsoksatsepiini-5-asetaatti hydrokloridia (2,5 g), etanolia (30 ml), natriumasetaattia (0,57 g), etikkahappoa (0,4 g), etyyli-5-(1-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)- 2-oksovaleraattia (2,5 g) ja molekyyliseuloja 3A (10 g), sekoitetaan 10 minuuttia huoneenlämpötilassa. Sekoitettuun seokseen lisätään tipoittain liuosta, jossa on natriumsyanoboori-hydridiä (0,4 g) etanolissa (50 ml) 2 tunnin aikana. Kun seos on seissyt yli yön huoneenlämpötilassa, se konsentroidaan alipaineessa ja laimennetaan seoksella, jossa on vettä (300 ml) ja etyyliasetaattia (300 ml). Näin saatua seosta raviste- 11 29 82464 taan voimakkaasti ja jonka jälkeen suodatetaan. Etyyliasetaat-tikerros erotetaan ja kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan uudelleen seokseen, jossa on etyyliasetaattia (20 ml) ja oksaalihappoa (2 g). Tämä liuos laimennetaan petroolieette-rillä (300 ml). Pinnalle noussut kerros poistetaan dekantoi-malla. Seokseen lisätään vettä (100 ml), etyyliasetaattia (200 ml) ja ylimäärin natriumkarbonaattia. Etyyliasetaatti-kerros erotetaan, ja kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alennetussa paineessa. Öljymäinen jäännös puhdistetaan piihappogeelipylväskromatografoimalla käyttäen heksaani-etyyliasetaattia (2:1) eluenttina. Ensimmäisen fraktion haihduttaminen tuottaa bentsyyli-3(S)-(4-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-1(R) -etoksikarbonyyli-butyyli) amino-4-okeo-2,3,4,5-tetrahydro-l, 5-benteokeatsepiini- 5-asetaattia (0,65 g) värittömänä öljynä.
IR ^ieat cm-1: 3320(NH); 1740, 1690, 1680(C=O) max
Massa spektri (m/e): 671(M+)
Toisesta fraktiosta saadaan bentsyyli-3(S)-(4-(1-benteyyli-oksikarbonyyli-4-piperidyyli)-1(S)-etoksikarbonyyli-butyyli)-amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bentsoksateepiini-5-aee-taattia (0,75 g) värittömänä öljynä.
IR ^ieat cm-1: 3320(NH); 1740, 1690, 1680(C=O) max
Massa spektri (m/e): 671(M+)
Esimerkki 27
Liuos, jossa on bentsyyli-3(S)-(4-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)1-(R)-etoksikarbonyylibutyyli)amino-4-okso- 2,3,4,5-tetrahydro-1,5-bentsoksatsepiini-5-asetaattia (0,65 g) etanolissa (50 ml), saatetaan katalyyttiseen hydrogenolyysiin käyttäen 10 % palladium-hiiltä (1 g, 50% märkä) huoneenlämpö-tilassa ilmakehän paineessa. Kun vedyn absorptio lakkaa, katalysaattori poistetaan suodattamalla ja suodate haihdutetaan alipaineessa. Jäännös trituroidaan neljä kertaa etyylieette- 30 82 464 rillä (100ml), ja tämän jälkeen liuotetaan etanoliin (5 ml). Tähän liuokseen lisätään 5 N-vetykloridi-etyyliasetaattiliuos-ta (1 ml) ja näin saatu seos laimennetaan etyylieetterillä, jolloin saostuu 3(S)—(1(R)-etoksikarbonyyli-4-(4-piperidyyli)-butyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-bentsoksatsepiini- 5-etikkahappo dihydrokloridia (0,12 g) värittömänä jauheena. Alkuaineanalyysi , C23H33N3O6·2HC1·2H2O Laskettu: C, 49,64; H, 7,06; N, 7,55 Saatu : C, 49,17; H, 6,99; N, 7,52 (o<)^- 121° (metanolissa)
Esimerkki 28
Liuos, jossa on bentsyyli-3(S)-(4-(1-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-1(S)-etoksikarbonyylibutyyli)amino-4-okso- 2,3,4,5-tetrahydro-1,5-bentsoksatsepiini-5-asetaattia (0,75 g) etanolissa saatetaan katalyyttiseen hydrogenolyysiin käyttäen 10 % palladiumhiiltä (1 g, 50% märkä) ympäristön lämpötilassa ja paineessa kunnes vedyn absorptio lakkaa. Kun katalysaattori on poistettu suodattamalla, suodate konsentroidaan ja laimennetaan etyylieetterillä (30 ml), jolloin saostuu väritöntä jauhetta, joka otetaan talteen suodattamalla ja sitten liuotetaan etyyliasetaattiin (10 ml). Liuokseen lisätään 5 N vety-kloridi-etyyliasetaattiliuosta (2 ml), ja näin saatu seos laimennetaan etyylieetterillä (50 ml), jolloin saostii väritöntä jauhetta, joka otetaan talteen suodattamalla, jolloin saadaan 3(S)-(1(S)-etoksikarbonyyli-4-(4-piperidyyli)-butyy- li)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-bentsoksatsepiini-5-etikkahappo dihydrokloridia (0,45 g).
Alkuaineanalyysi , C23H33N3O6·2HC1·2H2O Laskettu: C, 49,64; H, 7,06; N, 7,55 Saatu : C, 49,83; H, 7,07; N, 7,29 ( »Od - 93° (metanolissa) n 82464
Esimerkki 29
Liuoksen, jossa on 3(S)-(1(S)-etoksikarbonyyli-4-(4-piperidyy-li)butyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-bentsoksatse-piini-5-etikkahappo dihydrokloridia (0,35 g) 1 N natriumhyd-roksidiliuoksessa (8 ml) annetaan seistä 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Sen jälkeen kun on lisätty etikkahappoa (1,5 ml), seoksella suoritetaan MCI geelipylväskromatografointi (HP 20P, 150...300 u, Mitsubishi Chemical) käyttäen vesi-metano-lia (2:1) eluenttina. Eluaatti konsentroidaan vakuumissa ja jäädytyskuivataan, jolloin saadaan 3(S)-(l(S)-karboksi-4-(4-piperidyyli) butyyli) amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-bents -oksatsepiini-5-etikkahappoa (0,2 g) värittömänä jauheena. Alkuaineanalyysi, C21H29N3O6·3/2H2O Laskettu: C, 56,49; H, 7,22; N, 9,41 Saatu : C, 56,86; H, 7,31; N, 9,41 ( o<)E) - 133° (metanolissa) SIMS spektri (m/e): 420(MH+)
Esimerkki 30
Seosta, jossa on bentsyyli-3(S)-amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahyd-ro-1,5-bentsoksatsepiini-5-asetaatti hydrokloridia (3,4 g), etanolia (30 ml), natriumasetaattia (0,77 g), etikkahappoa (0,56 g), etyyli-6-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)- 2-oksoheksanoaattia (4,4 g) ja molekyyliseuloja 3A (10 g), sekoitetaan 10 minuuttia huoneenlämpötilassa. Sekoitettuun seokseen lisätään tipoittain liuosta, jossa on natriumsyano-boorihydridiä (0,6 g) etanolissa (50 ml) 3 tuntia. Kun seos on seissyt yli yön huoneenlämpötilassa, se konsentroidaan alipaineessa ja laimennetaan seoksella, jossa on vettä (100 ml) ja etyyliasetaattia (200 ml). Näin saatu seos sekoitetaan voimakkaasti ja suodatetaan. Etyyliasetaattikerros erotetaan, ja kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan uudelleen seokseen, jossa on etyyliasetaattia (20 ml) ja oksaalihappoa (3 g). Tämä liuos laimennetaan petroolieetterillä (100 ml). Pin- 32 82464 nalle noussut kerros poistetaan dekantoimalla. Seokseen lisätään vettä (50 ml), etyyliasetaattia (200 ml) ja ylimäärin natriumbikarbonaattia. Etyyliasetaattikerros erotetaan, ja kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alennetussa paineessa. Öljymäinen jäännös puhdistetaan piihappogeelipylväskromatografoimalla käyttäen heksaani-etyy-liasetaattia (2:1) eluenttina. Ensimmäisen fraktion haihduttaminen tuottaa bentsyyli-3(S)-(5-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-1(R)-etoksikarbonyylipentyyli)amino-4-okso- 2.3.4.5- tetrahydro-1,5-bentsoksatsepiini-5-asetaattia (0,35 g) värittömänä öljynä.
IR .neat cm"1: 3320(NH); 1730, 1680(C=0) max
Massa spektri (m/e): 685(M+)
Toisesta fraktiosta saadaan bentsyyli-3(S)-(5-(l-bentsyyli-oksikarbonyyli-4-piperidyyli)-1(S)-etoksikarbonyyli-pentyy-li) amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benteoksatsepiini-5-asetaattia (0,65 g) värittömänä öljynä.
IR neat cm"1: 3330(NH); 1730, 1680(C=0) max
Massa spektri (m/e): 685(M+)
Esimerkki 31
Seos, jossa on bentsyyli-3(S)-(5-(1-bentsyylioksikarbonyyli- 4- piperidyyli-l(R)-etoksikarbonyylipentyyli)amino-4-okso- 2.3.4.5- tetrahydro-1,5-bentsoksatsepiini-5-asetaattia (0,35 g) etanolissa (20 ml) saatetaan katalyyttiseen hydrogenolyysiin käyttäen 10 % palladiumhiiltä (0,5 g, 50% märkä) ympäristön lämpötilassa ja paineessa kunnes vedyn absorptio lakkaa. Kun katalysaattori on poistettu suodattamalla, suodate konsentroidaan. Jäännökseen lisätään 5 N vetykloridi-etyyliasetaatti-liuosta (1 ml), ja näin saatu seos laimennetaan etyylieette-rillä (50 ml), jolloin saostuu 3(S)-(1-(R)-etoksikarbonyyli- 5- (4-piperidyyli)pentyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bentsoksatsepiini-5-etikkahappo dihydrokloridia (0,25 g) värittömänä saostumana. Tämä happo liuotetaan 1 N natriumhydrok- 11 33 82464 sidiliuokseen (10 ml), ja näin saadun liuoksen annetaan seistä 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Sen jälkeen kun siihen on lisätty etikkahappoa (2 ml), seoksella suoritetaan MCI geeli-pylväskromatografointi käyttäen vesi-metanolia (2:1) eluentti-na. Eluaatti konsentroidaan vakuumissa ja jäädytyskuivataan, jolloin saadaan 3(S)-(l(R)-karboksi-5-(4-piperidyyli)pentyy-li)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bentsoksatsepiini-5-etikkahappoa (0,15 g) värittömänä jauheena.
Alkuaineanalyysi, C2 2H31N3°6'3/2H20 Laskettu: C, 57,38; H, 7,44; N, 9,13 Saatu : C, 57,39; H, 7,62; N, 9,06 (oc)^ - 149° (vedessä) SIMS spektri (m/e): 434(MH+)
Esimerkki 32
Liuos, jossa on bentsyyli-3(S)-(5-(l-bentsyylioksikarbonyyli- 4- piperidyyli)-1(S)-etoksikarbonyylipentyyli)amino-4-okso- 2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bentsoksatsepiini-5-asetaattia (0,65 g) etanolissa (40 ml) saatetaan katalyyttiseen hydrogenolyysiin käyttäen 10 % palladiumhiiltä (1 g, 50% märkä) ympäristön lämpötilassa ja paineessa kunnes vedyn absorptio lakkaa. Kun katalysaattori on poistettu suodattamalla, suodate konsentroidaan. Jäännökseen lisätään 5 N vetykloridi-etyyliasetaatti-liuosta (2 ml), ja näin saatu seos laimennetaan etyylieette-rillä (50 ml), jolloin saostuu 3(S)-(1-(S)-etoksikarbonyyli- 5- (4-piperidyyli)pentyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-bentsoksatsepiini-5-etikkahappo dihydrokloridia (0,45 g) värittömänä saostumana. Tämä happo liuotetaan 1 N natriumhydrok-sidiliuokseen (15 ml), ja näin saadun liuoksen annetaan seistä 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Kun siihen on lisätty etikkahappoa (3 ml), seoksella suoritetaan MCI geelipylväskroma-tografointi käyttäen vesi-metanolia (2:1) eluenttina. Eluaatti konsentroidaan vakuumissa ja jäädytyskuivataan, jolloin saadaan 3(S)-(l(S)-karboksi-5-(4-piperidyyli)pentyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bentsoksatsepiini-5-etikkahappoa (0,3 g) värittömänä jauheena.
34 82464
Alkuaineanalyysi, C2 2H31N3°6'3/2H2O Laskettu: C, 57,38; H, 7,44; N, 9,13 Saatu : C, 57,01; H, 7,76; N, 9,00 (cx)d- 118° (vedessä) SIMS spektri (m/e): 434(MH+)
Esimerkki 33
Seosta, jossa on tert-butyyli-3(S)-amino-4-okso-2,3,4,5-tet-rahydro-1,5-bentsoksatsepiini-5-asetaattia (2,4 g), etanolia (30 ml), etikkahappoa (0,5 g), etyyli-7-(l-bentsyylioksikar-bonyyli-4-piperidyyli)-2-oksoheptanoaattia (3,2 g) ja molekyy-liseuloja 3A (10 g) sekoitetaan 10 minuuttia. Sekoitettuun seokseen lisätään tipoittain liuosta, jossa on natriumsyano-boorihydridiä (0,51 g) etanolissa (50 ml), 3 tunnin aikana huoneenlämpötilassa. Seoksen annetaan seistä yli yön huoneenlämpötilassa, se konsentroidaan alipaineessa ja laimennetaan seoksella, jossa on vettä (50 ml) ja etyyliasetaattia (200 ml). Näin saatua seosta ravistetaan voimakkaasti ja se suodatetaan. Etyyliasetaattikerros pestään perättäisesti 0,1 N suolahapolla, 0,1 N natriumhydroksidiliuoksella ja vedellä, ja kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alennetussa paineessa. Öljymäinen jäännös kromatografoi-daan piihappogeelillä käyttäen heksaani-etyyliasetaattia (2;1) eluenttina. Haihduttamalla saadaan ensimmäisestä fraktiosta tert-butyyli-3(S)-(6-(l-bentsyylioksi-karbonyyli-4-piperi-dyyli) -1(R)-etoksikarbonyyliheksyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-bentsoksatsepiini-5-asetaattia (0,35 g) värittömänä öljynä.
IR ^neat cm-1: 3320(NH); 1730, 1680(C=O) max
Toisesta fraktiosta saadaan tert-butyyli-3(S)-(6-(1-bentsyyli-oks ikarbonyyli-4-piperidyyli)-1(S)-etoksikarbonyyli-heksyy-li)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-bentsoksatsepiini-5-asetaattia (0,5 g) värittömänä öljynä.
35 82464 IR neat cm"1: 3320(NH); 1730, 1680(C=O) max
Massa spektri (m/e): 665(M+)
Esimerkki 34
Liuokseen, jossa on tert-butyyli-3(S)-(6-(1-bentsyylioksikar-bonyyli-4-piperidyyli) -1(R)-etoksikarbonyyliheksyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-bentsoksatsepiini-5-asetaattia (0,35 g) etikkahapossa (1 ml) lisätään 30% vetybromidi-etik-kahappoliuosta (2 ml). Näin saadun seoksen annetaan seistä 1 tunnin huoneenlämpötilassa, jonka jälkeen laimennetaan etyyli-eetterillä ( 100 ml). Pinnalle noussut kerros poistetaan de- kantoimalla, ja saostuma liuotetaan 1 N natriumhydroksidi-liuokseen (10 ml). Liuoksen annetaan seistä 60 minuuttia huoneenlämpötilassa. Kun siihen on lisätty etikkahappoa (1 ml), seoksella suoritetaan MCI geelipylväskromatografointi käyttäen vesi-metanolia (1:2) eluenttina. Eluaatti konsentroidaan va-kuumissa ja jäähdytyskuivataan, jolloin saadaan 3(S)-(1-(R)-karboksi-6-(4-piperidyyli)heksyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro- 1,5-bentsoksatsepiini-5-etikkahappoa (0,13 g) värittömänä jauheena.
( ©Op - 139° (vedessä) SIMS spektri (m/e): 448(MH+)
Esimerkki 35
Liuokseen, jossa on tert-butyyli-3(S)-(6-(1-bentsyylioksi-karbonyyli-4-piperidyyli)-1(S)-etoksikarbonyyliheksyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-bentsoksatsepiini-5-asetaattia (0,5 g) etikkahapossa (1 ml) lisätään 30% vetybromidi-etikka-happoliuosta (2 ml). Näin saadun seoksen annetaan seistä 1 tunnin huoneenlämpötilassa, jonka jälkeen laimennetaan etyy-lieetterillä (100 ml). Pinnalle noussut kerros poistetaan dekantoimalla ja jäännös liuotetaan 1 N natriumhydroksidi-liuokseen (20 ml). Liuoksen annetaan seistä huoneenlämpötilassa 30 minuuttia. Kun seokseen on lisätty etikkahappoa (4 ml), 36 82464 seoksella suoritetaan MCI geelipylväskromatografointi käyttäen vesi-metanolia (1:2) eluenttina. Eluaatti konsentroidaan va-kuumissa ja jäädytyskuivataan, jolloin saadaan 3(S)-(1(S)-karboksi-6-(4-piperidyyli)heksyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l ,5-bentsoksatsepiini-5-etikkahappoa (0,23 g) värittömänä jauheena.
( ©Op - 133° (vedessä) SIMS spektri (m/e): 448(MH+)
Esimerkki 36
Seosta, jossa on tert-butyyli-3 (S)-amino-4-o,kso-2,3,4,5-tet-rahydro-1,5-bentsoksatsepiini-5-asetaattia (2 g), etanolia (10 ml), etikkahappoa (0,49 g), etyyli-8-(1-bentsyylioksikarbo- nyyli-4-piperidyyli)-2-oksanoaattia (3 g) ja molekyyliseuloja 3A (10 g) sekoitetaan 10 minuuttia. Sekoitettuun seokseen lisätään tipoittain liuosta, jossa on natriumsyanoboorihydri-diä (0,47 g) etanolissa (40 ml) 3 tunnin aikana huoneenlämpö-tilassa. Seoksen seistyä yli yön huoneenlämpötilassa, se konsentroidaan alipaineessa ja laimennetaan seoksella, jossa on vettä (100 ml) ja etyyliasetaattia (200 ml). Näin saatua seosta ravistetaan voimakkaasti ja suodatetaan. Etyyliasetaatti-kerros pestään vedellä, ja kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alennetussa paineessa. Öljy-mäinen jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä käyttäen heksaani-etyyliasetaattia (5:2 - 2:1) eluenttina. Haihduttamalla saadaan ensimmäisestä fraktiosta tert-butyyli-3(S)-(7-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-l(R)-etoksikarbonyy-liheptyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bentsokeatee-piini-5-asetaattia (0,35 g) värittömänä öljynä.
IR .neat cm-1: 3320(NH); 1740, 1700, 1680(C=0)
V
max
Toisesta fraktiosta saadaan tert-butyyli-3(S)-(7-(l-benteyyli-oksikarbonyyli-4-piperidyyli)-1(S)-etoksikarbonyyli-heptyyli)-amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bentsoksateepiini-5-aee-taattia (0,35 g) värittömänä öljynä.
II
37 82464 IR neat cm"1: 3320(NH); 1740, 1690, 1680(00) max
Esimerkki 37
Liuokseen, jossa on tert-butyyli-3(S)-(7-(1-bentsyylioksikar-bonyyli-4-piperidyyli)-1(R)-etoksikarbonyyliheptyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-bentsoksatsepiini-5-asetaattia (0,35 g) etikkahapossa (1,5 ml) lisätään 30% vetybromidi-etik-kahappoliuosta (1,5 ml). Näin saadun seoksen annetaan seistä huoneenlämpötilassa puoli tuntia, jonka jälkeen laimennetaan etyylieetterillä (100 ml). Pinnalle noussut kerros poistetaan dekantoimalla ja saostuma liuotetaan 1 N natriumhydroksidi-liuokseen (10 ml). Liuoksen annetaan seistä puoli tuntia huoneenlämpötilassa. Kun siihen on lisätty etikkahappoa (2 ml), seos puhdistetaan Amberlite XAD-2 pylväskromatografoimalla käyttäen vesi-metanolia (1:1) eluenttina. Eluaatti konsentroidaan vakuumissa ja jäähdytyskuivataan, jolloin saadaan 3(S)-(1(R)-kerhoksi-7-(4-piperidyyli)-heptyyli)amino-4-okso- 2,3,4,5-tetrahydro-1,5-bentsokeateepiini-5-etikkahappoa (0,1 g) värittömänä jauheena.
(°Od “ 119° (vedessä) SIMS spektri (m/e): 462(MH+)
Esimerkki 38
Liuokseen, jossa on tert-butyyli-3(S)-(7-(1-bentsyylioksikar-bonyyli-4-piperidyyli)-1(S)-etoksikarbonyyliheptyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-bentsoksatsepiini-5-asetaattia (0,35 g) etikkahapossa (1/5 ml) lisätään 30% vetybromidi-etikkahappoliuosta (1,5 ml). Näin saadun seoksen annetaan seistä puoli tuntia huoneenlämpötilassa, jonka jälkeen laimennetaan etyylieetterillä (100 ml). Pinnalle noussut kerros poistetaan dekantoimalla ja saostuma liuotetaan 1 N natrium-hydroksidiliuokseen (10 ml). Liuoksen annetaan seistä puoli tuntia huoneenlämpötilassa. Kun siihen on lisätty etikkahappoa (2 ml), seoksella suoritetaan MCI geelipylväskromatografointi 38 82464 käyttäen vesi-metanolia (1:1) eluenttina. Eluaatti konsentroidaan vakuumissa ja jäädytyskuivataan, jolloin saadaan 3(S)-(1(S)-karboksi-7-(4-piperidyyli)heptyyli)amino-4-okso- 2,3,4,5-tetrahydro-l,5-bentsoksatsepiini-5-etikkahappoa (0,15 g) värittömänä jauheena.
( c>Oq - 108° (vedessä) SIMS spektri (m/e): 462(MH+)
Esimerkki 39
Seosta, jossa on isonikotiinialdehydiä (25 g), etyyli(trife-nyylifosforanylideeni)asetaattia (82 g) ja tolueenia (300 ml), sekoitetaan 3 tuntia 100 °C:ssa. Kun seosta on jäähdytetty saostuneet kiteet poistetaan suodattamalla ja suodate konsentroidaan alipaineessa. Jäännös liuotetaan etyyliasetaatin ja petroolieetterin seokseen (1:1, 400 ml), ja näin saatu liuos uutetaan 5% suolahapolla (500 ml). Vesikerros uutetaan etyyliasetaatilla (50 ml) ja neutraloidaan kaliumkarbonaatilla. Seoksen jäähdyttyä muodostuneet kiteet otetaan talteen suodattamalla ja kuivataan, jolloin saadaan etyyli-3-(4-pyri-dyyli)akrylaattia (34 g) värittöminä prismoina, s.p. 64... 66°C.
Esimerkki 40
Liuos, jossa on etyyli-3-(4-pyridyyli)akrylaattia (28 g) etik-kahapossa (300 ml) pelkistetään katalyyttisesti huoneenlämpötilassa ilmakehänpaineessa platinaoksidin (1 g) päällä. Kun vedyn absorptio lakkaa, katalysaattori poistetaan suodattamalla ja suodate haihdutetaan alipaineessa. Jäännös liuotetaan seokseen, jossa on vettä (500 ml) ja etyyliasetaattia (300 ml). Natriumbikarbonaattia lisätään annoksittain sekoitettuun liuokseen kunnes hiilidioksidin muodostuminen lakkaa. Seokseen lisätään bentsyylioksikarbonyylikloridia (5 ml) ja näin saatua seosta sekoitetaan 1 tunti huoneenlämpötilassa. Kun seokseen on edelleen lisätty bentsyylioksikarbonyyliklori-dia (20 g), siihen lisätään annoksittain sekoittaen natriumbi ί 39 82464 karbonaattia (30 g). Kun seosta on sekoitettu huoneenlämpö-tilassa 2 tuntia, etyyliasetaattikerros erotetaan, pestään vedellä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alennetussa paineessa. Öljymäinen jäännös puhdistetaan piihappogeelipylväskromatografoimalla käyttäen hek-saani-etyyliasetaattia (2:1) eluenttina, jolloin saadaan etyyli-3- (l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)propionaat-tia (37 g) värittömänä öljynä.
IR ^neat cm-*: 1730, 1700 (C=0) max
Esimerkki 41
Sekotettuun seokseen, jossa on etyyli-4-(1-bentsyylioksikar-bonyyli-4-piperidyyli)2-oksobutyra attia (17 g), etikkahappoa (4/5 g) ja etanolia (30 ml), lisätään natriumsyanoboorihydri-diä (3 g) huoneenlämpötilassa. Kun seosta on sekoitettu 3 tuntia huoneenlämpötilassa, se laimennetaan vedellä (500 ml) ja uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaninen uute kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan piihappogeelipylväskro-matografoimalla käyttäen heksaani-etyyliasetaattia (2:1 - 1:1) eluenttina, jolloin saadaan etyyli-4-(l-bentsyylioksikarbonyy-li-4-piperidyyli)-2-hydrokei-butyraattia (11,5 g) värittömänä öljynä.
IR neat cm'1: 3430(OH); 1730, 1690(C=O) max NMR (CDC13-D20) £: 7,3(5H), 5,1(2H), 3,9...4,4(5H), 2,5...3,1(2H), 1,0...2,0(12H)
Esimerkki 42
Seokseen, jossa on etyyli-4-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-2-hydroksibutyraattia (11,5 g), etyyliasetaattia (200 ml) ja pyridiiniä (12 g), lisätään tionyylikloridia (5 ml), ja näin saatua seosta keitetään palautusjäähdyttäen tunnin ajan sekoittaen. Seoksen jäähdyttyä se laimennetaan vedel- 40 82464 lä (500 ml) ja etyyliasetaatilla (100 ml). Orgaaninen kerros erotetaan, pestään perättäisesti 0,1 N suolahapolla ja vedellä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla, käsitellään aktivoidulla hiilellä ja haihdutetaan sitten alipaineessa, jolloin saadaan etyyli-4-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-2-klooributyraattia (10,5 g) vaaleankeltaisena öljynä.
IR neat cm-1: 1740, 1690(C=O)
V
max
Esimerkki 43
Liuos, jossa on etyyli-4-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperi-dyyli)-2-klooributyraattia (10,5 g) etanolissa (20 ml) hyd-rogenoidaan katalyyttisesti käyttäen katalysaattorina 10% pal-ladiumhiiltä (5 g, 50% märkä) normaalissa lämpötilassa ja ilmakehän paineessa. Kun vedyn absorptio lakkaa, katalysaattori poistetaan suodattamalla ja suodate konsentroidaan alipaineessa, jolloin saadaan etyyli-4-(4-piperidyyli)-butyraat-tia, joka liuotetaan seokseen, jossa on etyyliasetaattia (200 ml) ja vettä (100 ml). Seokseen lisätään natriumbikarbonaattia (6 g) ja näin saatua seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa. Sekoitettuun seokseen lisätään bentsyylioksikarbonyylikloridia (6 ml) ja sekoitusta jatketaan 1,5 tuntia huoneenlämpötilassa. Etyyliasetaattikerros erotetaan, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan piihappogeelipylväskromatografoimalla käyttäen heksaani: etyyliasetaattia (3:1) eluenttina, jolloin saadaan etyyli-4-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)bu-tyraattia 5,3 g värittömänä öljynä.
IR ^ieat cm'1: 1730, 1700(00) max 11 4i 82464
Esimerkki 44
Liuokseen, jossa on natriumia (0,48 g) etanolissa (10 ml), lisätään etyyli-4-(1-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-butyraattia (5,3 g) ja dietyylioksalaattia (2,8 g). Seos haihdutetaan alennetussa paineessa 60...70 °C:ssa puolen tunnin ajan. Ruskean jäännöksen jäähdyttyä siihen lisätään vettä (300 ml), ja näin saatu seos tehdään happamaksi 1 N suolahapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla (100 ml x 2). Orgaaninen uute kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja koneentroidaan alennetussa paineessa. Öljymäinen jäännös liuotetaan seokseen, jossa on dimetyylisulfoksidia (45 ml), vettä (5 ml) ja litium-kloridia (0,8 g). Näin saatua seosta sekoitetaan 1,5 tuntia lämpötilan ollessa 135...140 °C ja sitten 30 minuuttia lämpötilan ollessa 140...145 °C. Seoksen jäähdyttyä se laimennetaan vedellä (500 ml) ja uutetaan etyyliasetaatilla (300 ml). Uute kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan etyyli-5-(1-bent-syylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-2-oksovaleraattia (5 g) öljynä.
IR neat cm-1: 1730, 1700(00) max
Massa spektri (m/e): 361(M+)
Esimerkki 45
Sekoitettuun seokseen, jossa on metyleenikloridia (400 ml) ja vettä (40 ml) lisätään tipoittain bentsyylioksikarbonyyliklo-ridia (100 g) ja liuosta, jossa on 3-(4-piperidyyli)propanolia (84 g) ja trietyyliamiinia (65 g) metyleenikloridissa (100 ml), 45 minuutin aikana huoneenlämpötilassa. Kun lisääminen on saatettu loppuun, sekoittamista jatketaan edelleen tunnin ajan. Metyleenikloridikerros erotetaan, pestään vedellä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alennetussa paineessa. Öljymäisen jäännöksen alipai-netislaus suoritetaan alhaisessa lämpötilassa kiehuvien aineiden poistamiseksi (50...60 °C/5 mmHg). 3-(1-bentsyylioksikar- 42 82464 bonyyli-4-piperidyyli)-propanolia saadaan keltaisena öljymäi-senä jäännöksenä.
IR neat cm-1: 3400(OH), 1680(00)
V
max
Esimerkki 46 Jäähdytettyyn seokseen, jossa on 3-(1-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)propanolia (110 g) ja pyridiiniä (500 ml), lisätään annoksittain tosyylikloridia (100 g) 2 tunnin aikana sekoittaen. Kun seosta on sekoitettu edelleen 1 tunnin ajan, siihen lisätään tipoittain jäävettä (1 1). Näin saatu seos tehdään happamaksi lisäämällä tipoittain konsentroitua suolahappoa jäähauteen lämpötilassa ja uutetaan etyyliasetaatilla (1 1). Uute pestään perättäisesti laimealla suolahapolla ja vedellä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös kiteytetään etanolista, jolloin saadaan 3-(l-benteyylioksi-karbonyyli-4-piperidyyli)propyyli-p-tolueenisulfonaattia (99 g) värittöminä kiteinä, s.p. 59...60 °C.
Alkuaineanalyysi, C23H29NO5S Laskettu: C, 64,01; H, 6,77; N, 3,25 Saatu : C, 64,25; H, 6,78; N, 3,26
Esimerkki 47
Liuokseen, jossa on natriumia (5,8 g) etanolissa (300 ml), lisätään dietyylimalonaattia (40 g) ja 3-(1-bentsyylioksikar-bonyyli-4-piperidyyli)propyyli-p-tolueeni sulfonaattia (90,5 g) . Näin saatua seosta keitetään palautusjäähdyttäen 2 tuntia sekoittaen, jäähdytetään, laimennetaan vedellä (1 1) ja uutetaan etyyliasetaatilla (500 ml). Uute kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan etyyli-5-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-2-etoksikarbonyylivaleraattia öljynä. Sekoitettuun liuokseen, jossa on tätä öljyä etanolissa (200 ml), lisätään tipoittain liuosta, jossa on natriumhydroksidia (34 g) 11 « 82464 vedessä (200 ml). Kun lisäys on suoritettu loppuun, seos laimennetaan vedellä (300 ml) ja uutetaan seoksella, jossa on eetteriä ja petroolieetteriä (1:1, 300 ml). Vesikerros tehdään happamaksi konsentroidulla suolahapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla (500 ml). Uute pestään vedellä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan 5-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-2-karboksivalerihappoa öljynä. Tätä öljyä kuumennetaan lämpötilaan 160...170 °C 45 minuutin ajan sekoittaen, jolloin saadaan 5-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-valerihappoa (50 g) öljynä.
IR neat cm"1: 1730, 1700(C=0) ) max
Esimerkki 48
Seosta, jossa on 5-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-valerihappoa (54,8 g), natriumbikarbonaattia (29 g), etyyli-jodidia (21 ml) ja N,N-dimetyyliformamidia (150 ml) sekoitetaan 3 tuntia 70...80 °C:ssa. Kun on edelleen lisätty etyyli-jodidia (10 ml), sekoitusta jatketaan edelleen 3 tuntia lämpötilan ollessa 90...100 °C. Seoksen jäähdyttyä se laimennetaan vedellä ja uutetaan etyyliasetaatilla (1 1). Uute pestään jaksottaisesti vedellä, 1 N suolahapolla ja natriumbikarbo-naattiliuoksella, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan etyyli-5-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)valeraattia (58 g) vaaleankeltaisena öljynä.
IR neat cm-1: 1730, 1700(00)
V
max NMR (CDC13) 7,3(5H), 5,1(2H), 3,9...4,4(4H), 2,5...3,1(2H), 2,1...2,5(2H), 1,0...1,9(14H) 44 82464
Esimerkki 49
Liuokseen, jossa on natriumia (2,2 g) etanolissa (50 ml), lisätään etyyli-5-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-valeraattia (30 g) ja dietyylioksalaattia (14 g). Seos haihdutetaan alennetussa paineessa 60 °C:ssa yhden tunnin ajan ja sen jälkeen 60...70 °C:ssa puolen tunnin ajan. Ruskean jäännöksen jäähdyttyä siihen lisätään vettä (500 ml). Näin saatu seos tehdään happamaksi suolahapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla (300 ml). Uute kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan öljyä. Tämä öljy liuotetaan seokseen, jossa on dime-tyylisulfoksidia (150 ml), vettä (15 ml) ja litiumkloridia (5 g) ja seosta sekoitetaan 35 minuuttia lämpötilan ollessa 150...155 °C, jäähdytetään, laimennetaan vedellä (500 ml) ja uutetaan etyyliasetaatilla (300 ml). Uute kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan etyyli-6-(l-benteyyliokeikarbonyyli-4-piperidyyli)-2-oksoheksanoaattia (26 g) öljynä.
IR neat cm-1: 1730, 1690(C=O) max
Massa spektri (m/e): 375(M+)
Esimerkki 50 Jäähdytettyyn seokseen, jossa on etyyli-6(1-bentsyylioksikar-bonyyli-4-piperidyyli)-2-oksoheksanoaattia (26 g), etanolia (40 ml) ja etikkahappoa (6,2 g), lisätään natriumsyanoboori-hydridiä (4,4 g) sekoittaen. Kun seosta on sekoitettu tunnin ajan, sen annetaan seistä yli yön huoneenlämpötilassa, laimennetaan vedellä (500 ml) ja uutetaan metyleenikloridilla. Uute kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan piihappogee-lipylväskromatografoimalla käyttäen heksaani-etyyliasetaattia (2.1) eluenttina, jolloin saadaan etyyli-6-(l-bentsyylioksi-karbonyyli-4-piperidyyli)-2-hydroksiheksanoaattia (16 g) värittömänä öljynä.
Il 45 82 464 IR neat cm”1: 3450(OH); 1730, 1690(C=0)
V
max
Esimerkki 51
Seokseen, jossa on etyyli-6-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-pi-peridyyli)-2-hydroksiheksanoaattia (12,8 g), etyyliasetaattia (120 ml) ja pyridiiniä (13 g) , lisätään tionyylikloridia (5,1 ml). Seosta keitetään palautusjäähdyttäen 45 minuuttia sekoittaen. Seoksen jäähdyttyä se laimennetaan vedellä (500 ml) ja uutetaan etyyliasetaatilla (200 ml). Uute pestään perättäises-ti 0,1 N suolahapolla ja vedellä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alennetussa paineessa. Öljymäinen jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä käyttäen heksaani-etyyliasetaattia (4:1) eluenttina, jolloin saadaan etyyli-6-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-2-kloori-heksanoaattia (10 g) värittömänä öljynä.
IR neat cm-1: 1740, 1690(C=O)
V
max
Esimerkki 52
Liuos, jossa on etyyli-6-(l-bentsyylikarbonyyli-4-piperidyy-li)-2-klooriheksanoaattia (10 g) etanolissa (200 ml), hydro-genoidaan katalyyttisesti 10% palladium-hiiltä (5 g, 50% märkä) käyttäen normaalissa lämpötilassa ja ilmakehän paineessa. Kun veden absorptio on lakannut, katalysaattori poistetaan suodattamalla ja suodate haihdutetaan alipaineessa, jolloin saadaan etyyli-6-(4-piperidyyli)heksanoaattia. Tämä esteri liuotetaan seokseen jossa on vettä (100 ml), etyyliasetaattia (100 ml) ja natriumbikarbonaattia (10 g). Seokseen lisätään bentsyylioksikarbonyylikloridia (7,2 ml) tipoittain huoneenlämpötilassa ja näin saatua seosta sekoitetaan yli yön. Etyy-liasetaattikerros erotetaan, kuivataan vedettömän magnesium-sulfaatin avulla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan piihappogeelipylväskromatografoimalla käyttäen heksaani-etyyliasetaattia (4:1) eluenttina, jolloin saa- «« 82464 daan etyyli-6-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)heksa-noaattia (7,7 g) värittömänä öljynä.
IR neat cm-1: 1730, 1690(C=O) max
Esimerkki 53
Liuokseen, jossa on natriumia (0,56 g) etanolissa (20 ml), lisätään etyyli-6-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-heksanoaattia (7,3 g) ja dietyylioksalaattia (3,5 g). Seos haihdutetaan alennetussa paineessa lämpötilan olleessa 60.. .70 °C 20 minuutin ajan ja sen jälkeen lämpötilan ollessa 75 °C 20 minuutin ajan. Ruskean jäännöksen jäähdyttyä siihen lisätään 100 ml vettä, ja näin saatu seos tehdään happamaksi suolahapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla (300 ml). Uute kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan öljyä. Tämä öljy liuotetaan seokseen, jossa on dimetyylisulfoksidia (50 ml), vettä (5 ml) ja litiumkloridia (1,5 g). Seosta sekoitetaan 40 minuuttia lämpötilan ollessa 140...160 °C, jäähdytetään, laimennetaan vedellä (300 ml) ja uutetaan etyyliasetaatilla (300 ml). Uute kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan etyyli- 7-(l-benteyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-2-okeoheptanoaat-tia (6,5 g) öljynä.
IR neat cm*1: 1720, 1690(C=0) max
Massa spektri (m/e): 389(M+)
Esimerkki 54
Sekoitettuun seokseen, jossa on etyyli-5-(1-bentsyylioksikar-bonyyli-4-piperidyyli)valeraattia (26,8 g), tetrahydrofuraania (200 ml) ja natriumboorihydridiä (13,4 g), lisätään tipoittain metanolia (40 ml) 1,5 tunnin aikana lämpötilan ollessa 70.. .80 °C. Kun lisääminen on saatettu loppuun, seosta keitetään palautus jäähdyttäen 2 tuntia sekoittaen. Kun liuotin on
K
47 82464 haihdutettu, jäännös laimennetaan vedellä (300 ml) ja uutetaan etyyliasetaatilla (300 ml). Uute pestään perättäisestä 1 N suolahapolla ja vedellä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan 5-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)pentanolia (23 g) värittömänä öljynä.
IR .neat cm"1: 3400(OH), 1690(C=0)
V
max NMR (CDCl3)<f: 7,3(5H), 5,1(2H), 3,9 . . . 4,4 ( 2H) , 3,5 . . . 3,8 (2H) , 2,4...3,0(3H), 1,0...1,9(13H)
Esimerkki 55 Jäähdytettyyn seokseen, jossa on 5-(1-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)pentanolia (18 g) ja pyridiiniä (150 ml), lisätään annoksittain tosyylikloridia (14,6 g) 30 minuutin aikana sekoittaen. Kun sekoittamista on jatkettu tunnin ajan jäähau-teen lämpötilassa, siihen lisätään jäävettä (2 ml) tipoittain ja näin saatu seos liuotetaan etyyliasetaattiin (500 ml). Tätä liuosta pestään perättäisesti 2 N suolahapolla (500 ml), 1 N suolahapolla (500 ml x 2), natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä. Orgaaninen kerros kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alennetussa paineessa. Öljy-mäinen jäännös puhdistetaan piihappogeelipylväskromatografoi-malla käyttäen heksaani-etyyliasetaattia (3:1 - 2:1), jolloin saadaan 5-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)pentyyli-p-tolueenisulfonaattia (18 g) öljynä.
IR neat cm-*: 1700(C=O)
V
max
Esimerkki 56
Seokseen, jossa on natriumia (0,95 g) etanolissa (80 ml), lisätään dietyylimalonaattia (7,2 g) ja 5-(1-bentsyylioksikar-bonyyli-4-piperidyyli)pentyyli-p-tolueenisulfonaattia (13,7 g) . Seosta keitetään palautus jäähdyttäen 2 tuntia sekoittaen. Kun on edelleen lisätty natriumin (0,25 g), etanolin (25 ml) 48 82464 ja dietyylimalonaatin (1,8 g) seosta, palautusjäähdyttämistä jatketaan edelleen 2 tunnin ajan. Etanolin haihduttamisen jälkeen jäännös laimennetaan vedellä (200 ml) ja uutetaan etyyliasetaatilla (300 ml). Uute kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan etyyli-7-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperi-dyyli)-2-etoksikarbonyyliheptanoaattia öljynä. Tämän esterin ja etanolin seokseen (30 ml) lisätään tipoittain natriumhyd-roksidiliuosta (6 g) vedessä (50 ml). Kun lisääminen on saatettu loppuun, seos laimennetaan vedellä (150 ml) ja uutetaan eetterin ja petroolieetterin seoksella (1:1, 150 ml). Vesi- kerros tehdään happamaksi konsentroidulla suolahapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla (300 ml). Orgaaninen uute pestään vedellä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan 7-(l-bent-syylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-2-karboksiheptaanihappoa öljynä. Tätä happoa kuumennetaan 160...165 °C:ssa 1 tunnin ajan sekoittaen. Näin saaty öljy puhdistetaan piihappogeeli-pylväskromatografoimalla käyttäen heksaani-etyyliasetaattia (3:1 - 1:1) eluenttina, jolloin saadaan 7-(1-benteyylikarbo-nyyli-4-piperidyyli)heptaanihappoa (6,4 g) värittömänä öljynä.
IR .neat cm-1: 1730, 1710 (C=0)
V
max
Esimerkki 57
Seosta, jossa on 7-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-heptaanihappoa (6,4 g), natriumbikarbonaattia (3,1 g) ja etyyli jodidia (8,6 g) ja N,N-dimetyyliformamidia (20 ml), sekoitetaan 100 °C:ssa 3 tuntia. Kun on edelleen lisätty etyyli-jodidia (2,9 g) ja natriumbikarbonaattia (1 g), sekoittamista jatketaan vielä 2,5 tuntia 100 °C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen seos laimennetaan vedellä (200 ml) ja uutetaan etyyliasetaatilla (300 ml). Uute pestään perättäisestä vedellä, 0,1 N suolahapolla ja natriumbikarbonaattiliuoksella, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan etyyli-7-(1-bentsyylioksi-
It 49 82464 karbonyyli-4-piperidyyli)heptanoaattia (5 g) öljynä.
IR neat cm"1: 1730, 1700(C=0)
V
max NMR (CDCl3)<f: 7,3(5H), 5,1(2H), 4,0...4,3(4H), 2,5...3,0(2H), 2,1. . .2,4(2H), 1,0.. . 1,9(18H)
Esimerkki 58
Liuokseen, jossa on natriumia (0,48 g) etanolissa (30 ml), lisätään etyyli-7-(l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-heptanoaattia (6,5 g) ja dietyylioksalaattia (3 g). Seos haihdutetaan alennetussa paineessa 60...70 °C:ssa 1 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen jäännökseen lisätään vettä (150 ml). Seos tehdään happamaksi suolahapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla (300 ml). Uute kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan etyyli-8- (l-bentsyylioksikarbonyyli-4-piperidyyli)-2-okso-oktanoaattia (6 g) öljynä.
IR neat cm-1: 1730, 1700 (C=0) max
Massa spektri (m/e): 403(M+)
Kokeiluesimerkki 1
Keksinnön mukaisten yhdisteiden estovaikutusta angiotensiiniä I muuntavaan entsyymiin (ACE) kokeiltiin.
Koemenetelmä
Koe suoritettiin Cushman et ai:in (Biochemical Pharmacology, Voi. 20, pp. 1637, 1971) selittämän menetelmän muunnelman mukaan. Toisin sanoen substraattina käytettiin hippuryyli-L-histidyyli-L-leusiinia (HHL), ja ACE estovaikutus määritettiin inhibiittioprosentteina ACE:n tuottaman hippurihapon määrästä, kun keksinnön mukaista yhdistettä lisättiin. Liuos, jossa oli keksinnön mukaista yhdistettä liuotettuna 0,02...0,5 %:iseen dimetyylisulfoksidi-100 mM-boraatti-HCl-puskuriliuok- so 82 464 seen (pH 8/3, sisälsi 300 mM natriumkloridia), lisättiin 100 Ul:aan ACE:tä (proteiinikonsentraatio, 20 mg/ml) ja 100 μΐ:aan 1,25 mM HHL. Tässä kokeessa kontrollina käytettiin boraatti-HCl-puskuriliuosta, joka sisälsi dimetyylisulfoksidia konsen-traationa, joka oli sama kuin koeliuoksessa käytetty konsen-traatio. Kun liuosta oli lämmitetty tunnin ajan 37 °C:ssa siihen lisättiin 150 μΐ 1 N suolahappoa reaktion lopettamiseksi. Tämän jälkeen liuokseen lisättiin 0,8 ml etyyliasetaattia ja sentrifugoitiin 11500 rpm 2 minuutin aikana. Etyyli-asetaattikerroksesta erotettiin 0,5 ml näyte ja kuivattiin alle 40 °C lämpötilassa typpikaasuvirrassa. Jäännöstä sekoitettiin perusteellisesti 4,5 ml kanssa tislattua vettä ja seoksella suoritettiin kolorimetrinen määritys aallonpituudella 228 nm.
Koetulokset
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä saadut koetulokset on esitetty taulukossa 6.
TAULUKKO 6
Koeyhdisteen Konsentraatio ACE estävä esimerkki no. ( pm) vaikutus % 13 0,1 95 1 99 17 0,1 99 1 100 32 0,1 99 35 0,1 99
II
si 82464
Koe-esimerkki 2
Keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutus angiotensiinin I verenpainetta korottavaan aktiviteettiin.
Kokeilumenetelmä
Kokeessa käytettiin 300...400 g painoisia uroepuolisia (Spra-gue-Dawley) rottia, jotka saivat vapaasti juomavettä ja ruokaa. Rotat nukutettiin antamalla niille vatsaontelon sisäisesti natriumpentobarbitaalia (50 mg/kg) koepäivää edeltävänä päivänä ja jokaisen eläimen reisivaltimoon asetettiin polyety-leeniputki verenpaineen mittaamiseksi ja reisilaskimoon angiotensiinin I ja II injektoimiseksi. Putket kiinnitettiin.
Koepäivänä eläinten keskiarvoinen verenpaine mitattiin kont-rollivaiheessa sähköisellä hemodynamometrillä (MPU-0,5-290-0-ΙΙΙ malli, jonka on valmistanut NEC-Sanei, Japan) ja merkittiin muistiin polygrafilla (NEC-Sanei, Type 365 tai Nippon Kohden Type RM-45), jonka jälkeen ensin angiotensiinia I, annoksen ollessa 300 ng/kg, ja sitten angiotensiinia II, annoksen ollessa 100 ng/kg, injektoitiin eläinten reisilaskimoon verenpainetta korottavan vaikutuksen mittaamiseksi. Tämän jälkeen keksinnön mukaisia yhdisteitä annostettiin 300 ng/kg suonensisäisesti suolaliuoksena ja 5, 10, 30, 60, 90 ja 120 minuuttia annostuksen jälkeen angiotensiiniä I ja II injektoitiin toistuvasti korkean verenpaineen reaktioiden jäljittämiseksi. Laskettaessa angiotensiinin I aiheuttaman korkean verenpaineen vaikutuksen inhibiitioprosentti, tämä inhibii-tioprosenttiarvo korjattiin angiotensiinin II aiheuttaman korkean verenpainereaktion ajan mukaan tapahtuvan vaihtelun mukaan.
Koetulokset
Yllä olevassa kokeessa saadut koetulokset on esitetty taulukossa 7.
52 82464 c C ·Η O E * n x vo »n r-i o co •h o —< i''* e i-~ o r»
> (N W ·—I
, <H «H Ti
•H
m —--------- e e V Tl .
*> E j<
μι «N ΙΛ m o VO
O © ao — r* oo o on
Cu σι -o ή >i ___ £ ·-------
C
C -H .
Id E M
e _l Ό VO Os O Os n on *" 00 on o on 4-» VO TN Ή 3 Λ —--------
O *> C
£ w Ή .
* c ε3 £ S 2 2 2
Ooao on o o o H C n -o ι-l H *h - e|------- o Ή >1 ·
_v C *» C
5 *i n h · o o o o o "5 -HO EX Oi o o o o
Jj (1) «H Ή rH Tl |H
9 cc on
m 0 0 HTI
£ 4-1 τ| --------- ** o *> c · en« EH 2 ON o o o C0ao2 on o o o < Ci m -ΓΊ ^ ·~ι h i-t w 0N^ C\ ^ o O o O o 55- - 2 2 2 2
e 6 o e V
4J -H
n 2 NN r-~ «-H esi ιΓι
(Q μ Ή Tl CM NN NN
£ e»
>.E
« -H
o « K «
M
53 82464
Vertailukoe EP patenttijulkaisu 72352 esittää bentsatsepiinijohdannaisia, kun keksintömme sen sijaan kohdistuu bentsoksatsepiinijohdannaisiin. Tutkijat ovat tutkineet bentsoksatsepiinijohdannaisia ja bentsatsepiinijohdannaisia, joiden substituentit ovat samat, todetakseen onko näiden kahden rungon välisellä erolla vaikutusta yhdisteiden biologiseen vaikutusprofiiliin. Kokeet suoritettiin koe-esimerkin 2 mukaisella menetelmällä.
Käytetyt yhdisteet sekä koetulokset on esitetty oheisissa taulukoissa 8 ja 9, joista ilmenee, että näillä rungoilla sinänsä on samanlainen vaikutustyyppi.
EP 72352 esittää kaavan (I) mukaisia bentsatsepiini johdannaisia, joissa R} (joka vastaa keksintömme mukaisen kaavan (I) substi-tuenttia R4) on vety, Ci_7~alkyyli, amino-Ci_7-alkyyli, aryyli, aryyli-Cj_7-alkyyli, sykloalkyyli tai sykloalkyyli-Ci_7-alkyyli.
Taulukossa 9 esitetyistä tuloksista ilmenee, että bentsoksatsepiini johdannaisilla on olennaisesti sama aktiivisuus kuin bentsatsepiinijohdannaisilla, kun kaikki muut substituentit ovat samoja, ja että kaavassa (I) substituenttina R4 esitetyllä ryhmällä on voimakas vaikutus aktiviteettiin, erityisesti aktiviteetin kestoon.
Taulukot 8 ja 9 esittävät myös erilaisilla R4-substituenteilla saadut tulokset. Nämä kokeet suoritettiin samoin selityksen koe-esimerkin 3 esittämällä menetelmällä.
Yhdisteillä 5...13 on huomattavasti parempi estovaikutus kuin yhdisteillä 1. ..4 varsinkin 60 ja 120 minuuttia annoksen antamisen jälkeen. Toisin sanoen yhdisteillä 5...13 on erittäin edullinen vaikutusprofiili pitkän kestonsa ansiosta.
54 82464
Taulukko 8
Koeyhdisteiden rakenne a°“Vi-NHxtS) ,COOR3 N“\ H /\
J 0 H (CH2) -R
HOOc' 2 n
Yhdiste nro n R R suola
1 2 “O H
2 2 -(») CjH5
3 2 φ H
4 4 -NH2 H
5 6 -NH2 C2H5 2HC1
6 6 -NH2 H
7 7 -NH2 C2H5 2HC1
8 7 -NH2 H
9 2 -O H
10 3 -Oh C2H5 2HC1
11 3 -O H
12 4 -Oh H
13 5 "CNH H
-V (*1) (*2) HOOC-J 0 <CH2>2-©
Yhdiste nro X CU-C2) konfiguraati^T
14 O S-S ja R-R seos 15 -CH2- S-S ja R-R seos n 55 82464
Taulukko 9
Koetulokset
Yhdiste annos Estovaikutus-% angiotensiinin I aiheuttako mg/kg maan hypertensiiviseen reaktioon (i.v.) --—-
Antamisen jälkeen kulunut aika 5 min 10 min 30 min 60 min 120 min 1 1 100 89 0.5 5 2 1 96 93 62 17 3 1 100 98 85 43 6 3 0.3 99 84 57 4 2 4 0.3 80 79 64 25 3 5 0.3 100 100 9? 93 65 6 0.3 99 100 97 91 66 7 0.3 100 100 100 96 53 8 0.3 100 100 100 99 69 9 0.3 100 98 97 74 26 10 0.3 100 100 96 83 32 11 0.3 100 100 99 92 54 12 0.3 100 100 100 95 91 13 0.3 100 100 100 99 78 14 1 93 - 41 4 15 1 94 52 10 { - ) x ei mitattu

Claims (3)

56 82464
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisen lääkinnällisesti vaikuttavan bentsoksatsepiinijohdannaisen valmistamiseksi R4 aO \ | V- NHCHCOOR3 K ’ N-i I 0 ch2-y jossa R3 on vety tai Ci-g-alkyyli, R4 on aminolla substituoitu C6-8“alkyyli tai 4-piperidyylillä substituoitu C2-6-alkyyli, Y on karboksyyli, Ci_4-alkoksikarbonyyli tai fenyyli-Cj_4-alkoksikarbonyyli, tai tämän yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) kaavan (II) mukainen yhdiste OQ— I 0 CHi —Y jossa Y tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan kondensaatio-reaktioon kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa R30-C-C-R4 (III) a 0 0 jossa R4 tarkoittaa l-asyyli-4-piperidyylillä substituoitua C2_6-alkyyliä ja R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, pelkistävissä olosuhteissa, ja kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R4 on l-asyyli-4-piperidyylillä substituoitu C2-6-alkyyliryhma ja II 57 82464 muut symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, saatetaan katalyyttiseen pelkistysreaktioon, eliminointi-reaktioon tai solvolyysireaktioon, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R4 on 4-piperidyylillä substituoitu C2-6_alkyyliryhmä ja muut symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, tai b) kaavan (II) mukainen yhdiste ςχ >-»«. (m I 0 CHi-Y jossa Y tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan (VII') mukaisen yhdisteen kanssa R ^N-A-CHCOOR1 (VII') | I· jossa Wc on halogeeni tai kaavan R9sc>2-0- mukainen ryhmä, jossa R9 on Ci_4-alkyyli, trifluorimetyyli, fenyyli tai p-tolyyli, ja toinen ryhmistä R® ja Rf on vety ja toinen on suojaryhmä tai molemmat on syklisoitu viereisen typpiatomin kanssa ftaali-imidon tai sukkinimidon muodostamiseksi, A on Cg.g-alkyleeni ja R^ on sama kuin edellä on määritelty, jolloin saadaan kaavan (Ia') mukainen yhdiste *"NnT (Ia'} f T V-NHCHCOOR» I 0 CHj-Y jossa kaikki symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, minkä jälkeen kaavan (Ia') mukainen yhdiste saatetaan suojaryhmän poistavaan reaktioon, jolloin saadaan kaavan (Ib) 58 82464 mukainen yhdiste A-NH2 ^ /0-\ I Γ ΙΪ \—NHCHCOOR3 (Ib) Γ i ° ch,-v jossa kaikki symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, ja haluttaessa c) saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R3 on Cj-g-alkyyli ja/tai Y on Cj_4 alkoksikarbonyyli ja R4 tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty, saatetaan hydrolyysiin tai elimi-nointireaktioon, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R3 on vety ja/tai Y on karboksyyli ja jossa R4 tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty, ja haluttaessa d) saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Y on bentsyyli-oksikarbonyyli ja muut symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, saatetaan katalyyttiseen pelkistykseen, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Y on karboksyyli ja jossa muut symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, ja haluttaessa e) näin saatu kaavan (I) mukainen yhdiste muunnetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3(S)-(1(S)-karboksi-5-(4-piperidyy- 11 59 82464 li)pentyyli)amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1, 5-bentsoksatse-piini-5-etikkahappoa tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 3(S)-(7-amino-l(S)-karboksiheptyyli)-amino-4-ok-so-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-bentsoksatsepiini-5-etikkahappoa tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa. 6o 82464
FI843177A 1983-08-12 1984-08-10 Foerfarande foer framstaellning av bensoxazepinderivat med laekemedelsverkan. FI82464C (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/JP1983/000264 WO1985000810A1 (en) 1983-08-12 1983-08-12 Fused 7-membered ring compounds and process for their preparation
JP8300264 1983-08-12
JP8400221 1984-04-27
PCT/JP1984/000221 WO1985005104A1 (en) 1984-04-27 1984-04-27 Fused 7-membered ring compounds and process for their preparation
JP8400362 1984-07-13
PCT/JP1984/000362 WO1986000617A1 (en) 1984-07-13 1984-07-13 Condensed 7-membered ring compounds and process for their preparation

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI843177A0 FI843177A0 (fi) 1984-08-10
FI843177A FI843177A (fi) 1985-02-13
FI82464B true FI82464B (fi) 1990-11-30
FI82464C FI82464C (fi) 1991-03-11

Family

ID=27304088

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI843177A FI82464C (fi) 1983-08-12 1984-08-10 Foerfarande foer framstaellning av bensoxazepinderivat med laekemedelsverkan.

Country Status (17)

Country Link
US (2) US4548932A (fi)
EP (1) EP0135349B1 (fi)
JP (1) JPS6069073A (fi)
KR (1) KR910007968B1 (fi)
AT (1) ATE38383T1 (fi)
CA (1) CA1247611A (fi)
DE (1) DE3474959D1 (fi)
DK (1) DK166881B1 (fi)
ES (3) ES8700664A1 (fi)
FI (1) FI82464C (fi)
GR (1) GR80074B (fi)
HU (1) HU195650B (fi)
IL (1) IL72523A (fi)
NO (1) NO163487C (fi)
NZ (1) NZ209187A (fi)
PH (1) PH21929A (fi)
SU (1) SU1563593A3 (fi)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100856767B1 (ko) * 1966-11-26 2009-06-16 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 인터류킨-1 베타 전환효소의 억제제
US6204261B1 (en) * 1995-12-20 2001-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors
NO160712C (no) * 1984-03-24 1989-05-24 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzotiazepin-forbindelser.
EP0187037A3 (en) * 1984-12-21 1988-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Piperidine derivatives, their production and use
JPH0657707B2 (ja) * 1987-05-25 1994-08-03 吉富製薬株式会社 ピペリジン化合物
JPH07116224B2 (ja) * 1987-12-29 1995-12-13 吉富製薬株式会社 ベンゾラクタム化合物
JPH0338583A (ja) * 1989-07-04 1991-02-19 Nippon Soda Co Ltd １‐（４‐テトラヒドロピラニル）‐１‐ブテン‐３‐オンの製造方法
US5552397A (en) * 1992-05-18 1996-09-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted azepinone dual inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral exdopeptidase
RU2124503C1 (ru) 1992-05-18 1999-01-10 И.Р.Сквибб энд Санз, Инк. Гетероциклические азотсодержащие производные карбоновой кислоты, способ их получения и фармацевтическая композиция
US5610153A (en) * 1992-12-11 1997-03-11 Ciba-Geigy Corporation Benzazepinone derivatives
US5654294A (en) * 1993-05-13 1997-08-05 Bristol-Myers Squibb Spiro lactam dual action inhibitors
GB9310075D0 (en) * 1993-05-17 1993-06-30 Fujisawa Pharmaceutical Co New mercapto-amide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US6420522B1 (en) 1995-06-05 2002-07-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5587375A (en) * 1995-02-17 1996-12-24 Bristol-Myers Squibb Company Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
US5877313A (en) * 1995-05-17 1999-03-02 Bristol-Myers Squibb Benzo-fused azepinone and piperidinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
US5650408A (en) * 1995-06-07 1997-07-22 Karanewsky; Donald S. Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors
US5635504A (en) * 1995-06-07 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Co. Diazepine containing dual action inhibitors
ATE296812T1 (de) 1998-03-09 2005-06-15 Vertex Pharma 1,2-diazepanderivate als inhibitoren des interleukin-1beta umwandelnden enzyms
EP1064298B1 (en) 1998-03-19 2008-10-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of caspases
PE20011350A1 (es) 2000-05-19 2002-01-15 Vertex Pharma PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE)
CN1980658A (zh) 2004-05-27 2007-06-13 沃泰克斯药物股份有限公司 治疗自身炎性疾病的ice抑制剂
KR100819464B1 (ko) 2006-09-08 2008-04-04 업텍솔루션 주식회사 휴대용 컵
JP7031912B1 (ja) 2021-03-31 2022-03-08 株式会社マツモト交商 複合粉体およびこれを含有する化粧料

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3395150A (en) * 1965-02-26 1968-07-30 Squibb & Sons Inc Benzothiazepine carboxamides and derivatives thereof
US3341519A (en) * 1965-04-28 1967-09-12 Squibb & Sons Inc Novel benzoxazines, benzothiazines, benzoxazepins and benzothiazepins
AU543804B2 (en) * 1980-10-31 1985-05-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Amides having bicyclic substituents on nitrogen
DE3260505D1 (en) * 1981-01-23 1984-09-13 Takeda Chemical Industries Ltd Alicyclic compounds, their production and use
EP0068173B1 (en) * 1981-06-05 1984-09-26 Merck & Co. Inc. Perhydro-1,4-thiazepin-5-one and perhydro-1,4-thiazocin-5-one derivatives, process for preparing and pharmceutical composition containing the same
EP0072352B1 (de) * 1981-08-11 1986-03-05 Ciba-Geigy Ag Benzazepin-2-one, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese Verbindungen enthalten, sowie die Verbindungen zur therapeutischen Verwendung
JPS5829779A (ja) * 1981-08-17 1983-02-22 Nippon Iyakuhin Kogyo Kk Ｎ−アミノアルキル−１，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製造法
US4477464A (en) * 1983-02-10 1984-10-16 Ciba-Geigy Corporation Hetero-benzazepine derivatives and their pharmaceutical use

Also Published As

Publication number Publication date
ES554956A0 (es) 1987-11-01
DK376584D0 (da) 1984-08-03
FI843177A (fi) 1985-02-13
US4591458A (en) 1986-05-27
FI82464C (fi) 1991-03-11
ES8700664A1 (es) 1986-10-16
US4548932A (en) 1985-10-22
KR910007968B1 (ko) 1991-10-05
DK166881B1 (da) 1993-07-26
CA1247611A (en) 1988-12-28
NO163487B (no) 1990-02-26
HU195650B (en) 1988-06-28
SU1563593A3 (ru) 1990-05-07
NO163487C (no) 1990-06-13
NZ209187A (en) 1987-05-29
PH21929A (en) 1988-04-08
JPS6069073A (ja) 1985-04-19
ES8800182A1 (es) 1987-11-01
IL72523A0 (en) 1984-11-30
NO843196L (no) 1985-02-13
EP0135349A1 (en) 1985-03-27
HUT37768A (en) 1986-02-28
DK376584A (da) 1985-02-13
EP0135349B1 (en) 1988-11-02
IL72523A (en) 1988-06-30
ATE38383T1 (de) 1988-11-15
JPH0568468B2 (fi) 1993-09-29
ES557709A0 (es) 1988-03-01
ES535078A0 (es) 1986-10-16
ES8801907A1 (es) 1988-03-01
GR80074B (en) 1984-12-14
KR850001736A (ko) 1985-04-01
FI843177A0 (fi) 1984-08-10
DE3474959D1 (fi) 1988-12-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI82464B (fi) Foerfarande foer framstaellning av bensoxazepinderivat med laekemedelsverkan.
FI76074C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antihypertensiva 3-amino-/1/bensazepin-2-on-1-alkansyror.
US4885283A (en) Phosphinic acid derivatives
FI76559C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara hexahydroindol-2-karboxylsyraderivat och nya mellanprodukter.
DK169382B1 (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af alanylderivater af isoquinolinderivater
US4477464A (en) Hetero-benzazepine derivatives and their pharmaceutical use
NZ229281A (en) Diol-containing renin inhibitors
EP0174162A2 (en) Pharmaceutically active dipeptide derivatives
FI82455C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt verksamma bensotiazepinderivat.
US4816466A (en) Piperidine derivatives
FI82465C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya bensotiazepinderivat.
FI75175B (fi) Process foer framstaellning av n-karboxialkylprolin innehaollande tripeptider.
FI86849C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara azepinonderivat och vid foerfarandet anvaendbara mellanprodukter
FI81089C (fi) 4-piperidyl-substituerade karboxylsyraderivat och foerfarande foer deras framstaellning.
US4897483A (en) Amino acid derivatives as antihypertensives
CA1281718C (en) Derivatives of 3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5- acetic acid
HU204070B (en) Process for producing dipeptide derivatvies having renin inhibiting effect and pharmaceutical compositions comprising same
JPH05331186A (ja) ジペプチド、その製造方法及びエンドセリン拮抗剤
WO1980002025A1 (en) Bicyclic oxo-thiolactones
WO1986004580A1 (en) Piperidine derivatives
JPH05331187A (ja) トリペプチド、その製造方法及びエンドセリン拮抗剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: TAKEDA CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.