JPH05331186A - ジペプチド、その製造方法及びエンドセリン拮抗剤 - Google Patents
ジペプチド、その製造方法及びエンドセリン拮抗剤Info
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- JPH05331186A JPH05331186A JP4162205A JP16220592A JPH05331186A JP H05331186 A JPH05331186 A JP H05331186A JP 4162205 A JP4162205 A JP 4162205A JP 16220592 A JP16220592 A JP 16220592A JP H05331186 A JPH05331186 A JP H05331186A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 ＥＴ−１により引き起こされる血管の収縮反
応を抑制し、高血圧症、気管支喘息等の治療剤として有
用である新規なジペプチド、及びその製造方法、並びに
それを含有するエンドセリン拮抗剤を提供する。 【構成】 代表例として、含窒素複素環カルボニル又は
シクロアルキルカルボニルを有する脂肪族カルボン酸−
トリプトフィル−トリプトファンで構成され、エンドセ
リン拮抗作用を有するジペプチドを含むジペプチド。こ
のジペプチドの製造方法。このジペプチドを有効成分と
して含有するエンドセリン拮抗剤。
応を抑制し、高血圧症、気管支喘息等の治療剤として有
用である新規なジペプチド、及びその製造方法、並びに
それを含有するエンドセリン拮抗剤を提供する。 【構成】 代表例として、含窒素複素環カルボニル又は
シクロアルキルカルボニルを有する脂肪族カルボン酸−
トリプトフィル−トリプトファンで構成され、エンドセ
リン拮抗作用を有するジペプチドを含むジペプチド。こ
のジペプチドの製造方法。このジペプチドを有効成分と
して含有するエンドセリン拮抗剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、エンドセリン受容体の
拮抗剤として有用な新規なジペプチド、このジペプチド
の製造方法、及びこのジペプチドを有効成分として含有
するエンドセリン拮抗剤に関する。
拮抗剤として有用な新規なジペプチド、このジペプチド
の製造方法、及びこのジペプチドを有効成分として含有
するエンドセリン拮抗剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】１９８０年の内皮依存性血管拡張反応の
発見以来、血管緊張の調節機構に於ける血管内皮の役割
が重要視されており、１９８２年頃からは種々の刺激に
対する内皮依存性収縮反応或は収縮増強も報告されてい
る。最近、ブタ大動脈内皮細胞の培養上清中に遊離され
る強力なペプチド性血管収縮因子の単離、精製並びに構
造決定がなされ、これは２１個のアミノ酸からなるペプ
チドでありエンドセリン（ＥＴ）と呼ばれている［M.Ya
nagisawa et al.,Nature,332,411-415(1988)] 。その
後、ヒトのエンドセリンも同じアミノ酸配列であること
がわかっている［Y.Itoh et al.,FEBS lett.,231,440-4
44(1988)］。
発見以来、血管緊張の調節機構に於ける血管内皮の役割
が重要視されており、１９８２年頃からは種々の刺激に
対する内皮依存性収縮反応或は収縮増強も報告されてい
る。最近、ブタ大動脈内皮細胞の培養上清中に遊離され
る強力なペプチド性血管収縮因子の単離、精製並びに構
造決定がなされ、これは２１個のアミノ酸からなるペプ
チドでありエンドセリン（ＥＴ）と呼ばれている［M.Ya
nagisawa et al.,Nature,332,411-415(1988)] 。その
後、ヒトのエンドセリンも同じアミノ酸配列であること
がわかっている［Y.Itoh et al.,FEBS lett.,231,440-4
44(1988)］。
【０００３】エンドセリンとしては、ＥＴ−１、ＥＴ−
２及びＥＴ−３の三種が見出されており、その受容体も
各ＥＴに対する結合親和性の違いから、ＥＴ−１に選択
的なＥＴA 受容体、ＥＴ−１及びＥＴ−３に非選択的な
ＥＴB 受容体の二種が見出されている。血管平滑筋細胞
上に偏在するＥＴA 受容体にエンドセリンが作用すると
血管を強力に収縮させる。
２及びＥＴ−３の三種が見出されており、その受容体も
各ＥＴに対する結合親和性の違いから、ＥＴ−１に選択
的なＥＴA 受容体、ＥＴ−１及びＥＴ−３に非選択的な
ＥＴB 受容体の二種が見出されている。血管平滑筋細胞
上に偏在するＥＴA 受容体にエンドセリンが作用すると
血管を強力に収縮させる。
【０００４】ＥＴ−１により引き起こされる血管の収縮
反応を抑制する物質として、幾つかの化合物が知られて
いる。例えば、本特許出願人はＮ−ペンタノイルトリプ
トファンについて特許出願しており（特開平３−２５１
５６２号公報参照）、また、New Current ３（９）１９
９２年４月１０日号４〜５頁には、（Ｒ）２−［（Ｒ）
−２−［（Ｓ）−２−［［１−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−
アゼピニル）］カルボニル］アミノ−４−メチルペンタ
ノイル］アミノ−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−イン
ドリル）］プロピオニル］アミノ−３−（２−ピリジ
ル）プロピオン酸がＥＴA 受容体の拮抗剤であることが
記載されている。
反応を抑制する物質として、幾つかの化合物が知られて
いる。例えば、本特許出願人はＮ−ペンタノイルトリプ
トファンについて特許出願しており（特開平３−２５１
５６２号公報参照）、また、New Current ３（９）１９
９２年４月１０日号４〜５頁には、（Ｒ）２−［（Ｒ）
−２−［（Ｓ）−２−［［１−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−
アゼピニル）］カルボニル］アミノ−４−メチルペンタ
ノイル］アミノ−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−イン
ドリル）］プロピオニル］アミノ−３−（２−ピリジ
ル）プロピオン酸がＥＴA 受容体の拮抗剤であることが
記載されている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ＥＴ
−１により引き起こされる血管の収縮反応を抑制し、高
血圧症、気管支喘息、腎不全、くも膜下出血後の脳卒中
発作等の治療剤として有用である新規なジペプチド、及
びその製造方法、並びにそれを含有するエンドセリン拮
抗剤を提供することにある。
−１により引き起こされる血管の収縮反応を抑制し、高
血圧症、気管支喘息、腎不全、くも膜下出血後の脳卒中
発作等の治療剤として有用である新規なジペプチド、及
びその製造方法、並びにそれを含有するエンドセリン拮
抗剤を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式
（Ｉ）：
（Ｉ）：
【０００７】
【化１６】
【０００８】［式中、Ａは、下記式（ａ）：
【０００９】
【化１７】
【００１０】（式中、ｍは４〜７の整数であり、メチレ
ン基の１〜３個が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ1 −（但
し、Ｒ1 は水素原子、−ＣＨＯ基又は炭素数１〜４のア
ルキル基を表す）又は−ＣＯ−で示される基で置換され
ていてもよく、又はエチレン基がベンゼン環と縮合して
いてもよい）で示される基、又は５〜８員環のシクロア
ルキル基を表し、Ｂは、−ＣＯ−、−ＣＳ−又は−ＳＯ
2 −で示される基を表し、Ｄは、−ＣＨＲ2 −（但し、
Ｒ2 は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を表す）
又は−Ｏ−で示される基を表し、Ｅは、下記式：
ン基の１〜３個が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ1 −（但
し、Ｒ1 は水素原子、−ＣＨＯ基又は炭素数１〜４のア
ルキル基を表す）又は−ＣＯ−で示される基で置換され
ていてもよく、又はエチレン基がベンゼン環と縮合して
いてもよい）で示される基、又は５〜８員環のシクロア
ルキル基を表し、Ｂは、−ＣＯ−、−ＣＳ−又は−ＳＯ
2 −で示される基を表し、Ｄは、−ＣＨＲ2 −（但し、
Ｒ2 は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を表す）
又は−Ｏ−で示される基を表し、Ｅは、下記式：
【００１１】
【化１８】
【００１２】（但し、Ｒ3 は、水素原子又は炭素数１〜
５のアルキル基を表し、Ｒ4 は、炭素数１〜５のアルキ
ル基、又はアリール基若しくは窒素原子含有芳香族複素
環基を表す）で示される基を表し、Ｆは、下記式：
５のアルキル基を表し、Ｒ4 は、炭素数１〜５のアルキ
ル基、又はアリール基若しくは窒素原子含有芳香族複素
環基を表す）で示される基を表し、Ｆは、下記式：
【００１３】
【化１９】
【００１４】（式中、Ｒ5 は水素原子、−ＣＨＯ基、炭
素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜４のアルキレン基
を有するフェニルアルキル基、又は、式−ＣＯＯＲ6
（式中、Ｒ6 は炭素数１〜６のアルキル基、又は炭素数
１〜４のアルキレン基を有するフェニルアルキル基を表
す）で表される基である）で示される基を表し、Ｇは、
下記式：
素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜４のアルキレン基
を有するフェニルアルキル基、又は、式−ＣＯＯＲ6
（式中、Ｒ6 は炭素数１〜６のアルキル基、又は炭素数
１〜４のアルキレン基を有するフェニルアルキル基を表
す）で表される基である）で示される基を表し、Ｇは、
下記式：
【００１５】
【化２０】
【００１６】（式中、Ｒ7 は窒素原子含有芳香族複素環
基を表す）で表される基であり、Ｑは水素原子、アルカ
リ金属原子、炭素数１〜６のアルキル基、又は炭素数１
〜４のアルキレン基を有するフェニルアルキル基を表
す］で表されるジペプチドである。
基を表す）で表される基であり、Ｑは水素原子、アルカ
リ金属原子、炭素数１〜６のアルキル基、又は炭素数１
〜４のアルキレン基を有するフェニルアルキル基を表
す］で表されるジペプチドである。
【００１７】他の本発明は、上記一般式（Ｉ）で表され
るジペプチドのうち、下記一般式（Ｉ−１）：
るジペプチドのうち、下記一般式（Ｉ−１）：
【００１８】
【化２１】
【００１９】で表されるジペプチドを製造する方法であ
って、それぞれ保護基を有していてもよいフラグメント
であるＡ−Ｂ−Ｄ1 −Ｅ−ＣＯＯＨ、Ｈ−Ｆ−ＯＨ及び
Ｈ−Ｇ−ＯＱ（これらのフラグメントはその反応性誘導
体であってもよい）を、一般式（Ｉ−１）で表されるジ
ペプチドになるように任意の順序で縮合させ、所望によ
り保護基を脱離させることからなる製造方法である。
って、それぞれ保護基を有していてもよいフラグメント
であるＡ−Ｂ−Ｄ1 −Ｅ−ＣＯＯＨ、Ｈ−Ｆ−ＯＨ及び
Ｈ−Ｇ−ＯＱ（これらのフラグメントはその反応性誘導
体であってもよい）を、一般式（Ｉ−１）で表されるジ
ペプチドになるように任意の順序で縮合させ、所望によ
り保護基を脱離させることからなる製造方法である。
【００２０】他の本発明は、上記一般式（Ｉ）で表され
るジペプチドのうち、下記一般式（Ｉ−２）：
るジペプチドのうち、下記一般式（Ｉ−２）：
【００２１】
【化２２】
【００２２】で表されるジペプチドを製造する方法であ
って、それぞれ保護基を有していてもよいフラグメント
であるＡ−Ｂ−ＯＨ、ＨＯ−Ｅ−ＣＯＯＨ、Ｈ−Ｆ−Ｏ
Ｈ及びＨ−Ｇ−ＯＱ（これらのフラグメントはその反応
性誘導体であってもよい）を、一般式（Ｉ−２）で表さ
れるジペプチドになるように任意の順序で縮合させる
か、或は上記の四種のフラグメントの二種又は三種を任
意の組み合わせで予め縮合して得た化合物と、残りのフ
ラグメントの二種（予め縮合しておいてもよい）又は一
種とを縮合させ、所望により保護基を脱離させることか
らなる製造方法である。
って、それぞれ保護基を有していてもよいフラグメント
であるＡ−Ｂ−ＯＨ、ＨＯ−Ｅ−ＣＯＯＨ、Ｈ−Ｆ−Ｏ
Ｈ及びＨ−Ｇ−ＯＱ（これらのフラグメントはその反応
性誘導体であってもよい）を、一般式（Ｉ−２）で表さ
れるジペプチドになるように任意の順序で縮合させる
か、或は上記の四種のフラグメントの二種又は三種を任
意の組み合わせで予め縮合して得た化合物と、残りのフ
ラグメントの二種（予め縮合しておいてもよい）又は一
種とを縮合させ、所望により保護基を脱離させることか
らなる製造方法である。
【００２３】更に他の本発明は、上記一般式（Ｉ）で表
されるジペプチドを有効成分として含有することを特徴
とするエンドセリン拮抗剤である。
されるジペプチドを有効成分として含有することを特徴
とするエンドセリン拮抗剤である。
【００２４】本発明の好適な態様は下記の通りである。 （１）一般式（Ｉ）に於いて、Ｂが−ＣＯ−で示される
基を表し、Ｇが下記式：
基を表し、Ｇが下記式：
【００２５】
【化２３】
【００２６】（式中、Ｒ8 は水素原子、−ＣＨＯ基、炭
素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜４のアルキレン基
を有するフェニルアルキル基、又は、式−ＣＯＯＲ9
（式中、Ｒ9 は炭素数１〜６のアルキル基、又は炭素数
１〜４のアルキレン基を有するフェニルアルキル基を表
す）で表される基である）で表される基であり、Ｒ10は
水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜４の
アルキレン基を有し且つ１〜３個のフェニル基を有する
アラルキル基、炭素数２〜６のアルコキシアルキル基又
は式−（ＣＨ2 ）q Ｏ−Ｒ11（式中、ｑは１〜３の整数
であり、Ｒ11は炭素数１〜４のアルキレン基を有するフ
ェニルアルキル基である）で表される基であることを特
徴とする、上記の一般式（Ｉ）で表されるジペプチド。
素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜４のアルキレン基
を有するフェニルアルキル基、又は、式−ＣＯＯＲ9
（式中、Ｒ9 は炭素数１〜６のアルキル基、又は炭素数
１〜４のアルキレン基を有するフェニルアルキル基を表
す）で表される基である）で表される基であり、Ｒ10は
水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜４の
アルキレン基を有し且つ１〜３個のフェニル基を有する
アラルキル基、炭素数２〜６のアルコキシアルキル基又
は式−（ＣＨ2 ）q Ｏ−Ｒ11（式中、ｑは１〜３の整数
であり、Ｒ11は炭素数１〜４のアルキレン基を有するフ
ェニルアルキル基である）で表される基であることを特
徴とする、上記の一般式（Ｉ）で表されるジペプチド。
【００２７】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物は、一般式（Ｉ）から明らかなように、Ｆで示される
α−アミノ酸単位及びＧで示されるα−アミノ酸単位か
らなるジペプチドであり、前記New Current ３（９）１
９９２年４月１０日号４〜５頁に記載されているトリペ
プチドとは全く異なる。
物は、一般式（Ｉ）から明らかなように、Ｆで示される
α−アミノ酸単位及びＧで示されるα−アミノ酸単位か
らなるジペプチドであり、前記New Current ３（９）１
９９２年４月１０日号４〜５頁に記載されているトリペ
プチドとは全く異なる。
【００２８】一般式（Ｉ）に於いて、Ａは、下記式
【００２９】
【化２４】
【００３０】（式中、Ｒ1 は水素原子、−ＣＨＯ基、又
は炭素数１〜４のアルキル基（例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、ブチル等）である）で示される基、又は
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シ
クロオクチルなどのようなシクロアルキル基であること
がであることが好ましい。
は炭素数１〜４のアルキル基（例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、ブチル等）である）で示される基、又は
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シ
クロオクチルなどのようなシクロアルキル基であること
がであることが好ましい。
【００３１】一般式（Ｉ）に於いて、Ｂは−ＣＯ−で示
される基であることが好ましく、Ｄは−ＣＨ2 −又は−
Ｏ−で示される基であることが好ましい。
される基であることが好ましく、Ｄは−ＣＨ2 −又は−
Ｏ−で示される基であることが好ましい。
【００３２】一般式（Ｉ）に於いて、Ｅは下記式
【００３３】
【化２５】
【００３４】で示される基であることが好ましい。
【００３５】一般式（Ｉ）に於いて、Ｆで示される基の
うち、Ｒ5 が水素原子、−ＣＨＯ基、炭素数１〜４のア
ルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル
等）、ベンジル基等の基である前記（ｆ−１）又は（ｆ
−２）で示される基が好ましい。
うち、Ｒ5 が水素原子、−ＣＨＯ基、炭素数１〜４のア
ルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル
等）、ベンジル基等の基である前記（ｆ−１）又は（ｆ
−２）で示される基が好ましい。
【００３６】一般式（Ｉ）に於いて、Ｇが下記式：
【００３７】
【化２６】
【００３８】（式中、Ｒ8 は水素原子、−ＣＨＯ基、炭
素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜４のアルキレン基
を有するフェニルアルキル基、又は、式−ＣＯＯＲ9
（式中、Ｒ9 は炭素数１〜６のアルキル基、又は炭素数
１〜４のアルキレン基を有するフェニルアルキル基を表
す）で表される基である）で表される基であり、Ｒ10は
水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜４の
アルキレン基を有し且つ１〜３個のフェニル基を有する
アラルキル基、炭素数２〜６のアルコキシアルキル基又
は式−（ＣＨ2 ）q Ｏ−Ｒ11（式中、ｑは１〜３の整数
であり、Ｒ11は炭素数１〜４のアルキレン基を有するフ
ェニルアルキル基である）で表される基であることが好
ましい。
素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜４のアルキレン基
を有するフェニルアルキル基、又は、式−ＣＯＯＲ9
（式中、Ｒ9 は炭素数１〜６のアルキル基、又は炭素数
１〜４のアルキレン基を有するフェニルアルキル基を表
す）で表される基である）で表される基であり、Ｒ10は
水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜４の
アルキレン基を有し且つ１〜３個のフェニル基を有する
アラルキル基、炭素数２〜６のアルコキシアルキル基又
は式−（ＣＨ2 ）q Ｏ−Ｒ11（式中、ｑは１〜３の整数
であり、Ｒ11は炭素数１〜４のアルキレン基を有するフ
ェニルアルキル基である）で表される基であることが好
ましい。
【００３９】上記の（ｇ−１）で示される基のうち、Ｒ
8 が水素原子、−ＣＨＯ基、炭素数１〜４のアルキル基
（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル等）、ベ
ンジル等の基を示す基であることが好ましく、上記の
（ｇ−２）で示される基のうち、Ｒ8 が水素原子、ベジ
ルオキシメチル基、ベンジル基、ベンズヒドリル基、ト
リチル基等の基を示す基であることが好ましい。上記の
（ｇ−３）で示されるピリジル基は、２−ピリジルが好
ましい。
8 が水素原子、−ＣＨＯ基、炭素数１〜４のアルキル基
（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル等）、ベ
ンジル等の基を示す基であることが好ましく、上記の
（ｇ−２）で示される基のうち、Ｒ8 が水素原子、ベジ
ルオキシメチル基、ベンジル基、ベンズヒドリル基、ト
リチル基等の基を示す基であることが好ましい。上記の
（ｇ−３）で示されるピリジル基は、２−ピリジルが好
ましい。
【００４０】本発明のジペプチドは、一般式（Ｉ）に於
いて、Ｆで示されるアミノ酸単位及びＧで示されるアミ
ノ酸単位が共にＤ型であるジペプチドであることが好ま
しい。
いて、Ｆで示されるアミノ酸単位及びＧで示されるアミ
ノ酸単位が共にＤ型であるジペプチドであることが好ま
しい。
【００４１】本明細書に於いて、アミノ酸、ペプチド、
保護基、溶媒等は当該技術分野で慣用されている略号、
或いは、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢの命名委員会で採用された
略号を使用している。例えば下記の略号が使用される。
また、アミノ酸の表記において特記しない場合、アミノ
酸はＬ型を意味するものとする。
保護基、溶媒等は当該技術分野で慣用されている略号、
或いは、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢの命名委員会で採用された
略号を使用している。例えば下記の略号が使用される。
また、アミノ酸の表記において特記しない場合、アミノ
酸はＬ型を意味するものとする。
【００４２】EDTA：エチレンジアミンテトラ酢酸 EGTA：エチレングリコールビス（２−アミノエチルエー
テル）テトラ酢酸 PMSF：フェニルメチルスルホニルフルオリド Leu ：Ｌ−ロイシン Trp ：Ｌ−トリプトファン D-Trp ：Ｄ−トリプトファン His ：Ｌ−ヒスチジン D-His ：Ｄ−ヒスチジン Bzl ：ベンジル DMAP：４−ジメチルアミノピリジン WSC・HCl ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド塩酸塩 HOBt：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール TsOH：パラトルエンスルホン酸 Pd-C：パラジウム−炭素 THF ：テトラヒドロフラン
テル）テトラ酢酸 PMSF：フェニルメチルスルホニルフルオリド Leu ：Ｌ−ロイシン Trp ：Ｌ−トリプトファン D-Trp ：Ｄ−トリプトファン His ：Ｌ−ヒスチジン D-His ：Ｄ−ヒスチジン Bzl ：ベンジル DMAP：４−ジメチルアミノピリジン WSC・HCl ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド塩酸塩 HOBt：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール TsOH：パラトルエンスルホン酸 Pd-C：パラジウム−炭素 THF ：テトラヒドロフラン
【００４３】本発明のジペプチドは、他の本発明の製造
方法により製造することができる。本発明の製造方法に
於いて、原料として使用するＡ−Ｂ−Ｄ1 −Ｅ−ＣＯＯ
Ｈ、Ａ−Ｂ−ＯＨ、ＨＯ−Ｅ−ＣＯＯＨ，Ｈ−Ｆ−ＯＨ
及びＨ−Ｇ−ＯＱの各フラグメントは、そのままでもよ
く、必要に応じて反応に関与しないカルボキシル基、ア
ミノ基等に保護基を有するものであってもよい。この保
護基としては下記の基を例示することができる。
方法により製造することができる。本発明の製造方法に
於いて、原料として使用するＡ−Ｂ−Ｄ1 −Ｅ−ＣＯＯ
Ｈ、Ａ−Ｂ−ＯＨ、ＨＯ−Ｅ−ＣＯＯＨ，Ｈ−Ｆ−ＯＨ
及びＨ−Ｇ−ＯＱの各フラグメントは、そのままでもよ
く、必要に応じて反応に関与しないカルボキシル基、ア
ミノ基等に保護基を有するものであってもよい。この保
護基としては下記の基を例示することができる。
【００４４】カルボキシル基の保護基としては、例え
ば、メチル、エチル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、
ｔ−ブチル、シクロヘキシル等のエステルを挙げること
ができる。
ば、メチル、エチル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、
ｔ−ブチル、シクロヘキシル等のエステルを挙げること
ができる。
【００４５】アミノ基の保護基としては、例えば、ベン
ジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、
イソボルニルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメ
チルオキシカルボニル基等を挙げることができる。
ジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、
イソボルニルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメ
チルオキシカルボニル基等を挙げることができる。
【００４６】インドール基の保護基としては、例えば、
ホルミル基、ベンジルオキシカルボニル基、２，４−ジ
クロロベンジルオキシカルボニル基、２，２，２−トリ
クロロエトキシカルボニル基、４−メトキシ−２，３，
６−トリメチルベンゼンスルホニル基、２，４，６−ト
リメトキシベンゼンスルホニル基、メシチレン−２−ス
ルホニル基等を挙げることができる。
ホルミル基、ベンジルオキシカルボニル基、２，４−ジ
クロロベンジルオキシカルボニル基、２，２，２−トリ
クロロエトキシカルボニル基、４−メトキシ−２，３，
６−トリメチルベンゼンスルホニル基、２，４，６−ト
リメトキシベンゼンスルホニル基、メシチレン−２−ス
ルホニル基等を挙げることができる。
【００４７】イミダゾール基の保護基としては、ベンジ
ル基、２−ニトロベンジル基、フェナシル基、ベンジル
オキシメチル基、ベンズヒドリル基、２，２，２−トリ
フルオロ−１−ベンジルオキシカルボニルアミノエチル
基、２，２，２−トリフルオロ−１−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノエチル基、２，４−ジニトロフェニル基、
２，４，６−トリニトロフェニル基、トリチル基、（４
−ピリジル）ジフェニルメチル基、ピペリジノカルボニ
ル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカル
ボニル基、アダマンチルオキシカルボニル基、４−トル
エンスルホニル基、４−メトキシベンゼンスルホニル
基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ｔ−ブト
キシメチル基等を挙げることができる。
ル基、２−ニトロベンジル基、フェナシル基、ベンジル
オキシメチル基、ベンズヒドリル基、２，２，２−トリ
フルオロ−１−ベンジルオキシカルボニルアミノエチル
基、２，２，２−トリフルオロ−１−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノエチル基、２，４−ジニトロフェニル基、
２，４，６−トリニトロフェニル基、トリチル基、（４
−ピリジル）ジフェニルメチル基、ピペリジノカルボニ
ル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカル
ボニル基、アダマンチルオキシカルボニル基、４−トル
エンスルホニル基、４−メトキシベンゼンスルホニル
基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ｔ−ブト
キシメチル基等を挙げることができる。
【００４８】本発明の製造方法に於いて、ペプチド結合
を形成するための縮合方法として、アジド法、酸クロラ
イド法、酸無水物法、混合酸無水物法、Ｎ，Ｎ′−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド法、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド−アディティブ法、活性エステル
法、カルボニルジイミダゾール法、酸化還元法、ウッド
ワード試薬Ｋを用いる方法等が挙げられる。
を形成するための縮合方法として、アジド法、酸クロラ
イド法、酸無水物法、混合酸無水物法、Ｎ，Ｎ′−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド法、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド−アディティブ法、活性エステル
法、カルボニルジイミダゾール法、酸化還元法、ウッド
ワード試薬Ｋを用いる方法等が挙げられる。
【００４９】また、縮合反応を行なう前に、それ自体公
知の手段により、反応に関与するカルボキシル基、アミ
ノ基等をその反応性反応性誘導体とし活性化してもよ
い。カルボキシル基の反応性誘導体としては、例えば、
対応する酸無水物、アジド、活性エステル［アルコール
（例、ペンタクロロフェノール、２，４−ジニトロフェ
ノール、シアノメチルアルコール、ｐ−ニトロフェノー
ル、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカ
ルボキシイミド、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−
ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール）とのエステル］等が挙げられる。アミノ基の反
応性誘導体としては、例えば、対応する燐酸アミドが挙
げられる。
知の手段により、反応に関与するカルボキシル基、アミ
ノ基等をその反応性反応性誘導体とし活性化してもよ
い。カルボキシル基の反応性誘導体としては、例えば、
対応する酸無水物、アジド、活性エステル［アルコール
（例、ペンタクロロフェノール、２，４−ジニトロフェ
ノール、シアノメチルアルコール、ｐ−ニトロフェノー
ル、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカ
ルボキシイミド、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−
ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール）とのエステル］等が挙げられる。アミノ基の反
応性誘導体としては、例えば、対応する燐酸アミドが挙
げられる。
【００５０】反応は、液相法によっても固相法によって
も行うことができるが、通常溶媒中で液相で行うことが
好ましく、例えば、クロロホルム、ジクロルメタン、酢
酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、ピリジン、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、水、メタノール等の溶媒、又は、これらの混合物中
で行なうことができる。
も行うことができるが、通常溶媒中で液相で行うことが
好ましく、例えば、クロロホルム、ジクロルメタン、酢
酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、ピリジン、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、水、メタノール等の溶媒、又は、これらの混合物中
で行なうことができる。
【００５１】反応温度は、一般に使用される約−３０℃
〜約５０℃の範囲で行なうことができる。
〜約５０℃の範囲で行なうことができる。
【００５２】本発明の製造方法に於いて保護基を脱離さ
せる場合には、使用する保護基の種類によって異なる
が、ペプチド結合に影響を与えず、保護基が除かれるよ
うにすることが必要である。
せる場合には、使用する保護基の種類によって異なる
が、ペプチド結合に影響を与えず、保護基が除かれるよ
うにすることが必要である。
【００５３】保護基の脱離方法としては、例えば、ギ
酸、塩化水素、臭化水素、無水フッ化水素、メタンスル
ホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ
酢酸、又は、これらの混合物等による酸処理が挙げられ
るが、この他に、液体アンモニア中ナトリウム、パラジ
ウム炭素による還元等も挙げられる。上記酸処理による
脱保護基反応に於いては、アニソール、フェノール、チ
オアニソールの如きカチオン捕捉剤の添加が有効であ
る。
酸、塩化水素、臭化水素、無水フッ化水素、メタンスル
ホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ
酢酸、又は、これらの混合物等による酸処理が挙げられ
るが、この他に、液体アンモニア中ナトリウム、パラジ
ウム炭素による還元等も挙げられる。上記酸処理による
脱保護基反応に於いては、アニソール、フェノール、チ
オアニソールの如きカチオン捕捉剤の添加が有効であ
る。
【００５４】このようにして製造された本発明のジペプ
チドは、反応終了後、それ自体公知のペプチドの分離手
段、例えば、抽出、分配、再沈殿、再結晶、カラムクロ
マトグラフィー等によって収得することができる。
チドは、反応終了後、それ自体公知のペプチドの分離手
段、例えば、抽出、分配、再沈殿、再結晶、カラムクロ
マトグラフィー等によって収得することができる。
【００５５】また、本発明のジペプチドは、それ自体公
知の方法により、カルボン酸エステル又は、それらの薬
理学的に許容され得る塩にすることができる。
知の方法により、カルボン酸エステル又は、それらの薬
理学的に許容され得る塩にすることができる。
【００５６】本発明の製造方法に於いて、原料として使
用する各フラグメントは、市販品として入手することが
できるか、又はそれ自体公知の合成方法により若しくは
公知の合成方法を参考にして当業者が容易に合成するこ
とができる。また二種又は三種のフラグメントの縮合物
も前記のようにして容易に製造することができる。
用する各フラグメントは、市販品として入手することが
できるか、又はそれ自体公知の合成方法により若しくは
公知の合成方法を参考にして当業者が容易に合成するこ
とができる。また二種又は三種のフラグメントの縮合物
も前記のようにして容易に製造することができる。
【００５７】例えば、前記のＡ−Ｂ−Ｄ1 −Ｅ−ＣＯＯ
Ｈのフラグメントの一つである、下記式（Ｘ−１）：
Ｈのフラグメントの一つである、下記式（Ｘ−１）：
【００５８】
【化２７】
【００５９】で表される上記化合物は、下記の合成ルー
トＡにより得られる。
トＡにより得られる。
【００６０】
【化２８】
【００６１】アルデヒド体（１）に反応に関与しない溶
媒中で、コハク酸アルキル（２）を作用させて、２−ア
ルキリデンコハク酸（３）を得た。これを無水酢酸など
の酸無水物中で加熱することにより、酸無水物（４）が
得られる。これに、下記式
媒中で、コハク酸アルキル（２）を作用させて、２−ア
ルキリデンコハク酸（３）を得た。これを無水酢酸など
の酸無水物中で加熱することにより、酸無水物（４）が
得られる。これに、下記式
【００６２】
【化２９】
【００６３】で示される環状アミンを、反応に関与しな
い溶媒中で、作用させることにより２−アルキリデンコ
ハク酸アミド体（５）が得られる。更に、（５）の化合
物を、Ｐｄ−Ｃ等によりアルキリデン部分を選択的に還
元させることにより、２−アルキルコハク酸アミド体
（６）が得られる。
い溶媒中で、作用させることにより２−アルキリデンコ
ハク酸アミド体（５）が得られる。更に、（５）の化合
物を、Ｐｄ−Ｃ等によりアルキリデン部分を選択的に還
元させることにより、２−アルキルコハク酸アミド体
（６）が得られる。
【００６４】２−アルキルコハク酸アミド体（６）とＤ
−Trp またはＤ−Trp −Ｄ−Trp などの反応は、（６）
のカルボキシル基とＮ−末端のＤ−Trp のアミノ基がア
ミド結合を形成する公知の方法を用いて行われる。
−Trp またはＤ−Trp −Ｄ−Trp などの反応は、（６）
のカルボキシル基とＮ−末端のＤ−Trp のアミノ基がア
ミド結合を形成する公知の方法を用いて行われる。
【００６５】また、前記の一般式（Ｉ−２）で表される
化合物は、下記の合成ルートＢにより得られる。
化合物は、下記の合成ルートＢにより得られる。
【００６６】
【化３０】
【００６７】α−ヒドロキシカルボン酸（１）とＣ−末
端が保護されたジペプチド（２）を公知の方法のアミド
結合を形成する方法、例えば、（１）と（２）とを塩化
メチレン中で、ＨＯＢｔ、ＷＳＣ−ＨＣｌの存在下で反
応させることにより、アルコール体（３）を得ることが
できる。
端が保護されたジペプチド（２）を公知の方法のアミド
結合を形成する方法、例えば、（１）と（２）とを塩化
メチレン中で、ＨＯＢｔ、ＷＳＣ−ＨＣｌの存在下で反
応させることにより、アルコール体（３）を得ることが
できる。
【００６８】上記得られたアルコール体（３）と下記式
で示させるカルボン酸
で示させるカルボン酸
【００６９】
【化３１】
【００７０】とを公知のエステル化反応、例えば、ＴＨ
Ｆ中、ＤＭＡＰ及びＷＳＣの存在下で、反応を行うこと
により、エステル体（４）を得ることができる。
Ｆ中、ＤＭＡＰ及びＷＳＣの存在下で、反応を行うこと
により、エステル体（４）を得ることができる。
【００７１】上記エステル体（４）をＴＨＦ中、Ｐｄ−
Ｃの存在下で、選択的に還元することにより、ベンジル
基等のＣ−末端の保護基は脱離される。
Ｃの存在下で、選択的に還元することにより、ベンジル
基等のＣ−末端の保護基は脱離される。
【００７２】本発明のジペプチドは、下記の試験結果か
ら明らかなように、エンドセリン受容体へのエンドセリ
ンの結合に対して優れた阻害作用を有しており、また、
エンドセリンの血管収縮反応を抑制する作用が大きいこ
とから、優れたエンドセリン受容体拮抗剤である。
ら明らかなように、エンドセリン受容体へのエンドセリ
ンの結合に対して優れた阻害作用を有しており、また、
エンドセリンの血管収縮反応を抑制する作用が大きいこ
とから、優れたエンドセリン受容体拮抗剤である。
【００７３】［エンドセリン受容体へのエンドセリン結
合阻害試験］新鮮なブタ大動脈から以下の方法により膜
画分を調製した。脂肪組織を除去し細切した血管組織
を、液体窒素中で凍結しワーリングブレンダーを用いて
粉末化した。ついで緩衝液［２５ｍＭヘペス、ｐＨ７．
４、０．２５Ｍ蔗糖、５ｍＭＥＤＴＡ・Ｎａ2 、１ｍＭ
ＥＧＴＡ、０．４ｍＭフェニルメチルスルホニルフル
オリド（ＰＭＳＦ）］中で、ホモジナイザー（YAMATO U
ltra-Dispercer）を用いて均一化した。ホモジネート
は、１，４７５×ｇおよび２，７００×ｇで各々１０分
間遠心分離し、その上清をさらに１０，５００×ｇで６
０分間遠心分離した。得られたペレットを緩衝液（２５
ｍＭヘペス、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍ
Ｍ ＥＤＴＡ・Ｎａ2 、０．４ｍＭ ＰＭＳＦ、５μｇ
／ｍｌアプロチニン）にて１回洗浄し、０．２５ｍｇ／
ｍｌバシトラシンを加えた同緩衝液に再懸濁して−８０
℃で保存した。
合阻害試験］新鮮なブタ大動脈から以下の方法により膜
画分を調製した。脂肪組織を除去し細切した血管組織
を、液体窒素中で凍結しワーリングブレンダーを用いて
粉末化した。ついで緩衝液［２５ｍＭヘペス、ｐＨ７．
４、０．２５Ｍ蔗糖、５ｍＭＥＤＴＡ・Ｎａ2 、１ｍＭ
ＥＧＴＡ、０．４ｍＭフェニルメチルスルホニルフル
オリド（ＰＭＳＦ）］中で、ホモジナイザー（YAMATO U
ltra-Dispercer）を用いて均一化した。ホモジネート
は、１，４７５×ｇおよび２，７００×ｇで各々１０分
間遠心分離し、その上清をさらに１０，５００×ｇで６
０分間遠心分離した。得られたペレットを緩衝液（２５
ｍＭヘペス、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍ
Ｍ ＥＤＴＡ・Ｎａ2 、０．４ｍＭ ＰＭＳＦ、５μｇ
／ｍｌアプロチニン）にて１回洗浄し、０．２５ｍｇ／
ｍｌバシトラシンを加えた同緩衝液に再懸濁して−８０
℃で保存した。
【００７４】膜標品（４０μｇ蛋白／assay ）は、［
125Ｉ］エンドセリン（１×１０-11Ｍ）（Amersham、比
活性７４ＴＢｑ／ミリモル）及び１×１０-7Ｍの被験物
質と共に、最終用量２５０μｌの緩衝液（５０ｍＭヘペ
ス、ｐＨ７．４、１５０ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣ
ｌ2 、０．５ｍｇ／ｍｌバシトラシン、１ｍｇ／ｍｌウ
シ血清アルブミン）中で２５℃で９０分間インキュベー
トした。反応後、セルハーベスタ（Brandel M-48R ）を
用いて０．３％ポリエチレンイミンで処理したWhatmann
ＧＦ／Ｂフィルターにて吸引濾過した。フィルターは
３ｍｌの洗浄用緩衝液（２５ｍＭトリス・塩酸、ｐＨ
７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭＭｇＣｌ2 ）で
３回洗浄し、フィルター上に捕捉した放射活性をガンマ
カウンター（アロカ ＡＲＣ−３０１Ｂ）にて測定し
た。
125Ｉ］エンドセリン（１×１０-11Ｍ）（Amersham、比
活性７４ＴＢｑ／ミリモル）及び１×１０-7Ｍの被験物
質と共に、最終用量２５０μｌの緩衝液（５０ｍＭヘペ
ス、ｐＨ７．４、１５０ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣ
ｌ2 、０．５ｍｇ／ｍｌバシトラシン、１ｍｇ／ｍｌウ
シ血清アルブミン）中で２５℃で９０分間インキュベー
トした。反応後、セルハーベスタ（Brandel M-48R ）を
用いて０．３％ポリエチレンイミンで処理したWhatmann
ＧＦ／Ｂフィルターにて吸引濾過した。フィルターは
３ｍｌの洗浄用緩衝液（２５ｍＭトリス・塩酸、ｐＨ
７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭＭｇＣｌ2 ）で
３回洗浄し、フィルター上に捕捉した放射活性をガンマ
カウンター（アロカ ＡＲＣ−３０１Ｂ）にて測定し
た。
【００７５】被験物質の阻害率（Ａ）を次式により算出
した。 Ａ（％）＝１００−（Ｂ−Ｃ）／（Ｄ−Ｃ）×１００ 但し、Ｂ：被験物質１×１０-7Ｍ存在下の放射活性 Ｃ：１×１０-7Ｍのエンドセリン存在下の放射活性 Ｄ：１×１０-11 Ｍの［ 125Ｉ］エンドセリン単独によ
る放射活性
した。 Ａ（％）＝１００−（Ｂ−Ｃ）／（Ｄ−Ｃ）×１００ 但し、Ｂ：被験物質１×１０-7Ｍ存在下の放射活性 Ｃ：１×１０-7Ｍのエンドセリン存在下の放射活性 Ｄ：１×１０-11 Ｍの［ 125Ｉ］エンドセリン単独によ
る放射活性
【００７６】被験物質として下記の実施例で得られた化
合物を使用したときの阻害率を表１に示す。
合物を使用したときの阻害率を表１に示す。
【００７７】
【表１】 表１ 阻害率 ────────────────────── 化合物 １×１０-7Ｍ（％） ────────────────────── 実施例１−Ａ ７３ 実施例１−Ｂ ５７ 実施例２ ４７ 実施例３ ５１ ──────────────────────
【００７８】上記の結果から明らかなように、本発明の
ジペプチドは優れたエンドセリン拮抗作用を有している
ので、例えば、高血圧症、狭心症、心筋症、動脈硬化、
心筋梗塞、レイノー病、脳動脈痙攣、脳虚血、くも膜下
出血後の晩期脳痙攣などの脳卒中発作、気管支収縮など
の喘息、急性腎不全などの腎不全などの治療剤として使
用できる。
ジペプチドは優れたエンドセリン拮抗作用を有している
ので、例えば、高血圧症、狭心症、心筋症、動脈硬化、
心筋梗塞、レイノー病、脳動脈痙攣、脳虚血、くも膜下
出血後の晩期脳痙攣などの脳卒中発作、気管支収縮など
の喘息、急性腎不全などの腎不全などの治療剤として使
用できる。
【００７９】本発明のジペプチドは、公知の固体又は液
体賦形剤と混合して、非経口投与、経口投与及び外部投
与に適した医薬配合の形態で使用できる。投与形態とし
ては、注射剤、吸入剤、シロップ剤、乳剤、散剤、カプ
セル剤、顆粒剤、錠剤、軟膏、坐剤などいずれの形態で
あってもよい。この医薬配合には、使用形態に応じた薬
剤を調製するのに通常使用される、佐剤、安定剤、湿潤
剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、増量剤、結合
剤、崩壊剤、滑沢剤等が含まれていてもよい。添加剤と
して、注射剤用の蒸留水、生理食塩水、リンゲル液、グ
ルコース、糖シロップ、ゼラチン、植物油、カカオバタ
ー、エチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ラクトース、蔗糖、コーンスターチ、ステアリン酸
マグネシウム、タルク等を使用できる。
体賦形剤と混合して、非経口投与、経口投与及び外部投
与に適した医薬配合の形態で使用できる。投与形態とし
ては、注射剤、吸入剤、シロップ剤、乳剤、散剤、カプ
セル剤、顆粒剤、錠剤、軟膏、坐剤などいずれの形態で
あってもよい。この医薬配合には、使用形態に応じた薬
剤を調製するのに通常使用される、佐剤、安定剤、湿潤
剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、増量剤、結合
剤、崩壊剤、滑沢剤等が含まれていてもよい。添加剤と
して、注射剤用の蒸留水、生理食塩水、リンゲル液、グ
ルコース、糖シロップ、ゼラチン、植物油、カカオバタ
ー、エチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ラクトース、蔗糖、コーンスターチ、ステアリン酸
マグネシウム、タルク等を使用できる。
【００８０】本発明のジペプチドのエンドセリン拮抗剤
としての投与量は、投与方法、患者の症状の程度、患者
の年令、体重等によって異なるが、通常は、本発明のジ
ペプチドの大人に対し経口投与する場合の１日投与量は
約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重であり、非経口投与す
る場合の１日投与量は約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重
である。
としての投与量は、投与方法、患者の症状の程度、患者
の年令、体重等によって異なるが、通常は、本発明のジ
ペプチドの大人に対し経口投与する場合の１日投与量は
約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重であり、非経口投与す
る場合の１日投与量は約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重
である。
【００８１】
【実施例】次に、実施例により本発明を更に詳細に説明
する。
する。
【００８２】［実施例１］ Ｎ−［Ｎ−［２−（２−メチルプロピル）−３−（ヘキ
サメチレンイミノカルボニル）プロピオニル］−Ｎin−
ホルミル−Ｄ−トリプトフィル］−Ｄ−トリプトファン
ナトリウム塩の合成
サメチレンイミノカルボニル）プロピオニル］−Ｎin−
ホルミル−Ｄ−トリプトフィル］−Ｄ−トリプトファン
ナトリウム塩の合成
【００８３】（１） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ
−トリプトファン ベンジルエステルの合成 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−トリプトファン３．
０４ｇ（１０．０ミリモル）を乾燥塩化メチレン４０ｍ
ｌに溶解し、これに４−ジメチルアミノピリジン（以
下、ＤＭＡＰと略記する）１２２ｍｇ（１．０ミリモ
ル）及びベンジルアルコール１．１９ｇ（１１．０ミリ
モル）を加えた。この溶液に、氷冷下、１−エチル−３
−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸
塩（以下、ＷＳＣ・ＨＣｌと略記する）２．１０ｇ（１
１．０ミリモル）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液
を水洗後濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、この溶液
を１０％クエン酸、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水の
順に洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し
た後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）するこ
とにより、標題化合物を白色結晶性粉末として定量的に
得た。
−トリプトファン ベンジルエステルの合成 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−トリプトファン３．
０４ｇ（１０．０ミリモル）を乾燥塩化メチレン４０ｍ
ｌに溶解し、これに４−ジメチルアミノピリジン（以
下、ＤＭＡＰと略記する）１２２ｍｇ（１．０ミリモ
ル）及びベンジルアルコール１．１９ｇ（１１．０ミリ
モル）を加えた。この溶液に、氷冷下、１−エチル−３
−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸
塩（以下、ＷＳＣ・ＨＣｌと略記する）２．１０ｇ（１
１．０ミリモル）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液
を水洗後濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、この溶液
を１０％クエン酸、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水の
順に洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し
た後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）するこ
とにより、標題化合物を白色結晶性粉末として定量的に
得た。
【００８４】（２） Ｄ−トリプトファン ベンジルエ
ステル塩酸塩の合成 上記（１）で得られたＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ
−トリプトファン ベンジルエステル（理論量:1０ミリ
モル）を９０％ギ酸６０ｍｌに溶解し、氷浴から室温に
戻しながら６時間撹拌した。ギ酸を減圧下留去し、残渣
に１Ｎ−塩酸／ジオキサン１０ｍｌを加え、室温で１５
分間撹拌した後、エーテルを加えて結晶化した。結晶を
濾取し、エーテルで洗浄し減圧乾燥することにより、標
題化合物を白色結晶性粉末として２．６８ｇ（収率：８
１．２％）得た。
ステル塩酸塩の合成 上記（１）で得られたＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ
−トリプトファン ベンジルエステル（理論量:1０ミリ
モル）を９０％ギ酸６０ｍｌに溶解し、氷浴から室温に
戻しながら６時間撹拌した。ギ酸を減圧下留去し、残渣
に１Ｎ−塩酸／ジオキサン１０ｍｌを加え、室温で１５
分間撹拌した後、エーテルを加えて結晶化した。結晶を
濾取し、エーテルで洗浄し減圧乾燥することにより、標
題化合物を白色結晶性粉末として２．６８ｇ（収率：８
１．２％）得た。
【００８５】（３） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ
in−ホルミル−Ｄ−トリプトフィル−Ｄ−トリプトファ
ン ベンジルエステルの合成 上記（２）で得られたＤ−トリプトファン ベンジルエ
ステル塩酸塩１９８ｍｇ（０．６ミリモル）を乾燥塩化
メチレン５ｍｌに溶解し、これにＮ−ｔ−ブトキシカル
ボニル−Ｎin−ホルミル−Ｄ−トリプトファン１９９ｍ
ｇ（０．６ミリモル）、トリエチルアミン０．０８ｍｌ
（０．６ミリモル）、および１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール（以下、ＨＯＢｔと略記する）一水和物９２ｍ
ｇ（０．７ミリモル）を加え、氷浴上で撹拌した。更
に、ＷＳＣ・ＨＣｌ １２６ｍｇ（０．７ミリモル）を
加え、室温で一晩撹拌した。反応液を上記（１）の場合
と同様に処理することにより、標題化合物３６０ｍｇを
定量的に得た。
in−ホルミル−Ｄ−トリプトフィル−Ｄ−トリプトファ
ン ベンジルエステルの合成 上記（２）で得られたＤ−トリプトファン ベンジルエ
ステル塩酸塩１９８ｍｇ（０．６ミリモル）を乾燥塩化
メチレン５ｍｌに溶解し、これにＮ−ｔ−ブトキシカル
ボニル−Ｎin−ホルミル−Ｄ−トリプトファン１９９ｍ
ｇ（０．６ミリモル）、トリエチルアミン０．０８ｍｌ
（０．６ミリモル）、および１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール（以下、ＨＯＢｔと略記する）一水和物９２ｍ
ｇ（０．７ミリモル）を加え、氷浴上で撹拌した。更
に、ＷＳＣ・ＨＣｌ １２６ｍｇ（０．７ミリモル）を
加え、室温で一晩撹拌した。反応液を上記（１）の場合
と同様に処理することにより、標題化合物３６０ｍｇを
定量的に得た。
【００８６】（４） Ｎin−ホルミル−Ｄ−トリプトフ
ィル−Ｄ−トリプトファン ベンジルエステルの合成 上記（３）で得られたＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ
in−ホルミル−Ｄ−トリプトフィル−Ｄ−トリプトファ
ン ベンジルエステル（理論量：０．３ミリモル）を９
０％ギ酸６ｍｌに溶解し、室温で３時間撹拌した。反応
液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重
曹水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た後濃縮し、得られた残渣をそのまま次の反応に用い
た。
ィル−Ｄ−トリプトファン ベンジルエステルの合成 上記（３）で得られたＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ
in−ホルミル−Ｄ−トリプトフィル−Ｄ−トリプトファ
ン ベンジルエステル（理論量：０．３ミリモル）を９
０％ギ酸６ｍｌに溶解し、室温で３時間撹拌した。反応
液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重
曹水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た後濃縮し、得られた残渣をそのまま次の反応に用い
た。
【００８７】（５） ２−（２−メチルプロピリデン）
コハク酸の合成 窒素雰囲気下、イソブチルアルデヒド７．２１ｇ（０．
１０モル）及びコハク酸エチル１７．４２ｇ（０．１０
モル）を乾燥エタノール１７０ｍｌに溶解し、氷冷下撹
拌した。これに６０％水素化ナトリウム（油性）４．８
０ｇ（０．１２モル）を加え、３０分間加熱還流した
後、１規定水酸化ナトリウム水溶液１２４ｍｌを加え、
更に１時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、残留物に
水３００ｍｌを加え、エーテルで洗浄し、水層に濃塩酸
２５ｍｌを加え、ｐＨ２とした。エーテルで抽出後、有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣にベンゼンを加
え、濾取することにより、標題化合物を白色結晶として
２．５５ｇ（収率：１４．８％）得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）δ；1.04(6H,d,J=6Hz), 2.6
-2.7(1H,m), 3.33(2H,s), 6.73(1H,d,J=10Hz) FAB MS(m/z);173(M+1)
コハク酸の合成 窒素雰囲気下、イソブチルアルデヒド７．２１ｇ（０．
１０モル）及びコハク酸エチル１７．４２ｇ（０．１０
モル）を乾燥エタノール１７０ｍｌに溶解し、氷冷下撹
拌した。これに６０％水素化ナトリウム（油性）４．８
０ｇ（０．１２モル）を加え、３０分間加熱還流した
後、１規定水酸化ナトリウム水溶液１２４ｍｌを加え、
更に１時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、残留物に
水３００ｍｌを加え、エーテルで洗浄し、水層に濃塩酸
２５ｍｌを加え、ｐＨ２とした。エーテルで抽出後、有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣にベンゼンを加
え、濾取することにより、標題化合物を白色結晶として
２．５５ｇ（収率：１４．８％）得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）δ；1.04(6H,d,J=6Hz), 2.6
-2.7(1H,m), 3.33(2H,s), 6.73(1H,d,J=10Hz) FAB MS(m/z);173(M+1)
【００８８】（６） ２−（２−メチルプロピリデン）
コハク酸無水物 上記（５）で得られた２−（２−メチルプロピリデン）
コハク酸２．５０ｇ（１４．５ミリモル）を無水酢酸３
０ｍｌに溶解し、６０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧
留去し、標題化合物を黒紫色油状物として２．２４ｇ
（定量的）得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；1.07(6H,d,J=7Hz), 2.4
-2.5(1H,m), 3.52(2H,d,J=3Hz), 6.8-6.9(1H,m)
コハク酸無水物 上記（５）で得られた２−（２−メチルプロピリデン）
コハク酸２．５０ｇ（１４．５ミリモル）を無水酢酸３
０ｍｌに溶解し、６０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧
留去し、標題化合物を黒紫色油状物として２．２４ｇ
（定量的）得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；1.07(6H,d,J=7Hz), 2.4
-2.5(1H,m), 3.52(2H,d,J=3Hz), 6.8-6.9(1H,m)
【００８９】（７） ２−（２−メチルプロピリデン）
−３−（ヘキサメチレンイミノカルボニル）プロピオン
酸の合成 上記（６）で得られた２−（２−メチルプロピリデン）
コハク酸無水物１．９０ｇ（１２．３ミリモル）及びヘ
キサメチレンイミン１．２２ｇ（１２．３ミリモル）を
乾燥塩化メチレン３０ｍｌに溶解し、室温で２時間撹拌
した。溶媒を減圧留去し、得られた結晶をヘキサンと酢
酸エチルの混合溶媒で洗浄し、標題化合物を淡紫色結晶
として１．６５ｇ（収率：５２．９％）得た。1 Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3 ）δ；1.05(6H,d,J=7Hz),
1.6-1.8(8H,m), 2.6-2.7(1H,m), 3.35(2H,s) 3.5-3.6(4H,m), 6.83(1H,d,J=10Hz), 9.60(1H,br s) FAB MS(m/z);254(M+1)
−３−（ヘキサメチレンイミノカルボニル）プロピオン
酸の合成 上記（６）で得られた２−（２−メチルプロピリデン）
コハク酸無水物１．９０ｇ（１２．３ミリモル）及びヘ
キサメチレンイミン１．２２ｇ（１２．３ミリモル）を
乾燥塩化メチレン３０ｍｌに溶解し、室温で２時間撹拌
した。溶媒を減圧留去し、得られた結晶をヘキサンと酢
酸エチルの混合溶媒で洗浄し、標題化合物を淡紫色結晶
として１．６５ｇ（収率：５２．９％）得た。1 Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3 ）δ；1.05(6H,d,J=7Hz),
1.6-1.8(8H,m), 2.6-2.7(1H,m), 3.35(2H,s) 3.5-3.6(4H,m), 6.83(1H,d,J=10Hz), 9.60(1H,br s) FAB MS(m/z);254(M+1)
【００９０】（８） ２−（２−メチルプロピル）−３
−（ヘキサメチレンイミノカルボニル）プロピオン酸の
合成 上記（７）で得られた２−（２−メチルプロピリデン）
−３−（ヘキサメチレンイミノカルボニル）プロピオン
酸１．００ｇ（３．９５ミリモル）をメタノール４０ｍ
ｌに溶解し、そこに１０％Ｐｄ−Ｃ０．１０ｇを加え、
水素雰囲気下２時間撹拌した。触媒を濾過後、メタノー
ルで洗浄し、濾液と洗浄液を合わせて減圧留去し、標題
化合物を白色結晶として１．００ｇ（定量的）得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；0.9-1.0(6H,dx2,J=6H
z), 1.2-1.7(10H,m), 2.4-2.8(2H,m),2.9-3.0(1H,m),
3.4-3.6(4H,m), 7.29(1H,br s)
−（ヘキサメチレンイミノカルボニル）プロピオン酸の
合成 上記（７）で得られた２−（２−メチルプロピリデン）
−３−（ヘキサメチレンイミノカルボニル）プロピオン
酸１．００ｇ（３．９５ミリモル）をメタノール４０ｍ
ｌに溶解し、そこに１０％Ｐｄ−Ｃ０．１０ｇを加え、
水素雰囲気下２時間撹拌した。触媒を濾過後、メタノー
ルで洗浄し、濾液と洗浄液を合わせて減圧留去し、標題
化合物を白色結晶として１．００ｇ（定量的）得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；0.9-1.0(6H,dx2,J=6H
z), 1.2-1.7(10H,m), 2.4-2.8(2H,m),2.9-3.0(1H,m),
3.4-3.6(4H,m), 7.29(1H,br s)
【００９１】（９） Ｎ−［Ｎ−［２−（２−メチルプ
ロピル）−３−（ヘキサメチレンイミノカルボニル）プ
ロピオニル］−Ｎin−ホルミル−Ｄ−トリプトフィル］
−Ｄ−トリプトファン ベンジルエステルの合成 上記（８）で得られた２−（２−メチルプロピル）−３
−（ヘキサメチレンイミノカルボニル）プロピオン酸２
４６ｍｇ（０．９６３ミリモル）及び上記（４）で得ら
れたＮin−ホルミル−Ｄ−トリプトフィル−Ｄ−トリプ
トファン ベンジルエステル４９０ｍｇ（０．９６３ミ
リモル）を乾燥塩化メチレン２０ｍｌに溶解し、氷冷下
撹拌した。そこにＷＳＣ・ＨＣｌ ２０３ｍｇ（１．０
６モル）を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧留去
し、残渣を酢酸エチル５０ｍｌに溶解し、有機層を水、
１０％クエン酸、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順
次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１：１）で精製
し、標題化合物Ａ、Ｂを無色油状物としてそれぞれ１０
５ｍｇ（収率：１４．６％）、８８ｍｇ（収率：１２．
２％）得た［薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘ
キサン＝２／１）にてＲｆ値約０．５のものをＡ、Ｒｆ
値約０．４のものをＢとした］。 Ａ：1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；0.5-0.6(6H,m), 0.8-1.
4(11H,m), 2.2-3.6(11H,m), 4.8-5.0(2H,m),5.10(2H,
s), 6.7-8.8(19H,m) FAB MS(m/z);746(M+1) Ｂ：1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；0.7-0.8(6H,m), 1.1-1.
8(11H,m), 2.2-3.5(11H,m), 4.7-4.9(2H,m),5.01(2H,
s), 6.6-8.8(19H,m) FAB MS(m/z);746(M+1)
ロピル）−３−（ヘキサメチレンイミノカルボニル）プ
ロピオニル］−Ｎin−ホルミル−Ｄ−トリプトフィル］
−Ｄ−トリプトファン ベンジルエステルの合成 上記（８）で得られた２−（２−メチルプロピル）−３
−（ヘキサメチレンイミノカルボニル）プロピオン酸２
４６ｍｇ（０．９６３ミリモル）及び上記（４）で得ら
れたＮin−ホルミル−Ｄ−トリプトフィル−Ｄ−トリプ
トファン ベンジルエステル４９０ｍｇ（０．９６３ミ
リモル）を乾燥塩化メチレン２０ｍｌに溶解し、氷冷下
撹拌した。そこにＷＳＣ・ＨＣｌ ２０３ｍｇ（１．０
６モル）を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧留去
し、残渣を酢酸エチル５０ｍｌに溶解し、有機層を水、
１０％クエン酸、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順
次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１：１）で精製
し、標題化合物Ａ、Ｂを無色油状物としてそれぞれ１０
５ｍｇ（収率：１４．６％）、８８ｍｇ（収率：１２．
２％）得た［薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘ
キサン＝２／１）にてＲｆ値約０．５のものをＡ、Ｒｆ
値約０．４のものをＢとした］。 Ａ：1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；0.5-0.6(6H,m), 0.8-1.
4(11H,m), 2.2-3.6(11H,m), 4.8-5.0(2H,m),5.10(2H,
s), 6.7-8.8(19H,m) FAB MS(m/z);746(M+1) Ｂ：1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；0.7-0.8(6H,m), 1.1-1.
8(11H,m), 2.2-3.5(11H,m), 4.7-4.9(2H,m),5.01(2H,
s), 6.6-8.8(19H,m) FAB MS(m/z);746(M+1)
【００９２】（１０） Ｎ−［Ｎ−［２−（２−メチル
プロピル）−３−（ヘキサメチレンイミノカルボニル）
プロピオニル］−Ｎin−ホルミル−Ｄ−トリプトフィ
ル］−Ｄ−トリプトファン ナトリウム塩 上記（９）で得られたＮ−［Ｎ−［２−（２−メチルプ
ロピル）−３−（ヘキサメチレンイミノカルボニル）プ
ロピオニル］−Ｎin−ホルミル−Ｄ−トリプトフィル］
−Ｄ−トリプトファン ベンジルエステルＡ１００ｍｇ
（０．１３４ミリモル）にメタノール８ｍｌと水４ｍｌ
を加え、撹拌した（懸濁状態）。そこに１０％Ｐｄ−Ｃ
１１ｍｇ及び重曹１１ｍｇを加え、水素雰囲気下で一晩
撹拌した。触媒を濾過し、メタノールと水の混合溶媒で
洗浄した。濾液と洗浄液を合わせて減圧留去し、更に凍
結乾燥することにより、アモルファス状標題化合物を５
８ｍｇ（収率：６３．７％）得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）δ；0.5-0.7(6H,m), 0.9-1.
8(11H,m), 2.3-3.5(11H,m), 4.8-5.0(2H,m) 7.0-10.3(11H,m) FAB MS(m/z);678(M+1)
プロピル）−３−（ヘキサメチレンイミノカルボニル）
プロピオニル］−Ｎin−ホルミル−Ｄ−トリプトフィ
ル］−Ｄ−トリプトファン ナトリウム塩 上記（９）で得られたＮ−［Ｎ−［２−（２−メチルプ
ロピル）−３−（ヘキサメチレンイミノカルボニル）プ
ロピオニル］−Ｎin−ホルミル−Ｄ−トリプトフィル］
−Ｄ−トリプトファン ベンジルエステルＡ１００ｍｇ
（０．１３４ミリモル）にメタノール８ｍｌと水４ｍｌ
を加え、撹拌した（懸濁状態）。そこに１０％Ｐｄ−Ｃ
１１ｍｇ及び重曹１１ｍｇを加え、水素雰囲気下で一晩
撹拌した。触媒を濾過し、メタノールと水の混合溶媒で
洗浄した。濾液と洗浄液を合わせて減圧留去し、更に凍
結乾燥することにより、アモルファス状標題化合物を５
８ｍｇ（収率：６３．７％）得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）δ；0.5-0.7(6H,m), 0.9-1.
8(11H,m), 2.3-3.5(11H,m), 4.8-5.0(2H,m) 7.0-10.3(11H,m) FAB MS(m/z);678(M+1)
【００９３】（１１） Ｎ−［Ｎ−［２−（２−メチル
プロピル）−３−（ヘキサメチレンイミノカルボニル）
プロピオニル］−Ｎin−ホルミル−Ｄ−トリプトフィ
ル］−Ｄ−トリプトファン ナトリウム塩の合成 上記（９）で得られたＮ−［Ｎ−［２−（２−メチルプ
ロピル）−３−（ヘキサメチレンイミノカルボニル）プ
ロピオニル］−Ｎin−ホルミル−Ｄ−トリプトフィル］
−Ｄ−トリプトファン ベンジルエステルＢ８３ｍｇ
（０．１１ミリモル）を上記（１０）と同様に反応させ
て、アモルファス状標題化合物を５４ｍｇ（収率：７
２．０％）得た。1 Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ3 ＯＤ）δ;0.7-0.9(6H,m),1.1-1.
7(11H,m), 2.3-3.5(11H,m), 4.8-5.0(2H,m) 6.9-10.3(11H,m) FAB MS(m/z);678(M+1)
プロピル）−３−（ヘキサメチレンイミノカルボニル）
プロピオニル］−Ｎin−ホルミル−Ｄ−トリプトフィ
ル］−Ｄ−トリプトファン ナトリウム塩の合成 上記（９）で得られたＮ−［Ｎ−［２−（２−メチルプ
ロピル）−３−（ヘキサメチレンイミノカルボニル）プ
ロピオニル］−Ｎin−ホルミル−Ｄ−トリプトフィル］
−Ｄ−トリプトファン ベンジルエステルＢ８３ｍｇ
（０．１１ミリモル）を上記（１０）と同様に反応させ
て、アモルファス状標題化合物を５４ｍｇ（収率：７
２．０％）得た。1 Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ3 ＯＤ）δ;0.7-0.9(6H,m),1.1-1.
7(11H,m), 2.3-3.5(11H,m), 4.8-5.0(2H,m) 6.9-10.3(11H,m) FAB MS(m/z);678(M+1)
【００９４】［実施例２］ Ｎ−［Ｎ−［２−（２−メチルプロピリデン）−３−
（ヘキサメチレンイミノカルボニル）プロピオニル］−
Ｎin−メチル−Ｄ−トリプトフィル］−Ｄ−トリプトフ
ァンの合成
（ヘキサメチレンイミノカルボニル）プロピオニル］−
Ｎin−メチル−Ｄ−トリプトフィル］−Ｄ−トリプトフ
ァンの合成
【００９５】（１） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ
−トリプトファン メチルエステルの合成 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−トリプトファン２．
００ｇ（６．５７ミリモル）を乾燥塩化メチレン５０ｍ
ｌに溶解し、氷冷下、ＤＭＡＰ８０ｍｇ（０．６６ミリ
モル）、メタノール２３２ｍｇ（７．２４ミリモル）及
びＷＳＣ・ＨＣｌ１．３９ｇ（７．２５ミリモル）を加
え、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチ
ル５０ｍｌに再溶解し、水 、１０％クエン酸、水、飽
和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、標題化合物
を２．０１ｇ（収率：９６．２％）得た。1 Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3)δ；1.42(9H,m), 3.2-3.3(2
H,m), 3.67(3H,s), 4.6-5.1(2H,m),7.0-7.6(5H,m), 8.2
2(1H,br s)
−トリプトファン メチルエステルの合成 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−トリプトファン２．
００ｇ（６．５７ミリモル）を乾燥塩化メチレン５０ｍ
ｌに溶解し、氷冷下、ＤＭＡＰ８０ｍｇ（０．６６ミリ
モル）、メタノール２３２ｍｇ（７．２４ミリモル）及
びＷＳＣ・ＨＣｌ１．３９ｇ（７．２５ミリモル）を加
え、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチ
ル５０ｍｌに再溶解し、水 、１０％クエン酸、水、飽
和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、標題化合物
を２．０１ｇ（収率：９６．２％）得た。1 Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3)δ；1.42(9H,m), 3.2-3.3(2
H,m), 3.67(3H,s), 4.6-5.1(2H,m),7.0-7.6(5H,m), 8.2
2(1H,br s)
【００９６】（２） Ｄ−トリプトファン メチルエス
テルの合成 上記（１）で得られたＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ
−トリプトファン メチルエステル１．８０ｇ（５．６
５ミリモル）をギ酸５０ｍｌに溶解し、一晩撹拌した。
溶媒を減圧留去し、酢酸エチル１００ｍｌに溶解し、飽
和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、標題化合物を淡黄色
油状物として５５８ｍｇ（収率：４５．４％）得た。1 Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3 ）δ；1.64(2H,s), 3.0-3.3(2
H,m), 3.71(3H,s), 3.8-3.9(1H,m),7.0-7.6(5H,m), 8.2
5(1H,br s)
テルの合成 上記（１）で得られたＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ
−トリプトファン メチルエステル１．８０ｇ（５．６
５ミリモル）をギ酸５０ｍｌに溶解し、一晩撹拌した。
溶媒を減圧留去し、酢酸エチル１００ｍｌに溶解し、飽
和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、標題化合物を淡黄色
油状物として５５８ｍｇ（収率：４５．４％）得た。1 Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3 ）δ；1.64(2H,s), 3.0-3.3(2
H,m), 3.71(3H,s), 3.8-3.9(1H,m),7.0-7.6(5H,m), 8.2
5(1H,br s)
【００９７】（３） Ｎ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−Ｎin−メチル−Ｄ−トリプトフィル）−Ｄ−トリプ
トファン メチルエステルの合成 上記（２）で得られたＤ−トリプトファン メチルエス
テル５３３ｍｇ（２．４４ミリモル）及びＮ−ｔ−ブト
キシカルボニル−Ｎin−メチル−Ｄ−トリプトファン７
７７ｍｇ（２．４４ミリモル）を乾燥塩化メチレン３０
ｍｌに溶解し、氷冷した。そこに、ＨＯＢｔ一水和物３
３０ｍｇ（２．４４ミリモル）及びＷＳＣ・ＨＣｌ５１
５ｍｇ（２．６９ミリモル）を加え、一晩撹拌した。反
応溶液を水、１０％クエン酸、水、飽和重曹水、水、飽
和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム／メタノール／＝５０／
１）で精製し、標題化合物を白色アモルファスとして４
４０ｍｇ（収率：３４．６％）得た。1 Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3 ）δ；1.37(9H,s), 3.0-3.3
(4H,m), 3.58(3H,s), 3.62(3H,s),4.4-4.8(2H,m), 6.2-
8.0(13H,m)
ル−Ｎin−メチル−Ｄ−トリプトフィル）−Ｄ−トリプ
トファン メチルエステルの合成 上記（２）で得られたＤ−トリプトファン メチルエス
テル５３３ｍｇ（２．４４ミリモル）及びＮ−ｔ−ブト
キシカルボニル−Ｎin−メチル−Ｄ−トリプトファン７
７７ｍｇ（２．４４ミリモル）を乾燥塩化メチレン３０
ｍｌに溶解し、氷冷した。そこに、ＨＯＢｔ一水和物３
３０ｍｇ（２．４４ミリモル）及びＷＳＣ・ＨＣｌ５１
５ｍｇ（２．６９ミリモル）を加え、一晩撹拌した。反
応溶液を水、１０％クエン酸、水、飽和重曹水、水、飽
和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム／メタノール／＝５０／
１）で精製し、標題化合物を白色アモルファスとして４
４０ｍｇ（収率：３４．６％）得た。1 Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3 ）δ；1.37(9H,s), 3.0-3.3
(4H,m), 3.58(3H,s), 3.62(3H,s),4.4-4.8(2H,m), 6.2-
8.0(13H,m)
【００９８】（４） Ｎ−（Ｎin−メチル−Ｄ−トリプ
トフィル）−Ｄ−トリプトファン メチルエステルの合
成 上記（３）で得られたＮ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−Ｎin−メチル−Ｄ−トリプトフィル）−Ｄ−トリプ
トファン メチルエステル４００ｍｇ（０．７７１ミリ
モル）を９０％ギ酸２０ｍｌに溶解し、一晩撹拌した。
溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル５０ｍｌに溶解
し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、標題化合
物を白色結晶として３１１ｍｇ（収率：９６．３％）得
た。1 Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ3 ＯＤ）δ；3.0-3.2(4H,m), 3.62
(3H,s), 3.72(3H,s), 3.7-3.8(1H,m),4.7-4.8(1H,m),
6.9-7.6(12H,m)
トフィル）−Ｄ−トリプトファン メチルエステルの合
成 上記（３）で得られたＮ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−Ｎin−メチル−Ｄ−トリプトフィル）−Ｄ−トリプ
トファン メチルエステル４００ｍｇ（０．７７１ミリ
モル）を９０％ギ酸２０ｍｌに溶解し、一晩撹拌した。
溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル５０ｍｌに溶解
し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、標題化合
物を白色結晶として３１１ｍｇ（収率：９６．３％）得
た。1 Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ3 ＯＤ）δ；3.0-3.2(4H,m), 3.62
(3H,s), 3.72(3H,s), 3.7-3.8(1H,m),4.7-4.8(1H,m),
6.9-7.6(12H,m)
【００９９】（５） Ｎ−［Ｎ−［２−（２−メチルプ
ロピリデン）−３−（ヘキサメチレンイミノカルボニ
ル）プロピオニル］−Ｎin−メチル−Ｄ−トリプトフィ
ル］−Ｄ−トリプトファン メチルエステルの合成 上記（４）で得られたＮ−（Ｎin−メチル−Ｄ−トリプ
トフィル）−Ｄ−トリプトファン メチルエステル２８
０ｍｇ（０．６７ミリモル）及び前記実施例１の（７）
で得られた２−（２−メチルプロピリデン）−３−（ヘ
キサメチレンイミノカルボニル）プロピオン酸１６９ｍ
ｇ（０．６７ミリモル）を乾燥塩化メチレン３０ｍｌに
溶解し、氷冷した。そこに、ＨＯＢｔ一水和物９０ｍｇ
（０．６７ミリモル）及びＷＳＣ・ＨＣｌ１４１ｍｇ
（０．７４ミリモル）を加え、室温で一晩撹拌した。反
応溶液を水、１０％クエン酸、水、飽和重曹水、水、飽
和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去し、標題化合物を淡黄色油状物と
して２６４ｍｇ（収率：６０．６％）得た。1 Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3 ）δ；0.9-1.0(6H,m), 1.4-
1.7(10H,m), 2.4-2.5(1H,m), 3.1-3.5(8H,m),3.58(3H,
s), 3.62(3H,s), 4.6-4.8(2H,m), 5.75(1H,d,J=9Hz),6.
4-7.7(12H,m), 8.28(1H,br s)
ロピリデン）−３−（ヘキサメチレンイミノカルボニ
ル）プロピオニル］−Ｎin−メチル−Ｄ−トリプトフィ
ル］−Ｄ−トリプトファン メチルエステルの合成 上記（４）で得られたＮ−（Ｎin−メチル−Ｄ−トリプ
トフィル）−Ｄ−トリプトファン メチルエステル２８
０ｍｇ（０．６７ミリモル）及び前記実施例１の（７）
で得られた２−（２−メチルプロピリデン）−３−（ヘ
キサメチレンイミノカルボニル）プロピオン酸１６９ｍ
ｇ（０．６７ミリモル）を乾燥塩化メチレン３０ｍｌに
溶解し、氷冷した。そこに、ＨＯＢｔ一水和物９０ｍｇ
（０．６７ミリモル）及びＷＳＣ・ＨＣｌ１４１ｍｇ
（０．７４ミリモル）を加え、室温で一晩撹拌した。反
応溶液を水、１０％クエン酸、水、飽和重曹水、水、飽
和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去し、標題化合物を淡黄色油状物と
して２６４ｍｇ（収率：６０．６％）得た。1 Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3 ）δ；0.9-1.0(6H,m), 1.4-
1.7(10H,m), 2.4-2.5(1H,m), 3.1-3.5(8H,m),3.58(3H,
s), 3.62(3H,s), 4.6-4.8(2H,m), 5.75(1H,d,J=9Hz),6.
4-7.7(12H,m), 8.28(1H,br s)
【０１００】（６） Ｎ−［Ｎ−［２−（２−メチルプ
ロピリデン）−３−（ヘキサメチレンイミノカルボニ
ル）プロピオニル］−Ｎin−メチル−Ｄ−トリプトフィ
ル］−Ｄ−トリプトファンの合成 上記（５）で得られたＮ−［Ｎ−［２−（２−メチルプ
ロピリデン）−３−（ヘキサメチレンイミノカルボニ
ル）プロピオニル］−Ｎin−メチル−Ｄ−トリプトフィ
ル］−Ｄ−トリプトファン メチルエステル２５１ｍｇ
（０．３８ミリモル）をメタノール１０ｍｌに溶解し、
氷冷後、１規定水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌを加え、
３時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、水、１０％クエン
酸を加え、ｐＨ３とした。酢酸エチルで抽出後、飽和食
塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去して得られた粗体を再結晶（酢酸エチル−
ヘキサン）し、標題化合物を淡黄色結晶として２０１ｍ
ｇ（収率：８１．７％）得た。1 Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ3 ＯＤ）δ；0.9-1.0(6H,m), 1.4-
1.7(10H,m), 2.4-2.6(1H,m), 3.0-3.3(4H,m),3.3-3.5(4
H,m), 3.65(3H,s), 4.6-4.8(2H,m), 5.79(1H,d,J=9Hz) 6.9-8.0(12H,m), 10.20(1H,br s) FAB MS(m/z);640(M+1)
ロピリデン）−３−（ヘキサメチレンイミノカルボニ
ル）プロピオニル］−Ｎin−メチル−Ｄ−トリプトフィ
ル］−Ｄ−トリプトファンの合成 上記（５）で得られたＮ−［Ｎ−［２−（２−メチルプ
ロピリデン）−３−（ヘキサメチレンイミノカルボニ
ル）プロピオニル］−Ｎin−メチル−Ｄ−トリプトフィ
ル］−Ｄ−トリプトファン メチルエステル２５１ｍｇ
（０．３８ミリモル）をメタノール１０ｍｌに溶解し、
氷冷後、１規定水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌを加え、
３時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、水、１０％クエン
酸を加え、ｐＨ３とした。酢酸エチルで抽出後、飽和食
塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去して得られた粗体を再結晶（酢酸エチル−
ヘキサン）し、標題化合物を淡黄色結晶として２０１ｍ
ｇ（収率：８１．７％）得た。1 Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ3 ＯＤ）δ；0.9-1.0(6H,m), 1.4-
1.7(10H,m), 2.4-2.6(1H,m), 3.0-3.3(4H,m),3.3-3.5(4
H,m), 3.65(3H,s), 4.6-4.8(2H,m), 5.79(1H,d,J=9Hz) 6.9-8.0(12H,m), 10.20(1H,br s) FAB MS(m/z);640(M+1)
【０１０１】［実施例３］ Ｎ−［（２Ｓ）−２−シクロヘプチルカルボニルオキシ
−４−メチルペンタノイル］−Ｎin−ホルミル−Ｄ−ト
リプトフィル−Ｄ−トリプトファンの合成
−４−メチルペンタノイル］−Ｎin−ホルミル−Ｄ−ト
リプトフィル−Ｄ−トリプトファンの合成
【０１０２】（１） Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ
−４−メチルペンタノイル］−Ｎin−ホルミル−Ｄ−ト
リプトフィル−Ｄ−トリプトファン ベンジルエステル
の合成 Ｎin−ホルミル−Ｄ−トリプトフィル−Ｄ−トリプトフ
ァン ベンジルエステル２５４ｍｇ（０．５ミリモル）
を乾燥塩化メチレン２０ｍｌに溶解し、市販のＬ−ロイ
シン酸６６ｍｇ（０．５ミリモル）、及びＨＯＢｔ一水
和物７４ｍｇ（０．５５ミリモル）を加え、氷浴上で１
５分間攪拌した。更に、ＷＳＣ・ＨＣｌ１０５ｍｇ
（０．５５ミリモル）を加え、氷冷から室温に戻しつつ
一晩撹拌した。反応液を水洗した後濃縮して、残渣を酢
酸エチルに溶解した。この溶液を１０％クエン酸水、
水、飽和重曹水、水で順次洗浄し、次いで有機層に無水
硫酸ナトリウムを加えて乾燥した後濃縮した。残渣にク
ロロホルムを加え、析出した結晶を濾取し、クロロホル
ムで洗浄した後、減圧乾燥することにより、標題化合物
１８７ｍｇ（収率：６０．０％）を白色結晶性粉末とし
て得た。1 Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ3 ＯＤ）δ；0.86-0.87(6H,m), 1.
24-1.73(3H,m), 3.03-3.23(4H,m),3.93-3.96(1H,m), 4.
52-4.62(2H,m), 4.96-5.04(2H,m),6.94-7.88(15H,m)
−４−メチルペンタノイル］−Ｎin−ホルミル−Ｄ−ト
リプトフィル−Ｄ−トリプトファン ベンジルエステル
の合成 Ｎin−ホルミル−Ｄ−トリプトフィル−Ｄ−トリプトフ
ァン ベンジルエステル２５４ｍｇ（０．５ミリモル）
を乾燥塩化メチレン２０ｍｌに溶解し、市販のＬ−ロイ
シン酸６６ｍｇ（０．５ミリモル）、及びＨＯＢｔ一水
和物７４ｍｇ（０．５５ミリモル）を加え、氷浴上で１
５分間攪拌した。更に、ＷＳＣ・ＨＣｌ１０５ｍｇ
（０．５５ミリモル）を加え、氷冷から室温に戻しつつ
一晩撹拌した。反応液を水洗した後濃縮して、残渣を酢
酸エチルに溶解した。この溶液を１０％クエン酸水、
水、飽和重曹水、水で順次洗浄し、次いで有機層に無水
硫酸ナトリウムを加えて乾燥した後濃縮した。残渣にク
ロロホルムを加え、析出した結晶を濾取し、クロロホル
ムで洗浄した後、減圧乾燥することにより、標題化合物
１８７ｍｇ（収率：６０．０％）を白色結晶性粉末とし
て得た。1 Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ3 ＯＤ）δ；0.86-0.87(6H,m), 1.
24-1.73(3H,m), 3.03-3.23(4H,m),3.93-3.96(1H,m), 4.
52-4.62(2H,m), 4.96-5.04(2H,m),6.94-7.88(15H,m)
【０１０３】（２） Ｎ−［（２Ｓ）−２−シクロヘプ
チルカルボニルオキシ−４−メチルペンタノイル］−Ｎ
in−ホルミル−Ｄ−トリプトフィル−Ｄ−トリプトファ
ン ベンジルエステルの合成 上記（１）で得られたＮ−［（２Ｓ）−２−シクロヘプ
チルカルボニルオキシ−４−メチルペンタノイル］−Ｎ
in−ホルミル−Ｄ−トリプトフィル−Ｄ−トリプトファ
ン６２ｍｇ（０．１ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍ
ｌ）に溶解し、シクロヘプタン酸１４ｍｇ（０．１ミリ
モル）及びＤＭＡＰ１２ｍｇ（０．１ミリモル）を加
え、氷浴上で１５分間攪拌した。この溶液に、ＷＳＣ・
ＨＣｌ２４ｍｇ（０．５５ミリモル）を加え、氷浴から
室温に戻しつつ四日間撹拌した。反応液を濃縮して、残
渣を酢酸エチルに溶解した。この溶液を１０％クエン
酸、水、５％重曹水、水で順次洗浄し、次いで有機層に
無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した後濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム
／メタノール＝１００／１）で精製した。得られた無色
油状物をＴＨＦ／メタノール＝１／１混液に溶解し、減
圧濃縮、乾燥することにより、標題化合物５０ｍｇ（収
率：６６．５％）を白色結晶性粉末として得た。1 Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−d6）δ；0.69-0.71(6H,m),
1.14-1.78(15H,m), 2.86-3.61(5H,m),4.59-5.04(5H,m),
6.96-10.86(19H,m),
チルカルボニルオキシ−４−メチルペンタノイル］−Ｎ
in−ホルミル−Ｄ−トリプトフィル−Ｄ−トリプトファ
ン ベンジルエステルの合成 上記（１）で得られたＮ−［（２Ｓ）−２−シクロヘプ
チルカルボニルオキシ−４−メチルペンタノイル］−Ｎ
in−ホルミル−Ｄ−トリプトフィル−Ｄ−トリプトファ
ン６２ｍｇ（０．１ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍ
ｌ）に溶解し、シクロヘプタン酸１４ｍｇ（０．１ミリ
モル）及びＤＭＡＰ１２ｍｇ（０．１ミリモル）を加
え、氷浴上で１５分間攪拌した。この溶液に、ＷＳＣ・
ＨＣｌ２４ｍｇ（０．５５ミリモル）を加え、氷浴から
室温に戻しつつ四日間撹拌した。反応液を濃縮して、残
渣を酢酸エチルに溶解した。この溶液を１０％クエン
酸、水、５％重曹水、水で順次洗浄し、次いで有機層に
無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した後濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム
／メタノール＝１００／１）で精製した。得られた無色
油状物をＴＨＦ／メタノール＝１／１混液に溶解し、減
圧濃縮、乾燥することにより、標題化合物５０ｍｇ（収
率：６６．５％）を白色結晶性粉末として得た。1 Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−d6）δ；0.69-0.71(6H,m),
1.14-1.78(15H,m), 2.86-3.61(5H,m),4.59-5.04(5H,m),
6.96-10.86(19H,m),
【０１０４】（３） Ｎ−［（２Ｓ）−２−シクロヘプ
チルカルボニルオキシ−４−メチルペンタノイル］−Ｎ
in−ホルミル−Ｄ−トリプトフィル−Ｄ−トリプトファ
ンの合成 上記（２）で得られたＮ−［（２Ｓ）−２−シクロヘプ
チルカルボニルオキシ−４−メチルペンタノイル］−Ｎ
in−ホルミル−Ｄ−トリプトフィル−Ｄ−トリプトファ
ン ベンジルエステル４６ｍｇ（０．０６ミリモル）を
ＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、これに１０％Ｐｄ−Ｃ １３
ｍｇを加え、水素雰囲気下に室温で一晩攪拌した。反応
液を濾過した後濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／酢酸
＝２００／１０／１）で精製することにより、標題化合
物２０ｍｇを白色アモルファスとして得た。1 Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ3 ＯＤ）δ；0.77-2.43(21H,m),
2.97-3.41(4H,m), 3.89-3.92(1H,m),4.72-4.82(3H,m),
6.98-7.57(10H,m),
チルカルボニルオキシ−４−メチルペンタノイル］−Ｎ
in−ホルミル−Ｄ−トリプトフィル−Ｄ−トリプトファ
ンの合成 上記（２）で得られたＮ−［（２Ｓ）−２−シクロヘプ
チルカルボニルオキシ−４−メチルペンタノイル］−Ｎ
in−ホルミル−Ｄ−トリプトフィル−Ｄ−トリプトファ
ン ベンジルエステル４６ｍｇ（０．０６ミリモル）を
ＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、これに１０％Ｐｄ−Ｃ １３
ｍｇを加え、水素雰囲気下に室温で一晩攪拌した。反応
液を濾過した後濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／酢酸
＝２００／１０／１）で精製することにより、標題化合
物２０ｍｇを白色アモルファスとして得た。1 Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ3 ＯＤ）δ；0.77-2.43(21H,m),
2.97-3.41(4H,m), 3.89-3.92(1H,m),4.72-4.82(3H,m),
6.98-7.57(10H,m),
【０１０５】
【発明の効果】本発明のトリペプチドは、新規なトリペ
プチドであって優れたエンドセリン拮抗作用を有する物
質である。
プチドであって優れたエンドセリン拮抗作用を有する物
質である。
Claims (4)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ａは、下記式（ａ）： 【化２】 （式中、ｍは４〜７の整数であり、メチレン基の１〜３
個が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ1 −（但し、Ｒ1 は水素
原子、−ＣＨＯ基又は炭素数１〜４のアルキル基を表
す）又は−ＣＯ−で示される基で置換されていてもよ
く、又はエチレン基がベンゼン環と縮合していてもよ
い）で示される基、又は５〜８員環のシクロアルキル基
を表し、Ｂは、−ＣＯ−、−ＣＳ−又は−ＳＯ2 −で示
される基を表し、Ｄは、−ＣＨＲ2 −（但し、Ｒ2 は水
素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を表す）又は−Ｏ
−で示される基を表し、Ｅは、下記式： 【化３】 （但し、Ｒ3 は、水素原子又は炭素数１〜５のアルキル
基を表し、Ｒ4 は、炭素数１〜５のアルキル基、又はア
リール基若しくは窒素原子含有芳香族複素環基を表す）
で示される基を表し、Ｆは、下記式： 【化４】 （式中、Ｒ5 は水素原子、−ＣＨＯ基、炭素数１〜６の
アルキル基、炭素数１〜４のアルキレン基を有するフェ
ニルアルキル基、又は、式−ＣＯＯＲ6 （式中、Ｒ6 は
炭素数１〜６のアルキル基、又は炭素数１〜４のアルキ
レン基を有するフェニルアルキル基を表す）で表される
基である）で示される基を表し、Ｇは、下記式： 【化５】 （式中、Ｒ7 は窒素原子含有芳香族複素環基を表す）で
表される基であり、Ｑは水素原子、アルカリ金属原子、
炭素数１〜６のアルキル基、又は炭素数１〜４のアルキ
レン基を有するフェニルアルキル基を表す］で表される
ジペプチド。 - 【請求項２】 一般式（Ｉ−１）： 【化６】 ［式中、Ａは、下記式（ａ）： 【化７】 （式中、ｍは４〜７の整数であり、メチレン基の１〜３
個が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ1 −（但し、Ｒ1 は水素
原子、−ＣＨＯ基又は炭素数１〜４のアルキル基を表
す）又は−ＣＯ−で示される基で置換されていてもよ
く、又はエチレン基がベンゼン環と縮合していてもよ
い）で示される基、又は５〜８員環のシクロアルキル基
を表し、Ｂは、−ＣＯ−、−ＣＳ−又は−ＳＯ2 −で示
される基を表し、Ｄ1 は、−ＣＨＲ2 −（但し、Ｒ2は
水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を表す）で示さ
れる基を表し、Ｅは、下記式： 【化８】 （但し、Ｒ3 は、水素原子又は炭素数１〜５のアルキル
基を表し、Ｒ4 は、炭素数１〜５のアルキル基、又はア
リール基若しくは窒素原子含有芳香族複素環基を表す）
で示される基を表し、Ｆは、下記式： 【化９】 （式中、Ｒ5 は水素原子、−ＣＨＯ基、炭素数１〜６の
アルキル基、炭素数１〜４のアルキレン基を有するフェ
ニルアルキル基、又は、式−ＣＯＯＲ6 （式中、Ｒ6 は
炭素数１〜６のアルキル基、又は炭素数１〜４のアルキ
レン基を有するフェニルアルキル基を表す）で表される
基である）で示される基を表し、Ｇは、下記式： 【化１０】 （式中、Ｒ7 は窒素原子含有芳香族複素環基を表す）で
表される基であり、Ｑは水素原子、アルカリ金属原子、
炭素数１〜６のアルキル基、又は炭素数１〜４のアルキ
レン基を有するフェニルアルキル基を表す］で表される
ジペプチドを製造する方法であって、それぞれ保護基を
有していてもよいフラグメントであるＡ−Ｂ−Ｄ1 −Ｅ
−ＣＯＯＨ、Ｈ−Ｆ−ＯＨ及びＨ−Ｇ−ＯＱ（これらの
フラグメントはその反応性誘導体であってもよい）を、
一般式（Ｉ−１）で表されるジペプチドになるように任
意の順序で縮合させ、所望により保護基を脱離させるこ
とからなる製造方法。 - 【請求項３】 一般式（Ｉ−２）： 【化１１】 ［式中、Ａは、下記式（ａ）： 【化１２】 （式中、ｍは４〜７の整数であり、メチレン基の１〜３
個が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ1 −（但し、Ｒ1 は水素
原子、−ＣＨＯ基又は炭素数１〜４のアルキル基を表
す）又は−ＣＯ−で示される基で置換されていてもよ
く、又はエチレン基がベンゼン環と縮合していてもよ
い）で示される基、又は５〜８員環のシクロアルキル基
を表し、Ｂは、−ＣＯ−、−ＣＳ−又は−ＳＯ2 −で示
される基を表し、Ｅは、下記式： 【化１３】 （但し、Ｒ3 は、水素原子又は炭素数１〜５のアルキル
基を表し、Ｒ4 は、炭素数１〜５のアルキル基、又はア
リール基若しくは窒素原子含有芳香族複素環基を表す）
で示される基を表し、Ｆは、下記式： 【化１４】 （式中、Ｒ5 は水素原子、−ＣＨＯ基、炭素数１〜６の
アルキル基、炭素数１〜４のアルキレン基を有するフェ
ニルアルキル基、又は、式−ＣＯＯＲ6 （式中、Ｒ6 は
炭素数１〜６のアルキル基、又は炭素数１〜４のアルキ
レン基を有するフェニルアルキル基を表す）で表される
基である）で示される基を表し、Ｇは、下記式： 【化１５】 （式中、Ｒ7 は窒素原子含有芳香族複素環基を表す）で
表される基であり、Ｑは水素原子、アルカリ金属原子、
炭素数１〜６のアルキル基、又は炭素数１〜４のアルキ
レン基を有するフェニルアルキル基を表す］で表される
ジペプチドを製造する方法であって、それぞれ保護基を
有していてもよいフラグメントであるＡ−Ｂ−ＯＨ、Ｈ
Ｏ−Ｅ−ＣＯＯＨ、Ｈ−Ｆ−ＯＨ及びＨ−Ｇ−ＯＱ（こ
れらのフラグメントはその反応性誘導体であってもよ
い）を、一般式（Ｉ−２）で表されるジペプチドになる
ように任意の順序で縮合させるか、或は上記の四種のフ
ラグメントの二種又は三種を任意の組み合わせで予め縮
合して得た化合物と、残りのフラグメントの二種（予め
縮合しておいてもよい）又は一種とを縮合させ、所望に
より保護基を脱離させることからなる製造方法。 - 【請求項４】 請求項１に記載のジペプチドを有効成分
として含有することを特徴とするエンドセリン拮抗剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4162205A JPH05331186A (ja) | 1992-05-28 | 1992-05-28 | ジペプチド、その製造方法及びエンドセリン拮抗剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4162205A JPH05331186A (ja) | 1992-05-28 | 1992-05-28 | ジペプチド、その製造方法及びエンドセリン拮抗剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05331186A true JPH05331186A (ja) | 1993-12-14 |
Family
ID=15749975
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4162205A Withdrawn JPH05331186A (ja) | 1992-05-28 | 1992-05-28 | ジペプチド、その製造方法及びエンドセリン拮抗剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05331186A (ja) |
-
1992
- 1992-05-28 JP JP4162205A patent/JPH05331186A/ja not_active Withdrawn
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