JPH07242616A - 抗血栓剤としてのペプチドアルデヒド類 - Google Patents
抗血栓剤としてのペプチドアルデヒド類Info
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- JPH07242616A JPH07242616A JP4206713A JP20671392A JPH07242616A JP H07242616 A JPH07242616 A JP H07242616A JP 4206713 A JP4206713 A JP 4206713A JP 20671392 A JP20671392 A JP 20671392A JP H07242616 A JPH07242616 A JP H07242616A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 下記の構造式で示される抗血栓剤としてのペ
プチドアルデヒド類及びその製造法。 〔式中、Ｒ１及びＲ２は水素原子又はＣＯＯＲ基、Ｒは
水素原子、低級アルキル基など、Ｒ３及びＲ４は水素原
子、低級アルキル基、ベンジル基など、Ｒ５は水素原
子、低級アルキル基など、Ｘはカルボニル基、ＳＯ２基
など、Ｙは（ＣＨ２）ｍ基、ＣＨ２ＣＨＮＨＲ８基な
ど、Ｒ６は（ＣＨ２）ｍＲ１０基、ｎは−２〜４、ｍは
０〜３の整数を示す〕 【効果】 上記の化合物はセリンプロテアーゼを阻害又
は血液凝固を阻止することにより、抗血栓剤として有用
である。
プチドアルデヒド類及びその製造法。 〔式中、Ｒ１及びＲ２は水素原子又はＣＯＯＲ基、Ｒは
水素原子、低級アルキル基など、Ｒ３及びＲ４は水素原
子、低級アルキル基、ベンジル基など、Ｒ５は水素原
子、低級アルキル基など、Ｘはカルボニル基、ＳＯ２基
など、Ｙは（ＣＨ２）ｍ基、ＣＨ２ＣＨＮＨＲ８基な
ど、Ｒ６は（ＣＨ２）ｍＲ１０基、ｎは−２〜４、ｍは
０〜３の整数を示す〕 【効果】 上記の化合物はセリンプロテアーゼを阻害又
は血液凝固を阻止することにより、抗血栓剤として有用
である。
Description
【０００１】本発明は、セリンプロテアーゼ阻害活性を
選択的に発現し、水溶液中で極めて安定であり、抗トリ
プシン及び抗トロンビン活性物質として有用である新規
なアルギニンアルデヒド類及びそれらの塩及び水和物に
関するものであり、又それらの化合物の製造法に関す
る。特異な構造を持つアルギニンアルデヒド類は、セリ
ン、システイン、トリプシン、トロンビン、パパイン及
びプラスミンの様なタンパク質分解酵素の活性を阻害す
ることが知られている。梅沢らは天然物由来のロイペプ
チン類のタンパク質分解活性を報告した。ロイペプチン
類は簡単なトリペプチドでありその構造はアルギニン部
分のカルボキシル基の代わりにアルデヒド基を有するも
のである（梅沢ら、ケミカル ファーマシューチカル
ブレチン（Chem. Pharm. Bull.) 、１７巻：１９０２−
１９０９頁（１９６９））。最近、マッコンネル（McCo
nnell)らは、数多くのセリンプロテアーゼを阻害するロ
イペプチンの数種の同族体について出版した。しかしロ
イペプチン類は、同様な基質特異性をもつ酵素の中では
選択性のあるものではないので治療剤としての有用性は
限定されている（マッコンネル（McConnel) ら、ジャー
ナル オブ メディシーナル ケミストリー（J.Med. C
hem.)、３３巻、８６−９３頁（１９９０））。
選択的に発現し、水溶液中で極めて安定であり、抗トリ
プシン及び抗トロンビン活性物質として有用である新規
なアルギニンアルデヒド類及びそれらの塩及び水和物に
関するものであり、又それらの化合物の製造法に関す
る。特異な構造を持つアルギニンアルデヒド類は、セリ
ン、システイン、トリプシン、トロンビン、パパイン及
びプラスミンの様なタンパク質分解酵素の活性を阻害す
ることが知られている。梅沢らは天然物由来のロイペプ
チン類のタンパク質分解活性を報告した。ロイペプチン
類は簡単なトリペプチドでありその構造はアルギニン部
分のカルボキシル基の代わりにアルデヒド基を有するも
のである（梅沢ら、ケミカル ファーマシューチカル
ブレチン（Chem. Pharm. Bull.) 、１７巻：１９０２−
１９０９頁（１９６９））。最近、マッコンネル（McCo
nnell)らは、数多くのセリンプロテアーゼを阻害するロ
イペプチンの数種の同族体について出版した。しかしロ
イペプチン類は、同様な基質特異性をもつ酵素の中では
選択性のあるものではないので治療剤としての有用性は
限定されている（マッコンネル（McConnel) ら、ジャー
ナル オブ メディシーナル ケミストリー（J.Med. C
hem.)、３３巻、８６−９３頁（１９９０））。
【０００２】血液凝固カスケードに於ける主要酵素であ
るトロンビンは、血液の凝血過程に於てフィブリノーゲ
ンをフィブリンゲルに転換することに関与している。米
国特許第4,316,889 号（１９８２年２月２５日発行）、
米国特許第4,399,065 号（１９８３年８月１６日発行）
及び米国特許第4,478,745 号（１９８４年１０月２３日
発行）はトロンビン阻害剤として（Ｄ−Ｐhe−Ｐro−Ａ
rg−アルデヒド）の構造を持つアミノ酸由来のアルギニ
ンアルデヒド類を開示している。しかしながら、バユツ
（Bajusz) らにより最近報告されたデータ（ジャーナル
オブメディシーナル ケミストリー（J. Med. Che
m.)、３３巻、１７２５−３５頁（１９９０））によれ
ば、これらのアルデヒト類は水溶液中では安定でないこ
とを明らかに示唆している。これらは一連の分子内反応
をおこして不活性な複素環化合物を生成する（更に米国
特許第4,703,036 号（１９８７年１０月２日発行）及び
J. Med. Chem.３３、１７２９−３５（１９９０）を参
照のこと）。トリプシンは膵臓によって不活性な型で分
泌され自己消化を防いでいる。膵臓中のプロテアーゼ
インヒビター及び膵液は自己消化に対して保護する働き
をする。本発明は新規なアルギニンアルデヒド類それら
の塩及び水和物を開示するものであり、これらは水性溶
媒中で安定であり、プラスミンの様な他のセリン分解酵
素よりもトリプシン及びトロンビンを選択的に阻害する
ものであり、抗トリプシン、抗トロンビン活性を有する
もので有用である。また、本発明によるアルギニンアル
デヒド類の製造方法も開示される。
るトロンビンは、血液の凝血過程に於てフィブリノーゲ
ンをフィブリンゲルに転換することに関与している。米
国特許第4,316,889 号（１９８２年２月２５日発行）、
米国特許第4,399,065 号（１９８３年８月１６日発行）
及び米国特許第4,478,745 号（１９８４年１０月２３日
発行）はトロンビン阻害剤として（Ｄ−Ｐhe−Ｐro−Ａ
rg−アルデヒド）の構造を持つアミノ酸由来のアルギニ
ンアルデヒド類を開示している。しかしながら、バユツ
（Bajusz) らにより最近報告されたデータ（ジャーナル
オブメディシーナル ケミストリー（J. Med. Che
m.)、３３巻、１７２５−３５頁（１９９０））によれ
ば、これらのアルデヒト類は水溶液中では安定でないこ
とを明らかに示唆している。これらは一連の分子内反応
をおこして不活性な複素環化合物を生成する（更に米国
特許第4,703,036 号（１９８７年１０月２日発行）及び
J. Med. Chem.３３、１７２９−３５（１９９０）を参
照のこと）。トリプシンは膵臓によって不活性な型で分
泌され自己消化を防いでいる。膵臓中のプロテアーゼ
インヒビター及び膵液は自己消化に対して保護する働き
をする。本発明は新規なアルギニンアルデヒド類それら
の塩及び水和物を開示するものであり、これらは水性溶
媒中で安定であり、プラスミンの様な他のセリン分解酵
素よりもトリプシン及びトロンビンを選択的に阻害する
ものであり、抗トリプシン、抗トロンビン活性を有する
もので有用である。また、本発明によるアルギニンアル
デヒド類の製造方法も開示される。
【０００３】このように、本発明の１つの目的は新規な
アルギニンアルデヒドを提供することである。本発明の
目的は蛋白質分解酵素であるトロンビン及びトリプシン
を選択的に阻害する新規なアルギニンアルデヒド類を提
供することである。本発明の他の目的は、水性溶液中極
めて安定な、新規なアルギニンアルデヒド類を提供する
ことである。本発明の今一つの目的は、抗トロンビン活
性を有し、又それ故に抗血栓症剤として有用である新規
なアルギニンアルデヒド類を提供することである。本発
明の更なる目的は抗トリプシン活性を有し、それ故に膵
臓炎の治療薬として有用な新規なアルギニンアルデヒド
類を提供することである。本発明の別なる目的は、本発
明による化合物の製造工程を又提供することである。本
発明の更なる目的は、本発明による化合物のプロドラッ
グであるカルバメート類、好適には（アシルオキシ）ア
ルキルカルバメート、ベンジルカルバメート、アルキル
カバメートを提供することである。本発明は又、有用な
中間体及びそれらの製造工程をも提供する。
アルギニンアルデヒドを提供することである。本発明の
目的は蛋白質分解酵素であるトロンビン及びトリプシン
を選択的に阻害する新規なアルギニンアルデヒド類を提
供することである。本発明の他の目的は、水性溶液中極
めて安定な、新規なアルギニンアルデヒド類を提供する
ことである。本発明の今一つの目的は、抗トロンビン活
性を有し、又それ故に抗血栓症剤として有用である新規
なアルギニンアルデヒド類を提供することである。本発
明の更なる目的は抗トリプシン活性を有し、それ故に膵
臓炎の治療薬として有用な新規なアルギニンアルデヒド
類を提供することである。本発明の別なる目的は、本発
明による化合物の製造工程を又提供することである。本
発明の更なる目的は、本発明による化合物のプロドラッ
グであるカルバメート類、好適には（アシルオキシ）ア
ルキルカルバメート、ベンジルカルバメート、アルキル
カバメートを提供することである。本発明は又、有用な
中間体及びそれらの製造工程をも提供する。
【０００４】本発明は水性溶液中で安定なあり、蛋白質
分解酵素トロンビン及びトリプシンを選択的に阻害し、
血栓症及びうっ血症の治療に有用な新規なアルギニンア
ルデヒド類、及びそれらの塩及び水和物を提供する。
分解酵素トロンビン及びトリプシンを選択的に阻害し、
血栓症及びうっ血症の治療に有用な新規なアルギニンア
ルデヒド類、及びそれらの塩及び水和物を提供する。
【０００５】本発明による化合物は一般式（Ｉ）の構造
を有する：
を有する：
【化３】
【０００６】（式中、Ｒ1 及びＲ2 は独立して、又は共
に水素原子又は COOR 基、好ましくは水素原子であり、
Ｒは水素原子、低級アルキル基、ベンジル基又は CH(OC
OCH3)CH3基であり；Ｒ3 及びＲ4 は独立して又は共に水
素原子、低級アルキル基、ベンジル基、フェニル基、又
は３乃至７個の炭素原子を有するシクロアルキル基（該
フェニル基および該シクロアルキル環は置換されていな
いかもしくは低級アルキル又は低級アルキルオキシ基で
置換されていてもよく）及び置換されていてもよい他の
芳香性複素環基、好適には低級アルキル基であり；更に
はＲ3 及びＲ4は共に結合して３乃至７個の炭素原子を
有するシクロアルキル環を形成していてもよく（該シク
ロアルキル環は置換されていないか又は低級アルキル基
又は低級アルキルオキシ基で置換されていてもよい）、
又はＲ3 及びＲ4 は共に結合してフェニル基又は他の芳
香環を形成してもよく、この場合、例えば次式で示され
る様にカルボニルアミド残基及び置換窒素残基は１つの
置換基が他の炭素原子上に移動して該芳香環上に２個の
置換基を形成しており；
に水素原子又は COOR 基、好ましくは水素原子であり、
Ｒは水素原子、低級アルキル基、ベンジル基又は CH(OC
OCH3)CH3基であり；Ｒ3 及びＲ4 は独立して又は共に水
素原子、低級アルキル基、ベンジル基、フェニル基、又
は３乃至７個の炭素原子を有するシクロアルキル基（該
フェニル基および該シクロアルキル環は置換されていな
いかもしくは低級アルキル又は低級アルキルオキシ基で
置換されていてもよく）及び置換されていてもよい他の
芳香性複素環基、好適には低級アルキル基であり；更に
はＲ3 及びＲ4は共に結合して３乃至７個の炭素原子を
有するシクロアルキル環を形成していてもよく（該シク
ロアルキル環は置換されていないか又は低級アルキル基
又は低級アルキルオキシ基で置換されていてもよい）、
又はＲ3 及びＲ4 は共に結合してフェニル基又は他の芳
香環を形成してもよく、この場合、例えば次式で示され
る様にカルボニルアミド残基及び置換窒素残基は１つの
置換基が他の炭素原子上に移動して該芳香環上に２個の
置換基を形成しており；
【０００７】
【化４】 Ｒ5 は水素原子又は低級アルキル基であり、更にはＲ5
及びＲ3 又はＲ4 は共に結合して炭素原子３乃至７個、
好適には５個、最も好適には４個の炭素原子を有する複
素環を形成していてもよく、該複素環は置換されていな
いか又は低級アルキル基又は低級アルキルオキシ基で置
換されていてもよく；Ｘはカルボニル基、（CH2)m 基又
は SO2基、好適にはカルボニル基であり；Ｙは（CH2)m
基、CH2CH-NHR8基、CH2NH-R8基、好適には（CH2)m 基、
最も好適には CH2NH−R8基であり、式中Ｒ8 は低級アル
キル基、フェニル基、ベンジル基、上記のＲ1 及びＲ2
であり、又は SO2R9基、好適には SO2R9基であり、式中
Ｒ9 は低級アルキル基、炭素原子３乃至７個を有するシ
クロアルキル基、置換されていないか又は置換されてい
てもよいフェニル基、又は置換されていないか又は置換
されていてもよいナフチル基、好適には置換ナフチル基
であり；ただし、Ｙが（CH2)m 基である場合はＲ6 は
（CH2)m R10 基であり、式中Ｒ10はフェニル基、ピリジ
ル基、チオフェニル基、ナフチル基、キノリニル基又は
炭素原子３乃至７個を有するシクロアルキル環、好適に
はフェニル基であり、それらの基は置換されていないか
又は低級アルキル基、低級アルキルオキシ基、アミノ基
又はハロゲン原子で置換されていてもよく；Ｒ7 は CHO
基、CH2OH 基又は COOH 基であり、好適には CHO基であ
り；ｎは−１、−２、０、１、２、３、又は４であり；
また、ｍは０、１、２又は３である。
及びＲ3 又はＲ4 は共に結合して炭素原子３乃至７個、
好適には５個、最も好適には４個の炭素原子を有する複
素環を形成していてもよく、該複素環は置換されていな
いか又は低級アルキル基又は低級アルキルオキシ基で置
換されていてもよく；Ｘはカルボニル基、（CH2)m 基又
は SO2基、好適にはカルボニル基であり；Ｙは（CH2)m
基、CH2CH-NHR8基、CH2NH-R8基、好適には（CH2)m 基、
最も好適には CH2NH−R8基であり、式中Ｒ8 は低級アル
キル基、フェニル基、ベンジル基、上記のＲ1 及びＲ2
であり、又は SO2R9基、好適には SO2R9基であり、式中
Ｒ9 は低級アルキル基、炭素原子３乃至７個を有するシ
クロアルキル基、置換されていないか又は置換されてい
てもよいフェニル基、又は置換されていないか又は置換
されていてもよいナフチル基、好適には置換ナフチル基
であり；ただし、Ｙが（CH2)m 基である場合はＲ6 は
（CH2)m R10 基であり、式中Ｒ10はフェニル基、ピリジ
ル基、チオフェニル基、ナフチル基、キノリニル基又は
炭素原子３乃至７個を有するシクロアルキル環、好適に
はフェニル基であり、それらの基は置換されていないか
又は低級アルキル基、低級アルキルオキシ基、アミノ基
又はハロゲン原子で置換されていてもよく；Ｒ7 は CHO
基、CH2OH 基又は COOH 基であり、好適には CHO基であ
り；ｎは−１、−２、０、１、２、３、又は４であり；
また、ｍは０、１、２又は３である。
【０００８】他で特に言及する場合を除いて、本明細書
中及び特許請求の範囲で用いた“低級アルキル基”なる
語は、これらに限定するものではないがメチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−プロピル基、
ブチル基、第二級ブチル基、イソブチル基、ｎ−ブチル
基などを含み、特に付記しない限り炭素原子１乃至６個
を持つ枝別れした又は枝別れしない炭化水素鎖を意味す
る。明細書及び特許請求の範囲で用いた前駆体薬剤（プ
ロドラッグ、prodrug)なる語は（特に付記しない限り）
投与後カルバメート部分が加水分解されるか又はカルバ
メート部分の酸化的分解によって活性な遊離薬剤を放出
することが出来る活性薬剤の同族体を意味する。生理学
的に加水分解可能なカルバメートは、体内で加水分解さ
れて親化合物そのものとなるプロドラッグとして利用で
きる。以下の通常のアミノ酸の省略記号が本明細書全体
を通して使用されている： Ａrg−アルギニン Ｇly−グリシン Ｐhe−フェニルアラニン Ｐro−プロリン Ｖal−バリン
中及び特許請求の範囲で用いた“低級アルキル基”なる
語は、これらに限定するものではないがメチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−プロピル基、
ブチル基、第二級ブチル基、イソブチル基、ｎ−ブチル
基などを含み、特に付記しない限り炭素原子１乃至６個
を持つ枝別れした又は枝別れしない炭化水素鎖を意味す
る。明細書及び特許請求の範囲で用いた前駆体薬剤（プ
ロドラッグ、prodrug)なる語は（特に付記しない限り）
投与後カルバメート部分が加水分解されるか又はカルバ
メート部分の酸化的分解によって活性な遊離薬剤を放出
することが出来る活性薬剤の同族体を意味する。生理学
的に加水分解可能なカルバメートは、体内で加水分解さ
れて親化合物そのものとなるプロドラッグとして利用で
きる。以下の通常のアミノ酸の省略記号が本明細書全体
を通して使用されている： Ａrg−アルギニン Ｇly−グリシン Ｐhe−フェニルアラニン Ｐro−プロリン Ｖal−バリン
【０００９】本発明の化合物は１つ以上の不斉炭素を有
していてもよく、本発明は構造Ｉのすべての可能な光学
対掌体及びジアステレオ異性体を含んでいる。本明細書
及び特許請求の範囲に記載されている如く、本発明中に
使用されている大部分の出発アミノ酸は天然の（Ｌ）ア
ミノ酸である。しかしながらいくつかの例では天然型ア
ミノ酸の純粋な（Ｄ）対掌体又は（Ｄ）対掌体及び
（Ｌ）対掌体の混合物又はそれらのラセミ体も使用され
ている。最終物であるアルデヒド化合物は開環化合物、
環状アミナール及び水和物の平衡として存在する。
していてもよく、本発明は構造Ｉのすべての可能な光学
対掌体及びジアステレオ異性体を含んでいる。本明細書
及び特許請求の範囲に記載されている如く、本発明中に
使用されている大部分の出発アミノ酸は天然の（Ｌ）ア
ミノ酸である。しかしながらいくつかの例では天然型ア
ミノ酸の純粋な（Ｄ）対掌体又は（Ｄ）対掌体及び
（Ｌ）対掌体の混合物又はそれらのラセミ体も使用され
ている。最終物であるアルデヒド化合物は開環化合物、
環状アミナール及び水和物の平衡として存在する。
【００１０】
【化５】
【００１１】これらの化合物は主に元素分析及び核磁気
共鳴スペクトル法（ＮＭＲ）により様々な量の溶媒を保
有していることが判明している。本発明は、構造式Ｉの
化合物の溶媒和化合物をも含むものである。大抵の場
合、溶媒和は通常水であり、好適には１乃至３モルの水
である。以下に記述した実施例には、ほとんどの場合分
析による適当な溶媒和の量が記載されており、又付記し
ない限り融点は溶媒和化合物の融点である。
共鳴スペクトル法（ＮＭＲ）により様々な量の溶媒を保
有していることが判明している。本発明は、構造式Ｉの
化合物の溶媒和化合物をも含むものである。大抵の場
合、溶媒和は通常水であり、好適には１乃至３モルの水
である。以下に記述した実施例には、ほとんどの場合分
析による適当な溶媒和の量が記載されており、又付記し
ない限り融点は溶媒和化合物の融点である。
【００１２】製造方法 本発明による化合物の一般的な製造工程はスキームＩ及
びスキームIIに示されている。中間体であるラクタムII
I は、以下の実施例１に記載したように容易に
びスキームIIに示されている。中間体であるラクタムII
I は、以下の実施例１に記載したように容易に
【外１】 れた。ラクタムIII を塩素ガスで処理することにより９
５％の収率でアミノラクタムIVが得られた。ラクタムIV
と縮合されるべき化合物Ｖは、入手容易なプロリンのｔ
−ブチルエステル及び適宜な酸より得られた。ペプチド
縮合、例えばＤＰＰＡ／ＮＥt3、ＨＯＢＴ、ハイドロオ
キシコハク酸、ＤＣＣ、ＣＤＴ、最も好適にはイソブチ
ルクロルホルメート／ＮＥＴ3 （スキームＩに記載）を
用いての標準の条件下での化合物ＶとIVの縮合により中
間体ラクタムVII が得られた。別法により（スキームII
に記載されている如く）、ラクタムVII はラクタムVIと
容易に入手できるＮ−ｔ−Ｂoc−プロリンとを上記の標
準ペプチド縮合法により直接縮合させ、好適にはイソブ
チルクロルホルメート／ＮＥt3を用いて、実施例３にて
下記に示すようにラクタムＸを得ることにより製造する
ことが出来る。フリーアミンXIは、Ｘを塩酸ガスで処理
することにより得られた（実施例９）。Ｐro−Ａrgラク
タムと適宜な酸（下記参照）との縮合、好適にはイソブ
チルクロロホルメート使用の条件下（実施例５）の縮合
により、好収率でラクタムVII が得られた。ラクタムVI
I の水素化還元、好適にはＬＡＨ／ＴＨＦを用いた還元
は、精製処理の後アミナールVIIIを与えた（実施例
６）。接触還元条件下、好適には塩酸、硫酸のような酸
の存在下にＨ2 ／Ｐｄ／炭素１気圧で保護基を除去する
ことにより所望の化合物Ｉが得られた（実施例７）。
５％の収率でアミノラクタムIVが得られた。ラクタムIV
と縮合されるべき化合物Ｖは、入手容易なプロリンのｔ
−ブチルエステル及び適宜な酸より得られた。ペプチド
縮合、例えばＤＰＰＡ／ＮＥt3、ＨＯＢＴ、ハイドロオ
キシコハク酸、ＤＣＣ、ＣＤＴ、最も好適にはイソブチ
ルクロルホルメート／ＮＥＴ3 （スキームＩに記載）を
用いての標準の条件下での化合物ＶとIVの縮合により中
間体ラクタムVII が得られた。別法により（スキームII
に記載されている如く）、ラクタムVII はラクタムVIと
容易に入手できるＮ−ｔ−Ｂoc−プロリンとを上記の標
準ペプチド縮合法により直接縮合させ、好適にはイソブ
チルクロルホルメート／ＮＥt3を用いて、実施例３にて
下記に示すようにラクタムＸを得ることにより製造する
ことが出来る。フリーアミンXIは、Ｘを塩酸ガスで処理
することにより得られた（実施例９）。Ｐro−Ａrgラク
タムと適宜な酸（下記参照）との縮合、好適にはイソブ
チルクロロホルメート使用の条件下（実施例５）の縮合
により、好収率でラクタムVII が得られた。ラクタムVI
I の水素化還元、好適にはＬＡＨ／ＴＨＦを用いた還元
は、精製処理の後アミナールVIIIを与えた（実施例
６）。接触還元条件下、好適には塩酸、硫酸のような酸
の存在下にＨ2 ／Ｐｄ／炭素１気圧で保護基を除去する
ことにより所望の化合物Ｉが得られた（実施例７）。
【００１３】本発明で開示される大部分のアルギニンア
ルデヒド類はスキームＩ及びスキームII記載の工程によ
り製造される。表Ｉ中にＲが定義された構造式VII の化
合物は、スキームＩに示された反応工程を最も好適に使
用することにより合成される。更に、表Ｉ中にＲが定義
された構造式VII の化合物は、スキームIIに示された合
成経路を使用することにより最も好適に得ることができ
る。
ルデヒド類はスキームＩ及びスキームII記載の工程によ
り製造される。表Ｉ中にＲが定義された構造式VII の化
合物は、スキームＩに示された反応工程を最も好適に使
用することにより合成される。更に、表Ｉ中にＲが定義
された構造式VII の化合物は、スキームIIに示された合
成経路を使用することにより最も好適に得ることができ
る。
【００１４】出発物質である酸の多くは既に記載された
工程によって製造されるか及び／又は既知の物質であ
り、これらの合成法は当技術分野に於て報告されてお
り、一方その他の酸は市販されているものである。例え
ば、実施例の一つに使用されている２−アミノフェニル
チアゾール酢酸の合成は、ノット（Knott)らによってジ
ャーナル オブ ケミカル ソサイエティ（J. Chem. S
oc.)、４５５頁、（１９４５）に報告された方法によっ
て合成された。同様に、２−アミノ−４，５−ジフェニ
ルイミダゾールは文献（ジャーナル オブ オルガニッ
ク ケミストリー（J. Org. Chem.）、４４巻、８１８
頁（１９７７））記載の方法に従って合成された。４，
５−ジフェニルオキサゾール酸は当業者に周知の常法に
より合成された。完全に飽和された３−シクロヘキシル
プロピル化合物は、これに対応した市販のアルデヒド及
び適宜なプロリン誘導体から既知の還元アミネーション
工程を用いて合成された。好適な態様である構造式Ｉの
化合物のプロドラッグ剤形はジャーナル オブメディシ
ーナル ケミストリー（J. Med. Chem.)、３１巻、３１
８頁（１９８８）記載の一般的な製造工程によって製造
することができる。好ましくは、これらのカルバメート
基は、スキームＩ及びIIに示された合成工程の初期の段
階にも導入することができる。
工程によって製造されるか及び／又は既知の物質であ
り、これらの合成法は当技術分野に於て報告されてお
り、一方その他の酸は市販されているものである。例え
ば、実施例の一つに使用されている２−アミノフェニル
チアゾール酢酸の合成は、ノット（Knott)らによってジ
ャーナル オブ ケミカル ソサイエティ（J. Chem. S
oc.)、４５５頁、（１９４５）に報告された方法によっ
て合成された。同様に、２−アミノ−４，５−ジフェニ
ルイミダゾールは文献（ジャーナル オブ オルガニッ
ク ケミストリー（J. Org. Chem.）、４４巻、８１８
頁（１９７７））記載の方法に従って合成された。４，
５−ジフェニルオキサゾール酸は当業者に周知の常法に
より合成された。完全に飽和された３−シクロヘキシル
プロピル化合物は、これに対応した市販のアルデヒド及
び適宜なプロリン誘導体から既知の還元アミネーション
工程を用いて合成された。好適な態様である構造式Ｉの
化合物のプロドラッグ剤形はジャーナル オブメディシ
ーナル ケミストリー（J. Med. Chem.)、３１巻、３１
８頁（１９８８）記載の一般的な製造工程によって製造
することができる。好ましくは、これらのカルバメート
基は、スキームＩ及びIIに示された合成工程の初期の段
階にも導入することができる。
【００１５】
【数１】
【００１６】
【数２】
【００１７】生物学的試験 １．トロンビンの阻害活性に対する酵素評価 これらの評価のために以下の試薬を用いた： トロンビン評価用緩衝液：１４５mM NaCl、５mM KCl
、３０mM Ｎ−２−ハイドロキシエチル ピペラジン
−Ｎ′−２−エタンスルホン酸、pH7.４、１mg／mlプロ
ピレングリコール（ＰＥＧ−８０００）。３mM Ｄ−Ｐ
he−Ｐip−Ａrg−ｐ−ニトロアニリド水溶液（ｓ−２２
３８）。トロンビン評価用緩衝液に溶解した３Ｕ／mlの
精製したヒトα−トロンビン。被験阻害剤は、使用直前
に水、メタノール又はＤＭＳＯに溶解した。
、３０mM Ｎ−２−ハイドロキシエチル ピペラジン
−Ｎ′−２−エタンスルホン酸、pH7.４、１mg／mlプロ
ピレングリコール（ＰＥＧ−８０００）。３mM Ｄ−Ｐ
he−Ｐip−Ａrg−ｐ−ニトロアニリド水溶液（ｓ−２２
３８）。トロンビン評価用緩衝液に溶解した３Ｕ／mlの
精製したヒトα−トロンビン。被験阻害剤は、使用直前
に水、メタノール又はＤＭＳＯに溶解した。
【００１８】評価方法 ９６−ウエル ミクロタイタープレートのそれぞれのウ
ェルに２７０μｌの評価用緩衝液を加えた。ヒトα−ト
ロンビン（３Ｕ／mlの１０μｌ）を加え、次に１０μｌ
の阻害剤を加え混合した。このサンプルを室温で定めら
れた時間（最初のＩＣ50測定のために３分間）培養し
た。酵素反応を３mM ｓ−２２３８基質１０μｌで開始
し、室温で継続した。吸光度の変化を４０５nmで測定し
た。経時マイクロプレート測定器（モレキュラーデバイ
ス コーポレイションνmax ) を吸光度の経時変化を測
定するため使用した。結果を表ＩのＩＣ50値として、即
ち酵素活性を５０％阻害する薬剤のモル／リットル濃度
（薬剤と酵素を３分間培養した後）として示す。表Ｉ
は、構造式Ｉの化合物が酵素トロンビン及びトリプシン
に対して強い阻害剤（試験管内評価）であることを示し
ている。
ェルに２７０μｌの評価用緩衝液を加えた。ヒトα−ト
ロンビン（３Ｕ／mlの１０μｌ）を加え、次に１０μｌ
の阻害剤を加え混合した。このサンプルを室温で定めら
れた時間（最初のＩＣ50測定のために３分間）培養し
た。酵素反応を３mM ｓ−２２３８基質１０μｌで開始
し、室温で継続した。吸光度の変化を４０５nmで測定し
た。経時マイクロプレート測定器（モレキュラーデバイ
ス コーポレイションνmax ) を吸光度の経時変化を測
定するため使用した。結果を表ＩのＩＣ50値として、即
ち酵素活性を５０％阻害する薬剤のモル／リットル濃度
（薬剤と酵素を３分間培養した後）として示す。表Ｉ
は、構造式Ｉの化合物が酵素トロンビン及びトリプシン
に対して強い阻害剤（試験管内評価）であることを示し
ている。
【００１９】２．トリプシンの阻害に対する酵素活性 以下の試薬をこの評価に用いた： トリプシン評価用緩衝液：２mM CaCl2 、５０mMトリス
（Tris) ／Cl pH8.０。３mM Ｚ−Ｖal−Ｇly−Ａrg−
ｐＮＡ（クロムザイムＴＲＹ）水溶液。トリプシン評価
用緩衝液に溶解した６μｇ／mlの精製したウシ膵臓トリ
プシン。被験阻害剤は、使用直前に水、メタノール又は
ＤＭＳＯに溶解した。 評価方法 ９６−ウエルミクロタイタープレートのそれぞれのウェ
ルに２７０μｌの評価用緩衝液を加えた。ウシトリプシ
ン（１０μｇ／ml）を加えた。阻害剤（１０μｌ）を加
えて混合し、３分間室温で培養した。酵素反応は３mMの
Ｚ−Ｖal−Ｇly−Ａrg−ｐＮＡ基質１０μｌを用いて開
始した。吸光度の変化を４０５nmで室温で測定した。経
時的マイクロプレート測定器（モレキュラーデバイス
コーポレイションνmax ) を吸光度の経時的変化を測定
するために使用した。結果を表ＩのＩＣ50値として、即
ち酵素活性を５０％阻害する薬剤のモル／リットル濃度
（薬剤と酵素を３分間培養した後）として示す。
（Tris) ／Cl pH8.０。３mM Ｚ−Ｖal−Ｇly−Ａrg−
ｐＮＡ（クロムザイムＴＲＹ）水溶液。トリプシン評価
用緩衝液に溶解した６μｇ／mlの精製したウシ膵臓トリ
プシン。被験阻害剤は、使用直前に水、メタノール又は
ＤＭＳＯに溶解した。 評価方法 ９６−ウエルミクロタイタープレートのそれぞれのウェ
ルに２７０μｌの評価用緩衝液を加えた。ウシトリプシ
ン（１０μｇ／ml）を加えた。阻害剤（１０μｌ）を加
えて混合し、３分間室温で培養した。酵素反応は３mMの
Ｚ−Ｖal−Ｇly−Ａrg−ｐＮＡ基質１０μｌを用いて開
始した。吸光度の変化を４０５nmで室温で測定した。経
時的マイクロプレート測定器（モレキュラーデバイス
コーポレイションνmax ) を吸光度の経時的変化を測定
するために使用した。結果を表ＩのＩＣ50値として、即
ち酵素活性を５０％阻害する薬剤のモル／リットル濃度
（薬剤と酵素を３分間培養した後）として示す。
【００２０】トロンビンによる血液凝固時間を２倍に延
長するに必要な濃度の測定方法−血液凝固時間の評価 以下の試薬をこの評価に用いた： オーレン（Owren)のベロナール緩衝液：１２５mM NaC
l、２8.４mMバルビタールナトリウム、pH7.３５。ヒト
ボランティアより提供されたヒトクエン酸プラズマ、又
は投与された動物から得られたクエン酸プラズマ（下記
に従い製造された）。ラットプラズマとともに用いるた
めの２５ＮＩＨ単位／mlのヒトα−トロンビンのトロン
ビン緩衝液溶液。ヒトプラズマとともに用いる１０ＮＩ
Ｈ単位／mlのヒトα−トロンビンのトロンビン緩衝液溶
液。 クエン酸プラズマの調製 ヒトプラズマ：ヒトボランティアより提供された血液
を、最終量0.１２９Ｍ（3.８％）のクエン酸緩衝液（水
１ml中１６mgのクエン酸ナトリウム・２H2O 及び2.１mg
のクエン酸を含む）の１０分の１の量の入ったバキュー
ティナー管に導入した。該血液を３５００rpm （４８０
Xg）で１５分間室温で遠心分離（ソルバールＲＴ６３０
０Ｂ型遠心分離器を使用）した。プラズマを分離し、蓄
留し、小試験管に分注した後で使用するために凍結し
た。 投与：試験化合物は投与する直前に調製した。通常薬剤
は水に溶解する。稀には他のビヒクル、例えばＰＥＱ−
２００を使用することもある。貯蔵した溶液を振盪して
混合し、１８−１９ゲージの経口用摂食針のついた３ml
の注射筒を用いて動物に経口で投与するか又は注射によ
り腹腔内投与する。 ラットからの血液採取：適宜な時間の経過の後、動物を
エーテル麻酔し、３mlの血液あたり3.８％のクエン酸ナ
トリウムを含有した溶液３３３μｌを用いて心臓穿刺に
よって血液を採取した。全てのサンプルが得られた後、
該試験管をヒト血液サンプルの調製で記載したのと同様
に1,５００回転で１５分間遠心分離した。
長するに必要な濃度の測定方法−血液凝固時間の評価 以下の試薬をこの評価に用いた： オーレン（Owren)のベロナール緩衝液：１２５mM NaC
l、２8.４mMバルビタールナトリウム、pH7.３５。ヒト
ボランティアより提供されたヒトクエン酸プラズマ、又
は投与された動物から得られたクエン酸プラズマ（下記
に従い製造された）。ラットプラズマとともに用いるた
めの２５ＮＩＨ単位／mlのヒトα−トロンビンのトロン
ビン緩衝液溶液。ヒトプラズマとともに用いる１０ＮＩ
Ｈ単位／mlのヒトα−トロンビンのトロンビン緩衝液溶
液。 クエン酸プラズマの調製 ヒトプラズマ：ヒトボランティアより提供された血液
を、最終量0.１２９Ｍ（3.８％）のクエン酸緩衝液（水
１ml中１６mgのクエン酸ナトリウム・２H2O 及び2.１mg
のクエン酸を含む）の１０分の１の量の入ったバキュー
ティナー管に導入した。該血液を３５００rpm （４８０
Xg）で１５分間室温で遠心分離（ソルバールＲＴ６３０
０Ｂ型遠心分離器を使用）した。プラズマを分離し、蓄
留し、小試験管に分注した後で使用するために凍結し
た。 投与：試験化合物は投与する直前に調製した。通常薬剤
は水に溶解する。稀には他のビヒクル、例えばＰＥＱ−
２００を使用することもある。貯蔵した溶液を振盪して
混合し、１８−１９ゲージの経口用摂食針のついた３ml
の注射筒を用いて動物に経口で投与するか又は注射によ
り腹腔内投与する。 ラットからの血液採取：適宜な時間の経過の後、動物を
エーテル麻酔し、３mlの血液あたり3.８％のクエン酸ナ
トリウムを含有した溶液３３３μｌを用いて心臓穿刺に
よって血液を採取した。全てのサンプルが得られた後、
該試験管をヒト血液サンプルの調製で記載したのと同様
に1,５００回転で１５分間遠心分離した。
【００２１】凝固時間の測定 血液凝固時間は、オーレン（Owren)の緩衝液（予め３７
℃に温めたもの）0.１ml及びヒト又はラットのプラズマ
0.１mlを黄色の試料キュベットにピペットで分注する事
により測定した。ヒトプラズマの試験には、１０Ｕ／ml
のヒトトロンビン（１０ml）をＭＬＡ７００（メディカ
ルラボラトリーオートメーションエレクト）のリザーバ
ーアッセンブルステーション（reservoir assemble sta
tion) に装填した。ラットの試験の場合は、ヒトトロン
ビンの濃度は２５Ｕ／mlであった。キュベットを振盪し
てＭＬＡ７００サンプル輪転台に設置した。凝固タイマ
ー（ＭＬＡ７００）はヒトトロンビン0.１mlをそれぞれ
のキュベットの試料中に自動的に分注する。フィブリン
凝固の判定はＭＬＡ７００によって光学的に決定され
た。
℃に温めたもの）0.１ml及びヒト又はラットのプラズマ
0.１mlを黄色の試料キュベットにピペットで分注する事
により測定した。ヒトプラズマの試験には、１０Ｕ／ml
のヒトトロンビン（１０ml）をＭＬＡ７００（メディカ
ルラボラトリーオートメーションエレクト）のリザーバ
ーアッセンブルステーション（reservoir assemble sta
tion) に装填した。ラットの試験の場合は、ヒトトロン
ビンの濃度は２５Ｕ／mlであった。キュベットを振盪し
てＭＬＡ７００サンプル輪転台に設置した。凝固タイマ
ー（ＭＬＡ７００）はヒトトロンビン0.１mlをそれぞれ
のキュベットの試料中に自動的に分注する。フィブリン
凝固の判定はＭＬＡ７００によって光学的に決定され
た。
【００２２】ヒトプラズマの凝固時間を２倍にする薬剤
の濃度（ＤＣＴ）を決定するために試験を行った。試料
に加えたトロンビン活性と凝固時間を示す標準曲線よ
り、トロンビン凝固時間を２倍に延長せしめる薬剤の濃
度は、加えたトロンビン凝固活性を約１／２阻害するこ
とに相当した。結果を以下に示す。別の試験では、それ
ぞれの試験群において、化合物を３匹のラットに経口
（p.o.) で投与した。これらの化合物は、生体外（上記
に記述した方法により）で測定した場合と同様凝固時間
を延長した。この試験の結果は表IIに示されている。表
IIは本発明による化合物が経口で投与された後トロンビ
ンの凝固時間の延長に効果的であり、従って効果的な故
抗血栓剤であることを示している。これらの化合物は、
ヒトを含む哺乳動物に於て血液の凝固を調節することに
有用であると結論される。
の濃度（ＤＣＴ）を決定するために試験を行った。試料
に加えたトロンビン活性と凝固時間を示す標準曲線よ
り、トロンビン凝固時間を２倍に延長せしめる薬剤の濃
度は、加えたトロンビン凝固活性を約１／２阻害するこ
とに相当した。結果を以下に示す。別の試験では、それ
ぞれの試験群において、化合物を３匹のラットに経口
（p.o.) で投与した。これらの化合物は、生体外（上記
に記述した方法により）で測定した場合と同様凝固時間
を延長した。この試験の結果は表IIに示されている。表
IIは本発明による化合物が経口で投与された後トロンビ
ンの凝固時間の延長に効果的であり、従って効果的な故
抗血栓剤であることを示している。これらの化合物は、
ヒトを含む哺乳動物に於て血液の凝固を調節することに
有用であると結論される。
【００２３】水中、４０℃で化合物を培養した後の凝固
時間 ２人のヒト献血者から採取した新鮮な血液をクエン酸ナ
トリウム緩衝液の入ったバキューテイナー管に導入した
（4.５ml血液あたり１６mgクエン酸ナトリウム及び2.１
mgクエン酸）。該管を直ちに１９２０Xgで１５分間遠心
分離して血小板の少ない新鮮なプラズマを得た。このプ
ラズマをプールして、１０mlずつ３本の試験管に分注し
た。２本の試験管を凍結し将来の使用のために−２０℃
で保存した。又１本の試験管は、評価試験の間氷上に保
った。実施例１４の化合物及びＤ−Ｐhe−Ｐro−Ａrg−
アルデヒド：H2SO4 を保存溶液として（５０μＭ）脱イ
オン水で調製した。実施例１４の化合物を、当初に対照
値の約３倍の凝固時間に延長させる濃度でキュベットに
加えた（実施例１４の化合物については最終的に0.２μ
Ｍ濃度を使用し、一方Ｄ−Ｐhe−Ｐro−Ａrg−アルデヒ
ドについては0.５μＭを使用した）。凝固時間に対する
該化合物の当初効果を測定した後、該化合物を種々の時
間間隔（0.２５−２４時間）で４０℃の水浴中に置き、
そして凝固時間に対する培養の効果を測定するために分
取した。凝固時間をメディカルラボラトリオートメーシ
ョンエレクトラ７００（ＭＬＡ７００）を用いて光学的
に測定した。0.１mlの予め温められたオーレンの緩衝
液、0.１mlのヒトプラズマおよび、1.２及び3.０μｌの
試験化合物の水溶液を試験キュベットに加えた。該キュ
ベットを振盪して混合し：ＭＬＡ７００のサンプル回転
盤にセットした。凝固時間は１０Ｕ／mlヒトトロンビン
0.１mlを加えた後（最終濃度は3.３Ｕ／ml）３７℃で測
定した。
時間 ２人のヒト献血者から採取した新鮮な血液をクエン酸ナ
トリウム緩衝液の入ったバキューテイナー管に導入した
（4.５ml血液あたり１６mgクエン酸ナトリウム及び2.１
mgクエン酸）。該管を直ちに１９２０Xgで１５分間遠心
分離して血小板の少ない新鮮なプラズマを得た。このプ
ラズマをプールして、１０mlずつ３本の試験管に分注し
た。２本の試験管を凍結し将来の使用のために−２０℃
で保存した。又１本の試験管は、評価試験の間氷上に保
った。実施例１４の化合物及びＤ−Ｐhe−Ｐro−Ａrg−
アルデヒド：H2SO4 を保存溶液として（５０μＭ）脱イ
オン水で調製した。実施例１４の化合物を、当初に対照
値の約３倍の凝固時間に延長させる濃度でキュベットに
加えた（実施例１４の化合物については最終的に0.２μ
Ｍ濃度を使用し、一方Ｄ−Ｐhe−Ｐro−Ａrg−アルデヒ
ドについては0.５μＭを使用した）。凝固時間に対する
該化合物の当初効果を測定した後、該化合物を種々の時
間間隔（0.２５−２４時間）で４０℃の水浴中に置き、
そして凝固時間に対する培養の効果を測定するために分
取した。凝固時間をメディカルラボラトリオートメーシ
ョンエレクトラ７００（ＭＬＡ７００）を用いて光学的
に測定した。0.１mlの予め温められたオーレンの緩衝
液、0.１mlのヒトプラズマおよび、1.２及び3.０μｌの
試験化合物の水溶液を試験キュベットに加えた。該キュ
ベットを振盪して混合し：ＭＬＡ７００のサンプル回転
盤にセットした。凝固時間は１０Ｕ／mlヒトトロンビン
0.１mlを加えた後（最終濃度は3.３Ｕ／ml）３７℃で測
定した。
【００２４】前述の生物学的結果は、本発明による化合
物が抗トロンビン及び抗トリプシン活性、良好な安定性
を有しており、又このことにより血液凝固の調節及び膵
臓炎の治療に有用であることを示している。本発明によ
る化合物の安定性は、生物学的試験の中で測定ないしは
記述された。実施例１４の化合物についてデータが示さ
れており、そして既知の化合物Ｄ−Ｐhe−Ｐro−Ａrg−
アルデヒド：H2SO4 と比較されている。その結果は、こ
こに示されているジアミノ体がこれに対応したＤ−Ｐhe
化合物よりも一層安定であることを示している（図
１）。
物が抗トロンビン及び抗トリプシン活性、良好な安定性
を有しており、又このことにより血液凝固の調節及び膵
臓炎の治療に有用であることを示している。本発明によ
る化合物の安定性は、生物学的試験の中で測定ないしは
記述された。実施例１４の化合物についてデータが示さ
れており、そして既知の化合物Ｄ−Ｐhe−Ｐro−Ａrg−
アルデヒド：H2SO4 と比較されている。その結果は、こ
こに示されているジアミノ体がこれに対応したＤ−Ｐhe
化合物よりも一層安定であることを示している（図
１）。
【００２５】
【表１】
【００２６】
【表２】
【００２７】
【表３】
【００２８】
【表４】
【００２９】
【表５】
【００３０】
【表６】
【００３１】ここに述べた活性化合物、塩及び水和物の
投与は全身に作用する治療用薬物の投与として許容され
る全ての方法をとることができる。その方法には経口、
鼻啌内、非経口及びその他の全身投与が含まれる。選択
される投与の方法に従って、使用される組成物は例え
ば、錠剤、座薬、丸薬、カプセル、粉末、液、エアロゾ
ル、懸濁液等の固体、半固体または液体の投与形態を取
り、好ましくは処方量の単回の投与に適する単位用量形
態であることができる。その組成物には通常の薬学的担
体または賦形剤及び化学式（Ｉ）の活性化合物またはそ
の薬学的に許容される塩または水和物を含むことがで
き、更に他の薬効成分、調剤用物質、担体、補助薬等を
含むことができる。固体製剤用には例えば、薬学的品質
のマンニトール、ラクトース、スターチ、ステアリン酸
マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロ
ース、グルコース、蔗糖、炭酸マグネシウム等の通常の
非毒性固体担体を用いる事ができる。上記に定義しした
活性化合物を、担体として例えば、プロピレングリコー
ルの様なポリアルキレングリコールを用いて座薬製剤と
する事ができる。液状の投与可能な製剤は、例えば、
水、生理食塩水、水性デキストロース、クリセロール、
エタノール等の担体中に上記で定義した活性物質及び任
意の薬学的補助薬を溶解、分散等して、それにより溶液
または懸濁液を形成して製造することができる。所望の
場合には、投与される薬学的製剤は、例えば、酢酸ナト
リウム、モノラウリン酸ソルビタン、酢酸トリエタノー
ルアミンナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン
等の保水または乳化剤、pH緩衝剤等の様な非毒性補助物
質を少量含むことができる。これらの投与形態の実際の
製造方法は当業者に知られているか或いは明らかであ
り、例えばマック出版社（Mack Publishing Company 、
ペンシルバニア州イーストン) のレミントン ファーマ
シューティカル サイエンシーズ（Remington's Pharma
ceutical Sciences 、１５版、１９７５）を参照された
い。いずれにしても、投与される組成物または製剤は、
治療する対象の症状を軽減する有効量の活性化合物を含
む。
投与は全身に作用する治療用薬物の投与として許容され
る全ての方法をとることができる。その方法には経口、
鼻啌内、非経口及びその他の全身投与が含まれる。選択
される投与の方法に従って、使用される組成物は例え
ば、錠剤、座薬、丸薬、カプセル、粉末、液、エアロゾ
ル、懸濁液等の固体、半固体または液体の投与形態を取
り、好ましくは処方量の単回の投与に適する単位用量形
態であることができる。その組成物には通常の薬学的担
体または賦形剤及び化学式（Ｉ）の活性化合物またはそ
の薬学的に許容される塩または水和物を含むことがで
き、更に他の薬効成分、調剤用物質、担体、補助薬等を
含むことができる。固体製剤用には例えば、薬学的品質
のマンニトール、ラクトース、スターチ、ステアリン酸
マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロ
ース、グルコース、蔗糖、炭酸マグネシウム等の通常の
非毒性固体担体を用いる事ができる。上記に定義しした
活性化合物を、担体として例えば、プロピレングリコー
ルの様なポリアルキレングリコールを用いて座薬製剤と
する事ができる。液状の投与可能な製剤は、例えば、
水、生理食塩水、水性デキストロース、クリセロール、
エタノール等の担体中に上記で定義した活性物質及び任
意の薬学的補助薬を溶解、分散等して、それにより溶液
または懸濁液を形成して製造することができる。所望の
場合には、投与される薬学的製剤は、例えば、酢酸ナト
リウム、モノラウリン酸ソルビタン、酢酸トリエタノー
ルアミンナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン
等の保水または乳化剤、pH緩衝剤等の様な非毒性補助物
質を少量含むことができる。これらの投与形態の実際の
製造方法は当業者に知られているか或いは明らかであ
り、例えばマック出版社（Mack Publishing Company 、
ペンシルバニア州イーストン) のレミントン ファーマ
シューティカル サイエンシーズ（Remington's Pharma
ceutical Sciences 、１５版、１９７５）を参照された
い。いずれにしても、投与される組成物または製剤は、
治療する対象の症状を軽減する有効量の活性化合物を含
む。
【００３２】非経口投与は、一般に皮下、筋肉中、静脈
内注射により特徴付けられる。注射用製剤は液体溶液、
懸濁液、用時溶液又は懸濁液の製造に適する固体形態ま
たは乳化剤の様な通常の形態に製造できる。適当な賦形
剤としては、例えば、水、生理食塩水、デキストロー
ス、グリセロール、エタノール等がある。加えて、必要
ならば、投与される薬学的組成物は例えば、酢酸ナトリ
ウム、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタ
ノールアミン等の保水または乳化剤、pH緩衝剤等の様な
非毒性補助物質を少量含むことができる。経口投与する
為の薬学的に許容される非毒性組成物は、例えば、薬学
的品質のマンニトール、ラクトース、スターチ、ステア
リン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、
セルロース、グルコース、蔗糖、炭酸マグネシウム等の
様な通常用いられるあらゆる賦形剤の配合により製造さ
れる。そのような組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、丸
薬、カプセル、粉末、徐放性製剤等の形態をとる。この
明細書において引用した全ての文献は、この発明が属す
る当業者の技術水準を示している。それぞれの文献はそ
れぞれ引用された箇所において参照として本明細書に含
める。
内注射により特徴付けられる。注射用製剤は液体溶液、
懸濁液、用時溶液又は懸濁液の製造に適する固体形態ま
たは乳化剤の様な通常の形態に製造できる。適当な賦形
剤としては、例えば、水、生理食塩水、デキストロー
ス、グリセロール、エタノール等がある。加えて、必要
ならば、投与される薬学的組成物は例えば、酢酸ナトリ
ウム、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタ
ノールアミン等の保水または乳化剤、pH緩衝剤等の様な
非毒性補助物質を少量含むことができる。経口投与する
為の薬学的に許容される非毒性組成物は、例えば、薬学
的品質のマンニトール、ラクトース、スターチ、ステア
リン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、
セルロース、グルコース、蔗糖、炭酸マグネシウム等の
様な通常用いられるあらゆる賦形剤の配合により製造さ
れる。そのような組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、丸
薬、カプセル、粉末、徐放性製剤等の形態をとる。この
明細書において引用した全ての文献は、この発明が属す
る当業者の技術水準を示している。それぞれの文献はそ
れぞれ引用された箇所において参照として本明細書に含
める。
【００３３】以下の実施例は、本発明を例示するための
ものである。それらは本発明の範囲を狭めたり限定した
りするものと解釈すべきではない。以下の実施例におい
て全ての温度は摂氏である。融点はトーマス−フーバー
（Thomas−Hoover) 毛細管融点測定装置で記録し、沸点
は特定の圧力（mmHg) 下で測定し、それぞれの温度は未
補正である。プロトン核磁気共鳴（ 1Ｈ ＮＭＲ）スペ
クトルはブルーカー（Bruker) ＡＭ ３００、ブルーカ
ーＷＭ ３６０またはバリアン（Varian) Ｔ−６０ Ｃ
Ｗ分光計で測定した。特に表示されない限り全てのスペ
クトルを CDCl3、ＤＭＳＯ−ｄ6 または D2O中で測定
し、化学シフトはテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部
標準としたδ単位で記載し、プロトン間カップリング定
数はヘルツ（Hz）で表示した。分裂パターンはｓ：一重
線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｍ：多重
線、ｂｒ：幅広のピーク及びｄｄ：二重線の二重線の様
に表示した。炭素−１３核磁気共鳴（13Ｃ ＮＭＲ）ス
ペクトルはブルーカーＡＭ ３００またはブルーカーＷ
Ｍ ３６０分光計を使用し、広帯域プロトンデカップリ
ングにより測定した。特に表示されない限り全てのスペ
クトルを CDCl3、ＤＭＳＯ−ｄ6 または D2O中で内部重
水素標準と測定し、化学シフトはテトラメチルシランか
らのδ単位で記載した。赤外線（ＩＲ）スペクトルはニ
コレ（Nicolet)ＭＸ−１ ＦＴ分光計により４０００cm
-1から測定し、ポリスチレンフィルムの１６０１cm-1の
吸収で補正し、センチメートルの逆数（cm-1）で記載し
た。相対強度はｓ：強、ｍ：中程度、ｗ：弱の様に表示
した。ガスクロマトグラフィー−質量スペクトル（ＧＣ
−ＭＳ）はフィニガン（Finnigan) ４５００ガスクロマ
トグラフィー−四重極質量スペクトル装置により７０eV
のイオン化電位で測定した。また、質量スペクトルは高
速原子衝撃（ＦＡＢ）法を使いクラト（Kratos) ＭＳ−
５０装置により測定した。質量データは親イオン
（Ｍ+ ) またはプロトン化イオン（Ｍ＋Ｈ）+ の形式で
表示した。
ものである。それらは本発明の範囲を狭めたり限定した
りするものと解釈すべきではない。以下の実施例におい
て全ての温度は摂氏である。融点はトーマス−フーバー
（Thomas−Hoover) 毛細管融点測定装置で記録し、沸点
は特定の圧力（mmHg) 下で測定し、それぞれの温度は未
補正である。プロトン核磁気共鳴（ 1Ｈ ＮＭＲ）スペ
クトルはブルーカー（Bruker) ＡＭ ３００、ブルーカ
ーＷＭ ３６０またはバリアン（Varian) Ｔ−６０ Ｃ
Ｗ分光計で測定した。特に表示されない限り全てのスペ
クトルを CDCl3、ＤＭＳＯ−ｄ6 または D2O中で測定
し、化学シフトはテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部
標準としたδ単位で記載し、プロトン間カップリング定
数はヘルツ（Hz）で表示した。分裂パターンはｓ：一重
線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｍ：多重
線、ｂｒ：幅広のピーク及びｄｄ：二重線の二重線の様
に表示した。炭素−１３核磁気共鳴（13Ｃ ＮＭＲ）ス
ペクトルはブルーカーＡＭ ３００またはブルーカーＷ
Ｍ ３６０分光計を使用し、広帯域プロトンデカップリ
ングにより測定した。特に表示されない限り全てのスペ
クトルを CDCl3、ＤＭＳＯ−ｄ6 または D2O中で内部重
水素標準と測定し、化学シフトはテトラメチルシランか
らのδ単位で記載した。赤外線（ＩＲ）スペクトルはニ
コレ（Nicolet)ＭＸ−１ ＦＴ分光計により４０００cm
-1から測定し、ポリスチレンフィルムの１６０１cm-1の
吸収で補正し、センチメートルの逆数（cm-1）で記載し
た。相対強度はｓ：強、ｍ：中程度、ｗ：弱の様に表示
した。ガスクロマトグラフィー−質量スペクトル（ＧＣ
−ＭＳ）はフィニガン（Finnigan) ４５００ガスクロマ
トグラフィー−四重極質量スペクトル装置により７０eV
のイオン化電位で測定した。また、質量スペクトルは高
速原子衝撃（ＦＡＢ）法を使いクラト（Kratos) ＭＳ−
５０装置により測定した。質量データは親イオン
（Ｍ+ ) またはプロトン化イオン（Ｍ＋Ｈ）+ の形式で
表示した。
【００３４】分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）
はコート済みシリカゲルプレート（６０Ｆ−Ｚ５４）上
で行い、ＵＶ光、ヨード蒸気及び／または以下の試薬 （ａ）メタノール性リンモリブデン酸（２％）及び加
熱： （ｂ）試薬（ａ）に引き続き５Ｍの硫酸中の２％硫酸コ
バルト及び加熱 のうちの１つによる染色により可視化した。フラッシュ
カラムクロマトグラフィーと記しているものも含め、カ
ラムクロマトグラフィーは微粉末にしたシリカゲル（３
２−６３μｍのシリカゲル−Ｈ）と大気圧をやや上回る
圧力を用い、表示した溶媒でガラス管内で行った。全て
の溶媒濃縮は減圧下で行った。ここで使用した用語ヘキ
サン（Hexanes)はアメリカ化学会により定義されている
様にＣ６炭化水素異性体の混合物であり、用語不活性
（inert)雰囲気は、特に表示しない限りアルゴンまたは
窒素雰囲気である。 実施例１ Ｎα−ｔ−ブチロオキシカルボニル−Ｎω−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−アルギニンラクタム クロロ蟻酸ベンジル（２１５ml，1.５０mmol）を良く攪
拌したＮα−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−アルギ
ニン塩酸塩水和物（４５０ｇ，1.３７mol ）とトリエチ
ルアミン（６３０ml，4.５０mol ）の乾燥テトラヒドロ
フラン（3.２Ｌ）冷（−２０℃）溶液に滴下した。ほぼ
−２０℃で約１時間後、更に同量のクロロ蟻酸ベンジル
（２１５ml，1.５０mol ）を加えた。混合物をさらに約
１時間攪拌し、約２時間を掛け室温まで徐々に温めた。
減圧下溶媒濃縮に続き、残渣を酢酸エチルで抽出し、飽
和クエン酸溶液、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、
乾燥及び溶媒濃縮を行った。水層をさらにジクロロメタ
ンで２回抽出し、有機層を前述した方法で処理した。２
つの同じ反応を連続して行った。残渣を酢酸エチルから
再結晶し２３0.９８ｇ（２1.６％）の標題化合物を乾燥
した白色固体で得た。 m.p. 160-162℃(m.p. lit. 164-166℃) 。 1H NMR (CD3
SOCD3) δ 9.62 (br s,1H), 9.18 (br s, 1H), 7.39-
7.30 (m, 5H), 7.16 (d,Ｊ=8.4 Hz, 1H), 5.07 (s, 2
H), 4.39-4.27 (m, 2H), 3.64-3.56 (m, 1H), 2.08-1.9
9 (m, 1H), 1.84-1.63 (2m, 3H), 1.42 (s, 9H) ； 13C
NMR (CD3SOCD3) ppm 176.10, 162.90, 159.58, 155.5
0, 137.11, 128.42, 128.03, 127.86, 78.26, 66.14, 5
1.94, 42.33,28.27, 24.67, 19.92 ； IR (KBr, cm-1)
3352, 3282, 2982, 1726, 1700, 1646, 1606, 1522, 1
500, 1380, 1320, 1312, 1266, 1186, 1158, 1110, 81
4, 736,698, 584 ； MS m/z (MH+ ) 計算値 391.198
1, 実測値 391.1985。 元素分析 理論値（C19H26N4O5) ： Ｃ, 58.45 ； Ｈ, 6.71； Ｎ, 14.35 。 実測値： Ｃ, 58.48 ； Ｈ, 6.72； Ｎ, 14.16 。
はコート済みシリカゲルプレート（６０Ｆ−Ｚ５４）上
で行い、ＵＶ光、ヨード蒸気及び／または以下の試薬 （ａ）メタノール性リンモリブデン酸（２％）及び加
熱： （ｂ）試薬（ａ）に引き続き５Ｍの硫酸中の２％硫酸コ
バルト及び加熱 のうちの１つによる染色により可視化した。フラッシュ
カラムクロマトグラフィーと記しているものも含め、カ
ラムクロマトグラフィーは微粉末にしたシリカゲル（３
２−６３μｍのシリカゲル−Ｈ）と大気圧をやや上回る
圧力を用い、表示した溶媒でガラス管内で行った。全て
の溶媒濃縮は減圧下で行った。ここで使用した用語ヘキ
サン（Hexanes)はアメリカ化学会により定義されている
様にＣ６炭化水素異性体の混合物であり、用語不活性
（inert)雰囲気は、特に表示しない限りアルゴンまたは
窒素雰囲気である。 実施例１ Ｎα−ｔ−ブチロオキシカルボニル−Ｎω−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−アルギニンラクタム クロロ蟻酸ベンジル（２１５ml，1.５０mmol）を良く攪
拌したＮα−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−アルギ
ニン塩酸塩水和物（４５０ｇ，1.３７mol ）とトリエチ
ルアミン（６３０ml，4.５０mol ）の乾燥テトラヒドロ
フラン（3.２Ｌ）冷（−２０℃）溶液に滴下した。ほぼ
−２０℃で約１時間後、更に同量のクロロ蟻酸ベンジル
（２１５ml，1.５０mol ）を加えた。混合物をさらに約
１時間攪拌し、約２時間を掛け室温まで徐々に温めた。
減圧下溶媒濃縮に続き、残渣を酢酸エチルで抽出し、飽
和クエン酸溶液、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、
乾燥及び溶媒濃縮を行った。水層をさらにジクロロメタ
ンで２回抽出し、有機層を前述した方法で処理した。２
つの同じ反応を連続して行った。残渣を酢酸エチルから
再結晶し２３0.９８ｇ（２1.６％）の標題化合物を乾燥
した白色固体で得た。 m.p. 160-162℃(m.p. lit. 164-166℃) 。 1H NMR (CD3
SOCD3) δ 9.62 (br s,1H), 9.18 (br s, 1H), 7.39-
7.30 (m, 5H), 7.16 (d,Ｊ=8.4 Hz, 1H), 5.07 (s, 2
H), 4.39-4.27 (m, 2H), 3.64-3.56 (m, 1H), 2.08-1.9
9 (m, 1H), 1.84-1.63 (2m, 3H), 1.42 (s, 9H) ； 13C
NMR (CD3SOCD3) ppm 176.10, 162.90, 159.58, 155.5
0, 137.11, 128.42, 128.03, 127.86, 78.26, 66.14, 5
1.94, 42.33,28.27, 24.67, 19.92 ； IR (KBr, cm-1)
3352, 3282, 2982, 1726, 1700, 1646, 1606, 1522, 1
500, 1380, 1320, 1312, 1266, 1186, 1158, 1110, 81
4, 736,698, 584 ； MS m/z (MH+ ) 計算値 391.198
1, 実測値 391.1985。 元素分析 理論値（C19H26N4O5) ： Ｃ, 58.45 ； Ｈ, 6.71； Ｎ, 14.35 。 実測値： Ｃ, 58.48 ； Ｈ, 6.72； Ｎ, 14.16 。
【００３５】実施例２ Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニンラク
タム二塩酸塩 塩酸飽和冷（０℃）酢酸エチル（1.０Ｌ）溶液を乾燥ジ
クロロメタン（７５ml）中にＮα−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アル
ギニンラクタム（２３0.９８ｇ，0.５９mol ）を２分割
した冷（０℃）溶液中に加えた。混合物をほぼ０℃で約
２時間攪拌後、エーテルを加えた。ほぼ０℃で約１時間
冷蔵後、混合物を吸引濾過し、乾燥した。２１0.３ｇ
（９７％）の標題化合物を高密度の白色固体として単離
した。 m.p. 91-95℃（封管）； 1H NMR (D2O) δ 7.46 (s, 5
H), 5.28-5.24 (m, 2H),4.08 (m, 1H), 3.30 (m, 2H),
2.03 (br m, 2H), 1.86-1.81 (m, 2H)； 13C NMR(D2O)
ppm 174.13, 155.38, 155.11, 136.73, 130.97, 130.9
1, 130.29, 70.79, 54.76, 42.75, 28.96, 25.25； IR
(KBr, cm-1) 3500-2500, 1746, 1684, 1634, 1598, 14
98, 1456, 1236, 1154, 750, 698； MS m/z (MH+ -2HC
l) 291。 元素分析 理論値（C14H18N4O3・ 2.0 HCl・ 0.85 H2
O)： Ｃ, 44.43 ； Ｈ, 5.78； Ｎ, 14.81 ； H2O, 4.05
。 実測値： Ｃ, 44.78 ； Ｈ, 5.65； Ｎ, 14.21 ；
H2O, 4.33 。
タム二塩酸塩 塩酸飽和冷（０℃）酢酸エチル（1.０Ｌ）溶液を乾燥ジ
クロロメタン（７５ml）中にＮα−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アル
ギニンラクタム（２３0.９８ｇ，0.５９mol ）を２分割
した冷（０℃）溶液中に加えた。混合物をほぼ０℃で約
２時間攪拌後、エーテルを加えた。ほぼ０℃で約１時間
冷蔵後、混合物を吸引濾過し、乾燥した。２１0.３ｇ
（９７％）の標題化合物を高密度の白色固体として単離
した。 m.p. 91-95℃（封管）； 1H NMR (D2O) δ 7.46 (s, 5
H), 5.28-5.24 (m, 2H),4.08 (m, 1H), 3.30 (m, 2H),
2.03 (br m, 2H), 1.86-1.81 (m, 2H)； 13C NMR(D2O)
ppm 174.13, 155.38, 155.11, 136.73, 130.97, 130.9
1, 130.29, 70.79, 54.76, 42.75, 28.96, 25.25； IR
(KBr, cm-1) 3500-2500, 1746, 1684, 1634, 1598, 14
98, 1456, 1236, 1154, 750, 698； MS m/z (MH+ -2HC
l) 291。 元素分析 理論値（C14H18N4O3・ 2.0 HCl・ 0.85 H2
O)： Ｃ, 44.43 ； Ｈ, 5.78； Ｎ, 14.81 ； H2O, 4.05
。 実測値： Ｃ, 44.78 ； Ｈ, 5.65； Ｎ, 14.21 ；
H2O, 4.33 。
【００３６】実施例３ Ｎα−〔（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−プ
ロリル〕−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アル
ギニンラクタム ｔ−ブチルオキシカルボニルプロリン（２3.８ｇ，0.１
１mol ）及びＮ−メチルモルホリン（１2.１ml，0.１１
mol ）の乾燥ジメチルホルムアミド（２００ml）冷（−
２０℃）溶液中にクロロ蟻酸イソブチル（１4.３ml，0.
１１mol ）を滴下した。ほぼ−２０℃で約0.５時間後そ
の溶液を実施例２の化合物（４0.０ｇ，0.１１mol ）及
びトリエチルアミン（４7.６ml，0.３４mol ）の乾燥ジ
メチルホルムアミド（４００ml）冷（−２０℃）懸濁液
に細管で移した。混合物をほぼ−２０℃で約0.５時間攪
拌し、約３時間をかけて室温まで徐々に温めた。減圧下
溶媒濃縮に続いて、残渣を酢酸エチルで抽出し、飽和ク
エン酸溶液、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、乾燥
及び溶媒濃縮を行った。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出）に
より精製し４5.４１ｇ（８５％）の標題化合物を白色泡
状で得た。 m.p. 64-74℃； 1H NMR (CD3SOCD3) δ 9.59 及び 9.1
7 (2 br s, 1H), 8.24-8.11 (m, 1H), 7.38-7.29 (m, 6
H), 5.06 (s, 2H), 4.63-4.54 (m, 1H), 4.28-4.00 (m,
2H), 3.83-3.60 (m, 1H), 3.39-3.25 (m, 2H), 2.15-
1.98 (m, 2H), 1.88-1.66 (m, 8H), 1.40 及び 1.36
(2s, 9H)； 13C NMR (CD3SOCD3) ppm 175.36, 172.47,
172.25, 162.83, 159.81, 159.64, 153.62, 153.33, 15
2.72, 137.08, 135.93, 128.48, 128.37, 128.20, 127.
96, 127.80, 78.50, 66.41, 66.10, 59.97, 59.78, 59.
58, 59.30, 50.73, 50.14, 46.70, 46.50, 43.54, 42.8
1, 42.17, 31.05, 30.04, 28.05, 25.18, 24.57, 23.8
0, 23.12, 19.87, 18.81, 14.11； IR (KBr, cm-1) 33
72, 2974, 1700, 1612, 1508, 1478, 1456, 1394, 129
8,1266, 1178, 1162, 1112 ； MS m/z (MH+ ) 理論値
488.2509, 実測値 488.2504。 元素分析 理論値（C24H33N5O6・0.10 EtOAc・ 0.10
H2O)： Ｃ, 58.83 ； Ｈ, 6.88； Ｎ, 14.06 ； H2O, 0.36
。 実測値： Ｃ, 58.62 ； Ｈ, 6.70； Ｎ, 13.70 ；
H2O, 0.42 。
ロリル〕−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アル
ギニンラクタム ｔ−ブチルオキシカルボニルプロリン（２3.８ｇ，0.１
１mol ）及びＮ−メチルモルホリン（１2.１ml，0.１１
mol ）の乾燥ジメチルホルムアミド（２００ml）冷（−
２０℃）溶液中にクロロ蟻酸イソブチル（１4.３ml，0.
１１mol ）を滴下した。ほぼ−２０℃で約0.５時間後そ
の溶液を実施例２の化合物（４0.０ｇ，0.１１mol ）及
びトリエチルアミン（４7.６ml，0.３４mol ）の乾燥ジ
メチルホルムアミド（４００ml）冷（−２０℃）懸濁液
に細管で移した。混合物をほぼ−２０℃で約0.５時間攪
拌し、約３時間をかけて室温まで徐々に温めた。減圧下
溶媒濃縮に続いて、残渣を酢酸エチルで抽出し、飽和ク
エン酸溶液、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、乾燥
及び溶媒濃縮を行った。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出）に
より精製し４5.４１ｇ（８５％）の標題化合物を白色泡
状で得た。 m.p. 64-74℃； 1H NMR (CD3SOCD3) δ 9.59 及び 9.1
7 (2 br s, 1H), 8.24-8.11 (m, 1H), 7.38-7.29 (m, 6
H), 5.06 (s, 2H), 4.63-4.54 (m, 1H), 4.28-4.00 (m,
2H), 3.83-3.60 (m, 1H), 3.39-3.25 (m, 2H), 2.15-
1.98 (m, 2H), 1.88-1.66 (m, 8H), 1.40 及び 1.36
(2s, 9H)； 13C NMR (CD3SOCD3) ppm 175.36, 172.47,
172.25, 162.83, 159.81, 159.64, 153.62, 153.33, 15
2.72, 137.08, 135.93, 128.48, 128.37, 128.20, 127.
96, 127.80, 78.50, 66.41, 66.10, 59.97, 59.78, 59.
58, 59.30, 50.73, 50.14, 46.70, 46.50, 43.54, 42.8
1, 42.17, 31.05, 30.04, 28.05, 25.18, 24.57, 23.8
0, 23.12, 19.87, 18.81, 14.11； IR (KBr, cm-1) 33
72, 2974, 1700, 1612, 1508, 1478, 1456, 1394, 129
8,1266, 1178, 1162, 1112 ； MS m/z (MH+ ) 理論値
488.2509, 実測値 488.2504。 元素分析 理論値（C24H33N5O6・0.10 EtOAc・ 0.10
H2O)： Ｃ, 58.83 ； Ｈ, 6.88； Ｎ, 14.06 ； H2O, 0.36
。 実測値： Ｃ, 58.62 ； Ｈ, 6.70； Ｎ, 13.70 ；
H2O, 0.42 。
【００３７】実施例４ Ｎα−Ｌ−プロリル−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−アルギニンラクタム二塩酸塩 飽和塩酸の冷（０℃）酢酸エチル（４００ml）溶液をＮ
α−〔（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−プロ
リル〕−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギ
ニンラクタム（４4.４１ｇ，0.０９１mol ）の冷（０
℃）無水ジクロロメタン（１００ml）溶液に加えた。混
合物をほぼ０℃で約２時間続いて室温で約２時間攪拌
し、エーテルを加えた。ほぼ０℃で約２時間冷蔵後、混
合物を吸引濾過し４１．３０ｇ（９８％）の標題化合物
を密度の高い白色粉末として得た。 m.p. 125-143℃（封管）； 1H NMR (D2O) δ 7.43 (s,
5H), 5.28 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.49-4.38 (m, 1
H), 4.04-3.76 (2m, 2H), 3.44-3.31 (2m, 3H), 2.53-
2.44 (m, 1H), 2.33-1.70 (一連の m, 8H) ； 13C NMR
(D2O) ppm 176.88, 175.40, 171.81, 171.70, 158.55,
136.70, 136.70, 136.62, 130.97, 130.87, 130.38, 13
0.28, 71.28, 70.74, 66.25, 61.70, 61.59, 54.91, 5
3.75, 49.57, 49.03, 48.59, 42.87, 31.76, 31.55, 2
9.45, 26.71, 25.73, 22.14, 21.95 ； IR (KBr, cm-1)
3388, 3214, 3064, 2960, 1756, 1682, 1558, 1254,
1230, 1172, 754, 700 ； MS m/z (MH+ -2HCl) 理論
値 388.1985, 実測値 388.1972 。 元素分析 理論値（C19H25N5O4・ 2.0 HCl・ 0.55 H2
O)： Ｃ, 48.53 ； Ｈ, 6.03； Ｎ, 14.90 ； H2O, 2.11
。 実測値： Ｃ, 48.58 ； Ｈ, 6.39； Ｎ, 14.71 ；
H2O, 2.18 。
−Ｌ−アルギニンラクタム二塩酸塩 飽和塩酸の冷（０℃）酢酸エチル（４００ml）溶液をＮ
α−〔（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−プロ
リル〕−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギ
ニンラクタム（４4.４１ｇ，0.０９１mol ）の冷（０
℃）無水ジクロロメタン（１００ml）溶液に加えた。混
合物をほぼ０℃で約２時間続いて室温で約２時間攪拌
し、エーテルを加えた。ほぼ０℃で約２時間冷蔵後、混
合物を吸引濾過し４１．３０ｇ（９８％）の標題化合物
を密度の高い白色粉末として得た。 m.p. 125-143℃（封管）； 1H NMR (D2O) δ 7.43 (s,
5H), 5.28 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.49-4.38 (m, 1
H), 4.04-3.76 (2m, 2H), 3.44-3.31 (2m, 3H), 2.53-
2.44 (m, 1H), 2.33-1.70 (一連の m, 8H) ； 13C NMR
(D2O) ppm 176.88, 175.40, 171.81, 171.70, 158.55,
136.70, 136.70, 136.62, 130.97, 130.87, 130.38, 13
0.28, 71.28, 70.74, 66.25, 61.70, 61.59, 54.91, 5
3.75, 49.57, 49.03, 48.59, 42.87, 31.76, 31.55, 2
9.45, 26.71, 25.73, 22.14, 21.95 ； IR (KBr, cm-1)
3388, 3214, 3064, 2960, 1756, 1682, 1558, 1254,
1230, 1172, 754, 700 ； MS m/z (MH+ -2HCl) 理論
値 388.1985, 実測値 388.1972 。 元素分析 理論値（C19H25N5O4・ 2.0 HCl・ 0.55 H2
O)： Ｃ, 48.53 ； Ｈ, 6.03； Ｎ, 14.90 ； H2O, 2.11
。 実測値： Ｃ, 48.58 ； Ｈ, 6.39； Ｎ, 14.71 ；
H2O, 2.18 。
【００３８】実施例５ Ｎ−（３−（３−ピリジル）プロパノイル）−Ｌ−プロ
リン塩酸塩 ジフェニルホスホリルアジド（7.１ml ３3.０mmol）の
無水ジメチルホルムアミド（１０ml）溶液を、窒素雰囲
気下３−（３−ピリジル）プロパン酸（5.０ｇ，３3.０
mmol）、トリエチルアミン（9.２ml，６6.０mmol）及び
Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステル（5.６ｇ，３3.０mmo
l）の無水ジメチルホルムアミド（１２０ml）中の冷
（０℃）混合物に加えた。混合物をほぼ０℃で約１時間
及び室温で約２時間攪拌後、溶媒を減圧下で除去し、残
渣を酢酸エチルと水で分配した。有機層を分離し、水層
を酢酸エチルで更に２回抽出した。合わせた有機層を飽
和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ Na2SO4 ）
後、溶媒濃縮した。塩酸飽和冷（０℃）酢酸エチル（２
００ml）溶液を乾燥ジクロロメタン（１０ml）に溶解し
た粗残渣（7.９２ｇ）に加えた。混合物をほぼ０℃で約
２時間及び室温で約４時間攪拌後、エーテル（１５０m
l）を加えた。約１時間冷蔵後、混合物を吸引濾過し5.
０２ｇ（５４％の標題化合物を密度の高い白色固体とし
て得た。 m.p. 110-132℃（封管）； 1H NMR (D2O) δ 8.61 (s,
1H), 8.57 (d, Ｊ=5.9 Hz, 1H), 8.47-8.40 (m, 1H),
7.95-7.90 (m, 1H), 4.60-4.57 及び 4.32-4.28(2m, 1
H), 3.53 及び 3.45-3.27 (t 及び m, Ｊ=6.5 Hz, 2
H), 3.10 (t,Ｊ=7.0 Hz, 2H), 2.92-2.70 (2m, 2H), 2.
25-2.09 (m, 1H), 1.97-1.84 (m, 3H)； 1 3C NMR (D2O)
ppm 178.02, 177.83, 174.76, 174.53, 149.12, 143.3
7, 142.61,140.88, 129.00, 61.80, 61.08, 49.67, 48.
75, 35.60, 32.76, 31.61, 31.05,29.14, 28.96, 26.2
6, 24.08 ； IR (KBr, cm-1) 3422, 2952, 2882, 173
6, 1632, 1556, 1468, 1450, 1188, 778, 682 ； MS m/
z (MH+ -HCl) 理論値 249.1239,実測値 249.1247 。 元素分析 理論値（C13H16N2O3 1.0 HCl ・ 0.50 H2
O)： Ｃ, 53.16 ； Ｈ, 6.18； Ｎ, 9.54； H2O, 3.07 。 実測値： Ｃ, 50.41 ； Ｈ, 5.92； Ｎ, 8.91； H2
O, 2.93 。
リン塩酸塩 ジフェニルホスホリルアジド（7.１ml ３3.０mmol）の
無水ジメチルホルムアミド（１０ml）溶液を、窒素雰囲
気下３−（３−ピリジル）プロパン酸（5.０ｇ，３3.０
mmol）、トリエチルアミン（9.２ml，６6.０mmol）及び
Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステル（5.６ｇ，３3.０mmo
l）の無水ジメチルホルムアミド（１２０ml）中の冷
（０℃）混合物に加えた。混合物をほぼ０℃で約１時間
及び室温で約２時間攪拌後、溶媒を減圧下で除去し、残
渣を酢酸エチルと水で分配した。有機層を分離し、水層
を酢酸エチルで更に２回抽出した。合わせた有機層を飽
和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ Na2SO4 ）
後、溶媒濃縮した。塩酸飽和冷（０℃）酢酸エチル（２
００ml）溶液を乾燥ジクロロメタン（１０ml）に溶解し
た粗残渣（7.９２ｇ）に加えた。混合物をほぼ０℃で約
２時間及び室温で約４時間攪拌後、エーテル（１５０m
l）を加えた。約１時間冷蔵後、混合物を吸引濾過し5.
０２ｇ（５４％の標題化合物を密度の高い白色固体とし
て得た。 m.p. 110-132℃（封管）； 1H NMR (D2O) δ 8.61 (s,
1H), 8.57 (d, Ｊ=5.9 Hz, 1H), 8.47-8.40 (m, 1H),
7.95-7.90 (m, 1H), 4.60-4.57 及び 4.32-4.28(2m, 1
H), 3.53 及び 3.45-3.27 (t 及び m, Ｊ=6.5 Hz, 2
H), 3.10 (t,Ｊ=7.0 Hz, 2H), 2.92-2.70 (2m, 2H), 2.
25-2.09 (m, 1H), 1.97-1.84 (m, 3H)； 1 3C NMR (D2O)
ppm 178.02, 177.83, 174.76, 174.53, 149.12, 143.3
7, 142.61,140.88, 129.00, 61.80, 61.08, 49.67, 48.
75, 35.60, 32.76, 31.61, 31.05,29.14, 28.96, 26.2
6, 24.08 ； IR (KBr, cm-1) 3422, 2952, 2882, 173
6, 1632, 1556, 1468, 1450, 1188, 778, 682 ； MS m/
z (MH+ -HCl) 理論値 249.1239,実測値 249.1247 。 元素分析 理論値（C13H16N2O3 1.0 HCl ・ 0.50 H2
O)： Ｃ, 53.16 ； Ｈ, 6.18； Ｎ, 9.54； H2O, 3.07 。 実測値： Ｃ, 50.41 ； Ｈ, 5.92； Ｎ, 8.91； H2
O, 2.93 。
【００３９】実施例６ Ｎα−〔Ｎ−（３−（３−ピリジル）プロパノイル）−
Ｌ−プロリル〕−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−アルギニンラクタム ジフェニルホスホリルアジド（3.０ml，１4.０５mmol）
を窒素雰囲気下Ｎ−（３−（３−ピリジル）プロパノイ
ル）−Ｌ−プロリン塩酸塩（４. ００ｇ，１4.０５mmo
l）、トリエチルアミン（6.０ml，４2.１５mmol）及び
Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニンラク
タム二塩酸塩（4.５８ｇ，１4.０５mmol）の無水ジメチ
ルホルムアミド（１００ml）中の冷（０℃）混合物に滴
下した。混合物をほぼ０℃で約１時間及び室温で約２時
間攪拌後、減圧下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと
水で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで更
に２回抽出した。合わせた有機層を飽和重曹水及び飽和
食塩水で洗浄し、乾燥（ Na2SO4 ）及び溶媒濃縮した。
残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキ
サン中８０％酢酸エチル続いて酢酸エチルのみで溶出）
により白色泡状の2.４０ｇ（３３％）の標題化合物を得
た。 m.p. 64-70℃； 1H NMR (CD3SOCD3) δ 9.15 (v br s,
1H), 8.50-8.44 (m, 1H), 8.42-8.39 (m, 1H), 8.17
及び 8.04 (2d,Ｊ=8.0 Hz, 8.0 Hz, 0.5H)，7.76-7.67
(m, 1H), 7.39-7.17 (m, 6H), 5.04 (s, 2H), 4.57-4.4
8 (m, 1H), 4.40-4.28 (m, 1H), 4.16-4.11 (m, 0.5H),
3.70-3.33 (一連の m, 3H), 2.83 (t, Ｊ=7.6 Hz, 2
H)，2.65-2.45 (2m, 2H), 2.15-1.61 ( 一連の m, 8H),
1.13 (s, 0.5H) ； 13C NMR (CD3SOCD3) ppm 175.47,
175.13, 172.16, 172.01, 171.93, 171.66, 170.23, 16
9.79, 162.84, 159.67, 159.54, 149.03, 146.47, 146.
42, 137.46, 137.41, 137.11, 137.06, 136.94, 129.8
0, 128,44, 128.03, 127.87, 123.71, 68.59, 66.17, 5
9.85, 59.21, 55.91, 50.69, 50.45, 46.77, 46.54, 4
3.26, 42.45, 40.44, 40.17, 39.89, 39.61, 39.33, 3
9.06, 38.93, 38.78, 34.77, 34.63, 32.19, 31.80, 2
9.68，29.49, 27.43, 27.27, 25.10, 24.73, 24.21,22.
36, 20.22, 19.91 ； IR (KBr, cm-1) 3370, 2950, 16
86, 1642, 1610, 1508, 1442, 1264, 1178, 1158, 1104
； MS m/z (MH+ ) 理論値 521.2512, 実測値 521.2
501。 元素分析 理論値（C27H32N6O5 0.15H2O)： Ｃ, 61.98 ； Ｈ, 6.23； Ｎ, 16.07 ； H2O, 0.52
。 実測値： Ｃ, 61.76 ； Ｈ, 6.26； Ｎ, 15.52 ；
H2O, 0.55 。
Ｌ−プロリル〕−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−アルギニンラクタム ジフェニルホスホリルアジド（3.０ml，１4.０５mmol）
を窒素雰囲気下Ｎ−（３−（３−ピリジル）プロパノイ
ル）−Ｌ−プロリン塩酸塩（４. ００ｇ，１4.０５mmo
l）、トリエチルアミン（6.０ml，４2.１５mmol）及び
Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニンラク
タム二塩酸塩（4.５８ｇ，１4.０５mmol）の無水ジメチ
ルホルムアミド（１００ml）中の冷（０℃）混合物に滴
下した。混合物をほぼ０℃で約１時間及び室温で約２時
間攪拌後、減圧下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと
水で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで更
に２回抽出した。合わせた有機層を飽和重曹水及び飽和
食塩水で洗浄し、乾燥（ Na2SO4 ）及び溶媒濃縮した。
残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキ
サン中８０％酢酸エチル続いて酢酸エチルのみで溶出）
により白色泡状の2.４０ｇ（３３％）の標題化合物を得
た。 m.p. 64-70℃； 1H NMR (CD3SOCD3) δ 9.15 (v br s,
1H), 8.50-8.44 (m, 1H), 8.42-8.39 (m, 1H), 8.17
及び 8.04 (2d,Ｊ=8.0 Hz, 8.0 Hz, 0.5H)，7.76-7.67
(m, 1H), 7.39-7.17 (m, 6H), 5.04 (s, 2H), 4.57-4.4
8 (m, 1H), 4.40-4.28 (m, 1H), 4.16-4.11 (m, 0.5H),
3.70-3.33 (一連の m, 3H), 2.83 (t, Ｊ=7.6 Hz, 2
H)，2.65-2.45 (2m, 2H), 2.15-1.61 ( 一連の m, 8H),
1.13 (s, 0.5H) ； 13C NMR (CD3SOCD3) ppm 175.47,
175.13, 172.16, 172.01, 171.93, 171.66, 170.23, 16
9.79, 162.84, 159.67, 159.54, 149.03, 146.47, 146.
42, 137.46, 137.41, 137.11, 137.06, 136.94, 129.8
0, 128,44, 128.03, 127.87, 123.71, 68.59, 66.17, 5
9.85, 59.21, 55.91, 50.69, 50.45, 46.77, 46.54, 4
3.26, 42.45, 40.44, 40.17, 39.89, 39.61, 39.33, 3
9.06, 38.93, 38.78, 34.77, 34.63, 32.19, 31.80, 2
9.68，29.49, 27.43, 27.27, 25.10, 24.73, 24.21,22.
36, 20.22, 19.91 ； IR (KBr, cm-1) 3370, 2950, 16
86, 1642, 1610, 1508, 1442, 1264, 1178, 1158, 1104
； MS m/z (MH+ ) 理論値 521.2512, 実測値 521.2
501。 元素分析 理論値（C27H32N6O5 0.15H2O)： Ｃ, 61.98 ； Ｈ, 6.23； Ｎ, 16.07 ； H2O, 0.52
。 実測値： Ｃ, 61.76 ； Ｈ, 6.26； Ｎ, 15.52 ；
H2O, 0.55 。
【００４０】実施例７ Ｎα−〔Ｎ−（３−（３−ピリジル）プロパノイル）−
Ｌ−プロリル〕−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−アルギニンアルデヒド 水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液
（１Ｍ，2.２５ml，2.２５mmol）をＮα−〔Ｎ−（３−
（３−ピリジル）プロパノイル−Ｌ−プロリル〕−Ｎω
−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニンラクタム
（1.９５ｇ，3.７５mmol）の乾燥テトラヒドロフラン
（４０ml）冷（−２０℃）混合物へ滴下した。その混合
物をほぼ−２０℃で約１時間攪拌後、ほぼ０℃で１Ｎ塩
酸により中和（pHを７に）した。１０分後混合物を無水
硫酸ナトリウム層で吸引濾過し、濃縮した。残渣をシリ
カゲルフラッシュクロマトグラフィー（アセトンにより
溶出）により白色泡状の1.２１ｇ（５７％）の標題化合
物を得た。 m.p. 93-103 ℃； 1H NMR (CD3SOCD3) δ 8.45-8.36
(2m, 2H), 7.99-7.76 (2m, 0.5H), 7.67-7.51 (m, 1H),
7.34-7.23 (m, 6H), 6.17-5.84 (一連の m, 1H),5.02-
4.90 (m, 2H), 4.48-4.35 (m, 1H), 3.81-3.61 (m, 2
H), 3.48-3.31 (m,2H), 3.08-2.96 (m, 1H), 2.83-2.70
(m, 2H), 2.62-2.47 (2m, 2H), 1.97-1.60(一連の m,
5H), 1.50-1.42 (m, 2H), 1.13 (s, 0.5H)； 13C NMR
(CD3SOCD3)ppm 171.86, 171.62, 171.39, 171.05, 170.
96, 170.10, 169.92, 169.84, 169.61, 163.14, 163.0
3, 161.10, 161.05, 160.36, 160.31, 149.77, 149.64,
149.61, 147.17, 137.94, 137.83, 137.00, 136.92, 1
36.07, 135.90, 135.84, 128.35, 128.05, 127.98, 12
7.81, 127.78, 127.63, 126.49, 123.40, 90.41, 74.5
4, 73.90, 65.57, 65.47, 59.35, 59.20, 59.08, 58.8
0, 55.91, 48.99, 47.41,47.25, 46.81, 46.59, 37.41,
34.89, 34.75, 32.19, 31.81, 29.68, 29.39, 29.24,
27.52, 27.32, 24.34, 24.20, 23.84, 22.49, 22.27, 1
9.40 ； IR (KBr,cm-1) 3396, 2946, 1618, 1522, 144
6, 1282, 1084, 996； MS m/z (MH+ ) 理論値 523.26
69, 実測値 523.2663。 元素分析 理論値（C27H33N6O5 0.30 H2O) ： Ｃ, 61.42 ； Ｈ, 6.61； Ｎ, 15.92 ； H2O, 1.02
。 実測値： Ｃ, 61.66 ； Ｈ, 6.48； Ｎ, 15.59 ；
H2O, 1.00 。
Ｌ−プロリル〕−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−アルギニンアルデヒド 水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液
（１Ｍ，2.２５ml，2.２５mmol）をＮα−〔Ｎ−（３−
（３−ピリジル）プロパノイル−Ｌ−プロリル〕−Ｎω
−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニンラクタム
（1.９５ｇ，3.７５mmol）の乾燥テトラヒドロフラン
（４０ml）冷（−２０℃）混合物へ滴下した。その混合
物をほぼ−２０℃で約１時間攪拌後、ほぼ０℃で１Ｎ塩
酸により中和（pHを７に）した。１０分後混合物を無水
硫酸ナトリウム層で吸引濾過し、濃縮した。残渣をシリ
カゲルフラッシュクロマトグラフィー（アセトンにより
溶出）により白色泡状の1.２１ｇ（５７％）の標題化合
物を得た。 m.p. 93-103 ℃； 1H NMR (CD3SOCD3) δ 8.45-8.36
(2m, 2H), 7.99-7.76 (2m, 0.5H), 7.67-7.51 (m, 1H),
7.34-7.23 (m, 6H), 6.17-5.84 (一連の m, 1H),5.02-
4.90 (m, 2H), 4.48-4.35 (m, 1H), 3.81-3.61 (m, 2
H), 3.48-3.31 (m,2H), 3.08-2.96 (m, 1H), 2.83-2.70
(m, 2H), 2.62-2.47 (2m, 2H), 1.97-1.60(一連の m,
5H), 1.50-1.42 (m, 2H), 1.13 (s, 0.5H)； 13C NMR
(CD3SOCD3)ppm 171.86, 171.62, 171.39, 171.05, 170.
96, 170.10, 169.92, 169.84, 169.61, 163.14, 163.0
3, 161.10, 161.05, 160.36, 160.31, 149.77, 149.64,
149.61, 147.17, 137.94, 137.83, 137.00, 136.92, 1
36.07, 135.90, 135.84, 128.35, 128.05, 127.98, 12
7.81, 127.78, 127.63, 126.49, 123.40, 90.41, 74.5
4, 73.90, 65.57, 65.47, 59.35, 59.20, 59.08, 58.8
0, 55.91, 48.99, 47.41,47.25, 46.81, 46.59, 37.41,
34.89, 34.75, 32.19, 31.81, 29.68, 29.39, 29.24,
27.52, 27.32, 24.34, 24.20, 23.84, 22.49, 22.27, 1
9.40 ； IR (KBr,cm-1) 3396, 2946, 1618, 1522, 144
6, 1282, 1084, 996； MS m/z (MH+ ) 理論値 523.26
69, 実測値 523.2663。 元素分析 理論値（C27H33N6O5 0.30 H2O) ： Ｃ, 61.42 ； Ｈ, 6.61； Ｎ, 15.92 ； H2O, 1.02
。 実測値： Ｃ, 61.66 ； Ｈ, 6.48； Ｎ, 15.59 ；
H2O, 1.00 。
【００４１】実施例８ Ｎα−〔Ｎ−（３−（３−ピリジル）プロパノイル）−
Ｌ−プロリル〕−Ｌ−アルギニンアルデヒド二塩酸塩 炭素上のパラジウム（１０％，９３mg）をよく攪拌した
窒素雰囲気下Ｎα〔Ｎ−（３−（３−ピリジル）プロパ
ノイル）−Ｌ−プロリル〕−Ｎω−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−アルギニンアルデヒド（９３5.０mg，1.７
９mmol）及び１Ｎ塩酸（0.９０ml）のテトラヒドロフラ
ン（２０ml）中の混合物に加えた。混合物を室温で約５
分間攪拌後、窒素雰囲気を１気圧の水素に置換した。約
５時間後更に同量の１Ｎ塩酸（０．９０ml）を加え、混
合物を珪藻土で吸引濾過及び濃縮乾固し、高密度の白色
固体の８０0.１mg（９７％）の標題化合物を得た。 融点：１２６−１４４℃（封管、１９０−２１０℃の間
で分解）1 H NMR (D2O) δ 8.69 (s, 1H), 8.65 (d, Ｊ=5.9 Hz,
1H)，8.53 (d,Ｊ=7.7 Hz, 1H)，8.01 (t,Ｊ=6.1 Hz, 1
H)， 4.38-4.34 (m, 1H), 4.11-3.81 ( 一連の m, 1H),
3.63-3.51 (m, 3H), 3.18-3.14 (m, 2H), 2.95-2.80
(m, 2H), 2.27-2.21 (m, 2H), 2.00-1.50 (一連の m, 5
H) ； 13C NMR (D2O) ppm 176.75, 176.00,175.23, 17
4.64, 156.55, 149.10, 143.54, 142.65, 140.87, 129.
02, 124.66,118.79, 95.08, 92.48, 79.24, 78.46, 62.
78, 62.54, 62.30, 55.89, 51.43,50.00, 49.34, 45.5
3, 42.79, 41.94, 35.72, 31.91, 31.81, 28.92, 27.5
6, 26.38, 25.98, 24.82, 24.62, 22.46 ； IR (KBr, c
m-1) 3344-2876, 1654, 1554, 1448, 1248, 1000, 682
。 MS m/z (MH+ -2 HCl) 理論値 389.2301, 実測値3
89.2305。 元素分析 理論値（C19H28N6O3・ 2.0 HCl・ 0.24 H2
O)： Ｃ, 49.01 ； Ｈ, 6.60； Ｎ, 18.05 ； H2O, 0.93
。 実測値： Ｃ, 48.89 ； Ｈ, 6.51； Ｎ, 17.72 ；
H2O, 0.95 。
Ｌ−プロリル〕−Ｌ−アルギニンアルデヒド二塩酸塩 炭素上のパラジウム（１０％，９３mg）をよく攪拌した
窒素雰囲気下Ｎα〔Ｎ−（３−（３−ピリジル）プロパ
ノイル）−Ｌ−プロリル〕−Ｎω−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−アルギニンアルデヒド（９３5.０mg，1.７
９mmol）及び１Ｎ塩酸（0.９０ml）のテトラヒドロフラ
ン（２０ml）中の混合物に加えた。混合物を室温で約５
分間攪拌後、窒素雰囲気を１気圧の水素に置換した。約
５時間後更に同量の１Ｎ塩酸（０．９０ml）を加え、混
合物を珪藻土で吸引濾過及び濃縮乾固し、高密度の白色
固体の８０0.１mg（９７％）の標題化合物を得た。 融点：１２６−１４４℃（封管、１９０−２１０℃の間
で分解）1 H NMR (D2O) δ 8.69 (s, 1H), 8.65 (d, Ｊ=5.9 Hz,
1H)，8.53 (d,Ｊ=7.7 Hz, 1H)，8.01 (t,Ｊ=6.1 Hz, 1
H)， 4.38-4.34 (m, 1H), 4.11-3.81 ( 一連の m, 1H),
3.63-3.51 (m, 3H), 3.18-3.14 (m, 2H), 2.95-2.80
(m, 2H), 2.27-2.21 (m, 2H), 2.00-1.50 (一連の m, 5
H) ； 13C NMR (D2O) ppm 176.75, 176.00,175.23, 17
4.64, 156.55, 149.10, 143.54, 142.65, 140.87, 129.
02, 124.66,118.79, 95.08, 92.48, 79.24, 78.46, 62.
78, 62.54, 62.30, 55.89, 51.43,50.00, 49.34, 45.5
3, 42.79, 41.94, 35.72, 31.91, 31.81, 28.92, 27.5
6, 26.38, 25.98, 24.82, 24.62, 22.46 ； IR (KBr, c
m-1) 3344-2876, 1654, 1554, 1448, 1248, 1000, 682
。 MS m/z (MH+ -2 HCl) 理論値 389.2301, 実測値3
89.2305。 元素分析 理論値（C19H28N6O3・ 2.0 HCl・ 0.24 H2
O)： Ｃ, 49.01 ； Ｈ, 6.60； Ｎ, 18.05 ； H2O, 0.93
。 実測値： Ｃ, 48.89 ； Ｈ, 6.51； Ｎ, 17.72 ；
H2O, 0.95 。
【００４２】実施例９ Ｎα−〔Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−プロリル〕−Ｌ−アルギ
ニンアルデヒド塩酸塩 Ａ： Ｎα−〔Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−プロリル〕−Ｎω
−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニンラクタム 収量 3.４３ｇ（４９％）、白色泡状 m.p. 79-87℃； 1H NMR (CD3SOCD3) δ 9.57 (br s, 1
H), 9.14 (br s, 1H), 8.26-8.21 (m, 1H), 7.53-7.50
(m, 1H), 7.45-7.26 (m, 10H), 5.03 (s, 2H), 4.65-4.
31 (一連の m, 2H), 4.20-4.15 (m, 1H), 3.65-3.37 (
一連の m, 3H), 2.25-2.00 (m, 2H), 1.99-1.65 (m, 6
H) ； 13C NMR (CD3SOCD3) ppm 175.56, 175.27, 171.8
2, 171.76, 169.55, 168.44, 162.90, 159.64, 159.58,
137.26, 137.11，136.79, 129.97, 129.51, 128.44, 1
28.26, 128.05, 127.87, 127.18, 126.74, 66.15, 61.9
5, 59.85, 59.77, 50.44, 49.89, 46.76, 42.94, 42.3
4, 31.85, 29.66, 24.94, 24.86, 24.68, 22.24, 20.8
5, 19.89, 19.81, 19.20, 14.16； IR (KBr, cm-1) 33
74, 2950, 1686, 1614, 1498, 1448, 1422, 1378, 126
4,1178, 1158, 1042 ； MS m/z (MH+ ) 理論値 492.2
247, 実測値 492.2242。 元素分析 理論値（C26H29N5O5) ： Ｃ, 60.20 ； Ｈ, 5.92； Ｎ, 14.52 。 実測値： Ｃ, 60.12 ； Ｈ, 5.99； Ｎ, 14.29 。 Ｂ： Ｎα−〔Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−プロリル〕−Ｎω
−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニンアルデヒ
ド 収量 2.０２ｇ（７０％）、白色泡状 m.p. 84-94℃； 1H NMR (CD3SOCD3) δ 8.10 (br s, 1
H), 7.85 及び 7.68 (2d,Ｊ=7.8, 8.5 Hz, 1H), 7.54-
7.43 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 3H), 6.10-5.65 (一連の
m, 2H), 5.02-4.91 (m, 2H), 4.56-4.51 及び 4.34-4.
31 (2m, 1H), 3.66-3.35 (一連の m, 4H), 3.16-2.89
(m, 1H), 2.10-1.30 ( 一連の m, 8H) ； 1 3C NMR (CD3
SOCD3) ppm 171.71, 171.42, 171.34, 170.79, 170.43,
168.13, 163.33, 161.18, 160.51, 138.00, 137.89，1
37.42, 136.98, 136.90, 129.90-126.67 (11 本, オレ
フィン様), 74.49, 73.79, 65.49, 65.41, 59.85, 59.5
7, 59.30, 49.91, 48.99, 47.29, 46.98, 32.15, 29.5
5, 24.93, 24.66, 24.25, 23.89, 22.29, 20.85, 19.4
1, 14.17； IR (KBr, cm-1) 3380, 2948, 1612, 1522,
1448, 1284, 1082, 700； MS m/z (MH+ ) 実測値 49
4.2403, 理論値 492.2398。 元素分析 理論値（C26H31N5O5 0.20 EtOAc・0.30 C
H4O ・ 0.40 H2O)： Ｃ, 61.65 ； Ｈ, 6.61； Ｎ, 13.27 ； H2O, 1.37。 実測値： Ｃ, 61.94 ； Ｈ, 6.30； Ｎ, 13.29 ； H
2O, 1.62。 Ｃ： Ｎα−〔Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−プロリル〕−Ｌ−
アルギニンアルデヒド塩酸塩 収量 ７４６mg（９１％）、白色固体 m.p. 110-117℃( 封管) ； 1H NMR (D2O) δ 7.54-7.34
(m, 5H), 4.65-4.48 (m, 1H), 3.71-3.25 (一連の m,
4H), 3.16 及び 2.97 (2m, 1H), 2.38-2.33 (m,1H), 1.
97-1.25 (一連の m, 7H), 1.15-0.95 (2m, 1H) ； 13C
NMR (D2O) ppm 176.59, 176.50, 176.28, 176.09, 175.
90, 175.63, 174.72, 173.99, 159.52, 159.22, 158.62
，137.29, 137.14, 136.96, 136.88, 132.95, 132.57,
132.48,130.76, 130.68, 130.63, 128.90, 128.51, 12
8.39, 92.52, 92.24, 79.25, 78.98, 78.51, 78.17, 6
5.56, 65.02, 64.44, 64.38, 64.22, 63.15, 63.07, 6
2.90, 62.67, 55.84, 52.95, 52.88, 51.41, 51.30, 5
0.24, 50.02, 49.85, 42.77,42.71, 42.21, 42.07, 41.
94, 41.78, 34.41, 34.31, 34.01, 32.08, 31.97, 29.4
4, 28.89, 27.64, 27.03, 26.96, 26.39, 26.28, 24.9
8, 24.83, 24.71, 24.67, 24.60, 24.41, 23.40, 20.6
5, 20.44, 16.12 ； IR (KBr, cm-1) 3600-3000, 295
2, 1662, 1612, 1572, 1448, 1242, 1002, 702 ； MS m
/z (MH+ -HCl) 理論値 360.2036, 実測値 360.202
9。 元素分析 理論値（C18H25N5O3・ 1.0 HCl・0.80 H
2O) ： Ｃ, 52.70 ； Ｈ, 6.79； Ｎ, 17.07 ； H2O, 3.51。 実測値： Ｃ, 52.42 ； Ｈ, 6.75； Ｎ, 16.70 ； H
2O, 2.39。
ニンアルデヒド塩酸塩 Ａ： Ｎα−〔Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−プロリル〕−Ｎω
−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニンラクタム 収量 3.４３ｇ（４９％）、白色泡状 m.p. 79-87℃； 1H NMR (CD3SOCD3) δ 9.57 (br s, 1
H), 9.14 (br s, 1H), 8.26-8.21 (m, 1H), 7.53-7.50
(m, 1H), 7.45-7.26 (m, 10H), 5.03 (s, 2H), 4.65-4.
31 (一連の m, 2H), 4.20-4.15 (m, 1H), 3.65-3.37 (
一連の m, 3H), 2.25-2.00 (m, 2H), 1.99-1.65 (m, 6
H) ； 13C NMR (CD3SOCD3) ppm 175.56, 175.27, 171.8
2, 171.76, 169.55, 168.44, 162.90, 159.64, 159.58,
137.26, 137.11，136.79, 129.97, 129.51, 128.44, 1
28.26, 128.05, 127.87, 127.18, 126.74, 66.15, 61.9
5, 59.85, 59.77, 50.44, 49.89, 46.76, 42.94, 42.3
4, 31.85, 29.66, 24.94, 24.86, 24.68, 22.24, 20.8
5, 19.89, 19.81, 19.20, 14.16； IR (KBr, cm-1) 33
74, 2950, 1686, 1614, 1498, 1448, 1422, 1378, 126
4,1178, 1158, 1042 ； MS m/z (MH+ ) 理論値 492.2
247, 実測値 492.2242。 元素分析 理論値（C26H29N5O5) ： Ｃ, 60.20 ； Ｈ, 5.92； Ｎ, 14.52 。 実測値： Ｃ, 60.12 ； Ｈ, 5.99； Ｎ, 14.29 。 Ｂ： Ｎα−〔Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−プロリル〕−Ｎω
−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニンアルデヒ
ド 収量 2.０２ｇ（７０％）、白色泡状 m.p. 84-94℃； 1H NMR (CD3SOCD3) δ 8.10 (br s, 1
H), 7.85 及び 7.68 (2d,Ｊ=7.8, 8.5 Hz, 1H), 7.54-
7.43 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 3H), 6.10-5.65 (一連の
m, 2H), 5.02-4.91 (m, 2H), 4.56-4.51 及び 4.34-4.
31 (2m, 1H), 3.66-3.35 (一連の m, 4H), 3.16-2.89
(m, 1H), 2.10-1.30 ( 一連の m, 8H) ； 1 3C NMR (CD3
SOCD3) ppm 171.71, 171.42, 171.34, 170.79, 170.43,
168.13, 163.33, 161.18, 160.51, 138.00, 137.89，1
37.42, 136.98, 136.90, 129.90-126.67 (11 本, オレ
フィン様), 74.49, 73.79, 65.49, 65.41, 59.85, 59.5
7, 59.30, 49.91, 48.99, 47.29, 46.98, 32.15, 29.5
5, 24.93, 24.66, 24.25, 23.89, 22.29, 20.85, 19.4
1, 14.17； IR (KBr, cm-1) 3380, 2948, 1612, 1522,
1448, 1284, 1082, 700； MS m/z (MH+ ) 実測値 49
4.2403, 理論値 492.2398。 元素分析 理論値（C26H31N5O5 0.20 EtOAc・0.30 C
H4O ・ 0.40 H2O)： Ｃ, 61.65 ； Ｈ, 6.61； Ｎ, 13.27 ； H2O, 1.37。 実測値： Ｃ, 61.94 ； Ｈ, 6.30； Ｎ, 13.29 ； H
2O, 1.62。 Ｃ： Ｎα−〔Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−プロリル〕−Ｌ−
アルギニンアルデヒド塩酸塩 収量 ７４６mg（９１％）、白色固体 m.p. 110-117℃( 封管) ； 1H NMR (D2O) δ 7.54-7.34
(m, 5H), 4.65-4.48 (m, 1H), 3.71-3.25 (一連の m,
4H), 3.16 及び 2.97 (2m, 1H), 2.38-2.33 (m,1H), 1.
97-1.25 (一連の m, 7H), 1.15-0.95 (2m, 1H) ； 13C
NMR (D2O) ppm 176.59, 176.50, 176.28, 176.09, 175.
90, 175.63, 174.72, 173.99, 159.52, 159.22, 158.62
，137.29, 137.14, 136.96, 136.88, 132.95, 132.57,
132.48,130.76, 130.68, 130.63, 128.90, 128.51, 12
8.39, 92.52, 92.24, 79.25, 78.98, 78.51, 78.17, 6
5.56, 65.02, 64.44, 64.38, 64.22, 63.15, 63.07, 6
2.90, 62.67, 55.84, 52.95, 52.88, 51.41, 51.30, 5
0.24, 50.02, 49.85, 42.77,42.71, 42.21, 42.07, 41.
94, 41.78, 34.41, 34.31, 34.01, 32.08, 31.97, 29.4
4, 28.89, 27.64, 27.03, 26.96, 26.39, 26.28, 24.9
8, 24.83, 24.71, 24.67, 24.60, 24.41, 23.40, 20.6
5, 20.44, 16.12 ； IR (KBr, cm-1) 3600-3000, 295
2, 1662, 1612, 1572, 1448, 1242, 1002, 702 ； MS m
/z (MH+ -HCl) 理論値 360.2036, 実測値 360.202
9。 元素分析 理論値（C18H25N5O3・ 1.0 HCl・0.80 H
2O) ： Ｃ, 52.70 ； Ｈ, 6.79； Ｎ, 17.07 ； H2O, 3.51。 実測値： Ｃ, 52.42 ； Ｈ, 6.75； Ｎ, 16.70 ； H
2O, 2.39。
【００４３】実施例１０ Ｎα−〔Ｎ−（３−（２−チエニル）プロパノイル）−
Ｌ−プロリル〕−Ｌ−アルギニンアルデヒド塩酸塩 Ａ： ３−（２−チエニル）プロパン酸 炭素上のパラジウム（１０％，4.２ｇ）を３−（２−チ
エニル）アクリル酸（１5.５９ｇ，0.１０mmol）のテト
ラヒドロフラン（１３０ml）溶液に一度に加えた。混合
物を２４時間加圧接触水素化（４５psi ，室温）した。
珪藻土で濾過後、濾液を濃縮乾固して褐色固体を得、水
から再結晶した。白色及び黄褐色の針状結晶の9.３２ｇ
（６０％）の標題化合物を得た。 融点：５８−６０℃（文献値 ６２−６2.５℃）；1 H NMR (CD3SOCD3) δ 12.2 (br s, 1H), 7.23-7.21
(m, 1H), 6.89-6.86 (m,1H), 6.82-6.81 (m, 1H), 2.99
(t, Ｊ=7.4 Hz, 2H)，2.53 (t,Ｊ=7.4 Hz, 2H)； 13C
NMR (CD3SOCD3) ppm 173.42, 143.39, 126.90, 124.70,
123.72, 35.61,24.70； IR (KBr, cm-1) 3102-3036,
2922, 2644, 1706, 1440, 1408, 1310,1232, 1220, 93
8, 848, 828, 714, 692 ； MS m/z (MH+ ) 157 。 元素分析 理論値（C7H8O2S)： Ｃ, 53.83 ； Ｈ, 5.16。 実測値： Ｃ, 53.90 ； Ｈ, 5.16。 Ｂ： Ｎα−〔Ｎ−（３−（２−チエニル）プロパノイ
ル）−Ｌ−プロリル〕−Ｎω−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−アルギニンラクタム 収量 2.３０ｇ（２７％）、白色泡状 m.p. 50-57℃； 1H NMR (CD3SOCD3) δ 9.55 及び 9.1
4 (2 br s, 0.5H), 8.41及び 8.15 (2d,Ｊ=8.2, 8.0 H
z, 1H), 7.41-7.33 (m, 5H), 7.30-7.25 (m, 1H), 6.92
-6.75 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.61-4.50 (m, 1H), 4.
39-4.29 (2m, 2H), 3.69-3.36 (一連の m, 3H), 3.02-
2.96 (m, 2H), 2.64-2.47 (m, 2H), 2.16-1.56 (一連の
m, 9H) ； 13C NMR (CD3SOCD3) ppm 175.49, 175.33,
172.01, 171.89, 170.03, 169.63, 162.89, 162.84, 16
2.38, 159.68, 159.59, 143.97, 137.12, 128.43, 128.
03, 127.86, 126.94, 126.91, 124.77, 124.68, 123.7
1, 123.68, 66.15, 59.85, 59.24, 50.66, 50.47, 46.7
8, 46.55, 43.07, 42.45, 35.85, 35.68, 35.53, 31.8
0, 30.84, 29.47, 25.04, 24.76, 24.67, 24.44, 24.2
0, 22.37, 19.98； IR (KBr, cm-1) 3370, 2950, 168
2, 1642, 1610, 1508, 1440, 1264, 1180, 1158, 1104,
698； MS m/z (MH+ ) 理論値 526.2124, 実測値526.
2122。 元素分析 理論値（C26H31N5O5S ・ 0.3O DMF ・0.20
H2O) ： Ｃ, 58.63 ； Ｈ, 6.13； Ｎ, 13.47 ； H2O, 0.65。 実測値： Ｃ, 58.33 ； Ｈ, 5.95； Ｎ, 13.37 ； H
2O, 0.39。 Ｃ： Ｎα−〔Ｎ−（３−（２−チエニル）プロパノイ
ル）−Ｌ−プロリル〕−Ｎω−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−アルギニンアルデヒド 収量 0.９４ｇ（４５％）、白色泡状 m.p. 82-90℃； 1H NMR (CD3SOCD3) δ 8.10-7.92 (br
m, 1H), 7.95-7.47 (一連の m, 1H), 7.35-7.25 (m, 6
H), 6.91-6.77 (m, 2H), 6.10-5.78 (一連の m,2H), 5.
02-4.89 (m, 2H), 4.49-4.35 (m, 1H), 3.79-3.33 (一
連の m, 4H), 3.16-2.90 (m, 3H), 2.63-2.41 (2m, 2
H), 2.31-1.65 ( 一連の m, 7H), 1.46-1.38(m, 2H)；
13C NMR (CD3SOCD3) ppm 171.58, 171.38, 170.90, 16
9.72, 169.60, 163.32, 160.52, 143.99, 137.90, 128.
34, 127.96, 127.77, 127.59, 126.94, 126.87, 124.7
6, 124.57, 123.66, 73.79, 65.60, 65.42, 59.84, 59.
11, 48.99, 46.82, 46.63, 37.25, 35.71, 29.68, 29.3
6, 29.20, 24.70, 24.46, 24.33, 24.09, 23.87, 22.5
0, 22.28, 20.83, 19.40, 17.17 ； IR (KBr, cm-1) 3
296, 2936, 1650, 1624, 1522, 1446, 1376, 1284, 123
2, 1170, 1080, 698； MSm/z (MH+ ) 理論値 528.228
1, 実測値 528.2270。 元素分析 理論値（C26H33N5O5S ・ 0.25 EtOAc ・ 0.2
5 MeOH・0.20 H2O) ： Ｃ, 58.32 ； Ｈ, 6.54； Ｎ, 12.48 ； H2O, 0.64。 実測値： Ｃ, 58.54 ； Ｈ, 6.42； Ｎ, 12.38 ； H
2O, 0.44。 Ｄ： Ｎα−〔Ｎ−（３−（２−チエニル）プロパノイ
ル）−Ｌ−プロリル〕−Ｌ−アルギニンアルデヒド塩酸
塩 収量 ５８6.０mg（９７％）、僅かに淡黄色固体 m.p. 110-130℃（封管）； 1H NMR (D2O) δ 7.26 (d,
Ｊ=5.1 Hz, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 6.91-6.88 (m,
1H), 5.43 及び 5.37 (2s, 1H), 4.37-4.34 (m,1H), 4.
07-3.74 (一連の m, 1H), 3.70-3.37 (m, 4H), 3.33-2.
95 (2m, 4H), 2.89-2.50 (m, 2H), 2.47-2.37 (m, 1H),
2.24-2.15 (m, 1H), 2.07-1.48 (一連のm, 8H), 1.20
及び 0.86 (2m, 1H)； 13C NMR (D2O) ppm 176.77, 17
6.47, 176.03, 175.79, 175.69, 159.34, 158.65, 145.
54, 130.90, 129.24, 127.00, 126.04, 92.51, 79.32,
78.49, 62.99, 62.52, 62.34, 62.15, 56.13, 55.86, 5
1.46, 50.62, 50.19, 49.40, 42.80, 42.22, 41.96, 3
8.75, 38.05, 37.79, 35.79,33.98, 32.00, 31.83, 30.
12, 27.64, 26.78, 26.58, 26.39, 24.85, 24.67, 24.4
7, 23.90, 20.67, 15.39 ； IR (KBr, cm-1) 3500-300
0, 2950, 1658, 1538, 1446, 1242, 1000； MS m/z (M
H+ -HCl ), 理論値 C18H27N5O3S) ： 394.1913,実測
値： 394.1912 。
Ｌ−プロリル〕−Ｌ−アルギニンアルデヒド塩酸塩 Ａ： ３−（２−チエニル）プロパン酸 炭素上のパラジウム（１０％，4.２ｇ）を３−（２−チ
エニル）アクリル酸（１5.５９ｇ，0.１０mmol）のテト
ラヒドロフラン（１３０ml）溶液に一度に加えた。混合
物を２４時間加圧接触水素化（４５psi ，室温）した。
珪藻土で濾過後、濾液を濃縮乾固して褐色固体を得、水
から再結晶した。白色及び黄褐色の針状結晶の9.３２ｇ
（６０％）の標題化合物を得た。 融点：５８−６０℃（文献値 ６２−６2.５℃）；1 H NMR (CD3SOCD3) δ 12.2 (br s, 1H), 7.23-7.21
(m, 1H), 6.89-6.86 (m,1H), 6.82-6.81 (m, 1H), 2.99
(t, Ｊ=7.4 Hz, 2H)，2.53 (t,Ｊ=7.4 Hz, 2H)； 13C
NMR (CD3SOCD3) ppm 173.42, 143.39, 126.90, 124.70,
123.72, 35.61,24.70； IR (KBr, cm-1) 3102-3036,
2922, 2644, 1706, 1440, 1408, 1310,1232, 1220, 93
8, 848, 828, 714, 692 ； MS m/z (MH+ ) 157 。 元素分析 理論値（C7H8O2S)： Ｃ, 53.83 ； Ｈ, 5.16。 実測値： Ｃ, 53.90 ； Ｈ, 5.16。 Ｂ： Ｎα−〔Ｎ−（３−（２−チエニル）プロパノイ
ル）−Ｌ−プロリル〕−Ｎω−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−アルギニンラクタム 収量 2.３０ｇ（２７％）、白色泡状 m.p. 50-57℃； 1H NMR (CD3SOCD3) δ 9.55 及び 9.1
4 (2 br s, 0.5H), 8.41及び 8.15 (2d,Ｊ=8.2, 8.0 H
z, 1H), 7.41-7.33 (m, 5H), 7.30-7.25 (m, 1H), 6.92
-6.75 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.61-4.50 (m, 1H), 4.
39-4.29 (2m, 2H), 3.69-3.36 (一連の m, 3H), 3.02-
2.96 (m, 2H), 2.64-2.47 (m, 2H), 2.16-1.56 (一連の
m, 9H) ； 13C NMR (CD3SOCD3) ppm 175.49, 175.33,
172.01, 171.89, 170.03, 169.63, 162.89, 162.84, 16
2.38, 159.68, 159.59, 143.97, 137.12, 128.43, 128.
03, 127.86, 126.94, 126.91, 124.77, 124.68, 123.7
1, 123.68, 66.15, 59.85, 59.24, 50.66, 50.47, 46.7
8, 46.55, 43.07, 42.45, 35.85, 35.68, 35.53, 31.8
0, 30.84, 29.47, 25.04, 24.76, 24.67, 24.44, 24.2
0, 22.37, 19.98； IR (KBr, cm-1) 3370, 2950, 168
2, 1642, 1610, 1508, 1440, 1264, 1180, 1158, 1104,
698； MS m/z (MH+ ) 理論値 526.2124, 実測値526.
2122。 元素分析 理論値（C26H31N5O5S ・ 0.3O DMF ・0.20
H2O) ： Ｃ, 58.63 ； Ｈ, 6.13； Ｎ, 13.47 ； H2O, 0.65。 実測値： Ｃ, 58.33 ； Ｈ, 5.95； Ｎ, 13.37 ； H
2O, 0.39。 Ｃ： Ｎα−〔Ｎ−（３−（２−チエニル）プロパノイ
ル）−Ｌ−プロリル〕−Ｎω−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−アルギニンアルデヒド 収量 0.９４ｇ（４５％）、白色泡状 m.p. 82-90℃； 1H NMR (CD3SOCD3) δ 8.10-7.92 (br
m, 1H), 7.95-7.47 (一連の m, 1H), 7.35-7.25 (m, 6
H), 6.91-6.77 (m, 2H), 6.10-5.78 (一連の m,2H), 5.
02-4.89 (m, 2H), 4.49-4.35 (m, 1H), 3.79-3.33 (一
連の m, 4H), 3.16-2.90 (m, 3H), 2.63-2.41 (2m, 2
H), 2.31-1.65 ( 一連の m, 7H), 1.46-1.38(m, 2H)；
13C NMR (CD3SOCD3) ppm 171.58, 171.38, 170.90, 16
9.72, 169.60, 163.32, 160.52, 143.99, 137.90, 128.
34, 127.96, 127.77, 127.59, 126.94, 126.87, 124.7
6, 124.57, 123.66, 73.79, 65.60, 65.42, 59.84, 59.
11, 48.99, 46.82, 46.63, 37.25, 35.71, 29.68, 29.3
6, 29.20, 24.70, 24.46, 24.33, 24.09, 23.87, 22.5
0, 22.28, 20.83, 19.40, 17.17 ； IR (KBr, cm-1) 3
296, 2936, 1650, 1624, 1522, 1446, 1376, 1284, 123
2, 1170, 1080, 698； MSm/z (MH+ ) 理論値 528.228
1, 実測値 528.2270。 元素分析 理論値（C26H33N5O5S ・ 0.25 EtOAc ・ 0.2
5 MeOH・0.20 H2O) ： Ｃ, 58.32 ； Ｈ, 6.54； Ｎ, 12.48 ； H2O, 0.64。 実測値： Ｃ, 58.54 ； Ｈ, 6.42； Ｎ, 12.38 ； H
2O, 0.44。 Ｄ： Ｎα−〔Ｎ−（３−（２−チエニル）プロパノイ
ル）−Ｌ−プロリル〕−Ｌ−アルギニンアルデヒド塩酸
塩 収量 ５８6.０mg（９７％）、僅かに淡黄色固体 m.p. 110-130℃（封管）； 1H NMR (D2O) δ 7.26 (d,
Ｊ=5.1 Hz, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 6.91-6.88 (m,
1H), 5.43 及び 5.37 (2s, 1H), 4.37-4.34 (m,1H), 4.
07-3.74 (一連の m, 1H), 3.70-3.37 (m, 4H), 3.33-2.
95 (2m, 4H), 2.89-2.50 (m, 2H), 2.47-2.37 (m, 1H),
2.24-2.15 (m, 1H), 2.07-1.48 (一連のm, 8H), 1.20
及び 0.86 (2m, 1H)； 13C NMR (D2O) ppm 176.77, 17
6.47, 176.03, 175.79, 175.69, 159.34, 158.65, 145.
54, 130.90, 129.24, 127.00, 126.04, 92.51, 79.32,
78.49, 62.99, 62.52, 62.34, 62.15, 56.13, 55.86, 5
1.46, 50.62, 50.19, 49.40, 42.80, 42.22, 41.96, 3
8.75, 38.05, 37.79, 35.79,33.98, 32.00, 31.83, 30.
12, 27.64, 26.78, 26.58, 26.39, 24.85, 24.67, 24.4
7, 23.90, 20.67, 15.39 ； IR (KBr, cm-1) 3500-300
0, 2950, 1658, 1538, 1446, 1242, 1000； MS m/z (M
H+ -HCl ), 理論値 C18H27N5O3S) ： 394.1913,実測
値： 394.1912 。
【００４４】実施例１１ Ｎα−〔Ｎ−（インドール−２−カルボニル）−Ｌ−プ
ロリル〕−Ｌ−アルギニンアルデヒド塩酸塩 Ａ： Ｎα−〔Ｎ−（インドール−２−カルボニル）−
Ｌ−プロリル〕−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−アルギニンラクタム 収量 1.１８ｇ（２２％）、淡黄色固体 m.p. 122-135℃； 1H NMR (CD3SOCD3)δ 11.56 (s, 1
H), 9.57 (br s, 1H), 9.16 (br s, 1H), 8.61-8.58 及
び 7.57-7.55 (2m, 1H), 8.45 (d, Ｊ=7.9 Hz, 1H),
7.64 (d, Ｊ=7.9 Hz, 1H), 7.45 (d, Ｊ=8.2 Hz, 1
H), 7.36-7.26 (m, 7H), 7.21-7.16 (m, 1H), 7.06-7.0
2 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.64-4.57 (m, 2H),4.42-4.
24 (m, 1H), 4.05-3.89 (m, 1H), 3.66-3.61 (m, 2H),
2.23-1.59 ( 一連の m, 8H) ； 13C NMR (CD3SOCD3) pp
m 175.52, 171.82, 162.90, 161.60, 160.49, 159.80,
159.62, 137.11, 135.96, 130.73, 128.43, 128.04, 12
7.87, 127.44, 123.71, 121.84, 119.77, 112.28, 105.
16, 66.17, 60.96, 59.85, 50.49, 48.82, 42.92, 42.4
9, 29.10, 24.90, 21.93, 20.83, 19.90, 14.16 ； IR
(KBr, cm-1) 3364, 2952, 1684, 1610, 1524, 1434, 13
56, 1264, 1180, 1158, 1104, 748 ； MS m/z (MH+ )
理論値 531.2356, 実測値 531.2332 。 元素分析 理論値（C28N30N6O5・ 0.30 EtOAc ・ 0.1
0 H2O)： Ｃ, 62.77 ； Ｈ, 5.89； Ｎ, 15.04 ； H2O, 0.32。 実測値： Ｃ, 62.92 ； Ｈ, 5.79； Ｎ, 15.35 ； H
2O, 0.32。 Ｂ： Ｎα−〔Ｎ−（インドール−２−カルボニル）−
Ｌ−プロリル〕−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−アルギニンアルデヒド 収量 0.２７ｇ（２７％）、白色泡状 m.p. 111-133℃； 1H NMR (CD3SOCD3)δ 11.66-11.45
(2m, 1H), 8.05 (br m, 1H), 7.92-7.90 及び 6.77-6.7
3 (2m, 1H), 7.73-7.61 (m, 1H), 7.49-7.39 (m,1H),
7.33-7.29 (m, 6H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.05-7.00
(m, 2H), 6.01-5.89(m, 2H), 5.02-4.89 (m, 2H), 4.63
(br s, 1H), 3.90 (br m, 2H), 3.66 (br s, 1H), 3.3
4 (m, 1H), 3.02 (br m, 2H), 2.00-1.89 ( 一連の m,
3H), 1.70-1.66 (m, 1H), 1.52-1.44 (m, 1H), 1.13-1.
12 (m, 1H)； 13C NMR (CD3SOCD3) ppm 171.57, 170.9
6, 163.34, 161.21, 160.54, 160.22, 141.62, 138.03,
137.92, 135.94, 130.89, 130.81, 130.54, 128.34, 1
28.13, 127.98, 127.90, 127.80, 127.62, 127.59, 12
7.43, 126.71, 126.51, 123.65, 121.83, 121.46, 119.
74, 112.25, 105.04, 90.51, 74.16, 73.87, 66.00, 6
5.50, 65.45, 62.98, 60.97, 60.80, 60.51, 49.09, 4
8.87, 48.18, 47.33, 37.20, 29.17, 29.00, 25.05,24.
28, 23.88, 22.20, 21.60, 19.44 ； IR (KBr, cm-1)
3410, 2948, 1602, 1526, 1438, 1284, 748； MS m/z
(MH+ ), 理論値（C28H32N6O5) ： 533.2512,実測値 53
3.2516 。 Ｃ： Ｎα−〔Ｎ−（インドール−２−カルボニル）−
Ｌ−プロリル〕−Ｌ−アルギニンアルデヒド塩酸塩 収量 １９0.７mg（１００％）、黄褐色 m.p. 161-171℃（封管）； 1H NMR (D2O)δ 7.55-7.3
7 ( 一連の m, 2H), 7.29-7.15 (m, 1H), 7.07-6.96
(m, 1H), 6.70-6.60 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.80-3.5
8 (m, 3H), 3.38 (br s, 1H), 3.19-2.75 ( 一連の m,
2H), 2.52-2.41 (m,1H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.86-0.7
9 (一連の m, 7H) ； 13C NMR (D2O) ppm 176.53, 176.
23, 176.15, 175.72, 175.57, 175.43, 165.51, 163.9
2, 160.29, 159.19, 158.14, 137.88, 137.75, 131.18,
131.06, 129.30, 129.20, 126.84, 124.13, 123.85, 1
22.35, 114.03, 109.10, 107.45, 92.48, 92.26, 78.3
7, 75.26, 74.65, 63.93, 63.74, 63.32, 58.78, 55.9
5, 52.87, 51.53, 51.36, 51.12,50.77, 45.25, 42.64,
42.35, 41.79, 34.67, 31.22, 30.28, 29.13, 27.84,
27.68, 26.89, 26.40, 25.86, 25.07, 24.64, 24.46, 2
4.06, 22.94, 22.75 ； IR (KBr, cm-1) 3500-3000, 29
56, 2876, 1662, 1598, 1526, 1438, 1346, 748；MS m/
z (MH+ -HCl) 理論値 399.2145, 実測値 399.2140 。 元素分析 理論値（C20H26N6O3・ 1.0 HCl・ 0.70 H2
O)： Ｃ, 53.68 ； Ｈ, 6.40； Ｎ, 18.78 ； H2O, 2.82。 実測値： Ｃ, 52.49 ； Ｈ, 6.24； Ｎ, 16.79 ； H
2O, 2.72。
ロリル〕−Ｌ−アルギニンアルデヒド塩酸塩 Ａ： Ｎα−〔Ｎ−（インドール−２−カルボニル）−
Ｌ−プロリル〕−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−アルギニンラクタム 収量 1.１８ｇ（２２％）、淡黄色固体 m.p. 122-135℃； 1H NMR (CD3SOCD3)δ 11.56 (s, 1
H), 9.57 (br s, 1H), 9.16 (br s, 1H), 8.61-8.58 及
び 7.57-7.55 (2m, 1H), 8.45 (d, Ｊ=7.9 Hz, 1H),
7.64 (d, Ｊ=7.9 Hz, 1H), 7.45 (d, Ｊ=8.2 Hz, 1
H), 7.36-7.26 (m, 7H), 7.21-7.16 (m, 1H), 7.06-7.0
2 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.64-4.57 (m, 2H),4.42-4.
24 (m, 1H), 4.05-3.89 (m, 1H), 3.66-3.61 (m, 2H),
2.23-1.59 ( 一連の m, 8H) ； 13C NMR (CD3SOCD3) pp
m 175.52, 171.82, 162.90, 161.60, 160.49, 159.80,
159.62, 137.11, 135.96, 130.73, 128.43, 128.04, 12
7.87, 127.44, 123.71, 121.84, 119.77, 112.28, 105.
16, 66.17, 60.96, 59.85, 50.49, 48.82, 42.92, 42.4
9, 29.10, 24.90, 21.93, 20.83, 19.90, 14.16 ； IR
(KBr, cm-1) 3364, 2952, 1684, 1610, 1524, 1434, 13
56, 1264, 1180, 1158, 1104, 748 ； MS m/z (MH+ )
理論値 531.2356, 実測値 531.2332 。 元素分析 理論値（C28N30N6O5・ 0.30 EtOAc ・ 0.1
0 H2O)： Ｃ, 62.77 ； Ｈ, 5.89； Ｎ, 15.04 ； H2O, 0.32。 実測値： Ｃ, 62.92 ； Ｈ, 5.79； Ｎ, 15.35 ； H
2O, 0.32。 Ｂ： Ｎα−〔Ｎ−（インドール−２−カルボニル）−
Ｌ−プロリル〕−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−アルギニンアルデヒド 収量 0.２７ｇ（２７％）、白色泡状 m.p. 111-133℃； 1H NMR (CD3SOCD3)δ 11.66-11.45
(2m, 1H), 8.05 (br m, 1H), 7.92-7.90 及び 6.77-6.7
3 (2m, 1H), 7.73-7.61 (m, 1H), 7.49-7.39 (m,1H),
7.33-7.29 (m, 6H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.05-7.00
(m, 2H), 6.01-5.89(m, 2H), 5.02-4.89 (m, 2H), 4.63
(br s, 1H), 3.90 (br m, 2H), 3.66 (br s, 1H), 3.3
4 (m, 1H), 3.02 (br m, 2H), 2.00-1.89 ( 一連の m,
3H), 1.70-1.66 (m, 1H), 1.52-1.44 (m, 1H), 1.13-1.
12 (m, 1H)； 13C NMR (CD3SOCD3) ppm 171.57, 170.9
6, 163.34, 161.21, 160.54, 160.22, 141.62, 138.03,
137.92, 135.94, 130.89, 130.81, 130.54, 128.34, 1
28.13, 127.98, 127.90, 127.80, 127.62, 127.59, 12
7.43, 126.71, 126.51, 123.65, 121.83, 121.46, 119.
74, 112.25, 105.04, 90.51, 74.16, 73.87, 66.00, 6
5.50, 65.45, 62.98, 60.97, 60.80, 60.51, 49.09, 4
8.87, 48.18, 47.33, 37.20, 29.17, 29.00, 25.05,24.
28, 23.88, 22.20, 21.60, 19.44 ； IR (KBr, cm-1)
3410, 2948, 1602, 1526, 1438, 1284, 748； MS m/z
(MH+ ), 理論値（C28H32N6O5) ： 533.2512,実測値 53
3.2516 。 Ｃ： Ｎα−〔Ｎ−（インドール−２−カルボニル）−
Ｌ−プロリル〕−Ｌ−アルギニンアルデヒド塩酸塩 収量 １９0.７mg（１００％）、黄褐色 m.p. 161-171℃（封管）； 1H NMR (D2O)δ 7.55-7.3
7 ( 一連の m, 2H), 7.29-7.15 (m, 1H), 7.07-6.96
(m, 1H), 6.70-6.60 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.80-3.5
8 (m, 3H), 3.38 (br s, 1H), 3.19-2.75 ( 一連の m,
2H), 2.52-2.41 (m,1H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.86-0.7
9 (一連の m, 7H) ； 13C NMR (D2O) ppm 176.53, 176.
23, 176.15, 175.72, 175.57, 175.43, 165.51, 163.9
2, 160.29, 159.19, 158.14, 137.88, 137.75, 131.18,
131.06, 129.30, 129.20, 126.84, 124.13, 123.85, 1
22.35, 114.03, 109.10, 107.45, 92.48, 92.26, 78.3
7, 75.26, 74.65, 63.93, 63.74, 63.32, 58.78, 55.9
5, 52.87, 51.53, 51.36, 51.12,50.77, 45.25, 42.64,
42.35, 41.79, 34.67, 31.22, 30.28, 29.13, 27.84,
27.68, 26.89, 26.40, 25.86, 25.07, 24.64, 24.46, 2
4.06, 22.94, 22.75 ； IR (KBr, cm-1) 3500-3000, 29
56, 2876, 1662, 1598, 1526, 1438, 1346, 748；MS m/
z (MH+ -HCl) 理論値 399.2145, 実測値 399.2140 。 元素分析 理論値（C20H26N6O3・ 1.0 HCl・ 0.70 H2
O)： Ｃ, 53.68 ； Ｈ, 6.40； Ｎ, 18.78 ； H2O, 2.82。 実測値： Ｃ, 52.49 ； Ｈ, 6.24； Ｎ, 16.79 ； H
2O, 2.72。
【００４５】実施例１２ Ｎα−〔Ｎ−フェニルアセチル−Ｌ−プロリル〕−Ｌ−
アルギニンアルデヒド塩酸塩 Ａ： Ｎα−〔Ｎ−フェニルアセチル−Ｌ−プロリル〕
−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニンラ
クタム 収量 3.４５ｇ（４５％）、白色泡状 m.p. 62-70℃； 1H NMR (CD3SOCD3) δ 9.56 (br s,
0.5H), 9.14 (br s, 0.5H), 8.52 及び 8.17 (2d,Ｊ=
8.1, 8.0 Hz, 1H), 7.36-7.16 (m, 10H), 5.04 (m, 2
H), 4.61-4.15 (3m, 3H), 3.73-3.38 (m, 5H), 2.24-1.
59 ( 一連の m, 8H)； 13C NMR (CD3SOCD3) ppm 175.5
7, 175.35, 172.04, 171.90, 169.39, 168.89, 162.88,
159.72, 159.53, 137.11, 135.64, 135.60, 129.71, 1
29.66, 129.47, 129.32, 128.44, 128.24, 128.13, 12
8.05, 127.88, 126.35, 66.15, 60.02,59.85, 59.64, 5
9.28, 50.78, 50.34, 47.25, 46.71, 43.25, 43.01, 4
2.22, 31.88, 29.56, 25.12, 24.56, 24.31, 22.34, 2
0.85, 20.04, 19.85, 14.17； IR(KBr, cm-1) 3372, 29
50, 1684, 1640, 1612, 1498, 1266, 1180, 1158, 110
4,750, 698； MS m/z (MH+ ) 理論値 506.2403, 実測
値 506.2382 。 元素分析 理論値（C27H32N5O5・ 0.19 H2O)： Ｃ, 63.72 ； Ｈ, 6.22； Ｎ, 13.76 ； H2O, 0.67。 実測値： Ｃ, 63.61 ； Ｈ, 6.17； Ｎ, 13.41 ； H
2O, 0.68。 Ｂ： Ｎα−〔Ｎ−フェニルアセチル−Ｌ−プロリル〕
−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニンア
ルデヒド 収量 1.６５ｇ（６４％）、白色泡状 m.p. 78-85℃； 1H NMR (CD3SOCD3) δ 8.07-7.94 (b
r m, 2H), 7.78 及び 7.63 (2d,Ｊ=7.9, 8.5 Hz, 1H),
7.40-7.14 (m, 10H), 6.19-5.75 (一連の m, 2H), 5.0
3-4.90 (m, 2H), 4.60-4.48 及び 4.39-4.37 (2m, 1H),
3.80-3.16 (一連の m, 6H), 3.08-2.95 (m, 1H), 2.17
-1.65 ( 一連の m, 6H), 1.49-1.39 (m, 2H)； 13C NMR
(CD3SOCD3) ppm 171.54, 171.41, 170.87, 169.10, 16
9.03, 168.74, 163.32, 161.16, 160.52, 137.99, 137.
90, 135.76, 135.64, 135.60, 129.57-126.36 (13 本,
オレフィン様), 74.47, 73.76, 65.50, 65.42, 59.56,
59.14, 58.91, 49.16, 48.98, 47.26, 46.73, 31.92, 2
9.45, 29.29, 24.42, 24.17,23.86, 22.46, 19.40； IR
(KBr, cm-1) 3362, 2946, 2876, 1616, 1522, 1454,
1282, 1082, 996, 698 ； MS m/z (MH+ ) 理論値 508.
2560, 実測値 508.2544 。 元素分析 理論値（C27N33N5O5・ 0.40 MeOH・0.40 H
2O) ： Ｃ, 62.38 ； Ｈ, 6.77； Ｎ, 13.28 ； H2O, 1.37。 実測値： Ｃ, 62.02 ； Ｈ, 6.38； Ｎ, 13.33 ； H
2O, 1.46。 Ｃ： Ｎα−〔Ｎ−フェニルアセチル−Ｌ−プロリル〕
−Ｌ−アルギニンアルデヒド塩酸塩 収量 ８１0.１mg（１００％）、白色固体 m.p. 108-115℃（封管） 1H NMR (D2O)δ 7.43-7.33
(m, 3H), 7.30-7.12 (m,2H), 5.41-5.31 及び 5.03-4.8
7 (2m, 1H), 4.64-4.63 及び 4.45-4.35 (2m,1H), 4.0
2-3.48 (一連の m, 5H), 3.28-3.09 (2m, 2H), 2.30-2.
25 (m, 1H), 2.07-1.49 ( 一連の m, 8H) ； 13C NMR
(D2O) ppm 176.65, 176.29, 175.95, 175.56, 175.23,
175.07, 174.97, 159.68, 159.29, 158.56, 136.48, 13
6.43, 136.39, 136.18, 131.31, 131.25, 131.05, 130.
84, 129.27, 129.16, 92.48, 79.37, 78.44, 63.16, 6
2.97, 62.71, 62.64, 62.52, 62.42, 56.18, 55.84, 5
1.68,51.44, 50.37, 50.11, 49.63, 42.87, 42.83, 42.
77, 42.17, 41.93, 34.02, 32.03, 31.88, 31.79, 29.3
9, 27.62, 26.96, 26.49, 26.43, 26.36, 24.83, 24.6
5, 23.31, 20.65； IR (KBr, cm-1) 3500-3000, 2952,
1658, 1540, 1446, 1302, 1202, 1000, 718, 698； MS
m/z (MH+ -HCl) 理論値 374.2192, 実測値 374.2176
。 元素分析 理論値（C19H27N5O3・ 1.0 HCl・0.70 H
2O) ： Ｃ, 52.04 ； Ｈ, 7.02； Ｎ, 16.58 ； H2O, 2.99。 実測値： Ｃ, 54.19 ； Ｈ, 7.06； Ｎ, 16.24 ； H
2O, 2.92。
アルギニンアルデヒド塩酸塩 Ａ： Ｎα−〔Ｎ−フェニルアセチル−Ｌ−プロリル〕
−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニンラ
クタム 収量 3.４５ｇ（４５％）、白色泡状 m.p. 62-70℃； 1H NMR (CD3SOCD3) δ 9.56 (br s,
0.5H), 9.14 (br s, 0.5H), 8.52 及び 8.17 (2d,Ｊ=
8.1, 8.0 Hz, 1H), 7.36-7.16 (m, 10H), 5.04 (m, 2
H), 4.61-4.15 (3m, 3H), 3.73-3.38 (m, 5H), 2.24-1.
59 ( 一連の m, 8H)； 13C NMR (CD3SOCD3) ppm 175.5
7, 175.35, 172.04, 171.90, 169.39, 168.89, 162.88,
159.72, 159.53, 137.11, 135.64, 135.60, 129.71, 1
29.66, 129.47, 129.32, 128.44, 128.24, 128.13, 12
8.05, 127.88, 126.35, 66.15, 60.02,59.85, 59.64, 5
9.28, 50.78, 50.34, 47.25, 46.71, 43.25, 43.01, 4
2.22, 31.88, 29.56, 25.12, 24.56, 24.31, 22.34, 2
0.85, 20.04, 19.85, 14.17； IR(KBr, cm-1) 3372, 29
50, 1684, 1640, 1612, 1498, 1266, 1180, 1158, 110
4,750, 698； MS m/z (MH+ ) 理論値 506.2403, 実測
値 506.2382 。 元素分析 理論値（C27H32N5O5・ 0.19 H2O)： Ｃ, 63.72 ； Ｈ, 6.22； Ｎ, 13.76 ； H2O, 0.67。 実測値： Ｃ, 63.61 ； Ｈ, 6.17； Ｎ, 13.41 ； H
2O, 0.68。 Ｂ： Ｎα−〔Ｎ−フェニルアセチル−Ｌ−プロリル〕
−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニンア
ルデヒド 収量 1.６５ｇ（６４％）、白色泡状 m.p. 78-85℃； 1H NMR (CD3SOCD3) δ 8.07-7.94 (b
r m, 2H), 7.78 及び 7.63 (2d,Ｊ=7.9, 8.5 Hz, 1H),
7.40-7.14 (m, 10H), 6.19-5.75 (一連の m, 2H), 5.0
3-4.90 (m, 2H), 4.60-4.48 及び 4.39-4.37 (2m, 1H),
3.80-3.16 (一連の m, 6H), 3.08-2.95 (m, 1H), 2.17
-1.65 ( 一連の m, 6H), 1.49-1.39 (m, 2H)； 13C NMR
(CD3SOCD3) ppm 171.54, 171.41, 170.87, 169.10, 16
9.03, 168.74, 163.32, 161.16, 160.52, 137.99, 137.
90, 135.76, 135.64, 135.60, 129.57-126.36 (13 本,
オレフィン様), 74.47, 73.76, 65.50, 65.42, 59.56,
59.14, 58.91, 49.16, 48.98, 47.26, 46.73, 31.92, 2
9.45, 29.29, 24.42, 24.17,23.86, 22.46, 19.40； IR
(KBr, cm-1) 3362, 2946, 2876, 1616, 1522, 1454,
1282, 1082, 996, 698 ； MS m/z (MH+ ) 理論値 508.
2560, 実測値 508.2544 。 元素分析 理論値（C27N33N5O5・ 0.40 MeOH・0.40 H
2O) ： Ｃ, 62.38 ； Ｈ, 6.77； Ｎ, 13.28 ； H2O, 1.37。 実測値： Ｃ, 62.02 ； Ｈ, 6.38； Ｎ, 13.33 ； H
2O, 1.46。 Ｃ： Ｎα−〔Ｎ−フェニルアセチル−Ｌ−プロリル〕
−Ｌ−アルギニンアルデヒド塩酸塩 収量 ８１0.１mg（１００％）、白色固体 m.p. 108-115℃（封管） 1H NMR (D2O)δ 7.43-7.33
(m, 3H), 7.30-7.12 (m,2H), 5.41-5.31 及び 5.03-4.8
7 (2m, 1H), 4.64-4.63 及び 4.45-4.35 (2m,1H), 4.0
2-3.48 (一連の m, 5H), 3.28-3.09 (2m, 2H), 2.30-2.
25 (m, 1H), 2.07-1.49 ( 一連の m, 8H) ； 13C NMR
(D2O) ppm 176.65, 176.29, 175.95, 175.56, 175.23,
175.07, 174.97, 159.68, 159.29, 158.56, 136.48, 13
6.43, 136.39, 136.18, 131.31, 131.25, 131.05, 130.
84, 129.27, 129.16, 92.48, 79.37, 78.44, 63.16, 6
2.97, 62.71, 62.64, 62.52, 62.42, 56.18, 55.84, 5
1.68,51.44, 50.37, 50.11, 49.63, 42.87, 42.83, 42.
77, 42.17, 41.93, 34.02, 32.03, 31.88, 31.79, 29.3
9, 27.62, 26.96, 26.49, 26.43, 26.36, 24.83, 24.6
5, 23.31, 20.65； IR (KBr, cm-1) 3500-3000, 2952,
1658, 1540, 1446, 1302, 1202, 1000, 718, 698； MS
m/z (MH+ -HCl) 理論値 374.2192, 実測値 374.2176
。 元素分析 理論値（C19H27N5O3・ 1.0 HCl・0.70 H
2O) ： Ｃ, 52.04 ； Ｈ, 7.02； Ｎ, 16.58 ； H2O, 2.99。 実測値： Ｃ, 54.19 ； Ｈ, 7.06； Ｎ, 16.24 ； H
2O, 2.92。
【００４６】実施例１３ Ｎα−〔Ｎ−（３−シクロヘキシルプロパノイル）−Ｌ
−プロリル〕−Ｌ−アルギニンアルデヒド塩酸塩 Ａ： Ｎα−〔Ｎ−（３−シクロヘキシルプロパノイ
ル）−Ｌ−プロリル〕−Ｎω−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−アルギニンラクタム クロロ蟻酸イソブチル（1.５０ml，１1.７９mmol）を３
−シクロヘキシルプロパン酸（1.８４ｇ，１1.７９mmo
l）及びＮ−メチルモルホリン（1.３０ml，１1.７９mmo
l）の乾燥ジメチルホルムアミド（２０ml）中の冷（−
２０℃）溶液に滴下した。ほぼ−２０℃で約３０分後、
混合物をＮα−Ｌ−プロリル−Ｎω−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−アルギニンラクタム二塩酸塩（5.００
ｇ，１1.７９mmol）及びトリエチルアミン（1.６４ml，
１1.７９mmol）の乾燥ジメチルホルムアミド（１２５m
l）中の冷（−２０℃）懸濁液中に細管で移した。混合
物をほぼ−２０℃で約３０分間攪拌し３時間掛け徐々に
室温まで温めた。減圧下溶媒濃縮後、残渣をベンゼンで
処理し、飽和重曹水、飽和クエン酸溶液及び飽和食塩水
で洗浄後、乾燥及び溶媒濃縮した。残渣はシリカゲルク
ロマトグラフィー（ヘキサン中９０％酢酸エチルで溶
出）により精製し、白色泡状の2.６０ｇ（４２％）の標
題化合物を得た。 m.p. 58-68℃； 1H NMR (CD3SOCD3) δ 9.56 (br s,
1H), 9.14 (br s, 1H),8.40 及び 8.12 (2d,Ｊ=8.2 H
z, 8.2 Hz, 1H), 7.38-7.26 (m, 6H), 5.03 (s,2H), 4.
58-4.47 (m, 1H), 4.38-4.29 (m, 2H), 4.19-4.12 (m,
1H), 3.72-3.27( 一連の m, 3H), 2.26-1.61 (一連の
m, 17H), 1.39-1.32 (m, 2H), 1.18-1.13(m, 5H), 1.01
-0.79 (m, 2H) ； 13C NMR (CD3SOCD3) ppm 175.54, 17
5.32, 172.16, 172.04, 171.79, 171.43, 171.04, 162.
88, 162.84, 159.70, 159.56, 137.11, 128.43, 128.0
3, 127.87, 66.14, 59.82, 59.09, 50.62, 50.39, 46.8
2,46.45, 43.10, 42.34, 36.79, 32.81, 32.74, 31.83,
31.29, 30.96, 29.45, 26.45, 26.23, 25.89, 25.11,
24.67, 24.26, 22.34, 19.98, 19.88 ； IR (KBr,cm-1)
3372, 2924, 1688, 1612, 1510, 1448, 1266, 1180,
1158, 1104 ； MSm/z (MH+ ) 理論値 526.3029, 実測
値 526.3012 。 元素分析 理論値（C28H39N5O5・ 0.15 H2O)： Ｃ, 63.66 ； Ｈ, 7.50； Ｎ, 13.26 ； H2O, 0.51。 実測値： Ｃ, 63.55 ； Ｈ, 7.50； Ｎ, 12.88 ； H
2O, 0.52。 Ｂ： Ｎα−〔Ｎ−（３−シクロヘキシルプロパノイ
ル）−Ｌ−プロリル〕−Ｎω−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−アルギニンアルデヒド 収量 2.７５ｇ（５７％）、白色泡状 m.p. 74-81℃； 1H NMR (CD3SOCD3) δ 8.10-7.93
(m, 1H), 7.74 及び 7.56 (2d,Ｊ=7.9 及び 8.5 H
z, 0.5H), 7.36-7.24 (m, 5H), 5.86-5.74 (m, 1H),5.0
2-4.91 (m, 2H), 4.44-4.33 (2m, 1H), 3.85-3.20 ( 一
連の m, 4H), 3.13-2.99 (m, 1H), 2.25-2.20 (m, 1H),
2.18-1.27 (一連の m, 16H), 1.18-1.12 (m, 4H), 0.8
9-0.66 (m, 2H)； 13C NMR (CD3SOCD3) ppm 172.26, 17
2.04, 171.71, 171.60, 171.28, 171.13, 171.03, 170.
93, 163.35, 161.23, 160.55, 138.02, 137.94, 128.35
-126.51 (9 本, オレフィン様), 74.53, 73.80, 65.5
2, 65.46, 63.01, 59.21, 50.99, 58.74, 48.98, 47.3
8, 47.24, 46.90, 46.54, 37.26,36.92, 36.81, 32.83,
32.76, 32.67, 32.02, 31.90, 31.38, 31.02, 29.31,
29.10, 26.26, 25.91, 24.42, 24.26, 23.91, 22.54, 2
2.32, 21.30, 19.43 ； IR (KBr, cm-1) 3364, 2924,
2852, 1616, 1524, 1448, 1282, 1084, 996； MSm/z
(MH+ ) 理論値 528.3186, 実測値 528.3178 。 元素分析 理論値（C28H41N5O5・ 0.40 H2O)： Ｃ, 62.88 ； Ｈ, 7.88； Ｎ, 13.10 ； H2O, 1.35。 実測値： Ｃ, 62.30 ； Ｈ, 7.80； Ｎ, 12.51 ； H
2O, 1.09。 Ｃ： Ｎα−〔Ｎ−（３−シクロヘキシルプロパノイ
ル）−Ｌ−プロリル〕−Ｌ−アルギニンアルデヒド塩酸
塩 収量 ８３7.１mg（９５％）、白色泡状 m.p. 119-127℃（封管）； 1H NMR (D2O) δ 5.49-5.35
(m, 1H), 5.02-4.92 (m, 1H), 4.60-4.57 及び 4.46-
4.37 (2m, 1H), 4.06-3.82 (3m, 1H), 3.67-3.46(m, 3
H), 3.35-3.22 (m, 1H), 2.44-2.39 (m, 2H), 2.31-1.5
6 ( 一連の m, 16H), 1.52-1.47 (m, 2H), 1.25-1.19
(m, 4H), 0.97-0.86 (m, 2H) ； 13C NMR (D2O) ppm 17
7.81, 177.56, 176.76, 176.67, 176.00, 175.94, 159.
35, 158.67, 95.01, 92.49, 92.40, 78.50, 62.69, 62.
44, 62.23, 62.05, 55.82, 51.65,51.42, 50.11, 49.3
5, 42.85, 42.20, 41.96, 38.97, 34.69, 34.54, 34.4
9, 34.19, 33.94, 33.88, 33.82, 31.83, 28.29, 27.9
6, 27.64, 27.01, 26.47, 24.90, 24.75, 24.46, 23.4
3； IR (KBr, cm-1) 3326-3000, 2924, 2850, 1658, 1
624, 1540, 1448； MS m/z (MH+ -HCl) 理論値 394.28
18, 実測値 394.2814 。 元素分析 理論値（C20H35N5O3・ 1.0 HCl・0.30 H
2O) ： Ｃ, 55.18 ； Ｈ, 8.48； Ｎ, 16.09 ； H2O, 1.24。 実測値： Ｃ, 55.37 ； Ｈ, 8.25； Ｎ, 15.85 ； H
2O, 0.85。
−プロリル〕−Ｌ−アルギニンアルデヒド塩酸塩 Ａ： Ｎα−〔Ｎ−（３−シクロヘキシルプロパノイ
ル）−Ｌ−プロリル〕−Ｎω−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−アルギニンラクタム クロロ蟻酸イソブチル（1.５０ml，１1.７９mmol）を３
−シクロヘキシルプロパン酸（1.８４ｇ，１1.７９mmo
l）及びＮ−メチルモルホリン（1.３０ml，１1.７９mmo
l）の乾燥ジメチルホルムアミド（２０ml）中の冷（−
２０℃）溶液に滴下した。ほぼ−２０℃で約３０分後、
混合物をＮα−Ｌ−プロリル−Ｎω−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−アルギニンラクタム二塩酸塩（5.００
ｇ，１1.７９mmol）及びトリエチルアミン（1.６４ml，
１1.７９mmol）の乾燥ジメチルホルムアミド（１２５m
l）中の冷（−２０℃）懸濁液中に細管で移した。混合
物をほぼ−２０℃で約３０分間攪拌し３時間掛け徐々に
室温まで温めた。減圧下溶媒濃縮後、残渣をベンゼンで
処理し、飽和重曹水、飽和クエン酸溶液及び飽和食塩水
で洗浄後、乾燥及び溶媒濃縮した。残渣はシリカゲルク
ロマトグラフィー（ヘキサン中９０％酢酸エチルで溶
出）により精製し、白色泡状の2.６０ｇ（４２％）の標
題化合物を得た。 m.p. 58-68℃； 1H NMR (CD3SOCD3) δ 9.56 (br s,
1H), 9.14 (br s, 1H),8.40 及び 8.12 (2d,Ｊ=8.2 H
z, 8.2 Hz, 1H), 7.38-7.26 (m, 6H), 5.03 (s,2H), 4.
58-4.47 (m, 1H), 4.38-4.29 (m, 2H), 4.19-4.12 (m,
1H), 3.72-3.27( 一連の m, 3H), 2.26-1.61 (一連の
m, 17H), 1.39-1.32 (m, 2H), 1.18-1.13(m, 5H), 1.01
-0.79 (m, 2H) ； 13C NMR (CD3SOCD3) ppm 175.54, 17
5.32, 172.16, 172.04, 171.79, 171.43, 171.04, 162.
88, 162.84, 159.70, 159.56, 137.11, 128.43, 128.0
3, 127.87, 66.14, 59.82, 59.09, 50.62, 50.39, 46.8
2,46.45, 43.10, 42.34, 36.79, 32.81, 32.74, 31.83,
31.29, 30.96, 29.45, 26.45, 26.23, 25.89, 25.11,
24.67, 24.26, 22.34, 19.98, 19.88 ； IR (KBr,cm-1)
3372, 2924, 1688, 1612, 1510, 1448, 1266, 1180,
1158, 1104 ； MSm/z (MH+ ) 理論値 526.3029, 実測
値 526.3012 。 元素分析 理論値（C28H39N5O5・ 0.15 H2O)： Ｃ, 63.66 ； Ｈ, 7.50； Ｎ, 13.26 ； H2O, 0.51。 実測値： Ｃ, 63.55 ； Ｈ, 7.50； Ｎ, 12.88 ； H
2O, 0.52。 Ｂ： Ｎα−〔Ｎ−（３−シクロヘキシルプロパノイ
ル）−Ｌ−プロリル〕−Ｎω−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−アルギニンアルデヒド 収量 2.７５ｇ（５７％）、白色泡状 m.p. 74-81℃； 1H NMR (CD3SOCD3) δ 8.10-7.93
(m, 1H), 7.74 及び 7.56 (2d,Ｊ=7.9 及び 8.5 H
z, 0.5H), 7.36-7.24 (m, 5H), 5.86-5.74 (m, 1H),5.0
2-4.91 (m, 2H), 4.44-4.33 (2m, 1H), 3.85-3.20 ( 一
連の m, 4H), 3.13-2.99 (m, 1H), 2.25-2.20 (m, 1H),
2.18-1.27 (一連の m, 16H), 1.18-1.12 (m, 4H), 0.8
9-0.66 (m, 2H)； 13C NMR (CD3SOCD3) ppm 172.26, 17
2.04, 171.71, 171.60, 171.28, 171.13, 171.03, 170.
93, 163.35, 161.23, 160.55, 138.02, 137.94, 128.35
-126.51 (9 本, オレフィン様), 74.53, 73.80, 65.5
2, 65.46, 63.01, 59.21, 50.99, 58.74, 48.98, 47.3
8, 47.24, 46.90, 46.54, 37.26,36.92, 36.81, 32.83,
32.76, 32.67, 32.02, 31.90, 31.38, 31.02, 29.31,
29.10, 26.26, 25.91, 24.42, 24.26, 23.91, 22.54, 2
2.32, 21.30, 19.43 ； IR (KBr, cm-1) 3364, 2924,
2852, 1616, 1524, 1448, 1282, 1084, 996； MSm/z
(MH+ ) 理論値 528.3186, 実測値 528.3178 。 元素分析 理論値（C28H41N5O5・ 0.40 H2O)： Ｃ, 62.88 ； Ｈ, 7.88； Ｎ, 13.10 ； H2O, 1.35。 実測値： Ｃ, 62.30 ； Ｈ, 7.80； Ｎ, 12.51 ； H
2O, 1.09。 Ｃ： Ｎα−〔Ｎ−（３−シクロヘキシルプロパノイ
ル）−Ｌ−プロリル〕−Ｌ−アルギニンアルデヒド塩酸
塩 収量 ８３7.１mg（９５％）、白色泡状 m.p. 119-127℃（封管）； 1H NMR (D2O) δ 5.49-5.35
(m, 1H), 5.02-4.92 (m, 1H), 4.60-4.57 及び 4.46-
4.37 (2m, 1H), 4.06-3.82 (3m, 1H), 3.67-3.46(m, 3
H), 3.35-3.22 (m, 1H), 2.44-2.39 (m, 2H), 2.31-1.5
6 ( 一連の m, 16H), 1.52-1.47 (m, 2H), 1.25-1.19
(m, 4H), 0.97-0.86 (m, 2H) ； 13C NMR (D2O) ppm 17
7.81, 177.56, 176.76, 176.67, 176.00, 175.94, 159.
35, 158.67, 95.01, 92.49, 92.40, 78.50, 62.69, 62.
44, 62.23, 62.05, 55.82, 51.65,51.42, 50.11, 49.3
5, 42.85, 42.20, 41.96, 38.97, 34.69, 34.54, 34.4
9, 34.19, 33.94, 33.88, 33.82, 31.83, 28.29, 27.9
6, 27.64, 27.01, 26.47, 24.90, 24.75, 24.46, 23.4
3； IR (KBr, cm-1) 3326-3000, 2924, 2850, 1658, 1
624, 1540, 1448； MS m/z (MH+ -HCl) 理論値 394.28
18, 実測値 394.2814 。 元素分析 理論値（C20H35N5O3・ 1.0 HCl・0.30 H
2O) ： Ｃ, 55.18 ； Ｈ, 8.48； Ｎ, 16.09 ； H2O, 1.24。 実測値： Ｃ, 55.37 ； Ｈ, 8.25； Ｎ, 15.85 ； H
2O, 0.85。
【００４７】実施例１４ Ｎα−〔Ｎ−（３−フェニルプロパノイル）−Ｌ−プロ
リル〕−Ｌ−アルギニンアルデヒド塩酸塩 Ａ： Ｎα−〔Ｎ−（３−フェニルプロパノイル）−Ｌ
−プロリル〕−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
アルギニンラクタム 白色泡状 m.p. 45-52℃； 1H NMR (CDCl3) 9.60-9.36 (br s, 1
H), 7.79-7.77, 7.67-7.65 (d, 1H), 7.39-7.14 (m, 10
H), 5.11 (s, 2H), 4.83-4.75 (m, 1H), 4.64-4.50 (m,
2H), 3.60-3.40 (m, 2H), 3.38-3.25 (m, 1H), 3.01-
2.94 (m, 2H), 2.66-2.59 (m, 2H), 2.42-2.32 (m, 2
H), 1.94-1.74 (m, 6H), 1.53-1.42 (m, 1H)； 13C NMR
(CDCl3) ppm 175.48, 172.60, 171.39, 163.66, 160.1
1, 140.97, 136.67, 128.48, 128.42, 128.23, 127.96,
126.22, 67.14, 59.77, 51.21, 47.55,41.56, 36.39,
31.89, 27.31, 24.92, 24.82, 19.74； IR (KBr, cm-1)
3360,2940, 1680, 1640, 1610, 1490, 1450, 1260 ；
MS m/z (MH+ ) 520 。 元素分析 理論値（C28H35N5O5・ 1.0 H2O) ： Ｃ, 63.62 ； Ｈ, 6.48； Ｎ, 13.25 。 実測値： Ｃ, 63.22 ； Ｈ, 6.75； Ｎ, 12.87 。 Ｂ： Ｎα−〔Ｎ−（３−フェニルプロパノイル）−Ｌ
−プロリル〕−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
アルギニンアルデヒド 白色泡状 m.p. 57-67℃； 1H NMR (CDCl3) 9.81, 9.47, 8.96,
9.20 (br m, 1H), 7.68-7.15 (m, 10H), 5.20-5.00 (br
s, 2H), 4.45-4.33 (br m, 1H), 3.50-3.27 (m,5H),
2.96-2.50 (m, 7H), 1.99-1.71 (m, 8H) ； IR (KBr, c
m-1) 3300, 2950,1740, 1680, 1630, 1520, 1450, 124
0 ； MS m/z (MH+ ) 522 。 Ｃ： Ｎα−〔Ｎ−（３−フェニルプロパノイル）−Ｌ
−プロリル〕−Ｌ−アルギニンアルデヒド塩酸塩 白色泡状 m.p. 68-80℃； 1H NMR (D2O) 7.40-7.27 (m, 5H),
4.3 (br s, 1H), 4.13-3.16 (m, 5H), 2.91 (br s, 3
H), 2.72 (br s, 2H), 2.18-1.20 (m, 8H) ； 13C NMR
(D2O) ppm 176.74, 176.38, 176.30, 176.24, 159.34,
158.70, 142.80, 130.69, 130.38, 128.42, 105.87, 7
2.46, 78.50, 65.88, 63.69, 62.62, 62.35, 62.24, 5
5.77, 51.39, 50.14, 48.27, 42.58, 41.90, 37.59, 3
7.51, 33.77, 32.74, 32.36, 31.77, 27.54, 26.28, 2
4.78, 24.44, 19.17, 15.22； IR (NaCl 上のフイルム,
cm -1) 3320, 2950, 1660, 1630, 1450, MS m/z (MH
+ -HCl) 388 。 元素分析 理論値（C20H29N5O3・ 1.0 HCl・H2O)： Ｃ, 52.85 ； Ｈ, 7.35； Ｎ, 15.41 。 実測値： Ｃ, 53.35 ； Ｈ, 7.40； Ｎ, 14.63 。
リル〕−Ｌ−アルギニンアルデヒド塩酸塩 Ａ： Ｎα−〔Ｎ−（３−フェニルプロパノイル）−Ｌ
−プロリル〕−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
アルギニンラクタム 白色泡状 m.p. 45-52℃； 1H NMR (CDCl3) 9.60-9.36 (br s, 1
H), 7.79-7.77, 7.67-7.65 (d, 1H), 7.39-7.14 (m, 10
H), 5.11 (s, 2H), 4.83-4.75 (m, 1H), 4.64-4.50 (m,
2H), 3.60-3.40 (m, 2H), 3.38-3.25 (m, 1H), 3.01-
2.94 (m, 2H), 2.66-2.59 (m, 2H), 2.42-2.32 (m, 2
H), 1.94-1.74 (m, 6H), 1.53-1.42 (m, 1H)； 13C NMR
(CDCl3) ppm 175.48, 172.60, 171.39, 163.66, 160.1
1, 140.97, 136.67, 128.48, 128.42, 128.23, 127.96,
126.22, 67.14, 59.77, 51.21, 47.55,41.56, 36.39,
31.89, 27.31, 24.92, 24.82, 19.74； IR (KBr, cm-1)
3360,2940, 1680, 1640, 1610, 1490, 1450, 1260 ；
MS m/z (MH+ ) 520 。 元素分析 理論値（C28H35N5O5・ 1.0 H2O) ： Ｃ, 63.62 ； Ｈ, 6.48； Ｎ, 13.25 。 実測値： Ｃ, 63.22 ； Ｈ, 6.75； Ｎ, 12.87 。 Ｂ： Ｎα−〔Ｎ−（３−フェニルプロパノイル）−Ｌ
−プロリル〕−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
アルギニンアルデヒド 白色泡状 m.p. 57-67℃； 1H NMR (CDCl3) 9.81, 9.47, 8.96,
9.20 (br m, 1H), 7.68-7.15 (m, 10H), 5.20-5.00 (br
s, 2H), 4.45-4.33 (br m, 1H), 3.50-3.27 (m,5H),
2.96-2.50 (m, 7H), 1.99-1.71 (m, 8H) ； IR (KBr, c
m-1) 3300, 2950,1740, 1680, 1630, 1520, 1450, 124
0 ； MS m/z (MH+ ) 522 。 Ｃ： Ｎα−〔Ｎ−（３−フェニルプロパノイル）−Ｌ
−プロリル〕−Ｌ−アルギニンアルデヒド塩酸塩 白色泡状 m.p. 68-80℃； 1H NMR (D2O) 7.40-7.27 (m, 5H),
4.3 (br s, 1H), 4.13-3.16 (m, 5H), 2.91 (br s, 3
H), 2.72 (br s, 2H), 2.18-1.20 (m, 8H) ； 13C NMR
(D2O) ppm 176.74, 176.38, 176.30, 176.24, 159.34,
158.70, 142.80, 130.69, 130.38, 128.42, 105.87, 7
2.46, 78.50, 65.88, 63.69, 62.62, 62.35, 62.24, 5
5.77, 51.39, 50.14, 48.27, 42.58, 41.90, 37.59, 3
7.51, 33.77, 32.74, 32.36, 31.77, 27.54, 26.28, 2
4.78, 24.44, 19.17, 15.22； IR (NaCl 上のフイルム,
cm -1) 3320, 2950, 1660, 1630, 1450, MS m/z (MH
+ -HCl) 388 。 元素分析 理論値（C20H29N5O3・ 1.0 HCl・H2O)： Ｃ, 52.85 ； Ｈ, 7.35； Ｎ, 15.41 。 実測値： Ｃ, 53.35 ； Ｈ, 7.40； Ｎ, 14.63 。
【００４８】実施例１５ Ｎα−〔Ｎ−フェノキシアセチル−Ｌ−プロリル〕−Ｌ
−アルギニンアルデヒドＡ： Ｎα−〔Ｎ−フェノキシ
アセチル−Ｌ−プロリル〕−Ｎω−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−アルギニンラクタム 僅かに灰色泡状 m.p. 145-146℃； 1H NMR (CDCl3) 9.65 (br s, 1H),
9.35 (br s, 1H), 7.49-7.21 (m, 8H), 7.04-6.85 (m,
4H), 5.11 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.84-4.52 (m, 3
H), 3.68-3.38 (m, 3H), 2.33-1.77 (m, 6H), 1.50-1.2
0 (m, 1H) ； 13C NMR (CDCl3) ppm 175.33, 175.27, 1
75.12, 170.93, 170.82, 168.25, 165.65, 162.60, 16
0.11, 157.79, 136.67, 129.60, 128.60, 128.44, 128.
25, 127.99, 121.71, 114.61, 67.40, 67.15, 60.24, 6
0.04, 51.19, 51.04, 47.55, 46.77, 41.66, 41.58, 3
6.50, 31.43, 27.23, 25.10, 24.72, 24.47, 19.76； I
R (KBr,cm-1) 3280, 3080, 2940, 1790, 1660, 1600, 1
500, 1250； MS m/z (MH+ ) 522 。 元素分析 理論値（C27H31N5O6・ 1.0 H2O) ： Ｃ, 60.10 ； Ｈ, 6.16； Ｎ, 12.98 。 実測値： Ｃ, 60.25 ； Ｈ, 6.04； Ｎ, 12.94 。 Ｂ： Ｎα−〔Ｎ−フェノキシアセチル−Ｌ−プロリ
ル〕−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニ
ンアルデヒド 僅かに灰色泡状 m.p. 65-78℃； 1H NMR (CDCl3) 7.35-7.22(m, 7H),
6.96-6.70 (m, 3H), 5.68-5.50 (br s, 1H), 5.11 (s,
2H), 4.59 (s, 2H), 4.63-4.57 (m, 1H), 4.08-4.02 (b
r s, 1H), 3.59-3.41 (m, 2H), 2.13-1.80 (m, 5H), 1.
63-1.39 (m, 4H)； 13C NMR (CDCl3) ppm 168.38, 164.1
1, 162.03, 157.94, 137.49, 129.88, 128.56, 128.25,
127.95, 121.95, 114.77, 67.45, 66.85, 60.84, 46.9
4, 29.44,25.27 ； IR (KBr, cm-1) 3350, 2940, 165
0, 1590, 1520, 1490, 1270 ； MSm/z (MH+ ) 524 。 元素分析 理論値（C27H33N5O6・ 1.0 H2O) ： Ｃ, 59.88 ； Ｈ, 6.51； Ｎ, 12.98 。実測値：
Ｃ, 59.47 ； Ｈ, 6.16； Ｎ, 12.06 。 Ｃ： Ｎα−〔Ｎ−フェノキシアセチル−Ｌ−プロリ
ル〕−Ｌ−アルギニンアルデヒド塩酸塩 僅かに灰色泡状 m.p. 95-105 ℃（分解）； 1H NMR (D2O) 7.38-7.33
(m, 2H), 7.07-6.90 (m,3H), 5.43 (m, 1H), 4.86 (s,
2H), 4.49-4.41 (m, 1H), 3.90-3.85 (m, 1H),3.60-3.4
7 (m, 3H), 3.21-2.83 (m, 1H), 2.37-1.42 (m, 8H) ；
IR (KBr, cm-1) 3350, 1660, 1495, 1230 ； MS m/z
(MH+ ) 390 。
−アルギニンアルデヒドＡ： Ｎα−〔Ｎ−フェノキシ
アセチル−Ｌ−プロリル〕−Ｎω−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−アルギニンラクタム 僅かに灰色泡状 m.p. 145-146℃； 1H NMR (CDCl3) 9.65 (br s, 1H),
9.35 (br s, 1H), 7.49-7.21 (m, 8H), 7.04-6.85 (m,
4H), 5.11 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.84-4.52 (m, 3
H), 3.68-3.38 (m, 3H), 2.33-1.77 (m, 6H), 1.50-1.2
0 (m, 1H) ； 13C NMR (CDCl3) ppm 175.33, 175.27, 1
75.12, 170.93, 170.82, 168.25, 165.65, 162.60, 16
0.11, 157.79, 136.67, 129.60, 128.60, 128.44, 128.
25, 127.99, 121.71, 114.61, 67.40, 67.15, 60.24, 6
0.04, 51.19, 51.04, 47.55, 46.77, 41.66, 41.58, 3
6.50, 31.43, 27.23, 25.10, 24.72, 24.47, 19.76； I
R (KBr,cm-1) 3280, 3080, 2940, 1790, 1660, 1600, 1
500, 1250； MS m/z (MH+ ) 522 。 元素分析 理論値（C27H31N5O6・ 1.0 H2O) ： Ｃ, 60.10 ； Ｈ, 6.16； Ｎ, 12.98 。 実測値： Ｃ, 60.25 ； Ｈ, 6.04； Ｎ, 12.94 。 Ｂ： Ｎα−〔Ｎ−フェノキシアセチル−Ｌ−プロリ
ル〕−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニ
ンアルデヒド 僅かに灰色泡状 m.p. 65-78℃； 1H NMR (CDCl3) 7.35-7.22(m, 7H),
6.96-6.70 (m, 3H), 5.68-5.50 (br s, 1H), 5.11 (s,
2H), 4.59 (s, 2H), 4.63-4.57 (m, 1H), 4.08-4.02 (b
r s, 1H), 3.59-3.41 (m, 2H), 2.13-1.80 (m, 5H), 1.
63-1.39 (m, 4H)； 13C NMR (CDCl3) ppm 168.38, 164.1
1, 162.03, 157.94, 137.49, 129.88, 128.56, 128.25,
127.95, 121.95, 114.77, 67.45, 66.85, 60.84, 46.9
4, 29.44,25.27 ； IR (KBr, cm-1) 3350, 2940, 165
0, 1590, 1520, 1490, 1270 ； MSm/z (MH+ ) 524 。 元素分析 理論値（C27H33N5O6・ 1.0 H2O) ： Ｃ, 59.88 ； Ｈ, 6.51； Ｎ, 12.98 。実測値：
Ｃ, 59.47 ； Ｈ, 6.16； Ｎ, 12.06 。 Ｃ： Ｎα−〔Ｎ−フェノキシアセチル−Ｌ−プロリ
ル〕−Ｌ−アルギニンアルデヒド塩酸塩 僅かに灰色泡状 m.p. 95-105 ℃（分解）； 1H NMR (D2O) 7.38-7.33
(m, 2H), 7.07-6.90 (m,3H), 5.43 (m, 1H), 4.86 (s,
2H), 4.49-4.41 (m, 1H), 3.90-3.85 (m, 1H),3.60-3.4
7 (m, 3H), 3.21-2.83 (m, 1H), 2.37-1.42 (m, 8H) ；
IR (KBr, cm-1) 3350, 1660, 1495, 1230 ； MS m/z
(MH+ ) 390 。
【００４９】実施例１６ Ｎα−〔グリシル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリ
ル〕−Ｌ−アルギニンアルデヒド二塩酸塩 Ａ： Ｎα−〔ベンジルオキシカルボニル−グリシル−
Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕−Ｎω−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニンラクタム 収量 3.６９ｇ（４７％）、白色泡状 m.p. 87-93℃； 1H NMR (CD3SOCD3) δ 9.57 (br s,
1H), 9.17 (br s, 1H),8.59-8.44 (2m, 1H), 8.29-8.05
(2m, 1H), 7.46-7.20 (m, 15H), 5.07-5.01 (m, 4H),
4.97-4.95 (m, 4H), 4.75-4.70 (m, 1H), 4.59-4.49
(m, 1H), 4.40-4.28 (m, 2H), 3.94-3.38 (一連の m, 4
H), 3.04-2.79 (m, 3H), 2.26-2.21 (m, 1H), 2.00-1.7
4 (一連の m, 12H)； 13C NMR (CD3SOCD3) ppm 175.30,
172.31, 171.75, 171.35, 170.59, 169.34, 169.07, 1
68.89, 162.89, 159.58, 159.55, 158.06, 156.50, 13
8.34, 137.11, 137.05, 129.38, 129.20, 128.43, 128.
26, 128.14, 128.04, 127.87, 127.80, 127.76, 126.6
8, 126.34, 66.15, 65.50, 59.85, 59.39, 52.39, 52.1
7, 50.45, 46.65, 43.22, 43.00, 42.47, 42.34, 37.7
7,31.99, 29.18, 24.58, 23.95, 22.26, 19.89, 14.1
7； IR (KBr, cm-1) 3364,2952, 1682, 1648, 1612, 1
512, 1512, 1512, 1454, 1264, 1178, 1158, 1104,70
0； MS m/z (MH+ ) 理論値 726.3251, 実測値 726.32
36 。 元素分析 理論値（C38H43N7O8・ 0.18 EtOAc ・0.26
H2O) ： Ｃ, 62.33 ； Ｈ, 6.05； Ｎ, 13.15 ； H2O, 0.63
。 実測値： Ｃ, 61.92 ； Ｈ, 5.96； Ｎ, 13.31 ；
H2O, 0.64 。 Ｂ： Ｎα−〔ベンジルオキシカルボニル−グリシル−
Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕−Ｎω−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニンアルデヒド 収量 1.９９ｇ（６７％）、白色泡状 m.p. 96-116 ℃； 1H NMR (CD3SOCD3) δ 8.34-8.24
(m, 1H), 8.16-8.11 及び 7.78-7.76 (2m, 1H), 7.41-
7.02 (m, 15H), 6.06-5.72 (一連の m, 1H), 4.99-4.8
2 (m, 4H), 4.73-4.61 (m, 1H), 4.26-4.22 (m, 1H),
3.77-3.31 (一連のm, 3H), 3.17-2.67 (m, 1H), 1.95
(m, 1H), 1.74 (m, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.42-1.39 (m,
2H)； 13C NMR (CD3SOCD3) ppm 171.98, 171.36, 171.
08, 170.43, 170.31, 169.63, 169.21, 169.01, 168.4
8, 163.31, 161.18, 160.93, 160.57, 156.45, 138.34,
137.99, 137.86, 137.09, 136.99, 129.34-126.30 (13
本,オレフィン様), 90.65, 73.63, 65.52, 65.45, 65.
37, 59.83, 59.44, 52.39, 49.53, 49.08, 47.61, 46.6
5, 43.14, 42.92, 37.23, 36.56, 32.26, 29.04, 23.9
8, 22.27, 20.82, 19.34, 14.15, IR (KBr, cm-1) 33
86, 2948, 2880, 1648,1524, 1454, 1278, 1082, 700；
MS m/z (MH+ ) 理論値 728.3408, 実測値 728.3386
。 元素分析 理論値（C38H45N7O8・ 0.34 H2O)： Ｃ, 62.19 ； Ｈ, 6.28； Ｎ, 13.36 ； H2O, 0.84
。 実測値： Ｃ, 62.17 ； Ｈ, 6.37； Ｎ, 13.06 ；
H2O, 0.83 。 Ｃ： Ｎα−〔グリシル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−
プロリル〕−Ｌ−アルギニンアルデヒド二塩酸塩 収量 ７３0.０mg（１００％）、高密度僅かに灰色固体 m.p. 161-181℃（封管）； 1H NMR (D2O) δ 7.40-
7.32 (m, 3H), 7.28-7.19(m, 2H), 5.40-5.35 (m, 1H),
5.02-4.87 (m, 1H), 4.40-4.22 (m, 1H), 3.99-3.43
(一連の m, 2H), 3.30-3.19 (m, 1H), 3.09-2.90 (2m,
3H), 2.11-1.97 (m, 1H), 1.84-1.48 ( 一連の m, 6H)
； 13C NMR (D2O) ppm 175.99, 175.85, 175.36, 173.
85, 173.50, 173.05, 168.50, 168.23, 137.74, 137.5
5, 131.32, 130.82, 129.50, 129.24, 92.35, 79.19, 7
8.45, 78.23, 62.79, 62.60, 62.28,55.97, 55.31, 55.
02, 51.43, 50.20, 49.83, 42.78, 42.25, 42.13, 41.9
1, 39.14, 38.94, 31.45, 27.14, 26.58, 26.21, 25.9
9, 24.80, 24.63, 23.43； IR(KBr, cm-1) 3500-2800,
1652, 1548, 1452, 1260, 704 ； MS m/z (MH+ -2 HC
l) 理論値 460.2672, 実測値 460.2682 。 元素分析 理論値（C22H33N7O4・ 2 HCl・0.7 H2O)： Ｃ, 48.48 ； Ｈ, 6.74； Ｎ, 17.99 ； H2O, 2.31
。 実測値： Ｃ, 48.78 ； Ｈ, 6.75； Ｎ, 17.61 ；
H2O, 2.09 。
ル〕−Ｌ−アルギニンアルデヒド二塩酸塩 Ａ： Ｎα−〔ベンジルオキシカルボニル−グリシル−
Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕−Ｎω−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニンラクタム 収量 3.６９ｇ（４７％）、白色泡状 m.p. 87-93℃； 1H NMR (CD3SOCD3) δ 9.57 (br s,
1H), 9.17 (br s, 1H),8.59-8.44 (2m, 1H), 8.29-8.05
(2m, 1H), 7.46-7.20 (m, 15H), 5.07-5.01 (m, 4H),
4.97-4.95 (m, 4H), 4.75-4.70 (m, 1H), 4.59-4.49
(m, 1H), 4.40-4.28 (m, 2H), 3.94-3.38 (一連の m, 4
H), 3.04-2.79 (m, 3H), 2.26-2.21 (m, 1H), 2.00-1.7
4 (一連の m, 12H)； 13C NMR (CD3SOCD3) ppm 175.30,
172.31, 171.75, 171.35, 170.59, 169.34, 169.07, 1
68.89, 162.89, 159.58, 159.55, 158.06, 156.50, 13
8.34, 137.11, 137.05, 129.38, 129.20, 128.43, 128.
26, 128.14, 128.04, 127.87, 127.80, 127.76, 126.6
8, 126.34, 66.15, 65.50, 59.85, 59.39, 52.39, 52.1
7, 50.45, 46.65, 43.22, 43.00, 42.47, 42.34, 37.7
7,31.99, 29.18, 24.58, 23.95, 22.26, 19.89, 14.1
7； IR (KBr, cm-1) 3364,2952, 1682, 1648, 1612, 1
512, 1512, 1512, 1454, 1264, 1178, 1158, 1104,70
0； MS m/z (MH+ ) 理論値 726.3251, 実測値 726.32
36 。 元素分析 理論値（C38H43N7O8・ 0.18 EtOAc ・0.26
H2O) ： Ｃ, 62.33 ； Ｈ, 6.05； Ｎ, 13.15 ； H2O, 0.63
。 実測値： Ｃ, 61.92 ； Ｈ, 5.96； Ｎ, 13.31 ；
H2O, 0.64 。 Ｂ： Ｎα−〔ベンジルオキシカルボニル−グリシル−
Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕−Ｎω−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニンアルデヒド 収量 1.９９ｇ（６７％）、白色泡状 m.p. 96-116 ℃； 1H NMR (CD3SOCD3) δ 8.34-8.24
(m, 1H), 8.16-8.11 及び 7.78-7.76 (2m, 1H), 7.41-
7.02 (m, 15H), 6.06-5.72 (一連の m, 1H), 4.99-4.8
2 (m, 4H), 4.73-4.61 (m, 1H), 4.26-4.22 (m, 1H),
3.77-3.31 (一連のm, 3H), 3.17-2.67 (m, 1H), 1.95
(m, 1H), 1.74 (m, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.42-1.39 (m,
2H)； 13C NMR (CD3SOCD3) ppm 171.98, 171.36, 171.
08, 170.43, 170.31, 169.63, 169.21, 169.01, 168.4
8, 163.31, 161.18, 160.93, 160.57, 156.45, 138.34,
137.99, 137.86, 137.09, 136.99, 129.34-126.30 (13
本,オレフィン様), 90.65, 73.63, 65.52, 65.45, 65.
37, 59.83, 59.44, 52.39, 49.53, 49.08, 47.61, 46.6
5, 43.14, 42.92, 37.23, 36.56, 32.26, 29.04, 23.9
8, 22.27, 20.82, 19.34, 14.15, IR (KBr, cm-1) 33
86, 2948, 2880, 1648,1524, 1454, 1278, 1082, 700；
MS m/z (MH+ ) 理論値 728.3408, 実測値 728.3386
。 元素分析 理論値（C38H45N7O8・ 0.34 H2O)： Ｃ, 62.19 ； Ｈ, 6.28； Ｎ, 13.36 ； H2O, 0.84
。 実測値： Ｃ, 62.17 ； Ｈ, 6.37； Ｎ, 13.06 ；
H2O, 0.83 。 Ｃ： Ｎα−〔グリシル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−
プロリル〕−Ｌ−アルギニンアルデヒド二塩酸塩 収量 ７３0.０mg（１００％）、高密度僅かに灰色固体 m.p. 161-181℃（封管）； 1H NMR (D2O) δ 7.40-
7.32 (m, 3H), 7.28-7.19(m, 2H), 5.40-5.35 (m, 1H),
5.02-4.87 (m, 1H), 4.40-4.22 (m, 1H), 3.99-3.43
(一連の m, 2H), 3.30-3.19 (m, 1H), 3.09-2.90 (2m,
3H), 2.11-1.97 (m, 1H), 1.84-1.48 ( 一連の m, 6H)
； 13C NMR (D2O) ppm 175.99, 175.85, 175.36, 173.
85, 173.50, 173.05, 168.50, 168.23, 137.74, 137.5
5, 131.32, 130.82, 129.50, 129.24, 92.35, 79.19, 7
8.45, 78.23, 62.79, 62.60, 62.28,55.97, 55.31, 55.
02, 51.43, 50.20, 49.83, 42.78, 42.25, 42.13, 41.9
1, 39.14, 38.94, 31.45, 27.14, 26.58, 26.21, 25.9
9, 24.80, 24.63, 23.43； IR(KBr, cm-1) 3500-2800,
1652, 1548, 1452, 1260, 704 ； MS m/z (MH+ -2 HC
l) 理論値 460.2672, 実測値 460.2682 。 元素分析 理論値（C22H33N7O4・ 2 HCl・0.7 H2O)： Ｃ, 48.48 ； Ｈ, 6.74； Ｎ, 17.99 ； H2O, 2.31
。 実測値： Ｃ, 48.78 ； Ｈ, 6.75； Ｎ, 17.61 ；
H2O, 2.09 。
【００５０】実施例１７ Ｎα−〔２−〔２−アミノ−４−フェニル−５−チアゾ
リル〕アセチル−Ｌ−プロリル〕−Ｎω−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−アルギニンアルデヒド Ａ： Ｎ−〔２−〔２−アミノ−４−フェニル−５−チ
アゾリル〕アセチル〕−Ｌ−プロリン ｔ−ブチルエス
テル 収量 １2.１５ｇ（７３％）、黄色泡状 m.p. 45-50℃； 1H NMR (CDCl3) δ 7.46-7.41 (m, 2
H), 7.35-7.23 (m, 3H), 5.51 (s, 2H), 4.34-4.30 及
び 4.07-4.03 (2m, 1H), 3.71-3.20 (一連の m, 4H),
2.11-1.75 (m, 4H), 1.39 及び 1.28 (2s, 9H)； 13C
NMR (CDCl3) ppm 171.18, 170.78, 168.85, 168.43, 16
6.57, 166.50, 162.45, 147.95, 147.89, 134.93, 134.
87, 128.46, 128.23, 127.46, 114.86, 82.10, 81.16,
59.86, 59.67,46.94, 46.56, 36.37, 33.12, 31.25, 2
9.03, 27.82, 27.62, 24.51, 22.70 ；IR (KBr, cm-1)
3312, 3146, 2976, 2932, 1736, 1650, 1532, 1444, 1
428, 1392, 1368, 1292, 1152, 776, 702 ； MS m/z
(MH+ ) 理論値 388.1695, 実測値 388.1699 。 元素分析 理論値（C20H25N3O3S ・ 0.5 DMF・0.3 H2
O)： Ｃ, 60.14 ； Ｈ, 6.84； Ｎ, 11.42 ； H2O, 1.26
。 実測値： Ｃ, 60.45 ； Ｈ, 6.68； Ｎ, 11.11 ；
H2O, 1.41 。 Ｂ： Ｎ−〔２−〔２−アミノ−４−フェニル−５−チ
アゾリル〕アセチル〕−Ｌ−プロリン塩酸塩 収量 １0.４５ｇ（７１％）、僅かに灰色固体 m.p. 78-88℃（封管）； 1H NMR (D2O) δ 7.41-7.39
(m, 3H), 7.29-7.21 (m,2H), 4.35-4.26 (m, 1H), 3.66
(s, 1H), 3.43-3.34 (m, 2H), 2.20-2.13 (m, 1H), 1.
92-1.80 (m, 2H) ； 13C NMR (D2O) ppm 178.49, 172.1
3, 171.77, 138.55, 132.96, 131.90, 130.94, 130.08,
115.08, 62.13, 50.32, 34.19, 31.77, 26.98； IR (K
Br, cm-1) 3600-2500, 1738, 1626, 1452, 1406, 125
4, 1188, 1120, 872, 774, 700 ； MS m/z (MH+ -HCl)
理論値 332.1069, 実測値 332.1071 。 元素分析 理論値（C16H17N3O3S ・ 1.0 HCl・1.0 Di
oxane ・1.0 H2O)： Ｃ, 50.68 ； Ｈ, 5.96； Ｎ, 8.87； H2O, 3.80 。 実測値： Ｃ, 50.98 ； Ｈ, 6.04； Ｎ, 9.05； H2
O, 3.80 。 Ｃ： Ｎα−〔２−〔２−アミノ−４−フェニル−５−
チアゾリル〕アセチル−Ｌ−プロリル〕−Ｎω−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニンラクタム 収量 3.３１ｇ（４０％）、白色泡状 m.p. 108-118℃； 1H NMR (CD3SOCD3) δ 9.56 (br s,
1H), 9.14 (br s, 1H),8.39 及び 8.19 (2d,Ｊ=8.0 H
z, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.45-7.24 (m, 9H), 6.85
-6.83 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.60-4.16 (一連の m,
3H), 3.77-3.35 (一連の m, 6H), 2.05-1.37 (一連の
m, 10H)； 13C NMR (CD3SOCD3) ppm 177.18, 176.86, 1
73.42, 173.39, 173.16, 170.15, 169.78, 168.13, 16
7.97, 164.53, 161.27, 161.21, 138.76, 137.05, 130.
09, 129.90, 129.79, 129.69, 129.53, 128.84, 128.7
2, 114.76, 114.72, 67.81, 61.51, 61.40, 61.10, 52.
31, 52.06, 48.71, 48.57, 44.55, 43.96, 34.30, 34.1
1, 33.52, 31.17, 26.29, 25.94, 24.01, 22.50, 21.5
4, 15.82； IR (KBr, cm-1) 3362, 3204, 2950, 1684,
1640, 1612, 1526, 1444, 1376, 1294, 1264, 1178, 1
158, 700； MS m/z (MH+) 理論値 604.2342, 実測値
604.2347 。 元素分析 理論値（C30H33N7O5S ・ 0.25 EtOAc ・0.
5 H2O)： Ｃ, 58.66 ； Ｈ, 5.72； Ｎ, 15.45 ； H2O, 1.42
。 実測値： Ｃ, 58.80 ； Ｈ, 5.60； Ｎ, 15.44 ；
H2O, 2.78 。 Ｄ： Ｎα−〔２−〔２−アミノ−４−フェニル−５−
チアゾリル〕アセチル−Ｌ−プロリル〕−Ｎω−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニンアルデヒド 収量 1.８６ｇ（６２％）、白色固体 m.p. 238-245℃（分解）； 1H NMR (CD3SOCD3) δ 8.0
1-7.69 (m, 1H), 7.51-7.45 (m, 2H), 7.39-7.25 (m, 8
H), 6.91 (br s, 2H), 6.33-5.57 (一連の m, 1H), 5.0
4-4.94 (m, 2H), 4.48-4.33 (m, 2H), 3.97-3.57 (m, 2
H), 3.56-3.23 (m, 4H), 1.99-1.28 (一連の m, 8H) ；
13C NMR (CD3SOCD3) ppm 175.04, 174.90, 174.14, 17
3.04, 172.73, 172.01, 171.69, 161.02, 157.80, 157.
57, 140.17-127.95 (16 本, オレフィン様), 67.19, 6
7.09, 61.50, 61.22, 60.96, 56.00,55.77, 54.22, 53.
31, 48.28, 38.94, 37.87, 33.60, 30.58, 29.88, 29.6
4, 25.68, 23.85 ； IR (KBr, cm-1) 3600-3100, 295
2, 1632, 1526, 1446, 1294,1242, 702 ； MS m/z (MH
+ ) 理論値 C30H35N7O5S： 606.2499, 実測値 606.248
0 。
リル〕アセチル−Ｌ−プロリル〕−Ｎω−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−アルギニンアルデヒド Ａ： Ｎ−〔２−〔２−アミノ−４−フェニル−５−チ
アゾリル〕アセチル〕−Ｌ−プロリン ｔ−ブチルエス
テル 収量 １2.１５ｇ（７３％）、黄色泡状 m.p. 45-50℃； 1H NMR (CDCl3) δ 7.46-7.41 (m, 2
H), 7.35-7.23 (m, 3H), 5.51 (s, 2H), 4.34-4.30 及
び 4.07-4.03 (2m, 1H), 3.71-3.20 (一連の m, 4H),
2.11-1.75 (m, 4H), 1.39 及び 1.28 (2s, 9H)； 13C
NMR (CDCl3) ppm 171.18, 170.78, 168.85, 168.43, 16
6.57, 166.50, 162.45, 147.95, 147.89, 134.93, 134.
87, 128.46, 128.23, 127.46, 114.86, 82.10, 81.16,
59.86, 59.67,46.94, 46.56, 36.37, 33.12, 31.25, 2
9.03, 27.82, 27.62, 24.51, 22.70 ；IR (KBr, cm-1)
3312, 3146, 2976, 2932, 1736, 1650, 1532, 1444, 1
428, 1392, 1368, 1292, 1152, 776, 702 ； MS m/z
(MH+ ) 理論値 388.1695, 実測値 388.1699 。 元素分析 理論値（C20H25N3O3S ・ 0.5 DMF・0.3 H2
O)： Ｃ, 60.14 ； Ｈ, 6.84； Ｎ, 11.42 ； H2O, 1.26
。 実測値： Ｃ, 60.45 ； Ｈ, 6.68； Ｎ, 11.11 ；
H2O, 1.41 。 Ｂ： Ｎ−〔２−〔２−アミノ−４−フェニル−５−チ
アゾリル〕アセチル〕−Ｌ−プロリン塩酸塩 収量 １0.４５ｇ（７１％）、僅かに灰色固体 m.p. 78-88℃（封管）； 1H NMR (D2O) δ 7.41-7.39
(m, 3H), 7.29-7.21 (m,2H), 4.35-4.26 (m, 1H), 3.66
(s, 1H), 3.43-3.34 (m, 2H), 2.20-2.13 (m, 1H), 1.
92-1.80 (m, 2H) ； 13C NMR (D2O) ppm 178.49, 172.1
3, 171.77, 138.55, 132.96, 131.90, 130.94, 130.08,
115.08, 62.13, 50.32, 34.19, 31.77, 26.98； IR (K
Br, cm-1) 3600-2500, 1738, 1626, 1452, 1406, 125
4, 1188, 1120, 872, 774, 700 ； MS m/z (MH+ -HCl)
理論値 332.1069, 実測値 332.1071 。 元素分析 理論値（C16H17N3O3S ・ 1.0 HCl・1.0 Di
oxane ・1.0 H2O)： Ｃ, 50.68 ； Ｈ, 5.96； Ｎ, 8.87； H2O, 3.80 。 実測値： Ｃ, 50.98 ； Ｈ, 6.04； Ｎ, 9.05； H2
O, 3.80 。 Ｃ： Ｎα−〔２−〔２−アミノ−４−フェニル−５−
チアゾリル〕アセチル−Ｌ−プロリル〕−Ｎω−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニンラクタム 収量 3.３１ｇ（４０％）、白色泡状 m.p. 108-118℃； 1H NMR (CD3SOCD3) δ 9.56 (br s,
1H), 9.14 (br s, 1H),8.39 及び 8.19 (2d,Ｊ=8.0 H
z, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.45-7.24 (m, 9H), 6.85
-6.83 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.60-4.16 (一連の m,
3H), 3.77-3.35 (一連の m, 6H), 2.05-1.37 (一連の
m, 10H)； 13C NMR (CD3SOCD3) ppm 177.18, 176.86, 1
73.42, 173.39, 173.16, 170.15, 169.78, 168.13, 16
7.97, 164.53, 161.27, 161.21, 138.76, 137.05, 130.
09, 129.90, 129.79, 129.69, 129.53, 128.84, 128.7
2, 114.76, 114.72, 67.81, 61.51, 61.40, 61.10, 52.
31, 52.06, 48.71, 48.57, 44.55, 43.96, 34.30, 34.1
1, 33.52, 31.17, 26.29, 25.94, 24.01, 22.50, 21.5
4, 15.82； IR (KBr, cm-1) 3362, 3204, 2950, 1684,
1640, 1612, 1526, 1444, 1376, 1294, 1264, 1178, 1
158, 700； MS m/z (MH+) 理論値 604.2342, 実測値
604.2347 。 元素分析 理論値（C30H33N7O5S ・ 0.25 EtOAc ・0.
5 H2O)： Ｃ, 58.66 ； Ｈ, 5.72； Ｎ, 15.45 ； H2O, 1.42
。 実測値： Ｃ, 58.80 ； Ｈ, 5.60； Ｎ, 15.44 ；
H2O, 2.78 。 Ｄ： Ｎα−〔２−〔２−アミノ−４−フェニル−５−
チアゾリル〕アセチル−Ｌ−プロリル〕−Ｎω−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニンアルデヒド 収量 1.８６ｇ（６２％）、白色固体 m.p. 238-245℃（分解）； 1H NMR (CD3SOCD3) δ 8.0
1-7.69 (m, 1H), 7.51-7.45 (m, 2H), 7.39-7.25 (m, 8
H), 6.91 (br s, 2H), 6.33-5.57 (一連の m, 1H), 5.0
4-4.94 (m, 2H), 4.48-4.33 (m, 2H), 3.97-3.57 (m, 2
H), 3.56-3.23 (m, 4H), 1.99-1.28 (一連の m, 8H) ；
13C NMR (CD3SOCD3) ppm 175.04, 174.90, 174.14, 17
3.04, 172.73, 172.01, 171.69, 161.02, 157.80, 157.
57, 140.17-127.95 (16 本, オレフィン様), 67.19, 6
7.09, 61.50, 61.22, 60.96, 56.00,55.77, 54.22, 53.
31, 48.28, 38.94, 37.87, 33.60, 30.58, 29.88, 29.6
4, 25.68, 23.85 ； IR (KBr, cm-1) 3600-3100, 295
2, 1632, 1526, 1446, 1294,1242, 702 ； MS m/z (MH
+ ) 理論値 C30H35N7O5S： 606.2499, 実測値 606.248
0 。
【００５１】実施例１８ Ｎα−〔Ｎ−（アミノイミノメチル）−Ｄ−フェニルア
ラニル−Ｌ−プロリル〕−Ｌ−アルギニンアルデヒド二
塩酸塩 Ａ： Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリン ｔ−ブチ
ルエステル塩酸塩 炭素上の１０％パラジウム（2.３ｇ）をよく攪拌した窒
素雰囲気下のベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニル
アラニル−Ｌ−プロリン ｔ−ブチルエステル（２3.０
０ｇ，５0.８２mmol）及び１Ｎ塩酸（５１ml，５１mmo
l）のテトラヒドロフラン（５００ml）中の混合物に加
えた。懸濁液を室温で約５分間攪拌後、窒素雰囲気を１
気圧の水素と置き換えた。約５時間後、懸濁液を珪藻土
で吸引濾過及び濾液を濃縮乾固することにより、高密度
の白色固体の１9.１７ｇ（１００％）の標題化合物を得
た。 m.p. 168-170℃； 1H NMR (D2O) δ 7.41-7.38 (m, 3
H), 7.28-7.26 (m, 2H),4.56-4.51 (m, 1H), 4.20-4.16
(m, 1H), 3.53-3.46 (m, 1H), 3.27-3.21 (m,1H), 3.1
4-3.07 (m, 1H), 2.72-2.64 (m, 1H), 2.05-1.65 (m, 4
H), 1.58-1.49(m, 1H), 1.45 (s, 9H) ； 13C NMR (D
2O) ppm 174.85, 169.57, 135.40, 131.49, 131.10, 13
0.16, 86.09, 62.33, 54.82, 51.95, 49.51, 38.59, 3
0.63, 29.11, 25.88； IR (KBr, cm-1) 3242, 2980, 29
30, 2874, 1750, 1730, 1658, 1524, 1488, 1452, 136
6, 1150； MS m/z (MH+ -HCl) 理論値 319.2022, 実
測値 319.2013 。 元素分析 理論値（C18H26N2O3・ 0.9 HCl) ： Ｃ, 61.34 ； Ｈ, 7.74； Ｎ, 7.95； Cl, 9.06, H
2O, 0.36。 実測値： Ｃ, 61.48 ； Ｈ, 7.61； Ｎ, 7.44； C
l, 9.09, H2O, 0.33。 Ｂ： Ｎ−（Ｎ，Ｎ′−ジベンジルオキシカルボニルア
ミノイミノメチル）−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロ
リン ｔ−ブチルエステル Ｎ，Ｎ′−ジカルボベンジルオキシ−Ｓ−メチルイソチ
オ尿素（3.０３ｇ，8.４５mmol）をよく攪拌したＤ−フ
ェニルアラニル−Ｌ−プロリン ｔ−ブチルエステル塩
酸塩（3.００ｇ，8.４５mmol）及びトリエチルアミン
（1.２ml，8.４５mmol）の無水テトラヒドロフラン（３
０ml）中の混合物に少量づつ加えた。混合物を窒素雰囲
気下で約９６時間加熱還流した。冷却後、減圧下で溶媒
を除去し、残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム
溶液で分配した。有機層を分離、飽和食塩水で洗浄、乾
燥及び濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマト
グラフィー（ヘキサン中１５％の酢酸エチル引き続きヘ
キサン中２５％の酢酸エチルで勾配溶出）で精製し白色
泡状の1.２６ｇ（２４％）のｔ−ブチルエステルを得
た。 m.p. 58-64℃； MS (m/z) MH+ 629 ｔ−ブチルエステル（1.２０ｇ，1.９１mmol）を冷（０
℃）飽和塩酸酢酸エチル（２００ml）溶液で処理した。
混合物を約３時間攪拌後、減圧下濃縮した。白色泡状の
６７7.４mg（６２％）の酸を単離した。その酸を直接次
の反応に使用した。 Ｃ： Ｎα−〔Ｎ−（Ｎ，Ｎ′−ジベンジルオキシカル
ボニルアミノイミノメチル）−Ｄ−フェニルアラニル−
Ｌ−プロリル〕−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−アルギニンラクタム 収量 0.２４ｇ（４２％）、白色泡状 m.p. 74-84℃； 1H NMR (CDCl3) δ 11.39 (m, 1H), 9.
52 及び 9.26 (2 brs,1H), 8.67-8.65 (m, 1H), 7.36-
7.09 (m, 20H), 5.17-5.06 (m, 4H), 4.93 (s,2H), 4.7
3-4.57 (一連の m, 2H), 4.46-4.17 (一連の m, 2H),
3.95-3.91 (m, 1H), 3.32-3.26 (m, 1H), 3.11-2.96
(m, 2H), 2.54-2.52 (m, 1H), 2.19-1.98 (m, 2H), 1.9
0-1.53 (m, 3H) ； IR (KBr, cm-1) 3368, 3064, 303
1, 2952, 1734, 1682, 1644, 1616, 1560, 1498, 1454,
1432, 1380, 1264, 1204, 1180, 1106, 1054, 748, 69
8 ； MS m/z (MH+ ), 理論値（C45H49N8O9) ： 845.3
623,実測値 845.3614 。 Ｄ： Ｎα−〔Ｎ−（Ｎ，Ｎ′−ジベンジルオキシカル
ボニルアミノイミノメチル）−Ｄ−フェニルアラニル−
Ｌ−プロリル〕−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−アルギニンアルデヒド 収量 １０1.８mg（５０％）、白色固体 m.p. 90-95℃； 1H NMR (CD3SOCD3) δ 11.61-11.57
(m, 1H), 11.39-11.32 (m, 1H), 8.80-8.75 (m, 1H),
8.60-7.95 ( 一連の m, 2H), 7.42-7.26 (m, 17H),7.14
(m, 3H), 6.12-5.95 (m, 1H), 5.24-5.20 (m, 2H), 5.
12-4.95 (m, 4H),4.30 及び 3.62 (2m, 2H), 3.37 (s,
4H), 3.05 (m, 3H), 2.11-1.26 ( 一連のm, 6H) ； IR
(KBr, cm-1) 3414, 2950, 1736, 1644, 1618, 1556,
1522, 1498, 1454, 1380, 1286, 1206, 1136, 1106, 10
56, 746, 698 ； MS m/z (MH+ )。 理論値 （C45H51N8O9) ： 847.3779 。 実測値 ： 847.3787 。 Ｅ： Ｎα−〔Ｎ−（アミノイミノメチル）−Ｄ−フェ
ニルアラニル−Ｌ−プロリル〕−Ｌ−アルギニンアルデ
ヒド二塩酸塩 収量 ５4.０mg（９７％）、淡黄色固体 m.p. 138-198℃（封管）； 1H NMR (D2O) δ 7.37-7.
30 (m, 3H), 7.27-7.24(m, 2H), 4.32 (m, 1H), 3.83
(m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.30 (m, 1H),
3.14-2.98 (m, 3H), 2.18 (m, 1H), 1.88-1.30 ( 一連
の m, 8H) ； IR(KBr, cm-1) 3600-3000, 1644, 1454,
1350, 1248, 1200, 1156, 1080, 702 ；MS m/z (MH+
-2 HCl),理論値 C21H33N8O3-2 HCl ： 445.2676, 実測
値 445.2661 。
ラニル−Ｌ−プロリル〕−Ｌ−アルギニンアルデヒド二
塩酸塩 Ａ： Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリン ｔ−ブチ
ルエステル塩酸塩 炭素上の１０％パラジウム（2.３ｇ）をよく攪拌した窒
素雰囲気下のベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニル
アラニル−Ｌ−プロリン ｔ−ブチルエステル（２3.０
０ｇ，５0.８２mmol）及び１Ｎ塩酸（５１ml，５１mmo
l）のテトラヒドロフラン（５００ml）中の混合物に加
えた。懸濁液を室温で約５分間攪拌後、窒素雰囲気を１
気圧の水素と置き換えた。約５時間後、懸濁液を珪藻土
で吸引濾過及び濾液を濃縮乾固することにより、高密度
の白色固体の１9.１７ｇ（１００％）の標題化合物を得
た。 m.p. 168-170℃； 1H NMR (D2O) δ 7.41-7.38 (m, 3
H), 7.28-7.26 (m, 2H),4.56-4.51 (m, 1H), 4.20-4.16
(m, 1H), 3.53-3.46 (m, 1H), 3.27-3.21 (m,1H), 3.1
4-3.07 (m, 1H), 2.72-2.64 (m, 1H), 2.05-1.65 (m, 4
H), 1.58-1.49(m, 1H), 1.45 (s, 9H) ； 13C NMR (D
2O) ppm 174.85, 169.57, 135.40, 131.49, 131.10, 13
0.16, 86.09, 62.33, 54.82, 51.95, 49.51, 38.59, 3
0.63, 29.11, 25.88； IR (KBr, cm-1) 3242, 2980, 29
30, 2874, 1750, 1730, 1658, 1524, 1488, 1452, 136
6, 1150； MS m/z (MH+ -HCl) 理論値 319.2022, 実
測値 319.2013 。 元素分析 理論値（C18H26N2O3・ 0.9 HCl) ： Ｃ, 61.34 ； Ｈ, 7.74； Ｎ, 7.95； Cl, 9.06, H
2O, 0.36。 実測値： Ｃ, 61.48 ； Ｈ, 7.61； Ｎ, 7.44； C
l, 9.09, H2O, 0.33。 Ｂ： Ｎ−（Ｎ，Ｎ′−ジベンジルオキシカルボニルア
ミノイミノメチル）−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロ
リン ｔ−ブチルエステル Ｎ，Ｎ′−ジカルボベンジルオキシ−Ｓ−メチルイソチ
オ尿素（3.０３ｇ，8.４５mmol）をよく攪拌したＤ−フ
ェニルアラニル−Ｌ−プロリン ｔ−ブチルエステル塩
酸塩（3.００ｇ，8.４５mmol）及びトリエチルアミン
（1.２ml，8.４５mmol）の無水テトラヒドロフラン（３
０ml）中の混合物に少量づつ加えた。混合物を窒素雰囲
気下で約９６時間加熱還流した。冷却後、減圧下で溶媒
を除去し、残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム
溶液で分配した。有機層を分離、飽和食塩水で洗浄、乾
燥及び濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマト
グラフィー（ヘキサン中１５％の酢酸エチル引き続きヘ
キサン中２５％の酢酸エチルで勾配溶出）で精製し白色
泡状の1.２６ｇ（２４％）のｔ−ブチルエステルを得
た。 m.p. 58-64℃； MS (m/z) MH+ 629 ｔ−ブチルエステル（1.２０ｇ，1.９１mmol）を冷（０
℃）飽和塩酸酢酸エチル（２００ml）溶液で処理した。
混合物を約３時間攪拌後、減圧下濃縮した。白色泡状の
６７7.４mg（６２％）の酸を単離した。その酸を直接次
の反応に使用した。 Ｃ： Ｎα−〔Ｎ−（Ｎ，Ｎ′−ジベンジルオキシカル
ボニルアミノイミノメチル）−Ｄ−フェニルアラニル−
Ｌ−プロリル〕−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−アルギニンラクタム 収量 0.２４ｇ（４２％）、白色泡状 m.p. 74-84℃； 1H NMR (CDCl3) δ 11.39 (m, 1H), 9.
52 及び 9.26 (2 brs,1H), 8.67-8.65 (m, 1H), 7.36-
7.09 (m, 20H), 5.17-5.06 (m, 4H), 4.93 (s,2H), 4.7
3-4.57 (一連の m, 2H), 4.46-4.17 (一連の m, 2H),
3.95-3.91 (m, 1H), 3.32-3.26 (m, 1H), 3.11-2.96
(m, 2H), 2.54-2.52 (m, 1H), 2.19-1.98 (m, 2H), 1.9
0-1.53 (m, 3H) ； IR (KBr, cm-1) 3368, 3064, 303
1, 2952, 1734, 1682, 1644, 1616, 1560, 1498, 1454,
1432, 1380, 1264, 1204, 1180, 1106, 1054, 748, 69
8 ； MS m/z (MH+ ), 理論値（C45H49N8O9) ： 845.3
623,実測値 845.3614 。 Ｄ： Ｎα−〔Ｎ−（Ｎ，Ｎ′−ジベンジルオキシカル
ボニルアミノイミノメチル）−Ｄ−フェニルアラニル−
Ｌ−プロリル〕−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−アルギニンアルデヒド 収量 １０1.８mg（５０％）、白色固体 m.p. 90-95℃； 1H NMR (CD3SOCD3) δ 11.61-11.57
(m, 1H), 11.39-11.32 (m, 1H), 8.80-8.75 (m, 1H),
8.60-7.95 ( 一連の m, 2H), 7.42-7.26 (m, 17H),7.14
(m, 3H), 6.12-5.95 (m, 1H), 5.24-5.20 (m, 2H), 5.
12-4.95 (m, 4H),4.30 及び 3.62 (2m, 2H), 3.37 (s,
4H), 3.05 (m, 3H), 2.11-1.26 ( 一連のm, 6H) ； IR
(KBr, cm-1) 3414, 2950, 1736, 1644, 1618, 1556,
1522, 1498, 1454, 1380, 1286, 1206, 1136, 1106, 10
56, 746, 698 ； MS m/z (MH+ )。 理論値 （C45H51N8O9) ： 847.3779 。 実測値 ： 847.3787 。 Ｅ： Ｎα−〔Ｎ−（アミノイミノメチル）−Ｄ−フェ
ニルアラニル−Ｌ−プロリル〕−Ｌ−アルギニンアルデ
ヒド二塩酸塩 収量 ５4.０mg（９７％）、淡黄色固体 m.p. 138-198℃（封管）； 1H NMR (D2O) δ 7.37-7.
30 (m, 3H), 7.27-7.24(m, 2H), 4.32 (m, 1H), 3.83
(m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.30 (m, 1H),
3.14-2.98 (m, 3H), 2.18 (m, 1H), 1.88-1.30 ( 一連
の m, 8H) ； IR(KBr, cm-1) 3600-3000, 1644, 1454,
1350, 1248, 1200, 1156, 1080, 702 ；MS m/z (MH+
-2 HCl),理論値 C21H33N8O3-2 HCl ： 445.2676, 実測
値 445.2661 。
【００５２】実施例１９ Ｎα−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−
アルギニンアルデヒド硫酸塩 Ａ： Ｎα−〔ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニ
ルアラニル−Ｌ−アラニル〕−Ｎω−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−アルギニンラクタム 収量 4.２０ｇ（３１％）、白色固体 m.p. 204-206℃； 1H NMR (CD3SOCD3) δ 9.58 (br s,
1H), 9.14 (br s, 1H),8.29 (d, Ｊ=7.9 Hz, 1H), 8.2
0 (d,Ｊ=8.1 Hz, 1H), 7.58 (d,Ｊ=8.3 Hz, 1H), 7.41-
7.04 (m, 15H), 5.03 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.64-4.
55 (m, 1H), 4.38-4.25 (m, 3H), 3.62-3.35 (m, 1H),
2.93 (dd,Ｊ=13.5, 4.8 Hz, 1H), 2.78-2.70 (m, 1H),
2.06-1.97 (m, 1H), 1.85-1.61 (m, 3H), 1.17 (d, Ｊ=
7.0 Hz,3H) ； 13C NMR (CD3SOCD3) ppm 175.21, 172.
17, 171.12, 162.89, 159.55, 155.99, 137.96, 137.0
9, 137.04, 129.38, 128.44, 128.37, 128.07, 127.89,
127.76, 127.48, 126.34, 66.15, 65.30, 56.24, 50.3
8, 47.85, 42.40, 37.62, 24.66, 19.86, 18.49； IR
(KBr, cm-1) 3374, 3292, 2952, 1694, 1644, 1612,153
2, 1454, 1378, 1264, 1194, 1160, 750, 698； MS m/z
(MH+ ) 理論値 643.2880, 実測値 643.2883 。 元素分析 理論値（C34H39N6O7) ： Ｃ, 63.54 ； Ｈ, 5.96； Ｎ, 13.08 。 実測値： Ｃ, 63.52 ； Ｈ, 5.93； Ｎ, 12.99 。 Ｂ： Ｎα−〔ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニ
ルアラニル−Ｌ−アラニル〕−Ｎω−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−アルギニンアルデヒド 収量 0.８７ｇ（５２％）、白色泡状 m.p. 118-128℃； 1H NMR (CD3SOCD3) δ 8.29-8.09
(m, 1H), 7.89-7.49( 一連の m, 2H), 7.35-7.17(m, 15
H), 6.00-5.78(m, 2H), 4.96-4.91 (m, 4H), 4.50-4.22
(m, 2H), 3.85 及び 3.62 (2m, 2H), 3.35 (s, 2H),
3.18-2.89 (m, 2H),2.76-2.68 (m, 1H), 1.72-1.64 (m,
1H), 1.52-1.37 (m, 2H), 1.21-1.03 (m, 3H)； 13C N
MR (CD3SOCD3) ppm 171.92, 171.30, 171.09, 163.34,
160.50, 155.94, 138.01, 137.89, 137.09, 129.36, 1
28.56, 128.36, 128.31, 128.09, 127.99, 127.76, 12
7.62, 127.57, 127.50, 126.32, 73.67, 65.47, 65.35,
56.27,49.07, 47.84, 37.60, 37.19, 24.01, 23.88, 1
8.81, 18.56 ； IR (KBr, cm-1) 3304, 3064, 3032, 29
42, 1644, 1606, 1526, 1454, 1284, 1084, 744, 698；
MS m/z (MH+ ) 理論値 645.3037, 実測値 645 3038
。 元素分析 理論値（C34H40N6O7・0.50 H2O) ： Ｃ, 62.47 ； Ｈ, 6.33； Ｎ, 12.86 ； H2O, 1.38
。 実測値： Ｃ, 62.53 ； Ｈ, 6.23； Ｎ, 12.42 ；
H2O, 1.37 。 Ｃ： Ｎα−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニル〕
−Ｌ−アルギニンアルデヒド硫酸塩 収量 ５１0.４mg（８８％）、白色固体 m.p. 203-223℃（封管）； 1H NMR (D2O) δ 7.37-7.
35(m, 3H), 7.24-7.22(m, 2H), 4.27-3.75(一連の m, 3
H), 3.60-3.04( 一連の m, 4H), 1.82-1.35(m,4H), 1.1
1-0.83( 一連の m, 3H) ； 13C NMR (D2O) ppm 170.94,
158.63, 135.77, 131.34, 131.04, 130.46, 129.94, 9
2.28, 78.30, 56.37, 55.98, 51.60, 42.59, 42.37, 4
1.81, 38.84, 27.46, 26.34, 24.73, 24.45, 18.60, 1
8.52； IR(KBr, cm-1) 3600-2900, 1662, 1542, 1456,
1116, 702, 618 ； MS m/z (MH+-H2SO4), 理論値（C
18H29N6O3-H2SO4) ： 377.2301, 実測値 377.2307 。
アルギニンアルデヒド硫酸塩 Ａ： Ｎα−〔ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニ
ルアラニル−Ｌ−アラニル〕−Ｎω−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−アルギニンラクタム 収量 4.２０ｇ（３１％）、白色固体 m.p. 204-206℃； 1H NMR (CD3SOCD3) δ 9.58 (br s,
1H), 9.14 (br s, 1H),8.29 (d, Ｊ=7.9 Hz, 1H), 8.2
0 (d,Ｊ=8.1 Hz, 1H), 7.58 (d,Ｊ=8.3 Hz, 1H), 7.41-
7.04 (m, 15H), 5.03 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.64-4.
55 (m, 1H), 4.38-4.25 (m, 3H), 3.62-3.35 (m, 1H),
2.93 (dd,Ｊ=13.5, 4.8 Hz, 1H), 2.78-2.70 (m, 1H),
2.06-1.97 (m, 1H), 1.85-1.61 (m, 3H), 1.17 (d, Ｊ=
7.0 Hz,3H) ； 13C NMR (CD3SOCD3) ppm 175.21, 172.
17, 171.12, 162.89, 159.55, 155.99, 137.96, 137.0
9, 137.04, 129.38, 128.44, 128.37, 128.07, 127.89,
127.76, 127.48, 126.34, 66.15, 65.30, 56.24, 50.3
8, 47.85, 42.40, 37.62, 24.66, 19.86, 18.49； IR
(KBr, cm-1) 3374, 3292, 2952, 1694, 1644, 1612,153
2, 1454, 1378, 1264, 1194, 1160, 750, 698； MS m/z
(MH+ ) 理論値 643.2880, 実測値 643.2883 。 元素分析 理論値（C34H39N6O7) ： Ｃ, 63.54 ； Ｈ, 5.96； Ｎ, 13.08 。 実測値： Ｃ, 63.52 ； Ｈ, 5.93； Ｎ, 12.99 。 Ｂ： Ｎα−〔ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニ
ルアラニル−Ｌ−アラニル〕−Ｎω−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−アルギニンアルデヒド 収量 0.８７ｇ（５２％）、白色泡状 m.p. 118-128℃； 1H NMR (CD3SOCD3) δ 8.29-8.09
(m, 1H), 7.89-7.49( 一連の m, 2H), 7.35-7.17(m, 15
H), 6.00-5.78(m, 2H), 4.96-4.91 (m, 4H), 4.50-4.22
(m, 2H), 3.85 及び 3.62 (2m, 2H), 3.35 (s, 2H),
3.18-2.89 (m, 2H),2.76-2.68 (m, 1H), 1.72-1.64 (m,
1H), 1.52-1.37 (m, 2H), 1.21-1.03 (m, 3H)； 13C N
MR (CD3SOCD3) ppm 171.92, 171.30, 171.09, 163.34,
160.50, 155.94, 138.01, 137.89, 137.09, 129.36, 1
28.56, 128.36, 128.31, 128.09, 127.99, 127.76, 12
7.62, 127.57, 127.50, 126.32, 73.67, 65.47, 65.35,
56.27,49.07, 47.84, 37.60, 37.19, 24.01, 23.88, 1
8.81, 18.56 ； IR (KBr, cm-1) 3304, 3064, 3032, 29
42, 1644, 1606, 1526, 1454, 1284, 1084, 744, 698；
MS m/z (MH+ ) 理論値 645.3037, 実測値 645 3038
。 元素分析 理論値（C34H40N6O7・0.50 H2O) ： Ｃ, 62.47 ； Ｈ, 6.33； Ｎ, 12.86 ； H2O, 1.38
。 実測値： Ｃ, 62.53 ； Ｈ, 6.23； Ｎ, 12.42 ；
H2O, 1.37 。 Ｃ： Ｎα−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニル〕
−Ｌ−アルギニンアルデヒド硫酸塩 収量 ５１0.４mg（８８％）、白色固体 m.p. 203-223℃（封管）； 1H NMR (D2O) δ 7.37-7.
35(m, 3H), 7.24-7.22(m, 2H), 4.27-3.75(一連の m, 3
H), 3.60-3.04( 一連の m, 4H), 1.82-1.35(m,4H), 1.1
1-0.83( 一連の m, 3H) ； 13C NMR (D2O) ppm 170.94,
158.63, 135.77, 131.34, 131.04, 130.46, 129.94, 9
2.28, 78.30, 56.37, 55.98, 51.60, 42.59, 42.37, 4
1.81, 38.84, 27.46, 26.34, 24.73, 24.45, 18.60, 1
8.52； IR(KBr, cm-1) 3600-2900, 1662, 1542, 1456,
1116, 702, 618 ； MS m/z (MH+-H2SO4), 理論値（C
18H29N6O3-H2SO4) ： 377.2301, 実測値 377.2307 。
【００５３】実施例２０ Ｎα−〔（Ｎ−５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンス
ルホニル）−グリシル−Ｌ−プロリル〕−Ｌ−アルギニ
ンアルデヒド塩酸塩 Ａ： ベンジルオキシカルボニル−グリシル−Ｌ−プロ
リン ｔ−ブチルエステル 収量 ４7.１４ｇ（１００％）、粗精製物、無色油状1 H NMR (CDCl3) δ 7.32-7.23(m, 5H), 5.75 (s, 1H),
5.08 (s, 2H), 4.39-3.88( 一連の m, 3H), 3.73-3.36
( 一連の m, 2H), 2.20-1.84( 一連の m, 4H), 1.48 及
び 1.44 (2s, 9H)； 13C NMR (CDCl3) ppm 171.18, 17
0.81, 167.38, 166.92, 156.42, 136.69, 128.67, 128.
22, 128.13, 82.88, 81.75, 66.97, 59.88, 59.44, 46.
87, 46.07, 43.55, 43.33, 31.60, 29.22, 28.14, 24.6
7, 22.37；IR (KBr, cm-1) 3410, 3328, 2978, 2880, 1
730, 1658, 1514, 1454, 1440, 1368, 1248, 1226, 115
4, 1058, 1044, 752, 698； MS m/z (MH+ ) 理論値 36
3.1920, 実測値 363.1912 。 元素分析 理論値（C19H26N2O5) ： Ｃ, 62.49 ； Ｈ, 7.36； Ｎ, 7.67。 実測値： Ｃ, 62.58 ； Ｈ, 7.37； Ｎ, 7.58。 Ｂ： グリシル−Ｌ−プロリン ｔ−ブチルエステル塩
酸塩 収量 2.６９ｇ（１００％）、僅かに灰色固体 m.p. 143-154℃（封管）； 1H NMR (D2O) δ 4.37-4.
33 (m, 1H), 3.98-3.93( m, 2H), 3.57-3.46(m, 2H),
2.29-2.17(m, 1H), 2.02-1.92(m, 3H), 1.44 及び 1.4
2 (2s, 9H)； 13C NMR (D2O) ppm 175.89, 175.09, 16
8.48, 168.09, 87.63, 86.81, 65.28, 63.08, 62.72, 4
9.76, 49.39, 43.06, 33.49, 31.63, 29.85, 26.88, 2
4.50； IR (KBr, cm-1) 3432, 2982, 2882, 1736, 166
2, 1474, 1368, 1360, 1156 ； MS m/z (MH+ -HCl),
理論値（C11H21N2O3-HCl) ： 229.1552, 実測値 229.1
559 。 Ｃ： Ｎ−（５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスル
ホニル）−グリシル−Ｌ−プロリン ｔ−ブチルエステ
ル ５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホニルクロラ
イド（5.１０ｇ，１8.９mmol）をよく攪拌したグリシル
−Ｌ−プロリン ｔ−ブチルエステル塩酸塩（5.００
ｇ，１8.９mmol）及びトリエチルアミン（5.２０ml，３
7.８mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（１７５ml）中の
溶液に少量づつ加えた。混合物を室温で４時間攪拌後、
酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、続いて飽和食塩水で
洗浄した。乾燥及び溶媒濃縮後、残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー（ヘキサン中４０％酢酸エチル続いてヘ
キサン中５０％酢酸エチルで勾配溶出）で精製し、蛍光
緑色泡状の7.６２ｇ（８７％）の標題化合物を得た。 m.p. 60-67℃； 1H NMR (CDCl3) δ 8.51 (dd,Ｊ=8.5,
3.3 Hz, 1H), 8.30 (d,Ｊ=8.7 Hz, 1H), 8.21-8.16 (m,
1H), 7.58-7.43 (m, 2H), 7.15 (d,Ｊ=7.4, Hz, 1H),
5.85-5.79 (m, 1H), 4.27-4.23 (m, 1H), 3.76-3.62
(m, 2H), 3.48-3.21 (m, 2H), 2.84 (s, 6H), 2.10-1.7
5 (m, 4H), 1.33 及び 1.32 (2s, 9H)； 1 3C NMR (CDC
l3) ppm 170.84, 170.45, 165.84, 165.46,152.04, 13
4.31, 134.16, 130.79, 130.16, 130.12, 129.87, 129.
52, 129.47, 128.77, 123.23, 123.17, 119.22, 119.1
3, 115.59, 83.00, 81.82, 59.99, 59.38, 46.97, 45.9
8, 45.64, 44.69, 44.58, 31.41, 29.13, 28.05, 27.9
6, 24.49, 23.80, 22.36 ； IR(KBr, cm-1) 3266, 297
8, 2942, 2876, 2834, 1736, 1658, 1456, 1440, 1370,
1330, 1148, 792, 626, 574 ； MS m/z (MH+ ) 理論値
461.1984, 実測値 461.1982 。 元素分析 理論値（C23H30N3O5S)： Ｃ, 59.61 ； Ｈ, 6.79； Ｎ, 9.07。 実測値： Ｃ, 59.66 ； Ｈ, 6.87； Ｎ, 9.02。 Ｄ： Ｎ−（５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスル
ホニル）−グリシル−Ｌ−プロリン塩酸塩 冷（０℃）飽和塩酸ジオキサン（４００ml）溶液をＮ−
（５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホニル）−
グリシル−Ｌ−プロリン ｔ−ブチルエステル（7.２０
ｇ，１5.６mmol）に加えた。混合物をほぼ０℃で約２時
間及び室温で約２時間攪拌後、エーテル（１００ml）を
加えた。約１時間冷蔵後、混合物を吸引濾過し高密度の
白色固体の8.３０ｇ（９９％）の標題化合物を得た。 m.p. 115-135℃（封管）； 1H NMR (D2O) δ 8.53
(d, Ｊ=8.8 Hz, 1H), 8.30(d,Ｊ=8.7 Hz, 1H), 8.10
(d,Ｊ=7.4, Hz, 1H), 7.95 (d, Ｊ=7.8 Hz, 1H), 7.74
-7.67 (m, 2H), 3.84-3.67 (m, 2H), 3.61 (s, 6H), 3.
32-3.17 (m, 2H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.77-1.67 (m,
3H)； 13C NMR (D2O) ppm 178.17, 178.03, 170.68, 17
0.34, 141.10, 137.84, 137.61, 133.07, 132.88, 131.
39, 130.65, 129.57, 129.24, 128.50, 128.41, 128.1
1, 122.13, 61.88, 49.52, 49.27, 46.82, 33.44, 31.3
4, 26.84, 24.32 ； IR (KBr, cm-1) 3432, 3070, 296
0, 1736,1654, 1440, 1328, 1178, 1146, 1120, 872, 7
72, 586； MS m/z (MH+ -HCl)理論値 406.1437, 実測
値 406.1450 。 元素分析 理論値（C19H23N3O5S ・ 1.0 HCl・1.0 Di
oxane ・0.5 H2O)： Ｃ, 51.25 ； Ｈ, 6.18； Ｎ, 7.80； H2O, 1.6。 実測値： Ｃ, 51.01 ； Ｈ, 6.30； Ｎ, 7.53； H2
O, 1.8。 Ｅ： Ｎα−〔Ｎ−（５−ジメチルアミノ−１−ナフタ
レンスルホニル）−グリシル−Ｌ−プロリル〕−Ｎω−
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニンラクタム クロロ蟻酸イソブチル（1.４３mg，１1.０４mmol）をＮ
−（５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホニル）
−グリシル−Ｌ−プロリン塩酸塩（4.８８ｇ，１1.０４
mmol）及びＮ−メチルモルホリン（2.４ml，２2.１mmo
l）の乾燥テトラヒドロフラン（２００ml）冷（−２０
℃）溶液に滴下した。ほぼ−２０℃で約２０分間後、こ
の反応溶液にＮω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ア
ルギニンラクタム二塩酸塩（4.００ｇ，１1.０４mmol）
及びトリエチルアミン（4.６０ml,３3.１２mmol）の乾
燥テトラヒドロフラン（２００ml）冷（−２０℃）溶液
を細管で移した。混合物をほぼ−２０℃で約１時間攪拌
し、冷却を止め、さらに室温で２時間攪拌した。混合物
を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水続いて飽和食塩水で
洗浄後、乾燥及び溶媒濃縮した。残渣をフラッシュクロ
マトグラフィー（酢酸エチルのみで溶出）で精製し、白
色固体の2.１７ｇ（２９％）の標題化合物を得た。 m.p. 177-179℃； 1H NMR (CD3SOCD3) δ 9.54 (br s,
1H), 9.13 (br s, 1H), 8.45-8.39 (m, 1H), 8.36-
8.29 (m, 1H), 8.18-8.11 (m, 1H), 8.03-8.00 (m, 1
H), 7.62-7.54 (m, 2H), 7.36-7.26 (m, 5H), 7.23 (d,
Ｊ=7.5 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.51-4.42 (m, 1H),
4.35-4.14 ( 一連の m, 2H), 3.77-3.68 (m,2H), 3.64
-3.57 (m, 1H), 3.44-3.31 (m, 1H), 2.81-2.80 (2s, 6
H), 2.11-1.51 ( 一連の m, 8H) ； 13C NMR (CD3SOC
D3) ppm 175.29, 175.06, 171.44, 171.35, 166.14, 16
5.83, 162.81, 159.55, 151.29, 137.05, 136.39, 136.
26, 129.32, 129.16, 129.06, 128.38, 127.98, 127.8
2, 123.60, 123.53, 119.42, 115.11, 66.10, 59.49, 5
8.88, 50.60, 50.45, 46.83, 45.81, 45.09, 44.53, 4
4.10, 42.88, 42.55, 37.40, 31.75, 29.22, 24.78, 2
4.05, 22.00, 19.88 ； IR (KBr, cm-1) 3352, 3178, 2
942, 1692, 1680, 1656, 1642, 1612, 1504, 1440, 131
0, 1262, 1144, 788, 628, 572 ； MS m/z (MH+ ) 理
論値 678.2710, 実測値678.2691 。 元素分析 理論値（C33H39N7O7S)： Ｃ, 58.48 ； Ｈ, 5.80； Ｎ, 14.47 。 実測値： Ｃ, 58.36 ； Ｈ, 5.76； Ｎ, 14.35 。 Ｆ： Ｎα−〔Ｎ−（５−ジメチルアミノ−１−ナフタ
レンスルホニル）−グリシル−Ｌ−プロリル〕−Ｎω−
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニンアルデヒド 収量 0.７８ｇ（４３％）、蛍光緑色泡状 m.p. 105-115℃； 1H NMR (CD3SOCD3) δ 8.38 (d, Ｊ
=8.4 Hz, 1H), 8.20-8.16 (m, 1H), 8.09-8.02 (m, 1
H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 5H), 7.17 (d,
Ｊ=7.6 Hz, 1H), 5.75 (m, 1H), 4.96-4.83 (m, 2H),
3.68-3.54 (m, 2H), 3.33-2.91 (一連の m, 2H), 2.66
(s, 6H), 1.79-1.57 (m, 4H), 1.45-1.29(m, 2H) ；
13C NMR (CD3SOCD3) ppm 171.86, 171.41, 171.05, 16
6.34, 166.13, 165.89, 163.17, 160.93, 160.36, 160.
24, 151.33, 137.43, 135.55, 135.22, 129.63, 128.9
1, 128.34, 128.18, 128.10, 127.87, 127.75, 127.67,
127.63, 126.90, 126.56, 123.57, 118.87, 115.16, 7
4.14, 73.55, 65.65, 62.84, 62.34, 60.18, 59.76, 5
9.49, 59.11, 58.44, 49.01, 47.36, 46.99, 46.04, 4
4.93, 44.31, 43.78, 31.71, 29.10, 24.09, 23.86, 2
3.47, 22.00, 21.74, 20.67,19.04, 13.90 ； IR (KBr,
cm-1) 3388, 2944, 2874, 1734, 1652, 1612, 1522,
1454, 1284, 1144, 792, 626, 574； MS m/z (MH+ ),
理論値 C33H42N7O7S： 680.2866, 実測値 680.2848
。 Ｇ： Ｎα−〔Ｎ−（５−ジメチルアミノ−１−ナフタ
レンスルホニル）−グリシル−Ｌ−プロリル〕−Ｌ−ア
ルギニンアルデヒド二塩酸塩 収量 ６１1.１mg（９３％）、淡黄色結晶 m.p. 115-130℃（封管）； 1H NMR (D2O) δ 8.62 (d,
Ｊ=8.7 Hz, 1H), 8.37-8.34 (m, 1H), 8.24-8.13 (m,
1H), 8.02-7.99 (m, 1H), 7.81-7.75 (m, 2H), 4.11-3.
98 (m, 1H), 3.88-3.61 (m, 2H), 3.48 (s, 6H), 3.43-
3.32 (m, 2H), 3.21-2.93 (m, 1H), 2.13-1.41 (一連の
m, 10H)； 13C NMR (D2O) ppm 179.32, 177.20, 176.9
5, 176.65, 176.20, 175.30, 170.98, 160.04, 159.30,
157.14, 141.11, 137.89, 132.96, 131.36, 130.76, 1
29.62, 129.29, 128.48, 128.24, 125.27, 122.22, 11
9.20, 106.24, 93.11, 79.09, 67.95-21.32 (42 本)
； IR(KBr, cm-1) 3600-2900, 1654, 1442, 1388, 132
6, 1144, 794, 586 ； MS m/z(MH+ -2 HCl), 理論値 5
46.2499, 実測値 546.2516 。
ルホニル）−グリシル−Ｌ−プロリル〕−Ｌ−アルギニ
ンアルデヒド塩酸塩 Ａ： ベンジルオキシカルボニル−グリシル−Ｌ−プロ
リン ｔ−ブチルエステル 収量 ４7.１４ｇ（１００％）、粗精製物、無色油状1 H NMR (CDCl3) δ 7.32-7.23(m, 5H), 5.75 (s, 1H),
5.08 (s, 2H), 4.39-3.88( 一連の m, 3H), 3.73-3.36
( 一連の m, 2H), 2.20-1.84( 一連の m, 4H), 1.48 及
び 1.44 (2s, 9H)； 13C NMR (CDCl3) ppm 171.18, 17
0.81, 167.38, 166.92, 156.42, 136.69, 128.67, 128.
22, 128.13, 82.88, 81.75, 66.97, 59.88, 59.44, 46.
87, 46.07, 43.55, 43.33, 31.60, 29.22, 28.14, 24.6
7, 22.37；IR (KBr, cm-1) 3410, 3328, 2978, 2880, 1
730, 1658, 1514, 1454, 1440, 1368, 1248, 1226, 115
4, 1058, 1044, 752, 698； MS m/z (MH+ ) 理論値 36
3.1920, 実測値 363.1912 。 元素分析 理論値（C19H26N2O5) ： Ｃ, 62.49 ； Ｈ, 7.36； Ｎ, 7.67。 実測値： Ｃ, 62.58 ； Ｈ, 7.37； Ｎ, 7.58。 Ｂ： グリシル−Ｌ−プロリン ｔ−ブチルエステル塩
酸塩 収量 2.６９ｇ（１００％）、僅かに灰色固体 m.p. 143-154℃（封管）； 1H NMR (D2O) δ 4.37-4.
33 (m, 1H), 3.98-3.93( m, 2H), 3.57-3.46(m, 2H),
2.29-2.17(m, 1H), 2.02-1.92(m, 3H), 1.44 及び 1.4
2 (2s, 9H)； 13C NMR (D2O) ppm 175.89, 175.09, 16
8.48, 168.09, 87.63, 86.81, 65.28, 63.08, 62.72, 4
9.76, 49.39, 43.06, 33.49, 31.63, 29.85, 26.88, 2
4.50； IR (KBr, cm-1) 3432, 2982, 2882, 1736, 166
2, 1474, 1368, 1360, 1156 ； MS m/z (MH+ -HCl),
理論値（C11H21N2O3-HCl) ： 229.1552, 実測値 229.1
559 。 Ｃ： Ｎ−（５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスル
ホニル）−グリシル−Ｌ−プロリン ｔ−ブチルエステ
ル ５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホニルクロラ
イド（5.１０ｇ，１8.９mmol）をよく攪拌したグリシル
−Ｌ−プロリン ｔ−ブチルエステル塩酸塩（5.００
ｇ，１8.９mmol）及びトリエチルアミン（5.２０ml，３
7.８mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（１７５ml）中の
溶液に少量づつ加えた。混合物を室温で４時間攪拌後、
酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、続いて飽和食塩水で
洗浄した。乾燥及び溶媒濃縮後、残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー（ヘキサン中４０％酢酸エチル続いてヘ
キサン中５０％酢酸エチルで勾配溶出）で精製し、蛍光
緑色泡状の7.６２ｇ（８７％）の標題化合物を得た。 m.p. 60-67℃； 1H NMR (CDCl3) δ 8.51 (dd,Ｊ=8.5,
3.3 Hz, 1H), 8.30 (d,Ｊ=8.7 Hz, 1H), 8.21-8.16 (m,
1H), 7.58-7.43 (m, 2H), 7.15 (d,Ｊ=7.4, Hz, 1H),
5.85-5.79 (m, 1H), 4.27-4.23 (m, 1H), 3.76-3.62
(m, 2H), 3.48-3.21 (m, 2H), 2.84 (s, 6H), 2.10-1.7
5 (m, 4H), 1.33 及び 1.32 (2s, 9H)； 1 3C NMR (CDC
l3) ppm 170.84, 170.45, 165.84, 165.46,152.04, 13
4.31, 134.16, 130.79, 130.16, 130.12, 129.87, 129.
52, 129.47, 128.77, 123.23, 123.17, 119.22, 119.1
3, 115.59, 83.00, 81.82, 59.99, 59.38, 46.97, 45.9
8, 45.64, 44.69, 44.58, 31.41, 29.13, 28.05, 27.9
6, 24.49, 23.80, 22.36 ； IR(KBr, cm-1) 3266, 297
8, 2942, 2876, 2834, 1736, 1658, 1456, 1440, 1370,
1330, 1148, 792, 626, 574 ； MS m/z (MH+ ) 理論値
461.1984, 実測値 461.1982 。 元素分析 理論値（C23H30N3O5S)： Ｃ, 59.61 ； Ｈ, 6.79； Ｎ, 9.07。 実測値： Ｃ, 59.66 ； Ｈ, 6.87； Ｎ, 9.02。 Ｄ： Ｎ−（５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスル
ホニル）−グリシル−Ｌ−プロリン塩酸塩 冷（０℃）飽和塩酸ジオキサン（４００ml）溶液をＮ−
（５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホニル）−
グリシル−Ｌ−プロリン ｔ−ブチルエステル（7.２０
ｇ，１5.６mmol）に加えた。混合物をほぼ０℃で約２時
間及び室温で約２時間攪拌後、エーテル（１００ml）を
加えた。約１時間冷蔵後、混合物を吸引濾過し高密度の
白色固体の8.３０ｇ（９９％）の標題化合物を得た。 m.p. 115-135℃（封管）； 1H NMR (D2O) δ 8.53
(d, Ｊ=8.8 Hz, 1H), 8.30(d,Ｊ=8.7 Hz, 1H), 8.10
(d,Ｊ=7.4, Hz, 1H), 7.95 (d, Ｊ=7.8 Hz, 1H), 7.74
-7.67 (m, 2H), 3.84-3.67 (m, 2H), 3.61 (s, 6H), 3.
32-3.17 (m, 2H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.77-1.67 (m,
3H)； 13C NMR (D2O) ppm 178.17, 178.03, 170.68, 17
0.34, 141.10, 137.84, 137.61, 133.07, 132.88, 131.
39, 130.65, 129.57, 129.24, 128.50, 128.41, 128.1
1, 122.13, 61.88, 49.52, 49.27, 46.82, 33.44, 31.3
4, 26.84, 24.32 ； IR (KBr, cm-1) 3432, 3070, 296
0, 1736,1654, 1440, 1328, 1178, 1146, 1120, 872, 7
72, 586； MS m/z (MH+ -HCl)理論値 406.1437, 実測
値 406.1450 。 元素分析 理論値（C19H23N3O5S ・ 1.0 HCl・1.0 Di
oxane ・0.5 H2O)： Ｃ, 51.25 ； Ｈ, 6.18； Ｎ, 7.80； H2O, 1.6。 実測値： Ｃ, 51.01 ； Ｈ, 6.30； Ｎ, 7.53； H2
O, 1.8。 Ｅ： Ｎα−〔Ｎ−（５−ジメチルアミノ−１−ナフタ
レンスルホニル）−グリシル−Ｌ−プロリル〕−Ｎω−
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニンラクタム クロロ蟻酸イソブチル（1.４３mg，１1.０４mmol）をＮ
−（５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホニル）
−グリシル−Ｌ−プロリン塩酸塩（4.８８ｇ，１1.０４
mmol）及びＮ−メチルモルホリン（2.４ml，２2.１mmo
l）の乾燥テトラヒドロフラン（２００ml）冷（−２０
℃）溶液に滴下した。ほぼ−２０℃で約２０分間後、こ
の反応溶液にＮω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ア
ルギニンラクタム二塩酸塩（4.００ｇ，１1.０４mmol）
及びトリエチルアミン（4.６０ml,３3.１２mmol）の乾
燥テトラヒドロフラン（２００ml）冷（−２０℃）溶液
を細管で移した。混合物をほぼ−２０℃で約１時間攪拌
し、冷却を止め、さらに室温で２時間攪拌した。混合物
を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水続いて飽和食塩水で
洗浄後、乾燥及び溶媒濃縮した。残渣をフラッシュクロ
マトグラフィー（酢酸エチルのみで溶出）で精製し、白
色固体の2.１７ｇ（２９％）の標題化合物を得た。 m.p. 177-179℃； 1H NMR (CD3SOCD3) δ 9.54 (br s,
1H), 9.13 (br s, 1H), 8.45-8.39 (m, 1H), 8.36-
8.29 (m, 1H), 8.18-8.11 (m, 1H), 8.03-8.00 (m, 1
H), 7.62-7.54 (m, 2H), 7.36-7.26 (m, 5H), 7.23 (d,
Ｊ=7.5 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.51-4.42 (m, 1H),
4.35-4.14 ( 一連の m, 2H), 3.77-3.68 (m,2H), 3.64
-3.57 (m, 1H), 3.44-3.31 (m, 1H), 2.81-2.80 (2s, 6
H), 2.11-1.51 ( 一連の m, 8H) ； 13C NMR (CD3SOC
D3) ppm 175.29, 175.06, 171.44, 171.35, 166.14, 16
5.83, 162.81, 159.55, 151.29, 137.05, 136.39, 136.
26, 129.32, 129.16, 129.06, 128.38, 127.98, 127.8
2, 123.60, 123.53, 119.42, 115.11, 66.10, 59.49, 5
8.88, 50.60, 50.45, 46.83, 45.81, 45.09, 44.53, 4
4.10, 42.88, 42.55, 37.40, 31.75, 29.22, 24.78, 2
4.05, 22.00, 19.88 ； IR (KBr, cm-1) 3352, 3178, 2
942, 1692, 1680, 1656, 1642, 1612, 1504, 1440, 131
0, 1262, 1144, 788, 628, 572 ； MS m/z (MH+ ) 理
論値 678.2710, 実測値678.2691 。 元素分析 理論値（C33H39N7O7S)： Ｃ, 58.48 ； Ｈ, 5.80； Ｎ, 14.47 。 実測値： Ｃ, 58.36 ； Ｈ, 5.76； Ｎ, 14.35 。 Ｆ： Ｎα−〔Ｎ−（５−ジメチルアミノ−１−ナフタ
レンスルホニル）−グリシル−Ｌ−プロリル〕−Ｎω−
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニンアルデヒド 収量 0.７８ｇ（４３％）、蛍光緑色泡状 m.p. 105-115℃； 1H NMR (CD3SOCD3) δ 8.38 (d, Ｊ
=8.4 Hz, 1H), 8.20-8.16 (m, 1H), 8.09-8.02 (m, 1
H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 5H), 7.17 (d,
Ｊ=7.6 Hz, 1H), 5.75 (m, 1H), 4.96-4.83 (m, 2H),
3.68-3.54 (m, 2H), 3.33-2.91 (一連の m, 2H), 2.66
(s, 6H), 1.79-1.57 (m, 4H), 1.45-1.29(m, 2H) ；
13C NMR (CD3SOCD3) ppm 171.86, 171.41, 171.05, 16
6.34, 166.13, 165.89, 163.17, 160.93, 160.36, 160.
24, 151.33, 137.43, 135.55, 135.22, 129.63, 128.9
1, 128.34, 128.18, 128.10, 127.87, 127.75, 127.67,
127.63, 126.90, 126.56, 123.57, 118.87, 115.16, 7
4.14, 73.55, 65.65, 62.84, 62.34, 60.18, 59.76, 5
9.49, 59.11, 58.44, 49.01, 47.36, 46.99, 46.04, 4
4.93, 44.31, 43.78, 31.71, 29.10, 24.09, 23.86, 2
3.47, 22.00, 21.74, 20.67,19.04, 13.90 ； IR (KBr,
cm-1) 3388, 2944, 2874, 1734, 1652, 1612, 1522,
1454, 1284, 1144, 792, 626, 574； MS m/z (MH+ ),
理論値 C33H42N7O7S： 680.2866, 実測値 680.2848
。 Ｇ： Ｎα−〔Ｎ−（５−ジメチルアミノ−１−ナフタ
レンスルホニル）−グリシル−Ｌ−プロリル〕−Ｌ−ア
ルギニンアルデヒド二塩酸塩 収量 ６１1.１mg（９３％）、淡黄色結晶 m.p. 115-130℃（封管）； 1H NMR (D2O) δ 8.62 (d,
Ｊ=8.7 Hz, 1H), 8.37-8.34 (m, 1H), 8.24-8.13 (m,
1H), 8.02-7.99 (m, 1H), 7.81-7.75 (m, 2H), 4.11-3.
98 (m, 1H), 3.88-3.61 (m, 2H), 3.48 (s, 6H), 3.43-
3.32 (m, 2H), 3.21-2.93 (m, 1H), 2.13-1.41 (一連の
m, 10H)； 13C NMR (D2O) ppm 179.32, 177.20, 176.9
5, 176.65, 176.20, 175.30, 170.98, 160.04, 159.30,
157.14, 141.11, 137.89, 132.96, 131.36, 130.76, 1
29.62, 129.29, 128.48, 128.24, 125.27, 122.22, 11
9.20, 106.24, 93.11, 79.09, 67.95-21.32 (42 本)
； IR(KBr, cm-1) 3600-2900, 1654, 1442, 1388, 132
6, 1144, 794, 586 ； MS m/z(MH+ -2 HCl), 理論値 5
46.2499, 実測値 546.2516 。
【００５４】実施例２１ Ｎα−〔Ｎ−（８−キノリンスルホニル）−グリシル−
Ｌ−プロリル〕−Ｌ−アルギニンアルデヒド塩酸塩 Ａ： Ｎ−（８−キノリンスルホニル）−グリシル−Ｌ
−プロリル ｔ−ブチルエステル 収量 6.６０ｇ（８３％） m.p. 150-153℃； 1H NMR (CDCl3) δ 9.06-9.01 (m, 1
H), 8.37-8.31 (m, 1H),8.22-8.19 (m, 1H), 8.03-8.00
(m, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.54-7.46 (m,1H), 7.1
4-7.06 (m, 1H), 4.21-4.10 (m, 1H), 3.83-3.86 (m, 2
H), 3.48-3.27(m, 2H), 2.11-1.73 (m, 4H), 1.31 及
び 1.26 (2s, 9H)； 13C NMR (CDCl3)ppm 170.93, 17
0.69, 166.00, 165.58, 151.67, 143.54, 136.93, 136.
89, 135.59, 135.47, 133.74, 133.70, 131.13, 131.0
6, 129.00, 125.55, 125.46, 122.65, 122.54, 82.86,
81.56, 59.85, 59.50, 46.81, 46.16, 45.56, 45.48, 3
1.45, 29.12, 27.99, 24.54, 22.35； IR (KBr, cm-1)
3458, 3306, 3206, 2972,1742, 1662, 1438, 1390, 13
70, 1332, 1220, 1166, 1148, 840, 830, 792； MS m/z
(MH+ ) 理論値 420.1593, 実測値 420.1594 。 元素分析 理論値（C20H25N3O5S)： Ｃ, 57.26 ； Ｈ, 6.01； Ｎ, 10.02 。 実測値： Ｃ, 57.49 ； Ｈ, 6.27； Ｎ, 9.68 。 Ｂ： Ｎ−（８−キノリンスルホニル）−グリシル−Ｌ
−プロリン塩酸塩 収量 6.８６ｇ（１００％） m.p. 95-155 ℃（封管）； 1H NMR (CDCl3) δ 9.09-9.
06 (m, 1H), 8.92-8.89(m, 1H), 8.44-8.41 (m, 1H),
8.31-8.27 (m, 1H), 7.97-7.91 (m, 1H), 7.82-7.75
(m, 1H), 4.00-3.92 (m, 2H), 3.44-3.29 (m, 2H), 2.0
8-1.99 (m, 1H), 1.85-1.76 (m, 3H) ； 13C NMR (D2O)
ppm 178.12, 170.45, 150.56, 149.12, 138.29, 138.
16, 137.85, 132.76, 132.18, 130.94, 125.68, 61.90,
49.20, 46.85, 31.38, 26.91 ； IR (KBr, cm-1) 343
2, 3082, 2960, 2854, 1736, 1656, 1596, 1552, 1452,
1334, 1166, 1150, 1118, 872 ； MS m/z (MH+ -HCl)
理論値364.0967, 実測値 364.0982 。 元素分析 理論値（C16H17N4O5S ・ 1.0 HCl・1.0 Di
oxane ・0.4 H2O)： Ｃ, 48.52 ； Ｈ, 5.46； Ｎ, 8.49； H2O, 1.5。 実測値： Ｃ, 48.33 ； Ｈ, 5.54； Ｎ, 8.43； H2
O, 1.8。 Ｃ： Ｎα−〔Ｎ−（８−キノリンスルホニル）−グリ
シル−Ｌ−プロリル〕−Ｎω−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−アルギニンラクタム 収量 3.７６ｇ（５４％）、白色泡状 m.p. 107-122℃； 1H NMR (CD3SOCD3) δ 9.53 (br s,
1H), 9.07-9.04 (m, 3H), 8.53 (dd,Ｊ=8.4, 1.6 Hz,
1H), 8.40-8.10 ( 一連の m, 2H), 7.77-7.67 (m, 2
H), 7.37-7.21 (m, 5H), 7.09 (br s, 1H), 5.05-5.03
(m, 2H), 4.47-4.14(一連の m, 2H), 3.93-3.82 (m, 2
H), 3.65-3.56 (m, 1H), 3.46-3.16 (一連のm, 3H), 1.
99-1.55 (一連の m, 8H) ； 13C NMR (CD3SOCD3) ppm 1
75.25, 175.06, 174.83, 171.27, 171.20, 170.88, 17
0.38, 165.96, 165.61, 162.81, 159.55, 159.52, 151.
35, 142.71, 137.16, 137.04, 135.73, 135.51, 133.6
4, 128.55, 128.38, 127.99, 127.82, 125.74, 122.58,
66.11, 59.98, 59.80, 59.44,58.94, 50.57, 50.42, 4
6.80, 45.65, 44.92, 44.61, 42.95, 42.46, 31.67, 2
9.27, 24.87, 24.65, 23.93, 21.99, 20.79, 19.83, 1
4.11； IR (KBr, cm-1) 3370, 2952, 2880, 1684, 165
8, 1612, 1494, 1378, 1264, 1166, 1146, 1106 ；MS m
/z (MH+ ) 理論値 636.2240, 実測値 636.2256 。 元素分析 理論値（C30H33N7O7S ・ 0.3 H2O) ： Ｃ, 56.21 ； Ｈ, 5.29； Ｎ, 15.30 ； H2O, 0.84
。 実測値： Ｃ, 56.18 ； Ｈ, 5.37； Ｎ, 15.05 ；
H2O, 0.70 。 Ｄ： Ｎα−〔Ｎ−（８−キノリンスルホニル）−グリ
シル−Ｌ−プロリル〕−Ｎω−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−アルギニンアルデヒド 収量 1.０７ｇ（３０％）、白色固体 m.p. 115-140℃； 1H NMR (CD3SOCD3) δ 9.06-9.03
(m, 1H), 8.52 (dd, Ｊ=6.9, 1.3 Hz, 1H), 8.33-8.24
(m, 2H), 8.04-7.56 (一連の m, 3H), 7.34-7.23(m, 5
H), 7.20-7.17 (m, 1H), 6.15-5.73 (一連の m, 2H),
5.02-4.90 (m, 2H), 4.39-4.32 及び 4.21-4.13 (2m, 1
H), 3.89-3.65 (m, 2H), 3.52-2.98 ( 一連の m, 5H),
2.04-1.49 (m, 5H), 1.39-1.26 (m, 2H) ； 13C NMR (C
D3SOCD3) ppm 171.03, 170.62, 170.38, 165.78, 165.5
4, 165.40, 165.22, 163.22, 163.25, 161.06, 161.00,
160.44, 160.36, 151.41, 151.33, 142.69, 137.82-12
2.58（オレフィン様，16本), 74.29, 73.64, 65.43, 6
5.36, 59.80, 59.65, 59.26,58.93, 58.09, 48.99, 47.
15, 46.84, 45.65, 44.92, 44.60, 37.18, 31.65, 29.3
0, 29.12, 24.07, 23.79, 22.21, 20.79, 19.32, 14.1
1； IR (KBr, cm-1) 3414, 2948, 2876, 1732, 1652,
1612, 1564, 1454, 1378, 1284, 1166, 1144 ；MS m/z
(MH+ ) 理論値 638.2397, 実測値 638.2410 。 元素分析 理論値（C30H35N7O7S ・ 0.2 EtOAc・0.3
H2O)： Ｃ, 55.99 ； Ｈ, 5.68； Ｎ, 14.84 ； H2O, 0.82
。 実測値： Ｃ, 55.93 ； Ｈ, 5.61； Ｎ, 14.80 ；
H2O, 0.90 。 Ｅ： Ｎα−〔Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−
８−キノリンスルホニル）−グリシル−Ｌ−プロリル〕
−Ｌ−アルギニンアルデヒド二塩酸塩 収量 0.８０ｇ（１００％）、金褐色泡状 m.p. 119-156℃（封管）； 1H NMR (D2O) δ 7.81-7.60
(m, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.05-7.03 (m, 1H), 6.
48-6.46 (m, 1H), 3.66-3.02 (一連の m, 9H), 2.69 (b
r s, 2H), 2.48-2.41 (m, 1H), 1.97-1.50 (一連の m,
10H)； 13C NMR (D2O) ppm 173.56, 173.22, 173.06, 1
71.83, 170.85, 165.95, 165.69, 157.72,157.20, 156.
45, 156.25, 142.44, 135.04, 133.82, 133.46, 128.5
7, 128.34,128.11, 127.49, 124.92, 122.58, 118.77,
113.57, 104.74, 67.71-18.61 (42本) ； IR (KBr, cm
-1) 3332, 3158, 2956, 2880, 1654, 1448, 1332, 116
4,1138 ； MS m/z (MH+ -2 HCl), 理論値（C22H34N7O
5S-2 HCl)： 508.2342,実測値 508.2344 。
Ｌ−プロリル〕−Ｌ−アルギニンアルデヒド塩酸塩 Ａ： Ｎ−（８−キノリンスルホニル）−グリシル−Ｌ
−プロリル ｔ−ブチルエステル 収量 6.６０ｇ（８３％） m.p. 150-153℃； 1H NMR (CDCl3) δ 9.06-9.01 (m, 1
H), 8.37-8.31 (m, 1H),8.22-8.19 (m, 1H), 8.03-8.00
(m, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.54-7.46 (m,1H), 7.1
4-7.06 (m, 1H), 4.21-4.10 (m, 1H), 3.83-3.86 (m, 2
H), 3.48-3.27(m, 2H), 2.11-1.73 (m, 4H), 1.31 及
び 1.26 (2s, 9H)； 13C NMR (CDCl3)ppm 170.93, 17
0.69, 166.00, 165.58, 151.67, 143.54, 136.93, 136.
89, 135.59, 135.47, 133.74, 133.70, 131.13, 131.0
6, 129.00, 125.55, 125.46, 122.65, 122.54, 82.86,
81.56, 59.85, 59.50, 46.81, 46.16, 45.56, 45.48, 3
1.45, 29.12, 27.99, 24.54, 22.35； IR (KBr, cm-1)
3458, 3306, 3206, 2972,1742, 1662, 1438, 1390, 13
70, 1332, 1220, 1166, 1148, 840, 830, 792； MS m/z
(MH+ ) 理論値 420.1593, 実測値 420.1594 。 元素分析 理論値（C20H25N3O5S)： Ｃ, 57.26 ； Ｈ, 6.01； Ｎ, 10.02 。 実測値： Ｃ, 57.49 ； Ｈ, 6.27； Ｎ, 9.68 。 Ｂ： Ｎ−（８−キノリンスルホニル）−グリシル−Ｌ
−プロリン塩酸塩 収量 6.８６ｇ（１００％） m.p. 95-155 ℃（封管）； 1H NMR (CDCl3) δ 9.09-9.
06 (m, 1H), 8.92-8.89(m, 1H), 8.44-8.41 (m, 1H),
8.31-8.27 (m, 1H), 7.97-7.91 (m, 1H), 7.82-7.75
(m, 1H), 4.00-3.92 (m, 2H), 3.44-3.29 (m, 2H), 2.0
8-1.99 (m, 1H), 1.85-1.76 (m, 3H) ； 13C NMR (D2O)
ppm 178.12, 170.45, 150.56, 149.12, 138.29, 138.
16, 137.85, 132.76, 132.18, 130.94, 125.68, 61.90,
49.20, 46.85, 31.38, 26.91 ； IR (KBr, cm-1) 343
2, 3082, 2960, 2854, 1736, 1656, 1596, 1552, 1452,
1334, 1166, 1150, 1118, 872 ； MS m/z (MH+ -HCl)
理論値364.0967, 実測値 364.0982 。 元素分析 理論値（C16H17N4O5S ・ 1.0 HCl・1.0 Di
oxane ・0.4 H2O)： Ｃ, 48.52 ； Ｈ, 5.46； Ｎ, 8.49； H2O, 1.5。 実測値： Ｃ, 48.33 ； Ｈ, 5.54； Ｎ, 8.43； H2
O, 1.8。 Ｃ： Ｎα−〔Ｎ−（８−キノリンスルホニル）−グリ
シル−Ｌ−プロリル〕−Ｎω−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−アルギニンラクタム 収量 3.７６ｇ（５４％）、白色泡状 m.p. 107-122℃； 1H NMR (CD3SOCD3) δ 9.53 (br s,
1H), 9.07-9.04 (m, 3H), 8.53 (dd,Ｊ=8.4, 1.6 Hz,
1H), 8.40-8.10 ( 一連の m, 2H), 7.77-7.67 (m, 2
H), 7.37-7.21 (m, 5H), 7.09 (br s, 1H), 5.05-5.03
(m, 2H), 4.47-4.14(一連の m, 2H), 3.93-3.82 (m, 2
H), 3.65-3.56 (m, 1H), 3.46-3.16 (一連のm, 3H), 1.
99-1.55 (一連の m, 8H) ； 13C NMR (CD3SOCD3) ppm 1
75.25, 175.06, 174.83, 171.27, 171.20, 170.88, 17
0.38, 165.96, 165.61, 162.81, 159.55, 159.52, 151.
35, 142.71, 137.16, 137.04, 135.73, 135.51, 133.6
4, 128.55, 128.38, 127.99, 127.82, 125.74, 122.58,
66.11, 59.98, 59.80, 59.44,58.94, 50.57, 50.42, 4
6.80, 45.65, 44.92, 44.61, 42.95, 42.46, 31.67, 2
9.27, 24.87, 24.65, 23.93, 21.99, 20.79, 19.83, 1
4.11； IR (KBr, cm-1) 3370, 2952, 2880, 1684, 165
8, 1612, 1494, 1378, 1264, 1166, 1146, 1106 ；MS m
/z (MH+ ) 理論値 636.2240, 実測値 636.2256 。 元素分析 理論値（C30H33N7O7S ・ 0.3 H2O) ： Ｃ, 56.21 ； Ｈ, 5.29； Ｎ, 15.30 ； H2O, 0.84
。 実測値： Ｃ, 56.18 ； Ｈ, 5.37； Ｎ, 15.05 ；
H2O, 0.70 。 Ｄ： Ｎα−〔Ｎ−（８−キノリンスルホニル）−グリ
シル−Ｌ−プロリル〕−Ｎω−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−アルギニンアルデヒド 収量 1.０７ｇ（３０％）、白色固体 m.p. 115-140℃； 1H NMR (CD3SOCD3) δ 9.06-9.03
(m, 1H), 8.52 (dd, Ｊ=6.9, 1.3 Hz, 1H), 8.33-8.24
(m, 2H), 8.04-7.56 (一連の m, 3H), 7.34-7.23(m, 5
H), 7.20-7.17 (m, 1H), 6.15-5.73 (一連の m, 2H),
5.02-4.90 (m, 2H), 4.39-4.32 及び 4.21-4.13 (2m, 1
H), 3.89-3.65 (m, 2H), 3.52-2.98 ( 一連の m, 5H),
2.04-1.49 (m, 5H), 1.39-1.26 (m, 2H) ； 13C NMR (C
D3SOCD3) ppm 171.03, 170.62, 170.38, 165.78, 165.5
4, 165.40, 165.22, 163.22, 163.25, 161.06, 161.00,
160.44, 160.36, 151.41, 151.33, 142.69, 137.82-12
2.58（オレフィン様，16本), 74.29, 73.64, 65.43, 6
5.36, 59.80, 59.65, 59.26,58.93, 58.09, 48.99, 47.
15, 46.84, 45.65, 44.92, 44.60, 37.18, 31.65, 29.3
0, 29.12, 24.07, 23.79, 22.21, 20.79, 19.32, 14.1
1； IR (KBr, cm-1) 3414, 2948, 2876, 1732, 1652,
1612, 1564, 1454, 1378, 1284, 1166, 1144 ；MS m/z
(MH+ ) 理論値 638.2397, 実測値 638.2410 。 元素分析 理論値（C30H35N7O7S ・ 0.2 EtOAc・0.3
H2O)： Ｃ, 55.99 ； Ｈ, 5.68； Ｎ, 14.84 ； H2O, 0.82
。 実測値： Ｃ, 55.93 ； Ｈ, 5.61； Ｎ, 14.80 ；
H2O, 0.90 。 Ｅ： Ｎα−〔Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−
８−キノリンスルホニル）−グリシル−Ｌ−プロリル〕
−Ｌ−アルギニンアルデヒド二塩酸塩 収量 0.８０ｇ（１００％）、金褐色泡状 m.p. 119-156℃（封管）； 1H NMR (D2O) δ 7.81-7.60
(m, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.05-7.03 (m, 1H), 6.
48-6.46 (m, 1H), 3.66-3.02 (一連の m, 9H), 2.69 (b
r s, 2H), 2.48-2.41 (m, 1H), 1.97-1.50 (一連の m,
10H)； 13C NMR (D2O) ppm 173.56, 173.22, 173.06, 1
71.83, 170.85, 165.95, 165.69, 157.72,157.20, 156.
45, 156.25, 142.44, 135.04, 133.82, 133.46, 128.5
7, 128.34,128.11, 127.49, 124.92, 122.58, 118.77,
113.57, 104.74, 67.71-18.61 (42本) ； IR (KBr, cm
-1) 3332, 3158, 2956, 2880, 1654, 1448, 1332, 116
4,1138 ； MS m/z (MH+ -2 HCl), 理論値（C22H34N7O
5S-2 HCl)： 508.2342,実測値 508.2344 。
【００５５】実施例２２ Ｎα−〔２−〔２−アミノ−４，５−ジフェニル−１−
イミダゾリル〕アセチル〕−Ｌ−アルギニンアルデヒド
二塩酸塩 Ａ： ２−〔２−アミノ−４，５−ジフェニル−１−イ
ミダゾリル〕酢酸エチルブロモ酢酸エチル（3.５０ml，
３1.８７mmol）を２−アミノ−４，５−ジフェニルイミ
ダゾール（7.５０ｇ，３1.８７mmol）及び１，８−ジベ
ンゾビシクロ〔５．４．０〕ウンデク−７−エン（4.８
０ml，３1.８７mmol）の無水テトラヒドロフラン（１５
０ml）溶液に加えた。混合物をほぼ７５℃に約２時間及
びほぼ６５℃に約１６時間加熱した後、室温に冷却し飽
和食塩水で処理した。１５分後酢酸エチルを加え、有機
層を分離し、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、乾燥
及び１／４容積に溶媒濃縮した。溶媒濃縮の過程で生じ
た沈殿を吸引濾過で集めた。僅かに灰色固体の3.６７ｇ
（３６％）の標題化合物を得た。濾液を濃縮し、更に2.
５６ｇ（２５％）の標題化合物を単離した。 m.p. 173-175℃； 1H NMR (CD3SOCD3) δ 7.46-7.36
(m, 3H), 7.32-7.29 (m,2H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.17
-7.04 (m, 2H), 7.03-6.99 (m, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.
36 (s, 2H), 4.03 (q,Ｊ=7.1 Hz, 2H), 1.08 (t, Ｊ=
7.1 Hz, 3H)； 13CNMR (CD3SOCD3) ppm 170.07, 151.5
1, 137.08, 133.74, 133.02, 132.50, 130.74, 130.01,
129.59, 128.55, 127.26, 127.06, 124.83, 62.62, 4
5.71, 15.69； IR (KBr, cm-1) 3410, 3390, 3062, 29
80, 1744, 1660, 1562, 1476, 1340,1240, 1222, 1212,
1026, 772, 700 ； MS m/z (MH+ ) 理論値 322.1556,
実測値 322.1555 。 元素分析 理論値（C19H19N3O2) ： Ｃ, 71.01 ； Ｈ, 5.96； Ｎ, 13.07 。 実測値： Ｃ, 70.71 ； Ｈ, 5.89； Ｎ, 12.95 。 Ｂ： ２−〔２−アミノ−４，５−ジフェニル−１−イ
ミダゾリル〕酢酸 収量 4.３３ｇ（８３％）、僅かに灰色 m.p. 218-224℃（分解）； 1H NMR (CD3OD/CF3CO2D) δ
7.53-7.41 (m, 3H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.22 (s, 5
H), 4.47 (s, 2H) ； 13C NMR (CD3OD/CF3CO2D) ppm 17
0.02, 148.99, 132.30, 131.60, 131.22, 130.73, 129.
93, 129.76, 128.62, 127.79, 125.53, 124.67, 45.4
0； IR (KBr, cm-1) 3310, 3052, 1686, 1602, 1380, 1
300, 764, 696； MS m/z (MH+ ) 理論値 294.1243,
実測値 294.1253 。 元素分析 理論値（C17H15N3O2) ： Ｃ, 64.60 ； Ｈ, 5.59； Ｎ, 13.30 。 実測値： Ｃ, 64.89 ； Ｈ, 5.50； Ｎ, 13.01 。 Ｃ： Ｎα−〔２−〔２−アミノ−４，５−ジフェニル
−１−イミダゾリル〕アセチル〕−Ｎω−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−アルギニンラクタム トリエチルアミン（5.７０ml，４0.６８mmol）を良く攪
拌したＮω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニ
ンラクタム二塩酸塩（4.９１ｇ，１3.５６mmol）、２−
〔２−アミノ−４，５−ジフェニル−１−イミダゾリ
ル〕酢酸（3.９８ｇ，１3.５６mmol）及びヘキサフルオ
ロリン酸ベンゾトリアゾ−１−イルオキシ−トリス（ジ
メチルアミノ）ホスホニウム（6.００ｇ，１3.５６mmo
l）の無水ジメチルホルムアミド／アセトニトリル（３
００ml，２：１）中の混合物に一度に加えた。室温で約
２０時間後、減圧下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル
と飽和重曹水に分配した。有機層を分離し、飽和食塩水
で洗浄、乾燥及び濃縮した。残渣を常圧シリカゲルクロ
マトグラフィー（酢酸エチルのみで溶出）で精製し、僅
かに灰色固体の1.７１ｇ（２２％）の標題化合物を得
た。 m.p. 178-184℃； 1H NMR (CD3SOCD3) δ 9.58 (br s,
1H), 9.17 (br s, 1H),8.27 (d, Ｊ=7.8 Hz, 1H), 7.4
5-7.27 (m, 12H), 7.14-7.09 (m, 2H), 7.04-6.99 (m,
1H), 5.57 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.62-4.53 (m, 1
H), 4.27-4.19 (m,3H), 3.69-3.58 (m, 1H), 2.02-1.94
(m, 1H), 1.89-1.67 (m, 2H), 1.65-1.53(m, 1H)； 13
C NMR (CD3SOCD3) ppm 175.10, 167.29, 162.80, 159.5
8, 149.95, 137.05, 135.57, 131.91, 131.31, 130.84,
128.97, 128.38, 128.04, 127.96, 127.85, 127.82, 1
25.66, 125.28, 123.60, 66.10, 50.76, 45.26, 42.75,
24.92, 19.75； IR (KBr, cm-1) 3386, 3060, 2940,
1680, 1612, 1500, 1298, 1264, 1192, 700； MS m/z
(MH+ ) 理論値 566.2516, 実測値 566.2532 。 元素分析 理論値（C31H31N7O4) ： Ｃ, 65.33 ； Ｈ, 5.69； Ｎ, 16.57 。 実測値： Ｃ, 65.04 ； Ｈ, 5.66； Ｎ, 16.29 。 Ｄ： Ｎα−〔２−〔２−アミノ−４，５−ジフェニル
−１−イミダゾリル〕アセチル〕−Ｎω−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−アルギニンアルデヒド 収量 ３９４mg（６６％）、僅かに灰色固体 m.p. 173-181℃（分解）； 1H NMR (CD3SOCD3) δ 8.2
0 (br s, 1H), 7.85 及び 7.61 (2d,Ｊ=8.2, 8.5 Hz,
1H), 7.44-7.18 (m, 12H), 7.13-7.08 (m, 2H),7.03-6.
99 (m, 1H), 6.02 及び 5.97 (2br s, 2H), 5.55 及
び 5.48 (2s, 2H), 5.01-4.92 (m, 2H), 4.17 (s, 2H),
3.66-3.64 (m, 1H), 3.04-2.96 (m, 1H),1.67-1.32
(一連の m, 4H) ； 13C NMR (CD3SOCD3) ppm 167.15, 1
66.65, 163.34, 163.23, 161.73, 160.28, 150.06, 14
9.89, 137.78, 135.60, 131.79, 131.42, 130.80, 130.
64, 128.92, 128.35, 128.29, 128.04, 127.90, 127.8
4, 127.55, 125.70, 125.62, 125.23, 123.51, 74.58,
73.79, 65.45, 62.83, 59.79, 49.02, 47.43, 45.21, 3
7.56, 37.06, 24.15, 23.79, 22.38, 20.79, 19.05, 1
4.12； IR (KBr, cm-1) 3406, 2942, 1660, 1602, 152
0, 1284, 1030, 698； MSm/z (MH+ ) 理論値 568.267
2, 実測値 568.2685 。 元素分析 理論値（C31H33N7O4・ 0.25 EtOAc ・0.10
H2O) ： Ｃ, 64.99 ； Ｈ, 6.00； Ｎ, 16.58 ； H2O, 0.31
。 実測値： Ｃ, 64.75 ； Ｈ, 6.03； Ｎ, 16.30 ；
H2O, 0.00 。 Ｅ： Ｎα−〔２−〔２−アミノ−４，５−ジフェニル
−１−イミダゾリル〕アセチル〕−Ｌ−アルギニンアル
デヒド二塩酸塩 収量 ４８５mg（８５％）、僅かに灰色固体 m.p. 153-210℃； 1H NMR (D2O) δ 7.40-7.37 (m, 1
H), 7.31-7.26 (m, 2H),7.11-7.03 (m, 7H), 4.52-4.34
(m, 1H), 3.90-3.86 (m, 1H), 3.15 (br s, 1H), 1.53
-1.49 (m, 1H), 1.21 (br s, 2H) ； 13C NMR (D2O) pp
m 170.26, 170.00, 169.65, 159.30, 149.78, 133.58,
133.09, 132.99, 132.15, 131.54, 131.35, 129.63, 12
9.13, 128.65, 126.76, 125.61, 79.95, 79.19, 56.95,
52.32, 50.82, 48.11, 47.89, 43.45, 43.22, 42.56,
28.37, 27.29, 25.45, 25.37, 24.25, 21.18, 14.95, 1
1.90 ； IR (KBr, cm-1) 3500-2900, 1668, 1534, 144
6,766, 696； MS m/z (MH+ -2 HCl) 理論値 434.2304,
実測値 434.2318 。 元素分析 理論値（C23H27N7O2・ 2.0 HCl・2.1 H
2O)： Ｃ, 50.76 ； Ｈ, 6.15； Ｎ, 18.02 ； H2O, 6.95
。 実測値： Ｃ, 50.49 ； Ｈ, 5.90； Ｎ, 17.50 ；
H2O, 4.84 。
イミダゾリル〕アセチル〕−Ｌ−アルギニンアルデヒド
二塩酸塩 Ａ： ２−〔２−アミノ−４，５−ジフェニル−１−イ
ミダゾリル〕酢酸エチルブロモ酢酸エチル（3.５０ml，
３1.８７mmol）を２−アミノ−４，５−ジフェニルイミ
ダゾール（7.５０ｇ，３1.８７mmol）及び１，８−ジベ
ンゾビシクロ〔５．４．０〕ウンデク−７−エン（4.８
０ml，３1.８７mmol）の無水テトラヒドロフラン（１５
０ml）溶液に加えた。混合物をほぼ７５℃に約２時間及
びほぼ６５℃に約１６時間加熱した後、室温に冷却し飽
和食塩水で処理した。１５分後酢酸エチルを加え、有機
層を分離し、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、乾燥
及び１／４容積に溶媒濃縮した。溶媒濃縮の過程で生じ
た沈殿を吸引濾過で集めた。僅かに灰色固体の3.６７ｇ
（３６％）の標題化合物を得た。濾液を濃縮し、更に2.
５６ｇ（２５％）の標題化合物を単離した。 m.p. 173-175℃； 1H NMR (CD3SOCD3) δ 7.46-7.36
(m, 3H), 7.32-7.29 (m,2H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.17
-7.04 (m, 2H), 7.03-6.99 (m, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.
36 (s, 2H), 4.03 (q,Ｊ=7.1 Hz, 2H), 1.08 (t, Ｊ=
7.1 Hz, 3H)； 13CNMR (CD3SOCD3) ppm 170.07, 151.5
1, 137.08, 133.74, 133.02, 132.50, 130.74, 130.01,
129.59, 128.55, 127.26, 127.06, 124.83, 62.62, 4
5.71, 15.69； IR (KBr, cm-1) 3410, 3390, 3062, 29
80, 1744, 1660, 1562, 1476, 1340,1240, 1222, 1212,
1026, 772, 700 ； MS m/z (MH+ ) 理論値 322.1556,
実測値 322.1555 。 元素分析 理論値（C19H19N3O2) ： Ｃ, 71.01 ； Ｈ, 5.96； Ｎ, 13.07 。 実測値： Ｃ, 70.71 ； Ｈ, 5.89； Ｎ, 12.95 。 Ｂ： ２−〔２−アミノ−４，５−ジフェニル−１−イ
ミダゾリル〕酢酸 収量 4.３３ｇ（８３％）、僅かに灰色 m.p. 218-224℃（分解）； 1H NMR (CD3OD/CF3CO2D) δ
7.53-7.41 (m, 3H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.22 (s, 5
H), 4.47 (s, 2H) ； 13C NMR (CD3OD/CF3CO2D) ppm 17
0.02, 148.99, 132.30, 131.60, 131.22, 130.73, 129.
93, 129.76, 128.62, 127.79, 125.53, 124.67, 45.4
0； IR (KBr, cm-1) 3310, 3052, 1686, 1602, 1380, 1
300, 764, 696； MS m/z (MH+ ) 理論値 294.1243,
実測値 294.1253 。 元素分析 理論値（C17H15N3O2) ： Ｃ, 64.60 ； Ｈ, 5.59； Ｎ, 13.30 。 実測値： Ｃ, 64.89 ； Ｈ, 5.50； Ｎ, 13.01 。 Ｃ： Ｎα−〔２−〔２−アミノ−４，５−ジフェニル
−１−イミダゾリル〕アセチル〕−Ｎω−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−アルギニンラクタム トリエチルアミン（5.７０ml，４0.６８mmol）を良く攪
拌したＮω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニ
ンラクタム二塩酸塩（4.９１ｇ，１3.５６mmol）、２−
〔２−アミノ−４，５−ジフェニル−１−イミダゾリ
ル〕酢酸（3.９８ｇ，１3.５６mmol）及びヘキサフルオ
ロリン酸ベンゾトリアゾ−１−イルオキシ−トリス（ジ
メチルアミノ）ホスホニウム（6.００ｇ，１3.５６mmo
l）の無水ジメチルホルムアミド／アセトニトリル（３
００ml，２：１）中の混合物に一度に加えた。室温で約
２０時間後、減圧下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル
と飽和重曹水に分配した。有機層を分離し、飽和食塩水
で洗浄、乾燥及び濃縮した。残渣を常圧シリカゲルクロ
マトグラフィー（酢酸エチルのみで溶出）で精製し、僅
かに灰色固体の1.７１ｇ（２２％）の標題化合物を得
た。 m.p. 178-184℃； 1H NMR (CD3SOCD3) δ 9.58 (br s,
1H), 9.17 (br s, 1H),8.27 (d, Ｊ=7.8 Hz, 1H), 7.4
5-7.27 (m, 12H), 7.14-7.09 (m, 2H), 7.04-6.99 (m,
1H), 5.57 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.62-4.53 (m, 1
H), 4.27-4.19 (m,3H), 3.69-3.58 (m, 1H), 2.02-1.94
(m, 1H), 1.89-1.67 (m, 2H), 1.65-1.53(m, 1H)； 13
C NMR (CD3SOCD3) ppm 175.10, 167.29, 162.80, 159.5
8, 149.95, 137.05, 135.57, 131.91, 131.31, 130.84,
128.97, 128.38, 128.04, 127.96, 127.85, 127.82, 1
25.66, 125.28, 123.60, 66.10, 50.76, 45.26, 42.75,
24.92, 19.75； IR (KBr, cm-1) 3386, 3060, 2940,
1680, 1612, 1500, 1298, 1264, 1192, 700； MS m/z
(MH+ ) 理論値 566.2516, 実測値 566.2532 。 元素分析 理論値（C31H31N7O4) ： Ｃ, 65.33 ； Ｈ, 5.69； Ｎ, 16.57 。 実測値： Ｃ, 65.04 ； Ｈ, 5.66； Ｎ, 16.29 。 Ｄ： Ｎα−〔２−〔２−アミノ−４，５−ジフェニル
−１−イミダゾリル〕アセチル〕−Ｎω−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−アルギニンアルデヒド 収量 ３９４mg（６６％）、僅かに灰色固体 m.p. 173-181℃（分解）； 1H NMR (CD3SOCD3) δ 8.2
0 (br s, 1H), 7.85 及び 7.61 (2d,Ｊ=8.2, 8.5 Hz,
1H), 7.44-7.18 (m, 12H), 7.13-7.08 (m, 2H),7.03-6.
99 (m, 1H), 6.02 及び 5.97 (2br s, 2H), 5.55 及
び 5.48 (2s, 2H), 5.01-4.92 (m, 2H), 4.17 (s, 2H),
3.66-3.64 (m, 1H), 3.04-2.96 (m, 1H),1.67-1.32
(一連の m, 4H) ； 13C NMR (CD3SOCD3) ppm 167.15, 1
66.65, 163.34, 163.23, 161.73, 160.28, 150.06, 14
9.89, 137.78, 135.60, 131.79, 131.42, 130.80, 130.
64, 128.92, 128.35, 128.29, 128.04, 127.90, 127.8
4, 127.55, 125.70, 125.62, 125.23, 123.51, 74.58,
73.79, 65.45, 62.83, 59.79, 49.02, 47.43, 45.21, 3
7.56, 37.06, 24.15, 23.79, 22.38, 20.79, 19.05, 1
4.12； IR (KBr, cm-1) 3406, 2942, 1660, 1602, 152
0, 1284, 1030, 698； MSm/z (MH+ ) 理論値 568.267
2, 実測値 568.2685 。 元素分析 理論値（C31H33N7O4・ 0.25 EtOAc ・0.10
H2O) ： Ｃ, 64.99 ； Ｈ, 6.00； Ｎ, 16.58 ； H2O, 0.31
。 実測値： Ｃ, 64.75 ； Ｈ, 6.03； Ｎ, 16.30 ；
H2O, 0.00 。 Ｅ： Ｎα−〔２−〔２−アミノ−４，５−ジフェニル
−１−イミダゾリル〕アセチル〕−Ｌ−アルギニンアル
デヒド二塩酸塩 収量 ４８５mg（８５％）、僅かに灰色固体 m.p. 153-210℃； 1H NMR (D2O) δ 7.40-7.37 (m, 1
H), 7.31-7.26 (m, 2H),7.11-7.03 (m, 7H), 4.52-4.34
(m, 1H), 3.90-3.86 (m, 1H), 3.15 (br s, 1H), 1.53
-1.49 (m, 1H), 1.21 (br s, 2H) ； 13C NMR (D2O) pp
m 170.26, 170.00, 169.65, 159.30, 149.78, 133.58,
133.09, 132.99, 132.15, 131.54, 131.35, 129.63, 12
9.13, 128.65, 126.76, 125.61, 79.95, 79.19, 56.95,
52.32, 50.82, 48.11, 47.89, 43.45, 43.22, 42.56,
28.37, 27.29, 25.45, 25.37, 24.25, 21.18, 14.95, 1
1.90 ； IR (KBr, cm-1) 3500-2900, 1668, 1534, 144
6,766, 696； MS m/z (MH+ -2 HCl) 理論値 434.2304,
実測値 434.2318 。 元素分析 理論値（C23H27N7O2・ 2.0 HCl・2.1 H
2O)： Ｃ, 50.76 ； Ｈ, 6.15； Ｎ, 18.02 ； H2O, 6.95
。 実測値： Ｃ, 50.49 ； Ｈ, 5.90； Ｎ, 17.50 ；
H2O, 4.84 。
【００５６】実施例２３ Ｎα−〔Ｌ−チロシル−Ｌ−プロリル〕−Ｌ−アルギニ
ンアルデヒド二塩酸塩 Ａ： Ｎα−〔Ｏ−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−チロシル−Ｌ−プロリル〕−Ｎω−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニンラクタム 収量 2.１９ｇ（４３％）、白色泡状 m.p. 68-74℃； 1H NMR (CD3SOCD3) δ 9.12 (br s, 1
H), 8.11 及び 7.56 (2d,Ｊ=7.8, 8.3 Hz, 2H), 7.40-
7.05 (m, 19H), 6.89-6.81 (m, 2H), 5.00 (s, 4H), 4.
89 (s, 2H), 4.60-4.51 (m, 1H), 4.38-4.30 (m, 2H),
3.62-3.32 (2m, 3H), 2.90-2.59 ( 一連の m, 3H), 2.0
3-1.60 (一連の m, 8H) ； 13C NMR (CD3SOCD3) ppm 1
75.55, 171.65, 171.40, 170.31, 162.88, 159.53, 15
7.08, 156.01, 137.31, 137.11, 130.44, 130.20, 128.
50, 128.43, 128.05, 127.87, 127.72, 127.63, 127.4
6, 114.53, 72.53, 69.23, 66.17, 65.35, 59.46, 54.6
6, 50.44, 46.82, 42.80, 42.22, 35.67, 29.17, 24.5
7, 19.84 ； IR (KBr, cm-1) 3368, 3032, 2950, 170
4, 1640, 1612, 1512, 1454, 1298, 1264, 1178, 1158,
1108, 740, 698 ； MS m/z (MH+ ) 理論値 775.3455,
実測値 775.3447 。 元素分析 理論値（C43H46N6O8・ 0.95 H2O)： Ｃ, 65.21 ； Ｈ, 6.10； Ｎ, 10.61 ； H2O, 2.16
。 実測値： Ｃ, 65.20 ； Ｈ, 6.04； Ｎ, 9.98 ；
H2O, 0.86 。 Ｂ： Ｎα−〔Ｏ−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−チロシル−Ｌ−プロリル〕−Ｎω−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニンアルデヒド 収量 0.８７８ｇ（５６％）、淡黄色固体 m.p. 82-92℃； 1H NMR (CD3SOCD3) δ 8.10-7.55 (一
連の m, 2H), 7.44-7.14(m, 19H), 6.89 (d, Ｊ=8.6 H
z, 2H), 6.16-5.80 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 5.00-4.92
(m, 4H), 4.49-4.29 (m, 2H), 3.83-3.54 (2m, 3H),
3.36 (s, 1H), 3.13-2.67 (一連の m, 3H), 1.97-1.43
(一連の m, 8H) ； 13C NMR (CD3SOCD3) ppm 171.27,
170.58, 170.38, 170.01, 163.30, 161.18, 160.46, 15
7.03, 155.98, 137.96-126.45, (15 本，オレフィン
様), 114.47, 74.48, 73.77, 69.19, 68.56, 65.46, 6
5.39, 65.30, 59.27, 59.01, 55.86, 54.68, 48.96, 4
7.25, 46.76, 37.21, 35.63, 29.64, 29.06, 28.85, 2
4.62, 24.35, 24.21, 23.84, 22.26,19.39； IR (KBr,
cm-1) 3406, 2948, 2874, 1716, 1642, 1612, 1512, 1
454,1282, 1240, 738, 698 ； MS m/z (MH+ ) 理論値
777.3612, 実測値 777.3613 。 元素分析 理論値（C43H48N6O8・ 0.6 H2O) ： Ｃ, 65.57 ； Ｈ, 6.30； Ｎ, 10.67 ； H2O, 1.37
。 実測値： Ｃ, 65.26 ； Ｈ, 6.10； Ｎ, 10.50 ；
H2O, 1.15 。 Ｃ： Ｎα−〔Ｌ−チロシル−Ｌ−プロリル〕−Ｌ−ア
ルギニンアルデヒド二塩酸塩 収量 ４３5.８mg（９７％）、淡黄色固体 m.p. 145-165℃(175℃で分解、封管）； 1H NMR (D2O)
δ 7.36-7.12 (m, 4H), 5.40-5.32 (m, 0.5H), 4.96-
4.86 (m, 0.25H), 4.40-4.27 (m, 1H), 4.01-3.73 (m,
1H), 3.49-3.40 (m, 3H), 3.29-3.07 (m, 1H), 2.64-2.
57 (m, 2H), 2.34-1.48 ( 一連の m, 8H) ； 13C NMR
(D2O) ppm 176.89, 176.80, 176.05, 159.30, 143.98,
130.61, 130.49, 128.13, 92.49, 78.48, 62.40, 62.2
2, 62.03,55.78, 51.38, 49.99, 49.27, 42.81, 42.18,
41.92, 36.34, 35.14, 33.91, 31.80, 27.96, 27.87,
27.66, 26.36, 24.82, 24.68, 24.39； IR (KBr, cm-1)
3600-2850, 1652, 1614, 1596, 1516, 1450, 1364, 1
238； MS m/z (MH+ -2 HCl), 理論値（C20H31N6O4-2
HCl) ： 419.2407, 実測値 419.2398 。
ンアルデヒド二塩酸塩 Ａ： Ｎα−〔Ｏ−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−チロシル−Ｌ−プロリル〕−Ｎω−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニンラクタム 収量 2.１９ｇ（４３％）、白色泡状 m.p. 68-74℃； 1H NMR (CD3SOCD3) δ 9.12 (br s, 1
H), 8.11 及び 7.56 (2d,Ｊ=7.8, 8.3 Hz, 2H), 7.40-
7.05 (m, 19H), 6.89-6.81 (m, 2H), 5.00 (s, 4H), 4.
89 (s, 2H), 4.60-4.51 (m, 1H), 4.38-4.30 (m, 2H),
3.62-3.32 (2m, 3H), 2.90-2.59 ( 一連の m, 3H), 2.0
3-1.60 (一連の m, 8H) ； 13C NMR (CD3SOCD3) ppm 1
75.55, 171.65, 171.40, 170.31, 162.88, 159.53, 15
7.08, 156.01, 137.31, 137.11, 130.44, 130.20, 128.
50, 128.43, 128.05, 127.87, 127.72, 127.63, 127.4
6, 114.53, 72.53, 69.23, 66.17, 65.35, 59.46, 54.6
6, 50.44, 46.82, 42.80, 42.22, 35.67, 29.17, 24.5
7, 19.84 ； IR (KBr, cm-1) 3368, 3032, 2950, 170
4, 1640, 1612, 1512, 1454, 1298, 1264, 1178, 1158,
1108, 740, 698 ； MS m/z (MH+ ) 理論値 775.3455,
実測値 775.3447 。 元素分析 理論値（C43H46N6O8・ 0.95 H2O)： Ｃ, 65.21 ； Ｈ, 6.10； Ｎ, 10.61 ； H2O, 2.16
。 実測値： Ｃ, 65.20 ； Ｈ, 6.04； Ｎ, 9.98 ；
H2O, 0.86 。 Ｂ： Ｎα−〔Ｏ−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−チロシル−Ｌ−プロリル〕−Ｎω−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニンアルデヒド 収量 0.８７８ｇ（５６％）、淡黄色固体 m.p. 82-92℃； 1H NMR (CD3SOCD3) δ 8.10-7.55 (一
連の m, 2H), 7.44-7.14(m, 19H), 6.89 (d, Ｊ=8.6 H
z, 2H), 6.16-5.80 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 5.00-4.92
(m, 4H), 4.49-4.29 (m, 2H), 3.83-3.54 (2m, 3H),
3.36 (s, 1H), 3.13-2.67 (一連の m, 3H), 1.97-1.43
(一連の m, 8H) ； 13C NMR (CD3SOCD3) ppm 171.27,
170.58, 170.38, 170.01, 163.30, 161.18, 160.46, 15
7.03, 155.98, 137.96-126.45, (15 本，オレフィン
様), 114.47, 74.48, 73.77, 69.19, 68.56, 65.46, 6
5.39, 65.30, 59.27, 59.01, 55.86, 54.68, 48.96, 4
7.25, 46.76, 37.21, 35.63, 29.64, 29.06, 28.85, 2
4.62, 24.35, 24.21, 23.84, 22.26,19.39； IR (KBr,
cm-1) 3406, 2948, 2874, 1716, 1642, 1612, 1512, 1
454,1282, 1240, 738, 698 ； MS m/z (MH+ ) 理論値
777.3612, 実測値 777.3613 。 元素分析 理論値（C43H48N6O8・ 0.6 H2O) ： Ｃ, 65.57 ； Ｈ, 6.30； Ｎ, 10.67 ； H2O, 1.37
。 実測値： Ｃ, 65.26 ； Ｈ, 6.10； Ｎ, 10.50 ；
H2O, 1.15 。 Ｃ： Ｎα−〔Ｌ−チロシル−Ｌ−プロリル〕−Ｌ−ア
ルギニンアルデヒド二塩酸塩 収量 ４３5.８mg（９７％）、淡黄色固体 m.p. 145-165℃(175℃で分解、封管）； 1H NMR (D2O)
δ 7.36-7.12 (m, 4H), 5.40-5.32 (m, 0.5H), 4.96-
4.86 (m, 0.25H), 4.40-4.27 (m, 1H), 4.01-3.73 (m,
1H), 3.49-3.40 (m, 3H), 3.29-3.07 (m, 1H), 2.64-2.
57 (m, 2H), 2.34-1.48 ( 一連の m, 8H) ； 13C NMR
(D2O) ppm 176.89, 176.80, 176.05, 159.30, 143.98,
130.61, 130.49, 128.13, 92.49, 78.48, 62.40, 62.2
2, 62.03,55.78, 51.38, 49.99, 49.27, 42.81, 42.18,
41.92, 36.34, 35.14, 33.91, 31.80, 27.96, 27.87,
27.66, 26.36, 24.82, 24.68, 24.39； IR (KBr, cm-1)
3600-2850, 1652, 1614, 1596, 1516, 1450, 1364, 1
238； MS m/z (MH+ -2 HCl), 理論値（C20H31N6O4-2
HCl) ： 419.2407, 実測値 419.2398 。
【００５７】実施例２４ Ｎα−〔Ｄ−フェニルアラニル〕−Ｌ−アルギニンアル
デヒド硫酸塩 Ａ： Ｎα−〔ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニ
ルアラニル〕−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
アルギニンラクタム 収量 5.５９ｇ（６４％）、白色固体 m.p. 113-118℃； 1H NMR (CD3SOCD3) δ 9.60 (br s,
1H), 9.16 (br s, 1H),8.43 (d, Ｊ=7.6 Hz, 1H), 7.5
5 (d,Ｊ=8.8 Hz, 1H), 7.37-7.21 (m, 15H), 5.04 (s,
2H), 4.98-4.88 (m, 2H), 4.58-4.50 (m, 1H), 4.31-4.
24 (m, 2H), 3.66-3.61 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.01-
2.95 (m, 1H), 2.79-2.71 (m, 1H), 1.98-1.90 (m, 1
H), 1.81-1.75 (m, 2H), 1.65-1.54 (m, 1H) ； 13C NM
R (CD3SOCD 3) ppm 175.23, 171.43, 162.91, 159.67,
155.89, 138.07, 137.15, 137.13,129.34, 129.19, 12
8.44, 128.37, 128.13, 128.04, 127.88, 127.74, 127.
60,127.46, 126.35, 66.17, 65.26, 56.13, 50.82, 42.
73, 37.82, 25.10, 19.77；IR (KBr, cm-1) 3314, 306
2, 3032, 2952, 1696, 1656, 1608, 1530, 1498, 1454,
1258, 1194, 1180, 1164, 1106, 1042, 748, 698 ； M
S m/z (MH+ ) 理論値 572.2509 実測値 572.2497 。 元素分析 理論値（C31H33N5O6) ： Ｃ, 65.14 ； Ｈ, 5.82； Ｎ, 12.25 。 実測値： Ｃ, 64.97 ； Ｈ, 5.60； Ｎ, 11.95 。 Ｂ： Ｎα−〔ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニ
ルアラニル〕−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
アルギニンアルデヒド 収量 1.０１ｇ（３３％）、白色泡状 m.p. 68-80℃； 1H NMR (CD3SOCD3) δ 7.94-7.79 (m,
2H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.33-7.16 (m, 15H), 6.12-
5.66 (一連の m, 2H), 5.09-4.91 (m, 4H), 4.39-4.28
(m, 1H), 3.89 及び 3.64 (2m, 2H), 3.35 (s, 1H), 3.
24-2.82 (m, 2H),2.75-2.67 (m, 1H), 1.66-1.58 (m, 2
H), 1.42-1.28 (m, 2H)； 13C NMR (CD3SOCD3) ppm 1
70.89, 160.39, 155.79, 138.14, 137.86, 137.15, 12
9.40, 128.35, 128.02, 127.95，127.71, 127.58, 127.
47, 126.26, 74.01, 65.48, 65.20,56.09, 48.97, 47.2
0, 37.96, 37.16, 24.18, 23.85； IR (KBr, cm-1) 33
12,3064, 3032, 2946, 1708, 1658, 1604, 1522, 1454,
1284, 1086, 744, 698 ；MS m/z (MH+ ) 理論値 574.
2666, 実測値 574.2668 。 元素分析 理論値（C31H35N5O6・0.76 H2O) ： Ｃ, 63.40 ； Ｈ, 6.27； Ｎ, 11.93 ； H2O, 2.33
。 実測値： Ｃ, 63.25 ； Ｈ, 5.97； Ｎ, 11.70 ；
H2O, 2.33 。 Ｃ： Ｎα−〔Ｄ−フェニルアラニル〕−Ｌ−アルギニ
ンアルデヒド硫酸塩 収量 ５０6.７mg（８５％）、淡黄色固体 m.p. 167-177℃（分解、封管）； 1H NMR (D2O) δ
7.39-7.12 (m, 5H), 4.36-4.13 (m, 1H), 3.77 (m, 0.5
H), 3.50-2.85 (一連の m, 5H), 1.82-0.83 (一連の m,
3H) ； 13C NMR (D2O) ppm 180.87, 170.50, 169.48,
159.17, 158.59,136.05, 135.77, 131.57, 131.37, 13
1.33, 131.00, 130.14, 129.88, 129.73,92.06, 78.00,
57.78, 56.64, 56.32, 56.04, 51.53, 49.96, 49.67,
43.28, 42.62, 42.41, 41.80, 38.85, 38.60, 36.66, 3
1.10, 27.22, 25.84, 24.83, 24.55, 24.16； IR (KBr,
cm-1) 3358-2700, 1668, 1496, 1114, 750, 700, 618
；MS m/z (MH+ -H2SO4), 理論値 (C15H24N5O2-H2S
O4) 306.1930, 実測値 306.1926 。
デヒド硫酸塩 Ａ： Ｎα−〔ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニ
ルアラニル〕−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
アルギニンラクタム 収量 5.５９ｇ（６４％）、白色固体 m.p. 113-118℃； 1H NMR (CD3SOCD3) δ 9.60 (br s,
1H), 9.16 (br s, 1H),8.43 (d, Ｊ=7.6 Hz, 1H), 7.5
5 (d,Ｊ=8.8 Hz, 1H), 7.37-7.21 (m, 15H), 5.04 (s,
2H), 4.98-4.88 (m, 2H), 4.58-4.50 (m, 1H), 4.31-4.
24 (m, 2H), 3.66-3.61 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.01-
2.95 (m, 1H), 2.79-2.71 (m, 1H), 1.98-1.90 (m, 1
H), 1.81-1.75 (m, 2H), 1.65-1.54 (m, 1H) ； 13C NM
R (CD3SOCD 3) ppm 175.23, 171.43, 162.91, 159.67,
155.89, 138.07, 137.15, 137.13,129.34, 129.19, 12
8.44, 128.37, 128.13, 128.04, 127.88, 127.74, 127.
60,127.46, 126.35, 66.17, 65.26, 56.13, 50.82, 42.
73, 37.82, 25.10, 19.77；IR (KBr, cm-1) 3314, 306
2, 3032, 2952, 1696, 1656, 1608, 1530, 1498, 1454,
1258, 1194, 1180, 1164, 1106, 1042, 748, 698 ； M
S m/z (MH+ ) 理論値 572.2509 実測値 572.2497 。 元素分析 理論値（C31H33N5O6) ： Ｃ, 65.14 ； Ｈ, 5.82； Ｎ, 12.25 。 実測値： Ｃ, 64.97 ； Ｈ, 5.60； Ｎ, 11.95 。 Ｂ： Ｎα−〔ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニ
ルアラニル〕−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
アルギニンアルデヒド 収量 1.０１ｇ（３３％）、白色泡状 m.p. 68-80℃； 1H NMR (CD3SOCD3) δ 7.94-7.79 (m,
2H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.33-7.16 (m, 15H), 6.12-
5.66 (一連の m, 2H), 5.09-4.91 (m, 4H), 4.39-4.28
(m, 1H), 3.89 及び 3.64 (2m, 2H), 3.35 (s, 1H), 3.
24-2.82 (m, 2H),2.75-2.67 (m, 1H), 1.66-1.58 (m, 2
H), 1.42-1.28 (m, 2H)； 13C NMR (CD3SOCD3) ppm 1
70.89, 160.39, 155.79, 138.14, 137.86, 137.15, 12
9.40, 128.35, 128.02, 127.95，127.71, 127.58, 127.
47, 126.26, 74.01, 65.48, 65.20,56.09, 48.97, 47.2
0, 37.96, 37.16, 24.18, 23.85； IR (KBr, cm-1) 33
12,3064, 3032, 2946, 1708, 1658, 1604, 1522, 1454,
1284, 1086, 744, 698 ；MS m/z (MH+ ) 理論値 574.
2666, 実測値 574.2668 。 元素分析 理論値（C31H35N5O6・0.76 H2O) ： Ｃ, 63.40 ； Ｈ, 6.27； Ｎ, 11.93 ； H2O, 2.33
。 実測値： Ｃ, 63.25 ； Ｈ, 5.97； Ｎ, 11.70 ；
H2O, 2.33 。 Ｃ： Ｎα−〔Ｄ−フェニルアラニル〕−Ｌ−アルギニ
ンアルデヒド硫酸塩 収量 ５０6.７mg（８５％）、淡黄色固体 m.p. 167-177℃（分解、封管）； 1H NMR (D2O) δ
7.39-7.12 (m, 5H), 4.36-4.13 (m, 1H), 3.77 (m, 0.5
H), 3.50-2.85 (一連の m, 5H), 1.82-0.83 (一連の m,
3H) ； 13C NMR (D2O) ppm 180.87, 170.50, 169.48,
159.17, 158.59,136.05, 135.77, 131.57, 131.37, 13
1.33, 131.00, 130.14, 129.88, 129.73,92.06, 78.00,
57.78, 56.64, 56.32, 56.04, 51.53, 49.96, 49.67,
43.28, 42.62, 42.41, 41.80, 38.85, 38.60, 36.66, 3
1.10, 27.22, 25.84, 24.83, 24.55, 24.16； IR (KBr,
cm-1) 3358-2700, 1668, 1496, 1114, 750, 700, 618
；MS m/z (MH+ -H2SO4), 理論値 (C15H24N5O2-H2S
O4) 306.1930, 実測値 306.1926 。
【００５８】実施例２５ Ｎα−〔Ｎ−（３−フェニルプロパノイル）−グリシ
ル〕−Ｌ−アルギニンアルデヒド塩酸塩水和物 Ｂ： Ｎα−〔Ｎ−（３−フェニルプロパノイル）−グ
リシル〕−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アル
ギニンアルデヒド 白色泡状 m.p. 69-74℃； 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.08-8.04 (m, 2
H), 7.77-7.60 (dd, 1H), 7.33-7.12 (m, 10H), 5.89
(bs, 1H), 4.99-4.90 (m, 2H), 3.70-3.64 (m, 4H), 3.
34 (bs, 1H), 3.03-2.95 (m, 1H), 2.81-2.74 (m, 2H),
2.48-2.37 (m, 2H), 1.68-1.64 (m, 2H), 1.50-1.37
(m, 3H) ； 13C NMR (DMSO-d6) ppm 177.38, 176.87,
173.79, 173.37, 168.43, 166.81, 166.58, 146.54, 1
43.05, 133.46, 133.38, 133.23, 133.09, 133.00, 13
2.72, 131.05, 80.08, 78.91, 70.64,70.58, 64.96, 5
4.09, 52.35, 47.13, 42.70, 42.29, 41.96, 36.20, 3
4.79, 29.23, 28.98, 26.42, 25.95, 24.34, 19.27； I
R (KBr, cm-1) 3320, 2950, 1725, 1660, 1610, 1530,
1280 ； MS m/z (MH+ ) 482 。 元素分析 理論値（C25H31N5O5) ： Ｃ, 60.11 ； Ｈ, 6.61； Ｎ, 14.02 実測値： Ｃ, 60.88 ； Ｈ, 6.43； Ｎ, 13.48 。 Ｃ： Ｎα−〔Ｎ−（３−フェニルプロパノイル）−グ
リシル〕−Ｌ−アルギニンアルデヒド塩酸塩水和物 僅かに灰色泡状 m.p. 95-118 ℃（分解）； 1H NMR (D2O) δ 7.5-7.10
(m, 5H), 5.34-5.21 及び 4.6 (m, 1H), 3.81-3.65
(m, 3H), 3.38-3.13 (m, 1H), 3.05-3.01 (m, 1H),2.86
-2.75 (m, 2H), 2.57-2.45 (m, 2H), 1.77-1.52 (m, 3
H)； 13C NMR (D2O)ppm 204.39, 178.54, 178.29, 17
3.75, 173.56, 173.02, 172.66, 159.96, 159.27, 158.
54, 130.84-128.29 (8 本）, 92.28, 79.63, 78.35, 5
5.85, 51.04,49.73, 44.59, 44.41, 42.66, 41.85, 38.
88, 38.78, 32.57, 32.91, 27.72, 26.29, 24.53, 24.1
2； IR (KBr, cm-1) 3350, 1660, 1590, 1225； MS m/z
(MH + ) 348 。
ル〕−Ｌ−アルギニンアルデヒド塩酸塩水和物 Ｂ： Ｎα−〔Ｎ−（３−フェニルプロパノイル）−グ
リシル〕−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アル
ギニンアルデヒド 白色泡状 m.p. 69-74℃； 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.08-8.04 (m, 2
H), 7.77-7.60 (dd, 1H), 7.33-7.12 (m, 10H), 5.89
(bs, 1H), 4.99-4.90 (m, 2H), 3.70-3.64 (m, 4H), 3.
34 (bs, 1H), 3.03-2.95 (m, 1H), 2.81-2.74 (m, 2H),
2.48-2.37 (m, 2H), 1.68-1.64 (m, 2H), 1.50-1.37
(m, 3H) ； 13C NMR (DMSO-d6) ppm 177.38, 176.87,
173.79, 173.37, 168.43, 166.81, 166.58, 146.54, 1
43.05, 133.46, 133.38, 133.23, 133.09, 133.00, 13
2.72, 131.05, 80.08, 78.91, 70.64,70.58, 64.96, 5
4.09, 52.35, 47.13, 42.70, 42.29, 41.96, 36.20, 3
4.79, 29.23, 28.98, 26.42, 25.95, 24.34, 19.27； I
R (KBr, cm-1) 3320, 2950, 1725, 1660, 1610, 1530,
1280 ； MS m/z (MH+ ) 482 。 元素分析 理論値（C25H31N5O5) ： Ｃ, 60.11 ； Ｈ, 6.61； Ｎ, 14.02 実測値： Ｃ, 60.88 ； Ｈ, 6.43； Ｎ, 13.48 。 Ｃ： Ｎα−〔Ｎ−（３−フェニルプロパノイル）−グ
リシル〕−Ｌ−アルギニンアルデヒド塩酸塩水和物 僅かに灰色泡状 m.p. 95-118 ℃（分解）； 1H NMR (D2O) δ 7.5-7.10
(m, 5H), 5.34-5.21 及び 4.6 (m, 1H), 3.81-3.65
(m, 3H), 3.38-3.13 (m, 1H), 3.05-3.01 (m, 1H),2.86
-2.75 (m, 2H), 2.57-2.45 (m, 2H), 1.77-1.52 (m, 3
H)； 13C NMR (D2O)ppm 204.39, 178.54, 178.29, 17
3.75, 173.56, 173.02, 172.66, 159.96, 159.27, 158.
54, 130.84-128.29 (8 本）, 92.28, 79.63, 78.35, 5
5.85, 51.04,49.73, 44.59, 44.41, 42.66, 41.85, 38.
88, 38.78, 32.57, 32.91, 27.72, 26.29, 24.53, 24.1
2； IR (KBr, cm-1) 3350, 1660, 1590, 1225； MS m/z
(MH + ) 348 。
【００５９】実施例２６ Ｎα−〔Ｎ−（３−フェニルプロパノイル）−グリシ
ル〕−Ｌ−アルギニンアルコール塩酸塩水和物 僅かに灰色泡状1 H NMR (D2O)δ 7.32-7.23 (m, 5H), 3.82 (m, 1H), 3.
75 (bs, 2H), 3.6-3.4 (m, 2H), 3.06 (bs, 2H), 2.90-
2.85 (t, 2H), 2.61-2.56 (t, 2H), 1.65-1.30 (m, 4
H)； 13C NMR (D2O) ppm 178.28, 173.37, 158.56, 1
42.51, 130.71, 130.31, 128.47, 94.81, 67.97, 65.3
8, 52.95, 44.69, 42.76, 42.52, 38.35, 32.96, 29.2
1, 26.42, 16.15 ； MS m/z (MH+ ) 350 。 元素分析 理論値（C17H27N5O3) ： Ｃ, 50.55 ； Ｈ, 7.49； Ｎ, 17.34 。 実測値： Ｃ, 50.34 ； Ｈ, 7.19； Ｎ, 16.19 。
ル〕−Ｌ−アルギニンアルコール塩酸塩水和物 僅かに灰色泡状1 H NMR (D2O)δ 7.32-7.23 (m, 5H), 3.82 (m, 1H), 3.
75 (bs, 2H), 3.6-3.4 (m, 2H), 3.06 (bs, 2H), 2.90-
2.85 (t, 2H), 2.61-2.56 (t, 2H), 1.65-1.30 (m, 4
H)； 13C NMR (D2O) ppm 178.28, 173.37, 158.56, 1
42.51, 130.71, 130.31, 128.47, 94.81, 67.97, 65.3
8, 52.95, 44.69, 42.76, 42.52, 38.35, 32.96, 29.2
1, 26.42, 16.15 ； MS m/z (MH+ ) 350 。 元素分析 理論値（C17H27N5O3) ： Ｃ, 50.55 ； Ｈ, 7.49； Ｎ, 17.34 。 実測値： Ｃ, 50.34 ； Ｈ, 7.19； Ｎ, 16.19 。
【００６０】実施例２７ Ｎα−〔３−（４，５−ジフェニル−２−オキサゾリ
ル）プロパノイル〕−Ｌ−アルギニンアルデヒド塩酸塩
水和物 Ａ： Ｎα−〔３−（４，５−ジフェニル−２−オキサ
ゾリル）プロパノイル〕−Ｎω−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−アルギニンラクタム
ル）プロパノイル〕−Ｌ−アルギニンアルデヒド塩酸塩
水和物 Ａ： Ｎα−〔３−（４，５−ジフェニル−２−オキサ
ゾリル）プロパノイル〕−Ｎω−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−アルギニンラクタム
【化６】 1H NMR (CDCl3) δ 9.55 (bs, 1H), 9.35 (bs, 1H),
7.62-7.52 (m, 4H), 7.39(m, 11H), 6.92-6.89 (d, 1
H), 5.12 (s, 2H), 4.90-4.83 (m, 1H), 4.69-4.60(m,
1H), 3.41-3.31 (m, 1H), 3.22-3.17 (m, 2H), 2.91-2.
77 (m, 2H), 2.54-2.42 (m, 1H), 2.02-1.76 (m, 2H),
1.50-1.36 (m, 1H)； 13C NMR (CDCl3) ppm175.69, 17
1.31, 163.66, 162.12, 159.96, 145.52, 136.22-126.4
7 (12 本),67.2, 51.15, 41.24, 32.92, 24.86, 23.8
9, 19.53 ； IR (KBr, cm-1) 3380,3320, 1680, 1650,
1630, 1520, 1260； MS m/z (MH+ ) 566 。 元素分析 理論値（C32H31N5O5) ： Ｃ, 67.95 ； Ｈ, 5.52； Ｎ, 12.38 。 実測値： Ｃ, 67.70 ； Ｈ, 5.49； Ｎ, 12.25 。 Ｂ： Ｎα−〔３−（４，５−ジフェニル−２−オキサ
ゾリル）プロパノイル〕−Ｎω−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−アルギニンアルデヒド
7.62-7.52 (m, 4H), 7.39(m, 11H), 6.92-6.89 (d, 1
H), 5.12 (s, 2H), 4.90-4.83 (m, 1H), 4.69-4.60(m,
1H), 3.41-3.31 (m, 1H), 3.22-3.17 (m, 2H), 2.91-2.
77 (m, 2H), 2.54-2.42 (m, 1H), 2.02-1.76 (m, 2H),
1.50-1.36 (m, 1H)； 13C NMR (CDCl3) ppm175.69, 17
1.31, 163.66, 162.12, 159.96, 145.52, 136.22-126.4
7 (12 本),67.2, 51.15, 41.24, 32.92, 24.86, 23.8
9, 19.53 ； IR (KBr, cm-1) 3380,3320, 1680, 1650,
1630, 1520, 1260； MS m/z (MH+ ) 566 。 元素分析 理論値（C32H31N5O5) ： Ｃ, 67.95 ； Ｈ, 5.52； Ｎ, 12.38 。 実測値： Ｃ, 67.70 ； Ｈ, 5.49； Ｎ, 12.25 。 Ｂ： Ｎα−〔３−（４，５−ジフェニル−２−オキサ
ゾリル）プロパノイル〕−Ｎω−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−アルギニンアルデヒド
【化７】 白色泡状；1H NMR (CDCl3) δ 7.58-6.95 (m, 15H),
5.07-4.98 (m, 2H), 3.89(bm, 1H), 3.13-2.99 (m, 3
H), 2.68-2.60 (m, 2H), 1.80-1.49 (m, 4H)； 13CNMR
(CDCl3) ppm 170.80, 163.80, 162.34, 161.74, 145.4
8, 137.11-126.42 (12 本), 95.04, 66.73, 60.41, 4
9.03, 38.72, 32.88, 24.18, 23.93, 23.42,21.05, 14.
18； IR (KBr, cm-1) 3380, 1660, 1600, 1530, 1280
； MS m/z (MH+ ) 568 。 元素分析 理論値（C32H33N5O5・H2O)： Ｃ, 65.63 ； Ｈ, 6.02； Ｎ, 11.96 。 実測値： Ｃ, 65.41 ； Ｈ, 5.85； Ｎ, 11.36 。 Ｃ： Ｎα−〔３−（４，５−ジフェニル−２−オキサ
ゾリル）プロパノイル〕−Ｌ−アルギニンアルデヒド塩
酸塩水和物
5.07-4.98 (m, 2H), 3.89(bm, 1H), 3.13-2.99 (m, 3
H), 2.68-2.60 (m, 2H), 1.80-1.49 (m, 4H)； 13CNMR
(CDCl3) ppm 170.80, 163.80, 162.34, 161.74, 145.4
8, 137.11-126.42 (12 本), 95.04, 66.73, 60.41, 4
9.03, 38.72, 32.88, 24.18, 23.93, 23.42,21.05, 14.
18； IR (KBr, cm-1) 3380, 1660, 1600, 1530, 1280
； MS m/z (MH+ ) 568 。 元素分析 理論値（C32H33N5O5・H2O)： Ｃ, 65.63 ； Ｈ, 6.02； Ｎ, 11.96 。 実測値： Ｃ, 65.41 ； Ｈ, 5.85； Ｎ, 11.36 。 Ｃ： Ｎα−〔３−（４，５−ジフェニル−２−オキサ
ゾリル）プロパノイル〕−Ｌ−アルギニンアルデヒド塩
酸塩水和物
【化８】 白色泡状 m.p. 100-110℃（分解）； 1H NMR (D2O) δ 7.11-6.65
(m, 15H), 5.38 (bs, 1H), 4.00-3.71 及び 3.47-3.57
(m, 1H), 3.22-3.14 (m, 1H), 2.89 (bs, 3H),2.66-2.
60 (bm, 2H), 1.63-1.78 (m, 4H) ； 13C NMR (D2O) p
pm 175.10, 174.61, 164.90, 159.25, 146.77, 136.0
6, 133.27, 130.34, 130.16, 130.05, 129.50, 127.80,
92.42, 78.52, 67.92, 51.43, 42.79, 41.82, 33.84,
26.38, 25.30, 24.86, 22.38, 16.12 ； IR (KBr, c
m-1) 3320, 1650, 1590, 1440； MS m/z (MH+ ) 43
4。 元素分析 理論値（C24H27N5O3・ HCl・H2O)： Ｃ, 57.79 ； Ｈ, 6.31； Ｎ, 14.04 。 実測値： Ｃ, 58.28 ； Ｈ, 5.92； Ｎ, 13.47 。
(m, 15H), 5.38 (bs, 1H), 4.00-3.71 及び 3.47-3.57
(m, 1H), 3.22-3.14 (m, 1H), 2.89 (bs, 3H),2.66-2.
60 (bm, 2H), 1.63-1.78 (m, 4H) ； 13C NMR (D2O) p
pm 175.10, 174.61, 164.90, 159.25, 146.77, 136.0
6, 133.27, 130.34, 130.16, 130.05, 129.50, 127.80,
92.42, 78.52, 67.92, 51.43, 42.79, 41.82, 33.84,
26.38, 25.30, 24.86, 22.38, 16.12 ； IR (KBr, c
m-1) 3320, 1650, 1590, 1440； MS m/z (MH+ ) 43
4。 元素分析 理論値（C24H27N5O3・ HCl・H2O)： Ｃ, 57.79 ； Ｈ, 6.31； Ｎ, 14.04 。 実測値： Ｃ, 58.28 ； Ｈ, 5.92； Ｎ, 13.47 。
【００６１】実施例２８ Ｎα−〔５−（４，５−ジフェニル−２−オキサゾリ
ル）ペンタノイル〕−Ｌ−アルギニンアルデヒド塩酸塩
水和物 Ａ： Ｎα−〔５−（４，５−ジフェニル−２−オキサ
ゾリル）ペンタノイル〕−Ｎω−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−アルギニンラクタム
ル）ペンタノイル〕−Ｌ−アルギニンアルデヒド塩酸塩
水和物 Ａ： Ｎα−〔５−（４，５−ジフェニル−２−オキサ
ゾリル）ペンタノイル〕−Ｎω−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−アルギニンラクタム
【化９】 1H NMR (CDCl3) δ 9.60 (bs, 1H), 9.37 (bs, 1H),
7.61-7.24 (m, 15H), 6.58-6.55 (d, 1H), 5.13 (s, 2
H), 4.84-4.77 (m, 1H), 4.66-4.57 (m, 1H), 3.43-3.3
3 (m, 1H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.46-2.30 (m, 3H),
2.03-1.70 (m, 6H),1.44-1.20 (m, 1H) ； 13C NMR (CD
Cl3) ppm 175.85, 172.53, 163.66, 163.18,160.00, 14
5.21, 136.64-126.35 (12 本), 67.18, 50.90, 41.35,
25.82, 27.76, 26.23, 24.90, 24.88, 19.61； IR (KB
r, cm-1) 3370, 3310, 2920, 1690,1645, 1620, 1500,
1260； MS m/z (MH+ ) 594。 元素分析 理論値（C34H35N5O5) ： Ｃ, 68.78 ； Ｈ, 5.94； Ｎ, 11.79 。 実測値： Ｃ, 68.98 ； Ｈ, 5.97； Ｎ, 11.67 。 Ｂ： Ｎα−〔５−（４，５−ジフェニル−２−オキサ
ゾリル）ペンタノイル〕−Ｎω−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−アルギニンアルデヒド
7.61-7.24 (m, 15H), 6.58-6.55 (d, 1H), 5.13 (s, 2
H), 4.84-4.77 (m, 1H), 4.66-4.57 (m, 1H), 3.43-3.3
3 (m, 1H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.46-2.30 (m, 3H),
2.03-1.70 (m, 6H),1.44-1.20 (m, 1H) ； 13C NMR (CD
Cl3) ppm 175.85, 172.53, 163.66, 163.18,160.00, 14
5.21, 136.64-126.35 (12 本), 67.18, 50.90, 41.35,
25.82, 27.76, 26.23, 24.90, 24.88, 19.61； IR (KB
r, cm-1) 3370, 3310, 2920, 1690,1645, 1620, 1500,
1260； MS m/z (MH+ ) 594。 元素分析 理論値（C34H35N5O5) ： Ｃ, 68.78 ； Ｈ, 5.94； Ｎ, 11.79 。 実測値： Ｃ, 68.98 ； Ｈ, 5.97； Ｎ, 11.67 。 Ｂ： Ｎα−〔５−（４，５−ジフェニル−２−オキサ
ゾリル）ペンタノイル〕−Ｎω−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−アルギニンアルデヒド
【化１０】 泡状； 1H NMR (CDCl3) δ 7.59-7.21 (m, 15H), 6.24-
6.07 (m, 1H), 5.69-5.49 (bs, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.
87 (bs, 1H), 3.53-3.49 (m, 1H), 3.07-2.99(m, 1H),
2.87-2.78 (m, 2H), 2.17-2.12 (t, 2H), 1.81-1.49
(m, 9H)； 13C NMR (CDCl3) ppm 172.44, 163.96, 163.
49, 161.92, 145.41, 137.32-126.55 (13本), 75.03, 6
6.90, 66.03, 49.04, 38.85, 36.17, 27.29, 26.71, 2
5.23, 24.41, 23.71, 15.45 ； IR (KBr, cm-1) 3350,
2940, 1650, 1610, 1540, 1450,1280 ； MS m/z (MH
+ ) 596。 元素分析 理論値（C34H37N5O5) ： Ｃ, 66.54 ； Ｈ, 6.41； Ｎ, 11.41 。 実測値： Ｃ, 66.58 ； Ｈ, 6.19； Ｎ, 11.05 。 Ｃ： Ｎα−〔５−（４，５−ジフェニル−２−オキサ
ゾリル）ペンタノイル〕−Ｌ−アルギニンアルデヒド塩
酸塩水和物
6.07 (m, 1H), 5.69-5.49 (bs, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.
87 (bs, 1H), 3.53-3.49 (m, 1H), 3.07-2.99(m, 1H),
2.87-2.78 (m, 2H), 2.17-2.12 (t, 2H), 1.81-1.49
(m, 9H)； 13C NMR (CDCl3) ppm 172.44, 163.96, 163.
49, 161.92, 145.41, 137.32-126.55 (13本), 75.03, 6
6.90, 66.03, 49.04, 38.85, 36.17, 27.29, 26.71, 2
5.23, 24.41, 23.71, 15.45 ； IR (KBr, cm-1) 3350,
2940, 1650, 1610, 1540, 1450,1280 ； MS m/z (MH
+ ) 596。 元素分析 理論値（C34H37N5O5) ： Ｃ, 66.54 ； Ｈ, 6.41； Ｎ, 11.41 。 実測値： Ｃ, 66.58 ； Ｈ, 6.19； Ｎ, 11.05 。 Ｃ： Ｎα−〔５−（４，５−ジフェニル−２−オキサ
ゾリル）ペンタノイル〕−Ｌ−アルギニンアルデヒド塩
酸塩水和物
【化１１】 白色泡状 m.p. 89-95℃（分解）； 1H NMR (D2O) δ 7.32 (bs, 2
H), 6.98-6.92 (d, 5H),6.64 (bs, 3H), 5.38 (bs, 1
H), 3.98-3.70 (m, 1H), 3.54-3.40 (m, 2H), 3.32-3.0
7 (m, 2H), 2.51 (bs, 2H), 2.18-2.06 (m, 2H), 1.67-
1.49 (m, 6H) ； 1 3C NMR (D2O) ppm 176.79, 166.07,
159.28, 146.52, 136.12, 133.39, 130.37,130.13, 12
9.49, 127.86, 78.54, 67.94, 51.33, 41.80, 36.92, 2
9.07, 27.84, 26.77, 24.86； IR (KBr, cm-1) 3320,
1650 ； MS m/z (MH+ ) 462。 元素分析 理論値（C26H31N5O3・ HCl・H2O)： Ｃ, 60.5 ； Ｈ, 6.6 ； Ｎ, 13.50 。 実測値： Ｃ, 60.94 ； Ｈ, 6.36； Ｎ, 13.02 。
H), 6.98-6.92 (d, 5H),6.64 (bs, 3H), 5.38 (bs, 1
H), 3.98-3.70 (m, 1H), 3.54-3.40 (m, 2H), 3.32-3.0
7 (m, 2H), 2.51 (bs, 2H), 2.18-2.06 (m, 2H), 1.67-
1.49 (m, 6H) ； 1 3C NMR (D2O) ppm 176.79, 166.07,
159.28, 146.52, 136.12, 133.39, 130.37,130.13, 12
9.49, 127.86, 78.54, 67.94, 51.33, 41.80, 36.92, 2
9.07, 27.84, 26.77, 24.86； IR (KBr, cm-1) 3320,
1650 ； MS m/z (MH+ ) 462。 元素分析 理論値（C26H31N5O3・ HCl・H2O)： Ｃ, 60.5 ； Ｈ, 6.6 ； Ｎ, 13.50 。 実測値： Ｃ, 60.94 ； Ｈ, 6.36； Ｎ, 13.02 。
【００６２】実施例２９ Ｎα−〔Ｎ−（５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンス
ルホニル）−Ｌ−プロリル〕−Ｌ−アルギニンアルデヒ
ド塩酸塩水和物 Ａ： Ｎα−〔Ｎ−（５−ジメチルアミノ−１−ナフタ
レンスルホニル）−Ｌ−プロリル〕−Ｎω−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−アルギニンラクタム
ルホニル）−Ｌ−プロリル〕−Ｌ−アルギニンアルデヒ
ド塩酸塩水和物 Ａ： Ｎα−〔Ｎ−（５−ジメチルアミノ−１−ナフタ
レンスルホニル）−Ｌ−プロリル〕−Ｎω−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−アルギニンラクタム
【化１２】 黄色泡状 1H NMR (CDCl3) δ 9.60 (bs, 1H), 9.34
(bs, 1H), 8.54-8.23 (m, 3H), 7.55-7.47 (m, 2H), 7.
39-7.11 (m, 8H), 5.11 (s, 2H), 4.72-4.43 (m, 1H),
4.37-4.29 (m, 2H), 3.63-3.26 (m, 3H), 2.82 (s, 6
H), 2.32-1.73 (m,6H), 1.41-1.30 (m, 1H) ； 13C NMR
(CDCl3) ppm 174.55, 171.44, 171.03,163.51, 159.9
5, 151.88, 136.57-115.10 (24 本), 67.01,62.17, 61.
95, 51.18, 50.24, 47.14, 49.07, 45.25, 41.59, 41.2
9, 31.00, 30.33, 24.62, 24.44,24.32, 23.85, 19.67,
19.42； MS m/z (MH+ ) 621。 元素分析 理論値（C31H36N6O6S ・1.0 H2O)： Ｃ, 58.29 ； Ｈ, 6.00； Ｎ, 13.16 。 実測値： Ｃ, 58.57 ； Ｈ, 5.66； Ｎ, 13.41 。 Ｂ： Ｎα−〔Ｎ−（５−ジメチルアミノ−１−ナフタ
レンスルホニル）−Ｌ−プロリル〕−Ｎω−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−アルギニンアルデヒド
(bs, 1H), 8.54-8.23 (m, 3H), 7.55-7.47 (m, 2H), 7.
39-7.11 (m, 8H), 5.11 (s, 2H), 4.72-4.43 (m, 1H),
4.37-4.29 (m, 2H), 3.63-3.26 (m, 3H), 2.82 (s, 6
H), 2.32-1.73 (m,6H), 1.41-1.30 (m, 1H) ； 13C NMR
(CDCl3) ppm 174.55, 171.44, 171.03,163.51, 159.9
5, 151.88, 136.57-115.10 (24 本), 67.01,62.17, 61.
95, 51.18, 50.24, 47.14, 49.07, 45.25, 41.59, 41.2
9, 31.00, 30.33, 24.62, 24.44,24.32, 23.85, 19.67,
19.42； MS m/z (MH+ ) 621。 元素分析 理論値（C31H36N6O6S ・1.0 H2O)： Ｃ, 58.29 ； Ｈ, 6.00； Ｎ, 13.16 。 実測値： Ｃ, 58.57 ； Ｈ, 5.66； Ｎ, 13.41 。 Ｂ： Ｎα−〔Ｎ−（５−ジメチルアミノ−１−ナフタ
レンスルホニル）−Ｌ−プロリル〕−Ｎω−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−アルギニンアルデヒド
【化１３】 黄色泡状 1H NMR (CDCl3) δ 8.54-8.41 (m, 3H), 7.
59-7.02 (m, 8H), 5.66 (bs, 1H), 5.12-5.04 (m, 2H),
4.33-4.23 (m, 1H), 3.84-3.67 (bm, 1H), 3.47-3.29
(m, 2H), 3.07-2.95 (m, 1H), 2.81 (s, 6H), 2.12-2.0
3 (m, 1H), 1.76-1.41 (m, 6H), 1.24-1.14 (m, 1H) ；
13C NMR (CDCl3) ppm 171.03, 163.94, 163.84, 161.
86, 151.82, 137.34-115.51 (16 本), 74.75, 66.76, 6
5.82, 62.21, 61.52, 60.41, 49.45, 49.26, 45.36, 3
8.73, 33.94, 30.59, 29.23, 24.59, 24.18, 23.45, 1
5.26, 14.18 ； IR (KBr, cm-1) 3400, 1660, 1610, 1
540； MS m/z (MH+ ) 623。
59-7.02 (m, 8H), 5.66 (bs, 1H), 5.12-5.04 (m, 2H),
4.33-4.23 (m, 1H), 3.84-3.67 (bm, 1H), 3.47-3.29
(m, 2H), 3.07-2.95 (m, 1H), 2.81 (s, 6H), 2.12-2.0
3 (m, 1H), 1.76-1.41 (m, 6H), 1.24-1.14 (m, 1H) ；
13C NMR (CDCl3) ppm 171.03, 163.94, 163.84, 161.
86, 151.82, 137.34-115.51 (16 本), 74.75, 66.76, 6
5.82, 62.21, 61.52, 60.41, 49.45, 49.26, 45.36, 3
8.73, 33.94, 30.59, 29.23, 24.59, 24.18, 23.45, 1
5.26, 14.18 ； IR (KBr, cm-1) 3400, 1660, 1610, 1
540； MS m/z (MH+ ) 623。
【００６３】Ｃ： Ｎα−〔Ｎ−（５−ジメチルアミノ
−１−ナフタレンスルホニル）−Ｌ−プロリル〕−Ｌ−
アルギニンアルデヒド塩酸塩水和物
−１−ナフタレンスルホニル）−Ｌ−プロリル〕−Ｌ−
アルギニンアルデヒド塩酸塩水和物
【化１４】 黄色泡状 1H NMR (D2O) δ 8.8-8.71 (m, 1H), 8.47-
8.44 (d, 1H), 8.28-8.26 (d, 1H), 8.09-8.07 (d, 1
H), 7.89-7.80 (m, 2H), 4.93 (m, 1H), 4.36-4.26 (m,
1H), 3.78-3.14 (m, 10H), 2.15-1.36 (m, 8H) ； IR
(KBr, cm-1) 3400, 1663, 1330, 1140； MS m/z (M
H+ ) 489。 元素分析 理論値（C22H32N6O4S ・2 HCl ・H2O)： Ｃ, 48.42 ； Ｈ, 6.18； Ｎ, 14.7 。 実測値： Ｃ, 48.41 ； Ｈ, 6.18； Ｎ, 14.7 。
8.44 (d, 1H), 8.28-8.26 (d, 1H), 8.09-8.07 (d, 1
H), 7.89-7.80 (m, 2H), 4.93 (m, 1H), 4.36-4.26 (m,
1H), 3.78-3.14 (m, 10H), 2.15-1.36 (m, 8H) ； IR
(KBr, cm-1) 3400, 1663, 1330, 1140； MS m/z (M
H+ ) 489。 元素分析 理論値（C22H32N6O4S ・2 HCl ・H2O)： Ｃ, 48.42 ； Ｈ, 6.18； Ｎ, 14.7 。 実測値： Ｃ, 48.41 ； Ｈ, 6.18； Ｎ, 14.7 。
【００６４】実施例３０ （±）Ｎα−〔Ｎ−（（３−アミノ−３−フェニル）プ
ロパノイル）−Ｌ−プロリル〕−Ｌ−アルギニンアルデ
ヒド塩酸塩水和物 Ａ： （±）Ｎα−〔Ｎ−（（（３−（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル）アミノ−３−フェニル）プロパノイ
ル）−Ｌ−プロリル〕−Ｎω−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−アルギニンラクタム
ロパノイル）−Ｌ−プロリル〕−Ｌ−アルギニンアルデ
ヒド塩酸塩水和物 Ａ： （±）Ｎα−〔Ｎ−（（（３−（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル）アミノ−３−フェニル）プロパノイ
ル）−Ｌ−プロリル〕−Ｎω−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−アルギニンラクタム
【化１５】 黄色泡状 1H NMR (CDCl3) δ 9.6 (bs, 1H), 9.30 (b
s, 1H), 7.47-7.18 (m, 15H), 6.49-6.36 (bs, 1H), 5.
14-4.99 (m, 6H), 4.72-4.66 (m, 1H), 4.52-4.37 (m,
2H), 3.5-3.27 (m, 3H), 2.9-2.7 (m, 2H), 2.28-2.18
(m, 3H), 1.91-1.76 (m, 5H)； 13C NMR (CDCl3) ppm
175.40, 175.30, 171.06, 170.86, 163.64, 162.55, 16
0.00, 155.84, 115.68, 141.40, 136.70, 126.44, 12
8.60-126.15 (13 本), 67.15, 66.70, 61.24, 59.72,
52.07, 51.16, 50.72, 47.69, 41.59, 40.00, 36.46, 3
1.93, 31.81, 27.45, 27.14, 24.81, 24.74, 24.65, 2
2.66, 19.72, 19.27； MS m/z (MH+ ) 669 。 元素分析 理論値（C36H40N6O7・H2O)： Ｃ, 62.96 ； Ｈ, 6.16； Ｎ, 12.24 。 実測値： Ｃ, 62.96 ； Ｈ, 6.16； Ｎ, 12.24 。 Ｂ： （±）Ｎα−〔Ｎ−（（（３−（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル）アミノ−３−フェニル）プロパノイ
ル）−Ｌ−プロリル〕−Ｎω−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−アルギニンアルデヒド
s, 1H), 7.47-7.18 (m, 15H), 6.49-6.36 (bs, 1H), 5.
14-4.99 (m, 6H), 4.72-4.66 (m, 1H), 4.52-4.37 (m,
2H), 3.5-3.27 (m, 3H), 2.9-2.7 (m, 2H), 2.28-2.18
(m, 3H), 1.91-1.76 (m, 5H)； 13C NMR (CDCl3) ppm
175.40, 175.30, 171.06, 170.86, 163.64, 162.55, 16
0.00, 155.84, 115.68, 141.40, 136.70, 126.44, 12
8.60-126.15 (13 本), 67.15, 66.70, 61.24, 59.72,
52.07, 51.16, 50.72, 47.69, 41.59, 40.00, 36.46, 3
1.93, 31.81, 27.45, 27.14, 24.81, 24.74, 24.65, 2
2.66, 19.72, 19.27； MS m/z (MH+ ) 669 。 元素分析 理論値（C36H40N6O7・H2O)： Ｃ, 62.96 ； Ｈ, 6.16； Ｎ, 12.24 。 実測値： Ｃ, 62.96 ； Ｈ, 6.16； Ｎ, 12.24 。 Ｂ： （±）Ｎα−〔Ｎ−（（（３−（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル）アミノ−３−フェニル）プロパノイ
ル）−Ｌ−プロリル〕−Ｎω−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−アルギニンアルデヒド
【化１６】 白色泡状 1H NMR (CDCl3) δ 7.33-7.2 (m, 17H), 6.
59-6.51 (m, 1H), 5.74-5.63 (m, 1H), 5.07-4.88 (m,
6H), 4.33-4.27 (m, 1H), 3.74-3.62 (m, 2H),3.28 (m,
1H), 3.01-2.72 (m, 3H), 2.20-1.53 (m, 9H) ； IR
(KBr, cm-1) 3350, 1710, 1610, 1520, 1450, 1270 ；
MS m/z (MH+ ) 671。 元素分析 理論値（C36H42N6O7・1.0 H2O)： Ｃ, 62.78 ； Ｈ, 6.44； Ｎ, 12.02 。 実測値： Ｃ, 62.74 ； Ｈ, 6.25； Ｎ, 11.76 。 Ｃ： （±）Ｎα−〔Ｎ−（（３−アミノ−３−フェニ
ル）プロパノイル）−Ｌ−プロリル〕−Ｌ−アルギニン
アルデヒド塩酸塩水和物
59-6.51 (m, 1H), 5.74-5.63 (m, 1H), 5.07-4.88 (m,
6H), 4.33-4.27 (m, 1H), 3.74-3.62 (m, 2H),3.28 (m,
1H), 3.01-2.72 (m, 3H), 2.20-1.53 (m, 9H) ； IR
(KBr, cm-1) 3350, 1710, 1610, 1520, 1450, 1270 ；
MS m/z (MH+ ) 671。 元素分析 理論値（C36H42N6O7・1.0 H2O)： Ｃ, 62.78 ； Ｈ, 6.44； Ｎ, 12.02 。 実測値： Ｃ, 62.74 ； Ｈ, 6.25； Ｎ, 11.76 。 Ｃ： （±）Ｎα−〔Ｎ−（（３−アミノ−３−フェニ
ル）プロパノイル）−Ｌ−プロリル〕−Ｌ−アルギニン
アルデヒド塩酸塩水和物
【化１７】 僅かに灰色泡状 1H NMR (D2O) δ 7.45 (bs, 5H), 5.
40-5.32 (m, 1H), 4.87-4.73 (m, 1H), 4.45-4.26 (m,
1H), 3.99-3.72 (m, 1H), 3.56-3.46 (m, 3H),3.27-3.1
7 (m, 3H), 2.24-2.04 (m, 1H), 1.90-1.49 (m, 6H)；
13C NMR (D2O)ppm 176.50, 176.24, 175.82, 171.99,
171.79, 171.61, 159.35, 158.63, 137.30, 131.64, 13
1.57, 131.39, 129.07, 128.20, 128.64, 92.46, 62.8
0, 62.50, 62.21, 56.02, 55.95, 53.89, 53.80, 51.4
9, 50.02, 49.46, 49.36, 45.53,42.81, 42.77, 42.15,
41.95, 39.67, 39.55, 39.35, 33.92, 31.90, 29.14,
27.56, 26.25, 25.97, 24.81, 24.55, 22.45, 20.67, 2
0.00 ； IR (KBr, cm-1)3350, 1660, 1550 ； MS m/z
(MH+ ) 403。 元素分析 理論値（C20H30N6O3・ 2 HCl・H2O)： Ｃ, 48.68 ； Ｈ, 6.95； Ｎ, 17.03 。 実測値： Ｃ, 48.87 ； Ｈ, 7.06； Ｎ, 16.20 。
40-5.32 (m, 1H), 4.87-4.73 (m, 1H), 4.45-4.26 (m,
1H), 3.99-3.72 (m, 1H), 3.56-3.46 (m, 3H),3.27-3.1
7 (m, 3H), 2.24-2.04 (m, 1H), 1.90-1.49 (m, 6H)；
13C NMR (D2O)ppm 176.50, 176.24, 175.82, 171.99,
171.79, 171.61, 159.35, 158.63, 137.30, 131.64, 13
1.57, 131.39, 129.07, 128.20, 128.64, 92.46, 62.8
0, 62.50, 62.21, 56.02, 55.95, 53.89, 53.80, 51.4
9, 50.02, 49.46, 49.36, 45.53,42.81, 42.77, 42.15,
41.95, 39.67, 39.55, 39.35, 33.92, 31.90, 29.14,
27.56, 26.25, 25.97, 24.81, 24.55, 22.45, 20.67, 2
0.00 ； IR (KBr, cm-1)3350, 1660, 1550 ； MS m/z
(MH+ ) 403。 元素分析 理論値（C20H30N6O3・ 2 HCl・H2O)： Ｃ, 48.68 ； Ｈ, 6.95； Ｎ, 17.03 。 実測値： Ｃ, 48.87 ； Ｈ, 7.06； Ｎ, 16.20 。
【００６５】実施例３１ Ｎα−〔Ｎ−（３−シクロヘキシルプロピル）−Ｌ−プ
ロリル〕−Ｌ−アルギニンアルデヒド塩酸塩水和物
ロリル〕−Ｌ−アルギニンアルデヒド塩酸塩水和物
【化１８】 白色泡状 m.p. 98-105 ℃（分解）； 1H NMR (D2O) δ 5.4-5.3
2 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.55-3.40 (m, 2H), 3.17-
3.01 (m, 2H), 2.4-2.03 (m, 4H), 1.75-1.47 (m,2H),
1.32-1.43 (m, 4H) ； IR (KBr, cm-1) 3340, 2920, 2
840, 1650 ； MSm/z (MH+ ) 380。 元素分析 理論値（C20H57N25O2 ・ HCl・H2O)： Ｃ, 56.74 ； Ｈ, 9.24； Ｎ, 16.55 。 実測値： Ｃ, 57.30 ； Ｈ, 8.99； Ｎ, 15.06 。
2 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.55-3.40 (m, 2H), 3.17-
3.01 (m, 2H), 2.4-2.03 (m, 4H), 1.75-1.47 (m,2H),
1.32-1.43 (m, 4H) ； IR (KBr, cm-1) 3340, 2920, 2
840, 1650 ； MSm/z (MH+ ) 380。 元素分析 理論値（C20H57N25O2 ・ HCl・H2O)： Ｃ, 56.74 ； Ｈ, 9.24； Ｎ, 16.55 。 実測値： Ｃ, 57.30 ； Ｈ, 8.99； Ｎ, 15.06 。
【００６６】実施例３２ Ｎα−〔３−（（３−フェニルキシルプロパノイル）ア
ミノ）−１−ベンゾイル〕−Ｌ−アルギニンアルデヒド
塩酸塩水和物
ミノ）−１−ベンゾイル〕−Ｌ−アルギニンアルデヒド
塩酸塩水和物
【化１９】 黄色泡状 m.p. 95-105 ℃（分解）； 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.
27-10.17 (m, 1H), 8.21-7.14 (m, 9H), 3.93 (m, 1H),
3.12 (m, 1H), 2.92-2.87 (t, 2H), 2.75-2.65(t, 2
H), 1.97-1.07 (m, 4H)； IR (KBr, cm-1) 3400, 1660
； MS m/z (MH+), 理論値（C22H28N5O3) ： 410.21
92, 実測値 410.2184。 本発明の他の態様は本明細書及びここに開示された本発
明の実施例の考察により当業者に明白である。本明細書
及び実施例は例示のみを意図しており、本発明の真の範
囲及び意図は特許請求の範囲に示されている。
27-10.17 (m, 1H), 8.21-7.14 (m, 9H), 3.93 (m, 1H),
3.12 (m, 1H), 2.92-2.87 (t, 2H), 2.75-2.65(t, 2
H), 1.97-1.07 (m, 4H)； IR (KBr, cm-1) 3400, 1660
； MS m/z (MH+), 理論値（C22H28N5O3) ： 410.21
92, 実測値 410.2184。 本発明の他の態様は本明細書及びここに開示された本発
明の実施例の考察により当業者に明白である。本明細書
及び実施例は例示のみを意図しており、本発明の真の範
囲及び意図は特許請求の範囲に示されている。
【図１】蓄えられたヒトのプラズマを用いて測定したト
ロンビンの血液凝固時間に対して、実施例１４の化合物
を４０℃で培養した場合の影響を示した図である。
ロンビンの血液凝固時間に対して、実施例１４の化合物
を４０℃で培養した場合の影響を示した図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/42 31/44 38/00 ＡＣＢ Ｃ０７Ｃ 279/24 9451−4Ｈ 311/18 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 207/16 207/48 263/32 401/12 ２０７ 413/12 ２１１ (72)発明者 デニス アール セント ローレント アメリカ合衆国 コネチカット州 06111 ニューイングトン シダー ストリート 334
Claims (16)
- 【請求項１】 式 【化１】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は独立して、又は共に水素原子又
は COOR 基であり、Ｒは水素原子、低級アルキル基、ベ
ンジル基又は CH(OCOCH3)CH3基であり；Ｒ3 及びＲ4 は
独立して又は共に、水素原子、低級アルキル基、ベンジ
ル基、フェニル基又は３個乃至７個の炭素原子を有する
シクロアルキル基（該フェニル基及び該シクロアルキル
環は置換されていないかもしくは、低級アルキル基もし
くは低級アルキルオキシ基で置換されていてもよい）及
び置換基を有していてもよい他の芳香性複素環基であ
り、更にはＲ3 及びＲ4 は共に結合して３個乃至７個の
炭素原子を有するシクロアルキル基を形成していてもよ
く（該シクロアルキル環は置換されていないか又は低級
アルキル基又は低級アルキルオキシ基で置換されていて
もよい）、又は、Ｒ3 及びＲ4 は共に結合してフェニル
基又は他の芳香環を形成していてもよく、その場合、例
えば次式で示される様にカルボニルアミド残基及び置換
窒素残基は１つの置換基が他の炭素原子上に移動して該
芳香環上に２個の置換基を形成しており； 【化２】 Ｒ5 は水素原子、又は低級アルキル基；更にはＲ5 及び
Ｒ3 又はＲ4 は共に結合して炭素原子３個乃至７個の複
素環（該複素環は置換されていないか又は低級アルキル
基又は低級アルキルオキシ基で置換されている）を形成
していてもよく；Ｘはカルボニル基、（CH2)m 基又は S
O2基であり；Ｙは（CH2)m 基、CH2CH-NHR8基、CH-NH-R8
基（該基中、Ｒ8 は低級アルキル基、ベンジル基であ
り、Ｒ1 及びＲ2 は上記の通りである）、又は SO2R9基
（Ｒ9 は低級アルキル基、３個乃至７個の炭素原子を有
するシクロアルキル環、置換されていないか又は置換さ
れているフェニル基、又は置換されていないか又は置換
されているナフチル基）であり；もしＹが（CH2)m 基で
ある場合は、Ｒ6 は（CH2)m R10 （該基中、Ｒ10は置換
されていないか又は低級アルキル基、低級アルキルオキ
シ基、アミノ基又はハロゲン基で置換されているフェニ
ル基、ピリジル基、チオフェニル基、ナフチル基、キノ
リニル基又は３個乃至７個の炭素原子を有するシクロア
ルキル環）であり；Ｒ7 は CHO基、CH2OH 基、又はCOOH
基であり；ｎは−１、−２、０、１、２、３、又は４で
あり；又、ｍは０、１、２、又は３である。） - 【請求項２】 Ｒ1 、Ｒ2 、及びＲ3 は水素原子であ
り；Ｒ4 及びＲ5 は４個の炭素原子により５員環を形成
し；Ｘはカルボニル基；Ｙは（CH2)m ；Ｒ6 はフェニル
基；Ｒ7 は CHO基；ｎは１；ｍは２である請求項１記載
の化合物。 - 【請求項３】 Ｒ1 、Ｒ2 、及びＲ3 が水素原子であ
り；Ｒ4 及びＲ5 が４個の炭素原子により５員環を形成
し；Ｘはカルボニル基；ＹはCH-NH-R8基；Ｒ8は SO2R9
基（該基中Ｒ9 は置換されているナフチル基である）；
及びＲ7 は CHO基；及びｎは１又は２である請求項１記
載の化合物。 - 【請求項４】 Ｎ−（３−（３−ピリジル）プロパノイ
ル−Ｌ−プロリン塩酸塩；Ｎα−［Ｎ−（３−（３−ピ
リジル）プロパノイル）−Ｌ−プロリル］−Ｎω−ベン
ジロキシカルボニル−Ｌ−アルギニンラクタム；Ｎα−
［Ｎ−（３−（３−ピリジル）プロパノイル）−Ｌ−プ
ロリル］−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アル
ギニンアルデヒド；Ｎα−［Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−プロ
リル］−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギ
ニンラクタム；Ｎα−［Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−プロリ
ル］−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニ
ンアルデヒド；Ｎα−［Ｎ−（３−（２−チエニル）プ
ロパノイル）−Ｌ−プロリル］−Ｎω−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−アルギニンラクタム；Ｎα−［Ｎ−
（３−（２−チエニル）プロパノイル）−Ｌ−プロリ
ル］−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニ
ンアルデヒド；Ｎα−［Ｎ−（インドール−２−カルボ
ニル）−Ｌ−プロリル］−Ｎω−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−アルギニンラクタム；Ｎα−［Ｎ−（インド
ール−２−カルボニル）−Ｌ−プロリル］−Ｎω−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニンアルデヒド；Ｎ
α−［Ｎ−フェニルアセチル−Ｌ−プロリル］−Ｎω−
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニンラクタム；
Ｎα−［Ｎ−フェニルアセチル−Ｌ−プロリル］−Ｎω
−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニンアルデヒ
ド；Ｎα−［Ｎ−（３−シクロヘキシルプロパノイル）
−Ｌ−プロリル］−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−アルギニンラクタム；Ｎα−［Ｎ−（３−シクロヘ
キシルプロパノイル）−Ｌ−プロリル］−Ｎω−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニンアルデヒド；Ｎα
−［Ｎ−（３−フェニルプロパノイル）−Ｌ−プロリ
ル］−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニ
ンラクタム；Ｎα−［Ｎ−（３−フェニルプロパノイ
ル）−Ｌ−プロリル］−Ｎω−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−アルギニンアルデヒド；Ｎα−［Ｎ−フェノキ
シアセチル−Ｌ−プロリル］−Ｎω−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−アルギニンラクタム；Ｎα−［Ｎ−フェ
ノキシアセチル−Ｌ−プロリル］−Ｎω−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−アルギニンアルデヒド；Ｎα−［ベ
ンジルオキシカルボニル−グリシル−Ｄ−フェニルアラ
ニル−Ｌ−プロリル］−Ｎω−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−アルギニンラクタム；Ｎα−［ベンジルオキシ
カルボニル−グリシル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プ
ロリル］−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アル
ギニンアルデヒド；Ｎα［２−［２−アミノ−４−フェ
ニル−５−チアゾリル］アセチル−Ｌ−プロリル］−Ｎ
ω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニンアルデ
ヒド；２−［２−アミノ−４−フェニル−５−チアゾリ
ル］アセチル−Ｌ−プロリン塩酸塩；Ｎα−［２−［２
−アミノ−４−フェニル−５−チアゾリル］アセチル−
Ｌ−プロリル］−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−アルギニンラクタム；Ｎα−［Ｎ−（アミノイミノメ
チル）−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル］−Ｌ−
アルギニンアルデヒド二塩酸塩；Ｎ−（Ｎ，Ｎ′−ジベ
ンジルオキシカボニルアミノイミノメチル）−Ｄ−フェ
ニルアラニル−Ｌ−プロリン及び三級−ブチルエステ
ル；Ｎα−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ′−ジベンジルオキシカルボ
ニルアミノイミノメチル）−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ
−プロリル］−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
アルギニンラクタム；Ｎα−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ′−ジベン
ジルオキシカルボニル−アミノイミノメチル）−Ｄ−フ
ェニルアラニル−プロピル］−Ｎω−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−アルギニンアルデヒド；Ｎα−［ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−アラ
ニル］−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギ
ニンラクタム；Ｎα−［ベンジルオキシカルボニル−Ｄ
−フェニルアラニル−Ｌ−アラニル］−Ｎω−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−アルギニンアルデヒド；Ｎ−
（５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホニル）−
グリシル−Ｌ−プロリン第三級−ブチルエステル；Ｎ−
（５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホニル）−
グリシル−Ｌ−プロリン塩酸塩；Ｎα−［Ｎ−（５−ジ
メチルアミノ−１−ナフタレンスルホニル）−グリシル
−Ｌ−プロリル］−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−アルギニンラクタム；Ｎ−（８−キノリンスルホニ
ル）−グリシル−Ｌ−プロリン第三級−ブチルエステ
ル；Ｎ−（８−キノリンスルホニル）−グリシル−Ｌ−
プロリン塩酸塩；Ｎα−［Ｎ−（８−キノリンスルホニ
ル）−グリシル−Ｌ−プロリル］−Ｎω−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−アルギニンラクタム；Ｎα−［Ｎ−
（８−キノリンスルホニル）−グリシル−Ｌ−プロリ
ル］−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニ
ンアルデヒド；Ｎα−［２−［２−アミノ−４，５−ジ
フェニル−１−イミダゾリル］アセチル］−Ｎω−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニンラクタム；Ｎα
−［２−［２−アミノ−４，５−ジフェニル−１−イミ
ダゾリル］アセチル］−Ｎω−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−アルギニンアルデヒド；Ｎα−［Ｏ−ベンジル
−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−チロシル−Ｌ−
プロリル］−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ア
ルギニンラクタム；Ｎα−［Ｏ−ベンジル−Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−チロシル−Ｌ−プロリル］−
Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニンアル
デヒド；Ｎα−［ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フェ
ニルアラニル］−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−アルギニンラクタム；Ｎα−［ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｄ−フェニルアラニル］−Ｎω−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−アルギニンアルデヒド；Ｎα−［Ｎ−
（３−フェニルプロパノイル）グリシル］−Ｎω−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニンアルデヒド；Ｎ
α−［３−（４，５−ジフェニル−２−オキサゾリル）
プロパノイル］−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−アルギニンラクタム；Ｎα−［３−（４，５−ジフェ
ニル−２−オキサゾリル）プロパノイル］−Ｎω−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニンアルデヒド；Ｎ
α−［５−（４，５−ジフェニル−２−オキサゾリル）
ペンタノイル］−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−アルギニンラクタム；Ｎα−［５−（４，５−ジフェ
ニル−２−オキサゾリル）ペンタノイル］−Ｎω−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニンアルデヒド；Ｎ
α−［Ｎ−（５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスル
ホニル）−Ｌ−プロリル］−Ｎω−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−アルギニンラクタム；Ｎα−［Ｎ−（５−
ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホニル）−Ｌ−プ
ロリル］−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アル
ギニンアルデヒド；（±）Ｎα−［Ｎ−（（（３−（Ｎ
−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−フェニル）
プロパノイル）−Ｌ−プロリル］−Ｎω−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−アルギニンラクタム；（±）Ｎα−
［Ｎ−（（（３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ）−３−フェニル）プロパノイル）−Ｌ−プロリ
ル］−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニ
ンアルデヒドである中間体。 - 【請求項５】 Ｎα−［Ｎ−（３−（３−ピリジル）プ
ロパノイル）−Ｌ−プロリル］−Ｌ−アルギニンアルデ
ヒド二塩酸塩；Ｎα−［Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−プロリ
ル］−Ｌ−アルギニンアルデヒド塩酸塩；Ｎα−［Ｎ−
（３−（２−チエニル）プロパノイル）−Ｌ−プロリ
ル］−Ｌ−アルギニンアルデヒド塩酸塩；Ｎα−［Ｎ−
（インドール−２−カルボニル）−Ｌ−プロリル］−Ｌ
−アルギニンアルデヒド塩酸塩；Ｎα−［Ｎ−フェニル
アセチル−Ｌ−プロリル］−Ｌ−アルギニンアルデヒド
塩酸塩；Ｎα−［Ｎ−（３−シクロヘキシルプロパノイ
ル）−Ｌ−プロリル］−Ｌ−アルギニンアルデヒド塩酸
塩；Ｎα−［Ｎ−（３−フェニルプロパノイル）−Ｌ−
プロリル］−Ｌ−アルギニンアルデヒド塩酸塩；Ｎα−
［Ｎ−フェノキシアセチル−Ｌ−プロリル］−Ｌ−アル
ギニンアルデヒド塩酸塩；Ｎα−［グリシル−Ｄ−フェ
ニルアラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニンアルデヒ
ド二塩酸塩；Ｎα−［２−［２−アミノ−４−フェニル
−５−チアゾリル］アセチル−Ｌ−プロリル］−Ｎω−
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニンアルデヒ
ド；Ｎα−［Ｎ−（アミノイミノメチル）−Ｄ−フェニ
ルアラニル−Ｌ−プロリル］−Ｌ−アルギニンアルデヒ
ド二塩酸塩；Ｎα−［Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−アラ
ニル］−Ｌ−アルギニンアルデヒド硫酸塩；Ｎα−［Ｎ
−（５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホニル）
−グリシル−Ｌ−プロリル］−Ｎω−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−アルギニンアルデヒド；Ｎα−［Ｎ−
（５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホニル）−
グリシル−Ｌ−プロリル］−Ｌ−アルギニンアルデヒド
二塩酸塩；Ｎα−［Ｎ−（１，２，３，４−テトラハイ
ドロ−８−キノリンスルホニル）−グリシル−Ｌ−プロ
リル］−Ｌ−アルギニンアルデヒド二塩酸塩；Ｎα−
［２−［２−アミノ−４，５−ジフェニル−１−イミダ
ゾリル］アセチル］−Ｌ−アルギニンアルデヒド二塩酸
塩；Ｎα−［Ｌ−チロシル−Ｌ−プロリル］−Ｌ−アル
ギニンアルデヒド二塩酸塩；Ｎα−［Ｄ−フェニルアラ
ニル］−Ｌ−アルギニンアルデヒド硫酸塩；Ｎα−［Ｎ
−（３−フェニルプロパノイル）−グリシル］−Ｌ−ア
ルギニンアルデヒド塩酸塩水和物；Ｎα−［Ｎ−（３−
フェニルプロパノイル）−グリシル］−Ｌ−アルギニン
アルコール塩酸塩水和物；Ｎα−［３−（４，５−ジフ
ェニル−２−オキサゾリル）プロパノイル］−Ｌ−アル
ギニンアルデヒド塩酸塩水和物；Ｎα−［５−（４，５
−ジフェニル−２−オキサゾリル）ペンタノイル］−Ｌ
−アルギニンアルデヒド塩酸塩水和物；Ｎα［Ｎ−（５
−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホニル）−Ｌ−
プロリル］−Ｌ−アルギニンアルデヒド塩酸塩水和物；
（±）Ｎα［Ｎ−（３−アミノ−３−フェニル）プロパ
ノイル）−Ｌ−プロリル］−Ｌ−アルギニンアルデヒド
塩酸塩水和物；Ｎα−［Ｎ−（３−シクロヘキシルプロ
ピル）−Ｌ−プロリル］−Ｌ−アルギニンアルデヒド塩
酸塩水和物；Ｎα−［３−（（３−フェニルプロパノイ
ル）アミノ）−１−ベンジル］−Ｌ−アルギニンアルデ
ヒド塩酸塩水和物である請求項１記載の化合物。 - 【請求項６】 セリンプロテアーゼを阻害又は血液凝固
を阻止するために使用する請求項１から請求項５のいず
れか１項に記載の化合物。 - 【請求項７】 セリンプロテアーゼを阻害又は血液凝固
を阻止するために使用する請求項１から請求項５のいず
れか１項に記載の化合物の前駆体薬剤。 - 【請求項８】 トロンビンである請求項６又は７記載の
セリンプロテアーゼ。 - 【請求項９】 少なくとも１つの薬学的に許容される賦
形剤と混合された請求項１−５のいずれか１項に記載の
化合物又は薬学的に許容されるそれらの付加塩又は水和
物を含む薬学的組成物の製造方法。 - 【請求項１０】 少なくとも１種の薬学的に許容される
賦形剤と混合された請求項１−５のいずれか１項に記載
の前駆体薬剤又はその薬学的に許容される酸付加塩又は
水和物を含む薬学的組成物の製造法。 - 【請求項１１】 該血液が生体内で循環している請求項
６又は７記載の使用。 - 【請求項１２】 該血液が生体外で循環している請求項
６又は７記載の使用。 - 【請求項１３】 置換アルギニンを環化してアミノ酸置
換ラクタムとした後適当な置換アミノ酸残基と結合さ
せ、続いて当該ラクタムを有機溶媒中低温で接触還元
し、そして水素化分解によって塩基性アミノ基を遊離す
る工程を含む請求項１記載の化合物の製造法。 - 【請求項１４】 出発アミノ酸が（Ｌ）対掌体である請
求項１３記載の製造法。 - 【請求項１５】 出発アミノ酸が（Ｄ）対掌体である請
求項１３記載の製造法。 - 【請求項１６】 出発アミノ酸が（Ｄ）対及び（Ｌ）体
の混合物である請求項１３記載の製造法。
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