WO1985005104A1 - Fused 7-membered ring compounds and process for their preparation - Google Patents

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WO1985005104A1
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Hirosada Sugihara
Kohei Nishikawa
Katsumi Ito
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Takeda Chemical Industries, Ltd.
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    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
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Definitions

  • the present invention relates to a novel fused seven- membered ring compound useful as a medicament and a method for producing the same. -Background technology
  • the present inventors have intensively searched for compounds that have angiotensin converting enzyme inhibitory activity and are useful as therapeutic agents for circulatory disorders (eg, hypertension, heart disease, stroke).
  • the present invention was completed by successfully producing a membered ring compound.
  • the present invention uses the formula
  • R1 and R2 each represent hydrogen, halogen, trifluoromethyl, lower alkyl or lower alkyne, or both are connected to each other to form tri or tetramethylene; 3 is hydrogen or substituted Optionally substituted lower alkyl or aralkyl group, R 4 represents hydrogen or an optionally substituted alkyl, aralkyl or cycloalkylalkyl group, and Y may be esterified or amidated Represents a carboxyl group, and m represents 1 or 2], a salt thereof, and a method for producing them.
  • examples of the halogen represented by R 1 or R 2 include fluorine, chlorine, bromine and iodine, and the lower one represented by R 1 or R 2 .
  • alkoxy groups having about 1 to 4 carbon atoms such as, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy and tert-butoxy.
  • R 1 and R 2 may be linked together to form an alkylene bridge, and examples thereof include an alkylene bridge such as trimethylene and tetramethylene.
  • Examples of the lower alkyl group represented by R 1 or R 2 include those having 1 to 4 carbons such as methyl, ethynole, propynole, isopropynole, butynole, isof "tinole, sec-butynole, tert-butyl and the like. Examples include an alkyl group.
  • Examples of the lower alkyl group represented by R 3 include alkyl having about 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropylinole, butynole, isobutynole, sec-butynole, tert-butyl, pentyl, and hexyl.
  • these groups further include, for example, carboxyl, lower (Ci- 4 ) alkoxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, pentoxycanolebonisole, isopropoxycarbonole, Aralkyloxycarbonyl, such as butoxycanolepo'yl), aryloxycarbonyl (eg, phenyloxycarbonyl), and phenyloxy (C i_ 4) alkoxycarbonyl
  • the phenyl group in the aralkyloxycarbonyl group may be one to three halogens (eg, fluorine, chlorine,
  • Examples of the aralkyl group represented by R 3 or R 4 include, for example, benzyl, phenetinole, 3-phenyinolepropinole, —methinolebenzinole, —ethynolebenzinole, ⁇ —methynolefenetinole, and 3-methynolephene
  • Phenyl lower (C i- 4 ) alkyl groups such as quinole and —ethylphenyl; and the phenyl group in the phenyl lower alkyl group may have 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, etc.).
  • C i-4 alkyl group e.g., methylation, Echiru, propyl, 'butyl, etc.
  • C ⁇ - 4 alkoxy group e.g., main butoxy, et butoxy, propoxy, i isopropoxy, butoxy, It may be substituted by an amino group, a nitro group or a hydroxyl group.
  • Examples of such substituted phenyl lower alkyl groups include, for example, 2- (4-cyclophenyl) ethyl, 2- (4-hydroxyphenyl) ethyl, 2- (4-methoxyphenyl) ethyl, 2- (3,4 2- (3,4,5—trimethoxyphenyl) ethyl, 2- (3—methylenedioxyphenyl) ethyl, 2- (p—trinole) ethyl, Examples include 3,4-dimethoxybenzyl, 3,4-methylenedioxybenzyl, 3,4,5-trimethoxybenzyl, 4-ethynolbenzyl and 4-chlorobenzyl.
  • Examples of the alkyl group represented by R 4 include a linear or branched alkyl group having about 1 to 16 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butynole, pentyl, isopentinole, 1-ethynolepro) Pinole, Hexinole, Heptinole, Occtinole, Noninole, Desinore, Pendecinole, Dodeci Nore, Tridesizore, Tetradesinore, Pentadesinore, Hexadesinole, 3-Echinolepentinole, 4-f.
  • a linear or branched alkyl group having about 1 to 16 carbon atoms eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butynole, pentyl, isopentinole, 1-ethynolepro
  • Pinole Hexinole, Heptinole, Oc
  • Lopinole hexinole, 2,2-dimethinolef "tinole, 3,3-dimethylinolebutyl, 2,3-dimethylinolebutinole, 2,2-dimethylinolehexyl, 3,3-dimethylhexyl) are substituted groups such as, for example, hydroxy, lower (C i- 4 ) alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy), mercapto, lower (C 1-4 ) alkylthio (eg, Methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio), amino, mono- or di-lower (14) alkylamino (eg, methylamino, dimethylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, isobutylamino, Dimethylamino, methylethylamino, methyl
  • the same kind of atom or two or more kinds of atoms may coexist as a ring-constituting atom.
  • the heteroalicyclic group include oxetanyl, cetaninole, azetidininole, tetrahydrofurinole, tetrahydrodrocheninole, pyrrolidinyl, oxanil (3,4,5,6—tetrahydro-12H-pyrael), thiazane Honoré, Piperi Jiniru, Okiseha Le, Choi alkenyl, human Doroazepiniru, Okiso force alkenyl, Ji Sairyoku sulfonyl, 0 -.
  • Ichihi mud Lee down drill Norre Nono 0 - Non-mud Lee Soi down drill Norre, Nono one human Dorokino Rinore, Nono 0 - Non-Doroi Sokino Rinore, Nono 0 - Non-mud one 1-Chianafu chill, ha. 1-hydro-2-thianaphthyl and the like.
  • Fused or non-fused heteroalicyclic substitutable position for example Okiso, lower (Ci one 5) Arukanoi Honoré (eg, Asechiru, propionitrile) yl, benzo I Le, phenyl one lower (one 4) alkoxycarbonyl ( example, benzyl Okishikarubo sulfonyl), lower ((: ⁇ _ ⁇ ) alkoxycarbonyl (e.g., tert one butoxycarbonyl) Ashiru groups such as methyl, Echiru, propyl, lower, such as butyl (C ⁇ - 4) alkyl group, Phenyl, naphthyl, etc.
  • alkyl group may also be useful as substituents.
  • the phenyl group of the aryl group or the phenyl lower alkyl group as the substituent is further substituted with a halogen such as fluorine, chlorine, bromine or the like, or a lower (C) alkoxy, methyl, ethyl or propyl such as methoxy, ethoxy, propoxy or butoxy. , Butyl and the like (Ci- 4 ) alkyl.
  • Such substituted fused or fused heteroalicyclic ring examples include 1-phenylbiperidinyl '1-benzylpiperidininole, 4-pheninolepiperidininole, 4-benzinolepiperidininole, 1-acetinolepiperidininole, 1-benso "inorepiperidininole, 4-pheninolepiperinedinole, 4-fueninolepiperininole, Radininole, 4—Benso "inorepidurajnore, 1-oxoindolinidinyl, 1,3-dioxoindolinidinyl, 1,2,3,4—tetrahydro-isoquinolyl, Examples include groups such as 1,2,3,4-tetrahydro-3-oxoisoquinolyl.
  • R 4 is a substituted alkyl group
  • the alkyl group preferably has about 2 to 9 carbon atoms.
  • Examples of the cycloalkylalkyl group represented by R 4 include cyclopentyl, cyclobutynoletinol, cyclopentinoletinol, cyclopentinoletinol, cyclohexinoletinol, cyclohexinoletinol, and cyclohexylyl. Mouth pills, cyclohexynolebutyl, cycloheptylethenole, cyclohexylethyl, etc.
  • O PI C i- 4 alkyl groups eg, methyl, ethyl, propyl, butyl, etc.
  • C t _4 alkoxy group eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, etc.
  • an amino group eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, etc.
  • esterified carboxyl group represented by Y examples include methoxycarbonyl, ethoxycanoleboninole, propoxycarbonyl, isopropoxycanolepo'binole, butoxycanoleboninole, isobutoxycanolepo'nil, sec— Lower such as butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl
  • Examples of amidated carboxyl groups are glycine, norin, leucine, isoleucine, threonine, N-lysine, and methionine.
  • Carbonyl groups which are amidated with amino groups of one amino acid such as phenylalanine, phenylalanine, and tryptophan, and the hydrogen atom of the carboxyl group of these ⁇ -amino acids is lower (C i — 4 ) Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, butyl, tert-butyl) or phenyl lower () alkyl (eg, , Benzyl, phenyl, phenylpropyl, phenylbutyl).
  • Alkyl eg, methyl, ethyl, propyl, butyl, tert-butyl
  • phenyl lower alkyl eg, , Benzyl, phenyl, phenylpropyl, phenylbutyl.
  • the bivalent group is 1 to 2, for example, lower (C i one 4) alkyl (e.g., methylcarbamoyl Honoré, Echiru, propyl, heptyl ) May be substituted.
  • lower (C i one 4) alkyl e.g., methylcarbamoyl Honoré, Echiru, propyl, heptyl
  • Tube O One 4 one Okiso one 2, 3, 4, 5-te preparative La inhibit mud one 1, 5-Benzookisa Zepin one 5-acetic acid and its base Njiruesuteru,
  • Tube WIP OO _iC 3 (S) — [1-Carboxy-7-dimethylaminoheptyl] amino-4-oxo-1,2,3,4,5—tetrahydro-1,5-benzobenzoxazepine-15-acetic acid,-
  • ohm Salts of compound (I) include, for example, hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, nitrates, inorganic salts such as formates, such as acetates, tartrates, citrates, fumarates , Maleate, toluenesulfonate, methansulfonate, and other organic acid salts such as sodium salts, calcium salts, calcium salts, aluminum salts, and other metal salts; Examples include pharmacologically acceptable salts such as salts with bases such as lyethylamine salt, guanidine salt, ammonium salt, hydrazine salt, quinine salt, and cinchonine salt.
  • the compound (I) of the present invention has, for example, the formula
  • Examples of the reducing conditions include catalytic reduction using a catalyst such as a metal such as platinum, palladium, Raney nickel, and rhodium or a mixture of the metal and an optional carrier, for example, lithium aluminum hydride, lithium borohydride, cyano hydride.
  • a catalyst such as a metal such as platinum, palladium, Raney nickel, and rhodium or a mixture of the metal and an optional carrier, for example, lithium aluminum hydride, lithium borohydride, cyano hydride.
  • metal hydrides such as lithium borohydride, sodium borohydride, sodium borohydride, metal with sodium, metal magnesium, etc. and metal such as iron, zinc and hydrochloric acid, acetic acid
  • acid reduction electrolytic reduction, reduction with reductase, etc.
  • the above reaction is usually carried out using water or an organic solvent (eg, methanol, ethanol, ethyl ether, dioxane, methylene chloride, chlorohomelem, benzene, tonolene, drusic acid, dimethinolehonolemamide, dimethylacetamide).
  • an organic solvent eg, methanol, ethanol, ethyl ether, dioxane, methylene chloride, chlorohomelem, benzene, tonolene, drusic acid, dimethinolehonolemamide, dimethylacetamide.
  • the reaction temperature is reduced means - 2 0 ° Celsius to ten 1 0 (force 5 about .C preferably this reaction can achieve a sufficient object at atmospheric pressure '.
  • the reaction may be carried out under increased or reduced pressure as appropriate.
  • the compound (I) of the present invention is, for example, a compound represented by the formula
  • the dehydration ring closure reaction can be performed, for example, by an amide bond forming reaction in a normal peptide. That is, a peptide-forming reagent such as dicyclohexylcarbodiimide, N, carboediimidazole, diphenyluric acid azide, or cyanophosphoric acid methyl ester may be used alone, or a common inorganic acid may be used.
  • a peptide-forming reagent such as dicyclohexylcarbodiimide, N, carboediimidazole, diphenyluric acid azide, or cyanophosphoric acid methyl ester may be used alone, or a common inorganic acid may be used.
  • N-hydroxy compounds such as —hydroxyscinimide, 1—hydroxybenztriazolone, and N—cedroxypiperidine
  • ⁇ WIPO It can be carried out by condensing in the presence of a catalyst such as rucarbodimid, converting it into an active ester form, and then cyclizing it.
  • the cyclization reaction is preferably carried out in any case of converting the compound (IV) as it is or an activated ester of the compound (IV), preferably with an organic base such as a quaternary ammonium salt or a tertiary amine ( For example, it can be promoted by the addition of triethylamine, N-methylpiperidine).
  • the reaction temperature is usually from 120 to +50, preferably around room temperature.
  • solvents include, for example, dioxane, tetrahydrofuran, acetonitrile, pyridin, N, N-dimethylformamide, N, N —Dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, N-methylpyrrolidone, culoform, methylene chloride, etc., which may be used singly or as a mixed solvent.
  • the compounds of the present invention can also be any organic compound having the same side chain length.
  • the compounds of the present invention can also be any organic compound having the same side chain length.
  • ⁇ represents a protecting group which can be eliminated by hydrolysis or catalytic reduction, and other symbols are as defined above. Can be produced by subjecting the compound represented by the formula [1] to hydrolysis or catalytic reduction.
  • the protecting group which can be eliminated by hydrolysis represented by ⁇ all kinds of acyl groups and trityl groups are used, and in particular, benzyloxycanolepo'inole, tert-butoxycanolepo 'Ninole, trifnoroleoloacetylenole, trityl, etc. are advantageous when the reaction is carried out under relatively mild reaction conditions.
  • Protecting groups which can be eliminated by catalytic reduction represented by Z include, for example, benzyl
  • the hydrolysis reaction in the present method is carried out in water or an organic solvent such as methanol, ethanol, dioxane, pyridine, acetic acid, acetate, methylene chloride or a mixed solvent thereof.
  • an organic solvent such as methanol, ethanol, dioxane, pyridine, acetic acid, acetate, methylene chloride or a mixed solvent thereof.
  • a base eg, sodium hydroxide, Hydroxidizing rum, carbonated rum, sodium hydrogen carbonate, sodium acetate, and triethylamine
  • the above reaction is usually performed in a range of about 120 to about 150.
  • the catalytic reduction reaction in this method is carried out in water or an organic solvent such as methanol, ethanol, dioxane, or tetrahydrofuran or a mixed solvent thereof in the presence of a suitable catalyst such as platinum, palladium-carbon.
  • Done in This reaction is carried out at normal temperature or at a temperature of from 150 to 150 under normal pressure or a pressure up to about 150, but the reaction generally proceeds sufficiently at normal temperature and normal pressure.
  • the compound of the present invention ( ⁇ ) also has the formula
  • the solvolysis reaction is carried out using water or an organic solvent such as methanol, ethanol, dioxane, pyridine, acetic acid, acetate, or methylene chloride.
  • the reaction is performed in a mixed solvent thereof, and an acid (eg, hydrogen chloride, hydrogen bromide, hydrogen iodide, hydrogen fluoride, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, trifluorene) is used to promote the reaction rate.
  • Acetic acid eg, sodium hydroxide, hydroxide, carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium acetate, triethylamine
  • the reaction is usually carried out in a range of about ⁇ 20 to about 150.
  • Compound (I) also has the formula
  • W a is halogen or wherein R a S 0 2 - shows a 0 group represented by (R a represents lower alkyl, phenyl or P one Application Benefits Le.).
  • R a S 0 2 - shows a 0 group represented by (R a represents lower alkyl, phenyl or P one Application Benefits Le.).
  • a base such as potassium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydrogencarbonate, pyridine, triethylamine, etc. is coexisted in the reaction system as a deoxidizing agent for the purpose of accelerating the reaction speed.
  • a base such as potassium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydrogencarbonate, pyridine, triethylamine, etc.
  • the compound (I) of the present invention can also be prepared, for example, by a compound of the formula
  • W b represents a halogen or a group represented by the formula R b S0 2 —0— (R b represents lower alkyl, phenyl or P-tolyl), and m and Y are as defined above. It can also be produced by reacting a compound represented by the same meaning ⁇ J. The reaction proceeds by maintaining both in a suitable ' ⁇ in a temperature range of about 120 to 150 ° C. At this time, the reaction can be carried out in the presence of a base such as potassium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydride and the like in the reaction system.
  • a base such as potassium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydride and the like in the reaction system.
  • R 3 is a lower ( ⁇ ⁇ - 4) alkyl or / and ⁇ is a lower (C 1 one 4 :) alkoxy 'sheet,
  • ester compound which is a carbonyl compound
  • R 3 is a lower (( 4 ) alkyl) or Z and Y are lower (Ci- 4 ) alkoxycarbonyl in the compound (I), R 3 is hydrogen, and / or Y is a carboxyl. It can also be produced by subjecting a compound to an esterification reaction.
  • R 5 represents a lower alcohol residue, a phenyl lower alcohol residue or an ⁇ -amino acid residue which may be protected with a lower alkyl group or a phenyl lower alkyl group.
  • R 5 represents a lower alcohol residue, a phenyl lower alcohol residue or an ⁇ -amino acid residue which may be protected with a lower alkyl group or a phenyl lower alkyl group.
  • R 5 represents a ⁇ -amino acid residue in which a carboxy group is protected by lower alkyl or phenyl lower argyl, and other symbols are as defined above. Is subjected to, for example, a hydrolysis reaction, an elimination reaction, or a catalytic reduction reaction to obtain a compound represented by the formula-
  • R 5 ′ represents ⁇ — an amino acid residue, and other symbols are as defined above.
  • the compound represented by these can also be obtained.
  • reaction of compound (H) with (H) or (VI) a protecting group known per se ( ⁇ Example-Benzylo) Xycanolepon'nil, tert-butoxycanolepon'nil, black f OMPI
  • the desired compound can also be obtained by protecting such a group with a reaction such as roacetyl, phthalimid or succinimido) and subjecting it to a reaction, followed by a deprotection reaction known per se after the reaction.
  • A is a linear or branched alkylene having Iota ⁇ iota about 6 carbon, R G and are each hydrogen, a lower (C i -. Source / Honoré interference Honoré, Ryo Sozore, cycloalkyl And the other symbols have the same meanings as defined above], and the compound can be produced, for example, as follows: Compound (H) and a compound represented by the formula -A-CHCOO R 3 C I ')
  • W c is halogen or wherein R g S 0 2 - (wherein, R g is a lower alkyl, showing the phenyl or P- Application Benefits Le) groups represented by 0 and, R e and R One of f represents hydrogen and the other represents a protecting group (eg, benzoyl, acetyl), or both represent phthalimid and succinimide together with adjacent nitrogen atoms, and the other symbols have the same meanings as above. Reacting the compound
  • a compound in which R c or, and / or Ra is a lower alkyl or a cycloalkyl is, for example, a compound (lb) corresponding to a corresponding aldehyde or ketone is usually converted to water or an organic solvent (eg, alcohol). , Ether, tetrahydrofuran, dimethylformamide, and acetonitrile) or in a mixed solvent thereof — under reducing conditions in a temperature range of about 20 to about 100 It can be manufactured by doing.
  • Examples of the reducing conditions include catalytic reduction using a catalyst such as a metal such as platinum, Raney nickel, or palladium or a mixture thereof with an optional carrier, such as lithium aluminum hydride, lithium borohydride, lithium cyanoborohydride. Titanium, hydrogen WIPO Reduction with metal hydrides such as sodium borohydride and sodium borohydride, reduction with alcohols such as sodium and magnesium, metals such as iron and zinc and acids such as hydrochloric acid and acetic acid Reaction conditions, such as reduction by electrolysis, electrolytic reduction, and reduction by reductase.
  • a catalyst such as a metal such as platinum, Raney nickel, or palladium or a mixture thereof with an optional carrier, such as lithium aluminum hydride, lithium borohydride, lithium cyanoborohydride.
  • titanium hydrogen WIPO Reduction with metal hydrides such as sodium borohydride and sodium borohydride
  • reduction with alcohols such as sodium and magnesium
  • metals such as iron and zinc and acids
  • an activated organic acid derivative such as an acid anhydride or an acid halide and the compound (lb) are usually combined with water or an organic solvent (eg, acetic acid).
  • a solvent such as ethyl, methylene chloride, ether, benzene, toluene, triethynoleamine, dimethylformamide) or a mixed solvent thereof at a temperature in the range of about 20 to about 50.
  • an organic base eg, triethylamine, picolin, pyridine
  • an inorganic base eg, sodium bicarbonate
  • R 4 is an alkyl group substituted with a heteroalicyclic group and the atom in the heteroalicyclic group bonded to the alkyl group is a nitrogen atom, for example, the compound (lb) And expression
  • X 1 represents a ring-constituting atomic group, and is also produced by subjecting a compound represented by the formula: ⁇ ⁇ 2 ; ⁇ 1 , which represents a heteroalicyclic group to a condensation reaction under reducing conditions. be able to.
  • Examples of the reducing conditions include catalytic reduction using a catalyst such as a metal such as platinum, Raney nickel, palladium, and mouth metal or a mixture thereof with an optional carrier, for example, lithium aluminum hydride, lithium borohydride, cyano hydride.
  • a catalyst such as a metal such as platinum, Raney nickel, palladium, and mouth metal or a mixture thereof with an optional carrier, for example, lithium aluminum hydride, lithium borohydride, cyano hydride.
  • a catalyst such as a metal such as platinum, Raney nickel, palladium, and mouth metal or a mixture thereof with an optional carrier, for example, lithium aluminum hydride, lithium borohydride, cyano hydride.
  • the above reaction is usually carried out with k or an organic solvent (eg, methanol, ethanol, ethyl ether, dioxane, methylene chloride, chloroform, benzene, tonoleene, drusic acid, dimethinolehonoramide, dimethyl acetate).
  • k or an organic solvent eg, methanol, ethanol, ethyl ether, dioxane, methylene chloride, chloroform, benzene, tonoleene, drusic acid, dimethinolehonoramide, dimethyl acetate.
  • the reaction temperature is different depending on the reducing means, but it is generally preferably about ⁇ 20 to +100. This reaction can sufficiently achieve its purpose at normal pressure, but may be carried out under increased or reduced pressure depending on circumstances.
  • W ⁇ 1 represents a halogen or a group represented by the formula R h S 0 2 — 0— (where: h represents lower alkyl, phenyl or p-tolyl), and X 2 represents A ring-constituting atomic group, and a heteroalicyclic group as NX 2 in formula (1)].
  • the reaction proceeds by maintaining both in a suitable solvent or a mixed solvent in a temperature range of about ⁇ 20 to about 150 ° C.
  • a base such as potassium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, pyridine, or triethylamine can be coexisted in the reaction system as a deoxidizing agent for the purpose of accelerating the reaction rate.
  • R 4 is an alkyl group substituted with a heteroalicyclic group, and a compound having a benzylimino group or an acylimino group in the heteroalicyclic group is subjected to a catalytic reduction reaction, elimination reaction or solvolysis reaction. It can be manufactured by attaching.
  • the catalytic reduction reaction in this method is carried out in the presence of water or an organic solvent such as methanol, ethyl acetate, ethanol, dioxane, tetrahydrofuran or a mixed solvent thereof, for example, a suitable catalyst such as palladium-carbon. Done below.
  • This reaction is under pressure to atmospheric pressure or 1 5 0 C., at a temperature of Te room temperature to tens 1 5 0 '.
  • solvolysis or elimination reaction may be carried out with water or, for example, methanol or ethanol, ethanoline sulphate, chlorophonolem, tetrahydrofuran, dioxane, pyridine, acetic acid, acetate
  • the reaction is carried out in an organic solvent such as methylene chloride or a mixed solvent thereof, and an acid (eg, hydrogen chloride, hydrogen bromide, hydrogen fluoride, hydrogen iodide, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, Trifluoroacetic acid) or a base (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium carbonate, sodium acetate) may be added. It can.
  • the above reaction is usually carried out in a range of about 120 to +150.
  • the compound having a non-amino group is an alkyl group in which the group R 4 in the formula (I) is substituted with a heteroalicyclic group, and a compound having an unsubstituted imino group in the heteroaliphatic group.
  • R 6 represents a lower alkyl, Ararukiru or Ashiru
  • W e is (In the formula, R i is a lower alkyl, a phenyl or P- preparative Lil) halogen or the formula I ⁇ SO s-O- Represents a group to be ]
  • a suitable solvent such as potassium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydrogencarbonate, pyridine, triethylamine, etc. is coexisted in the reaction system as a deoxidizing agent for the purpose of accelerating the reaction rate. You can also.
  • the formula is an alkyl group substituted group R 4 in (I) is in the heteroalicyclic group, and the plurality Motoabura ring group in the lower (one) alkyl I also properly was substitution in Ararukiru Mi Bruno
  • the compound having a group is an alkyl group in which the group R 4 in the formula (I) is substituted with a heteroalicyclic group, and a compound having an unsubstituted imino group in the heteroalicyclic group and a lower (C i- 4 .) It can also be obtained by condensing an alkyl aldehyde or an aralkyl aldehyde under reducing conditions.
  • the reducing conditions include, for example, catalytic reduction using a metal such as platinum, palladium, rhodium or the like and a mixture of them with an optional carrier, for example, lithium aluminum hydride, lithium borohydride, boron borohydride.
  • metal hydrides such as lithium lithium, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, reduction with sodium and metal magnesium and alcohols, metals with iron and zinc, and hydrochloric acid
  • Reaction conditions such as reduction with an acid such as acetic acid, electrolytic reduction, and reduction with a reductase can be given.
  • the above reaction is usually carried out with water or an organic solvent (eg, methanol, ethanol, ethynoleether, dioxane, methylene chloride,
  • the reaction is carried out in the presence of honolem, benzene, tonolene, drusic acid, dimethinolehonoremamide, dimethinoleacetamide), and the reaction temperature varies depending on the means of reduction, but is generally preferably about ⁇ 20 to +100 ′: C.
  • This reaction can sufficiently achieve its purpose at normal pressure, but the reaction may be carried out under reduced pressure or under reduced pressure for convenience.
  • the group R 4 in the formula ( ⁇ ) is an alkyl group substituted with a heteroaliphatic group and the compound has an acylamino group in the heteroalicyclic group
  • the group R 4 in the formula (I) Is an alkyl group substituted with a heteroalicyclic group, and a compound having an unsubstituted imino group in the heteroaliphatic group
  • R 7 can also be produced by reacting a compound represented by ⁇ representing acyl.
  • the reaction proceeds in water or a suitable organic solvent, or a mixed solvent thereof, by keeping the both in a temperature range of about ⁇ 20 to + 150 ° C.
  • a base such as potassium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydrogencarbonate, viridin, and triethylamine is coexisted in the reaction system as a deoxidizing agent. You can also.
  • the salt of the compound (I) can be obtained by the reaction product for producing the compound (I).
  • the salt of the compound (I) can be produced by adding an acid, an alkali or a base, if necessary.
  • the target compound ( ⁇ ) of the present invention thus obtained can be separated and purified from the reaction mixture by a conventional means, for example, extraction, concentration, neutralization, filtration, recrystallization, column chromatography, thin layer chromatography and the like. Can be isolated.
  • Compound (I) is at least based on 'CMPX' depending on the type of substituent represented by R 4. There can also be two stereoisomers. Both of these individual isomers and mixtures thereof are naturally included in the scope of the present invention, and if desired, these isomers can be produced individually. For example, starting compounds
  • a single optical isomer of compound ( ⁇ ) is obtained.
  • the product is a mixture of two or more isomers, it can be separated by conventional separation methods such as optically active acids (eg, camphorsulfonic acid, tartaric acid, dibenzoyltartaric acid, etc.), optically active bases (eg, , Cinchonine, cinchonidine, quinine, quinidine, «-methinolevenzinoleamine, dehydroabiethylamine, etc.), and various separation methods such as chromatography, fractional recrystallization, etc. However, it can also be separated into the respective isomers.
  • optically active acids eg, camphorsulfonic acid, tartaric acid, dibenzoyltartaric acid, etc.
  • optically active bases eg, Cinchonine, cinchonidine, quinine, quinidine, «-methinolevenzinoleamine, dehydroabiethylamine, etc.
  • various separation methods such
  • the compound of the present invention that is, the fused 7- membered ring compound represented by the formula (I) and a salt thereof are useful for animals, particularly mammals (eg, human, dog, cat, rabbit, guinea pig, rat). It exhibits angiotensin converting enzyme inhibitory action and bradykinin degrading enzyme (kininase) inhibitory action, and is used as a diagnostic, preventive or therapeutic agent for circulatory disorders such as hypertension, heart disease and stroke caused by hypertension. Useful. Since the compound of the present invention has low toxicity, has good absorption even when administered orally, has excellent durability, and has excellent stability, when used as the above-mentioned medicament, it can be used as such or an appropriate pharmacologically acceptable carrier.
  • mammals eg, human, dog, cat, rabbit, guinea pig, rat
  • kininase bradykinin degrading enzyme
  • a pharmaceutical composition such as powder, granules, tablets, capsules and injections by mixing with excipients and diluents.
  • the dose varies depending on the condition of the target disease and the route of administration. For example, when administered to adult patients for the treatment of renal or essential hypertension, a single dose for oral administration is usually about 0.02 to 20 « About Z Ks, especially about
  • OMPI About 0.02 to 2Z, especially about 0.04 to 0.8wZ, for intravenous administration, a single dose about 0.02 to 1 ⁇ / 3 ⁇ 4, especially about 0.02
  • the dose is preferably about 1 to 5 times, more preferably about 1 to 3 times, especially about 1 to 2 times a day depending on the symptoms.
  • the starting compounds (II), (R r ), (Y), (I) and (cor) of the present invention can be easily produced, for example, by a method represented by the following reaction formula.
  • Boc represents tert-butoxycarbonyl
  • DEPC represents getyl cyanophosphate
  • the method for producing the compound (II) represented by the above reaction formula will be described in more detail.
  • the compound () is used as a starting compound, and N, N-dimethylformyl is used.
  • the reaction of () ⁇ () is a reduction reaction of a dinitro group to an amino group, and a commonly known reduction method can be used. That is, as a reduction method, for example, catalytic reduction using palladium-carbon, barium sulfate as a carrier, palladium, salified palladium, Raney nickel, platinum, etc., or zinc, tin, stannous chloride, iron, etc. For example, a reduction reaction with a metal and an acid or an alkali metal is used.
  • the dehydration ring-closing reaction of the compound (XX) thus obtained to the compound (XX) can be advantageously carried out usually in the presence of a known dehydration condensing agent.
  • Examples of such a dehydrating condensing agent include 'dicyclohexylka' rubodimide, carbodilimidazole, and getyl cyanophosphate.
  • the solvent for example, dioxane, salted methylene, acetonitrinole, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, or the like is used, and the temperature is usually about 110 to 110 ° C.
  • the reaction takes place in a range.
  • a base such as triethylamine or pyridine can be added to the reaction solution as a catalyst for the purpose of allowing the reaction to proceed advantageously.
  • the treatment can be carried out by treating the compound (xa) with hydrogen chloride in a solvent such as ethyl acetate at a temperature in the range of about 100 to about 100.
  • OMPI And (HI) are condensed in the presence of a metal hydride such as sodium cyanoborohydride to produce a compound (HI), and then the compound (m) is subjected to a normal reduction reaction to the amino group of a nitro group, followed by Compound (IV) can be produced by subjecting it to a condensation reaction with ( ⁇ ).
  • a metal hydride such as sodium cyanoborohydride
  • compound (X3 ⁇ 4TI) can be produced by subjecting compound (11) to a known amino acid protection reaction of amino acid.
  • the reaction of the compound () with the compound (VII) can be carried out in an appropriate solvent at a temperature of 20 to
  • a base such as sodium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydrogencarbonate, pyridine, triethylamine, etc. may be coexisted in the reaction system as a deoxidizing agent. Good.
  • compound (W) In the production method of compound (VI), compound (W) can be produced according to a known Strecker reaction using compounds (K), (XXVI and hydrogen cyanide as starting materials).
  • the reaction can proceed by a reaction similar to the reaction of (B).
  • Compound (1) can be produced by subjecting compound (XXV) and compound (II) to a reaction similar to the reaction between compound (XM) and compound (IE).
  • Compound (VH) can also be produced by subjecting compound (XM) to a reaction similar to the reaction of (XK)-(II).
  • the compound used in the reaction may be any inorganic acid such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, phosphate and the like, as long as the reaction is not hindered.
  • Salts such as acetates, tartrate, citrate, fumarate, maleate, toluenesulfonate, methanesulfonate, and other organic acid salts, such as sodium salts, potassium salt,
  • WIPO Metal salts such as calcium salts and aluminum salts may be used in the form of salts such as salts with bases such as triethylamine salt, guanidine salt, ammonium salt, hydrazine salt, quinine salt and cinchonine salt.
  • Example 1 0- (o-nitrophenyl, 2) -Boc-L-serine 30 ⁇ obtained in Example 1 was dissolved in 500 m of methanol and 10% palladium. Contact in a hydrogen gas stream at normal temperature and pressure with 1 ⁇ of one carbon as a catalyst. The catalyst was removed by iP, the liquid was reduced; the solution was reduced, and the obtained residue was recrystallized from ethyl acetate to obtain ⁇ — (0
  • Example 2 0- (0-aminopropyl, 're) -Boc-L-serine 21.4 ⁇ obtained in Example 2 is dissolved in N, N-dimethyl /' reformamide 120 ⁇ Then, add 14 ⁇ ⁇ of getyl cyanophosphate while stirring under ice-cooling. Stir for 10 minutes, then add tri-ethylamine ⁇ ⁇ . Stir at room temperature for 1 hour. Add to ice water, remove the precipitate, wash with water, dry and recrystallize from ethyl acetate / 'hexane to obtain 3 (S) -tert-butoxycanoleboninorea minnow 2, 3.
  • Example 13 3 (S) -Amino 2,3,4,5-Tetrahydro-1,5-benzo-aged xazepine obtained in Example 13-41-year-old hydrochloride 1.5 ⁇ To a mixture of 100 me, water 50 and carbonated lime, add 1.5 mL of benzyl chloride xycarpole with stirring under ice-cooling.
  • Example 5 obtained in 3 (S) Mi node on 4 one Okiso - 2 '3' 4 3 5 Te preparative Rahi mud one 1, 5-plea old Kisazebin one 5-acetic acid benzyl Honoré Este Honoré hydrochloride 2 ⁇ is dissolved in ethanol 30 ", and sodium acetate 0.45
  • Example 3 1 (S) obtained in Example 8 [1 (S) —ethoxycarbonyl, ' ⁇ -3—fOPI Feninolepropi 7]] amino-4,1-oxo2.3,4,5-tetrahydrochloride -1,5-benzobenzoazebine-5- ⁇ acid / hydrochloride 0.16
  • the resulting crystals were hydrolyzed in the same manner as in Example 19, and the obtained crystals were recrystallized from ethanol to give 3 (S)-[1 (S) -forceboxyl 3-phene, 2'-propionole] amino 4- Oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzobenzoazepine-5-acetic acid 0.1 I ⁇ is obtained as colorless prisms.
  • Example 21 3 (S) -1 (S) -ethoxy ethoxy 2,3′-cyclohexynolepropinole] amino-4,1-oxo-1,2,3,4,5-tetra obtained in Example 1
  • the catalytic reduction of lahydro-1,5-benzoxenbine monobenzoate pentanoate 0.35 ⁇ is carried out in the same manner as in Example 17.
  • Example 2 The 15-benzoxazepine-5-benzoic acid / benzoic acid derivative obtained in 7-35 was subjected to catalytic reduction in the same manner as in Example 17 using 10% palladium-carbon as a catalyst. An i 5 -benzoxanazepine-5- ⁇ acid derivative as shown below is obtained.
  • Ropino / le Amino 4-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazebine 5-acetic acid ter t can get.
  • Example 4 3 (S) -C 1 CS) monoethoxy (repo2, 'le3-cyclohexyl / rebro-pizure) obtained in 9] amino-4 one-year-old 2,3,4,5 1-Tetrahydrazine 1,5-benzoxanazepine-15-vinegar .
  • Petroleum ether 200 and shake well. Decant to remove the supernatant.
  • water 50 to the residue and extract three times with 100 mL of acid. The extract is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and evaporated under reduced pressure.
  • Example 5 Benzoxazepine-5-tert-butyl / ester derivative obtained in 1-53 was treated with hydrogen chloride in the same manner as in Example 54, and the benzoxazepine shown in Table 5 was obtained. -5-Acetic acid derivative is obtained.
  • Example 5 3 (S)-[1 (S:) one ethoxy force / repo, obtained in Example 4] '— 3-cyclo'hexinolev. Mouth Pinore] Amino 4 One-year-old Kiso II 2, 3, 4,
  • IRV ⁇ 1 3330 ( ⁇ ), 1760, 1740, 1710,
  • Example 6 3 (S) — [1 (S) —ethoxycarbonyl-5-phthanoleimidopentyl] obtained in 2) 4-amino-3,4,5-tetrahydroamino 0.15 g of 1,5-benzoxazepine-5-benzyl acetate is dissolved in 20 ⁇ of ethanol, and catalytic reduction is carried out at room temperature and pressure using 0.1 g of 10-palladium-carbon as a catalyst. After the absorption of hydrogen is stopped, the catalyst is removed, and the solution is distilled off under reduced pressure.
  • IRV ⁇ 1 3340 ( ⁇ ), 1770, 1740, 1710,
  • IR f 3 ⁇ 43 ⁇ 43 ⁇ 4 — 1 3340 (NH), 1775, 1740, 1720,
  • Example 6 4 (3)-[1 (R) -ethoxycarbonyl 7-phthalimidheptyl] amino-4-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzo O Kisa Ze pin one 5-acetic acid tert -? dissolving butyl ester Honoré 0.1 2 g in 5 N hydrochloric acid Echiru solution 5 ⁇ , is left between 3:00 at room temperature. Petroleum ether 100 was added to the reaction solution to reduce the deposited precipitate.
  • Phthalimid heptyl] Minor 4 One year old quino 2,3,4,5—Tetrahydr 1,5—Benzoxazepine 15—Acetate tert—Butyl ester 0.11 g 5 N Dissolve in acetyl hydrogen chloride solution 5, and leave at room temperature for 3 hours. Petroleum ether 100 ⁇ was added to the reaction mixture, and the resulting precipitate was dried under reduced pressure and dried to give 3 (S)-[1 (S) -ethoxycarbonyl 7-phthalanol imidoheptyl 1 amino 4-oxo. One, two, three, four, five—tetrahydro
  • the experiment was performed by a method modified from the method of Cushman et al. (Biochemica 1 Pharmaco 1 ogy, Vol. 20, p. 1637, 1971). That is, the ACE inhibitory effect was determined from hippuric acid-L-histine-L-leucine (HHL) as a substrate and the hippoic acid production inhibition rate when the compound of the present invention was added to the amount of hippuric acid produced by ACE. .
  • HHL hippuric acid-L-histine-L-leucine
  • mice Male rats (Sprague-Dawley;) weighing 250-350 g and bred under free access to food and water were used. On the day before the experiment, the rat was anesthetized by intraperitoneal injection of sodium pentobarbital (50 Z), and then the hip artery for injection of angiotensin I and JI for measuring blood pressure and angiotensin I and JI. A polyethylene tube was inserted into each vein and fixed.
  • OMPI The mean blood pressure of the control period on the day of the sudden test was measured using an electric sphygmomanometer (NEC-San-Ei, MPU-0, 5-290-0-II) and a polygraph (NEC-San-Ei, 365 or Nihon Kohden, RM — 45 5), then angiotensin I at 300 ng / fe, then angiotensin! [100 ng / s] was injected into the crotch vein and its pressor action was examined.
  • an electric sphygmomanometer NEC-San-Ei, MPU-0, 5-290-0-II
  • a polygraph NEC-San-Ei, 365 or Nihon Kohden, RM — 45 5
  • the mean blood pressure in the control period on the day of the experiment was measured using an electric sphygmomanometer (NEC-San-Ei, MPU- ⁇ 0, 5-29-00-1-1) and a polygraph (NEC-San-Ei, 365 type or Nihon Kohden After recording with RM—'45 type), 300 ng / angiotensin I and then 10 ng ZKg of angiotensin II were injected into the crotch vein to examine the blood pressure effect. Next, 300 gZ of the compound of the present invention was intravenously administered as a physiological saline solution, and angiotensin I and ⁇ were repeatedly injected at 5, 10, 30, 60, 90 and 120 minutes after administration. The boost response was tracked. In calculating the suppression rate of the angiotensin II pressor action, the suppression rate was corrected based on the time variation of the angiotensin II pressor response.
  • the compound (I) of the present invention when used, for example, as a therapeutic agent for hypertension, it can be used, for example, according to the following formulation.
  • Gelatin capsule No.3 Japanese Pharmacopoeia, 10th edition
  • Components (1) and (2) are dissolved in 100,000 distilled water, dispensed into 100,000 brown ampules, replaced with nitrogen gas, and sealed.All processes are performed under aseptic conditions .
  • the fused 7-membered ring compound (I) provided by the present invention has excellent pharmacological action and is useful as a pharmaceutical.

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Abstract

Novel fused 7-membered ring compounds of formula (I), wherein R1 and R2 each represent H, halogen, CF3, lower alkyl, lower alkoxy or R1 and R2 are combined together to represent tri- or tetra-methylene, R3 represents H or optionally substituted lower alkyl or aralkyl, R4 represents H or optionally substituted alkyl, aralkyl or cycloalkyl, Y represents optionally esterified or amidated carboxyl, and m represents 1 or 2, and salts thereof. The compounds and their salts are effective in inhibiting an angiotensin-converting enzyme, and are useful for diagnosis, prophylaxis or treatment of circulatory diseases such as hypertension, heart disease, and apoplexy.

Description

明 細 書  Specification
ϊ  ϊ
縮合 7員環化合物およびその製造法  Condensed 7-membered ring compound and production method thereof
技術分野  Technical field
本発明は医薬として有用な新規縮合7員環化合物およびその製造法に 関する。 - 背景技術 The present invention relates to a novel fused seven- membered ring compound useful as a medicament and a method for producing the same. -Background technology
本発明者らはアンジォテンシン変換酵素阻害作用を有し、 循環障害疾 患（例、 高血圧症、 心臓病、 脳卒中）治療剤として有用な化合物を鋭意 探索した結果、 優れた作用を有する縮合 7員環化合物の製造に成功し、 本発明を完成した。  The present inventors have intensively searched for compounds that have angiotensin converting enzyme inhibitory activity and are useful as therapeutic agents for circulatory disorders (eg, hypertension, heart disease, stroke). The present invention was completed by successfully producing a membered ring compound.
発明の開示 Disclosure of the invention
本発明は式  The present invention uses the formula
Figure imgf000003_0001
Figure imgf000003_0001
〔式中、 R1 . R2 はそれぞれ、 水素、 ハロゲン、 ト リ フルォロメ チル、 低級アルキルまたは低級アルコキンを示すか、 両者が連結してト リ もし くはテトラメチレンを示し、 ； 3 は水素または置換されていてもよい低 級アルキルもしく はァラルキル基を、 R4 は水素または置換されていて もよいアルキル、 ァラルキルもしくはシク ロアルキルアルキル基を、 Y はエステル化もしくはァミ ド化されていてもよいカルボキシル基を示し、 mは 1または 2を示す]で表わされる新規化合物およびその塩ならびに それらの製造法を提供するものである。 [Wherein, R1 and R2 each represent hydrogen, halogen, trifluoromethyl, lower alkyl or lower alkyne, or both are connected to each other to form tri or tetramethylene; 3 is hydrogen or substituted Optionally substituted lower alkyl or aralkyl group, R 4 represents hydrogen or an optionally substituted alkyl, aralkyl or cycloalkylalkyl group, and Y may be esterified or amidated Represents a carboxyl group, and m represents 1 or 2], a salt thereof, and a method for producing them.
2 Two
OMPI - 上記式（ I )に関し、 R1あるいは R2で示されるハロゲンとしてはた とえばフッ素， 塩素， 臭素， ヨウ素などがあげられ、 R1あるいは R2 で 示される低級.アルコキシ基としてはたとえばメ トキシ， エトキシ， プロ ポキシ， イソプロボキシ， ブトキシ， イソブトキシ， sec—ブトキシ， ter t—ブトキシなどの炭素数 1 〜 4程度のアルコキシ基があげられる。 また、 R1および R2は、 両者が連結してアルキレン橋を形成してもよく、 ト リメチレン， テ ト ラメ チレンなどのアルキレン橋があげられる。 OMPI- In the above formula (I), examples of the halogen represented by R 1 or R 2 include fluorine, chlorine, bromine and iodine, and the lower one represented by R 1 or R 2 . And alkoxy groups having about 1 to 4 carbon atoms, such as, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy and tert-butoxy. R 1 and R 2 may be linked together to form an alkylene bridge, and examples thereof include an alkylene bridge such as trimethylene and tetramethylene.
R1あるいは R2で示される低級アルキル基としてはたとえばメ チル， ェチノレ， プロピノレ， イ ソプロピノレ， ブチノレ， イ ソフ"チノレ， sec—ブチノレ， ter t ―ブチルなどの炭素数 1〜 4禾! ¾のアルキル基があげられる。 Examples of the lower alkyl group represented by R 1 or R 2 include those having 1 to 4 carbons such as methyl, ethynole, propynole, isopropynole, butynole, isof "tinole, sec-butynole, tert-butyl and the like. Examples include an alkyl group.
R3で示される低級アルキル基としてはたとえばメチル， ェチル， プロ ピル， イ ソプロ ビノレ， ブチノレ， イ ソブチノレ， sec—ブチノレ， tert —ブ チル， ペンチル， へキシルなどの炭素数 1 〜 6程度のアルキル基があげ られ、 これらの基はさらにたとえばカルボキシル， 低級（ Ci— 4 ) アル コキシカルボニル（例、 メ トキシカルボ二ノレ， エ トキシカルボニル， プ 口ポキシカノレボニソレ， イ ソプロポキシカルボ二ノレ， ブトキシカノレポ'二ル)、 ァリールォキシカルボニル（例、 フヱノキシカルボ二ル）、 フ Xニル低 級 ( C i_ 4 ) アルコキシカルボニルなどのァラルキルォキシカルボニルExamples of the lower alkyl group represented by R 3 include alkyl having about 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropylinole, butynole, isobutynole, sec-butynole, tert-butyl, pentyl, and hexyl. And these groups further include, for example, carboxyl, lower (Ci- 4 ) alkoxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, pentoxycanolebonisole, isopropoxycarbonole, Aralkyloxycarbonyl, such as butoxycanolepo'yl), aryloxycarbonyl (eg, phenyloxycarbonyl), and phenyloxy (C i_ 4) alkoxycarbonyl
(例、 ベンジルォキシカルボニル， フヱ ネチルォキシカルボニル， 3 — フヱニノレプロポキシカノレボニル， —メ チルベンジルォキシカルボ二ノレ， ot—ェチノレべンジルォキシカノレポ'二ノレ， a—メ チノレフヱネチノレオキシカ ノレボニノレ， |3—メ チノレフエ.ネチルォキシカノレボニル， j3 —ェチノレフエネ チルォキシカルボニル） などの基を置換分として有していてもよく、 ァ リールォキシカルボニル基およびァラルキルォキシ力ルボ二ル基におけ るフヱニル基は 1ないし 3個のたとえばハロゲン（例、 フッ素， 塩素， (Eg, benzyloxycarbonyl, phenyloxycarbonyl, 3 — phenylinoxypropanol), —methylbenzyloxycarbinole, ot-ethynolebenzoyloxycanolepo, a— May have a substituent such as methinolephinetinoleoxycanoleboninole, | 3-methinolefe.netiloxycanolebonyl, j3 —ethynolephenetyloxycarbonyl) as a substituent, and aryloxycarbonyl And the phenyl group in the aralkyloxycarbonyl group may be one to three halogens (eg, fluorine, chlorine,
( O r 臭素， ヨウ素）、 4アルキル基（例、 メ チル， ェチル， プロ ピル， ブチルなど）、 C i— 4 アルコキシ基（例、 メ トキシ， エ トキシ， プロボ キシ， イ ソプロボキシ， ブトキシ， メチレンジォキシなど）、 アミ ノ基， 二ト口基あるいは水酸基などによって置換されていてもよい。 . (Or Bromine, iodine), 4- alkyl groups (eg, methyl, ethyl, propyl, butyl, etc.), Ci- 4 alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, methylenedioxy, etc.), It may be substituted by an amino group, a nitro group or a hydroxyl group. .
R3または R4で示されるァラルキル基としてはたとえばベンジル， フ エネチノレ， 3—フエ二ノレプロピノレ， —メ チノレべンジノレ， —ェチノレべ ンジノレ， α —メ チノレフエネチノレ， 3 —メ チノレフエネチノレ， —ェチルフ エネチルなどのフエニル低級（ C i— 4 ) アルキル基があげられ、 該フエ ニル低級アルキル基におけるフエ二ル基は 1ないし 3個のたとえばハロ ゲン（例、 フ ッ素， 塩素， 臭素， ヨウ素）、 C i— 4 アルキル基（例、 メ チル， ェチル， プロ ピル， 'ブチルなど）、 C^— 4アルコキシ基（例、 メ トキシ， エ トキシ， プロポキシ， イ ソプロポキシ， ブトキシ， メ チレン ジォキシなど）、 アミノ基， ニトロ基あるいは水酸基などによって置換 されていてもよい。 かかる置換フエニル低級アルキル基の例としては、 たとえば 2— ( 4 —クロ口フエニル ）ェチル， 2— ( 4 — ヒ ドロキシフ ェニル ） ェチル， 2— ( 4—メ トキシフエニル ） ェチル， 2—（ 3 ， 4 ージメ トキシフエ二ル） ェチル， 2— ( 3 , 4 ， 5 — ト リ メ トキシフエ ニル ） ェチノレ， 2— ( 3 —メ チレンジォキシフエ二ノレ ） ェチノレ， 2- ( p — ト リノレ ） ェチル， 3 ， 4—ジメ トキシベンジル， 3 , 4—メ チレンジ ォキシベンジル， 3 ， 4 ， 5 — ト リ メキシベンジル， 4 —ェチノレべンジ ル， 4—クロ口ベンジルなど力あげ'られる。 Examples of the aralkyl group represented by R 3 or R 4 include, for example, benzyl, phenetinole, 3-phenyinolepropinole, —methinolebenzinole, —ethynolebenzinole, α—methynolefenetinole, and 3-methynolephene Phenyl lower (C i- 4 ) alkyl groups such as quinole and —ethylphenyl; and the phenyl group in the phenyl lower alkyl group may have 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, etc.). , bromine, iodine), C i-4 alkyl group (e.g., methylation, Echiru, propyl, 'butyl, etc.), C ^ - 4 alkoxy group (e.g., main butoxy, et butoxy, propoxy, i isopropoxy, butoxy, It may be substituted by an amino group, a nitro group or a hydroxyl group. Examples of such substituted phenyl lower alkyl groups include, for example, 2- (4-cyclophenyl) ethyl, 2- (4-hydroxyphenyl) ethyl, 2- (4-methoxyphenyl) ethyl, 2- (3,4 2- (3,4,5—trimethoxyphenyl) ethyl, 2- (3—methylenedioxyphenyl) ethyl, 2- (p—trinole) ethyl, Examples include 3,4-dimethoxybenzyl, 3,4-methylenedioxybenzyl, 3,4,5-trimethoxybenzyl, 4-ethynolbenzyl and 4-chlorobenzyl.
R4 で示されるアルキル基としてはたとえば直鎖状もしくは分枝状の 炭素数 1 〜 1 6程度のアルキル基（例、 メ チル， ェチル， プロピル， ィ ソプロピル， ブチノレ， ペンチル， イ ソペンチノレ， 1 ーェチノレプロ ピノレ， へキシノレ， へプチノレ， ォクチノレ， ノニノレ， デシノレ， ゥンデシノレ， ドデシ ノレ， ト リデシゾレ， テ ト ラデシノレ， ペンタデシノレ， へキサデシノレ， 3 —ェ チノレペンチノレ， 4 ーフ。ロ ピノレへキシノレ， 2 ， 2—ジメチノレフ"チノレ， 3 ， 3—ジメ チノレブチル， 2 ， 3—ジメ チノレブチノレ， 2 , 2—ジメ チノレへキ シル， 3 ， 3—ジメチルへキシル）があげられ、 これらの基は置換分と して、 たとえばヒ ドロキシ， 低級（ C i— 4 ) アルコキシ（例、メ トキシ， エ トキシ， プロボキシ， ブトキシ）、 メ ルカプト， 低級（ C 1—4 ) アル キルチオ（例、 メ チルチオ， ェチルチオ， プロピルチオ， ブチルチオ）、 ァミ ノ， モノ もしくはジ低級（ 一 4 ) アルキルァミ ノ （例、 メチルァ ミ ノ， ジメ チルァミ ノ， ェチルァミノ， プロ ピルァミ ノ， イ ソプロピル ァミノ， ブチルァミノ， イ ソブチルァミノ， ジメ チルァミノ， メチルェ チルァミ ノ， メチルプロ ピソレアミ ノ， メチルブチルァミノ， ジェチルァ ミ ノ， ェチルプロピルァミ ノ， ェチルブチルァミ ノ， ジプロ ピルァミ ノ， プロ ピルブチルァミ ノ， ジブチルァミ ノ ）、 炭素数 5以下のアルカノノレ ァミ ノ （例、 ホルムアミ ド， ァセ トアミ ド， プロ ピオンアミ ド， ブチル ア ミ ド， ノ レルア ミ ド， ピノヾルア ミ ド ）およびべンズア ミ ド， フエニル 低級（ C i-4 ) アルコキシカルボニルァミノ （例、 ベンジルォキシカ ルボニルァミノ ）、 低級（ C^— 4 ) アルコキシカルボニルァミ ノ （例、 tert 一ブトキシカルボニルァミ ノ ） などのァシルァミ ノ， C3— 8 シク 口アルキルアミ ノ （例、 シクロプロピルァミ ノ， シクロブチノレアミノ， シクロペンチノレアミ ノ， シクロへキシノレアミ ノ， シクロへプチノレァミノ， シクロォクチルァ ミノ -)または複素脂環基などの置換基を有していても よい。 該複素脂環基としてはたとえば、 少なくとも 1個の N， 0または Sを環構成原子として含む縮合または非縮合複素脂環基があげられ、 一 環あたり 4ないし 8員環の飽和または部分飽和した単環式または二環式 の複素脂環基がより好ましい。 該複素脂環基中に 2個以上のへテロ原子 Examples of the alkyl group represented by R 4 include a linear or branched alkyl group having about 1 to 16 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butynole, pentyl, isopentinole, 1-ethynolepro) Pinole, Hexinole, Heptinole, Occtinole, Noninole, Desinore, Pendecinole, Dodeci Nore, Tridesizore, Tetradesinore, Pentadesinore, Hexadesinole, 3-Echinolepentinole, 4-f. Lopinole hexinole, 2,2-dimethinolef "tinole, 3,3-dimethylinolebutyl, 2,3-dimethylinolebutinole, 2,2-dimethylinolehexyl, 3,3-dimethylhexyl) Are substituted groups such as, for example, hydroxy, lower (C i- 4 ) alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy), mercapto, lower (C 1-4 ) alkylthio (eg, Methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio), amino, mono- or di-lower (14) alkylamino (eg, methylamino, dimethylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, isobutylamino, Dimethylamino, methylethylamino, methylpropisoleamino, methylbutylamino, dimethylamino Tilamino, ethylpropylamino, ethylbutylamino, dipropylamino, propylbutylamino, dibutylamino, alkanol realamino having 5 or less carbon atoms (eg, formamide, acetateamide, propionamide, butyl A mi de, Roh Rerua Mi de Pinot Isuzu luer Mi Do) and downy Nzua mi de, phenyl-lower (C i-4) alkoxycarbonyl § amino (e.g., Benjiruokishika Ruboniruamino), lower (C ^ - 4) alkoxycarbonyl § Mi Bruno (e.g., tert one butoxycarbonyl § Mi Roh) Ashiruami such Bruno, C 3 - 8 consequent opening alkylamino Roh (e.g., cyclopropyl § Mi Bruno, cyclobutylcarbamoyl Honoré amino, cyclopentylamino Honoré amino, cyclohexane Kishinoreami No, cycloheptinoleamino, cyclooctylamino-) or The heteroalicyclic group may have a substituent such as a condensed or uncondensed heteroalicyclic group containing at least one N, 0 or S as a ring-constituting atom. And more preferably a saturated or partially saturated monocyclic or bicyclic heteroalicyclic group having 4 to 8 members per ring, wherein two or more heteroatoms are contained in the heteroalicyclic group.
O PI O PI
wi?o を含む場合には同種の原子または二種以上の原子が環構成原子として共 存していてもよい。 複素脂環基としては、 たとえばォキセタニル， チェ タニノレ， ァゼチジニノレ， テトラヒ ドロフリノレ， テ トラヒ ドロチェ二ノレ， ピロ リ ジニル， ォキサニル（ 3 ， 4 , 5 ， 6—テ トラヒ ドロ一 2 H—ピ ラエル )， チア ノレ， ピペリ ジニル， ォキセハ ル， チェ ニル， ヒ ドロアゼピニル， ォキソ力ニル， チ才力ニル， 0—ヒ ドロアゾシニル， ジォキサニル，. ジチアニル， ピペラジニノレ， モノレホリニノレ， 0—ヒ ドロ チアジニル， ォキサチアニル， 0—ヒ ドロジァゼピニル， ォキサチェ ニル， ジォキセハ0ニル， ジチ 0ニル， 0— ヒ ドロォキサゼピニノレ， ーヒ ドロチアゼピニル， ハ0—ヒ ドロ才キサゾシニル， 0—ヒ ドロチアゾ シニル， ォキサチォカニル， ハ。一 ヒ ドロジァゾシニル， ジチォ力ニル， ジ才キソカニル， クロマ二ノレ， イ ソクロマ二ノレ， 3 ， 4—ジヒ ドロ 一 2 H— 1 —チアナフチル， 3 ， 4ージヒ ドロ一 l H— 2—チアナフチル， 1 ， 2 ， 3 ， 4—テ トラヒ ドロキノ リノレ， 1 , 2 , 3 ， 4—テ トラヒ ド ロイソキノ リノレ， 2 ， 3 —ジヒ ド口ベンゾフ リノレ， 1 ， 3 —ジヒ ドロイ ソベンゾ 'フ リノレ， 2 , 3 —ジヒ ドロべンゾ、〔 b ] チェ二ノレ， 1 , 3 —ジ ヒ ドロペンゾ〔 c 〕 チェニル， イ ン ドリニル， イ ソイ ン ドリニル， 2，wi? o In the case of containing, the same kind of atom or two or more kinds of atoms may coexist as a ring-constituting atom. Examples of the heteroalicyclic group include oxetanyl, cetaninole, azetidininole, tetrahydrofurinole, tetrahydrodrocheninole, pyrrolidinyl, oxanil (3,4,5,6—tetrahydro-12H-pyrael), thiazane Honoré, Piperi Jiniru, Okiseha Le, Choi alkenyl, human Doroazepiniru, Okiso force alkenyl, Ji Sairyoku sulfonyl, 0 -. arsenide Doroazoshiniru, Jiokisaniru, dithianyl, Piperajininore, Monorehorininore, 0 - human mud triazinyl, Okisachianiru, 0 - human Dorojiazepiniru, Okisache nil, Jiokiseha 0 nil, autonomous 0 nil, 0 - Non-mud O Kisa Zepi Nino Les, over human Dorochiazepiniru, ha 0 - Non-Dorosai Kisazoshiniru, 0 - Non-Dorochiazo Shin Il, Okisachiokaniru, ha. (1) Hydrodazosinyl, dithiocarnil, dioxocanil, chromanole, isochrominole, 3,4-dihydro-1 2H-1 -thianaphthyl, 3,4 dihydro-1 lH-2 -thianaphthyl, 1, 2,3,4-Tetrahydroquinoline, 1,2,3,4-Tetraisoquinoline, 2,3—Dihydrobenzobenzofurinole, 1,3—Dihydrosobenzo'furinole, 2,3— Dihydrobenzo, [b] cheninole, 1, 3 —dihydropenzo [c] chenyl, indrinyl, isoindrinyl, 2,
3 , 4， 5 —テトラヒ ドロー 1 ( 1 H ) —ベンゾァゼビュル， 2， 3 ，3, 4, 5—Tetrahydro 1 (1H) —Benzazebul, 2, 3,
4， 5 —テ トラヒ ドロ 一 3 ( 1 H ) —ベンゾァゼピニル， 2， 3 ， 4， 5 —テトラヒ ドロー 2 ( 1 H ) —ベンゾァゼピニル， 2， 3 ， 4， 5 - テトラヒ ドロ一 1—ベンゾォキセピニル， 1 ， 3 ， 4， 5 —テトラヒ ド 口一 2 —ベンゾォキセピニル， 1 , 2 ， 4， 5—テトラヒ ドロ一 3—ベ ソゾォキセピニル， 2 ， 3 ， 4 ， 5 —テ トラヒ ドロ一 1—ベンゾチェピ ニル， 1 ， 3 ， 4， 5 —テトラヒ ドロ一 2 —ベンゾチェピニル， 1 ， 2， 4， 5 —テ トラヒ ドロ 一 3 —ベンゾチェピニル， 2 , 3 —ジヒ ドロ ー 1 ， 4—ベンゾジォキシニル， 2, 3—ジヒ ドロー 1， 4—ジチアナフチル，4,5—Tetrahydro-1-3 (1H) —Benazepinyl, 2,3,4,5—Tetrahydro2 (1H) —Benazepinyl, 2,3,4,5-Tetrahydr-1-1-1-benzox Pinyl, 1,3,4,5—tetrahydridone 2—benzoxepinyl, 1,2,4,5-tetrahydro-1-3-benzozosepinyl, 2,3,4,5—tetrahydro 1-Benzocepinyl, 1,3,4,5—Tetrahydro-1-2-benzophenpinyl, 1,2,4,5—Tetrahydro-13-benzopentinyl, 2,3—Dihydro-1, 4-benzodioxinyl, 2, 3-dihydro 1, 4-dithianaphthyl,
1， 2 , 3 , 4—テトラヒ ドロキノキサリ ニル， 3， 4—ジヒ ドロー 2 H- 1 , 4—ベンゾォキサジニル， 3， 4—ジヒ ドロ一 2 H— 1, 4— ベンゾチアジニル， 2, 3—ジヒ ドロ一 1， 4—ベンゾォキサチニノレ， 3， 4ージヒ ドロ一 2 H— 1， 5—ベンゾジォキセハ0ニル， 2, 3—ジ ヒ ドロー 5 tl— 1, 4—ベンゾ、ジォキセピニノレ， 2 , 3, 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 E1— 1， 5—ベンゾジァゼピニル， 2， 3, 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 l tl一 1, 4—ベンゾ、ジァゼピニノレ， 3， 4—ジヒ ドロ一 2 H- 1， 5—べンゾジチェビュル， 2， 3—ジヒ ドロ一 5H— 1 , 4—べンゾジ チェピニノレ， ノヽ。一ヒ ドロ イ ン ド リ ノレ， ノヽ0—ヒ ドロ イ ソイ ン ド リ ノレ， ノヾ一 ヒ ドロキノ リノレ， ノヽ0—ヒ ドロイ ソキノ リノレ， ノヽ0—ヒ ドロ一 1—チアナフ チル， ハ。一ヒ ドロ一 2—チアナフチルなどがあげられる。 1,2,3,4-tetrahydroquinoxalinyl, 3,4-dihydro2H-1,4-benzoxazinyl, 3,4-dihydro-1H-2,4-benzothiazinyl, 2, 3- dihydric chondroitinase 1, 4-benzo O hexa Hee Honoré, 3, 4 Jihi chondroitinase 2 H- 1, 5-Benzojiokiseha 0 alkenyl, 2, 3-di arsenide draw 5 tl 1, 4-benzo, Jiokisepininore, 2,3,4,5—tetrahydro-1-E1—1,5-benzodiazepinyl, 2,3,4,5-tetrahydro-ltl-1,4-benzo, Jazepininore, 3, 4-dihydro-2H-1, 5-benzodichebule, 2,3-dihydro-5H-1, 4, 4-benzodichepininore, No. Ichihi mud Lee down drill Norre, Nono 0 - Non-mud Lee Soi down drill Norre, Nono one human Dorokino Rinore, Nono 0 - Non-Doroi Sokino Rinore, Nono 0 - Non-mud one 1-Chianafu chill, ha. 1-hydro-2-thianaphthyl and the like.
該縮合または非縮合複素脂環基は置換可能な位置にたとえばォキソ， 低級（ Ci一 5 ) アルカノィ ノレ（例、 ァセチル， プロピオ二ル ） ， ベンゾ ィル， フエニル一低級（ 一 4 )アルコキシカルボニル（例、 ベンジル ォキシカルボ二ル ） ， 低級（ （：丄ー ）アルコキシカルボニル（例、 tert 一ブト キシカルボニル）などのァシル基、 メチル， ェチル ， プロピル ， ブチルなどの低級（C^— 4)アルキル基、 フエニル ， ナフチルなどのァリFused or non-fused heteroalicyclic substitutable position, for example Okiso, lower (Ci one 5) Arukanoi Honoré (eg, Asechiru, propionitrile) yl, benzo I Le, phenyl one lower (one 4) alkoxycarbonyl ( example, benzyl Okishikarubo sulfonyl), lower ((:丄_ｰ) alkoxycarbonyl (e.g., tert one butoxycarbonyl) Ashiru groups such as methyl, Echiru, propyl, lower, such as butyl (C ^ - 4) alkyl group, Phenyl, naphthyl, etc.
—ル基，ベンジル， フエネチル，. α—メチルフエネチル ， ーメチルフ エネチルなどのフエニル低級 C χ_4； アルキル基を置換分として有 していてもよい。 該置換分としてのァリール基またはフエニル低級アル キル基のフエニル基はさらにフッ素， 塩素， 臭素などのハロゲン， メ ト キシ， エトキシ， ブロポキシ， ブトキシなどの低級（ C )アルコキ シ、 メチル， ェチル， プロピル， ブチルなどの抵級（ Ci— 4 )アルキル で置換されていてもよい。 かかる置換された縮合または宑縮合複素脂環 基としてはたとえば、 1 —フエ二ルビペリ ジニル' 1 一ベンジルピペリ ジニノレ， 4—フエニノレピペリ ジニノレ， 4—ベンジノレピペリ ジニノレ， 1— ァセチノレピペリ ジニノレ， 1 —ベンソ"イノレピペリ ジニノレ， 4—フエニノレピ ペラジニノレ， 4 ーァセチノレピペラジニノレ， 4 —ベンソ"イ ノレピぺラジュノレ， 1 一ォキソイ ソイ ン ドリニル， 1 , 3—ジォキソイ ソィ'ン ドリ ニル， 1 , 2 ， 3 , 4—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 一ォキソイ ソキノ リル， 1 ， 2 ， 3 ， 4 —テトラヒ ドロー 3—ォキソイソキノ リルなどの基があげられる。 - group, benzyl, phenethyl, alpha-Mechirufuenechiru, phenyl-lower C chi _ 4 such Mechirufu Enechiru;. An alkyl group may also be useful as substituents. The phenyl group of the aryl group or the phenyl lower alkyl group as the substituent is further substituted with a halogen such as fluorine, chlorine, bromine or the like, or a lower (C) alkoxy, methyl, ethyl or propyl such as methoxy, ethoxy, propoxy or butoxy. , Butyl and the like (Ci- 4 ) alkyl. Such substituted fused or fused heteroalicyclic ring Examples of the group include 1-phenylbiperidinyl '1-benzylpiperidininole, 4-pheninolepiperidininole, 4-benzinolepiperidininole, 1-acetinolepiperidininole, 1-benso "inorepiperidininole, 4-pheninolepiperinedinole, 4-fueninolepiperininole, Radininole, 4—Benso "inorepidurajnore, 1-oxoindolinidinyl, 1,3-dioxoindolinidinyl, 1,2,3,4—tetrahydro-isoquinolyl, Examples include groups such as 1,2,3,4-tetrahydro-3-oxoisoquinolyl.
R4 が置換されたアルキル基である場合、 該アルキル基は炭素数 2〜 9程度のものが好ましい。 When R 4 is a substituted alkyl group, the alkyl group preferably has about 2 to 9 carbon atoms.
R4 で示されるシクロアルキルアルキル基としてはたとえばシク ロプ 口 ピルェチノレ, シク ロブチノレエチノレ， シク ロペンチノレメ チノレ, シク ロぺ ンチノレエチノレ， シク ロへキシノレメ チノレ， シク ロへキシノレエチノレ， シク ロ へキシルフ。口 ピル， シク ロへキシノレブチル， シク ロへプチルェチノレ， シ ク口才クチルェチルなどの炭素数 3〜 8程度のシク口アルキル部分を有 するシク ロアルキル低級（ C i— 4 .) アルキル基、 たとえばノ ルボルニル， ビシク ロ 〔 2， 2 , 2 〕 ォクチル， ビシク ロ [ 3 , 3 ， 1 ] ノニル， ビ シク ロ 〔 3 ， 3， 0 〕 ォクチルなどのビシク ロアルキル基を有するビシ ク ロアルキル低級（ — 4 ) アルキル基、 たとえばァダマンチルなどの ト リ シク ロアルキル基を有する ト リ シク ロアルキル低級（ C i— 4 ) アル キル基などがあげられ、 該ビシクロアルキル低級アルキル基およびト リ シクロアルキル低級アルキル基としてはたとえば、 ノルボルニルェチル， ビシク ロ 〔 2 , 2 , 2 ] ォクチルメ チル， ビシク ロ 〔 3 ， 3 ， 1 ] ノニ ルプロ ピル， ビシク ロ 〔 3， 3 , 0 〗 ォクチルブチル， 了ダマンチルェ チルなどがあげられる。 該シク口アルキルアルキル基におけるシクロア ルキル基はたとえばハロゲン（例、 フッ素， 塩素， 臭素， ヨウ素）， Examples of the cycloalkylalkyl group represented by R 4 include cyclopentyl, cyclobutynoletinol, cyclopentinoletinol, cyclopentinoletinol, cyclohexinoletinol, cyclohexinoletinol, and cyclohexylyl. Mouth pills, cyclohexynolebutyl, cycloheptylethenole, cyclohexylethyl, etc. Cycloalkyl lower (Ci- 4 .) Alkyl groups having a cycloalkyl moiety having about 3 to 8 carbon atoms, such as norbornyl, Bishiku b [2, 2, 2] Okuchiru, Bishiku b [3, 3, 1] nonyl, bi consequent b [3, 3, 0] bicyclo click having Bishiku Roarukiru group such Okuchiru Roarukiru lower (- 4) alkyl group Examples thereof include a tricycloalkyl lower (C i- 4 ) alkyl group having a tricycloalkyl group such as adamantyl, and the bicycloalkyl lower alkyl group and the tricycloalkyl lower alkyl group include, for example, nor Bornyletyl, bicyclo [2,2,2] octylmethyl, bicyclo [3,3,1] nonylpropyl , Bishiku Russia [3, 3, 0〗 Okuchirubuchiru, such as Ryo Damanchirue chill, and the like. The cycloalkyl group in the alkylalkyl group is, for example, halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine),
O PI C i— 4 アルキル基（例、 メチル, ェチル， プロピル， ブチルなど）、 O PI C i- 4 alkyl groups (eg, methyl, ethyl, propyl, butyl, etc.),
Ct_4 アルコキシ基（例、 メ トキシ， エ トキシ， プロボキシ， イ ソプロ ポキシ， ブトキシなど）， アミノ基， ニトロ基あるいは水酸基などによ つて置換されていてもよい。 It may be substituted by a C t _4 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, etc.), an amino group, a nitro group or a hydroxyl group.
Yで示されるエステル化されたカルボキシル基としてはたとえばメ ト キシカルボ二ノレ， エ トキシカノレボニノレ， プロポキシカルボニル， イ ソプ ロボキシカノレポ'二ノレ， ブトキシカノレボニノレ， イ ソブトキシカノレポ'ニル， sec —ブトキシカルボニル， tert —ブトキシカルボニルなどの低級  Examples of the esterified carboxyl group represented by Y include methoxycarbonyl, ethoxycanoleboninole, propoxycarbonyl, isopropoxycanolepo'binole, butoxycanoleboninole, isobutoxycanolepo'nil, sec— Lower such as butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl
( C j— 4 ) アルコキシ力ノレボニル基， ペンジノレオキシカノレボニル， — フエネチノレオキシカノレポ'ニル， ί3—フエネチノレオキシカルボ二ノレ， フエ ニルプロ ピルォキシ力ルポニル， フエニルブチルォキシカルボ二ルなど のフエニル低級（ C i— 4 ) アルコキシカルボニル基があげられ、 アミ ド 化されたカルボキシル基としてはたとえばグリ シン， ノ リ ン， ロイシン， イ ソロイ シン， スレオニン， N 一リ ジン， メチォニン， フエ二ルァラ ニン， ト リプトファンなどの 一アミノ酸のァミ ノ基でアミ ド化された 力ルボ二ル基があげられ、 これらの α—アミノ酸のカルボキシル基の水 素原子は低級（ C i— 4 ) アルキル（例、 メチル， ェチル， プロピル， ブ チル， tert —ブチル）あるいはフエニル低級（ ) アルキル（例、 ベンジル， フエネチル， フエニルプロピル， フエニルブチル） で置換さ れていてもよい。 (C j- 4 ) Alkoxy-capable olevonyl group, pentinoleoxycanolebonyl, — phenetinoleoxycanoleponyl, ί3-phenetinoleoxycarbinole, phenylpropoxyloxycarbonyl, phenylbutyoxycarbo And phenyl lower (C i- 4 ) alkoxycarbonyl groups such as benzyl. Examples of amidated carboxyl groups are glycine, norin, leucine, isoleucine, threonine, N-lysine, and methionine. Carbonyl groups, which are amidated with amino groups of one amino acid such as phenylalanine, phenylalanine, and tryptophan, and the hydrogen atom of the carboxyl group of these α-amino acids is lower (C i — 4 ) Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, butyl, tert-butyl) or phenyl lower () alkyl (eg, , Benzyl, phenyl, phenylpropyl, phenylbutyl).
(CH2 )mで示される 2価基としてはメチレン， エチレンがあげられ、 該 2価基は 1ないし 2個のたとえば低級（ C i一 4 )アルキル（例、 メチ ノレ， ェチル， プロピル， プチル ）で置換されていてもよい。 (CH 2) As the divalent group represented by m methylene, ethylene and the like, the bivalent group is 1 to 2, for example, lower (C i one 4) alkyl (e.g., methylcarbamoyl Honoré, Echiru, propyl, heptyl ) May be substituted.
本発明化合物を以下に具体的に開示すると  The compound of the present invention is specifically disclosed below.
3 ( S ) —〔 1—ェトキシカルボ二ルー 3—フエニルプロピル〕ァミ ノ  3 (S) — [1-ethoxycarbonyl-2- 3-phenylpropyl] amino
OMPI OMPI
管 O 一 4一ォキソ一 2， 3 , 4, 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1， 5—ベンゾォキサ ゼピン一 5—酢酸およびそのべンジルエステル、 Tube O One 4 one Okiso one 2, 3, 4, 5-te preparative La inhibit mud one 1, 5-Benzookisa Zepin one 5-acetic acid and its base Njiruesuteru,
3 ( S 、 一 [ 1—エ トキシカノレポ'二ノレ一 3—シク ロへキシノレプロ ピル ] アミ ノー 4一ォキソ一 2， 3， 4， 5—テ ト ラ ヒ ドロー 1 , 5—ベンゾ ォキサゼピン一 5—酢酸およびそのべンジルエステル、 一3 (S, one [1 et Tokishikanorepo 'two Norre one Kishinorepuro pills to 3 consequent b] Ami no 4 one Okiso one 2, 3, 4, 5-te preparative La arsenide draw 1, 5-benzo Okisazepin one 5 - Acetic acid and its benzyl ester
3 ( S ) - [ 1一エ トキシカルボニル一 3— ( P— ト リ ル） プロ ピル 〕 ァミ ノ 一 4一ォキソ一 2， 3， 4， 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1， 5—ベンゾ ォキサゼピン一 5—酢酸およびそのべンジルエステル、 3 (S)-[1-ethoxycarbonyl-3-(P-tolyl) propyl] amino-14-oxo-1, 2, 3, 4, 5-tetrahydro-1, 5- Benzoxazepine-5-acetic acid and its benzyl ester,
3 ( S ) — 〔 1一イ ソブトキシカルボニル一 3—フエニルプロピル ] ァ ミ ノ 一 4—ォキソ一 2， 3 , 4, 5—テ ト ラ ヒドロ一 1， 5—ベンゾォ キサゼピン一 5—酢酸およびそのべンジルエステル、  3 (S) — [11-Isobutoxycarbonyl-1-3-phenylpropyl] amino-14-oxo-2,3,4,5—tetrahydro-1, 5-benzobenzoxazepine-15-acetic acid And its benzyl ester,
7—クロ口 一 3 ( S )—〔 1—エ トキシカルボニノレ一 3—フェニルプロ ピル 〕 アミ ノ ー 4一ォキソ一 2， 3， 4， 5—テ ト ラ ヒ ドロー 1， 5— ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸およびそのべンジルエステル、 7—Black mouth 1 3 (S) — [1-Ethoxycarboninole 3-phenylphenyl] amino 4-oxo-1,2,3,4,5—tetrahydro 1,5—benzo Xazepine- 1-5 —acetic acid and its benzyl ester,
3 ( S )— 〔 1一エ トキシカルボニルー 3—フェニルプロ ピル ] ァミ ノ 一 7—メ トキシ一 4一ォキソ一 2, 3， 4， 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1， 5 ―ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸およぴ'そのべンジルエステル、  3 (S) — [1-ethoxycarbonyl-3-phenylphenyl] amino 7-methoxy-4 1, oxo-1,2,3,4,5—tetrahydro-1,5-benzo Oxazepine mono-acetic acid and its benzyl ester,
3 ( S ) - [ 1—エ トキシカルボ二ルー 3—フエニルプロピル 〕 ァミ ノ — 7—メチルー 4一才キソ一 2， 3， 4 , 5—テトラヒ ドロ一 1， 5— ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸およびそのべンジルエステル、 3 (S)-[1-ethoxycarbonyl 3-phenylpropyl] amino-7-methyl-4-1-oxo-1, 2, 3, 4, 5-tetrahydro-1, 5-benzoxazepine I 5-Acetic acid and its benzyl ester,
3 ( S )— 〔 1—ェ トキシカルボ二ルー 3 -フエニルプロピル 〕 ァミ ノ 一 4一ォキソ一 7— ト リ フルォロメ チルー 2， 3， 4, 5—テ ト ラ ヒ ド ロー 1 , 5—ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸およびそのべンジルエステル、 3 ( S )—〔 1—エ トキシカルボ二ルー 3—フエニルプロ ピル ] ァミ ノ — 4—ォキソ一 2, 3， 4， 5， 8， 9一^ «キサヒ ドロー 7 H—イ ンデ ' ノ 〔 5， 6— b 】 〔 1， 5 〕ォキサゼピン一 5—酢酸およびそのべンジ ノレエステノレ、 3 (S) — [1-ethoxycarbonyl 3-phenylpropyl] amino 41-oxo 7-trifluoromethyl 2,3,4,5-tetrahydro 1,5— Benzoxazepine-5-acetic acid and its benzyl ester, 3 (S) — [1-ethoxycarbonyl-2-phenylphenyl] amino—4-oxo-1,2,3,4,5,8,9 One ^ «Kisahi Draw 7H-indice ' [5, 6-b] [1, 5] oxazepine-15-acetic acid and its benzene
3 ( S )—エトキシカルボニルメチルアミノー 4一ォキソ一 2， 3， 4, 5—テトラヒ ドロー 1 , 5—ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸およびその ベンジノレエステノレ  3 (S) -Ethoxycarbonylmethylamino-4-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro 1,5-benzobenzoazepine-15-acetic acid and its benzinoleestenole
3 ( S )— 〔 1—ベンジノレォキシカノレボニノレ一 3—フ ェニルプロピノレ ] アミノー 4—ォキソ一 2， 3 , 4 , 5—テトラヒ ドロー 1 , 5—べンゾ ォキサゼピン一 5—酢酸およびそのべンジルエステル、 3 (S) — [1-benzinoleoxycanoleboninole-l-phenylpropynole] amino- 4 -oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro 1,5, -benzoxazepine-5-acetic acid and its acetic acid Benzyl ester,
3 ( S )— [ 1—エトキシカルポ'二ジレー 4—メチノレぺンチノレ 〗ァミノ一 4—ォキソ一 2, 3, 4, 5—テトラヒ ドロー 1， 5—べンゾォキサゼ ピン一 5—酔酸およびそのべンジルエステル、  3 (S) — [1—Ethoxycarbo 2 Gilet 4—Methynoletintinole Damino-1 4-Oxo-1,2,3,4,5-Tetrahydro 1,5—Benzoxazepine 1-5—Dransic acid and its base Undil ester,
3 (S ) — 〔 1—エ トキシカルボニルノ二ル；！アミノー 4—ォキソ一 2, 3， 4, 5—テトラヒ ドロ一 1， 5—べンゾォキサゼピン一 5—酢酸お よびそのべンジルエステル、 .  3 (S) — [1-ethoxycarbonylnonyl ;! Amino-4-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzobenzoazepine-15-acetic acid and its benzyl ester,.
3 ( S )— [ 1ーェトキシカルボニル一 3—フエニルプロピル ]ァミノ 3 (S) — [1-ethoxycarbonyl-3-phenylphenyl] amino
— 4一ォキソ一 2， 3 , 4， 5—テトラヒ ドロー 1， 5—べンゾォキサ ゼピン一 5—ィノレ一 N—ァセチノレ一 L—フェニノレアラ二ンおよびその tertーフ"チノレエステノレ、 — 4-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro1,5-benzobenzoxepine-5-inole-1-N-acetinole-L-pheninolearnine and its tert-phenylene
3 ( S ) - [ 1ーェトキシカルボ二ルー 3—フエニルプロピル〕 ァミノ — 4一才キソ一 2， 3， 4, 5—テトラヒ ドロ 一 1， 5—ベンゾォキサ ゼピン一 5—プ αピオン酸、  3 (S)-[1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl] amino-4-1-oxo-1, 2, 3, 4, 5-tetrahydro-1, 1-5-benzoxazepine-1-5-α
3 ( S )— 〔 1—エトキシカノレボニノレ一 3—フエ二ノレプロピノレ ] ァミノ 一 4一ォキソ一 2， 3, 4 , 5, 7, 8, 9 , 1 0—ォクタ ヒ ドロナフ ト [ 2， 3 - b j [ 1 , 5 〕ォキサゼピン一 5—酢酸およびそのべンジ ノレエステル-  3 (S) — [1-ethoxycanoleboninole 1-pheninolepropynole] amino 1 4-oxo-1 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 10 0—octahydronaft [2,3 -bj [1,5] oxazepine-l-5-acetic acid and its benzyl ester
O PI 3 ( S )— 〔 1—エ トキシカルボニル一 3—シク 口へキシルプロ ピル ] ァミ ノ 一 4一ォキソ一 2， 3, 4， 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1， 5—べンゾ ォキサゼピン一 5— —メ チル酢酸、 O PI 3 (S) — [1-ethoxycarbonyl-1 3-cyclohexylpropyl] amino 4-oxo-1,2,3,4,5—tetrahydro-1,5-benzozoxazepine One 5——methyl acetic acid,
3 ( S ) — 〔 1—ェ トキシカルボニルェチル 〕 ァミ ノ 一 4—ォキソ一 2， 3， 4， 5—テ ト ラ ヒ ドロー 1， 5—ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸お よびそのべンジルエステル、  3 (S) — [1-ethoxycarbonylethyl] amino 1-4-oxo-1, 2, 3, 4, 5-tetrahydro 1,5-benzoxazepine-15-acetic acid and The benzyl ester,
3 ( S ) — 〔 1—エ トキシカノレボニル一 4—ェチルへキシノレ 〕 アミ ノ ー 3 (S) — [1-ethoxycanolebonyl-1-4-ethylhexynole] amino
4—ォキソ一 2, 3 , 4， 5—テ 卜 ラ ヒ ドロ一 1， 5—ベンゾォキサゼ ピン一 5—酢酸およびそのべンジルエステル、 4-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine-15-acetic acid and its benzyl ester,
3 ( S )— 〔 3—シク ロへプチルー 1—ェ トキシカノレボニノレプロ ピノレ ] ァミ ノ 一 4一ォキソ一 2， 3, 4， 5—テ ト ラ ヒ ドロー 1， 5—べンゾ ォキサゼピン一 5—酢酸およびそのべンジルエステル、  3 (S) — [3-cycloheptyl-1—ethoxycanoleboninolepropinole] amino 4-oxo-1,2,3,4,5—tetrahydro 1,5—benzo Oxazepine mono-acetic acid and its benzyl ester,
3 ( S )— 〔 1—力ルボキシ一 3—フエニルプロ ピル ] アミ ノ ー 4ーォ キソ一 2， 3， 4, 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1， 5—ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸、  3 (S) — [1-Feboxyl-3-phenylphenyl] amino 4-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzobenzoxazepine 5- Acetic acid,
3 ( S ) - 〔 1—エ トキシカルボ二ルー 3— ( 3， 4， 5 , 6 —テ ト ラ ヒ ドロ一 2 H—ピラ ン一 4ーィノレ ） プロ ピル ] ァミ ノ 一 4—ォキソ一 2， 3， 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 , 5—ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸お よびそのべンジノレエステル、  3 (S)-[1-ethoxycarbone 3-(3, 4, 5, 6-tetrahydro 1 2 H-pyran 1-4-inole) propyl] amino 1-4-oxo 1 2 , 3,4,5—Tetrahydro-1,5-benzobenzoxazepine-15-acetic acid and its benzylinoleate,
3 ( S ) — 〔 1一エ トキシカルボ二ルー 3— ( 4—チアニル） プロ ピル〕 ァミ ノ一 4一ォキソ一 2， 3, 4， 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1， 5—べンゾ ォキサゼピン一 5—酢酸およびそのべンジルエステル、 3 (S) — [1-ethoxycarbonyl-2- 3- (4-thianyl) propyl] amino 4-oxo-1, 2, 3, 4, 5—tetrahydro-1,5-ben Zoxazepine-1-acetic acid and its benzyl ester,
3 ( S )— 〔 3 - ( 1—ベンジルォキシカルボニル一 4一ピぺリ ジ二ル） — 1一エ トキシカルボニルプロ ピル ] ァミ ノ 一 4一ォキソ一 2， 3， 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 , 5—ベンゾォキサゼピン一 5—酷酸べンジルェ 3 (S) — [3- (1-Benzyloxycarbonyl-1-piperidinyl) —1-Ethoxycarbonylpropyl] amino-14-oxo-1,2,3,4,5— Tetrahydro-1,5-benzobenzoazepine 5-Bentyl acid
OMPI ステノレ、 OMPI Stenole,
3 ( S )— 〔 1—ェ トキシカルボ二ルー 3— ( 4—ピペリ ジニル） プロ ピル ] アミノ ー 4—ォキソ一 2， 3， 4, 5—テ ト ラ ヒ ド口 一 1， 5— ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸、  3 (S) — [1-ethoxycarbonyl-2- 3- (4-piperidinyl) propyl] amino-4-oxo-1,2,3,4,5-tetraethyl 1,1,5-benzo Oxazepine 5-acetic acid,
3 ( S )— 〔 3—シク 口へキシル一 1—エ トキシカルボニルプロ ピル〕 アミ ノ ー 4一ォキソ一 2， 3， 4， 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1， 5—ベンゾ ォキサゼピン一 5—酢酸 tert—ブチルエステノレ、 3 (S) — [3-cyclohexyl-1-1-ethoxycarbonylpropyl] amino 4-oxo-2,3,4,5—tetrahydro-1,5-benzobenzoxazepine-5 —Tert-butyl estenol acetate,
3 ( S ) — 〔 1 _カルボキシ一 3—シクロへキシルプロ ピル ] ァミ ノ 一 4一ォキソ一 2, 3， 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 I， 5—べンゾォキサゼ ピン一 5—酢酸 tert—ブチルエステル、  3 (S) — [1-Carboxy-3-cyclohexylpropyl] amino 41-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-I, 5-benzoxazepine-15-acetic acid tert-butyl ester,
3 ( S )— 〔 1一べンジゾレオキシカノレボニノレー 3—シク ロへキシノレプロ ピル ] アミノ 一 4—ォキソ一 2， 3 , 4， 5—テト ラ ヒ ドロ一 1， 5— ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸およびその tert—ブチルエステル、  3 (S) — [1-benzizoleoxycanoleboninole 3-cyclohexynolepropyl] amino-14-oxo-1,2,3,4,5—tetrahydro-1,5-benzozo Xazepine mono 5-acetic acid and its tert-butyl ester,
3 ( S )— 〔 3—シク口へキシルー 1—エ トキシカルボニルメ トキシカ ノレボニルプロ ピル ] アミ ノ ー 4一ォキソ一 2， 3， 4, 5—テ ト ラ ヒ ド 口 一 1, 5—ベンゾォキサゼピン一 5 _酢酸およびその tert —ブチル エステノレ、  3 (S) — [3-cyclohexyl 1-ethoxycarbonylmethoxynorrebonyl propyl] amino 4-oxo-1,2,3,4,5-tetramethyl-1,5-benzozo Xazepine mono-5-acetic acid and its tert-butyl estenole,
3 ( S )—〔 1—ブトキシカルボニル一 3—シク 口へキシルプロ ビル ] アミノ ー 4一ォキソ一 2， 3， 4, 5—テ トラ ヒ ドロ一 1， 5—ベンゾ ォキサゼピン一 5—酢酸およびその tert —ブチルエステル、  3 (S) — [1-butoxycarbonyl-13-cyclohexylpropyl] amino-4-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro-1,1,5-benzoxazepine-15-acetic acid and its salts tert —butyl ester,
3 ( S ) — 〔 1—カルボキシ一 3—シク口へキシルプロピル ] ァミノ 一 3 (S) — [1-carboxy-1 3-cyclohexylpropyl] amino
4—ォキソ一 2， 3 , 4， 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1， 5—ベンゾォキサゼ ピン一 5—酢酸、 4-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzobenzoxazepine-15-acetic acid,
3 〔 S ) — 〔 1—カルボキシ一 3— ( 3， 4， 5， 6—テ ト ラヒ ドロ一 2 H—ピラ ン一 4—ィノレ ） プロ ピル ] ァミ ノ 一 4—ォキソ一 2， 3， 4  3 [S)-[1-carboxy-3-(3, 4, 5, 6-tetrahydro 1-2H-pyran-1-inole) propyl] amino 14-oxo-1, 2, 3 , Four
Ο ΡΙ 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 , 5—ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸、 Ο ΡΙ 5-Tetrahydro-1,5-benzobenzoazepine-5-acetic acid,
3 ( S )— 〔 1—力ルボキシー 3— ( 4—ピぺリ ジニル） プロ ピル ] ァ ミ ノ 一 4一ォキソ一 2， 3， 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 , 5—ベンゾォ キサゼピン一 5—酢酸、  3 (S) — [1-Feboxyl 3- (4-pyridinyl) propyl] amino-1-41,2,3,4,5—tetrahydro-1,5-benzo Oxazepine 5-acetic acid,
3 ( S )—〔 1—カルボキシ一 3— ( 4—チアニル） プロ ピル 〕 ァミ ノ — 4一才キソー 2， 3， 4， 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 , 5—ベンゾォキサ ゼピン一 5—酢酸、  3 (S) — [1-carboxy-1 3- (4-thianyl) propyl] amino—4 year old quino 2,3,4,5—tetrahydro-1,5, benzobenzoxazepine-1 —Acetic acid,
3 ( S )— 〔 1—ェ トキシカルボ二ルー 5—フタルイ ミ ドぺンチノレ 〕 了 ミ ノ 一 4一才キソ一 2, 3 , 4， 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1， 5—ベンゾォ キサゼピン一 5—酢酸およびそのべンジルエステル、  3 (S) — [1-ethoxycarbinyl 5—phthalimidincinole] 1 min 1 4 1 year old 1,2,3,4,5—tetrahydro 1,5—benzobenzoxazepine 1 5—acetic acid and its benzyl ester,
3 ( S )—〔 1—ェ トキシカルボ二ルー 7—フタルイ ミ ドヘプチル ] 了 ミ ノ 一 4—ォキソ一 2， 3， 4, 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1， 5—ベンゾォ キサゼピン一 5—酢酸およびその tert ―ブチルエステル、  3 (S) — [1-ethoxycarbonyl-2 7-phthalimidheptyl] r 1 4-oxo-1,2,3,4,5-tetra-hydro 1,5-benzobenzoxazepine-5-acetic acid And its tert-butyl ester,
3 ( S )— [ 7—アミ ノ ー 1 ェトキシカルボニルヘプチル 〕 ァミ ノ 一 4—才キソ一 2， 3, 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1， 5—ベンゾォキサゼ ピン一 5 —酢酸、' 3 (S) - [7- amino-1 E-butoxycarbonyl-heptyl] § Mi Roh one 4-year old Kiso one 2, 3, 4, 5-te preparative La inhibit mud one 1, 5-Benzookisaze pin one 5 - acetic acid , '
3 ( S )— 〔 7—アミ ノ ー 1—カルボキシヘプチル ] ァミ ノ 一 4—ォキ ソ一 2， 3， 4， 5—テ ト ラ ヒ ドロー 1， 5—ベンゾォキサゼピン一 5 一酢酸、  3 (S) — [7-amino-1-carboxyheptyl] amino-4-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro 1,5-benzoxazepine-5 Monoacetic acid,
3 ( S ) - [ 7 - tert —ブトキシカルボニルァミ ノ 一 1—エ トキシカ ルボニルヘプチル 〕 ァミ ノ 一 4一ォキソ一 2 , 3 , 4， 5—テ ト ラ ヒ ド 口一 1， 5—ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸およびその tert —ブチル エステノレ、 3 (S)-[7-tert-butoxycarbonylamino 1-ethoxyethoxycarbonylylheptyl] amino 4-1,2-oxo-2,3,4,5—tetrahydro 1,1,5- Benzoxazepine 5-acetic acid and its tert-butyl ester
3 ( S ) - [ 1—エ トキシカルボ二ルー 3—フタルイ ミ ドプロ ピル ] ァ ミ ノ 一 4一ォキソ一 2， 3， 4， 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 , 5—ベンゾォ  3 (S)-[1-ethoxycarbonyl 3-phthalimidopryl] amino 1-4-1-2, 3, 4, 5-tetrahydro 1, 5-benzol
O PI キサゼピン一 5—酢酸、 O PI Oxazepine 5-acetic acid,
3 ( S )— 〔 3—ァミノ一 1—エトキシカルボニルプ口ピル ] アミノー 4一ォキソ一 2, 3， 4 , 5 —テトラヒ ドロ一 1 , 5—ベンゾォキサゼ ピン一 5—酢酸、  3 (S) — [3-Amino-1-l-ethoxycarbonylpyr] amino-4oxo-1,2,3,4,5—tetrahydro-11,5-benzobenzoxazepine-15-acetic acid,
3 ( S ) - [ 3—ァミノ一 1—カルボキシプロピル〕 アミノー 4—ォキ ソ一 2， 3, 4 , 5—テ トラヒ ドロ一 1 , 5—ベンゾォキサゼピン一 5 一酢酸、 3 (S)-[3-amino-1-carboxypropyl] amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzobenzoxazepine-15 monoacetic acid,
3 ( S )—〔 1一エトキシカルボニノレ一 4—フタノレィ ミ ドブチル ]アミ ノー 4—ォキソ一 2， 3， 4 , 5—テトラヒ ドロ一 1， 5—ベンゾォキ サゼピン一 5—酢酸、  3 (S) — [11-ethoxycarboninole-1-butanolimidobutyl] amino 4-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzobenzoxazepine-15-acetic acid,
3 ( S ) - 4—ァミノ 1一エトキシカルボニルブチル〕 ァミノ一 4 —ォキソ一 2, 3, 4, 5—テトラヒ ドロ一 1， 5—ベンゾォキサゼピ ン一 5—酢酸、  3 (S) -4-4-amino-1-ethoxycarbonylbutyl] amino 4-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzobenzoxazepin-15-acetic acid,
3 (S )—〔 4—アミノー 1，カルボキシブチル〕ァミノー 4—ォキソ - 2 , 3 , 4, 5—テトラヒ ドロー 1 , 5—ベンゾォキサゼピン一 5— 酢酸、  3 (S)-[4-amino-1, carboxybutyl] amino 4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzobenzoxazepine-15-acetic acid,
3 ( S ) - [ 5—ァミノ一 1—エ トキシカルボ二ルペンチノレ ]アミノー 4一ォキソ一 2, 3， 4, 5—テトラヒ ドロ一 1， 5—ベンゾォキサゼ ピン一 5—酢酸、  3 (S)-[5-amino-1-ethoxycarbonylpentino] amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzobenzoxazepine-15-acetic acid,
3 ( S )— 〔 5—ァミノ一 1—カルボキシペンチル〕 アミノー 4—ォキ ソ一 2， 3, 4 , 5—テトラヒ ドロ一 1 , 5—ベンゾォキサゼピン一 5 —酢酸、  3 (S) — [5-amino-1-carboxypentyl] amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzobenzoxazepine-15-acetic acid,
3 ( S )— [ 1—ェ トキシカノレポ'ニル一 6—フタノレイ ミ ドへキシノレ〕ァ ミノ一 4—ォキッ一 2， 3 , 4 , 5—テトラヒ ドロ一 1， 5—ベンゾォ キサゼピン一 5—酢酸、  3 (S)-[1-ethoxycanolepo'nyl-6-phthanoleidohexinole] amino-1 4-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzobenzoxazepine-15-acetic acid,
O PI 3 ( S )— 〔 6—アミノー 1—ェ トキシカルボニルへキシル ] ァミノ一 4—ォキソ一 2， 3 , 4， 5 —テ トラセ ドロ一 1， 5—ベンゾォキサゼ ピン一 5—酢酸、 O PI 3 (S) — [6-amino-1-ethoxycarbonylhexyl] amino-4-oxo-1,2,3,4,5—te toracedro-1,5-benzobenzoxazepine-15-acetic acid,
3 ( S )—〔 6—アミノー ： I 一カルボキシへキシル〕 アミノー 4—ォキ ソ一 2， 3， 4, 5—テトラヒ ドロ一 1， 5—ベンゾォキサゼピン一 5 一酢酸、  3 (S) — [6-amino: I-carboxyhexyl] amino-4-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro-1,1,5-benzoxazepine-15-monoacetic acid,
3 ( S )—〔 1ーェトキシカルボ二ルー 8—フタルイ ミ ドォクチル〕 ァ ミノ一 4一ォキソ一 2， 3， 4， 5—テ トラヒ ドロ一 1， 5—べンゾォ キサゼピン一 5—酢酸、  3 (S) — [1-ethoxycarbonyl-2- 8-phthalimidoctyl] amino-1 4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzobenzoxazepine-5-acetic acid,
3 ( S )ー 〔 8—アミノー 1—エ トキシカルボニルォクチル ] ァミノ一 3 (S)-[8-amino-1-ethoxycarbonyloctyl] amino
4一ォキソ一 2， 3, 4， ' 5—テトラヒ ドロ一 1， 5—ベンゾォキサゼ ピン一 5—酢酸、 4oxo-1,2,3,4, '5-tetrahydro-1,5-benzobenzoxazepine-15-acetic acid,
3 ( S ) — 〔 8—アミノー 1—カルボキシォクチル〕 アミノー 4—ォキ ソ一 2, 3, 4， 5—テトラヒ ドロ一 1， 5—ベンゾォキサゼピン一 5 一酢酸、  3 (S)-[8-amino-1-carboxyoctyl] amino-4-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro-1,1,5-benzobenzoxazepine-15 monoacetic acid,
3 ( S )— [ 1—エ トキシカルボニル一 9—フタルイ ミ ドノニル 〕 アミ ノ一 4—ォキソ一 2， 3 , 4， 5—テ トラヒ ドロ一 1 , 5—ベンゾォキ サゼピン一 5—酢酸、  3 (S) — [1-ethoxycarbonyl-19-phthalimidononyl] amino-4-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzobenzoazepine-5-acetic acid,
3 ( S ) — 〔 9—ァミノ一 1一エ トキシカルボ二ルノニノレ ] アミノー 4 —ォキソ一 2， 3， 4， 5—テトラヒ ドロー 1， 5—ベンゾォキサゼピ ン一 5—酢酸、  3 (S) — [9-amino-11-ethoxycarbonylnoninole] amino-4—oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzobenzoazepine-5-acetic acid,
3 ( S ) — 〔 9—アミノー 1—カルボキシノニル〕 アミノー 4—才キソ — 2， 3 , 4， 5—テトラヒ ドロ一 1， 5—べンゾォキサゼピン一 5— 酢酸、  3 (S)-[9-amino-1-carboxynonyl] amino-4-oxo- 2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine-15-acetic acid,
3 ( S )— 〔 1—ェ トキシカルボ二ルー 1 0—フタルイ ミ ドデシル〕 了 3 (S)-[1-ethoxycarbone 1 0-Phthalmididodecyl]
OMPI ミ — - 4一ォキソ一 2， 3， 4， 5—テ トラヒ ドロ一 1， 5—べンゾォ キサゼピン一 5—酢酸、 OMPI Mi —-4-oxo-1,2,3,4,5—tetrahydro-1,5-benzoxazepine-15-acetic acid,
3 ( S ) - ί 1 0—アミノー 1—エトキシカルボニルデシル アミノー 4一ォキソ一 2, 3， 4 , 5—テトラヒ ドロー 1 , 5 _ベンゾォキサゼ ピン一 5—酢酸、  3 (S) -ί10-amino-1-ethoxycarbonyldecyl amino-4oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro-1,5, benzobenzoxazepine-5-acetic acid,
3 ( S ) 一 [ 1 0—アミノー 1一カルボキシデシル ]アミノー 4 - ォキ ソ一 2， 3， 4， 5—テトラヒ ドロー 1 , 5 - ベンゾォキサゼピン— 5 一酢酸、  3 (S) 1- [10-amino-1-carboxydecyl] amino-4-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzobenzoxazepine-5-monoacetic acid,
3 ( S )— 〔 1一エトキシカルボニル一 2— （ 4—ピぺリジニル）ェチ ノレ アミノー 4—ォキソ一 2, 3 , 4， 5—テトラヒ ドロ一 1， 5—ベ ンゾォキサゼピン一 5—酢酸、  3 (S) — [1-ethoxycarbonyl-12- (4-piridinyl) ethynoleamino-4-4-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzobenzoazepine-15-acetic acid,
3 ( S ) - [ 1一カルボキシ一 2 ( -ピぺリジニノレ） ェチノレ 〗アミ ノー 4一ォキソ一 2， 3 , 4, 5 テトラヒ ドロー 1， 5—ベンゾォキ サゼピン一 5—酢酸、 - 3 (S)-[1-carboxy-1 2 (-piridininole) ethynole 4-amino-1 4-oxo-1,2,3,4,5 tetrahydro-1,5-benzobenzoazepine-5-acetic acid,-
3 ( S )—〔 1—エトキシカルボ二ルー 4— ( 4一ピぺリジニル） ブチ ル ；ァミノ一 4—ォキソ一 2, 3, 4 , 5—テ トラヒ ドロ一 1 , 5—ベ ンゾォキサゼピン一 5—酢酸 3 (S) — [1-ethoxycarbinyl 4 -— (4-piridinyl) butyl; amino-4, oxo-1,2,3,4,5—tetrahydro-1,5, benzoxazepine-5 —Acetic acid
3 ( S )— 〔 1一力ルボキシー 4一 （ 4一ピぺリ ジニル） ブチル ]ァミ ノー 4一ォキソ一 2， 3， 4, 5—テトラヒ ドロー 1， 5—ベンゾォキ サゼビン一 5—酢酸、  3 (S) — [1-Ruboxyl 4- (4-piridinyl) butyl] amino 4 4-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzobenzoxazebine-15-acetic acid,
3 ( S )— 〔 ： L—エ トキシカノレボニル一 5— ( 4—ピペリジニル）ペン チル ]ァミノ一 4—ォキソ一 2， 3, 4, 5—テトラヒ ドロ一 1， 5— ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸、  3 (S) — [: L-ethoxycanolebonyl-5- (4-piperidinyl) pentyl] amino-1-4-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxase Pin one 5—acetic acid,
3 ( S )— 〔 1—力ルボキシ一 5— ( 4—ピペリジニル）ペンチル ]ァ ミノ一 4—ォキソ一 2， 3', 4, 5—テトラヒ ドロ一 1， 5—ベンゾォ  3 (S) — [1-Feboxyl-1-5- (4-piperidinyl) pentyl] amino-1 4-oxo-1,2,3 ', 4,5-tetrahydro-1,5-benzo
O PI キサゼピン— 5—酢酸、 O PI Xazepine—5-acetic acid,
3 ( S )— 〔 1—ェ トキシカルボ二ルー 6— ( 4 - -ピぺリジニル）へキ シル ] アミノー 4—ォキソ一 2, 3， 4， 5 —テトラヒ ドロー 1， 5— ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸、  3 (S) — [1-ethoxycarbonyl 6— (4 --piridinyl) hexyl] amino-4-oxo-1,2,3,4,5 —tetrahydro 1,5-benzobenzoxazepine One 5-acetic acid,
3 ( S )— 〔 1—力ルボキシ一 6— ( 4—ピぺリ ジニル）へキシル ：； 了 ミノー 4—ォキソ一 2， 3 , 4， 5—テ トラヒ ドロ一 1， 5—ベンゾォ キサゼピン一 5—酢酸、  3 (S) — [1-Feboxyl-6- (4-piridinyl) hexyl :; Rinnow 4-oxo-1,2,3,4,5—Tetrahydro-1,5-benzobenzoxazepine 5—acetic acid,
3 ( S )一 〔 1—エ トキシカルボニル一 7— ( 4—ピベリ ジニル）ヘプ チル〕 アミノー 4一ォキソ一 2， 3， 4， 5—テ トラヒ ドロー 1， 5—  3 (S) 1- [1-ethoxycarbonyl-1 7- (4-piberidinyl) heptyl] amino-4oxo-1,2,3,4,5-tetrahydrodraw 1,5-
ベンゾォキサゼピン一 5—酔酸、  Benzoxazepine 5-hydroxy acid,
3 ( S ) — [ 1—カルボキシー 7— ( 4—ピベリ ジニル）ヘプチル ] ァ ミノ一 4—ォキソ一 2， 3， 4， 5—テ トラヒ ドロ一 1， 5—ベンゾォ キサゼピン一 5—酢酸、  3 (S) — [1-carboxy-7- (4-piberidinyl) heptyl] amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzobenzoxazepine-15-acetic acid,
3 ( S )— 〔 1一エ トキシカルボ二ルー 8— （ 4—ピペリ ジニル）ォク チノレ ].アミ ノー 4—ォキソ一 2, 3， 4, 5—テ トラヒ ドロ一 1， 5—  3 (S) — [1-ethoxycarbonyl 8— (4-piperidinyl) octinole] .amino 4-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro-1,5-
ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸、 Benzoxazepine 5-acetic acid,
3 ( S )—〔 1—カルボキシ一 8— （ 4ーピペリ ジニル）ォクチル ] ァ ミノ一 4—ォキソ一 2， 3， 4, 5—テ トラヒ ドロ一 1， 5—ベンゾォ キサゼピン一 5—酢酸、  3 (S) — [1-carboxy-18- (4-piperidinyl) octyl] amino-4-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzobenzoxazepine-15-acetic acid,
3 ( S )—〔 1—カルボキシー 7—ェチルァミノへプチル ] アミノー 4  3 (S) — [1-carboxy-7-ethylaminoheptyl] amino-4
—ォキソ一 2， 3， 4 , 5—テトラヒ ドロ一 1， 5—ベンゾォキサゼピ ン一 5—酢酸、 —Oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro-1,1,5-benzoxazepine-15-acetic acid,
3 ( S )— 〔 1一カルボキシ 7—イ ソプロピノレア ミ ノ へプチノレ 」 了ミ ノ一 4一才キソ一 2, 3, 4, 5—テ トラヒ ドロー 1， 5—ベンゾォキ サゼピン一 5—酢酸、  3 (S) — [1-carboxy 7-isopropinorea mino heptinole 4 1-year-old 1,2,3,4,5-tetrahydro 1,5-benzoxazepine-5-acetic acid,
O PI O PI
ルレ> 管 WIP OO _iC 3 ( S )— 〔 1—カルボキシ一 7—ジメチルァミノヘプチル ]ァミノ一 4—ォキソ一 2， 3， 4， 5 —テトラヒ ドロ一 1, 5—ベンゾォキサゼ ピン一 5—酢酸、 -Relais> Tube WIP OO _iC 3 (S) — [1-Carboxy-7-dimethylaminoheptyl] amino-4-oxo-1,2,3,4,5—tetrahydro-1,5-benzobenzoxazepine-15-acetic acid,-
3 ( S )— 〔 1—カルボキシ一 5—ジェチルァミノペンチル ] ァミノ一 4—ォキソ一 2, 3， 4 , 5—テトラヒ ドロ一 1 , 5—ベンゾォキサゼ ピン一 5—酢酸、 3 (S) — [1-carboxy- 1-5-Jetylaminopentyl] amino-1 4-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzobenzoxazepine-15-acetic acid,
3 ( S )— 〔 1—力ルポキシー 5—ジプロピルアミノペンチル ]ァミノ 一 4—ォキソ一 2， 3 , 4 , 5—テトラヒ ドロー 1 , 5—ベンゾォキサ ゼピン一 5—酢酸、  3 (S) — [1-carboxylic acid 5-dipropylaminopentyl] amino-4-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzobenzozepine-5-acetic acid,
3 ( S ) — 〔 1—カルボキシ一 5—ジブチルァミノペンチル ]アミノー3 (S) — [1-carboxy-1-5-dibutylaminopentyl] amino-
4—ォキソ一 2 , 3 , 4 , ' 5—テトラヒ ドロー 1 , 5—ベンゾォキサゼ ピン一 5—酢酸、 -4-oxo-1,2,3,4, '5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine-5-acetic acid,-
3 ( S )— 〔 7—ァセトアミ ドー 1—カルボキシヘプチル〕 アミノー 4 —ォキソ一 2， 3 , 4 , 5—テ トラヒ ドロー 1 , 5—ベンゾォキサゼピ ン— 5—酢酸、 3 (S) — [7-acetamide 1-carboxyheptyl] amino-4—oxo-1,2,3,4,5—tetrahydro 1,5, benzobenzoxazepine-5-acetic acid,
3 ( S ) - [ 7—ベンズァミ ド— 1一力ルボキシへプチル ] ァミノ一 4 —ォキソ一 2 , 3 , 4 , 5—テ トラヒ ドロー 1 , 5—ベンゾォキサゼピ ン一 5—酢酸、  3 (S)-[7-benzamide-1-potency ruboxyheptyl] amino-4-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahi-draw 1, 5-benzoxazepine-5-acetic acid,
3 ( S )― [ 1—力ノレボキシ一 5—シクロペンチルペンチノレ ] アミノー 4—ォキソ一 2 , 3 , 4 , 5—テトラヒ ドロ一 1 , 5—ベンゾォキサゼ ピン一 5—詐酸、  3 (S)-[1-Forced norboxoxy 1-cyclopentylpentinole] amino-4-oxo-1, 2, 3, 4, 5-tetrahydro-1, 5-benzoxazepine-1-5-acid
3 ( S ) - [ 1—カルボキシ一 5—シク口へキシルペンチル ]ァミノ一 4—ォキソ一 2 , 3 , 4 , 5—テトラヒ ドロ一： I， 5—ベンゾォキサゼ ピン一 5—酢酸、  3 (S)-[1-carboxy-1-5-cyclohexylpentyl] amino-4-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro: I, 5-benzoxazepine-15-acetic acid,
3 ( S )—〔 1—力ノレボキシ一 7—シク口 へキシノレへプチノレ ] ア ミノー  3 (S) — [1—Norethoxy 1 7—Six-Mouth Hexinole Heptinole] Amino
O PI 4 - ォキソ一 2 , 3 , 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロー 1， 5—べンゾォキサゼ ピン— 5—酢酸、 O PI 4-oxo-1,2,3,4,5—Tetrahydro 1,5—Benzoxazepine—5-Acetic acid
3 ( S ) - Γ 1—カルボキシ一 7—ジブチルァミ ノへプチル 〕 ァミ ノ 一 4—ォキソ一 2 , 3， 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロー 1 , 5—ベンゾォキサゼ ピン一 5—酢酸、  3 (S) -Γ1-carboxy-1-7-dibutylamino heptyl] amino 4-oxo-1,2,3,4,5—tetrahydro 1,5, benzobenzoxazepine-5-acetic acid,
3 ( S ) - [ 5— （ 1ーァセチル一 4ーピペリ ジニル） 一 1—エ トキシ カルボ二ルペンチル 〕 ァミ ノ 一 4一才キソー 2 , 3 , 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1， 5—ベンゾォキサゼピン一 5 _酢酸、  3 (S)-[5- (1-acetyl-1-4-piperidinyl) -11-ethoxycarbonylpentyl] amino 41-year-old xo 2,3,4,5—tetrahydro-1,5- —Benzoxazepine monoacetic acid,
3 ( S )— 〔 5—（ 1一べンゾィルー 4—ピペリ ジニル ） 一 1ーェ トキ シカノレボニノレペンチノレ ァミ ノ 一 4一ォキソ一 2， 3， 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロー 1 , 5—ベンゾォ'キサゼピン一 5—酢酸、  3 (S) — [5— (1 Benzoyl 4-Piperidinyl) 1—1 Tok shika no reboninole pentino amide 1 4-oxo 1 2,3,4,5—Tetrahi draw 1 , 5—Benzo'xazepine-5-acetic acid,
3 ( S )— 〔 5 - ( 1—ベンジルー 4—ピペリ ジニル）一 1 --エ トキシ カルボ二ルペ ンチル ] アミ ノ ー 4一才キソ一 2， 3 , 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロー 1， 5—ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸、  3 (S) — [5- (1-Benzyl-4-piperidinyl) -1 1-ethoxycarbonyldipentyl] amino-4,1-year-old oxo-1,2,3,4,5—Tetrahi draw 1 , 5-benzoxazepine-5-acetic acid,
3 ( S. )— 〔 1一エ トキシカルボニル一 3— （ 1一才キソ一 2—イ ソィ ン ドリ ニル ） プロ ピル 1 ァミ ノ 一 4—ォキソ一 2 , 3， 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 , 5—べンゾォキサゼピン一 5—酢酸、  3 (S.) — [1-ethoxycarbonyl 1 3— (1 1-year-old oxo 1- 2—isoindolinyl) propyl 1 amino 1- 4-oxo 1, 2,3,4,5-tetra Lahydro-1,5-benzobenzoxazepine-5-acetic acid,
3 ( S )—〔 1—カルボキシー 7—ピペリ ジノヘプチル ] アミ ノ ー 4一 才キソ一 2， 3 , 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロー 1 , 5—ベンゾォキサゼピン - 5 -酢酸、  3 (S) — [1-Carboxy-7-piperidinoheptyl] amino-4,3-year-old oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro 1,5-benzobenzoazepine-5-acetic acid,
3 ( S ) - [ 1—カルボキシー 5— （ 1—ピぺラジニル） ペンチル 〕 ァ ミ ノ 一 4—ォキソ一 2 , 3， 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 , 5—ベンゾォ キサゼピン一 5—酢酸、  3 (S)-[1-Carboxy-5- (1-pirazinyl) pentyl] amino-4, oxo-1,2,3,4,5—tetrahydro-1,5, benzobenzoxazepine-5 —Acetic acid,
3 ( S )— 〔 1一カルボキシー 5— ( 4—フエニル一 1—ピペラジニル） ペンチル ] ァミ ノ 一 4一ォキソ一 2， 3 , 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 ,  3 (S) — [1-Carboxy-5- (4-phenyl-1-piperazinyl) pentyl] amino-4,1-oxo-2,3,4,5—tetrahydro-1 1,
O PI 5—ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸、 O PI 5-benzoxazepine 5-acetic acid,
3 ( S )— 〔 1—カルボキシ一 5— { 4一（ 2—メ トキシフエニル）一 1ーピペラジニルペンチノレ 〕 アミノー 4—ォキソ一 2 , 3 , 4 , 5—テ トラヒ ドロー 1 , 5—ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸、  3 (S) — [1-Carboxy-5- {4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinylpentinole] amino-4-oxo-1,2,3,4,5—Tetrahi draw 1,5— Benzoxazepine 5-acetic acid,
3 C S ) - [ 1一カルボキシー 5—（ 4ーメチル一 1ーピペラジニル） ペンチル ]アミノー 4一ォキソ一 2 , 3 , 4 , 5—テトラヒ ドロ一 1 , 5—べンゾォキサゼピン一 5—酢酸、 3CS)-[1-Carboxy-5- (4-methyl-1-piperazinyl) pentyl] amino-4oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro-1,5, benzoxazepine-15-acetic acid,
3 ( S )— 〔 1一エトキシカルボ二ルー 3— ( 1—ォキソ一 1， 2 , 3 4ーテトラヒ ドロイ ソキノ リ ン一 2—ィノレ ）プロピル ] ァミノ一 4一才 キソ一 2， 3 , 4 , 5—テトラヒ ドロー 1 , 5—ベンゾォキサゼピン一 5—酷酸、 、  3 (S) — [1-ethoxycarbonyl 2— 3— (1-oxo-1,2,3 4-tetrahydrodoxoquinoline 1—2-inole) propyl] amino 4 1-year-old xo 1,2,3,4, 5-tetrahydro 1, 5-benzobenzoazepine-5-acid,
3 ( S )— 〔 I—カルボキシ一 5—ピペリジノペンチル ]アミノ一 4一 ォキソ一 2 , 3 , 4 , 5—テトラヒ ドロー 1 , 5—べンゾォキサゼピン 一 5一酢酸、  3 (S) — [I-carboxy-5-piperidinopentyl] amino-4-1,2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro 1,5, -benzoxazepine-15-acetic acid,
3 ( S ) - [ 1 カルボキシー 7—モルホリノへプチル ]ァミノ一 4— ォキソ一 2 , 3 4 , 5—テトラヒ ドロー 1 , 5—ベンゾォキサゼピン ― 5—酢酸、  3 (S)-[1 carboxy-7-morpholinoheptyl] amino-4-oxo-1,2,34,5-tetrahydro-1,5-benzobenzoazepine-5-acetic acid,
3 ( S ) - [ 1 カルボキシ一 7 ( 4—ベンジルピペリジノ ）へプチ ル ] アミノー 4 ォキソ一 2 , 3 , 5—テ卜ラヒ ドロ一 1 , 5—べ ンゾォキサゼピン一 5—酢酸、  3 (S)-[1 carboxy-17 (4-benzylpiperidino) heptyl] amino-4oxo-1,2,3,5-tetrahydro-1,5, benzobenzozepine-5-acetic acid,
3 ( S )— 〔 1—力ルボキシ一 7 { 2 , 3 4 5—テトラヒ ドロー 3 (S) — [1—Rubixin 7 {2, 3 4 5—Tetrahydrau
3 ( 1 ii ) ベンゾァゼピン一 3—イノレ }ヘプチル 〕 ァミノ一 4—ォキソ — 2 , 3 , 4 , 5—テ トラヒ ドロー 1 , 5—べンゾォキサゼピン一 5— 酢酸、 3 (1 ii) Benzozepine-3-inole} heptyl] Amino-4-oxo-2, 3, 4, 5-TetrahiDraw 1, 5-Benzoxazepine-1-5-acetic acid,
などの化合物があげられる。 ohm 化合部（ I ) の塩としては、 たとえば塩酸塩， 臭化水素酸塩， 硫酸塩， 硝酸塩， '纏酸塩などの無機酸塩、 たとえば酢酸塩， 酒石酸塩.， クェン酸 塩， フマール酸塩， マレイ ン酸塩， トルエンスルホン酸塩， メ タ ンスル ホン酸塩などの有機酸塩、 たとえばナ ト リ ウム塩， カ リ ウム塩， カルシ ゥ厶塩， アルミ ニウム塩などの金属塩、 たとえばト リェチルァ ミ ン塩， グァニジン塩， アンモニゥム塩， ヒ ドラジン塩， キニーネ塩， シンコニ ン塩.などの塩基との塩などの薬理学的に許容されうる塩があげられる。 本発明化合物（ I )はたとえば式 And the like. ohm Salts of compound (I) include, for example, hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, nitrates, inorganic salts such as formates, such as acetates, tartrates, citrates, fumarates , Maleate, toluenesulfonate, methansulfonate, and other organic acid salts such as sodium salts, calcium salts, calcium salts, aluminum salts, and other metal salts; Examples include pharmacologically acceptable salts such as salts with bases such as lyethylamine salt, guanidine salt, ammonium salt, hydrazine salt, quinine salt, and cinchonine salt. The compound (I) of the present invention has, for example, the formula
( II )
Figure imgf000023_0001
(II)
Figure imgf000023_0001
〔式中、 各記号は前記と同意義。 ]で表わされる化合物と式
Figure imgf000023_0002
Wherein each symbol is as defined above. And a compound represented by the formula
Figure imgf000023_0002
〔式中、 ； 3， R4 は前記と同意義。 ]で表わされる化合物を還元的条件 下に縮合反応させることによって製造することができる。 Wherein, 3 and R 4 are as defined above. Can be produced by subjecting a compound represented by the formula [1] to a condensation reaction under reducing conditions.
該還元的条件としてはたとえば白金、 パラジウム、 ラネーニッケル、 ロジウムなどの金属やそれらと任意の担体との混合物を触媒とする接触 還元、 たとえば水素化リ チウムアルミ ニウム,. 水素化ホウ素リ チウム， シァノ水素化ホウ素リ チウム， 水素化ホウ素ナ ト リ ウム， シァノ水素化 ホウ素ナト リゥムなどの金属水素化合物による還元、 金属ナト リ ウム， 金属マグネシウムなどとアルコール類による還^ 鉄， 亜鉛などの金属 と塩酸， 酢酸などの酸による還元、 電解還元、 還元酵素による還元など  Examples of the reducing conditions include catalytic reduction using a catalyst such as a metal such as platinum, palladium, Raney nickel, and rhodium or a mixture of the metal and an optional carrier, for example, lithium aluminum hydride, lithium borohydride, cyano hydride. Reduction with metal hydrides such as lithium borohydride, sodium borohydride, sodium borohydride, metal with sodium, metal magnesium, etc. and metal such as iron, zinc and hydrochloric acid, acetic acid Such as acid reduction, electrolytic reduction, reduction with reductase, etc.
ΟΜΡΙΟΜΡΙ
WIPO の反応条件をあげることができる。 上記反応は通常水または有機溶媒 (例、 メ タノール， エタノール， ェチルエーテル， ジォキサン， メ チレ ンク ロ リ ド， ク ロ ロホメレム， ベンゼン， トノレエ ン， 酔酸， ジメチノレホノレ ムアミ ド， ジメチルァセトアミ ド）の存在下に行われ、 反応温度は還元 手段によって異なるが一般には— 2 0 °C〜十 1 0 ( 。C程度が好ましい。 本反応は常圧で充分目的を達成することができる力5'、 都合によつて加圧 あるいは減圧下に反応を行なつてもよい。 WIPO Reaction conditions can be raised. The above reaction is usually carried out using water or an organic solvent (eg, methanol, ethanol, ethyl ether, dioxane, methylene chloride, chlorohomelem, benzene, tonolene, drusic acid, dimethinolehonolemamide, dimethylacetamide). done in the presence, in different but generally the reaction temperature is reduced means - 2 0 ° Celsius to ten 1 0 (force 5 about .C preferably this reaction can achieve a sufficient object at atmospheric pressure '. The reaction may be carried out under increased or reduced pressure as appropriate.
また、 本発明化合物（ I )はたとえば式  The compound (I) of the present invention is, for example, a compound represented by the formula
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0001
[式中、 各記号は前記と同意義。 〕で表わされる化合物を脱水閉環反応 に付すことによつても製造することができる。 該脱水閉環反応としては たとえば通常のぺプチドにおけるアミ ド結合形成反応によって行なうこ とができる。 すなわちジシク ロへキシルカルボジイ ミ ド， N , カル ボエルジイ ミダゾ—ル， ジフエ二ルリ ン酸アジ ド， シァノ リ ン酸ジェチ ルなどのペプチド形成試薬を単独で用いるか、 もしくは、 通常の無機酸Wherein each symbol is as defined above. Can be also produced by subjecting the compound represented by the formula The dehydration ring closure reaction can be performed, for example, by an amide bond forming reaction in a normal peptide. That is, a peptide-forming reagent such as dicyclohexylcarbodiimide, N, carboediimidazole, diphenyluric acid azide, or cyanophosphoric acid methyl ester may be used alone, or a common inorganic acid may be used.
(例、 塩化水素， 硫酸， 硝酸， 臭化水素）を加えて化合物（ )のアミ ノ基をプロ トン化し、 次いで、 たとえば 2， 4 , 5—トリクロロフエノ 一ノレ， ぺ.ンタクロロフエノ 一ノレ， ペンタフノレオロフエノーノレ- 2—ニ ト ロフエノ一ルまたは 4 —二 トロフエノールなどのフエノ一ル類または N(Eg, hydrogen chloride, sulfuric acid, nitric acid, hydrogen bromide) to convert the amino group of the compound () into a proton, and then, for example, 2,4,5-trichlorophenol, pentachlorophenol, Phenols such as pentaphenoleolophenol-2--2-nitrophenol or 4-nitrophenol or N
—ヒ ドロキシスク シンイ ミ ド， 1—ヒ ドロキシベンズト リ アゾーノレ， N —セ ドロキシピぺリ ジンなどの N—ヒ ドロキシ化合物をジシク ロへキシ N-hydroxy compounds such as —hydroxyscinimide, 1—hydroxybenztriazolone, and N—cedroxypiperidine
ΟΜΡΙ WIPO ルカルボジィ ミ ドなどの触媒の存在下に縮合させ、 活性なヱステル体に 変換した後、 環化させることによって行なうことができる。 環化反応は, 化合物（ IV )をそのままあるいは化合物（ IV )の活性化されたエステル に変換するいずれの場合も、 好ましくは有機塩基、 たとえば四級アンモ 二ゥム塩または三級アミ ン類（例、 ト リ ェチルァミ ン， N—メ チルピぺ リ ジン）の添加によって促進させることができる。 反応温度は通常一 20 〜+ 5 0てであり、 好ましくは室温付近であり、 通常用いる溶媒として はたとえばジォキサン， テトラヒ ドロフラ ン， ァセトニト リル， ピリジ ン， N , N—ジメ チルホルムアミ ド， N , N—ジメ チルァセ トアミ ド， ジメ チルスルホキシ ド， N—メ チルピロ リ ドン， ク ロ口ホルム， 塩化メ チレンなどがあげられ、 単'独もしくは混合溶媒として用いてもよい。 ΟΜΡΙ WIPO It can be carried out by condensing in the presence of a catalyst such as rucarbodimid, converting it into an active ester form, and then cyclizing it. The cyclization reaction is preferably carried out in any case of converting the compound (IV) as it is or an activated ester of the compound (IV), preferably with an organic base such as a quaternary ammonium salt or a tertiary amine ( For example, it can be promoted by the addition of triethylamine, N-methylpiperidine). The reaction temperature is usually from 120 to +50, preferably around room temperature. Examples of commonly used solvents include, for example, dioxane, tetrahydrofuran, acetonitrile, pyridin, N, N-dimethylformamide, N, N —Dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, N-methylpyrrolidone, culoform, methylene chloride, etc., which may be used singly or as a mixed solvent.
本発明化合物はまた、 たとえば式  The compounds of the present invention can also be
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0001
〔式中、 ζは加水分解あるいは接触還元によつて脱離しうる保護基を示 し、 他の記号は前記と同意義。 ]で表わされる化合物を加水分解あるい は接触還元反応に付すことによって製造することもできる。 式（ V )に おいて ζで示される加水分解によって脱離し得る保護基としてはあらゆ る種類のァシル基ゃト リチル基が用いられるが、 とりわけベンジルォキ シカノレポ'二ノレ， ter t —ブトキシカノレポ'二ノレ， ト リ フノレオロアセチノレ， ト リ チルなどが比較的緩和な反応条件下での反応の場合有利である。 Z で示される接触還元によって脱離し得る保護基としてはたとえばベンジ [In the formula, ζ represents a protecting group which can be eliminated by hydrolysis or catalytic reduction, and other symbols are as defined above. Can be produced by subjecting the compound represented by the formula [1] to hydrolysis or catalytic reduction. In the formula (V), as the protecting group which can be eliminated by hydrolysis represented by ζ, all kinds of acyl groups and trityl groups are used, and in particular, benzyloxycanolepo'inole, tert-butoxycanolepo 'Ninole, trifnoroleoloacetylenole, trityl, etc. are advantageous when the reaction is carried out under relatively mild reaction conditions. Protecting groups which can be eliminated by catalytic reduction represented by Z include, for example, benzyl
f OMPI ル， ジフエニルメ チル， ベンジルォキシカルボニルなどが'あげられる。 本方法における加水分解反応は水またはたとえばメタノール， エタノー ル， ジォキサン， ピリ ジン， 酢酸， アセ ト ン， 塩化メ チレンなどの有機 溶媒あるいはそれらの混合溶媒中で行なわれ、 反応速度促進のため酸 (例、 塩酸， 臭化水素酸， 沃化水素酸， フッ化水素酸， 硫酸， メ タ ンス ノレホン酸， P— トルエンスルホン酸， ト リ フルォロ酢酸）あるいは塩基 (例、 水酸化ナ ト リ ウム， 水酸化力 リ ゥム， 炭酸力 リ ゥム， 炭酸水素ナ ト リ ウム， 酢酸ナ ト リ ウム， ト リェチルァミ ン）を添加して行なうこと もできる。 上記反応は通常一 2 0〜十 1 5 0て程度の範囲で行なわれる。 また本方法における接触還元反応は水またはたとえばメ タノール， エタ ノール， ジォキサン， テト'ラ ヒ ドロフランなどの有機溶媒あるいはそれ らの混合溶媒中、 たとえば白金， パラジウム一炭素などの適当な触媒の 存在下に行われる。 本反応は常圧または 1 5 0 程度までの圧力下、 常温ないし十 1 5 0 の温度で行われるが、 一般に常温常圧で充分反応 は進行する。 f OMPI , Diphenylmethyl, benzyloxycarbonyl and the like. The hydrolysis reaction in the present method is carried out in water or an organic solvent such as methanol, ethanol, dioxane, pyridine, acetic acid, acetate, methylene chloride or a mixed solvent thereof. For example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, hydrofluoric acid, sulfuric acid, methanol olenoic acid, P-toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid) or a base (eg, sodium hydroxide, Hydroxidizing rum, carbonated rum, sodium hydrogen carbonate, sodium acetate, and triethylamine) can also be added. The above reaction is usually performed in a range of about 120 to about 150. The catalytic reduction reaction in this method is carried out in water or an organic solvent such as methanol, ethanol, dioxane, or tetrahydrofuran or a mixed solvent thereof in the presence of a suitable catalyst such as platinum, palladium-carbon. Done in This reaction is carried out at normal temperature or at a temperature of from 150 to 150 under normal pressure or a pressure up to about 150, but the reaction generally proceeds sufficiently at normal temperature and normal pressure.
本発明化合物（ 〖 ）はまた、 たとえば式  The compound of the present invention (〖) also has the formula
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0001
〔式中、 各記号は前記と同意義。 〕で表わされる化合物において、 シァ ノ基を加溶媒分解することによつても製造することができる。 Wherein each symbol is as defined above. Can be also produced by solvolysis of a cyano group in the compound represented by the formula
上記加溶媒分解反応は水またはたとえばメ タノール， エタノール， ジ ォキサン， ピリ ジン， 酢酸， アセ ト ン， 塩化メ チレンなどの有機溶媒あ るいはそれらの混合溶媒中で行なわれ、 反応速度促進のため酸（例、 塩 化水素， 臭化水素， 沃化水素， フッ化水素 硫酸， メ タ ンスルホン酸， p一 トルエンスルホン酸， ト リフルォロ酢酸）あるいは塩基（例、 水酸 化ナト リ ウム， 水酸化力リゥム， 炭酸力リゥム， 炭酸水素ナト リ ウム， 酢酸ナ ト リ ウム， ト リェチルァミ ン）を添加して行なうこともできる。 反応は通常— 2 0〜十 1 5 0て程度の範囲で行なわれる。 The solvolysis reaction is carried out using water or an organic solvent such as methanol, ethanol, dioxane, pyridine, acetic acid, acetate, or methylene chloride. Alternatively, the reaction is performed in a mixed solvent thereof, and an acid (eg, hydrogen chloride, hydrogen bromide, hydrogen iodide, hydrogen fluoride, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, trifluorene) is used to promote the reaction rate. Acetic acid) or a base (eg, sodium hydroxide, hydroxide, carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium acetate, triethylamine) can be added. The reaction is usually carried out in a range of about −20 to about 150.
化合物（ I )はまた化合物（ II )に式  Compound (I) also has the formula
R4 - CHCOO R3 R 4 -CHCOO R 3
( VI ) (VI)
W a W a
〔式中、 および は前記と同意義、 Wa はハロゲンもしくは式 RaS 02— 0—で表わされる基（ Ra は低級アルキル， フエニルまたは P 一 ト リ ルを示す。 ）を示す。 〕で表わされる化合物を反応させることに よって製造することもできる。.反応は適当な溶媒中両者を— 2 0〜+ 1 5 0て程度の温度範囲に保つことによって進行する。 この際、 反応速 度促進の目的で脱酸剤としてたとえば炭酸力リウム， 水酸化ナト リウム, 炭酸水素ナ ト リ ウム， ピリ ジン， ト リ ェチルァ ミ ンなどの塩基を反応系 中に共存させることもできる。 Wherein and are as defined above, W a is halogen or wherein R a S 0 2 - shows a 0 group represented by (R a represents lower alkyl, phenyl or P one Application Benefits Le.). Can be produced by reacting the compound represented by the formula The reaction proceeds by keeping both in a suitable solvent in a temperature range of about −20 to +150. At this time, a base such as potassium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydrogencarbonate, pyridine, triethylamine, etc. is coexisted in the reaction system as a deoxidizing agent for the purpose of accelerating the reaction speed. Can also.
本発明化合物（ I )はまた、 たとえば式  The compound (I) of the present invention can also be prepared, for example, by a compound of the formula
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0001
[式中、 各記号は前記と同意義。 〕で表わされる化合物に式 Wherein each symbol is as defined above. The compound represented by the formula
V-., ^.ίΰ Wb - ( CH2 ) m- Y ( K )V-., ^ .Ίΰ W b- (CH 2 ) m -Y (K)
[式中、 Wbはハロゲンもしくは式 Rb S02— 0—で表わされる基（Rb は低級アルキル， フエニルまたは P— ト リ ルを示す。 ）を示し、 mおよ び Yは前記と同意義《Jで表わされる化合物を反応させることによって製 造することもできる。 反応は適当な 'β中、 両者を一 2 0〜十 1 5 0 °C程度の 温度範囲に保つことによって進行する。 この際、 たとえば炭酸カ リ ウム, 水酸化ナト リ ウム， 水素化ナトリゥムなどの塩基を反応系に共存させて 行なうことができる。 [Wherein, W b represents a halogen or a group represented by the formula R b S0 2 —0— (R b represents lower alkyl, phenyl or P-tolyl), and m and Y are as defined above. It can also be produced by reacting a compound represented by the same meaning << J. The reaction proceeds by maintaining both in a suitable 'β in a temperature range of about 120 to 150 ° C. At this time, the reaction can be carried out in the presence of a base such as potassium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydride and the like in the reaction system.
化合物（ I )において R3 が水素、 あるいは Zおよび Yがカルボキシ ルである場合は、 R3 が低級（ ς^— 4 ) アルキル、 あるいは/および γ が低級（ C 1一 4 ：) アルコキ'シ力ルポニルであるェステル化合物を加水分 解反応あるいは脱離反応に付すことによって、 また R3 がベンジル、 あ るいはノおよび Υがべンジルォキシカルボニルであるべンジルエステル 化合物の接触還元によっても化合物（ I )を製造することができる。 また、 化合物（ I )において R3 が低級（（ ト 4 ) アルキル、 あるい は Zおよび Yが低級（ Ci— 4 ) アルコキシカルボニルである場合は、 R3 が水素、 あるいは/および Yがカルボキシルである化合物をエステル化 反応に付すことによっても製造することができる。 When the compound (I) in R 3 are hydrogen or Z and Y, are carboxyl is, R 3 is a lower (ς ^ - 4) alkyl or / and γ is a lower (C 1 one 4 :) alkoxy 'sheet, By subjecting the ester compound, which is a carbonyl compound, to a hydrolysis or elimination reaction, or by catalytic reduction of a benzyl ester compound in which R 3 is benzyl, or ノ and Υ is benzyloxycarbonyl. I) can be manufactured. When R 3 is a lower (( 4 ) alkyl) or Z and Y are lower (Ci- 4 ) alkoxycarbonyl in the compound (I), R 3 is hydrogen, and / or Y is a carboxyl. It can also be produced by subjecting a compound to an esterification reaction.
また、 化合物（ I )において Yがエステル化あるいはアミ ド化された カルボキシルである場合は、 たとえば式  When Y in compound (I) is a carboxyl esterified or amidated, for example,
( X )
Figure imgf000028_0001
(X)
Figure imgf000028_0001
〔式中、 各記号は前記と同意義。 〕で表わされる化合物に式 R5 - H ( ) Wherein each symbol is as defined above. The compound represented by the formula R 5 -H ()
[式中、 R5 は低級アルコール残基， フエニル低級アルコール残基また は低級アルキルあるいはフエ二ル低級アルキルで力ルボキシル基が保護 されていてもよい α —アミノ酸残基を示す。 〕で表わされる化合物を縮 合反応させることによつても製造することができる。 [In the formula, R 5 represents a lower alcohol residue, a phenyl lower alcohol residue or an α-amino acid residue which may be protected with a lower alkyl group or a phenyl lower alkyl group. Can be also produced by subjecting the compound represented by the formula
さらに、 上記縮合反応で得られる式  Further, the formula obtained by the above condensation reaction
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0001
〔式中、 R5 は低級アルキルまたはフエニル低級アルギルでカルボキシ ル基が保護された《—ァミノ酸残基を示し、 他の記号は前記と同意義。〕 で表わされる化合物をたとえば加水分解反応， 脱離反応， 接触還元反応 に付すことにより、 式 - [In the formula, R 5 represents a <<-amino acid residue in which a carboxy group is protected by lower alkyl or phenyl lower argyl, and other symbols are as defined above. Is subjected to, for example, a hydrolysis reaction, an elimination reaction, or a catalytic reduction reaction to obtain a compound represented by the formula-
Figure imgf000029_0002
Figure imgf000029_0002
〔式中、 R5'は《—アミノ酸残基を示し、 他の記号は前記と同意義。 〕 で表わされる化合物を得ることもできる。 [In the formula, R 5 ′ represents << — an amino acid residue, and other symbols are as defined above. ] The compound represented by these can also be obtained.
反応に支障を及ぼす可能性のある基を有する化合物を使用する場合、 〔例、 化合物（ H ) と（ H )または（ VI )の反応 ]、 自体公知の保護基 (^例- ベ.ンジルォキシカノレポ'ニル， ter t —ブトキシカノレポ'ニル， ク ロ f OMPI ロアセチル， フタルイ ミ ド， スクシンイ ミ ド）でかかる基を保護して反 応に付し、 反応後自体公知の脱保護反応に付し、 目的とする化合物を得 ることもできる。 When a compound having a group that may interfere with the reaction is used, [Example, reaction of compound (H) with (H) or (VI)], a protecting group known per se (^ Example-Benzylo) Xycanolepon'nil, tert-butoxycanolepon'nil, black f OMPI The desired compound can also be obtained by protecting such a group with a reaction such as roacetyl, phthalimid or succinimido) and subjecting it to a reaction, followed by a deprotection reaction known per se after the reaction.
たとえば式（ I )中、 がたとえばァミノ， モノ もしくはジ低級ァ ルキルア ミ ノ ， ァシルアミ ノまたはシク 口アルキルァミ ノ で置換された アルキル基の場合、 式  For example, in formula (I), when is an alkyl group substituted by, for example, amino, mono- or di-loweralkylamino, acylamino or cycloalkylamino,
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0001
〔式中、 Aは直鎖状もしくは分枝状の炭素数 ι〜 ι 6程度のアルキレン を、 RGおよび はそれぞれ、.水素， 低級（ C i — ソ /ノレ干ノレ， 了ソゾレ， シクロアルキルを示し、 他の記号は前記と同意義 ]で表わすことができ、 該化合物はたとえば次のようにして製造することができる。 化合物（H) と式 - A - CHCOO R3 C I') In the formulas, A is a linear or branched alkylene having Iota～ iota about 6 carbon, R G and are each hydrogen, a lower (C i -. Source / Honoré interference Honoré, Ryo Sozore, cycloalkyl And the other symbols have the same meanings as defined above], and the compound can be produced, for example, as follows: Compound (H) and a compound represented by the formula -A-CHCOO R 3 C I ')
R  R
W c  W c
C式中、 Wcはハロゲンもしくは式 Rg S 02— 0—で表わされる基（式中、 Rg は低級アルキル， フエニルまたは P— ト リ ルを示す）を、 Reおよ び Rf の一方が水素を、 他方は保護基（例、 ベンゾィル， ァセチル）を 示すか、 両者が隣接する窒素原子とともにフタルイ ミ ド， スクシンィ ミ ドを示し、 他の記号は前記と同意義 ]で表わされる化合物を反応させて、 In C type, W c is halogen or wherein R g S 0 2 - (wherein, R g is a lower alkyl, showing the phenyl or P- Application Benefits Le) groups represented by 0 and, R e and R One of f represents hydrogen and the other represents a protecting group (eg, benzoyl, acetyl), or both represent phthalimid and succinimide together with adjacent nitrogen atoms, and the other symbols have the same meanings as above. Reacting the compound
·¾い、 ·
OMPIOMPI
' Wi?。一 式 'Wi ?. one formula
3 d a')
Figure imgf000031_0001
3 d a ')
Figure imgf000031_0001
〔式中、 各記号は前記と同意義 ]で表わされる化合物を得た後、 化合物[Wherein the symbols are as defined above.]
( l a ) を脱保護反応に付すと、 式 When (l a) is subjected to a deprotection reaction, the formula
Figure imgf000031_0002
Figure imgf000031_0002
[式中、 各記号は前記と同意義〗で表わされる化合物が得られる。 [Wherein each symbol has the same meaning as defined above].
式（l a )中、 Rcまたは,/および Raが低級アルキルまたはシク口アル キルである化合物は、 たとえば対応するアルデヒ ドまたはケトンと化合 物（l b )を通常水または有機溶媒（例、 アルコール， エーテル， テ ト ラ ヒ ドロフラ ン， ジメ チルホルムアミ ド， ァセ トニ ト リ ル）中またはそれ らの混合溶媒中、 — 2 0〜十 1 0 0て程度の温度範囲で還元的条件下で 反応させることによって製造することができる。 該還元的条件としては たとえば白金、 ラネーニッケル， パラジウムなどの金属やそれらと任意 の担体との混合物を触媒とする接触還元、 たとえば水素化リチウムアル ミ ニゥム， 水素化ホウ素リ チウム， シァノ水素化ホウ素リ チウム， 水素 WIPO 化ホウ素ナ ト リ ウム， シァノ水素化ホゥ素ナト リウムなどの金属水素化 合物による還元、 金属ナト リウム， 金属マグネシウムなどのアルコール 類による還元、 鉄， 亜鉛などの金属と塩酸， 酢酸などの酸による還元、 電解還元、 還元酵素による還元などの反応条件をあげることができる。 また、 式（l a )中、 または Zおよび がァシルである化合物は、 酸 無水物， 酸ハライ ドなどの活性化された有機酸誘導体と化合物（l b )を、 通常水または有機溶媒（例、 酢酸エ^ル， 塩化メチレン， エーテル， ベ ンゼン， トルエン, ト リ エチノレアミ ン， ジメ チルホルムアミ ド）中また はそれらの混合溶媒中、 — 2 0〜十 I 5 0て程度の温度範囲で反応させ ることによって製造することができる。 この際、 反応速度促進のため、 有機塩基（例、 ト リェチル 'ァミ ン， ピコ リ ン， ピリ ジン ）、 無機塩基 (例、 炭酸水素ナトリゥム ）を加えてもよい。 In the formula (la), a compound in which R c or, and / or Ra is a lower alkyl or a cycloalkyl is, for example, a compound (lb) corresponding to a corresponding aldehyde or ketone is usually converted to water or an organic solvent (eg, alcohol). , Ether, tetrahydrofuran, dimethylformamide, and acetonitrile) or in a mixed solvent thereof — under reducing conditions in a temperature range of about 20 to about 100 It can be manufactured by doing. Examples of the reducing conditions include catalytic reduction using a catalyst such as a metal such as platinum, Raney nickel, or palladium or a mixture thereof with an optional carrier, such as lithium aluminum hydride, lithium borohydride, lithium cyanoborohydride. Titanium, hydrogen WIPO Reduction with metal hydrides such as sodium borohydride and sodium borohydride, reduction with alcohols such as sodium and magnesium, metals such as iron and zinc and acids such as hydrochloric acid and acetic acid Reaction conditions, such as reduction by electrolysis, electrolytic reduction, and reduction by reductase. In the formula (la), or a compound in which Z and are acyl, an activated organic acid derivative such as an acid anhydride or an acid halide and the compound (lb) are usually combined with water or an organic solvent (eg, acetic acid). Reaction in a solvent such as ethyl, methylene chloride, ether, benzene, toluene, triethynoleamine, dimethylformamide) or a mixed solvent thereof at a temperature in the range of about 20 to about 50. Can be manufactured by At this time, an organic base (eg, triethylamine, picolin, pyridine) or an inorganic base (eg, sodium bicarbonate) may be added to promote the reaction rate.
式（ I )において、 R4 が複素脂環基で置換されたアルキル基であり、 かつ該ァルキル基と結合する複素脂環基中の原子が窒素原子である場合 には、 たとえば化合物（l b )と式
Figure imgf000032_0001
In the formula (I), when R 4 is an alkyl group substituted with a heteroalicyclic group and the atom in the heteroalicyclic group bonded to the alkyl group is a nitrogen atom, for example, the compound (lb) And expression
Figure imgf000032_0001
o n e ,  o n e,
[式中、 X1 は環構成原子団を示し、 式一 Ν ζ^^2 ;^1として複素脂 環基を示す〗で表わされる化合物を還元的条件下に縮合反応させること によっても製造することができる。 [In the formula, X 1 represents a ring-constituting atomic group, and is also produced by subjecting a compound represented by the formula: Ν ^^ 2 ; ^ 1 , which represents a heteroalicyclic group to a condensation reaction under reducing conditions. be able to.
該還元的条件としてはたとえば白金、 ラネーニッケル， パラジウム， 口ジゥムなどの金属やそれらと任意の担体との混合物を触媒とする接触 還元、 たとえば水素化リ チウムアルミニウム， 水素化ホゥ素リチウム， シァノ水素化ホゥ素リ チウム， 水素化ホゥ素ナ ト リ ウム， シァノ水素化 WIPO ホウ^ナ ト リ ウムなどの金属水素化合物による還元、 金属ナ ト リ ウム， 金属マグネシウムなどとアルコール類による還元、 鉄， 亜鉛などの金属 と塩酸， 酢酸などの酸による還元、 電解還元、 還元酵素による還元など の反応条件をあげることができる。 上記反応は通常 kまたは有機溶媒 (例、 メ タノール， エタノール， ェチルエーテル， ジォキサン， メ チ-レ ンクロリ ド， クロ口ホルム， ベンゼン， トノレエン， 酔酸， ジメ チノレホノレ ムアミ ド， ジメ チルァセ ト ァミ ド）の存在下に行われ、 反応温度は還元 手段によって異なるが一般には— 2 0 〜 + 1 0 0 て程度が好ましい。 本反応は常圧で充分目的を達成することができるが、 都合によって加圧 あるいは減圧下に反応を行なってもよい。 Examples of the reducing conditions include catalytic reduction using a catalyst such as a metal such as platinum, Raney nickel, palladium, and mouth metal or a mixture thereof with an optional carrier, for example, lithium aluminum hydride, lithium borohydride, cyano hydride. Borohydride, sodium borohydride, hydrogen cyano WIPO Reduction with metal hydrides such as sodium, reduction with sodium and metal magnesium and alcohols, reduction with metals such as iron and zinc and acids such as hydrochloric acid and acetic acid, electrolytic reduction, reductase The reaction conditions such as reduction by the reaction can be raised. The above reaction is usually carried out with k or an organic solvent (eg, methanol, ethanol, ethyl ether, dioxane, methylene chloride, chloroform, benzene, tonoleene, drusic acid, dimethinolehonoramide, dimethyl acetate). The reaction temperature is different depending on the reducing means, but it is generally preferably about −20 to +100. This reaction can sufficiently achieve its purpose at normal pressure, but may be carried out under increased or reduced pressure depending on circumstances.
また、 本発明化合物（ Γ )において、 が複素脂環基で置換された アルキル基であり、 かつ該アルキル基と結合する複素脂環基中の原子が 窒素原子である場合にはたとえば化合物（l b ) と式 wd \ In the compound of the present invention (本), when is an alkyl group substituted with a heteroalicyclic group, and an atom in the heteroalicyclic group bonded to the alkyl group is a nitrogen atom, for example, the compound (lb ) And the expression w d \
H ； X2 (皿）H; X 2 (dish)
W , W,
〔式中、 W^1はハロゲンまたは式 RhS 02— 0— (式中、 ： h は低級アル キル， フエニルまたは p— ト リ ルを示す）で表わされる基を示し、 X2 は環構成原子団を示し、式一 N X 2として複素脂環基を示す〕で表わされ る化合物を反応させることによつて製造することができる。 [Wherein, W ^ 1 represents a halogen or a group represented by the formula R h S 0 2 — 0— (where: h represents lower alkyl, phenyl or p-tolyl), and X 2 represents A ring-constituting atomic group, and a heteroalicyclic group as NX 2 in formula (1)].
反応は適当な溶媒あるいは混合溶媒中両者を— 2 0〜十 1 5 0 °C程度 の温度範囲に保つことによって進行する。 この際、 反応速度促進の目的 で脱酸剤としてたとえば炭酸カリウム， 水酸化ナト リウム， 炭酸水素ナ ト リ ウム， ピリジン， ト リェチルアミ ンなどの塩基を反応系中に共存さ せることもできる。  The reaction proceeds by maintaining both in a suitable solvent or a mixed solvent in a temperature range of about −20 to about 150 ° C. At this time, a base such as potassium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, pyridine, or triethylamine can be coexisted in the reaction system as a deoxidizing agent for the purpose of accelerating the reaction rate.
ΟΜΡί 本発明化合物（ I )において、 が複素脂環基で置換されたアルキ ル基であり、 かつ該複素脂環基中に無置換ィ ミ ノ基を有する場合には、 式（ I )中の基 R4が複素脂環基で置換されたアルキル基であり、 かつ 該複素脂環基中にベンジルイ ミノ基またはァシルイ ミ ノ基を有する化合 物を接触還元反応、 脱離反応あるいは加溶媒分解反応に付すことによつ て製造することができる。 ΟΜΡί In the compound (I) of the present invention, when is an alkyl group substituted with a heteroalicyclic group and the heteroalicyclic group has an unsubstituted imino group, the group represented by the formula (I) R 4 is an alkyl group substituted with a heteroalicyclic group, and a compound having a benzylimino group or an acylimino group in the heteroalicyclic group is subjected to a catalytic reduction reaction, elimination reaction or solvolysis reaction. It can be manufactured by attaching.
本方法における接触還元反応は水またはたとえばメタノール， 酢酸ェ チル， エタノール， ジォキサン， テ ト ラ ヒ ドロフランなどの有機溶媒あ るいはそれらの混合溶媒中、 たとえばパラジウム一炭素などの適当な触 媒の存在下に行われる。 本反応は常圧または 1 5 0 程度までの圧 力下、 常温ないし十 1 5 0'ての温度で行われる。 The catalytic reduction reaction in this method is carried out in the presence of water or an organic solvent such as methanol, ethyl acetate, ethanol, dioxane, tetrahydrofuran or a mixed solvent thereof, for example, a suitable catalyst such as palladium-carbon. Done below. This reaction is under pressure to atmospheric pressure or 1 5 0 C., at a temperature of Te room temperature to tens 1 5 0 '.
また本方法における加溶媒分解ある 、は脱離反応は水またはたとえば メ タノーノレ， ェタノ一ノレ， 酔酸ェチノレ， ク ロロホノレム， テ ト ラヒ ドロフ ラ ン， ジォキサン， ピリ ジン，.酢酸， アセ ト ン， 塩化メ チレンなどの有 機溶媒あるいはそれらの混合溶媒中で行なわれ、 酸（例、 塩化水素， 臭 化水素， フッ化水素， 沃化水素， 硫酸， メ タ ンスルホン酸， P— トルェ ンスルホン酸， トリフルォロ酢酸）あるいは塩基（例、 水酸化ナト リウ ム， 水酸化カ リウム， 炭酸カ リ ウム， 炭酸水素ナ ト リ ウム， 炭酸ナ ト リ ゥム， 酢酸ナト リ ウム ）を添加して行なうこともできる。 上記反応は通 常一 2 0〜+ 1 5 0 程度の範囲で行なわれる。  In the present method, solvolysis or elimination reaction may be carried out with water or, for example, methanol or ethanol, ethanoline sulphate, chlorophonolem, tetrahydrofuran, dioxane, pyridine, acetic acid, acetate, The reaction is carried out in an organic solvent such as methylene chloride or a mixed solvent thereof, and an acid (eg, hydrogen chloride, hydrogen bromide, hydrogen fluoride, hydrogen iodide, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, Trifluoroacetic acid) or a base (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium carbonate, sodium acetate) may be added. it can. The above reaction is usually carried out in a range of about 120 to +150.
式（ I )中の基 R4 が複素脂環基で置換されたアルキル基であり、 か つ該複素脂環基中に低級（ — 4 ) アルキル， ァラルキルもしくはァシ ルで置換されたィ ミ ノ基を有する化合物は、 式（ I )中基 R4が複素脂 環基で置換されたアルキル基であり、 かつ該複素脂瑷基中に無置換ィ ミ ノ基を有する化合物と式 An alkyl group which group R 4 in formula (I) are substituted with heteroalicyclic group, a lower during or One plurality Motoabura ring group (- 4) alkyl, I Mi substituted with Ararukiru or § Shi Le The compound having a non-amino group is an alkyl group in which the group R 4 in the formula (I) is substituted with a heteroalicyclic group, and a compound having an unsubstituted imino group in the heteroaliphatic group.
OMPI R6 一 we ( ¾nOMPI R 6 i we (¾n
〔式中、 R6 は低級アルキル， ァラルキルまたはァシルを示し、 Weは ハロゲンまたは式 I^ S O s—O— (式中、 R i は低級アルキル， フエニル または P—ト リルを示す）で表わされる基を示す。 〕で表わされる化合 物を反応させることによって得ることができる。 反応は適当な溶媒中両 者を一 2 0〜十 1 5 0て程度の温度範囲に保つことによって進行する。 この際、 反応速度促進の目的で脱酸剤としてたとえば炭酸カ リ ウム， 水 酸化ナ ト リ ウム， 炭酸水素ナ ト リ ウム， ピリ ジン， ト リ ェチルァミ ンな どの塩基を反応系中に共存させることもできる。 Represented by wherein, R 6 represents a lower alkyl, Ararukiru or Ashiru, W e is (In the formula, R i is a lower alkyl, a phenyl or P- preparative Lil) halogen or the formula I ^ SO s-O- Represents a group to be ] Can be obtained by reacting the compound represented by the formula The reaction proceeds by maintaining both in a suitable solvent at a temperature in the range of about 120 to about 150 ° C. At this time, a base such as potassium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydrogencarbonate, pyridine, triethylamine, etc. is coexisted in the reaction system as a deoxidizing agent for the purpose of accelerating the reaction rate. You can also.
また式（ I )中の基 R4 が複素脂環基で置換されたアルキル基であり、 かつ該複素脂環基中に低級（ 一 4 ) アルキルもしく はァラルキルで置 換されたィ ミ ノ基を有する化合物は、 式（ I )中の基 R4 が複素脂環基 で置換されたアルキル基であり、 かつ該複素脂環基中に無置換ィ ミ ノ基 を有する化合物と低級（ C i— 4. ) アルキルアルデヒ ドもしくはァラルキ ルアルデヒ ドを還元的条件下に縮合させることによつても得ることがで さる。 The formula is an alkyl group substituted group R 4 in (I) is in the heteroalicyclic group, and the plurality Motoabura ring group in the lower (one) alkyl I also properly was substitution in Ararukiru Mi Bruno The compound having a group is an alkyl group in which the group R 4 in the formula (I) is substituted with a heteroalicyclic group, and a compound having an unsubstituted imino group in the heteroalicyclic group and a lower (C i- 4 .) It can also be obtained by condensing an alkyl aldehyde or an aralkyl aldehyde under reducing conditions.
該還元的条件としてはたとえば白金、 パラジウム、 ロジウムなどの金 属ゃそれらと任意の担体との混合物を触媒とする接触還元、 たとえば水 素化リ チウムアルミニウム， 水素化ホウ素リ チウム， シァノ水素化ホウ 素リチウム， 水素化ホウ素ナ ト リ ウム， シァノ水素化ホウ素ナ ト リ ウム などの金属水素化合物による還元、 金属ナト リ ウム， 金属マグネシウム などとアルコール類による還元、 鉄， 亜鉛などの金属と塩酸， 酢酸など の酸による還元、 電解還元、 還元酵素による還元などの反応条件をあげ ることができる。 上記反応は通常水または有機溶媒（例、 メタノール， エタノーノレ， ェチノレエーテル， ジォキサン， メ チレンク ロ リ ド， ク ロ口 ホノレム， ベンゼン， トノレェン， 酔酸， ジメチノレホノレ厶アミ ド， ジメチノレ ァセトアミ ド）の存在下に行われ、 反応温度は還元手段によって異なる が一般には— 2 0 〜 + 1 0 0 '： C程度が好ましい。 本反応は常圧で充分 目的を達成することができるが、 都合によつて加圧ある t、は減圧下に反 応を行なってもよい。 The reducing conditions include, for example, catalytic reduction using a metal such as platinum, palladium, rhodium or the like and a mixture of them with an optional carrier, for example, lithium aluminum hydride, lithium borohydride, boron borohydride. Reduction with metal hydrides such as lithium lithium, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, reduction with sodium and metal magnesium and alcohols, metals with iron and zinc, and hydrochloric acid, Reaction conditions such as reduction with an acid such as acetic acid, electrolytic reduction, and reduction with a reductase can be given. The above reaction is usually carried out with water or an organic solvent (eg, methanol, ethanol, ethynoleether, dioxane, methylene chloride, The reaction is carried out in the presence of honolem, benzene, tonolene, drusic acid, dimethinolehonoremamide, dimethinoleacetamide), and the reaction temperature varies depending on the means of reduction, but is generally preferably about −20 to +100 ′: C. This reaction can sufficiently achieve its purpose at normal pressure, but the reaction may be carried out under reduced pressure or under reduced pressure for convenience.
式（ ί )の基 R4が複素脂還基で置換されたアルキル基であり、 かつ 該複素脂環基中にァシルイ ミ ノ基を有する化合物の場合には、 式（ I ) の基 R4 が複素脂環基で置換されたアルキル基であり、 力っ該複素脂瑷 基中に無置換ィ ミノ基を有する化合物と式 When the group R 4 in the formula (式) is an alkyl group substituted with a heteroaliphatic group and the compound has an acylamino group in the heteroalicyclic group, the group R 4 in the formula (I) Is an alkyl group substituted with a heteroalicyclic group, and a compound having an unsubstituted imino group in the heteroaliphatic group
(R7 )20 ( XT )(R 7 ) 20 (XT)
〔式中、 R7 はァシルを示す〗で表わされる化合物を反応させることに よって製造することもできる。 [In the formula, R 7 can also be produced by reacting a compound represented by〗 representing acyl.
反応は水または適当な有機溶媒、 あるいはそれらの混合溶媒中で両者 を— 2 0〜+ 1 5 0 C程度の温度範囲に保つことによって進行する。 こ の際、 反応速度促進の目的で脱酸剤としてたとえば炭酸カ リ ウム， 水酸 化ナト リ ウム， 炭酸水素ナト リ ウム， ビリ ジン， ト リ ェチルァミ ンなど の塩基を反応系中に共存させることもできる。  The reaction proceeds in water or a suitable organic solvent, or a mixed solvent thereof, by keeping the both in a temperature range of about −20 to + 150 ° C. At this time, for the purpose of accelerating the reaction rate, a base such as potassium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydrogencarbonate, viridin, and triethylamine is coexisted in the reaction system as a deoxidizing agent. You can also.
化合物（ I )の塩は、 化合物（ I )を製造する反応それき体で得るこ ともできる力 必要に応じ酸， アルカ リ， 塩基を加えて化合物（ I )の 塩を製造することもできる。  The salt of the compound (I) can be obtained by the reaction product for producing the compound (I). The salt of the compound (I) can be produced by adding an acid, an alkali or a base, if necessary.
かく して得られる本発明の目的化合物（ 〖 ）は反応混合物から通常の 分離精製手段、 たとえば抽出， 濃縮， 中和， 沪過， 再結晶， カラムクロ マトグラフィー， 薄層クロマトグラフィ一などの手段を用いることによ つて単離することができる。  The target compound (〖) of the present invention thus obtained can be separated and purified from the reaction mixture by a conventional means, for example, extraction, concentration, neutralization, filtration, recrystallization, column chromatography, thin layer chromatography and the like. Can be isolated.
化合物（ I )は R4 で表わされる置換基の種類などによって少なくと ，' CMPX も 2個の立体異性体が存在し得る。 これら個々の異性体およびこれら混 合物のいずれも当然本発明の範囲に包含されるものであり、 所望により これらの異性体を個別に製造することもできる。 たとえば原料化合物 Compound (I) is at least based on 'CMPX' depending on the type of substituent represented by R 4. There can also be two stereoisomers. Both of these individual isomers and mixtures thereof are naturally included in the scope of the present invention, and if desired, these isomers can be produced individually. For example, starting compounds
( I ) , ( )， （ y )， （ νι )および（n ) のそれぞれ単—の異性体 を用いて上記の反応を行なうことにより、 化合物（ 〖 ）の単一の光学異 性体を得ることができるし、 また生成物が二種類以上の異性体混合物の 場合にはこれを通常の分離方法、 たとえば光学活性酸（例、 カンファー スルホン酸， 酒石酸， ジベンゾィル酒石酸など）、 光学活性塩基（例、 シンコニン， シンコニジン， キニーネ， キニジン， 《—メチノレべンジノレ ァミ ン， デヒ ドロアビエチルアミ ンなど） との塩を生成させる方法や、 各種のクロマトグラフィー'， 分別再結晶などの分離手段によって、 それ ぞれの異性体に分離することもできる。  By performing the above reaction using each single isomer of (I), (), (y), (νι), and (n), a single optical isomer of compound (〖) is obtained. When the product is a mixture of two or more isomers, it can be separated by conventional separation methods such as optically active acids (eg, camphorsulfonic acid, tartaric acid, dibenzoyltartaric acid, etc.), optically active bases (eg, , Cinchonine, cinchonidine, quinine, quinidine, «-methinolevenzinoleamine, dehydroabiethylamine, etc.), and various separation methods such as chromatography, fractional recrystallization, etc. However, it can also be separated into the respective isomers.
本発明化合物すなわち式（ I )で示される縮合7員環化合物およびそ の塩は、 動物とりわけ哺乳動物（例、 ヒ ト， ィ ヌ， ネコ， ゥサギ， モル モ ッ ト， ラッ ト ）に対してアンジォテンシン変換酵素抑制作用、 ブラジ キニン分解酵素（キニナ一ゼ）抑制作用などを示し、 たとえば高血圧症， 高血圧に起因する心臓病、 脳卒中などの循環障害疾患の診断、 予防ま たは治療剤として有用である。 本発明化合物は低毒性で経口投与でも吸 収がよく、 持続性にすぐれ、 かつ安定性にもすぐれているので、 上記の 医薬として用いる場合、 それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される 担体、 賦形剤、 希釈剤と混合し、 粉末、 顆粒、 錠剤、 カプセル剤、 注射 剤などの医薬組成物として経口的または非経口的に安全に投与すること ができる。 投与量は対象疾患の状態、 投与ルートによっても異なる力 たとえば腎性または本態性高血圧症の治療の目的で成人患者に投与する 場合、 経口投与では通常 1回量約 0. 0 2〜2 0 « Z Ks程度、 とりわけ約 The compound of the present invention, that is, the fused 7- membered ring compound represented by the formula (I) and a salt thereof are useful for animals, particularly mammals (eg, human, dog, cat, rabbit, guinea pig, rat). It exhibits angiotensin converting enzyme inhibitory action and bradykinin degrading enzyme (kininase) inhibitory action, and is used as a diagnostic, preventive or therapeutic agent for circulatory disorders such as hypertension, heart disease and stroke caused by hypertension. Useful. Since the compound of the present invention has low toxicity, has good absorption even when administered orally, has excellent durability, and has excellent stability, when used as the above-mentioned medicament, it can be used as such or an appropriate pharmacologically acceptable carrier. It can be safely orally or parenterally administered as a pharmaceutical composition such as powder, granules, tablets, capsules and injections by mixing with excipients and diluents. The dose varies depending on the condition of the target disease and the route of administration. For example, when administered to adult patients for the treatment of renal or essential hypertension, a single dose for oral administration is usually about 0.02 to 20 « About Z Ks, especially about
OMPI 0. 0 2〜 2 Z 程度、 特に約 0. 0 4〜 0· 8 w Z 程度が、 静注投与で は 1回量約 0. 0 0 2 ~ 1 ^ / ¾程度、 特に 0. 0 2〜 0- 2 Z ¾程度が好 ましく、 これらの服用量を症状に応じて 1日約 1〜5回程度、 とりわけ 約 1〜 3回程度、 特に 1〜 2回程度投与するのが望ましい。 OMPI About 0.02 to 2Z, especially about 0.04 to 0.8wZ, for intravenous administration, a single dose about 0.02 to 1 ^ / ¾, especially about 0.02 The dose is preferably about 1 to 5 times, more preferably about 1 to 3 times, especially about 1 to 2 times a day depending on the symptoms.
本発明の原料化合物（ II ) , ( Rr ) , ( Y ) , ( I )および（珊 )は たとえば次の反応式で示される方法によつて容易に製造することができ The starting compounds (II), (R r ), (Y), (I) and (cor) of the present invention can be easily produced, for example, by a method represented by the following reaction formula.
o c o c
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0001
( ) ( D  () (D
OT)OT)
Figure imgf000038_0002
Figure imgf000038_0002
( m )  (m)
Figure imgf000038_0003
Figure imgf000038_0003
OMPI
Figure imgf000039_0001
OMPI
Figure imgf000039_0001
( MV )  (MV)
COOR3 ( YI )COOR 3 (YI)
Figure imgf000039_0002
Figure imgf000039_0002
DEPCDEPC
COT) ( VI ) COT) (VI)
Figure imgf000039_0003
Figure imgf000039_0003
C XX J ( V )  C XX J (V)
R-CBO(XXVJI),HCN  R-CBO (XXVJI), HCN
(II)
Figure imgf000039_0004
上記反応式中、 Bocは tert —ブトキシカルボニルを、 DEPCはシ ァノ リ ン酸ジェチルを示し、 他の記号は前記と同意義である。 (II)
Figure imgf000039_0004
In the above reaction formula, Boc represents tert-butoxycarbonyl, DEPC represents getyl cyanophosphate, and other symbols are as defined above.
上記反応式で示される化合物（ II )の製造法について、 さらに詳しく 説明すると、 化合物（ ) を原料化合物として、 N， N—ジメ チルホル The method for producing the compound (II) represented by the above reaction formula will be described in more detail. The compound () is used as a starting compound, and N, N-dimethylformyl is used.
, ,
ΟΜ ί ムアミ ドなどの極' 溶媒中で 2当量の水素化ナト リゥムで処理したのち、 化合物（ M )を反応させることにより化合物（ M)を得る。 ΟΜ ί After treating with 2 equivalents of sodium hydride in an extreme solvent such as muamide, the compound (M) is reacted to obtain a compound (M).
( )→ ( )の反応は二トロ基のアミノ基への還元反応であり、 通 常の公知の還元方法を用いることができる。 すなわち還元方法としては たとえばパラジウム一炭素， 硫酸バリ ウムを担体とするパラジウム， サ ルフアイディ ドパラジウム， ラネ一ニッケル， 白金などを触媒とする接 触還元、 あるいは亜鉛， スズ， 塩化第一スズ， 鉄などによる金属と酸あ るいはアル力リによる還元反応などが用いられる。 かく して得られた化 合物（XK )の化合物（XX )への脱水閉環反応は通常公知の脱水縮合剤の 存在下に有利に行なうことができる。 このような脱水縮合剤としてはた とえば'ジシクロへキシルカ'ルボジィ ミ ド， カルボ二ルジィ ミダゾール， シァノ リ ン酸ジェチルなどがあげられる。 溶媒としては、 たとえばジォ キサン， 塩ィ匕メ チレン， ァセ トニ ト リノレ， N ， N—ジメ チルホルムアミ ド， テトラヒ ドロフラ ンなどが用いられ、 通常一 1 0〜十 1 0 0て程度 の温度範囲で反応が行なわれる。 この際反応を有利に進行させる目的で、 ト リエチルァミ ンやピリジンなどの塩基を触媒として反応液中に添加す ることもできる。 化合物（XX ) と（ K )との縮合反応による化合物 0SI) の製造は通常、 水素化ナト リウム， 炭酸力リゥムなどの脱塩剤の存在下 に N， N—ジメ チルホルムアミ ド， ジメ チルスルホキシ ド， ァセ トニ ト リルなどの溶媒中で一 1 0〜十 1 0 0 て程度の温度範囲で縮合させるこ とにより行なうことができる。 次いで、 （XXI )→ ( II )の反応は一 1 0 The reaction of () → () is a reduction reaction of a dinitro group to an amino group, and a commonly known reduction method can be used. That is, as a reduction method, for example, catalytic reduction using palladium-carbon, barium sulfate as a carrier, palladium, salified palladium, Raney nickel, platinum, etc., or zinc, tin, stannous chloride, iron, etc. For example, a reduction reaction with a metal and an acid or an alkali metal is used. The dehydration ring-closing reaction of the compound (XX) thus obtained to the compound (XX) can be advantageously carried out usually in the presence of a known dehydration condensing agent. Examples of such a dehydrating condensing agent include 'dicyclohexylka' rubodimide, carbodilimidazole, and getyl cyanophosphate. As the solvent, for example, dioxane, salted methylene, acetonitrinole, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, or the like is used, and the temperature is usually about 110 to 110 ° C. The reaction takes place in a range. At this time, a base such as triethylamine or pyridine can be added to the reaction solution as a catalyst for the purpose of allowing the reaction to proceed advantageously. The production of compound 0SI) by the condensation reaction of compound (XX) with (K) is usually carried out in the presence of a desalinating agent such as sodium hydride, carbon dioxide lime, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, The condensation can be carried out in a solvent such as acetonitrile in a temperature range of about 110 to about 110. Next, the reaction of (XXI) → (II) is 1 10
〜十 1 0 0て程度の温度範囲で酢酸ェチルなどの溶媒中、 化合物（xa ) を塩化水素で処理することにより進行させることができる。 The treatment can be carried out by treating the compound (xa) with hydrogen chloride in a solvent such as ethyl acetate at a temperature in the range of about 100 to about 100.
また、 化合物（ )の製造法において、 （M)→ (Πϋ)の反応は OS) → ( II ：)の反応と同様な反応によって進めることができる。 化合物 01)  In the production method of compound (), the reaction of (M) → (Πϋ) can proceed by the same reaction as the reaction of OS) → (II :). Compound 01)
OMPI と（ HI )をシァノ水素化ホウ素ナト リゥムなどの金属水素化合物の存在 下で縮合させて化合物（HI を製造し、 化合物（m)を通常の二ト口基 のアミノ基への還元反応、 次いで（ κ )との縮合反応に付すことにより、 化合物（ IV )を製造することができる。 OMPI And (HI) are condensed in the presence of a metal hydride such as sodium cyanoborohydride to produce a compound (HI), and then the compound (m) is subjected to a normal reduction reaction to the amino group of a nitro group, followed by Compound (IV) can be produced by subjecting it to a condensation reaction with (κ).
化合物（ V )の製造法において、 化合物（X¾TI)は化合物（ 11 )に自体 公知のアミノ酸のアミノ基保護反応を付すことによって製造することが できる。 化合物（ ) と （ VII )の反応は適当な溶媒中、 両者を一 2 0〜  In the production method of compound (V), compound (X¾TI) can be produced by subjecting compound (11) to a known amino acid protection reaction of amino acid. The reaction of the compound () with the compound (VII) can be carried out in an appropriate solvent at a temperature of 20 to
+ 1 5 0 ，C程度の温度範囲に保つことによって進行する。 この際、 反応 速度促進の目的で脱酸剤としてたとえば炭酸力リゥム， 水酸化ナト リゥ ム， 炭酸水素ナト リ ウム， ピリ ジン， ト リ ェチルアミ ンなどの塩基を反 応系中に共存させてもよい。 It proceeds by keeping the temperature in the range of about + 150 ° C. At this time, for the purpose of accelerating the reaction rate, a base such as sodium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydrogencarbonate, pyridine, triethylamine, etc. may be coexisted in the reaction system as a deoxidizing agent. Good.
化合物（ VI )の製造法においては化合物（ K ) ， （XXVI およびシアン 化水素を原料化合物として、 公知のス トレッカー （ St recker )反応に準 じて化合物（ W )を製造することができる。  In the production method of compound (VI), compound (W) can be produced according to a known Strecker reaction using compounds (K), (XXVI and hydrogen cyanide as starting materials).
化合物（Y )の製造法において、 （π )— (ΠΥ)の反応は（πι )→ In the production method of compound (Y), the reaction of (π) — (ΠΥ) is (πι) →
( B )の反応と同様な反応で進めることができる。 化合物（XXV)と化合 物（ II )を、 化合物（XM) と化合物（ IE ) の反応と同様な反応に付すこ とによって化合物（ 1 )を製造することができる。 また化合物（VH )は、 化合物（XM)を（XK )— (Π ) の反応と同様な反応に付すことにより製 造することもできる。 The reaction can proceed by a reaction similar to the reaction of (B). Compound (1) can be produced by subjecting compound (XXV) and compound (II) to a reaction similar to the reaction between compound (XM) and compound (IE). Compound (VH) can also be produced by subjecting compound (XM) to a reaction similar to the reaction of (XK)-(II).
上記の化合物（ I )およびその中間体の製造法において、 反応に用い る化合物は反応に支障のない限り、 たとえば塩酸塩， 臭化水素酸塩， 硫 酸塩， 硝酸塩， 燐酸塩などの無機酸塩、 たとえば酢酸塩， 酒石酸塩， ク ェン酸塩， フマール酸塩， マ レイ ン酸塩， トルエンスルホン酸塩， メタ ンスルホン酸塩などの有機酸塩、 たとえばナ ト リ ウム塩， カ リ ウム塩，  In the above process for producing compound (I) and intermediates thereof, the compound used in the reaction may be any inorganic acid such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, phosphate and the like, as long as the reaction is not hindered. Salts, such as acetates, tartrate, citrate, fumarate, maleate, toluenesulfonate, methanesulfonate, and other organic acid salts, such as sodium salts, potassium salt,
OMPIOMPI
WIPO カルシウム塩， アルミ ニウム塩などの金属塩、 たとえばトリェチルアミ ン塩， グァニジン塩， アンモニゥム塩， ヒ ドラジン塩， キニーネ塩， シ ンコニン塩などの塩基との塩などの塩の形で用いられてもよい。 WIPO Metal salts such as calcium salts and aluminum salts may be used in the form of salts such as salts with bases such as triethylamine salt, guanidine salt, ammonium salt, hydrazine salt, quinine salt and cinchonine salt.
発明を実施するための最良の形態 BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
O PI O PI
い '.. 'Λ'ΙΡΟ 実施例 1 I '..'Λ'ΙΡΟ Example 1
6 0 ^水素!'匕ナト リ ウ ム （油性） 1 0.1 ^を N, N -ジメ チルホルム アミ ド 2 0 37Z に懸濁させ-, 0 °Cで窒素気流中かきまぜながら Boc - L ーセ リ ン 2 5 の N， N—ジメ チルホルムァ ミ ド 1 0 ¾溶液を滴下する 水素の発生が ihむまで 0。Cでかきまぜた後、 0 -フル才ロニ トロべンゼ ン 1 9 を滴下する。 室温で 4诗問かきまぜた後、 希塩酸を含む氷水中 に加え^酸ェチ で抽出する。 有璣灣を水洗、 乾燥後减圧下に溶媒を留 去し、 得られる残留物をシリ力ゲル力 ラ ムクロマトグラ フィ ― （ へキサ ン -酢酸ェチル: = 1 ： 1 )で精製し、 0— ( 0 —ニ ト ロ フ ヱ二,'レ ） — Boc- L—セリ ンの無色油状物 30 ^を得る。  6 0 ^ Hydrogen! 'Sodium (oil) 10.1 ^ is suspended in N, N-dimethylformamide 2037Z-, and stirred at 0 ° C in a nitrogen stream while mixing with Boc-L-cell. N, N-Dimethylformamide 10 in solution 25 10 を Drip the solution 0 until hydrogen generation stops. After stirring with C, 0-full-year-old Ronitrobenzen 19 is added dropwise. After stirring at room temperature for 4 minutes, add to ice water containing dilute hydrochloric acid and extract with acid. Ariwan Bay was washed with water, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel gel chromatography (Hexane-Ethyl acetate: = 1: 1), and 0— ( 0 —Nitrofluoro-2, ') — Boc-L-Serine to obtain a colorless oil 30 ^.
実施例 2 '  Example 2 '
実施例 1で得られた 0— ( o—ニ ト ロ フ ェ二,'レ ） - Boc- Lーセ リ ン 30 ^をメタノ 一ノレ 5 0 0 m 溶解し.、 1 0 %パラ ジウ ム 一炭素 1 ^を 触媒として常温 圧 F水素気流中で接触； 元 る。 触媒を iP去し、 液 を減； Ξ饞縮し、 得られる残留物を^ ェチルから再結晶すると υ— ( 0 0- (o-nitrophenyl, 2) -Boc-L-serine 30 ^ obtained in Example 1 was dissolved in 500 m of methanol and 10% palladium. Contact in a hydrogen gas stream at normal temperature and pressure with 1 ^ of one carbon as a catalyst. The catalyst was removed by iP, the liquid was reduced; the solution was reduced, and the obtained residue was recrystallized from ethyl acetate to obtain υ— (0
-ァ ミ ノ フ ヱニノレ ） 一 Boc— L—セ リ ンの無色結晶 2 3 ^を得る。 融点 9 0 - 9 1 °C -Colorless crystals of Boc-L-Serine are obtained. Melting point 90-91 ° C
元素分析値 C i 4H2 ()N 205として Elemental analysis C i 4 H 2 () N 2 0 5
計算値： C 5 6.7 5 Η 6.8 0 ； 9.4 5  Calculated value: C56.75 56.80; 9.45
実測値： C 5 6.4 8 ； Η 6.8 2 ； Ν 9.4 3  Observed value: C5 6.48; Η6.82; Ν9.43
実施例 3 Example 3
実施例 2で得た 0 - ( 0 —ァ ミ ノ フ ヱ二,'レ ） — Boc— L—セ リ ン 2 1.4 ^を N , N—ジメ チ /'レホルムア ミ ド 1 2 0 πに溶解し、 氷冷下力 きまぜながら、 シア ノ リ ン酸ジェチル 1 4 ^を滴「する。 1 0分間かき 混ぜた後ト リ Iチルァ ミ ン 7 ^を滴下する。 室温で 1時間かきまぜた後 氷水中に加え、 析出物を 取し、 水洗、. 乾燥後酢酸ェチ /'レーへキサンか ら再結晶し、 3 ( S )— tert—ブトキシカノレボニノレア ミ ノー 2 , 3. 0- (0-aminopropyl, 're) -Boc-L-serine 21.4 ^ obtained in Example 2 is dissolved in N, N-dimethyl /' reformamide 120π Then, add 14 ^ ^ of getyl cyanophosphate while stirring under ice-cooling. Stir for 10 minutes, then add tri-ethylamine ^ ^. Stir at room temperature for 1 hour. Add to ice water, remove the precipitate, wash with water, dry and recrystallize from ethyl acetate / 'hexane to obtain 3 (S) -tert-butoxycanoleboninorea minnow 2, 3.
4 , 5—テ トラ ヒ ドロ一 1， 5—べンゾォキサゼピン一 4—オンの無色 板状晶 1 2.3 ^を得る。 融点 2 0 2— 2 0 3 This gives colorless platelets 12.3 ^ of 4,5-tetrahydro-1,5-benzobenzozepin-4-one. Melting point 2 0 2— 2 0 3
〔 α 〕 2 "5— 1 9 5 ° ( c = 0.9 , メタノール中） ノ 元素分析値 C i 4H t 8 τ 204として [Α] 2 "5 - 1 9 5 ° (c = 0.9, in methanol) as Bruno Elemental analysis C i 4 H t 8 τ 2 0 4
計算値： C 6 0.42 ； Η 6.5 2 ； Ν 1 0.0 7  Calculated value: C 6 0.42 Η 6.5 2 1 0.07
芙測値： C 6 0- 6 9 ； Η 6.7 1 ； Ν 9.9 9  Observed value: C60-69; Η6.71; Ν9.99
実施例 4 Example 4
3 ( S )— t e r t -ブトキシカルボ二ルァ ミ ノ ー 2, 3 , 4, 5—テ トラヒ ドロー 1 , 5一べンゾ才キサゼビン一 4一オン 1 2, 3 9を N , N ージメチルホルムアミ ド 1 5 0 m に溶解し、 ク ロル 酸べンジルエステ ル 8· 7 , 無水炭酸力 リ ウム 8· 7 ^およびヨウ化力 リ ウム 1 ^を加えて、 室温で 1 5時! かきまぜる。 皮応液を氷水に加え、 析出物を i戸取し、 水 洗， 乾燥後酢酸ェチル -へキサンから再結晶し、 3 ( S ) - tertーブ トキシカルボニノレア ミ ノ一 4一ォキソ一 2， 3， 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロ  3 (S) -tert-Butoxycarbamine 2,3,4,5-Tetrahi draw 1,5 Benzo-aged xazebine 14-one 1 2,3 9 N, N-dimethylform Dissolve in amide 150m, add benzyl ester 8.7, potassium carbonate anhydrous 8.7 ^ and potassium iodide 1 ^, and stir at room temperature for 15:00! The skin solution was added to ice water, and the precipitate was collected, washed with water, dried, and then recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 3 (S) -tert-butoxycarboninolea. 2, 3, 4, 5—Tetrahydro
— 1， 5—べンゾ才キサゼ 'ビン— 5 - 酸 ベンジノレエステルの讓色プ リズム晶 1 1.7 を得る。 融点 1 2 2 - 1 2 4°C — 1,5-Venzo-aged oxazene 'bin- 5-acid benzinolester. Melting point 1 2 2-1 2 4 ° C
し な 〕 ¾f 一 1 8 0 (c = 1 , メタノール中）  ¾f 1 180 (c = 1, in methanol)
元素分析 fil C 23H2 6 2〇6として ' 計算値： C 6478 ; H6.14 ; N 6.57 Elemental analysis fil As C 23 H 2 62 〇6 'Calculated: C 6478; H6.14; N 6.57
実測 ί直： C 64.65 ； Η 6. 1 ； Ν 6.69  Measurement: C 64.65; Η 6.1; Ν 6.69
実施例 5 Example 5
3 〔 S ) - tert—ブトキシカルボニルア ミノー 4一才キソ ー 2, 3  3 [S) -tert-butoxycarbonylamino 4 1-year-old oxo 2, 3
, 4 , 5—テ トラヒ ドロー 1， 5—ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸べン , 4,5-Tetrahi draw 1,5-Benzoxazepine-5-Ben acetate
( OMPI ジノレエステノ'レ Ί.6 9に塩化水素一酢酸ェチル溶液（ 5 N ) 3 0 を加え 室温で 3時間放置する。 反応液を減圧濃縮し、 残留物を 酸ヱチルとェ 一テルの混漆から結晶化させると、 3 ( S )一アミ ノー 4一ォキソ— 2 ， 3， 4 , 5 —テ ト ラ ヒ ドロ - 1 , 5 —べンゾ才キサゼピン一 5 -醉酸 ベ ンジ /レエステ /レ .塩酸塩 G.2 9が無色の粉末晶として得られる。 融 点 1 6 9— 1 7 2 (OMPI To dinoesteno ノ .69, add hydrogen chloride monoethyl acetate solution (5N) 30 and leave at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was crystallized from a mixed lacquer of ethyl acetate and ether to give 3 (S) -amino-4,4-oxo-2,3,4,5—tetrahydro- 1,5—Venzo-aged xazepine-15-benzoate / leeste / le hydrochloride G.29 is obtained as colorless powder crystals. Melting point 1 6 9— 1 7 2
元素分析値 C i 8 H！ 8 204. HC 1として Elemental analysis value Ci 8 H! 8 2 0 4. As HC 1
計算値 : C 5 9.5 9 ; H5.2 8 ; N 7.7 2  Calculated value: C5 9.59; H5.2 8; N7.72
実測値： C 5 9· 0 9 ； H 5.1 2 ； N 7· 5 5  Obtained value: C590.99; H5.12; N7.55
〔 な 〕 4一 202。 （ c = 0.6' メ タノール中 ） [Do not] 4 one 202. (C = 0.6 'in methanol)
赚例 6 . Example 6.
ナ ト リ ウム 4.5 ^をエタノール 1 0 0 に溶解し、 4一ェチルへキサ ン酸ェチルエステ/'レ 2 7.8 ^とし ゆ う酸ジェチル 2 8 ^を加え、 およそ 7 (TCで 4 0分間減圧留去し、 低沸点部分を除く。 冷後、 得られた褐 の飴状物に水 5 0 0 と石油ェ一テ 3 0 0 を加えてよく振りまぜる： 水層を分離し、 石油ェ一テル層を 1 N水酸 fヒナト リ ウム水 5 0 Mで 2 回抽出する。 水部分を合わせて濃塩酸て弱酸性とし、 酢酸ェチ /'レ 2 0 0 で 2回抽出する。 抽出液を無水硫酸マグネシゥム上で乾燥させた後、 減圧留去する。 得られた油伏物に 1 0 °h含水ジメチルスルホキシド 110 « と食塩 1 0 9を加えて、 1 6 (TCで 2.5時間かくはんする。 反応液に 冷後、 水 5 0 を加えて酢酸ェチル 3 0 Offlで抽出し、 抽出液を水洗 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去する。 得られた褐色の油 状物を減圧蒸留すると、 ェチル 5—ェチル— 2—ォキソヘプタノエ ー ト 1 6.4 ^が淡黄色油状物として得られる。  Dissolve sodium 4.5 ^ in ethanol 100, add ethyl hexyl hexate / ester 27.8 ^ and getyl oxalate 28 ^, and add approximately 7 (40 min. After cooling, add water 500 and petroleum ether 300 to the brown candy obtained and shake well: Separate the water layer and petroleum ether. The layer is extracted twice with 50 M of 1 N aqueous sodium hydroxide solution, combined with water, and made weakly acidic with concentrated hydrochloric acid, and extracted twice with 200 mL of ethyl acetate. After drying over anhydrous magnesium sulfate and distilling off under reduced pressure, add 110 ° h aqueous dimethyl sulfoxide 110 ° and salt 109 to the obtained oily product, and stir for 16 hours (TC for 2.5 hours). After cooling, the reaction mixture is added with water 50, extracted with ethyl acetate 30 Offl, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and evaporated under reduced pressure. The When the oil-like substance of a brown distilled under reduced pressure to Echiru 5- Echiru - 2 Okisoheputanoe over sheet 1 6.4 ^ as a pale yellow oil.
沸点 8 3.— 8 8。C ( 2 OTn )  Boiling point 8 3.—8 8. C (2 OTn)
OMPI 実施例 7 - 1 2 OMPI Example 7-1 2
表 1に示す力ノレボン酸ェチノレエステルを原钭化合物として実 ,施例 6と 同様な反 を行なうと、 それぞれ対 する -ケトヱステル体が得られ る-  When the ethynolenic acid ester shown in Table 1 was used as the primary compound, the same reaction as in Example 6 was carried out to give the corresponding ketodester form.
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000046_0001
*塩化リ チウムを用いて脱エ トキシ力 .'レボ二ル化反応を行う。  * De-ethoxylation using lithium chloride. 'Perform levonylation reaction.
OMPI 実施例 1 3 ； OMPI Example 13;
実施例 3で得た 3 ( S ；)— t e r t—ブ トキシカルボニルア ミ ノー 2 , 3 , 4 , 5 —テ ト ラ ヒ ドロー 1 , 5—ベンゾ才キサゼピン一 4一才ン 5 を 5N塩化水素酢酸ェチル溶液 3 0 に溶解し、 室温で 3時間放置す る。 析出した結晶を 取すると 3 ( S ) -ア ミ ノー 2 : 3 , 4 , 5—テ ト ラヒ ドロ ー 1 , 5—べンゾ才キサゼピン一 4 -オン .塩酸塩 3.89力； 無色針状晶として得られる。 3 (S;)-tert-butoxycarbonylamino 2,2,3,4,5 obtained in Example 3-tetrahydro 1,5, -benzoxazepine 14 4 1 year 5 was converted to 5N hydrogen chloride Dissolve in ethyl acetate solution 30 and leave at room temperature for 3 hours. When preparative precipitated crystals 3 (S) - A Mi No 2:. 3, 4, 5-te preparative Rahi mud-1, 5-base emission zone old Kisazepin one 4 - one hydrochloride 3.89 force; colorless needles Is obtained as
融点 2 3 0 — 2 4 0で（分解）  Melting point 2 3 0-2 4 0 (decomposition)
元素分析値 C 9 H t Q N 202. HC 1として Elemental analysis C 9 Ht QN 2 0 2. As HC 1
計算；直： C 5 0.3 6 ； H 5.1 7 ； N 1 3.0 5  Calculation; straight: C50.36; H5.17; N13.05
実測' !i直： C 5 0.3 0 ； Η 5.1 8 ； Ν 1 3.0 2  Measured '! I: C 5 0.30; Η 5.18; Ν 1 3.0 2
〔 a 〕 D— 2 7 7つ （ c = 0.4 メタノ ール中） [A] D-2 7 7 one (c = 0.4 methanol over in Le)
実施例 1 4  Example 14
実施例 1 3で得た 3 ( S ) —ア ミ ノー 2 , 3 , 4， 5 —テ ト ラヒ ドロ - 1 , 5—ベ ンゾ才キサゼピン一 4一才ン ·塩酸塩 1.5 ^を酢酸ェチル 1 0 0 me, 水 5 0 と炭酸力リゥムの混液に加え、 氷冷下かきまぜなが ら、 塩化べンジル才キシカルポ二ル 1.5 を滴下する。 1時間かきまぜ た後、 酢酸ヱチル層を分離し、 水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去する.： 残留物にェチルエ -テルを加えて析出する結晶を 取す ると、 3 ( S )—ベンジルォキシカルボ二ルァ ミ ノ ー 2 , 3 , 4 , 5 - テ ト ラヒ ドロ一 1 , 5—べンゾォキサゼピン一 4一オン 2 ^が得られる。 酢酸ェチルとェ一テルの混液から再結晶すると無色針状晶となる。  Example 13 3 (S) -Amino 2,3,4,5-Tetrahydro-1,5-benzo-aged xazepine obtained in Example 13-41-year-old hydrochloride 1.5 ^ To a mixture of 100 me, water 50 and carbonated lime, add 1.5 mL of benzyl chloride xycarpole with stirring under ice-cooling. After stirring for 1 hour, the ethyl acetate layer was separated, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and evaporated under reduced pressure .: Ethyl ether was added to the residue, and the precipitated crystals were collected to give 3 (S) —Benzyloxycarbonylamino 2,3,4,5 -tetrahydro-1,5-benzobenzoxazepine-14one 2 ^ is obtained. Recrystallization from a mixture of ethyl acetate and ether gives colorless needles.
融点 1 5 7 - 1 5 9 °C Melting point 1 5 7-1 5 9 ° C
元素分析値 C i 6N 204として As Elemental analysis C i 6 N 2 0 4
計算値： C 6 5.3 8 ； H 5.1 6 ； N 8 9.7 実測值 : C 6 5.5 4 ; H 5.1 9 ; N 8.9 5 Calculated values: C65.38; H5.16; N89.7 Observed: C 6 5.5 4; H 5.1 9; N 8.9 5
〔な 〕 D— 1 7 5° ( c = 0.7 メタノ ール中） [N] D—175 ° (c = 0.7 in methanol)
実施例 1 5 Example 15
実施例 1 4で得た 3 ( S )一ベンジル才キシカノレボニルァミ ノー 2，  The 3 (S) -benzyl xycanolevonylamine obtained in Example 14 2,2
3 , 4, 5 —テ ト ラヒ ドロー 1 , 5 —べンゾ才キサゼピン一 4一オン 1. " 9 を実施例4と同様条件下でクロル酢酸 tert —ブチ /'レエステル 1. 3,4,5—Tetrahi Draw 1,5—Venzo-Sexazepine 1-41one 1. Under “9” under the same conditions as in Example 4 , tert-butyrate / 'ester 1.
1 ^と.反応、させると、 3 ( S )—ベンジ/'レオキシカルボ二,'レアミ ノー 4 一ォキソ一 2 , 3 , 4 , 5 —テ トラ ヒ ドロー 1 , 5—ベ ンゾォキサゼピ ン— 5—酢酸 tert—ブチルエステル 2.5 9が淡黄色油状物として得  When reacted with 1 ^, 3 (S) -benzy / 'reoxycarbonitrile' 4-amino-1,2,3,4,5-tetrahydro 1,5-benzobenzoxazepine-5-acetic acid tert-butyl ester 2.5 9 obtained as pale yellow oil
れる.つ  One
IR ^max^"1： 335 0 (NH ) ; 1730， 1 680 ( c = 0 )0 IR ^ max ^ " 1 : 335 0 (NH); 1730, 1 680 (c = 0) 0
マススべク トル (m/e ) : 426 (M十）  Mass vector (m / e): 426 (M ten)
実施例 1 6 Example 16
実施例 5で得た 3 ( S ) ミ ノ ー 4一ォキソ— 2 ' 3 ' 43 5—テ ト ラヒ ドロ一 1 , 5—ベンソ才キサゼビン一 5—酢酸 ベンジノレエステ ノ-レ ·塩酸塩 2 ^をエタノール 3 0 " に溶解し、 酢酸ナト リ ウム 0.4 5 Example 5 obtained in 3 (S) Mi node on 4 one Okiso - 2 '3' 4 3 5 Te preparative Rahi mud one 1, 5-plea old Kisazebin one 5-acetic acid benzyl Honoré Este Honoré hydrochloride 2 ^ is dissolved in ethanol 30 ", and sodium acetate 0.45
, I酸 0.3 5 ， ェチノレ 2—ォキソ一 4一フエ二ルブチレー ト 4, 5 ^ , I-acid 0.35, etinole 2-oxo-141-butyrate 4,5 ^
, モレキュラ ー シーブ 4 A 1 0 ^を加える。 この 液を室温で 3 0分間 かきまぜた後、 シァノ水素化ホゥ素ナト リ ウム 0.3 4 のエタノール , Add molecular sieve 4 A 1 0 ^. This solution was stirred for 30 minutes at room temperature, and then sodium borohydride 0.34 ethanol was added.
3 0 M溶液を室温でかきまぜながら 3時間で滴下する。 さらにシァノ水 素化ホゥ素ナト リ ゥム 1 ^のエタノール 3 0 ^溶液を 1時間で滴下した 後、 反応液を滅圧留去し、 残留物に水 1 0 と酢酸ヱチル 2 0 0 を 加えて振りまぜる。 ^過して不溶物を除き、 酢酸ヱチル層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 減圧留去する e 残留物にェチルエーテノ -レ 5 0 と し ゅう酸 1 9を加えて、 よく振りまぜた後、 石油ェ一テル 3 0 0 /^を加  The 30 M solution is added dropwise over 3 hours while stirring at room temperature. Further, a solution of cyanoborohydride sodium 1 ^ in ethanol 30 ^ was added dropwise over 1 hour, the reaction solution was decompressed and distilled, and water 10 and ethyl acetate 200 were added to the residue. And shake it. ^ Remove the insoluble material by filtration, dry the ethyl acetate layer with anhydrous magnesium sulfate, and evaporate under reduced pressure.e Add ethyl ethyl ether 50 and oxalic acid 19 to the residue and shake well. Add petroleum ether 3 0 0 / ^
C PI えて 1夜放置する。 傾斜して溶液部分を除き、 沈澱部分に水 5 と酢 酸ェチル 3 0 0 Mを加え、 さらに過剰の炭酸水素ナト リゥムを加えて中 和する。 酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去する と油状物が得られる。 本品をシリカゲ /レカラムクロマ トグラフィ ー （へ キサン ：酢酸ェチル 5 ： 1〜2 ： 1 ：)で分離精製すると、 まず 3 (S) — 〔 1 ( R )一エ ト キシカノレボ二ノレ一 3— フ エ二ノレプロピノレ 〕 ァ ミ ノー 4一才キソー 2 : 3 , 4 , 5—テ トラヒ ドロ ー 1， 5—ベンゾ才キサゼ ピン - 5—酢酸 ベンジルエステルが油伏物として得られる。 本品を石 油エーテル 1 0 0Μ とエーテル 2 の混液に溶解し、 塩化水素-酢酸 ヱチル溶液 ( 5 Ν ) 1 を加えると、 塩酸塩 0.9 9が無色粉末として得 られる。 C PI And leave it overnight. Decant the solution to remove the solution, add water 5 and ethyl acetate 300 M to the precipitate, and add excess sodium bicarbonate to neutralize. The ethyl acetate layer is dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure to give an oil. When this product is separated and purified by silica gel / column chromatography (hexane: ethyl acetate 5: 1 to 2: 1: 1 :), first, 3 (S) — [1 (R) -ethoxy ethoxylate is obtained. Dinolepropinole] amino 4 1-year-old quinol 2 : 3,4,5-tetrahydro 1,5-benzoxenazepine-5-acetic acid benzyl ester is obtained as oily oil. This product is dissolved in a mixture of 100 ml of petroleum ether and 2 ethers, and a solution of hydrogen chloride-ethyl acetate (5 ml) 1 is added to give 0.99 hydrochloride as a colorless powder.
元素分析値 C3 oH3 2 206 *HC 1として Elemental analysis value C 3 oH 3 2 2 0 6 * HC1
計算値： C 6 5.1 5 ; H 6.0 1 ; N 5.0 7  Calculated values: C 6 5.15; H 6.0 1; N 5.0 7
実測値： C 6 4.6 5 ： H 6.1' 7 ; N 4.9 4 Obtained value: C64.65: H6.1'7 ; N4.94
〔 な 〕 2 D 4 — 86.9° ( c = 0.5 メタノール中） [Do] 2 D 4 - 86.9 ° (c = 0.5 in methanol)
つづいての分画として 3 ( S )— 〔 1 ( S ) —ェ トキシカルボ二,,レ— 3—フエニルプロピル〕 アミ ノー 4一才キソー 2 , 3 , 4 , 5—テ トラ ヒ ドロー 1 , 5 —べンゾ才キサゼピン一 5—酢酸 ベ ンジノレェステノレ力 ΐ 無色油状物として得られる。 本品も塩酸塩に導くと無色粉末 1.3 とな る。  Subsequent fractionation is 3 (S) — [1 (S) —ethoxycarbodi ,, le—3-phenylpropyl] amino 4 One-year-old xo 2,3,4,5—Tetrahidro 1, 5-Benzo-aged xazepine-1-Benzinolestenol acetate ΐ Obtained as a colorless oil. This product also becomes a colorless powder 1.3 when converted to the hydrochloride salt.
元素分析値 C 3 0Η 3 2 Ν 206 · HC 1として As Elemental analysis C 3 0 Η 3 2 Ν 2 0 6 · HC 1
計算値： C 6 5.1 5 ； Η 6.0 1 ； Ν 5.0 7  Calculated value: C 6 5.15; Η 6.0 1; Ν 5.0 7
実測値： C 6 4.9 7 ； Η 6.1 8 ； Ν 4.9 9  Measured value: C 6 4.97; Η6.18; Ν4.99
〔 な 〕 4一 62.4。 （ c = 0.5 メタノーノ νψ) [Do not] 4 one 62.4. (C = 0.5 Methanono νψ)
実施例 1 7 Example 17
W 実施例 1 6で得た 3 ( S )—〔 1 ( R )—ェ ト キシカノレポ二, 'レー 3— フエ二ルプロピ ./レ〕ア ミ ノー 4—ォキソ一 2 , 3 , 4， 5—テ ト ラヒ ド 口— 1 , 5 —べンゾ才キサゼピン一 5 —酔酸 ベンジルエステル '塩酸 塩 0.7 ^をェタノ一ノレ 1 0 に溶解し、 1 0 パラジウム一炭素（50 含水） 0.5 を.敏媒として常温、 常圧で接触還元反応を行なう。 水素 の吸¾が停止した時点で触媒を、 去し、 液を減圧留去する。 残留齒に 石油ェ一テルを加えると 3 ( S —〔 1 ( R )—エトキシカルボニノレ - 3—フエ二ノレプ口ピノレ〕ア ミ ノ ー 4一ォキソ一 2 , 3 , 4， 5—テ トラ ヒ ドロー 1 , 5—ベンゾォキサゼピン— 5—酢酸 ·塩酸塩 0.5 3 が無 色の粉末として得られるつ W 3 (S)-[1 (R) -ethoxycarbonylepion, 'le 3-phenylphenol./re]amino 4- 4-oxo-1,2,3,4,5-te obtained in Example 16 Trafic mouth — 1, 5 — Benzo-aged xazepine-1 5 — Benzoic acid benzyl ester 'hydrochloride 0.7 ^ is dissolved in ethanol 10 、, and 10 palladium-carbon (50 water-containing) 0.5 is added. The catalytic reduction reaction is carried out at normal temperature and normal pressure. When the absorption of hydrogen stops, the catalyst is removed, and the liquid is distilled off under reduced pressure. When petroleum ether is added to the remaining teeth, 3 (S— [1 (R) —ethoxycarboninole-3—pheninolep pinole] amino-4,1,2,3,4,5-tetra Hydro 1,5-benzoxazepine-5-acetic acid · hydrochloride 0.53 is obtained as a colorless powder
元素分析値： C 2 3H2 6N 206 'HC 1 ·Η20として Elemental analysis: C 2 3 H 2 6 N 2 0 6 'HC 1 · Η 20
計算值： C 5 7.4 4 ； Η 6.0 8 ； Ν 5.8 3  Calculation 值: C 5 7.4 4 Η 6.0 8 Ν 5.8 3
実測値： C 5 7.3 9 ； Η 5.9 7 ； Ν 5.7 4  Measured value: C57.39; 5.97; 5.75.74
し α 〕 )4ー 98.6。 （ c = 0.6ノメタノール中） And α]) 4-98.6. (C = 0.6 in methanol)
実施例 1 8 Example 18
実施例 1 6で得た 3 ( S )—〔 1 ( S ) -エトキシ力 レポ二,,レ— 3— フェ二ノレプロピノレ 〕 ア ミ ノー 4一ォキソ一 2, 3 , 4 , 5—テ トラヒ ド ロー 1 , 5—ベ ンゾォキサゼビン一 5—詐酸 ベンジ/レエステ /'レ ·塩酸 ¾ 1.1 ^を実施例 1 7と同様にして接触還元すると、 3 ( S ) - U(S) —エ トキシカ，'レボニノレー 3 —フエ二ノレプロピノレ 〕 ア ミノー 4一ォキソ一 2， 3 , 4, 5—テ ト ラヒ ドロー 1 , 5—ベンゾ才キサゼピン一 5— IF 酸 *塩酸塩 0.8 Sが無色の粉末として得られる。  3 (S)-[1 (S) -ethoxy force obtained in Example 16] [Reponi, 2,3, -Feninolepropinole] amino 4-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro Rho 1,5-Benzoxazebine-1 5-Chemic acid benzyl / leeste / 'le · hydrochloride ¾ 1.1 ^ was catalytically reduced in the same manner as in Example 17 to give 3 (S) -U (S) -ethoxy, Levoninole 3—Feninolepropinole] Amino 4-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro 1,5-benzoxanazepine-15-IF acid * Hydrochloride 0.8 S is obtained as a colorless powder.
元素分析値 C2 3H2 6^206.HC1 · 1/2Η20として As Elemental analysis C 2 3 H 2 6 ^ 2 0 6 .HC1 · 1 / 2Η 2 0
計算値： C 5 8.5 4 ； Η 5.9 8 ； Ν 5.9 4  Calculated value: C 5 8.5 4; Η 5.9 8; Ν 5.9 4
実測 ίΐ : C 5 8.4 5 ; H 6.0 8 ; N 5.7 1 24 Measurement: C 5 8.4 5; H 6.0 8; N 5.7 1 twenty four
〔 a 〕 D — 6 9.9， ( c = 0.6 メタノ一ノレ中） [A] D — 6 9.9, (c = 0.6 in methanol)
本品に水 1 0 を加え酢酸ェチノレ 5 0 で 3回抽出する。 抽出液を無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧留去し、 得られた油状物にェチルェ -テルを加えて静置する。 析出した結晶を^去し、 液に塩化水素鲊酸 ヱチノレ溶液を滴下して析出した粉末を^取すると、 より光学純度の高い 3 ( S ) 一 に 1 ( S ) —エ ト キシカル'ボ二，'レ -- 3 —フ エ -二ノレプロ ピ 〕 アミ ノ ー 4 一才キソ ー 2 , 3 , 4 , 5 -テ トラヒ ドロ ー 1 , 5—べンゾ 才キサゼピン - 5—酢酸 ·塩酸塩が得られる  Add 10 parts of water to this product, and extract with 50 parts of ethyl acetate. After the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, it was distilled off under reduced pressure, and ethyl ether was added to the obtained oil, and the mixture was allowed to stand. The precipitated crystals are removed, and a solution of hydrogen chloride / acid / tinole is added dropwise to the solution, and the precipitated powder is collected. The optically pure 3 (S) -to-1 (S) —ethoxylic acid , 'Le-3-Hue-Ninolepropy] Amino 4 1-year-old 2,3,4,5-Tetrahydro 1,5 -Venzo-year-old xazepine-5 -acetic acid hydrochloride Is obtained
〔 α — 10 3。 ( c = 0.5 メタノーノ冲）  [Α — 103. (c = 0.5 Methanono Oki)
実施例 1 9 Example 19
実施例 1 7で得た 3 ( S ) - 1 ( R；) -エ トキシカノレポ二ノレ一 3 — フエ二ノレプロピ；レ 〕 ア ミ ノ ー 4—ォキ ソ一 2 , 3 , 4 , 5 —テ ト ラヒ ド ロ ー 1 , 5 -ベンゾ才キサゼピン— 5—酢酸'塩酸塩 0.1 5 ^をェタノ 一 I 1 と 1 Ν水酸化ナト リ ウム水溶液 4： の混液に溶解し、 室温で 2 時間放置した後、 1 Ν塩酸を加えて弱 性にする。 析出した粉末を^取 し、 乾燥後ェタノ - ,'レ 1 0^に溶解し、 不溶物を ίΡ去する。 iP液を減圧 乾燥すると 3 ( S ) 一 〔 1 ( R )—カ ボキシ - 3—フエ二,'レプロ ピ 〕 アミ ノ ー 4一才キソ一2 , 3 , 4 , 5—テ ト ラヒ ドロー 1 ， 5—べンゾ ォキサゼ ピン一 5—酢酸 0.0 3 ^が熙色粉末として得られる。  3 (S) -1 (R;)-ethoxycanoleponinole 3 obtained in Example 17—Feninolepropione; amino-4-oxo-1,2,3,4,5—te 1,5-Benzoxazepine-5-acetic acid hydrochloride 0.15 ^ was dissolved in a mixture of ethanol I 1 and 1Νaqueous sodium hydroxide solution 4: and left at room temperature for 2 hours. Then, add 1Ν hydrochloric acid to make it weak. The precipitated powder is collected, dried, and dissolved in ethanol, レ 10 ^ to remove insolubles. When the iP solution is dried under reduced pressure, 3 (S) -1 [1 (R) -carboxy-3-fe2, 'repropion] amino 4 1,3,4,5—Tetrahi draw 1 , 5-Benzoxazepine-1-5-acetic acid 0.03 ^ is obtained as a heavier powder.
元素分析値 C2 1 Η2 , Ν206 · Ζ/2 Η20として Elemental analysis C 2 1 Η 2, as Ν 2 0 6 · Ζ / 2 Η 2 0
計箅值 : C 5 9.2 9 ; H 5.9 2 ; N 6. 59  Measurement: C59.29; H5.92; N6.59
実測値： C 5 9.6 3 ； H 5.6 4 ； N 6.7 3  Found: C 5 9.6 3; H 5.6 4; N 6.7 3
〔 α〕 )5 — 1 1 2° ( c=0.3 メタノール中） [Α]) 5 — 1 1 2 ° (c = 0.3 in methanol)
芙施例 2 0 Fuse Example 2 0
実施例 1 8で得た 3 ( S ) 一 〔 1 ( S ) —エ トキシカ ボ二 ,'レ - 3 — f O PI フエ二ノレプロピ 7レ 〕 ァ ミノ 一 4一ォキソ一 2. 3 , 4， 5—テ トラ ヒ ド 口 - 1， 5—ベンゾォキサゼビン— 5—舴酸 ·塩酸塩 0.1 6 を ¾ '施例 1 9と同様にして加水分解し、 得られた結晶をエタ ノールから再結晶す ると 3 ( S )—〔 1 ( S )—力ノレボキシー 3—フエ二,'レプロピノレ 〕 ア ミ ノー 4—ォキソ一 2 , 3 , 4， 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 , 5—ベ ンゾォキ サゼピン - 5—酢酸 0. I ^が無色プリズム晶として得られる。 Example 3 1 (S) obtained in Example 8 [1 (S) —ethoxycarbonyl, 'レ -3—fOPI Feninolepropi 7]] amino-4,1-oxo2.3,4,5-tetrahydrochloride -1,5-benzobenzoazebine-5- 舴 acid / hydrochloride 0.16 The resulting crystals were hydrolyzed in the same manner as in Example 19, and the obtained crystals were recrystallized from ethanol to give 3 (S)-[1 (S) -forceboxyl 3-phene, 2'-propionole] amino 4- Oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzobenzoazepine-5-acetic acid 0.1 I ^ is obtained as colorless prisms.
融点 1 2 7 - 1 3 0 "C Melting point 1 2 7-1 3 0 "C
元素分析値 C2 1 H2 2 Ν206 ·Η20として As elemental analysis C 2 1 H 2 2 Ν 2 0 6 · Η 2 0
計箕逭： C 6 0.5 7 ； Η 5.8 1 ； Ν 6.73  Minori: C 6 0.57; 5.8 5.8 1; Ν 6.73
実測僮： C 6 0.44 ； Η 5； 6 9 ； Ν 6 S 8  Actual measurement: C 6 0.44; Η 5; 6 9; Ν 6 S 8
〔 α〕 5— 86.5。 （ c = 0.'4, メタノーノレ中） [Α] 5 - 86.5. (C = 0.'4, in the middle of methanol)
実施例 2 1 Example 2 1
実施例 1 6と同俵にして 3 ( S ) —アミノー 4一ォキソ一 2 ; 3 , 4, 5—テ ト ラヒ ドロ一 1， 5—ベ 'ンゾ才キサゼビン一 5—酢酸 ベンジノレ エステノレ ·塩酸塩 1.5 ^とェチ /レ 4ーシクロへキシ, 'レー 2 —ォキソブ チレ— ト 2.6 3 Sの遠元ァルキ レ ί匕反 ί¾を行な','、、 生成物をシリ 力ゲノレ カラムク ロマ トグラフ ィ ー （へキサン ： 酸ェチル = 5 ： 1 ~ 4 ： 1 ) で精製すると、 第 1画分として 3 ( S )— 1 ( R )—ヱトキシカ ^ボ ニノレー 3—シク ロへキシノレプロビノレ 〕 ァミ ノ 一 4一才キソ一 2 , 3 , 4 , 5 —テ トラ ヒ ドロ一 1 , 5—ベンゾ才キサゼピン一 5 —詐酸 ベンジ ノレエステノレ 0· 4 Sが無色油状物として得られる。 Example 16 3 (S) -Amino-4-oxo-2 ; 3,4,5-Tetrahydro-1,5-benzoxazebine-5-acetate Benzinole estenole hydrochloride Salt 1.5 ^ and ethyl / 4-cyclohexyl, 'le 2 —oxobutyrate 2.6 3 S dist. Purification with hexane (hexane: ethyl acetate = 5: 1 to 4: 1) yields 3 (S) —1 (R) — ヱ toxica ^ boninolei 3-cyclohexynoleprovinole as the first fraction. Amino 4-41-year-old 1,2-, 3,4,5—Tetrahydro-1,5-benzo-year-old xazepine-5—Sulfuric acid Benzi nolestenolé 0.4S is obtained as a colorless oil.
元素分析 ί直 C 3。Η3 8Ν206として Elemental analysis ί straight C 3. Η 3 8 Ν 2 06
計算値： C 6 8.9 4 ； Η 7.3 3 ； Ν 5.3 6  Calculated value: C 6 8.9 4; 7.3 7.3 3; Ν 5.3 6
実測値： C 6 9.0 3 ； Η 7.2 7 ； Ν 5.5 7  Measured value: C 6 9.0 3; Η 7.2 7; Ν 5.5 7
〔 な 〕 ^^ — 110° ( c = l, メタノーノ  [Na] ^^ — 110 ° (c = l, methanono
ゝ一 ゝ 一
O FI 第 2画分として 3 ( S )—〔 1 ( S ) -ェ ト キ シ力 ,'レボ二 ,'レー 3—シ クロへキシルプロ ピ. /レ〕 ァ ミ ノ 一 4—ォキソ一 2 , 3 , 4， 5—テ ト ラ ヒ ドロー 1 , 5—べンゾ才キサゼピン— 5— 酸 ベンジ /'レエステノレ . A 9が無色油伏 ¾/として得られる。 O FI As the second fraction, 3 (S)-[1 (S) -ethoxylate, 'levoni', 'le3-cyclohexylpropy./re] amino 4-oxo-2, 3 , 4,5—Tetrahydrol 1,5—Venzo-aged xazepine-5-acid benzyl / 'restenole. A9 is obtained as a colorless oily oil /.
元素分析値 C 3 0 H3 8 206として Elemental analysis value C 3 0 H 3 8 2 0 6
計算値： C 6 8.9 4 ； H 7.3 3 ； N 5.3 6  Calculated: C 6 8.9 4; H 7.3 3; N 5.3 6
実測値： C 6 9.0 8 ； H 7.3 4 ； N 5.6 0  Found: C 69.08; H7.34; N5.60
I a ] )4— 125。 （ c = l， メタノーノ νψ ) I a]) 4 - 125. (C = l, methanono νψ)
施例 2 2  Example 2 2
実施例 2 1で得た 3 ( S ) - 1 ( R ) -エ トキシカルボ二/レ— 3 - シク ロへキシルプロ ビ/レ 〕 'ア ミ ノ ー 4一ォキソ一 2 , 3 , 4 = 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 , 5—べンゾ才キサゼビン一 5 — ί虔 ベンジ /'レェステゾレ 0.35 ^を実施例 17と同様にして 10%パラ ジウム一炭素を触媒として 接触還元する。 得られた油伏物 'をエ -テ/'レに容^し、 塩化水素 -酢酸-て チ,'レ溶液 C 5 N ) 0.5 を滴下すると、 3 ( S )—〔 l ( R ) —ェトキ シ力 .'レポ'二，'レ一 3 —シク ロへキシ/ 'レフ。口ビル〕 ア ミ ノ ー 4一才キソー 2 , 3 , 4 , 5—テ トラヒ ドロ一 1 , 5—ベンゾォキサゼビン一 5— fTF酸 •塩酸塩 0.1 8 ^が無色粉末として得られる。  Example 2 3 (S) -1 (R) -ethoxycarboxy / le-3- (cyclohexylpropyl / le) obtained in 1] 'Amino 41-oxo-1,2,3,4 = 5- In the same manner as in Example 17, catalytic reduction of 10% palladium / carbon is carried out using the same method as in Example 17. The obtained oily product is added to the solution and added with hydrogen chloride-acetic acid, and a solution of C 5 N) 0.5 is added dropwise to obtain 3 (S) — [l (R) — ETOKOSHI power. 'REPO'2,' RE1 3-Cyclohex / 'Ref. Mouth building] Amino 4 1-year-old xo 2,3,4,5-Tetrahydro-1,5-benzobenzoazebine-5-fTF acid • hydrochloride 0.18 ^ is obtained as a colorless powder.
元素分析値 C2 3H3 2N206 'HCiとして Elemental analysis C 2 3 H 3 as 2 N 2 0 6 'HCi
計算 ί直： C 5 8.9 1 ； Η 7.0 9 ； Ν 5.9 7  Calculations: C 5 8.9 1; Η 7.0 9; 5.9 5.9 7
実測値： C 5 8.8 9 ; Η 7.2 3 ; Ν 5.8 2  Observed value: C58.89; Η7.23; Ν5.82
I a ) - 2 D 5 — 134° ( c = 0.5 , メタノール中） I a) - 2 D 5 - 134 ° (c = 0.5, in methanol)
実施例 2 3 Example 23
実施例 2 1で得た 3 ( S ) - 1 ( S ) -エ トキシカ ノレボ二,'レ— 3一 シクロへキシノレプロ ピノレ 〕 ア ミ ノ ー 4一ォキソ一 2, 3， 4 , 5—テ ト ラヒ ドロ ー 1， 5 —べンゾ才キサゼビン一 5— 酸 ベ ンジノレエステノレ 0.35^を実施例 17と同様にして接触還元する。 得られた油伏物にエー テ 7レを加えると 3 ( S ) - 1 ( S ) —エ トキシカノレボ二 ,'レ— 3—シク ロンヽキシノレプロビ./レ〕 アミ ノー 4—ォキソ一 2， 3, 4 , 5—テト ラヒ ドロー 1 , 5 —べンゾォキサゼビン一 5—酢酸 0.3 1 ^カ無色プリ ズ厶 晶として析出する。 融点 1 3 5 — 1 3 9で Example 21 3 (S) -1 (S) -ethoxy ethoxy 2,3′-cyclohexynolepropinole] amino-4,1-oxo-1,2,3,4,5-tetra obtained in Example 1 In the same manner as in Example 17, the catalytic reduction of lahydro-1,5-benzoxenbine monobenzoate pentanoate 0.35 ^ is carried out in the same manner as in Example 17. Add 7 ether to the obtained oily oil and add 3 (S)-1 (S)-ethoxycanolebin, 'le-3-cyclohexinoleprobi./re] Amino 4-oxo-2, 3 , 4,5-Tetrahi draw 1,5-Benzoxazebine-5-acetic acid 0.31 ^ Ca precipitate as colorless prism crystals. With melting point 1 3 5 — 1 3 9
元素分析廬 C2 3H3 2 206 · 1Z2H20として Elemental analysis C 2 3 H 3 2 2 0 6 1Z2H 2 0
計算値： C 6 2.5 7 ; H 7.5 3 ; N 6.3 4  Calculated values: C62.57; H7.53; N6.34
実測値： C 6 2.7 3 ； H 7.3 8 N 6.3 0 Found: C 62.73; H7.38N6.30
α 〕 0-128。 （ c = 0.5， メタノール中） α] 0 -128. (C = 0.5, in methanol)
本品を酢酸ヱチルと石油'ヱ一テノレの混液から 2回再結晶すると、 より 光学純度の高い 3 ( S ) —〔 1 ( S ) —エ トキシカ /レボ二 レー 3—シク 口 ヽキシノレフ。ロビノレ Ί ァ ミノ 一 4一才キソ ー 2 , 3 , 4 , 5—テ トラヒ ドロー 1 , 5—ベンゾォキサゼ'ビン一 5— l 酸が無色プリズム晶として 得られる。 融. 1 6 - 1 8 'C  When this product is recrystallized twice from a mixture of ethyl acetate and petroleum oil, 3 (S)-[1 (S) -ethoxy / levonyl 3-cyclohexyloxane with higher optical purity. Lovinole diamino 14-year-old oxo 2,2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazene'bin-15-l acid is obtained as colorless prism crystals. 1 6-1 8 'C
元素分析 ί直 C2 3 H3 2 N206 として Elemental analysis ί straight C 2 3 H 3 as 2 N 2 0 6
計算値： C 6 3.8 7 ； H 7.4 6 ； N 6, 4 8  Calculated values: C 6 3.8 7; H 7.4 6; N 6, 4 8
実測値： C 6 4.0 7 ; H 7.4 6 ; N 6.4 5  Obtained: C 6 4.07; H 7.46; N 6.45
〔 な 〕 j)一 166。 （c = 0.6 メタノーノレ中）  [N] j) One 166. (C = 0.6 during methanore)
実施例 2 4 Example 2 4
実施例 1 8で得た 3 ( S )—〔 1 ( S )—エ ト キシカノレボニノレ ー 3— フエ二 /レプ口ピノレ〕 ア ミ ノー 4一ォキソ一 2 , 3 , 4 , 5—テ トラヒ ド 口— 1 , 5—ベンゾォキサゼビン— 5—酢酸 .塩酸塩 0· 3 を N, N - ジメチ /'レホ ムアミ ド 1 0 に溶解し、 フエ二,'レアラニン tert -ブ チノレエステノレ 0.3 9を加える。 氷冷下でンアノ リ ン駿ジェチル 0.1 3 ^ の N， N—ジ'メチ /レホ , 'レムアミ ド溶液を滴下し、 1 0分間かきまぜる。 つづいて氷冷下でト リエチ /'レアミ ン 0. 1 4 ,9の N， N—ジメチノレホノレム ァミ ド溶液を滴下し 3 0分間かきまぜる。 反応液に酢酸ェチ 2 0 0 ;n£ を加え、 水 5 0 n《, 0.1 N塩酸 5 0 ( 2回 ）， 0. 1 Ν水酸化ナト リ ウ ム水溶液 5 0 ^, 水 5 0 の順で洗 i争する。 酢酸エチ /'レ層を無水硫酸マ グネシゥ ムで乾燥した後、 減圧留去すると、 3 ( S )—〔 1 ( S ) —ェ トキシカノレボ二ノレ一 3—フ エ二. 'レフ。口ピ.'レ〕 ア ミ ノー 4—才キソ一 2 , 3 , 4 , 5 —テ ト ラ ヒ ドロ一 1， 5—ベンゾォキサゼビン一 5 —ィ /レ - N—ァセチノレー Li一フ エ 二''レア ラニ ン t e r t —フ"チノ'レエス テノレ o.4 ^ が無色油状物として得られる。 3 (S) — [1 (S) —ethoxycanoleboninole 3—Fenii / Rep pinhole] obtained in Example 18 Amino 4-oxo-1,2,3,4,5-te Dissolve the 1,3-benzoxazebine-5-acetic acid.hydrochloride 0.3 in N, N-dimethyl / 'reformamide 10 and add fenii,' lealanine tert-butynoleestenole 0.3 Add 9 Under ice-cooled Nanoline Shun Jetil 0.1 3 ^ Add the N, N-di'meth / reho, 'remamide solution dropwise and stir for 10 minutes. Then, under ice cooling, add a solution of triethyl / 'reamin 0.14,9 in N, N-dimethinolehonolemamide and stir for 30 minutes. Add 200 mL of ethyl acetate to the reaction mixture, add 50 N of water, 50 N of 0.1N hydrochloric acid (twice), 0.1% aqueous sodium hydroxide 50 ^, and 50% of water. I will fight in order. After drying the ethyl acetate / water layer with anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 3 (S)-[1 (S) -ethoxycanoleboninole 3-Fe-2. Mouth Pi.'Le] Aminou 4—Kiso 2,3,4,5—Tetrahydro 1,5—Benzoxazebin 5—I / Re-N—Acetinolay Li D) Rare-lanin tert-fu-chino-les-tenolé o.4 ^ is obtained as a colorless oil.
I R (赤外線吸収スぺク ド ) ^max^"1 ： 3 35 0 (NH ), IR (infrared absorption spectrum) ^ max ^ " 1 : 335 (NH),
1730 (エステノレ）， 1 6 80, 1 69 0 (アミ ド） 0 1730 (estenore), 1680, 1690 (amide) 0
実施例 2 5 Example 2 5
実:沲例 2 で得た 3 ( S ) ュ ·〔 1 ( S ) -エトキシカ /レボ二,'レ - 3 - フエ二ノレプロビノレ 〕 ア ミ ノー 4 一才キソ 一 2 , 3 , 4 , 5—テ ト ラ ヒ ド 口 - 1 , 5—べンゾ才キサゼビン一 5—ィ ノレ - - N—ァセチノレ一 L—フエ 二ルァラニ ン t e r t—ブチ /レエステル 0.4 9を塩化水素一酢酸ェチノレ 溶液（ 5 N ) 1 に溶解し、 室温で 4時間放置する。 反応液を減圧留 去し、 残留物にェ-テ /·レ 5 を加え、 飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液 7 0 で 2回抽出する。 水層をエーテ 5 0 で抽出した後、 1 Ν塩酸 で中和し、 酢酸ヱチル 1 0 0； で抽出する。 酢酸ェチ 'レ層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した後、 減圧留去し、 得られた油状物をェ -テル 1 0 に溶解する。 この溶 i に塩化水素-酢酸ェチ 溶液（ 5 N ) 0· 5πを 加えると、 3 ( S ) - [ 1 ( S )一エ ト キ シカ ノレボニノレ一 3—フ ヱニノレ プロピノレ 〕 ア ミ ノ ー 4 -ォキソ一 2 , 3 , 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロ ー 1 ,  Actually: 3 (S)-[1 (S) -ethoxy / levoni, 'le-3-pheninoleprovinole] obtained in Example 2 Amino 4 1-year-old 1-, 2-, 3-, 4-, 5- Tetrahedral mouth-1,5-benzo-xazebine-1-quinol--N-acetinol L-fenaralanin tert-butyrate / ester 0.49 is treated with hydrogen chloride monoacetate solution (5 N ) Dissolve in 1 and leave at room temperature for 4 hours. The reaction mixture is distilled under reduced pressure, and the residue is mixed with ether / water. The mixture is extracted twice with 70 aqueous saturated sodium hydrogen carbonate solution. After the aqueous layer is extracted with 50% ether, it is neutralized with 1% hydrochloric acid and extracted with 100% ethyl acetate. After drying the ethyl acetate layer with anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure, and the obtained oil is dissolved in ether 10. When hydrogen chloride-ethyl acetate solution (5N) 0.5 · 5π is added to this solution i, 3 (S)-[1 (S) -1-ethoxy-nor-reboninole-l-3-phenylinolepropynole] amino 4 -Oxo 1, 2, 3, 4, 5-Tetrahydridol
( OMPI 5 —ベンゾ才キサゼピン一 5— イ ノレー N—ァセチノレー L一フ エ二 .'レアラ 二 ン ·塩酸塩 0.2 が無色粉末として得られる。 (OMPI 5-Benzoxazepine-5-Inole N-acetinolate L-Fe2.'Learazine hydrochloride 0.2 is obtained as a colorless powder.
C a ] ¾° - 53.5" ( c = 0.5. メタノーノレ中）  C a] ¾ °-53.5 "(c = 0.5. In methanol)
元素分析値 C3 2 H3 5 N307 · HC 1として As Elemental analysis C 3 2 H 3 5 N 3 0 7 · HC 1
計算値： C 6 3.0 0 ; H 5.9 5 ; N 6.8 9  Calculated values: C 63.00; H 5.95; N 6.89
実測値 : C 6 2.7 5 ; H5.9 3 ; N 6.8 4  Found: C 62.75; H5.9 3; N 6.8 4
雄例 2 6 Male example 2 6
実施例 1 5で得た 3 ( S )—ペンジノレオキシ力 'レボニノレア ミ ノ ー 4一 ォキ ソ一 2， 3, 4 , 5—テ トラヒ ドロー 1 , 5—ベンゾ'才キサゼピン - 5 - fT酸 t e r t —プチノレエステノレ 2.5 9-を旲施例 1 7と同様条件下で 接触還元すると、 3 ( S )'—ア ミ ノ ー 4—ォキソ一 2 , 3， 4 , 5—テ トラヒ ドロ ー 1， 5 —べンゾ才キサゼビン一 5 - (f- . e r t ーブチノ'レ エステノレ 1.2 ^が無色油状物として得られる。  3 (S) -Penzinoleoxy power obtained in Example 15 'levoninoleamino 41-oxo-2,3,4,5-tetrahi draw 1,5-benzo'-agexazepine-5-fT acid tert-acid —Ptinoreestenole 2.5 9- is catalytically reduced under the same conditions as in Example 17 to give 3 (S) ′-amino-4-oxo-1,2,3,4,5—tetrahydro-1 , 5—Venzo-aged xazebine-1 5- (f-.ert buchinno'le estenole 1.2 ^ is obtained as a colorless oil.
元素分析 fit C、 5Η2 。Ν 20·4として Elemental analysis fit C, 5 Η 2. Ν As 20 4
計算値： C 6 1.6 3 ； Η 6.9 0 ； Ν 9.5 8  Calculated value: C 6 1.63; 6.96.90; Ν9.58
実測値： C 6 1.7 5 ； Η 6.9 1 ； Ν 9.3 7  Measured value: C 6 1.75; 6.9 6.9 1; 9.3 9.3 7
マススぺク ト ノレ {m e ) : 292 (M十 ) Mass spectacle (me): 292 (M)
« ] D - 253° ( c = 0.9 メタノーノレ中）  «] D-253 ° (c = 0.9 in methanol)
実施例 2 7 - 3 Example 2 7-3
芙施例 5で得た 3 ( S ) -ア ミ ノ ー 4一才キソ ー 2 3 , 4 , 5 — ト ラ ヒ ドロー 1， 5 —ベンゾ才キサゼ ピン一 5—酔酸 ベンジノレエステ ル ·塩酸塩とピノレビン酸-てチノレあるいは、 実施例 6 - 1 2で得たなーケ トエステ を実施例 1 6と同様にして反応させると表 2に示す化合物カ 油伏物として得られる。  3 (S) -Amino 4 obtained in Fushi Example 5 1-year-old oxo 2 3, 4,5—Trahi draw 1,5—Benzo-year-old xazepine 1-5—Benzinolesteric acid When the hydrochloride is reacted with pinolevic acid-tinole or the naked este obtained in Example 6-12 in the same manner as in Example 16, the compound shown in Table 2 is obtained as a crude oil.
OMPI 表 2 OMPI Table 2
PhC
Figure imgf000057_0001
PhC
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000057_0002
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000057_0002
Figure imgf000058_0001
*ジァステレオマー混合物  * Diastereomer mixture
(Phはフエ二ル基を示す。 ） 実施例 3 5  (Ph represents a phenyl group.) Example 35
実施例 5で得た 3 ( S )—ァミ ノ— 4—ォキソ— 2 , 3， 4: 5—テ トラヒ ドロ ー ；！ ， 5—べンゾォキサゼビンー 5 — fi 酸 ベンジ ,'レエステ /レ ·塩酸塩 0.5 をエタノーノレ 1 0； π に溶解し、 トリェチ 7レア ミ ン （ 0. 4 9 ^ )とブロム酢酸ェチノレ ( 0.4 6 ^ )を加えて -. 室温で 4日間かき まぜる 反応液を减圧乾固し、 残留物をシリ力ゲ/レカラムク ロマトダラ フ ィ - (へキサン ：酢酸ェチ/レ= : 3" )で精製すると 3 ( S ) —エト キシカ 'レボ二 レメチノレア ミ ノ ー 4一才キソ ー 2， 3， 4， 5—テ ト ラ ヒ ドロ ー 1 , 5—ベンゾォキサゼピン一 5— ベンジノレエステノレ 0.2  3 (S) -amino-4-oxo-2,3,4: 5-tetrahydrol obtained in Example 5; , 5—Benzoxazebine-5 —Fi acid benzi, 'Reeste / le hydrochloride 0.5 dissolved in ethanol 10; π, trieti7 reamin (0.49 ^) and ethinole bromoacetate Add (0.46 ^) and stir at room temperature for 4 days. The reaction mixture is evaporated to dryness under reduced pressure, and the residue is dried with silica gel / Rechamran chromatodaraphy-(Hexane: Ethyl acetate / Le = 3 ") ) To purify 3 (S) -ethoxy 'levoni remethinorea mino 4 1-year-old oxo 2, 3, 4, 5-tetrahydro 1,5 -benzoxazepine 15 -benzi Nore Estenore 0.2
8 ^が淡黄色油伏物として得られる. 8 ^ is obtained as a pale yellow oily product.
T r> ,, nea t_—  T r> ,, nea t_—
1 i> cm  1 i> cm
丄 LV max 3330 ( ΝΗ ) , 1740, 1680 (C=0), 丄LV max 3330 (ΝΗ), 1740, 1680 (C = 0),
( O PI (O PI
施例 マススぺク ト ノレ (m/e ) ： 412 (M+" ) Example Mass storage (m / e): 412 (M + ")
C α ¾ - 1 8° ( c = 0.4 メタノー,' ) 芙施例 3 6 - 4 8  C α ¾-18 ° (c = 0.4 Methanol, ')
実施例 2 7 - 3 5で得た 1 5 ベンゾ才キサゼピン— 5 舴酸 ベ ンジ ス テ /レ誘導体を実施例 1 7と同様にして 1 0 %パラジウム—炭 素を触媒として接触還元すると表 3に示す i 5 -ベンゾ才キサゼピン - 5 -^酸誘導体が得られる。  Example 2 The 15-benzoxazepine-5-benzoic acid / benzoic acid derivative obtained in 7-35 was subjected to catalytic reduction in the same manner as in Example 17 using 10% palladium-carbon as a catalyst. An i 5 -benzoxanazepine-5- ^ acid derivative as shown below is obtained.
表 3
Figure imgf000059_0001
Table 3
Figure imgf000059_0001
立体配置 - 元 素 分 析 値 マススぺ Configuration-Element analysis value Mass ぺ
C H N クトル C H N
*· 米 * Rice
組 成 式 計 算 値  Composition formula Calculated value
(実 測 値） (n) e)M+ (Measured value) (n) e) M +
50.33 5.80 7.3450.33 5.80 7.34
16L20N2°6 16 L 20 N 2 ° 6
6 CH3 - S S,R 3 3 6 6 CH 3 -SS, R 3 3 6
HC^-½H20 ( 50.11 ) ( 5.72 ) ( 7.32 ) HC ^ -½H 2 0 (50.11) (5.72) (7.32)
CngCh2v Cn g Ch 2 v
CHCH2CH2- 22 2^2°6 56.70 7.35 6.01 CHCH 2 CH 2 - 22 2 ^ 2 ° 6 56.70 7.35 6.01
7 s R 4 2 0 7 s R 4 2 0
CKgCH2 / HC '½H20 ( 56.64 ) ( 7.34 ) ( 5.97 ) CK g CH 2 / HC '½H 20 (56.64) (7.34) (5.97)
56.70 7.35 6.01 56.70 7.35 6.01
^22¾2^2^6  ^ 22¾2 ^ 2 ^ 6
8 CHCH2CH2- s 4 2 0 8 CHCH 2 CH 2 -s 4 2 0
/ HC^-^HgO ( 56.81 ) ( 7.28 ) ( 6.00 )  / HC ^-^ HgO (56.81) (7.28) (6.00)
CHgCH2 CH g CH 2
58.59 7.38 5.69 58.59 7.38 5.69
C24H34N2°6 C 24 H 34 N 2 ° 6
9 CH £ CH £ R 4 4 6  9 CH £ CH £ R 4 4 6
HC^-½H50 ( 58.43 ) ( 7.40 ) ( 5.60 )
Figure imgf000060_0001
 HC ^ -½H 5 0 (58.43) (7.40) (5.60)
Figure imgf000060_0001
-89-  -89-
TS200/^8Jf/IDJ ^0T£0/S8 Ά 実施例 4 9 TS200 / ^ 8Jf / IDJ ^ 0T £ 0 / S8 Ά Example 4 9
実施例 2 6で得た 3 ( S )—ア ミ ノ ー 4 -才キソ一 2 , 3 , 4 , 5 - テ ト ラヒ ドロー 1 , 5 -ベンゾ才キサゼピン一 5— ter t一プチ ノレエステ /レ 9.59を実施例 1 6と同様にしてェチノレ 4ーシクロへキシ — 2—ォキソブチレ - トと還元条件下:二反応させ、 得られた半或物を シリ カゲノレカラムクロマ ト グラ フィ一（へキサン ：酢—酸ェチ/ 'レ = 5： 1 ) で精製すると、 第 1画分として 3 ( S ) - 11 c R —エトキシカルボ 二，'レ一 3—シクロ'ヽキシ /レフ。ロピ/レ〕 ア ミ ノ ー 4一ォキソ一 2 , 3， 4 , 5—テ トラヒ ドロ ー 1 , 5—べンゾォキサゼビン一 5—酢酸 ter t 一プチノレエステ/レ 2.3 9が無色油-、犬物として得られる。 Example 26 3 (S) -amino 4-isoquinone 2,3-, 4,5-tetramethyl-1,5-benzoxoxazepine obtained in 6-tert-butyl oleeste / re 9.59 was reacted with ethinole 4-cyclohex-2-oxobutyrate in the same manner as in Example 16 under reducing conditions: two, and the resulting half was subjected to silica gel column chromatography (hexane: Purification with vinegar-acid / ethy = 5: 1) yields 3 (S) -11cR-ethoxycarbo 2, ethoxy-l-cyclo-3-ethoxy / ref as the first fraction. Ropino / le) Amino 4-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazebine 5-acetic acid ter t can get.
元素分析 ί直 C 2 7H4 Q N'206として Elemental analysis ί straight C 2 7 H 4 Q N 'as 2 0 6
計算値： C 6 6.3 7 ; H 8.2 5 ; N 5.7 3  Calculated value: C66.37; H8.25; N5.73
実測值： C 6 6.5 7 ； H 8.5 7 ； N 5.4 8  Actual measurement: C 6 6.5 7; H 8.5 7; N 5.4 8
マススぺク ト， 'レ ·' Mass, 'Le ·'
〔 〕 D— 112。 ( c = 0.5 メタノ一ノレ中）  [] D-112. (c = 0.5 in methanol)
第 2画分として 3 ( S ) - 1 ( S ク ー エト キシカ 'レポ二,'レー 3 -シ ク ロへキシノレプロピゾレ〕 ア ミ ノー 4一ォキソ一 2.. 3， 4 , 5 —テ ト ラ ド ロ - 1 , 5—ベ ンゾォキサゼビン一 5—醉虔 ter t —ブチノレエス テル 3.2 が無色油状物として得られる。  As the second fraction, 3 (S)-1 (S cou ethoxyca 'Repo 2') 3-cyclohexinolepropizole] Amino 4-1-2. 3., 4, 5 —Tetradro-1, 5—Benzoxazebine-5—Drought ter t —Butinolester 3.2 is obtained as a colorless oil.
元素分析値 C2 7 H4 () N2 06として Elemental analysis value C 2 7 H 4 () N 2 06
計算値： C 6 6.3 7 ； H 8.2 5 ； N 5.7 3  Calculated values: C 6 6.37; H 8.25; N 5.7 3
実測值： C 6 6.7 2 ; H 8.7 2 ; N 5.8 2 Measurement: C 6 6.7 2; H 8.7 2 ; N 5.8 2
マススベタ トノレ (m/e )： 4 8 8 Masuveta Tonore (m / e): 4 8 8
〕 D — 125° ( c = ().4 メタノーゾレ中）  ] D — 125 ° (c = () .4 in methanol)
実施例 5 0 Example 5 0
CM?I 実施例 9で得た 3 ( S ) -〔 1 ( S ) -エ ト キンカルボ二ルー 3 ーシク ロ-ヽキシノレプロヒ。ノレ〕 ア ミ ノ ー 4一才キソー 2， 3 , 4 , 5—テ トラ ヒ ドロー 1 , 5—ベンゾォキサゼ'ピン一 5—酢酸 ert -ブチ ,·レ エステノレ 1.5 をェタノ—,'レ 1 0 wに溶解し、 1 N水黎ィヒナト リ ウム水 溶液を 1 5分間で滴下するつ 室温で 3時間かきまぜた後、 水（20 Qm£) を加え、 ェチ 'レエーテ （ 1 0 で抽出し、 水層を I N塩酸で弱酸 にすると結晶が析出する。 本品を 取し、 乾燥すると 3 ( S ) —〔 1 ( S )—力 'レボキシー 3—シク ロ，ヽキシノレプロヒ レ〕 ア ミ ノ ー 4ーォキ ソー 2. 3 , 4 , 5—テ トラ ヒ ドロ一 1， 5 —ベンゾォキサゼピン一 5 一酢酸 tert —ブチル 'エステ ,'レ 1.2 が無色針状晶として得られる 融点 1 8 0— 1 8 3て ' CM? I 3 (S)-[1 (S) -ethoxyquincarbonyl-3-cyclo-hexoxyleprophy obtained in Example 9. Nore] Amino 4 One year old xo 2,3,4,5—Tetrahydro 1,5—Benzoxazene'Pin 1 5—Acetate ert-buty 1N aqueous solution of sodium hydroxide in water for 15 minutes, stir at room temperature for 3 hours, add water (20 Qm £), extract with ethyl acetate (10 Crystals precipitate when the layer is weakened with IN hydrochloric acid, and the product is taken out and dried to obtain 3 (S)-[1 (S) -force] reboxy 3-cyclo, phenolic phenol. Saw 2.3, 4, 5—Tetrahydro-1,5-benzobenzoxazepine-15 monoacetic acid tert-butyl 'ester,' 1.2 is obtained as colorless needles Melting point 180-1 8 3
元素分析値 C2 5H3 6 N206 Elemental analysis value C 2 5 H 3 6 N 2 0 6
計算值： C 6 5.2 0 ； H 7.8 8 N 6.0 8  Calculation 值: C 6 5.20; H 7.8 8 N 6.0 8
芙測値： C 6 5.1 8 ； H 7.8·· 3 ； N 6.1 4  Observed value: C 6 5.18; H 7.8 · 3; N 6.1 4
C α ] J - 122" ( c=0.5 メタノー,'レ中）  C α] J-122 "(c = 0.5 Ménéau,
芙施例 5 1 Fuse Example 5 1
実,拖例 5 0で得た 3 ( S ) - C 1 ( S ：) —力 'レボキシ— 3 -シク ロへ キシ /レブロビノレ〕 ア ミ ノー 4一ォキソ一 2 , 3 , 4, 5—テ トラ ヒ ドロ 一 1， 5—ベンゾ才キサゼピン一 5—醉酸 ter t —ブチ /'レエス テノレ 0. 2 5 ^を N, N—ジメチノレホルムァ ミ ド 1 0 に溶解し、 臭 匕べンジノレ 0.1 4 ， 炭化水素ナ ト リ ウム 0· 7 ^とよう化力 リ ウム 0.0 5 ^を加え て 6時間室温でかきまぜる 反応液に水（ 1 0 0 ^ )を加え、 酢酸ヱチ ノレで抽出し、 抽出液を 0.1 N塩酸つづいて水で洗浄する。 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 減圧留去し得られた油状物をシリ力ゲ 力ラムクロマ トグラフィ ー （へキサン ：酢酸ェチル =さ ： 1 )で精製すると、 3(S) - [ l ( S )一ベンジ /レオキシカ ^ボ二 レ ー 3—シク ロへキシノレフ。口 ピ レ ア ミ ノ ー 4一才キソ ー 2 , 3， 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロー 1， 5—べ ンゾ才キサゼビン— 5—酢酸 t e r t—ブチ レエステ /'レ 0.2 59が無色 油状物として得られる。 In fact, 3 (S) -C1 (S:) — force obtained in Example 50—force “reboxy—3-cyclohexyl / levrovinole] AMINO 4 4-oxo-1, 2, 3, 4, 5—te Tolhydro-1,5-benzoxazepine-15-Sulfate tert-buty / 'les tenenole 0.25 ^ is dissolved in N, N-dimethinoleformamide 10 and the odor is added. Add 0.14, sodium hydrocarbon 0.77 and sodium iodide 0.05 ^, and stir for 6 hours at room temperature. Add water (100 ^) to the reaction mixture, and extract with dichloromethane. Wash the extract with 0.1 N hydrochloric acid followed by water. After drying over anhydrous magnesium sulfate and evaporating under reduced pressure, the resulting oil was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1) to give 3 (S) -[l (S) 1-benzene / reoxyca ^ bon 3- 3-cyclohexinolev. Mouth pirea mino 4 1 year old oxo 2,3,4,5—tetrahydro 1,5—benzoxazebine 5—acetate tert-butylester / '0.25 colorless oil Obtained as a product.
I R リ ^ ^ー1： 3330 (NH), 1740, 1680 (C = 0)。 IR ^^- 1 : 3330 (NH), 1740, 1680 (C = 0).
〔 a 〕 n— 155。 （ c = 0.6 メタノーノレ中） [A] n-155. (C = 0.6 during the methanore)
マススぺク トノレ (m/e ) : 550 (M十 ) 実施例 5 2— 5 3 Mass density (m / e): 550 (M-ten) Example 5 2— 5 3
実施洌 5 1と同様にして 3 ( S ) —し 1 ( S )—カ ボキ シ— 3 —シ ク ロ -へキ シルフ。ロピ. /レ〕 ア ミ ノ ー 4—才キソ一 2 , 3 , 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1， 5—ベンゾ才'キサゼピン一 5—醉酸 ter t - ブチ /'レェス テ /レを表 4に示すハ口ゲン化物と 応させると、 表 4に示すベンゾ才キ サゼピン— 5 -舴酸誘導体が得られる。 Implementation Kiyoshi 5 In the same way as 1, 3 (S) — then 1 (S) — box — 3 — cyclo-hexyl. Amino 4-1,2,3,4,5-Tetrahydro 1,5-Benzo 1 'xazepine 1 5-Drunk acid tert-buty /' Reste / By reacting the compound with the haptic compounds shown in Table 4, the benzo-aged oxazepine-5- 舴 acid derivatives shown in Table 4 can be obtained.
表
Figure imgf000063_0001
table
Figure imgf000063_0001
実施例 用いた 立体配置 Example Configuration used
R 〕 D 番 号 ハ ロ ゲン化物 * i *2 (メタノー σ R) D number halogenated compound * i * 2 (Methanolau σ
52 B rCH2COOC0He 一 CH2COOC2H s s - 145 52 B rCH 2 COOC 0 He one CH 2 COOC 2 H ss-145
(C=0.7)  (C = 0.7)
53 I (CH2) gCHg 一 ( CH ) CH q s s -200 53 I (CH 2 ) g CHg one (CH) CH qss -200
(C=0.5) 実 5 (C = 0.5) Real 5
実施例 4 9で得た 3 ( S ) - C 1 C S )一エ トキシカ 'レポ二 ,'レ— 3— シク ロへキシ /レブロ ピズレ 〕 ア ミノ ー 4一才キソー 2 , 3， 4, 5一-テ ト ラ ヒ ドロー 1， 5—ベンゾ才キサゼピン一 5—酢 ί虔 er t ーブチノレエ ステ /レ 0.5 ^を 5 N塩化 7k素酢酸ヱチノレ溶液 1 0 に溶解し、 4時間室 温で放置する。 石油エーテル 2 0 0: を加えてよくふりまぜた後、 傾斜 して上澄液を除く。 残留物に水 5 0 を加え . 酸ェチ 1 0 0 m£で 3回 抽出する。 抽出液を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧留去 する。 得られた飴状 にェチルエーテ レを加えると 3 ( S ) —〔1 (S ) —エ トキシカ レボ二ノレ一 3— シクロへキシノレプロピノレ〕 ァ ミ ノ ー 4—オ キソー 2， 3, 4, 5—デトラヒ ドロー 1, 5—ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸 0.3 7 ^が無色結晶として得られる。  Example 4 3 (S) -C 1 CS) monoethoxy (repo2, 'le3-cyclohexyl / rebro-pizure) obtained in 9] amino-4 one-year-old 2,3,4,5 1-Tetrahydrazine 1,5-benzoxanazepine-15-vinegar . Add petroleum ether 200: and shake well. Decant to remove the supernatant. Add water 50 to the residue and extract three times with 100 mL of acid. The extract is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and evaporated under reduced pressure. When ethyl ether is added to the obtained candy, 3 (S) — [1 (S) — ethoxyca levoninole 3 — cyclohexinolepropinole] amino 4 — oxo 2, 3, 4 , 5-Detrahydro-1,5-benzoxazepine-15-acetic acid 0.37 ^ is obtained as colorless crystals.
融点 1 3 5 - 1 3 9て Melting point 1 3 5-1 3 9
〔 な 〕 D —144。 （ c = 0.3'. メタノー,'レ中）  [N] D-144. (C = 0.3 '. Methaneau,' in)
本品を酢酸ェチ と石油ェ-テルから再結晶すると実施例 2 3で再結 晶後に得られたと同一の 3 CS) 一エトキシカノレポ二.;レー 3 . The product acetic acid E Ji and oil E - implementation and recrystallized from ether Example 2 3 in the same 3 CS and obtained recrystallized Akirago) Single ethoxy Kano repo two; Leh 3
—シクロ-ヽキシノレプ口ピノレ 〕 ア ミ ノ ー 4—ォキソ一 2， 3 , 4, 5—テ ラヒ ドロ— 1 , 5—ベンゾ才キサゼビン- 5 - fit:酸が無 ^ブリ ズム 曰 —Cyclo-dixinolep mouth pinore] amino 4—oxo 1,2,3,4,5—tetrahydro—1,5—benzo-aged xazebine-5-fit: no acid ^ brism
ΗΘ  ΗΘ
として得られる。 Is obtained as
実施例 5 5 - 5 7 Example 5 5-5 7
実施例 5 1 - 5 3で得たベンゾ才キサゼピンー 5—酢酸 ter tーブ チ/レヱ ス テル誘導体を実施例 5 4と同様にして塩化水素で処理すると表 5に示すベンゾォキサゼピン - 5—酢酸誘導体が得られる。  Example 5 Benzoxazepine-5-tert-butyl / ester derivative obtained in 1-53 was treated with hydrogen chloride in the same manner as in Example 54, and the benzoxazepine shown in Table 5 was obtained. -5-Acetic acid derivative is obtained.
OMPI 表 5
Figure imgf000065_0001
実施例 OMPI Table 5
Figure imgf000065_0001
Example
立体配置 〔 《〕D Configuration [<<] D
番 号 R  Number R
来 1 * 2 メタノール中  Since 1 * 2 in methanol
55 Ό S S 一 1 1 5 o 55 Ό S S 1 1 1 5 o
56 -CH2COOC2H5 S S - 1 1 4 56 -CH 2 COOC 2 H 5 SS - 1 1 4
C = 0.6  C = 0.6
57 -（CH2 ) 3CH3 S S - 1 0 6° 57-(CH 2 ) 3 CH 3 SS-106 °
C = 0.4  C = 0.4
実施例 5 8 Example 5 8
実施例 5 4で得られた 3 ( S ) - [ 1 ( S ：) 一エ ト キシ力 /レポ二,'レ — 3—シク ロ 'ヽキシノレフ。口 ピノレ〕 ア ミ ノ ー 4 一才キソ ー II 2， 3 , 4 ,  Example 5 3 (S)-[1 (S:) one ethoxy force / repo, obtained in Example 4] '— 3-cyclo'hexinolev. Mouth Pinore] Amino 4 One-year-old Kiso II 2, 3, 4,
ρ  ρ
cn  cn
5— テ ト ラ ヒ ドロ ー 1 , 5 -ベンゾ才キサゼビン一 5 -酢酸 0.2 ^を エタ ノ ール 1 に溶解し、 1 N水酸化ナ ト リ ウ ム水溶液 3 Wを加えて、 室温で 2時間かきまぜる。 1 N塩^で弱酸性にし、 析出した結晶を^ 取， 水洗， 乾燥した後、 ヱタ ノ -ルから再結晶すると、 3 ( S )— 〔 1 ( S )一カルボキ ー 3—シク ロへキンルプロピル J ア ミ ノ ー 4一 ォキソ一 2, 3， 4， 5—テト ラヒ ドロー 1, 5—ベンゾォキサゼピ ンー 5—酢酸 0.1 4 ^が無色結晶として得られる。  5—Tetrahydro-1,5-benzoxanazexine mono-5-^-acetic acid 0.2 ^ is dissolved in ethanol 1, 3N aqueous 1N sodium hydroxide solution is added, and the mixture is added at room temperature. Stir for hours. After making the crystals weakly acidic with 1 N salt ^, collecting the precipitated crystals, washing with water, and drying, and recrystallizing from ethanol, 3 (S)-[1 (S) -carboxyl 3-cyclo Kinl propyl J amino-4-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro 1,5-benzoxazepine-5-acetic acid 0.14 ^ is obtained as colorless crystals.
融点 2 0 2 - 2 0 5 °C Melting point 202-205 ° C
元素分析値 C 2 8Ν 206 ·Η2Οとして As elemental analysis C 2 8 Ν 2 0 6 · Η 2 Ο
計算値： C 5 9.7 0 ； Η 7.1 6 ； Ν 6.6 3  Calculated value: C59.70; Η7.16; Ν6.63
実測値： C 5 9.8 1 ; Η 7.0 3 ; Ν 6.6 8  Observed value: C 5 9.8 1; Η 7.0 3; Ν 6.6 8
OMPI 〔 a〕 D一 131° ( c = 0.4, メタノ一ノレ中） OMPI [A] D-131 ° (c = 0.4, in methanol)
実施例 5 9 Example 5 9
実施例 3で得た 3 ( S )—〔 1 ( S )—エ トキシカ ボニノレー 3— ( 3 , 4, 5 , 6—テ トラヒ ドロー 2 H—ピラ ン一 4ーィノレ ）プロビ/レ〕 ァミ ノ一 4—ォキソ一 2， 3, 4， 5—テ トラヒドロ一 1， 5—ベンゾ ォキサゼビン一 5—酢酸 ·塩酸塩 0.2 を 1 N水酸化ナト リ ウム水溶液 5 に溶解し、 室温で 1時間放置する。 反応液に酢酸 1.5 Mを加えて中 和した後、 ア ンバーライ ト XAD— 2カラムクロマ トグラ フィ一 (ァセ ト ン ：水 = 1 ： 1 )で精製し、 流出液を減圧濃縮した後、 凍結乾燥する と 3 ( S )—〔 1 ( S )—力ノレボキシ一 3 — （ 3 , 4 , 5， 6—テ トラ ヒ ドロー 2H—ビラ ンー 4'一ィノレ ）フ。ロビノレ 〕 アミノ ー 4一ォキソ一 2, 3 , 4 , 5—テ トラヒ ドロー 1 , 5—ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸 0. 1 6 が無色粉末として得られる。  3 (S)-[1 (S) -ethoxy boninoley 3- (3,4,5,6-tetrahidro 2H-pyran-1-4-inole) obtained in Example 3 Dissolve 1,4-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazebine-15-acetic acid · hydrochloride 0.2 in 1N aqueous sodium hydroxide solution 5 and leave at room temperature for 1 hour . The reaction solution was neutralized by adding acetic acid (1.5 M), purified by Amberlite XAD-2 column chromatography (aceton: water = 1: 1), and the effluent was concentrated under reduced pressure and freeze-dried. Then, 3 (S) — [1 (S) —force 1 3— (3,4,5,6—tetrahydro 2H—Vilan 4'1inole). Robinole] Amino-4-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine-15-acetic acid 0.16 is obtained as a colorless powder.
元素分析値 C 2 0Η2 6Ν20·7 · 1Ζ2Η20として As Elemental analysis C 2 0 Η 2 6 Ν 2 0 · 7 · 1Ζ2Η 2 0
計算値： C 5 7.8 2 ； Η 6.5 5 ； Ν 6.7 4  Calculated value: C 5 7.8 2; Η 6.5 5; Ν 6.7 4
実測値： C 5 7.4 1 ； Η 6.0 1 ； Ν 6.3 6  Measured value: C 5 7.4 1; Η 6.0 1; Ν 6.3 6
〔 α〕 D一 128。 （ c = 0.4, メタノール中）  [Α] D-128. (C = 0.4, in methanol)
実施例 6 0 Example 6 0
実施例 6で得た 3 ( S ) - I 1 ( S ：) 一エト キシ力 /レポ二ルー 3— ( 4—ビペ リ ジニ/レ）プロビレ〕 ア ミ ノー 4一ォキソ一 2 , 3 , 4 , 5 ーテ トラヒ ドロ一 1 , 5—べンゾォキサゼビン一 5—醉酸を実施例 5 9 と同様にして加水分解した後、 精製し、 凍結乾燥すると 3 ( S )—〔 1 ( S )一力ノレボキシ一 3 —（ 4ーピペリ ジニノレ ）プロピノレ ア ミ ノー 4 一ォキソ一 2 , 3 , , 5—テ トラ ヒ ドロ ー 1， 5—ベンゾォキサゼピ ン- 5—酢酸が無色粉末として得られる。  3 (S) -I1 (S:) one ethoxy force / repository 3- (4-biperidine / re) provide obtained in Example 6] Amino 4-one-oxo-2,3, 4,5-Tetrahydro-1,5-benzoxazebine-15-drunkic acid was hydrolyzed in the same manner as in Example 59, purified, and lyophilized to give 3 (S)-[1 (S) -1 1- (4-Piperidininole) propinoleamino-4 4-oxo-2,3 ,,, 5-tetrahydro-1,5-benzobenzoazepin-5-acetic acid is obtained as a colorless powder.
OMPI FO 〔 α: 〕 D— 132。 （ c = 0.6 メタノ一ス ） OMPI FO [Α:] D—132. (C = 0.6 methanol)
5 IMSスぺクトノレ (m/e ) : 406 (MH+ )  5 IMS spectrum (m / e): 406 (MH +)
実施例 6 1 Example 6 1
実施例 4 5で得た 3 ( S )一〔 1 ( S )—エ ト キシ力 /レポ二/レー 3— ( 4一チア二ノレ ）プロ ピノレ〕 ア ミ ノ ー 4一才キソー 2, 3 , 4， 5—テ ト ラヒ ドロ— 1， 5 —ベンゾォキサゼビン— 5—酢酸 ·塩酸塩を実施例 Example 4 3 (S)-[1 (S) -ethoxy power / repo / re 3-(4-thiazinolene) propinole] obtained in 5 Amino 4 1-year-old Kiso 2, 3 , 4,5-Tetrahydro-1,5-benzobenzoazebine-5-acetic acid · hydrochloride
6 0と同様にして加水分解した後、 ア ンバーライ ト XAD— 2カラムク ロマトダラフィ 一で精製する。 流出液を減圧濃縮すると 3 ( S )—〔 1 ( S ) 一力ノレボキシ一 3—（ 4一チア二ノレ ）プロ ビノレ 〕 ア ミ ノー 4ーォ キソー 2 , 3 , 4 , 5—テ 卜ラ ヒ ドロー 1， 5—べンゾォキサゼピン一 5一酢酸が結晶として得ら'れる。 After hydrolysis in the same manner as in 60, purification is performed using Amberlite XAD-2 column chromatography. The effluent was concentrated under reduced pressure to give 3 (S)-[1 (S) -one-noreboxy-l3- (4-thia-ino-nore) pro-vinole] amino 4-oxo-2,3,4,5-tetra Hydro 1,5-benzoxazepine-1-monoacetic acid is obtained as crystals.
元素分析値 C2 0H2 6N 206 S ·Η20として As Elemental analysis C 2 0 H 2 6 N 2 0 6 S · Η 2 0
計算値： C 5 4.5 3 ； Η 6.4 1 ； Ν 6.3 6  Calculated value: C54.53; Η6.41; 6.36.36
実測値： C 5 4.1 2 ； Η 6.3' 2 ； Ν 6.3 0  Measured value: C 5 4.1 2; Η 6.3 '2; Ν 6.3 0
Ο ΡΙ _ 実施例 6 2 Ο ΡΙ _ Example 6 2
3 ( S )—アミ ノー 4—ォキソ一 2 , 3 , 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 , 5—ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸、 ベンジルエステル ·塩酸塩 5 gと ェチル 2—ブロム一 5—フタノレイ ミ ドへキサノ エー ト 1 3 gをァセ トニ トリノレ 1 5 0 に溶解し、 トリェチルァミ ン 3.2 gを加えて 1 0 0 °Cで 4日間加熱する。 反応液を減圧濃縮し酢酸ヱチル 1 5 0 ^と水 1 0 0 を加えて抽出する。 酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 圧留去し、 残留物に酢酸ェチル 1 5 ^としゅう酸 3 gを加えて溶解させ る。 石油エーテル 2 0 0 を加えて振りまぜた後静置し、 上澄液を傾斜 して除去する。 沈澱部分に水 1 0 0 と酢酸ェチル 1 5 0 ^を加え、 炭 酸水素ナト リゥムを加えで中和する。 酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、 減圧留去すると、 油状物が得られる。 本品をシリ カゲル カラムク ロマ トグラフィ一（へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1〜 3 ： 2 ) で分離精製すると、 まず3 ( S. )—〔 1 ( R )—ェ トキシカルボ二ルー 5—フタノレイ ミ ドペンチル 〕 アミ ノ ー 4 _ォキソ一 2 , 3 , 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロ 一 1 , 5—べンソ'ォキサゼピン一 5—酢酸べンジノレエステル 2- 3 gが無色油状物として得られる。 3 (S) —Amino 4-oxo-1,2,3,4,5-Tetrahydro-1,5-benzoxazepine-15-acetic acid, benzyl ester hydrochloride 5 g and ethyl 2- Dissolve 13 g of brom-5-phthalanoimide hexanoate in 150 ml of acetone-trinole, add 3.2 g of triethylamine, and heat at 100 ° C for 4 days. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and extracted with ethyl acetate 150 ^ and water 100. The ethyl acetate layer is dried over anhydrous magnesium sulfate, and then distilled off under reduced pressure. The residue is dissolved by adding ethyl acetate 15 ^ and 3 g of oxalic acid. Add petroleum ether 200, shake, let stand, and decant the supernatant. Water 100 and ethyl acetate 150 ^ are added to the precipitate and neutralized with sodium hydrogen carbonate. The ethyl acetate layer is dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure to give an oil. This product can be separated and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1 to 3: 2). First, 3 (S.) — [1 (R) —ethoxycarbonyl-2-5-phthalanoimi Dopentyl] amino-4_oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro-1,5, benzo-oxazepine-5-acetic acid benzylinoester 2-3 g is obtained as a colorless oil. .
I R V ¾¾ —1 ： 3330 (通）， 1770, 1740, 1720, 1680 (C=0 ) IRV ¾¾ — 1 : 3330 (through), 1770, 1740, 1720, 1680 (C = 0)
〔 〕 D— l 0 4° (メ タノール中） [] D — l 0 4 ° (in methanol)
つづいての画分から 3 ( S )— 〔 1 ( S )—ェトキシカルボ二ルー 5 一フタルイ ミ ドペンチノレ 〕 アミ ノ ー 4一ォキソ一 2 , 3 , 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 , 5—ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸べンジルエステル  From the subsequent fractions, 3 (S) — [1 (S) —ethoxycarbinyl-5-phthalimidopenpentinole] amino-4, oxo-1,2,3,4,5—tetrahydro-1,5- Benzoxazepine mono 5-benzyl acetate
3.0 gが無色油状物として得られる。  3.0 g are obtained as a colorless oil.
I R V ο 1 ： 3330 (ΝΗ), 1760, 1740, 1710, IRV ο 1 : 3330 (ΝΗ), 1760, 1740, 1710,
ΟΜΡΙ 1680 ( C = 0 ) ΟΜΡΙ 1680 (C = 0)
〔 ] D— i o o° (メ タノール中） [] D — ioo ° (in methanol)
実施例 6 3  Example 6 3
実施例 6 2で得た 3 ( S )— 〔 1 ( S )—ェトキシカルボニル— 5― フタノレイ ミ ドペンチル ] ァミ ノ 一 4 _才キソ一 2 , 3 , 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 ， 5—ベンゾォキサゼピン— 5—酢酸べンジルエステル 0.15 gをエタノール 2 0 ^に溶解し、 1 0 パラジゥム一炭素 0.1 gを触媒 として常温、 常圧で接触還元する。 水素の吸収が停止した後、 触媒を^ 去し、 '庐液を減圧留去する。 得られた油状物をェチルヱ一テル 3 ^に溶 解し、 塩化水素—酢酸ェチル溶液（ 5N, 0.5 ^ )を加えると 3 ( S ) — 〔 1 ( S )—エ トキシ力'ルボニル一 5—フタノレイ ミ ドペンチル 〕 ア ミ ノ 一 4—ォキソ一 2 , 3 , 4， 5—テト ラ ヒ ドロー 1 , 5—ベンゾォキ サゼピン一 5—酢酸 ·塩酸塩 0.1 2 gが無色粉末として得られる。  Example 6 3 (S) — [1 (S) —ethoxycarbonyl-5-phthanoleimidopentyl] obtained in 2) 4-amino-3,4,5-tetrahydroamino 0.15 g of 1,5-benzoxazepine-5-benzyl acetate is dissolved in 20 ^ of ethanol, and catalytic reduction is carried out at room temperature and pressure using 0.1 g of 10-palladium-carbon as a catalyst. After the absorption of hydrogen is stopped, the catalyst is removed, and the solution is distilled off under reduced pressure. The obtained oil was dissolved in ethyl ether 3 ^, and a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate (5N, 0.5 ^) was added to give 3 (S) — [1 (S) —ethoxy power. Phthanoleimidopentyl] Amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazezepine-15-acetic acid · hydrochloride 0.12 g is obtained as a colorless powder.
元素分析値 C26 9N3O8 ..HC1 · ¾ fi20として As Elemental analysis C 26 9 N 3 O 8 ..HC1 · ¾ fi 2 0
計算値： C， 56.07 ； H , 5.61 ； N, 7.54  Calculated: C, 56.07; H, 5.61; N, 7.54
実測値： C， 56.19 ； H, 5.31 ； , 7.44  Found: C, 56.19; H, 5.31 ;, 7.44
〔 〕D— 1 0 4° (メ タノ一ノレ中） 〔〕 D — 104 ° (without middle)
実施例 6 4 Example 6 4
3 ( S )—アミ ノ ー 4—ォキソ一 2， 3 , 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロー 1， 5—ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸 tert —ブチルエステル 2.8 gとェ チル 2—ブロモ一 8—フタルイ ミ ドォクタノ エ一 ト 7.6 gをァセ 卜二 ト リ ル 1 0 0 に溶解し、 ト リェチルァ ミ ン 1.3 gを加えて、 8 0。Cで 3 日間加熱する。 反応液を減圧濃縮し、 酢酸ヱチル 2 0 0； ^と水 2 0 0 mi を加えて抽出する。 酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧 留去し、 残留物に酢酸ェチル 1 0 ^としゅう酸 2.8 gを加えて溶解させ  3 (S) -amino 4-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine-5-acetic acid tert-butyl ester 2.8 g and ethyl 2-bromo Dissolve 7.6 g of 8- (phthalimidoctanoate) in 100 ml of acetone and add 1.3 g of triethylamine to give 80. Heat at C for 3 days. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the mixture is extracted with dimethyl acetate 200; ^ and water 200 mi. The ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure.Ethyl acetate 10 ^ and 2.8 g of oxalic acid were added to the residue to dissolve it.
Ο ΡΙ る。 石油エーテル 2 0 0 ^を加えて振りまぜた後静置し、 上澄液を傾斜 して除去する。 沈澱部分に水 1 5 0 と酢酸ェチル 2 0 0 ^を加え、 か きまぜながら炭酸水素ナトリゥムを加えて中和する。 酢酸ェチル層を無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去すると、 油状物が得られる。 本 品をシリ 力ゲル力ラムク ロマ トグラフィ一（へキサン ：酢酸ェチル = 3 ： 1 )で分離精製すると、 第 1画分として 3 ( S ) —〔 1 ( R )—エト キシカノレボニノレ一 7—フタルイ ミ ドへプチノレ ] ァミ ノ 一 4—ォキソ一 2， 3 , 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロー 1 , 5—ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸 Ο ΡΙ You. Add 200 ^ of petroleum ether, shake, let stand, and remove the supernatant by decanting. Water 150 and ethyl acetate 200 ^ are added to the sedimented portion, and sodium hydrogen carbonate is added while stirring to neutralize. The ethyl acetate layer is dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure to give an oil. When this product is separated and purified by silica gel gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1), 3 (S)-[1 (R) -ethoxycanoleboninole-1 is obtained as the first fraction. —Phthalimid heptinole] amino 4-oxo-1,2,3,4,5—tetrahydro 1, 5-benzobenzoxazepine-5-acetic acid
tert —ブチルエステル 1.5 g力得られる。  tert-butyl ester 1.5 g are obtained.
I R V ο 1 ： 3340 (ΝΗ) , 1770, 1740, 1710, IRV ο 1 : 3340 (ΝΗ), 1770, 1740, 1710,
1670 ( C = 0 ) '  1670 (C = 0) '
[ α )Τ — 1 0 4。 （メ タノ一ル中）  [α) Τ — 1 0 4. (In the methanol)
第 2画分から 3 ( S )—〔 1 ( S )—ェトキシカルボニル一 7—フタ ルイ ミ ドヘプチル ] アミノー 4-ーォキソ一 2 , 3， 4， 5—テ ト ラ ヒ ド 口 一 1， 5—ベンゾォキサゼピン一 5—酷酸 tert —ブチノレエステノレ  From the second fraction, 3 (S)-[1 (S) -ethoxycarbonyl-17-phthalimidheptyl] amino-4-oxo-1,2,3,4,5—tetrahydrochloride 1,1,5— Benzoxazepine 5-butoxylic acid tert-butynoleestenole
1-7 gが得られる。  1-7 g are obtained.
I R f ¾¾¾ —1 ： 3340 (NH), 1775, 1740, 1720, IR f ¾¾¾ — 1 : 3340 (NH), 1775, 1740, 1720,
1680 ( C = 0 )  1680 (C = 0)
〔 ]D— 1 1 5。 （メ タノール中） [] D — 1 1 5. (In methanol)
実施例 6 5 Example 6 5
実施例 6 4で得た 3 ( S )—〔 1 ( R )—ェトキシカルボ二ルー 7― フタルイ ミ ドヘプチル ] アミノ ー 4—ォキソ一 2 , 3， 4， 5—テ トラ ヒ ドロ一 1 , 5—ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸 tert - ブチルエステ ノレ 0.1 2 gを5 N塩化水素酢酸ェチル溶液 5? ^に溶解し、 室温で 3時 間放置する。 反応液に石油エーテル 1 0 0 を加え、 析出した沈澱を減Example 6 4 (3)-[1 (R) -ethoxycarbonyl 7-phthalimidheptyl] amino-4-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzo O Kisa Ze pin one 5-acetic acid tert -? dissolving butyl ester Honoré 0.1 2 g in 5 N hydrochloric acid Echiru solution 5 ^, is left between 3:00 at room temperature. Petroleum ether 100 was added to the reaction solution to reduce the deposited precipitate.
- - OMPI 圧乾燥すると、 3 ( S )—〔 1 ( R )—エ トキシカルボ二ルー 7—フタ ノレイ ミ ドヘプチル 〕 ァミ ノ 一 4一ォキソ一 2 , 3， 4 , 5—テ ト ラ ヒ ド 口— 1 ， 5—ベンゾォキサゼピン— 5—酢酸 ·塩酸塩 0.0 8 gが無色粉 末として得られる。 - [ a jj) — 1 2 8。 （メ タノール中） --OMPI After drying under pressure, 3 (S)-[1 (R) -ethoxycarbonyl 7-phthanolaymidheptyl] amino 4-41-oxo-2,3,4,5-tetrahedral mouth-1 0.08 g of 5,5-benzoxazepine-5-acetic acid · hydrochloride is obtained as a colorless powder. -[a jj) — 1 2 8. (In methanol)
元素分析値 C29H33N308 · HC1 · Η20として As Elemental analysis C 29 H 33 N 3 0 8 · HC1 · Η 2 0
計算値 C 58.34 Η 5.90 Ν 7.03  Calculated value C 58.34 Η 5.90 Ν 7.03
実測値 C 58.25 Η 5.75 Ν 7.08  Measured value C 58.25 Η 5.75 Ν 7.08
実施例 6 6  Example 6 6
実施例 6 4で得た 3 ( S )— 〔 1 ( S )—ェトキシカルボニル— 7―  3 (S) — [1 (S) —ethoxycarbonyl—7— obtained in Example 6
フタルイ ミ ドヘプチル ] ァ 'ミ ノ ー 4一才キソー 2， 3 , 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロー 1 , 5—ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸 tert —ブチルエステ ノレ 0.1 1 gを 5 N塩化水素酢酸ヱチル溶液 5 , に溶解し、 室温で 3時間 放置する。 反応液に石油エーテル 1 0 0 ^を加え、 析出した沈澱を減圧 乾'燥すると、 3 ( S )— 〔 1 ( S ) —エ トキシカルボ二ルー 7—フタノレ イ ミ ドヘプチル 1 アミ ノ ー 4—ォキソ一 2， 3 , 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロ  Phthalimid heptyl] Minor 4 One year old quino 2,3,4,5—Tetrahydr 1,5—Benzoxazepine 15—Acetate tert—Butyl ester 0.11 g 5 N Dissolve in acetyl hydrogen chloride solution 5, and leave at room temperature for 3 hours. Petroleum ether 100 ^ was added to the reaction mixture, and the resulting precipitate was dried under reduced pressure and dried to give 3 (S)-[1 (S) -ethoxycarbonyl 7-phthalanol imidoheptyl 1 amino 4-oxo. One, two, three, four, five—tetrahydro
— 1 , 5—ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸 ·塩酸塩 0.0 9 5 gが無色粉 末として得られる。  — 1,95-benzoxazepine-15-acetic acid · hydrochloride 0.095 g is obtained as a colorless powder.
元素分析値 C29H33N308 · HC1 · ¾Η20として As Elemental analysis C 29 H 33 N 3 0 8 · HC1 · ¾Η 2 0
計算値： C, 58.34 ； Η, 5.90 ； Ν, 7.03  Calculated: C, 58.34; Η, 5.90; Ν, 7.03
実測値： C， 58.43 ； H, 6.02； N, 6.80  Found: C, 58.43; H, 6.02; N, 6.80
[ oi ] 一 1 0 4。 （メ タノ一ル中） [oi] One 104. (In the methanol)
実施例 6 7 Example 6 7
実施例 6 4で得た 3 ( S )— 〔 1 ( S )—エ トキシカルボニル一 7一  3 (S) — [1 (S) —ethoxycarbonyl-1-71 obtained in Example 6
フタルイ ミ ドヘプチル ] アミ ノ ー 4—ォキソ一 2 , 3， 4 , 5—テ ト ラPhthalmididoheptyl] amino 4-oxo-2,3,4,5—tetra
' …一' '… One'
OMFI OMFI
、 ヒ ドロ一 1 , 5—ベンゾォキサゼピン一 5—酔酸 tert一ブチルエステ ノレ 0.7 gをエタノール 1 0 mfに溶解し、 抱水ヒ ドラジン 0.2 9 gを加え て 1夜放置する。 反応液を減圧濃縮し、 水5 0 ^を加えて、 酢酸ヱチル 3 0 で 5回抽出する。 '酢酸ェチル層に水 5 0 と炭酸水素ナト リ ウム 0.7 gを加えて、 かきまぜながらジ一 tert - ブチルジカーボネ一ト 0.38 gを滴下する。 室温で 0.5時間かきまぜた後、 酢酸ェチル層を無水硫酸 マグネシゥムで乾燥し、 減圧留去する。 残留物をシリ 力ゲルカラムク ロ マトグラフィー（へキサン ：酢酸ェチル = 2 : 1 )で精製すると、 3(8》 - Γ T - tert 一ブトキシカノレボニノレアミ ノ - - 1 ( S )—エ トキシカル ボニノレへプチル ] ァミ ノ 一 4—ォキソ一 2 , 3， 4， 5—テ ト ラ ヒ ドロ — 1 , 5—ベンゾォキサゼ'ビン一 5—醇酸 tert — ブチルエステル 0.51 が無色油状物として得られる。 , Heat mud one 1, 5-benzo O hexa peptidase pin one 5- Yoisan tert one-butyl ester Honoré 0.7 g was dissolved in ethanol 1 0 m f, allowed to stand overnight by adding chloral hydrazine 0.2 9 g. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water 5 0 ^ was added and extracted 5 times with acetic Wechiru 3 0. 'Add 50 g of water and 0.7 g of sodium hydrogen carbonate to the ethyl acetate layer, and add 0.38 g of di-tert-butyl dicarbonate dropwise with stirring. After stirring at room temperature for 0.5 hour, the ethyl acetate layer is dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1) to give 3 (8) -ΓT-tert-butoxycanoleboninoleamino--1 (S) -ethoxyboninole. Heptyl] amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro--1,5-benzoxase'bin-5-tert-butyl tert-butyl ester 0.51 is obtained as a colorless oil.
I R α ι ： 1740, 1710, 1680 ( C =0 ) IR αι : 1740, 1710, 1680 (C = 0)
f a 1 D — 1 2 2。 ， （メ タノ一ル中 ） fa 1 D — 1 2 2. , (In the methanol)
実施例 6 8 Example 6 8
実施例 6 7で得た 3 ( S )—「 Ί一 ter t - -ブトキシカルボニル了ミ ノ 一 1 ( S ) —エ トキシカルボニルヘプチル ： ァミ ノ 一 4一ォキソ一 2 , 3， 4 , 5—テ トラ ヒ ドロ一 1 , 5—べンゾォキサゼピン一 5—酢酸 tert 一ブチルエステル 1.1 gを 5 N塩化水素酢酸ェチル溶液 1 0 ^に 溶解し、 室温で 3時間放置する。 反応液に石油エーテル 1 0 0 を加え 析出した沈澱を減圧乾燥すると、 3 ( S ) — [ 7—ァミ ノ— 1 ( S )— エ トキシカルボニルヘプチル ] アミ ノ ー 4ーォキツー 2 , 3 , 4 , 5― テ ト ラ ヒ ドロー 1 , 5—ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸' 2塩酸塩 0.9^ が無色粉末として得られる。  3 (S) — “Ί-tert-butoxycarbonylamino-1 (S) —ethoxycarbonylheptyl: amino-4,1-oxo-2,3,4,5 obtained in Example 6 7 —Tetrahydro-1,5-benzobenzoxazepine-5-Acetate tert-butyl ester (1.1 g) is dissolved in 5N hydrogen chloride in ethyl acetate 10 ^ and left at room temperature for 3 hours. After adding 0 and drying the precipitated precipitate under reduced pressure, 3 (S)-[7-amino-1 (S) -ethoxycarbonylheptyl] amino-4-oxo2 2,3,4,5-tetra Hide 1,5-benzoxazepine-15-acetic acid 'dihydrochloride 0.9 ^ is obtained as a colorless powder.
〔 〕 D — l 0 8。 （メ タノール中） 実施例 6 9 [] D — l 08. (In methanol) Example 6 9
実施例 6 8で得た 3 ( S )— 〔 7—ァミ ノ — ( S ) —エ トキシカル ボニルヘプチル 〕 アミ ノ ー 4—ォキソ一 2 , 3 , 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロ 一 1 , 5—べンゾォキサゼピン— 5 --酢酸 · 2塩酸塩 0.5 gを 1 N水酸 .化ナ ト リ ウム 1 5 に溶解し、 室温で 3 0分間放置する。 反応液に酢酸  Example 6 3 (S) — [7-amino— (S) —ethoxycarbylheptyl] amino 4-amino-1,2,3,4,5—Tetrahydro-1 obtained in 8 Dissolve 0.5 g of 5-benzoxazepine-5-acetic acid dihydrochloride in 1 N sodium hydroxide 15 and leave at room temperature for 30 minutes. Acetic acid in the reaction solution
3.5 ' を加えた後、 アンバーライ ト XAD— 2カラムク ロマ 卜グラフィ — (メ タノール ：水 = 1 ： 2 ) で精製する。 流出液を減圧濃縮した後、 凍結乾燥すると、 3 ( S ) — 〔 7—ァミ ノ .— 1 ( S ) —カルボキシヘプ チル Jアミ ノ 一 4—ォキソ一 2， 3 , 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロー 1 , 5— ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸 0.3 1 gが無色粉末として得られる。  After adding 3.5 ', purify by Amberlite XAD—two-column chromatography— (methanol: water = 1: 2). The effluent was concentrated under reduced pressure and lyophilized to give 3 (S)-[7-amino.-1 (S) -carboxyheptyl Jamino 1-4-oxo-1,2,3,4,5-te 0.31 g of trahydro draw 1,5-benzoxazepine-15-acetic acid is obtained as a colorless powder.
[ a J J) — 1 5 9。 ' （メ タノール中）  [a J J) — 1 5 9. '(In methanol)
実験例 1 Experimental example 1
本発明化合物のアンジォテンシン I変換酵素（ A C Ε )抑制実験  Angiotensin I converting enzyme (AC 変 換) inhibition experiment of the compound of the present invention
[実験方法 ] .·  [experimental method ] .·
Cushman らの方法 ( Bi ochem i ca 1 Pharmaco 1 ogy， 20卷， 1637 頁， 1 9 7 1年）を改変した方法で実験を行なった。 すなわち、 ヒプリ ル一 L—ヒスチジル一 L—ロイシン （ HHL )を基質とし、 ACEによ り生成する馬尿酸の量に対する本発明化合物添加時の馬尿酸生成抑制率 より、 AC E抑制作用を求めた。 AC E 100 ί (蛋白濃度 2 0  The experiment was performed by a method modified from the method of Cushman et al. (Biochemica 1 Pharmaco 1 ogy, Vol. 20, p. 1637, 1971). That is, the ACE inhibitory effect was determined from hippuric acid-L-histine-L-leucine (HHL) as a substrate and the hippoic acid production inhibition rate when the compound of the present invention was added to the amount of hippuric acid produced by ACE. . AC E 100 ί (protein concentration 20
1.2 5 mMHHL 100 に 0.0 2〜 0.5 % ジメ チルスルホキシ ド 100 mMホウ酸一塩酸緩衝液（ ρΗ8·3, 30 OmM の食塩を含む）溶液に溶 解した本発明化合物の溶液を添加した。 なお、 対照として検体溶液と等 濃度のジメチルスルホキシドを含んだホウ酸一塩酸緩衝液をおいた。 こ の溶液を 3 7てで 1時間加温した後、 11^塩酸150 を加えて反応を 停止し、 酢酸ェチル 0.8 ^を加えて 1 1， 5 0 0 rpm で 2分遠心分離 1.2 (including ρΗ 8 · 3, 30 OmM sodium chloride) 5 mMHHL 100 0.0 2 to 0.5 percent dimethyl Chirusuruhokishi de 100 mM borate monohydrochloride buffer was added a solution of the present invention compounds dissolve into the solution. As a control, a boric acid monohydrochloric acid buffer solution containing dimethyl sulfoxide at the same concentration as the sample solution was used. After heating this solution at 37 ° C for 1 hour, the reaction was stopped by adding 150% hydrochloric acid to 11 ^, and 0.8 ^ ethyl acetate was added and centrifuged at 1,500 rpm for 2 minutes.
OMPIOMPI
WIPO ,» した。 酢酸ェチル層 0. 5 を取り、 4 0 て以下で窒素ガス下に乾燥し、 残留物に 4. 5 ^の蒸留水を加えてよく混和し、 これを 2 2 8 nmの波長で 比色定量した。 WIPO, » did. Remove 0.5 of the ethyl acetate layer, dry at 40 ° C under nitrogen gas, add 4.5 ^ distilled water to the residue, mix well, and colorimetrically determine the wavelength at 228 nm. did.
[実験結果 ]  [Experimental result ]
本発明化合物に関する実験成績は表 6に示す通りであつた。 表 6. The experimental results for the compound of the present invention are as shown in Table 6. Table 6.
Figure imgf000074_0001
実験例 2.
Figure imgf000074_0001
Experimental example 2.
アンジォテンシン Iの昇圧作用に対する本発明化合物の効果  Effect of the compound of the present invention on the pressor action of angiotensin I
〔実験方法 ]  〔experimental method ]
餌、 水自由摂取下に飼育している体重 2 5 0 - 3 5 0 gの雄性ラッ ト ( Sprague - Daw l ey ；)を用いた。 実験前日にペン トバルビタールナ ト リ ウム （ 5 0 Z )を腹腔内に注射してラッ トを麻酔した後、 血圧 を測定するため股動脈に、 またアンジォテンシン Iおよび JIを注射する ため股静脈にそれぞれポリ エチレンチューブを挿入固定した。  Male rats (Sprague-Dawley;) weighing 250-350 g and bred under free access to food and water were used. On the day before the experiment, the rat was anesthetized by intraperitoneal injection of sodium pentobarbital (50 Z), and then the hip artery for injection of angiotensin I and JI for measuring blood pressure and angiotensin I and JI. A polyethylene tube was inserted into each vein and fixed.
OMPI 突験当日対照期の平均血圧を電気血圧計（NEC—三栄， MPU- 0 , 5 - 2 9 0 - 0-II )を用いて測定し、 ポリグラフ （NEC—三栄， 365 型または日本光電， RM— 4 5型）で記録した後、 アンジォテンシン I の 3 0 0 ng/fe 、 ついでアンジォテンシン！ [の 1 0 0 ng/ sを股静脈 内に注射してその昇圧作用を調べた。 つぎに本発明化合物の 1 o^Zfe を水溶液またはアラビアゴム懸濁液として経口投与し、 投与 2 0 , 6 0 および 1 2 0分後にアンジォテンシン Iおよび 11を繰返し注射して昇圧 反応を追跡した。 アンジォテンシン Iの昇圧作用に対する抑制率を算出 するにあたり、 アンジォテンシン II昇圧反応の時間変動に基づいて抑制 率を補正した。 本発明化合物に関する実験成績は表 7に示す通りであった c 表 7. OMPI The mean blood pressure of the control period on the day of the sudden test was measured using an electric sphygmomanometer (NEC-San-Ei, MPU-0, 5-290-0-II) and a polygraph (NEC-San-Ei, 365 or Nihon Kohden, RM — 45 5), then angiotensin I at 300 ng / fe, then angiotensin! [100 ng / s] was injected into the crotch vein and its pressor action was examined. Next, 1 o ^ Zfe of the compound of the present invention was orally administered as an aqueous solution or a gum arabic suspension, and 20, 20 and 120 minutes after administration, angiotensin I and 11 were repeatedly injected to follow the hypertensive reaction. did. In calculating the suppression rate of angiotensin I against the pressor action, the suppression rate was corrected based on the time variation of the angiotensin II pressor response. The experimental results for the compound of the present invention were as shown in Table 7 c Table 7.
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000075_0001
ZZ
iPG - 実験例 3. ' iPG- Experimental example 3.
アンジォテンシン Iの昇圧作用に対する本発明化合物の効果  Effect of the compound of the present invention on the pressor action of angiotensin I
〔実験方法〕 〔experimental method〕
餌、 水自由摂取下に飼育している体重3 0 0 - 4 0 0 gの雄性ラッ ト ( Sprague — Dawjey )を用いた。 実験前日にペン トバルビタールナ ト リ ウム 〔 5 0 )を腹腔内に注射してラッ トを麻酔した後、 血圧 を測定するため股動脈に、 またアンジォテンシン Iおよび IIを注射する ため股静脈にそれぞれポリエチレンチューブを挿入固定した。 Food, water ad libitum under a bred and weighing 3 0 0 - 4 0 0 g male rats of - a (Sprague Dawjey) was used. On the day before the experiment, the rat was anesthetized by intraperitoneal injection of pentobarbital sodium (50), and then the hip vein to measure blood pressure and to inject angiotensin I and II to the hip artery. , A polyethylene tube was inserted and fixed.
実験当日対照期の平均血圧を電気血圧計（NE C—三栄， M P U - · 0， 5— 2 9 0— 0—1 )を用いて測定し、 ポリグラフ （NEC—三栄， 365 型または日本光電， RM— '4 5型）で記録した後、 アンジォテンシン I の 300ng / 、 ついでアンジォテンシン ϋの 10 OngZKgを股静脈内に 注射してその昇圧作用を調べた。 つぎに本発明化合物の 300 gZ を 生理食塩溶液として静脈内投与し、 投与 5， 1 0 , 3 0 , 6 0 , 9 0お よび 1 2 0分後にアンジォテンシン Iおよび ϋを繰返し注射して昇圧反 応を追跡した。 アンジォテンシン ίの昇圧作用に対する抑制率を算出す るにあたり、 アンジォテンシン II昇圧反応の時間変動に基づいて抑制率 を補正した。  The mean blood pressure in the control period on the day of the experiment was measured using an electric sphygmomanometer (NEC-San-Ei, MPU- · 0, 5-29-00-1-1) and a polygraph (NEC-San-Ei, 365 type or Nihon Kohden After recording with RM—'45 type), 300 ng / angiotensin I and then 10 ng ZKg of angiotensin II were injected into the crotch vein to examine the blood pressure effect. Next, 300 gZ of the compound of the present invention was intravenously administered as a physiological saline solution, and angiotensin I and ϋ were repeatedly injected at 5, 10, 30, 60, 90 and 120 minutes after administration. The boost response was tracked. In calculating the suppression rate of the angiotensin II pressor action, the suppression rate was corrected based on the time variation of the angiotensin II pressor response.
〔実験結果 ]  〔Experimental result ]
本発明化合物に関する実験成績は表 8に示す通りであつた。  The experimental results for the compound of the present invention are as shown in Table 8.
O PI WIPO 表 8. O PI WIPO Table 8.
Figure imgf000077_0001
調 剤 例' '
Figure imgf000077_0001
Dispensing example ''
本発明化合物（ I )をたとえば高血圧症治療剤として使用する場合、 たとえば次のような処方によって用いることができる。  When the compound (I) of the present invention is used, for example, as a therapeutic agent for hypertension, it can be used, for example, according to the following formulation.
1. 錠 剤 .·  1. Tablets.
(1) . 3 ( S )—〔 1 ( S ) —エ トキシカルボ二ルー 3—フエニルプロ ピル ] ァミ ノ 一 4 —ォキソ一 2， 3 , 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロー 1， 5 —ベンゾォキサゼピン一 5 —酢酸塩酸塩 1 0 g  (1) .3 (S) — [1 (S) —ethoxycarbonyl-2- 3-phenylpropyl] amino-4—oxo-1,2,3,4,5—tetrahydro 1,5—benzo Oxazepine mono-5—acetic acid hydrochloride 10 g
(2) 乳 糖 9 0 g  (2) Lactose 90 g
(3) トウモロコシ澱粉 2 9 g  (3) Corn starch 29 g
(4) ステアリ ン酸マグネシウム 1 g  (4) Magnesium stearate 1 g
1 0 0 0錠 1 3 0 g  1 0 0 0 tablets 1 3 0 g
成分 (1) , (2)および 1 7 gの (3)を混和し、 7 gの成分 (3)から作ったぺー ス トとともに顆粒化し、 この顆粒に 5 gの成分 (3)と成分 (4)を加え、 混合 物を圧縮錠剤機で圧縮して錠剤 1錠当り成分 (1) 1 0 wを含有する直径 7 龍の錠剤 1 0 0 0個を製造する。 IPO 2. カプセル剤 Ingredients (1), (2) and 17 g of ( 3 ) are mixed and granulated with a paste made from 7 g of ingredient (3), and 5 g of ingredient (3) and ingredient (3) are added to the granules. 4) is added and the mixture is compressed with a compression tablet machine to produce 100 tablets of 7 dragons in diameter containing the component (1) 10 w per tablet. IPO 2. Capsules
(1) 3 ( S ) — [ 1 ( S ) —エ トキシカルボニルー 3 —シク ロへキシ ノレプロ ピル ] アミ ノ ー 4—ォキソ一 2 , 3 , 4 , 5—テト ラヒ ド 口 一 1 , 5 —ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸塩酸塩 1 0 g  (1) 3 (S) — [1 (S) — ethoxycarbonyl-3 —cyclohexynolepropyl] amino 4- 2-oxo-1,2,3,4,5—Tetrahydrid 1, 5 —Benzoxazepine mono-5-acetate hydrochloride 10 g
(2) 乳 糖 1 3 5 g  (2) Lactose 1 3 5 g
(3) セルロース微粉末 7 0 g  (3) Cellulose fine powder 70 g
(4) ステアリ ン酸マグネシゥム 5 g  (4) Magnesium stearate 5 g
1 0 0 0力プセノレ 2 2 0 g  1 0 0 0 Force Psenore 2 2 0 g
全成分を混和し、 ゼラチンカプセル 3号（第 1 0改正日本薬局方）  Gelatin capsule No.3 (Japanese Pharmacopoeia, 10th edition)
1 0 0 ひ個に充填し、 カプセル 1個当り成分 (1) 1 0 m?を含有するカプセ ル剤を製造する。 ' 100 capsules are filled, and a capsule preparation containing the component (1) 10 m ? Per capsule is produced. '
3. 注 射剤  3. Injection
(1) 3 ( S ) — 〔 1 〔 S ) —力ルボキシ一 3— ( 4—ビペリ ジニル） プロピル ] ァミノ 一 4 オキソ一 2 , 3 , 4 , 5—テ トラ ヒ ドロ - 1 , 5—ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸 1 0 g  (1) 3 (S) — [1 [S) —Irboxyl-3- (4-biperidinyl) propyl] amino-4 oxo-1,2,3,4,5—tetrahydro-1,5-benzo Oxazepine mono 5-acetic acid 10 g
(2) 塩化ナ ト リ ウム 9 g  (2) 9 g of sodium chloride
成分 (1〉および (2)を蒸留水 1 0 0 0 に溶解し、 褐色アンプル 1 0 0 0 個に ずつ分注し、 窒素ガスで置換して封入する、 全工程は無菌条件 下に行われる。  Components (1) and (2) are dissolved in 100,000 distilled water, dispensed into 100,000 brown ampules, replaced with nitrogen gas, and sealed.All processes are performed under aseptic conditions .
産業上の利用可能性- 本発明によって提供される縮合 7員環化合物（ I )は優れた薬理作用 を有し、 医薬品として有用である。 Industrial applicability-The fused 7-membered ring compound (I) provided by the present invention has excellent pharmacological action and is useful as a pharmaceutical.
IP<D IP <D

Claims

請 求 の 範 囲 The scope of the claims
1. 式  1 set
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000079_0001
[式中、 ； 1, R2 はそれぞれ、 水素， ハロゲン， ト リ フル才ロメ チル， 低級アルキルまたは低級アルコキシを示すか、 両者が連結してト リ もし くはテトラメ チレンを示し、 R3 は水素または置換されていてもよい低 級アルキルもしくはァラルヰル基を、 R4 は水素または置換されていて もよいアルキル， ァラルキルも しく はシク ロアルキルアルキル基を、 Y はエステル化もしくはアミ ド化されていてもよいカルボキシル基を示し、 mは 1または 2を示す。 ]で表わされる化合物またはその塩。 [Wherein, 1 and R 2 each represent hydrogen, halogen, trifluoromethyl, lower alkyl or lower alkoxy, or the two are linked to each other to represent tri or tetramethylene, and R 3 represents R 4 is hydrogen or an optionally substituted alkyl, aralkyl or cycloalkylalkyl group, and Y is an esterified or amidated alkyl or aralkyl group. And m represents 1 or 2. Or a salt thereof.
2. R1およびががともに水素である請求の範囲第 1項記載の化合物。 2. The compound according to claim 1, wherein R 1 and R are both hydrogen.
3. R が置換されていてもよい複素脂環基で置換されたアルキルであ る請求の範囲第 1または 2項記載の化合物。  3. The compound according to claim 1, wherein R is alkyl substituted with an optionally substituted heteroalicyclic group.
4. R4 がァミノアルキルである諮-求の範囲第 1または 2項記載の化合 物。 4. The compound according to claim 1 or 2, wherein R 4 is aminoalkyl.
5. mが 1である請求の範囲第 1〜 4項記載の化合物。 5. The compound according to claim 1, wherein m is 1.
6. (a) 式 6. Equation (a)
Figure imgf000079_0002
〔式中、 各記号は請求の範囲第 I項と同意義。 〕で表わされる化合物と 式 3 0 - C - C - R4
Figure imgf000079_0002
[Wherein the symbols are as defined in claim I. And a compound represented by the formula 30-C-C-R 4
I! II  I! II
0 0  0 0
〔式中、 および は請求の範囲第 1項と同意義。 ]で表わされる化 合物を還元的条件下に縮合反応させることにより、 または [In the formula, and are as defined in claim 1. Or a compound represented by the formula
(b) 式  Equation (b)
R4 R 4
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000080_0001
〔式中、 各記号は請求の範囲第 1項と同意義。 ]で表わされる化合物を 脱水閉環反応に付すことにより、 または、 [Wherein the symbols have the same meanings as in claim 1]. By subjecting the compound represented by the formula
(c; 式 (c; expression
Figure imgf000080_0002
Figure imgf000080_0002
[式中、 Zは加水分解あるいは接触還元によって脱離しうる保護基を示 し、 他の記号は請求の範囲第 1項と同意義。 〗で表わされる化合物を加 水分解あるいは接触還元反応に付すことにより、 または、 [Wherein, Z represents a protecting group which can be eliminated by hydrolysis or catalytic reduction, and other symbols have the same meanings as in claim 1). Subjecting the compound represented by〗 to hydrolysis or catalytic reduction, or
(d) 式  Equation (d)
OMPI WIFO N
Figure imgf000081_0001
OMPI WIFO N
Figure imgf000081_0001
〔式中、 各記号は請求の範囲第 1項と同意義。 ]で表わされる化合物を 加溶媒分解反応に付すことにより、 または [Wherein the symbols have the same meanings as in claim 1]. By subjecting the compound of the formula
(e) 化合物（ II )に式  (e) Compound (II) has the formula
R4 -CHCOOR3 R 4 -CHCOOR 3
Wa W a
〔式中、 R3および； 4は請求の範囲第 1項と同意義、 はハロゲンも しくは式 Ra S 02— 0—で表わされる基（ Ra は低級アルキル， フエ二 ルまたは P— ト リ ルを示す。 ）.を示す。 ]で表わされる化合物を反応さ せることにより、 または Wherein, R 3 and; 4 ranges paragraph 1 as defined above claims, halogen also properly formula R a S 0 2 - 0- group (R a represented by lower alkyl, phenylene Le or P — Indicates a trill. By reacting the compound represented by
(f) 式 COOR3 (f) Formula COOR 3
Figure imgf000081_0002
Figure imgf000081_0002
〔式中、 各記号は請求の範囲第 1項と同意義。 ]で表わされる化合物と 式 [Wherein the symbols have the same meanings as in claim 1]. And a compound represented by the formula
Wb - (CH2 ) m-Y W b- (CH 2 ) mY
〔式中、 Wbはハロゲンもしくは式 RbS02— 0—で表わされる基 (Rb Wherein W b is a halogen or a group represented by the formula R b S0 2 — 0— (R b
^JRE  ^ JRE
、- A.:i。 は低級アルキル， フエニルまたは P— ト リルを示す。 ）を示し、 mおよ び Yは請求の範囲第 1項と同意義。 )で表わされる化合物を反応させる ことにより、 または ,-A .: i. Represents lower alkyl, phenyl or P-tolyl. ), And m and Y are as defined in claim 1. By reacting the compound represented by
(g) R3 が水素、 あるいは Zおよび Yがカルボキシルである請求の範 囲第 1項記載の化合物を得るため、 R3 が低級アルキル、 あるいはノお よび Yが低級アルコキシカルボニルである請求の範囲笫 1項記載の化合 物のエステル化合物を加水分解反応または脱離反応に付すことにより、 または (g) Claims wherein R 3 is hydrogen or Z and Y are carboxyls.In order to obtain the compound of claim 1, R 3 is lower alkyl, or R and Y are lower alkoxycarbonyl.す こ と by subjecting the ester compound of the compound described in 1 to a hydrolysis reaction or an elimination reaction, or
( ) R3 が水素、 あるいは Zおよび Yがカルボキシルである請求の範 囲第 1項記載の化合物を得るため、 R3 がベンジル、 あるいは /'および() For R 3 is to obtain hydrogen, or Z and Y are the compounds described range囲第preceding claims is carboxyl, R 3 is benzyl, or / 'and
Yがベンジルォキシカルボ'二ルである請求の範囲第 1項記載の化合物の ベンジルエステル化合物を接触還元することにより、 または、 A catalytic reduction of a benzyl ester compound of the compound according to claim 1, wherein Y is benzyloxycarbyl, or
(i) R3 が低級アルキル、 あるいは Zおよび Yが低級アルコキシカル ボニルである請求の範囲第 1項記載の化合物を得るため、 R3 が水素、 あるいは Zおよび Yが力ルボキシルである請求の範囲第 1項記載の化合 物をエステル化反応に付すことにより、 または、 (i) R 3 is lower alkyl, or Z and Y are lower alkoxycarbonyls.To obtain the compound according to claim 1, R 3 is hydrogen, or Z and Y are carboxyl. Subjecting the compound described in paragraph 1 to an esterification reaction; or
(j ) Yがエステル化あるいはアミ ド化されたカルボキシルである請求 の範囲第 1項記載の化合物を得るため、 Yが力ルボキシルである請求の 範囲第 1項記載の化合物と式 (j) The compound according to claim 1, wherein Y is carboxyl, to obtain the compound according to claim 1, wherein Y is an esterified or amidated carboxyl.
R5 - H R 5 -H
〔式中、 ： 5 は低級アルコール残基， フヱニル低級アルコール残基また は低級アルキルあるいはフエ二ル低級アルキルで力ルボキシル基が保護 されていてもよい —ァミノ酸残基を示す。 〗で表わされる化合物を縮 合反応させることにより、 または [In the formula, 5 represents a lower alcohol residue, a phenyl lower alcohol residue or a lower alkyl or phenyl lower alkyl which may be protected with a carboxylic acid group. By subjecting the compound represented by〗 to a condensation reaction, or
(k) 式 レ WIPO ¾NAT10
Figure imgf000083_0001
f 式中、 R5 は ーァミ ノ酸残基を示し、 他の記号は請求の範囲第 1項 と同意義。 〕で表わされる化合物を得るために、 式 R3
Figure imgf000083_0002
(k) Formula WIPO ¾NAT10
Figure imgf000083_0001
f In the formula, R 5 represents an amino acid residue, and the other symbols are as defined in claim 1. To obtain a compound represented by], wherein R 3
Figure imgf000083_0002
〔式中、 R。 は低級アルキルまたはフエニル低級アルキルでカルボキシ ル基が保護された ^ーァミ ノ酸残基を示し、 他の記号は請求の範囲第 1 項と同意義。 ]で表わされる化合物を加水分解反応， 脱離反応あるいは 接触還元反応に付すことにより、 および [Wherein, R. Represents a ^ -amino acid residue in which the carboxy group is protected by lower alkyl or phenyl lower alkyl, and the other symbols are as defined in claim 1. By subjecting the compound represented by the formula to a hydrolysis reaction, an elimination reaction or a catalytic reduction reaction, and
(1) 所望により、 得られる請求の範囲第 1項記載の化合物を塩に変換 することによる、  (1) If desired, by converting the obtained compound according to claim 1 into a salt,
請求の範囲第 1項記載の化合物またはその塩の製造法。 A method for producing the compound according to claim 1 or a salt thereof.
O FI O FI
、/U ? , / U?
NATIO N NATIO N
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