WO1986000617A1 - Condensed 7-membered ring compounds and process for their preparation - Google Patents

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WO1986000617A1
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Hirosada Sugihara
Kohei Nishikawa
Katsumi Ito
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Takeda Chemical Industries, Ltd.
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    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • TECHNICAL FIELD-The present invention relates to a novel fused 7-membered ring compound useful as a medicament and a method for producing the same. '
  • the present inventors have intensively searched for compounds that have angiotensin converting enzyme inhibitory activity and are useful as therapeutic agents for cardiovascular diseases such as hypertension, heart disease and stroke.
  • the ring compound was successfully produced, and the present invention was completed.
  • the present invention uses the formula
  • Rl and R2 each represent hydrogen, halogen, trifluoromethyl, lower alkyl or lower alkyne, or the two are linked to each other to represent tri or tetramethylene
  • R 3 represents hydrogen or substituted
  • R 4 is hydrogen or an optionally substituted alkyl, aralkyl or cycloalkylalkyl group
  • Y is an esterified or amidated group.
  • m represents 1 or 2], a novel salt thereof, and a method for producing them.
  • examples of the halogen represented by 1 or R 2 ′ include fluorine, chlorine, bromine and iodine, and examples of the lower alkoxy group represented by R 1 or R 2 include methoxy.
  • alkoxy groups having about 1 to 4 carbon atoms such as ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy and tert-butoxy.
  • Examples of the lower alkyl group represented by R 1 or R 2 include methyl, ethynole, propynole, and 'isof.
  • Examples of the lower alkyl group represented by R 3 include about 1 to 6 carbon atoms such as' methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butytinole, isobutynole, sec-butynole, tert-butyl, pentyl, and hexyl.
  • these groups further include, for example, carboxyl, lower 4:) alkoxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, hydroxypropoxycarbonyl, isopropoxycanolebonyl, butoxyruboninole) , Aryloxycarbonyl (eg, phenyloxycarbonyl), phenylalkyloxycarbonyl (eg, benzyloxy), such as phenyl lower (C i-4) alkoxycarbonyl (eg, benzinoleoxycanolepo '), phenyleneoxycanolevo Nil, 3-Pininolepropoxycarbonyl, —Methylbenzilo Cicarboninole, a—Echinolen Beninoleoxycanolepo'Nisole, —Methinolephinetinoleoxycarpole'innole, /?
  • alkoxycarbonyl eg, methoxycarbonyl, eth
  • —Methinolepenetyloxycarbo: ⁇ Nore, '] 9 ethysolephenyloxycarbonyl) as a substituent
  • the aryl group in the aryloxycarbonyl group and the aralkyloxycarbonyl group may have 1 to 3 phenyl groups.
  • halogen eg, fluorine, chlorine, replacement . ' OMPI Bromine, iodine
  • alkyl group e.g., methylation, Echiru, propyl, chill, etc.
  • C i-4 Arukokiji group ⁇ main butoxy, et butoxy, Provo alkoxy, Isopurobokishi, butoxy, Mechirenjiokishi Etc.
  • it may be substituted by an amino group, a nitro group or a hydroxyl group.
  • Examples of the aralkyl group represented by R 3 or R 4 include, for example, benzyl, phenetinole, 3-pheninolepropynole, —methinolebenzinole, ⁇ -ethynolebenzyl, ⁇ -methynolephenetinole, —methinolephenethyl, Phenyl lower ( 1-4 ) alkyl groups such as ethenyl phenyl; and the phenyl group in the phenyl lower alkyl group is one to three halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), C i-4 alkyl group (e.g., methylation, Echiru, propyl, butyl, etc.), C ⁇ - 4 alkoxy group (e.g., main 'butoxy, et butoxy, Purobokishi, Isopurobokishi, butoxy, methylene Jiokishi
  • substituted phenyl lower alkyl groups include, for example, '2_ (4-chlorophenyl)' ethyl, 2- (4-hydroxyphenyl) ethyl, 2- (4-methoxyphenyl) ethyl, 2 — (3,4 dimethoxyphenyl) ethyl, 2— (3,4,5—trimethoxyphenyl) ethyl, 2— (3—methylenedioxyphenyl) ethyl, 2— (P — Trinole) ethyl, 3,4-dimethoxybenzyl, 3,4-methylenedioxybenzyl, 3,4,5—trimethoxybenzyl, 4-ethylbenzyl, and 4-cyclobenzyl. ⁇
  • alkyl group represented by R for example, a linear or branched alkyl group having about 1 to 1'6 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, propyl, isof. Pill, butynole, digitinole, a Sopentinole, 1-ethynolepropyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, pendecyl, dodecyl Replacement OMPI Nore, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, 3-ethylpentyl, 4-propylhexyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 2, 2-dimethylhexyl, 3,3-dimethylhexyl), and these groups can be substituted as, for example, hydroxy, lower (C i- 4
  • phenyl lower (Ci-4) alkoxycarbonylamino eg. , Benjiruoki mosquito Ruboniru
  • the heteroalicyclic group includes, for example, a fused or non-fused heteroalicyclic group containing at least one ⁇ , 0 or S as a ring-constituting atom, and is a saturated or partially saturated 4- to 8-membered ring per ring.
  • a monocyclic or bicyclic heteroalicyclic group described above is more preferred. Two or more heteroatoms in the heteroalicyclic group
  • a heteroalicyclic group and L include, for example, oxetanyl, cetanyl, azetidinyl, tetrahydrofurinole, tetrahydrochenyl, pyrrolidinyl, and oxanil (3,4,5,6-tetrahydro-12H-pyranolinole), Ji Anil, piperazinyl Li Jinore, O xenon alkenyl, Cheno sulfonyl, Roh one human mud azepinyl, Okiso force alkenyl, Chiokaniru, Nono ° over arsenide mud azocinyl, Jiokisa two Honoré, dithia two Honoré, Piperajininore, Monoreho Li Ninore, 0 - Hydrothiazinyl,
  • fused or non-fused heteroalicyclic group may be substituted at a substitutable position by, for example, lower [C
  • alkyl group eg methyl, ethyl, propyl, butyloxo, lower (C 1-5) alkanoinole (eg, acetyl, propionyl), benzoinole, phenyl, lower (c x _ 4 ) alkoxycarboni Le (e.g., benzyl Okishikarubo sulfonyl), lower.
  • (C ⁇ - 4) alkoxycarbonyl e.g., tert - butoxy key i Karuboyuru
  • Anru groups such as methyl, Echiru, propyl, such as' butyl lower (C - 4 ) alkyl group, phenyl, Li Lumpur groups such as naphthyl, benzyl, phenethyl, alpha-Mechirufuenechiru, a phenyl-lower [C chi _ 4 alkyl group, such as over main Chirufu energy chill may also be useful as substituents.
  • the phenyl group of the aryl group or the phenyl lower alkyl group as the substituent is further substituted with a halogen such as fluorine, chlorine, bromine or the like, or a lower (—4) alkoxy, methyl, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy or the like.
  • a halogen such as fluorine, chlorine, bromine or the like
  • a lower (—4) alkoxy, methyl, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy or the like Lower (C i- 4 ) alkyl such as ethyl, propyl, butyl, May be substituted.
  • Examples of such substituted fused or non-fused heteroalicyclic groups include 1-phenylbiperidyl, 1-benzylpiperidyl, 4-furylpiperidyl, 4-pentylpiperidyl, 1-acetylpyperidyl, and 1-benzodiyl.
  • Rubiperidyl 4-phenylphenylperazinole, 4-acetinolepiperazinyl, 4-benzo'inolepiperazinole, 1-oxoisoindolinyl, 1,3-dioxoisolindolinyl, 1,2,3 , 4—Tetrahydro 1 1-year-old Soi-Sokinolyl, 1, 2, 3, 4—Tetrahydr ⁇ —3-Oxo-Sokinolyl.
  • R 4 is a substituted alkyl group
  • the alkyl group preferably has about 2 to 9 carbon atoms.
  • alkyl group represented by R 4 examples include alkyl groups such as pinolecinole, cyclone "tinoletinole, cyclopentinoletinole, cyclopentinoletinole, cyclohexinoletinole, cyclohexinoletinole, and cyclohexinoletinole. Hexinolepropynole, cyclohexynolebuty'nole, cyclohene, and cycloalkyl lower (( ⁇ -4) alkyl groups having a cycloalkyl portion having about 3 to 8 carbon atoms, such as tinoleetinole and cyclohexylethyl).
  • alkyl groups such as pinolecinole, cyclone "tinoletinole, cyclopentinoletinole, cyclopentinoletinole, cyclohexinoletinole, cyclohexinoletino
  • Al kill group and the like such as Al kill group and the like
  • the Bishiku Roarukiru The lower alkyl group and Bok Li consequent opening alkyl lower alkyl group e.g., norbornyl E chill, Bishiku b [2, 2 , 2-octylmethyl, bicyclo [3,3, .1] nonylpropyl, bicyclo ⁇ 3,3,0 ⁇ octylbutyl, adamantylethyl and the like.
  • a alkyl group is, for example, a halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine 'iodine),
  • esterified carboxyl group represented by Y examples include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butanol.
  • Xycarbonyl, tert-lower such as butoxycarbonyl
  • the elementary atom is a lower (C i- 4 ) alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, butyl, tert-butyl) or a phenyl lower (—4) alkyl (eg, benzyl, phenethyl, phenylenopropyl, Feninolebutinore).
  • a lower alkyl eg, methyl, ethyl, propyl, butyl, tert-butyl
  • a phenyl lower (—4) alkyl eg, benzyl, phenethyl, phenylenopropyl, Feninolebutinore.
  • Examples of the divalent group represented by m include methylene and ethylene, and one or two divalent groups such as lower (C i _ 4 ) alkyl (eg, methyl, ethyl, Propyl, butyl). -,
  • Salts of the compound (II) include, for example, hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, nitrates, and inorganic salts such as citrates, such as acetates, tartrates, citrates, and fumaric acid.
  • Organic salts such as salts, maleates, toluenesulfonates, and methansulfonates; metal salts such as sodium salts, potassium salts, calcium salts, and aluminum salts;
  • Examples include pharmacologically acceptable salts such as salts with bases such as lyethylamine salt, guanidine salt, ammonium salt, hydrazine salt, quinine salt and cinchonine salt.
  • the compound (I) of the present invention has, for example, the formula
  • R 3 and R 4 can be produced by subjecting a compound represented by the same meaning b ′ to a condensation reaction under reducing conditions.
  • Examples of the reducing conditions include catalytic reduction using a catalyst such as a metal such as white gold, palladium, Raney nickel or rhodium or a mixture of these with an optional carrier, such as lithium aluminum hydride, lithium borohydride, cyano.
  • a catalyst such as a metal such as white gold, palladium, Raney nickel or rhodium or a mixture of these with an optional carrier, such as lithium aluminum hydride, lithium borohydride, cyano.
  • metal hydrides such as lithium borohydride, sodium borohydride, sodium borohydride, metals such as metal sodium, metal magnesium, and returned iron with alcohols, and metals such as zinc and hydrochloric acid OMPI
  • reduction with acid such as acetic acid
  • electrolytic reduction reduction with reductase, etc.
  • Reaction conditions can be raised.
  • the above reaction is usually water or organic solvent
  • reaction temperature varies depending on the reducing means, but is generally preferably about 120 to +1. This reaction can sufficiently achieve its purpose at normal pressure, but may be carried out under increased or reduced pressure depending on circumstances.
  • the compound (I) of the present invention is, for example, a compound represented by the formula
  • each symbol is as defined above.
  • the dehydration ring closure reaction can be performed, for example, by an amide bond formation reaction in a normal peptide. That is, a peptide-forming reagent such as dicyclohexylcarbodiimide, N, —carbonyldimidazole, azide diphenylphosphate, diethylcyanophosphate, may be used alone, or a conventional inorganic reagent may be used.
  • the amino group of an acid eg, hydrogen chloride, sulfuric acid, nitric acid, hydrogen bromide
  • an acid eg, hydrogen chloride, sulfuric acid, nitric acid, hydrogen bromide
  • 2,4,5-trichlorophenol, pentachlorophenol Phenols such as pentaphenolic phenol, 2-nitrophenol or 412 trifluorophenol, or ⁇ —hydroxybenzoimide, 1—hydroxybenzotriazole, ⁇ —Hydroxypyridin ⁇ —Hydroxy compound is converted to dicyclohexyl
  • the reaction can be carried out by condensing in the presence of a catalyst such as rucarbodiimide, converting to an active ester form, and then cyclizing.
  • a catalyst such as rucarbodiimide
  • the cyclization reaction converts the compound (IV) as it is or an activated ester of the compound (IV)
  • it is preferably an organic base such as a quaternary ammonium salt or a tertiary amine ( For example, it can be promoted by the addition of triethylamine, N-methylpiperidine).
  • the reaction temperature is usually from 120 to 150. C, and preferably around room temperature.
  • solvents examples include dithioxane, tetrahydrofuran, acetonitrinole, pyridin, N, N-dimethylformamide, N, .N-dimethylacetamide, dimethyl
  • solvents include tylsulfoxide, N-methylpyrrolidone, macroform, and methylene chloride, which may be used alone or as a mixed solvent.
  • the compounds of the present invention can also be any organic compound having the same side chain length.
  • the compounds of the present invention can also be any organic compound having the same side chain length.
  • any kind of protecting group which can be eliminated by hydrolysis represented by Z is used.
  • All kinds of acyl groups and trityl groups can be used. Particularly, benzyloxycarbinole, tert-butoxycanolepo 'Nil, trifnoroleoloacetylenole, trityl and the like are advantageous when the reaction is carried out under relatively mild reaction conditions.
  • Protecting groups which can be eliminated by catalytic reduction represented by Z include, for example, benzyl
  • OMPI exchange Diphenylmethyl, benzyloxycarbonyl, etc.
  • the hydrolysis reaction in the present method is carried out in water or an organic solvent such as methanol, ethanol, dioxane, pyridine, acetic acid, acetate, methylene chloride or a mixed solvent thereof.
  • the above reaction is usually carried out in the range of about 120 to about 150.
  • the catalytic reduction reaction in this method is water or an organic solvent such as methanol, ethanol, dioxane, tetrahydrofuran or a mixed solvent thereof.
  • a suitable catalyst such as platinum, palladium-carbon.
  • This reaction is carried out at normal pressure or at a pressure up to about 150 at normal temperature to +150. Although the reaction is carried out at a temperature of C, the reaction generally proceeds sufficiently at normal temperature and normal pressure.
  • the compound (I) of the present invention can also be prepared, for example, by a compound of the formula
  • the above solvolysis reaction is carried out using water or an organic solvent such as methanol, ethanol, dioxane, pyridine, acetic acid, acetate, or methylene chloride.
  • the reaction is carried out in a mixed solvent thereof, and an acid (eg, hydrogen chloride, hydrogen bromide, hydrogen iodide, hydrogen fluoride, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, Fluoroacetic acid) or a base (eg, sodium hydroxide, hydroxide, carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium acetate, triethylamine) can be added.
  • an acid eg, hydrogen chloride, hydrogen bromide, hydrogen iodide, hydrogen fluoride, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, Fluoroacetic acid
  • a base eg, sodium hydroxide, hydroxide, carbonate, sodium hydrogencarbon
  • the reaction is usually carried out in a range of about 120 to about 150.
  • Compound (I) also has the formula
  • W a represents a halogen or the formula
  • R a S 0 2 - 0- group R a represented by represents lower alkyl, Application Benefits Furuoromechiru, a phenyl or P- Application Benefits Le. :).
  • a base such as, for example, lithium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydrogencarbonate, pyridine, or triethylamine can be coexisted in the reaction system as a deoxidizing agent. .
  • the compound (I) of the present invention can also be prepared, for example, by reacting a compound of formula
  • It can also be manufactured by reacting.
  • the reaction proceeds in a suitable solvent by keeping both in a temperature range of about ⁇ 20 to + 150 ° C.
  • the reaction can be carried out in the presence of a base such as sodium carbonate * sodium hydroxide, sodium hydride and the like in the reaction system.
  • a base such as sodium carbonate * sodium hydroxide, sodium hydride and the like in the reaction system.
  • R 3 is hydrogen or Z and Y are carboxyl in the compound (I), an ester wherein R 3 is lower (Cj- 4 ) alkyl, and / or Y is lower (C i- 4 ) alkoxycarbonyl
  • the compound (I) is produced by subjecting the compound to hydrolysis or elimination, or by catalytic reduction of a benzyl ester compound in which R 3 is benzyl and / or Y is benzyloxycarbonyl. be able to.
  • R 3 is a lower (one 4) alkyl, cases have the / and Y is a lower () alkoxycarbonyl, R 3 is hydrogen, or and Y is a compound that force carboxyl ester It can also be produced by subjecting to a chemical reaction.
  • R 5 represents a lower alcohol residue
  • ′ represents a phenyl lower alcohol residue or an amino acid residue whose carboxyl group may be protected by lower alkyl or phenyl lower alkyl.
  • R 5 represents a ⁇ -tamino acid residue in which a carboxy group is protected with a lower alkyl or a phenyl lower alkyl, and the other symbols are as defined above. Is subjected to, for example, a hydrolysis reaction, an elimination reaction, or a catalytic reduction reaction to obtain a compound represented by the formula
  • R 5 represents ⁇ — an amino acid residue, and other symbols are as defined above.
  • the compound represented by these can also be obtained.
  • the target compound can also be obtained by protecting such a group with roacetyl, phthalimid or succinimido) and subjecting it to a reaction, followed by a deprotection reaction known per se after the reaction.
  • R 4 is an alkyl group substituted with, for example, amino, mono- or di-loweralkylamino, acylamino or cycloalkylamino,
  • A represents a linear or branched alkylene having about 1 to 16 carbon atoms
  • R c represents hydrogen, lower (Ci- 4 ) alkyl, acyl, or cycloalkyl, respectively.
  • the symbols can be represented as defined above, and the compound can be produced, for example, as follows.
  • W c is halogen or wherein R g S0 2 - the radical (formula represented by 0-, R g is a lower alkyl, Application Benefits Puruoromechiru, a :) indicating a phenyl or P- preparative drill, R e and One of R 1 represents hydrogen and the other represents a protecting group, eg, benzoyl or acetyl), or both represent phthalimido and succinimide together with adjacent nitrogen atoms, and the other symbols represent the same as above. Significance)
  • a compound in which R c and / or R d is a lower alkyl or a cycloalkyl is, for example, a compound (lb) with the corresponding aldehyde or ketone, usually in water or an organic solvent (eg, alcohol, In ether, tetrahydrofuran, dimethylformamide, or acetonitrile) or in a mixed solvent thereof under a reducing condition at a temperature in the range of about 120 to about 10,000.
  • an organic solvent eg, alcohol, In ether, tetrahydrofuran, dimethylformamide, or acetonitrile
  • Examples of the reducing conditions include catalytic reduction using a catalyst such as a metal such as platinum, Raney nickel or palladium or a mixture thereof with an optional carrier, such as lithium aluminum hydride, lithium borohydride, and cyanoborohydride.
  • a catalyst such as a metal such as platinum, Raney nickel or palladium or a mixture thereof with an optional carrier, such as lithium aluminum hydride, lithium borohydride, and cyanoborohydride.
  • Lithium, hydrogen OMPI — IPO ⁇ Reduction with metal hydrides such as sodium borohydride and sodium borohydride
  • reduction with sodium such as sodium, metal magnesium and alcohols such as metal magnesium
  • metals such as iron and zinc with hydrochloric acid and acetic acid Reaction conditions such as reduction with an acid, electrolytic reduction, and reduction with a reductase can be given.
  • a compound (lb) with an activated organic acid derivative such as an acid anhydride or an acid halide.
  • organic solvent eg, ethyl acetate, methylene chloride, polyester, benzene, toluene, triethylamine, dimethylformamide
  • organic bases eg, tritylamine, picolin, pyridine
  • inorganic bases etc.
  • R 4 is an alkyl group substituted with a heteroalicyclic group.
  • the compound (lb) when the atom in the heteroalicyclic group bonded to the alkyl group is a nitrogen atom, for example, the compound (lb) may be represented by the formula
  • Said reductive As conditions such as platinum, Raney nickelous; palladium, - _ rhodium any metal or mixture contacting the catalyst 'reduction thereof with any carrier, such as hydrogen potash Ji um aluminum borohydride Lithium, Lithium cyanoborohydride, sodium borohydride, cyano hydride-QMPi Reduction with metal hydrides such as sodium boron, reduction with sodium and metal magnesium and alcohols, reduction with metals such as iron and zinc and acids such as hydrochloric acid and acetic acid, electrolytic reduction, and reductase Reaction conditions such as reduction can be raised.
  • the above reaction is usually water or organic solvent
  • reaction temperature varies depending on the reducing means, it is generally preferably about 120 to about 100.
  • This reaction can sufficiently achieve its purpose at normal pressure, but may be carried out under increased or reduced pressure depending on circumstances.
  • W ° is halogen or wherein R h S 0 2 - (wherein, R h is lower alk kill, preparative Rifuruoromechiru, phenyl or P- preparative showing a drill) 0 indicates in represented Ru group, X 2 represents a ring-constituting atomic group, and can be produced by reacting a compound represented by formula [1], which represents a heteroalicyclic group as NX 2 ′].
  • the reaction proceeds by maintaining both in a suitable solvent or a mixed solvent in a temperature range of about ⁇ 20 to about 150 ° C.
  • a base such as potassium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydrogencarbonate, pyridine, triethylamine or the like is coexisted in the reaction system as a deoxidizing agent for the purpose of accelerating the reaction rate.
  • a base such as potassium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydrogencarbonate, pyridine, triethylamine or the like is coexisted in the reaction system as a deoxidizing agent for the purpose of accelerating the reaction rate.
  • the compound represented by the formula (I) an alkyl group group R 4 is substituted with heteroalicyclic group in, and the plurality Motoabura ring catalytic reduction of the compound having a Benjirui Mi amino group or Ashirui Mi amino group during the elimination reaction or under It can be produced by subjecting it to a solvent decomposition reaction.
  • the catalytic reduction reaction in this method is carried out in water or an organic solvent such as methanol, ethyl acetate, ethanol, dioxane, tetrahydrofuran or a mixed solvent thereof in the presence of a suitable catalyst such as palladium-carbon. Go to.
  • This reaction is under pressure to atmospheric pressure or 1 5 0 s Zc ⁇ extent, at a temperature of room temperature to + 1 5 0 hands.
  • the solvolysis or elimination reaction in this method is carried out with water or, for example, methanol, ethanol, ethinoleate, chlorophonolem, tetrahydrofuran, dioxane, pyridine, acetic acid, acetate, and methyl chloride.
  • the reaction is carried out in an organic solvent such as ethylene or a mixed solvent thereof, and an acid (eg, hydrogen chloride, hydrogen bromide, hydrogen fluoride, hydrogen iodide, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonate, or Trifluoroacetic acid) or a base (eg, sodium hydroxide, hydroxylated lime, carbonated lime, sodium hydrogen carbonate, sodium lime carbonate, sodium acetate).
  • an acid eg, hydrogen chloride, hydrogen bromide, hydrogen fluoride, hydrogen iodide, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonate, or Trifluoroacetic acid
  • a base eg, sodium hydroxide, hydroxylated lime, carbonated lime, sodium hydrogen carbonate, sodium lime carbonate, sodium acetate.
  • group R 4 in (I) is substituted is ⁇ were alkyl group heteroalicyclic group, or One plurality Motoabura ring lower (one 4) in the groups alkyl, I substituted with Ararukiru or ⁇ Shi Le
  • the compound having a amino group is an alkyl group in which the group R 4 in the formula (I) is substituted with a heteroalicyclic group, and a compound having an unsubstituted imino group in the heteroalicyclic group is represented by the formula
  • R 6 represents a lower alkyl, Ararukiru or Ashiru, W e of the group represented by halogen, or Formula RL SO s-0_ (In the formula, R 1 represents lower alkyl, phenyl or P- preparative Lil) Is shown. ]
  • R 1 represents lower alkyl, phenyl or P- preparative Lil
  • a base such as sodium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydrogencarbonate, pyridine, triethylamine, etc. is used as a deoxidizing agent in the reaction system. You can also.
  • Examples of the reducing conditions include catalytic reduction using a catalyst such as a metal such as platinum, palladium, Raney nickel, and lipodium or a mixture of these with an optional carrier, for example, lithium aluminum hydride, lithium borohydride.
  • a catalyst such as a metal such as platinum, palladium, Raney nickel, and lipodium or a mixture of these with an optional carrier, for example, lithium aluminum hydride, lithium borohydride.
  • Reduction with metal hydrides such as lithium hydrogen, borohydride, sodium borohydride ZK, sodium borohydride sodium, reduction with metal sodium, metal magnesium and other alcohols, Metals such as iron and zinc and hydrochloric acid and acetic acid
  • Reaction conditions such as acid reduction, electrolytic reduction, and reduction with a reductase can be used.
  • the above reaction is usually carried out with water or an organic solvent (eg, methanol, ethanol methyl ether, dioxane, methylene chloride, cross-linking).
  • the reaction is carried out in the presence of form, benzene, toluene, sulfuric acid, dimethylformamide, and dimethyl acetate, and the reaction temperature varies depending on the means of reduction. 0 0 is preferred.
  • This reaction can sufficiently attain the intended purpose at normal pressure, but the reaction may be carried out under increased or reduced pressure as appropriate.
  • R 7 can also be produced by reacting a compound represented by ⁇ representing acyl. . ⁇
  • the reaction proceeds in water or a suitable organic solvent or (in a mixed solvent thereof, by keeping both in a temperature range of about 120 to 150 ° C.
  • a deoxidizing agent for example, a base such as potassium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, pyridine, tritylamine or the like can be coexisted in the reaction system.
  • the salt of compound (I) can be obtained by the reaction itself for producing compound (I).
  • the salt of compound (I) can be produced, if necessary, by adding an acid, alkali, or base.
  • the target compound (I) of the present invention thus obtained can be separated and purified from the reaction mixture by a usual separation and purification means, for example, extraction, concentration, neutralization, filtration, recrystallization, column chromatography, thin-layer chromatography, and the like. Can be isolated by using a means such as
  • Compound (I) is less likely depending on the type of the substituent represented by R 4.
  • a single optical isomer can be obtained, and when the product is a mixture of two or more isomers, it can be obtained by a conventional separation method, for example, an optically active acid
  • the compound of the present invention ie, the condensed 7-membered compound represented by the formula (I) and a salt thereof are useful for animals, particularly mammals (eg, humans, dogs, cats, rabbits, guinea pigs, rats). It has an inhibitory effect on ottensin converting enzyme and an inhibitory effect on bradykinin degrading enzyme (kininase), and is useful as a diagnostic, prophylactic or therapeutic agent for circulatory disorders such as hypertension, heart disease and stroke caused by hypertension. It is.
  • mammals eg, humans, dogs, cats, rabbits, guinea pigs, rats
  • kininase bradykinin degrading enzyme
  • the compound of the present invention has low toxicity, has good absorption even when administered orally, has excellent durability, and has excellent stability, when used as the above-mentioned medicament, it can be used as such or an appropriate pharmacologically acceptable carrier. It can be safely orally or parenterally administered as a pharmaceutical composition such as powder, granules, tablets, capsules and injections by mixing with excipients and diluents. The dosage depends on the condition of the target disease and the administration route.
  • oral administration when administered to adult patients for the treatment of renal or essential hypertension3, oral administration usually takes a single dose of about 0.02 to 20 w / 3 ⁇ 4, especially about
  • a single dose is about 0.02 to 1 and especially about 0.02 to 0.2 wZ 13 ⁇ 4 is preferred. It is desirable to administer the dose about 1 to 5 times a day, especially about 1 to 3 times, especially about 1 to 2 times a day depending on the symptoms.
  • the starting compounds (JI), (I), (V), ( ⁇ 1) and (1) of the present invention can be easily produced, for example, by a method represented by the following reaction formula.
  • Boc represents tert-butoxydicarbonyl
  • DEPC Represents dityl thiophosphate, and other symbols are as defined above.
  • the method for producing the compound (II) represented by the above reaction formula will be described in more detail.
  • the compound (; M) is used as a starting compound and N, N-dimethylformyl is used.
  • the reaction of (XI) ⁇ OK) is a reduction reaction of the amino group to the amino group, and a commonly known reduction method can be used. That is, as a reduction method, for example, contact reduction using a catalyst such as palladium-carbon, palladium using barium sulfate as a carrier, sulfuride palladium, Raney nickel, platinum or the like, or a metal using zinc, tin, stannous chloride, iron or the like A reduction reaction with acid or alkali is used.
  • the dehydration ring-closing reaction of the compound (XX) thus obtained to the compound (XX) can be advantageously carried out usually in the presence of a known dehydration condensing agent.
  • Examples of such a dehydrating condensing agent include dicyclohexylcarbodiimide, carboxymidazole, and getyl cyanophosphate.
  • the solvent for example, dioxane, methylene chloride, acetonitrinole, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran and the like are used.
  • the reaction takes place in a temperature range of about At this time, a base such as triethylamine-pyridine can be added to the reaction solution as a catalyst for the purpose of allowing the reaction to proceed advantageously.
  • the production of compound (XXI) by the condensation reaction of compound (XX) and (IX) is usually carried out in the presence of a desalinating agent such as sodium hydride, carbonated lime, etc., in the presence of N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxyl. -10 to + 100 in a solvent such as de, acetonitrile.
  • a desalinating agent such as sodium hydride, carbonated lime, etc.
  • the reaction of () ⁇ (XXII) can proceed by the reaction of 03)-(. I) and the surrounding reaction.
  • Compound 0X '- ⁇ ' ( ⁇ ⁇ And (m) are condensed in the presence of a metal hydride such as sodium cyanoborohydride to produce a compound (XM), and then the compound (ffl) is converted to a normal amino group of the amino group.
  • the compound (w) can be produced by subjecting it to a reduction reaction and then to a condensation reaction with (IX).
  • compound (XOT) can be produced by subjecting compound (JI) to a per se known amino acid amino group protection reaction.
  • the reaction between compound (X) and (VII) proceeds in a suitable solvent by keeping both in a temperature range of about 120 ° to 150 °.
  • a base such as sodium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydrogencarbonate, pyridine and triethylamine may be coexisted in the reaction system as a deoxidizing agent. Good. .
  • compound (VI :) is produced from compound (H), (XM) and hydrogen cyanide as starting compounds according to a known Strecker reaction. Can be.
  • the reaction of ( ⁇ ) ⁇ ( ⁇ ) can proceed by the same reaction as the reaction of (XXI) ⁇ (i).
  • Compound (VII) can be produced by subjecting compound (XXV) and compound (ID) to a reaction similar to the reaction between compound (XXII) and compound (ID).
  • Compound (.VH) can be produced by subjecting compound (OT) to a reaction similar to the reaction of (XK) ⁇ (XX).
  • Compound [II] can also be produced, for example, according to the following reaction formula, in addition to the reaction of [II- [II]].
  • each symbol is as defined above.
  • -XX;-C XXIX The reaction of J can be carried out in the same manner as the reaction of XXI ⁇ ⁇ , and the reaction of [XXIX)-XX can be carried out in the same manner as the reaction of (-X.
  • the compound [XX5 and IX is subjected to the same reaction as the reaction of the compound [x) with lXj (the compound can be produced from the above.
  • Compound can be produced by subjecting the compound to a hydrolysis reaction or a catalytic reduction reaction under the same conditions as in the reaction of V> — (I).
  • the present invention also provides an industrially advantageous compound [ ⁇ ] as a synthetic intermediate for a novel compound [I :) having a remarkable effect.
  • the compound represented by the formula) and [where R 4 is an alkyl group substituted with a heterocycloaliphatic group, which is used for the production of the compound (: I), can be easily produced, for example, by the method shown in the following reaction formula. be able to.
  • R 3 ′ and R 3 ′′ each represent lower alkyl or aralkyl, and other symbols are as defined above.
  • the compound can be produced by condensing compound (XXXI and ⁇ J in the presence of a base such as sodium ethoxide, and then heating in aqueous dimethyl sulfoxide in the presence of lithium chloride.
  • a base such as sodium ethoxide
  • the starting compound [XXX I:] for the reaction is, for example, of the formula
  • R 4 ′ represents a heteroalicyclic group
  • W f represents a halogen
  • ⁇ represents A
  • A represents a CH 2
  • R 3 has the same meaning as above.
  • a base such as lower (C T 5] alkanol I le (eg, Asechiru), benzo.
  • I le phenyl lower c ⁇ — 4- alkoxycarbonyl, eg, ben-dioxycarbonyl J, lower (ci- 4- alkoxycarbonyl, eg, OMpi
  • the reaction may be performed with protection with a protecting group such as tert-butynecarbonyl).
  • the compound used in the reaction may be an inorganic acid salt such as a hydrochloride, a hydrobromide, a sulfate, a nitrate or a phosphate, as long as the reaction is not hindered.
  • organic acid salts such as acetate, tartrate, citrate, fumarate, maleate, toluenesulfonate, methansulfonate, for example, sodium salt, potassium salt, and the like.
  • Metal salts such as calcium salts and aluminum salts may be used in the form of salts such as salts with bases such as triethylamine salt, guanidine salt, ammonium salt, hydrazine salt, quinine salt and cinchonine salt. -Best mode for carrying out the invention.
  • the obtained residue is purified by silica gel chromatography (Hexane-Ethyl acetate- 1: 1). A colorless oil 30 ⁇ of 0- (0-ditrophenyl) -Boc-L-serine is obtained.
  • Example 1 0 — (0 — nitrophenyl) — Boc—L — Serine 30 ⁇ obtained in Example 1 was dissolved in methanol 500 M, and 10% palladium-carbon was dissolved. Catalytic reduction in a hydrogen stream at room temperature and normal pressure using 1 ⁇ as a catalyst. The catalyst is removed, the solution is concentrated under reduced pressure, and the residue obtained is recrystallized from ethyl acetate. The colorless crystals of ⁇ — (0-aminophenyl, ') —Boc—L—Serine 2 Get 3 Melting point 90-91 ° C
  • Example 7-1 2 When the same reaction as in Example 6 was carried out using the ethyl carboxylate shown in Table 1 as a starting compound, corresponding ⁇ -ketoesters were obtained.
  • Example 16-3 (S) -amino-4-oxo-one 2'3,5-tetrahdro 1,5-benzo-xenazepine-5-acetate 5-acetate obtained in Example 5 Dissolve the sodium hydrochloride 2 ⁇ in ethanol 30 and add sodium sulphate 0.45 ⁇
  • Example 2 0 '3 (S)- ⁇ 1 (S) obtained in Example 18-ethoxy power / repo,' ray 3-substitution
  • Example 2 2-3 (S)-[1 (R) -ethoxycarbonyl-3-3-cyclohexinoreprobi / re] obtained in Example 21 1-amino-2,3 , 4,5-Tetrahydro-1,5-benzobenzoazebine 15-benzinolestenolate 0.35 ⁇ is catalytically reduced in the same manner as in Example 17 using 10% palladium-carbon as a catalyst.
  • the obtained oil was dissolved in ether, and 0.5 mL of a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate (5 N) was added dropwise to give 3 (S)-[l (R) -ethoxylate. Two, three one — Cyclohex Shinorema. Robi / le] Amino 14 1-year-old xo 2,3,4,5-Tetrahydro-1,5-benzo-aged xazebine-15-acetic acid • hydrochloride 0.18 is obtained as a colorless powder.
  • Extract twice The aqueous layer is extracted with ether 50, neutralized with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate 10.
  • the ethyl acetate layer is dried over anhydrous magnesium sulfate, and then distilled under reduced pressure.
  • the obtained oily substance is dissolved in an ether / water solution of 10 W.
  • a solution of hydrogen chloride-ethyl acetate (5N) is added to the resulting solution, 1 (S) -one-to-one (3)-(S) -ethoxysilane is added.
  • Example 2 7 - 3 5 1 was obtained, 5 - benzo old Kisazepin - 5 - Table 3 shows the 1 0% palladium Ichisumi element by the acid base Njiruesute derivative in the same manner as in Example 1 7 catalytic reduction as a catalyst A 1,5-benzoylxazepine-5-acetic acid derivative is obtained.
  • Example 4 9 '3 (S)-amino-4-year-old oxo-2, 3, 4, 5-tetrahydro 1, 5-benzo-year-old xazebine-15-acetic acid obtained in Example 26.
  • Example 5 0 Replacement 3 CS obtained in Example 49)-[1 (S) 1 ethoxy carbon 2 3
  • Example 5.1 Table 5 shows that the benzoxenapine mono- 5-tert-acetic acid butyrestenole derivative obtained in 5.1-53 was treated with hydrogen chloride in the same manner as in Example 54.
  • Example 5 4 (S) — [1 (S) —Ethoxycarbonyl-N-2-E—3-cyclocyclohexynov obtained in Example 4. Mouth Pinole] Amino 4- 4-year-old 2,3-, 4,5-tetratetrahydro 1,5-benzo-old xazebine-5-0.2 dissolved in ethanol 1 N sodium hydroxide solution; add 3 at night and stir at room temperature for 2 hours. After making the precipitated crystals weakly acidic with 1 N salt, recrystallizing the crystals from Tottori, washing with water and drying, and recrystallizing from ethanol, 3 (S) — [1 (S) —carboxy 1-3 p-hexylph. Mouth pill] Amino 4-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro 1,5-benzoxazepine-5-acetic acid 0.14 ⁇ is obtained as colorless crystals. .
  • the ethyl acetate layer was dried with magnesium sulfate anhydride, dried under reduced pressure, and dissolved in ethyl acetate and 2.8 g of oxalic acid.
  • Water 15 Omf and ethyl acetate 200 are added to the precipitated portion, and sodium hydrogen carbonate is added while stirring to neutralize.
  • the ethyl acetate layer is dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure to give an oil.
  • the first fraction is 3 (S)-[1 (R) -ethoxycarbonyl-7-phthalimidheptyl] amino-4-oxo-1,2,3,4,5- Tetrahydro-1,5-benzoxazepine-15-acetic acid tert-butyl ester 1.5 g s' is obtained.
  • Example 6 3 (S)-[1 (R) -ethoxycarbonyl-1 7-phthalimididoheptyl] amino-4,3-oxo-1,2,3,4,5 obtained from 4 Dissolve 0.12 g of 1,5-benzoxazepine-5-tert-butyl ester acetate in 5 N hydrogen chloride acetate solution and leave at room temperature for 3 hours. Petroleum ether 100 was added to the reaction mixture, and the precipitated precipitate was dried under reduced pressure to give 3 (S)-[1 (R) -ethoxycarbonyl 7-phthalimidheptyl] amino-4-1-oxo1-2. , 3,4,5—Tetrahydric mouth—1,5—Benzoxazepine—5-Acetic acid hydrochloride 0.08 g is obtained as a colorless powder.
  • Example 6 3 (S) — [1 (S) —ethoxycarbonyl-1 7-phthalimidheptyl] amino 4-oxo-1,2,3,4,5-tetra obtained from 4 Replacement OPI Dissolve 0.11 g of 1,5-benzobenzoazepine hydro-5-acetate in 5N hydrogen chloride / ethyl acetate solution 5 and leave at room temperature for 3 hours. Petroleum ether 100 was added to the reaction solution, and the resulting precipitate was dried under reduced pressure to give 3 (S)-[1 (S) -ethoxycarbonyl-17-phthalimidoheptyl] amino-4-oxo-12. , 3,4,5-Tetrahydro-1,5-benzobenzoazepine-15-acetic acid ⁇ hydrochloride 0.095 g is obtained as a colorless powder.
  • Example 6 3 (S) obtained in 4 — [1 (S) —ethoxycarbonyl 7_phthalimid heptinole] amino 4-oxo-1,2,3,4,5—tetrahydro-1 Dissolve 0.7 g of tert-butyl ester of 5-, 5-benzoxazepine-5-acetate in 10% of ethanol, add 0.29 g of hydrazine hydrate, and allow to stand overnight. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, water 50 is added, and the mixture is extracted with ethyl acetate 30 ⁇ twice.
  • Example 6 7 (3)-[7-tert-butoxycarbonylamino-1 (S) -ethoxycarbinoleheptyl] obtained in 7] amino 1-4, oxo-1,2,3,4 Dissolve 1.1 g of tert-butyl 1,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine-5-acetic acid in tert-butyl acetate 5N hydrogen chloride solution 10; ⁇ and leave at room temperature for 3 hours. Petroleum ether 100 was added to the reaction mixture, and the resulting precipitate was dried under reduced pressure to give 3 (S)-[7-amino-1 (S) -ethoxycarbonylheptyl] amino _4. _Oxo-2,3,4,5-tetrahydro 1,5-benzobenzoazepine-15-acetic acid dihydrochloride 0.9 ⁇ is obtained as a colorless powder.
  • reaction mixture was extracted by adding water (300) and ethyl acetate (200), and the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure to obtain an oily substance.
  • step 1 Purify in step 1, concentrate the effluent under reduced pressure, and freeze-dry to obtain 3 (S) — [1
  • 5-benzobenzoazepine-5-acetic acid tert-butyl ester 2 ⁇ is dissolved in ethanol 10 m (dissolved in ethanol, acetic acid 0.49, ethyl 8- (1 ⁇ ⁇ -nodyloxycarbonyl-1 44-pi).
  • (Jill) 12-oxo-octanoate 3 ⁇ , molecular weight 3 A 10 ⁇ Add this mixture for 10 minutes at room temperature, and then mix with sodium cyanoborohydride. 0.4m of ethanol 40m
  • Dissolve tert-butyl ester 0 • 359 in 1.5 J ⁇ of acetic acid, add 1.5% of 30% hydrobromide acetic acid solution, and leave at room temperature for 0.5 hour. After adding diethyl ether to the reaction solution and allowing it to stand, the supernatant is decanted and removed. Dissolve the precipitate in 1N aqueous sodium hydroxide solution 1 and leave at room temperature for 30 minutes. After neutralization by adding 2 W of acetic acid, the mixture is purified by MCI gel force column chromatography (water: methanol 1: 1).
  • Extract with 5% hydrochloric acid 500 After extracting the aqueous solution with ethyl acetate 50 i ⁇ , neutralize it with potassium carbonate and cool to precipitate crystals. The precipitated crystals are collected and dried to give ethyl 3- (4-pyridyl) acrylate 34 as colorless prisms. Melting point 6 4— 6 6 t
  • Ethyl 3- (4-pyridyl) acrylic acid 28 ⁇ is dissolved in acetic acid 300 i and platinum oxide 1? Is used as a catalyst to perform a catalytic reduction reaction at normal temperature and normal pressure. After the absorption of hydrogen has ceased, the catalyst is removed by filtration, and the solution is distilled off under reduced pressure. Add 500 W of water and 300 W of ethyl acetate to the residue, and add sodium bicarbonate with stirring until foaming stops. Add benzyloxycarbonyl chloride 5) ⁇ to the obtained mixture, stir at room temperature for 1 hour, and then add benzyloxycarbonyl chloride 2. Add sodium hydrogen carbonate 30 little by little while stirring at room temperature.
  • Echinore 4 (1 — Benzinoleoxycanole Boninole 1-41 pi Ginole) 1 2 — Oxobutyrade 1 7? was dissolved in 30 W of ethanol, and 4.59 of acetic acid was added. While stirring, sodium cyanoborohydride was added at room temperature and replaced. You. After stirring at room temperature for 3 hours, add 500 W of water and extract with methylene chloride. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure.
  • Echinole 4-(1-Benzinoleoxycanoleboninole 14-4-Piginole) 1 2-Black mouth butyrate 1 0.59 is dissolved in ethanol 20 and 10% palladium-carbon (50% water content) Catalytic reduction reaction is carried out at room temperature and pressure using 5 as a catalyst. After the absorption of hydrogen has ceased, the catalyst is removed and the solution is distilled off under reduced pressure to obtain ethyl 4- (4-pyridyl) butylate.
  • Example 10 7-Sodium 5.89 was dissolved in ethanol 300, and getyl malonate was dissolved.
  • Dimethyl sulfoxide 150 ni, water 15 nt, lithium salt 59 are added to the obtained oily substance, and the mixture is stirred with 150 to 150 ml for 35 minutes. After cooling, water 500 was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate 300 W. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, and distilled under reduced pressure to remove ethyl 6- (1-benzyloxycarbonyl-1-4-). (Pigiridyl) 1 2 —Oxohexanoate 2.6? Is obtained as an oil.
  • Echinole 6- (1 Benzinoleoxycanolepo, 2-N-4-pyridinole)-2 Dissolve oxohexanoate 26 in 40 W of ethanol and add 6.29 acetic acid Stir and mix. Add sodium cyanohydride 4.49 under ice-cooling, stir for 1 hour, and leave at room temperature overnight. Water 500 is added to the reaction mixture, and the mixture is extracted with methylene cholesterol. The extract is dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure.
  • Echinore 6 - (1 - Penji Honoré oxy Kano levo Nino, single 4-piperazinyl Li Jinore) Single 2 to over heat Dorokishi the Kisano
  • a one sheet 1 2.8 9 was dissolved in a mixture of acetic acid Echiru 1 2 0 and pyridinium gin 1 3 9, Add 5.1 W of thionyl chloride and stir for 45 minutes Reflux while heating. After cooling, add water 50 and ethyl acetate 200 ⁇ to the reaction solution and extract. The extract is washed with 0.1 N 'hydrochloric acid and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and evaporated under reduced pressure.
  • the xanoate 109 is obtained as a colorless oil.
  • Echinole 6- (1-benzinoleoxycanoleone 4- 4-pidinole) 1 2 1-hexanolate 10 is dissolved in ethanol 200 and 10% palladium-carbon is dissolved. (50% water content) Catalytic reduction reaction is carried out at room temperature and pressure using 5 as a catalyst. After the hydrogen absorption has ceased, remove the catalyst and remove.
  • Ethinole 5- (1-benzinoleoxycanoleboninole-1-pyridinole) norrelate 2 6.8 9 is dissolved in tetrahydrofuran 200 and sodium borohydride 13.49 And methanol is added dropwise over 1.5 hours while stirring at 70-80 ° C. After the completion of the dropwise addition, reflux for 2 hours of. Cell c reaction solution was distilled off under reduced pressure, extracted with acetic Echiru 3 0 0 Water was added to 3 0 0 W.
  • 2-Ethoxycarbonylheptanoate is obtained as an oil.
  • O PI s Cicarbonyl-14-piperidyl) -12-carboxyheptanoic acid is obtained as an oil.
  • Example 12 23 Ethyl 3 — (4-thianyl) acrylate 109 was dissolved in ethanol 150, and 10% palladium-carbon (50 water-containing) 99 was used as a catalyst. The catalytic reduction reaction is performed at normal pressure. After stirring for 20 minutes at room temperature and then for 8 hours at 50 ° C, the catalyst was removed and a fresh 10% palladium-carbon was removed.
  • ACE is used as a substrate with hypo-L-histidyl-L-leucine (HHL).
  • the ACE inhibitory effect was determined from the rate of hippuric acid production inhibition when the compound of the present invention was added to the amount of hippuric acid produced.
  • A'C E lOO ⁇ protein concentration 2.0
  • mice Male rats (Sprague-Dawley) weighing 250-350 g and bred under free access to food and water were used. On the day before the experiment, the rat was anesthetized by intraperitoneal injection of sodium pentobarbital (50 ZKg), and then the hip artery to measure blood pressure and the hip for injection of angiotensin i and II. A polyethylene tube was inserted into each vein and fixed.
  • the mean blood pressure in the control period on the day of the experiment was measured using an electric sphygmomanometer (NEC-San-Ei, MPU-0, 5-290-0-1) and a polygraph (NEC-San-Ei, 365 or Nihon Kohden, RM- After recording with type 45), 300 ng / Kg of angiotensin II and then 100 ng Kg of angiotensin JI were injected into the crotch vein to examine the pressor action.
  • mice Male rats (Sprague-Dawjey) weighing 300-400 g and bred under free access to food and water were used. On the day before the experiment, the rat was anesthetized with an intraperitoneal injection of pentobarbital sodium (50), and then the hip artery for blood pressure measurement and the caudal vein for injection of angiotensin I and ⁇ . A polyethylene tube was inserted into each and fixed.
  • the average blood pressure in the control period on the day of the experiment was measured using an electric sphygmomanometer (NEC-SANEI, MPU-05-290-0-1) and a polygraph (NEC-SANEI, Type 365 or Nihon Kohden, RM) — After recording with type 5), 300 ngZ of Angiotensin I and then 10 Ong / Kg of Angiotensin II were injected into the crotch vein.
  • the injection was examined for its pressor effect.
  • 300 of the compound of the present invention was intravenously administered as a physiological saline solution, and angiotensin I and II were repeatedly injected 5'10, 30, 60, 90 and 120 minutes after administration. To track the boost response.
  • the suppression rate was corrected based on the time variation of angiotensin II pressor response.
  • the compound (I) of the present invention when used, for example, as a therapeutic agent for hypertension, it can be used, for example, according to the following formulation.
  • Pill amino 4-oxo-1 2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzobenzoxazepine 5-acetic acid hydrochloride ⁇ 10 g

Abstract

Novel condensed 7-membered ring compounds represented by formula (I), (wherein R1 and R2 each represents hydrogen, halogen, trifluoromethyl, lower alkyl or lower alkoxy or, when taken together, they represent tri- or tetramethylene, R3 represents hydrogen or optionally substituted lower alkyl or aralkyl, R4 represents hydrogen or optionally substituted alkyl, arakyl or cycloalkylalkyl, Y represents optionally esterified or amidated carboxy, and m represents 1 or 2) and salts thereof. These compounds and their salts are effective in inhibiting angiotensin-converting enzyme, and are useful for diagnosis, prophylaxis, and treatment of circulatory system diseases, e.g., hypertension, heart disease, or apoplexy.

Description

' 明 . 細 書  ' Specification
縮合 7員環化合物'およびその製造法  Condensed 7-membered ring compound 'and production method thereof
技 丁分野- 本発明は医薬として有用な新規縮合 7員環化合物およびその製造法に 関する。 ' TECHNICAL FIELD-The present invention relates to a novel fused 7-membered ring compound useful as a medicament and a method for producing the same. '
背景技術 Background art
アンジォテンシン変換酵素阻害作用を有する化合物は種々知られては いるものの、 縮合 7員環を基本骨格として有する化合物はヨーロッパ特 許公開第 7 2 3 5 2号公報に記載されたものしか知られていない。  Although various compounds having angiotensin converting enzyme inhibitory activity are known, compounds having a condensed 7-membered ring as a basic skeleton are known only to those described in European Patent Publication No. 72,352. Not.
本発明者らはアンジォテンシン変換酵素阻害作用を有し、 高血圧症， 心臓病，脳卒中などの循環器系疾患治療剤として有用な化合物を鋭意探 索した結果、 優れた作用を有する縮合 7員環化合物の製造に成功し、 本 発明を完成した。  The present inventors have intensively searched for compounds that have angiotensin converting enzyme inhibitory activity and are useful as therapeutic agents for cardiovascular diseases such as hypertension, heart disease and stroke. The ring compound was successfully produced, and the present invention was completed.
発明の開示 Disclosure of the invention
本発明は式 The present invention uses the formula
COOR3 ( I )
Figure imgf000003_0001
COOR 3 (I)
Figure imgf000003_0001
〔式中、， Rl , R2 はそれぞれ、 水素、 ハロゲン、 ト リフルォロメチル、 低級アルキルまたは低級アルコキンを示すか、 両者が連結してト リもし くはテ ト ラメ チレンを示し、 R3 は水素または置換されていてもよい低 級アルキルもしくはァラルキル基を、 R4 は水素または置換されていて もよいアルキル、 ァラルキルも'しく はシク ロアルキルアルキル基を、 Y はエステル化もしくはァミ ド化されていてもよいカルボキシル基を示し、 mは 1または 2を示す ]で表わされる新規化合物およびその塩ならびに それらの製造法を提供するものである。 [Wherein, Rl and R2 each represent hydrogen, halogen, trifluoromethyl, lower alkyl or lower alkyne, or the two are linked to each other to represent tri or tetramethylene, and R 3 represents hydrogen or substituted R 4 is hydrogen or an optionally substituted alkyl, aralkyl or cycloalkylalkyl group, and Y is an esterified or amidated group. And m represents 1 or 2], a novel salt thereof, and a method for producing them.
きん . f ΟΜΡΙ 上記式（ I )に関し、 ： 1あるいは R2 'で示されるハロゲンとしてはた とえばフッ素， 塩素， 臭素， ヨウ素などがあげられ、 R1あるいは R2 で 示される低級アルコキシ基としてはたとえばメ トキシ， エトキシ， プロ ポキシ， イソプロボキシ， ブトキシ， イソブトキシ, sec -ブトキシ， tert—ブトキシなどの炭素数 1 〜 4程度のアルコキシ基があげられる。 また、 ： Riおよび は、 両者が連結してアルキレン橋を形成してもよく、 ト リ メ チレン， テ ト ラメ チレンなどのアルキレン橋があげられる。 Kin. F ΟΜΡΙ With respect to the above formula (I), examples of the halogen represented by 1 or R 2 ′ include fluorine, chlorine, bromine and iodine, and examples of the lower alkoxy group represented by R 1 or R 2 include methoxy. And alkoxy groups having about 1 to 4 carbon atoms, such as ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy and tert-butoxy. Also, Ri and may be linked together to form an alkylene bridge, and include alkylene bridges such as trimethylene and tetramethylene.
R1あるいは R2で示される低級アルキル基としてはたとえばメ チル， ェチノレ， プロピノレ， 'イ ソフ。口ピノレ， フ"チノレ， イソフ"チノレ， sec—ブチノレ， tert—ブチルなどの炭素数 1〜 4 f§¾のアルキル基があげられる。 Examples of the lower alkyl group represented by R 1 or R 2 include methyl, ethynole, propynole, and 'isof. Alkyl groups having 1 to 4 f§¾ carbon atoms, such as mouth pinole, quinoline, isofinna, sec-butynole and tert-butyl.
R3で示される低級アルキル基としてはたとえば'メチル， ェチル， プロ ピル， イ ソプロピル， ブ'チノレ， イ ソブチノレ， sec—ブチノレ， tert —ブ チル， ペンチル， へキシルなどの炭素数 1 〜 6程度のアルキル基があげ られ、 これらの基はさらにたとえばカルボキシル， 低級 4 ：) アル コキシカルボニル（例、 メ トキシカルボニル， エ トキシカルボニル， プ 口ポキシカルボ二ノレ， イ ソプロポキシカノレボニル， ブトキシ ルボニノレ）， ァリールォキシカルボニル（例、 フ ヱノキシカルボ二ル）、 フヱニル低 級（ C i— 4 ) アルコキシカルボニルなどのァラルキルォキシ力ルボニル (例、 ベンジノレオキシカノレポ'二ノレ， フヱ ネチノレオキシカノレボニル， 3― フ ヱ ニノレプロポキシカルボニル， —メ チルベ ンジルォキシカルボ二ノレ， a—ェチノレべンジノレォキシカノレポ'二ソレ， —メ チノレフヱネチノレオキシカ ルポ'二ノレ， /? —メ チノレフヱネチルォキシカルボ: =·ノレ， ' ]9 一ェチソレフエネ チルォキシカルボニル）などの基を置換分として有していてもよく、 ァ リ ールォキシカルボ二ル.基およびァラルキルォキシカルボニル基におけ 'るフヱニル基は 1ないし 3 '個のたとえばハロゲン（例、 フッ素， 塩素， 差換え. ' OMPI 臭素， ヨウ素）、 C^— 4アルキル基（例、 メ チル， ェチル， プロ ピル， チルなど）.、 C i— 4 アルコキジ基飞例、 メ トキシ， エ トキシ， プロボ キシ， イソプロボキシ， ブトキシ， メチレンジォキシなど'）、 ァミノ基， 二ト口基あるいは水酸基などによって置換されていてもよい。 Examples of the lower alkyl group represented by R 3 include about 1 to 6 carbon atoms such as' methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butytinole, isobutynole, sec-butynole, tert-butyl, pentyl, and hexyl. And these groups further include, for example, carboxyl, lower 4:) alkoxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, hydroxypropoxycarbonyl, isopropoxycanolebonyl, butoxyruboninole) , Aryloxycarbonyl (eg, phenyloxycarbonyl), phenylalkyloxycarbonyl (eg, benzyloxy), such as phenyl lower (C i-4) alkoxycarbonyl (eg, benzinoleoxycanolepo '), phenyleneoxycanolevo Nil, 3-Pininolepropoxycarbonyl, —Methylbenzilo Cicarboninole, a—Echinolen Beninoleoxycanolepo'Nisole, —Methinolephinetinoleoxycarpole'innole, /? —Methinolepenetyloxycarbo: = · Nore, '] 9 ethysolephenyloxycarbonyl) as a substituent, and the aryl group in the aryloxycarbonyl group and the aralkyloxycarbonyl group may have 1 to 3 phenyl groups. For example, halogen (eg, fluorine, chlorine, replacement . ' OMPI Bromine, iodine), C ^ -. 4 alkyl group (e.g., methylation, Echiru, propyl, chill, etc.), C i-4 Arukokiji group飞例, main butoxy, et butoxy, Provo alkoxy, Isopurobokishi, butoxy, Mechirenjiokishi Etc.), it may be substituted by an amino group, a nitro group or a hydroxyl group.
R3または R4で示されるァラルキル基としてはたとえばベンジル， フ エネチノレ， 3—フエ二ノレプロピノレ， —メ チノレべンジノレ， α—ェチノレべ ンジル， α—メ チノレフエネチノレ， —メ チノレフエネチル， 0—ェチルフ エネチルなどのフエニル低級（ 一 4 ) アルキル基があげられ、 該フエ ニル低級アルキル基におけるフエ二ル基は 1ないし 3個のたとえばハロ ゲン （例、 フッ素， 塩素， 臭素， ヨウ素）、 C i— 4アルキル基（例、 メ チル， ェチル， プロピル， ブチルなど）、 C^— 4 アルコキシ基（例、 メ' トキシ， エ トキシ， プロボキシ， イソプロボキシ， ブトキシ， メチレン ジォキシなど）、 アミノ基， ニトロ基あるいは水酸基などによって置換 されていてもよい。 かかる置換フエニル低級アルキル基の例としては、 たとえば' 2 _ ( 4 —ク ロ 口フエ二ル）'ェチル， 2— ( 4 —ヒ ドロキシフ ェニル） ェチル， 2— （ 4—メ トキシフエニル ） ェチル， 2— （ 3 , 4 ージメ トキシフエ二ル） ェチル， 2— ( 3 ， 4 ， 5 — ト リ.メ トキシフエ ニル） ェチル， 2— （ 3 —メ チレンジォキシフエニル） ェチル， 2—（P — ト リノレ ） ェチル， 3 , 4—ジメ トキシベンジル， 3 ， 4—メ チレンジ ォキシベンジル， 3 ， 4 ， 5 — ト リ メ キシベンジル， 4—ェチルベンジ ル， 4—クロ口べンジルなど力 あげられる。 · Examples of the aralkyl group represented by R 3 or R 4 include, for example, benzyl, phenetinole, 3-pheninolepropynole, —methinolebenzinole, α-ethynolebenzyl, α-methynolephenetinole, —methinolephenethyl, Phenyl lower ( 1-4 ) alkyl groups such as ethenyl phenyl; and the phenyl group in the phenyl lower alkyl group is one to three halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), C i-4 alkyl group (e.g., methylation, Echiru, propyl, butyl, etc.), C ^ - 4 alkoxy group (e.g., main 'butoxy, et butoxy, Purobokishi, Isopurobokishi, butoxy, methylene Jiokishi), an amino group, a nitro It may be substituted by a group or a hydroxyl group. Examples of such substituted phenyl lower alkyl groups include, for example, '2_ (4-chlorophenyl)' ethyl, 2- (4-hydroxyphenyl) ethyl, 2- (4-methoxyphenyl) ethyl, 2 — (3,4 dimethoxyphenyl) ethyl, 2— (3,4,5—trimethoxyphenyl) ethyl, 2— (3—methylenedioxyphenyl) ethyl, 2— (P — Trinole) ethyl, 3,4-dimethoxybenzyl, 3,4-methylenedioxybenzyl, 3,4,5—trimethoxybenzyl, 4-ethylbenzyl, and 4-cyclobenzyl. ·
R で示されるアルキル基としてはたとえば直鎖状もしくは分枝状の 炭素数 1 〜 1' 6程度のアルキル基（例、 メ チル， ェチル， プロピル， ィ ソフ。口 ピル， ブチノレ， ぺジチノレ， イ ソペンチノレ， 1 ーェチノレプロピル， へキシル， ヘプチル， ォクチル， ノニル， デシル， ゥ ンデシル， ドデシ 差換え OMPI ノレ， ト リデシル， テ ト ラデシル， ペ ンタデシル， へキサデシル， 3—ェ チルペンチル， 4—プロ ピルへキシル， 2 ， 2—ジメ チルブチル， 3 ， 3—ジメ チルブチル， 2 , 3—ジメ チルブチル， 2 ， 2—ジメ チルへキ シル， 3 ， 3—ジメチルへキシル）があげられ、 これらの基は置換分と して、 たとえばヒ ドロキシ， 低級（ C i— 4 ) アルコキシ（例、メ トキシ， エ トキシ， プロボキシ， ブトキシ）、 メルカプト， 低級（ C i— 4 ) アル キルチオ（例、 メ チルチオ， ェチルチオ， プロ ピルチオ， ブチルチオ ）、 ァミ ノ， モノもしくはジ低級（ C i— 4 ：) アルキルアミ ノ （例、 メ チルァ ミ ノ ， ェチルァ ミ ノ ， プロ ピルア ミ ノ ， イ ソ プロ ピルァミ ノ ，ブチ ルァ ミ ノ ， イ ソブチルァ ミ ノ ， ジメ チルァ ミ ノ ， メチルェチルアミ ノ ， メチルプロ ピルア ミ ノ ， メ チルブチルァ ミ ノ ， ジェチルァミノ， ェチル フ。 CTピルァ ミ ノ ， ェチルブチルァ ミ ノ ， ジフ。口ピノレア ミノ ， プロピルブチルァ ミノ ， ジブチルァミノ 、 炭素数 5以下のアル力ノル ァミノ し例、 ホルムア ミ ト' ， ァセ トア ミ ド， プロピオンア ミ ド， プチル アミ ド， バレルアミ ド， ピ 'ノレアミ ド）およびべンズアミ ド， フエニル 低級（ C i- 4 ) アルコキシカルボニルァミ ノ （例、 ベンジルォキ カ ルボニルァミ ノ ） 、 低級（ C^— 4 ) アルコキシカルボニルァミ ノ （例、 tert —ブトキシカルボニルァミ ノ ） などのァシルァミ ノ， C3— 8 シク 口アルキルアミ ノ （例、 シク ロプロ ピルァミ ノ， シク ロブチルァミ ノ， シク ロペンチノレアミ ノ， シク ロへキシノレアミ ノ， シク ロへプチノレアミ ノ， シク ώォクチルアミノ ）または複素脂環基などの置換基を有していても よい。 該複素脂環基としてはたとえば、 少なくとも 1個の Ν， 0または Sを環構成原子として含む縮幸または非縮合複素脂環基があげられ、 一 環あたり 4ないし 8員環の飽和または部分飽和した単環式または二環式 の複素脂環基がより好ましい。 該複素脂環基中に 2個以上のへテロ原子 差換え OMPI As the alkyl group represented by R, for example, a linear or branched alkyl group having about 1 to 1'6 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, propyl, isof. Pill, butynole, digitinole, a Sopentinole, 1-ethynolepropyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, pendecyl, dodecyl Replacement OMPI Nore, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, 3-ethylpentyl, 4-propylhexyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 2, 2-dimethylhexyl, 3,3-dimethylhexyl), and these groups can be substituted as, for example, hydroxy, lower (C i- 4 ) alkoxy (eg, methoxy, ethoxy). , Propoxy, butoxy), mercapto, lower (Ci- 4 ) alkylthio (eg, methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio), amino, mono- or di-lower (Ci- 4 :) alkylamino (example) , Methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, isobutylamino, dimethylamino Methylethylamino, methylpropylamino, methylbutylamino, getylamino, ethyl, CT Piramino, ethylbutylamino, diph.Pinoleamino, propylbutylamino, dibutylamino, aluminoramino with 5 carbon atoms or less. For example, formamide, acetamide, propionamide, butylamide, valeramide, and pinoreamid) and benzamide, phenyl lower (Ci-4) alkoxycarbonylamino (eg. , Benjiruoki mosquito Ruboniruami Bruno), lower (C ^ - 4) alkoxycarbonyl § Mi Roh (e.g., tert - butoxycarbonyl § Mi Roh) Ashiruami such Bruno, C 3 - 8 consequent opening alkylamino Roh (e.g., consequent Ropuro Piruami Bruno , Cyclobutylamino, cyclopentinoreamino, It may have a substituent such as cyclohexinoleamino, cycloheptinoleamino, cyclooctylamino) or a heteroalicyclic group. The heteroalicyclic group includes, for example, a fused or non-fused heteroalicyclic group containing at least one Ν, 0 or S as a ring-constituting atom, and is a saturated or partially saturated 4- to 8-membered ring per ring. A monocyclic or bicyclic heteroalicyclic group described above is more preferred. Two or more heteroatoms in the heteroalicyclic group
、 を含む場合には同種の原子または二種以上の原子が環構成原子として共 存していてもよい。 複素脂環基と Lては、 たとえばォキセタニル， チェ' タニル， ァゼチジニル， テ トラヒ ドロフリノレ， テトラヒ ドロチェニル， ピロ リ ジニル， ォキサニル（ 3 ， 4 , 5 ， 6—テ トラヒ ドロ一 2 H—ピ ラニノレ ) ， チ アニル ， ピペ リ ジノレ ， ォ キセノ ニル ， チェノ 二ル ， ノ 一 ヒ ドロ アゼピニル， ォキソ力ニル， チォカニル， ノヽ °ーヒ ドロ アゾシニル， ジォキサ二ノレ， ジチア二ノレ， ピペラジニノレ， モノレホ リ ニノレ， 0—ヒ ドロ チアジニル， ォキサチアニル， ハ°ーヒ ドロジァゼピニル， ォキサチェ ニル， ジォキセハ。ニル， ジチ ニル， 0—ヒ ォキサゼピニル， ーヒ ドロチアゼピニル， ハ0—ヒ ドロォキサゾシニル， ハ0—ヒ ドロチアゾ シニル， ォキサチォカニル， .ハ°—ヒ ドロジァゾシニル， ジチォ力ニル， ジォキソカニノレ， クロマニル， イ ソクロマニル， 3 , 4 —ジヒ ドロ一 2 H— 1—チアナフチル， 3 , 4 —ジヒ ドロー l H— 2 —チアナフチル， 1 , 2， 3 , 4 —テ トラヒ ドロキノ リル， . 1 ， 2 , 3 ， 4ーテトラヒ ド 口イソキノ リ ル， 2 ， 3 —ジヒ ドロベンゾフ リノレ， 1 , 3—ジヒ ドロイ ソベンゾ'フ リノレ， 2 ， 3―ジヒ ト "·口べンゾ b 〕 チェ二ノレ， 1 , 3 _ジ ヒ ドロべンゾ〔 c ]チェニル， イ ン ドリニル， イ ソイ ン ドリニル， 2 ，, In the case of containing, the same kind of atom or two or more kinds of atoms may coexist as a ring-constituting atom. Examples of a heteroalicyclic group and L include, for example, oxetanyl, cetanyl, azetidinyl, tetrahydrofurinole, tetrahydrochenyl, pyrrolidinyl, and oxanil (3,4,5,6-tetrahydro-12H-pyranolinole), Ji Anil, piperazinyl Li Jinore, O xenon alkenyl, Cheno sulfonyl, Roh one human mud azepinyl, Okiso force alkenyl, Chiokaniru, Nono ° over arsenide mud azocinyl, Jiokisa two Honoré, dithia two Honoré, Piperajininore, Monoreho Li Ninore, 0 - Hydrothiazinyl, oxaxianil, hydrhydrazepinil, oxaxenyl, dioxeha. Cycloalkenyl, autonomous nil, 0 - heat Okisazepiniru, over human Dorochiazepiniru, ha 0 - arsenide mud O hexa zone shea cycloalkenyl, C 0 - arsenide Dorochiazo Shin Il, Okisachiokaniru, c ° -. Arsenide Dorojiazoshiniru, Jichio force alkenyl, Jiokisokaninore, chromanyl, Lee Sokuromaniru , 3,4—Dihydro-2H—1—Tianaphthyl, 3,4—Dihydrol H—2—Tianaphthyl, 1,2,3,4—Tetrahydroquinolyl, .1,2,3,4-tetrahith De-isoquinolyl, 2,3-Dihydrobenzofurinole, 1,3-Dihydrosobenzo'furinole, 2,3-Diphth "-Venzo b] Cheninore, 1,3-Dihydro Benzo [c] chenyl, indolinyl, isoindrinyl, 2,
3 ， 4 , 5 —テトラヒ ドロ一 1 ( 1 F1 ) —ベ ンゾァゼピニル， 2 ， 3 ，3,4,5—Tetrahydro-1 (1F1) —Benzozepinil, 2,3,
4， 5 —テトラヒ ドロ 一 3 ( 1 ti ) —ベンゾァゼピニル， 2， 3 , 4， 5 —テ トラヒ ドロ 一 2 ( 1 H ) —ベンゾァゼピニル， 2 , 3 ， 4 , 5— テ トラヒ ドロー 1 一ベンゾォキセピニル， 1 ， 3 ， 4 , 5 —テ トラヒ ド 口一 2 —ベンゾ才キセピニル， 1 ， 2 , 4 , · 5 —テ トラ ヒ ドロー 3 —べ ンゾォキセピニル， 2 , 3 ， 4 ， 5 —テ トラヒ ドロー 1一べンゾチェピ， ニル， 1 , 3 , 4 ， · 5 —テ トラヒ ドロ一 2 _ベンゾチェピニル， 1 ， 2 ， 4 ， 5 —テトラヒ ドロー 3 _ベンゾチェピニル， 2 , 3 —ジヒ ドロ一 1 ， 差換え 4 一べンゾジォキシニル， 2 , 3—ジヒ ドロ一 1 ， 4—ジチアナフチル， 1 ， 2 , 3 , 4 —テトラヒ ドロキ キサリニル， 3 ， 4—ジヒ ドロ一 2 H - 1 , 4—ベンゾ、ォキサジ二ノレ， 3 ， 4 —ジヒ ドロ一 2 H— 1 ， 4― ベンゾ'チアジニル， 2， 3 —ジヒ ドロー 1 ， 4—ベンゾ'ォキサチニノレ， 3 4—ジヒ ドロ一 2 H— 1 5 —べンゾジォキセノヾニル， 2 ， 3 —ジ ヒ ドロ一 5 H— 1 4—ベンゾジォキセピニル， 2 ， 3 4 5—テ ト ラヒ ドロ一 l H— 1 5—ベンゾジァゼピニル, 2 , 3 4 , 5—テ ト ラヒ ドロ一 l H— 1 4—ベンゾジァゼピニル， 3 4ージヒ ドロー 2 H- 1 , 5—ベンゾジチェピニル ， 2 , 3—ジヒ ドロー 5 H— 1 , 4—ベンゾジ チェピニル， パーヒ ドロ イ ン ド リ ノレ， 一ヒ ドロイソィ ン.ド リ ノレ， ヒ ドロキノ リノレ， —ヒ ドロイ ソキノ リ ノレ， —ヒ ドロ一 1—チアナフ チル， パ一ヒ ドロ一 2—チアナフチルなどがあげられる。 4,5—tetrahydro-1 3 (1 ti) —benzazepinyl, 2,3,4,5—tetrahydro-1 2 (1H) —benzazepinyl, 2,3,4,5—te-trahidrone 1-benzo Xepinyl, 1,3,4,5—Tetrahidone 2—Benzoxepinyl, 1,2,4,5—Tetrahidro 3—Benoxoxepinyl, 2,3,4,5—Te TrahiDraw 1 Benzochepi, Nil, 1, 3, 4, 4 · 5 — Tetrahydro 1 2 _ Benzochepinyl, 1, 2, 4, 4, 5 — Tetrahydro 3 _ Benzochepinyl, 2, 3 — Dihydro 1 1, Replacement 4 1-benzodioxinyl, 2,3-dihydro-1,1,4-dithianaphthyl, 1,2,3,4—tetrahydroxixarinyl, 3,4, -dihydro-1 2H-1,4—benzo, oxazidinole, 3,4-Dihydro-2H—1,4-benzo'thiazinyl, 2,3-Dihydro1,4-benzo'oxatininole, 34-Dihydro-2H—15—Benzodioxenozonyl, 2 , 3—Dihydro-5H-14-benzodioxepinyl, 2,345-tetrahydro-1H-15-benzodiazepinyl, 2,34,5— Tetrahydrol 1 H—14-benzodiazepinyl, 34 dihydro 2H-1,5—benzodicepinyl, 2,3-dihydro 5H—1,4—benzodicepinyl, Perhydrin linole, one hydroisole linole, hydrokinolinole, hydrin sokinolinole, — Mud one 1-Chianafu chill, such as the path one human mud one 2-Chianafuchiru and the like.
該縮合または非縮合複素脂環基は置換可能な位置にたとえば低級 [ C The fused or non-fused heteroalicyclic group may be substituted at a substitutable position by, for example, lower [C
! _ Jアルキル基 例、 メチル， ェチル， プロピル， ブチル ォキソ ， 低級（ C 1—5 ) アルカノィノレ（例、 ァセチル， プロピオ二ル）， ベンゾ ィ ノレ， フエニル一低級 ( c x _ 4 ) アルコキシカルボ二ル（例、 ベンジル ォキシカルボ二ル）.， 低級（ C^— 4 ) アルコキシカルボニル（例、 tert —ブト キ i カルボュル）などのアンル基、 メチル， ェチル， プロピル， ' ブチルなどの低級（C —4 )アルキル基、 フエニル， ナフチルなどの リ ール基， ベンジル ， フエネチル ， α—メチルフエネチル ， ーメ チルフ エネ チルなどのフエニル低級〔C χ _ 4 アルキル基を置換分として有 していてもよい。 該置換分としてのァリール基またはフエニル低級アル キル基のフエニル基はさらにフッ素,，塩素， 臭素などのハロゲン， メ ト キシ， エ トキシ， プロボキシ， ブトキシなどの低級（ — 4 ) アルコキ シ、 メチル， ェチル， プロピル， ブチルなどの低級（ C i— 4 ) アルキル 、 で置換されていてもよい。 かかる置換された縮合または非縮合複素脂環 基としてはたとえば、 1—フエ二ルビペリ ジル ， 1—ベンジルピペリ ジル , 4一フエュルピペ リ ジル , 4—ペン ジルピペ リ ジル , 1 一 ァセチルビペ リ ジル ， 1 —ベンゾィ ルビペ リ ジル ， 4 —フエニルピ ペラジニノレ， 4ーァセチノレピペラジニル， 4—ベンゾ'イノレピペラジニノレ， 1 —ォキソイ ソイ ン ドリ ニル， 1 ， 3—ジォキソイ ソイ ン ドリニル， 1 , 2 , 3 ， 4—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 一才キソイ ソキノ リ ル， 1 ， 2 ， 3 ， 4 —テ ト ラ ヒ ド ά— 3—ォキソィ ソキノ リ ルなどの基があげられる。 ! _ J alkyl group eg methyl, ethyl, propyl, butyloxo, lower (C 1-5) alkanoinole (eg, acetyl, propionyl), benzoinole, phenyl, lower (c x _ 4 ) alkoxycarboni Le (e.g., benzyl Okishikarubo sulfonyl), lower. (C ^ - 4) alkoxycarbonyl (e.g., tert - butoxy key i Karuboyuru) Anru groups such as methyl, Echiru, propyl, such as' butyl lower (C - 4 ) alkyl group, phenyl, Li Lumpur groups such as naphthyl, benzyl, phenethyl, alpha-Mechirufuenechiru, a phenyl-lower [C chi _ 4 alkyl group, such as over main Chirufu energy chill may also be useful as substituents. The phenyl group of the aryl group or the phenyl lower alkyl group as the substituent is further substituted with a halogen such as fluorine, chlorine, bromine or the like, or a lower (—4) alkoxy, methyl, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy or the like. Lower (C i- 4 ) alkyl such as ethyl, propyl, butyl, May be substituted. Examples of such substituted fused or non-fused heteroalicyclic groups include 1-phenylbiperidyl, 1-benzylpiperidyl, 4-furylpiperidyl, 4-pentylpiperidyl, 1-acetylpyperidyl, and 1-benzodiyl. Rubiperidyl, 4-phenylphenylperazinole, 4-acetinolepiperazinyl, 4-benzo'inolepiperazinole, 1-oxoisoindolinyl, 1,3-dioxoisolindolinyl, 1,2,3 , 4—Tetrahydro 1 1-year-old Soi-Sokinolyl, 1, 2, 3, 4—Tetrahydr ά—3-Oxo-Sokinolyl.
R4 が置換されたアルキル基である場合、 該アルキル基は炭素数 2〜 9程度のものが好ましい。 When R 4 is a substituted alkyl group, the alkyl group preferably has about 2 to 9 carbon atoms.
R4 で示されるシク口アルキル.アルキル基としてはたとえばシク口プ 口 ピノレエチノレ, シク ロフ"チノレエチノレ, シク ロ ンチノレメ チノレ， シク ロぺ' ンチノレエチノレ， シク ロへキシノレメ チノレ， シク ロへキシノレェチノレ， .シク ロ へキシノレプロ ピノレ， シク ロへキシノレブチ 'ノレ， シク ロへフ。チノレエチノレ， シ ク口才クチルェチルなどの炭素数 3〜 8程度のシク口アルキル部分を有 するシクロアルキル低級（（^— 4 ) アルキル基、 たとえばノ ルボルニル， ビシク ロ 〔 2 , 2 , 2 ] ォクチル， ビシク ロ ； _ 3 ， 3 ， 1 j ノ ル， ビ シク ロ 〔 3 , 3 ， 0 ] ォクチルなどのビシク ロアルキル基を^1するビシ ク ロアルキル低級（ C i— 4 ) アルキル基、 たとえばァダマンチルなどの ト リ シク ロアルキル基を有する ト リ シク ロアルキル低級.（ C !_4 ) アル キル基などがあげられ、 該ビシク ロアルキル低級アルキル基および卜 リ シク 口アルキル低級アルキル基としてはたとえば、 ノルボルニルェチル， ビシク ロ [ 2 , 2 , 2 ォクチルメ チル， ビシク ロ 〔 3 ， 3 ，. 1 ] ノニ ルプロ ピル， ビシク ロ 〖 3 , 3 ， 0 〗 ォクチルブチル， ァダマンチルェ チルなどがあげられる。 該シク口アルキルアルキル基におけるシクロア ルキル基はたとえばハロゲン（例、 フッ素， 塩素， 臭素' ヨウ素）， Examples of the alkyl group represented by R 4 include alkyl groups such as pinolecinole, cyclone "tinoletinole, cyclopentinoletinole, cyclopentinoletinole, cyclohexinoletinole, cyclohexinoletinole, and cyclohexinoletinole. Hexinolepropynole, cyclohexynolebuty'nole, cyclohene, and cycloalkyl lower ((^ -4) alkyl groups having a cycloalkyl portion having about 3 to 8 carbon atoms, such as tinoleetinole and cyclohexylethyl). for example Bruno Ruboruniru, Bishiku b [2, 2, 2] Okuchiru, Bishiku b; _ 3, 3, 1 j Bruno Le, bi consequent b [3, 3, 0] bicyclo click to ^ 1 Bishiku Roarukiru group such Okuchiru Having a lower alkyl (C i- 4 ) alkyl group, for example, a tricycloalkyl group such as adamantyl. Li a cycloalkyl lower. (C! _ 4) such as Al kill group and the like, the Bishiku Roarukiru The lower alkyl group and Bok Li consequent opening alkyl lower alkyl group e.g., norbornyl E chill, Bishiku b [2, 2 , 2-octylmethyl, bicyclo [3,3, .1] nonylpropyl, bicyclo {3,3,0} octylbutyl, adamantylethyl and the like. A alkyl group is, for example, a halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine 'iodine),
( 丄— 4アルキル基（例、 メチル， ェチル， プロピル， ブチルなど）、 ' c x_4 アルコキシ基（例、 メ トキシ， エ トキシ， プロボキシ， イ ソプロ ポキシ， ブトキシなど）， アミノ基， ニトロ基あるいは水酸基などによ つて置換されていてもよい。 -(丄- 4 alkyl group (e.g., methyl, Echiru, propyl, butyl, etc.), 'c x _ 4 alkoxy group (e.g., main butoxy, et butoxy, Purobokishi, Lee Sopuro epoxy, butoxy, etc.), an amino group, a nitro group Alternatively, it may be substituted by a hydroxyl group, etc.-
Yで示されるエステル化されたカルボキシル基としてはたとえばメ ト キシカルボニル， エ トキシカルボ二ノレ， プロポキシカノレボニル， イ ソプ 口ポキシカルボニル， ブトキシカルボ二ノレ， イ ソブトキシカルボ二ノレ， secーブ卜キシカルボニル， ter t —ブトキシカルボ二ルなどの低級 Examples of the esterified carboxyl group represented by Y include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butanol. Xycarbonyl, tert-lower such as butoxycarbonyl
( 一 4 ) アルコキシカルボニル基， ベンジルォキシカルボニル， a— フエネチノレオキシカノレポ'二ノレ.， ø —フエネチノレオキシカノレボニノレ， フエ 二ノレプロ ピルォキシ力ルポニル， フェニノレブチルォキシ力ノレボニルなど のフエニル低級（ d— 4 ) アルコキシカルボニル基があげられ、 アミ ド 化されたカルボキシル基としてはたとえばグリ シン， バリ ン， ロイシン， イ ソロイ シン， スレオニン， N 0^ — リ ジン， メ チォニン， フエ二ルァラ ニン， ト リプトフアンなどの —ァミノ酸のァミノ基でァミ ド化された カルボニル基があ.げられ、 これらの —ァミノ酸のカルボキシル基の水(One 4) alkoxycarbonyl group, benzyl O alkoxycarbonyl, a- Hue phenethyl Honoré oxy Kano repo 'two Honoré, ų -. Hue phenethyl Honoré oxy Kano levo Nino les, phenylene Norepuro Piruokishi force Ruponiru, phenylene Honoré butyl O carboxymethyl force Noreboniru are exemplified phenyl lower (d-4) alkoxycarbonyl group such as, Ami de reduction has been as a carboxyl group, such as glycine, valine, leucine, b aligned thin, threonine, N 0 ^ - lysine, main Chionin, There are carbonyl groups amidated with the amino group of amino acids such as phenylalanine and tryptophan, and the water of the carboxyl group of these amino acids.
'素原子は低級（ C i— 4 ) アルキル（例、 メ.チル， ェチル， プロピル， ブ チル， tert —ブチル）あるいはフエニル低級（ — 4 ) アルキル（例、 ベンジル， フエネチル， フエ二ノレプロ ピル， フ.ェニノレブチノレ ) で置換さ れていてもよい。 -The elementary atom is a lower (C i- 4 ) alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, butyl, tert-butyl) or a phenyl lower (—4) alkyl (eg, benzyl, phenethyl, phenylenopropyl, Feninolebutinore). -
(C )mで示される 2価基としてはメチレン， エチレンがあげられ、 該 2価基は 1ない し 2個.の.たとえば低級（ C i _ 4 ) アルキル（例、 メ チ ノレ， ェチル， プロピル， ブチル）で置換されていてもよい。 - , (C) Examples of the divalent group represented by m include methylene and ethylene, and one or two divalent groups such as lower (C i _ 4 ) alkyl (eg, methyl, ethyl, Propyl, butyl). -,
本発明化合物を以下に具体的 開示すると  The compounds of the present invention are specifically disclosed below.
- 、 ( -, (
:ι^ί ノ /小> WWIIPPOO 3 ( S )—〔 1—エ トキンカルボニル一 3—フェニルプ口 ピル 〕 ァミ ノ 一 4—ォキソ一 2 , 3， 4，· 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1， 5—ベンゾォキサ ゼビシー 5—酢酸およびそのべンジルエステル、 : ι ^ ί ノ / small> WWIIPPOO 3 (S) — [1-Ethoxycarbonyl-3-phenylphenylpyr] amino 4-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzobenzoxazebicy-5-acetic acid And its benzyl ester,
3 ( S )— 〔 1—ェ トキシカルボ二ルー 3—シク 口へキシルプロ ピル ] アミ ノ ー 4—才キソ一 2， 3， 4， 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1， 5—ベンゾ ' ォキサゼピン一 5—酢酸およびそのべンジルエステル、  3 (S) — [1-ethoxycarbonyl-2-3-hexyl propyl] amino 4-amino-1,2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzo-oxazepine 5—acetic acid and its benzyl ester,
3 ( S )—〔 1—エ トキンカルボニル一 3—（ P— ト リ ノレ ） プロ ピル 〕 ァミ ノ 一 4一ォキソ _ 2， 3， 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロー 1， 5—べンゾ ォキサゼピン一 5—酢酸およびそのベン 'ジルエステル、 3 (S) — [1-Ethoxycarbonyl-1-3- (P-trinole) propyl] amino-41-oxo-2,3,4,5—Tetrahydrau 1,5— N-oxoxazepine 5-acetic acid and its benzyl ester,
3 ( S )— 〔 1—イ ソブトキシカルボニル一 3—フエニルプロピル ] ァ ミ ノ ー 4—ォキソ一 2， 3， 4， 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1， 5—ベンゾォ . キサゼピン一 5—酢酸およびそのべンジルエステル、 3 (S) — [1-Isobutoxycarbonyl-1-3-phenylpropyl] amino 4-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzobenzoxazepine-5 —Acetic acid and its benzyl ester,
7'—ク ロ口 一 3 ( S )—〔 1 _エ トキシカノレボニノレ一 3—フエニルプロ ピル ] ァミ ノ 一 4—ォキソ一 2，· 3， 4, 5—テ ト ラ ヒ ド口 一 1 , 5— - ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸およびそのべンジルエステル、  7'—Black mouth 3 (S) — [1_Ethoxycanoleboninole 1—3-phenylpropyl] amino-1 4-oxo-1,2,3,4,5—Tetrahydric mouth 1, 5--Benzoxazepine 1-acetic acid and its benzyl ester,
3 ( S )ー〔 1一エ トキシカルボニルー 3—フェニルプロ ピル ] ァミ ノ — 7—メ トキシ一 4一ォキソ _ 2， 3， 4， 5—テ ト ラ ヒ ドロー 1， 5 —ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸およびそのべンジルエステル、  3 (S)-[1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl] amino—7-methoxy-14-oxo-2,3,4,5—tetrahydro 1,5—benzo Xazepine-1 5-acetic acid and its benzyl ester,
3 ( S ) - [ 1一エ トキシカノレボニノレ一 3—フエニノレフ。ロ ピノレ 】 ァミ ノ 一 7—メ チル _ 4一 'ォキソー 2， 3， 4, 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1， 5— ベンゾォキサゼピン一 5—酢 ぉよびそのべンジルエステル、  3 (S)-[1-ethoxycanoleboninole 3-feninolev. Lopinore] Amino 7-Methyl_41-Oxo 2,3,4,5-Tetrahydro-1,5-Benzoxazepine-5-Vinegar and its benzyl ester,
3 ( S )— 〔 1—ェ トキシカルボ二ルー 3—フェニルプロ ピル ] ァミ ノ 一 4一才キソ一了一 ト リ フルォロメ チル一 2 , 3， 4 , 5—テ ト ラ ヒ ド 口 _ 1 , 5—ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸およびそのべンジルエステル、 3 ( S ) - [ 1—エ トキシカルボニル一 3—フエニルプロ ピル ] ァミ ノ  3 (S) — [1-ethoxycarbonyl-2-3-phenylpropyl] amino 4 1-year-old quinolone 1-trifluoromethyl-2,3,4,5—tetrahydrofuran _ 1 , 5-Benzoxazepine-15-acetic acid and its benzyl ester, 3 (S)-[1-ethoxycarbonyl-13-phenylpropyl] amino
^ え し -OMPI — 4一ォキソ一 2， 3， 4， 5, 8 , 9一へキサヒ ドロ一 7 H—イ ンデ ノ [ 5,.6— b 〕 〔 1， 5 ].ォキサ ½'ピン一 5—酢酸およびそのべンジ ノレエステノレ、 ^ E -OMPI — 4-oxo-1,2,3,4,5,8,9-hexahydro-7H-indeno [5, .6-b] [1,5] .oxa ½'pin-15-acetic acid And its Benge Noles Estenolle,
3 ( S ) —エ トキシカルボニルメ チルァミ ノ 一 4一ォキソ一 2， 3， 4, 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1， 5—べンゾォキサゼピン一 5—酢酸およびその ベンジノレエステノレ  3 (S) -ethoxycarbonylmethylamino-1,4-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzobenzoxazepine-5-acetic acid and its benzylinoestenole
3 ( S )— 〔 1—ベンジルォキ カルボニノレ一 3—フエニルプロ ピル 〕 アミ ノー 4—才キソ一 2， 3， 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1， 5—ベンゾ ォキサゼピン一 5—酢酸およびそのベンジル.エステ^、  3 (S) — [1-benzyloxycarboninole-3-phenylphenyl] amino 4—1,2,3,4,5—tetrahydro-1,1,5-benzobenzoxazepine-15-acetic acid and its benzyl Este ^,
3 ( S )— 〔 1ーェ トキシカルボ二ルー 4—メ チルペ ンチル 〕 ァミ ノ 一 4一ォキソ一 2， 3, 4, 5—テ ト ラ ヒ ドロー 1, 5—ベンゾォキサゼ ピン一 5—酢酸およびそのべンジルエステル、  3 (S) — [1-ethoxycarbonyl-2- 4-methylpentyl] amino-1,4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro 1,5-benzobenzoazepine 5-acetic acid and The benzyl ester,
3 ( S ) - [ 1一エ トキシカルボ二ルノニノレ 〕 ァミ ノ 一 4一ォキソ一 2， 3， 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1， 5—ベンゾォキサゼビン一 5—酢酸お よびそめべンジノレエステル、  3 (S)-[1-ethoxycarbonylnoninole] amino 1-4-oxo-1, 2, 3, 4, 5-tetrahydro-1, 5-benzoxazebine-15-acetic acid and Somen Beninole ester,
3 ( S )—〔 1 _エ トキシカルボ二ルー 3—フエニルプロ ピル ] ァミ ノ — 4一ォキソ一 2; 3， 4, 5—テ ト ラ ヒ ドロー 1， 5—ベンゾォキサ ゼピン一 5—ィル一 N—ァセチルー L一フエ二ルァラニンおよびその tertーブチノレエステノレ、  3 (S) — [1-ethoxycarbonyl-2- 3-phenylpropyl] amino—4-oxo2; 3,4,5-tetrahydro1,5-benzobenzozepine-5-yl-1 N-acetyl-L-phenylalanine and its tert-butyrinestenole,
3 ( S )— 〔 1 ·一エ トキシカルボニル 3—フエニルプロ ピノレ 〕 ァミ ノ — 4—ォキソ一 2, 3， 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロー 1， 5—ベンゾォキサ ゼピン一 5—プロ ピオン酸、  3 (S) — [1 · 1-ethoxycarbonyl 3-phenylpropynole] amino — 4-oxo-1,2,3,4,5—tetrahydro 1,5—benzoxazepine-5-propionic acid ,
3 ( S )― [ 1—エ トキシカノレポ'二ノレ一 3—フエ二ノレプロ ピノレ ] ァミ ノ — 4 _ォキソ一 2 3, 4 , 5, 7 , 8， 9 , 1 0—ォクタ ヒ ドロナフ ト ！； 2 , ·3— b ] [ 1 , 5 ] ォキサゼピン一 5—酢酸およびそのべンジ え ノレエステノレ、 ， 3 (S)-[1-ethoxy canolepo '2-1-3-Feninolepropinole] amino-4 _ oxo-2 3, 4, 5, 7, 8, 9, 10-okta hydronaft! 2,3-b] [1,5] oxazepine-15-acetic acid and its benzene Nore Estenole,,
3. ( S ) — 〔 1 ーェ トキシカルボ二ルー 3—シク 口へキシルプロ ピル 〕 . ァミ ノ一 4—ォキソ一 2 ， 3 , 4 ， 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 ， 5—ベンゾ ォキサゼピン一 5— —メ チル酢酸、 3. (S) — [1-ethoxycarbonyl-2-cyclohexyl propyl]. Amino-4-oxo-1,2,3,4,5—tetrahydro-1,1,5-benzoxazepine One 5——methyl acetic acid,
3 ( S )—〔 1 一エ トキシカルボニルェチル 〕 ァミ ノ 一 4一ォキソ一 2 ，3 (S) — [1 -ethoxycarbonylethyl] amino 1 -4 oxo 1 2,
3 , 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 , 5—べンゾォキサゼピン一 5—酢酸お よびそのべンジルエステル、 3, 4, 5—tetrahydro-1,5, -benzoxazepine-15-acetic acid and its benzyl ester,
3 ( S )—〔 1 一エ トキンカルボ二ルー 4—ェチルへキシル 〕 ァミ ノ 一 3 (S) — [11-Ethoxycarbonyl-4—ethylhexyl]
4—ォキソ一 2 ， ， 3 ， 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 ， 5—べンゾォキサゼ ピン _ 5—酢酸およびそのべンジルエステル、 4-oxo-1,2,3,4,5—tetrahydro-1,5, benzobenzoxazepine _5-acetic acid and its benzyl ester,
3 ( S ) — 〔 3—シク ロへプチル一 1 —ェ トキシカルボニルプロ ピル ] ァミ ノ 一 4—ォキソ一 2 , 3 ， 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 ， 5—ベンゾ ォキサゼピン一 5—酢酸およびそのべンジルエステル、  3 (S) — [3-cycloheptyl-1- 1-ethoxycarbonylpropyl] amino 4-oxo-2,3,4,5—tetrahydro-1,5-benzobenzoxazepine 5—acetic acid and its benzyl ester,
3 ( S ) — [ ' 1 一カルボキシー 3—フエニルプロ ピル 〕 ァミ ノ 一 4一才 キソー 2 , 3 ， 4 ， 5—テ ト ラ ヒ ドロー 1 , 5 _ベンゾォキサゼピン一 δ—酢酸、 3 (S) — ['1-1-carboxy-3-phenylpropyl] amino 1-4-year-old xo 2, 3, 4, 5-tetrahydro 1, 5 _ benzoxazepine-δ-acetic acid,
3 ( S ) — 〔 1 一エ トキシカルボニル一 3— （ 3 ， 4 ， 5 , 6 —テ ト ラ t ドロー 2 H—ピラ ン一 4—ィノレ ） プロ ピル ； ァミ ノ 一 4—ォキソ一 2 ， 3 , 4 ， 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 ， 5 —ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸お よびそのべンジルエステル、 - 3 ( S ) — 〔 1 一エ トキシカルボ二ルー 3—（ 4—チアニル）プロ ピル〕 ァミ ノ 一 4—ォキ：ノ一 2 ， 3 ， 4 ， 5 —テ ト ラ ヒ ドロ一 1 ， 5—ベンゾ ォキサゼピン一 5 _酢酸およびそのべンジルエステル、  3 (S) — [1 -ethoxycarbonyl-1 3-(3,4,5,6-tetratdraw 2 H -pyran 1-4-inole) propyl; amino 14 -oxo 2 , 3,4,5—Tetrahydro-1,5-benzobenzoazepine-15-acetic acid and its benzyl ester, -3 (S) — [1 ethoxycarbonyl-2 -— (4— Tianyl) propyl] amino-4,3-amino-2,3,4,5—tetrahydro-1,5-benzobenzoxazepine-15-acetic acid and its benzyl ester,
3 ( S )—；〔 3—（ 1 一べンジルォキシカルボ二ルー 4ーピペリ ジル — 1 --エ トキシカルボニルプロ ピル ；] アミ ノ ー 4—ォキソ一 2 , 3 ， 4 , 差換え Vv IFO 3 (S) —; [3- (1 benzyloxycarbonyl 2-piperidyl—1-ethoxycarbonylpropyl;] amino 4-oxo-1, 2, 3, 4, replacement Vv IFO
·>Λ 5—テ ト ラ ヒ ドロー 1 , 5—ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸^ンジルェ ステル、 ·""' ·> Λ 5—Tetrahydr 1, 5—Benzoxazepine 1—5-Acetyl acetate, """'
3 ( S )—〔 1 _エ トキシカルボニル一 3— ( 4 —ピペ リ ジル プロ ピル 〕 アミ ノ ー 4—ォキソ一 2 , 3， 4， 5—テ ト ラ ヒ ドロー 1， 5— ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸、  3 (S) — [1-ethoxycarbonyl-1 3 -— (4—piperidylpropyl) amino 4-oxo-1,2,3,4,5—tetrahydro 1,5—benzoxoxa 1-zepin 5-acetic acid,
3 ( S ) ― [ 3—シクロへキシルー 1ーェトキシカノレポ'二ノレプロピノレ ] アミ ノ ー 4—ォキソ一 2， 3, 4, 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1， 5—ベンゾ ォキサゼピン _ 5—酢酸 tert—ブチルエステル、  3 (S)-[3-cyclohexyl-l-ethoxycanolepo'dinopropinole] amino 4-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzobenzoxazepine _5- Tert-butyl acetate,
3 ( S )— 〔 1—カルボキシ 3—シク 口へキシルプロ ピル 〕 ァミ ノ 一 4—ォキソ一 2， 3, 4， 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1， 5—ベンゾォキサゼ ピン _ 5—酢酸 tert—ブチノレエステル、  3 (S) — [1-carboxy 3-cyclohexylpropyl] amino 4-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzobenzoxazepine_5-tert-acetate —Butinole ester,
3 ( S )—〔 1 _ベンジルォキシ力ルボニル一 3—シク 口へキシルプロ ピル ] ァミ ノ 一 4—ォキソ一 2， 3， 4， 5—テ ト ラ ヒ ドロー 1， 5— ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸およびその tert—ブチルエステル、  3 (S) — [1-benzyloxyl-carbonyl-1 3-cyclohexylpropyl] amino 4-oxo-2,3,4,5—tetrahydro 1,5-benzoxazepine 1-acetic acid and its tert-butyl ester,
3 - ( S ) - [ 3—シク ロ'へキシノレ一 1 _エ トキシカノレボニルメ トキシカ ルボニルプロ ピル ] アミ ノ ー 4—ォキソ一 2 , 3 , 4， 5—テ ト ラ ヒ ド 口一 1， 5—ベンゾォ.キサゼピン一 5—酢酸およびその tert —ブチル エステノレ、 3-(S)-[3-Cyclo 'hexinole 1-1-ethoxycanolebonylmethoxycarbonylcarbonyl] amino 4-oxo-1, 2, 3, 4, 5-tetrahide 1 , 5-benzobenzoxazepine-5-acetic acid and its tert-butyl estenole,
3 ( S )— 〔 1一ブトキシカルボニル一 3—シク ロへキシルプロ ピル ] ァミ ノ 一 4一ォキソ一 2， 3， 4， 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1， 5—ベンゾ ォキサゼピン一 5—酢酸およびその tert ―ブチルエステル、  3 (S)-[1-butoxycarbonyl-3-cyclohexylpropyl] amino-4-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzobenzoxazepine 5- Acetic acid and its tert-butyl ester,
3 ( S )— 〔 1一力ルボキシ一 3—シク 口へキシルプロ ピル 〕 ァミ ノ 一 4—ォキソ一 2, 3 , 4, 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 , 5—ベンゾォキサゼ ピン一 5 _酢酸、 3 (S) — [1-l-hexyl-1-oxy-3-hexyl hexyl propyl] amino 4-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzobenzoxazepine 5 _ Acetic acid,
3 ( S )— 〔 1—カルボキシ一 3 _ ( 3， 4， 5， 6—テ ト ラ ヒ ドロ一 差換え OMPI 2 H—ピラ ン一 4—ィノレ ） プロ ピル ] アミ ノ ー 4—ォキソ一 2 ' 3 , 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロー 1， 5—ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸、 3 ( S ) — 〔 1 一カルボキシ _ 3— ( 4—ピペ リ ジル J プロ ピル 〕 ァ ミ ノ 一 4—ォキソ一 2， 3 , 4， 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1， 5—ベンゾォ キサゼピン _ 5—酢酸、 3 (S) — [1—Carboxy 3 _ (3,4,5,6—Tetrahydro 1 Replacement OMPI 2H-pyran-1-4-inole) propyl] amino 4-oxo-2'3,4,5-tetrahydro 1,5-benzoxazepine-15-acetic acid, 3 (S ) — [1-carboxy — 3— (4-piperidyl-J-propyl) amino-4-oxo-2,3,4,5—tetrahydro-1,5-benzobenzoxazepine _5— Acetic acid,
3 ( S )— 〔 1 一カルボキシ一 3—（ 4一チアニル） プロ ピル 〕 ァミ ノ — 4—ォキソ一 2 , 3 , 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1， 5—ベンゾォキサ ゼピン一 5—酢酸、  3 (S) — [1-Carboxy-3- (4-thianyl) propyl] amino—4-oxo-1,2,3,4,5—tetrahydro-1,5-benzobenzoxazepine-5 —Acetic acid,
3 〔 S )—〔 1·—ェ トキシカルボ二ルー 5 —フタルイ ミ ドぺンチノレ ] 了 ミ ノ 一 4—ォキソ一 2， 3， 4， 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1， 5—ベンゾォ キサゼピン _ 5—酢酸およびそのべンジルエステル、 3 [S) — [1-ethoxycarbonyl-2 5 -phthalimidincinole] r 1 4 -oxo 1, 2,3,4,5 -tetrahydro-1,5-benzobenzoxazepine _ 5—acetic acid and its benzyl ester,
3 ( S )— 〔 1 一エ トキシカルボニルー 7—フタルイ ミ ドヘプチル ] 了 ミ ノ 一 4—ォキソ一 2， 3 , 4 , 5 —テ ト ラ ヒ ド ロ 一 1， 5—ベンゾォ キサゼピン一 5—酢酸およびその tert ―ブチルエステル、 3 (S) — [1-ethoxycarbonyl-7-phthalimidheptyl] R 1 1 4-oxo-2,3,4,5 —tetrahydro-1,5-benzobenzoxazepine 5— Acetic acid and its tert-butyl ester,
3 ( S )— 〔 7—ァミ ノ 一 1 一エ トキシカルボニルヘプチル ] ァ ミ ノ 一3 (S) — [7-aminocarbonyl-1-ethoxycarbonylheptyl] amino
4一ォキソ一 2 , 3 , 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロー 1， 5 —ベンゾォキサゼ ピン一 5—酢酸、 4oxo-1,2,3,4,5—tetrahydro 1,5—benzoxazepine 15—acetic acid
3 ( S )— 〔 7—ァミ ノ 一 1 一カルボキシヘプチル ] アミ ノ ー 4ーォキ ソー 2 , 3， 4 , 5 —テ ト ラ ヒ ドロ一 1 , 5—ベンゾォキサゼピン一 5 一酢酸、 . 3 (S) — [7-amino-l-l-carboxyheptyl] amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l-l, 5-benzobenzoxazepine-l-monoacetic acid ,.
3 ( S ·)—〔 7 - tert 一ブトキシカルボニルァミ ノ 一 ι一エ トキシカ ルボニルヘプチル 、 ァミ ノ — 4—ォキソ一 2 , 3 , 4 , 5—テ ト ラ ヒ ド 口 _ 1， 5—ベンゾォキサゼピン _ 5—酢酸およびその ter t -ブチル エステノレ、 3 (S ·) — [7-tert-butoxycarbonylamino 1 ι-ethoxycarbonylheptyl, amino — 4-oxo-1, 2,3,4,5—tetrahydrochloride _ 1,5 —Benzoxazepine _ 5—acetic acid and its tert-butyl estenole,
3 ( S )—〔 1 —エ トキシカルボニルー 3—フタノレィ ミ ドプロ ピル 1ァ 3 (S) — [1—Ethoxycarbonyl-3-phthalanomidyl propyl 1a
OMPI OMPI
差換え > WIPO ノ 一 4—ォキソ一 2, 3, 4， 5—テ ト ラ ヒ ドロー 1， 5—ベンゾォ キサゼピン一 5—酢酸、 Replacement> WIPO 1,4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine-15-acetic acid
3 ( S ) - [ 3—アミ ノ ー 1—エ トキシカルボニルプロ ピル 〕 アミ ノ ー 4—ォキソ一 2， 3， 4， 5 —テ ト ラ ヒ ドロ一 1， 5—ベンゾォキサゼ ピン一 5—酢酸、  3 (S)-[3-Amino 1-ethoxycarbonyl propyl] amino 4-oxo-1,2,3,4,5—tetrahydro-1,5, benzobenzoxazepine-15-acetic acid ,
3 ( S ) — 〔 3—ァミ ノ 一 1—カルボキシプロ ピル ] アミ ノ ー 4—ォキ ソ一 2， 3， 4，· 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 , 5—ベンゾォキサゼピン一 5 —酢酸、  3 (S) — [3-amino-1-carboxypropyl] amino 4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazene Pin one 5—acetic acid,
3 ( S )— 〔 1—エ トキシカルボ二ルー 4—フタ.ルイ ミ ドブチノレ ] 了ミ ノ 一 4一ォキソ一 2, 3， 4 , 5—テ ト ラ七 ドロ一 1， 5—ベンゾォキ サゼピン一 5—酢酸、  3 (S) — [1-Ethoxycarboyl 4- 4-Fatty-imidobtinole] Ryo-mino 1 4-oxo-2,3,4,5—Tetra7-dro-1,5-benzobenzoxazepine-1 5 —Acetic acid,
3 ( S ) _ 〔 4—ァミ ノ 一 1一エ トキシカルボニルブチル ] ァミ ノ 一 4 一才キソ一 2， 3， 4, 5—テ 卜 ラ ヒ ドロー 1， 5—ベンゾォキサゼピ ン一 5—酢酸、  3 (S) _ [4-amino-1-ethoxycarbonylbutyl] amino 4-one-year-old oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro 1,5-benzobenzoxazepine 5- Acetic acid,
3 ( S ) - [ 4ーァミ ノ 一 1一カルボキシブチル 〕 アミ ノ ー 4一ォキソ 3 (S)-[4-amino-111-carboxybutyl] amino-4-oxo
— 2， 3 , 4, 5—テ ト ラ ヒ ドロー 1 , 5—ベンゾォキサゼピン一 5— 酢酸、 — 2,3,4,5—TetrahydrDraw 1,5—Benzoxazepine-15—Acetic acid,
3 ( S ) - [ 5—ァミ ノ _ 1 一エ トキシカルボ二ルペ ンチル ] ァミ ノ 一 4一ォキソ一 2， 3, 4， 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 , 5—ベンゾォキサゼ ピン一 5—酢酸、 - 3 (S)-[5-amino-1-1-ethoxycarbonyldipentyl]-1-4-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1, 5-benzoxazepine 1-5 —Acetic acid,-
3 ( S ) - [ 5—アミ ノ ー 1—カルボキシぺンチル ] アミ ノ ー 4—ォキ ソ一 2， .3， 4 , 5—テ.ト ラ ヒ ドロ一 ： L， 5—ベンゾォキサゼピン一 5 —酢酸、 3 (S)-[5-amino-1-carboxypentyl] amino-4-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro: L, 5-benzoxa Zepin-1 5—acetic acid,
3 ( S )— [ 1—エ トキシガルボニル一 6—フタルイ ミ ドへキシノレ "！ ァ ミ ノ ー 4—ォキソ一 2 , 3 , 4, 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1， 5—ベンゾォ 差換え キサゼピン一 5—酢酸、 ' .3 (S) — [1—Ethoxygarbonyl 6-phthalimid hexinole ”! Amino 4—Oxo 2,3,4,5—Tetrahydrido 1,5—Benzo Replace Oxazepine mono-acetic acid, '.
3 ( S ) — 〔 6—アミ ノ ー 1一エ ドキシカルボ二ルへキシル ] アミ ノ ー3 (S) — [6-amino 1- ethoxycarbonylhexyl] amino
4—ォキソ一 2， 3 , 4, 5 —テ ト ラセ ドロ一 1 , 5—ベンゾォキサゼ ピン一 5—酢酸、 4-oxo-1,2,3,4,5—tetrasedro-1,5-benzobenzoxazepine-15-acetic acid,
3 ( S )— 〔 6—ァミ ノ 一 1—カルボキシへキシル ] ァ ミ ノ 一 4ーォキ ソ一 2， 3， 4， 5—テ.ト ラ ヒ ドロー 1 , 5—ベンゾォキサゼピン一 5 —酔酸、 3 (S) — [6-amino-1-carboxyhexyl] amino-4-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydrDraw 1,5-benzobenzozepine 5—drunk acid,
3 ( S ) — 〔 1—ェ トキシカルボ二ルー 8—フタノレイ ミ ドォクチル ] ァ ミ ノ 一 4—ォキソ一 2，' 3， 4， 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1， 5—ベンゾォ キサゼピン一 5—酢酸、  3 (S) — [1-ethoxycarbonyl-8-phthalanoyl-octyl] amino-1-4-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1, 5-benzo-oxazepine-1- Acetic acid,
3 ( S )—〔 '8—ァミ ノ 一 1一エ トキシカルボニルォクチル ] アミ ノ ー 3 (S) — ['8-amino-ethoxycarbonyloctyl] amino
4—才キソ一 2， 3， 4， 5—テ ト ラ ヒ ドロー 1， 5 _ベンゾォキサゼ ピン一 5 _酢酸、 4-—Kiso 1,2,3,4,5-Tetrahydra 1,5-benzobenzoxazepine 5-acetic acid,
3 ( S ) — 〔 8—ァ ミ ノ ·一 1—カルボキシォクチル 、 ァ ミ ノ 一 4—ォキ ソ一 2, 3， 4, 5—テ ト ラ ヒ ドロ _ 1， 5 _ベンゾォキサゼピン一 5 一酢酸、  3 (S) — [8-amino-1-carboxyoctyl, amino-4-oxo2,3,4,5—tetrahydro_1,5_benzoxoxa 1-zepin 5-monoacetic acid,
3 ( S ) _ 〔 1—ェ トキシカルボニル一 9一フタルイ ミ ドノ ニル ] 了ミ ノ 一 4—才キソ一 2， 3 , 4, 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1， 5—ベンゾォキ サゼピン一 5—酢酸、 '  3 (S) _ [1-ethoxycarbonyl-1-N-phthalimidononyl] 4-mino 1,2-, 4,5-tetratetrahydro-1,5-benzoxazepine 5—acetic acid, '
3 ( S )— 〔 9—ァミ ノ 一 1—エ トキシカルボニルノ ニル 〕 ァミ ノ 一 4 —才キソ一 2 , 3 , 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1， 5—ベンゾォキサゼピ ン一 5—酢酸、 . . . . 3 (S) — [9-amino-1-ethoxycarbonylnonyl] amino-4,3-oxo-1,2,3,4,5—tetrahydro-1,5-benzobenzoxazepine 5—acetic acid,...
3 ( S ) - [ 9ーァミ ノ 一 1 _カルボキシノ ニル ： アミ ノ ー 4一ォキソ - 2 , 3 , 4 , 5—テ'ト ラ ヒ'ドロ一 1， 5—べンゾォキサゼピン一 5·— ' 酢酸、  3 (S)-[9-amino-1-carboxynonyl: amino-4-oxo-2,3,4,5—tetrahidro1,5-benzoxazepine-5—— Acetic acid,
差换ぇ  Difference
O PI  O PI
' WIPO 3 ( S )— 〔 1ーェ トキシカルボニル一 1 0—フタルイ ミ ドデシル ] ァ ミ ノ — 4一ォキソ一 2， 3， 4 , 5·—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 , 5—ベンゾォ キサゼピン一 5—酢酸、 -'' WIPO 3 (S) — [1-ethoxycarbonyl-1 10-phthalimidododecyl] amino — 4-oxo-1,2,3,4,5—tetrahydro-1,5, benzobenzoxazepine-5 —Acetic acid,-
3 ( S )—〔 1 0—アミ ノ ー 1—エ トキシカルボニルデシル 〕 ァミ ノ一 4—ォキソ一 2， 3, 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1， 5—ベンゾォキサゼ ピン一 5—酢酸、 3 (S) — [10-amino-1-ethoxycarbonyldecyl] amino 4-oxo-2,3,4,5—tetrahydro-1,5-benzobenzoxazepine 5- Acetic acid,
3 ( S ) — 〔 1 0—ァミ ノ 一 1—カルボキシデシル ] ァミ ノ 一 4—ォキ ソ一 2， 3， 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 , 5—ベンゾォキサゼピン一 5 —酢酸、  3 (S) — [10-amino-1-carboxydecyl] amino-4-oxo-1,2,3,4,5—tetrahydro-1,5-benzoxase Pin one 5—acetic acid,
3 ( S )— 〔 1—エ トキシカルボニル一 2 _ ( 4 — ピペ リ ジル ェチ ル ] ァミ ノ 一 4—ォキソ一 2, 3， 4, 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 , .5—ベ ンゾォキサゼピン一 5—酔.酸、  3 (S)-[1-ethoxycarbonyl-1 2 _ (4-piperidylethyl) amino-1-4-oxo-1, 2, 3, 4, 5-tetrahydro-1, .5 — Benzoxazepine 1— Drunken acid,
3 ( S ) - [ 1一カルボキシー 2— （ 4 ー ピペ リ ジル ） ェチル 〕 アミ ノ ー 4—ォキソ一 2, 3， 4, 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 , 5—ベンゾォキ サゼピン一 5—酢酸、 '  3 (S)-[1-carboxy-2-(4-piperidyl) ethyl] amino 4-oxo-1, 2, 3, 4, 5-tetrahydro 1, 5-benzoxazepine 5- Acetic acid, '
3 ( S ) - [ 1一エ トキシカルボ二ルー 4—〔 4 ー ピペ リ ジル ） ブチ ノレ ] アミ ノ ー 4一ォキソ一 2， 3 , 4， 5—テ ト ラ-ヒ ドロ一 1， 5—ベ ンゾォキサゼピン一 5—酢酸  3 (S)-[1-ethoxycarbonyl 4-[4-piperidyl) butinole] amino 4-1, 2, 3, 4, 5-tetrahydro 1, 5- Benzoxazepine-5-acetic acid
3 ( S )一 〔 1—カルボキシ一 4— ( 4 — ピペ リ ジル ） ブチル ] アミ ノ 一 4—ォキソ一 2, 3 , 4， 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1， 5—ベンゾォキ サゼピン一 5—酢酸、  3 (S) 1 [1-carboxy 1-4-(4-piperidyl) butyl] amino 1-4-oxo-1, 2, 3, 4, 5-tetrahydro-1, 5-benzoxazepine 1-5 —Acetic acid,
3 ( S ) - [ 1一エ トキシカノレボニノレ一 5— [ 4 ー ピペ リ ジル ） ペ ン チル Γアミ ノ ー 4一ォキソ _ 2， 3， 4, 5—テ ト ラ ヒ ドロー 1 , 5— ベ-ンゾォキサゼピン ·一 5—酢酸、 - .  3 (S)-[1-ethoxycanoleboninole 1 5-[4-piperidyl) pentylamino 4-oxo _ 2, 3, 4, 5-tetrahydrodraw 1, 5 — Benzoxazepine-1-5-acetic acid,-.
3 ( S ) - 1一カルボキシー 5 _ ( 4— ピペ リ ジル ） ペンチル〕 ァ え . 、( ~°ΜΡί 鶴 ミ ノ 一 4—ォキソ一 2, 3, 4， 5—テ ト ラ ヒ ドロ— 1， 5—べンゾォ キサゼピン一 5—酢酸、 3 (S) -. 1 one Karubokishi 5 _ (4-piperazinyl lysyl) pentyl] § example, (~ ° ΜΡί crane 1,4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine-5-acetic acid
3 ( S )— 〔 1—エ トキシカルボ二ルー 6—（ 4 — ピぺ リ ジル Jへキ シル 〕 アミ ノ ー 4—ォキソ一 2， 3， 4 , 5 —テ ト ラ ヒ ドロー 1， 5— ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸、  3 (S) — [1-ethoxycarbonyl 6- (4—pyridyl J hexyl)] amino 4-oxo-1,2,3,4,5—tetrahydrodraw 1,5— Benzoxazepine 5-acetic acid,
3 ( S ) — 〔 1—カルボキシ一 6— ( 4— ピペ リ ，レ ） へキンル 〕 ァ ミ ノ 一 4—ォキソ一 2 , 3， 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1， 5—ベンゾォ キサゼピン一 5—酢酸、 ノ  3 (S) — [1-carboxy-1 6- (4-piperi, hen)] amino-1 4-oxo-1,2,3,4,5—tetrahydro-1,5—benzo Oxazepine mono-acetic acid
3 ( S ) - [ 1一エ トキシカルボニル一 7 _ ( 4 ，ピペ リ ジル 〕 ヘ プ チル 】 ァミ ノ 一 4一ォキソ一 2， 3， 4， 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 , 5— ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸、  3 (S)-[11-ethoxycarbonyl-17_ (4, piperidyl) heptyl] amino-4,1oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro-1,5 — Benzoxazepine 5-acetic acid,
3 ( S )— 〔 1—カルボキシー 7— ( 4— ピぺジ リ ル ） ヘプチル ] ァ ミ ノ 一 4.—ォキソ一 2， 3， 4， 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 , 5 _ベンゾ才 キサゼピン一 5—酢酸、 .  3 (S) — [1-Carboxy-7— (4-pyridine) heptyl] amino-4.oxo-1,2,3,4,5—tetrahydro-1,5 benzo 5-year-old oxazepine 5-acetic acid,.
3 ( S ) — 〔 1一エ トキシカルボニル一 8 一 4 ーピペ リ ジル ） ォク チル ] アミ ノ ー 4—才キソ一 2, 3 , 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1， 5— ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸、 3 (S) — [11-ethoxycarbonyl-18-4-piperidyl) octyl] amino 4-amino-1,2,3,4,5—tetrahydro-1,5-benzo Oxazepine mono-acetic acid,
3 ( S ) - .[ 1 _カルボキシ一 8— ( 4— ピペ リ ジル ） ォク チル 」 ァ ミ ノ 一 4—ォキソ一 2， 3 , 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1， 5—ベンゾォ キサゼピン _ 5—酢酸、  3 (S)-. [1 _ carboxy-8-(4-piperidyl) octyl "amino-4-oxo-1, 2, 3, 4, 5-tetrahydro-1, 5- Benzoxazepine _ 5-acetic acid,
3 ( S ) _ 〔 1—カルボキシ一 7—ェチルァミ ノ へプチル 〕 アミ ノ ー 4 —ォキソ一 2， 3, 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロー 1， 5—ベンゾォキサゼピ ン一 5—酢^、  3 (S) _ [1-carboxy-1-7-ethylaminoheptyl] amino 4—oxo-1,2,3,4,5—tetrahydro 1,5—benzoxazepine-5—vinegar ^,
3 ( S ) — 〔 1—カルボキシ.一 7—イ ソプロ ピルァミ ノへプチル yアミ ノ ー 4一ォ丰ソ一 2， 3 , 4, 5—テ ト ラ ヒ ドロー 1， 5—ベンゾォキ  3 (S) — [1-carboxy. 1 7-isopropylaminoheptyl y amino 4 4- 1,2-, 4, 5, 5-tetrahydro 1,5-benzoyl
差挺ん . · し， ~2HL_ レ WIPO サゼピン一 5二酢酸、 · ~ 2HL_ Les WIPO Sazepine monodiacetate,
3 '( S )—〔 1.—カルボキシ一 7—ジメ チルァミ ノへプチル 〕 ァミ ノ 一4—ォキソ一 2， 3， 4， 5 —テ ト ラ ヒ ドロ一 1， 5—ベンゾォキサゼ ピン一 5—酢酸、 3 '(S) — [1—Carboxy-7-dimethylaminoheptyl] amino-4-oxo-1,2,3,4,5—tetrahydro-1,5, benzobenzoxazepine 5 —Acetic acid,
3 ( S )— [ 1—カルボキシ一 5—ジェチルァミ ノペンヂル ] ァミ ノ 一 4一ォキソ一 2， 3， 4， 5—テ ト ラ ヒ ドロー 1 , 5—べンゾォ午サゼ ピン一 5—酢酸、 3 (S) — [1-Carboxy-5-Jetylamino pentopenl] Amino 4-41-oxo-2,3,4,5—Tetrahydr Draw 1,5—Benzo Sazepin-5-Acetic acid ,
3 ( S )—〔 1一カルボキシ一 5—ジプロ ピルアミ ノペンチル ] ァミ ノ 一 4—ォキソ一 2 , 3 , 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロー 1， 5—ベンゾォキサ ゼピン一 5—酢酸、  3 (S) — [1-carboxy-15-dipropylaminopentyl] amino-4-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine-15-acetic acid,
3 ( S ) — 〔 1—カルボキシー 5—ジブチルァミ ノペンチル 〕 ァミ ノ 一 4一才キソ一 2 , 3， 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 , 5—べンゾォキサゼ ピン一 5—酢酸、  3 (S) — [1-Carboxy-5-dibutylaminopentyl] amino 4-one-year-old oxo-1,2,3,4,5-tetratetrahydro-1,5-benzobenzoazepine-5-acetic acid,
3 ( S )— 〔 7 _ァセ トアミ ド一 1—カルボキシヘプチル ] アミ ノ ー 4 —ォキ 一 2 , 3 , 4 , 5—テ ト ラ ヒ 口一 1 , 5—ベンゾォキサゼピ ン一 5—酢酸、  3 (S) — [7-acetamido-1-carboxyheptyl] amino 4—oxo 2,3,4,5—tetrahydro 1,1,5-benzobenzoazepine-15-acetic acid ,
3 ( S ) - [ 7—ベンズア ミ ド一 1一カルボキシへプチル .ァミ ノ 一 4 一ォキソ一 2 , 3 , 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 , 5—ベンゾォキサゼピ ンー 5—酢酸、 - 3 ( S )— 〔 1—カルボキシー 5—シク ロぺンチルァ ミノペンチル〕 ァ ミノ 一 4—ォキソ一 2 ， 3 , 4 ， 5—テ ト ラヒ ドロー 1 , 5—ベンゾォ キサゼピン一 5—酢酸、  3 (S)-[7-benzamide- 1-carboxyheptyl.amino-4,1-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzobenzoxazepin-5-acetic acid, -3 (S) — [1-Carboxy-5-cyclopentylaminopentyl] amino-4-oxo-2,3,4,5—Tetrahidro 1,5-benzobenzoxazepine-15-acetic acid,
3 ( S )—〔 1·一カルボキシ一 5—シク ロへキシルァ ミ ノペンチル〕 ァ 'ミ ノ ー 4—ォキソ一 2 ， 3 4 , 5—テ 卜 ラヒ ドロ一 1 , 5—ベンゾォ キサゼピン一 5—酢酸、 · 差換え 3 ( S ) - [ 1—カルボキシニ 7—シク ロへキシルア ミ yヘプチル〕 ァ ミノー 4一ォキソ一 2 ， 3 ， 4 ， ーテ ト ラ ヒ ドロ一 1 ，.5—べ ゾォ キサゼピン一酢酸、 3 (S) — [1-carboxy-1-5-cyclohexylaminopentyl] α'mino-4-oxo-1,2,34,5—tetrahydro-1,5—benzobenzoxazepine-15— Acetic acid, replacement 3 (S)-[1-carboxinii 7-cyclohexylami y heptyl] amino 4-oxo-2, 3, 4, tetrahydro-1, .5-benzoxazepine monoacetic acid,
3 ( S )—〔 1—カルボキシー 7—ジブチルァミ ノヘプチル 〕 ァミ ノ 一 4—ォキソ一2 , 3， 4， 5—テトラヒ ドロ一 1 , 5—ベンゾォキサゼ ピン一 5—酢酸、  3 (S)-[1-carboxy-7-dibutylaminoheptyl] amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5, benzobenzoxazepine-15-acetic acid,
3 ( S ) — 〔 5— （ 1ーァセチル一 4一 ピペ リ ジル ）一 1一エ ト キ カルボ二ルペンチル 〕 アミ ノ ー 4—ォキソ一 2， 3 , 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 , 5—ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸、  3 (S) — [5— (1-acetyl-1 4-piperidyl) -11-ethoxycarbonylpentyl] amino 4-oxo-1 2,3,4,5—tetrahydro-1 , 5-Benzoxazepine mono-5-acetic acid,
3 ( S ) - [ 5 - ( 1一べノゾィル一 4—ピペ リ ジル J 一 1 ーェ ト キ シカルボ二ルペンチル 〕 ァミ ノ 一 4一才キソ一 2 , 3， 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 , 5—ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸、  3 (S)-[5-(1-1-benzoyl-1-piperidyl J-1-ethoxycarbylpentyl) ami-4-1-year-old 2, 3, 4, 5-tetra Hydro 1,5-benzobenzozepine-5-acetic acid,
3 ( S ) - [ 5— ( 1—べンジル一 4—ピペ リ ジル ） 一 1一エ ト キン 力.ルボニルペンチル ] ァ ミ ノ 一 4一才キソ一 2， 3， 4 , 5—テ ト ラ ヒ' ドロ一 1， 5—ベンゾ才キサゼピン一 5—酢酸、 - 3 (S)-[5-(1-benzyl-4-piperidyl) 1-1-ethoxyquin. Rubonylpentyl] amino 4-1-year-old 2, 3, 4, 5-tetra Rahi 'Doro 1,5-benzoxenazepine-1,5-acetic acid,-
3 ( S ) — 〔 1一エ トキシカルボ二ルー 3— ( 1—ォキソ一 2—イ ソィ ン ドリ ニル） プロ ピル ] ァミ ノ 一 4一才キソー 2 , 3 , 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1， 5—べンゾォキサゼピン一 5—酢酸、 3 (S) — [1-ethoxycarbonyl 2 3-(1 -oxo 1-2-isodrinyl) propyl] amino 1 4 1 -year-old xo 2, 3, 4, 5 — tetrahi Doro-1,5-benzoxazepine-15-acetic acid,
3 ( S ) _ 〔 1—カルボキシ一 7—ピペリ ジノヘプチル ] アミ ノ ー 4一 ォキソ一 2 , 3 , 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 , 5—ベンゾォキサゼピン ― 5—酔酸、  3 (S) _ [1-Carboxy-7-piperidinoheptyl] amino 41-oxo-1,2,3,4,5-tetratetra-1,5-benzobenzoxazepine-5-dronic acid ,
3 ( S )— 〔 '1—カルボキシー 5—（ 1—ピペラジニル） ペンチル ] ァ ミ ノ 一 4一ォキソ一 2， 3， 4 , 5—テ ト，ラ ヒ ドロ一 1 , 5—ベンゾォ キサゼピン一 5—酢酸、 " - .  3 (S) — ['1-Carboxy-5- (1-piperazinyl) pentyl] amino-1,4-oxo-2,3,4,5-tetra, lahydro-1,5-benzobenzoxazepine-15 —Acetic acid, "-.
3 ( S )— 〔 1一カルボキシー 5— ( 4—フエニル一 1—ピペラジニル） ぇ OMPI ペンチル ] アミ ノ ー 4—ォキソ一 2， 3 , 4 , 5—テ ト ラ ヒ ド口'一 1 ' 5 ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸、 3 (S) — [1-Carboxy-5- (4-phenyl-1-1-piperazinyl) OM OMPI Pentyl] amino 4-oxo-1,2,3,4,5—tetrahedral '1-1'5 benzoxazepine-15-acetic acid,
3 ( S )—〔 1一カルボキシ一 5— { 4— ( 2—メ トキシフエ二ル） 一 1—ピペラジニル }ペンチル ] アミノー 4—ォキソ一 2， 3 , 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロー 1 , 5—ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸、  3 (S) — [1-carboxy-5- {4- (2-methoxyphenyl) -11-piperazinyl} pentyl] amino-4-oxo-1,2,3,4,5—tetrahydrodraw 1, 5-benzoxazepine 5-acetic acid,
3 ( S )— 〔 1 _力ルボキシー 5— ( 4—メ チル一 1―ピぺラジニル） ペンチル 〕 アミ ノ ー 4—ォキソ一 2， 3 , 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 , 5—ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸、  3 (S) — [1 _ carboxylic acid 5 — (4-methyl 1-1 -pirazinyl) pentyl] amino 4-oxo 2, 3, 4, 5 — tetrahydro 1, 5 —Benzoxazepine mono-5-acetic acid,
3 ( S )— [ 1—エ トキシカルボ二ルー 3— ( 1—ォキソ一 1 , 2 , 3 3 (S) — [1—ethoxycarbonyl 2— (1—oxo 1, 2, 3
4—テ ト ラ ヒ ドロイ ソキノ リ .ンー 2—ィノレ ） プロ ピル 〕 アミ ノ ー 4—ォ キソ一 2 , 3， 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 , 5—ベンゾォキサゼピン一4-tetrahydroquinoline (2-inole) propyl) amino 4-oxo-1,2,3,4,5—tetrahydro-1,5, benzobenzoxazepine
5—酢酸、 5—acetic acid,
3 ( S )— 〔 1—カルボキシ _ 5—ピぺリ ジノペンチル ] ァミ ノ 一 4— ォキソ一 2 , 3 , 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロー 1 ,. 5—ベンゾォキサゼピン - 5 -酢酸、  3 (S) — [1-carboxy_ 5 —piperidinopentyl] amino 4- oxo-2,3,4,5—tetrahydro 1, .5-benzobenzoxazepine-5 -Acetic acid,
3 ( S ) -〔 1 カノレボキシ一 7—モルホ リ ノヘプチル 〕 アミ ノ 一 4— 才キソ一 2 , 3 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロー 1 , 5—ベンゾォキサゼピン 一 5—酔酸、  3 (S)-[1 canoleboxyl 7-morpholino heptyl] amino 4-oxo 1, 2, 34, 5-tetrahydro 1,5-benzoxazepine 15-acid
3 ( S ) _ 〔 1—カルボキシ一 7 _ ( 4—ベンジルピペリ ジノ ） へプチ ノレ ] アミ ノ ー 4一ォキソ一 2 , 3 , 4， 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 , 5—ベ ンゾォキサゼピン一 5—酢酸、  3 (S) _ [1-carboxy-1_7_ (4-benzylpiperidino) heptinol] amino-4,2,3,4,5—tetrahydro-1,1,5-benzozoxazepine 5—acetic acid,
3 ( S )— 〔 1一カルボキシ一 7— { 2 , 3 , 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロー 3 ( 1 )ベンゾァゼピン一' 3—イ ノレ }ヘプチル 〕 ァ ミ ノ 一 4—ォキソ — 2 , 3， 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1， 5—ベンゾォキサゼピン一 5— 酢酸、  3 (S) — [1-carboxy-1 7— {2,3,4,5-tetrahydro 3 (1) benzazepine-1 ′ 3-inole} heptyl] amino 1-4-oxo — 2, 3,4,5—tetrahydro-1,5-benzobenzoxazepine-15—acetic acid,
OMPIOMPI
WIPO などの化合物があげられる。 WIPO And the like.
化合物（ ί )の塩としては、 たどえば塩酸塩 ·， 臭化水素酸塩， 硫酸塩， 硝酸塩， 辚酸塩などの無機酸塩、 たとえば酢酸塩， 酒石酸塩.， クェン酸 塩， フマール酸塩， マレイ ン酸塩， トルエンスルホン酸塩， メ タ ンスル ホン酸塩などの有機酸塩、 たとえばナ ト リ ウム塩， カ リ ウム塩， カルシ ゥム塩， アルミニウム塩などの金属塩、 たとえばト リ ェチルァミ ン塩， グァニジン塩， アンモニゥム塩， ヒ ドラジン塩， キニーネ塩， シンコニ ン塩などの塩基との塩などの薬理学的に許容されうる塩があげられる。  Salts of the compound (II) include, for example, hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, nitrates, and inorganic salts such as citrates, such as acetates, tartrates, citrates, and fumaric acid. Organic salts such as salts, maleates, toluenesulfonates, and methansulfonates; metal salts such as sodium salts, potassium salts, calcium salts, and aluminum salts; Examples include pharmacologically acceptable salts such as salts with bases such as lyethylamine salt, guanidine salt, ammonium salt, hydrazine salt, quinine salt and cinchonine salt.
本発明化合物（ I )はたとえば式  The compound (I) of the present invention has, for example, the formula
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0001
C CH2 ) m- Y C CH 2 ) m -Y
〔式中、 各記号は前記と同意義 ]で表わされる化合物と式  Wherein each symbol is as defined above, and a compound represented by the formula
R3 0-C-C -R4 R 3 0-CC -R 4
II II ( I ) II II (I)
0 0 0 0
[式中、 R3, R4 は前記と同意義 b 〗で表わされる化合物を還元的条件 下に縮合反応させることによって製造することができる。 [Wherein, R 3 and R 4 can be produced by subjecting a compound represented by the same meaning b ′ to a condensation reaction under reducing conditions.
該還元的条件としてはたとえば白'金、 パラジウム、 ラネ一ニッケル、 ロジウムなどの金属やそれらと任意の担体との混合物を触媒とする接触 還元、 たとえば水素化リ チウムアルミニウム， 水素化ホウ素リチウム， シァノ水素化ホウ素リ チウム， 水素化ホウ素ナ ト リ ウム， シァノ水素化 ホウ素ナト リゥムなどの金属水素化合物による還元、 金属ナト リゥム， 金属マグ'ネシゥムなどとアルコール類による還 鉄， 亜鉛などの金属 と塩酸， 酢酸などの酸による還元、 電解還元、 還元酵素による還元など 差換え OMPI の反応条件をあげることができる。 上記反応は通常水または有機溶媒 Examples of the reducing conditions include catalytic reduction using a catalyst such as a metal such as white gold, palladium, Raney nickel or rhodium or a mixture of these with an optional carrier, such as lithium aluminum hydride, lithium borohydride, cyano. Reduction with metal hydrides such as lithium borohydride, sodium borohydride, sodium borohydride, metals such as metal sodium, metal magnesium, and returned iron with alcohols, and metals such as zinc and hydrochloric acid OMPI, reduction with acid such as acetic acid, electrolytic reduction, reduction with reductase, etc. Reaction conditions can be raised. The above reaction is usually water or organic solvent
(例、 メ タノーノレ， エタノール， ェチノレエ一テノレ， ジォキサン， メ チレ ンク ロ リ ド， ク ロ ロホノレム， ベンゼン， トノレエ .ン， 酔酸， ジメ チノレホノレ ムアミ ド， ジメ チルァセ トァミ ド）の存在下に行われ、 反応温度は還元 手段によって異なるが一般には一 2 0て〜 + 1 ひ 0て程度が好ましい。 本反応は常圧で充分目的を達成することができるが、 都合によって加圧' あるいは減圧下に反応を行なつてもよい。 また、 本発明化合物（ I )はたとえば式  (Eg, methanol, ethanol, ethynoleate, dioxane, methylenchloride, chlorophonolem, benzene, tonoleene, drusic acid, dimethylenolone amide, dimethylethylacetamide). The reaction temperature varies depending on the reducing means, but is generally preferably about 120 to +1. This reaction can sufficiently achieve its purpose at normal pressure, but may be carried out under increased or reduced pressure depending on circumstances. The compound (I) of the present invention is, for example, a compound represented by the formula
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0001
〔式中、 各記号は前記と同意義。 ]で表わ '.れる化合物を脱水閉環反応 に付すことによつても製造することができる。 該脱水閉環反応としては たとえば通常のぺプチドにおけるァミ ド結合形成反応によって行なうこ とができる。 すなわちジシク ロへキシルカルボジィ ミ ド， N , —カル ボニルジィ ミ ダゾ一ル， ジフエニルリ ン酸アジ ド， シァノ リ ン酸ジ.ェチ ルなどのペプチド形成試薬を単独で用いるか、 もしくは、 通常の無機'酸 (例、 塩化水素， 硫酸， 硝酸， 臭化水素）を力 ρえて化合物 )のアミ ノ基をプロ トン化し、 次いで、 たとえば 2 ， 4 , 5—ト リクロロフエノ —ノレ， ペ ンタクロ ロ フ エノ ーノレ， ペ ンタ フノレオロフエノ 一ノレ， 2—ニ ト ロフエノ一ルまたは 4 一二 ト ロフエノ一ルなどのフエノ一ル類または Ν —ヒ ドロキシスク シ'ンィ ミ ド， 1 —ヒ ド ώキシベンズト リ アゾ一ル， Ν —ヒ ドロキシピぺリ ジンな の Ν—ヒ ドロキシ化合物をジシク ロへキシ Wherein each symbol is as defined above. Can be also produced by subjecting the compound represented by the formula [1] to a dehydration ring closure reaction. The dehydration ring closure reaction can be performed, for example, by an amide bond formation reaction in a normal peptide. That is, a peptide-forming reagent such as dicyclohexylcarbodiimide, N, —carbonyldimidazole, azide diphenylphosphate, diethylcyanophosphate, may be used alone, or a conventional inorganic reagent may be used. The amino group of an acid (eg, hydrogen chloride, sulfuric acid, nitric acid, hydrogen bromide) is protonated to convert the amino group into a compound, and then, for example, 2,4,5-trichlorophenol, pentachlorophenol Phenols, such as pentaphenolic phenol, 2-nitrophenol or 412 trifluorophenol, or Ν—hydroxybenzoimide, 1—hydroxybenzotriazole, Ν—Hydroxypyridin Ν—Hydroxy compound is converted to dicyclohexyl
- 差換え ΟΜΡΙ-Replacement ΟΜΡΙ
7 rpo 、- ' ルカルボジィ ミ ドなどの触媒の存在下に縮合させ、 活性なエステル体に 変換した後、 環化させることによって行なうことができる。 環化反応は， 化合物（ IV )をそのままあるいは化合物（ IV )の活性化されたエステル に変換するいずれの場合も、 好ましくは有機塩基、 たとえば四級アンモ 二ゥム塩または三級アミ ン類（例、 ト リ ェチルァミ ン， N—メ チルピぺ リジン）の添加によって促進させることができる。 反応温度は通常一 20 〜十 5 0 。Cであり、 好ましくは室温付近であり、 通常用いる溶媒として はたとえばジ才キサン， テトラヒ ドロフラ ン， ァセトニト リノレ， ピリジ ン， N ， N —ジメ チルホルムアミ ド， N , . N—ジメ チルァセ トアミ ド， ジメ チルスルホキシ ド， N —メ チルピロ リ ドン， ク ロ口ホルム， 塩化メ チレンなどがあげられ、 単独もしくは混合溶媒として用いてもよい。 7 rpo,-' The reaction can be carried out by condensing in the presence of a catalyst such as rucarbodiimide, converting to an active ester form, and then cyclizing. In any case where the cyclization reaction converts the compound (IV) as it is or an activated ester of the compound (IV), it is preferably an organic base such as a quaternary ammonium salt or a tertiary amine ( For example, it can be promoted by the addition of triethylamine, N-methylpiperidine). The reaction temperature is usually from 120 to 150. C, and preferably around room temperature. Examples of commonly used solvents include dithioxane, tetrahydrofuran, acetonitrinole, pyridin, N, N-dimethylformamide, N, .N-dimethylacetamide, dimethyl Examples include tylsulfoxide, N-methylpyrrolidone, macroform, and methylene chloride, which may be used alone or as a mixed solvent.
本発明化合物はまた、 たとえば式  The compounds of the present invention can also be
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0001
CH2 ) m-Y CH 2 ) m -Y
〔式中、 7」は加水分解あるいは接触還元によって脱離しうる保護基を示 し、 他の記号は前記と同意義。 〗で表わされる化合物を加水分解あるい は接触還元反応に付すことによって製造することもできる。 式（ Y )に おいて Zで示される加水分解によって脱離し得る保護基としてはあらゆ る種類のァシル基ゃト リ チル基が用いられる力^ とりわけベンジルォキ シカルボ二ノレ， te r t —ブトキシカノレポ'ニル， ト リ フ ノレオロアセチノレ， 卜 リチルなどが比較的緩和な反応条件下での反応の場合有利である。 Z で示される接触還元によって脱離し得る保護基としてはたとえばベンジ [In the formula, "7" represents a protecting group which can be eliminated by hydrolysis or catalytic reduction, and other symbols are as defined above. It can also be produced by subjecting the compound represented by〗 to hydrolysis or catalytic reduction. In the formula (Y), any kind of protecting group which can be eliminated by hydrolysis represented by Z is used. All kinds of acyl groups and trityl groups can be used. Particularly, benzyloxycarbinole, tert-butoxycanolepo 'Nil, trifnoroleoloacetylenole, trityl and the like are advantageous when the reaction is carried out under relatively mild reaction conditions. Protecting groups which can be eliminated by catalytic reduction represented by Z include, for example, benzyl
OMPI 換 ル， ジフエ二ルメ チル， ベンジルォキシカルボニルなどか'あげ'られる。 本方法における加水分解反応は水またはたとえばメタノール， ェタノ一 ル， ジォキサン， ピリ ジン， 酢酸， アセ ト ン， 塩化メ チレンなどの有機 溶媒あるいはそれらの混合溶媒中で行なわれ、 反応速度促進のため酸OMPI exchange , Diphenylmethyl, benzyloxycarbonyl, etc. The hydrolysis reaction in the present method is carried out in water or an organic solvent such as methanol, ethanol, dioxane, pyridine, acetic acid, acetate, methylene chloride or a mixed solvent thereof.
(例、 .塩酸， 臭化水素酸， 沃化水素酸， フッ化水素酸， 硫酸， メ タ ンス ルホン酸， p — トルエンスル；、ン酸， ト リ フルォロ酢酸）あるいは塩基(Eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, hydrofluoric acid, sulfuric acid, methanol sulfonic acid, p-toluenesulfur, acid, trifluoroacetic acid) or base
(例、 水酸化ナト リ ウム， 水酸化力リゥム， 炭酸力リゥム， 炭酸水素ナ ト リウム， 酢酸ナト リウム， ト リヱチルァ ミ ン ）を添加して行なうこと もできる。 上記反応は通常一 2 0〜十 1 5 0 程度の範囲で行なわれる c また本方法における接触還元反応は水またはたとえばメタノール， エタ ノール， ジォキサン， テトラヒ ドロフラ ンなどの有機溶媒あるいはそれ らの混合溶媒中、 たとえば白金， パラジウム—炭素などの適当な触媒の 存在下に行われる。 本反応は常圧または 1 5 0 程度までの圧力下、 常温ないし + 1 5 0 。Cの温度で行われるが、 一般に常温常圧で充分反応 は進行する。 (For example, sodium hydroxide, hydroxylated lime, carbonated lime, sodium hydrogencarbonate, sodium acetate, tritylamine) can be added. The above reaction is usually carried out in the range of about 120 to about 150. c The catalytic reduction reaction in this method is water or an organic solvent such as methanol, ethanol, dioxane, tetrahydrofuran or a mixed solvent thereof. Medium, for example, in the presence of a suitable catalyst such as platinum, palladium-carbon. This reaction is carried out at normal pressure or at a pressure up to about 150 at normal temperature to +150. Although the reaction is carried out at a temperature of C, the reaction generally proceeds sufficiently at normal temperature and normal pressure.
本発明化合物（ I )はまた、 たとえば式  The compound (I) of the present invention can also be prepared, for example, by a compound of the formula
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0001
[式中、 各記号は前記と同意義。 ]で表わされる化合物において、 シァ ノ基を加溶媒分解することによつても製造することができる。 Wherein each symbol is as defined above. Can be also produced by solvolysis of a cyano group in the compound represented by the formula
上記加溶媒分解反応は水またはたと'えばメ タノ ール， エタノール， ジ ォキサン， ピリ ジン， 酢酸， アセ ト ン， 塩化メ チレンなどの有機溶媒あ 差換え るいはそれらの混合溶媒中で行なわれ、 反応速度促進のため酸（例、 塩 化水素， 臭化水素， 沃化水素， フッ化水素. 硫酸， メ タ ンスルホン酸， p—トルエンスルホン酸， ト リフルォロ酢酸）あるいは塩基（例、 水酸 化ナト リ ウム， 水酸化力リゥム， 炭酸力リゥム， 炭酸水素ナト リ ウム， 酢酸ナト リ ウム. ト リェチルァミ ン ）を添加して行なうこともできる。 The above solvolysis reaction is carried out using water or an organic solvent such as methanol, ethanol, dioxane, pyridine, acetic acid, acetate, or methylene chloride. Alternatively, the reaction is carried out in a mixed solvent thereof, and an acid (eg, hydrogen chloride, hydrogen bromide, hydrogen iodide, hydrogen fluoride, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, Fluoroacetic acid) or a base (eg, sodium hydroxide, hydroxide, carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium acetate, triethylamine) can be added.
反応は通常一 2 0〜十 1 5 0 て程度の範囲で行なわれる。 The reaction is usually carried out in a range of about 120 to about 150.
化合物（ I )はまた化合物（ 11 )に式  Compound (I) also has the formula
R4 - CHCOO R3 R 4 -CHCOO R 3
C ) C)
W a W a
[式中、 R3および R4は前記と同意義、 W a はハロゲンもしくは式 Wherein, R 3 and R 4 are as defined above, W a represents a halogen or the formula
RaS 02— 0—で表わされる基 Raは低級アルキル， ト リ フルォロメチル， フエニルまたは P— ト リ ルを示す。 ：）を示す。 〕で表わされる化合物を 反応させることによつて S造することもできる。 反応は適当な溶媒中両 者を一 2 0〜十 1 5 0 °C程度の温度範囲に保つことによって進行する。 R a S 0 2 - 0- group R a represented by represents lower alkyl, Application Benefits Furuoromechiru, a phenyl or P- Application Benefits Le. :). Can be formed by reacting the compound represented by the formula The reaction proceeds by maintaining both in a suitable solvent in a temperature range of about 120 to 115 ° C.
この際、 反応速度促進の目的で脱酸剤としてたとえば炭酸力リウム ，水 酸化ナト リウ厶 ，炭酸水素ナト リ ウム ， ピリジン ， ト リェチルァ ミ ンな どの塩基を反応系中に共存させることも.できる。 At this time, for the purpose of accelerating the reaction rate, a base such as, for example, lithium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydrogencarbonate, pyridine, or triethylamine can be coexisted in the reaction system as a deoxidizing agent. .
本発明化合物（ I )はまた、 たとえば式 3
Figure imgf000027_0001
The compound (I) of the present invention can also be prepared, for example, by reacting a compound of formula
Figure imgf000027_0001
〔式中、 各記号は前記と同意義。 〗で表わされる化合物に式 Wherein each symbol is as defined above. The compound represented by〗 has the formula
O P-I 差換え WIpo r w b1 ( CH2 ) m- Y ( K ) 〔式中、 Wbはハロゲンもしくは式 Rb S 02— 0— で表わされる基（ Rb は低級アルキル， ト リ フルォロメチル ， フエニルまたは P—ト リルを示 す。 を示し、 mおよび Yは前記と同意義。 〕で表わされる化合物を反. O PI replacement WIpo r wb 1 (CH 2) m - Y (K) wherein, W b is halogen or wherein R b S 0 2 - 0- group represented by (R b are lower alkyl, Application Benefits Furuoromechiru, phenyl or P- bets And m and Y have the same meanings as described above.
応させることによって製造することもできる。 反応は適当な溶媒中、 両 者を— 2 0〜+ 1 5 0 °C程度の温度範囲に保つことによって進行する。 It can also be manufactured by reacting. The reaction proceeds in a suitable solvent by keeping both in a temperature range of about −20 to + 150 ° C.
この際、 たとえば炭酸力リ ウム *水酸化ナト リウム ，水素化ナト リ ウム などの塩基を反応系に共存させて行なうことができる。  At this time, the reaction can be carried out in the presence of a base such as sodium carbonate * sodium hydroxide, sodium hydride and the like in the reaction system.
化合物（ I )において R3 が水素、 あるいは Zおよび Yがカルボキシ ルである場合は、 R3 が低級（ Cj— 4 ) アルキル、 あるいは/および Y が低級（ C i— 4 ) アルコキシカルボニルであるエステル化合物を加水分 解反応あるいは脱離反応に付すことによって、 また R3 がベンジル、 あ るいは/および Yがべンジルォキシカルボニルであるベンジルエステル 化合物の接触還元によっても化合物（ I )を製造することができる。 When R 3 is hydrogen or Z and Y are carboxyl in the compound (I), an ester wherein R 3 is lower (Cj- 4 ) alkyl, and / or Y is lower (C i- 4 ) alkoxycarbonyl The compound (I) is produced by subjecting the compound to hydrolysis or elimination, or by catalytic reduction of a benzyl ester compound in which R 3 is benzyl and / or Y is benzyloxycarbonyl. be able to.
また、 化合物（ I )において R3 が低級（ 一 4 ) アルキル、 あるい は/および Yが低級（ ) アルコキシカルボニルである場合は、 R3 が水素、 あるいは および Yが力ルボキシルで る化合物をエステル化 反応に付す^とによつても製造するこ'とができる。 The compounds (I) R 3 is a lower (one 4) alkyl, cases have the / and Y is a lower () alkoxycarbonyl, R 3 is hydrogen, or and Y is a compound that force carboxyl ester It can also be produced by subjecting to a chemical reaction.
また、 化合物（ I )において Yがエステル化あるいはアミ ド化された カルボキシルである場合は、 たとえば式 .  When Y in compound (I) is an esterified or amidated carboxyl, for example, a compound represented by the formula:
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0001
〔式中、 各記号は前記と同意義。 〕で表わされる化合物に式 Wherein each symbol is as defined above. The compound represented by the formula
O PI O PI
^換え 画 ， ノ R5 - H C XI ) ^ Replacement picture, no R 5 -HC XI)
〔式中、 R5 は低級アルコール残基;' フエニル低級アルコール残基また は低級アルキルあるいはフエ二ル低級アルキルでカルボキシル基が保護 されていてもよい ーァミノ酸残基を示す。 〕で表わされる化合物を縮 合反応させることによつても製造することができる。 [In the formula, R 5 represents a lower alcohol residue; ′ represents a phenyl lower alcohol residue or an amino acid residue whose carboxyl group may be protected by lower alkyl or phenyl lower alkyl. Can be also produced by subjecting the compound represented by the formula
さらに、 上記縮合反応で得られる式  Further, the formula obtained by the above condensation reaction
Figure imgf000029_0001
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[式中、 R5 は 級アルキルまたはフエニル低級アルキルでカルボキシ ル基が保護された《—テミノ酸残基を示し、 他の記号は前記と同意義。〕 で表わされる化合物をたとえば加水分解反応， 脱離反応， 接触還元反応 に付すことにより、 式 [In the formula, R 5 represents a <<-tamino acid residue in which a carboxy group is protected with a lower alkyl or a phenyl lower alkyl, and the other symbols are as defined above. Is subjected to, for example, a hydrolysis reaction, an elimination reaction, or a catalytic reduction reaction to obtain a compound represented by the formula
Figure imgf000029_0002
Figure imgf000029_0002
〔式中、 R5 は《—アミノ酸残基を示し、 他の記号は前記と同意義。 〕 で表わされる化合物を得ることもできる。 [Wherein, R 5 represents << — an amino acid residue, and other symbols are as defined above. ] The compound represented by these can also be obtained.
反応に支障を及ぼす可能性のある基を有する化合物を使用する場合、 ：例、 化合物（ 1 ) と（ II )または（ VI )の反応 ]、 自体公知の保護基 When a compound having a group that may interfere with the reaction is used: eg, reaction of compound (1) with (II) or (VI)], a protecting group known per se
(例、 ベンジルォキシカルボニル， ter t —ブトキシカルボ二ル， . ク'口 (Eg, benzyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl,.
OMPI OMPI
差換え ロアセチル， フタルイ ミ ド， スク シンイ ミ ド ）でかかる基を保護して反 応に付し、 反応後自体公知の脱保護反応に付し、 目的とする化合物を得 ることもできる。 Replacement The target compound can also be obtained by protecting such a group with roacetyl, phthalimid or succinimido) and subjecting it to a reaction, followed by a deprotection reaction known per se after the reaction.
たとえば式（ I )中、 R4 がたとえばァミ ノ， モノ もしくはジ低級ァ ルーキルァミ ノ， ァシルァミ ノまたはシク 口アルキルァミ ノで置換された アルキル基の場合、 式 For example, in the formula (I), when R 4 is an alkyl group substituted with, for example, amino, mono- or di-loweralkylamino, acylamino or cycloalkylamino,
Figure imgf000030_0001
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〔式中、 Aは直鎖状もしくは分枝状の炭素数 l〜l 6程度のアルキレン を、 Rcおよび はそれぞれ、 水素， 低級（ Ci— 4 )アルキル， ァシル， シクロアルキルを示し、 他の記号は前記と同意義 で表わすことができ、 該化合物はたとえば次のようにして製造することができる。 化合物（II) と式 e [In the formula, A represents a linear or branched alkylene having about 1 to 16 carbon atoms, and R c represents hydrogen, lower (Ci- 4 ) alkyl, acyl, or cycloalkyl, respectively. The symbols can be represented as defined above, and the compound can be produced, for example, as follows. Compound (II) and formula e
N-A-CHCOOR3 ( Ι') NA-CHCOOR 3 (Ι ')
R  R
W c  W c
[式中、 Wcはハロゲンもしくは式 RgS02— 0—で表わされる基（式中、 Rg は低級アルキル ， ト リ プルォロメチル ， フエニルまたは P— ト リル を示す:）を、 Re および R1 の一方が水素を、 他方は保護基 例、 ベン ゾィ ル ， ァセチル）を示すか、 両者が隣接する窒素原子とともにフタル イ ミ ド， スクシンイ ミ ドを示し、 他の記号は前記と同意義〕で表わされ Wherein, W c is halogen or wherein R g S0 2 - the radical (formula represented by 0-, R g is a lower alkyl, Application Benefits Puruoromechiru, a :) indicating a phenyl or P- preparative drill, R e and One of R 1 represents hydrogen and the other represents a protecting group, eg, benzoyl or acetyl), or both represent phthalimido and succinimide together with adjacent nitrogen atoms, and the other symbols represent the same as above. Significance)
^換え , OMPI ^ Change, OMPI
WIPO " る化合物を反応させて、 WIPO " React the compound
式 Expression
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000031_0001
〔式中、 各記号は前記と同意義〗で表わされる化合物を得た後、 化合物[Wherein each symbol has the same meaning as above]
( l a ) を脱保護反応に付すと、 式 When (l a) is subjected to a deprotection reaction, the formula
Figure imgf000031_0002
Figure imgf000031_0002
：式中、 各記号は前記と同意義〗で表わされる化合物が得られる。 In the formula, a compound represented by the symbol〗 as defined above is obtained.
式（l a )中、 Rcまたは/および Rdが低級アルキルまたはシク口アル キルである化合物は、 たとえば対応するアルデヒ ドまたはケトンと化合 物（l b )を通常水または有機溶媒（例、 アルコール， エーテル， テトラ ヒ ドロフ ラ ン， ジメ チルホルムア ミ ド， ァセ トニ ト リ ル ）中またはそれ らの混合溶媒中、 一 2 0〜十 1 0 0て程度の温度範囲で還元的条件下で 反応させることによって製造することができる。 該還元的条件としては たとえば白金、 ラネ一ニッケル， パラジウムなどの金属やそれらと任意 の担体との混合物を触媒とする接触還元、 たとえば水素化リチウムアル ミニゥム， 水素化ホウ素リ チウム， シァノ水素化ホウ素リ チウム， 水素 ん OMPI — IPO^ 化ホウ素ナト リウム， シァノ水素化ホゥ素ナト リウムなどの金属水素化 合物による還元、 金属ナ ト リ ウム， '金属マグネシケムなどのアルコール 類による還元、 鉄， 亜鉛などの金属と塩酸， 酢酸などの酸による還元、 電解還元、 還元酵素による還元などの反応条件をあげることができる。 In the formula (la), a compound in which R c and / or R d is a lower alkyl or a cycloalkyl is, for example, a compound (lb) with the corresponding aldehyde or ketone, usually in water or an organic solvent (eg, alcohol, In ether, tetrahydrofuran, dimethylformamide, or acetonitrile) or in a mixed solvent thereof under a reducing condition at a temperature in the range of about 120 to about 10,000. Can be manufactured. Examples of the reducing conditions include catalytic reduction using a catalyst such as a metal such as platinum, Raney nickel or palladium or a mixture thereof with an optional carrier, such as lithium aluminum hydride, lithium borohydride, and cyanoborohydride. Lithium, hydrogen OMPI — IPO ^ Reduction with metal hydrides such as sodium borohydride and sodium borohydride; reduction with sodium such as sodium, metal magnesium and alcohols such as metal magnesium; and metals such as iron and zinc with hydrochloric acid and acetic acid Reaction conditions such as reduction with an acid, electrolytic reduction, and reduction with a reductase can be given.
また、 式（i a )中、 または Zおよび がァシルである化合物は、 酸 無水物， 酸ハライ ドなどの活性化された有機酸誘導体と化合物（l b )を. Further, in the formula (ia), or a compound where Z and are acyl, a compound (lb) with an activated organic acid derivative such as an acid anhydride or an acid halide.
通常水または有機溶媒（例、 酢酸ェチル， 塩化メ チレン， ヱ一テル， ベ ンゼン， トルエン， ト リ ェチルァミ ン， ジメ チルホルムアミ ド）中また はそれらの混合溶媒中、 一 2 0〜十 1 5 0 程度の温度範囲で反応させ ることによって製造することができる。 この際、 反応速度促進のため、 有機塩基（例、 ト リヱチルァミ ン， ピコ リ ン， ピリ ジン ）、 無機塩基 Usually in water or an organic solvent (eg, ethyl acetate, methylene chloride, polyester, benzene, toluene, triethylamine, dimethylformamide) or a mixed solvent thereof, from 120 to 150 It can be produced by reacting in a temperature range of about. At this time, organic bases (eg, tritylamine, picolin, pyridine), inorganic bases, etc.
(例、 炭酸水素ナト リ ウム ）を加えてもよい。  (Eg, sodium bicarbonate) may be added.
式（ I )において、 R4 が複素脂環基で置換されたアルキル基であり. In the formula (I), R 4 is an alkyl group substituted with a heteroalicyclic group.
かつ該アルキル基と結合する複素脂環基中の原子が窒素原子である場合 には、 たとえば化合物（l b )と式 And, when the atom in the heteroalicyclic group bonded to the alkyl group is a nitrogen atom, for example, the compound (lb) may be represented by the formula
' '
[式中、 複素脂Where the complex fat
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環基を示す〕で表わされる化合物を還元的条件下に縮合反応させること によっても製造することができる。 Which represents a cyclic group] under reduced conditions.
該還元的条件としてはたとえば白金、 ラネ一ニッケル； パラジウム， — _ ロジウム どの金属やそれらと任意の担体との混合物を触媒とする接触 ' 還元、 たとえば水素化リ チウムアルミニウム, 水素化ホウ素リ チウム， シァノ水素化ホウ素リ チウム， 水素化ホウ素ナ ト リ ウム， シァノ水素化 え - QMPi― ホウ素ナ ト リ ウムなどの金属水素化合物による還元、 金属ナ ト リ ウム， 金属マグネシウムなどとアルコール類による還元、 鉄， 亜鉛などの金属 と塩酸， 酢酸などの酸による還元、 電解還元、 還元酵素による還元など の反応条件をあげることができる。 上記反応は通常水または有機溶媒 Said reductive As conditions such as platinum, Raney nickelous; palladium, - _ rhodium any metal or mixture contacting the catalyst 'reduction thereof with any carrier, such as hydrogen potash Ji um aluminum borohydride Lithium, Lithium cyanoborohydride, sodium borohydride, cyano hydride-QMPi Reduction with metal hydrides such as sodium boron, reduction with sodium and metal magnesium and alcohols, reduction with metals such as iron and zinc and acids such as hydrochloric acid and acetic acid, electrolytic reduction, and reductase Reaction conditions such as reduction can be raised. The above reaction is usually water or organic solvent
(例、 メ タノール， エタノール， ェチルエーテル， ジォキサン， メ チレ ンク ロ リ ド， ク ロ ロホノレム， ベンゼン， トノレエン， 酔酸， ジメ チノレホノレ ムア ミ ド， ジメ チルァセ ト ァ ミ ド）の存在下に行われ、 反応温度は還元 手段によって異なるが一般には一 2 0 〜十 1 0 0て程度が好ましい。  (Eg, methanol, ethanol, ethyl ether, dioxane, methylene chloride, chlorophonolem, benzene, tonoleene, drusic acid, dimethinolehonolemamide, dimethylacetamide), and Although the reaction temperature varies depending on the reducing means, it is generally preferably about 120 to about 100.
本反応は常圧で充分目的を達成することができるが、 都合によって加圧 あるいは減圧下に反応を行なってもよい。 This reaction can sufficiently achieve its purpose at normal pressure, but may be carried out under increased or reduced pressure depending on circumstances.
また、 本発明化合物〔 I )において、 R4 が複素脂環基で置換された アルキル基であり、 かつ該アルキル基と結合する複素脂環基中の原子が 窒素原子である場合にはたとえば化合物 b ) と式 d X2 (通） In the compound (I) of the present invention, when R 4 is an alkyl group substituted with a heteroalicyclic group and the atom in the heteroalicyclic group bonded to the alkyl group is a nitrogen atom, for example, the compound b) and the formula d X 2
〔式中、 W°はハロゲンまたは式 Rh S 02— 0— (式中、 Rh は低級アル キル， ト リフルォロメチル， フエニルまたは P—ト リルを示す）で表わされ る基を示し、 X2は環構成原子団を示し、 式一 NX2として複素脂環基を示 す'〕で表わされる化合物を反応させることによって製造することができる。 Wherein, W ° is halogen or wherein R h S 0 2 - (wherein, R h is lower alk kill, preparative Rifuruoromechiru, phenyl or P- preparative showing a drill) 0 indicates in represented Ru group, X 2 represents a ring-constituting atomic group, and can be produced by reacting a compound represented by formula [1], which represents a heteroalicyclic group as NX 2 ′].
反応は適当な溶媒あるいは混合溶媒中両者を— 2 0〜十 1 5 0て程度' の温度範囲に保つことによって進行する。 この際、 反応速度促進の目的 で脱酸剤としてたとえば炭酸カリウム， 水酸化ナ卜.リウム， 炭酸水素ナ ト リ ウム， ピリ ジン， ト リ ェチルァミ ンなどの塩基を反応系中に共存さ せることもできる。 '  The reaction proceeds by maintaining both in a suitable solvent or a mixed solvent in a temperature range of about −20 to about 150 ° C. At this time, a base such as potassium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydrogencarbonate, pyridine, triethylamine or the like is coexisted in the reaction system as a deoxidizing agent for the purpose of accelerating the reaction rate. Can also. '
Ο ΡΙ Ο ΡΙ
差^え 'c - . 本発明化合物（ I )において、 R4 が複素脂環基で置換されたアルキ ル基であり、 ·かつ該複素脂環基中に'無置換 ミ ノ基を有する場合には、 式（ I )中の基 R4が複素脂環基で置換されたアルキル基であり、 かつ 該複素脂環基中にベンジルイ ミ ノ基またはァシルイ ミ ノ基を有する化合 物を接触還元反応、 脱離反応あるいは加溶媒分解反応に付すことによつ て製造することができる。 'C-. In the compound (I) of the present invention, when R 4 is an alkyl group substituted with a heteroalicyclic group, and the heteroalicyclic group has an 'unsubstituted mino group, the compound represented by the formula (I) an alkyl group group R 4 is substituted with heteroalicyclic group in, and the plurality Motoabura ring catalytic reduction of the compound having a Benjirui Mi amino group or Ashirui Mi amino group during the elimination reaction or under It can be produced by subjecting it to a solvent decomposition reaction.
本方法における接触還元反応は水またはたとえばメタノール， 酢酸ェ チル， エタノール， ジォキサン， テ ト ラヒ ドロフランなどの有機溶媒あ るいはそれらの混合溶媒中、 たとえ パラジウム一炭素などの適当な触 媒の存在下に行.われる。 本反応は常圧または 1 5 0 s Zc^程度までの圧 力下、 常温ないし + 1 5 0ての温度で行われる。 The catalytic reduction reaction in this method is carried out in water or an organic solvent such as methanol, ethyl acetate, ethanol, dioxane, tetrahydrofuran or a mixed solvent thereof in the presence of a suitable catalyst such as palladium-carbon. Go to. This reaction is under pressure to atmospheric pressure or 1 5 0 s Zc ^ extent, at a temperature of room temperature to + 1 5 0 hands.
また本方法における加溶媒分解あるいは脱離反応は水またはたとえば メ タノーノレ， エタノーノレ， 酔酸ェチノレ， ク ロ ロホノレム， テ ト ラ ヒ ドロフ ラ ン， ジォキサン， ピリ ジン， 酢酸， アセ ト ン， ·塩化メ チレンなどの有 機溶媒あるいはそれらの混合溶媒中で行なわれ、 酸（例、 塩化水素， 臭 化水素， フッ化水素， 沃化水素， 硫酸， メ タ ンスルホン酸， p _ トルェ ンスルホ ン酸， ト リフルォロ酢酸）あるいは塩基（例、 水酸化ナト リ ウ ム， 水酸化力リゥム， 炭酸力リゥム， 炭酸水素ナト リゥム，'炭酸ナト リ ゥム， 酢酸ナ ト リ ウム ）を添加して行なうこともで る。 上記反応は通 ' 常 _ 2 0〜+ 1 5 0 ΐ程度の範囲で行なわれる。  In addition, the solvolysis or elimination reaction in this method is carried out with water or, for example, methanol, ethanol, ethinoleate, chlorophonolem, tetrahydrofuran, dioxane, pyridine, acetic acid, acetate, and methyl chloride. The reaction is carried out in an organic solvent such as ethylene or a mixed solvent thereof, and an acid (eg, hydrogen chloride, hydrogen bromide, hydrogen fluoride, hydrogen iodide, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonate, or Trifluoroacetic acid) or a base (eg, sodium hydroxide, hydroxylated lime, carbonated lime, sodium hydrogen carbonate, sodium lime carbonate, sodium acetate). You. The above reaction is usually performed in a range of about −20 to + 150 °.
式（ I )中の基 R4 が複素脂環基で置換さ ήたアルキル基であり、 か つ該複素脂環基中に低級（ 一 4 ) アルキル， ァラルキルもしくはァシ ルで置換されたィ ミノ基を有する化合物は、 式（ I )中基 R4が複素脂 環基で置換されたアルキル基であり、 かつ該複素脂環基中に無置換ィ ミ ノ基を有する化合物と式 ' Wherein group R 4 in (I) is substituted is ή were alkyl group heteroalicyclic group, or One plurality Motoabura ring lower (one 4) in the groups alkyl, I substituted with Ararukiru or § Shi Le The compound having a amino group is an alkyl group in which the group R 4 in the formula (I) is substituted with a heteroalicyclic group, and a compound having an unsubstituted imino group in the heteroalicyclic group is represented by the formula
O-VIPI 走換 1 、：, - 一 R'6 - We ( ¾V ) O-VIPI transfer 1, ,,- R '6 - W e (¾V )
[式中、 R6 は低級アルキル， ァラルキルまたはァシルを示し、 We は ハロゲンまたは式 RL S O s— 0_ (式中、 R 1 は低級アルキル， フエニル または P—ト リルを示す）で表わされる基を示す。 〕で表わされる化合 物を反応させることによって得ることができる。 反応は適当な溶媒中両 者を— 2 0〜十 1 5 0 'て程度の温度範囲に保つことによって進行する。 Wherein, R 6 represents a lower alkyl, Ararukiru or Ashiru, W e of the group represented by halogen, or Formula RL SO s-0_ (In the formula, R 1 represents lower alkyl, phenyl or P- preparative Lil) Is shown. ] Can be obtained by reacting the compound represented by the formula The reaction proceeds by keeping both in a suitable solvent in a temperature range of about −20 to about 150 ′.
この際、 反応速度促進の目的で脱酸剤としてたとえば炭酸力リゥム， .水 酸化ナ ト リ ウム， 炭酸水素ナ ト リ ウム， ピリ ジン， 卜 リ エチルァミ ンな どの塩基を反応系中に共 させることもできる。  At this time, for the purpose of accelerating the reaction rate, a base such as sodium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydrogencarbonate, pyridine, triethylamine, etc. is used as a deoxidizing agent in the reaction system. You can also.
^た式（ I )中の基 R4 が複素脂環基で置換されたアルキル基であり、 かつ該複素脂環基中に低級（ ^— 4 ) アルキルも しく はァラルキルで置 換されたィ ミノ基を有する化合物は、 式（ I )中の基 R4 が複素脂環基 で置換されたアルキル基であり、 かつ該複素脂環基中に無置換ィ ミノ基 を有する化合物と低級（ C i_4 ) アルキルアルデヒ ドもしくはァラルキ ルアルデヒ ドを還元的条件下に縮合させることによつても得ることがで きる。 ^ Other formula (I) groups R 4 in is an alkyl group substituted with heteroalicyclic group, and lower in the plurality Motoabura ring (^ - 4) alkyl properly was substitution in Ararukiru I The compound having an amino group is an alkyl group in which the group R 4 in the formula (I) is substituted with a heteroalicyclic group, and the compound having an unsubstituted imino group in the heteroalicyclic group is lower (C). i_ 4 ) It can also be obtained by condensing an alkyl aldehyde or an aralkyl aldehyde under reducing conditions.
該還元的条件としてはたとえば白金、パラ 'ジゥム， ラネーニッケル， 口 ジゥム などの金属やそれらと任意の担体との混合物を触媒とする接触還 • 元、 たとえば水素化リチウムアルミニゥム，水素化ホウ素リチウム， ァノ 水素ィ匕ホゥ素リチウム， ZK素化ホゥ素ナト リウム， シァノ水素化ホゥ素ナトリ ゥムなどの金属水素化合物による還元、 金属ナ卜リクム，金属マグネ ウム ' などとアルコール類による還元、 鉄， 亜鉛などの金属と塩酸， 酢酸など  Examples of the reducing conditions include catalytic reduction using a catalyst such as a metal such as platinum, palladium, Raney nickel, and lipodium or a mixture of these with an optional carrier, for example, lithium aluminum hydride, lithium borohydride. Reduction with metal hydrides such as lithium hydrogen, borohydride, sodium borohydride ZK, sodium borohydride sodium, reduction with metal sodium, metal magnesium and other alcohols, Metals such as iron and zinc and hydrochloric acid and acetic acid
の酸による還元、 電解還元、 還元酵素による還元などの反応条件をあげ ることができる。 上記反応は通常水または有機溶媒（例、 メタノール， エタノール' ェチルエーテル， ジ才キサン， メ チレンク ロ リ ド， ク ロ 口 差換え _ ホルム， ベンゼン， トルエン， 酔酸， ジメ チ 'ノレホルムアミ ド， ジメ チル ァセ トアミ ド）の存在下に行われ、 反応温度は還元手段によつ t異 る が一般には— 2 0 て〜 + 1 0 0 て程度が好ましい。 本反応は常圧で充分 目的を達成することができるが、 都合によつて加圧あるいは減圧下に反 応を行なってもよい。 Reaction conditions such as acid reduction, electrolytic reduction, and reduction with a reductase can be used. The above reaction is usually carried out with water or an organic solvent (eg, methanol, ethanol methyl ether, dioxane, methylene chloride, cross-linking). The reaction is carried out in the presence of form, benzene, toluene, sulfuric acid, dimethylformamide, and dimethyl acetate, and the reaction temperature varies depending on the means of reduction. 0 0 is preferred. This reaction can sufficiently attain the intended purpose at normal pressure, but the reaction may be carried out under increased or reduced pressure as appropriate.
式（ I )の基 R4 が複素脂環基で置換されたアルキル基であり、 かつ 該複素脂環基中にァシルイ ミノ基を有する化合物の場合には、 式（ I ) When the group R 4 in the formula (I) is an alkyl group substituted with a heteroalicyclic group, and the compound has an acylimino group in the heteroalicyclic group, the compound represented by the formula (I)
の基 R4 が複素脂環基で置換されたアルキル基であり、 かつ該複素脂環 基中に無置換ィ ミノ基を有する化合物と式 A group in which the group R 4 is an alkyl group substituted with a heteroalicyclic group, and wherein the heteroalicyclic group has an unsubstituted imino group;
(R7 )20 ( XV ) (R 7 ) 20 (XV)
〔式中、 R7 はァシルを示す〗で表わされる化合物を反応させることに よって製造することもできる。 . ― [In the formula, R 7 can also be produced by reacting a compound represented by〗 representing acyl. . ―
反応は水または適当な有機溶媒、 あるい ( それらの混合溶媒中で両者 を一 2 0〜十 1 5 0て程度の温度範囲に保つことによって進行する。 こ の際、 反応速度促進の目的で脱酸剤としてたとえば'炭酸カ リ ウム， 水酸 化ナ ト リ ウム， 炭酸水素ナ ト リ ウム， ピリ ジン， ト リヱチルァミ ンなど の塩基を反応系中に共存させることもできる。  The reaction proceeds in water or a suitable organic solvent or (in a mixed solvent thereof, by keeping both in a temperature range of about 120 to 150 ° C. In this case, in order to accelerate the reaction rate, As a deoxidizing agent, for example, a base such as potassium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, pyridine, tritylamine or the like can be coexisted in the reaction system.
化合物（ I )の'塩は、 化合物（ I )を製造する反応それ自体で得るこ ともできる力 必要に応じ酸， アルカ リ， 塩基を加えて化合物（ I )の 塩を製造することもできる。  The salt of compound (I) can be obtained by the reaction itself for producing compound (I). The salt of compound (I) can be produced, if necessary, by adding an acid, alkali, or base.
かく して'得られる本発明の目的化合物（ I )は反応混合物から通常の 分離精製手段、 たとえば抽出，. 濃縮， 中和， 炉過, 再結晶， カラムク ロ マ トグラフィ一， 薄層ク口マ トグラフィ一などの手段を用いることによ つて単離することができる  The target compound (I) of the present invention thus obtained can be separated and purified from the reaction mixture by a usual separation and purification means, for example, extraction, concentration, neutralization, filtration, recrystallization, column chromatography, thin-layer chromatography, and the like. Can be isolated by using a means such as
化合物（ I )は R4 で表わされる置換基の種類などによって少なく-と Compound (I) is less likely depending on the type of the substituent represented by R 4.
^換 ^ Exchange
• 小 v/Ipo - も 2個の立体異性体が存在し得る。 これら個々の異性体およびこれら混 合物のいずれも当然本発明の範囲に包含されるものであり、 所望により これらの異性体を個別に製造することもできる。 たとえば原料化合物 • Small v / Ip o- There can also be two stereoisomers. Both of these individual isomers and mixtures thereof are naturally included in the scope of the present invention, and if desired, these isomers can be produced individually. For example, starting compounds
C Π , C IV ) , V , t VI； , I； , 'jおよび Uのそれ ぞれ単一の異性体を用いて上記の反応を行なうことにより、 ィ匕合物  CΠ, C IV), V, t VI;, I;, 'j and U are each subjected to the above-mentioned reaction using a single isomer to obtain a compound.
の単一の光学異性体を得ることができるし、 また生成物が二種類以上の 異性体混合物の場合にはこれを通常の分離方法、 たとえば光学活性酸 A single optical isomer can be obtained, and when the product is a mixture of two or more isomers, it can be obtained by a conventional separation method, for example, an optically active acid
(例、 カンファースルホン酸，酒石酸， ジベンゾィル酒石酸など：）、 光  (Eg, camphorsulfonic acid, tartaric acid, dibenzoyltartaric acid, etc.), light
'学活性塩基〔例 シンコニン ， シンコニジン ， キニーネ '， キニジン ， α  'Chemically active base [eg cinchonine, cinchonidine, quinine', quinidine, α
一メ チルベンジルァ ミ ン ， デヒ ドロアビエチルァ ミ ンなど との塩を生 成させる方法や、 各種のクロマトグラフィ ー ，分別再結晶などの分離手 段によって、 それぞれの異性体に分離することもできる。  It can also be separated into the respective isomers by a method of producing a salt with 1-methylbenzylamine, dehydroabiethylamine, or the like, or by various separation methods such as chromatography and fractional recrystallization.
本発明化合物すなわち式（ I )で示される縮合 7員璟化合物およびそ の塩は、 動物とりわけ哺乳動物（例、 ヒ ト， ィ ヌ， ネコ， ゥサギ， モル モッ ト， ラッ ト ）に対してアンジォテンシン変換酵素抑制作用、 ブラジ キニン分解酵素（キニナ一ゼ）抑制作用などを示し、 たとえば高血圧症， 高血圧に起因する心臓病、 脳卒中などの循環障害疾患の診断、 予防ま たは治療剤として有用である。 本発明化合物は低毒性で経口投与でも吸 収がよく、 持続性にすぐれ、 かつ安定性にもすぐれているので、 上記の 医薬として用いる場合、 それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される 担体、 賦形剤、 希釈剤と混合し、 粉末、 顆粒、 錠剤、 カプセル剤、 注射 剤などの医薬組成物として経口的または非経口的に安全に投与すること ができる。 投与量は対象疾患の状態、 投与ルートによっても異なる力  The compound of the present invention, ie, the condensed 7-membered compound represented by the formula (I) and a salt thereof are useful for animals, particularly mammals (eg, humans, dogs, cats, rabbits, guinea pigs, rats). It has an inhibitory effect on ottensin converting enzyme and an inhibitory effect on bradykinin degrading enzyme (kininase), and is useful as a diagnostic, prophylactic or therapeutic agent for circulatory disorders such as hypertension, heart disease and stroke caused by hypertension. It is. Since the compound of the present invention has low toxicity, has good absorption even when administered orally, has excellent durability, and has excellent stability, when used as the above-mentioned medicament, it can be used as such or an appropriate pharmacologically acceptable carrier. It can be safely orally or parenterally administered as a pharmaceutical composition such as powder, granules, tablets, capsules and injections by mixing with excipients and diluents. The dosage depends on the condition of the target disease and the administration route.
たとえば腎性または本態性高血圧症の治療の目的で成人患者に投与す 3 場合、 経口投与では通常 1回量'約 0. 0 2〜2 0 w / ¾程度、 とりわけ約  For example, when administered to adult patients for the treatment of renal or essential hypertension3, oral administration usually takes a single dose of about 0.02 to 20 w / ¾, especially about
^換え . :- , -2 L_ Instead ^: -., -2 L_
、、:'4'- ν/ΓΡο , 0.0 2〜3 ffl /¾程度、 特に約 0.0 4〜 0.8 程度が、 静注投与で は 1回量約 0.0 0 2〜 1 程度、 特に 0.0 2〜 0.2 w Z 1¾程度が好 ましく、 これらの服用量を症状に応じて 1 日約 1〜5回程度、 とりわけ 約 1〜3回程度、 特に 1〜2回程度投与するのが望ましい。 ,, : '4'- ν / ΓΡο, About 0.02 to 3 ffl / ¾, especially about 0.04 to 0.8, for intravenous administration, a single dose is about 0.02 to 1 and especially about 0.02 to 0.2 wZ 1¾ is preferred. It is desirable to administer the dose about 1 to 5 times a day, especially about 1 to 3 times, especially about 1 to 2 times a day depending on the symptoms.
本発明の原料化合物（ JI )， ( I ) , ( V ) , ( ^1 )ぉょび（ 1 )は たとえば次の反応式で示される方法によって容易に製造することができ る。  The starting compounds (JI), (I), (V), (^ 1) and (1) of the present invention can be easily produced, for example, by a method represented by the following reaction formula.
HO-CH 〔 oc HO-CH 〔oc
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0001
( ΊΆ ) a)  (ΊΆ) a)
(XYI)(XYI)
Figure imgf000038_0002
Figure imgf000038_0002
( ffl )  (ffl)
Figure imgf000038_0003
)
Figure imgf000038_0003
)
^換え
Figure imgf000039_0001
^ Change
Figure imgf000039_0001
( ΠΥ ) COOR3 ( Vffl )(ΠΥ) COOR 3 (Vffl)
Figure imgf000039_0002
Figure imgf000039_0002
DEPCDEPC
CXW) ( VIII ) CXW) (VIII)
Figure imgf000039_0003
Figure imgf000039_0003
XXI J ( V )  XXI J (V)
R-CHO(XXYIlI),HCN
Figure imgf000039_0004
上記反応式中、 Bocは tert —ブ十キジカルボニルを、 DEPC.はシ ァノ リ ン酸ジヱチルを示し、 他の記号は前記と同意義である。 R-CHO (XXYIlI), HCN
Figure imgf000039_0004
In the above reaction formula, Boc represents tert-butoxydicarbonyl, DEPC. Represents dityl thiophosphate, and other symbols are as defined above.
上記反応式で示される化合物（ II )の製造法について、 さらに詳しく 説明すると、 化合物（； M )を原料化合物として、 N， N—ジメ チルホル  The method for producing the compound (II) represented by the above reaction formula will be described in more detail. The compound (; M) is used as a starting compound and N, N-dimethylformyl is used.
- ' . . ' 差換え ムアミ ドなどの極性溶媒中で 2当量の水素化ナト リゥムで処理したのち、 化合物（ in )を反応させることによ-り化合物（通）を得る。 -'..' Replacement After treatment with 2 equivalents of sodium hydride in a polar solvent such as muamide, the compound (in) is obtained by reacting the compound (in).
(XI)→ OK )の反応は二ト口基のアミノ基への還元反応であり、 通 常の公知の還元方法を用いることができる。 すなわち還元方法としては たとえばパラジウム一炭素， 硫酸バリ ウムを担体とするパラジウム， サ ルフアイデイ ドパラジウム， ラネーニッケル， 白金などを触媒とする接 触還元、 あるいは亜鉛， スズ， 塩化第一スズ， 鉄などによる金属と酸あ るいはアルカ リによる還元反応などが用いられる。 かく して得られた化 合物（XK )の化合物（XX )への脱水閉環反応は通常公知の脱水縮合剤の 存在下に有利に行なうことができる。 このような脱水縮合剤としてはた とえばジシクロへキシルカルボジィ ミ ド， カルボ二ルジィ ミダゾ一ル， シァノ リ ン酸ジェチルなどがあげられる。 溶媒としては、 たとえばジォ キサン， 塩化メ チ-レン， ァセ トニ ト リノレ， , N—ジメ チルホルムアミ ド， テ ト ラ ヒ ドロフラ ンなどが用いられ、 通常一.1 0〜十 1 0 .0て程度 の温度範囲で反応が行なわれる。 この際反応を有利に進行させる目的で、 ト リ ェチルアミ ンゃピリ ジンなどの塩基を触媒として反応液中に添加す ることもできる。 化合物（XX ) と （ IX )との縮合反応による化合物 (XXI) の製造は通常、 水素化ナト リゥム， 炭酸力リゥムなどの脱塩剤の存在下 に N， N—ジメ チルホルムアミ .ド， ジメ チルスルホキシ ド， ァセ トニ ト リルなどの溶媒中で— 1 0〜+ 1 0 0。(：程度の温度範囲で縮合させるこ とにより行なうことができる。. 次いで、 （EI )→ ( II )の反応は一 1 0 〜十 1 0 0て程度の温度範囲で酢酸ェチルなどの溶媒中、 化合物（ΧΧΓ) を塩化水素で処理することにより進行させることができる。  The reaction of (XI) → OK) is a reduction reaction of the amino group to the amino group, and a commonly known reduction method can be used. That is, as a reduction method, for example, contact reduction using a catalyst such as palladium-carbon, palladium using barium sulfate as a carrier, sulfuride palladium, Raney nickel, platinum or the like, or a metal using zinc, tin, stannous chloride, iron or the like A reduction reaction with acid or alkali is used. The dehydration ring-closing reaction of the compound (XX) thus obtained to the compound (XX) can be advantageously carried out usually in the presence of a known dehydration condensing agent. Examples of such a dehydrating condensing agent include dicyclohexylcarbodiimide, carboxymidazole, and getyl cyanophosphate. As the solvent, for example, dioxane, methylene chloride, acetonitrinole, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran and the like are used. The reaction takes place in a temperature range of about At this time, a base such as triethylamine-pyridine can be added to the reaction solution as a catalyst for the purpose of allowing the reaction to proceed advantageously. The production of compound (XXI) by the condensation reaction of compound (XX) and (IX) is usually carried out in the presence of a desalinating agent such as sodium hydride, carbonated lime, etc., in the presence of N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxyl. -10 to + 100 in a solvent such as de, acetonitrile. (: Condensation in a temperature range of about. Then, the reaction of (EI) → (II) can be carried out in a solvent such as ethyl acetate in a temperature range of about 110 to 110 ° C. The treatment can be carried out by treating compound (ΧΧΓ) with hydrogen chloride.
また、 化合物（ IV )の製造法において、 （ ）→ (XXII)の反応は 03) — (. I )の反応と周 な反応によって進めることができる。 化合物 0X '- Λ ' ( Ο ΡΙ と （ m )をシァノ水素化ホウ素ナ '卜 リゥムなどの金属水素化合物の存在 下で縮合させて化合物（XM)を製造-し、 化合物（ffl)を通常の二ト口基 のァミノ基への還元反応、 次いで（ IX )との縮合反応に付すことにより、 化合物（ w )を製造することができる。 Further, in the production method of compound (IV), the reaction of () → (XXII) can proceed by the reaction of 03)-(. I) and the surrounding reaction. Compound 0X '-Λ' (Ο ΡΙ And (m) are condensed in the presence of a metal hydride such as sodium cyanoborohydride to produce a compound (XM), and then the compound (ffl) is converted to a normal amino group of the amino group. The compound (w) can be produced by subjecting it to a reduction reaction and then to a condensation reaction with (IX).
化合物（ V )の製造法において、 化合物（XOT)は化合物（ JI )に自体 公知のアミノ酸のアミノ基保護反応を付すことによって製造することが できる。 化合物（X ) と （ VII )の反応は適当な溶媒中、 両者を一 2 ο〜 + 1 5 0て程度の温度範囲に保つことによって進行する。 この際、 反応 速度促進の目的で脱酸剤としてたとえば炭酸力リゥム， 水酸化ナト リゥ ム， 炭酸水素ナ ト リ ウム， ピリ ジン， ト リェチルァミ ンなどの塩基を反 応系中に共存させてもよい。 .  In the production method of compound (V), compound (XOT) can be produced by subjecting compound (JI) to a per se known amino acid amino group protection reaction. The reaction between compound (X) and (VII) proceeds in a suitable solvent by keeping both in a temperature range of about 120 ° to 150 °. At this time, for the purpose of accelerating the reaction rate, a base such as sodium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydrogencarbonate, pyridine and triethylamine may be coexisted in the reaction system as a deoxidizing agent. Good. .
化合物（ VI )の製造法においては化合物（ H ) , (XM)およびシアン 化水素を原料化合物として、 公知のス ト レッ カー （ Strecker )反応に準 じて化合物（ VI：) .を製造することができる。  In the production method of compound (VI), compound (VI :) is produced from compound (H), (XM) and hydrogen cyanide as starting compounds according to a known Strecker reaction. Can be.
化合物（VDI )の製造法において、 （Π )→ (ΠΥ)の反応は（XXI)→ ( i )の反応と同様な反応で進めることができる。 化合物（XXV) と化合 物（ ID )を、 化合物（XXII) と化合物（ ID )の反応と同様な反応に付すこ とによって化合物（VII )を製造することができる。 また化合物（.VH )は、 化合物（OT)を（XK )→ (XX )の反応と同様な反応に付すことにより製 造すること できる。  In the method for producing the compound (VDI), the reaction of (Π) → (ΠΥ) can proceed by the same reaction as the reaction of (XXI) → (i). Compound (VII) can be produced by subjecting compound (XXV) and compound (ID) to a reaction similar to the reaction between compound (XXII) and compound (ID). Compound (.VH) can be produced by subjecting compound (OT) to a reaction similar to the reaction of (XK) → (XX).
化合物〔 II )は〔 ¾ I —〔 Π )の反応の他に、 たとえば次に示す反 応式に従って製造することもできる。  Compound [II] can also be produced, for example, according to the following reaction formula, in addition to the reaction of [II- [II]].
Figure imgf000041_0001
R
Figure imgf000041_0001
R
Z-C£  Z-C £
ラ NH-Z  La NH-Z
R ！ H ヽ、0  R! H ヽ, 0
cxxx  cxxx
Figure imgf000042_0001
Y Π 上記式中、 各記号は前記と同意義である。 - XX;― C XXIX Jの反応は XXI → Π の反応の同様にして行 うことができ、 また〔XXIX)― XX の反応は（ — X の 反応と同様にして行うことができる。 .
Figure imgf000042_0001
Y 中 In the above formula, each symbol is as defined above. -XX;-C XXIX The reaction of J can be carried out in the same manner as the reaction of XXI → 、, and the reaction of [XXIX)-XX can be carried out in the same manner as the reaction of (-X.
ィ匕合物 リは化合物〔XX5 と IX を、 化合物〔 x)と lXj の反応と同様な反応に付すこと（二より製造することができる。  The compound [XX5 and IX is subjected to the same reaction as the reaction of the compound [x) with lXj (the compound can be produced from the above.
化合物 )は化合物 Πリを、 V >— ( I ) .の反応と同様な条件 下の加水分解反応あるいは接触還元反応に付すことにより製造すること ができる。  Compound) can be produced by subjecting the compound to a hydrolysis reaction or a catalytic reduction reaction under the same conditions as in the reaction of V> — (I).
本発明は、 顕著な作用を有する新規化合物〔 I ：)の合成中間体として、 工業的に有利な化合物〔 π をも提供するものである。  The present invention also provides an industrially advantageous compound [π] as a synthetic intermediate for a novel compound [I :) having a remarkable effect.
化合物 (： I )の製造に使用される、 式 )および〔 中、 R4 力 s 複素脂環基で置換されたアルキル基である化合物はたとえば次の反応式 で示される方法によって容易に製造することができる。 The compound represented by the formula) and [where R 4 is an alkyl group substituted with a heterocycloaliphatic group, which is used for the production of the compound (: I), can be easily produced, for example, by the method shown in the following reaction formula. be able to.
' COOR3 '' COOR 3
COOR3 . II ) ' COOR 3. II) '
• R4 -COOR3' >• R 4 -COOR 3 '>
XXI ) 差換 XXI) Replacement
, R4一 C一 C一 0 - R3 "- E4一 CH— COOR 3"—— > , R 4 C 1 C 1 0-R 3 "-E 4 CH-COOR 3 "-->
II II  II II
O 0 OH  O 0 OH
I C XXXI；  I C XXXI;
R4一 CH - COO R3"— R4一 CH - COOR3 R 4 CH-COO R 3 "— R 4 CH-COOR 3
Wa wa W a w a
上記反応式中、 R3'および R3"はそれぞれ低級アルキルまたはァラル キルを示し、 他の記号は前記と同意義である。 In the above reaction formula, R 3 ′ and R 3 ″ each represent lower alkyl or aralkyl, and other symbols are as defined above.
化合物 は化合物（ XXX I と ΧΧΧΠ Jをたとえばナト リウムェ トキシドなどの塩基の存在下に縮合させた後、 含水ジメチルスルホキシド ド中、 塩化リチウムなどの存在下で加熱することにより製造することが できる。 化合物 は化合物〔孤'）を自体公知の還元反応に付して得 られるィヒ合物〔XXXII； ^自体公知のハロゲン化反応またはスルホ二ノレ 化反応に付すことによって製造することができる。  The compound can be produced by condensing compound (XXXI and ΧΧΧΠJ in the presence of a base such as sodium ethoxide, and then heating in aqueous dimethyl sulfoxide in the presence of lithium chloride. Can be produced by subjecting a compound [rho ') to a known reduction reaction [XXXII; ^ per se known halogenation or sulfonolelation reaction.
該反応の原料化合物〔XXX I：) はたとえば式  The starting compound [XXX I:] for the reaction is, for example, of the formula
R4' - A'一 CH— COO R 3， (. XXXIV ) R 4 '-A' one CH—COO R 3, (. XXXIV)
W f  W f
〔式中、 R4'は複素脂環基を、 Wf はハロゲンを示し、 Α，·は A，一 CH2 として Aを示し、 R3 は前記と同意義〕で表わされる化合物を自体公 の還元反応に付すことによって容易に製造することができる。 [Wherein, R 4 ′ represents a heteroalicyclic group, W f represents a halogen, Α, · represents A, A represents a CH 2 , and R 3 has the same meaning as above.] By subjecting it to a reduction reaction of
R¾ 中に反応に影響を及ぼす恐れのある基を齊する化合物を使用する 場合、 該基をたとえば低級（C T 5 〕 アルカノ ィ ル（例、 ァセチル ） , ベンゾ.ィ ル，フェニル低級 c^— 4 アルコキシ力ルポニル 例、 ベン -ジルォキシカルボニル J ,低級（ c i— 4 アルコキシカルボニル c例、 え OMpiWhen the compound of the group which affect the reaction in R ¾ to Hitoshi, a base such as lower (C T 5] alkanol I le (eg, Asechiru), benzo. I le, phenyl lower c ^ — 4- alkoxycarbonyl, eg, ben-dioxycarbonyl J, lower (ci- 4- alkoxycarbonyl, eg, OMpi
Λ/ . wrpo t e r t —ブトキンカルボニル ）などの保護基で保護して反応を行っても よい。 ' Wrpo The reaction may be performed with protection with a protecting group such as tert-butynecarbonyl). '
式〔I，〕 , 〔XXXI〕および w" 中、 R° が水素である化合物はそ れぞれ化合物 1， > ， および dつを自体公知の加水分解 応に付すことにより容易に製造することができる。  In the formulas [I,], [XXXI] and w ", compounds in which R ° is hydrogen can be easily prepared by subjecting compounds 1,> and d to hydrolysis reactions known per se. Can be.
上記の化合物 I )およびその中間体の製造法において、 反応に用い る化合物は反応に支障のない限り、 たとえば塩酸塩，臭化水素酸塩，硫 酸塩，硝酸塩，燐酸塩などの無機酸塩、 たとえば酢酸塩，酒石酸塩， ク . ェン酸塩， フマール酸塩， マ レイン酸塩， トルエンスルホン酸塩， メタ ンスルホン酸塩などの有機酸塩、 たとえばナト リ ウム塩， カ リ ウム塩， カルシウム塩， アルミニウム塩などの金属塩、 たとえばト リェチルアミ ン塩， グァニジン塩， アンモニゥム塩， ヒ ドラジン塩， キニーネ塩， シ ンコニン塩などの塩基との塩などの塩の形で用いられてもよい。 ― 発明を実施するための最良の形態 .  In the above process for producing compound I) and intermediates thereof, the compound used in the reaction may be an inorganic acid salt such as a hydrochloride, a hydrobromide, a sulfate, a nitrate or a phosphate, as long as the reaction is not hindered. For example, organic acid salts such as acetate, tartrate, citrate, fumarate, maleate, toluenesulfonate, methansulfonate, for example, sodium salt, potassium salt, and the like. Metal salts such as calcium salts and aluminum salts may be used in the form of salts such as salts with bases such as triethylamine salt, guanidine salt, ammonium salt, hydrazine salt, quinine salt and cinchonine salt. -Best mode for carrying out the invention.
OMPI OMPI
差換え 実施例 1 . ·Replacement Example 1
6 0 ^水素 1'匕ナト リ ウ ム （油性）—1 0. 1 を N， N—ジメ チルホルム アミ ド 2 0 ) に懸濁させ-, 0。Cで窒素気流中かきまぜながら Bo c - L —セ リ ン 2 5 9 ¾ Ν , N -ジメ チルホルムアミ ド 1 0 /^溶液を滴下する。 水素の発生が止むまで 0 °Cでかきまぜた後、 0 -フル才ロニ ト ロべンゼ ン 1 9 を滴下する。 室温で 4痏間かきまぜた後、 希塩酸を舍む氷水中 に加え酢酸ェチルで抽出する。 有機層を水洗、 乾燥後減圧下に溶媒を留 去し、 得られる残留物をシ リ カゲルカ ラ ムク ロマ ト グラ フ ィ ― （ へキサ ン—酢酸ェチル-- ·= 1 ： 1 )で精製し、 0— ( 0—二トロフ ヱニル ）一 B oc— L—セ リ ンの無色油状物 3 0 ^を得る。 60 ^ Hydrogen 1 'danidium (oil-based) -10.1 suspended in N, N-dimethylformamide 20)-, 0. While stirring in a nitrogen stream with C, add a solution of Boc-L-serine 25 9 ¾ N, N-dimethylformamide 10 / ^ dropwise. Stir at 0 ° C until hydrogen generation stops, then add 0-full-year Lonitrobenzen 19 dropwise. After stirring at room temperature for 4 痏, dilute hydrochloric acid is added to ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water, dried, and then the solvent is distilled off under reduced pressure. The obtained residue is purified by silica gel chromatography (Hexane-Ethyl acetate- 1: 1). A colorless oil 30 ^ of 0- (0-ditrophenyl) -Boc-L-serine is obtained.
実施例 2 . Example 2.
実施例 1で得られた 0 — ( 0 —ニ ト ロ フ エニル ） — Boc—L —セ リ ン 3 0 ^をメ タノ ール 5 0 0 M に溶解し、 1 0 %パラ ジウ ム 一炭素 1 ^を 触媒として常温常圧 F水素気流中で接触還元する。 触媒を ί戸去し、 液 . を減圧濃縮し、 得られる残留物を酢酸ェチノレから再結晶すると υ— ( 0 一アミノ フ ヱ二,'レ ） — Boc— L —セ リ ンの無色結晶 2 3 を得る。 融点 9 0 - 9 1 °C  0 — (0 — nitrophenyl) — Boc—L — Serine 30 ^ obtained in Example 1 was dissolved in methanol 500 M, and 10% palladium-carbon was dissolved. Catalytic reduction in a hydrogen stream at room temperature and normal pressure using 1 ^ as a catalyst. The catalyst is removed, the solution is concentrated under reduced pressure, and the residue obtained is recrystallized from ethyl acetate. The colorless crystals of υ— (0-aminophenyl, ') —Boc—L—Serine 2 Get 3 Melting point 90-91 ° C
元素分析値 C 4 H 2 Q N 2 0 5として As Elemental analysis C 4 H 2 Q N 2 0 5
計算値： C 5 6. 7 5 ； H 6. 8 0 ； N 9. 4 5 実測値： C 5 6. 4 8 ； H 6. 8 2 ； N 9. 4 3 . 実施例 3  Calculated value: C5.67; H6.80; N9.45 Actual value: C5.648; H6.82; N9.43.
実施例 2で得た 0 — ( 0—ア ミノ フェニノレ ） — Bo c— L —セ リ ン  0 — (0—amino phenylinole) obtained in Example 2 — Bo c — L — Serine
2 1. 4 ^を N , N —ジメ チノレホルムア ミ ド 1 2 0 に溶解し、 氷冷下か きまぜながら、 シア ノ リ ン酸ジヱチル 1 4 を滴下する。 1 0分聞かき 混ぜた後ト リ ェチルァ ミ ン 7 を滴下する。 室温で 1時間かきまぜた後 . 21.4 ^ is dissolved in N, N-dimethinoleformamide 120, and while stirring under ice-cooling, diethyl cyanophosphate 14 is added dropwise. After listening for 10 minutes, add triethylamine 7 dropwise. After stirring for 1 hour at room temperature.
ΟΜΡΙ  ΟΜΡΙ
差換え く WIPO— 氷水中に加え、 析出物を ί戸取し、 水洗、 乾燥後酢酸ェチル -へキサンか' ら再結晶し、 3 ( S )— t e r t -ブト キシカ レポニルァ ミ ノ — 2 , 3 , 4 , 5—テ トラ ヒ ドロ ー 1 , 5—ベ ンゾォキサゼピン一 4一才ンの無色 板状晶 1 2.3 Sを得る。 融点 2 0 2 — 2 0 3 nC WIPO— The precipitate is added to ice water, the precipitate is washed, dried, recrystallized from ethyl acetate-hexane, and 3 (S) -tert-butoxyca reponylamino — 2,3,4,5— Tetrahydro 1,5-benzoxazepine 14 1-year-old colorless plate crystals 12.3S are obtained. Melting point 2 0 2 — 2 0 3 n C
I 〕 2 ·'フー 1 9 5° ( c = 0.9 , メ タノ ール中） I] 2 · 'Foo 195 ° (c = 0.9, in methanol)
元素分析値 C i 8N 204として As Elemental analysis C i 8 N 2 0 4
計算値： C ' 6 0.4 2 ； H 6.5 2 ； N 1 0.0 7  Calculated value: C'60.42; H6.52; N10.07
実測値： C 6 0.6 9 ； H 6.7 1 ； N 9.9 9 実施例 4 ·  Measured value: C 6 0.69; H 6.7 1; N 9.99 Example 4
.3 ( S )— t e r t —ブ ト キシカルボ二ルァ ミ ノ 一 2 , 3 , 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロ ー 1 , 5—べンゾ才キサゼビン — 4—オン 1 2.3 ^を N , N 一ジメチルホルムア ミ ド 1 5 0 π に溶解し、 ク 口ル酢 i變べンジルエステ ル 8.7 ^ , 無水炭酸力リウム 8.7 およびョゥ化カリ ウム 1 ^を加えて、 室温で 1 5時間かきまぜる。 反応液を氷水に加え、 析出物を i戸取し、 水 洗， 乾燥後酢酸ヱチル—へキサ'ンから再結晶し、 3 ( S ) — tert —ブ 卜 キシカルボ二,'レア ミ ノ 一 4一才キソ 一 2 , 3 , 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロ 一 1 , 5—ベンゾ才キサゼ ビン一 5—醉俊 ベンジノレエステノレの無色プ リズム晶 1 1.7 ^を得る。 融点 1 2 2— 1 2 4。C  .3 (S) -tert-butoxycarbonylamino2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazebine 4--4-one 12.3 ^ N, N Dissolve in 1-dimethylformamide 150π, add vinegar vinegar i-change benzyl ester 8.7 ^, anhydrous potassium carbonate 8.7 ^ and potassium iodide 1 ^, and stir at room temperature for 15 hours. The reaction solution was added to ice water, and the precipitate was taken out from the flask, washed with water, dried, and recrystallized from ethyl acetate-hexane, to give 3 (S) -tert-butoxycarbonitrile. 1,2,3,4,5—Tetrahydro 1,1,5—Benzoxoxazebin 1—5—Drunken To obtain 11.7 ^ colorless prism of benzinoleestenore. Melting point 1 2 2—1 2 4. C
24  twenty four
L « 〕 — 1 8 0 ( c  L «] — 1 8 0 (c
D ， メタノ ール中）  D, in methanol)
元素分析値 C 2 3H2 6N206として Elemental analysis value C 2 3 H 2 6 N 2 0 6
計算値： C 6 4.7 8 ； H 6. -1 4 ； N 6.5 7  Calculated values: C 6 4.78; H 6.-14; N 6.5 7
実測値： C 6 4.6 5 ； H 6.2 1 ； N.6.6 9 ' 罢施例 5 ·  Measured value: C64.65; H6.21; N.6.69 '罢 Example 5 ·
3 ( S ) — t e r t —ブト キシカルボニノレア ミ ノ ー 4—ォキソ一 2 , 3 ， , 5 —テ ト ラ ヒ ドロ - 1 ， 5 —ベンゾ才キサゼピン一 5—酢酸べン 3 (S) — t e r t — butoxycarboninorea mino 4-oxo-1,2,3,, 5 —tetrahydro-1,5 —benzoxazepine-5-benzoate
OMPI  OMPI
差換え ジル xステル 7.6 9に塩化水素―酢酸ヱチル溶液（ 5 N ) 3 0 を加え'、 室温で 3時間放置する。 反応液を減圧濃縮し、 残留物を酢酸ェチルと'ェ -テノレの混液から結晶化させると、 3 ( S )—アミ ノー 4 -ォキソ一 2 ， 3， 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロー 1 , 5 —べンゾ才キサゼピン一 5 —酢酸 ， ベンジルヱステル .塩酸塩 S.2 が無色の粉末晶として得られる。 融 点 1 6 9— 1 7 2。C Replacement Add hydrogen chloride-ethyl acetate solution (5N) 30 to Jill x ster 7.69, and leave at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was crystallized from a mixture of ethyl acetate and 'e-tenol, to give 3 (S) -amino 4-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro 1 , 5-Benzo-aged xazepine-1-5-acetic acid, benzyl diester. Hydrochloride S.2 is obtained as colorless powder crystals. Melting point 1 6 9— 1 7 2. C
元素分析値 C i 8 204. HC 1 として Elemental analysis value C i 8 2 0 4. As HC 1
計算値 ·· C 5 9.5 9 ； H 5.2 8 ； N 7.7 2 実測値： C 5 9.0 9 ; H 5.1 2 ; N 7.5 5  Calculated value ··· C59.59; H5.28; N7.72 Observed value: C59.09; H5.12; N7.55
α 3 _ 2 0 2 ( c = 0.6 , メ タノ一ル中 ） 芙施例 6 - ナ ト リ ウム 4.5 ^をエタノ ール 1 0 0 /^に溶解し、 4—ェチルへキサ ン酸ェチルエステ/レ 2 7.8 ^とし ゆ う酸ジェチル 2 8 を加え、 およそ 7 (TCで 4 0分間減圧留去し、 低沸点部分を除く。 冷後、 得られた褐 の飴状物に水 5 0 0 と石油ェ—テル 3 0 0 ^を加えてよく振りまぜる： 水層を分離し、 石油ェ一テル層を 1 N水酸化ナ ト リ ウ ム水 5 0 で 2 回抽出する。 水部分を合わせて濃塩酸て弱酸性とし、 酢酸ヱチ /'レ 2 0 0 で 2回抽出する。 抽出液を無水硫酸マグネシゥム上で乾燥させた後、 減圧留去する。 得られた油状物に 1 0 ^含水ジメチルスルホキシド 110 と食塩 1 0 を加えて、 1 6 (TCで 2.5時間かくはんする。 反応、液に 冷後、 水 5 0 0 を加えて酢酸ェチル 3 0 0 で抽出し、 抽出液を水洗 後、 無水^酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去する。 得られた褐色の油 ：伏物を減圧蒸留すると、 'ェチル 5 -ェチル— 2 —才キソヘプタノエ— ト 1 6.4 ^が淡黄色油状物として得られる。 ' α 3 _ 2 0 2 (c = 0 .6, in main Tano Ichiru)芙施Example 6 - naphthalocyanine- Application Benefits um 4.5 ^ dissolved in 1 0 0 / ^ ethanol, hexa phosphate to 4- Echiru 27.8 ^ and ethyl ethyl oxalate were added to the mixture, and the mixture was distilled under reduced pressure at about 7 (TC for 40 minutes to remove the low boiling point. After cooling, the brown candy obtained was added with 50% water. Add 0 and petroleum ether 3 0 0 ^ and shake well: Separate the aqueous layer and extract the petroleum ether layer twice with 1 N sodium hydroxide solution 50. The combined solution was made weakly acidic with concentrated hydrochloric acid, and extracted twice with acetic acid / diethyl acetate.The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, and evaporated under reduced pressure. ^ Add hydrated dimethyl sulfoxide 110 and sodium chloride 10 and stir for 16 (2.5 hours with TC. After cooling the reaction and liquid, add water 500 and extract with ethyl acetate 300 and wash the extract with water Later, anhydrous ^ . Dried over magnesium and evaporated under reduced pressure resulting brown oil: When the saphenous was distilled under reduced pressure, 'Echiru 5 - Echiru - 2 - old Kisoheputanoe - sheet 1 6.4 ^ as a pale yellow oil.'
沸点 8 3 — 8 8。C ( 2 OT" 1¾ )  Boiling point 8 3 — 8 8. C (2 OT "1¾)
O PI  O PI
差換え i?o Replacement i? O
' mo 実施例 7 - 1 2 表 1に示すカルボン酸ェチルエステルを原料化合物として実施例 6と 同様な反応を行なうと、 それぞれ対応する α —ケ トヱステル体が得られ る 'mo Example 7-1 2 When the same reaction as in Example 6 was carried out using the ethyl carboxylate shown in Table 1 as a starting compound, corresponding α-ketoesters were obtained.
表 1  table 1
米 5 Rice 5
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000048_0001
塩化リチウムを用いて脱ェトキシカ . 'レポニル化反応を行う  Perform deethoxylation using lithium chloride.
O PI 実施例 1 3 ' 実施例 3で得た 3 ( S. )— t e r t -ブトキシカルボニルアミ ノー 2 , 3， 4， 5 —テ ト ラ ヒ ドロー 1， 5—べンゾ才キサゼピン一 4一オン 5 ^を 5N塩化水素酢酸ヱチル溶液 3 Offl に溶解し、 室温で 3時間放置す る。 析出した結晶を i 取すると 3 ( S ) -アミノー 2 3 , 4 , 5—テ ト ラヒ ドロ— 1 , 5—ベンゾ才キサゼピン一 4—才ン .塩酸塩 3.8 ^力'； 無色針状晶として得られる。 ' O PI Example 1 3 ′ 3 (S.) — Tert-butoxycarbonylamino 2,2,3,4,5—tetrahydrox 1,5—benzoxazepine obtained in Example 3 4-oneone 5 Dissolve ^ in 5N hydrogen chloride acetate solution 3 Offl and leave at room temperature for 3 hours. When the precipitated crystals are taken out, 3 (S) -amino-23,4,5-tetrahydro-1,5, benzobenzoxazepine-14-hydrochloride 3.8 ^ force '; as colorless needles can get. '
融点 2 3 0 - 2 4 (TC (分解） ，  Melting point 230-24 (TC (decomposition),
元素分析値 C 9Hi QN 202, HC 1として Elemental analysis C 9 Hi QN 2 0 2 , HC 1
計算;直： C 5 0.3 6 ; H 5.1 7 ; N l 3.0 5  Calculation; straight: C50.36; H5.17; Nl3.05
実測値： C 5 0.3 0 ； H 5.1 8 ; N 1 3.0 2 Obtained value: C50.30; H5.18 ; N13.02
〔 〕 D一 2 7 7' ( c = 0.4 メタノ ール中）  [] D-27 7 '(c = 0.4 in methanol)
実施例 1 4 ·  Example 14
実施例 1 3で得た 3 ( S ) -ァミ ノ— 2 , 3 ， 4 , 5 —テ ト ラヒ ドロ - 1 , 5—ベンゾ才キサゼピン— 4—オン '塩酸塩 1.5 を酢酸ヱチル 1 0 Q ?i£, 水 5 0 と炭酸力リ ゥムの混液に加え、 氷冷下かきまぜなが ら、 塩化べンジル才キシカルボ二ル 1.5 ^を滴下する。 1時間かきまぜ た後、 酢酸ヱチル層を分？！し、 水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 ' - 減圧留去する。 残留物にェチルエ -テルを加えて析出する結晶を' 取す. ると、 3 ( S ) —ベ ンジルォキシカルボ二,'レア ミ ノ ー 2 , 3 , 4 5— テ ト ラヒ ドロ一 1 , 5—ベンゾ才キサゼピン一 4—オン 2 が得られる。 酢酸ェチルとェ―テルの混液から再詰晶すると無色針状晶となる u 融点 1 5 7— 1 5 9 °C 3 (S) -Amino-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepin-4-4-one obtained in Example 13-3 Add i?, water 50 and carbon dioxide mixed solution, and add 1.5 ^ benzyl benzyl carbonate with stirring under ice-cooling. After stirring for 1 hour, separate the methyl acetate layer? ! Then, wash with water, dry over anhydrous magnesium sulfate, and distill off under reduced pressure. Ethyl ether is added to the residue and the precipitated crystals are collected. 3 (S) -benzyloxycarbonyl, 'raremino 2,3,4 5—tetrahydro-1 , 5-benzo-aged oxazepine 1-4-one 2 is obtained. Refilled crystals from a mixture of ethyl acetate and ether become colorless needles. U Melting point 15 7— 1 5 9 ° C
元素分析値 C丄 7Ηι 6N 204として _ Elemental analysis value C 丄7 Ηι 6 N 2 0 4 _
計算値： C 6 5.3 8 ; Ή 5.1 '6 ； N 8.9 7 換え 実測値-： C 6 5.5 4 ； H 5.1 9 ； N 8.9 5 Calculated value: C 6 5.3 8; Ή 5.1 '6; N 8.9 7 Observed value: C 6 5.5 4; H 5.19; N 8.95
〔 a 〕 D— 1 7 5° ( c = 0.7 メタ ノ ル中）  [A] D—175 ° (c = 0.7 in methanol)
実施例 1 5  Example 15
実施例 1 4で得た 3 ( S ) —ベンジルォキシカルボニルァ ミ ノー 2 , 3 , 4 , 5 —テ ト ラヒ ドロ一 1， 5 —べンゾ才キサゼピン一 4一オン 1. 9 9を実施例 4と同様条件下でクロル酢酸 t e r t —ブチルエステル 1. 1 と反応させると、 3 ( S )一ベンジ /'レ'才キシカルボニルア ミ ノー 4The 3 (S) -benzyloxycarbonylamino obtained in Example 14 2,3,4,5—Tetrahydro-1,5—Venzo-aged xazepine 1.49 By reacting with chloroacetic acid tert-butyl ester 1.1 under the same conditions as in Example 4 , 3 (S) -benz //
• 一ォキソ一 2 , 3： 4 , 5 —テ トラ ヒ ドロー 1 , 5—ベンゾォキサゼピ - ジ— 5—酢酸 t e r t —プチ/レエステル 2.5 9が淡黄色油状物として得 • 2-oxo-1,2: 3,4,5—tetrahydro 1,5—benzoxazepi-di- 5 —acetic acid tert—petit / ester 2.59 as a pale yellow oil
られる。  Can be
I R ^max^"1 ： 3350 (NH ) ; 1730, 1 680 ( c = 0 )。 IR ^ max ^ " 1 : 3350 (NH); 1730, 1680 (c = 0).
マススぺク トル (m/e ) ： 426 ( M十）  Mass vector (m / e): 426 (M10)
実施例 1 6 - 実施例 5で得た 3 ( S ) —ァミ ノ - 4—才キソ一 2 ' 3 , 5—テ ト ラヒ ドロー 1 , 5—べンゾ才キサゼピン一 5—酢酸 ベンジルエステ ル ·塩酸塩 2 ^をエタノール 3 0 に溶解し、 醉酸ナト リ ウム 0.4 5 ^ Example 16-3 (S) -amino-4-oxo-one 2'3,5-tetrahdro 1,5-benzo-xenazepine-5-acetate 5-acetate obtained in Example 5 Dissolve the sodium hydrochloride 2 ^ in ethanol 30 and add sodium sulphate 0.45 ^
， 酢酸 0.3 5 ^ , ェチル 2—才キソ一 4一フエ二ルブチレー ト 4.5 ^, Acetic acid 0.35 ^, ethyl 2-4-phenylbutyrate 4.5 ^
， モレキュラ ー シーブ 4 A 1 0 ^を加える。 この混液を室温で 3 0分間 かきまぜた後、 シァノ水素化ホゥ素ナト リ ゥム 0.3 4 ^のエタノール , Molecular sieve 4 Add A10 ^. This mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and then ethanol of sodium cyanoborohydride 0.34 ^ was added.
3 0 溶液を室温でかきまぜながら 3時間で滴下する。 さらにシァノ水 素化ホゥ素ナト リ ウム のエタノール 3 0 溶液を 1時間で滴下した 後、 反応液を減圧留去し、 残留物に水 1 0 と酢酸ヱチル 2 0 0∞を 加えて振りまぜる。 ΪΡ過して不溶物を除き、 酢酸ェチル層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 減圧留去する c 残留物にェチルエーテル 5 Qm と し ゅう酸 1 を加えて、 よぐ振りまぜた後、 石油エーテル 3 0 0 を加  The solution is added dropwise over 3 hours with stirring at room temperature. Further, a solution of sodium borohydride sodium in ethanol is added dropwise over 1 hour, then the reaction solution is distilled off under reduced pressure, and water 10 and diethyl acetate 200 are added to the residue and shaken. Filter to remove insolubles, dry the ethyl acetate layer with anhydrous magnesium sulfate, and evaporate under reduced pressure.c. Add ether 300
-差換え ( — OMPI えて 1夜放置する。 傾斜して溶液き を除き、 沈澱部分に水 5 と酢 酸ヱチル 3 0 0 を加え、 さらに過剰の炭酸水素ナト リゥムを加えて中 和する。 酢酸ェチル層を無水硫酸マグネ シウムで乾燥し、 減圧留去する と油状物が得られる。 本品をシリ カゲルカラムク ロマ トグラ フィ — （へ キサン ：酢酸ェチル = 5 ： ：！〜 2 ： 1 )で分離精製すると、 まず 3 (S) — 〔 1 ( R ) —エ ト キシカノレボ二ノレ一 3 — フ エ ニノレフ。口ピノレ 〕 ァ ミ ノ 一 4一ォキソ一.2 : 3 , 4 ·' 5—テ ト ラ ヒ ドロ — 1 , 5—ベンゾ才キサゼ ピン - 5—酢酸 ベンジ /'レエステ/ -レが油状物として得られる。 本品を石 油ェ—テル 1 0 とェ—テル 2 0 の混液に溶解し、 塩化水素-酢酸 ェチル溶液 ( 5 N ) を加えると、 塩酸塩 0.9 9が無色粉末として得 られる。 · -Replacement (— OMPI And leave it overnight. Decant to remove the solution, add water 5 and ethyl acetate 300 to the precipitate, and add excess sodium bicarbonate to neutralize. The ethyl acetate layer is dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure to obtain an oil. When this product is separated and purified by silica gel column chromatography— (hexane: ethyl acetate = 5 ::! To 2: 1), first, 3 (S) — [1 (R) —ethoxycanolebinon 3— Hue Ninolev. Mouth pinole) amino 1-oxo.2: 3,4'5'-tetrahydro- 1,5-benzo-aged oxazepine-5-acetate benzyl / leeste / -le as an oil can get. This product is dissolved in a mixture of petroleum ether 10 and ether 20 and a hydrogen chloride-ethyl acetate solution (5N) is added to give 0.99 hydrochloride as a colorless powder. ·
元素分析値 C a 0Hg 2 206 'HC 1として Elemental analysis value C a 0 Hg 2 2 0 6 'HC 1
計算値： C 6 5.1 5 ； H 6.0 1 ； N 5.0 7  Calculated values: C65.15; H6.01; N5.07
実測値： C 6 4.6 5 ： H 6.1 7 ； N 4.9 4  Obtained value: C64.65: H6.17; N4.94
〔 α 〕 2 D 4 — 86:— 9° ( c = 0.5 メタノール中） [Α] 2 D 4 — 86: — 9 ° (c = 0.5 in methanol)
つづいての分画として 3 ( S )— 〔 1 ( S ) —エトキシカルボニルー 3 —フ エニルプロ ピル〕 ァミ ノ 一 4一才キソ一 2 , 3 , 4 , 5—テ トラ ヒ ドロ — 1 ' 5 —ベンゾ才キサゼピン一 5—醉酸 ベ ン ジルエステノレ力、; 無色油状物として得られる。 本品も塩酸塩に導くと無色粉末 1.3 ヒナ る。  As the subsequent fractionation, 3 (S) — [1 (S) —ethoxycarbonyl-3—phenylpropyl] amino 1-year-old oxo-one 2,3,4,5—tetrahydro—1 ' 5-benzoxanazepine-5-benzoic acid benzoyl estenolate, obtained as a colorless oil. This product, when converted to the hydrochloride salt, has a colorless powder of 1.3 chicks.
素分析値 C 3。H3 2 N 206 'HC 1として Elemental analysis value C 3 . As H 3 2 N 2 0 6 ' HC 1
計算値： C—6'5..1 5 ； H 6.0 1 ； N 5.0 7  Calculated value: C-6'5..15; H6.01; N5.07
実測値： C 6 4.9 7 ; H 6.1 8 ; N 4.9 9 ' Found: C 6 4.97; H 6.18; N 4.99 '
〔 〕 ¾ D^ 一 62· 4。 （ c = 0.5 メタノ一ノ^†" ) [] ¾ D ^ 1 62.4. (C = 0.5 methano-1 ^ † ")
実施例 1 7 Example 17
≥換ん 実施例 1 6で得た 3 ( S ) —〔 1 ( R ) —エ ト キシカルボニル - 3— フ エ二，'レプロピル〕 ア ミ.ノ一 4—ォキ ソ一 2-， 3 , 4, 5—テ ト ラ ヒ ド ロー 1 , 5 —べンゾ才キサゼピン一 5 —酢酸 ベンジルエステル ·塩酸 塩 0.7 ^をエタノ ール 1 0 0 m に溶解し、 1 0 %パラジウム—炭素（ 50 含水.） 0.5 を触媒として常温、 常圧で接触還元反応を行なう。 水素 の吸収が停止した時点で触媒を 去し、 液を減圧留去する。 残留物に 石油エーテルを加えると 3 ( S ) — 〔 1 ( R )—ェ ト キ シカルボ二ノレ一≥Change 3 (S)-[1 (R) -ethoxycarbonyl-3-phen-2, 'lepropyl] amino 4- 4-oxo-1 2-, 3,4 obtained in Example 16 5-Tetrahydrido 1,5—Venzo-aged xazepine-1 5—Acetate benzyl ester · HCl 0.7 ^ is dissolved in 100 mL of ethanol, and 10% palladium-carbon (50 water-containing. Perform a catalytic reduction reaction at room temperature and pressure using 0.5 as a catalyst. When the absorption of hydrogen stops, the catalyst is removed and the solution is distilled off under reduced pressure. When petroleum ether is added to the residue, 3 (S)-[1 (R) -ethoxycarbonyl
3 —フエ二ノレプ口ピ./レ〕 ァ ミ ノ 一 4·—才キソ一 2 , 3， 4， 5 —テ ト ラ ヒドロ— 1 , 5 —べンゾ才キサゼピン一 5—酢酸 ·塩酸塩 0.5 3 ^が無 色の粉末として得られる。 3—Feninolep mouth / a) Amino 4- · 1-, 2,3,4,5 —Tetrahydro—1,5—Venzo-examined xazepine-5-acetic acid hydrochloride 0.5 3 ^ is obtained as a colorless powder.
元素分析値： C 2 3H 2 6 206 -HC 1 ·Η20として Elemental analysis: C 2 3 H 2 6 2 06 -HC 1 · Η 20
計算值： C 5 7.4 4 ； i 6.0 8 ； Ν 5.8 3.  Calculation 值: C57.44; i6.08; Ν5.83.
実測値： C 5 7.3 9 ; H5.9 7 ; N 5.7 4 ' Obtained: C57.39; H5.97; N5.74 '
) j^- 98.6° ( c = 0.6' メタノー/レ中）  ) j ^-98.6 ° (c = 0.6 'in methanol
実施例 1 8 . .... Example 18 ...
実施例 1 6で得た 3 ( S ) —〔 1 ( S ) -エ ト キシ力 /レポ二, 'レー 3— フ エ二ノレプロピノレ 〕 ァ ミ ノ 一 4 一才キソ ー 2 , 3 , 4 , 5 —テ ト ラ ヒ ド ロ ー 1， 5 —ベ ンゾ才キサゼピン - 5 —醉酸 ベンジノレエステル . 酸 塩 1. "を実施例 1 7と同様にして接触還元すると、 3 ( S ) —ひ（S ) —エ ト キシ力，'レボニノレー 3 —フ エ二 ,/レフ。ロピノレ 〕 ァ ミ ノ 一 4一才キソ ー 2 , 3， 4 , 5 —テ ト ラ ヒ ドロ ー 1 , 5—ベンゾ才キサゼピン一 5 —酢 酸 ·塩酸塩 0.8 ^が無色の粉末として得ら'れる。. .  3 (S) obtained in Example 16— [1 (S) -ethoxy power / reposoni, 'le 3-fenorepropinole] amino 1 4 1-year-old xo 2, 3, 4, 5—Tetrahydro 1,5—Benzoxazezepine-5—Sulfonic acid benzinoleate.Acid salt 1. “Catalyzed reduction” in the same manner as in Example 17 gives 3 (S) — HI (S) —Ethoxy power, 'Leboninole 3 – Hu エ / Lef, Lopinore] Amino 1 41-year-old Kiso 2, 3, 4, 5 — Tetra Hydro 1, 5 — Benzoylxazepine-1-5-acetic acid hydrochloride 0.8 ^ is obtained as a colorless powder.
元素分析値 C2 3Η2 6Ν 206 ·Η 1 · 1Ζ2Η20として As Elemental analysis C 2 3 Η 2 6 Ν 2 0 6 · Η 1 · 1Ζ2Η 2 0
|†算値： C 5 8.5 4 ;'Η 5.9 8 ； Ν 5.9 4 ' | Calculated value: C 5 8.5 4; 'Η 5.9 8; Ν 5.9 4'
9測 (直 : C 5 8.4 5 ; H 6.0 8 ; N 5.7 1 腹 4 9 measurements (direct: C58.45; H6.08; N5.71 belly Four
〔 α 〕 ^—69.9。 ( c = 0.6 メタノ一ノレ中）  [Α] ^-69.9. (c = 0.6 in methanol)
本品に水 1 を加え酢酸ェチ^ 5 で 3回抽出する。 抽出液を無 ' 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧留去し、 得られた油状物にヱチノレエ -テ を加えて静置する。 析出した結晶を 去し、 液に塩化水素酢酸 ヱチル溶液を滴下して析出した粉末を^取すると、 より光学純度の高い Add water 1 to the product and extract 3 times with ethyl acetate ^ 5. The extract is dried over anhydrous magnesium sulfate, and then distilled off under reduced pressure. The precipitated crystals are removed, and a solution of dimethyl acetate in hydrogen chloride is added dropwise to the solution.
3 ( S ) - C 1 ( S ) —エ ト キシカノレボ二，'レー 3—フ ヱニノレフ。ロピノレ〕 アミ ノ ー 4一ォキソ一 2 : 3 , 4 , 5—テ ト ラヒ ドロ ー 1 , 5—べンゾ 才キサゼピン— 5—酢酸 ·塩酸塩が得られる。 3 (S)-C 1 (S) —Ethoxycanolebin, 'Le 3-Peninolev. Lopinore] Amino 4-oxo-2 : 3,4,5-Tetrahydro-1,5-benzoxazepine-5-acetic acid hydrochloride is obtained.
[ α ¾ - 103° ( c— 0.5 メタノーノ冲）  [α ¾-103 ° (c- 0.5 Methanono offshore)
実施例 1 9 Example 19
実施例 1 7で得た 3 ( S )—じ 1 ( R )—エ ト キ シ力 /レポニノレ— 3— フ エ二ノレプロピル〕 ァ ミ ノ 一 4一ォキ ソ一 2 , 3， 4， 5—テ ト ラ ヒ ド ロ ー 1， 5 —ベンゾ才キサゼピン— 5—酢酸 '塩酸塩 0.1 5 ^をェタノ ―レ ΐ πβと 水酸化ナ ト リ ゥム水溶液 4. の混液に溶解し、 室温で 2 時間放置した後、 1 N塩酸を加えて弱竣性にする。 析出した粉末を 取 し、 乾燥後ヱタノ - 1 0^に溶解し、 不溶物を iF去する。 ^液を減圧 乾燥すると 3 ( S ) -'[ 1 ( R )—力 /レボキ シー 3—フ エ二,'レプロピ 〕 アミ ノ ー 4—才キソ一 2 , -3 , 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロ 一 1 , 5—ベンゾ 才キサゼピ.ン— 5—酢酸 0.0 3 ^が無色粉末として得られる。  3 (S) —Ji 1 (R) —Ethoxy force / Reponinole—3—Feninolepropyl] obtained in Example 17 Amino 1-41-oxo-2,3,4,5 —Tetrahydro 1,5 —Benzoxazeppine— 5—Acetic acid 'hydrochloride 0.15 ^ is dissolved in a mixture of ethanol レ πβ and aqueous sodium hydroxide solution 4. at room temperature. After leaving for 2 hours, add 1 N hydrochloric acid to make it weakly complete. The precipitated powder is collected, dried, dissolved in ethanol-10 ^, and the insoluble matter is removed by iF. ^ When the solution is dried under reduced pressure, 3 (S)-'[1 (R) -force / Reboxy 3-Fe2,' Repropi] amino 4- Lahydro-1,5-benzoxanazepine-5-acetic acid 0.03 ^ is obtained as a colorless powder.
元素分析 ί直 C2 ！ Η2 , 206 · 3/2 H20として ■ Elemental analysis ί straight C 2! As Η 2, 2 0 6 · 3/2 H 2 0 ■
計算 (直： C 5 9.2 9 ； H 5.9 2 ； N 6.59  Calculation (direct: C59.29; H5.92; N6.59
実測値： C 5 9.6 3 ； H 5.6 4 ； N 6.7 3  Found: C 5 9.6 3; H 5.6 4; N 6.7 3
L α ] ¾5 - 11 ° ( c=0.3 メタノ一ノレ中） L α] ¾ 5 - 11 ° ( in c = 0.3 methanol one Honoré)
実施例 2 0 ' 実施例 1 8で得た 3 ( S ) - ί 1 ( S )—エ ト キシ力 /レポ二 ,'レー 3— 差換え Example 2 0 '3 (S)-ί 1 (S) obtained in Example 18-ethoxy power / repo,' ray 3-substitution
ο. ο.
フ -ェニルプロピゾレ 〕 ァ ミ ノ 一 4 -才キ ソ - 2 , 3 , 4 , 5—テ トラヒ ド 口— 1， 5—ベンゾ才キサゼビン - 5 —酢酸 ·塩酸塩 0. 1 6 を実施例 i 9と同様にして加水分解し、 得られた結晶をェタノ - /レから再結晶す ると 3 ( S ) - 1 ( S ) 一カ ボキシー 3—フエ二ノレプロ ピノレ 〕 ア ミ ノ ー 4一才キソ ー 2 , 3 , 4, 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1， 5—ベンゾォキ サゼビン - 5—酢酸 0.1 9が無色プリズム晶として得られる。  Phenylpropizole] amino 4- 4-year-old oxo-2,3,4,5-tetrathoxide mouth-1,5-benzo-aged xazebine-5-5-acetic acid / hydrochloride 0.16 Example i9 Hydrolyzed in the same manner as described above, and the obtained crystals were recrystallized from etano-/-, to give 3 (S) -1 (S) -l-carboxy 3--Feninolepropinole] amino-4 -2,3,4,5-Tetrahydro-1,5-benzoxazebine-5-acetic acid 0.19 is obtained as colorless prisms.
融点 .1 2 7 - 1 3 0 °C  Melting point .1 2 7-13 0 ° C
元素分析値 C2 1 H2 2 206 ·Η20として As elemental analysis C 2 1 H 2 2 2 0 6 · Η 2 0
計算値： C 60.5 7 ； Η 5.8 1 ； Ν 6.73  Calculated value: C 60.5 7; Η 5.8 1; Ν 6.73
実測値： C 6 0.4 4 ; Η 5· 6 9 ; Ν 6„6 8  Observed value: C 6 0.44; Η5 · 69; Ν6 „6 8
〔 α〕 ^—86·5。 （ c = 0.4, メタノーノレ中） - 実施例 2 1  [Α] ^-86.5. (C = 0.4, in methanoles)-Example 2 1
実施例 1 6と同様にして 3 ( S ) -ァミ ノ— 4—才キソ - 2， 3， 4, 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 , 5 ベンゾ才キサゼピン一 5—酢酸 ベン―ジノレ5 エステ .塩酸塩 1.5 ^とェチ/ 'レ 4ーシクロへキシ, 'レー 2—才キソブ チレ - ト 2.6 3 9の還元ァルキル化反応を行ない、 生成物をシリ 力ゲノレ カラムク ロマ トグラフ ィ ー （へキサン ：酢酸ェチノレ = 5 ·: 1〜4 ： 1 ) で精製すると、 第 1画分として 3 ( S ) - L 1 ( R ) —エトキシカノレポ 二ノレ 一 3 —シクロへキシノレフ。 ビノレ"！ア ミ ノ ー 4—才キソ一 2， 3， 40 , 5—テ トラ ビ ドロ ー 1， 5—ベンゾォキサゼビン一 5 —酢酸 ベンジ ノレエステノレ 0.4 ^が無色油状物として得られる。 . 元素分析値 C 3。Η3 8N 206として In the same manner as in Example 16, 3 (S) -amino-4-isoquinone-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxenazepine-15-benzinole-5-acetate Este. Hydrochloride 1.5 ^ and ethyl / 'le 4-cyclohexyl,' le 2-2-hydroxybutyrate-2.6 39 The reductive alkylation reaction was carried out, and the product was subjected to silica gel chromatography. Xanthine: ethynole acetate = 5 ·: 1 to 4: 1), and purified as the first fraction, 3 (S) -L1 (R) -ethoxycanolepo 2nole 1-3-cyclohexynolef. Vinole "! Amino 4-1,2,3,40,5-Tetravidro 1,5-benzoxazebine 15 -Benzinoleestenole acetate 0.4 ^ is obtained as a colorless oil. Elemental analysis value C 3 Ηas 3 8 N 2 0 6
計算値.： C 6 8.9 4 ； H 7.3 3 ； N 5.3 6 · · 実測値： C 6 9.0 3 ； H 7.2 7 ； N 5.5 7  Calculated value: C68.94; H7.33; N5.36 ··· Measured value: C69.03; H7.27; N5.57
〔 〕 ^ —110° (c = l, メタノーノ ） 差換え (ム 第 2画分として 3 ( S ) - [ 1 ( S ) —エ トキシカ ボ二ノレ— 3—シ クロへキシノレプ口 ピノレ 〕 ァ ミ ノ— 一才キソ一 2， 3 , 4 , 5—テト ラ ヒ ドロー 1 , 5—ベンゾ才キサゼピン一 5— § 酸 ベンジノレエステノレ - 0. が無色油状物として得られる。 [] ^ —110 ° (c = l, methanono) Replacement As the second fraction, 3 (S)-[1 (S) -ethoxycarbonyl-3-cyclohexinolep pinole] amino-one-year-old 2,3,4,5-tetrahydro Draw 1,5-benzoxenazepine-5- § acid benzinoleestenole-0. is obtained as a colorless oil.
元素分析値 C3 0 H3 8 N206として Elemental analysis value C 3 0 H 3 8 N 2 0 6
.計算値： C 6 8.9 4 ； H 7.3 3 ； N 5.3 6  .Calculated value: C 6 8.9 4; H 7.33; N 5.3 6
実測値： C 6 9.0 8 ； H 7.3 4 ； N 5.6 0  Found: C 69.08; H7.34; N5.60
[ a 3 ¾4 - 125" ( c = l， メタノーノ νψ ) [A 3 ¾ 4 - 125 " (c = l, Metanono Nyupusai)
実施例 2 2 - 実施例 2 1で得た 3 ( S ) - [ 1 ( R ) —エ ト キシカ ボ二ル - 3 - シク ロへキシノレプロビ /レ〕 ァ ミ ノ 一 4 一ォキソ一 2， 3， 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1， 5—べンゾォキサゼビン 一 5 —醉酸 ベンジノレエステノレ 0.35 ^を実施例 17と同様にして 10%パラジゥム—炭素を触媒として 接触還元する。 得られた油状物をエ -テ に溶解し、 塩化水素-酢酸ェ チノレ溶液（、 5 N ) 0.5 ¾ を滴下すると、 3 ( S )—〔 l ( R ) —ェ ト キ シ力 .'レボ二，'レ一 3 — シク ロへキ シノレマ。ロビ /レ 〕 ア ミ ノ 一 4一才キソー 2 , 3 , 4 , 5—テ トラヒ ドロ一 1 , 5—ベンゾ才キサゼビン一 5—酢酸 •塩酸塩 0.1 8 が無色粉末として得られる。  Example 2 2-3 (S)-[1 (R) -ethoxycarbonyl-3-3-cyclohexinoreprobi / re] obtained in Example 21 1-amino-2,3 , 4,5-Tetrahydro-1,5-benzobenzoazebine 15-benzinolestenolate 0.35 ^ is catalytically reduced in the same manner as in Example 17 using 10% palladium-carbon as a catalyst. The obtained oil was dissolved in ether, and 0.5 mL of a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate (5 N) was added dropwise to give 3 (S)-[l (R) -ethoxylate. Two, three one — Cyclohex Shinorema. Robi / le] Amino 14 1-year-old xo 2,3,4,5-Tetrahydro-1,5-benzo-aged xazebine-15-acetic acid • hydrochloride 0.18 is obtained as a colorless powder.
元素分析値 C2 3H3 2N2 Ofi .HC 1として Elemental analysis value C 2 3 H 3 2 N 2 O fi .HC 1
計算値： C 5 8.91 ； H 7.0 9 ； N 5.9 7 ·  Calculated values: C5 8.91; H7.09; N5.97
実測値： C 5 8.8 9 ; H 7.2 3 ; N 5.8 2  Obtained value: C58.89; H7.23; N5.82
〔 α 〕 — l 34° ( c = 0· 5 , メタノー,レ中）  [Α] — l 34 ° (c = 0 · 5, Ménéo, in)
- 実 例 2 3 . , -Example 2 3.
実施例 2 1で得た 3 ( S ) —〔 1 ( S ) —エ トキシカ ノレボ二/レー 3― シク ロへキシ /レプロビ レ 〕 ア ミ ノ ー 4—才キソ — 2, 3 , 4 , 5—テ ト  Example 2 3 (S) obtained in 1— (1 (S) —ethoxy noreboni / le 3-cyclohexyl / reprovyl) amino 4—year-old xo—2,3,4,5 —Tet
. 差換え ラ ヒ ドロ ー 1 , 5 —ベン' 、ォキサゼピン— 5—酢酸 ベンジ /レエステゾレ — 0.35^を実施例 17と同様にして接 '触還元する？ 得られた油状物にエー テ /'レを加えると 3 ( S ) - C 1 ( S ：) —エ ト キシカ /レボ二,'レー 3—シク 口へキシノレプロビ./レ〕 ア ミ ノ ー 4.一ォキ ソ一 2 , 3， 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロ - 1， 5—ベンゾォキサゼ ビン一 5—酢酸 0.3 1 ^が無色プリ ズム 晶とレて析出する。 融点 1 3 5— 1.3 9 . Replacement Lahydro 1,5—Ben ', oxazepine-5-Benzy acetate / Restezole—0.35 ^ is contact-reduced in the same manner as in Example 17? Adding ether / 're to the obtained oily substance, 3 (S)-C1 (S:) — ethoxy / rebonii,' le 3—six mouth hexinoleprobi./re] Amino 4 .1oxo-1,2,3,4,5—Tetrahydro-1,5-benzoxazebine-15-acetic acid 0.31 ^ precipitates as colorless prism crystals. Melting point 1 3 5— 1.3 9
元素分析値 C2 3Η3 2 206 · 1/2Η20として As Elemental analysis C 2 3 Η 3 2 2 0 6 · 1 / 2Η 2 0
計算値： C 6 2.5 7 ； Η 7.5 3 ； Ν 6.3 4  Calculated value: C 6 2.5 7; Η 7.5 3; Ν 6.3 4
実測値： C 6 2.7 3 ； Η 7.3 8 ； Ν 6.3 0  Measured value: C 62.73; Η7.38; Ν6.30
C « ¾0 - 128° ( c = 0.5 , メタノーノレ中） C «¾ 0 - 128 ° ( c = 0.5, in Metanonore)
本品を酢酸ェチルと石油ヱ -テルの混液から 2回再結晶すると、 より 光学純度の高い 3- ( S ) -〔 l ( S ) -エ ト キシカ /レポ二 ,'レ - 3— シク 口'ヽキシノレフ。ロ ビノレ〕 ア ミ ノ ー 4—才キソ一 2 , 3 , 4 , 5—テ ト ラ 匕 ドロ — 1 , 5—ベンゾ才キサゼビン一 5—酢酸が無色プリズム晶として 得られる。 融点 1 46 - 1 4 8 Ό  When this product is recrystallized twice from a mixture of ethyl acetate and petroleum ether, 3- (S)-[l (S) -ethoxy / reponi, 'le-3— 'ヽ Kishinorev. Robinole] Amino 4-—1,2,3,4,5-Tetradani—1,5-benzoxanazexine-15—acetic acid is obtained as colorless prism crystals. Melting point 1 46-1 4 8 Ό
元素分折値 C2 3 H3 2 N2 06 として Elemental analysis value C 2 3 H 3 2 N 2 0 6
計算値： C 6 3.8 7 ； H 7.4 6 ； N 6.4 8 ·  Calculated values: C 6 3.8 7; H 7.4 6; N 6.48 ·
' 実測値： C 6 4.0 7 ； H 7.4 6 ； N 6.4 5 'Measured values: C 6 4.07; H 7.46; N 6.45
[ a ]D - 1· 66 ° ( c = 0.6 メタノ一ノレ中） [a] D -1 · 66 ° (c = 0.6 in methanol)
実施例 2 4 '  Example 2 4 ′
実施例 1 8で得た 3 ( S ) - C 1 ( S )— エ ト キシカ ボ二 .,レ - 3— フ エ二ノレプ口 ビル〕 ァ ミ ノ — 4一才キソ ー 2 , 3， 4 , 5—テ ト ラ ヒ ド 口— 1., 5—ベンゾ才キサゼビン — 5.—酢酸 *塩酸塩 0.3 を N , N— ジメ チ 'レホ /レムア ミ ド 1 0 ί?ζに溶解し、 フ エ二.'レアラニ ^/ t e r t—ブ チルエステノレ 0.3 9を加え.る。 氷冷下でシアノ リ ン酸ジェチノレ 0.1 3 ^  3 (S) -C1 (S) obtained in Example 18—ethoxycarbonyl., Le-3—pheninorep mouth building] amino—4 one-year-old 2,3,4 , 5—Tetrahydric mouth—1,, 5—Benzoxazebine — 5.—Dissolve 0.3 acetic acid * hydrochloride in N, N-dimethyl-lejo / remuamide 10 ί? E2. Add 'Lealani ^ / tert-butyl esthenole 0.39'. Jetinole cyanophosphate under ice cooling 0.1 3 ^
' の N， N—ジメチルホ , 'レムアミ ド溶液を滴下し、 1 0分間かきまぜる。 ' N, N-Dimethylpho, 'remamide solution is added dropwise and stirred for 10 minutes.
つづいて氷冷下でト リ エチノレア ミ ン 0.1 ^の N， N— 'メチ /'レホルム ァミ ド溶液を滴下し 3 0分間かきまぜる。 反応液に酢酸ェチ 2 0 0 を加え、 水 5 0 ηί, 0.1 Ν塩酸 5 0？ （ 2回 ）， 0.1 Ν水酸化ナト リ ゥ ム水溶液 5 0 £, 水 5 0 ^の順で洗浄する。 酢酸ヱチ /'レ層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した後、 減圧留去すると、.3 ( S )— 〔 1 ( S ) —ェ トキシカ ノレボ二,'レー 3—フ エ二 . 'レフ。口 ピノレ〕 ァ ミ ノ 一 4 一ォキソ一 2 , 3， 1 , 5 —テ ト ラ ヒ ドロ ー 1 , 5—ベンゾ才キサゼピン一 5—イ ノレー N—ァセチノレー L—フ エ 二,'レア ラ ニ ン t ert —ブ'チノレエス テノレ 0.49 が無色油状物として得られる。 Then, under ice-cooling, add a solution of triethynoleamine 0.1 ^ in N, N- 'meth /' formamide, and stir for 30 minutes. Add 200 ethyl acetate to the reaction mixture, and add water 50 ηί, 0.1 Ν hydrochloric acid 50? (Twice), wash with 0.1% sodium hydroxide aqueous solution 50 £, then water 50 ^. The acetic acid layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure to give .3 (S)-[1 (S) -ethoxy phenol. Mouth Pinore] Amino 1 4-oxo-1 2,3,1,5 —Tetrahydrido 1,5-benzoxazepine-1 5-Innoley N—Acetinolay L—Fueni T ert —Bucinolenes Tenoré 0.49 is obtained as a colorless oil.
I R (赤外線吸収スぺク ト ノレ ）
Figure imgf000057_0001
: 3350 (NH ) ， IR (Infrared absorption spectrum)
Figure imgf000057_0001
: 3350 (NH),
1730 (エステノレ）， 1680, 1690 (アミ ド）。  1730 (Estenore), 1680, 1690 (Amid).
実施例 2 5 Example 2 5
実施例 2 4で得た 3 ( S ) - 〔 1 ( S ) —エトキシ力 /レポ二,'レー 3— フエ二ノレプロビ /レ 〕 ァ ミ ノ一 4—才キソ — 2， 3 , 4, 5—テ ト ラ ヒ ド ロ ー 1 , 5 —ベ ンソ"才キサゼビン一 5— イ ノレ 一 N—ァセチノレ一 L一フエ 二 .'レア ラ ニ ン tert —ブチルエス テノレ 0.4 ^を塩化—水素一酢酸ェチノ'レ 溶液（ 5 N ) 1 に溶解し、 室温で 4時間放置する。 反応液を減 ¾留 去し、 残留物にェ-テル 5 を加え、 飽和炭酸水素ナト リ ゥム水溶液 7 0 mで 2回抽 する。 水層をエーテ 5 0 で抽出した後、 1 N塩酸 で中和し、 酢酸ヱチル 1 0 で抽出する。 酢酸ェチル層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した後、 減圧留去し、 得られた油状物をェ—テ /レ 1 0 Wに溶解する。 この溶歿に塩化水素-酢酸ヱチル溶液（ 5N ) を 加えると、 3 ( S )一 に 1 ( S )一エ ト キ シカ ノレポ'二ノレ一 3 —フ エ二 /レ プロピノレ 〕'ァ ミ ノ 一 4一才キソ一 2 , 3 , 4， 5—テ ト ラ ヒ ドロ 一 1 , 換え . しノ / . -0MIPPOI · 5—ベンゾ才キサゼピン一 5—イ ノレー N—ァセチノレー L一フ エ二 レアラ ニ ン ·塩酸塩 0.2 が無色粉末として得られる。 3 (S)-[1 (S) -ethoxy power / reposin ', obtained in Example 2 4]-4- (3,4,5) —Tetrahydro 1, 5 —Benso “xazebine-1 5—Inore 1 N—acetinol 1 L 1 Fe 2 .'Rare lanin tert —Butyl estenole 0.4 ^ Chloride—Ethino hydrogen monoacetate Dissolve in solution (5N) 1 and leave at room temperature for 4 hours Reduce the reaction mixture by distillation, add ether 5 to the residue, and add 70 m of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. Extract twice The aqueous layer is extracted with ether 50, neutralized with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate 10. The ethyl acetate layer is dried over anhydrous magnesium sulfate, and then distilled under reduced pressure. The obtained oily substance is dissolved in an ether / water solution of 10 W. When a solution of hydrogen chloride-ethyl acetate (5N) is added to the resulting solution, 1 (S) -one-to-one (3)-(S) -ethoxysilane is added. No Repo 'two Norre one 3 - off-et-two / Les Puropinore]' § Mi Roh one 4 one year old Kiso one 2, 3, 4, 5-te door La human chondroitinase 1, instead of Mr. Roh / -.. 0M IP P O I · 5-benzoxanazepine-5-inolace N-acetinolate L-Fenearealinin hydrochloride 0.2 is obtained as a colorless powder.
〔 α 〕 2η5— 53.5。 （ c = 0.5， メタノーノレ中） [Α] 2 η 5 — 53.5. (C = 0.5, in the middle of methanol)
元素分析値 C3 2 H3 5 N307.HC1として Elemental analysis value C 3 2 H 3 5 N 3 0 7 .As HC1
計算値： C 6 3.0 3 ; H 5.9 5 ; N 6.8 9  Calculated value: C63.03; H5.95; N6.89
実測値： C 6 2.7 5 ; Η5·9 3 ; Ν 6·8 4  Measured value: C 62.75; Η5.93; Ν6.84
実施例 2 6 Example 26
実施例 1 5で得た 3 ( S )一ペンジノレオキシ力 'レボニノレア ミ ノ ー 4 - ォキソ一 2， · 3 , 4 , 5—テ.トラヒ ドロ— 1 , 5—ベンゾ才キサゼピン 一 5 一酢酸 te Γ t —プチ/レエステ /レ 2.5 9を実施例 1 7と同様条件下で 接触還元すると、 3 ( S ) -アミノー 4—ォキソ一 2 3 , 4， 5—テ トラヒ ドロー 1， 5 —べンゾ才キサゼビン一 5—酢酸 ΐ e r t ーブチノレ ヱ ステノレ 1.2 ^が無色油状物として得られる。  3 (S) -Penzinoleoxy power obtained in Example 15 'levoninoleamino-4-oxo- 1,2,3,4,5—te.trahydro-1,5, -benzoxazepine-15-monoacetate te Γ t—Petite / Reste / Le 2.59 was catalytically reduced under the same conditions as in Example 17 to give 3 (S) -amino-4-oxo-1 23,4,5—Tetrahydro 1,5—Venzo. 5-year-old oxazebine 5-acetate ΐert butynole ス テ stenole 1.2 ^ is obtained as a colorless oil.
元素分析 (直 C 1 5H2 。N 204として Elemental analysis (as straight C 1 5 H 2 .N 2 0 4
計算値： C 6 1.6 3 ； H 6.9 0 ； N 9.5 S  Calculated value: C 6 1.6 3; H 6.90; N 9.5 S
実測値： C 6 1.7 5 ； H 6.9 1 ； N 9.3 7  Found: C 61.75; H 6.91; N 9.37
マススぺク ト ノレ （ι e ) : 292 (Μ·「） Mass Skills (ι e): 292 (Μ “)
C « ] D - 2 5 3° ( c = 0.9 メタノール中） C «] D- 25 3 ° (c = 0.9 in methanol)
実施例 2 7 - 3 Example 2 7-3
実施例 5で得た 3 ( S ) -ァ ミ ノ— 4 —ォキソ 2 3 , 4, 5 —テ トラ ヒ ドロー 1 , 5 —ベンゾ才キサゼピン一 5—酢酸 ベンシノレエステ /レ ·塩酸塩とピノレビン酸エチノレあるいは、 実施例 6— 1 2で得たな —ケ トエステ/レを実施例 1 6と同様にして反応、させると表 2に示す化合物が 油伏物として得られる。  3 (S) -Amino—4—oxo 23,4,5—Tetrahedro 1,5—Benzoxazepine-1-5—Vencinoleeste / le hydrochloride and pinolevin obtained in Example 5 When the ethinoacid or the ketoester obtained in Example 6-12 was reacted in the same manner as in Example 16, the compounds shown in Table 2 were obtained as an oily product.
差換
Figure imgf000059_0001
Replacement
Figure imgf000059_0001
z 拏 z halla
-L2一
Figure imgf000060_0001
-L2
Figure imgf000060_0001
米ジ ァステレオマ一混合物  Rice diastereomer mixture
( P hはフエュル基を示す。 ） 実施例 3 5  (P h represents a ferul group.) Example 35
実施例 5で得た 3 ( S ) —ア ミ ノ ー 4 —ォキソ — 2 , 3 , 4 ' 5 -テ ト ラ ヒ ドロ — 1 , 5 —べンゾ才キサゼピン— 5 — 酸 ベンジ ,'レエステ ゾレ ·塩酸塩 0. 5 ^をエタノ ーノレ 1 0； に溶解し、 ト リ エチノレア ミ ン （ 0. 4 9 )とブロム酢酸ェチノレ ( 0. 4 6 ^ )を加えて、 室温で 4日間かき まぜる。 反応液を減圧乾固し、 残留物をシ リ カゲ カ ラムクロマ トダラ フ ィ ー （へキサン ：酢酸ェチノレ = 4 ： 3 )で精製すると 3 ( S ) —エト キシカ 'レボニノレメ チ /'レア ミ ノ ー 4 —才キソ 一 2，■ ·3 , 4 , 5 —テ ト ラ ヒ ドロ 一 1 , 5 —べンゾ才キサゼピン— 5—IF酸 ベンジ /レエス テ レ 0. 2 8 ^が淡黄色油状物として得られる。 .  3 (S)-amino 4-oxo 4-oxo-2, 3, 4 '5-tetrahydro-1, 5-benzozoxazepine obtained in Example 5-5-acid benzi,' reeste Dissolve 0.5% of zole hydrochloride in 10% ethanol, add triethynoleamine (0.49) and etinole bromoacetate (0.46 ^), and stir at room temperature for 4 days. Mix. The reaction mixture was evaporated to dryness under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 3) to give 3 (S) -ethoxy 'leboninolemethy' / 'raremino. 4 — 才 1,2, ■ · 3,4,5 — Tetrahydro 1, 5 —Benzo oxazepine-5-IF acid Benzi / Rest ter. 0.28 ^ is a pale yellow oil Is obtained as .
I R I R
Figure imgf000060_0002
Figure imgf000060_0002
¾換 マススぺク 卜ノレ (m/e ) ： 41 2 (M^" ) C a }j) -1 48°' ( c = 0.4 メタノーノ n ） Exchange Mass spectrometer (m / e): 41 2 (M ^ ") C a} j) -1 48 ° '(c = 0.4 methanono n)
実施例 3 6 — 4 8  Example 3 6 — 4 8
実施例 2 7 — 3 5で得た 1 ， 5 —ベンゾ才キサゼピン— 5 —酢酸 ベ ンジルエステ 誘導体を実施例 1 7と同様にして 1 0 %パラジウム一炭 素を触媒として接触還元すると表 3に示す 1 ， 5 -ベンゾ才キサゼピン - 5 -酢酸誘導体が得られる。 表 3 I 米 2 Example 2 7 - 3 5 1 was obtained, 5 - benzo old Kisazepin - 5 - Table 3 shows the 1 0% palladium Ichisumi element by the acid base Njiruesute derivative in the same manner as in Example 1 7 catalytic reduction as a catalyst A 1,5-benzoylxazepine-5-acetic acid derivative is obtained. Table 3 I Rice 2
NH-CH-COOC2H5 NH-CH-COOC 2 H 5
R  R
J 0  J 0
HOOC  HOOC
Figure imgf000061_0001
°¾腿. ¾鵜 ¾
Figure imgf000061_0001
° ¾Thigh.
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000062_0001
一 09- One 09-
Z9£00/PSdr/LDd 1900/98 OM 実施例 4 9 ' 実施例 2 6で得た 3 ( S ) —ァ ミ ノ — 4—才キソ - 2， 3， 4， 5 - テ ト ラ ヒ ドロー 1 , 5 —ベンゾ才キサゼビン一 5 —酢酸 t e r t -ブチ ノレエステ /'レ 9.5 ^を実施例 1 6と同様にしてェチノレ 4—シク 口へキシ — 2 —才キソブチレ - トと還元条件下に反応させ、 得られた生成物を シリ 力ゲノレ力 ラ ム ク ロマ ト グラ ブ イ 一 （へキサ ン ：酢-酸ェチ/レ= 5: 1 ) で精製すると、 第 1画分として 3 ( S ) - 1 〔 R ) —エトキシ力 /レポ 二， 'レー 3 — シク ロ 'ヽキシ /'レフ。ロピノレ 〕 ア ミ ノ ー 4一才キソ ー 2 , 3 , 4 , 5—テ トラ ヒ ドロ — 1， 5—べンゾォキサゼビン一 5—酢酸 te r t -ブチ レエステノレ 2, 3 9が無色油状物として得られる。 Z9 £ 00 / PSdr / LDd 1900/98 OM Example 4 9 '3 (S)-amino-4-year-old oxo-2, 3, 4, 5-tetrahydro 1, 5-benzo-year-old xazebine-15-acetic acid obtained in Example 26. tert-butyl oleeste / 'le 9.5 ^ was reacted with etinole 4-cyclohexyl hex-2-ethyl benzobutyrate under reducing conditions in the same manner as in Example 16 Purification by Ram chromatograpy (hexane: vinegar-acid / ethyl = 5: 1) yielded 3 (S) -1 [R) -ethoxy power / repo as the first fraction. , 'Ray 3 — Cyclo' ヽ xy / 'Lev. Lopinore] Amino 4 1-year-old oxo 2,3,4,5—Tetrahydro—1,5—Benzoxazebine-5—Acetic acid tert-butyl butyl estenole 2, 39 as a colorless oil .
元素分析値 C2 7H4 0N2 O6として Elemental analysis value As C 27 H 40 N 2 O 6
計算値： C 6 6.3 7 ; Η 8·2 5 ; Ν 5.7 3  Calculated value: C 6 6.3 7; Η 8 · 25; 5.7 5.7 3
実測值： C 6 6.5 7 ； Η 8.5 7 ； Ν 5.4 8  Actual measurement: C 6 6.5 7; Η 8.5 7; Ν 5.4 8
マススペク トノレ m/e )： 4 8 8 M+ Mass spec. M / e): 4 8 8 M +
〔 a 〕D— 1 12 ( c = 0.5 メタノ一,'レ中） [A] D — 1 12 (c = 0.5 methanoic
2画分として 3 ( S ) - C 1 ( S■) —エ ト キ シ力 'レボ二 ,'レ ー 3—シ ク ロへキシノレプロピル 〕アミ ノ ー 4 —ォキソ 一 2， 3 , 4 , 5 —テ ト ラ ヒ ドロ 一 1 , 5 —ベンゾォキサゼビン一 5 —詐 ί俊 t er t —ブチノレエス テノレ 3.2 が無色油状物として得られる α 3 (S) -C1 (S ■) —Ethoxy power 'Revoni,' Ray 3—cyclohexinolepropyl] amino 4—Oxo-1,2,3,4 , 5 — tetrahydro-1, 5 — benzoxazebine-1 5 — 詐 ί t t tert — Butinoles es Tenoré 3.2 is obtained as a colorless oil α
元素分析値 C2 7H4 Q Ν206として . 計算値： C 6 6.3 7 ； Η 8.2 5 ； Ν 5.7 3 As Elemental analysis C 2 7 H 4 Q Ν 2 0 6 Calculated:. C 6 6.3 7; Η 8.2 5; Ν 5.7 3
芙測值： C 6 6.7 2 ; Η 8.7 2 ; Ν 5.8 2 '  Feasibility: C 6 6.7 2; Η 8.7 2; 5.8 5.8 2 '
マ ス スぺ'ク Y y (m/e )： 4 8 8 〔 M+； Mass Y y (m / e): 4 8 8 [M +;
〔 a 〕 D —i 25° ( c='0.4 メタノー 中） [A] D— i 25 ° (c = '0.4 in Methanow)
実施例 5 0 差換え 実施例 49で得た 3 C S ) ー 〔 1 ( S ) 一エ ト キ カルボ二ルー 3Example 5 0 Replacement 3 CS obtained in Example 49)-[1 (S) 1 ethoxy carbon 2 3
— シク ロ 'ヽキシノレフ。口ピノレ〕 ア ミ ノ ー 4 ·一ォキソ一 2， 3 , 4 , 5—テ トラヒ ドロー 1 , 5—ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸 te r t -ブチ ,·レ エステノレ 1.5 ^をェタノ 一ノレ 1 0∞ に溶解し、 1 N水酸化ナ ト リ ウム水 溶液を 1 5分間で滴下するゥ 室温で 3時間かきまぜた後、 水（20 Om を加え、 ヱチノレエ—テ/'レ（ 1 0 0 ：)で抽出し、 水履を l N塩酸で弱酸 性にすると結晶が析出する。 本品を' 取し、 乾燥すると 3 ( S ) -〔 1 ( S )—力 'レボキシ一 3—シク ロへキシノレプ口 'ビノレ〕 ア ミ ノ ー 4一才キ ソ— 2 , 3 , 4 , 5—テ ト ラヒ ドロ一 1 , 5—べンゾォキサゼピン一 5 —酢酸 tert—ブチルエステ/'レ 1.2 ^が無色針状晶として得られる。 融点 1.8 0— 1 8 3 'C — Cyclo 'ヽ xinolev. Mouth pinole] Amino 4 · 1,2,3,4,5-Tetrahi draw 1, 5-Benzoxazepine-5-Acetate te rt -buty Dissolve in 10∞ and add 1 N aqueous sodium hydroxide solution dropwise over 15 minutes. Stir at room temperature for 3 hours, add water (20 Om, add ヱ / ヱ) :), and the water is made weakly acidic with 1 N hydrochloric acid to precipitate crystals, and the product is collected and dried to obtain 3 (S)-[1 (S) -force. Hexinorep mouth 'Vinole' Amino 4 1-year-old oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine-5-tert-butyl ester acetate Obtained as needles Melting point 1.8 0—18 3 'C
元素分析値 C2 5H3 6 N206 Elemental analysis value C 2 5 H 3 6 N 2 0 6
計算値： C 6 5.2 0 ； H 7.8 8 ； N 6.0 8  Calculated value: C 65.20; H 7.88; N 6.0 8
実測値： C 6 5.1 8 ； H 7.8 3 ； N 6. '1 4  Found: C 6 5.18; H 7.8 3; N 6. '1 4
〔 a 〕 D— 122。 （ c=0.5 メタノ一ノレ中）  [A] D-122. (C = 0.5 in methanol)
-赚例 5 1 -赚 Example 5 1
実施例 5 0で得た 3 ( S ) - i 1 ( S ) —力 'レボキシー 3—シク ロへ キシノレプロビノレ〕 ア ミ ノー 4一才キソ一 2， 3 , 4， 5—テ ト ラ ヒ ドロ — 1， 5—ベンゾ才キサゼピン一 5—酢酸' tert ーブ'チノレエス テノレ o. 25 を N， N -ジメチ /レホ /レムア ミ ド 1, 0 /Z に溶解し、 臭化ベンジノレ 0.1 4 ^ , 炭化水素ナ ト リ ウム 0.7 とよう化カ リ ウム 0· 0 5 を加え て 6時間室温でかきまぜる„ 反応液に水（ 1 0 を加え、 ，酢酸ェチ 3 (S) -i1 (S) —force obtained in Example 50—force “Reboxy 3—cyclohexinoleprobinore” Amino 4 1-year-old 2,3-, 4,5-tetra Hydro--1,5-benzoxanazepine-5-acetic acid 'tert-butyl'tinoles tenoré o.25 is dissolved in N, N-dimethyl / lejo / remamide 1,0 / Z, and benzinole bromide 0.14 ^, Add 0.7% of sodium hydrocarbon and 0.05% of potassium iodide and stir for 6 hours at room temperature. Add water (10, add ethyl acetate
/レで抽出し、 抽出液を 0.1 N塩酸つづいて水'で洗浄する。 無水硫酸マグネ シゥ'ムで乾燥後、 減圧留去し得られた油状物をシリ力ゲル力 ラムクロマ トグラフィ — （-へ.キサン ：酢酸ェチ レ =5 ： 1 ：)で精製すると、 3(S) え - - 1 ( & )—ベンジル才キシ力 'レボ二 レー 3 —シク ロへキシルプロ ピ /レ 〕 ア ミ ノ ー 4一才キソ ー 2， 3 , ' 4 , 5 —テ.ト ラ ヒ ドロー 1， 5—ベ ンゾ才キサゼピン— 5 -酢酸 t e r t —ブチ /レエステノレ 0.2 59が無色 油状物として得られる。 Wash the extract with 0.1 N hydrochloric acid followed by water '. After drying over anhydrous magnesium sulfate and evaporating under reduced pressure, the resulting oil was purified by silica gel gel chromatography (-hexane: ethyl acetate = 5: 1 :) to give 3 (S ) e - -1 (&) —Benzyl thiocyanate 'Rebony 3-Cyclohexyl propyl / re] Amino 4 One-year-old 2,3,' 4, 5 —Tetrahi draw 1, 5-Benzose-xazepine-5-acetate-tert-buty / leestenole 0.259 is obtained as a colorless oil.
neat 一'  neat one '
I max m 1 ： 3330 (NH ), 1 740, 1680 (C = O)。 〔 a 〕 D—155。 （ c = 0.6 メタノール中） I max m 1 : 3330 (NH), 1 740, 1680 (C = O). [A] D-155. (C = 0.6 in methanol)
マススぺク ト ノレ （m/'e ) : 550 (M十） 実施例 5 2— 5 3 ' Mass spec (m / 'e): 550 (M10) Example 5 2— 5 3'
' 実施例 5 1と同様にして 3 ( S ) - 1 ( S ) -カ ボキシ - 3—シ ク ロ .へキ シノレフ。ロピ. /レ〕 ア ミ ノ ー 4一才キソ ー 2 , 3 , 4 r 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 , 5—べンゾ才キサゼピン 5—酢酸 .ter t - ブチ /レェス テ /レを表 4に示すハ口ゲン化物と反応させると、 表 4に示すベンゾ才キ サゼピン一 5 -酢酸誘導体が得られる 3 '3 (S) -1 (S) -caboxy-3-cyclohexenolev as in Example 51. Amino 4 1-year-old oxo 2, 3, 4 r 5-Tetrahydro 1, 5-Benzo-aged xazepine 5-Acetate. If is reacted with Ha port Gen compound shown in Table 4, benzo ingenuity Sazepin one shown in Table 4 5 - 3 acid derivative is obtained
表table
OOR OOR
H2( HH 2 (H
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000065_0002
Figure imgf000065_0002
O PI O PI
差換え 実施例 5 4 - 実施例 4 9で得た 3 ( S ) -〔 1 '( S ) —エ ト キシカ 'レポ二/レー 3一 シク ロ.へキシ/レフ。ロ ピ /レ〕 ア ミノ ー 4—才キソ一 2 , 3 , 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロ— 1 , 5—べンゾ才キサゼピン一 5—酢酸 tert —ブチ /'レエ ステノレ 0.5 ^を 5 N塩化水素酢酸ヱチノレ溶液 1 0 m :溶解し、 4時間室 温で放置する。 石油ェ―テ レ 2 0 0 を加えてよくふりまぜた後、 煩斜 して上澄液を除く。 残留物に水 5 07 ^を加え IF酸ェチ 1 0 で 3回 抽出する。 抽出液を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧留去 する。 得られた飴状物にェチノレエ —テルを加えると 3 ( S ) - 1 (S ) 一エ ト キシ力 /レポ二./レ一 3—シク ロへキシノレフ。ロ ピノレ 〕 ァ ミ ノ 一 4—ォ キソ一 2， 3, 4, 5—テ ト ラヒ ドロ一 1, 5—ベンゾォキサゼピン一Replacement Example 54-3 (S)-[1 '(S) obtained in Example 49] -Ethoxyl'reponii / re 31-cyclohexene / ref. Amino 4-—2,3,4,5—Tetrahydro-1,5—Venzo-aged xazepine 5-5-Acetate tert—butyrate / 'ree-stenole 0.5 ^ 5 N hydrogen chloride acetate-tinole solution 10 m: Dissolve and leave at room temperature for 4 hours. Add petroleum ether 200, shake well, and remove the supernatant by tilting. Add water 507 ^ to the residue and extract three times with IF acid 10. The extract is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and evaporated under reduced pressure. When the candy is added to the obtained candy, 3 (S)-1 (S) 1 ethoxy power / repo. / 1-3-cyclohexinolev. Ropinore] amino 4-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine
5一酢酸 0.3 7 ^が無色結晶として得られる。 0.37 ^ 5-monoacetic acid is obtained as colorless crystals.
融点 1 3 5— 1 3 9で With a melting point of 1 3 5—1 3 9
し a〕D — 144。 （ c=0.3 メタノーノレ中） A) D —144. (C = 0.3 in the metronome)
本品を酢酸ェチルと石油ェ -テ /レから再結晶すると実施例 2 3で再結 晶後に得られたと同一の 3 ( S )—〔 1 (_ S ) —エ トキシカ ボ二.'レ— 3 The product was recrystallized from ethyl acetate and petroleum ether / re. The same 3 (S) — [1 (_S) —ethoxycarbo. As obtained after recrystallization in Example 23. Three
—シクロ -ヽキシルブ。ロピノレ 〕 ア ミ ノ ー 4—ォキソ一 2 , 3 , 4 , 5—テ トラ ヒ ドロ— 1 , 5—ベンゾ才キサゼビン一 5 -酢酸が無色プリ ズム晶 として得られる。 —Cyclo-Pixylbu. Lopinore] Amino 4-oxo-1,2,3,4,5-Tetrahydro-1,5-benzoxanazebine-15-acetic acid is obtained as colorless prism crystals.
実施例 5 5 - 5 7 Example 5 5-5 7
実施例 5 .1 — 5 3で得たベンゾ才キサゼピン一 5—酢酸 t e r t —ブ チルエステノレ誘導体.を実施例 5 4と同様にして塩化水素で処理すると表 Example 5.1 Table 5 shows that the benzoxenapine mono- 5-tert-acetic acid butyrestenole derivative obtained in 5.1-53 was treated with hydrogen chloride in the same manner as in Example 54.
5に示すベンゾォキサゼビン - 5 酢酸誘導体が得られる。 The benzoxazebine-5 acetic acid derivative shown in 5 is obtained.
差換え. A -g^
Figure imgf000067_0001
Replacement. A -g ^
Figure imgf000067_0001
実施例 5 8 Example 5 8
実施例 5 4で得られた 3 ( S )—〔 1 ( S ) —ェ 'ト キシカ ルボ二ノレ — 3—シク ロ'ヽキシノレフ。口 ピノレ〕 ァ ミ ノ 一 4 -才キ ゾ— 2， 3 , 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロ 一 1 , 5 —べンゾ才キサゼビン— 5 — 0.2 を エタ ノ ー 1 に溶解し、 1 N水酸化ナ ト リ ウ ム水瑢;夜 3 を加えて、 室温で 2時間かきまぜる。 1 N塩羧で弱酸性にし、 析出しだ結晶を Ϊ戸 取， 水洗， 乾燥した後、 ヱタ ノ —ルから再結晶すると、 3 ( S )—〔 1 ( S ) —カルボキ 一 3— ク pへキシルフ。口 ピル〕 ア ミ ノ ー 4一 ォキソ一 2, 3, 4， 5—テト ラヒ ドロー 1， 5—ベンゾォキサゼピ ン ー 5—酢酸 0.1 4 ^が無色結晶として得られる。 .  Example 5 4 (S) — [1 (S) —Ethoxycarbonyl-N-2-E—3-cyclocyclohexynov obtained in Example 4. Mouth Pinole] Amino 4- 4-year-old 2,3-, 4,5-tetratetrahydro 1,5-benzo-old xazebine-5-0.2 dissolved in ethanol 1 N sodium hydroxide solution; add 3 at night and stir at room temperature for 2 hours. After making the precipitated crystals weakly acidic with 1 N salt, recrystallizing the crystals from Tottori, washing with water and drying, and recrystallizing from ethanol, 3 (S) — [1 (S) —carboxy 1-3 p-hexylph. Mouth pill] Amino 4-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro 1,5-benzoxazepine-5-acetic acid 0.14 ^ is obtained as colorless crystals. .
融点 2 0 2 — 2 0 5 °C '  Melting point 2 0 2 — 2 0 5 ° C '
元素分析値 C 2 8Ν 206 ·Η20として As elemental analysis C 2 8 Ν 2 0 6 · Η 2 0
計算値： C 5 9.7'0 ； Η 7.1 6 ； Ν'6· 6 3  Calculated value: C 5 9.7'0; Η 7.16; Ν'6 · 63
実測値： C 5 9.8 1 ； Η 7.0 3 ； Ν 6.6 8 差換え 1 〔 a〕 D一 131° ( c = 0.4， メタノ一ノレ中） Measured value: C 5 9.8 1; Η 7.0 3; Ν 6.6 8 Replacement 1 [a] D-131 ° (c = 0.4, in methanol)
実施例 5 9 '  Example 5 9 '
実施例 4 3で得た 3 ( S ) - 〔 1 ( S.) —エ ト キシカノレポニノレー 3— ( 3 , 4, 5 , 6—テ ト ラヒ ドロ ー 2H—ピラ ン一 4一ィル ）プロビル〕 5 ァ ミ ノ 一 4 -ォキソ一 2, 3, 4, 5—テ ト ラヒ ドロ一 1 , 5—ベンゾ  Example 4 3 (S)-[1 (S.) — Ethoxycanoleponinole 3- (3,4,5,6—tetrahydro 2H—pyran 1-41 obtained in 3) Le) Provir] 5-amino-4,3-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzo
ォキサゼビン- 5—酢酸 '塩酸塩 0.2 ^を 1 N水酸化ナト リゥム水溶液 - 5 に溶解し、 室温で 1時間放置する。 反応液に酢酸 1.5 ^を加えて中 · 和した後、 ァンバ一ライ ト XAD— 2カラムク ロマ トグラ フィ ー （ ァセ ト ン ：水- 1 ： 1 )で精製し、 流出液を減圧濃縮した後、 凍結乾燥する 10 と 3 ( S ) —〔 1 ( S )—力ノレボキシ一 3 - ( 3 , 4, 5 , 6 -テトラ  Dissolve 0.2% of oxazebine-5-acetic acid hydrochloride in 1N aqueous sodium hydroxide solution-5 and leave at room temperature for 1 hour. The reaction solution was neutralized by adding 1.5 ^ of acetic acid, purified by chamber light XAD-2 column chromatography (aceton: water-1: 1), and the effluent was concentrated under reduced pressure. Lyophilize 10 and 3 (S) — [1 (S) —force noreboxy-3- (3,4,5,6-tetra
ヒ ドロー 2H—ビラ ンー.4一イ スレ ）プロビノレ 〕 ア ミノ ー 4一才キソー 2， 3 , 4 , 5—テ トラ ヒ ドロー 1 , 5—ベンゾ才キサゼピン一 5—酢酸 0. 1 6 が無色粉末として得られる。.  Hydroh 2H-Vilane. 4-Isle) Provinole] Amino 4 1-year-old xo 2,3,4,5-Tetrahydro 1, 5-benzoxazepine-1 5-acetic acid 0.16 Obtained as a powder. .
元素分析値 C 2 0Η2 6Ν 207 · 1Z2H20として As Elemental analysis C 2 0 Η 2 6 Ν 2 0 7 · 1Z2H 2 0
15 計算値： C 5 7.8 2 ； H 6.5 5 ； N 6.7 4  15 Calculated: C57.82; H6.55; N6.74
実測値： C 5 7.4 1 ； H 6.0 1 ； N 6.3 6  Found: C 5 7.4 1; H 6.0 1; N 6.36
α 〕 一 128° ( c = 0.4, メタノ一ノレ中）  α] One 128 ° (c = 0.4, in methanol)
• 実施例 6 0 - • Example 6 0-
. 実施例 6で得た 3 ( S ) - I 1 ( S ) —エ ト キシカルボニ ノレー 3— 20 ( 4 - ビぺ リ ジニル ）プロビノレ 〕 ア ミ ノ ー 4一才キソ ー 2， 3 , 4 , 5 —テ トラヒ ドロー 1 , 5—ベンゾ才キサゼピン— 5—酢酸を実施例 5 9 ' と同様にして加水分解した後、 精製し、 凍結乾燥すると 3 ( S ) —〔 1 · ' ( S ) —力ノレボキシ一 3 — ( 4—ピペ リ ジル ） プロ ピル 〕 ァミ ノ一 4 一才キソー 2, 3， 4 , 5—テ ト'ラ ヒ ドロ ー 1 , 5 —ベ'ンゾォキサゼピ - 25 ン— 5—酢酸が無色粉末として得られる。 換ん 〔 α 〕 D— l 32° ( c=0.6 メタノーノ ^) 3 (S) -I1 (S) obtained in Example 6—ethoxycarboninole 3—20 (4-vinylidinyl) provinole] amino 4 one-year-old oxo 2,3,4, 5-Tetrahi draw 1,5-benzoxanazepine-5-acetic acid was hydrolyzed in the same manner as in Example 5 9 ′, purified, and lyophilized to give 3 (S) — [1 · '(S) — Power Noreboxi 3 — (4-piperidyl) propyl) Amino 4 One year old KISO 2, 3, 4, 5-Tetrahydrdro 1, 5 — Benzoxazezepi-25-5 —Acetic acid is obtained as a colorless powder. Exchange [Α] D-l 32 ° (c = 0.6 Methanono ^)
S IMSスぺク トノレ（m/e ) ： 406 (λίΗ十） S IMS Skew Tonore (m / e): 406 (λίΗ10)
実施例 6 1 Example 6 1
実施例 4 5で得た 3 ( S ) —〔 1 ( S ) —ェ トキシカ ボニノレー 3一  Example 4 3 (S) — [1 (S) —ethoxycarbonylboninole obtained in 5
( 4—チア二ノレ ）プロピル〕 ア ミ ノ ー 4—才キソ一 2 , 3 , 4, 5—テ ト ラヒ ドロ — 1 , 5 —べンゾォキサゼビン - 5—舴酸 ·塩酸塩を実施例  (4—Tianinole) propyl] Amino 4—1,2,3,4,5-Tetrahydro—1,5—Benzoxazebine-5- 舴 acid / hydrochloride Example
6 0と同様にして加水分解した後、 ア ンバーラ イ ト XAD— 2カラムク ロマトダラフィ —で精製する。 流出液を減圧濃縮すると 3 ( S ) -〔 1 ( S )—力ノレボキ シー 3 —（ 4一チア二ノレ ）プロビノレ 〕 ァ ミ ノ — 4一才 キソ一 2 , 3 , 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロー 1， 5—ベンゾォキサゼビン一 5一酢酸が結晶として得られる。  After hydrolysis in the same manner as in 60, purification is performed using Amberlite XAD-2 column chromatography. When the effluent is concentrated under reduced pressure, 3 (S)-[1 (S) -forcebox 3— (4-thiatinole) provinole] amino—4 years old 1,2,3,4,5—teto LahiDraw 1,5-benzoxazebine-monoacetic acid is obtained as crystals.
元素分析値 C2 0H2 6N 206 S ·Η20として As Elemental analysis C 2 0 H 2 6 N 2 0 6 S · Η 2 0
計算値： C 5 4.5 3 ； Η 6.4 1 ； Ν 6.3 6  Calculated value: C54.53; Η6.41; 6.36.36
実測値： C 5 4, 1 2 ; Η 6.3 2 ; Ν 6.3 0 .  Actual value: C54, 12; Η6.32; 6.36.30.
実施例 6 2 Example 62
3 ( S )—アミ ノ ー 4—ォキソ一 2 , 3 , 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 , 5—ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸、 ベンジルエステル .塩酸塩 5 gと ェチル 2—ブロム一 5—フタルイ ミ ドへキサノ エ一 卜 1 3 gをァセ トニ ト リ ノレ 1 5 0 ^に溶解し'、 ト リ ヱチルァミ ン 3.2 gを加えて 1 0 0てで 4日間加熱する。 反応液を減圧濃縮し酢酸ェチル 1 5 0 ^と水 1 0 0 W を加えて抽出する。 酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 圧留去し、 残留物に酢酸ェチル 1 5 としゅう酸 3 gを加えて溶解さ 'せ る。 石油エーテル 2 0 0 ^を加えて捩りまぜた後静置し、 上澄液を傾斜 して除去する。 沈澱部分に水 1 0 0 と酢酸ェチル 1 5 0 ^を加え、 炭 酸水素.ナト リゥムを加えて'中和する。 酢酸ェチル層.を無水硫酸マグネシ 差換え . WTPO" ゥムで乾燥し、 減圧留去すると、 油状物が得られる。 本品をシリ カゲル カラムク ロマ トグラフィー （べキザ"ン ：酢酸ェチル = 2 ： 1〜3 ： 2 ) 分離精製すると、 まず 3 ( S ) — 〔 レ（ R ) —ェ トキシカルボニル一 5—フタルイ ミ ドペンチル ] ァミ ノ 一 4—ォキソ一 2 , 3， 4 , 5—テ ト ラ t ドロー 1 , 5—ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸べンジルエステル 2.3 gが無色油状物として得られる。 3 (S) -amino 4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine-15-acetic acid, benzyl ester, hydrochloride 5 g and ethyl 2 -Dissolve 13 g of brom-5-phthalimid hexanoate in 150 ^ acetonitrile, add 3.2 g of tritylamine and heat at 100 ° C for 4 days. . The reaction solution is concentrated under reduced pressure, and 150 mL of ethyl acetate and 100 W of water are added for extraction. The ethyl acetate layer is dried over anhydrous magnesium sulfate, and then distilled off under reduced pressure. The residue is dissolved by adding ethyl acetate 15 and oxalic acid 3 g. Add 200 ^ of petroleum ether, twist, stir, and remove the supernatant by decanting. To the precipitate is added water 100 and ethyl acetate 150 ^, and then neutralized with sodium hydrogen carbonate. The ethyl acetate layer was replaced with anhydrous magnesium sulfate. WTPO " After drying in a vacuum and evaporating under reduced pressure, an oil is obtained. This product was separated and purified by silica gel column chromatography (Bexan: ethyl acetate = 2: 1 to 3: 2). First, 3 (S) — [le (R) —ethoxycarbonyl-1-5-phthalimim Dopentyl] amino-4-oxo-1,2,3,4,5-tetratol Draw 1,5-benzoxazepine-15-acetic acid benzyl ester 2.3 g is obtained as a colorless oil.
I R V om— 1 '.： 3330 (腿）， 1770, 1740, 1720( IRV om— 1 '.: 3330 (thigh), 1770, 1740, 1720 (
1680 (C=0 ) 1680 (C = 0)
〔 O; 〕 D 1 0 4° (メ タノ 一ル中） [O;] D 104 ° (in methanol)
つづいての画分から 3 ( S )—〔 1 ( S )— ェ トキシカルボ二ルー 5 From the following fractions, 3 (S) — [1 (S) —
—フタルイ ミ ドペンチル ] ァミ ノ 一 4一ォキソ一 2， 3 , 4， 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 , 5—ベンゾォキサゼピン一 5―酢酸べンジルエステル —Phthalimidopentyl] amino 4-oxo-1,2,3,4,5—tetrahydro-1,5-benzobenzoxazepine-5-benzyl acetate
3.0 gが無色油状物として得られる。  3.0 g are obtained as a colorless oil.
I R y σηΓ1 ： 3330 ( N H ) , 1760, 1740， 1710, 1680 ( C = 0 ) IR y σηΓ 1 : 3330 (NH), 1760, 1740, 1710, 1680 (C = 0)
〔 ] D— l 0 0。 （メ タノ一ル中 ）  [] D—l 0 0. (In the methanol)
実施例 6 3 Example 6 3
実施例 6 2で得た 3 ( S )— 〔 1 ( S )— ヱ トキシカルボ二ル'— 5— フタルイ ミ .ドペンチノレ ] アミ ノ ー 4—ォキソ一 2 , 3 , 4, 5—テ ト ラ ヒ ドロー 1 , 5—ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸べンジルエステル 0.15 gをエタノ一ル 2 0 に溶解し、 1 0 oパラジゥム一炭素 0.1 gを触媒 として常温、 常圧で接触還元する。 水素の吸収が停止した後、 触媒を^ 去し、 . ^液を減圧留去する。 得られた油状物をェチルエーデ'ル 3 に溶 解し、 塩化水素一酢酸ェチル溶液（ 5N, 0.5 を加えると 3 ( S ) 一 〔 1 ( S-)—ェ トキシカルボ二ルー 5—フタノレィ ミ ドぺンチノレ〕ァミ 渙ぇ ( QMPI ノ ー 4—ォキソ一 2 , 3 , 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロー 1 , 5—ベンゾォキ サゼピン— 5—酢酸 '塩酸塩 0.1 2 gが無色粉末として得られる。 . 元素分析値 C26H29N308 · HC1-* V2 R20 として 3 (S) — [1 (S) — {Toxcarbonyl ”—5-phthalinyl.dopentinole] obtained in Example 6 2) Amino 4-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro 0.15 g of draw 1,5-benzoxazepine-15-benzyl acetate is dissolved in ethanol 20 and catalytically reduced at room temperature and pressure using 0.1 g of palladium-carbon 0.1 g as a catalyst. After the absorption of hydrogen stops, the catalyst is removed, and the solution is distilled off under reduced pressure. The obtained oily substance was dissolved in ethyl ether 3 and a solution of hydrogen chloride monoacetate (5N, 0.5 was added to give 3 (S)-[1 (S-)-ethoxycarbonyl-2- 5-phthalanol). Nchinore) Ami Rin ぇ (QMPI 0.12 g of no-4-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine-5-acetic acid hydrochloride is obtained as a colorless powder. . As Elemental analysis C 26 H 29 N 3 0 8 · HC1- * V 2 R 2 0
計算値： C， 56.07 ； H, 5.61 ； N, 7.54  Calculated: C, 56.07; H, 5.61; N, 7.54
実測値： C， 56.19 ； H, 5.31 ； N , 7.44 '  Found: C, 56.19; H, 5.31; N, 7.44 '
〔 ] )— 1 0 4。 （メ タノール中 ）  []) —104. (In methanol)
実施例 6 4 '. Example 6 4 '.
3 ( S )—アミ ノ ー 4—ォキソ一 2 , 3 , 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1， 5—ベンゾォキサゼピン一 5.—酢酸 ter t 一ブチルエステル 2.8 gとェ チル 2—ブロモー 8—フタルイ ミ ドォクタノ エ一 ト 7.6 gをァセ トニ ト リノレ 1 0 0 π に溶解し、 ト リェチルァミ ン 1.3 gを加えて、 8 0。Cで 3 日間加熱する。 反応液を減圧濃縮し、 酢酸ェチル 2 0 0 と水 2 0 0 mi を加えて抽出する。 酢酸ヱチル層を無水硫酸マグネシゥムで ：燥後減圧 留去し、 残留物に酢酸ェチル 1 0 としゅう酸 2.8 gを加えて溶解させ る。 石油エーテル 2 0 0 ^を加えて振りまぜた後静置し、 上澄液を傾斜 して除去する。 沈澱部分に水 1 5 O mf と酢酸ェチル 2 0 0 を加え、 きまぜながら炭酸水素ナ卜 リゥムを加えて中和する。 酢酸ェチル層を無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、 '减圧留去すると、 油状物が得られる。 本 品をシリ カゲルカラムク ロマ トグラフィ一 （へキサン ：.酢酸ェチル = 33 (S) -amino 4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine-5-acetic acid tert-butyl monobutyl ester 2.8 g and ethyl Dissolve 7.6 g of 2-bromo-8-phthalimidoctanoate in 100 pi of acetone and add 1.3 g of triethylamine to give 80. Heat at C for 3 days. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, and extracted with 200 ml of ethyl acetate and 200 mi of water. The ethyl acetate layer was dried with magnesium sulfate anhydride, dried under reduced pressure, and dissolved in ethyl acetate and 2.8 g of oxalic acid. Add 200 ^ of petroleum ether, shake, let stand, and remove the supernatant by decanting. Water 15 Omf and ethyl acetate 200 are added to the precipitated portion, and sodium hydrogen carbonate is added while stirring to neutralize. The ethyl acetate layer is dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure to give an oil. Use this product on silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3).
： 1 )で分離精製すると、 第 1画分として 3 ( S )— 〔 1 ( R )—エト キシカルボニル _ 7—フタルイ ミ ドヘプチル ] ァミ ノ 一 4—ォキソ一 2 , 3 , 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 , 5—べンゾォキサゼピン一 5—酢酸 tert 一ブチルエステル 1.5 g力 s'得られる。 -: 1), the first fraction is 3 (S)-[1 (R) -ethoxycarbonyl-7-phthalimidheptyl] amino-4-oxo-1,2,3,4,5- Tetrahydro-1,5-benzoxazepine-15-acetic acid tert-butyl ester 1.5 g s' is obtained. -
I R レ Sa «Γ1 ： 3340 (NH ) , 1770, 1740, 1710, 1670 ( C =0 ) IR-les-S a «Γ 1: 3340 ( NH), 1770, 1740, 1710, 1670 (C = 0)
^換え [ a ]D 一 1 0 4° (メ タノール中） . ^ Change [a] D 104 ° (in methanol).
第 2画分から 3 ( S )— .〔 1 ( S")—ェ トキシカルボ二ルー 7—フタ ノレイ ミ ドヘプチル 〕 ァミ ノ一 4一ォキソ一 2 , 3 , 4 , 5—テ ト ラ ヒ ド 口一 1 , 5—べンゾォキサゼピン一 5—酢酸 tert —ブチルエステル  From the second fraction, 3 (S)-. [1 (S))-ethoxycarbonyl 7-phthanol-midoheptyl] amino-4,1-oxo-2,3,4,5-tetrahedral 1,5-benzobenzoxazepine-1-tert-butyl acetate
1.7 gが得られる。  1.7 g are obtained.
I R V ga a x l « 1 ： 3340 (NH), 1775, 1740, 1720, IRV g a a x l «1 : 3340 (NH), 1775, 1740, 1720,
1680 ( C =0 )  1680 (C = 0)
〔 o; ]D— l l 5° (メ タノール中） . [O;] D — ll 5 ° (in methanol).
実施例 6 5 Example 6 5
実施例 6 4で得た 3 ( S )— 〔 1 ( R )—エ トキシカルボニル一 7— フタルイ ミ ドヘプチル 〕 ァミ ノ 一 4—ォキソ一 2 , 3 , 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 , 5—ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸 tert― ブチルエステ ル 0.1 2 gを 5 N塩化水素酢酸ェチル溶液 に溶解し、 室温で 3時 間放置する。 反応液に石油エーテル 1 0 0 を加え、 析出した沈澱.を減 圧乾燥すると、 3 ( S )— 〔 1 ( R )—ェトキシカルボ二ルー 7—フタ ルイ ミ ドヘプチル 〕 アミ ノ ー 4一ォキソ一 2 , 3 , 4 , 5—テ ト ラ ヒ ド 口— 1， 5—べンゾォキサゼピン— 5—酢酸 ·塩酸塩 0.0 8 gが無色粉 末として得られる。  Example 6 3 (S)-[1 (R) -ethoxycarbonyl-1 7-phthalimididoheptyl] amino-4,3-oxo-1,2,3,4,5 obtained from 4 Dissolve 0.12 g of 1,5-benzoxazepine-5-tert-butyl ester acetate in 5 N hydrogen chloride acetate solution and leave at room temperature for 3 hours. Petroleum ether 100 was added to the reaction mixture, and the precipitated precipitate was dried under reduced pressure to give 3 (S)-[1 (R) -ethoxycarbonyl 7-phthalimidheptyl] amino-4-1-oxo1-2. , 3,4,5—Tetrahydric mouth—1,5—Benzoxazepine—5-Acetic acid hydrochloride 0.08 g is obtained as a colorless powder.
Γ a ]D 一 1 2 8° (メ タノ一ル中） Γ a] D- 1 2 8 ° (in the methanol)
元素分析値 C29H33N308 · HC1 · B120として As Elemental analysis C 29 H 33 N 3 0 8 · HC1 · B1 2 0
計算値 C 58.34 H 5.90 N 7.03  Calculated value C 58.34 H 5.90 N 7.03
実測値 C 58.25 H 5.75 N 7.08  Measured value C 58.25 H 5.75 N 7.08
実施例 6 6 Example 6 6
実施例 6 4で得た 3 ( S )— 〔 1 ( S )—ェ トキシカルボニル一 7— フタルイ ミ ドヘプチル 〕 アミ ノ ー 4—ォキソ一 2 , 3 , 4 , 5—テ ト ラ 差換え O PI ヒ ドロ一 1 , 5—ベンゾォキサゼピン一 5 —酢酸 tert —ブチルエステ ル 0.1 1 gを 5 N塩化水素酢酸ェチル溶液 5 に溶解し、 室温で 3時間 放置する。 反応液に石油エーテル 1 0 0 を加え、 析出した沈澱を減圧 乾燥すると、 3 ( S )—〔 1 ( S )—ェ トキシカルボニル一 7—フタル イ ミ ドヘプチル ] ァミ ノ 一 4—ォキソ一 2 , 3 ， 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロ 一 1 , 5—ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸 ·塩酸塩 0.0 9 5 gが無色粉 末として得られる。 Example 6 3 (S) — [1 (S) —ethoxycarbonyl-1 7-phthalimidheptyl] amino 4-oxo-1,2,3,4,5-tetra obtained from 4 Replacement OPI Dissolve 0.11 g of 1,5-benzobenzoazepine hydro-5-acetate in 5N hydrogen chloride / ethyl acetate solution 5 and leave at room temperature for 3 hours. Petroleum ether 100 was added to the reaction solution, and the resulting precipitate was dried under reduced pressure to give 3 (S)-[1 (S) -ethoxycarbonyl-17-phthalimidoheptyl] amino-4-oxo-12. , 3,4,5-Tetrahydro-1,5-benzobenzoazepine-15-acetic acid · hydrochloride 0.095 g is obtained as a colorless powder.
元素分析値 C29H33N308 · HC1 · H20として ' As Elemental analysis C 29 H 33 N 3 0 8 · HC1 · H 2 0 '
計算値： C, 58.34 ； H, 5.9 0 ； N, 7.03  Calculated: C, 58.34; H, 5.90; N, 7.03.
実測値： C, 58.43 ； H, 6.02 ； N, 6.80  Found: C, 58.43; H, 6.02; N, 6.80
[ a ]D - 1 0 4° (メ タノ一ル中） [a] D- 104 ° (in the middle of the methanol)
実施例 6 7 Example 6 7
実施例 6 4で得た 3 ( S ) — 〔 1 ( S ) —エ トキシカルボ二ルー 7 _ フタルイ ミ ドへプチノレ ] アミ ノ ー 4—ォキソ一 2 , 3 , 4 , 5 —テトラ ヒ ドロ一 1 , 5—べンゾォキサゼピン一 5 —酢酸 tert —ブチルエステ ノレ 0.7 gをエタノール 1 0 ^に溶解し、 抱水ヒ ドラ ジン 0.2 9 gを加え て 1夜放置する。 反応液を減圧濃縮し、 水 5 0 を加えて、 酢酸ェチル 3 0 ^で 回抽出する。 酢酸土チル層に水 5 0 と炭酸水素ナト リ ウム 0.7 gを加えて、 かきまぜながらジ一 tert—ブチルジカーボネート 0.38 gを滴下する。 室温で 0.5時間かきまぜた後、 酢酸ヱチル層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、 減圧留去する。 残留物をシリ カゲルカラムク ロ マ トグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル = 2 : 1 ) で精製すると、 3(S) - L.7 - tert —ブトキシカルボニルァミ ノ _ 1 ( S ) —エ トキシカル ボニルヘプチル 〗 アミ ノ ー 4一ォキソ一 2 , 3 , 4 , 5 —テ ト ラ ヒ ドロ Example 6 3 (S) obtained in 4 — [1 (S) —ethoxycarbonyl 7_phthalimid heptinole] amino 4-oxo-1,2,3,4,5—tetrahydro-1 Dissolve 0.7 g of tert-butyl ester of 5-, 5-benzoxazepine-5-acetate in 10% of ethanol, add 0.29 g of hydrazine hydrate, and allow to stand overnight. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, water 50 is added, and the mixture is extracted with ethyl acetate 30 ^ twice. Water 50 and 0.7 g of sodium hydrogen carbonate are added to the acetyl acetate layer, and 0.38 g of di-tert-butyl dicarbonate is added dropwise with stirring. After stirring at room temperature for 0.5 hour, the ethyl acetate layer is dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1) to give 3 (S) -L.7-tert-butoxycarbonylamino- 1 (S) -ethoxycarbonylcarbonylheptyl. Amino 4 oxo 2, 3, 4, 5 — Tetrahydro
- 1 , 5—ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸 tert —ブチルエステノレ 0.51 差換え g'が無色油状物として得られる。 -1,5-Benzoxazepine-5-acetate tert-Butylesterol 0.51 Replacement g 'is obtained as a colorless oil.
I R- g¾a —1 : 1 740, 1 71 0, 1 680 ( C = 0 ) I R- g¾ a — 1 : 1 740, 1 71 0, 1 680 (C = 0)
{ o> ) Ό 一 1 2 2° (メ タノール中 ） {O>) Ό one 1 2 2 ° (in methanol)
実施例 6 8 Example 6 8
実施例 6 7で得た 3 ( S ) — 〔 7— tert —ブトヰシカルポニルァミ ノ 一 1 ( S )—エ トキシカルボ二ノレへプチル ] ァミ ノ 一 4一ォキソ一 2， 3 , 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロー 1 , 5 —ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸 tert 一ブチルエステル 1.1 gを 5 N塩化水素酢酸ェチル溶液 1 0 ； ^に 溶解し、 室温で3時間放置する。.反応液に石油ヱ一テ.ル 1 0 0 を加え 析出した沈澱を減圧乾燥すると、 3 ( S ) — [ 7—ァミ ノ — 1 ( S ) — エ トキシカルボニルヘプチル 〕 ァミ ノ _ 4 _ォキソ .ー 2 ， 3 , 4 ， 5— テトラ ヒ ドロー 1 ， 5 —ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸 · 2塩酸塩 0.9<^ が無色粉末として得られる。 Example 6 7 (3)-[7-tert-butoxycarbonylamino-1 (S) -ethoxycarbinoleheptyl] obtained in 7] amino 1-4, oxo-1,2,3,4 Dissolve 1.1 g of tert-butyl 1,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine-5-acetic acid in tert-butyl acetate 5N hydrogen chloride solution 10; ^ and leave at room temperature for 3 hours. Petroleum ether 100 was added to the reaction mixture, and the resulting precipitate was dried under reduced pressure to give 3 (S)-[7-amino-1 (S) -ethoxycarbonylheptyl] amino _4. _Oxo-2,3,4,5-tetrahydro 1,5-benzobenzoazepine-15-acetic acid dihydrochloride 0.9 <^ is obtained as a colorless powder.
〔 ） D . _ 1 0 8° . (メ タノ一ル中 ） - 実施例 6 9  [) D. _ 108 °. (In methanol)-Example 6 9
実施例 6 8で得た 3 ( S ) - ： 7—アミ ノ ー 1 ( S ) —エ トキンカル ボニルヘプチル 〕 ア ミ ノ ー 4 _ォキソ一.2 ， 3 , 4 , 5 —テ ト ラ ヒ ドロ — 1 , 5 _ベンゾォキ'サゼピン一 5—酢酸 · 塩酸塩 0.5 gを ΓΝ水酸 ィ匕ナ ト リ ウム i 5 ^に溶解し、 室温で 3 0分間放置する。 反応液に酢酸 3.5 ^を加えた後、 ァンバ一ライ 卜 XAD— 2 カラムク ロマトグラフィ — (メ タノール ：水 = 1 ： 2 ) で精製する。 流出液を減圧濃縮した後、 凍結乾燥すると、 3 ( S ) — 〔 7—ァミ ノ — 1 ( S ) —力ルボキシヘプ チル J アミ ノ 一 4一才キソー 2 , 3 , 4 , 5 —テ-ト ラ ヒ ドロー 1 , 5— ベンゾォキサゼピン— 5 —酢酸 0.3 1 gが無色粉末として得られる。 Example 6 8 (3 (S)-: 7-amino-1 (S) -ethoxyquincarbonylheptyl) amino-4_oxo-1.2,2,3,4,5—tetrahydro obtained from 8— Dissolve 0.5 g of 1,5-benzox'sazepine-15-acetic acid · hydrochloride in sodium hydroxide i 5 ^ and leave at room temperature for 30 minutes. After adding 3.5 ^ of acetic acid to the reaction mixture, purify it with a chamber light XAD-2 column chromatography (methanol: water = 1: 2). The effluent was concentrated under reduced pressure and lyophilized to give 3 (S)-[7-amino- 1 (S) -forcerboxyheptyl J-amino-41-one-year-old 2,3,4,5-te- DOO La arsenide draw 1, 5-benzo O hexa peptidase pin - 5 - acetic acid 0.3 1 g as a colorless powder.
「 ' J D — 1 5 9。 （メ タノ 一ル中 ) 換え SIMSスペク ト ル 〔m "e ) ： 3 9 4 〔MH+ "'J D — 1 5 9 (in the middle of the meta) SIMS spectrum [m "e): 3 94 [MH +
- 実施例 7 0 · · "  -Example 7 0
3 ( S〕 一ア ミ ノー 4一ォキソ一 2, 3, 4, 5—テ 卜 ラヒ ドロ一 1，  3 (S) 1 amino 4 1 oxo 2, 3, 4, 5—
5—ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸 t e r t一ブチルエステル 2.0 ？とェ チル 2—ブロモー 7—フタルイ ミ ドヘプタノア一卜 3.9 ^をァセ 卜二.卜 リ ル Ι Ο Ο π^に溶解し、 卜 リエチルァ ミ ン 0.9 を加えて、 8 0°Cで 3 日間加熱する。 反応液を減圧濃縮し、 酢酸ヱチル 20 と水 1 5 Om^ を加えて抽出する。 酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 圧留去し、 得られた油状物を酢酸ェチル 1 0^としゅう酸 2 の混液に · 溶解する。 石油エーテル 2 0 Οπ^を加えて振りまぜた後、 静置し、 上澄 液を傾斜して除去する。 沈澱部分に水 1 5 と酢酸ェチル 20 Οπ^を - 加え、 かきまぜながら炭酸水素ナ 卜 リ ゥムを加えて中和する。 酢酸ェチ  5-Benzoxazepine mono 5-acetic acid tert monobutyl ester 2.0? Dissolve 3.9 ^ in ethyl 2-bromo-7-phthalimidoheptanoate 3.9 ^, add triethylamine 0.9 and heat at 80 ° C for 3 days I do. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and extracted with dimethyl acetate 20 and water 15 Om ^. After the ethyl acetate layer is dried over anhydrous magnesium sulfate, the pressure-reduced distillation is carried out, and the obtained oil is dissolved in a mixed solution of 10 ^ ethyl acetate and 2 oxalic acid. Add 20 Οπ ^ of petroleum ether, shake, then stand still, and remove the supernatant by decanting. Add 15 parts of water and 20Οπ ^ of ethyl acetate to the precipitate and neutralize by adding sodium bicarbonate with stirring. Acetate
ル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去すると油状物が得られ る。 本品をシリ.力ゲルカラムクロマ 卜グラフ ィ一（へ^サン ：酢酸ェチ ' ルニ 2 ： 1〜： I ： 1 ) で分離， 精製すると、 第 1画分として 3 ( S ) — 〔 1 ( R) —ェ 卜 キシカルボ二ルー 6 —フタルイ ミ ドへキシル 〕 ァ ミ ノ — 4—ォキソ一 2， 3， 4， 5 —テ ト ラヒ ドロ ー 1， 5 —べンゾォキサ ゼピン - 5—酢酸 ter t —ブチルエステル 0.6 59-が無色油状物として 得られる。 . I R ί 1 ： 3330 (懂）； 1770 , 1740， 1710 , 168CUC-0 The organic layer is dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure to give an oil. This product was separated and purified by silica gel column chromatography (He ^ San: ethyl acetate 2: 1 ~: I: 1) to give 3 (S) — [1 (R) —Ethoxycarbonyl 6—Phthalimidoxy) Amino — 4-oxo-1,2,3,4,5 —Tetrahydro 1,5 —Benzoxazepine- 5 —Acetic acid ter t-Butyl ester 0.6 59- is obtained as a colorless oil. . IR ί 1: 3330 (懂); 1770, 1740, 1710, 168CUC-0
〔 な 〕 D — 1 1 0。 （ メタノ一ル中） [N] D — 1 1 0. (In methanol)
マススぺク ト ノレ（ m/Ze J s S S M )  Mass skip (m / Ze J s S S M)
第 2画分から 3 ( S ) — 〔 1 ( Sつ ニエトキシカ^ボニルー 6—フタ ノレイ ミ-ドへキシル〕 ァ ミ ノ 一 4一ォキソ 一 2， 3, 4， 5—テ 卜 ラ ヒ ド ' 口 ·一 1， 5—ベ.ンゾォキサゼピン一 5 -酢酸 tert —ブチルエステル 0. ( - O PI 7 5 が無色油状物として得られる。 ' From the second fraction, 3 (S)-[1 (S-Niethoxyca ^ bonyl-6-phthano-reid-hexyl)] ami-no-41-oxo-one 2,3,4,5-tetrahide · 1,5-benzoxazepine 1-acetic acid tert-butyl ester 0. (-O PI 75 is obtained as a colorless oil. '
I R vne^cm l ： 3320 C NH)； 1770, 1740,· 1710, IR v ne ^ cm l : 3320 C NH); 1770, 1740, 1710,
1670 ( C = O . ' 〔 a〕D — 1 2 3 ° ( メタノール中） 1670 (C = O. '[A] D — 123 ° (in methanol)
マススペク トル（ m/e : 5 9 3 ( M+；  Mass spectrum (m / e: 593 (M +;
実施例 7 1 Example 7 1
3 ( S ) — 〔 1 ( S ) —ェ 卜 キシカルボニル一 6—フタルイ ミ ドへキ シル〕 ア ミ ノー 4一ォキソ一 2， 3， 4, 5—.テ 卜 ラ ヒ ドロ一 1， 5― ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸 tert —ブチルエステル 0.1 ^を 5 N塩 化水素酢酸ェチル溶液 5 に溶解し、 室温で 3時間放霉する。 反応液に 石油エーテル 8 を加え、 析出した沈澱を減圧!^すると、 3 ( S ) —〔 1 ( S )—ェ卜 キシカルボニル一 6—フタルイ ミ ドへキシノレ 〕ア ミ ノ ー 4—ォキソ 一 2， 3, 4， 5—テ卜 ラヒ ドロー 1， 5—ベンゾォキ サゼピン一 5—酢酸 *塩酸塩 0.0 8 が無色粉末として得られる。  3 (S) — [1 (S) —ethoxycarbonyl-6-phthalimidohexyl] amino 4-oxo-1,2,3,4,5—tetrahydro-1,5 ― Dissolve 0.1 ^ benzoxazepine mono-tert-butyl 5-acetate in 5N ethyl acetate 5 hydrochloride and release for 3 hours at room temperature. Petroleum ether 8 was added to the reaction solution, and the resulting precipitate was decompressed. 3 (S)-[1 (S) -ethoxycarbonyl-1 6-phthalimidhexinole] amino-4-oxo-1 2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine-15-acetic acid * hydrochloride 0.08 is obtained as a colorless powder.
〔 a 〕D 一 1 0 8° ( メ タノ一ル中 ） [A] D- 108 ° (in the methanol)
元素分沂値 C28H31N308 'HC1 · 2 H2Gとして Elemental value C 28 H 31 N 3 0 8 'HC1 2 H 2 G
計算値 ： C, 57.68 ； H, 5.53 ； N.， 7.21  Calculated values: C, 57.68; H, 5.53; N., 7.21
実測値： C, 57.65 ； H， 5.65 ； N, 7.13  Found: C, 57.65; H, 5.65; N, 7.13
莫施例 7 2 Examples 7 2
3 ( S ) — 〔 1 ( S ) —エ ト キン力-ルボニル一 6—フタル^ ミ ドへキ ンル 〕 ァ ミ ノ一 4一ォキソ一 2， 3, 4, 5—テ卜 ラ ヒ ドロー 1， 5— ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸 tert —ブチルエステル 0.6 5 ^をエタ ノール 1 Om^に溶解し、 抱水ヒ ドラジン 0.2 7 } < を加えて、 1夜室温で 放置する。 反応液を減圧濃縮し-. 水 5 Or ^を加えて、 酢酸ェチル 5 0 で 4回抽出する。 酢酸ェチル層.に水 5 Om^と炭酸水素ナ ト リウム 0.6 5 差換え - ^を加えて、 かきまぜながらジ一 tert —ブチル カ一ボナー卜 0.3 6 ^を滴下する。 室温で 3' 0分間がきまぜた後、 酢酸ェチル層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去する。 残留物をシ リ カゲルカラムク ロマ卜 グラフィ一（へキサン ：酢酸ェチル = 2 ： ：!〜 1 ： 1 )で精製す ると、 3 ( S )—〔 6— tert —ブ 卜 キシカルボニルァ ミ ノー 1 ( S ) 一エ ト キンカルボ二ルへキシル 〕 ア ミ ノー 4一ォキソ一 2， 3， 4, 5 ー亍 卜ラヒ ドロー 1 , 5—ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸 tert—ブチ ルエステル 0.5 4 ^無色油状物として得られる。 3 (S) — [1 (S) — Etkin-force-Rubonyl 6-Phthal ^ Medium] Amino 41-Oxo-1,2,3,4,5-TetrahiDraw 1 , 5-Benzoxazepine-15-acetic acid tert-butyl ester 0.65 ^ is dissolved in ethanol 1 Om ^, hydrazine hydrate 0.27} <is added, and the mixture is left overnight at room temperature. Concentrate the reaction mixture under reduced pressure, add 5 Or ^ water, and extract four times with 50 mL of ethyl acetate. Water 5 Om ^ and sodium hydrogen carbonate 0.6 5 were replaced in the ethyl acetate layer- Add ^ and add dropwise di-tert-butyl carbonate 0.36 ^ with stirring. After stirring for 30 minutes at room temperature, the ethyl acetate layer is dried over anhydrous magnesium sulfate and distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2 ::! To 1: 1) to give 3 (S) — [6-tert-butoxycarbonylamino 1 (S) 1-ethoxyquinylhexyl] amino 4-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine-5-acetic acid tert-butyl ester 0.54 ^ Obtained as a colorless oil.
I R c -： 1 740, 1 720, 1680 ( C = 0) .  I R c-: 1 740, 1 720, 1680 (C = 0).
« JD - 1 2 8° ( メ タノ ール中 ） « JD -1 2 8 ° (in methanol)
マススぺク ト ル（ mZe j ： 5 6 3 ( M + ) Mass spectrum (mZej: 563 (M + )
実施例 7 3  Example 7 3
3 ( S )—〔 6— tert ーブ 卜 キシカルボニルア ミ ノー l ( Sクーエ トキ 'ンカルボニルへキ ^ル〕 ア ミ ノ ー 4一ォキソ一 2，. 3， 4, 5—テ 卜 ラヒ ドロー ' 1， 5 —べンゾォキサゼピン一 5 —酢酸 ter t —ブチルェ ステル 0.5 を 5 N塩化水素酢酸ェチル溶液 1 Orn^に溶解し、 室温で 3. 5時間放置する。 反応液に石油エーテル 8 0m を加え、 析出しだ沈澱を 減圧乾燥すると、 3 ( S.)—〔 6—ア ミノー 1 ( S ) —ェ 卜キシカルボ 二ルへキシル〕 ア ミ ノー 4一ォキソ一 2， 3 , 4, 5 —テ 卜ラ ヒ ドロー 1， 5 一^ ^ンゾォキサゼピン一5—酢酸 · 2塩酸塩 0.4 ^が無色粉末と して得られる。 -3 (S) — [6-tert-butoxycarbonylamino] (S-cou-to-carbonylcarbonyl) amino 4-1-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro Draw '1,5-Benzoxazepine-15-Tert-butyl ester 0.5 dissolved in 1N Orn ^ 5N hydrogen chloride acetate solution and left at room temperature for 3.5 hours. In addition, the resulting precipitate was dried under reduced pressure to give 3 (S.) — [6-aminol 1 (S) —ethoxycarbonyl-2-hexyl] amino 4-1-oxo-1,2,3,4,5— Tetrahydro 1,5 ^ ^ zoxoxazepine 15 -acetic acid · dihydrochloride 0.4 ^ is obtained as a colorless powder-
〔 a 〕D — 1 1 8。 （ メタノ 一ル.中； . [A] D —1 1 8; (Methanol medium;.
マススぺク 卜 ノレ （ mZe) ： 4 0 7 ( M+)  Mass Skill (mZe): 4 7 (M +)
実施例 7 4 j Example 7 4 j
· 3 ( S )—〔 6—ア ミ ノ ー 1 ( S )—エト キンカルボニルへキシル 〕 換え f O PI ァミノ一 4一ォキソ一 2, 3, 4， 5—テトラヒ ドロ一 1， 5—^ ^ンゾ ォキサゼピン一 5—酢酸 · 2塩酸塩 0· 3 5 ^を 1 N水酸化ナト リ ゥム水 溶液 l O に溶解し、 室温で 3 0分間放置する。 反応液に酢酸 2.5m を 加えた後、 アンバーライ 卜 XAD— 2カラムクロマ トグラフィー（ メタ ノール ：水 = 1 : 1 0 )で精製する。 流出液を減圧濃縮しだ後、 凍結乾 燥すると、 3 ( S )—〔 6—ァミ ノ一 1 ( S )—カルボキシ キシル〕 アミ ノー 4一ォキソ一 2, 3， 4, 5—テ トラヒ ドロー 1， 5—^ ^ンゾ ォキサゼピン一 5—酢酸 0.1 7 が無色粉末として得られる。 · 3 (S)-[6-amino-1 (S) -ethoxyquincarbonylhexyl] Amino 4-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro-1,5-^^ benzoxazepine-15-acetic acid dihydrochloride 0.35 ^ in 1N sodium hydroxide aqueous solution Dissolve in lO and leave at room temperature for 30 minutes. After adding 2.5m of acetic acid to the reaction mixture, purify by Amberlite XAD-2 column chromatography (methanol: water = 1:10). The effluent was concentrated under reduced pressure and freeze-dried to give 3 (S)-[6-amino-1 (S) -carboxyxyl] amino 4-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro. Draw 1,5-^^ noxoxazepine 15-acetic acid 0.17 is obtained as a colorless powder.
[ « D - 1 5 70 (メタノール中） ' [ «D - 1 5 7 0 ( in methanol) '
S IM Sスぺク ト ノレ（ m/e) ： 3 8 0 (MH+  S IM S noct (m / e): 380 (MH +
実施例 7 5 Example 7 5
3 ( S )—ア ミノー 4一ォキソ一 2 , 3， 4, 5—テ卜 ラヒ ドロ一 1， 5一べンゾォキサゼピン一 5—酢酸 tert —ブチルエステル 2.1 ^とェ チル 2—ブロモ一 9 —フタルイ ミ ドノナノアート 3.0 ^をァセトニ卜 リ ル 1 00 に溶解し、 ド リェチルァ ミ ン 0.9 6 を加えて、 8 0°Cで 3日間加熱する。 反応液を減圧濃縮し、. 酢酸ェチル 20 と水 1 5 0 を加えて抽出する。酢酸ェチル層を無 7_硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧留去し、 得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ー 〔へキ サン：酢酸ェチノレ = 2 ： 1〜1 ： 1 〕で分離，精製すると、 第 1画分とし て 3 ( S ) - [ 1 ( R ) —エト キンカルボ二ルー 8—フタルイ ミ ドォク チル〕 アミ ノー 4—ォキソ一 2, 3, 4, 5—テ 卜ラヒ ドロ一 1， 5— ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸 tert—ブチルエステル 0.6？が無色油 状物として得られる。 .  3 (S) -Amino 4-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine-5-acetic acid tert-butyl ester 2.1 ^ and ethyl 2-bromo-9-phthalyi Dissolve midononanoart 3.0 ^ in acetonitrile 100, add driertylamine 0.96, and heat at 80 ° C for 3 days. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and extracted with ethyl acetate 20 and water 150. The ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. The resulting oil was separated and purified by silica gel column chromatography [hexane: ethyl acetate = 2: 1 to 1: 1]. As the first fraction, 3 (S)-[1 (R)-etkincarbone 8-phthalimidoctyl] amino 4-oxo 2, 3, 4, 5-tetra 1-5, — Benzoxazepine 5-tert-butyl acetic ester 0.6? Is obtained as a colorless oil. .
I R レ Jlax cm 1 ： 3330 C NH ) ； 1 770, 1740， 1710, ' 1680 ( C= 0) . 差換え C a 3D — 1 0 6° ( メタノール中） IR Les Jlax cm 1 : 3330 C NH); 1 770, 1740, 1710, '1680 (C = 0). C a 3 D — 106 ° (in methanol)
第 2画分から 3 ( S ) - C 1 ( Sっーェ 卜キシカルボニル一 8—フタ ルイ ミ ドォク チル 〕 ア ミノー 4一ォキ ソ一 2， 3, 4， 5—テ卜 ラヒ ド 口一 1， 5—べンゾォキサゼピン一 5—酢酸 t e r t—ブチルエステル 0. 6 5 が無色油状物として得られる。  From the second fraction, 3 (S) -C1 (S-methoxycarbonyl-1-8-phthalimidoctyl) aminnow 41-oxo-2,3,4,5—Tetrahidone 1,5-Benzoxazepine-15-acetic acid tert-butyl ester 0.65 is obtained as a colorless oil.
I R ^ Π，ί cm 1 ： 3320 ( NH ) ； 1770, 1740, 171 0, IR ^ Π, ί cm 1: 3320 (NH); 1770, 1740, 171 0,
1680 ( C = 0) .  1680 (C = 0).
〔 a〕D — 1 1 0。 （ メタノール中） [A] D —1 1 0. (In methanol)
マススぺク 卜 ル（ mZe ) ： 6 2 1 ( M+)  Mass vector (mZe): 6 2 1 (M +)
実施例 7 6 Example 7 6
• 3 ( S )—〔 1 ( S )—エ ト キンカルボ二ルー 8—フタルイ ミ ドォク チル〕 ア ミ ノー 4一ォキソ一 2， 3, 4, 5—テ 卜ラ ヒ ドロー 1, 5— ベンゾォキサゼピン― 5—酢酸 tert —ブチルエステル 0.1 を 5 N塩 化水素酢酸ェチル溶液 5 πι に溶解し、 室温で 3時間放置する。 反応液に 石油エーテル 8 Om^を加え、 析出した沈澱を減圧乾燥すると、 3 C S") —〔 1 ( S ) 一エ ト キンカルボ二ルー 8 —フタルイ ミ ドォクチル〕 ア ミ ノー 4一ォキソ一 2, 3， 4, 5—テ 卜 ラヒ ドロー 1, 5 —ベンゾォキ サゼピ ン一 5—酢酸 '塩酸塩 0.0 6 7 ^力;無色粉末として得られる。  • 3 (S) — [1 (S) —Ethoxycarbonyl 8—phthalimidoctyl] AMINO 4—1,2,3,4,5—Tetrahedro 1,5—Benzo Dissolve 0.1 of oxazepine-5-acetic acid tert-butyl ester in 5 πethyl hydrogen chloride acetate solution 5 πι, and leave at room temperature for 3 hours. 8 Om ^ of petroleum ether was added to the reaction mixture, and the resulting precipitate was dried under reduced pressure. 3 CS ") — [1 (S) 1 ethoxyquin carboxyl 8 — phthalimidoctyl] amino 4 oxo 1 2, 3,4,5-tetrahydro 1,5-benzoxazepine-15-acetic acid 'hydrochloride 0.067 ^ force; obtained as a colorless powder.
〔 な 〕 D — 1 0 0。 （ メタ ノール中 ） [N] D — 100. (In methanol)
元素分析値 C30H35N3O8 · HC 1 · i/2 H20として As Elemental analysis C 30 H 35 N 3 O 8 · HC 1 · i / 2 H 2 0
計算値： C， 58.97 H， 6.10 ； N, 6.88  Calculated: C, 58.97 H, 6.10; N, 6.88
実測値： C，. 59.10 ； H, 6.26 ； N, 6.72  Found: C, .59.10; H, 6.26; N, 6.72.
実施例 7 7 Example 7 7
3 ( S )'— 〔 1 (' S —エ ト キン力ルポ二ルー 8—フタルイ ミ ドォク チル〕 ァ ミノ 一 4一ォキ ソ一 2, 3, 4， 5—テ ト ラ ヒ ドロー 1， 5— -  3 (S) '— [1 (' S—Ethkin force report 8—phthalimidoctyl) Amino 1–4 1,2,4,5—Tetrahi draw 1, Five- -
Ο ΡΙ Ο ΡΙ
換え ' WIFO ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸 tert一プチルエステル 0.5 5 をエタ ノール 1 0 に溶解し、 抱水ヒ ドラ-.ジン 0.2 2 ?を加えて、 1夜室温で 放置する。 反応液を減圧濃縮し、 水 5 を加えて、 酢酸ェチル 5 Qm£ で 4回抽出する。 酢酸ェチル層に水 5 Οπ^と炭酸水素ナト リウム 0.6 ^ を加えて、 力 きまぜながらジ一 tert—ブチル ジカーボナ一ト 0.2 9 ^ を滴下する。 室温で 3 0分間かきまぜた後、 酢酸ェチル層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 減圧留去する。 残留物をシリカゲルカラムクロマ卜 グラフィ一〔へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1〜1 ： 1 で精製すると、 3 C S ) —〔 8— tert— ブ ト キシカルボニルァミ ノー 1 ( S ) —ェ トキン 力ルボニルォクチル〕 アミ ノー 4一ォキソ一 2， 3, 4, 5—テ 卜 ラヒ ドロー 1， 5—ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸 tert—ブチルエステル 0.4 8 無色油状物として得られる。 Change '' WIFO Dissolve 0.55 of benzoxazepine 15-acetic acid tert-butyl ester in 10 of ethanol, add 0.22? Of hydra-hydrate, and leave it at room temperature overnight. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, water 5 is added, and the mixture is extracted four times with 5 mL of ethyl acetate. Add 5 Οπ ^ water and 0.6 ^ sodium bicarbonate to the ethyl acetate layer, and add 0.29 ^ di-tert-butyl dicarbonate while stirring. After stirring at room temperature for 30 minutes, the ethyl acetate layer is dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography [hexane: ethyl acetate = 2: 1 to 1: 1 to give 3CS) — [8-tert-butoxycarbonylamino 1 (S) —ethoxyquin. 4-amino-1,2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine-15-acetic acid tert-butyl ester 0.48 Obtained as a colorless oil.
I R JJ gJ cm 1 ： 1 7 40, 1 720, 1 680 ( C = 0 ) . IR JJ gJ cm 1 : 1740, 1720, 1680 (C = 0).
C «■ 3 D — 1 0 2。 （ メタノール中 ） C «■ 3D — 1 0 2. (In methanol)
マススぺク 卜 ル（ m/e ： 5 9 1 ( M+)  Mass vector (m / e: 591 (M +)
実施例 7 8 Example 7 8
• 3 ( S ) —〔 8— tert —ブト キ 力ルボニルァ ミ ノ一 1 ( S 一ェ 卜 キシカルボニルォクチル〕 ア ミ ノ ー 4一ォキソ一 2， 3， 4, 5—テ 卜 ラヒ 'ドロ一 1， 5—ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸 tert -ブチルェ ステル 0.4 5 を 5 N塩化水素酢酸ェチル溶液 1 に溶解し、 - 室温で 3.5時間放置する。 反応液に石油エーテル 8 を加え、 析出した沈澱 を減圧乾燥すると、 3 ( .S )—〔.8—ア ミ ノー 1 ( S ：) —ェ 卜 キシカル ボニルォクチル 〕 ア ミ ノ ー 4一ォキソ一 2， 3, 4， 5—テ トラ ヒ ドロ 一 .1； 5 」ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸 · 2塩酸塩 0.3 7 が無色粉 末として得られる。 差換え 、ソへ ' « D 一 1 1 4° ( メタノール中） ' マススぺク トノレ （ mZe ) : 4 3 5' M^) • 3 (S)-[8-tert-butyricylamino-1 (S-ethoxycarbonyloctyl) amino-4-1,2-, 4,5—tetrahydro one 1, 5-benzo O hexa peptidase pin one 5-acetic acid tert - the Buchirue ester 0.4 5 was dissolved in 5 N hydrochloric acid Echiru solution 1, -. allowed to stand at room temperature for 3.5 hours petroleum ether 8 to the reaction solution In addition, the precipitated precipitate was dried under reduced pressure to obtain 3 (.S) — [. 8-amino-1 (S:) — ethoxycarbonylbonyloctyl] amino-4-1,2,4,5— Tetrahydro 1.1; 5 ”benzoxazepine-15-acetic acid dihydrochloride 0.37 is obtained as a colorless powder. '«D-1 1 4 ° (in methanol)' Mass density (mZe): 4 3 5 'M ^)
実施例 7 9  Example 7 9
3 ( S )—〔 8—ア ミノー 1 ( S )—ェ トキシカルボニルォクチル〕 アミノー 4—ォキソ一 2, 3， 4, 5—テ卜ラヒ ドロー 1, 5—ベンゾ- ォキサゼピン一5—酢酸 · 2塩酸塩 0.3 ^を 1 N水酸化ナト リゥム水溶 液 1 に溶解し、 室温で 3 0分間放置する。 反 ^液に酢酸 2.51 ^を加 えだ後、 アンバーライ 卜 XAD— 2 カラムクロマ ト グラフィー（ メタノ ール ：水 = 1 ： 2 )で精製する。 流出液を減圧濃縮した後、 凍結乾燥す ると、 3 ( S —〔 8—ァミ ノ一 1 ( S )—力ルポキ i/ォクチル〕 ア ミ ノ一 4—ォキソ一 2， 3， 4， 5—テ ト ラヒ ドロ一 1， 5—ベンゾォキ サゼピン一 5—酢酸 0.2 ^が無色粉末として得られる。 3 (S) — [8-Amino 1 (S) -ethoxycarbonyloctyl] amino-4-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro Draw 1,5-benzo-oxazepine- 15 —acetic acid the dihydrochloride 0.3 ^ was dissolved in 1 N hydroxide isocyanatomethyl Riumu aqueous solution 1, allowed to stand at room temperature for 30 minutes. After adding 2.51 ^ acetic acid to the anti-liquid, purify it by Amberlite XAD-2 column chromatography (methanol: water = 1: 2). After the effluent was concentrated under reduced pressure and freeze-dried, 3 (S— [8-amino-1 (S) —aminopropyl / amino) 4-amino-1,2,3,4 5-Tetrahydro-1,5-benzoxazezepine-15-acetic acid 0.2 ^ is obtained as a colorless powder.
〔 a〕D — 1 4 5。 （ メタノール中） [A] D —1 4 5; (In methanol)
元素分析値 C20H29N3O6 ·Η20として As Elemental analysis C 20 H 29 N 3 O 6 · Η 2 0
計算値： C， 56.46 ； H, 7.34 N, 9.87  Calculated: C, 56.46; H, 7.34 N, 9.87
実測値： C, 56.6 1 ； H, 6.8 6 ； N, 9.85  Found: C, 56.61; H, 6.86; N, 9.85
S IMSスぺク 卜 ル （ mZe ) ： 4 0 8 ( M-H+)  S IMS spectrum (mZe): 408 (M-H +)
実施例 8 0  Example 8 0
3 ( S ) —アミノー 4一ォキソ一 2， 3, 4， 5—テ 卜ラヒ ドロー 1， 5—ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸 ter t—ブチルェステル 1.6 5 と ェチル 2—ブロモ一 1 0—フタルイ ミ ドテカノァー卜 2.4 ^をァセト 二 卜 リ ル 1 0 に溶解し、 卜 リ エチルァ ミ ン 0.7 5 ^を加えて、 8 0 Cで 4日間加熱する。 反応液を減圧濃縮し、 酢酸ェチル 20 Ot ^と水 1 0 Om^を加えて抽出する。 酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧留去し、 得られた油状物をシリ カゲルカラムクロマトグラフィ  3 (S) -Amino-4-oxo-1,2,3,4,5-Tetrahidro 1,5-benzoxazepine-15-Acetate tert-butylester 1.65 and ethyl 2-bromo-10-10 Dissolve phthalimidotecanato 2.4 ^ in acetonitrile 10, add triethylamine 0.75 ^ and heat at 80 C for 4 days. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, and extracted by adding 20 Ot ^ of ethyl acetate and 10 Om ^ of water. The ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure, and the obtained oil was purified by silica gel column chromatography.
OMPI OMPI
差換え · 一（へキサン ：酢酸ェチル = 2 1 ：)で分離，精製すると、 第 1画分と して 3 ( S —〔 1 ( R)—ェ 卜 .キ-シ力ルボニル一 9—フタルイ ミ ドノ Replacement · Separation and purification with 1 (hexane: ethyl acetate = 21 :) yields 3 (S— [1 (R) —. Kisylcarbonyl-2-9-phthalimid) as the first fraction. No
ニル〕 ア ミノー 4—ォキソ一 2， 3， 4, 5—テ卜 ラヒ ドロ一 1 , 5— ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸 tert—ブチルエステル 0.4 5 ^カ無色 油状物として得られる。  Nyl] aminol 4-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine-15-acetic acid tert-butyl ester 0.45 ^ a colorless oil is obtained.
I R ^ c£l ： 3 320 ( NH) ； 1 7 70, 1 740, 17 10, IR ^ c £ l : 3320 (NH); 1770, 1740, 1710
1 680 ( C = 0 ) .  1 680 (C = 0).
マスマぺク 卜 ル（； m/e ： 6 3 5 C M^")  Mass mark (; m / e: 6 35 C M ^ ")
〔 a 〕D — 1 0 0。 （ メタノール中） [A] D —100. (In methanol)
第 2画分から 3 ( S ) —〔 1 ( S ) —エ ト キシカルボ二ルー.9一フタ  From the second fraction, 3 (S)-[1 (S) -ethoxycarbone.
ルイ ミ ドノニル 〕 アミ ノー 4—ォキソ一 2， 3, 4， 5—テ.卜 ラヒ ドロ 一 1， 5—ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸 tert—ブチルエステル 0. 5  Louis midononyl] Amino 4-oxo-1,2,3,4,5-te.Trahydro-1,5-benzobenzoxazepine-5-acetic acid tert-butyl ester 0.5
5 が無色油状物として得られる。  5 is obtained as a colorless oil.
I R JJa a x k M 1 ： 3 3 30 ( NH ) ； 1 770, 1 740, 1 71 0, IR JJ a a x k M 1 : 3 3 30 (NH); 1 770, 1 740, 1 71 0,
1 6 8 0 ( C = 0； . '  1 6 8 0 (C = 0;. '
〔 な 〕 n — 9 8。 （ メタノール中 ）  [N] n — 9 8. (In methanol)
マススぺク 卜ル（ mZe ： 6 3 5 ( M^)  Mass tank (mZe: 6 3 5 (M ^)
実施例 8 1  Example 8 1
3 C S ) 一 〔 1 ( Sク ーエ卜 キンカルボ二ルー 9—フタルイ i ドノ二 ル〕ァ ミ ノ一 4 —ォキソ一 2， 3， 4， 5—テ 卜 ラ ヒ ドロ一 1, 5—^ - ンゾォキサゼピン一 5—酔酸 ter t—ブチルエステル 0.0 8 ^を 5 N塩 化水素酢酸ェチル溶液 5 α ^に溶解し、 室温で 3時間放置する。 反応液に 石油エーテル 8 Ορ^を加え、 析出した沈澱を減圧 桌すると、 3 ( S )  3 CS) 1 [1 (Square quincarbinol 9-phthali idonol) amino 1 4 —oxo 1, 2,3,4,5—tetrahydro 1, 5— Dissolve 0.08 ^ ^ -nzozoxazepine-l- 5-succinic acid tert-butyl ester in 5 N hydrogen chloride acetate solution 5 α ^ and leave at room temperature for 3 hours Add petroleum ether 8 Ορ ^ to the reaction mixture, When the deposited precipitate is subjected to reduced pressure, 3 (S)
— 1 C S )—ェ 卜キン力ルボニルー 9—フタルイ ミ ドノニル 〕 ァ ミ ノ 一 4一ォキソ一 2， 3， 4， 5—テ卜 ラヒ ドロー 1, 5—ベン ゾォキサ 差換え '； 。· ， ゼピン一 5—酢酸 '塩酸塩 0.0 6 6？が無色粉末として得られる。 — 1 CS) — キ ン キ ン ル ボ — — — — — — —。。。 CS CS。 1 1 1. ·, Zepin mono 5—acetic acid 'hydrochloride 0.06 6? Is obtained as a colorless powder.
[ ]D — 1 0 1。 （ メタノ——ル中） [] D — 1 0 1. (In methanol)
元素分析値 C31H37N3O8 · HCい 2 H20として As Elemental analysis C 31 H 37 N 3 O 8 · HC Medicine 2 H 2 0
計算値： C, 59.56 ，· H, 6.29 N, 6.72  Calculated values: C, 59.56, H, 6.29 N, 6.72
実測値： C, 59.29 ； H, 6.48 ； N, 6.51  Found: C, 59.29; H, 6.48; N, 6.51
実施例 8 2 Example 8 2
3 C S - C 1 ( S ) —ェ 卜 キシカルボニル一 δ—フタルイ ミ ドノ二 ル 〕 ァミ ノ一 4—ォキソ 一 2, 3， 4， 5—テ 卜 ラ ヒ ドロ一 1, 5—ベ ンゾォキサゼピン一 5—酢酸 tert —ブチルエステル 0.4 69-をェタノ ール 1 に溶解し、 抱水ヒ ドラジン 0.1 8 を加えて、 1夜.室温で放 置する。 反応液を.'减圧濃縮し、 水 5 0α ^を加えて、 酢酸ェチル 50 で 4回抽出する。 酢酸ェチル層に水 5 と炭酸水素ナ卜 リウム 0.5 ？を 加えて、 かきまぜながらジ一 tert—ブチル ジカーボナー卜 0.2 4 を滴下する。 室温で3 0分間かきまぜた後、 酢酸ェチル層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 減圧留去する。 残留物をシ リ カゲル'カラムクロマ 卜グラフィ 一（へキサン ：酢酸ェチル = 2 ： 1 ：)で精製すると、 3(S) —〔 9 - tert - ブトキシカルボニルァ ミ ノー 1 ( S ) —ェ 卜 キ カル ボニルノエル〕 アミ ノー 4—ォキ ソ一 2， 3, 4 , 5—テ卜 ラヒ ドロー 1 , 5—ベンゾォキサゼ.ピン一 5—酢酸 tert 一ブチルエステル 0.3 5 ？が無色油状物として得られる。 3 CS-C 1 (S) —ethoxycarbonyl-1 δ-phthalimidonyl] amino-4—oxo-1,2,3,4,5—tetrahydro-1,5- Dissolve n-oxoxazepine 5-tert-butyl acetic acid 0.4 69- in ethanol 1, add hydrazine hydrate 0.18, and allow to stand overnight at room temperature. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, water 50α ^ is added, and the mixture is extracted four times with ethyl acetate 50. Water 5 and sodium hydrogen carbonate 0.5 in the ethyl acetate layer? And add dropwise di-tert-butyl dicarbonate 0.24 with stirring. After stirring at room temperature for 30 minutes, the ethyl acetate layer is dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel 'column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1 :) to give 3 (S) — [9-tert-butoxycarbonylamino 1 (S) —ethoxy. Carbonylnoel] Amino 4-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro 1,5-benzoxazepin.Pin-5-acetic acid tert-butyl ester 0.35? Is obtained as a colorless oil.
I R e a a cm 1 ： 1740, 171 0, 1680 ( 0 = 0；. IR e a a cm 1: 1740 , 171 0, 1680 (0 = 0 ;.
〔 〕 D — 1 1 6° ( メタノール中） [] D — 1 16 ° (in methanol)
マススぺク 卜 ル（ m/e ) ： 6 0 5 ( M^;  Mass vector (m / e): 605 (M ^;
実施例 8· 3 Example 8.3
3 ( S ) —〔 9— tert — ブ卜 キ i /カルボニルァ ミ ノー ： ( S )—ェ 差涣ぇ トキシカルボニルノニル〕アミ ノー 4—ォキソ一2, 3, 4, 5—テ ト ラヒ ドロ一 1, 5—ベ ゾォキ 'サゼピン一 5—酢酸 tert—ブチルエス テル 0.3 3 ^を5 N塩化水素酢酸ェチル溶液 8 π ^に溶解じ、 室温で 2.5 時間放置する。 反応液に石油エーテル 8 を加え、 析出した沈澱を減 圧乾燥すると、 3 ( S ) -〔 9ーァ ミノ一 1 ( S )—ェ卜 キシカルボ二 ルノニル〕 ァミノ一 4一ォキソ一 2, 3, 4， 5—テ卜ラヒ ドロ一 1, 3 (S) — [9—tert—butyric i / carbonylamino: (S) —e difference Butoxycarbonyl nonyl] amino No 4 Okiso one 2, 3, 4, 5-te preparative Rahi mud one 1, 5-base Zooki 'Sazepin one 5-acetic acid tert- Buchiruesu ether 0.3 3 ^ a 5 N hydrochloric acid Echiru solution Dissolve in 8π ^ and leave at room temperature for 2.5 hours. Petroleum ether 8 was added to the reaction solution, and the precipitated precipitate was dried under reduced pressure to obtain 3 (S)-[9-amino-1 (S) -ethoxycarbonylnonyl] amino-14-oxo-2,3,3 4, 5—Tetrahidro I
5—ベンゾォキサゼピン一5—酢酸' 2塩酸塩 0.25 が無色粉末とし て得られる。 5-Benzoxazepine 15 -acetic acid 'dihydrochloride 0.25 is obtained as a colorless powder.
〔 a〕D — 1 1 0。 （ メタノール中） 元素分析値 C23H35N306 · 2HC1 · H20として [A] D —1 1 0. (In methanol) as Elemental analysis C 23 H 35 N 3 0 6 · 2HC1 · H 2 0
計算値： C, 51.11 ； H, 7.27 ； N, 7.77 実測値： C, 51.17 ； H, 7.57 ； N， 7.34  Calculated: C, 51.11; H, 7.27; N, 7.77 Found: C, 51.17; H, 7.57; N, 7.34
実施例 8 4 Example 8 4
3 ( S ) - C 9一アミ.ノー 1 ( S クーエ卜 キシカルポ二ルノニル〕 ァ ミノ一 4一ォキソ一 2, 3， 4， 5—テ 卜ラヒ ドロー 1， 5—べンゾォ キサゼピン一 5—酢酸 · 2塩酸塩 0.2？を 1 N水酸化ナ.卜 リゥム水溶液  3 (S) -C9-Amino-No 1 (S-couethoxycarbonyldinonyl) amino-1 4-oxo-1,2,3,4,5-Tetrahi draw 1,5-Benzoxazepine-5-Acetic acid · Dihydrochloride 0.2? To 1 N sodium hydroxide aqueous solution
6 ι ^に溶解し、 室温で 3 0分間放置する。 反応液に酢酸 1.5 を加えた 後、 アン.バーライ 卜 XAD— 2カラムクロマ 卜グラフィ ー（ メタノール ：水 = 1 : '2〕で精製する。 流出液を減圧濃縮した後、 凍結乾燥すると、 3 ( S )—〔 9ーァミ ノ一 1 ( S )—カルボキシノニル〕アミノー 4一 ォキソ一 2， 3， 4, 5—テ 卜ラヒ ドロー 1， 5—ベンゾォキサゼピシ 一 5—酢酸 0.1 5？が無色粉末として得られる。 ' .  Dissolve in 6ι ^ and leave at room temperature for 30 minutes. After adding acetic acid (1.5) to the reaction mixture, the mixture was purified by Amberlite XAD-2 column chromatography (methanol: water = 1: '2). ) — [9-amino-1 (S) -carboxynonyl] amino-4oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro 1,5-benzoxazepici-5-acetic acid 0.15? Obtained as a powder.
〔 a〕D — l 4 2。 ，（ メタノール中：） ' 元素分析値： C21H31N306 · Η20として'. 計算値： C, 57.39 ； Η, 7.57 ； Ν, 9.56 [A] D -l42. , (In methanol :) 'Elemental analysis: C 21 H 31 N 3 0 6 · Η 2 0 as' Calculated:. C, 57.39; Η, 7.57; Ν, 9.56
O PI一O PI
、Ί 小 WIPO . 実測値： C， 57.42 ； H, 7.27 ； N, 9.58 , Small WIPO. Found: C, 57.42; H, 7.27; N, 9.58.
S IMSスペク ト ル（m/e) . 4 2· 2 (ΜΗτ) S IMS spectrum (m / e). 4 2 · 2 (ΜΗ τ )
実施例 8 5 Example 8 5
3 ( S )—アミ ノー 2， 3， 4， 5—テ トラ ヒ ドロー 1， 5—ベンゾ ォキサゼピン一 4.一オン '塩酸塩2 をエタノール 1 0 0 に溶解し、 酢酸ナ ト リ ウム 0.8 ^， 酢酸 0.6 ， モレキュラーシ一ブ 4 A5 とェ チル 4—シク ロへキシルー 2—ォキソブチラ一卜 5 ^を加えて、 ラネ 一ニッケルを触镍として常温， 常圧で接触還元を行なう。 7K素の吸収が 停止した後、 触媒を^過して除き^液をを減圧留去する。 残留物に水 〔 50η¾)と酢酸ェチル【200mりを加えて振りまぜた後、 酢酸ェチル層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去すると、 3— ( 1—エトキシ カルボニル一 3—シク ロへキシルプロピル） ァ ミ ノ一 2， 3， 4, 5― テ 卜 ラ ヒ ドロ一 1, 5—ベン ゾォキサゼピン一 4—ォンを含む油状物が 得られる。 本品に炭酸力リウム 4 クロル酢酸 tert —ブチルエステ ル 3 ^， よう化カリウム 0.2 と N, N—ジメチルホルムアミ ド 2 Οπ^ を加えて室温で 1夜かくはんする。 反応液に水 (： 30 0 ） と酢酸ェチ ノレ （ 20 0 を加えて抽出し、 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧留去すると油状物が得られる。 本品をシリ 力ゲルカラムクロマ 卜 グラフィ一（ へキサン ：酢酸ェチル = 4 : 1 )で精製すると 3— ( 1 —エ ト キシカルボニル一 3—シクロへキシルプロ ピル ァ ミノー 4—ォ キソ一 2, 3, 4, 5—テ ト ラヒ ドロ一 1, 5—ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸 tert -ブチルエステル 1 が無色油状物として得られる。 3 (S) -. Ami no 2, 3, 4, 5-te tiger arsenide draw 1, 5-benzo Okisazepin one 4 was dissolved one on 'hydrochloride 2 in ethanol 1 0 0, acetate Na Application Benefits um 0.8 ^ , Acetic acid 0.6, molecular sieve 4 A5 and ethyl 4-cyclohexyl 2-oxobutyrate 5 ^, and catalytic reduction is carried out at room temperature and normal pressure using Raney nickel as a catalyst. After the absorption of 7K element stops, the catalyst is removed and the solution is distilled off under reduced pressure. After adding water [50η¾] and ethyl acetate [200m] to the residue and shaking, the ethyl acetate layer is dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure to give 3- (1-ethoxycarbonyl-13-cyclo). An oil containing xylpropyl) amino-1,2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzozoazepine-14-one is obtained. To this product, add potassium carbonate l-chloroacetate tert-butylester 3 ^, potassium iodide 0.2 and N, N-dimethylformamide 2 ^ π ^, and stir at room temperature overnight. The reaction mixture was extracted by adding water (300) and ethyl acetate (200), and the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure to obtain an oily substance. Purification by chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1) yielded 3— (1—ethoxycarbonyl-13-cyclohexylpropylamino) 4-oxo-1 2,3,4,5-te Trahydro-1,5-benzoxazepine-15-acetic acid tert-butyl ester 1 is obtained as a colorless oil.
I R m l ： 3330 ( NH ) ； 1730, 1680 ( C = 0 ) . IR m l: 3330 (NH) ; 1730, 1680 (C = 0).
実施例 8 6 Example 8 6
3 ( S )—ア ミ ノ ー 4—ォキソ一 2， 3, 4， '5—テ 卜ラ ヒ ド ロ一 1， 差涣ぇ - -,, …― 5—ベンゾォキサゼピン一 5·—酢酸ベンジルエステル ·塩酸塩 2.5 ^を エタノール 3 Οπ^に溶解し、 酢酸ナ-ト リウム 0.5 7 酢酸 0.4 9-, ェ チル 5— ( 1—べンジルォキシカルボ二ルー 4―ピぺリジル）一 2—ォ キソバレラ一卜 2.5 モレキュラーシ一ブ 3 A 1 0 ^を加える。 この 混液を室温で 1 0分間かきまぜた後、 シァノ水素化ホウ素ナト リウム 0. 4 のエタノール 50 溶液を室温でかきまぜながら 2時間で滴下する c 反応液を 1夜室温で放置した後、 ·'减圧留去し、 残會物に水30 0 ιη と酢 酸ェチル 30 を加えて振りまぜる。 - 過して不溶物を除き、 酢酸ェ チル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去する。 残留物に酢酸 ェチル 2 0m^と、 しゅう酸 2 を加えて、 よく振りまぜた後、 石油エー テル 3 00 m を加えて放置する。 傾斜して溶液部分を除去し、 沈澱部分 に水 1 O Orn^と酢酸ェチル 20 0m を加え、 さらに過剰の炭酸水素ナト リゥムを加えて中和する。 酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、 E留去すると、 油状物が得られる。 本品をシ リ カゲルカ^ムクロ マト グラフィ一（へキサン ：酢酸ェチル = 2 ： 1 ； で分離精製すると、 まず 3 C S ； - C 4 - ( 1一^ ^ノジルォキシカルボ二ルー 4ーピペリジ ル）一 1 C R —ェ卜 キシカルボニルブチル〕 アミノー 4一ォキソ一 2， 3， 4， 5—テ卜ラヒ ドロ一 1， 5—ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸べ ンジルエステル 0.6 5 ^力；無色油状物として得られる。 3 (S) —Amino 4-Oxo 1, 2, 3, 4, '5—Tetra Hydro 1, Difference 涣 ぇ--,,… 5-benzo O hexa peptidase pin one 5-- acetic acid benzyl ester hydrochloride 2.5 ^ was dissolved in ethanol 3 Omikuronpai ^, acetate Na - DOO Centrum 0.5 7 acetate 0.4 9, E chill 5- (1-base Njiruo Xicarbone 4- 4-pyridyl) 1- 2-oxovaler 2.5 Molecular sieve 3 Add A10 ^. After stirring for 10 minutes the mixture at room temperature and left for the c reaction solution is added dropwise over 2 hours with stirring at room temperature in ethanol 50 solution of Shiano borohydride sodium 0.4 at room temperature overnight, &', dropping was removed圧留, shaking with water 3 0 0 ιη and acetic acid Echiru 30 in addition to the remaining會物. -Remove insolubles by filtration, dry the ethyl acetate layer with anhydrous magnesium sulfate, and evaporate under reduced pressure. Add 20m ^ of ethyl acetate and oxalic acid 2 to the residue, shake well, add 300m of petroleum ether and leave to stand. The solution is removed by decanting, and water 1 O Orn ^ and 200 ml of ethyl acetate are added to the precipitate, and excess sodium bicarbonate is added for neutralization. The ethyl acetate layer is dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to give an oil. This product can be separated and purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1). First, 3 CS; -C 4-(1 ^^ nodyloxycarbone 4-piperidyl) ) -1 CR—ethoxycarbonylbutyl] amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine-15-benzyl acetate 0.65 ^ force; colorless Obtained as an oil.
I H cm 1 ： 3320 C NH )； 1740, 1 690, IH cm 1 : 3320 C NH); 1740, 1690,
1 680 ( C =0；.  1 680 (C = 0 ;.
マススペク トル（： /e ) ： 6 7 1 M+ .  Mass spectrum (: / e): 671 M +.
つづいての分画から 3 〔 S 〕 _〔 4— 1 一べンジルォキ カルボ二 ルー 4—ピペリジル 一 1 C S 一エトキ カルボニルブチル〕 ァミノ 一 4—ォキソ一 2， 3 ， 4 , 5—テトラヒ ドロ一 1 ， 5—ベンゾォキサ 換;3 L — ― ― ゼピン一 5 酢酸べンジルエステル 0.7 5 が無色油状物として得られ る o From the subsequent fractionation, 3 [S] _ [4-1 benzyloxycarbonyl 4-piperidyl-1 1 CS-ethoxycarbonylbutyl] amino-1 4-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro-1 1 , 5-benzoxation; 3 L Zepin one 5 acetate base Njiruesuteru 0.7 5 that as a colorless oil o
T r> neat — ι „ „ TTT T r> neat — ι „„ TTT
I R リ max cni : 3320 (.NH ； 1740 , 1690 , IR c max cni: 3320 (.NH; 1740, 1690,
1680 C=0 . マススペク トル（ / e : 6 7 1 M+j . 1680 C = 0. Mass spectrum (/ e: 67 1 M + j.
実施例 8 7  Example 8 7
3 ( S ) C 4— ( 1. ^ンジルォキシカルボニルー 4ーピペリ ジル  3 (S) C 4— (1. ^ benzyloxycarbonyl-4-piperidyl
)— 1 ( R ) エ ト キシカルボニルブチル〕 ア ミ ノー 4—ォキソ 2 3, 4, 5—テ トラヒ ドロー 1 5—べンゾォキサゼピン一 5.—酢酸べ ンジルエステル 0.6 5 をエタノール 5 Orn^に溶解し、 1 0 %パラジゥ — ムー炭素 (： 5 0 %含水） 1 ^を触媒として、 常温，常圧で接触還元反応 を行なう。 水素の吸収が停止した時点で触媒を 去し、 液を減圧留去 する。 残留物をェチルエーテル 1 0 で 4回洗'争し、 得られだ粉末を エタノール 5 π ^に溶解する。 5 Ν塩化水素 酢酸ェチル溶液 を加え、 ェチルエーテルで希釈すると 3 ( S ) 〔 1 ( R：) —ェ卜 キシカルボ二 ノレ 4一（ 4ーピペ リ ジル） ブチル 〕 ア ミ ノー 4 ォキソ 2 3 4, 5 テ卜 ラヒ ドロー 1, 5 べン ゾォキサゼピン 5 酢酸 · .2塩酸塩 0.1 2 ^が無色粉末として得られる。 ) —1 (R) ethoxycarbonylbutyl) amino 4-oxo23,4,5-tetrahidro 15-benzoxazepine-5-benzyl acetate 0.65 was dissolved in ethanol-5 Orn ^ The catalytic reduction reaction is carried out at room temperature and pressure using 10% palladium-mucocarbon (: 50% water-containing) 1 ^ as a catalyst. When the absorption of hydrogen stops, remove the catalyst and distill off the liquid under reduced pressure. The residue was 4 Kaiarai 'dispute in Echirueteru 1 0, dissolve it to obtain a powder in ethanol 5 [pi ^. 5 水 素 Add hydrogen chloride and ethyl acetate solution, and dilute with ethyl ether. 3 (S) [1 (R :) —ethoxycarbinole 4- (4-piperidyl) butyl] amino 4 oxo 2 3 4,5 Tetrahi-Draw 1,5 Benzoxazepine 5-acetic acid · 0.2 hydrochloride 0.1 2 ^ is obtained as a colorless powder.
元素分析値 C23H33N306 · 2HC1 · 2H20として As Elemental analysis C 23 H 33 N 3 0 6 · 2HC1 · 2H 2 0
計算値： C 49.64 ； H, 7.06 ； N, 7.55  Calculated: C 49.64; H, 7.06; N, 7.55
実測値： 9.17 ； H, 6.99 N 7.52  Found: 9.17; H, 6.99 N 7.52
〔 〕 D —.1 2 1。 ，（ メタノ -ル中 ） . 実施例 8 8 [] D —.1 2 1. , (In methanol).
3 ( $ )— 4— ( 1 —ベンジルォキジ力ルポ二ルー 4—ピぺリ ジル l ( S )—ェ 卜 キシカルポニルブチル Jア ミ ノ ー 4 ォキソ 2  3 ($) — 4— (1 —benzyloxydiphenyl 4- 4-pyridyl l (S) —ethoxycarbonylbutyl J amino 4 oxo 2
Figure imgf000087_0001
3, 4, 5—テ 卜 ラヒ ドロー 1, 5—ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸べ ンジルエステル 0.7 59-をェタノール 5 に溶解し、 1 0 %パラジク ム一炭素 (： 5 0 %含水） 1 ?を触媒として、 常温，常圧で接触還元反応' を行なう。 水素の吸収が停止した時点で触媒を^去し、 液を減圧留去 する。 残留物にェチルエーテル 3 0mを加え、 析出した粉末を^取する c 本品を酢酸ェチル 10^にカ[1ぇ、 5 N塩化水素一酢酸ェチル溶液2 を 加える。 ェチルエーテル 5 OmTC希釈し、 析出した無色粉末を^取する と、 3 ( S )— 〔 1 ( S )—ェ 卜 キンカルボ二ルー 4— 4'ーピペリジ ル ブチル〕 ァ ミノ一 4—ォキソ一 2, 3， 4, 5—テ トラ ヒ ドロ一 1, 5—ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸' 2塩酸塩 0.4 5 ^が得られる。 元素分析値 C23H33N306 · 2HC1 · 2H20として
Figure imgf000087_0001
3,4,5-Tetrahydrido 1,5-benzoxazepine-15-benzyl acetate 0.7 59-dissolved in ethanol 5 and 10% paradigm-carbon (: 50% water-containing) 1 The catalytic reduction reaction is carried out at room temperature and pressure using? As a catalyst. When the absorption of hydrogen stops, remove the catalyst and distill off the liquid under reduced pressure. Add 30 ml of ethyl ether to the residue, and remove the precipitated powder. C Add this product to 10% of ethyl acetate and add 1 ぇ, 5N hydrogen chloride / monoethyl acetate 2 solution. Diethyl ether 5 OmTC diluted, and the precipitated colorless powder was collected to give 3 (S)-[1 (S) -quinquinone 4--4'-piperidylbutyl] amino 4-oxo-1 2,3 , 4,5-Tetrahydro-1,5-benzoxazepine-15-acetic acid 'dihydrochloride 0.45 ^ is obtained. As Elemental analysis C 23 H 33 N 3 0 6 · 2HC1 · 2H 2 0
計算値： C, 49.64 ； H, 7.06 ； N, 7.55  Calculated: C, 49.64; H, 7.06; N, 7.55
実測値： C, 49.83 ； H, 7.07 ； N, 7.29  Found: C, 49.83; H, 7.07; N, 7.29
C «'3D — 9 3° ( メタノール中）  C «'3D — 93 ° (in methanol)
実施例 8 9  Example 8 9
3 C S ) - C 1 C S ；—ェ 卜 キシカルボ二ルー 4一（ 4ーピペリジル ブチル 〕 ア ミノ ー 4—ォキソ一 2， 3, 4, 5—テ 卜 ラヒ ドロー 1， 5—ベンゾォキサ.ゼピン一 5—酢酸 · 2塩酸塩 0.3 5 を 1 N水酸化ナ 卜 リウム水溶液 8 に溶解し、 室温で 3 0分間放置する。 酢酸 1. を· 加えて中和した後 MC. Iゲル（ C HP 2 0 P, 1 5 0〜3 0 0 ί， MI T SUB I SHI CHEMICAL; カラムクロマ トグラフ ィ ー（ 7_R:メタ ノール = 2 ： 1 で精製する。 流出液を減圧濃縮した後、 ？東結乾燥する- と、 3 ( S - 1 ( S )—カルボキシ一 4— (： 4ーピペリジル） ブチ ル〕 ア ミ ノー 4ーォ.キ ソー 2， 3， 4, 5—テ 卜 ラヒ ドロー 1, 5—べ ンゾォキサゼピン一 5—酢酸 0.2 が無色粉末として得られる。  3 CS) -C 1 CS; —Ethoxycarbonyl 2- (4-piperidylbutyl) amino 4-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro 1,5-benzoxoxa.zepin-5 Dissolve 0.35 of acetic acid dihydrochloride in 1 N aqueous sodium hydroxide solution 8 and leave at room temperature for 30 minutes After neutralizing by adding acetic acid 1. MC.I gel (CHP20P , 150 to 300 ί, MIT SUB I SHI CHEMICAL; Column chromatography (7_R: Methanol = 2: 1). Effluent is concentrated under reduced pressure, and? 3 (S-1 (S) —carboxy-1 —— (: 4-piperidyl) butyl] AMINO 4—.Kiso 2,3,4,5—TetrahiDraw 1,5—Benzoxazepine-1 5 —Acetic acid 0.2 is obtained as a colorless powder.
/ i-i iΛ ' . l 元素分析値 C21H29N306 ' 3Z2H20として / ii iΛ '. l Elemental analysis value C 21 H 29 N 3 0 6 ' 3 Z 2 H 2 0
計算値： ς, 56.49 ； Η, 7.22 ； Ν,·9·41  Calculated values: ς, 56.49; Η, 7.22; Ν, 9 · 41
実測値： C， 56.86 ； H, 7.31 ； N, 9. 1  Found: C, 56.86; H, 7.31; N, 9.1
〔 な 〕 D — 1 3 3。 （ メタノ 一ル中：）  [N] D — 1 3 3. (In methano :)
5 S IMSスペク トル（m "e ： 4 2 0 〔MH+)  5 S IMS spectrum (m "e: 420 [MH +)
実施例 9 0  Example 9 0
3 ( S )—ァミ ノ 4一ォキソ一2， 3, 4, 5—テ 卜 ラヒ ドロー 1, 5一ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸べンジルエステル ·塩酸塩 3.4 ^を ェタノ一ル 3 Οπι^に溶解し、 酢酸ナ 卜 リ ウム 0.7 7 酢酸 0.5 6 ^,0 ェチル 6—（ 1—ベンジルォキシ力ルポニル一 4—ピぺリジルっ — 2— ォキソへキサノァ一 卜 4.4 ， モレキュラーシーブ 3 A 1 0 を加える。 この混液を室温で 1 0分間かきまぜた後、 ^ァノ水素化ホウ素ナト リウ ム 0.6 ?のエタ ノール 5 Orn^溶液を室温でかきまぜながら 3時間で滴下 する。 反応液を 1夜室温で放置した後、 減圧留去し、 残留物に水 1 0 05 m£と酢酸ヱチル 2 0 を加えて振りまぜる。 iF過して不溶物を除き、 酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去する。 残留物 に酢酸ェチル 2 としゅう酸 3 を加えて、 よく振りまぜた後、 石油 エーテル 10 を加えて放置する。 傾斜して溶液部分を除去し、 沈澱 部分に水 5 と酢酸ェチル 2 0 を加え、 さらに過剰の炭酸水素ナ0 卜 リウムを加えて中和する。 酢酸ェチル層を無水硫酸マ ネシウムで乾 燥し、 減圧留去すると、 油状物が得られる。 本品をシ リ カゲルカラムク ロマ 卜 グラフィ 一（ へキサン ：酢酸ェチル = 2 ： 1 ) -で分離精製すると、 まず 3 ( S 一〔 5 - ( 1—ベンジルォキシカルポ二ル一 4 —ピぺリ ジ ノレ 一 1 C R)—ェ 卜 キ カルボ二ルぺンチル 〕 ア ミ ノー 4一.ォキソ一5 2， 3, 4, 5.—テ卜 ラヒ ドロー 1, 5—べン ゾォキサゼピン一 5—酢 3 (S) -amino 4-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine-5-benzoyl acetate hydrochloride 3.4 ^ ethanol 3 一 πι And sodium acetate 0.77 0.55 ^, 0 ethyl acetate 6- (1-benzyloxyl-propionyl 4-piperidyl- 2-2-oxohexanol) 4.4, molecular sieve 3 A 10 The mixture is stirred at room temperature for 10 minutes, and then a solution of sodium borohydride 0.6? In ethanol 5 Orn is added dropwise over 3 hours while stirring at room temperature. After evaporating under reduced pressure, add 100 ml of water and dimethyl acetate 20 to the residue and shake the mixture to remove insoluble substances through iF, dry the ethyl acetate layer with anhydrous magnesium sulfate, Ethyl acetate 2 and oxalic acid 3 were added to the residue, and the mixture was shaken well. Add 10 parts of petroleum ether and leave to stand.Remove the solution by tilting, add 5 parts of water and 20 parts of ethyl acetate to the precipitated part and neutralize by adding excess sodium hydrogen carbonate. After drying over anhydrous magnesium sulfate and evaporating under reduced pressure, an oily product is obtained.The product is separated and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1). (S- [5- (1-benzyloxycarbonyl-1-4-pyridinyl-1CR) -carboxycarbonyl] minamino41-oxo5-2,3 4,5—Tetrahi draw 1,5—Benzoxazepine 1—Vinegar
2^換 酸べンジルエステル 0.3 5 9-が無色油状物として得られる。 2 ^ exchange The acid benzyl ester 0.359- is obtained as a colorless oil.
I R ^e a a^cm 1 ： 3320 C NH) 1730, 1680 ( C =0). IR ^ e a a ^ cm 1 : 3320 C NH) 1730, 1680 (C = 0).
マススペク ト ル（ m/e〕 ： 6 8 5 (M+), つづいての分画カ ら 3 ( S ) —〔 5— ( 1—べンジルォキシカルボ二 ル一 4—ピぺリ ジルク ー 1 ( S —エ トキンカルボニルぺンチル〕 アミ  Mass spectrum (m / e): 685 (M +), followed by fractionation 3 (S) — [5— (1—benzyloxycarbonyl 1—4—pirylsilk 1 (S—ethoxyquincarbonyl) Ami
お. ノ一4—ォキソ一 2， 3， 4, 5—テ 卜ラ ヒ ドロー 1， 5 ^ンゾォキ サゼピン一 5—酢酸べ'ンジルエステル 0.6 5 ^が無色油状物として得ら れ I R レ 0).. Contact Roh one 4- Okiso one 2, 3, 4, 5-te us arsenide draw 1, 5 ^ Nzooki Sazepin one 5 - resulting et Re IR les 0 as acetate base 'Njiruesuteru 0.6 5 ^ colorless oil).
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000090_0001
マススぺク 卜 ノレ （ mZe) ： 6 8 5 (M+) .  Mass spec (mZe): 685 (M +).
実施例 9 1 ' Example 9 1 ′
3 C S )—〔 5— 1一べンジルォキシカルボニル一 4ーピペリジル 厂 _ 1 ( R ) —ェ ト キシカルボニルペン チル〕 ァ ミ ノ一 4一ォキ ソ一 2,  3 C S) — [5-1-Benzyloxycarbonyl-1- 4-piperidyl maker _ 1 (R) -ethoxycarbonylpentyl] amino 1 -41-oxo-2,2
3， 4, 5—テ 卜 ラ ヒ ドロ一 1, ·5—べンゾォキサゼピン一 5—酢酸べ ンジルエステル 0.3 5 ^をエタノ一ル 2 Οπ^に溶解し、 1 0 %パラジゥ ムー炭素 ( 5 0 %含水:） 0.5 ^を触媒として、 常温，常圧で接触還元反 応を行なう。 水素の吸収が停止した時点で触媒を 去し、 液を減圧留 去する。 残留物に 5 N塩化水素一^酸ェチル溶液 It ^とエヂルエーテル 5 On ^を加えると 3 ( S ) —〔 1 ( R )—ェ 卜キンカルボ二ル.一 5 - (  3,4,5-Tetrahydro-1,5-benzoxazepine-15-benzyl acetate 0.35 ^ is dissolved in ethanol 2Οπ ^, and 10% paradigm carbon (50% hydrous :) Catalytic reduction reaction is carried out at room temperature and pressure using 0.5 ^ as a catalyst. When the absorption of hydrogen stops, remove the catalyst and distill off the solution under reduced pressure. To the residue was added 5 N hydrogen chloride monoethyl solution It ^ and ethyl ether 5 On ^ to give 3 (S) — [1 (R) — ethanol carbonyl. 1 5-(
4—ピペリジル）ペンチル〕 ァ ミ ノ 一 4一ォキソ一 2, 3， 4, 5—テ 卜 ラヒ ドロ一 1， 5—ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸 · 2塩酸塩 0.2 5  4-piperidyl) pentyl] amino 4-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine-5-acetic acid dihydrochloride 0.25
が無色の沈澱物として得られる。 本品に 1 N水酸化ナ卜 リウム水溶液  Is obtained as a colorless precipitate. Add 1N sodium hydroxide aqueous solution to this product
1 Om^を加え、 室温で 3 0分間放置する。 反応液に酢酸 2m^を加えて中 和した後、 M C Iゲルカラムクロマ卜グラフィ 一（水：メタノール = 2 ：  Add 1 Om ^ and leave at room temperature for 30 minutes. After adding 2m ^ of acetic acid to the reaction solution and neutralizing, add MCI gel column chromatography (water: methanol = 2:
1 で精製し、 流出液を減圧濃縮後、 凍結乾燥すると、 3 ( S ) —〔 1  Purify in step 1, concentrate the effluent under reduced pressure, and freeze-dry to obtain 3 (S) — [1
-v.- ( R〕 一カルボキシー 5—（ 4—ピペリジル）ペンチル〕 ァ ミ ノ一 4— ォキ ソ一2, 3， 4, 5—テ 卜 ラビドロー 1， 5—べンゾォキサゼピン — 5—酢酸 0.1 5 が無色粉末として得られる。 -v.- (R) 1-carboxy-5- (4-piperidyl) pentyl] amino 4-oxo-1,2,3,4,5-tetrahydrodro 1,5-benzoxazepine 5-acetic acid 0.15 is a colorless powder Is obtained as
元素分析値 C22H31N306 '3/2H20として As Elemental analysis C 22 H 31 N 3 0 6 '3/2 H 2 0
計算値： C， 57.38 ； H, 7.44 ； N, 9.13  Calculated: C, 57.38; H, 7.44; N, 9.13
実測値： C, 57.3 9 ； H， 7.62 ； N, 9.0 6  Found: C, 57.39; H, 7.62; N, 9.06
〔 な 〕 D — 1 4 9·° (水 中 :） + '. [N] D — 1 4 9 · ° (in water :) + '.
S IMSスぺク 卜 ル（ m/e )： 4 3 4 ( MH+)  S IMS spectrum (m / e): 4 3 4 (MH +)
実施例 92 . . Example 92.
3 ( S )—〔 5— ( 1 —ベンジルオキ ^力ルポニル 4ーピペリジル 3 (S) — [5— (1 —Benzyloxy ^ Riponyl 4-piperidyl
) - 1 ( S ) —ェ 卜 キシカルボ二ルペンチル〕 ァ ミ ノ 4一ォキソ一 2， 3， 4, 5—テ卜 ラヒ ドロー 1， 5—ベン ゾォキサゼピン一 5—酢酸べ ンジルエステル 0.6 5 をエタノール 40 に溶解し、 1 0 %パラジゥ ムー炭素（ 5 0 %含水:） 1 ？を触媒として、 常温，常圧で接触還元反応 を行なう。 水素の吸収が停止した時点で触媒を 去し、 '戸液を減圧留去 する。 残留物に 5 N塩化水素一酢酸ェチル溶液 2 とェチルエーテル 5 0m を加えると 3 ( S )—〔 1 ( S ) —ェ卜キ 力ルボニル一 5— ( 4 —ピペリ ジル）ペンチル〕 ア ミ ノー 4一ォキソ一 2， 3， 4, 5—テ 卜 ラヒ ドロー 1， 5—べンゾォキサゼピン一 5—酢酸 ' 2塩酸塩 0.4 5' が無色の沈澱物として得られる。 本品に 1 N水酸化ナ ト リウム水溶液 1 5π^を加え、 室温で 3 0分間放置する。 反応液に酢酸 3m^を加えて中和 した後、 MC Iゲルカラムク ロマ ト グラフィ 一 水：メタノ ール = 2 ： 1 ；で精製し、 流出液を減圧濃縮後、 凍結乾燥すると、 3 〔 S〕一〔 1 C S 一カルボキシ一 5—〔 4ーピペ リ ジル） ペンチル〕 ア ミノ ー 4— ォキソ一 2 ， 3 ， 4 ， 5 —テ ト ラヒ ド ー 1 , 5—ベンゾォキサゼピン 差換え OMPI )-1 (S)-ethoxycarbonyldipentyl] amino 4-oxo-1,2,3,4,5 -tetrahydro 1, 5-benzoxazepine-15-benzyl acetate 0.65 to ethanol 40 dissolved, 1 0% Parajiu Mu carbon (50% hydrous :) 1? The catalytic reduction reaction is carried out at room temperature and normal pressure using as a catalyst. When the absorption of hydrogen has stopped, the catalyst is removed and the liquor is distilled off under reduced pressure. To the residue was added 5N hydrogen chloride monoacetate solution 2 and ethyl ether 50m to give 3 (S)-[1 (S) -ethoxycarbonyl-5- (4-piperidyl) pentyl] amino 4 Monooxo-1,2,3,4,5-tetrahydro 1,5-benzobenzoazepine-15-acetic acid 'dihydrochloride 0.45' is obtained as a colorless precipitate. Add 1N sodium hydroxide aqueous solution 15π ^ to this product, and leave it at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was neutralized by adding 3m ^ of acetic acid, purified by MCI gel column chromatography, water: methanol = 2: 1, and the effluent was concentrated under reduced pressure and lyophilized to give 3 [S] 1 [1 CS 1 carboxy 1 5-[4-piperidyl) pentyl] Amino 4-oxo 1, 2,3,4,5-Tetrahydrido 1,5 -benzoxazepine Replacement OMPI
く WIPO一 ― 5一酢酸 0.3 ^が無色粉末として得られる。 Ku WIPO one -5-monoacetic acid 0.3 ^ is obtained as a colorless powder.
元素分析値 C22H31N306 ·3Ζ2Η·20として As Elemental analysis C 22 H 31 N 3 0 6 · 3 Ζ 2 Η · 2 0
計算値： C, 57.38 ； Η, 7.44 ； Ν, 9.13  Calculated: C, 57.38; Η, 7.44; Ν, 9.13
実測値： C, 57.01 ； Η, 7.76 ； Ν, 9.00  Found: C, 57.01; Η, 7.76; Ν, 9.00
〔 o:〕D — 1 1 8° — ( 水中） [O:] D — 1 1 8 ° — (underwater)
S IMSスぺク 卜 ル （ m e ) ： 4 3 4 ( MH^)  S IMS style (me): 4 3 4 (MH ^)
実施例 9 3 Example 9 3
3- ( S ーア ミ ノ 一 4一ォキソ一 2, 3, 4， 5—テ 卜 ラヒ ドロ一 1 , 5—ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸 tert -ブチルエステル 2.4 ^をェ タノ一ル 3 On ^に溶解し、 酢酸 0.5 ェチル 7— ( 1—べンジルォキ シカルボ二ルー 4ーピペリ ジル） 一 2—ォキソヘプタノアー 卜 3.2' ， モレキュラーシーブ 3A 1 0 を加える。 この混液を室温で 1 0分間か きまぜた後、 シァノ水素化ホゥ素ナト リ ウム 0.5 1 のェタノ一ル 5 0 m 溶液を室温でかきまぜながら、 3時間で滴下する。 反応液を室温で 1 夜放置.した後、 減圧留去し、 残留物に水5 Om^と酢酸ェチル 20 Or ^を 加えて振りまぜる iP過して不溶物を除き、 酢酸ェチル層を 0.1 N塩酸,3- (S-amino-4,1-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzobenzoxazepine-5-acetic acid tert-butyl ester 2.4 ^ Dissolve in 3 On ^ and add 0.5 ethyl acetate 7- (1-benzyloxycarbonyl 4-piperidyl) 1-2'-oxoheptanoate 3.2 'and molecular sieve 3A10. After stirring for 50 min, a 50-m solution of sodium borohydride 0.51 in ethanol is added dropwise over 3 hours while stirring at room temperature, and the reaction solution is left overnight at room temperature and then decompressed. It evaporated, and residue removing water 5 Om ^ and acetic Echiru 2 0 Or ^ were added swing mix iP spent insolubles, acetate Echiru layer 0.1 N hydrochloric acid,
0. I N水酸化ナト リ ウム水溶液， 水の順で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 減圧留去する。 残留物をシ リ カゲルカラムク ロマ 卜 グラフ ィー（ へキサン ： 酢酸ェチル = 2 ： 1 ：)で分離精製すると、 まず 3(SJ) —〔 6― 1—ベンジルォキシカルボ二ルー 4—ピペリ ジル） 一 1(R)Wash with 0.1N aqueous sodium hydroxide solution and water, dry with anhydrous magnesium sulfate, and evaporate under reduced pressure. The residue was separated and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1 :). First, 3 (SJ) — [6-1-1-benzyloxycarbonyl 4-piperidyl) One 1 (R)
—ェ卜 キンカルボ二ルへキシル 〕 ア ミ ノー 4—ォキソ一 2， 3， 4， 5— テト ラヒ ドロ一 1， 5 iン ゾォキサゼピン一 5—酢酸 tert—ブチル エステル 0.3 5 ^が無色油状物として得られる。 —Ethoxyquincarbylhexyl] amino 4-oxo-1,2,3,4,5—tetrahydro-1,5 i-zoxazepine-15-acetic acid tert-butyl ester 0.35 ^ as a colorless oil can get.
I R レ J5a a} cm -1 ： 3320 C NH J； 1 730, 1680 ( C = 0) . IR record J5 a a } cm- 1 : 3320 C NH J; 1730, 1680 (C = 0).
マススぺク 卜 ノレ （ m e； ： 6 6 5 ( M' ) .  Mass spec (me ;: 665 (M ')).
OMPI OMPI
差谀ん 、 wrpd~ つづいての分画から 3 ( S ) - 6 - ( 1一べンジルォキシカルボ二 ル一 4—.ピぺリ ジル） 一 1 ( S ェ 卜 キシカルポ二ルへキシル 〕 ア ミ ノ一 4一ォキ ソ一 2， 3, 4， 5—テ卜 ラヒ ドロ一 1, 5—ベンゾォキ サゼピン一 5—酢酸 tert—ブチルエステル 0.5 ^が無色油状物として 得.られる。 ― I R レ [5a a cm 1 ： 3320 C NH) ； 1730, 1 680 ( C = 0 ) . Difference, wrpd ~ From the subsequent fractionation, 3 (S) -6- (1-benzyloxycarbonyl 4- (pyridyl)) 1 (S-ethoxycarbonyl-hexyl) amino-1 41 O Kiso one 2, 3, 4, 5-te Bok Rahi mud one 1, 5-Benzooki Sazepin one 5 -. acid tert- butyl ester 0.5 ^ is obtained as a colorless oil -. IR Les [5 a a cm 1 : 3320 C NH); 1730, 1680 (C = 0).
マススぺク 卜 ノレ （ m/e ) ： 6 6 5 ( M+) . Mass spec (m / e): 665 (M + ).
実施例 9 4 . ·· Example 9 4.
3 C S J - [ 6—（ 1—ベ ンジルォキシカルボニル一 4ーピペリ ジル 一 1 ( R ) —エ ト キンカルボ二ルへキシル 〕ァ ミ ノー 4—ォキソ一 2, 3.， 4, 5—テ 卜 ラ ヒ ドロー 1， 5—べンゾォキサゼピン一 5—酢酸 tert 一 ブチルエステル 0.3 5 ^を酢酸 In ^に溶解し、 3 0 %臭化水素 酢酸溶液2 ^を加え、 室温で 1時間 ¾置する。 反応液にェチルエーテル 1-0 を加えて静置した後、 上澄液を傾斜して除去する。 沈澱物を 1 N水酸化ナ 卜 リ ゥム水溶液 1 On ^に溶解し、 室温で 6 0分間放置する。 酢酸 imを加えて中和した後、 MC Iゲル力ラムクロマトゲラ 7ィ—（水3 CSJ-[6-(1-benzyloxycarbonyl-1-piperidyl-1-1 (R)-ethoxycarbonylhexyl] amino 4-oxo-1,2,3,4,5- Dissolve 0.35 ^ lahidraw 1,5-benzoxazepine-15-acetic acid tert-butyl ester in In ^ acetate, add 30% hydrogen bromide in acetic acid 2 ^, and incubate at room temperature for 1 hour. After adding ethyl ether 1-0 to the solution and allowing it to stand, the supernatant is decanted, and the precipitate is dissolved in 1N sodium hydroxide aqueous solution 1 On ^ and left at room temperature for 60 minutes. After neutralization by addition of acetic acid im, MC I gel force
： メタノ ール = 1 ： 2 で精製する。 流出液を減圧濃縮した後、 凍結乾 燥すると、 3 t S ) — 〔 1 R -カルボキン一 6—〔 4 -ピペリジル） へキンル〕 アミ ノ ー 4 -ォキソ 一 2 ， 3 , 4 , 5—テト ラヒ ドロー 1 , 5 —べンゾォキサゼピン— 5 —酢酸 0.1 3 ^が無色粉末として得られる。 : Purify with methanol = 1 : 2. The effluent was concentrated under reduced pressure and lyophilized to give 3 tS) — [1R-carboquinone 6— [4-piperidyl) hekinl] amino 4-oxo-1,2,3,4,5-tetrat Rahi draw 1, 5 - base Nzookisazepin - 5 - acetate 0.1 3 ^ is obtained as a colorless powder.
〔 a 〕 D — 1 3, 9° (水中：） [A] D — 1 3, 9 ° (in water :)
S I M Sスぺク 卜 ノレ （ m e ) ： 4 4 8 ( MH^") .  S M S Sect Nore (me): 4 4 8 (MH ^ ").
実翻 9 5 ' · Actual translation 9 5 '
3 ( S ) —〔 6— ( 1—ベ ンジルォキシカルボ二ルー 4ーピペ リジル )— 1 ( S ) —ェ 卜 キン カルボニルへキシル〕 ァ ミ ノ一 4—ォキ ソ一 2，  3 (S)-[6- (1-benzyloxycarbonyl-2-piperidyl) -1 (S) -ethoxyquincarbonylhexyl] amino 4-oxo-1
¾i¾ 3, 4, 5，テ 卜 ラヒ ドロ一 1， 5—ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸 ¾i¾ 3, 4, 5, tetrahydro-1,5-benzoxazepine-15-acetic acid
tert —ブチルエステル 0.5？を酢酸 lm^に溶解し、 3 0 %臭化水素酢 . 酸溶液 21 ^を加え、 室温で 1時間放置する。 反応液にェチルエーテル 1 0 を加えて静置した後、 上澄液を傾斜して除去する。 沈澱物を 1N ， 水酸化ナ 卜 リゥム水溶液 2 に溶解し、 室温で 3 0分間放置する。 酢 酸 4 を加えて中和しだ後、 MC Iゲルカラムク ロマ卜 グラフィ 一（水 ： メタノール- 1 ： 2 ：) で精製する。 流出液を減圧濃縮しだ後、 凍結乾 燥すると、 3 ( S ； - 1 ( S ) —カルボキシ一 6— ( 4—ピペリジル  tert —butyl ester 0.5? Is dissolved in lm ^ acetic acid, 30% hydrogen bromide acetic acid solution 21 ^ is added, and the mixture is left at room temperature for 1 hour. After adding ethyl ether 10 to the reaction solution and allowing it to stand, the supernatant is decanted and removed. Dissolve the precipitate in 1N aqueous sodium hydroxide solution 2 and leave at room temperature for 30 minutes. After neutralization by adding acetic acid 4, the product is purified by MCI gel column chromatography (water: methanol-1: 2 :). The effluent was concentrated under reduced pressure and freeze-dried to give 3 (S;-1 (S) -carboxy-1 6- (4-piperidyl).
へキシル jア ミ ノー 4—ォキソ一 2.， 3， 4, 5—テト ラ ヒ ドロー 1，  Hexyl j Amino 4-oxo-1 2., 3, 4, 5—Tetrahi draw 1,
5 '、ソ ゾォキサゼピン一 5—酢酸 0.2 3？が無色粉末として得られる。  5 ', sozoxazepine mono 5-acetic acid 0.23? Is obtained as a colorless powder.
C α }Ό — 1 3 3° (水中 C α } Ό — 1 3 3 ° (underwater
S I MSスぺク 卜 ル（ m/e ) ： 44 8 ( MH+) . SI MS spectrum (m / e): 448 (MH + ).
実施例 9 6  Example 9 6
3 ( S )—ァ.ミ ノ 一 4一ォキソ二 2， 3， 4， 5—テ 卜 ラヒ ドロー 1,  3 (S) -a-mino-41-oxo-2,3,4,5—Tetrahi draw 1,
5—ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸 tert —ブチルエステル 2 ψをエタ ノール 1 0 m （二溶解し、 酢酸 0.4 9 ， ェチル 8— ( 1一^ ^ノジルォキ シカルボニル一 4一ピぺ.リ ジル） 一 2—ォキソォクタノアー 卜 3 ^， モ レキユラ一シ一ブ 3 A 1 0 ^を加える。 この混液を室温で 1 0分間かき • まぜた後、 シァノ水素化ホウ素ナ ト リ ウム 0.4.7 のエタノール 40m 5-benzobenzoazepine-5-acetic acid tert-butyl ester 2 ψ is dissolved in ethanol 10 m (dissolved in ethanol, acetic acid 0.49, ethyl 8- (1 一 ^^-nodyloxycarbonyl-1 44-pi). (Jill) 12-oxo-octanoate 3 ^, molecular weight 3 A 10 ^ Add this mixture for 10 minutes at room temperature, and then mix with sodium cyanoborohydride. 0.4m of ethanol 40m
溶液を室温でかきまぜながら、 時間で滴下する。 .反応液を室温で 1 夜放置しだ後、 減圧留去し、 残留物に水 10 Om^と酢酸ェチル 20  Stir the solution at room temperature and add dropwise over time. After leaving the reaction solution at room temperature overnight, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was treated with 10 Om ^ of water and 20 mL of ethyl acetate.
を加えて振りまぜる。 過して不溶物を除き、 酢酸ェチル層を水で洗浄 " し、 無水硫酸マグネシウムで乾;^後、 減圧留去する。 残留物をシ リ カゲ ルカラムク ロマ卜グラフィ ー（ へキサン ：酢酸ェチル = 5 ： 2〜2 ·: I ) で分離精製すると、 まず3 ( S：) —〔 Ϋ一（ 1一^：ンジルォキシカルボ Add and shake. The ethyl acetate layer is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate; ^ and evaporated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 5: 2 ~ 2 ·: I), and then purify 3 (S :) — [Ϋ 一 (1 ^^: niloxycarbo)
-、,. . 、 O PI 谈ん WIPO ニル一 4—ピペリ ジル）一 1 ( R)—エ ト キ カルボ二ルへプチル 〕 ァ ミノ.一 4—ォキソ一 2, 3, 4, 5·:—テ卜ラヒ ドロ一 1， 5—ベンゾォ キサゼピン一 ·5—酢酸 tert—プチルエステル 0.3 5 ^が無色 '/献物と して得られる。 -,, .., O PI Pen WIPO Nil-4-piperidyl) -1 (R) -ethoxycarbonylheptyl] amino-1-4-oxo-1,2,3,4,5: —tetrahydro-1,5-benzo Xazepine 1.5-acetic acid tert-butyl ester 0.35 ^ is obtained as a colorless' / offering.
I R レ JJa a^ M 1 ： 3320 C NH )； 1740, 1700, IR Les JJ a a ^ M 1 : 3320 C NH); 1740, 1700,
1680 C =0) .  1680 C = 0).
マススぺク 卜ノレ（ m/e ) ： 6 7 9 ( M+) . Mass storage (m / e): 679 (M + ).
つづいての分画から 3 ( S ) - 7 - C 1一ベンジルォキ カルボ二 ルー 4—ピぺリ ジル ）一 1. (； S ) ーェ 卜 キシカノ.レボニルへプチル〕 ア ミ ノー 4一ォキソ一 2， 3, 4, 5—テ卜ラ ヒ ドロ一 1， 5—ベンゾォキ サゼピン一 5—酢酸 tert—ブチルエステル 0.3 5 が無色油状物とし て得られる。  From the subsequent fractionation, 3 (S) -7-C1 benzyloxy carbonyl 4-piridyl) 1 1. (; S) キ シ ノ カ カ カ カ ミ ミ ミ ミ2,3,4,5-Tetrahydro-1,5-benzoxazepine-15-acetic acid tert-butyl ester 0.35 is obtained as a colorless oil.
I R ^ c l ： 3320 C NH )； 1740, 1690, IR ^ c l: 3320 C NH ); 1740, 1690,
1680 (0-0； .  1680 (0-0;.
マススぺク 卜 ル（ m/e ) ： 6 79 C M^) .  Mass spectrum (m / e): 679 C M ^).
実施例 9 7 Example 9 7
3 ( S ) - [ 7 - ( 1—ベンジルォキシ力ルボニル一 4 -ピぺリジル） — 1 ( R )—ェ トキシカルボニルヘプチル ] ァ ミ ノ 一 4—ォキソ一 2 , 3， 4， 5—テ トラ ヒ ドロ一 1， 5—ベン.ゾォキサゼピン一 5—酢酸 tert—ブチルエステル 0..3 5 ？を酢酸 1.5 Wに溶解し、 · 3 0 臭化水 素酢酸溶液 1.5 ) ^を加え、 室温で 0.5時間放置する。 反応液にェチルェ 一テル 1 0 0 ^を加えて静置した後、 上澄液を傾斜して除去する。 沈澱 物を 1 N水酸化ナ'トリゥム水溶液 1 0 /^に溶解し、 室温で 3 0分間放置 する。 酢酸 2 を加えて中和した後、 XAD— 2カラムクロマトグラフ ィ ー（水：メ タ ノ —ル = 1 : 1 )で精製する。 流出液を減圧濃縮した後、  3 (S)-[7-(1-benzyloxy-carbonyl-1-pyridyl)-1 (R)-ethoxycarbonylheptyl] amino-1-4-oxo-2, 3, 4, 5-tetra Hydro 1,5-ben.zoxazepine-15-acetic acid tert-butyl ester 0.3.5? Is dissolved in 1.5 W of acetic acid, and • 30) hydrogen bromide acetic acid solution 1.5) ^ is added, and the mixture is left at room temperature for 0.5 hour. After adding ethyl ether 100 ^ to the reaction solution and allowing it to stand, the supernatant is decanted and removed. Dissolve the precipitate in 1 N aqueous sodium hydroxide solution 10 / ^ and leave at room temperature for 30 minutes. After neutralization by adding acetic acid 2, the product is purified by XAD-2 column chromatography (water: methanol = 1: 1). After concentrating the effluent under reduced pressure,
¾換え 、 . -- 凍結乾燥すると、 3 ( S ) — 〔 1 ( R ) —カルボキシ一 7—（ 4·ーピぺ リ ジノレ ） へ-プチル 〕 ァ ミノ 一 4一ボキ.ソ一 2 , 3 , 4 , 5—テ トラ ヒ.ド Replacement,. When lyophilized, 3 (S)-[1 (R) -carboxy-l7- (4-pyridinole) -heptyl] amino-4l-box.so-1 2,3,4,5-te Traffic
ロー 1 , 5—ベンゾォキサゼピン— 5—酢酸 0··1 9が無色紛末として得 られる。  Raw 1,5-benzoxazepine-5-acetic acid 0.19 is obtained as a colorless powder.
[ Oi〕 D— 1 1 9。 （水中） [Oi] D — 1 1 9. (Underwater)
S IMSスぺク トノレ （ r^ e ) ： 4 6 2 ( MH+ )  S IMS spectrum (r ^ e): 4 62 (MH +)
実施例 9 8 Example 9 8
3 ( S )—〔 7 - ( 1一ベンジルォキシカルボニル一 4一ピぺ リジル） — 1 ( S ) —ェ トキシカルボニルヘプチル〕 ァ ミ ノ一 4—ォキソー 2 ,  3 (S) — [7- (1-benzyloxycarbonyl-141-piperidyl) —1 (S) —ethoxycarbonylheptyl] amino-4-oxo-2,
3 , 4， 5—テ ト ラ ヒ ドロー 1 , 5—べンゾォキサゼピン一 5—酌酸  3, 4, 5—TetrahydrDraw 1, 5—Benzoxazepine-1
ter t—ブチルエステル 0· 3 5 9を酢酸 1.5 J ^に溶解し、 3 0 %臭化水 素酢酸溶液 1.5 を加え、 室温で 0.5時間放置する。 反応液にヱチルェ —テル 1 0 0 «を加えて静置した後、 上澄液を傾斜して除去する。 沈澱 物を 1 N水酸化ナ ト リゥム水溶液 1 に溶解し、 室温で 3 0分間放置 する。 酢酸 2 Wを加えて中和した後、 MC Iゲル力ラムクロマトグラフ ィ —（水：メタノ一ル= 1 : 1 )で精製する。 流出液を減圧濃縮した後， 凍結乾燥すると、 3 ( S ) — 〔 1 ( S ) —カルボキシ一 7 - ( 4ーピぺ リ ジル）へプチル〕 ァ ミ ノ ー 4—ォキソ一 2， 3， 4， 5—テ ト ラ ヒ ド 口一 1， 5—ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸 0.1 5 9が無色紛末として 得られる。 . - Dissolve tert-butyl ester 0 • 359 in 1.5 J ^ of acetic acid, add 1.5% of 30% hydrobromide acetic acid solution, and leave at room temperature for 0.5 hour. After adding diethyl ether to the reaction solution and allowing it to stand, the supernatant is decanted and removed. Dissolve the precipitate in 1N aqueous sodium hydroxide solution 1 and leave at room temperature for 30 minutes. After neutralization by adding 2 W of acetic acid, the mixture is purified by MCI gel force column chromatography (water: methanol = 1: 1). The effluent was concentrated under reduced pressure and lyophilized to give 3 (S)-[1 (S) -carboxy-17- (4-pyridyl) heptyl] amino 4-oxo-1,2,3, 4,5-Tetrahydr-1,5-benzobenzoazepine-15-acetic acid 0.159 is obtained as a colorless powder. .-
〔 ] D— 1 0 8。 （水中） [] D-108. (Underwater)
S I M Sスぺク トノレ （ m/e ) : 4 6 2 ( MH" ) S I M S Skew Tonore (m / e): 4 62 (MH ")
実施例 9 9 Example 9 9
イ ソニコチンァノレデヒ ド 2 5 ？ , ェチノレ ト リ フエ二ノレホスホラニ リ  Lee Sonicotin ,
デン） ァセタート 8 2 9とトルエン 3 0 0 の混合物を 1 0 0。Cで 3時 左认ん - 1·-,.； iPO " , 間かきまぜる。 冷後析出した結晶を 過して除き、 液を減圧留去する。 残留物に酢酸ェチルと石油エーテ^の混液（ 1 : 1 ， 4 0 O ni )を加え、Den) A mixture of acetate 8229 and toluene 300 was added. 3 o'clock left at C-1 ·-,.; iPO ", Stir. After cooling, the precipitated crystals are removed by filtration, and the solution is distilled off under reduced pressure. A mixture of ethyl acetate and petroleum ether (1: 1, 40 Oni) was added to the residue,
5 %塩酸 5 0 0 で抽出する。 水溶液部分を酢酸ェチル 5 0 i ^で抽出し た後、 炭酸カ リ ゥムで中和し、 冷却すると結晶が析出する。 析出した結 晶を 取し、 乾燥するとェチル 3— ( 4 _ピリ ジル）ァク リラート 3 4 が無色プリ.ズム晶として得られる。 融点 6 4— 6 6 t Extract with 5% hydrochloric acid 500. After extracting the aqueous solution with ethyl acetate 50 i ^, neutralize it with potassium carbonate and cool to precipitate crystals. The precipitated crystals are collected and dried to give ethyl 3- (4-pyridyl) acrylate 34 as colorless prisms. Melting point 6 4— 6 6 t
実施例 1 0 0 Example 1 100
ェチル 3 - ( 4—ピリ ジル） ァク リ ラ一 ト 2 8 ^を酢酸 3 0 0 i に溶 解し、 酸化白金 1 ？を触媒として、 常温、 常圧で接触還元反応を行なう。 水素の吸収が停止した後、 触媒を 過して除き、 液を減圧留去する。 残留物に水 5 0 0 Wと酢酸ェチル 3 0 0 Wを加え、 かきまぜながら炭酸 水素ナト リゥムを発泡しなく.なるまで加える。 得られた混液にベンジル ォキシカルボニルクロ リ ド 5 ) ^を加え、 室温で 1時間かきまぜた後、 さ らにべンジルォキシカルボニルクロ リ ド 2 を加える。 室温でかきま せながら炭酸水素ナト リ ウム 3 0 を少量ずつ加える。 室温で 2時間か きまぜた後、 酢酸ヱチル層を分離、 水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 減圧留去する。 得られた油状物をシ リ カゲルカラムク ロマ ト ダラ フィ— （ へキサン ：酢酸ェチル = 2 ； I )で精製すると、 ェチル 3—（1Ethyl 3- (4-pyridyl) acrylic acid 28 ^ is dissolved in acetic acid 300 i and platinum oxide 1? Is used as a catalyst to perform a catalytic reduction reaction at normal temperature and normal pressure. After the absorption of hydrogen has ceased, the catalyst is removed by filtration, and the solution is distilled off under reduced pressure. Add 500 W of water and 300 W of ethyl acetate to the residue, and add sodium bicarbonate with stirring until foaming stops. Add benzyloxycarbonyl chloride 5) ^ to the obtained mixture, stir at room temperature for 1 hour, and then add benzyloxycarbonyl chloride 2. Add sodium hydrogen carbonate 30 little by little while stirring at room temperature. After stirring at room temperature for 2 hours, the ethyl acetate layer is separated, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and evaporated under reduced pressure. The obtained oil was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2 ; I) to give ethyl 3- (1
—ベンジノレオキシカルボニル一 4ーピペ リ ジノレ ） プロ ピオナ一 ト 3 7 9 が無色油状物として得られる。 ·—Benzinoleoxycarbonyl-1-piperidinole) Propionate 3779 is obtained as a colorless oil. ·
I R n—1 : 1 7 3 0 , 1 7 0 0 ( C = 0 ) IR n— 1 : 1 7 3 0, 1 7 0 0 (C = 0)
実施例 1 0 1 Example 10 1
ェチノレ 4— ( 1 —ベンジノレォキシカノレボニノレ一 4一ピぺリ ジノレ ） 一 2 —ォキソブチラ一 ド 1 7 ？をエタノール 3 0 W に溶解し、 酢酸 4. 5 9を 加えてかきまぜながら室温でシァノ水素化ホウ素ナト リ ゥム. 3 を加え 換ん る。 室温で 3時間かきまぜた後、 水 5 0 0 Wを加えメチレンクロ リ ドで. 抽出する。 抽出液を無水硫酸マグネ'シゥムで乾燥し、 減圧留去した後、 得られる油状物をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィー（へキサン ：酢 酸ェチル = 2 ： 1~1 ： 1 )で精製するとェチル 4— ( 1—ペンジルォ キシカルボニノレ一 4―ピぺリ ジノレ）一 2—ヒ ドロキシブチラ一 ト 1 1.5 9が無色油状物として得られる。 。 . Echinore 4 — (1 — Benzinoleoxycanole Boninole 1-41 pi Ginole) 1 2 — Oxobutyrade 1 7? Was dissolved in 30 W of ethanol, and 4.59 of acetic acid was added. While stirring, sodium cyanoborohydride was added at room temperature and replaced. You. After stirring at room temperature for 3 hours, add 500 W of water and extract with methylene chloride. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. The resulting oil was purified by silylation gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1 to 1: 1) to give ethyl 4 — (1-Penzyloxycarboninole-1-pyridinole) -12-Hydroxybutyrate 11.59 is obtained as a colorless oil. . .
I R ^max^"1 ： 3 4 3 0 ( OH ) ; 1 7 3 0， 1 6 9 0 ( C=0). NMRスぺク トル（ CDC 3 +D20中） 7.3 ( 5 H ) , 5.1 IR ^ max ^ "1:. 3 4 3 0 (OH); 1 7 3 0, 1 6 9 0 (C = 0) NMR spectrum (in CDC 3 + D 2 0) 7.3 (5 H), 5.1
( 2 H ) , 3.9 - 4.4 ( 5 H ) , 2.5 - 3.1 ( 2 H ) , 1.0 - 2.0 ( 1 2H ) .  (2 H), 3.9-4.4 (5 H), 2.5-3.1 (2 H), 1.0-2.0 (12 H).
.... 、 . OMPI _....,. OMPI _
^ί¾ . 、·^ WIPO~ 実施例 1 0 2 , ^ ί¾. 、 · ^ WIPO ~ Example 10 2,
ェチル 4 一 （ 1 —ベンジルォキシカノレボニルー 4―ピぺリ ジルぅ一 2  Ethyl 4- (1—benzyloxycanolebonyl-4-pyridyl-2)
— ヒ ドロキシブチラ一 ト 1 1. 5 を酢酸ェチル 2 0 0 « とピリ ジン 1 2 — Hydroxybutyrate 11.5 with ethyl acetate 200 «and pyridine 1 2
9の混液に溶解し、 塩ィ匕チォニル 5 を加えて 1時間かきまぜながら還 流させる。 冷後、 反応液に水 5 0 と酢酸ェチル 1 0 0 « を加えて抽 出する。 抽出液を 0. 1 塩酸、 水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで乾 燥し、 活性炭処理する。 酢酸ヱチルを減圧留去すると、 ェチル 4一（ 1 —ペンジノレオキシカノレボニノレ一 4—ピペリ ジノレ )一 2—クロ口プ、チラ一  Dissolve in the mixed solution of No. 9 and add Shio-Dani-Thionyl 5 and reflux while stirring for 1 hour. After cooling, water 50 and ethyl acetate 100 are added to the reaction solution, and extracted. The extract is washed with 0.1 hydrochloric acid and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and treated with activated carbon. Diethyl acetate was distilled off under reduced pressure to obtain ethyl 4- (1-pentinoleoxycanoleboninole-1 4-piperidinole) 2- 2-chlorobutane
ト 1 0. 5 ？が淡黄色油状物として得られる。  G 1 0.5? Is obtained as a pale yellow oil.
I リ - 1 ： 1 7 4 0 , 1 6 9 0 ( C = 0 ) . I- 1 : 1740, 1690 (C = 0).
実施例 1 0 3 Example 1 0 3
ェチノレ 4— ( 1 —ベンジノレォキシカノレボニノレ一 4一ピぺ リ ジノレ )一 2 —クロ口ブチラー ト 1 0. 5 9をエタノ ール 2 0 に溶解し、 1 0 %パラ ジゥム一炭素（ 5 0 ί¾含水） 5 を触媒として、 常温、 常圧で接触還元 反応を行なう。 水素の吸収が停止した後、 触媒を 過して除き、 液を 減圧留去するとェチル 4— ( 4ーピぺリ ジル ） プチラー トが得られる。  Echinole 4-(1-Benzinoleoxycanoleboninole 14-4-Piginole) 1 2-Black mouth butyrate 1 0.59 is dissolved in ethanol 20 and 10% palladium-carbon (50% water content) Catalytic reduction reaction is carried out at room temperature and pressure using 5 as a catalyst. After the absorption of hydrogen has ceased, the catalyst is removed and the solution is distilled off under reduced pressure to obtain ethyl 4- (4-pyridyl) butylate.
本品を酢酸ヱチル 2 0 0 と水 1 0 0 の混液に溶解し、 炭酸水素ナト リウム 6 9を加えて室温でかきまぜる。 ベンジルォキシカルボニルクロ リ ド 6 を滴下し、 滴下終了後、 L 5時間室温でかきまぜる。 酢酸ヱチ ル層を分離し、 無水硫酸マグネ シウムで乾燥後、 減圧留去する。 残留物 をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラ フィー（ へキサン：酢酸ェチル == 3 ： 1 )で精製すると、 ェチル 4— ( 1 —ベンジルォキシカルボニル一 4一 ピぺリ ジル）ブチラ一ド 5. 3 9が無色油状物として得られる。 Dissolve the product in a mixture of dimethyl acetate 200 and water 100, add sodium hydrogen carbonate 69, and stir at room temperature. Benzoxycarbonyl chloride 6 is added dropwise, and after the addition is completed, the mixture is stirred at room temperature for 5 hours. Separate the methyl acetate layer, dry over anhydrous magnesium sulfate, and evaporate under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate == 3: 1) to give ethyl 4- (1-benzyloxycarbonyl-141-pyridyl) butyramide 5.3. 9 is obtained as a colorless oil.
I R ジ ο 1 ： 1 7 3 (？， 1 7 0 0 C C = 0 ) . 差換え IR J ο 1 : 1 7 3 (?, 1 7 0 0 CC = 0). Replace
ΟΜΡΙ WIPO . 実施例 1 0 4 WI WIPO. Example 1 0 4
ナ ト リ ウム 0.4 8 9をエタ ノ一ル 1 0 に溶解し、 ェチル 4— ( 1 一 ベンジルォキシ力ルボニルー 4一ピぺリ ジル） ブチラー ト 5.3 9としゅ ぅ酸ジェチル 2.8 9を加え、 6 0 — 7 0 °Cで 3 0分間減圧留去し、 低沸 点部を除く。 冷後、 得られた褐色の飴状物に水 3 0 0 を加え、 1 N塩 酸で酸性とし、 酢酸ェチル 1 0 で 2回抽出する。 抽出液を無水硫酸 マグネシウムで乾燥した後、 減圧留去する。 得られた油状物にジメチル スルホキシド 4 5 ιηί， 水 5 塩ィ匕リチウム 0.8 9を加え、 1 3 5〜  Sodium (0.489) was dissolved in ethanol (10), and ethyl 4-((11-benzyloxycarbonyl) -butyryl) butyrate (5.39) was added. — Evaporate at 70 ° C for 30 minutes under reduced pressure to remove low boiling points. After cooling, add water 300 to the obtained brown candy, acidify with 1 N hydrochloric acid, and extract twice with ethyl acetate. The extract is dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. To the obtained oily substance was added dimethyl sulfoxide 45 5 ιηί, water 5
1 4 0 で 1.5時間、 さらに 1 4 0〜 1 4 5 °Cで ·3 0分間かきまぜる。  Stir for 1.5 hours at 140 and further for 30 minutes at 140-145 ° C.
冷後反応液に水 5 0 0 Wを加え、 酢酸ヱチル 3 0 0 で抽出し、 抽出 液を無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧留去するとヱチル 5 — ( 1 — ベンジノレオキシカノレポニル一 4―ピぺリ ジノレ ) 一 2—ォキソバレラ一 ト  After cooling, 500 W of water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with 300 mL of ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, and then distilled under reduced pressure to remove ethyl 5 — (1 — benzinoleoxycanoleponyl monohydrate. -Pi-Pi-Ginole)
5 が油状物として得られる。  5 is obtained as an oil.
I R ^ m 08-1 ： 1 7 3 0 ， 1 7 0 0 ( C =0 ) . IR ^ m08-1 : 173, 170 (C = 0).
マススぺク トノレ ( ι e ) ： 3 6 1 ( M ) ·.  Mass Tonnore (ι e): 3 6 1 (M) ·.
実施例 1 0 5 Example 1 0 5
メチレンクロ リ ド 4 0 0 Wと水 4 0 Wの混液に 3 — ( 4—ピペリジル） プロパノ 一ル 8 4 9とト リ ェチルァミ ン 6 5 のメ チ.レンク口 リ ド 100  In a mixture of methylene chloride 400 W and water 40 W, 3 — (4-piperidyl) propanol 849 and triethylamine 65
溶液をべンジルォキシカルボニルクロ リ ド 1 0 0 9と同時に室温でか きまぜながら 4 5分間で滴下する。 滴下終了後、 室温で 1時間かきまぜ る。 メチレンク ロ リ ド層を分離し、 水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥し減圧留去する。 得られた油状物を減圧蒸留し、 bp 50〜60tZ5 rHg の留出分を除去すると、 3 —（ 1 —ベンジルォキシカルボ ル一 4—ピ ペリジル ）プロパノ ール 1 1 0 が黄色油状物として得られる。；  The solution is added dropwise at the same time as stirring with benzyloxycarbonyl chloride at room temperature for 45 minutes at room temperature. After dropping, stir at room temperature for 1 hour. The methylene chloride layer is separated, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and evaporated under reduced pressure. The resulting oil was distilled under reduced pressure to remove the distillate of bp 50-60 tZ5 rHg, and 3— (1—benzyloxycarbol 4-piperidyl) propanol 110 was converted to a yellow oil. can get. ;
I R "eat - 3. 4 0 0 ( OH ) ， 1 6 8 0 ( C =O ) .  I R "eat-3.400 (OH), 168 (C = O).
O PI O PI
ん · · WIpo , 実施例 1 0 6 ' · · WIp o, Example 10 6 '
3—（ 1 —ペンジノレオキシカルボ二ノレ一 —ピぺリ ジル） プロノヽ0ノ一 ノレ 1 1 0 9とピリ ジン 5 0 0 の混液を氷冷下でかくはんし、 トシルク ロ リ ド 1 0 0 9を少量ずつ 2時間で加える。 氷冷下でさらに 1時間かき まぜた後、 氷水 1 を滴下する。 3- (1 - Penji Honoré oxycarboxin two Norre one - Piperi Jill) the Puronoヽ0 Roh one Honoré 1 1 0 9 and pyridinium Jin 5 0 0 mixture was stirred under ice-cooling, Toshiruku B Li de 1 0 Add 09 in small portions over 2 hours. Stir for an additional hour under ice-cooling, then add ice water 1 dropwise.
つづいて濃塩酸 5 0 0 Wを氷冷下で滴下した後、 酢酸ェチル 1 で抽 出する。 抽出液を希塩酸， 水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 減圧留去する。 得られた油状物にエタ ノ ールを加えて放置すると、 Then, 500 W of concentrated hydrochloric acid is added dropwise under ice cooling, and then extracted with ethyl acetate 1. The extract is washed with dilute hydrochloric acid and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and evaporated under reduced pressure. When ethanol is added to the obtained oil and left to stand,
3 — ( 1 —ベンジルォキシカノレポニノレー 4—ピぺリ ジノレ ）プロピル p— トルエンスルホナ一 ト 9 9 ？が無色結晶として得られる。 融点. 5 9—3 — (1 — Benzyloxy canoleponinole 4- 4-pyridinole) propyl p — Toluenesulfonate 9 9? Is obtained as colorless crystals. Melting point. 5 9—
6 0 °C 60 ° C
元素分析値 C23 H29 N 05 S として Elemental analysis value As C 23 H 29 N 0 5 S
計算値： C 6 4. 0 1 H 6. 7 7 N 3. 2 5  Calculated value: C64.01H6.77N3.25
実測値： C 6 4. 2 5 H 6. 7 8 N 3. 2 6  Obtained value: C6.4.25H6.78N3.26
実施例 1 0 7 - ナ ト リ ウム 5. 8 9をエタノ 一ル 3 0 0 こ溶解し、 マロ ン酸ジェチルExample 10 7-Sodium 5.89 was dissolved in ethanol 300, and getyl malonate was dissolved.
4 0 を加えてかきまぜる。 本混液に 3—（ 1 ンジルォキシカルボ 二ノレ一 4―ピぺリ ジノレ）プロ ピノレ ρ ― トノレエ ンスノレホナ一 ト 9 0· 5 9を 加え 2時間かきまぜながら還流する。 冷後水 1 を加えて、 酢酸ェチル 5 0 0 で抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧留去するとェ チノレ 5— ( 1 —ペンジノレオキシカノレポ二ノレ一 4 —ピペ リ ジノレ ) 一 2 —ェ トキシカルボニルバレラー トが油状物として得られる。 本品をェタノ 一 ノレ 2 0 0 に溶解し、 水酸化ナ ト リ ウム 3 4 9の水 2 0 0 溶液をかき まぜながら滴下する。 滴下終了後、 反応液に水 3 0 0 ) ^を加え、 ェ―テ ルと石油エーテルの混液（ 1 : 1， 3 0 0 で抽出する。 水層を濃塩. 換 OMPI 酸で酸性とし、 酢酸ェチル 5 0 0 Wで抽出し、 抽出液を水洗後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥し減圧留去すると、 5— ( 1 一^ ίンジルォキシ力 ルポ二ルー 4一ピぺリ ジル）一 2 —カルボキシ吉草酸が油状物として得 られる。 本品を 1 6 0— 1 7 0 でかきまぜながら 4 5分間加熱すると、 5—（ 1 —ベンジルォキシカルボニル一 4一ピぺリ ジル）吉草酸 5 0 ? が油状物として得られる。 Add 4 0 and stir. To this mixture is added 3- (1-benzyloxy carbone 4-pyridinole) propinole ρ-tonolene snorrenate 90.59, and the mixture is stirred and refluxed for 2 hours. After cooling, add water 1, extract with ethyl acetate 500, dry over anhydrous magnesium sulfate, and evaporate under reduced pressure to remove ethyl 5- (1—Penzinoleoxycanoleponinole 4—Piperidinole) 1 2-Ethoxycarbonylvalerate is obtained as an oil. Dissolve the product in 200 ml of ethanol, and add dropwise a solution of sodium hydroxide 349 in water 200 with stirring. After completion of the dropwise addition, add water (300) ^ to the reaction solution, and extract with a mixture of ether and petroleum ether (1: 1, 300). The mixture was acidified with an acid, extracted with ethyl acetate 500 W, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and evaporated under reduced pressure to give 5- (1- 一 -diphenyloxy-propanol) 4-pi Jil) 1-2-carboxyvaleric acid is obtained as an oil. Heat this product for 45 minutes while stirring with 160-170 to obtain 5- (1-benzyloxycarbonyl-141-piperidyl) valeric acid 50? As an oil.
I R V d"1 ： 1 7 3 0 , 1 7 0 0 ( C = 0 ) . IRV d " 1 : 1730, 1700 (C = 0).
実施例 1 0 8 Example 1 0 8
•5— ( 1 —ベンジルォキシカルボ二ルー 4—ピぺ リ ジノレ)吉草酸 5 4.8· 9， 炭酸水素ナト リ ウム 2 9 9 ， よう化工チル 2 1 と N , N—ジメチ ルホルムァミ ド 1 5 0 Wの混液をかきまぜながら 7 0— 8 0 °Cで 3時間 加熱する。 反応液によう化ヱチル 1 0 « を追加し、 9 0— 1 0 0 °Cで 3 時間加熱する。 冷後、 反応液に水 1 を加え、 酢酸ェチル 1 で抽出す る。 抽出液を水， 1 N塩酸， 希炭酸水素ナト リゥム水溶液の順で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧留去するとェチル 5—（ 1—ベン ジルォキシカルボニル一 4 -ピぺリ ジル） レラート 5 8 ？が淡黄色油 状物として得られる。  • 5— (1—benzyloxycarbonyl 4-pyridinole) valeric acid 54.8 · 9, sodium hydrogencarbonate 299, iodide chill 21 and N, N-dimethylformamide 15 Heat the mixture at 70-80 ° C for 3 hours while stirring the mixture of 0 W. Add ethyl iodide to the reaction mixture and heat at 90-1000 ° C for 3 hours. After cooling, add water 1 to the reaction mixture and extract with ethyl acetate 1. The extract is washed with water, 1N hydrochloric acid and dilute aqueous sodium bicarbonate in that order, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure to give ethyl 5- (1-benzyloxycarbonyl-14-pyridyl). ) Lareto 5 8? Is obtained as a pale yellow oil.
I R V ^ o 1 ： 1 , 7 3 0 , 1 7 0 0 ( C = 0 ) . IRV ^ o 1 : 1, 730, 170 0 (C = 0).
スペク トル（ C D C 3中） 3 ： 7. 3 ( 5 H ) , 5. 1 C 2 H ) , 3. 9 - 4. 4 ( 4 H ) , 2. 5 - 3. 1 ( 2 H ) , 2. 1 - 2. 5 -( 2 H ) ,Spectra (in CDC 3 ) 3: 7.3 (5H), 5.1C2H), 3.9-4.4 (4H), 2.5-3.1 (2H), 2 . 1-2. 5-(2 H),
1. 0 - 1. 9 C 1 4 H ) . 1.0-1.9 C14H).
実施例 1 0 9 · ' . Example 10 '
ナ ト リ ウム 2. 2 9をエタ ノ 一ル 5 0 に溶解し、 ェチル 5— ( 1 —ベ ンジルォキシカルボニル一 4 -ピぺリ ジル ）バレラ一 ト 3 0 9としゅう 酸ジェチル 1 4 9を加え、 6 0 tで 1時間， 6 0— 7 0 tで 3 0分間減 差 圧留去し、 低沸点部を除く。 冷後得られた褐色の飴状物に水 5 0 0 ) ^を 加え.、 塩酸で酸性とし、 酢酸ェチル 3 0 0 で抽出する。 抽出液を無水 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧留去する。 得られた油状物にジメ チルスルホキシド 1 5 0 ni, 水 1 5 nt, 塩ィ匕リ チウム 5 9を加え 1 5 0 — 1 5 5 ¾で 3 5分間かきまぜる。 冷後、 反応液に水 5 0 0 を加え、 酢酸ェチル 3 0 0 Wで抽出し、 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧留去するとェチル 6 —（ 1 —ベンジルォキシカルボニル一 4—ピぺ リ ジル） 一 2 —ォキソへキサノア一ト 2.6 ？が油状物として得られる。 Sodium 2.29 was dissolved in ethanol 50, and ethyl 5-((1-benzyloxycarbonyl-14-pyridyl)) valerate 309 and getyl oxalate 14 were dissolved. Add 9 and subtract 1 hour at 60 t and 30 minutes at 60-70 t Evaporate under reduced pressure to remove the low boiling point. After cooling, water 500) ^ is added to the brown candy obtained, acidified with hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate 300. The extract is dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. Dimethyl sulfoxide 150 ni, water 15 nt, lithium salt 59 are added to the obtained oily substance, and the mixture is stirred with 150 to 150 ml for 35 minutes. After cooling, water 500 was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate 300 W. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, and distilled under reduced pressure to remove ethyl 6- (1-benzyloxycarbonyl-1-4-). (Pigiridyl) 1 2 —Oxohexanoate 2.6? Is obtained as an oil.
I R V of1 ： 1 7 3 0 , 1 6 9 0 ( C =0 ) . IRV of 1 : 173, 690 (C = 0).
マススぺク トノレ（ m/e ) ： 3 7 5 ( M+ ) Mass skip (m / e): 3 7 5 (M + )
実施例 1 1 0 . Example 1 10.
ェチノレ 6— ( 1 一ベ ンジノレォキシカノレポ、二ノレ一 4―ピぺリ ジノレ ) ― 2 一ォキソへキサノァー.ト 2 6 をェタノ ール 4 0 Wに溶解し、 酢酸 6.2 9を加えてかきまぜる。 氷冷下シァノ水素化ヂト リ ウム 4.4 9を加え 1 時間かくはんした後、 室温で 1夜放置する。 反応液に水 5 0 0 を加え、 メチレンクコ リ ドで抽出する。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去する。 得られた褐色の油状物をシリ 力ゲル力ラムクロマ ト グラ フィ ー （ へキサン ：酢酸ェチル = 2 : 1 )で精製すると、 ェチル 6丁（ 1 —ペンジノレオキシカノレボニノレー 4ーピペリ ジノレ ) 一 2—ヒ ドロキシへキ サノアー ト 1 6 9が無色油状物として得られる。  Echinole 6- (1 Benzinoleoxycanolepo, 2-N-4-pyridinole)-2 Dissolve oxohexanoate 26 in 40 W of ethanol and add 6.29 acetic acid Stir and mix. Add sodium cyanohydride 4.49 under ice-cooling, stir for 1 hour, and leave at room temperature overnight. Water 500 is added to the reaction mixture, and the mixture is extracted with methylene cholesterol. The extract is dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. The resulting brown oily substance was purified by silica gel gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1) to give 6 ethyls (1—pentinoleoxycanoleboninole 4-piperidinole). 2-Hydroxyhexanoate 169 is obtained as a colorless oil.
I R ^ max ^-1 '· 3 4 5 0 ( 0 H )； 1 7 3 0 , 1 6 9 0 ( C=0 ). 実施例 1 1 1 IR ^ max ^ -1 '· 3450 (0H); 1730, 1690 (C = 0). Example 1 1 1
ェチノレ 6 — ( 1 —ペンジノレオキシカノレボニノレ一 4—ピペ リ ジノレ ） 一 2 ーヒ ドロキシへキサノ ア一ト 1 2.8 9を酢酸ェチル 1 2 0 とピリ ジン 1 3 9の混液に溶解し、 塩化チォニル 5.1 Wを加えて、 4 5分間かきま ぜながら還流させる。 冷後、. 応液に水 5 0 と酢酸ェチル 2 0 0 ηί を加えて抽出 る。 抽出液を 0.. 1 N'塩酸， 水で洗浄した後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 減圧留去する。 得られた油状物をシリ カゲルカラ ムクロマ ト グラフィー（ へキサン：酢酸ェチル = 4 : 1 )で精製すると ェチノレ 6— ( 1 —ベンジルォキシカルボニノレー 4 -ピぺリ ジノレ ） _ 2— クロ口へキサノアート 1 0 9が無色油状物として得られる。 Echinore 6 - (1 - Penji Honoré oxy Kano levo Nino, single 4-piperazinyl Li Jinore) Single 2 to over heat Dorokishi the Kisano A one sheet 1 2.8 9 was dissolved in a mixture of acetic acid Echiru 1 2 0 and pyridinium gin 1 3 9, Add 5.1 W of thionyl chloride and stir for 45 minutes Reflux while heating. After cooling, add water 50 and ethyl acetate 200 ηί to the reaction solution and extract. The extract is washed with 0.1 N 'hydrochloric acid and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and evaporated under reduced pressure. The obtained oily substance was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1) to give ethynole 6- (1-benzyloxycarboninole 4-piperidinole) _2- The xanoate 109 is obtained as a colorless oil.
I V as" 1 ： 1 7 4 0 , 1 6 9 0 ( C = 0 ) . IV as " 1 : 1740, 1690 (C = 0).
実施例 1 1 2 Example 1 1 2
ェチノレ 6— ( 1—ベンジノレォキシカノレポ二ノレ一 4—ピぺリ ジノレ ）一 2 一クロ口へキサノアー ト 1 0 をェタノ一ル 2 0 0 に溶解し、 1 0 % パラ ジウム一炭素（ 5 0 %含水） 5 を触媒として、 常温、 常圧で接触 還元反応を行なう。 水素の吸収が停止した後、 触媒を 過して除き、.  Echinole 6- (1-benzinoleoxycanoleone 4- 4-pidinole) 1 2 1-hexanolate 10 is dissolved in ethanol 200 and 10% palladium-carbon is dissolved. (50% water content) Catalytic reduction reaction is carried out at room temperature and pressure using 5 as a catalyst. After the hydrogen absorption has ceased, remove the catalyst and remove.
液を減圧留去するとェチル 6— ( 4—ピペリジル）へキサノ ァートが得 られる。 本品に水 1 0 と酢酸ェチル 2 0 0 Wを加え、 炭酸水素ナト リウム 1 0 . を加えてかきまぜる。 室温でベンジルォキシカルボニルク ロリ ド 7. 2 Wを滴下し、 1夜力 くはんする。 酢酸ェチル層を分離し、 無 水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧留去する。 残留物をシリ カゲルカラ - ムクロマ トグラフィー （ へキサン ：酢酸ェチル = 4 ： 1 )で精製すると ェチル 6—（ 1—ベンジルォキシカルボニノレー 4 -ピぺリ ジル） へキサ ノア一ト 7. 7 9が無色油状物として得られる。 Ethyl 6- (4-piperidyl) hexanoate is obtained by evaporating the solution under reduced pressure. Add water 10 and ethyl acetate 200 W to this product, add sodium hydrogen carbonate 10. And stir. At room temperature, 7.2 W of benzyloxycarbonyl chloride is added dropwise and stirred overnight. Separate the ethyl acetate layer, dry over anhydrous magnesium sulfate, and evaporate under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography-chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1) to give ethyl 6- (1-benzyloxycarboninole 4-pyridyl) hexanoate. 7.7 9 is obtained as a colorless oil.
I R " JJ a a! — 1 ： 1 7 3 0 ， 1 6 9 0 ( C = 0 ) . ' 実施例 1 1 3 IR "JJ a a ! — 1 : 173 0, 169 0 (C = 0). 'Example 1 1 3
ナ ト リ ウム 0. 5 6 ?をエタノール 2 0 Wに溶解し、 ェチル 6—（ 1一 ベンジルォキシ'カルボ二ルー 4 -ピ^?リ ジル）へキサノアー ト 7. 3 9と しゅう酸ジェチル 3· 5 を加え、 6 0 — 7 0 ° で 2 0分間、 7 5 "Cで 2 0  Dissolve 0.56? Sodium in 20 W ethanol, and add ethyl 6- (11-benzyloxy-carboxy-4 -pyridyl) hexanoate 7.39 and getyl oxalate 3. Add 5 and add 20-min at 60-70 °, 20 at 75 "C
^ (, OMPI一 分間減圧留去し、 低沸点部を除く。 冷後得られた褐色の飴状物に水 100 を加え、 塩酸で酸性とし、 酢酸ェチル 3 0 0 Wで抽出する。'抽出液を 無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、 減圧留去する。 得られた油状物に ジメチルスルホキシ ド 5 0 W， 水 5 W， 塩化リチウム 1, 5 9をカ卩え 140 一 1 6 0 °Cで 4 0分間かきまぜる。 冷後、 反応液に水 3 0 0 ) ^を加え、 酢酸ヱチル 3 0 0 Wで抽出し、 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧留去するとェチル 7— ( 1 —べンジルォキシカルボ二ルー 4一ピぺ リ ジル ）一 2—ォキソヘプタノア一ト 6.5 9が油状物として得られる。 ^ (, OMPI Evaporate under reduced pressure for one minute to remove the low boiling point part. After cooling, add water 100 to the brown candy obtained, acidify with hydrochloric acid, and extract with ethyl acetate 300 W. 'The extract is dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. Dimethyl sulfoxide (50 W, water 5 W, lithium chloride 1,59) is added to the obtained oil and stirred at 140-160 ° C for 40 minutes. After cooling, water (300)) was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate (300 W). The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, and distilled under reduced pressure to remove ethyl 7- (1-benzyloxycarbo). 2-ru-p-piridyl) -l-oxoheptanoate 6.5 9 is obtained as an oil.
I R 一1 : 1 7 2 0， 1 6 9 0 ( C=0 ) . IR- 1 : 1 720, 1690 (C = 0).
マススぺ.ク トノレ （ m/e ) ： 3 8 9 ( M ).  Mass ク ト ノ (m / e): 3 8 9 (M).
実施例 I " Example I "
ェチノレ 5— ( 1—ベンジノレォキシカノレボニノレ一 4―ピぺ リ ジノレ )ノヾレ ラート 2 6.8 9をテ トラ ヒドロフラ ン 2 0 0 こ溶解し、 水素化ホゥ素 ナ ト リ ウム 1 3.4 9を加えて 7 0— 8 0 °Cでかきまぜながら、 メタノー ル 4 0 を 1.5時間で滴下する。 滴下終了後、 さらに 2時間還流さ.せる c 反応液を減圧留去し、 水 3 0 0 Wを加えて酢酸ェチル 3 0 0 で抽出す る。 抽出液を 1 N塩酸 5 0 Wと水 5 0 で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 減圧留去すると、 5—（ 1—ベンジルォキシカルボニル一 4ーピペリ ジル） ペンタ ノ 一ル 2 3 9が無色油状物として得られる。 Ethinole 5- (1-benzinoleoxycanoleboninole-1-pyridinole) norrelate 2 6.8 9 is dissolved in tetrahydrofuran 200 and sodium borohydride 13.49 And methanol is added dropwise over 1.5 hours while stirring at 70-80 ° C. After the completion of the dropwise addition, reflux for 2 hours of. Cell c reaction solution was distilled off under reduced pressure, extracted with acetic Echiru 3 0 0 Water was added to 3 0 0 W. The extract was washed with 50 N of 1 N hydrochloric acid and 50 of water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and evaporated under reduced pressure to give 5- (1-benzyloxycarbonyl-14-piperidyl) pentanoyl 23 9 is obtained as a colorless oil.
I R H — 1 ： 3 4 0 0 ( OH )， 1 6 9 0 ( C =0 ) . IRH — 1 : 340 (OH), 169 (C = 0).
NMR ( CDC 3中） 3 ： 7." 3 ( 5 H ) , 5.1 C 2 H ) , 3.9 - 4.4 ( 2 H ) , 3.5 - 3. -8 ( 2 H ) , 2.4 - 3.0 ( 3 H ) , 1.0 - 1.9 (Ί 3 H ). , NMR (in CDC 3 ) 3: 7. "3 (5H), 5.1 C2H), 3.9-4.4 (2H), 3.5-3.-8 (2H), 2.4-3.0 (3H), 1.0-1.9 (Ί 3 H).,
実施例 1 1 5 - 5— ( 1—ベンジルォキシカルボニル一 4 -ピぺリ ジル） ペンタ ス一 Example 11 15-5- (1-benzyloxycarbonyl-1-pyridyl) pentas-1
^換え ノレ 1 8 9とピリ ジン 1 5 0 /^の混液を氷冷下でかくはんし、 トシルク口 リ ド 1 4. 6 9を少量ずつ 3 0分間で加える。 氷冷下でさらに 1時間かき まぜた後、 氷水 2 ; ^を滴下する。 酢酸ェチル 5 0 0 加え、 2 N—塩酸 ^ Change Stir the mixture of No. 189 and pyridine 150 / ^ under ice-cooling, and add a small amount of Tos Silk mouth lid 14.69 over 30 minutes. After stirring for 1 hour under ice-cooling, add ice water 2; ^ dropwise. Ethyl acetate 500 0, plus 2 N hydrochloric acid
5 0 0 1 N—塩酸 5 0 0 で 2回洗浄し、 さらに、 希炭酸水素ナト リ ウム水溶液， 水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧 留去する。 得られた油状物をシリ力ゲル力ラムク ロマトグラフ 一（へ キサン：酢酸ェチル = 3 ： 1〜2 ： 1 )で精製すると、 5—（ 1 —ベン ジルォキシカノレボニル一 4 ―ピぺ リ ジノレ ) ぺンチノレ Ρ ― トノレエンスノレホ ナ一ト 1 8 ？が油状物として得られる。  Wash twice with 500 N hydrochloric acid 50,000, wash with dilute aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water, dry over anhydrous magnesium sulfate, and evaporate under reduced pressure. The obtained oil was purified by silica gel gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1 to 2: 1) to give 5- (1-benziroxycanolevonyl-1-4-pyridine). Ginore) チ Ρ-Ρ Ρ Ρ 8 8 Is obtained as an oil.
I R Ο — 1 ： 1 7 0 0 ( C = 0 ) IR Ο — 1 : 1700 (C = 0)
実施例 1 1 6 Example 1 1 6
ナ ト リ ウム 0. 9 5 9をエタノ一ル 8 0 に溶解し、 マロ ン酸ジェチル  Dissolve sodium 0.995 in ethanol 80 and add getyl malonate
7. 2 9を加えてかきまぜる。 本混液に 5—（ 1—ベンジルォキシカルボ 二ノレ一 4—ピペ リ ジノレ ) ペンチノレ P—トノレエ ンスノレホナ一 ト 1. 3. 7 9を 加え 2時間かきまぜながら還流する。 さらに、 ナ ト リ ウム 0. 2 5 9， ェ  7. Add 2 9 and stir. To this mixture, add 5- (1-benzyloxycarbinylone 4-piperidinole) pentinole P-tonolene sonolehonate 1.3.79 and stir for 2 hours with stirring. In addition, sodium 0.259,
タノール 2 5 mi , マロ ン酸ジェチル 1. 8 9の混液を加えて 2時間かきま ぜながら還流する。 ヱタノ—ルを減圧留去し、 水 2 0 0 Wを加えて酢酸 ェチル 3 0 0 Wで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧留去す るとェチノレ 7— ( 1 —べンジルォキシカノレボニノレ一 4—ピペリ ジノレ ）一 A mixture of 25 mi of tanol and getyl malonate 1.89 is added, and the mixture is refluxed with stirring for 2 hours. Ethanol was distilled off under reduced pressure, water was added at 200 W, extracted with ethyl acetate at 300 W, dried over anhydrous magnesium sulfate, and evaporated under reduced pressure to obtain ethinole 7- (1-benzyloxy). Canole Boninole 1 4—Piperi Ginore) 1
. 2—エトキシカルボニルヘプタ ノアートが油状物として得られる。 本品 をエタノ一ル 3 0 に溶解し、 水酸化ナ ト リ ウム 6 9の水 5 溶液を かきまぜながら滴下する。 滴下終了後、 反応液に水 1 5 を加え、 ェ —テルと石油ヱ一テルの混液（ 1 : 1， 1 5 で抽出する。 水層を 濃塩酸で酸性とし、 酢酸ェチル 3 0 で抽出し、 抽出液を水洗後、 無 水硫酸マグネシゥムで乾燥し減圧留去すると、 7— (ユーべンジルォキ . 2-Ethoxycarbonylheptanoate is obtained as an oil. Dissolve the product in ethanol 30 and add dropwise a solution of sodium hydroxide 69 in water 5 with stirring. After completion of the dropwise addition, add water 15 to the reaction mixture, extract with a mixture of ether and petroleum ether (1: 1, 15). Acidify the aqueous layer with concentrated hydrochloric acid, and extract with ethyl acetate 30. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and distilled off under reduced pressure.
O PI s シカルボニル一 4—ピペリ ジル ）一 2—カルボキシヘプタン酸が油状物 として得られる。 本品を 1 6 0〜1·6 5 °Cでかきまぜながら、 1.時間加 熱し、 得られる油状物をシリ力ゲルカラムクロマト グラフィー（へキサ ン：酢酸ェチル = 3 ： 1〜： L ： 1 )で精製すると、 7—（ 1一^ «ンジル ォキシカルボ二ルー 4一ピぺリ ジル） 一へプタン酸 6.4 9が油状物とし て得られる。 O PI s Cicarbonyl-14-piperidyl) -12-carboxyheptanoic acid is obtained as an oil. This product is heated for 1 hour while stirring at 160-165 ° C, and the resulting oil is subjected to silylation gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1 to: L: 1). purification on), 7- (1 one ^ «Njiru Okishikarubo two Lou 4 Ichipiperi Jill) heptanoic acid 6.4 9 into single is obtained an oil.
I R ： 1 7 3 0 , 1 7 1 0 ( C =0 ) .  I R: 1730, 1710 (C = 0).
実施例 1 1 7  Example 1 1 7
7 - ( 1—ベンジルォキシカルボ二ノレ一 4ーピぺリ ジル）ヘプタン酸 6.4 9ヽ 炭酸水素ナト リ ウム 3.1 9 , よぅィ匕ェチノレ 8.6 9と N， N—ジ メ チルホルムアミ ド 0 Wの混液をかきまぜながら、 1 0 0 °Cで 3時間 加熱する。 さらに反応液に、 よう化工チル 2.9 9と炭酸水素ナ ト リ ウム 1 を追加し、 1 0 0 で 2.5時間加熱する。 冷後、 反応液に水 2 0 0 Wを加え、 酢酸ヱチル 3 0 0 で抽出する。 抽出液を水， 0.1 N塩酸， 希炭酸水素ナト リ ウム水溶液の順で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾 燥後、 減圧留去すると、 ェチル 7— ( 1—ベンジルォキシカルボ二ルー —ピぺリ ジル）へプタノアー ト 5 ？が油状物として得られる。 7- (1-benzyloxycarboninole-4-piperidyl) heptanoic acid 6.4 9 ヽ sodium bicarbonate 3.1 9, yodido etchinole 8.69 and N, N-dimethylformamide 0 W Heat the mixture at 100 ° C for 3 hours while stirring. Further, to the reaction solution, add iodo chill 2.99 and sodium hydrogen carbonate 1, and heat at 100 for 2.5 hours. After cooling, add 200 W of water to the reaction solution, and extract with diethyl acetate. The extract was washed with water, 0.1N hydrochloric acid and dilute sodium hydrogencarbonate aqueous solution in that order, dried over anhydrous magnesium sulfate, and evaporated under reduced pressure to give ethyl 7- (1-benzyloxycarbodilu-pi). (Ridyl) heptanoate 5 ? Is obtained as an oil.
I Rリ « 1 ： 1 7 3 0 , 1 7 0 0 ( C =ひ） . IR « 1 : 173 0, 170 0 0 (C = H).
NMRスペク トル（ C DC 3中） ： 7.3 ( 5H )， 5.1 ( 2 H ) ， 4.0 - 4.3 ( 4 H ) , 2..5 - 3.0 ( 2 H ) , 2.1 - 2.4 ( 2 H ) ,NMR spectrum (in CD 3 ): 7.3 (5H), 5.1 (2H), 4.0-4.3 (4H), 2..5-3.0 (2H), 2.1-2.4 (2H),
1.0— 1.9 ( 1 8 H ) . 1.0—1.9 (18H).
- 実施例 1 1 8 -Example 1 1 8
ナ ト リ ウム 0.4 8 ？をエタ ノール 3 0 miに溶解.し、 ェチル 7— ( 1— ペンジノレオキシカノレボニノレ一 4—ピペリ ジノレ ） ヘプタノ 了一 ト 6.5 9と しゅ う酸ジェチル 3 9を加え、 6 0〜7 0 °Cで 1時間減圧留去し、 低沸 Sodium 0.48? The ethanol 3 0 mi dissolution., And Echiru 7- (1-Penji Honoré oxy Kano levo Nino, single 4 Piperi Jinore) Heputano Ryoichi preparative 6.5 9 with oxalic acid Jechiru 3 9 was added, 6 0-7 0 Vacuum distillation at 1 ° C for 1 hour
•V- .， 、 I OMPI • V-.,, I OMPI
V»'[?0 D . 点部を除く。 冷後、 得られた飴状物に水 1 5 加え、 塩酸で酸性とし、 酢酸ヱチル 3 0 0 で抽出する。 柚-出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥 した後、 減圧留去する。 得られた油状物にジメチルスルホキ ド 5 "ί， 水 6 ， 塩ィ匕リチウム 1 9を加え、 1 4 0 °Cで 1時間かきまぜる。 冷後、 反応液に水 1 5 0 を加え、 酢酸ヱチル 3 0 0 で抽出し、 抽出液を水 洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧留去すると、ヱチル 8—（ 1 一ペンジノレオキシカノレボニノレ一 4ーピぺリ ジノレ )― 2—ォキソォクタノ アー ト 6 9が油状物として得られる。 -V »'[? 0 D. Except for the dotted part. After cooling, the obtained candy is added with water (15), acidified with hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate (300). After drying the citron extract over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure. Dimethyl sulfoxide 5 "ί, water 6 and salted lithium 19 are added to the obtained oil, and the mixture is stirred at 140 ° C for 1 hour. After cooling, water 150 is added to the reaction mixture and acetic acid is added. Extracted with ethyl 300, the extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and evaporated under reduced pressure to give ethyl 8- (1-pentinoleoxycanoleboninole 1-4-piperidine) -2- Oxosoctanoate 69 is obtained as an oil.
I R V ^ ο 1 ： 1 7 3 0 , 1 7 0 0 ( C=0 ) . IRV ^ ο 1 : 1730, 1700 (C = 0).
マススぺク トノレ ( ι /e ) ： 4 0 3 ( M )  Mass Tonnore (ι / e): 4 0 3 (M)
実施例 1 1 9 . Example 1 1 9.
4— ( 3， 4， 5， 6—テ トラ ヒ ドロ一 2 H—ピラ ン ） カルバルデヒ ド 1 3.2 ， ェチル（ ト リ フエニルホスホラニリ デン ） ァセター ト 4 4 9とトリェン 2 0 0 の混合物を 1 0 0 °Cで 3時間かきまぜる。 トルェ ンを減圧留去し、 石油エーテル 2 0 0 を加えて不溶物を 過して除き、 液を減圧留去する。 残留物を真空蒸留すると、 ェチル 3— ( 3， 4， 5， 6—テ ト ラヒ ドロー 2H—ピラ ン一 4—ィノレ ） ァク リ ラ一 ト 1 7 9 ( b p 1 3 2—1 3 4 °C/1 6 Hg )が油状物として得られる。  4— (3,4,5,6—Tetrahydro-1H-pyran) Carbaldehyde 13.2, Ethyl (triphenylphosphoranylidene) acetate 449 and Triene 200 Stir at 100 ° C for 3 hours. The toluene was distilled off under reduced pressure, and petroleum ether 200 was added to remove insoluble matters, and the liquid was distilled off under reduced pressure. Vacuum distillation of the residue gives ethyl 3- (3,4,5,6-tetrahydro 2H-pyran-14-inole) acrylate 1 179 (bp 1 3 2—1 3 4 ° C / 16 Hg) is obtained as an oil.
I R ^ a at 一1 ： 1 7 2 0 ( C =0 )， 1 6 5 0 ( C=C ) . IR ^ a at 1 : 1 720 (C = 0), 1650 (C = C).
NMR ( CDC 3中） 8 ： 6.6 - 7.1 ( 1 H ) , 5.6— 6.9 ( lH)，NMR (in CDC 3 ) 8: 6.6-7.1 (1H), 5.6-6.9 (lH),
3.7 - 4.4 ( 4 H ) , 3.2 - 3.7 ( 2 H ) , 2.0— 2.7 ( 1 H ) ， 1.1 - 1.9 ( 7 H ) . 3.7-4.4 (4 H), 3.2-3.7 (2 H), 2.0-2.7 (1 H), 1.1-1.9 (7 H).
実施例 1 2 0 . Example 120.
ェチル 3— ( 3， 4， 5， 6—テ トラ ヒ ドロ一 2H—ピラン一 4ーィ ノレ ） ァク リ ラー ト 1 7 9をエタノ ール 2 0 0 Wに溶解し、 1 0 %パラ ジ 差換え . . f OMPI ゥム—炭素（ 5 0 %含水） 4？を触媒として、 常温、 常圧で接触還元反 応を行なう。 水素の吸収が停止した後、 触媒を 過して除き、 液を減 圧留去する。 残留物を真空蒸留す と、 ェチル 3— ( 3， 4， 5 , 6— テ ト ラ ヒ ドロー 2H—ピラ ン一 4ーィノレ ） プロ ピオナー ト 1 5 9 ( b p 1 2 1〜 1 2 3 °C/1 6 Hg )が油状物として得られる。 Ethyl 3- (3,4,5,6-Tetrahydro-2H-pyran-4-ynole) Acrylate 179 was dissolved in 200 W of ethanol and 10% F OMPI Pum — Carbon (50% water content) 4? The catalytic reduction reaction is carried out at room temperature and pressure using the catalyst as a catalyst. After the absorption of hydrogen has ceased, the catalyst is removed by filtration, and the solution is depressurized and distilled. Vacuum distillation of the residue gives ethyl 3- (3,4,5,6—tetrahydro 2H—pyran 1-4inole) propionate 159 (bp 1 2 1 to 12 3 ° C / 16 Hg) is obtained as an oil.
I R max ^1 ： 1 7 4 0 ( C =0 ) . IR max ^ 1 : 174 (C = 0).
NMR ( C DC 中） 3.7 - 4.4 ( 4H ) , 3.0— 3.7 ( 2H), 2.1— 2.7 ( 2 H )， 1.0 - 1.9 ( 1 0 H ) .  NMR (in C DC) 3.7-4.4 (4H), 3.0-3.7 (2H), 2.1-2.7 (2H), 1.0-1.9 (10H).
実施例 1 2 1 Example 1 2 1
ォギザリルクロ リ ド 1 0.2 のメチレンク ロ リ ド 200 W溶液を一 65 Oxazaryl chloride 10.2 in a 200 W solution of methylene chloride in one 65
。Cに冷却し、 ジメチルスルホキシ ド 1 8.2 Wのメチレンク ロ リ ド 5 0 ml 溶液を 1 0分間で滴下し、 1 0分間かきまぜる。 4一チアニルメ タノー ノレ 1 41 のメ チレンクロリ ド 1 0 0 W溶液を 1 0分間で滴下し、 2 0 分間かきまぜ、 次に、 トリェチルァ ミ ン 7 4 Wを 1 0分間で滴下し、 15 分間かきまぜる。 冷却浴を除去し室温で 1 0分間かきまぜた後、 3N塩 酸 2 1 5 を加え、 さらに室温で 1時間かきまぜる。 メチレンク口リ ド 層を分離し、 水洗した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去す ると、 4—チアニルカルバルデヒ ド 1 1 ？が淡黄色液体として得られる c 1 R ^ma3^-1 ; 1 7 3 0 ( C=0 ) . . Cool to C, add dropwise a solution of 18.2 W of dimethyl sulfoxide in 50 ml of methylene chloride over 10 minutes, and stir for 10 minutes. 4 was added dropwise in one Chianirume Tano Honoré 1 4 1 of main Chirenkurori de 1 0 0 W solution for 10 minutes, stirred for 2 0 minutes, then added dropwise Toryechirua Mi emissions 7 4 W at for 10 minutes, stirring for 15 minutes . Remove the cooling bath, stir at room temperature for 10 minutes, add 3N hydrochloric acid, and stir at room temperature for 1 hour. The methylene chloride layer was separated, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and evaporated under reduced pressure to give 4-thianylcarbaldehyde 11? Is obtained as a pale yellow liquid, c 1 R ^ ma 3 ^ -1 ; 1730 (C = 0).
NMR ( CDC 3中） ： 9.5 ( 1 H )， 3.0— 4.5 ( 1 H )， NMR (in CDC 3 ): 9.5 (1H), 3.0—4.5 (1H),
2.5 - 3.0 C 4 H ) , 1.0 - 2.5 C 4 H .  2.5-3.0 C 4 H), 1.0-2.5 C 4 H.
実施例 1 2 2 Example 1 2 2
4—チア二ノレカルバルデヒ ド 1 1 9 、 ェチノレ ( ト リ フエ ノレホスホラ ニリ'デン） ァセタ一ト.3 2.3 ？とトルエ ン 2 0 0 の混合物を 1 0 0 。C で 4時間かきまぜる。 ト ルエ ンを減圧留去し、 石油エーテル 2 0 0 を  4—Thianinolecarbaldehyde 1 19, Etchinole (tri-phenol-phosphoranili'den) acetate.3 2.3? And a mixture of toluene and 200. Stir with C for 4 hours. The toluene was distilled off under reduced pressure, and petroleum ether 200 was removed.
OMPI 加えて不溶物を沪過して除き、 液を減圧留去する。 残留物を真空蒸留 すると、 ェチル 3 （ 4—チアニル） ァク リ ラー ト 1 0.4 9 ( b p l 55 OMPI In addition, insoluble materials are removed by filtration, and the solution is distilled off under reduced pressure. Vacuum distillation of the residue gives ethyl 3 (4-tianyl) acylate 10.49 (bpl 55
〜1 5 7 °C/15鸸 Hg)が油状物として得られる。 ' ~ 157 ° C / 15 ° Hg) is obtained as an oil. '
I R O 一1 ： 1 7 2 0 ( C=0 ) ， 1 6 5 0 ( C = C ) . IRO- 1 : 1 720 (C = 0), 1650 (C = C).
NMR ( CDC 3中）. d ： 6.6— 7.1 ( 1 H )， 5.6— 6.0 (lH)， NMR (in CDC 3 ). D: 6.6—7.1 (1H), 5.6—6.0 (lH),
* *
4.0 - 4.4 ( 2 H ) , 2.6— 2.9 ( 4 H )， · 1.5 — 2.4 ( 5 H ) ， 1.2 - 1.5 ( 3 H ) . 4.0-4.4 (2 H), 2.6-2.9 (4 H), 1.5-2.4 (5 H), 1.2-1.5 (3 H).
実施例 1 2 3 ェチル 3 — ( 4—チアニル） ァク リ ラ一ト 1 0 9をエタノ ール 1 5 0 に溶解し、 1 0 %パラジゥム一炭素（ 5 0 含水 ) 9 9を触媒として、 常圧で接触還元反応を行なう。 室温で 2 0分間、 ついで 5 0 °Cで 8時間 かきまぜた後、 触媒を^過して除き、 新しく 1 0 %パラ ジウム 一 炭素  Example 12 23 Ethyl 3 — (4-thianyl) acrylate 109 was dissolved in ethanol 150, and 10% palladium-carbon (50 water-containing) 99 was used as a catalyst. The catalytic reduction reaction is performed at normal pressure. After stirring for 20 minutes at room temperature and then for 8 hours at 50 ° C, the catalyst was removed and a fresh 10% palladium-carbon was removed.
( 5 0 %含水） 9 を加え、 5 0 °Cで 1日かきまぜる。 触媒を 過して  (50% water content) 9 and stir at 50 ° C for 1 day. After the catalyst
' 除き、 液を減圧留去すると、 ェチル 3 ― ( 4—チアニル）プロピオナ 'And remove the solution under reduced pressure to obtain ethyl 3- (4-thianyl) propiona.
ート 9.1 9が油状物として得られる。  9.19 is obtained as an oil.
I R O — ； 1 7 4 0 ( C=0 ) .  I R O-; 1740 (C = 0).
NMR ( C DC 3中） 3 ： 3.9— 4.3 ( 2H )， 2.4 - 2.8 (4H)， NMR (in C DC 3 ) 3: 3.9—4.3 (2H), 2.4-2.8 (4H),
1.8-2.4 ( 4H) , 1.0- 1.8 ( 8H). 実験例 1 .  1.8-2.4 (4H), 1.0-1.8 (8H). Experimental example 1.
本発明化合物のアンジォテンシン I変換酵素（ A C E )抑制実験 _ 〔実験方法〕 · · · ' Angiotensin I converting enzyme (ACE) inhibition experiment of the compound of the present invention _ [Experimental method]
Cushman らの方法. ( Biochemical Pharmaco 1 ogy, 20 ,1637 Cushman et al. (Biochemical Pharmaco 1 ogy, 20, 1637
頁， 1 9 7 1年-)'を改変した方法で実験を行なった。 すなわち、 ヒプリ ル一 L—ヒスチジルー L—ロイシン （ HHL )を基質とし、 ACEによ  Pp. 197 1-) '. In other words, ACE is used as a substrate with hypo-L-histidyl-L-leucine (HHL).
、， ,,
差 difference
Figure imgf000110_0001
り生成する馬尿酸の量に対する本発明化合物添加時の馬尿酸生成抑制率 より、 AC E抑制作用を求めた。 A'C E lOO ί (蛋白濃度 2 ·0
Figure imgf000110_0001
The ACE inhibitory effect was determined from the rate of hippuric acid production inhibition when the compound of the present invention was added to the amount of hippuric acid produced. A'C E lOO ί (protein concentration 2.0
1.2 5 mMHHL 100 に 0.0 2〜 0.5 % ジメ チルスルホキシ ド 100 mMホウ酸—塩酸緩衝液（ pH8.3， 30 OmM の食塩を含む）溶液に溶 解した本発明化合物の溶液を添加した。 なお、 対照として検体溶液と等 濃度のジメチルスルホキシドを含んだホウ酸一塩酸緩衝液をおいた。 こ の溶液を 3 7てで 1.時間加温した後、 1 N塩酸 150 を加えて反応を 停止し、 酢酸ェチル 0.8 を加えて 1 1， 5 0 0 rpm で2分遠心分離 した。 酢酸ェチル層 0.5 を取り、 4 0 °C以下で窒素ガス下に乾燥し、 残留物に 4.5 ^の蒸留水を加えてよく混和し、 これを 228 nmの波長で 比色定量した。 1.2 5 mMHHL 100 0.0 2 to 0.5 percent dimethyl Chirusuruhokishi de 100 mM borate - HCl buffer (. PH 8 3, 30 containing sodium chloride Omm) solution of the present invention compounds dissolve in solution was added. As a control, a boric acid monohydrochloric acid buffer solution containing dimethyl sulfoxide at the same concentration as the sample solution was used. After 1. was allowed time wise at this solution 3 7 hands, 1 by adding N hydrochloric acid 150 to stop the reaction, 1 with acetic acid Echiru 0.8 1, 5 0 0 for 2 minutes and centrifuged at rpm. The 0.5 ethyl acetate layer was removed, dried at 40 ° C or less under nitrogen gas, and the residue was mixed well with 4.5 ^ distilled water, and colorimetrically determined at a wavelength of 228 nm.
〔実験結果〕  〔Experimental result〕
本発明化合物に関する実験成績は表 6に示す通りであつた。. 表 6  The experimental results for the compound of the present invention are as shown in Table 6. Table 6
Figure imgf000111_0001
Figure imgf000111_0001
O PI O PI
差換え  Replacement
、く -Λ WIPO . 実験例 2. KUKU-Λ WIPO. Experimental example 2.
アン.ジォテンシン Iの昇圧作用に対する本発明化合物の効果  Effect of the compound of the present invention on the pressor action of Angiotensin I
〔実験方法〕  〔experimental method〕
餌、 水自由摂取下に飼育している体重 2 5 0 - 3 5 0 gの雄性ラッ ト ( Sprague - Daw ley )を用いた。 実験前日にペン トバルビタールナ ト リ ウム （ 5 0 ZKg )を腹腔内に注射してラッ トを麻酔した後、 血圧 を測定ずるため股動脈に、 またアンジォテンシン iおよび IIを注射する ため股静脈にそれぞれポリエチレンチューブを挿入固定した。  Male rats (Sprague-Dawley) weighing 250-350 g and bred under free access to food and water were used. On the day before the experiment, the rat was anesthetized by intraperitoneal injection of sodium pentobarbital (50 ZKg), and then the hip artery to measure blood pressure and the hip for injection of angiotensin i and II. A polyethylene tube was inserted into each vein and fixed.
実験当日対照期の平均血圧を電気血圧計（NEC—三栄， M P U— 0， 5 - 2 9 0 - 0 - 1 )を用いて測定し、 ポリグラフ （NEC—三栄， 365 型または日本光電， RM— 4 5型）で記録した後、 アンジォテンシン ί の 3 0 0 ng/Kg 、 ついでァンジォテンシン JIの 1 0 0 ng Kgを股静脈 内に注射してその昇圧作用を調べた。 つぎに本発明化合物の 1 0 «  The mean blood pressure in the control period on the day of the experiment was measured using an electric sphygmomanometer (NEC-San-Ei, MPU-0, 5-290-0-1) and a polygraph (NEC-San-Ei, 365 or Nihon Kohden, RM- After recording with type 45), 300 ng / Kg of angiotensin II and then 100 ng Kg of angiotensin JI were injected into the crotch vein to examine the pressor action. Next, 10 «
を水溶液またはアラ ビアゴム懸濁液として経口投与し、 投与 2 0 , 6 0 および 1 2 0分後にアンジォテンシン Iおよび] Iを繰返し注射して昇圧 反応を追跡した。 アンジォテンシン 1の昇圧作用に対する抑制率を算出 するにあたり、 アンジォテンシン II昇圧反応の時間変動に基づいて抑制 率を補正した。 . ' . ' Was orally administered as an aqueous solution or a gum arabic suspension, and angiotensin I and] I were repeatedly injected at 20, 60 and 120 minutes after administration, and the pressor response was followed. In calculating the suppression rate of angiotensin 1 against the pressor action, the suppression rate was corrected based on the time variation of the angiotensin II pressor response. '.'
〔実験成績 ] '  [Experimental results] ''
本発明化合物に関する実験成績は表 7に示す通りであつた。  The experimental results for the compound of the present invention are as shown in Table 7.
OMPI OMPI
差渙ぇ 表 7. Difference Table 7.
Figure imgf000113_0001
実験例 3.
Figure imgf000113_0001
Experimental example 3.
アンジォテンシン Iの昇圧作用に対する本発明化合物の効果  Effect of the compound of the present invention on the pressor action of angiotensin I
〔実験方法〕 〔experimental method〕
餌、 水自由摂取下に飼育している体重 3 0 0 - 4 0 0 gの雄性ラッ ト ( Sprague ― Dawj ey )を用いた。 実験前日にペン トバルビタ一ルナ ト リ ウム （ 5 0 )を腹腔内に注射してラッ トを麻酔した後、 血圧 を測定するため股動脈に、 またアンジォテンシン Iおよび ϋを注射する ため股静脈にそれぞれポリ エチレンチューブを挿入固定した。  Male rats (Sprague-Dawjey) weighing 300-400 g and bred under free access to food and water were used. On the day before the experiment, the rat was anesthetized with an intraperitoneal injection of pentobarbital sodium (50), and then the hip artery for blood pressure measurement and the caudal vein for injection of angiotensin I and ϋ. A polyethylene tube was inserted into each and fixed.
実験当日対照期の平均血圧を電気血圧計（NEC—三栄， MPU— 0 5 - 2 9 0 - 0 -1 )を用いて測.定し、 ポリグラフ （NEC—三栄， 365 型または日本光電， RM— 4 5型）で記録した後、 アンジォテンシン I の 300 ngZ 、 ついでアンジォテンシン IIの 10 Ong/Kgを股静脈内に  The average blood pressure in the control period on the day of the experiment was measured using an electric sphygmomanometer (NEC-SANEI, MPU-05-290-0-1) and a polygraph (NEC-SANEI, Type 365 or Nihon Kohden, RM) — After recording with type 5), 300 ngZ of Angiotensin I and then 10 Ong / Kg of Angiotensin II were injected into the crotch vein.
OMPI OMPI
差換え く d 注射してその昇圧作用を調べた。 つぎに本発明化合物の 3 0 0 を 生理食塩溶液として静脈内投与し、 投与 5 ' 1 0 , 3 0 , 6 0 , 9 0お よび 1 2 0分後にアンジォテンシン Iおよび IIを繰返し注射レて昇圧反 応を追跡した。 アンジォテンシン Iの昇圧作用に対する抑制率を算出す るにあたり、 アンジォテ-ンシン II昇圧反応の時間変動に基づいて抑制率 を補正した。 Replacement The injection was examined for its pressor effect. Next, 300 of the compound of the present invention was intravenously administered as a physiological saline solution, and angiotensin I and II were repeatedly injected 5'10, 30, 60, 90 and 120 minutes after administration. To track the boost response. In calculating the suppression rate of angiotensin I against the pressor action, the suppression rate was corrected based on the time variation of angiotensin II pressor response.
〔実験結果 ] ' · '  〔Experimental result ] ' · '
本発明化合物に関する実験成績は表 8に示す通りであつた。 表 8. The experimental results for the compound of the present invention are as shown in Table 8. Table 8.
Figure imgf000114_0001
Figure imgf000114_0001
差換え OMPI 調 剤 例 Replacement OMPI Preparation example
本発明化合物（ I )をたとえば高血圧症治療剤として使用する場合、 たとえば次のような処方によって用いることができる。  When the compound (I) of the present invention is used, for example, as a therapeutic agent for hypertension, it can be used, for example, according to the following formulation.
1. 錠 剤  1. Tablet
(1) 3 ( S )—〔 1 ( S )—ェ トキシカルボ二ルー 3—フエニルプロ  (1) 3 (S)-[1 (S) -ethoxycarbonyl 2-3-phenylpro
ピル 〕 ァミ ノ 一 4一ォキソ一 2 , 3， 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロ一 1， 5—ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸塩酸塩 · 1 0 g  Pill] amino 4-oxo-1 2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzobenzoxazepine 5-acetic acid hydrochloride · 10 g
(2) 乳 糖 9' 0 g  (2) lactose 9 '0 g
(.3) トウモロコシ澱粉 2 9 g  (.3) 2 9 g of corn starch
(4) ステアリ ン酸マグネシウム 1 g  (4) Magnesium stearate 1 g
1000錠 1 3 0 g  1000 tablets 1 3 0 g
成分 (1)， （2)および 1 7 gの (3)を混和し、 7 gの成分 (3)から作った •ぺ' ス トとともに顆粒化し、 この顆粒に 5 gの成分 (3)と成分 (4)を加え、 混合 物を圧縮錠剤機で圧縮して錠剤 1錠当り成分 (1)1 0 を含有する直径 7 籠の錠剤 1 0 0 0個を製造する。 Ingredients (1), (2) and 17 g of (3) are mixed and granulated together with 7 g of the ingredient ( 3 ). • The granules are mixed with 5 g of the ingredient (3). Ingredient (4) is added, and the mixture is compressed with a compression tablet machine to produce 100 tablets of 7 baskets in diameter containing 10 per tablet.
2. カプセル剤 2. Capsules
(1) 3 ( S ) - [ 1 ( S )—エ トキシカルボ二ルー 3—シク ロへキシ  (1) 3 (S)-[1 (S) —ethoxycarbone 3—cyclohexyl
ルプロピル ] ァミ ノ 一 4一ォキソ一 2 , 3 , 4 , 5—テ ト ラ ヒ ド ロ ー 1 ' 5—ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸塩酸塩 1 0 g  Propyl] amino 4-oxo-1 2,3,4,5-tetrahydro 1 '5-benzobenzoxazepine-15-acetic acid hydrochloride 10 g
(2) 乳 糖 ' 1 3 5 g  (2) Lactose '1 3 5 g
.(3) セルロース微粉末 7 0 g  . (3) Cellulose fine powder 70 g
(4) ステアリ ン酸マグネシウム ' 5 g  (4) Magnesium stearate '5 g
1000カフ。セノレ 2 2 0 g 全成分を混和し、 ゼラチンカプセル 3号（第 1 0改正日本薬局方） 1 0 0 0個に充填し、 カプセル 1個当り成分 (1)1 0 を含有するカプセ  1000 cuffs. Senole 220 g All ingredients are mixed and filled into 100 gelatin capsules No. 3 (Revised 10th Japanese Pharmacopoeia). Capsule containing ingredient (1) 10 per capsule
OMPI  OMPI
差換え ル剤を製造する。 Replacement Manufactures a pharmaceutical agent.
3. 注 射 剤  3. Injection
(1) 3 ( S ) —〔 1 ( S ) —カルボキシ一 3— 〔 4—ピペリ ジニル）  (1) 3 (S)-[1 (S) -carboxy-3- (4-piperidinyl)
プロピル ] ァミ ノ 一 4—ォキソ一 2 , 3 , 4 , 5—テ ト ラ ヒ ドロ  Propyl] amino 4-, oxo-1,2,3,4,5—tetrahydro
— 1 ， 5—ベンゾォキサゼピン一 5—酢酸 I 0 g  — 1,5-Benzoxazepine-5-acetic acid I 0 g
(2) 塩化ナ ト リウム 9 g  (2) Sodium chloride 9 g
成分 (1)および (2)を蒸留水 1 0 0 0 に溶解し、 褐色アンプル 1 0 0 0  Dissolve components (1) and (2) in distilled water 100
個に 1 ずつ分注し、 窒素ガスで置換して封入する、 全工程は無菌条件 Dispense one by one, replace with nitrogen gas, and seal.All processes are aseptic conditions
下に行われる。 . . Done below. .
4. 錠 剤  4. Tablets
(1) 3 S - 1 C S —カルボキン一 6—（ 4 ーピペリ ジル〕 へ  (1) To 3 S-1 C S —Carboquinone 6— (4-piperidyl)
キンル〕 ア ミノ ー 4—ォキソ一 2 , 3 , 4 , 5 —テ ト ラヒ ドロ'一  Kinle] Amino 4-oxo 1, 2, 3, 4, 5 — Tetrahidro
1 ， 5 —べンゾォキサゼピン一 5—酢酸 1 0 g  1,5—Benzoxazepine-5-acetic acid 10 g
(2) 乳 糖' 9 0 g  (2) Lactose '90 g
(3) ト ゥモロコ 澱粉 2 9 g  (3) Starch starch 2 9 g
(4) ステアリ ン酸マグネシウム l g  (4) Magnesium stearate l g
1 0 0 0錠 1 3 0 g  1 0 0 0 tablets 1 3 0 g
成分 (1)，（2)および 1 7 gの (3)を混和し、 7 gの成分 (3)から作ったぺ一 ス トとともに顆粒化し、 この顆粒に 5 gの成分 (3)と成分 (4)を加え、 混合 物を圧縮錠剤機で圧縮して錠剤 1錠当り成分 (1) 1 0 を含有する直径 7  Ingredients (1), (2) and 17 g of (3) are mixed and granulated with 7 g of the ingredient made from ingredient (3), and 5 g of ingredient (3) and ingredient are added to the granules. (4) is added, and the mixture is compressed using a compression tableting machine.
鹧の錠剤 1 0 0 0個を製造する。 . ' 100 tablets of 鹧 are manufactured. '
5. カフ。セル剤  5. Cuff. Cell agent
(1) 3 S ) - 1 (. S -カルボキ 一 5—〔 4ーピペリ ジル ぺ  (1) 3 S)-1 (.S-carboxy-1 5— [4-piperidyl ぺ
ンチル 〕 ア ミノ ー 4 一ォキソ一 2 , 3 , 4 , 5 —テ ト ラヒ ドロ'一  Amino 4 oxo 1 2, 3, 4, 5 — tetrahidro
1 , 5 —べンゾォキサゼピン一 5 —酢酸 1 0 g 差換え 、 (2) 乳 糖 3 5 g 1, 5 — Benzoxazepine mono 5 — Acetic acid 10 g (2) Lactose 3 5 g
(3) セルロース微紛末 7 0 g  (3) 70 g of cellulose fine powder
(4) ステ T リ ン酸マグネシウム 5 g  (4) Magnesium stearate phosphate 5 g
1 0 0 0 力プセル 2 2 0 g  1 0 0 0 Force presser 2 2 0 g
全成分を混和し、 ゼラチンカプセル 3号 第 1 0改正日本薬局方:） 1 0 0 0個に充填し、 カプセル 1個当り成分 (1) 1 0 を含有するカプセ ル剤を製造する。  All ingredients are mixed and filled into 100 capsules of Gelatin Capsule 3 No. 10 Revised Japanese Pharmacopoeia to produce capsules containing component (1) 10 per capsule.
6. 注 射 剤 6. Injection
(1) 3 S ) - 8—ァ ミノ 一 1 〔 S ) —エ ト キシカルボ ルォクチ ノレ〕 アミノ ー 4 —ォキソ一 2 ， 3 , 4 , 5 —テ卜 ラヒ ドロ一 1 , (1) 3 S) -8-amino-1 1 [S) -ethoxycarbo-lactone] amino-4- 4-oxo-1,2,3,4,5 —tetrahydro-1 1,
5 —べンゾォキサゼピン一 5 —酢酸 · 2塩酸塩 1 0 g 5 — Benzoxazepine mono 5 — Acetic acid · dihydrochloride 10 g
(2) 塩化ナ ト リ ウム 9 g ' 成分 (1)および (2)を蒸留水 1 0 0 O ffl^に溶解し、 褐色アンプル 1 0 0 0 個に 1 ^ずつ分注し、 窒素ガスで置換して封入する、 全工程は無菌条件 下に行われる。  (2) 9 g of sodium chloride Dissolve components (1) and (2) in 100 mL of distilled water, dispense 1 ^ into 100 brown ampules, and add nitrogen gas. The entire process of replacement and encapsulation is performed under sterile conditions.
産業上の利用可能性 Industrial applicability
本発明によって提供される縮合 7員環化合物（ I )は優れた薬理作用 を有し、 医薬品として有用である。  The fused 7-membered ring compound (I) provided by the present invention has excellent pharmacological action and is useful as a pharmaceutical.
2 ：Hヒ換え 2: Change H

Claims

式  Expression
Figure imgf000118_0001
Figure imgf000118_0001
口  Mouth
〔式中、 R1, R2 はそれぞれ、 水素， ハロゲン， ト リフルォロメチル， 低級アルキルまたは低級アルコキシを示すか、 両者が連結し ト リもし の [In the formula, R 1 and R 2 each represent hydrogen, halogen, trifluoromethyl, lower alkyl or lower alkoxy, or both are linked to form a trimethyl group.
くはテトラメチレンを示し、 R3 は水素または置換されていてもよい低 級アルキルもしくはァラルキル基を、 R4 は囲水素または置換されていて もよいアルキル， ァラルキルもしくはシク ロアルキルアルキル基を、 - Y はエステル化もしくはァミ ド化されていてもよいカルボキシル基を示し、 mは 1または 2を示す。 ]で表わされる化合物またはその塩。 R 3 represents hydrogen or an optionally substituted lower alkyl or aralkyl group; R 4 represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl, aralkyl or cycloalkylalkyl group; Y represents a carboxyl group which may be esterified or amidated, and m represents 1 or 2. Or a salt thereof.
2. R1およびががともに水素である請求の範囲第 1項記載の化合物。 2. The compound according to claim 1, wherein R 1 and R are both hydrogen.
3. 4 が置換されていてもよい複素脂環基で置換されたアルキルであ る請求の範囲第 1または.2項記載の化合物。 3. The compound according to claim 1, wherein 4 is alkyl substituted with an optionally substituted heteroalicyclic group.
4. R4 力；〔 4ーピペリジル j アルキルである請求の範囲第 1または 2 項記載の化合物。 4. The compound according to claim 1 or 2, wherein R 4 is a 4-piperidyl j alkyl.
5. R4 がァミノアルキルである請求の範囲第 1または 2項記載の化合 物。 5. The compound according to claim 1, wherein R 4 is aminoalkyl.
6. mが 1である請求の範囲第 1〜 4項記載の化合物。  6. The compound according to any one of claims 1 to 4, wherein m is 1.
7. (a) 式
Figure imgf000118_0002
7.Formula (a)
Figure imgf000118_0002
-差換え 〔式中、 各記号は請求の範囲第 1項 同意義。 ]で表わされる化合物と 式 " -Replace [Wherein the symbols are as defined in claim 1 of the claim. And a compound represented by the formula "
R R
3  Three
o o
o c H  o c H
〔式中、 および R4は請求の範囲第 1項と同意義。 ]で表わされる化[Wherein, and R 4 have the same meanings as in claim 1; ] Represented by
o c n  o c n
合物を還元的条件下に縮合反応させることにより、'または By subjecting the compound to a condensation reaction under reducing conditions,
R  R
(b) 式 4  (b) Equation 4
R4 R 4
Figure imgf000119_0001
Figure imgf000119_0001
[式中、 各記号は請求の範囲第 i項と同意義。 ]で表わされる化合物を 脱水閉環反応に付すことにより、 または、 [Wherein the symbols have the same meanings as in item i of the claims. By subjecting the compound represented by the formula
(0 式 OO R3
Figure imgf000119_0002
(0 expression OO R 3
Figure imgf000119_0002
〔式中、 Zは加水分解ある ·いは接触還元によって脱離しうる保護基を示 し、 他の記号は請求の範囲第 1項と同意義。 ]で表わされる化合物を加 水分解あるし、は接触還元反応に付すことにより、 または、 [In the formula, Z represents a protecting group which can be eliminated by hydrolysis or catalytic reduction, and other symbols have the same meanings as in claim 1. By subjecting the compound represented by the formula (1) to hydrolysis or catalytic reduction, or
(d) 式 .  Equation (d).
O PI O PI
く WIPO— WIPO—
\ mo
Figure imgf000120_0001
\ mo
Figure imgf000120_0001
[式中、 各記号は請求の範囲第 1項と同意義。 .]で表わされる化合物を 加溶媒分解反応に付すことにより、 または Wherein each symbol is as defined in claim 1. By subjecting the compound represented by .. to a solvolysis reaction, or
(e) 化合物（ Π )に式  (e) The compound (Π) has the formula
R4 - CHCOO R3 R 4 -CHCOO R 3
Wa W a
〔式中、 および R4は請求の範囲第 1項と同意義、 Wa はハロゲン-も しくは式 Ra S 02— 0—で表わされる基（ Ra は低級アルキル， ト リ フ ルォロメチル ， フエニルまたは P— ト リ ルを示す。 〕を示す。 〕で表わ される化合物を反応させることにより、 または Wherein and R 4 ranges paragraph 1 as defined above claims, W a halogen - also is properly formula R a S 0 2 - 0- group represented by (R a is a lower alkyl, Application Benefits off Ruoromechiru , Phenyl or P-tolyl.] Is shown by reacting a compound represented by
(Π 式 R3 (Π formula R 3
Figure imgf000120_0002
Figure imgf000120_0002
〔式中、 各記号は請求の範囲第 1項と同意義。 ]で表わされる化合物と 式 · . · -[Wherein the symbols have the same meanings as in claim 1]. ] And a compound represented by the formula
Wb - (CH2 ) m-Y ； W b- (CH 2 ) m -Y;
[式中、 Wbはハロゲンもしくは式 RbS02— 0—で表わされる基 (Rb 差換え は低級アルキル， ト リ フルォロメチル ， フエニルまたは P— ト リルを示 す。 を示し、 mおよび Yは請求の範囲第 1項と同意義。 〕で表わされ る化合物を反応させることにより、 または Wherein W b is a halogen or a group represented by the formula R b S0 2 — 0— (R b Represents lower alkyl, trifluoromethyl, phenyl or P-tolyl. And m and Y are the same as defined in claim 1. By reacting the compound represented by the formula
(g) R3 が水素、 あるいは/および Yがカルボキシルである請求の範 囲第 1項記載の化合物を得るため、 R3 が低級アルキル、 あるいは/お よび Yが低級アルコキシカルボニルである請求の範囲第 1項記載の化合 物のエステル化合物を加水分解反応または脱離反応に付すことにより、 または (g) Claims wherein R 3 is hydrogen or / and Y is carboxyl.R Claims wherein R 3 is lower alkyl or / and / or Y is lower alkoxycarbonyl to obtain the compound according to claim 1. Subjecting the ester compound of the compound described in paragraph 1 to a hydrolysis reaction or an elimination reaction, or
(h) R3 が水素、 あるい.は Zおよび Yがカルボキシルである請求の範 囲第 1項記載の化合物を得るため、 R3 がベンジル、 あるいは /および γがべンジルォキシカルポニルである請求の範囲第 1項記載の化合物の ベンジルエステル化合物を接触還元することにより、 または、 . (h) R 3 is hydrogen, or Z and Y are carboxyls, so that R 3 is benzyl or / and γ is benzyloxycarbonyl to obtain the compound of claim 1. By catalytic reduction of a benzyl ester compound of the compound according to claim 1, or
(i ) R3 が低級アルキル、 あるいは/および Yが低級アルコキシカル ボニルである請求の範囲第 1項記載の化合物を得るため、 R3 が水素、 あるいは Zおよび Yが力ルボキシルである請求の範囲第' 1項記載の化合 物をエステル化反応に付すことにより、 または、 (i) to obtain R 3 is lower alkyl, or / and Y the compounds described range first of claims is lower Arukokishikaru Boniru, claims wherein R 3 is hydrogen or Z and Y, is force carboxyl Subjecting the compound according to paragraph 1 to an esterification reaction, or
(j ) Yがエステル化あるいはアミ ド化されたカルボキシルである請求 の範囲第 1項記載の化合物を得るため、 Yがカルボキシルである請求の 範囲第 1項記載の化合物と式  (j) The compound according to claim 1, wherein Y is carboxyl, to obtain the compound according to claim 1, wherein Y is a carboxyl esterified or amidated.
R5 - H R 5 -H
〔式中、 R5 は低級アルコール残基， フエニル低級アルコール残基また は.低級アルキルあるいはフエ二ル低級アルキルでカルボキシル基が保護 されていてもよい a—ァミノ酸残基を示す。 ]で表わされる化合物を縮 合反 させることにより、 または [In the formula, R 5 represents a lower alcohol residue, a phenyl lower alcohol residue or an a-amino acid residue whose carboxyl group may be protected by lower alkyl or phenyl lower alkyl. By condensing the compound represented by
(k) 式 差換え - ^ R3
Figure imgf000122_0001
Expression (k) Replacement-^ R 3
Figure imgf000122_0001
〔式中、 ： R5 は —アミノ酸残基を示し、 他の記号は請求の範囲第 1項 と同意義。 ]で表わされる化合物を得るために、'式 R3
Figure imgf000122_0002
[Wherein, R 5 represents —amino acid residue, and other symbols have the same meanings as in claim 1; To obtain a compound represented by, 'formula R 3
Figure imgf000122_0002
〔式中、 R5 は低級アルキルまたはフエニル低級アルキルでカルボキシ ル基が保護された《—アミノ酸残基を示し、 他の記号は請求の範囲第 1 - 項と同意義。 〕で表わされる化合物を加水分解反応， 脱離反応あるいは 接触還元反応に付すことにより、 および [In the formula, R 5 represents a <<-amino acid residue in which a carboxy group is protected by lower alkyl or phenyl lower alkyl, and the other symbols have the same meanings as in claim 1-. Is subjected to a hydrolysis reaction, an elimination reaction or a catalytic reduction reaction, and
(1) 所望により、 得られる請求の範囲第 1項記載の化合物を塩に変換 することに る、  (1) If desired, converting the obtained compound according to claim 1 into a salt,
請求の範囲第 1項記載の化合物またはその塩の製造法。 A method for producing the compound according to claim 1 or a salt thereof.
8. 式
Figure imgf000122_0003
8. Expression
Figure imgf000122_0003
〔式中、 R1 , !^2 はそれぞれ水素，ハロゲン ， ト リ フルォロメチル ，低 級アルキルまたは低級アルコキ を示すか、 両者が連絡して ト リもしく 差換え OMPI [In the formula, R 1 and! ^ 2 represent hydrogen, halogen, trifluoromethyl, lower alkyl or lower alkoxy, respectively.
、/小 誦 Ά はテトラメチレンを示し、 Yはエステル化もしくはアミ'ド化されていて もよいカルボキ ル基を示し、 mは' 1または 2を示す〕で表わされる化 合物またはその塩。 , / Small Ά Represents tetramethylene, Y represents a carboxy group which may be esterified or amidated, and m represents 1 or 2.] or a salt thereof.
換ん O PI OPI
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