JPH0657707B2 - ピペリジン化合物 - Google Patents

ピペリジン化合物

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JPH0657707B2
JPH0657707B2 JP63122297A JP12229788A JPH0657707B2 JP H0657707 B2 JPH0657707 B2 JP H0657707B2 JP 63122297 A JP63122297 A JP 63122297A JP 12229788 A JP12229788 A JP 12229788A JP H0657707 B2 JPH0657707 B2 JP H0657707B2
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修 矢岡
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、高血圧症、うっ血性心不全などの循還器系疾
患の治療薬として有用である新規なピペリジン化合物、
その異性体または薬学的に許容される塩に関する。
〔従来の技術〕
アンジオテンシン変換酵素の阻害を作用機序とする降圧
剤は数多く報告されている（Drugs of the Future,第８
巻第１０５１頁（１９８３年）。その代表的なものにカ
プトプリル（特開昭５２−１１６４５７号）やエナラプ
リル（特開昭５５−８１８４５号）などの小ペプチド性
化合物がある。また、最近では、ベンズアゼピン誘導体
またはベンゾチアゼピン誘導体などの非ペプチド性化合
物にも同様の降圧効果のあることが見出されている（特
開昭５８−３８２６０号、同６０−２３１６６８号、同
６１−１４８１７１号）。
〔発明が解決しようとする課題〕
これらの降圧剤はその服用が通常長期にわたることが多
いにもかかわらず、効果の確実性または作用の持続性の
面、さらには副作用の面で必ずしも満足できるものでは
ない。
〔課題を解決するための手段〕
本発明者らは、かかる問題点を解決すべく鋭意研究を行
なつた結果、一般式 （式中、Ａはメチレン基、酸素原子またはイオウ原子
を、Ｂは酸素原子またはイオウ原子を、Ｒ１，Ｒ２はそ
れぞれ同一または異なって水素原子、低級アルキル基ま
たはアラルキル基を、Ｒ３は水素原子またはエトキシカ
ルボニル、ベンジルオキシカルボニル、第３級ブトキシ
カルボニル、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチ
ル、ジフェニルメチル、ベンジルから選ばれるアミノ基
の保護基を、ｍは１または２を、ｎは０〜３の整数を示
す。） により表わされるピペリジン化合物または塩が、アンジ
オテンシン変換酵素を阻害し、かつ持続性のある優れた
降圧活性を示すことを見出し、本発明を完成するに至っ
た。
さらに、本発明者らは一般式 （式中、Ｚはアミノ基、保護されたアミノ基、水酸基ま
たは反応活性な原子もしくは基を示し、他の記号は前記
と同義である。） により表わされるピペリジン化合物または塩が一般式
（Ｉ）の化合物を製造するに当たり、重要な合成中間体
であることを見出した。
本発明の化合物の一般式（Ｉ）および（II）における各
記号の定義をさらに詳しく説明すると、Ａ，Ｂ，ｍおよ
びｎは前記と同義であるが、Ｒ１，Ｒ２における低級ア
ルキル基としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、第３級ブチル、ペンチル、イソペンチ
ル、ネオペンチル、ヘキシルなどの炭素数１〜６個のア
ルキル基が挙げられ、アラルキル基としてはベンジル、
１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニ
ルプロピル、ジフェニルメチルなどが挙げられる。
Ｚにおける保護されたアミノ基とは、エトキシカルボニ
ル、ベンジルオキシカルボニル、第３級ブトキシカルボ
ニルなどのオキシカルボニル基またはスクシンイミド、
フタルイミドなどのイミド基などの有機合成化学上よく
用いられるアミノ保護基により保護されたアミノ基であ
るが、もう一方のアミノ保護基に対して優先的に脱保護
反応される得る保護基を選択するのが好ましい。Ｚにお
ける反応活性な原子もしくは基とはハロゲン原子（塩
素、臭素、ヨウ素など）またはスルホニルオキシ基（メ
タンスルホニルニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、
トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホ
ニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ｐ−ニト
ロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−ブロモベンゼンスル
ホニルオキシなど）などである。
また、一般式（Ｉ）および（II）の化合物はその分子内
に２個の不斉炭素を有しているので、光学的に純粋なジ
アステレオ異性体、ジアステレオ異性体のラセミ体、あ
るいはジアステレオ異性体の混合物として存在し得る。
本発明はこれら立体異性体のすべての形態を包含する。
一般式（Ｉ）および（II）の化合物は分子内に酸塩基
（Ｒ１またはＲ２が水素原子の場合）および塩基性基を
有し、通常の有機酸、有機塩基、さらには無機酸、無機
塩基と塩を形成することができるので、薬学的に許容さ
れる塩としては、これらとのすべての塩を含む。すなわ
ち、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳
酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マ
レイン酸、フマール酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸などの有機酸、メチルアミン、ジエチルア
ミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ト
リエタノールアミン、エチレンジアミン、トリスヒドロ
キシメチルアミノメタン、リジン、オルニチン、アルギ
ニン、グアニジン、キニン、シンコニンなどの有機塩
基、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸などの無機
酸、さらにはアンモニア、ナトリウム、カリウム、カル
シウム、マグネシウム、亜鉛などの無機塩基との塩であ
る。
一般式（Ｉ）の化合物において、好ましい化合物として
は、３−〔１−（Ｒ）−カルボキシ−２−｛２−（４−
ピペリジル）エチルチオ｝エチル〕アミノ−２−オキソ
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズア
ゼピン−１−酢酸、３−〔１−（Ｒ）−エトキシカルボ
ニル−２−｛２−（４−ピペリジル）エチルチオ｝エチ
ル〕アミノ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸、３（Ｓ）−
〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−２−｛２−（４−ピ
ペリジル）エトキシ｝エチル〕アミノ−２−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼ
ピン−１−酢酸、３（Ｒ）−〔１（Ｓ）−エトキシカル
ボニル−２−｛２−（４−ピペリジル）エトキシ｝エチ
ル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸、３（Ｓ）−
〔１（Ｓ）−カルボキシ−２−｛２−（４−ピペリジ
ル）エトキシ｝エチル〕アミノ−２−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１
−酢酸、３（Ｒ）−〔１（Ｓ）−カルボキシ−｛２−
（４−ピペリジル）エトキシ｝エチル〕アミノ−４−オ
キソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−５−酢酸、３−〔１（Ｒ）−カルボキシ−
２−（４−ピペリジル）メチルチオエチル〕アミノ−２
−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−
ベンズアゼピン−１−酢酸、３（Ｒ）−〔１（Ｓ）カル
ボキシ−２−｛３−（４−ピペリジル）プロポキシ｝エ
チル〕アミノ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸、３（Ｒ）
−〔１（Ｓ）−カルボキシ−２−｛３−（４−ピペリジ
ル）プロポキシ｝エチル〕アミノ−４−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−５−酢酸およびその異性体ならびに薬学的に許容され
る塩があげられる。
特に好ましい化合物として、３−〔１（Ｒ）−カルボキ
シ−２−｛２−（４−ピペリジル）エチルチオ｝エチ
ル〕アミノ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸があげられ
る。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は以下のようにして製造
される。
本発明化合物（Ｉ）において、Ｒ３が水素原子以外の化
合物は、一般式 （式中、Ｂ，Ｒ２，ｍおよびｎは前記と同義であり、Ｒ
３は水素原子を除いて前記と同義である。） により表わされる化合物と一般式 （式中、ＡおよびＲ１は前記と同義である。） により表わされる化合物とを還元的に縮合させるか、ま
たは一般式 （式中、ＡおよびＲ１は前記と同義である。） により表わされる化合物と一般式 （式中、Ｂ，Ｒ２，Ｒ３，ｍおよびｎは一般式（III）
で述べたものと同義を示し、Ｚ１はＺにおける反応活性
な原子または基を示す。） により表わされる化合物とを縮合させることにより製造
することができる。
また、本発明化合物（Ｉ）において、Ｒ３が水素原子で
ある化合物は、上述のいずれかの方法で合成されるピペ
リジン環にアミノ保護基を有する化合物を脱保護反応に
付すことにより製造される。
化合物（III）と化合物（IV）との還元的縮合反応は、
本反応を阻害しない適当な溶媒中、還元剤の存在下に行
なわれるか、または、触媒量の脱水縮合剤の存在下あら
かじめ相当するイミン（シッフの塩基）に誘導した後、
続いて還元剤を添加することにより行なわれる。溶媒と
してはたとえば水またはメタノール、エタノール、テト
ラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジク
ロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、ベンゼン、ト
ルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、酢酸などの有機溶媒を用いることができる。
還元的条件としては、白金、パラジウム、ラネーニッケ
ル、ロジウムなどの金属やそれらの担体との混合物を触
媒とする接触的水素還元、または水素化リチウムアルミ
ニウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素
ナトリウム、水素化ホウ素カリウムなどの水素化金属類
による還元、金属ナトリウム、金属マグネシウムなどと
メタノール、エタノールなどのアルコール類による還
元、鉄、亜鉛などの金属と塩酸、酢酸などの酸による還
元などの反応条件を挙げることができる。特に、水素化
シアノホウ素ナトリウムなどの水素化金属類による還元
の場合、好ましくは塩酸または酢酸などの酸の存在下に
実施するのが望ましい。必要に応じて用いられる脱水縮
合剤としては、特に限定はなく、無機酸（塩酸、硫酸、
硝酸など）、有機酸（メタンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸など）、ルイス酸（塩化アルミニウム、四塩
化錫、塩化鉄、塩化亜鉛、トリフルオロボランエテラー
ト、ジブチル錫ジクロリドなど）、モレキュラーシーブ
などが挙げられる。
還元的縮合反応の温度は用いられる試薬や溶媒により異
なるが、一般には−２０〜１００℃が好ましい。また、
本反応は常圧で十分目的を達成することができるが、場
合によっては加圧あるいは減圧下に反応を行なっても良
い。
一方、化合物（Ｖ）と化合物（VI）との縮合反応は、塩
基の存在下または非存在下に、本反応を阻害しない適当
な溶媒（ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素
類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭
化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエー
テル類、酢酸エチルなどのエステル類、アセトンなどの
ケトン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ドなどのアミド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキ
シドなど）中、または無溶媒で行なわれる。
必要に応じて用いられる塩基としては特に限定はなく、
好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカ
リ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム
などのアルカリ金属炭酸水素塩、水素化ナトリウムなど
の水素化アルカリ金属、トリエチルアミン、ピリジン、
ピコリン、Ｎ−メチルモルホリンなどの有機塩基が挙げ
られる。また、テトラブチルアンモニウムブロマイド、
ベンジルトリエチルアンモニウムダイドなどのような相
間移動触媒を用い、上記の有機溶媒と水との二相系でた
とえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化
アルカリ金属を使用することもできる。反応温度は通常
０〜１５０℃で行なわれる。
次に、Ｒ３が水素原子以外の化合物（Ｉ）の脱アミノ保
護反応は、保護基Ｒ３の種類に応じて通常よく用いられ
る脱保護剤（臭化水素酸、塩酸、フッ化水素酸、トリフ
ルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸
類、アンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムな
どの塩基類など）を添加することにより、または還元的
除去法（パラジウム−黒触媒による水素添加、ナトリウ
ム金属−液体アンモニア法など）により行なわれる。
また、一般式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒ１およびＲ２が
ともに、またはどちらか一方が水素原子または塩である
カルボン酸化合物は、前述したいずれかの方法により製
造されたエステル化合物を常法にしたがって酸または塩
基によって加水分解するか、またはエステル基の還元的
除去法により得ることができる。
以上のようにして得られる反応生成物は、通常の単離精
製法により、または必要な場合には再結晶法、カラムク
ロマトグラフィーなどを用いることにより精製される。
特に、ジアステレオ異性体からなる一般式（Ｉ）の化合
物群の分離は容易に行なわれる。すなわち、一般式（II
I）の化合物、一般式（Ｖ）の化合物または一般式（V
I）の化合物において、その光学異性体の一方を使用
し、ラセミ化させることなく反応を進行させて、一般式
（Ｉ）の化合物に誘導すると、２種の異性体が得られ
る。その分離は分別結晶法または各種クロマトグラフィ
ーを用いて行なわれる。または、前述した適当な酸もし
くは塩基を用いて形成される塩の分別結晶法により行な
われる。さらに、一般式（Ｖ）の化合物と一般式（VI）
の化合物との縮合反応において、両化合物ともに、それ
ぞれの光学異性体の一方のみを使用すれば、一般式
（Ｉ）の化合物が一種類の異性体として得られることは
いうまでのない。
また、化合物（Ｉ）の塩は、化合物（Ｉ）を製造する反
応それ自体で得ることもできるが、必要に応じて酸、ア
ルカリあるいは塩基を加えて化合物（Ｉ）の塩を形成す
ることもできる。
一般式（IV）および一般式（Ｖ）で表わされる両原料化
合物は、公知の製造方法（J.Med.Chem.,第２８巻、第１
５１１頁、第１５１７頁、第１６０３頁、１９８５年）
またはそれに類似した方法により調製される。
一般式（III）により表わされる原料化合物は、たとえ
ば次に示す反応式により製造できる。
〔式中、Ｂ，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，ｍおよびｎは一般式
（III）で述べたものと同義を示し、Ｚ２はアミノ基ま
たは保護されたアミノ基を示し、Ｗはハロゲン原子また
はスルホニルオキシ基（これらの例はＺにて定義したも
のと同義である。）を示す。〕 反応式〔Ｉ〕に示す方法によれば、Ｚ２がアミノ基の場
合にはピペリジン誘導体（VII）とアミノ酸誘導体（VII
I）とを縮合反応させることにより化合物（III）が直接
得られる。また、Ｚ２が保護されたアミノ基の場合に
は、化合物（VII）と化合物（VIII）とを同様の縮合反
応に付して化合物（IX）に誘導し、その誘導体（IX）の
アミノ保護基を選択的に除去することにより化合物（II
I）が得られる。縮合反応は、適当な溶媒（水、メタノ
ール、エタノール、イソプロピルアルコール、第３級ブ
タノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、クロロ
ホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、
アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホ
ロトリアミドなどの非プロトン性極性溶媒など）中、脱
酸剤（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカ
リ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属
炭酸塩またはアルカリ金属炭酸水素塩、ナトリウムメト
キシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第３級ブトキ
シドなどのアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウ
ムなどのアルカリ金属水素化物、トリエチルアミン、ピ
リジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシク
ロ〔５．４．０〕ウンデカン−７−エンなどの有機第３
級アミンなど）の存在下、約０〜１００℃の反応温度で
行なわれる。また、アミノ保護基Ｚ２の選択的除去反応
はもう一方のアミノ保護基Ｒ３の種類に応じてその条件
は異なるが、通常よく用いられる脱アミノ保護剤（臭化
水素酸、塩酸、フッ化水素酸、トリフルオロ酢酸、トリ
フルオロメタンスルホン酸などの酸類、アンモニア、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの塩基類など）を
添加するか、還元的条件（パラジウム−黒触媒による水
素添加、ナトリウム金属−液体アンモニア法など）によ
り行なわれる。なお、反応式〔Ｉ〕において出発原料と
して用いられるピペリジン誘導体（VII）は、公知の方
法により合成される。
一方、一般式（VI）により表わされる原料化合物は、た
とえば反応式〔Ｉ〕で得られる化合物（III）から次に
示す反応式により調製できる。
〔式中、Ｂ，Ｒ２，Ｒ３，ｍおよびｎは一般式（VI）で
述べたものと同義を示す。〕 反応式〔II〕に示す方法によれば、化合物（III）を酸
性水溶液（酢酸水、塩酸水、硫酸水など）中、亜硝酸ナ
トリウムで処理することにより化合物（Ｘ）が得られ
る。化合物（Ｘ）をさらに自体公知のハロゲン化反応ま
たはスルホニル化反応に付すことにより、反応性誘導体
（VI）に変換することができる。
一般式（III）、（IX）または（Ｘ）の化合物の調製に
おいて、Ｒ２が水素原子である化合物（カルボン酸誘導
体）とＲ２が水素原子以外の化合物（エステル誘導体）
との間では、必要に応じて、周知の加水分解、水素添加
分解によりエステル誘導体からカルボン酸誘導体へ、ま
た、常法のエステル化反応によりカルボン酸誘導体から
エステル誘導体へと互いに変換できることはいうまでも
ない。
〔作用〕
本発明の一般式（Ｉ）のピペリジン化合物、その異性体
および薬学的に許容し得る塩はアンジオテンシン変換酵
素やブラジキニン分解酵素の活性を阻害し、また、低毒
性で持続性に優れた降圧作用を有することから、たとえ
ば高血圧症、さらにまた高血圧と関連するうっ血性心不
全や脳卒中などの循環器系疾患の診断、予防または治療
剤として有用である。また、一般式（II）の化合物はそ
の合成中間体として重要である。
本発明化合物（Ｉ）を前述の医薬として用いる場合それ
自体あるいは適宜、薬理学的に許容される担体、賦形
剤、希釈剤などと混合し、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセ
ル剤、注射剤などの形態で経口的または非経口的に投与
することができる。投与量は対象疾患、症状、あるいは
用いる化合物により異なるが、経口投与の場合、通常、
成人１日あたり１〜１００mg程度である。
〔実施例〕
以下に、参照例および実施例を挙げて本発明を具体的に
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。
参考例１ 窒素気流下、Ｌ−システイン塩酸塩・１水和物５６２mg
を２規定水酸化ナトリウム水溶液に溶解させる。この溶
液に、２−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペ
リジル）エチルアイオダイド1.2ｇを含むテトラヒドロ
フラン溶液５mlを加え、室温にて１時間半攪拌する。さ
らにエタノール３mlを加えて２時間攪拌する。反応溶媒
を減圧下に留去し、残渣に水およびエーテルを加えて振
り混ぜる。水層を分離し、これに２規定塩酸水を加えて
pH５に調整すると、結晶が析出する。この結晶をメタノ
ールから再結晶すると、融点１８５〜１８８℃のＳ−
〔２−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジ
ル）エチル〕−Ｌ−システイン0.8ｇが得られる。
参考例２ 窒素気流下、無水エタノール８０mlに金属ナトリウム２
ｇを加えて調製したナトリウムエトキシド溶液に、Ｌ−
システインエチルエステル・塩酸塩8.3ｇを加える。室
温にて１時間攪拌後、この反応混合液に２−（１−ベン
ジルオキシカルボニル−４−ピペリジル）エチルアイオ
ダイド18.4ｇを含むエタノール溶液８０mlを滴下する。
室温にて１時間攪拌後、反応液を減圧濃縮する。得られ
る残査に氷水を加え、エーテルにて抽出する。有機層を
水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去す
ると、油状のＳ−〔２−（１−ベンジルオキシカルボニ
ル−４−ピペリジル）エチル〕−Ｌ−システインエチル
エステル16.3ｇが得られる。
NMRスペクトル〔CDCl3，テトラメチルシラン内部標準
（ppm）〕：δ＝0.8〜1.9(m,7H),1,3(t,3H),2,4〜3.0
(m,6H),3.69(dd,1H),3.9〜4.4(m,4H),5.12(s,2H),7.33
(s,5H) 参考例３ Ｎ−（第３級−ブトキシカルボニル）−Ｌ−セリン４８
ｇを含むジメチルホルムアミド溶液1.2に、氷冷下、
６０％油性水素化ナトリウム20.7ｇを加え攪拌する。反
応温度を次第に室温まで上げ水素ガスの発生が終了した
後、２−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリ
ジン）エチルアイオダイド87.7ｇを加える。室温にて５
時間攪拌後、反応溶媒を減圧留去する。得られる残査に
氷水を加え、エーテルにて洗う。この水層に1.2Ｎ塩酸
水を加えてpH３に調整し、酢酸エチルにて抽出する。有
機層を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮す
る。得られる油状の残査をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて
精製すると、油状のＯ−〔２−（１−ベンジルオキシカ
ルボニル−４−ピペリジル）エチル〕−Ｎ−（第３級ブ
トキシカルボニル）−Ｌ−セリン１７ｇが得られる。
NMRスペクトル（CDCl3；ppm）：δ＝0.8〜1.8(br,7H),
1.43(s,9H),2.72(br t,2H),3.3〜4.0(br m,4H),3.95〜
4.56(br m,3H),5.12(s,5H),7.33(s,5H) 〔α〕Ｄ＝＋11.7°（ｃ＝3.0％，メタノール） 参考例４ Ｎ−（第３級−ブトキシカルボニル）−Ｌ−セリンの代
わりにＮ−（第３級ブトキシカルボニル）−Ｄ−セリン
9.6ｇを用いて、参考例３と同様の反応操作を行なう
と、油状のＯ−〔２−（１−ベンジルオキシカルボニル
−４−ピペリジル）エチル〕−Ｎ−（第３級ブトキシカ
ルボニル）−Ｄ−セリン4.4ｇが得られる。
NMRスペクトル（CDCl3；ppm）：δ＝0.8〜1.8(br m,7
H),1.43(s,9H),2.72(br t,2H),3.3〜4.0(br m,4H),3.95
〜4.56(br m,3H),5.12(s,2H),7.33(s,5H) 参考例５ 参考例３により得られるＯ−〔２−（１−ベンジルオキ
シカルボニル−４−ピペリジル）エチル〕−Ｎ−（第３
級ブトキシカルボニル）−Ｌ−セリン１７ｇをジメチル
ホルムアミド３５０mlに溶かし、臭化エチル8.5mlおよ
び炭酸カリウム2.6ｇを加え、室温で、一夜攪拌する。
反応液を濾過後、溶媒を減圧留去し、残査に氷水および
酢酸エチルを加えよく振り混ぜる。酢酸エチル層を飽和
食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧
下に留去すると、Ｏ−〔２−（１−ベンジルオキシカル
ボニル−４−ピペリジル）エチル〕−Ｎ−（第３級ブト
キシカルボニル）−Ｌ−セリンエチルエステル１６ｇが
油状物として得られる。
NMRスペクトル（CDCl3；ppm）：δ＝1.27(t,3H),1.46
(s,9H),2.72(br t,2H),3.45(t,2H),3.4〜3.9(m,2H),5.1
1(s,2H),7.36(s,5H) 参考例６ 参考例５により得られるＯ−〔２−（１−ベンジルオキ
シカルボニル−４−ピペリジル）エチル〕−Ｎ−（第３
級ブトキシカルボニル）−Ｌ−セリンエチルエステル１
６ｇに室温下、トリフルオロ酢酸５０mlを加え、２時間
攪拌する。溶媒を減圧留去した後、氷水を加え、さらに
炭酸水素ナトリウムを加えてアルカリ性とし、酢酸エチ
ルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を減圧留去すると、Ｏ−〔２−
（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジル）エ
チル〕−Ｌ−セリンエチルエステル１３ｇが油状物とし
て得られる。
NMRスペクトル（CDCl3；ppm）：δ＝1.28(t,3H),2.72(b
r t,2H),3.48(t,2H),5.1(s,2H),7.33(s,5H) 〔α〕Ｄ＝1.6°（ｃ＝1.0％、メタノール） 参考例７ 参考例４により得られるＯ−〔２−（１−ベンジルオキ
シカルボニル−４−ピペリジル）エチル〕−Ｎ−（第３
級ブトキシカルボニル）−Ｄ−セリン4.4ｇにトリフル
オロ酢酸４０mlを加え、室温にて１時間攪拌する。反応
溶媒を減圧留去して得られる残査を５０％酢酸水４０ml
に溶解する。この溶液に亜硝酸ナトリウム５ｇを含む５
０％酢酸水溶液４０mlを室温にて加え、１時間攪拌す
る。反応液を減圧濃縮して得られる残査に氷水を注ぎ、
続いて希塩酸水を加えてpH２に調整した後、酢酸エチル
で抽出する。有機層を希塩酸水、続いて水で洗浄し、さ
らに乾燥後、溶媒を減圧留去する。その残査をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：エタノー
ル：水＝２０：１：0.5）にて精製すると、３−〔２−
（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジル）エ
トキシ〕−２（Ｒ）−ヒドロキシプロピオン酸2.7ｇが
油状物として得られる。
NMRスペクトル（CDCl3；ppm）：δ＝0.8〜1.85(br,7H),
2.78(br t,2H),3.4〜4.0(m,4H),4.0〜4.5(br m,3H),5.1
2(s,2H),7.36(s,5H) 参考例８ Ｏ−〔２−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペ
リジル）エチル〕−Ｎ−（第３級ブトキシカルボニル）
−Ｄ−セリンの代わりにＯ−〔２−（１−ベンジルオキ
シカルボニル−４−ピペリジル）エチル〕−Ｎ−（第３
級ブトキシカルボニル）−Ｌ−セリン0.5ｇを用いて、
参考例７と同様の反応操作および処理精製を行なうと、
３−〔２−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペ
リジル）エトキシ〕−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピオン
酸３８０mgが油状物として得られる。
NMRスペクトル（CDCl3；ppm）：δ＝0.8〜1.85(br,7H),
2.78(br t,2H),3.4〜4.0(m,4H),4.0〜4.5(br m,3H),5.1
2(s,2H),7.36(s,5H) 参考例９ 参考例７により得られる３−〔２−（１−ベンジルオキ
シカルボニル−４−ピペリジル）エトキシ〕−２（Ｒ）
−ヒドロキシプロピオン酸５００mg、臭化エチル５００
mgおよび炭酸カリウム２００mgをジメチルホルムアミド
１０mlに加え、室温にて１４時間攪拌する。反応混合物
を減圧濃縮し、その残査に氷水および酢酸エチルを加え
て振り混ぜる。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去すると、油状
の３−〔２−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピ
ペリジル）エトキシ〕−２（Ｒ）−ヒドロキシプロピオ
ン酸エチルエステル３６０mgが得られる。
NMRスペクトル（CDCl3；ppm）：δ＝1.28(t,3H),2.76(b
r t,2H),3.52(t,2H),3.7(d,2H),5.12(s,2H),7.33(s,5H) 〔α〕Ｄ＝＋3.0°（ｃ＝0.7％、クロロホルム） 参考例１０ 参考例９で得られた３−〔２−（１−ベンジルオキシカ
ルボニル−４−ピペリジル）エトキシ〕−２（Ｒ）−ヒ
ドロキシプロピオン酸エチルエステル３５０mgをピリジ
ン５mlに溶解し、氷冷下、この溶液にメタンスルホニル
クロリド３２０mgを滴下する。室温で１時間半攪拌後、
水0.5mlを加え、さらに１時間攪拌する。反応液に大量
の水および酢酸エチルを加え、よく振り混ぜる。酢酸エ
チル層を希塩酸、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウ
ム、次いで水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を減圧留去すると、油状の３−〔２−（１−ベンジルオ
キシカルボニル−４−ピペリジル）エトキシ〕−２
（Ｒ）−メタンスルホニルオキシプロピオン酸エチルエ
ステル３１０mgが得られる。
NMRスペクトル（CDCl3；ppm）：δ＝2.78(br t,2H),3.2
(s,3H),3.3〜3.8(m,2H),3.9(d,2H),5.12(s,2H),5.18(t,
1H),7.34(s,5H) 参考例１１ ２−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジ
ル）エチルアイオダイドの代わりに１−ベンジルオキシ
カルボニル−４−ピペリジルメチルアイオダイド3.6ｇ
を用いて、参考例１と同様の反応・処理操作を行なう
と、融点１８７〜１９０℃のＳ−（１−ベンジルオキシ
カルボニル−４−ピペリジルメチル）−Ｌ−システイン
1.67ｇが得られる。
参考例１２ ２−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジ
ル）エチルアイオダイドの代わりに１−ベンジルオキシ
カルボニル−４−ピペリジルメチルアイオダイド25.1ｇ
を用いて、参考例２と同様の反応・処理操作を行なう
と、油状のＳ−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−
ピペリジルメチル）−Ｌ−システインエチルエステル2
4.8ｇが得られる。
NMRスペクトル（CDCl3；ppm）：δ＝1.3(t,3H),2.49(d,
2H),3.68(dd,1H),4.0〜4.4(m,4H),5.12(s,2H),7.35(s,5
H) 参考例１３ ２−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジ
ル）エチルアイオダイドの代わりに３−（１−ベンジル
オキシカルボニル−４−ピペリジル）プロピルアイオダ
イド7.7ｇを用いて、参考例４と同様の反応・処理操作
を行なうと、油状のＯ−〔３−（１−ベンジルオキシボ
ルボニル−４−ピペリジル）プロピル〕−Ｎ−（第３級
ブトキシカルボニル）−Ｄ−セリン3.3ｇが得られる。
NMRスペクトル（CDCl3；ppm）：δ＝0.8〜1.9(br m,9
H),1.43(s,9H),2.74(br t,2H),3.3〜4.6(m,7H),5.12(s,
2H),5.4(1H),7.33(s,5H),8.62(br s,1H) 〔α〕Ｄ＝−8.4°（ｃ＝0.5％、メタノール） 参考例１４ 参考例１３により得られるＯ−〔３−（１−ベンジルオ
キシボルボニル−４−ピペリジル）プロピル〕−Ｎ−
（第３級ブトキシカルボニル）−Ｄ−セリン３７ｇをト
リフルオロ酢酸３５０mlに加え、室温にて１時間攪拌す
る。反応溶媒を減圧留去して得られる残査を６０％酢酸
水５００mlに溶解する。この溶液に亜硝酸ナトリウム３
８ｇを含む水溶液１５０mlを室温にて加え、１時間攪拌
後一夜放置する。反応液を約半量まで減圧濃縮して得ら
れる残液に冷４規定塩酸水１００mlを加え、酢酸エチル
にて抽出する。有機層を水洗、乾燥後、溶媒を減圧留去
し、得られる残査をエタノール５０mlに溶解する。この
溶液に２規定水酸化ナトリウム水を加え、0.5時間加温
後、エタノールを減圧留去する。得られる残液に冷塩酸
水を加えてpH１に調整した後、酢酸エチルで抽出する。
有機層を水洗、乾燥後、溶媒を留去すると、油状の３−
〔３−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジ
ル）プロポキシ〕−２（Ｒ）−ヒドロキシプロピオン酸
１０ｇが得られる。
参考例１５ 参考例９と同様の反応・処理操作にて、３−〔２−（１
−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジル）エトキ
シ〕−２（Ｒ）−ヒドロキシプロピオン酸の代わりに参
考例１４により得られる３−〔３−（１−ベンジルオキ
シカルボニル−４−ピペリジル）プロポキシ〕−２
（Ｒ）−ヒドロキシプロピオン酸１０ｇを用いると、油
状の３−〔３−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−
ピペリジル）プロポキシ〕−２（Ｒ）−ヒドロキシプロ
ピオン酸エチルエステル4.8ｇが得られる。
NMRスペクトル（CDCl3；ppm）：δ＝1.3(t,3H),2.76(br
t,2H),3.48(t,2H),3.7(d,2H),5.12(s,2H),7.33(s,5H) 〔α〕Ｄ＝＋3.63°（ｃ＝0.5％、クロロホルム） 参考例１６ 参考例１０と同様の反応・処理操作にて、３−〔２−
（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジル）エ
トキシ〕−２（Ｒ）−ヒドロキシプロピオン酸エチルエ
ステルの代わりに参考例１５により得られる３−〔３−
（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジル）プ
ロポキシ〕−２（Ｒ）−ヒドロキシプロピオン酸エチル
エステル4.8ｇを用いると、油状の３−〔３−（１−ベ
ンジルオキシカルボニル−４−ピペリジル）プロポキ
シ〕−２（Ｒ）−メタンスルホニルオキシプロピオン酸
エチルエステル4.8ｇが得られる。
NMRスペクトル（CDCl3；ppm）：δ＝2.74(br t,2H),3.1
7(s,3H),3.3〜3.7(m,2H),3.86(d,2H),5.12(s,2H).7.33
(s,5H) 参考例１７ 参考例９と同様の反応・処理操作にて、３−〔２−（１
−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジル）エトキ
シ〕−２（Ｒ）−ヒドロキシプロピオン酸の代わりに３
−〔２−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリ
ジル）エチルチオ〕−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピオン
酸3.7ｇを用いると、油状の３−〔２−（１−ベンジル
オキシカルボニル−４−ピペリジル）エチルチオ〕−２
（Ｓ）−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル2.0ｇ
が得られる。
NMRスペクトル（CDCl3；ppm）：δ＝1.3(t,3H),2.9(t,2
H),5.1(s,2H),7.33(s,5H) 〔α〕Ｄ＝＋13.7°（ｃ＝１％、クロロホルム） 実施例１ 参考例２により得られるＳ−〔２−（１−ベンジルオキ
シカルボニル−４−ピペリジル）エチル〕−Ｌ−システ
インエチルエステル2.6ｇ、公知の方法により調整され
る２，３−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸エチルエステル1.
7ｇおよびジブチル錫ジクロリド１００mgをクロロホル
ム１３０mlに溶解し、水抜きしながら２２時間攪拌還流
する。反応溶媒を減圧留去後、残査をメタノール５０ml
と酢酸１０mlとの混合溶媒に溶解させる。氷冷下、この
溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム５５０mgを加え、
攪拌する。反応温度を次第に室温まで上げ、２時間後、
反応液に濃塩酸1.7mlを加え酸性にする。減圧濃縮して
得られる残査に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびク
ロロホルムを加えてよく振り混ぜる。クロロホルム層を
水洗、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去
する。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：３）にて分離精製す
ると、３−〔２−｛２−（１−ベンジルオキシカルボニ
ル−４−ピペリジル）エチルチオ｝−１（Ｒ）−エトキ
シカルボニルエチル〕アミノ−２−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１
−酢酸エチルエステルのＡ異性体（Ｒｆ＝0.40／酢酸エ
チル：ヘキサン＝２：１）1.5ｇ、およびＢ異性体（Ｒ
ｆ＝0.35／同展開溶液）1.3ｇがそれぞれ油状物として
得られる。
NMRスペクトル（CDCl3；ppm）：Ａ異性体、δ＝1.24(t
and t,6H),3.0〜3.56(m,3H),4.4(d,1H),4.6(d,1H),5.12
(s,2H),6.8〜7.4(m,4H),7.33(s,5H)；Ｂ異性体、δ＝1.
1(t,3H),1.24(t,3H),3.0〜3.5(m,3H),4.4(d,1H),4.6(d,
1H),5.12(s,2H),6.9〜7.4(m,4H),7.33(s,5H) 〔α〕Ｄ：Ａ異性体＋93.7°（ｃ＝0.5％、メタノー
ル）、Ｂ異性体−52.0°（ｃ＝１％、メタノール） 実施例２ Ｓ−〔２−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペ
リジル）エチル〕−Ｌ−システインエチルエステル12.9
ｇ、公知の方法により調製される２，３−ジオキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼ
ピン−１−酢酸第３級ブチルエステル9.0ｇおよびジブ
チル錫ジクロリド５００mgをクロロホルム６００mlに溶
解し、水抜きをしながら２７時間攪拌還流する。反応溶
媒を減圧留去後、残査をメタノール２５０mlと酢酸４６
mlとの混合溶媒に溶解させる。この溶液にシアノ水素化
ホウ素ナトリウム1.9ｇを室温で加え、攪拌する。７０
時間後、減圧濃縮して得られる残査に氷冷した希塩酸水
を加え放置する。炭酸水素ナトリウムで中和後、酢酸エ
チルを加えてよく振り混ぜる。有機層を水洗、乾燥後、
減圧下に溶媒を留去する。得られる残査をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：
３）にて分離精製すると、３−〔２−｛２−（１−ベン
ジルオキサカルボニル−４−ピペリジル）エチルチオ｝
−１（Ｒ）−エトキシカルボニルエチル〕アミノ−２−
オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベ
ンズアゼピン−１−酢酸第３級ブチルエステルのＡ異性
体（Ｒｆ＝0.47／酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１）
5.5ｇ、およびＢ異性体（Ｒｆ＝0.40／同展開溶媒）4.1
ｇがそれぞれ油状物として得られる。
NMRスペクトル（CDCl3；ppm）：Ａ異性体、δ＝1.24(t,
3H),1.42(s,9H),4.3(d,1H),4.56(d,1H),5.12(s,2H),6.9
〜7.4(m,4H),7.35(s,5H)；Ｂ異性体、δ＝1.1(t,3H),1.
42(s,9H),4.3(d,1H),4.54(d,1H),5.12(s,2H),6.8〜7.4
(m,4H),7.35(s,5H) 〔α〕Ｄ：Ａ異性体＋59.3°（ｃ＝1.0％、メタノー
ル）、Ｂ異性体−39.3°（ｃ＝0.5％、メタノール） 実施例３ 参考例１０により得られる３−〔２−（１−ベンジルオ
キシカルボニル−４−ピペリジル）エトキシ〕−２
（Ｒ）−メタンスルホニルオキシプロピオン酸エチルエ
ステル２４０mgと公知の方法により調製される３（Ｒ）
−アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸第３級ブチルエ
ステル３２４mgとを混融し、９０℃で２６時間加熱す
る。室温に冷却後、反応混合物に水および酢酸エチルを
加え振り混ぜる。酢酸エチル層を３％リン酸水、食塩
水、炭酸水素ナトリウム水溶液、つづいて食塩水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。
残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２：１）にて精製すると、油状の３
（Ｒ）−〔２−｛２−（１−ベンジルオキシカルボニル
−４−ピペリジル）エトキシ｝−１（Ｓ）−エトキシカ
ルボニルエチル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸
第３級ブチルエステル１６０mgが得られる。
NMRスペクトル（CDCl3；ppm）δ＝1.12(t,3H),1.49(s,9
H),4.82(d,1H),5.12(s,2H),6.96〜7.72(m,4H),7.34(s,5
H) 〔α〕Ｄ＝−１２１°（ｃ＝1.5％、メタノール） 実施例４ 実施例１により得られる３−〔２−｛２−（１−ベンジ
ルオキシカルボニル−４−ピペリジル）エチルチオ｝−
１（Ｒ）−エトキシカルボニルエチル〕アミノ−２−オ
キソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベン
ズアゼピン−１−酢酸エチルエステルのＡ異性体1.5ｇ
およびアニソール５２０μを酢酸３mlに溶解し、３０
％臭化水素酢酸溶液７mlを加え、室温にて１時間放置す
る。反応液にイソプロピルエーテル１００mlを加えて静
置した後、上澄み液をデカンテーションにより除去す
る。沈澱物をエチルエーテルで繰返し洗った後、減圧下
乾燥すると３−〔１（Ｒ）−エトキシカルボニル−２−
｛２−（４−ピペリジル）エチルチオ｝エチル〕アミノ
−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
１−ベンズアゼぴン−１−酢酸エチルエステル Ａ異性
体の２臭化水素酸塩1.5ｇが得られる。
NMRスペクトル（DMSO-d6+D2O,ppm）：δ＝1.2(t and t,
6H),4.36〜4.9(br,2H),7.1〜7.6(br,4H) 実施例５ 実施例１により得られる３−〔２−｛２−（１−ベンジ
ルオキシカルボニル−４−ピペリジル）エチルチオ｝−
１（Ｒ）−エトキシカルボニルエチル〕アミノ−２−オ
キソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベン
ズアゼピン−１−酢酸エチルエステルのＢ異性体1.3ｇ
およびアニソール４５０μを酢酸2.5mlに溶解し、３
０％臭化水素酢酸溶液７mlを加える。室温にて時々ソニ
ケーションを行ないながら、１時間放置する。実施例４
と同様にして反応液を処理すると、３−〔１（Ｒ）−エ
トキシカルボニル−２−｛２−（４−ピペリジル）エチ
ルチオ｝エチル〕アミノ−２−オキソ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸
エチルエステルＢ異性体の２臭化水素酸塩1.3ｇが得ら
れる。
NMRスペクトル（D2O,ppm）：δ＝1.19(t,3H),1.20(t,3
H),7.1〜7.6(br,4H) 実施例６ 実施例４により得られる３−〔１（Ｒ）−エトキシカル
ボニル−２−｛２−（４−ピペリジル）エチルチオ｝エ
チル〕アミノ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸エチルエス
テル Ａ異性体の２臭化水素酸塩1.5ｇを水１０mlに溶
解し、この水溶液を２規定水酸化ナトリウム水溶液１８
mlに滴下する。室温にて１時間攪拌後、メタノール６ml
を加えてさらに１時間攪拌する。反応液に酢酸7.2mlを
加えて中和した後、溶媒を減圧留去する。濃縮残査をＨ
Ｐ−２０カラムクロマトグラフィー（水：メタノール＝
３：１）にて精製する。溶出液を減圧濃縮し、その残査
を水５mlから再結晶すると、３−〔１（Ｒ）−カルボキ
シ−２−｛２−（４−ピペリジル）エチルチオ｝エチ
ル〕アミノ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸・１水和物Ａ
異性体３２４mgが無色粉末として得られる。
HPLC（ヌクレオシル１０Ｃ１８カラム、pH6.4リン酸緩
衝液：メタノール＝３：１、流速1.5ml／分）：保持時
間＝4.6分 NMRスペクトル（DMSO-d6+D2O+DCl,ppm）：δ＝0.9〜2.0
(br,7H),4.3〜4.9(br,2H),7.0〜7.6(br,4H) FDマススペクトル：４５０（Ｍ＋＋１） 〔α〕Ｄ＝＋164.0°（ｃ＝0.5％、メタノール） 元素分析値 C22H31N3O5S・H2Oとして 計算値：Ｃ56.52；Ｈ7.12；Ｎ8.99 実測値：Ｃ57.03；Ｈ7.31；Ｎ9.06 実施例７ 実施例５により得られる３−〔１（Ｒ）−エトキシカル
ボニル−２−｛２−（４−ピペリジル）エチルチオ｝エ
チル〕アミノ−２−オキソ−２，３，４，５−−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸エチルエ
ステル Ｂ異性体の２臭化水素酸塩1.3ｇを５０％メタ
ノール水溶液１０mlに溶解し、この溶液を２規定水酸化
ナトリウム水溶液15.5mlにゆっくりと滴下する。室温に
て２時間攪拌後、酢酸6.5mlを加えて反応液を中和す
る。減圧濃縮して得られる残査をＨＰ−２０カラムクロ
マトグラフィー（水：メタノール＝３：）にて精製す
る。溶出剤を減圧留去し、残査を凍結乾燥すると、３−
〔１（Ｒ）−カルボキシ−２−｛２−（４−ピペリジ
ル）エチルチオ｝エチル〕アミノ−２−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン
−１−酢酸・１水和物 Ｂ異性体４４０mgが無色粉末と
して得られる。
HPLC（ヌクレオシル１０Ｃ１８カラム、pH6.4リン酸緩
衝剤：メタノール＝３：１、流速1.5ml／分）：保持時
間＝6.6分 NMRスペクトル（D2O,ppm）：δ＝1.0〜2.14(br,7H),7.0
〜7.6(br,4H) FDマススペクトル：４５０（Ｍ＋＋１） 〔α〕Ｄ＝−９２°（ｃ＝0.5％、水） 元素分析値 C22H31N3O5S・H2Oとして 計算値：Ｃ56.52；Ｈ7.12；Ｎ8.99 実測値：Ｃ56.45；Ｈ6.90；Ｎ9.04 なお、無水物の融点は２３５〜２４０℃（分解、メタノ
ールから再結晶）を示す。
実施例８ 参考例１０により得られる３−〔２−（１−ベンジルオ
キサカルボニル−４−ピペリジル）エトキシ〕−２
（Ｒ）−メタンスルホニルオキシプロピオン酸エチルエ
ステル2.3ｇおよび３（Ｓ）−アミノ−２−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼ
ピン−１−酢酸第３級ブチルエステル2.9ｇを用いて、
実施例３と同様の反応操作を行なうと、３（Ｓ）−〔２
−｛２−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリ
ジル）エトキシ｝−１（Ｓ）−エトキシカルボニルエチ
ル〕アミノ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸第３級ブチル
エステル２ｇが油状物として得られる。
実施例９ 実施例２により得られる３−〔２−｛２−（１−ベンジ
ルオキシカルボニル−４−ピペリジル）エチルチオ｝−
１（Ｒ）−エトキシカルボニルエチル〕アミノ−２−オ
キソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベン
ズアゼピン−１−酢酸第３級ブチルエステルのＢ異性体
２２ｇを用いて、実施例５と同様の反応操作を行なう
と、３−〔１（Ｒ）−エトキシカルボニル−２−｛２−
（４−ピペリジル）エチルチオ｝エチル〕アミノ−２−
オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベ
ンズアゼピン−１−酢酸の２臭化水素酸塩が得られる。
実施例１０ 実施例８により得られる３（Ｓ）−〔２−｛２−（１−
ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジル）エトキ
シ｝−１（Ｓ）−エトキシカルボニルエチル〕アミノ−
２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１
−ベンズアゼピン−１−酢酸第３級ブチルエステル２ｇ
を用いて、実施例５と同様の反応操作を行なうと、３
（Ｓ）−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−２−｛２−
（４−ピペリジル）エトキシ｝エチル〕アミノ−２−オ
キソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベン
ズアゼピン−１−酢酸の２臭化水素酸塩が得られる。
実施例１１ 実施例３により得られる３（Ｒ）−〔２−｛２−（１−
ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジル）エトキ
シ｝−１（Ｓ）−エトキシカルボニルエチル〕アミノ−
４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−５−酢酸第３級ブチルエステル0.9
ｇを用いて、実施例５と同様の反応操作を行なうと、３
（Ｒ）−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−２−｛２−
（４−ピペリジル）エトキシ｝エチル〕アミノ−４−オ
キソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−５−酢酸の２臭化水素酸塩0.8ｇが得られ
る。
NMRスペクトル（D2O,ppm）：δ＝1.2(t,3H),2.7〜3.2(b
r t,2H),7.1〜7.9(m,4H) 実施例１２ 実施例１０により得られる３（Ｓ）−〔１（Ｓ）−エト
キシカルボニル−２−｛２−（４−ピペリジル）エトキ
シ｝エチル〕アミノ−２−オキソ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸の２
臭化水素酸塩を用いて、実施例７と同様の反応操作を行
なうと、３（Ｓ）−〔１（Ｓ）−カルボキシ−２−｛２
−（４−ピペリジル）エトキシ｝エチル〕アミノ−２−
オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベ
ンズアゼピン−１−酢酸・２水和物１ｇが無色粉末とし
て得られる。
HPLC（ヌクレオシル１０Ｃ１８カラム、pH6.4リン酸緩
衝液：メタノール＝３：１、流速1.5ml／分）：保持時
間＝3.9分 〔α〕Ｄ＝−158.7°（ｃ＝0.5％、水） FDマススペクトル：４３４（Ｍ＋＋１） 元素分析値 C22H31N3O6S・2H2Oとして 計算値：Ｃ56.28；Ｈ7.51；Ｎ8.95 実測値：Ｃ55.88；Ｈ7.04；Ｎ8.99 実施例１３ 実施例１１により得られる３（Ｒ）−〔１（Ｓ）−エト
キシカルボニル−２−｛２−（４−ピペリジル）エトキ
シ｝エチル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸の２
臭化水素酸塩0.8ｇを用いて、実施例７と同様の反応操
作を行なうと、３（Ｒ）−〔１（Ｓ）−カルボキシ−２
−｛２−（４−ピペリジル）エトキシ｝エチル〕アミノ
−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−５−酢酸0.38ｇが得られる。
HPLC（ヌクレオシル１０Ｃ１８カラム、pH6.4リン酸緩
衝液：メタノール＝３：１、流速1.5ml／分）：保持時
間＝5.2分 NMRスペクトル（D2O,ppm）：δ＝0.9〜2.1(br,7H),2.98
(br,t,2H),4.76(d,1H),7.1〜7.9(m,4H) 〔α〕Ｄ＝−137.2°（ｃ＝0.9％、水） 実施例１４ 実施例２と同様の反応・処理操作にて、Ｓ−〔２−（１
−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジル）エチ
ル）−Ｌ−システインエチルエステルの代わりに参考例
１２により得られるＳ−（１−ベンジルオキシカルボニ
ル−４−ピペリジルメチル）−Ｌ−システインエチルエ
ステル6.85ｇを用いると、３−〔２−（１−ベンジルオ
キシカルボニル−４−ピペリジルメチルチオ）−１
（Ｒ）−エトキシカルボニルエチル〕アミノ−２−オキ
ソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズ
アゼピン−１−酢酸第３級ブチルエステルのＡ異性体
（Ｒｆ＝0.62／酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）2.3
ｇ、およびＢ異性体（Ｒｆ＝0.53／同展開溶媒）２ｇが
それぞれ油状物として得られる。
Ｂ異性体のNMRスペクトル（CDCl3；ppm）：δ＝1.1(t,3
H),1.43(s,9H),4.3(d,1H),4.55(d,1H),5.12(s,2H),6.8
〜7.4(m,4H),7.34(s,5H) Ｂ異性体の〔α〕Ｄ＝−61.1°（ｃ＝１％、クロロホル
ム） 実施例１５ 参考例１６により得られる３−〔３−（１−ベンジルオ
キシカルボニル−４−ピペリジル）プロポキシ〕−２
（Ｒ）−メタンスルホニルオキシプロピオン酸エチルエ
ステル1.46ｇおよび公知の方法により調整される３
（Ｓ）−アミノ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸第３級ブ
チルエステル1.8ｇを用いて、実施例３と同様の反応・
処理操作を行なうと、３（Ｓ）−〔２−｛３−（１−ベ
ンジルオキシカルボニル−４−ピペリジル）プロポキ
シ｝−１（Ｓ）−エトキシカルボニルエチル〕アミノ−
２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１
−ベンズアゼピン−１−酢酸第３級ブチルエステル1.6
ｇが油状物として得られる。
NMRスペクトル（CDCl3；ppm）：δ＝1.09(t,3H),1.42
(s,9H),4.58(d,1H),6.8〜7.4(m,4H),7.32(s,5H) 〔α〕Ｄ＝−77.7°（ｃ＝１％、クロロホルム） 実施例１６ 実施例１４により得られる３−〔２−（１−ベンジルオ
キシカルボニル−４−ピペリジルメチルチオ）−１
（Ｒ）−エトキシカルボニルエチル〕アミノ−２−オキ
ソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズ
アゼピン−１−酢酸第３級ブチルエステルのＢ異性体２
ｇを用いて、実施例５、続いて実施例７と同様の反応・
処理操作を行なうと、３−〔１（Ｒ）−カルボキシ−２
−（４−ピペリジル）メチルチオエチル〕アミノ−２−
オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベ
ンズアゼピン−１−酢酸・１水和物Ｂ異性体0.43ｇが無
色粉末として得られる。
FDマススペクトル：４３６（Ｍ＋＋１） 〔α〕Ｄ＝−98.1°（ｃ＝0.5％、水） 元素分析値 C21H29N3O3S・H2Oとして 計算値：Ｃ55.62；Ｈ6.89；Ｎ9.27 実測値：Ｃ55.25；Ｈ6.77；Ｎ9.11 実施例１７ 実施例１５により得られる３（Ｓ）−〔２−｛３−（１
−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジル）プロポ
キシ｝−１（Ｓ）−エトキシカルボニルエチル〕アミノ
−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
１−ベンズアゼピン−１−酢酸第３級ブチルエステル1.
6ｇに、実施例１６と同様の反応・処理操作を行なう
と、３（Ｓ）−〔１（Ｓ）−カルボキシ−２−｛３−
（４−ピペリジル）プロポキシ｝エチル〕アミノ−２−
オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベ
ンズアゼピン−１−酢酸・２水和物0.7ｇが得られる。
FDマススペクトル：４４８（Ｍ＋＋１） 〔α〕Ｄ＝−108.1°（ｃ＝0.5％、メタノール） 実施例１８ 参考例１６により得られる３−〔３−（１−ベンジルオ
キシカルボニル−４−ピペリジル）プロポキシ〕−２
（Ｒ）−メタンスルホニルオキシプロピオン酸エチルエ
ステル1.8ｇを用いて、実施例３と同様の反応・処理操
作を行なうと、３（Ｒ）−〔２−｛３−（１−ベンジル
オキシカルボニル−４−ピペリジル）プロポキシ｝−１
（Ｓ）−エトキシカルボニルエチル〕アミノ−４−オキ
ソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−５−酢酸第３級ブチルエステル1.3ｇが油状
物として得られる。
NMRスペクトル（CDCl3；ppm）：δ＝1.12(t,3H),1.48
(s,9H),4.81(d,1H),5.12(s,2H),6.9〜7.7(m,4H),7.33
(s,5H) 〔α〕Ｄ＝−101.6°（ｃ＝0.5％、クロロホルム 実施例１９ 実施例１８により得られる３（Ｒ）−〔２−｛３−（１
−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジル）プロポ
キシ｝−１（Ｓ）−エトキシカルボニルエチル〕アミノ
−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−５−酢酸第３級ブチルエステル1.
3ｇを用いて、実施例１６と同様に反応・処理操作を行
なうと、３（Ｒ）−〔１（Ｓ）−カルボキシ−２−｛３
−（４−ピペリジル）プロポキシ｝エチル〕アミノ−４
−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−５−酢酸0.6ｇが得られる。
HPLC（ヌクレオシル１０Ｃ１８カラム、pH6.4リン酸緩
衝液：メタノール＝３：１、流速1.5ml／分）：保持時
間＝6.1分 FDマススペクトル：４６６（Ｍ＋＋１） 〔α〕Ｄ＝−132.9°（ｃ＝１％、水） 実施例２０ ３（Ｒ）−〔１（Ｓ）−カルボキシ−２−（４−ピペリ
ジル）オキシエチル〕アミノ−２−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１
−酢酸 実施例２１ ３（Ｒ）−〔１（Ｓ）−カルボキシ−２−（４−ピペリ
ジル）メトキシメチル〕アミノ−４−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５
−酢酸 実施例２２ ３（Ｒ）−〔１（Ｓ）−カルボキシ−２−（４−ピペリ
ジル）オキシエチル〕アミノ−４−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５
−酢酸 実施例２３ ３（Ｒ）−〔１（Ｓ）−カルボキシ−３−｛２−（４−
ピペリジル）エトキシ｝プロピル〕アミノ−４−オキソ
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−５−酢酸 実施例２４ ３（Ｓ）−〔１（Ｓ）−カルボキシ−２−（４−ピペリ
ジル）メトキシエチル〕アミノ−２−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１
−酢酸 実施例２５ ３−〔１（Ｒ）−カルボキシ−２−（４−ピペリジル）
チオエチル〕アミノ−２−オキソ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸 実施例２６ ３−〔１（Ｒ）−カルボキシ−２−｛３−（４−ピペリ
ジル）プロピルチオ〕エチルアミノ−２−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン
−１−酢酸 実施例２７ ３（Ｒ）−〔１（Ｓ）−カルボキシ−３−｛２−（４−
ピペリジル）エトキシ｝プロピル〕アミノ−２−オキソ
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズア
ゼピン−１−酢酸 実施例２８ ３−〔１（Ｓ）−カルボキシ−３−｛２−（４−ピペリ
ジル）エチルチオ｝プロピル〕アミノ−２−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼ
ピン−１−酢酸 実施例２９ ３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−カルボキシ−２−｛２−（４−
ピペリジル）エチルチオ｝エチル〕アミノ−４−オキソ
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキ
サゼピン−５−酢酸 実施例３０ ３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−カルボキシ−２−｛２−（４−
ピペリジル）エトキシ｝エチル〕アミノ−４−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサ
ゼピン−５−酢酸 〔発明の効果〕 実験例１ アンジオテンシンＩによる摘出モルモット回
腸の収縮に対する抑制効果 ゴールドバーグ(Goldberg)らの方法〔ザ・ジャーナル・
オブ・ファーマコロジカル・アンド・エキスペリメンタ
ル・テラピューティックス(J.Pharmacol.Exp.Ther.)第
２０４巻（第２号）、第２７１頁、１９７７年〕を用
い、アンジオテンシンＩによる摘出モルモット回腸の収
縮を指標として、アンジオテンシンＩ変換酵素に対する
作用を間接的に調べた。
モルモット回腸を、アトロピン（５mg／）を添加した
クレーブス(Kreb′s)液を満たしたマグヌス槽中に１ｇ
の負荷をかけて懸垂した。栄養液を３７℃に保温し、混
合ガス（９５％Ｏ２＋５％ＣＯ２）を通気した。アンジ
オテンシンＩ（１０−８Ｍ）によって誘発される収縮
を、張力トランスジューサー（日本電気三栄、４５１６
９Ａ）を介してレコーダー上に記録した。試験化合物の
抑制率をグラフ表示し、５０％抑制率（ＩＣ５０）を求
めた。
このようにして求められた実施例７の化合物のＩＣ５０
は、1.6×１０−９Ｍであった。なお、比較として用い
た３（Ｒ）−〔１（Ｓ）−カルボキシ−５−（４−ピペ
リジル）ペンチル〕アミノ−４−オキソ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−酢
酸（以下、ＣＶ−５９７５という。）のＩＣ５０値は3.
5×１０−９Ｍであった。
実験例２ ラットにおけるアンジオテンシンＩの昇圧反
応に対する効果 １群１０匹の雄性ウイスターラット（体重２００ｇ前
後）を用い、エーテル麻酔下に左大腿静脈および左頸動
脈にカテーテルを挿入した。術後２４時間以上経過した
後、頸動脈に挿入したカテーテルを電気血圧計（日本電
気三栄、１４２型）に導いて平均血圧を測定した。左大
腿静脈に挿入したカテーテルを介してアンジオテンシン
Ｉ（３００ng／kg）を投与し、昇圧反応を誘発させた。
次に0.5％メチルセルロース溶液に懸濁した試験化合物
１０mg／kgを経口投与し、投与１〜１０時間の間に１時
間毎に、また投与２４時間後にアンジオテンシンＩを注
射して昇圧反応を調べた。アンジオテンシンＩの昇圧反
応に対する試験化合物の抑制率（％）を求め、その結果
を第１表にまとめた。表中の数値は「平均値±標準誤
差」を示す。
第１表の結果から明らかなように、本発明の実施例７の
化合物はＣＶ−５９７５に比し、アンジオテンシンＩの
昇圧反応に対し強い抑制作用と持続効果を示す。
毒性試験 実施例７の化合物１００mg／kgをそれぞれマウスに腹腔
内およびラットに経口投与したところ、死亡例は観察さ
れなかった。
製剤例 本発明化合物を高血圧治療薬として使用する場合、たと
えば次のような組成に処方することができる。
（１）錠剤 本化合物 １０mg 乳糖 １５０mg 結晶セルロース ５０mg カルボキシメチルセルローズ カルシウム ７mg ステアリン酸マグネシウム ３mg 計 ２２０mg 本錠剤は通常行なわれているフィルムコーティングを行
なっても差支えなく、さらに糖衣を行うこともできる。
（２）顆粒剤 本化合物 １０mg ポリビニルピロリドン ２５mg 乳糖 ４０５mg ヒドロキシプロピルセルロース ５０mg タルク １０mg 計 ５００mg （３）散剤 本化合物 １０mg 乳糖 ６００mg デンプン ３６０mg コロイダルシリカ ３０mg 計 １０００mg （４）カプセル剤 本化合物 １０mg 乳糖 １２２mg 結晶セルロース ５６mg コロイダルシリカ ２mg 計 １９０mg （５）注射薬 本化合物を水溶液（pH6.5〜7.0）１ml中１〜３０mgを含
む。調製工程は無菌下に行なわれる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＥＱ Ｃ１２Ｎ 9/99 (56)参考文献 特開 昭60−69073（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−231668（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−148171（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−115897（ＪＰ，Ａ) 欧州特許出願公開187037（ＥＰ，Ａ)

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 （式中、Ａはメチレン基、酸素原子またはイオウ原子
    を、Ｂは酸素原子またはイオウ原子を、Ｒ１，Ｒ２はそ
    れぞれ同一または異なって水素原子、低級アルキル基ま
    たはアラルキル基を、Ｒ３は水素原子またはエトキシカ
    ルボニル、ベンジルオキシカルボニル、第３級ブトキシ
    カルボニル、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチ
    ル、ジフェニルメチル、ベンジルから選ばれるアミノ基
    の保護基を、ｍは１または２を、ｎは０〜３の整数を示
    す。） により表わされるピペリジン化合物または薬学的に許容
    される塩。
  2. 【請求項２】３−〔１−（Ｒ）−カルボキシ−２−｛２
    −（４−ピペリジル）エチルチオ｝エチル〕アミノ−２
    −オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−
    ベンズアゼピン−１−酢酸である請求項１記載の化合
    物。
JP63122297A 1987-05-25 1988-05-19 ピペリジン化合物 Expired - Lifetime JPH0657707B2 (ja)

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JP62-129414 1987-05-25
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