CZ300687B6 - Léciva s obsahem ramiprilu k ošetrování kardiovaskulárních príhod - Google Patents
Léciva s obsahem ramiprilu k ošetrování kardiovaskulárních príhod Download PDFInfo
- Publication number
- CZ300687B6 CZ300687B6 CZ20020770A CZ2002770A CZ300687B6 CZ 300687 B6 CZ300687 B6 CZ 300687B6 CZ 20020770 A CZ20020770 A CZ 20020770A CZ 2002770 A CZ2002770 A CZ 2002770A CZ 300687 B6 CZ300687 B6 CZ 300687B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- patients
- ramipril
- cardiovascular
- study
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
- A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
- A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
- A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
- A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Electrotherapy Devices (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Rešení pojednává o použití ramiprilu nebo jeho farmaceuticky prijatelné soli, poprípade spolecne s jiným antihypertenzívem, cinidlem snižujícím cholesterol, diuretikem nebo aspirinem, pro prípravu léciva k prevenci nebo redukci kardiovaskulární príhody u vysoce rizikových pacientu, kterí nevykazují žádné známky dysfunkce levé komory nebo srdecního selhání, kde je kardiovaskulární príhodou mrtvice, kardiovaskulární úmrtí nebo infarkt myokardu.
Description
Léčiva s obsahem ramiprilu k ošetřování kardiovaskulárních příhod
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká použití inhibitoru renin-angiotensinového systému (RAS) ramiprilu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, popřípadě společně s jiným antihypertenzívem, činidlem snižujícím cholesterol, diuretikem nebo aspirinem, pro přípravu léčiva k prevenci nebo redukci kardiovaskulární příhody u vysoce rizikových pacientů, kteří nevykazují žádné známky to dysfunkce levé komory nebo srdečního selhání, kde je kardiovaskulární příhodou mrtvice, kardiovaskulární úmrtí nebo infarkt myokardu.
Dosavadní stav technikv
Renin-angiotensinový systém (RAS) lze ovlivňovat pomocí inhibice enzymů, které syntetizují angiotensiny, nebo pomocí blokování odpovídajících míst na receptorech efektorů. Existuje mnoho prodávaných činidel nebo činidel ve stadiu výzkumu, které inhibují aktivitu RAS, a mnohá spadají do dvou širokých tříd: inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACE), jejichž schválené názvy obecně končí na „-prii“ nebo, v případě účinných metabolitu na ,,-priláť‘, a antagonisté angiotensinových receptorů (specifičtěji, v současné době, AT i-receptorů) (antagonisté angiotensinu II), jejichž schválené názvy obecně končí na ,,-sartan“. Potenciálně může mít rostoucí význam také skupina léčiv, známá jako inhibitory neutrální endopeptidázy (NEP), které mohou mít účinek ACE-inhibitorú, nebo potenciál ke snižování aktivity RAS, a proto jsou též známé jako NEP/ACE-inhibitory.
ACE inhibitory jsou v oboru dobře známé pro svojí inhibiční účinnost na angiotensin konvertuj ιοί enzym, čímž inhibují konversi dekapeptídu angiotensinu I na angiotensin II. Hlavní farmakologické a klinické účinky ACE inhibitorů vyplývají ze suprese syntézy angiotensinu II. Angioten30 sin H je silná pressorická látka, a proto výsledkem inhibice jeho biosyntézy může být snížení krevního tlaku, zejména u zvířat a lidí, jejichž hypertenze je spojená s angiotensinem II. ACE inhibitory jsou účinná antihypertenzívní činidla v rozličných živočišných modelech a jsou klinicky použitelné k léčení hypertenze u lidí.
ACE inhibitory se používají také k léčení srdečních onemocnění, jako jsou hypertenze a selhávání srdce. Je známo, že alespoň některé ACE inhibitory mohou zlepšovat (tj. snižovat) morbiditu a mortalitu v populaci pacientů se srdečními onemocněními, tj. pacientů s nízkou ejekění frakcí (EF) nebo srdečním selháváním (HF), avšak jejich úloha u širší populace vysoce rizikových pacientů bez ventrikulární dysfunkce nebo srdečního selhávání je neznámá.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká použití ramiprilu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro přípra45 vu léčiva k prevenci nebo redukci kardiovaskulární příhody u vysoce rizikových pacientů, kteří nevykazují žádné známky dysfunkce levé komory nebo srdečního selhání, kde je kardiovaskulární příhodou mrtvice, kardiovaskulární úmrtí nebo infarkt myokardu.
Předkládaný vynález se dále týká použití ramiprilu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiva k prevenci nebo redukci kardiovaskulární příhody u vysoce rizikových pacientů, kteří nevykazují žádné známky dysfunkce levé komory nebo srdečního selhání, kde je kardiovaskulární příhodou mrtvice, kardiovaskulární úmrtí nebo infarkt myokardu, při němž jsou pacienti vystaveni riziku kardiovaskulární příhody kvůli manifestnímu koronárnímu srdečnímu onemocnění, anamnéze transientních ischemických ataků nebo mrtvice, nebo anamnéze periferního vas55 kulámího onemocnění.
Dalším provedením předkládaného vynálezu je výše uvedené použití, při němž jsou pacienti diabetičtí.
Ještě dalším provedením předkládaného vynálezu je výše uvedené použití, při němž se ramipril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl použije v kombinaci s jiným antihypertenzívem, činidlem snižujícím cholesterol, diuretikem nebo aspirinem.
Jiným provedením vynálezu je výše uvedené použití, při němž je jiným antihypertenzívem blo10 kátor kalciového kanálu nebo beta-blokátor.
Předmětem vynálezu je také výše uvedené použití, při němž se ramipril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl použije v kombinaci s činidlem snižujícím cholesterol.
Předkládaný vynález se rovněž týká výše uvedeného použití, při němž je činidlem snižujícím cholesterol slatin, výhodně lovastatin, pravastatin, simvastatin nebo fluvastatin.
Podrobný popis vynálezu
Překvapivě se zjistilo, že kardiovaskulárním příhodám, jako jsou mrtvice, městnavé srdeční selhávání, kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu, zhoršování angíny, zástava srdeční, nebo revaskularizační postupy, jako jsou transplantační chirurgie koronárního arteriálního bypassu (CABG), PTC A, periferní angioplastická chirurgie, amputace, karotidální endarterektomie, lze předcházet u široké populace vysoce rizikových pacientů, bez prokázané levé ventrikulámí dysfunkce nebo srdečního selhávání, použitím inhibitoru renin-angiotensinového systému ramiprilu.
Dále, a velmi překvapivě, byla pozorována prevence těchto kardiovaskulárních příhod u velmi širokého rozmezí vysoce rizikových pacientů, užívajících navíc jinou účinnou terapii, například antihypertenzívy, diuretiky, činidly snižujícími cholesterol nebo aspirinem.
Proto předkládaný vynález popisuje nový způsob prevence kardiovaskulárních příhod u vysoce rizikových pacientů, kteří nevykazují žádné známky dysfunkce levé komory nebo srdečního selhání, kde je kardiovaskulární příhodou mrtvice, kardiovaskulární úmrtí nebo infarkt myokardu, zahrnující podávání účinného množství inhibitoru renin-angiotensinového systému ramiprilu, nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu, případně společně s jiným antihypertenzívem, činidlem snižujícím cholesterol, diuertikem nebo apirinem, pacientovi, který takovou léčbu vyžaduje.
Vysoce rizikoví pacienti jsou například ti pacienti, kteří jsou v riziku kardiovaskulární příhody kvůli manifestaci koronárního srdečního onemocnění, anamnéze transitomích ischemických atak nebo mrtvice, nebo anamnéze periferního vaskulámího onemocnění. Jiná skupina vysoce rizikových pacientů zahrnuje pacienty s diabetem.
Termín „diabetes“, jak se zde používá, zahrnuje jak diabetes typu 1, který je také známý jako insulin-dependentní diabetes mellitus (IDDM), tak diabetes typu II, též známý jako non-insulin— dependentní diabetes mellitus (NIDDM).
Termín „inhibitor renin-angiotensinového systému (RAS) nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát“, jak je zde použit, znamená libovolnou sloučeninu, která sama o sobě nebo při podávání blokuje negativní účinky angiotensinu 11 na cévy, a to buď pomocí snížení syntézy angiotensinu II nebo blokováním jeho účinků na receptoru.
V.Z_, JUUUO t DU
Mezi inhibitory RAS patří inhibitory angiotensin konvertuj íc ího enzymu (ACE), antagonisté angiotensinu II a reninové inhibitory, a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty, což zahrnuje profarmaka a metabolity.
Termín „inhibitor angiotensin konvertuj íc ího enzymu“ („ACE inhibitor“) označuje činidlo či sloučeninu, nebo kombinaci dvou nebo více činidel či sloučenin, které mají schopnost blokovat, částečné nebo zcela, rychlou enzymatickou konversi fyziologicky neúčinné dekapeptidové formy angiotensinu (angiotensin I) na vasokonstrikční oktapeptidovou formu angiotensinu (angiotensin II). Termín „ACE inhibitor“ též zahrnuje tzv. NEP/ACE inhibitory ( označované také jako selekio ti vně nebo duálně účinné inhibitory neutrální endopeptidázy), které mají inhibiční účinnost na neutrální endopeptidázu (NEP) a inhibiční účinnost na angiotensin konvertuj ící enzym (ACE).
Příkladem ACE inhibitoru je právě ramipril, který je používán v rámci předkládaného vynálezu.
Ramipril (známý z EP 79022) je komerčně dostupný, je prodáván firmou Aventis, např. pod ochrannou známkou Delix® nebo Altace®.
Je myšleno, že farmaceuticky přijatelné soli ramiprilu zahrnují fyziologicky tolerovatelné soli ramiprilu, přičemž fyziologicky tolerovatelnými solemi jsou míněny jak jejich organické, tak i anorganické soli, jako jsou popsány v Remingtons Pharmaceuticals Sciences (17. vydání, str. 1418, 1985). Kvůli fyzické a chemické stabilitě a rozpustnosti, jsou pro kyselinové skupiny výhodné, mezi jinými, sodné, draselné, vápenaté a amonné soli; pro skupiny bazické jsou výhodné, mezi jinými, soli kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny fosforečné nebo karboxylových kyselin nebo sulfonových kyselin, jako například kyseliny octové, kyseliny citrónové, kyseliny benzoové, kyseliny maleinové, kyseliny fumarové, kyseliny tartarové a kyseliny ptoluensulfonové.
Ramipril nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli lze použít u zvířat, výhodně u savců, a zejména u lidí, jako léčivo tak, jak jsou, ve směsi s jiným léčivem, nebo ve formě farmaceutických pří30 pravků.
Farmaceutické přípravky, které obsahují jako účinnou látku ramipril a/nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, kromě obvyklých farmaceuticky neškodných pomocných a přídavných látek, obvykle obsahují 0,1 až 99 % hmotn., výhodně 0,5 až 95 % hmotn., ramiprilu a/nebo jeho farma35 ceuticky přijatelné soli. Tyto farmaceutické přípravky lze připravit způsoby o sobě známými. K tomuto účelu se ramipril a/nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl vnese, společně s jednou nebo více pevných či kapalných farmaceutických pomocných a/nebo přídavných látek, a pokud je to žádoucí, v kombinaci s jinou farmaceuticky účinnou sloučeninou, do vhodné formy k podávání nebo dávkovači formy, které lze poté použít jako léčiva v lidském lékařství nebo veterinárním lékařství.
Léčiva, která obsahují ramipril a/nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, lze podávat orálně, parenterálně, intravenózně, rektálně nebo pomocí inhalace, přičemž výhodné podávání je závislé na konkrétních příznacích onemocnění. Ramipril a/nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl lze podle předkládaného vynálezu použít tak, jak je, nebo společně s farmaceutickými pomocnými látkami, jmenovitě jak ve veterinárním, tak i v lidském lékařství.
Odborník v oboru je na základě svých odborných znalostí obeznámen s pomocnými látkami, které jsou pro požadovaný farmaceutický přípravek vhodné. Kromě rozpouštědel, činidel tvoří50 cích gel, čípkových bází, tabletových pomocných látek a dalších účinných sloučenin pomocných látek, lze použít například antioxidanty, disperguj ící činidla, emulgátory, odpěňovadla, činidla upravující vůni, konzervační činidla, sol ubil izační činidla nebo barviva.
V případě orálně podávači formy je účinná sloučenina smíchána s přídavnými látkami, kteréjsou k tomuto účelu vhodné, jako jsou pomocné látky, stabilizátory nebo inertní ředidla, a vloží se
-3CZ 300687 B6 pomocí obvyklých způsobů do vhodných podávačích forem, jako jsou tablety, potahované tablety, tvrdé kapsle, vodné, alkoholové nebo olejové roztoky. Inertními pomocnými látkami, které lze použít, jsou například arabská guma, magnézie, uhličitan horečnatý, fosforečnan draselný, laktóza, glukóza nebo škrob, zejména kukuřičný škrob. Přípravky mohou být v podobě jak suchých, tak i vlhkých granulí. Použitelnými olejovými pomocnými látkami nebo rozpouštědly jsou například rostlinné nebo živočišné oleje, jako jsou slunečnicový olej nebo rybí tuk.
K podávání subkutánnímu nebo intravenózní mu jsou účinné sloučeniny vneseny do roztoku, suspenze, nebo emulze, a pokud je to žádoucí, společně s látkami k tomuto účelu obvyklými, io jako jsou solubilizační činidla, emulgátory nebo jiné pomocné látky. Vhodnými rozpouštědly jsou například voda, fyziologický roztok chloridu sodného, nebo alkoholy, např. ethanol, propanol, glycerol, a dále též cukerné roztoky, jako jsou roztoky glukózy nebo mannitolu, nebo alternativně směs různých zmíněných rozpouštědel.
Farmaceutickými přípravky, které jsou vhodné k podávání ve formě aerosolů nebo sprejů, jsou například roztoky, suspenze nebo emulze účinné sloučeniny ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, jako jsou zejména ethanol a voda, nebo směsi těchto rozpouštědel,
Pokud je to žádoucí, může přípravek obsahovat také další farmaceutické pomocné látky, jako jsou surfaktanty, emulgátory a stabilizátory, a také hnací plyn. Takové přípravky obvykle obsahují účinnou látku v koncentracích, které se pohybují přibližně v rozmezí od 0,1 do 10, zejména přibližně od 0,3 do 3,0 % hmotn.
Dávka účinné sloučeniny k podávání a frekvence podávání bude záviset na účinnosti a době trvá25 ní účinku použité sloučeniny, a dále také na povaze indikace a na pohlaví, věku, hmotnosti a individuálních reakčních vlastnostech léčeného savce.
V průměru činí denní dávka u pacienta s hmotností přibližně 75 kg alespoň 0,001 mg/kg, výhodně 0,01 mg/kg, až přibližně 20 mg/kg, výhodně 1 mg/kg, vztaženo na tělesnou hmotnost.
Ramipril a/nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl lze použít k dosažení výhodného léčebného účinku také společně s dalšími farmaceuticky účinnými sloučeninami k prevenci výše zmíněných syndromů.
Předkládaný vynález se dále týká výše uvedeného použití ramiprilu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli v kombinaci s dalším antihypertenzívem, činidlem snižujícím cholesterol, diuretikem nebo aspirinem, k prevenci kardiovaskulárních příhod.
Předkládaný vynález se dále velmi obecně týká výše uvedeného použití ramiprilu a/nebo jeho farmaceuticky přijatelné solí v kombinaci s činidlem snižujícím cholesterol.
Kromě podávání v podobě pevné kombinace se předkládaný vynález týká také společného, odděleného nebo postupného podávání ramiprilu a/nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli s dalším antihypertenzívem, činidlem snižujícím cholesterol, diuretikem nebo aspirinem.
Předkládaný vynález se dále týká farmaceutických prostředků, obsahujících ramipril a/nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a činidlo snižující cholesterol (kombinovaný produkt).
Farmaceutické prostředky kombinovaného produktu lze připravit například buď pomocí inten50 zivního smíchání jednotlivých složek v podobě prášku, nebo rozpouštěním jednotlivých komponent ve vhodném rozpouštědle, jako je například nižší alkohol, a poté odstraněním rozpouštědla.
Hmotnostní poměr ramiprilu a/nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli ku činidlu snižujícímu cholesterol se v těchto nových kombinacích a prostředcích pohybuje v rozmezí od 1:0,01 do
1:100, výhodně od 1:0,1 do 1:10.
-á CL JUWHV BO
Tyto kombinace a prostředky mohou celkem obsahovat 0,5 až 99,5 % hmotn., zejména 4 až 99 % hmotn., těchto účinných sloučenin.
Pokud se používají podle předkládaného vynálezu u savců, výhodně u lidí, pohybují se dávky rozličných účinných složek například v rozmezí od 0,001 do 100 mg/kg/den.
Typicky se individuální denní dávky pro tyto kombinace mohou pohybovat přibližně od jedné pětiny minimálních doporučovaných klinických dávek až po maximální doporučované úrovně i o pro jednotky, pokud jsou podávány jednotlivě.
Při kombinovaném podávání může být účinek jedné složky kombinace zesilován příslušnou druhou složkou, tj. účinek a/nebo doba trvání účinku nové kombinace nebo prostředkuje silnější nebo déle trvající než účinek a/nebo doba trvání účinku odpovídajících jednotlivých složek (synergický účinek). Toto vede při kombinované léčbě ke snížení dávky příslušných složek kombinace, v porovnání s individuálním podáváním. Proto jsou tyto nové kombinace a prostředky výhodné tím, že lze značně snížit množství podávané účinné sloučeniny, a lze odstranit nebo velmi snížit nežádoucí vedlejší účinky.
Termín „kombinovaná léčba“, použitý k definování použití ramiprilu nebo/a jeho farmaceuticky přijatelné soli společně s dalším antihypertenzívem, činidlem snižujícím cholesterol, diuretikem nebo aspirinem, má zahrnovat podávání každé látky postupně v režimu, který poskytne prospěšné účinky kombinace léčiv, a má stejně tak zahrnovat společné podávání těchto činidel v podstatě souběžně, jako například pomocí orálního požití jednotlivé kapsle s pevným poměrem těchto účinných látek nebo požitím více samostatných kapslí pro každou z látek.
Termín „kombinovaná léčba“ také zahrnuje současné nebo postupné podávání intravenózní, intramuskulámí nebo jinou parenterální cestou do těla, což zahrnuje též přímou absorpci skrz slizniční tkáně, jako při cestě dutinami. Postupné podávání také zahrnuje kombinaci léčiv, při níž lze jednotlivé prvky podávat v různých časech a/nebo různými cestami, avšak tyto prvky působí k dosažení prospěšného účinku společně.
Termín „účinné množství“ je určen k vymezení množství každého z činidel, k použití v rámci kombinované léčby, pomocí kterého lze dosáhnout cíle v podobě prevence srdeční příhody, aniž by došlo k nepříznivým vedlejším účinkům, které jsou spojeny s každým z činidel.
Příklady tříd jiných antihypertenzív k použití v kombinovaném produktu, nebo použitelných v kombinované léčbě, jsou například blokátory kalciového kanálu (nebo kalcioví antagonisté) a beta-blokátory.
Mezi použitelné beta-blokátory patří timolol, atenolol, metoprolol, propanolol, nadolol a pindololpropanolol.
Mezi použitelné blokátory kalciového kanálu patří diltiazem, felodipin, nifedipin, amiodipin, nimodipin, isradipin, nitrendipin a verapamil.
Mezi použitelná diuretika patří methyciothiazid, hydro-chlorthiazid, torsemid, metolazon, furosemid, chlortalidon, N-(5-sulfamoyl-l,3,4~thiadiazol-2-yl)acetamid, triamteren, chlorthiazid, indapamid, bumetanid, amilorid, spironolacton, bendroflumethiazid, benzthiazid, cyklothiazid, so quinethazon, hydroflumethiazid, polythiazid, trichlormethiazid, a kyselina ethakrynová. Příkladem použitelného činidel snižujících cholesterol jsou statiny.
Konverze 3-hydroxy-O-methylglutaryl-koenzymu A (HMGCoA) na mevalonát je časným a míru určujícím stupněm v metabolické cestě biosyntézy cholesterolu. Tento stupeň je katalyzo-5CZ 300687 B6 ván enzymem HMGCoA reduktázou. Staliny inhibují HMGCoA reduktázu v jejím katalyzačním účinku na tuto konverzi. A proto jsou statiny kolektivně velmi účinná činidla snižující cholesterol.
Mezi statiny patří takové sloučeniny jako simvastatin, zveřejněný v US 4 444 784, pravastatin, zveřejněný v US 4 346 227, cerivastatin, zveřejněný v US 5 502 199, mevastatin, zveřejněný v US 3 983 140, velostatin, zveřejněný v US 4 448 784 a US 4 450 171, fluvastatin, zveřejněný v US 4 739 073, compactin, zveřejněný v US 4 804 770, lovastatin, zveřejněný v US 4 231 938, dalvastatin, zveřejněný v EP-A 738 510, fluindostatin, zveřejněný v EP-A 363 934, atorvastatin, io zveřejněný v US 4 681893, atorvastatin-kalcium, zveřejněny v US 5 273 995, a dihydrocompactin, zveřejněný v US 4 450 171, přičemž všechny uvedené dokumenty jsou zde tímto zahrnuty zmínkou.
Mezi výhodné statiny patří lovastatin, pravastatin, simvastatin a fluvastatin.
Aspirin nevratně inaktivuje destičkovou cyklooxygenázu pomocí acetylace tohoto enzymu v účinném místě. Kromě snížení mortality, snižuje aspirin také počet mrtvic a infarktů myokardu. Přesný mechanismus tohoto prospěšného účinku aspirinu není znám.
Následující příklady provedení vynálezu slouží k ilustraci rozličných aspektů provedení předkládaného vynálezu, avšak nejsou v žádném případě určeny k jakémukoliv omezení rozsahu předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Byla provedena rozsáhlá klinická studie (studie HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation)) k prokázání účinku ACE inhibitoru ramiprilu, oproti placebu, na snížení kardiovaskulárních příhod. Náhodně bylo vybráno 9297 vysoce rizikových pacientů (ve věku alespoň 55 let, s prokáza30 ným cévním onemocněním nebo diabetem plus jedním (dalším rizikovým faktorem), bez prokázané nízké ejekční frakce (EF) nebo srdečního selhávání (HF), kteří užívali ramipril (2,5 mg až lOmg/den) nebo vhodné placebo v průměru 5 let. Primárním výsledkem byl první výskyt kardiovaskulárního (CV) úmrtí, infarktu myokardu nebo mrtvice.
Studie byla ukončena po 4,5 letech nezávislým Data and Safety Monitoring Board, kvůli přesvědčivému prokázání prospěšných účinků.
646 (13,9 %) pacientů užívajících ramipril a 816 (17,5 %) pacientů užívajících placebo pocítilo primární výsledek (relativní riziko, RR činící 0,78, 95% interval spolehlivosti činící 0,70 až 0,86;
p=0,000002). Byla pozorována jasná a značná snížení odděleně u kardiovaskulárních úmrtí (6,0 % proti 8,0 %, RR činící 0,75, p-’-0,0002), infarktu myokardu (9,8 % proti 12,0 %, RR činící 0,68, p=0,0002). Sekundární výsledky, jako jsou celková mortalita (10,3 % proti 12,2 %, RR činící 0,00035), revaskularízační postupy (16,0% proti 18,4 %, RR činící 0,85, p=0,0013), zástavy srdeční (0,8 % proti 1,2 %, RR činící 0,63, p=0,03), srdeční selhávání (7,4 % proti 9,4 %, RR činící 0,78, p-0.0005), a komplikací diabetů (6,4 % proti 7,7 %, RR činící 0,85, p=0,017) byly také značně sníženy. Další výsledky, zahrnující zhoršování nové angíny, nebo nové srdeční selhávání (bez ohledu na hospitalizaci).
Ramipril značně snižuje mortalitu, výskyt infarktu myokardu, mrtvice, revaskularizačních postu50 pů, a srdečního selhávání a předchází komplikacím diabetů, u širokého rozsahu vysoce rizikových pacientů bez nízké ejekční frakce nebo srdečního selhávání.
Protokoly a výsledky jsou popsány v níže uvedených příkladech.
. A V-ZL JVVVOÍ DU
Příklad 1
Způsob provedení studie
V dvojitém slepém, 2x2 faktoriálním, náhodném pokusu byly HOPE hodnoceny ramipril a vitamin E u 9541 pacientů. V podružné studii čítající 244 pacientů byla testována nízká dávka (2,5 mg/den) oproti plné dávce (10 mg/den) ramiprilu. Primární výstupy u těchto 244 pacientů jsou uvedeny v doplňku k tabulce 3. Proto jsou hlavní výsledky uvedeny pro 9297 náhodně vybraných pacientů, kterým bylo podáváno 10 mg ramiprilu nebo odpovídající placebo. Účinky io vitaminu E jsou uvedeny samostatně. Způsob provedení HOPE byl publikován (Can J. Cardiology 1996; 12(2); 127-137), a stručný přehled je uveden níže.
Zařazování/vyrazování pacientů is Vhodní byli muži a ženy, pokud byli ve věku 55 let a starší, s předcházejícím onemocněním koronárních artérií, mrtvicí, periferním cévním onemocněním nebo diabetem plus alespoň jedním dalším rizikovým faktorem (současná nebo dřívější hypertenze, zvýšený celkový cholesterol, nízký HDL cholesterol, stávající kouření cigaret, prokázaná mikro-albuminurie nebo dřívější cévní onemocnění). Pacienti se srdečním selháváním s nízkou ejekční frakcí, pacienti užívající
ACE inhibitory nebo vitamin E, s nekontrolovanou hypertenzí nebo projevy nefropathie, nebo nedávným infarktem myokardu (< 4 týdny) byli vyřazeni. V tomto rozsahu prosté studie bylo nepraktické měřit funkci levé komory srdeční u všech pacientů (z nichž žádný netrpí srdečním selháváním nebo není pokládán za vyžadujícího ACE inhibitory). Místo toho byly zhotoveny echokardiogramy u všech pacientů (n - 496) ze 3 center, kteří byli zahrnuti do podružné studie.
U 2,6 % byla zjištěna ejekční frakce nižší než 0,40. Kromě toho bylo z kontroly diagramů zjištěno, že u 5285 pacientů byl proveden předběžný náhodný výběr a hodnocení ventrikulámí funkce. Bylo zjištěno pouze 409 (7,7 %) pacientů s nízkou ejekční frakcí a žádný z nich netrpěl srdečním selháváním před náhodným výběrem. Byla provedena samostatná analýza pacientů se zjištěnou normální ejekční frakcí (n = 4876). Po obdržení písemně sděleného souhlasu bylo u všech vhod30 ných pacientů započato s cyklem, v jehož průběhu užívali 2,5 mg ramiprilu jednou denně po dobu 7 až 10 dní, následováno placebem po dobu 10 až 14 dní. Pacienti, kteří nebyli svolní (požili <80 % pilulek), pacienti, u nichž se projevili vedlejší účinky, u nichž byty zjištěny abnormální hladiny kreatininu nebo draslíku, nebo ti, kteří odvolali souhlas, byli vyřazeni. 9541 bylo zařazeno; 9297 bylo náhodně vybráno k užívání ramiprilu v dávce 10 mg/den nebo vhodného placeba, 244 bylo náhodně vybráno k užívání nízké dávky (2,5 mg/den) ramiprilu.
Po náhodném výběru byli pacienti vystaveni užívání ramiprilu v dávce 2,5 mg jednou denně po dobu jednoho týdne, poté 5 mg jednou denně po dobu dalších 3 týdnů, a následně 10 mg jednou denně, nebo vhodného placeba. Kromě toho byli pacienti náhodně vybráni k užívání vitaminu E v dávce 400 mezinárodních jednotek za den nebo vhodného placeba. Následné návštěvy proběhly za 1 měsíc, 6 měsíců a poté po šesti-městčních intervalech. Při každé návštěvě byly shromažďovány údaje o projevech, spolehlivosti, a vedlejších účincích vedoucích ke změně testované medikace. Všechny primární a sekundární projevy byly zdokumentovány do dalších formulářů, a byly centrálně zpracovány pomocí standardizovaných definic.
Organizace studie;
Pacienti byli odvedeni během osmnáctiměsíčního období (prosinec 1993 až červen 1995) z center v Kanadě (129), USA (27), 14 západoevropských zemí (76), Argentiny a Brazílie (30), a Mexika (5). Hodnotící komisí každé z institucí byl schválen protokol. Studie byla organizována a koordinována institucí Canadian Cardiovascular Collaboration Project Office při Preventivě Cardíology and Therapeutics Research Program, Hamilton Health Sciences Corporation Research Centre, Mc Master University, Hamilton, Canada. Další pomocné instituce sídlily v Londýně, Velká Británie; Sao Paulo, Brazílie; a Rosario, Argentina. Odpovědnost za celou studii převzala řídící komise (Steeríng Committee).
-7CZ 300687 Bó
Statistické analýzy:
Původně bylo navrženo, že bude studie sledovat účastníky v průměru po dobu 3,5 roku. Avšak před koncem tohoto období řídicí komise shledala (aniž by znala jakékoliv výsledky), že by mohlo dojít ke zpoždění, pokud se týká projevení plných účinků léčby, a doporučila prodloužení sledování až na 5 let. Za předpokladu, že četnost jevu, stanovená na základě snahy ošetřujícího lékaře určitým způsobem léčit, činí 4 % za rok po dobu 5 let, u 9000 pacientů, měla by schopnost zjistit 13,5% snížení relativního rizika činit 90 %, při použití dvoustranného alfa-testu (0,05), io Křivky přežití byly zhotoveny pomocí Kaplan-Meierovy metody, a srovnání provedena použitím log-rank testu. Kvůli faktoriálnímu provedení byly všechny analýzy rozvrstveny podle náhodného výběru na pacienty užívající vitamín E a kontrolu. Podružné analýzy byly provedeny použitím interakčního testu v Coxově regresním modelu. Tento model byl použit také k odhadům léčebného účinku, upraveným podle jakékoliv nerovnováhy v klíčových prognostických faktorech. Výs15 ledky upravených í neupravených analýz byly prakticky stejné, a proto jsou uvedeny pouze neupravené odhady.
Průběžné analýzy, sledování dat a dřívější ukončení:
Vývoj všech aspektů studie byl sledován nezávislou institucí Data and Safety Monitoring Board (DSMB). Byly plánovány čtyři formální průběžné analýzy. Požadovaná hranice statistického sledování pro příznivé účinky činila překročení čtyř standardních odchylek, pro první polovinu studie, a tří standardních odchylek v druhé polovině. Pro nepříznivé účinky činily odpovídající hranice tři respektive dvě standardní odchylky. Rozhodnutí, zda ukončit nebo pokračovat ve stu25 dii, bylo závislé na počtu dalších faktorů, zahrnujících konzistenci výsledků napřič klíčovými skupinami. 22. března 1999 bylo nezávislou institucí DSMB doporučeno ukončit studii kvůli zřetelným a trvalým projevům příznivého účinku ramiprilu, který stále a zřetelně přesahoval hranici sledování ve dvou po sobě jdoucích sledováních (20% snížení relativního rizika v primárních výstupech, s 95% intervalem spolehlivosti činícím 12 az28 %, Z činící -4,5; p=0,00001). Výs30 ledky studie byly badatelům zveřejněny na dvou schůzkách konaných 17. dubna a 24. dubna. Ukončení pro všechny jevy pro hlavní analýzu bylo stanoveno na 15, dubna 1999. S rozborem sledování bylo započato 19. dubna a bylo plánováno, že bude kompletní 30 června 1999.
Příklad 2
Charakteristiky pacientů:
Tabulka 1 ukazuje základní charakteristiky pacientů na počátku studie. Významné je, že do stu40 die bylo zařazeno 2480 žen (26,7 %), 5128 jednotlivců starších než 65 let (55,2 %), 8160 jednotlivců s cévním onemocněním (87,8 %) ,4355 pacientů s anamnézou hypertenze (46,8 %) a 3578 jednotlivců s diabetem (38,5 %). Toto činí ze studie provedené HOPE nejrozsáhlejší studii působení ACE inhibitorů u žen, lidí v pokročilém věku, mezi diabetiky, a studii s významným počtem vysoce rizikových hypertoniků.
Tabulka 1
Základní charakteristiky pacientů na počátku studie HOPE
LL JUUOB/ BO
Ramipril n (%) | Placebo N (4) | |
Počet náhodně vybraných | N=4645 | N=4652 |
Průměrný věk | 66 (Ί) | 66 (7) |
Počet žen | 27,5 % | 25,8 % |
Anamnéza onemocnění koronárních tepen | 3691 {79,5J | 3784 (81,3) |
Infarkt myokardu | 2410 (51,9) | 2482 (53,4) |
£ 1 rok | 452 (9,7) | 445 (9,6) |
> 1 rok | 1985 (42,7) | 2070 (44,5) |
Stabilní angína pectoris | 2538 (54,6) | 2609 (56,1) |
Nestabilní angína pectoris | 1179 (25, 4) | 1188 (25,5) |
CABG chirurgie | 1192 (25,7) | 1207 (25,9) |
PTCA | 853 (18,4) | 806 (17,3) |
Mrtvice nebo transitorní ischemické ataky | 500 (10,8) | 513 (11,0) |
Perifení cévní onemocnění | 1963 (42,3) | 2083 (44,8) |
Hypetenze | 2212 (47,6) | 2143 (46,1) |
Diabetes | 1808 (38,9) | 1770 (38,0) |
Prokázaný zvýšený celkový cholesterol | 3036 (65,4) | 3089 (66,4) |
Prokázaný nízký LDL | 842 (18,1) | 882 (19,0) |
Stávající kouření cigaret | 645 (13,9) | 674 (14,5) |
Léky na počátku: | ||
Beta-blokátory | 1820 (39,2) | 1853 (39,8) |
Aspirin/jíné protidestičkové léky | 3497 (75,3) | 3577 (76, 9) |
Činidla snižující lipidy | 1318 (28,4) | 1340 (28,8) |
Diuretika | 713 (15,3) | 706 (15,2) |
Blokátory kalciového kanálu | 2152 (46,3) | 2228 (47,9) |
Hypertrofie levé srdeční komory (ECG) | 378 (8,1) | 405 (8,7) |
Počet jedinců s hyperalbuminurií | 955 (20,6) | 1008 (21,7) |
Krevní tlak | 139/79 | 139/79 |
Tep | 69. | 69 |
BMI | 28 | 28 |
CABG transplantační chirurgie koronárního arteriálního bypassu 5 PTC A perkutánní trans luminální koronární angioplastika
LDL lipoprotein s nízkou denzitou
BMI Body Mass Index (index tělesné hmotnosti)
Periferní cévní onemocnění zahrnují klaudikace, anamnézu periferního arteriálního onemocnění nebo poměr zpětného tlaku na kotníku a na paži činící <0,90.
-9CZ 300687 B6
Příklad 3
Spolehlivost
Mezi jedinci skupiny užívající ramipril činil podíl užívající testovaný nebo libovolný ACE inhibitor 87,4 % po prvním roce, 85,2 % po dvou letech, 82,2 % po třech letech, 75,5 % po čtyřech letech a 78,3 % při poslední návštěvě, 82,9 % užívalo 10 mg ramiprilu po prvním roce, 74,8 % po dvou letech, 71,0 % po třech letech, 62, 8 % po čtyřech letech a 64,6 % pri poslední návštěvě, ío Mezi jedinci užívajícími placebo činil podíl libovolného ACE inhibitoru 3,4 %, 6,0 %, 8,1 %,
10,7 % respektive 12,7 %. Na konci studie užívalo 1,6 % pacientů, jimž byl podáván, ramipril, a
1,9 pacientů, jimž bylo podáváno placebo, antagonistu reeeptorů pro angiotensin 2. Nejběžnější důvody pro přerušení slepého podávání jsou uvedeny v tabulce 2. U více pacientů ve skupině užívající ramipril bylo podávání ukončeno kvůli kašli (7,2 % oproti 1,7 %) nebo hypertenzi (1,8 % oproti 1,4 %). Oproti tomu bylo slepé podávání u více pacientů ze skupiny užívající placebo ukončeno kvůli nekontrolované hypertenzi (0,3 % oproti 0,6 %), nebo pro klinickou příhodu (1,9 % oproti 2,4 %). Podíl pacientů, kteří užívali jiný než testovaný ACE inhibitor kvůli srdečnímu selhávání činil 3,3 % ve skupině užívající ramipril, a 4,5 % ve skupině užívající placebo, kvůli proteinurii 1,4 % respektive 1,6 %, a kvůli kontrole hypertenze 4,4 % respektive 6,2 %. Použití libovolných antagonistu reeeptorů pro angiotensin 2 bylo v obou skupinách nízké (1,6 % resp. 1,9 %), avšak důvody jsou podobné jako u užívání ACE inhibitorů (srdeční selhávání 0,6 % oproti 0,8 %, hypertenze 1,1 % oproti 1,3 %).
Tabulka?
Ramipril | Placebo | |
Počet náhodně vybraných | 4645 | 4652 |
Počet ukončení v libovolnou dobu* | 1370(33,0) | 1247 (30,7) |
Počet trvalých přerušení* | 1207 (29,1) | 1087 (26,7) |
Důvody ukončení | ||
Kašel | 335 (7,2 %) | 81 (1,7 %) |
Hypotenze/závratě | 82 (1,8 %) | 65 (1,4 %) |
Angioedém | 16 (0,3 %) | 12 (0,3 %) |
Nekontrolovaná hypertenze | 16 (0,3 %) | 30 (0,6 %) |
Klinické příhody | 90 (1,9 %) | 113 (2,4 %) |
Jiný než testovaný ACE inhibitor | 124 (2,7 %) | 187 (4,0 %) |
Důvody pro použití libovolného ACE inhi | ^itoru | |
Srdeční selhávání | 231 (5,0 %) | 320 (6,9 %) |
Proteinurie | 63 (1,4 %) | 73 (1,6 %) |
Hypertenze | 205 (4,4 %) | 289 (6,2 %) |
* % živých . in JVVUO/ DO
Příklad 4
Krevní tlak
Zpětný tlak na počátku studie činil v obou skupinách 139/79. Během studie poklesl na 133/76 v aktivní skupině a na 137/78 v kontrolní skupině po jednom měsíci, 135/76 a 138/78 po dvou letech a 136/76 a 139/77 na konci studie.
io Příklad 5
Primární výstupy a celková mortalita (tabulka 3)
Ve skupině užívající ramipril bylo 646 pacientů (13,9 %), u nichž došlo ke kardiovaskulárnímu 15 (CV) úmrtí, infarktu myokardu (MI) nebo mrtvici, v porovnání k 816 pacientům ve skupině užívající placebo (relativní riziko (RR) 0,78, 95% interval spolehlivosti (Cí) 0,70-0,86; p^0,000002). Dále došlo ke značnému snížení, odděleně, u kardiovaskulární mortality (278 oproti 371, RR 0,75, 95% Cl 0,64-0,87; p=0,0002), u infarktu myokardu (453 oproti 559, RR
0,80, 95% Cl 0,71-0,91; p=0,0005) a mrtvice (255 oproti 225, RR 0,68, 95% Cl 0,56-4),84; 20 p=0,0001). Také celková mortalita byla značně snížena (476 oproti 567, RR 0,83, 95% Cl 0,740,94; p-O,OO35).
Tabulka 3
Primární výstupy studie HOPE ajejich složky
Ramipril | Placebo | RR (95% Cl) | Z | Log-rank P | |
Počet náhodně vybraných | 4645 | 4652 | |||
CV úmrtí, MI, mrtvice’ | 646 (13,9 %) | 816 (17,5 %) | 0,78 (0,70-0,86) | -4,75 | 0,000002 |
CV úmrtí | 278 (6,0 %) | 371 (8,0 %) | 0,75 (0,64-0,87) | -3,72 | 0,0002 |
MI | 453 (9,8 %) | 559 (12,0 %) | 0,8 (0,71-0,91) | -3,49 | 0,0005 |
Mrtvice | 155 (3,3 %) | 225 (4,8 %) | 0,68 (0,56-0,84) | -3,70 | 0,0002 |
Celková mortalita | 476 (10,3 %) | 567 (12,2 %) | 0,83 (0,74-0,94) | -2,92 | 0,0035 |
* Došlo k dalším 34/244 příhodám u nízké dávky ramiprilu, Zahrnutí těchto příhod vede k 13,9 30 % primárních příhod u skupiny užívající ramipril oproti 17,5 % ve skupině užívající placebo (RRR 0,78, 95% Cl 0,70-0,86). U pacientů mohlo dojít k více než jedné příhodě.
-11 CZ 300687 B6
Příklad 6
Sekundární a další výstupy (tabulka 4)
Došlo ke značnému snížení počtu pacientů, kteří podstoupili revaskularizačníé postupy (742 oproti 854, RR 0,85, 95% CI 0,77-0,94; p=0,00 13), a byl zjištěn sklon ke snížení počtu hospitalizací kvůli srdečnímu selhání (150 proti 176, RR 0,84, 95% CI 0,68-1,05; p=0,13). Avšak nebyl zjištěn žádný vliv na počet hospitalizací kvůli nestabilní angíně. Došlo též ke snížení počtu pacientů se srdeční zástavou (37 proti 58, RR 0,63, p=0,03), zhoršováním angíny (1104 proti 1220, io RR 0,88, p-0,003), novým srdečním selháváním (343 proti 435, RR 0,78, p=0,0005), nově diagnostikovaným diabetem (1-08 proti 157, RR 0,69, p=0,003), nebo pacientů s projevy diabetických komplikací (319 proti 378, RR 0,85, p-0,018).
Tabulka 4
Sekundární a další výstupy studie HOPE
Ramipril | Placebo | RR (95% CI) | Z | Log-rank P | |
Počet náhodně vybraných | 4645 | 4652 | |||
Sekundární výstupy | |||||
Revaskulariza- ce’ | 742 (16,0 %) | 854 (18,4 %) | 0,85 (0,77-0,94) | -3,22 | 0,0013 |
Hospitalizace pro nestabilní angínu* | 564 (12,1 %) | 573 (12,3 %) | 0,98 (0,87-1,10) | - | nestano- veno |
Diabetické komplikace** | 298 (6,4 %) | 357 %) | 0,83 (0,71-0,97) | -2,39 | 0,017 |
Hospitalizace pro srdeční selhávání* | 150 (3,2 %) | 176 (3,8 %) | 0,84 (0,68-1,05) | -1,53 | 0,13 |
Další výstupy | |||||
Srdeční selhávání celkem’* | 343 (7,4 %) | 435 (9,4 %) | 0,78 (0,67-0,90) | -3,51 | 0,0005 |
Zástavy srdeční | 37 (0,8 %) | 58 (1,2 %) | 0,63 (0,42-0,96) | -2,19 | 0,03 |
Zhoršování angíny** | 1104 (23,8 %) | 1220 (26,2 %) | 0,88 (0,81-0,96) | -2,98 | 0,0029 |
Nová diagnóza diabetů | 108 (3,8 %) | 157 (5,5 %) | 0,69 (0,54-0,88) | -3,01 | 0,0026 |
UA se změnami ECG | 179 (3,4 %) | 185 (4,0 %) | 0,96 ¢0,78-1,18) | - | nestano- veno |
Centrálně posuzované příhody ** zahrnuje případy bez ohledu na hospitalizaci
- i? LZ. JUUOO/ DO + diabetické komplikace zahrnují diabetickou nefropathii, renální dialýzu a laserovou léčbu diabetické retinopathie
LÍA nestabilní angína
Příklad 7
Podskupinové analýzy (tabulka 5)
Příznivý vliv na primární výstupy byl pozorován také mezi pacienty s diabetem a bez diabetů; ženami a muži, pacientů s projevy vaskulámích onemocnění a bez těchto projevů, pacientů mládlo ších a starších 65 let, pacientů s hypertenzí a bez hypertenze, a pacientů s mikroalbuminurií a bez ní, na počátku studie. Kromě toho byl pozorován zřetelný příznivý účinek mezi oběma skupinami pacientů zahrnutých do studie, s projevy koronárního arteriálního onemocnění nebo bez nich, s infarktem myokardu nebo bez něho, a mezi pacienty (n-4676) s prokázanou ejekční frakcí vyšší nebo rovnou 0,40 (317/2339 proti 427/2337, RR 0,73, 95% CI 0,63-0,84, p=0,00002).
Tabulka 5
Vliv ramiprilu v porovnání s placebem v různých podskupinách
Za povšimnutí stojí konsistence výsledků a to, že horní mez 95% CI byla ve většině případů 20 menší než 1.
Počet pacientů | Pódii placeba | Kombinovaný primární výstup RR (95% CI) | |
A) Předem stanovené podskupiny | |||
CVD+ | 8160 | 18,5 | 0,78 (0,71-0,87) |
CVD- | 1137 | 10,1 | 0,81 (0,56-1,20) |
Diabetes+ | 3578 | 19,6 | 0,76 (0,65-0,89) |
Diabetes- | 5719 | 16,3 | 0,79(0,69-0,91) |
B) Další podskupiny | |||
Věk <65 | 4169 | 14,0 | 0,82 (0,70-0,98) |
Věk 65+ | 5128 | 20,5 | 0,75 ¢0,66-0,85) |
Muži | 6817 | 18,5 | 0,79 (0,70-0,89) |
Ženy | 2480 | 14,7 | 0,76 (0,61-0,95) |
Hypertenze+ | 4355 | 19,0 | 0,75 (0,65-0,87) |
Hypertenze- | 4942 | 16,3 | 0, 81 (0,70-0, 93) |
CAD+ | 7475 | 18,4 | 0,80 (0,71-0,89) |
CAD- | 1822 | 13,9 | 0,71 (0,54-0,93) |
Předchozí MI+ | 4892 | 20,7 | 0,79 (0,69-0,90) |
Předchozí MI- | 4405 | 14,0 | 0,77 (0,65-0,91) |
Mozkové VD+ | 1013 | 25,5 | 0,73 (0,56-0,95) |
Mozkové VD- | 8284 | 16,6 | 0,79 (0,71-0,88) |
PVD+ | 4046 | 21,8 | 0,74 (0,64-0,86) |
PVD- | 5251 | 14,1 | 0,84 (0,72-0,98) |
MA+ | 1963 | 26,1 | 0,71 (0,59-0,86) |
MA- | 7334 | 15,2 | 0,82 (0,72-0,92) |
- 13CZ 300687 B6
CVD kardiovaskulární onemocnění CAD koronární arteriální onemocnění VD vaskulámí (cévní) onemocnění PVD periferní vaskulámí onemocnění
MA mikroalbuminurie
Příklad 8 io Časový průběh příznivých účinků
Snížení u primárních výstupů bylo zaznamenáno 1 rok po náhodném výběru (167 proti 197, RR 0,85, 95% CI 0,69-1,04), a statisticky významným se stalo po dvou letech (323 proti 396, RR 0,81, 95% CI 0,70-0,94). Za podmínky přežití až do předcházejícího roku, činilo relativní riziko v druhém roce 0,78, ve třetím roce 0,74, a 0,73 v roce čtvrtém.
Souhrn výsledků
Studie HOPE přesvědčivě vyzkoušela, že ramipril, tj. ACE inhibitor, má příznivé účinky u širo20 kého rozmezí pacientů bez projevů systolické dysfunkce levé srdeční komory nebo srdečního selhávání, u kterých je vysoké riziko budoucích kardiovaskulárních příhod. Byla pozorována zřetelná snížení v každém z následujících výstupů, tj. mortalitě, výskytu infarktu myokardu a mrtvice. Také počet koronárních revaskularizací, srdečních zástav a objevení srdečního selhávání byl zřetelně snížen. Ramipril také snižuje riziko diabetických komplikací; a objevení diabetů u nediabetiků.
Příznivé účinky ACE inhibitorů se nyní rozšířily
Tato data podstatně rozšířila populaci, která může těžit z účinků ACE inhibitorů, a jsou doplně30 ním předešlých studií u pacientů s nízkou ejekční frakcí nebo srdečním selháváním a akutním infarktem myokardu. Základní hypotézou u studie HOPE bylo to, že by inhibice ACE mohla předcházet onemocněním, která souvisejí s ischémií a aterosklerózou, kromě srdečního selhávání a levé ventrikulámí dysfunkce. K zabránění potenciálním nedorozuměním v interpretaci výsledků studie byl rozsah této studie po zralé úvaze omezen na pacienty bez srdečního selhávání a vyra35 zeni byli pacienti s prokázanou nízkou ejekční frakcí. Přesto studie zahrnovala velký počet jednotlivců s rizikem objevení některého z výstupů souvisejících s progresí aterosklerózy a trombotické vaskulámí okluze. Proto bylo zahrnuto široké rozmezí pacientů s libovolnými projevy onemocnění koronárních arterií (např. nestabilní angíny, stabilní angíny nebo s předešlou revaskularizací), s předešlým mozkovým cévním onemocněním nebo onemocněním periferních cév v ana40 mnéze. Jako výsledek je možné uvést schopnost předvést hodnotu ACE inhibitoru u širokého spektra pacientů s paletou klinických projevů aterosklerózy, která zvyšuje riziko kardiovaskulárního úmrtí, infarktu myokardu nebo mrtvice. Tento postup není ani primární ani sekundární prevencí, avšak je spíše strategií prevence vysokého rizika, která zahrnuje jednotlivce s vysokou pravděpodobností budoucí příhody, spíše než by zahrnovala pouze pacienty s přítomností speci45 fického rizikového faktoru nebo výskyt specifické kardiovaskulární příhody. Současné výsledky potvrzují úspěšnost tohoto postupu v identifikaci vysoce rizikové populace se značnou mírou kardiovaskulárních výstupů, která bude pravděpodobně těžit z léčby, která předchází progresi aterosklerózy nebo jejích komplikací. Tato zjištění spolu se zjištěními z předešlých studií jsou velkého klinického významu a naznačují, že by údaj o nízké ejekční frakci nebo srdečním selhá50 váni neměl být kritériem dlouhodobého použití ACE inhibitoru u pacientů s vysokým rizikem kardiovaskulárních příhod, díky dalším klinickým kritériím.
Na počátku studie bylo 3578 pacientů s diabetem, z nichž u 1100 nebyly zjištěny klinické příznaky kardiovaskulárního onemocnění, ajejich riziko kardiovaskulárních výstupů bylo nižší přibliž55 ně o polovinu. Přesto bylo pozorované riziko v rámci studie v souladu s celkovými příznivými
- id.
CZ JUUOO/ bO účinky, a mezi těmito diabetiky byl kombinovaný výstup kardiovaskulárního úmrtí, infarktu myokardu, mrtvice, srdečního selhávání, revaskularizace a diabetických komplikací značně snížen.
Příznivé účinky ACE inhibitorů podobné jiným preventivním strategiím
Hodnota příznivého účinku ACE inhibitorů je alespoň tak velká, jako hodnota pozorovaná u jiných prokázaných sekundárních prevencí, jako u beta-blokátorů {Yusuf S. a kol., Prog Cardiovasc Dis 1985; 27(5): 335-371), aspirinu {BMJ1994; 308(6921): 81-106) a činidel snižuio jících lipidy (Law M Lipids and cardiovascular disease, kapitola 13 v: Yusuf S., Cairns JA,
Camm AJ, Fallen EL, Gersh BJ. (edit.), Evidence BAsed Cardiology, London: BMJ Books, 1998, str. 191-205) během čtyřleté doby léčby. Vzhledem k široké populaci v rámci studie HOPE a v rámci předchozích studií, týkajících se ACE inhibitorů, se velmi zřetelně ukazují příznivé účinky ACE inhibitorů, pokud se podávají jako doplněk k jiným účinným terapiím, a dále se ukazuje vysoká tolerovatelnost, tj. ukazuje se, že ACE inhibitory hrají důležitou roli v prevenci a léčbě kardiovaskulárních onemocnění. Snížení relativního rizika v prvním roce studie bylo přibližně 11%, vzrostlo na 22% (podmíněné RRR) v druhém roce, 26% ve třetím roce a 27% ve čtvrtém roce. Tyto údaje naznačují velmi rychlý nástup příznivých účinků s nárůstem odchylky v druhém roce, kteráje alespoň udržována a snad se v dalších letech zvyšuje. Toto naznačuje, že příznivé účinky ACE inhibitorů jsou pravděpodobně trvalé a snad se zvyšují během léčby po delší dobu. Souběžné podávání ACE inhibitorů a vyzkoušeného léčiva má další příznivé účinky
Příznivé účinky ramiprilu byly pozorovány u pacientů užívajících mnohá léčiva, jako jsou aspi25 rin, beta-blokátory a činidla snižující lipidy, což naznačilo, že inhibice ACE poskytuje další způsob prevence aterotrombotických komplikací. Pouze malou Část snížení kardiovaskulární mortality, výskytu infarktu myokardu a mrtvice lze považovat za výsledek poklesu zpětného tlaku, protože většina pacientů na počátku studie neměla vysoký krevní tlak (podle obvyklých definic) a rozdíl v poklesu zpětného tlaku byl velmi skromný (-3 mm rtuťového sloupce systolický/-2 mmHg diastolický). Pokles o 2 mm u diastolického zpětného tlaku by mohl vysvětlit přibližně polovinu snížení výskytu u mrtvice a přibližně jednu čtvrtinu snížení výskytu u infarktu myokardu (Collins R a kol, Lancet 1990; 335(8693): 827-868). Avšak nedávné studie, jako např. Hypertension Optimum Treatment (Hansson L. a kol., Lancet 1998; 351(9118): 1755-1762) naznačovaly, že pro vysoce rizikové pacienty, např. diabetiky, může být příznivé snížení zpětného tlaku až do „normálního“ rozmezí. Kromě toho nedávné reanalýzy studie Framingham Heart Study založené na dvacetiletých údajích o zpětném tlaku (Clarke R. a kol, Am J Epidemiology 1999; 150(4): v tisku) naznačují, že očekávaná míra příznivých účinků snížení zpětného tlaku může být podceněna. Přes tyto úvahy je možné, že doplňkové přímé mechanismy ACE inhibitorů na srdce nebo cévní soustavu jsou důležité. Tyto mechanismy zahrnují antagonické působení na přímé účinky angiotensinu II na vasokonstrikci, proliferaci cévní hladké svaloviny (Lonn EM a kol., Circulation 1994; 90(4): 2056-2069) a rupturu plaku (Schieffer B. a kol., Circulation, v tisku); zlepšení funkce cévního endotelu, snížení hypertrofie levé komory srdeční a zvýšení fibrinolýzy {Lonn EM a kol., Circulation 1994; 90(4): 2056-2069).
Také byl pozorován pokles počtu pacientů, u nichž se objevilo srdeční selhávání, nebo byli pro srdeční selhávání hospitalizováni, a to u pacientů bez projevů poškození systolické funkce levé komory srdeční. Tato data doplňují SOLVD preventivní studii u pacientů s nízkou ejekční frakcí, a studie SAVÉ (nízká ejekční frakce časně po infarktu myokardu), které ukazují, že ACE inhibitory předcházejí objevení srdečního selhání; a studie u pacientů s dokumentovanou nízkou ejekční frakcí a srdečním selháváním, které naznačují pokles počtu hospitalizací pro srdeční selhávání. Studie HOPE a tyto studie naznačují, že ACE inhibitory jsou pravděpodobně hodnotné pro pacienty s vysokým rizikem objevení srdečního selhávání, bez ohledu na stupeň systolické dysfunkce levé srdeční komory. Jednou z otázek, o kterých je nutno uvažovat, je míra, s níž mohou být výsledky ovlivněny zahrnutím jednotlivců s nediagnosti kovanou nízkou ejekční frakci. Tato míra je pravděpodobně velmi nízká, protože a) rozsáhlá pomocná studie ve třech
-15CZ 300687 B6 centrech, zahrnující 468 pacientů ukázala, že pouze u 2,6 % byla ejekční frakce nižší než 0,40, b) rozsáhlé zkoumání diagramů ukázal pouze <5 % pacientů s nízkou ejekční frakcí před náhodným výběrem; a c) byly pozorovány zřetelné příznivé účinky (RR 0,73, 95% Cl 0,63 až 0,84; p”0,00002) u podskupiny pacientů (n=4676) s dokumentovanou zachovanou ventrikulární funkcí a také u pacientů bez předešlého infarktu myokardu (RR 0,79, 95% Cl 0,69 až 0,90; p=0,0004). Možné mechanismy příznivých účinků u diabetů
Byl pozorován značný pokles počtu pacientů, u nichž se objevily diabetické komplikace a počtu io pacientů, u nichž byl nově diagnostikován diabetes. Tyto účinky mohou být způsobeny prostřednictvím zlepšené senzitivity k inzulínu nebo prostřednictvím snížení jatemí clearence inzulínu.
Tyto výsledky jsou také v souladu s výsledky nedávné studie Captopril Prevention Project (Hansson L. a kol., Lancet 1999; 353(9153): 611-616), která naznačila pokles v nově diagnostikovaném diabetů u pacientů náhodně vybraných k užívání captoprilu ve srovnání s diuretikem ís nebo beta-blokátorem, a další studie naznačující, že se u pacientů $ diabetem typu II léčených
ACE inhibitorem snižuje progrese diabetické nefropathie (Ruggenenti P. a kol., Lancet 1999;
354(9176):359-364).
Bezpečnost a tolerovatelnost
ACE inhibitor ramipril byl obecně během studie dobře snášen. Kromě nárůstu počtu pacientů, u nichž bylo podávání ramiprilu ukončeno pro kašel (rozdíl činící 5 %), nebyl žádný jiný vedlejší účinek signifikantně více častý. Byl pozorován malý nesignifikantní nárůst počtu pacientů, u nichž bylo podávání ukončeno kvůli závrat i m/hypotenzi (0,3%). Většina pacientů (přibližně
80 %) však užívala ACE inhibitor během 4,2 leté doby trvání studie.
Závěr
Studie HOPE zřetelně ukazuje, že ramipril, tj. dlouho působící ACE-inhibitor, snižuje mortalitu, 30 výskyt infarktu myokardu, mrtvic, míru revaskularizace, výskyt zástavy srdeční, nového srdečního selhávání a diabetických komplikací u široké palety vysoce rizikových pacientů. Léčení tisíce pacientů ACE inhibitory po dobu 4 let předchází u 160 pacientů objevení libovolné z výše uvedených příhod.
Obsah všech patentů, patentových přihlášek, publikovaných článků, knih, referenčních manuálů a anotací zde citovaných jsou zde tímto zahrnuty zmínkou v celém jejich rozsahu, k výstižnějšímu popsání stadia, v němž se obor, kterého se předkládaný vynález týká, nachází.
Ve výše popsaném lze provést rozličné změny, aniž by došlo k odchýlení od pole působnosti a náplně vynálezu. Je míněno, že všechno, co je obsaženo ve výše uvedeném popisu vynálezu, nebo definováno v připojených patentových nárocích, má být pokládáno za ilustrativní a popisné, a nikoliv za omezení rozsahu předkládaného vynálezu. V souladu s výše řečeným jsou možné mnohé modifikace a variace předkládaného vynálezu. Rozumí se proto, že v rozsahu připojených patentových nároků lze předkládaný vynález použít způsobem jiným, než tím, který je zde kon45 krétně popsán.
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití ramiprilu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiva k prevenci nebo redukcí kardiovaskulární příhody u vysoce rizikových pacientů, kteří nevykazují žádné známky dysfunkce levé komory nebo srdečního selhání, kde je kardiovaskulární příhodou mrtvice, kardiovaskulární úmrtí nebo infarkt myokardu.io
- 2. Použití podle nároku 1, při němž jsou pacienti vystaveni riziku kardiovaskulární příhody kvůli manifestnímu koronárnímu srdečnímu onemocnění, anamnéze transientních ischemických atak nebo mrtvice, nebo anamnéze periferního vaskulámího onemocnění15
- 3. Použití podle nároku 2, při němž jsou pacienti diabetičtí.
- 4. Použití podle nároků 1 až 3, při němž se ramipril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl použije v kombinaci s jiným antihypertenzívem, činidlem snižujícím cholesterol, diuretíkem nebo aspirinem.
- 5. Použití podle nároku 4, při němž je jiným antihypertenzívem blokátor kalciového kanálu nebo beta-blokátor.
- 6. Použití podle nároku 4, při němž se ramipril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl použije v 25 kombinaci s Činidlem snižujícím cholesterol.
- 7. Použití podle nároku 6, při němž je činidlem snižujícím cholesterol statin.
- 8. Použití podle nároku 7, při němž je činidlem snižujícím cholesterol lovastatin, pravastatin, 30 simvastatin nebo fluvastatin.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US15143699P | 1999-08-30 | 1999-08-30 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2002770A3 CZ2002770A3 (cs) | 2002-06-12 |
CZ300687B6 true CZ300687B6 (cs) | 2009-07-15 |
Family
ID=22538761
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20020770A CZ300687B6 (cs) | 1999-08-30 | 2000-08-30 | Léciva s obsahem ramiprilu k ošetrování kardiovaskulárních príhod |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US20040087645A1 (cs) |
EP (1) | EP1216038B1 (cs) |
JP (1) | JP4870888B2 (cs) |
KR (2) | KR20120055730A (cs) |
CN (1) | CN1268331C (cs) |
AT (1) | ATE303800T1 (cs) |
AU (3) | AU7649100A (cs) |
BG (2) | BG110003A (cs) |
BR (1) | BR0013704A (cs) |
CA (1) | CA2382549C (cs) |
CZ (1) | CZ300687B6 (cs) |
DE (1) | DE60022525T2 (cs) |
DK (1) | DK1216038T3 (cs) |
EE (1) | EE05670B1 (cs) |
ES (1) | ES2246894T3 (cs) |
HK (1) | HK1048267B (cs) |
HR (1) | HRP20020170A2 (cs) |
HU (1) | HUP0203326A3 (cs) |
IL (2) | IL148127A0 (cs) |
ME (1) | ME00429B (cs) |
MX (1) | MXPA02001694A (cs) |
NO (1) | NO331616B1 (cs) |
NZ (2) | NZ517468A (cs) |
PL (1) | PL353199A1 (cs) |
RS (1) | RS50377B (cs) |
RU (2) | RU2276997C2 (cs) |
SK (1) | SK2692002A3 (cs) |
TR (1) | TR200200515T2 (cs) |
UA (2) | UA77151C2 (cs) |
WO (1) | WO2001015674A2 (cs) |
ZA (1) | ZA200201470B (cs) |
Families Citing this family (55)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK1498124T3 (da) * | 1997-10-17 | 2007-11-05 | Ark Therapeutics Ltd | Anvendelse af inhibitorer i renin-angiotensinsystemet |
CN101011390A (zh) * | 1999-01-26 | 2007-08-08 | 诺瓦提斯公司 | 血管紧张素ⅱ受体拮抗剂在治疗急性心肌梗塞中的应用 |
SE9903028D0 (sv) * | 1999-08-27 | 1999-08-27 | Astra Ab | New use |
UA77151C2 (en) * | 1999-08-30 | 2006-11-15 | Sanofi Aventis Deutschland | Use of ramipril for prevention of cardiovascular events |
GB2361185A (en) | 2000-04-10 | 2001-10-17 | Nicholas J Wald | Pharmaceutical formulation for the prevention of cardiovascular disease |
EA200300224A1 (ru) * | 2000-08-22 | 2003-08-28 | Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг | Фармацевтическая комбинация антагонистов ангиотензина ii и ингибиторов асе |
US20060089389A1 (en) * | 2000-08-22 | 2006-04-27 | Malcolm Allison | Combination |
GB0020691D0 (en) * | 2000-08-22 | 2000-10-11 | Boehringer Ingelheim Pharma | Pharmaceutical combination |
PE20020617A1 (es) * | 2000-08-22 | 2002-08-05 | Novartis Ag | Composicion que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina o un sensibilizante a la insulina |
AU2001284413A1 (en) * | 2000-08-30 | 2002-03-13 | Sankyo Company Limited | Medicinal compositions for preventing or treating heart failure |
US20030158090A1 (en) * | 2001-07-23 | 2003-08-21 | Ulrik Pedersen-Bjergaard | Renin-angiotensin system in diabetes mellitus |
GB0119460D0 (en) * | 2001-08-09 | 2001-10-03 | Ark Therapeutics Ltd | The use of inhibitors of the renin-angiotensin system |
US6576256B2 (en) | 2001-08-28 | 2003-06-10 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Treatment of patients at elevated cardiovascular risk with a combination of a cholesterol-lowering agent, an inhibitor of the renin-angiotensin system, and aspirin |
US6669955B2 (en) * | 2001-08-28 | 2003-12-30 | Longwood Pharmaceutical Research, Inc. | Combination dosage form containing individual dosage units of a cholesterol-lowering agent, an inhibitor of the renin-angiotensin system, and aspirin |
EP1438043A2 (en) * | 2001-10-17 | 2004-07-21 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Method of reducing type 2 diabetes in high risk patients |
CA2467095A1 (en) * | 2001-11-23 | 2003-05-30 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Hypertonia treatment during the acute phase of a cerebrovascular accident |
DE10229180A1 (de) | 2002-06-28 | 2004-01-29 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Verwendung von Vasopeptidase-Inhibitoren bei der Behandlung von metabolischen Erkrankungen, Nephropathie und mit AGE assoziierten Erkrankungen |
EP1382334A1 (en) * | 2002-07-11 | 2004-01-21 | Université de Picardie Jules Verne | Use of angiotensin II AT1-receptor blockers (ARB), alone or combined with thiazide or angiotensin II for the treatment of stroke |
US6936639B2 (en) * | 2002-08-21 | 2005-08-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Nitroxyl progenitors in the treatment of heart failure |
JP2006504800A (ja) * | 2002-10-16 | 2006-02-09 | レコーダチ アイルランド リミテッド | リシノプリル/レルカニジピンの組み合わせ治療 |
DE10301371A1 (de) * | 2003-01-16 | 2004-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutische Kombination zur Prophylaxe oder Therapie von kardiovaskulären, kardiopulmonalen, pulmonalen oder renalen Krankheiten |
BRPI0406812A (pt) * | 2003-01-16 | 2005-12-27 | Boehringer Ingelheim Int | Combinação farmacêutica para a profilaxia ou terapia de doenças cardiovasculares, cardiopulmonares, pulmonares ou renais |
EA009983B1 (ru) * | 2003-01-31 | 2008-04-28 | Дайити Санкио Компани, Лимитед | Лекарственное средство для профилактики и лечения артериосклероза и гипертензии |
US7169805B2 (en) * | 2003-05-28 | 2007-01-30 | Nicox S.A. | Captopril derivatives |
EP1648515B1 (en) * | 2003-07-16 | 2012-11-21 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Chlorthalidone combinations |
CN1822820A (zh) | 2003-07-28 | 2006-08-23 | 雷迪实验室有限公司 | 心血管疾病的治疗和预防 |
GB0322552D0 (en) | 2003-09-26 | 2003-10-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Therapeutic treatment |
TW200523257A (en) * | 2003-09-26 | 2005-07-16 | Novartis Ag | Use of organic compounds |
TW200605867A (en) * | 2004-03-17 | 2006-02-16 | Novartis Ag | Use of organic compounds |
JP4675586B2 (ja) * | 2004-06-23 | 2011-04-27 | 壽製薬株式会社 | 高血圧症及び血清高尿酸血症の重複発症の治療のための薬剤 |
WO2006000564A1 (en) * | 2004-06-23 | 2006-01-05 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising nep-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and at1-receptor antagonists |
CN101098679A (zh) * | 2004-11-05 | 2008-01-02 | 国王医药研究与发展有限公司 | 稳定的雷米普利组合物及其制备方法 |
DK1843754T3 (da) * | 2005-01-26 | 2011-11-21 | Lek Pharmaceuticals | Ny farmaceutisk sammensætning indeholdende candesartan-cilexetil som lipofilt krystallinsk stof |
TWI405580B (zh) * | 2005-06-27 | 2013-08-21 | Sankyo Co | 含有血管收縮素ii接受器拮抗劑及鈣通道阻斷劑之醫藥調配物 |
US8158146B2 (en) | 2005-09-28 | 2012-04-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Stable combinations of amlodipine besylate and benazepril hydrochloride |
WO2007053406A1 (en) * | 2005-10-28 | 2007-05-10 | Novartis Ag | Combinations of antihypertensive and cholesterol lowering agents |
US20070116756A1 (en) * | 2005-11-23 | 2007-05-24 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Stable pharmaceutical compositions |
US20070185065A1 (en) * | 2006-02-03 | 2007-08-09 | Vikramjit Chhokar | Combination therapy for coronary artery disease |
JP2010501604A (ja) * | 2006-08-28 | 2010-01-21 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | グルコースレベルを低下させる方法 |
TWI399223B (zh) * | 2006-09-15 | 2013-06-21 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 奧美沙坦酯及氨氯地平之固體劑型 |
EP2079452A4 (en) * | 2006-10-30 | 2010-01-06 | Hanall Pharmaceutical Co Ltd | CONTROLLED RELEASE PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THIAZIDS AND BLOCKERS OF ANGIOTENSIN II RECEPTORS |
US8394845B2 (en) | 2006-10-30 | 2013-03-12 | Hanall Biopharma Co., Ltd. | Method of using combination preparation comprising angiotensin-II-receptor blocker and HMG-CoA reductase inhibitor |
US8642083B2 (en) | 2006-10-30 | 2014-02-04 | Hanall Biopharma Co., Ltd. | Controlled release complex composition comprising angiotensin-II-receptor blockers and HMG-CoA reductase inhibitors |
GB0624084D0 (en) * | 2006-12-01 | 2007-01-10 | Selamine Ltd | Ramipril amino acid salts |
GB0624087D0 (en) * | 2006-12-01 | 2007-01-10 | Selamine Ltd | Ramipril combination salt |
GB0624090D0 (en) * | 2006-12-01 | 2007-01-10 | Selamine Ltd | Ramipril amine salts |
AU2010242938A1 (en) * | 2009-04-30 | 2011-11-17 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Fixed dose drug combination formulations |
US20110160200A1 (en) * | 2009-11-23 | 2011-06-30 | Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. | Nitroxyl Progenitors for the Treatment of Pulmonary Hypertension |
WO2011071951A2 (en) * | 2009-12-07 | 2011-06-16 | Johns Hopkins University | N-acyloxysulfonamide and n-hydroxy-n-acylsulfonamide derivatives |
US9018411B2 (en) * | 2009-12-07 | 2015-04-28 | Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. | Bis-acylated hydroxylamine derivatives |
PE20130004A1 (es) | 2010-02-24 | 2013-02-01 | Sanofi Aventis Deutschland | Formulaciones farmaceuticas solidas de ramipril y besilato de amlodipino y su preparacion |
WO2012087090A1 (es) * | 2010-12-21 | 2012-06-28 | Laboratorios Silanes S.A. De C.V. | Composición estable de agentes reductores de colesterol, antihipertensivos y antiagregantes plaquetarios |
BR102012020648A2 (pt) * | 2012-08-17 | 2014-12-09 | Hypermarcas S A | Preparação farmacêutica oral sólida para a prevenção de doença cardio e cerebrovasculares e comprimido |
KR101579656B1 (ko) * | 2013-12-12 | 2015-12-22 | 가천대학교 산학협력단 | 프라바스타틴과 발사르탄을 포함하는 약학 조성물 |
CN110833620A (zh) * | 2018-08-15 | 2020-02-25 | 王镕 | 血管紧张素转化酶抑制剂在防治自身免疫性疾病及相应的并发症中的用途 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0079022A2 (de) * | 1981-11-05 | 1983-05-18 | Hoechst Aktiengesellschaft | Derivate der cis, endo-2-Azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung |
WO1990005531A1 (en) * | 1988-11-21 | 1990-05-31 | Abbott Laboratories | Method for treating vascular diseases |
WO1992020673A1 (en) * | 1991-05-16 | 1992-11-26 | Glaxo Group Limited | Antihypotensive benzofuran derivatives with n-linked 1h-imidazolylmethyl-5-carboxamide substituents |
US5217958A (en) * | 1988-03-03 | 1993-06-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 1,2-hydroxy phosphonates and derivatives thereof |
WO1994011369A1 (en) * | 1992-11-13 | 1994-05-26 | Glaxo Group Limited | ANTIHYPERTENSIVE 5-[(IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN-3-YL)METHYL]BENZOFURAN DERIVATIVES |
US5508272A (en) * | 1993-06-15 | 1996-04-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor |
Family Cites Families (86)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5612114B2 (cs) * | 1974-06-07 | 1981-03-18 | ||
US4231938A (en) * | 1979-06-15 | 1980-11-04 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation |
US4444784A (en) * | 1980-08-05 | 1984-04-24 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
DK149080C (da) * | 1980-06-06 | 1986-07-28 | Sankyo Co | Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre |
US4450171A (en) * | 1980-08-05 | 1984-05-22 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
ZA817261B (en) * | 1980-10-23 | 1982-09-29 | Schering Corp | Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
US4448784A (en) * | 1982-04-12 | 1984-05-15 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 1-(Aminoalkylphenyl and aminoalkylbenzyl)-indoles and indolines and analgesic method of use thereof |
US4739073A (en) * | 1983-11-04 | 1988-04-19 | Sandoz Pharmaceuticals Corp. | Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof |
US4722810A (en) * | 1984-08-16 | 1988-02-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Enkephalinase inhibitors |
US5684016A (en) * | 1984-04-12 | 1997-11-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method of treating cardiac insufficiency |
DE3413710A1 (de) * | 1984-04-12 | 1985-10-24 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz |
US5231080A (en) * | 1985-10-15 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease |
EP0241201A3 (en) | 1986-04-07 | 1990-05-23 | Merck & Co. Inc. | Angiotensin converting enzyme inhibitors useful in prolonging survival of mammalians with congestive heart failure |
US4681893A (en) * | 1986-05-30 | 1987-07-21 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
US4749688A (en) * | 1986-06-20 | 1988-06-07 | Schering Corporation | Use of neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
DE3633496A1 (de) * | 1986-10-02 | 1988-04-14 | Hoechst Ag | Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln |
FR2607004B1 (fr) * | 1986-11-20 | 1990-06-01 | Synthelabo | Compositions pharmaceutiques contenant du diltiazem et un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine |
DE3704661A1 (de) * | 1987-02-14 | 1988-08-25 | Hoechst Ag | Annelierte azepinon- und azocinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung, sowie zwischenprodukte bei ihrer herstellung |
US4743450A (en) * | 1987-02-24 | 1988-05-10 | Warner-Lambert Company | Stabilized compositions |
JPH0657707B2 (ja) | 1987-05-25 | 1994-08-03 | 吉富製薬株式会社 | ピペリジン化合物 |
DE3739690A1 (de) * | 1987-11-24 | 1989-06-08 | Hoechst Ag | Stabilisierte arzneistoffe, verfahren zu ihrer herstellung sowie stabile arzneizubereitungen |
EP0331014A3 (de) * | 1988-03-02 | 1991-10-23 | THERA - Patent Verwaltungs-GmbH | Verwendung von ACE-Inhibitoren für die Diabetesprophylaxe |
US4804770A (en) * | 1988-04-29 | 1989-02-14 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing a keto-phosphonate intermediate useful in preparing HMG-CoA reductase inhibitors |
DE3818245A1 (de) * | 1988-05-28 | 1989-12-07 | Hoechst Ag | Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit kaliumkanal-modulatoren sowie deren verwendung in arzneimitteln |
IE63477B1 (en) | 1988-10-13 | 1995-04-19 | Sandoz Ltd | Process for the preparation of 7-substituted-hept-6-enoic and-heptanoic acids and derivatives and intermediates thereof |
CA2016467A1 (en) | 1989-06-05 | 1990-12-05 | Martin Eisman | Method for treating peripheral atherosclerotic disease employing an hmg coa reductase inhibitor and/or a squalene synthetase inhibitor |
FI94339C (fi) * | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
DE3926606A1 (de) * | 1989-08-11 | 1991-02-14 | Hoechst Ag | Verfahren zur behandlung der cardialen sowie der vasculaeren hypertrophie und hyperplasie |
US5061694A (en) * | 1989-10-23 | 1991-10-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for stabilizing or causing regression of atherosclerosis in coronary arteries employing an ace inhibitor |
US5212165A (en) * | 1989-10-23 | 1993-05-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for rehabilitating the vasorelaxant action of the coronary arteries impaired through atherosclerosis or hypercholesterolemia employing an ace inhibitor |
CA2026686A1 (en) | 1989-10-30 | 1991-05-01 | Werner Tschollar | Method for preventing onset of type ii diabetes employing an ace inhibitor |
US5223516A (en) * | 1990-03-22 | 1993-06-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 3,3,3-trifluoro-2-mercaptomethyl-N-tetrazolyl substituted propanamides and method of using same |
US5196444A (en) * | 1990-04-27 | 1993-03-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof |
CA2040865C (en) | 1990-05-15 | 2002-07-23 | James L. Bergey | Method for preventing, stabilizing or causing regression of atherosclerosis employing a combination of a cholesterol lowering drug and an ace inhibitor |
US5298497A (en) * | 1990-05-15 | 1994-03-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preventing onset of hypertension employing a cholesterol lowering drug |
US5140012A (en) | 1990-05-31 | 1992-08-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing pravastatin |
US5166143A (en) * | 1990-05-31 | 1992-11-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an ace inhibitor |
CA2042526A1 (en) | 1990-06-11 | 1991-12-12 | Adeoye Y. Olukotun | Method for preventing a second heart attack employing an hmg coa reductase inhibitor |
US5622985A (en) * | 1990-06-11 | 1997-04-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for preventing a second heart attack employing an HMG CoA reductase inhibitor |
CA2048699A1 (en) | 1990-09-04 | 1992-03-05 | Abraham Sudilovsky | Method for preventing or treating cerebro-vascular disease employing ceronapril |
US5470975A (en) * | 1990-10-16 | 1995-11-28 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Dihydropyrimidine derivatives |
US5430145A (en) * | 1990-10-18 | 1995-07-04 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
CA2053340C (en) | 1990-10-18 | 2002-04-02 | Timothy P. Burkholder | Mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
US5190970A (en) * | 1990-10-19 | 1993-03-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preventing onset of or treating Type II diabetes employing a cholesterol lowering drug alone or in combination with an ace inhibitor |
US5130333A (en) * | 1990-10-19 | 1992-07-14 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for treating type II diabetes employing a cholesterol lowering drug |
CA2052014A1 (en) | 1990-10-19 | 1992-04-20 | Henry Y. Pan | Method for preventing diabetic complications employing a cholesterol lowering drug alone or in combination with an ace inhibitor |
US5157025A (en) * | 1991-04-01 | 1992-10-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for lowering serum cholesterol employing a phosphorus containing ace inhibitor alone or in combination with a cholesterol lowering drug |
US5506361A (en) * | 1991-05-08 | 1996-04-09 | Theupjohn Company | Imidazobenzoquinones and composition for preventing or treating hypertension or congestive heart failure containing the same |
US5225401A (en) * | 1991-08-12 | 1993-07-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Treatment of congestive heart failure |
US5202322A (en) * | 1991-09-25 | 1993-04-13 | Merck & Co., Inc. | Quinazolinone and pyridopyrimidine a-II antagonists |
US5256667A (en) * | 1991-09-25 | 1993-10-26 | Merck & Co., Inc. | Quinazolinones and pyridopyrimidinones |
ZA927211B (en) | 1991-09-27 | 1993-03-24 | Merrell Dow Pharma | Novel carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE. |
AU657793B2 (en) | 1991-09-27 | 1995-03-23 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Novel 2-substituted indane-2-carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE |
JPH06107661A (ja) | 1991-10-24 | 1994-04-19 | Upjohn Co:The | イミダゾール誘導体およびこれを有効成分とする医薬組成物 |
US5219856A (en) * | 1992-04-06 | 1993-06-15 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin-II receptor blocking, heterocycle substituted imidazoles |
US5977160A (en) * | 1992-04-10 | 1999-11-02 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for reducing risk of repeat myocardial infarction and increasing survival in heart attack victims |
US5972990A (en) | 1992-04-10 | 1999-10-26 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for reducing risk of repeat myocardial infarction and increasing survival in heart attack victims |
US5552397A (en) * | 1992-05-18 | 1996-09-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted azepinone dual inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral exdopeptidase |
ES2138622T3 (es) * | 1992-05-15 | 2000-01-16 | Merrell Pharma Inc | Derivados de mercaptoacetilamido piridazo(1,2-a)(1,2)diazepina utilizados como inhibidores de encefalinasa y eca. |
AU675660B2 (en) * | 1992-07-17 | 1997-02-13 | Merck & Co., Inc. | Substituted biphenylmethylimidazopyridines |
US5266583A (en) * | 1992-09-01 | 1993-11-30 | Merck & Co., Inc. | Angitotensin II antagonist |
US5504080A (en) * | 1992-10-28 | 1996-04-02 | Bristol-Myers Squibb Co. | Benzo-fused lactams |
DE4308504A1 (de) | 1993-03-18 | 1994-09-22 | Knoll Ag | Neue Verwendung einer Kombination aus Verapamil und Trandolapril |
DE4309553A1 (de) * | 1993-03-24 | 1994-09-29 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 3R,5S-(+)-Natrium-erythro-(E)-7-(4-(4-flurophenyl)-2,6-diisopropyl-5-methoxymethyl-pyrid-3-yl)-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat |
CA2140553A1 (en) * | 1993-06-11 | 1994-12-22 | Hitoshi Oinuma | Amino acid derivative |
US5362772A (en) * | 1993-07-09 | 1994-11-08 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Crosslinked microgel for cathodic electrocoating compositions |
US5362727A (en) * | 1993-07-26 | 1994-11-08 | Bristol-Myers Squibb | Substituted azepino[2,1-a]isoquinoline compounds |
US5525723A (en) * | 1993-11-18 | 1996-06-11 | Bristol-Myers Squibb Co. | Compounds containing a fused multiple ring lactam |
US6369103B1 (en) * | 1994-01-18 | 2002-04-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for preventing or reducing risk of onset of cardiovascular events employing an HMG CoA reductase inhibitor |
ES2079315B1 (es) * | 1994-02-24 | 1996-10-16 | Uriach & Cia Sa J | Nuevas imidazopiridinas. |
ES2105939B1 (es) * | 1994-08-02 | 1998-07-01 | Uriach & Cia Sa J | Nuevos pirazoles con actividad antagonista de la angiotensina ii. |
US5612359A (en) * | 1994-08-26 | 1997-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides |
EP0738510A3 (fr) * | 1995-04-20 | 2005-12-21 | L'oreal | Utilisation d'un inhibiteur d'HMG-coenzyme A-reductase pour lutter contre le vieillissement de la peau et pour traiter l'acné. Composition comprenant au moins un inhibiteur HMG-coenzyme A reductase et au moins un actif possédant des propriétes desquamantes |
US5656603A (en) * | 1995-05-31 | 1997-08-12 | Loyola University Of Chicago | Aminopeptidase P inhibitors and uses thereof |
EP0795327A1 (en) * | 1996-03-13 | 1997-09-17 | Pfizer Inc. | Use of Amlodipine for the treatment and prophylaxis of congestive cardiac failure of non-ischaemic origin |
JPH1081633A (ja) * | 1996-07-16 | 1998-03-31 | Sankyo Co Ltd | 医薬組成物 |
US6180660B1 (en) * | 1997-08-26 | 2001-01-30 | Merck & Co., Inc. | Cholesterol-lowering therapy |
DK1498124T3 (da) * | 1997-10-17 | 2007-11-05 | Ark Therapeutics Ltd | Anvendelse af inhibitorer i renin-angiotensinsystemet |
US6403856B1 (en) * | 1998-10-19 | 2002-06-11 | Uop Llc | Process for separating alkylaromatic hydrocarbons |
DE19913528A1 (de) | 1998-12-21 | 2000-06-29 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Neue Verwendung von Moexipril |
SE9903028D0 (sv) * | 1999-08-27 | 1999-08-27 | Astra Ab | New use |
UA77151C2 (en) * | 1999-08-30 | 2006-11-15 | Sanofi Aventis Deutschland | Use of ramipril for prevention of cardiovascular events |
GB0020691D0 (en) * | 2000-08-22 | 2000-10-11 | Boehringer Ingelheim Pharma | Pharmaceutical combination |
US20030158090A1 (en) * | 2001-07-23 | 2003-08-21 | Ulrik Pedersen-Bjergaard | Renin-angiotensin system in diabetes mellitus |
US20050065203A1 (en) * | 2001-10-17 | 2005-03-24 | Salim Yusuf | Method of reducing type 2 diabetes in high risk patients |
CA2467095A1 (en) * | 2001-11-23 | 2003-05-30 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Hypertonia treatment during the acute phase of a cerebrovascular accident |
-
2000
- 2000-08-30 UA UA2002032518A patent/UA77151C2/uk unknown
- 2000-08-30 JP JP2001519888A patent/JP4870888B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-30 EE EEP200200086A patent/EE05670B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-08-30 BR BR0013704-9A patent/BR0013704A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-08-30 RS YUP-85/02A patent/RS50377B/sr unknown
- 2000-08-30 EP EP00965906A patent/EP1216038B1/en not_active Revoked
- 2000-08-30 KR KR1020127009682A patent/KR20120055730A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-08-30 DE DE60022525T patent/DE60022525T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-30 HU HU0203326A patent/HUP0203326A3/hu not_active Application Discontinuation
- 2000-08-30 AU AU76491/00A patent/AU7649100A/en not_active Abandoned
- 2000-08-30 ES ES00965906T patent/ES2246894T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-30 CA CA002382549A patent/CA2382549C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-30 TR TR2002/00515T patent/TR200200515T2/xx unknown
- 2000-08-30 ME MEP-2008-643A patent/ME00429B/me unknown
- 2000-08-30 CN CNB008113947A patent/CN1268331C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-30 RU RU2002107985/15A patent/RU2276997C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-08-30 CZ CZ20020770A patent/CZ300687B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-08-30 MX MXPA02001694A patent/MXPA02001694A/es active IP Right Grant
- 2000-08-30 NZ NZ517468A patent/NZ517468A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-08-30 PL PL00353199A patent/PL353199A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-08-30 SK SK269-2002A patent/SK2692002A3/sk unknown
- 2000-08-30 DK DK00965906T patent/DK1216038T3/da active
- 2000-08-30 AT AT00965906T patent/ATE303800T1/de active
- 2000-08-30 KR KR1020027002626A patent/KR20020040795A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-08-30 IL IL14812700A patent/IL148127A0/xx unknown
- 2000-08-30 WO PCT/EP2000/008461 patent/WO2001015674A2/en active Application Filing
-
2002
- 2002-01-28 BG BG110003A patent/BG110003A/bg unknown
- 2002-01-28 BG BG106360A patent/BG65474B1/bg unknown
- 2002-02-12 IL IL148127A patent/IL148127A/en unknown
- 2002-02-21 ZA ZA200201470A patent/ZA200201470B/en unknown
- 2002-02-26 HR HR20020170A patent/HRP20020170A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-02-27 NO NO20020978A patent/NO331616B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-23 HK HK03100570.5A patent/HK1048267B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-10-28 US US10/694,001 patent/US20040087645A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-01-20 NZ NZ530702A patent/NZ530702A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-12-02 US US11/001,028 patent/US20050101658A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-09-13 AU AU2005209687A patent/AU2005209687A1/en not_active Abandoned
- 2005-12-30 RU RU2005141759/15A patent/RU2005141759A/ru not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-01-11 UA UAA200600263A patent/UA88265C2/ru unknown
- 2006-07-21 US US11/490,061 patent/US7368469B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-05-22 US US12/125,313 patent/US20080287403A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-02-25 AU AU2009200746A patent/AU2009200746B8/en not_active Ceased
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0079022A2 (de) * | 1981-11-05 | 1983-05-18 | Hoechst Aktiengesellschaft | Derivate der cis, endo-2-Azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung |
US5217958A (en) * | 1988-03-03 | 1993-06-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 1,2-hydroxy phosphonates and derivatives thereof |
WO1990005531A1 (en) * | 1988-11-21 | 1990-05-31 | Abbott Laboratories | Method for treating vascular diseases |
WO1992020673A1 (en) * | 1991-05-16 | 1992-11-26 | Glaxo Group Limited | Antihypotensive benzofuran derivatives with n-linked 1h-imidazolylmethyl-5-carboxamide substituents |
WO1994011369A1 (en) * | 1992-11-13 | 1994-05-26 | Glaxo Group Limited | ANTIHYPERTENSIVE 5-[(IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN-3-YL)METHYL]BENZOFURAN DERIVATIVES |
US5508272A (en) * | 1993-06-15 | 1996-04-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ300687B6 (cs) | Léciva s obsahem ramiprilu k ošetrování kardiovaskulárních príhod | |
US10357503B2 (en) | Formulation for the prevention of cardiovascular disease | |
Epstein et al. | Dihydropyridine calcium channel antagonists in the management of hypertension | |
US20070009614A1 (en) | Composition and method for treating hypertension | |
ES2702529T3 (es) | Una composición farmacéutica para uso en la prevención o tratamiento de la insuficiencia cardíaca en un mamífero que recibe terapia anticoagulante | |
ZA200602994B (en) | Use of organic compounds | |
EP1272220B1 (en) | Formulation for the prevention of cardiovascular disease | |
JPH11500140A (ja) | アムロジピン、アムロジピン塩、もしくはフェロジピンとace阻害薬とを含有する組成物 | |
Meier et al. | The future of angiotensin II inhibition in cardiovascular medicine | |
CA2870373A1 (en) | Lercanidipine hydrochloride and losartan potassium compound preparation and preparation method thereof | |
KR19980702099A (ko) | 심장혈관질환의 치료를 위한 안지오텐신 전환 효소 억제제와 부작용-감소된 양의 알도스테론 길항제의 조합 치료요법 | |
Ferdinand | Update in pharmacologic treatment of hypertension | |
Widimský | The fixed combination of verapamil SR/trandolapril | |
US20050065203A1 (en) | Method of reducing type 2 diabetes in high risk patients | |
MXPA04003022A (es) | Metodo para reducir diabetes tipo 2 en pacientes de alto riesgo. | |
STERNDORFF et al. | The antihypertensive effect of pinacidil versus prazosin in mild to moderate hypertensive patients seen in general practice | |
EP2680831A1 (en) | Treatment of arterial ageing by raas inhibitor | |
Chuyen et al. | Update on the drug treatment of hypertension: perspectives in clinical pharmacology | |
WO2023227490A1 (en) | Aprocitentan for the treatment of hypertension | |
KR19980702100A (ko) | 심장혈관질환의 치료를 위한 안지오텐신 전환 효소 억제제, 부작용-감소된 양의 알도스테론 길항제 및 이뇨제의 조합 치료요법 | |
CA2498049A1 (en) | At<sb>1</sb> receptor antagonists for preventing secondary strokes |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20180830 |