MXPA02001694A - Uso de inhibidores del sistema renina-angiotensina en la prevencion de eventos cardiovasculares. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a, uso de un inhibidor del sistema renina-angiotensina o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con otro agente antihipertensivo, agente reductor de colesterol, diuretico o aspirina, en la fabricacion de un farmaco para la prevencion de eventos cardiovasculares; la presente invencion se refiere tambien a un metodo para prevenir eventos cardiovasculares, que comprende la administracion a un paciente que requiere de dicha prevencion de una cantidad efectiva de un inhibidor del sistema renina-angiotensina o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con otro agente antihipertensivo, agente reductor de colesterol, diuretico o aspirina; o bien a un producto de combinacion que contiene un inhibidor del sistema renina-angiotensina o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo y un agente reductor del nivel de colesterol.

Description

USO DE INHIBIDORES DEL SISTEMA RENIÑA-ANGIOTENSINA EN LA PREVENCIÓN DE EVENTOS CARDIOVASCULARES La presente invención se refiere al uso de un inhibidor del sistema renina-angiotensina o un derivado farmaceuticamer.ee aceptable del mismo, opcionalmente 3unto con otro agente antihipertensivo, reductor de nivel de colesterol, diurético o aspirina, en la fabricación de un fármaco para la prevención de eventos cardiovasculares; a un método para la prevención de eventos cardiovasculares que comprende la administración a un paciente que requiere de dicha prevención de una cantidad efectiva de un inhibidor del sistema reniña angiotensina o un derivado farmacéuticamente aceptable al mismo, opcionalmente junto con otro agente antihipertensivo, reductor de niveles de colesterol, diurético o aspirina; o bien a un producto de combinación que contiene un inhibidor del sistema renina-angiotensina o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo o un agente reductor de los niveles de colesterol. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se puede interferir con el sistema renina-angiotensina (FAS) mediante la inhibición de las enzimas que sintetizan angiotensinas o mediante el bloqueo de los receptores correspondientes en los sitios efectores. Existen numerosos agentes en etapa de investigación o bien comercializados que inhiben la actividad de RAS, y muchos de estos agentes caen l_j.__.__ &__._._. . ¡(.-.Mai en dos clases: los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (ECA) , cuyos nombres aprobados terminan generalmente en "pril" o bien en el caso de metabolitos activos "-prilatos", y antagonistas en receptores de angiotensina (más específicamente, actualmente, en el receptor AT_) (antagonistas de angiotensma II), cuyos nombres aprobados terminan generalmente "-sartan". También potencialmente de importancia creciente puede ser una clase de fármacos que se conocen como inhibidores de endopeptidasa neutral (NEP) que tienen también un efecto de inhibición de la ECA o bien el potencial de reducir la actividad del RAS y por consiguiente se conocen también como inhibidores de NEP/ECA. Los inhibidores de la ECA son bien conocidos en la técnica por su actividad en la inhibición de la enzima de conversión de la angiotensina, bloqueando de esta forma la conversión del decapéptido angiotensina I en angiotensina II. Los efectos farmacológicos y clínicos principales de los inhibidores de la ECA surgen de la supresión de la síntesis de la Angiotensina II. La Angiotensina II es una sustancia presora potente y por consiguiente, una disfunción de la presión sanguínea puede resultar de la inhibición de su biosintesis, especialmente en animales y seres humanos cuya hipertensión está relacionada con la angiotensina II. Los inhibidores de la ECA son agentes antihipertensivos efectivos ......--_.- -_A-_..-. ^..t.,- . , _. ... . , ,M___ _M__ en varios modelos de animales y son útiles clínicamente para el tratamiento de la hipertensión en seres humanos. Los inhibidores de la ECA son también, empleados para el tratamiento de condiciones cardiacas cerne por ejemplo, hipertensión e insuficiencia cardiaca. Se sabe que por los menos algunos inhibidores de la ECA puede mejorar (es decir, disminuir) la morbilidad y la mortalidad en poblaciones de pacientes con condiciones cardiacas, es decir, en pacientes con una baja fracción de eyección (EF) o insuficiencia cardiaca (HF) , pero su función en una población más amplia de pacientes de alto riesgo sin disf nciér. ventricular o de insuficiencia cardiaca se desconoce. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere generalmente al uso de un inhibidor del sistema renina-angiote sina o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismc en la fabricación de un fármaco para la prevención de eventos cardiovasculares. La presente invención se refiere además al uso de un inhibidor del sistema de renina-angiotensina o un derivado farmacéuticamente aceptable el mismc en la fabricación de un fármaco para la prevención del infarte del miocardio (MI), empeoramiento de angina y paro cardiaco. Además, la presente invención se refiere al uso de un inhibidor del sistema renina-angiotensina o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un ?.i... » *>***sá* fármaco para la prevención de eventos cardiovasculares como por ejemplo, infarto del miocardio (MI) , empeoramiento de angina o bien paro cardiaco en un paciente con un riesgo cardiovascular incrementado, como por ejemplo, debido a una enfermedad cardiaca coronaria manifiesta, un historial de ataques isquémicos transientes o apoplejía, o una historia de enfermedades vascular periférica. Más generalmente, la presente invención se refiere al uso de un inhibidor del sistema renina-angiotensina o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un fármaco para la prevención de eventos cardiovasculares en pacientes sin evidencia de disfunción ventricular izquierda ni insuficiencia cardiaca. La presente invención se refiere además al uso de un inhibidor del sistema renina-angiotensina o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un fármaco para la prevención de infarto del miocardio (MI), apoplejía, muerte cardiovascular o bien nefropatia abierta en un paciente diabético. Otra modalidad de la presente invención es el uso de un inhibidor del sistema renina-angiotensina o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo junto con otro agente antihipertensivo, reductor del nivel de colesterol, diurético o aspirina en la preparación de un fármaco para la prevención de eventos cardiovasculares como por ejemplo apoplejía, insuficiencia cardiaca, congestión, muerte cardiovascular, infarto del miocardio, empeoramiento de angina, paro cardiaco, o bien procesos de revascularización. Otra modalidad de la presente invención es el uso de un inhibidor del sistema renina-angiotensina o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo junto con otro agente antihipertensivo, reductor del nivel de colesterol, un diurético o aspirina en la fabricación de un fármaco para la prevención de diabetes o complicaciones diabéticas. Una modalidad adicional de la presente invención es el uso de un inhibidor del sistema renina-angiotensina c un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo junto con otro agente antihipertensivo, reductor del nivel de colesterol, un diurético o aspirina en la fabricación de un fármaco para la prevención de insuficiencia cardiaca congestiva (CHF) en el paciente sin insuficiencia cardiaca congestiva previa. Otra modalidad de la presente invención es un producto de combinación que contiene un inhibidor del sistema renina-angiotensina o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo y otro agente antihipertensivo, reductor del nivel de colesterol, un diurético o aspirina para su uso en la prevención de eventos cardiovasculares. Otra modalidad de la presente invención es un producto de combinación que contiene un inhibidor del sistema renina-angiotensina o un derivado farmacéuticamente aceptable del .-..j...._. _ . jj__ _l . . ., ___....-mismo y un agente reductor del nivel de colesterol. Una modalidad adicional de la presente invención es un método para prevenir eventos cardiovasculares como por ejemplo, infarto del miocardio, empeoramiento de angina y paro cardiaco, que comprende la administración a un paciente que requiere de dicha prevención de una cantidad efectiva de un inhibidor del sistema renina-angiotensina o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, y en particular en paciente que tienen un riesgo cardiovascular incrementado. Otra modalidad de la presente invención es un método para prevenir infarto del miocardio, apoplejía, muerte cardiovascular o bien nefropatia abierta en un paciente diabético, que comprende la administración a dicho paciente de una cantidad efectiva de un inhibidor del sistema renina-angiotensina o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo . Una modalidad adicional de la presente invención es un método para prevenir eventos cardiovasculares como por ejemplo apoplejía, insuficiencia cardiaca cengestiva, muerte cardiovascular, infarto del miocardio, empeoramiento de angina, paro cardiaco o bien procesos de revascularización, o bien complicaciones diabéticas o diabetes, que comprende la administración a un paciente que requiere de dicha prevención de una cantidad efectiva de un inhibidor del sistema renina-angiotensina o un derivado farmacéuticamente aceptable del . *.__Mi«A_rt_ mismo junto con la cantidad efectiva de un agente antihipertensivo, reductor del nivel de colesterol, un diurético o aspirina (terapia de combinación) . Otra modalidad de la presente invención es un método para prevenir la insuficiencia cardiaca congestiva en un paciente que previamente no tiene insuficiencia cardiaca congestiva, que comprende la administración a dicho de una cantidad efectiva de un inhibidor del sistema renina-angiotensina o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo junto con la cantidad efectiva de otro agente antihipertensivo, reductor del nivel de colesterol, un diurético o aspirina (terapia de combinación) . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se ha encontrado de manera sorprendente que eventos cardiovasculares tales como apoplejía, insuficiencia cardiaca congestiva, muerte cardiovascular, infarto del miocardio, empeoramiento de angina, paro cardiaco, o bien procedimientos de revascularización tales como intervención quirúrgica de injerto de desvio de arterias coronarias (CABG), PTCA, Cirugía de Angioplastia Periférica, amputación, endarterectomia de la Carótida) asi como trastornos metabólicos tales como diabetes o complicaciones diabéticas tales como nefropatia abierta, diálisis renal, o bien terapia láser, o bien nueva microalbuminuria pueden ser evitados en una población amplia de pacientes de alto riesgo sin tá____? a. _í..-Í... ___Ét? . _. . --i....... evidencia de disfunción ventricular izquierda ni insuficiencia cardiaca mediante el uso de un inhibidor del sistema RAS. Además, de manera muy sorprendente, se observó también la prevención de tales eventos cardiovasculares en un rango muy amplio de pacientes de alto riesgo además de otras terapias efectivas, como por ejemplo, antihipertensivos (oíros inhibidores del sistema de RAS) diuréticos, agentes reductores del nivel de colesterol o aspirina. Asi, la presente invención describe un nuevo método para prevenir eventos cardiovasculares, que comprende la administración a un paciente que requiere de dicha prevención de una cantidad efectiva de un inhibidor del sistema renina- angiotensina o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con otro antihipertensivo, agente reductor del nivel de colesterol, diurético o aspirina. Pacientes de alto riesgo son por ejemplo los pacientes que se encuentran en riesgo de tener un evento cardiovascular debido a una enfermedad cardiaca coronaria manifiesta, una historia de ataques isquémicos transientes o apoplejías, o una historia de enfermedad vascular periférica. Otro grupo de pacientes de alto riesgo incluye los pacientes con diabetes. La expresión "diabetes" incluye aqui tanto diabetes de tipo I asi como las que se conocen también como diabetes mellitus insulin-dependientes (IDMM), como diabetes de tipo II, que se conocen también como diabetes mellitus no-insulin-dependientes (NIDDM) . La expresión "complicaciones diabéticas", como se emplea aqui, incluye nefropatia abierta, que requiere de terapia láser o diálisis. La expresión "inhibidor del sistema renina-angiotensina (RAS) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo" incluye cualquier compuesto que en si o través de administración bloquea los efectos negativos de la angiotensina II sobre la vasculatura ya sea mediante la reducción de la síntesis de angiotensina II o bien bloqueando su efecto en el receptor. Inhibidores del RAS incluye inhibidores de la ECA, antagonistas de la angiotesina II e inhibidores de la renina, y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos incluyendo profármacos y metabolismos. La expresión "inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina" ("inhibidor de la ECA") tiene el propósito de abarcar un agente o compuesto, o una combinación de dos o más agentes o compuestos, que tienen la capacidad de bloquear, parcial o totalmente, la conversión enzimática rápida de la forma de decapéptido fisiológicamente inactiva de la angiotensina ("angiotensina I") en la forma de octapéptido vasoconstrictiva de la angiotensina ("angiotensina II") . La expresión "inhibidor de la ECA" abarca también los que se conocen como inhibidores NEP/ECA (se conocen también como inhibidores de endopeptidasa neutral de acción doble o selectiva) que poseen una actividad de inhibidor endopeptidasa neutral (NEP) y una actividad de inhibición de la enzima de conversión de la angiotensma ;ECA) . Ejemplos de inhibidores de la ECA adecuados para su uso aqui son por ejemplo los siguientes compuestos: AB-103, ancovenin, benazeprilato, BRL-36378, B -A575C, CGS-13928C, CL242817, CV-5975, Equaten, EU-4865, EU-4867, EU-5476, foroximitina, FPL 66564, FR-900456, Hoe-065, 15B2, indolapril, quetometilureas, KRI-1177, KRI-1230, L681I 6, libenzapril, MCD, MDL-27088, MDL-27467A, oveltipril, MS-41, nicotianamina, pentopril, fenaceina, pivopril, rentiapril, RG-5975, RG-6134, RG-6207, RGH-0399, ROO-911, RS-10085-197 , RS-2039, RS 5139, RS 86127, RU-44403, S-8308, SA-291, espiraprilato, SQ26900, SQ-28084, SQ-28370, SQ-28940, SQ-31440, Synecor, utibapril, WF-10129, Wy-44221, Wy-44655, Y-23785, Yissum, P-0154, zabicipril, Asahi Brewery AB-47, alatriopril, BMS 182657, Asahi Chemical C-lll, Asahi Chemical C-112, Dainippon DU-1777, mixanpril, Prentil, zofenoprilato, ácido 1- (- (I-carboxi-6- (4-piperindinil) hexilj amino) -1-oxopropiloetahidro-IH-indo1-2-carboxilico, Biopro ect BP1.137, Chiesi CHF 1514, Fisons FPL-66564, idrapil, perindoprilato y Servier S-5590, alacepril, benazepril, captopril, cilazapril, delapril, enalapril, enalaprilaie, fosinopril, imidapril, lisinopril, perindopril, quinapril, ra ipril, ramiprilato, acetato de saralasina, temocapril, trandolapril, trandoiaprilato, ceranapril, moexipril, quinaprilato, y espiraprii. Un grupo de inhibidores de la ECA de alto interés son alacepril, benazepril, captopril, cilazapril, delapril, enalapril, enalaprilato, fosinopril, fosinoprilato, imidapril, lisinopril, perindopril, quinapril, ramipril, ramiprilato, acetato de saralasina, temocapril, trandolapril, trandoiaprilato, ceranapril, moexipril, quinaprilato y espirapril . Muchos de estos inhibidores de la ECA están disponibles en el comercio, especialmente ios presentados en la lista anterior. Por ejemplo, un inhibidor altamente preferido de la ECA, ramipril (conocido a partir del documento EP 79022) es vendido por Aventis, e.g. bajo la marca comercial DelixC o Altace®. El Enalapril o Maleato de Enalapril y Lisonopril son dos inhibidores muy preferidos de la ECA vendidos por Mere-: & Co . El Enalapril es vendido bajo la marca comercial Vasotee©. El Lisonopril es vendido bajo la marca registrada PrinivilS. Ejemplos de inhibidores NEP/ECA adecuados para su uso aqui incluyen los descritos en las Patentes Norteamericanas números 5,508,272, 5,362,727, 5,366,973, 5,225,4:1, 4,722,810, 5223,516, 5,552,397, 4,749,688, 5,504,080, t*tJ_?4i..f f ?rÉ-tÉ-"-1 - *-»>'-5,612,359, 5,525,723, 5,430,145, y 5,6^9,671, y er. las Solicitudes de Patentes Europeas 0481522, 0534263, 0534396, 0534492 y 0671172. Se prefieren los inhibidores de la ECA designados como preferidos en las Patentes Norteamericanas anteriores y en las Solicitudes de Patentes Europeas mencionadas arriba y se incorporan aquí por referencia. Se prefiere especialmer.ee el inhibidor de la NEP/ECA, o apatrilato (divulgado en la Patente Norteamericana No. 5,508,272, o bien MDL100240 (divulgado en la Patente Norteamericana No. 5,430,145). La expresión "antagonista angiotensina II" tiene el propósito de abarcar un agente o compuesto, o una combinación de dos o más agentes o compuestos, que tienen la capacidad de bloquear, parcial o totalmente en la unión de angiotensina II en receptores de angiotensina, específicamente en el receptor AT_. Ejemplos de antagonistas de la angiotensina II adecuados para su uso aquí son, por ejemplo, los siguientes compuestos: Acetato de saralasina, candesartan cilexetilo, CGP-63170, EMD-66397, KT3-671, LR-B/081, valsartan, A-81282, BIBR-363, BIBS-222, BMS-184698, candesartan, CV-11194, EXP-3174, K -3433, L-161177, L-162154, LR-B/057, LY-235656, PD-1503.4, U-96849, U-97018, UP-275-22, WAY-126227, WK-1492.2K, YM-31472, Iosartan potasio, E-4177, EMD-73495, eprosartan, HN-65021, irbesartan, L-159282, ME-3221, SL-91.0102, Tasosartan, ........_ - *•***>***• Telmisartan, UP-269-6, YM-358, CGP-49870, GA-0056, L-159689, L-162234, L-162441, L-163007, PD-123177, A-31988, BMS-180560, CGP-38560A, CGP-48369, DA-2079, DE-3489, DuP-167, EXP-063, EXP-6I55, EXP-6803, EXP-?ll, EXP-9270, FK-739, HR-720, ICI-D6888, ICI-D7155, ICI-D8731, isoteolina, KRI-1177, L-158809, L-158978, L-159874, LR B087, LY-285434, LY-302289, LY-315995, RG-13647, R J-38970, RWJ-46458, S-8307, 5-3308, saprisartan, saralasin, Sarmesin, K-1360, X-6803, ZD-6888, ZD-7155, ZD-8731, BIBS39, CI-996, DMP-811, DuP-532, EXP-929, L-163017, LY-301875, XH-148, XR-510, zolasartan y PD-123319. Un grupo de antagonistas de la Angiotensina II de alto interés son acetato de saralasina, candesartan cilexetilo, valsartan, candesartan, losartanpotasio, eprosartan, irbesartan, tasosartan, o telmisartan. Ejemplos de inhibidores de la reni a adecuados para su uso aquí son por ejemplo los siguientes compuestos: enalcrein; RO 42-5892; A 65317; CP 80794, ES 1005; ES 8891; SQ 34017; CGP 29287, CGP 38560; SR 43845; U-71038; A 62198; A 64662, A-69729, FK 906 Y FK 744. Derivados farmacéuticamente aceptables de inhibidores de RAS incluyen sales fisiológicamente tolerables de inhibidores de RAS, tales sales fisiológicamente tolerables significan tanto sus sales orgánicas como sus sales inorgánicas, como se describe en Remington's Pharmaceuticai Science (17ava. Edición, página 1418 (1985) ) . Tomando en cuenta la estabilidad física y química y la solubilidad, para grupos ácidos, inter alia, se prefieren las sales de sodio, potasio, calcio, y amonio para grupos básicos, inter alia, se prefieren sales de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o bien de ácidos carboxilicos o ácidos sulfónicos tales como por ejemplo, ácido acético, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico y ácido p-toluensulfónico. Los inhibidores de RAS adecuados para su uso aqui o sus derivados farmacéuticamente aceptables pueden emplearse en animales, como de preferencia en mamíferos, y particularmente en seres humanos, como agentes farmacéuticcos per se, en mezclas entre ellos o en formas de preparaciones farmacéuticas . La presente invención se refiere también a formulaciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo por lo menos un inhibidor de RAS y/o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo además de excipientes y auxiliares farmacéuticamente inocuos habituales y su uso en la prevención de eventos cardiacos y la producción de fármacos a partir de ellos. Las preparaciones farmacéuticas contienen normalmente 0.1 a 99% en peso como de preferencia de 0.5 a 95% en peso del inhibidor en RAS y/o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. Las preparaciones farmacéuticas pueden ser preparadas de una manera conocida per se. El inhibidor de RAS y/o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, juntos con uno o varios excipientes y/o auxiliares farmacéuticos sólidos o líquidos y en combinación con otros compuestos farmacéuticos activos en una fcrr.a de administración o forma de dosificación adecuada, que puede después enfriarse en medicina humana o medicina veterinaria. Fármacos que contienen un inhibidor de RAS y/o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo pueden administrarse oralmente, de manera parenteral, intravenosa, rectal c bien por inhalación, la administración preferida dependiendo de los síntomas particulares del trastorno. Los inhibidores de RAS y/o de derivados farmacéuticamente aceptable de los mismos pueden emplearse aquí solos o bien juntos con auxiliares farmacéuticos, tanto para medicina veterinaria como para medicina humana. El experto en la materia está familiarizado con base en su conocimiento de experto con los auxiliares que son adecuados para la formulación farmacéutica deseada. Además de solventes, agentes de formación de gel, bases para supositorio, auxiliares para tableta y otros excipientes activos, es posible utilizar como por ejemplo, antioxidantes, dispersantes, emulsificantes, agentes antiespuma, correctores del sabor, conservadores, solubilizantes o colorantes. Para una forma de administración oral, los compuestos activos se mezclan con los aditivos adecuados, tales como, í_ excipientes, estabilizadores o bien diluyentes inertes y se forman a través de métodos habituales en las formas de administración adecuadas como por ejemplo, tabletas, tabletas revestidas, cápsulas duras, soluciones acuosas, alcohólicas o aceitosas. Excipientes acuosos que pueden ser empleados aquí son como por ejemplo, goma arábiga, magnesia, carbonato de magnesio, fosfato de potasio, lactosa, glucosa o almidón, en particular almidón de maiz. La preparación puede llevarse a cabo tanto en forma de granulos secos como húmedos. Excipientes aceitosos posibles o solventes son como por ejemplo, aceites vegetales o animales, tales como aceite de girasol o aceite de hígado de bacalao. Para administración subcutánea o intravenosa, los compuestos activos se proporcionan en solución, suspensión o emulsión, si se desea, con substancias habituales tales como solubilizantes, emulsificantes o bien otros auxiliares. Solventes adecuados son como por ejemplo, agua, solución salina fisiológica o alcoholes como por ejemplo, etanol, propanol, glicerol y adicionalmente también soluciones de azúcar como por ejemplo, soluciones de glucosa o manitol, o bien alternativamente una mezcla de los varios solventes mencionados . Soluciones farmacéuticas adecuadas para administración en forma de aerosoles o rociados son como por ejemplo, soluciones, suspensiones, o emulsiones del compuesto activo Í-Í L-4..--Í n^___ . . t ... . . ., „ __, . .. _.^£ .^?<éí de la formula I en un solvente farmacéuticamente aceptable como por ejemplo, particularmente, etar.ol o agua, c una mezcla de estos solventes. Si se requiere, la formulación puede también contener otros auxiliares farmacéuticos tales come por ejemplo, surfactantes, emulsificantes y estabilizadores, y también un impelente. Dicha preparación contiene r.abitualmente el compuesto activo en una concentración de aproximadamente 0.1 a 10, particularmente de aproximadamente 0.3 a 3% del peso. La dosis del compuesto activo a administrar y la frecuencia de administración depende de la potencia y duración de acción de los compuestos empleados; adicional e te también ue la naturaleza de la indicación y del sexo, edad, peso y respuesta individual del mamífero a tratar. En promedio, la dosis diaria en un paciente de un peso de 75 kg es de por lo menos 0.001 mg/kg. De preferencia 0.01 r.ci/kg, aproximadamente 20 mg/kg, de preferencia 1 mg/kg de peso corporal . Los inhibidores de RAS y/o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos pueden también emplearse para lograr una acción terapéutica provechosa junto con otros compuestos farmacológicamente activos para la prevención de los síndromes mencionados arriba. La presente invención se refiere además a un producto de combinación que contiene un inhibidor del sistema reniña-angiotensina o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo y otro agente antihipertensivo, agente de reducción de colesterol, diurético o aspirina para el uso en la prevención de eventos cardiovasculares. La invención se refiere además muy generalmente a la combinación de un inhibidor de RAS y/o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo con un agente reductor de nivel de colesterol. Además de la administración de una combinación fija, la dimensión se refiere también a la administración simultanea, separada o secuencial de un inhibidor de RAS y/o de un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo con otro agente antihipertensivo, un agente de reducción de nivel de colesterol, un diurético o aspirina. La invención se refiere además a una preparación farmacéutica que comprende un inhibidor de RAS y/o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente reductor de colesterol (producto de combinación) . Las preparaciones farmacéuticas del producto de combinación de conformidad con la invención pueden prepararse como por ejemplo, ya sea mediante la mezcla intensa de los componentes individuales como polvo, o bien mediante la disolución de los componentes individuales en el solvente adecuado como por ejemplo, un alcohol inferior y después mediante ia remoción del solvente.

La proporción en peso del inhibidor RAS y/o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo y el agente reductor del nivel de colesterol en las combinaciones novedosas y preparaciones novedosas se encuentran en un rango de 1:0.01 a 1:100, de preferencia 1:0.1 a 1:10. Las combinaciones y preparaciones novedosas en total pueden comprender entre 0.5 y el 99.5% de an peso, en particular entre 4 y 99% de un peso de estos compuestos activos. De conformidad con la invención en mamíferos, de preferencia en seres humanos, las dosis de los varios componentes de compuestos activos como por ejemplo, varian dentro de un rango de 0.001 a 100 mg/kg/dia. Típicamente, las dosificaciones diarias individuales para estas combinaciones pueden ubicarse dentro de un rango de aproximadamente una quinta parte de las dosificaciones clínicas recomendadas mínimas hasta los niveles recomendados máximos para las entidades cuando se administran de manera individual . A través de una administración combinada, el efecto de un componente en combinación puede ser potencial por el otro componente respectivo, es decir, la acción y/o duración y acción de una combinación o preparación novedosa es más fuerte o dura más tiempo que la acción y/o duración de la acción de los componentes individuales respectivos (efectos sinérgicos) . Esto provoca en el caso de una administración combinada, una reducción de la dosis del componente de combinación respectiva, en comparación con una administración individual. Las combinaciones y preparaciones novedosas por consiguiente tienen la ventaja que las cantidades de compuesto activo a administrar pueden ser reducidas significativamente y efectos colaterales no deseados pueden ser eliminados o reducidos en gran medida. Un producto de combinación preferido debería contener como por ejemplo, como inhibidores RAS, alacepril, benazepril, captopril, cilazapril, delapril, enalapril, enalaprilato, fosinopril, fosinoprilato, imidapril, lisinopril, perindopril, quinapril, ramipril, ramiprilato, acetato de saralasina, temocapril, trandolapril, trandoiaprilato, ceranapril, moexipril, quinaprilato o espirapril, con mayor preferencia ramipril y como agente reductor del nivel de coiesterol, lovastatina, pravastatina, simvastatina o fluvastatina. La expresión "terapia de combinación", es la definición del uso de un inhibidor del sistema RAS junto con otro agente antihipertensivo, agente reductor de nivel de colesterol, diurético o aspirina, tiene el propósito de abarcar la administración de cada agente de forma secuencial en un régimen que produce efectos benéficos de la combinación farmacológica, y tiene el propósito también de abarcar la co-administración de estos agentes de manera sustancialmente simultánea, como por ejemplo, mediante ingestión oral de una cápsula única que tiene una proporción i^a de estos agentes activos o la ingesta de varias cápsulas separadas para cada agente . La expresión "terapia de combinación" incluye también la administración simultánea o secuencial por vías intravenosas, intramusculares o bien por otras vias parenterales en el cuerpo, incluyendo absorción directa a través de tejidos de la membrana de mucosa, encontrados en los senos. La administración secuencial incluye también una combinación farmacológica en donde los elementos individuales pueden ser administrados en momentos diferentes y/c por vias diferentes pero que actúan en combinación para proporcionar un efecto benéfico . La expresión "cantidad efectiva", tiene el propósito de calificar la cantidad de cada gente para su uso, en la terapia de combinación que logrará el objeto de prevenir eventos cardiacos mientras evita efectos colaterales típicamente asociados con cada uno de los agentes. Ejemplos de clases de otro agentes antihipertensivos para su uso en el producto de combinación o bien útiles en la terapia de combinación son como por ejemplo, bloqueadores de canales del calcio (o bien antagonistas dei calcio) y beta-bloqueadores . Beta-bloqueadores útiles incluyen timólo!, atenolol, t__í____. . metoprolol, propanolol, nadolol, y pindoiolpropanolol . Bloqueadores de canales del calcio útiles incluyen diltiazem, felodipina, nifedipina, amlodipina, nimodipina, isradipina, nitrendipina y verapamii. 5 Diuréticos útiles incluyen meticlotiazida, hidroclorotiazida, torsemida, etolazona, furosemide, clortalidona, N-(5- sulfamoil-1, 3, 4-tidiazol-2-il) acetamida, tria tereno, clorotiazida, indapamida, bumetanida, amilorida, spironolactona, bendroflumetiazida, benztiazida, ciclotiazida, quinetazona, hidroflumetiazida, politiazida, triclormetiazida, y ácido etacrínico. Como ejemplo de agentes reductores de colesterol útiles podemos mencionar las estatmas. La conversión de 3-hidroxi-0metilglutaril-coenzima A (HMGCoA) en mevalonato es un paso inicial y limitado de velocidad en la vía biosintética del colesterol. Este paso es catalizado por la enzima HMOCoA reductasa. Las estatinas inhibit HMGCoA reductasa catalizan esta conversión. Como tales, las estatinas son colectivamente agentes reductores del nivel de colesterol potentes. Las estatinas incluyen tales compuestos como si vastatina, divulgada en el documento mencionado U.S. 4,444,784, pravastatina, divulgada en U.S. 4,346,227, cerivastatina, divulgada en U.S. 5,502,199, mevastatina, divulgada en U.S. 3,983,140, velostatina, diulgada en U.S. 4,448,784 y U.S. ía^¿j¡gg^^¿^ 4,450,171; fluvastatina, divulgada en U.S. 4,739,073, compactina, divulgada en U.S. 4,804,770; lovastatina, divulgada en U.S. 4,231,938, dalvastatina, divulgada en EP-A 738510, fluindostatina, divulgada en EP-A 363934; atorvastatma, divulgada en U.S. 4,681,893, atorvastatma calcica, divulgada en U.S. 5,273,995; y dihidrocompactina, divulgada en U.S. 4,450,171, todos los documentos mencionados arriba se incorporan aquí por referencia. Las estatinas preferidas incluyen lovastatina, pravastatina, simvastatina y fluvastatina. La aspirina desactiva de manera irreversible la ciclooxigenasa plaquetaria, la acetilacicn de está enzima en el sitio activo. Además de reducir la mortalidad, la aspirina reduce también las apoplejías y los infartos del miocardio. Los mecanismos exactos de beneficio de la aspirina se desconocen. EJEMPLOS Los ejemplos presentados a continuación tienen el propósito de ejemplificar los varios aspectos de la presente invención y no pretenden limitar la invención de ninguna manera. Un ensayo clínico a gran escala (HOPE (Heart Outcom.es Prevention Evaluation) Study) fue diseñado para examinar el efecto, el inhibidor de la ECA, ramippl, versus placebo en la reducción de eventos cardiovasculares. 9,297 pacientes de alto riesgo (55 años de edad o más con evidencia de ¿i.,,-... a i. enfermedad vascular o diabetes más un factor de riesgo adicional), sin EF baja conocida o HF fueron adscritos de manera aleatoria para recibir Ramipril (2.5 mg a 10 mg/dia) o bien un placebo correspondiente durante un período promedio de 5 años. El resultado primario fue la primera ocurrencia del compuesto de mortalidad cardiovascular (CV) , infarto del miocardio o apoplejía. El estudio fue detenido a los 4.5 años por el Data and Safety Monitoring Board Independiente debido a la evidencia convincente de beneficio. 646 pacientes (13.9%) adscritos a Ramipril y 816 pacientes (17.5%) que recibieron placebo presentaron como resultado primario (riesgo relativo, RR de 0.78, intervalo de confianza de 95% de 0.70-0.86; p = 0.000002). Existen reducciones claras y significativas separadamente en fallecimientos, CV (6.0% v. 8.0%, RR de 0.75, P = 0.0002), infarto del miocardio (9.8% v. 12.0%, RR de 0.68, p = 0.0002). Resultados secundarios tales como mortalidad (10.3% v. 12.2%. RR de 0.00035), procedimientos de revascularizacón (16.0% v. 18.4%, RR de 0.85, P = 0.0013), paros cardiacos (0.8% v. 1.2%, RR de 0.63; P = 0.03), insuficiencia cardiaca (7.4% v. 9.4%, RR de 0.78; P = 0.0005), y complicaciones diabéticas (6.4% v. 7.7%, RR 0.85; P = 0.017), fueron también reducidos de manera significativas. Otros resultados incluyeron empeoramiento de angina o bien nueva angina, o bien nueva insuficiencia cardiaca (independientemente de la hospitalización) .

El Ramipril reduce significativamente la mortalidad, infarto del miocardio, apoplejía, procedimientos de revascularización, así como insuficiencia cardiaca y previene complicaciones diabéticas en un amplío rango de pacientes del 5 ato riesgo sin EF baja ni insuficiencia cardiaca. Los protocolos y resultados se presentan en los ejemplos ofrecidos a continuación. Ejemplo 1 10 Diseño de estudio El ensayo aleatorizado, 2x2 factorial, en doble ciego, HOPE evaluó Ramipril o vitamina E en 9541 pacientes. Un subestudio de 244 pacientes analizó una dosis baja (2.5 mg/día) versus dosis completa (10 mg/día) de Ramipril. El resultado primario en estos 244 pacientes se menciona como una nota al pie de la tabla 3. Por consiguiente, el reporte de resultados principales abarca 9,297 pacientes aleatorizados para recibir 10 mg de Ramipril o un placebo equivalente. Los efectos de la vitamina E se reportan de manera separada. El diseño del HOPE fue publicado (Can J Cardiology 1996; 12(2); 127-137), a continuación presentamos un breve resumen de dicho diseño. Inclusión/Exclusión de pacientes Hombres y mujeres fueron elegibles si tenían una edad de 55 años o más, con enfermedad arterial coronaria previa, apoplejía, enfermedad vascular periférica o diabetes más por s.^íi^ß& ^__wBs_________ á lo menos otro factor de riesgo (hipertensión actual o previa, nivel elevado de colesterol total, nivel bajo de HDL colesterol, hábito actual de fumar, microalbuminuria conocida o bien enfermedad vascular previa) . Pacientes que tenían HF, de los cuales se sabía que tenían EF baja, pacientes tratados con ECA-I o vitamina E, pacientes con hipertensión no controlada o bien nefropatia abierta, o bien pacientes con infarto del miocardio reciente (menos de 4 semanas) , fueron excluidos. En este amplio estudio simple, fue impráctico medir la función ventricular izquierda en todos los pacientes (ninguno de ellos presentó insuficiencia cardiaca o bien ninguno de ellos se consideraba en la necesidad de ECA-I) . En su lugar, se efectuaron ecocardiogramas en todos los pacientes (n = 496) de 3 centros que participaron en un subestudio. Se encontró que 2.6% presentaban una EF<0.40. Además, una auditoria de gráficas identificó que en 5235 pacientes, se había efectuado una pre-aleatorización y evaluación de función ventricular. Solamente 409 (7.7%) fueron documentados como teniendo una EF baja y ninguno presentó insuficiencia cardiaca antes de aleatorización. Un análisis separado de los pacientes a los cuales se documento que tenían un EF preservada (n = 4876) se proporciona. Después de obtener el consentimiento informado por escrito de los pacientes, todos los pacientes elegibles participaron en una fase de introducción durante la cual la recibieron 2.5 mg de Ramipril OD durante 7-10 dias seguidos por un placebo correspondiente durante 10-14 días. Los pacientes que no cumplieron (menos de 80% pildoras tomadas), que presentaron efectos colaterales, de desarrollaron niveles anormales de creatinina o potasio, o bien los pacientes que retiraron su consentimiento fueron excluidos. 9,541 pacientes fueron incluidos; 9,297 fueron aleatorizados para recibir Ramipril a razón de 10 mg/día o bien un placebo correspondiente, con 244 aleatorizados a la dosis baja (2.5 mg/día) de Ramipril. Al momento de efectuar la aleatorización, los pacientes fueron asignados para recibir Ramipril a 2.5 mg OD durante una semana, después 5 mg OD durante 3 semanas adicionales, seguido por 10 mg una vez al día, o bien un placebo correspondiente. Además, todos los pacientes fueron aleatorizados a vitaminas E 400 Ul/día o bien un placebo correspondiente. Visitas de seguimiento ocurrieron a 1 mes, 6 meses y después a intervalos de 6 meses. En cada visita, se recopilaran datos sobre eventos, cumplimientos y efectos colaterales que provocan la alteración de los tratamientos en estudio. Todos loes eventos primarios y secundarios fueron documentados en formas adicionales y fueron adjudicados centralmente utilizando definiciones estandarizadas. Organización del estudio: Pacientes fueron reclutados durante un periodo de 18 meses (de Diciembre de 1993 a Junio de 1995) en centros en Canadá (129), los Estados Unidos de América (27), 14 países de Europa Occidental (76), Argentina y Brasil (30) , y México (5) . Un consejo de revisión de cada institución aprobó el protocolo. El estudio fue realizado y coordinado por el Canadian Cardiovascular Coiiaboration Project Office ubicado en el Preventine Cardiology and Theraupetics Research Program, Hamilton Health Sciences Corporation Research Centre, McMaster University, Hamilton, Canadá, oficinas de proyecto adjuntas fueron ubicadas en Londres, Inglaterra; Sao Paulo, Brasil y Rosario, Argentina. La responsabilidad del estudio global fue asumida por el Steering Committee (Comité de Administración) . Análisis estadístico: El estudio fue originalmente diseñado para dar seguimiento a los participantes durante un promedio de 3.5 años. Sin embargo, antes del final de este periodo, el Steering Committee (Comité de Administración) (en ciego con relación a los resultados) postuló que un posible retardo antes del tratamiento pudo tener efectos completos y recomendó una extensión del seguimiento hasta 5 años. Considerando una casa de eventos de 4% por año durante 5 años, con 9000 pacientes, debería existir una potencia de 90% para detectar una reducción de riesgo relativa de 13.5% empleando un alfa bilateral de 0.05, analizado con base en intención de tratamiento. Las curvas de supervivencia fueron estimadas empleando el procedimiento de Kaplan-Meier y los tratamientos fueron comparados empleando pruebas de Logrank.

'J'J~™* m_tá_ ?.._? -k . . BM--?rl--M Debido al diseño factorial, todos les análisis fueron estratificados para la aleatorización a ia vitamina E o control. Análisis de subgrupos fueron efectuados utilizando pruebas para interacción en el modelo de regresión de Cox. Este modelo fue también utilizado para estimaciones de efecto de tratamiento ajustadas para cualquier desequilibrio en los factores clave de pronóstico. Los análisis ajustados y no ajustados proporcionaron resultados virtualmente idénticos, de tal manera que se proporcionan solamente las estimaciones no ajustadas. Análisis provisional, menitoreo de datos y terminación temprana: Un Independent Data and Safety Monitoring Board (DSMB) independiente monitoreo del avance de todos sus aspectos del estudio. Se planearon cuatro análisis provisionales formales. El límite de monitoreo estadístico para beneficio requería de cruzar cuatro desviaciones estándares para la primera mitad del ensayo y tres de sus desviaciones estándares en la segunda mitad. Desafortunadamente, los límites respectivos fueron tres y dos desviaciones estándares, respectivamente. La decisión de suspender o continuar el ensayo de numerosos factores adicionales incluyendo la consistencia de los resultados en los subgrupos claves. El día 22 de Marzo de 1999, el DSMB independiente recomendó La terminación del ensayo debido a una evidencia clara y persistente de beneficio de Ramipril iJ .-j.Jt .... , ,.¿ ......,.J_,,_ ___.„ que había cruzado de manera consistente y clara los límites de monitoreo en dos observaciones consecutivas. (Reducción de riesgo relativo de 2F% en cuanto al resultado primario con intervalos de confianza de 95% Cl de 12% a 28%, Z de -4.5; p=0.00001). Los resultados del ensayo fueron divulgados a los investigadores en dos juntas que tuvieron lugar el día 17 de Abril y el día 24 de Abril. Un corte para todos los eventos para el análisis principal fue establecido para el 15 de Abril de 1999. Visitas finales empezaron el día 19 de Abril y fueron programadas para terminar el día 30 de Junio de 1999. Ejemplo 2 Características del paciente: La tabla 1 proporcióna las características de línea basal de pacientes que participaron en el ensayo. Se observa que participaron 2480 mujeres (26.7%), 5128 individuos de una edad de 65 años o más (55.2%), 8160 con enfermedad vascular (87.8%) , 4355 con una historia de hipertensión (46.8%) y 3578 con diabetes (38.5%) Esto hace que el HOPE sea el ensayo más amplio de la ECA-? en mujeres, los ancianos y entre diabéticos y con un número importante de hipertensos de alto riesgo. Tabla 1: Características de línea basal de los pacientes de estudio HOPE Ramipril Placebo n(%) N(%) _-!._-.,. . _ -. .. i..

Número aleatorizado N = 4645 N = 4652 Promedio de edad 66 (7) 66 (7) Número de mujeres 27.5 25.8 Historia de enfermeda< arterial 3691 (79.5) 3784 (81.3) Diuréticos 713 (15.31 706 (15.2) Bloqueadores de canales del 2152 (46.3 2228 (47.9) calcio Hipertrofia ventpcular izquierda 378 (8.1) 405 (8.7) ECG No. con microalbuminuria 955 (20.6) 1008 (21.7) Presión sanguínea 139/79 139/79 Ritmo cardiaco 69 69 índice de masa corporal 28 28 CABG= Intervención quirúrgica de injerto de desvío de arteria coronaria PTCA= Angioplastia coronaria translummal percutánea, No.= número, LDL= lipoproteína de ba]a densidad. La enfermedad vascular periférica incluye claudicación, historia de enfermedad arterial periférica o bien relación de BP de tobillo-brazo menor que 0.90. Ejemplo 3 Cumplimiento Entre los pacientes asignados al grupo de Ramipril, la proporción de ECA-I de etiqueta abierta o de estudio fue de 87.4% a 1 año, 85.2% a 2 años, 82.2% a 3 años, 75.5% a 4 años y 78.3% a la visita final. 82.9% recibieron 10 mg de Ramipril a 1 año, 74.8% a 2 años, 71.0% a 3 años, 62.8% a 4 años y 64.6% en la última visita. Entre los pacientes asignados a placebo, la proporción de ECA-I fue de 3.4%, 6.0%, 8.1%, 10.7% y 12.7% respectivamente. Al final del estudio, 1.6% de ?* H? . los pacientes asignados al Ramipril y 1.9% de los pacientes asignados a placebo estaban recibiendo un antagonista de receptor de angiotensina-2. Las razones más frecuentes para suspender el tratamiento en ciego se presentaron en la tabla 2. La mayoría de los pacientes en el grupo de Ramipril suspendieron el tratamiento por razón de tos (7.2% v 1.7%) o hipertensión (1.8% v 1.4%). En contraste, más pacientes que recibieron placebo suspendieron el tratamiento en ciego por hipertensión no controlada (0.3% v. 0.6%) o bien por un evento clínico (1.9% v 2.4%). Las proporciones entre pacientes que recibían ECA-I no de estudio por insuficiencia cardiaca fueron de 3.3% en el grupo activo y 4.5% en el grupo placebo, para proteinuria fue de 1.4% v 1.6%, y para control de hipertensión de 4.4% v 6.2%. El uso de antagonistas de receptor A-2 de etiqueta abierta en ambos grupos fue bajo (1.6% v 1.9%) pero las razones se reflejan en un patrón similar al uso de inhibidores de la ECA (insuficiencia cardiaca de 0.6% v 0.8%, hipertensión 1.1% v 1.3%). Tabla 2: Razones para suspender el tratamiento en ciego. Ramipril Placebo Número estandarizado 4645 4652 Número suspendido en un momento 1370 (33.0) 1247 (30.7) dado* Número descontinuado 1207 (29.1) 1087 (26.7) Permanentemente* Razones de la suspensión Tos 335 (7.2%) 81 (1.7%) Hipotensión/Mareo 82 i 1.8%) 65 (1.4%) Angioede a 16 (0.3%) 12 (0.3%) Hipertensión descontrolada 16 (0.3%) 30 (0.6%) Eventos Clínicos 90 (1.9%) 113 (2.4%) ECA-I no de estudios 124 (2.7%) 187 (4.0%) Razones para utilizar ECA-I de etiqueta abierta: Insuficiencia cardiaca 231 (5.0%) 320 (6.9%) Proteinuria 63 (1.4%) 73 (1.6%) Hipertensión 205 (4.4%) 289 (6.2%) *% de vivos Ejemplo 4 Presión sanguínea La presión sanguínea al momento de la entrada fue de 139/79 en ambos grupos. Esta presión disminuyó a 133/76 en el grupo activo y 137/78 en el grupo de control a un mes, 135/76 y 138/78 a los 2 años y 136/76 y 139/77 al final del estudio. Ejemplo 5 Resultados primarios y mortalidad total (Tabla 3) 646 pacientes en el grupo Ramipril (13.9%) padecieron de fallecimiento por CV, infarto de miocardio o apoplejía en comparación con 816 (17.5%) en el grupo placebo (RR de 0.78, intervalo de confianza del 95% Cl de 0.70-0.86; p=0.000002) . Además se observaron reducciones altamente significativas separadamente en cuanto a mortalidad CV (278 v 371, RR de 0.75, intervalos de confianza de 95% Cl de 0.64-1.87; p=0.0002), MI (453 v 559, RR de 0.80, intervalos de confianza de 95% Cl de 71-0.91; p=0.0005) y apoplejía (155 v 225, RR de 0.68, intervalos de confianza de 95% CL de 0.56-C.84; p=0.0001). La mortalidad, todas las causas fueron también reducidas significativamente (476 v 567, RR de 0.83, intervalos de confianza de 95% Cl de 0.74-0.94; p=0.0035,. Tabla 3: Resultados primarios y sus componentes en el estudio HOPE. Ramipril Placebo RRR(95% Cl) Z prueba lccrRank Número 4645 4652 aleatorizado Muerte por CV, 646 816 0.78 -4.75 o.::ooo2 infarto del (13.9%) (17.5%) (0.70-0.86 miocardio, apoplejía* Muerte por CV 2 27788 3 37711 0 0..7755%% -3.72 0.J002 (6.0%) (8.0%) (0.64-0. 87) Infarto del 453 559 0.80 Miocardio ( (99..88%%)) ( (1122..00%%)) ( (00..7711--00.. .9911)) -3.49 C.J005 Apoplejía 155 225 0.68 ( (33..33%%)) ( (44..88%%)) ( (00..5566--00., .8844)) -3.70 0.0002 Mortalidad 476 567 0.83 Total (10.3%) (12.2%) (0.74-0.94) -2.92 0.0035 *Se observaron 34/244 eventos adicionales con dosis baja de Ramipril. La inclusión de estos eventos llevó a 13.9% de eventos primarios con Ramipril v 17.5% con placebo (RRR DE 0.78, intervalo de confianza del 95% de 0.70-0.86). Obsérvese que los pacientes pudieron haber presentado más que un evento . Ejemplo 6 Resultados secundarios y otros resultados (Tabla 4) Existe una reducción significativa en cuanto al número de pacientes sometidos a procedimientos de revascularización (742 v 854, RR DE 0.85, intervalos de confianza del 95% de 0.77-0.94; p=0.0013), y una tendencia hacia un número menor de hospitalización HF (150 V 176; RR de 0.84, intervalos de confianza del 95% de 0.68 a 1.05; p=0.13). Sin embargo, no existe ningún impacto sobre las hospitalizaciones en el caso de angina inestable. Se observaron también reducciones significativas en cuanto al número de pacientes con paros cardiacos (37 v 58, RR=0.63, p=0.03), empeoramiento de angina (1104 v 1220, RR=0.88, P=0.003), nueva insuficiencia cardiaca (343 v 435, RR=0.78, P=0.0005), nuevo diagnóstico de diabetes (108 v 157, RR=0.69, p=0.003), o bien los pacientes que experimentan complicaciones diabéticas (319 v 378, RR=0.85, p=0.018) .

Tabla 4: Resultados secundarios y otros resultados en ei estudio HOPE. Ra ipril Placebo RRR Z Prueba (95% Cl) de Logrank Número 4645 4652 aleatorizado Resultados secundarios Revasculari- 742 854 0.85 -3.22 0.0013 zación* (16.0%) 18.4%) (0.77-0.94) Hospitali- 564 573 0.98 - n.s. zación por (12.1%) (12.3%) (0.87-1.10) angina inestable* Complicaciones 298 357 0.83 -2.93 0.017 diabéticas+* (6.4%) (7.7%) (0.71-0.97) Hospitaliza- 150 176 0.84 -1.53 0.13 ciones por (3.2%) (3.8%) (0.68-1.05) insuficiencia cardiaca* Otros resultados Todas las 343 435 0.78 -3.51 0.0005 insuficiencias (7.4%) (9.4%) (0.67-0.90) cardiacas** Paros 37 58 0.63 -2.19 0.03 cardiacos (0.8%) (1.2%) (0.42-0.96) Empeoramiento 1104 1220 0.88 -2.98 0.0029 l--u.¡-. „ -. de anginas** (23.8%) (26.2% ) (0.81-0.96 Nuevo 108 157 0.69 diagnóstico (3.8%) (5.5%) (0.54-0.88 -3.01 0.0026 de diabetes Angina 179 185 0.96 inestable (3.4%) (4.0%) (0.78-1.18 n.s con cambios según ECG Eventos adjudicados centralmente, ** incluyen casos independientemente de la hospitalización. 'Complicaciones diabéticas incluyendo nefropatia diabética, diálisis renal asi como terapia láser para retinopatía diabética . Ejemplo 7 Análisis de subgrupo (Tabla 5) El impacto benéfico sobre el resultado primario fue consistentemente observado entre pacientes diabéticos y no diabéticos; las mujeres y hombres, los pacientes con y sin evidencia de enfermedad vascular, los pacientes con una edad inferior a los 65 años y los pacientes con una edad superior a los 65 años, los pacientes con y sin hipertensión en línea basal y los pacientes con y sin microalbiminuria en línea basal. Además, existe un beneficio claro entre ambos grupos de pacientes que se integran al estudio con o sin evidencia de enfermedad de arteria coronaria, con y sin infarto del miocardio y entre los pacientes (n=4676) con un EF >0.40 (317/2339 v 427/2337, RR de 0.73, intervalo de confianza de 95% de 0.63-0.84, p=0.00002). Tabla 5: Impacto de Ramipril en comparación con el placebo en varios subgrupos: Observe la consistencia de los resultados y que el intervalo de confianza del 95% superior es menor que uno en la mayoría de los casos. No. de Régimen Resultado prima- Pacientes de mario compuesto Placebo RRR (Intervalo de confianza al 95%) A) Subgrupos pre-especificados CVD+ 8160 18.5 0.78 0.71-0.87) CVD- 1137 10.1 0.81 0.56-1.20) Diabetes+ 3578 19.6 0.76 0.65-0.89) Diabetes- 5719 16.3 0.79 0.69-0.91) B) Otros subgrupos Edad <65 4169 14.0 0. .82 (0. .70-0.98) Edad 65+ 5128 20.5 0. ,75 (0. ,66-0.85) Hombres 6817 18.5 0. .79 (0. .70-0.89) Mujeres 2480 14.7 0, .76 (0. ,61-0.95) Hipertensión+ 4355 19.0 0. .75 (0. .65-0.87) Hipertensión- 4942 16.3 0, .81 (0. ,70-0.93) CAD+ 7475 18.4 0. .80 (0. ,71-0.89) CAD- 1822 13.9 0. .71 (0. .54-0.93) Infarto del 4892 20.7 0, .79 (0, .69-0.90) miocardio previo+ Infarto del 4405 14.0 0.77 (0.65-0.91) miocardio previo - Enfermedad 1013 25.5 0.73 (0.56-0.95) Cerebrovascular + Enfermedad 8284 16.6 0.79 (0.71-0.88) Cerrebrovascular - PVD+ 4046 21.8 0.74 (0.64-0.86) PVD- 5251 14.1 0.84 (0.72-0.98) MA+ 1963 26.1 0.71 (0.59-0.86) MA- 7334 15.2 0.82 (0.72-0.92) CVD = Enfermedad cardiovascular, CAD = Enfermedad de arteria coronaria MA = Microalbuminuria, PVD = Enfermedad vascular periférica. Ejemplo 8 Transcurso del beneficio en el tiempo La reducción del resultado primario fue evidente dentro de un 1 después de la aleatorización (167 v 197, RR de 0.85; Cl de intervalo de confianza de 95% de 0.69 a 1.04), y se volvió estadísticamente significativa a los 2 años (323 v 396; RR de 0.81; con intervalo de confianza del 95% de 0.70 a 0.94).

Según la supervivencia hasta el año anterior, el riesgo relativo en el segundo año fue de 0.78, en el tercer año 0.74, y 0.73 en el cuarto año. COMENTARIOS El ensayo HOPE comprueba de manera definitiva que Ramipril, un ECA-I es benéfico en un amplio rango de pacientes sin evidenciar disfunción sistólica ventricular izquierda o HF que son de alto riesgo de futuros eventos cardiovascualres . Existen reducciones claras tanto en mortalidad, infarto miocardio, apoplejía. Revascularizaciones coronarias, paros cardiacos y desarrollo de insuficiencia cardiaca son también reducidos. Ramipril reduce también el riesgo de complicaciones diabéticas; y el desarrollo de diabetes entre no diabéticos. El beneficio de ECA-I es ahora más amplio Estos datos amplían sustancialmente la población que podía beneficiarse de ECA-I y son complementarios de estudios previos en pacientes con EF o HF bajas y con infarto del miocardio agudo. La razón que sustenta el estudio de HOPE es que la inhibición de la ECA podría prevenir los eventos relacionados con isquemia y aterosclerosis, además de la insuficiencia cardiaca y disfunción ventricular izquierda. Para evitar una confusión potencial en cuanto a la interpretación de los resultados de este estudio, limitamos deliberadamente nuestro ensayo a los pacientes sin EF y excluimos a los pacientes con una EF baja conocida. Sin embargo, el estudio incluyó el gran número de individuos en riesgo de resultados relacionados con la progresión de oclusión vascular trombótica y aterosclerosis. Así, un amplio grupo de pacientes con cualquier manifestación de enfermedad de arteria coronaria (angina inestable, angina estable o bien revascularización) , historia previa de enfermedad cerebrovascular o enfermedad arterial periférica fueron 5 incluidos. Como resultado, pudimos demostrar el valor ECA-I en amplios espectrum de pacientes con un rango de manifestaciones clínicas de aterosclerosis que incrementó el riesgo de muerte por CV, infarto del miocardio o apoplejía. Este enfoque no es prevención primaria ni secundaria, sino que es una estrategia de prevención de alto riesgo, que incluye individuos con una alta probabilidad de un evento futuro, en vez de incluir pacientes solamente por la presencia de un factor de riesgo específico o ocurrencia de un evento cardiovascular específico. Los resultados de este estudio demuestran el éxito de este enfoque para identificar población de alto riesgo con una tasa significativa de puntos finales de CV que se beneficiarían probablemente de una terapia que previene la progresión de la aterosclerosis o sus complicaciones. Estos hallazgos junto con los de ensayos previos son de mayor importancia clínica e indican que la documentación de EF O HF no debe ser un criterio para utilizar ECA-I de largo plazo en pacientes que están en riesgo de eventos CV, debido a otros criterios clínicos. 3578 pacientes diabéticos participaron en nuestro estudio de los cuales 1100 no presentaban manifestaciones clínicas de -á- -i fgta|! Í.AA-¿ 8 CVD, y su riesgo de CV fue menor aproximadamente la mitad. A pesar de esto, en el RRR observamos que fue consistente con el beneficio global en el ensayo y entre estos diabéticos, el resultado compuesto de muerte por CV, infarto del miocardio, apoplejía, insuficiencia cardiaca, revascularización, y complicaciones diabéticas fue significativamente reducido. Beneficios de ECA-I similares a los beneficios proporcionados por otras estrategias de prevención La magnitud del beneficio de ECA-I es por lo menos tan grande que el beneficio observado con otras medidas de prevención secundarias comprobadas tales como betabloqueadores (Yusuf S et al., Prog Cardiavsc Dis 1985; 27 (5) : 335-371) , aspirina (BMJ 1994; 308(6921): 81-106) así como agentes liporeductores (Law M. Lipids y enfermedades cardiovasculares. Capítulo 13 en: Yusuf S, Cairns JA, Camm AJ, Fallen EL, Gersh BJ.(Eds), Evidence Cardiology. Londres: BMJ Books, 1998, página 191-205) durante un período de tratamiento de 4 años. Dada la amplia población que participó en nuestra HOPE y ensayos previos de ECA-I, la evidencia muy clara del beneficio además de otras terapias efectivas y alta tolerancia, ECA-I tiene una función mayor en la prevención y tratamiento de CV. La reducción de riesgo relativo en el primer año del ensayo fue de aproximadamente 11%, incrementándose a 22% (RRR condicionadas) , en el segundo año, 26% en el tercer año y 27% en el cuarto año. Estos datos indican la aparición muy rápida de beneficio con divergencia creciente en el segundo año que por lo menos se mantiene y tal vez se incrementa en los años subsecuentes. Esto sugiere que los beneficios de ECA-I serán probablemente sostenidos y tal vez incrementados en el caso de un tratamiento de largo plazo. Beneficios adicionales a medicaciones comprobadas concomitantes Los beneficios del Ramipril fueron observados entre pacientes que recibieron numerosos tratamientos efectivos tales como aspirinas, betabloqueadores así como agentes liporeductores, lo que indica que la inhibición de la ECA ofrece un enfoque adicional para prevenir complicaciones aterotrombóticas . Solamente una pequeña parte de las reducciones de mortalidad CV, infarto del miocardio y apoplejía podrían ser atribuidas a una reducción de la presión sanguínea puesto que la mayoría de los pacientes que participaron en el estudio no eran pacientes hipertensos (de conformidad con definiciones convencionales) y la diferencia en la reducción de la presión sanguínea fue extremadamente modesta (-3 mmHg en cuanto a presión / -2 mmHg en cuanto a presión diastólica) . Una reducción de 2 mm de reducción de presión sanguínea diastólica puede cuando mucho explicar aproximadamente la mitad de la reducción de apoplejía y aproximadamente una carta parte de la reducción de infarto de miocardio (Collins R. et al., Lancet 1990; 335(8693): 827-838). Sin embargo, ensayos recientes tales como el Hypertension Optimum Treatment (Hanson L. et al., Lancet 1998; 351(9118): 1^55-1762) han sugerido que en el caso de pacientes de alto riesgo, pueden llegar, como por ejemplo diabéticos, puede ser benéfico disminuir la presión sanguínea aun dentro del rango "normal". Además un re-análisis reciente del Framingham Heart Study basado en datos de presión sanguínea durante 20 años (Clarke R. et al., Am J Epidemioíogy 1999; 150(4) (En impresión) sugiere que el grado de beneficio esperado a partir de una presión sanguínea más baja puede haber sido sub-estimado. A pesar de esas consideraciones, es posible que mecanismos directos adicionales de ECA-I sobre el corazón o los vasos sean de importancia. Esto incluye la antagonización de los efectos diabéticos de la angiotensina II y sobre la vasconstricción, proliferación de músculos lisovasculares (Lonn EM et al. Circulation 1994; 90 (4 ): 2056-2069) y ruptura de placa (Schieffer B. Et al., Circulation (en impresión)); mejora en la función endotelial vascular, reducción de la hipertrofia ventricular izquierda así como fibrinolisis incrementado (Lonn EM et al. Circulation 1994; 90(4): 2056-2069) . Así mismo se observó una reducción del número de pacientes que desarrollaron insuficiencia cardiaca o fueron hospitalizados por insuficiencia cardiaca en pacientes sin evidencia de afectación de la función sistólica ventricular izquierda. Estos datos complementan el ensayo de prevención SOLVD en pacientes con EF baja, y los ensayos SAVE (baja EF y post-infarto del miocardio) que demostraron que ECA-I previene el desarrollo de la insuficiencia cardiaca; y los ensayos en pacientes con EF baja documentada y HF que indicaron una reducción de hospitalización por insuficiencia cardiaca. La HOPE y esos estudios indican que ECA-I son probablemente valiosos entre pacientes que están en alto riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca independientemente del grado de disfunción sistólica ventricular izquierda. Una materia que debe ser considerada es la magnitud con la cual los resultados pueden haber sido afectados por la inclusión de individuos con la EF baja no diagnosticada. Es probable que este parámetro sea muy bajo debido a) un sub-estudio grande en 3 centros que involucró a 468 pacientes consecutivos, indicó que solamente 2.6 % de los pacientes presentaban una EF por debajo de .40, b) una auditoría de gráfica extensa identificó solamente <5% de pacientes con EF baja antes de la aleatorización; y se c) se observó un beneficio claro (RR de 0.73, intervalo de confianza del 95% de 0.63 a 0.84; p=0.00002) en el subgrupo de pacientes (n = 4676) con función ventricular conservada documentada y también en pacientes sin infarto del miocardio previo (RR de 0.79, nivel de confianza de 95% de 0.69 a 0.90; p=0.0004) .

I?? __. ._ ? . »_ __._. _. ._ Posibles mecanismos de beneficio en diabetes Se observó una reducción notable del número de pacientes que desarrollaron complicaciones diabéticas y del número de pacientes recién diagnosticados con diabetes. Estos efectos pueden ser mediados a través de una sensibilidad mejorada a la insulina o una disminución de la depuración hepática de la insulina. Los resultados son también consistentes con los resultados del reciente ensayo Captopril Prevention Project trial (Hansson L. et al., Lancet 1999; 353(9153): 611-616), que indican una reducción de diabetes recién diagnosticados en pacientes aleatorizados con captopril en comparación con un diurético o beta-bloqueador, y otros ensayos que indican en que la progresión de nefropatia diabética entre pacientes diabéticos de tipo II tratados con inhibidor de la ECA es reducida (Ruggenenti P. et al., Lancet 1999; 354(9176): 359-364) . Seguridad y Tolerancia El inhibidor de la ECA, Ramipril, fue generalmente bien tolerado en el ensayo. A parte de un incremento en el número de pacientes que suspendieron el Ramipril por tos (exceso de 5%) . Ningún otro efecto colateral fue significativamente más frecuente. Hubo generalmente un pequeño incremento no significativo en cuanto al número de pacientes que suspendieron el tratamiento por mareo/hipotensión (0.3). La mayoría de los pacientes (aproximadamente el 80%) _ ___m___ __t______ permanecieron en tratamiento de ECA-I durante el periodo de ensayo de 4.2 horas. Conclusión El estudio de HOPE demuestra claramente que el Ramipril, un inhibidor de la ECA de larga duración reduce la mortalidad, infarto del miocardio, apoplejías, tasas de revascularización, paros cardiacos, nueva insuficiencia cardiaca y complicaciones diabéticas en un amplio espectrum de pacientes de lato riesgo. El tratamiento de 1000 pacientes con inhibidores de la ECA durante 4 años previene que 160 pacientes padezcan cualesquiera de los eventos anteriores. Los contenidos de todas las patentes, solicitudes de patentes, artículos publicados, libros, manuales de referencia y resúmenes mencionados aquí se incorporan por referencia en su totalidad para describir más cabalmente el estado de la técnica a la cual pertenece la presente invención. Puesto que se pueden efectuar varios en cuanto a la materia descrita arriba sin salirse del alcance y espíritu de la invención, se contempla que toda la materia contenida en la descripción anterior, mostrada en los dibujos anexos o bien definida en las reivindicaciones adjuntas se interprete como descriptiva e ilustrativa, pero no limitativa. Muchas modificaciones y variaciones de la presente invención son posibles tomando en cuenta las enseñanzas anteriores. Por IJ ? consiguiente se entenderá que dentro del alcance de las reivindicaciones anexas, la invención puede practicarse de otra forma que de la manera descrita específicamente. t -......« .i -. . _._..!/..

Claims (10)

1. REIVINDICACIONES 1. El uso de un inhibidor del sistema renina-angiotensina o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un fármaco para la prevención de eventos cardiovasculares.
2. 2. El uso de la reivindicación 1, en donde el evento cardiovascular es infarto del miocardio, empeoramiento de angina, o bien paro cardiaco.
3. 3. El uso de la reivindicación 1 o 2 en paciente con riesgo cardiovascular incrementado.
4. 4. El uso de la reivindicación 3, en donde el riesgo cardiovascular se debe a una enfermedad cardiaca coronaria manifiesta, una historia de ataques isquémicos transientes o apoplejía, o una historia de enfermedad vascular periférica.
5. 5. El uso de un inhibidor del sistema renina-angiotensina o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un fármaco para la prevención de infarto del miocardio, apoplejía, muerte cardiovascular, o bien nefropatía abierta en un paciente diabético.
6. 6. El uso de un inhibidor del sistema renina-angiotensina o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo junto con otro agente antihipertensivo, o un agente reductor del colesterol o un diurético o aspirina en la tlA» ¿_¡ __* __^ ¿±£¿¿_. fabricación de un fármaco para la prevención de eventos cardiovasculares, diabetes o complicaciones diabéticas.
7. 7. El uso de la reivindicación 6, en donde los eventos cardiovasculares son apoplejía, insuficiencia cardiaca congestiva, muerte cardiovascular, infarto del miocardio, empeoramiento de angina, paro cardiaco, o bien procedimientos de revascularización.
8. 8. El uso de la reivindicación 6, en donde el evento cardiovascular es insuficiencia cardiaca congestiva en un paciente que previamente no tiene insuficiencia cardiaca congestiva.
9. 9. El uso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el inhibidor del sistema renina-angiotensina es un inhibidor de enzima de conversión de la angiotensina, un antagonista de la angiotensina II, o un derivado farmacéuticamente aceptable de cualesquiera de estos.
10. 10. El uso de conformidad con la reivindicación 9, en donde el inhibidor de enzima de conversión de la angiotensina es omapatrilato, MDL100240, alacepril, benazepril, captopril, cilazapril, delapril, enalapril, enalaprilato, fosinopril, fosinoprilato, imidapril, lisinopril, perindopril, quinapril, ramipril, ramiprilato, acetato de saralasina, temocapril, trandolapril, trandoiaprilato, ceranapril, moexipril, ¡.«--A.* -• 8'J ¿ ---» quinaprilato y espirapril o un derivado farmacéuticamente aceptable el mismo. El uso de conformidad con la reivindicación 9, en donde el antagonista de angiotensina II es acetato de saralasina, candesartan cilexetilo, valsartan, candesartan, losartanpotasio, eprosartan, irbesartan, tasosartan o telmisartan, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. El uso de conformidad con las reivindicaciones 6, 7 u 8, en donde el agente antihipertensivo es un bloqueador de dos canales del calcio o un beta-bloqueador . Un producto de combinación que contiene un inhibidor del sistema renina-angiotensina o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente reductor de colesterol. Un producto de combinación de conformidad con la reivindicación 13, en donde el inhibidor del sistema renina-angiotensina es un inhibidor de enzima de conversión de la angiotensina o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo y el agente reductor de colesterol es una estatina. Un producto de combinación de conformidad con la reivindicación 14, en donde el inhibidor de enzima de conversión de la angiotensina es omapatrilato, MDL 100240, alacepril, benazepril, captopril, cilazapril, delapril, enalapril, enalaprilato, fosinopril, fosinoprilato, imidapril, lisinopril, perindopril, quinapril, ramipril, ramiprilato, acetato de saralasma, temocapril, trandolapril, trandolapplato, ceranapril, moexipril, quinaprilato y espirapril o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos y la estatina es lovastatina, pravastatina, simvastatina y fluvastatina o un derivado farmacéuticamente de los mismos . 16. Un método para prevenir eventos cardiovasculares, que comprende la administración a un paciente que requiere de dicha prevención de una cantidad efectiva de un inhibidor del sistema renma-angiotensma o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. 17.Un método de conformidad con la reivindicación 16, en donde los eventos cardiovasculares son infarto del miocardio, empeoramiento de angina o paro cardiaco. 18. Un método de conformidad con las reivindicaciones 16 o 17, en donde el paciente tiene un riesgo cardiovascular incrementado. 19.Un método de conformidad con la reivindicación 17, en donde el riesgo cardiovascular se debe a una enfermedad cardiaca coronaria manifiesta, una historia de ataques isquémicos transientes o apoplejía, o una historia de enfermedad vascular periférica. <Í&?_~ __ *. i .?^t. í... Un método para prevenir infarto del miocardio, apoplejía, muerte cardiovascular o bien nefrcpatía abierta en un paciente diabético, que comprende la administración a dicho paciente de una cantidad efectiva de un inhibidor del sistema renina-angiotensina o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. Un método para prevenir eventos cardiovasculares, diabetes o complicaciones diabéticas, que comprende la administración a un paciente que requiere de dicha prevención de una cantidad efectiva de un inhibidor del sistema renina-angiotensina o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo junto con una cantidad efectiva de otro agente antihipertensivo, o un agente reductor de colesterol, o un diurético o aspirina. Un método de conformidad con la reivindicación 21, en donde los eventos cardiovasculares son apoplejía, insuficiencia cardiaca, muerte cardiovascular, infarto del miocardio, empeoramiento de angina, paro cardiaco, o bien procedimientos de revascularización. Un método de conformidad con la reivindicación 21, en donde el evento cardiovascular es insuficiencia cardiaca congestiva en un paciente que previamente no presentaba insuficiencia cardiaca congestiva. ¡( ¡gj^^gjfa Un método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 16 a 23, en donde el inhibidor del sistema renina-angiotensina es un inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina, un antagonista de la angiotensina II, o un derivado farmacéuticamente aceptable de cualesquiera de éstos. Un método de conformidad con la reivindicación 24, en donde el inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina de omaprilato, MDL100240, alacepril, benazepril, captopril, cilazapril, delapril, enalapril, enalaprilato, fosinipril, fosiniprilato, imidapril, lisinopril, perindopril, quinapril, ramipril, ramiprilato, acetato de saralasina, temocapril, trandopril, trandolaprilato, ceranapril, moexipril, quinaprilato y espirapril o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un método de conformidad con la reivindicación 24, en donde el antagonista de la angiotensina II es acetato de saralasina, candesartan cilexetilo, valsartan, candesartan, Iosartan potasio, eprosartan, irbesartan, tasosartan, o telmisartan o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. Un método de conformidad con las reivindicaciones 21, 22 o 23, en donde el agente antihipertensivo es un bloqueador de los canales del calcio o un beta- bloqueador. . i