ES2287617T3 - Utilizacion de inhibidores del sistema renina-angiotensina. - Google Patents

Utilizacion de inhibidores del sistema renina-angiotensina. Download PDF

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ES2287617T3 ES04021889T ES04021889T ES2287617T3 ES 2287617 T3 ES2287617 T3 ES 2287617T3 ES 04021889 T ES04021889 T ES 04021889T ES 04021889 T ES04021889 T ES 04021889T ES 2287617 T3 ES2287617 T3 ES 2287617T3
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Hugh Edward Montgomery
John Francis BHF Laboratories Martin
Jorge Daniel Erusalimsky
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Ark Therapeutics Ltd
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Boehringer Ingelheim International GmbH
Ark Therapeutics Ltd
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Abstract

Utilización de un inhibidor del sistema renina-angiotensina para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la prevención del ictus o su recurrencia en un paciente humano, en la que el ictus es trombótico o hemorrágico, cerebrovascular o de origen accidental y en la que dicho inhibidor es seleccionado de entre quinaprilo, captoprilo, perindoprilo, trandolaprilo, enalaprilo, moexiprilo, fosinoprilo, ramiprilo, cilazaprilo, imidaprilo, espiraprilo, temocaprilo, benazeprilo, alaceprilo, delaprilo, moveltiprilo, losartán, valsartán, irbesartán, candesartán, eprosartán, tasosartán y telmisartán.

Description

Utilización de inhibidores del sistema renina-angiotensina.
Campo de la invención
La invención se refiere a la utilización de inhibidores del sistema renina-angiotensina.
Antecedentes de la invención
El sistema renina-angiotensina (RAS) y sus componentes se puede describir de la forma siguiente. En resumen, las células del aparato yuxta-glomerular renal producen la aspartil proteasa renina que actúa sobre el angiotensinógeno alfa-2 globulina (sintetizado en el hígado) para generar angiotensina I (AI). Este decapéptido no-vasotensor se transforma en angiotensina II (ATII) por contacto con la enzima transformadora de angiotensina, peptidildipeptidasa (ACE) (estudiado en (1)). ATII estimula la liberación de aldosterona y es asimismo un potente vasoconstrictor. Por lo tanto el sistema renina-angiotensina es importante en el mantenimiento y control de la presión sanguínea así como en la regulación del metabolismo de las sales y del agua. La renina, el angiotensinógeno y ACE se han identificado asimismo en los tejidos cardiovasculares incluyendo el corazón (2) y los vasos sanguíneos, ya que posee ARNm para los componentes de este sistema tal como el angiotensinógeno (3-5). Los receptores de angiotensina II se han descubierto en las células vasculares del músculo liso (6). En los tejidos, el RAS puede presentar por consiguiente una función paracrina normal (estudiada en (7,8)), y la expresión de los diferentes componentes puede ser alterada por estímulos patofisiológicos tales como la restricción del sodio (5). Estudios cinéticos sugieren que mucha parte de la angiotensina I y II circulante procede tanto de los tejidos renales como no renales (9-11).
ACE es una metalo-proteasa de cinc que cataliza la transformación del decapéptido ATI inactivo a octapéptido ATII activo durante la escisión hidrolítica de los dipéptidos procedente del dipéptido His-Leu del terminal carboxilo. También cataliza la inactivación de bradiquinina (potente vasodilatador) en dos etapas hidrolíticas sucesivas de dipéptido; en este contexto, ACE es también conocida como quininasa II.
La presencia de componentes del sistema renina-angiotensina (RAS) en muchas especies animales (tales como langostas y elasmobranquios) sugiere que deben tener alguna otra función que la de un RAS circulante convencional. Esta función puede ser fundamental e importante para que haya sido filogenéticamente conservada durante muchos millones de años. De hecho, se cree actualmente que los sistemas completos de renina-angiotensina existen en muchos tejidos humanos (y animales): la expresión del gen fisiológicamente sensible de los componentes de RAS en estos tejidos, la generación local de ATII, la presencia de receptores de ATII y la demostración de que estos receptores son fisiológicamente activos han sido todas demostradas. Por lo tanto, el ARN mensajero (ARNm) del angiotensinógeno se identifica en los tejidos renales, nerviosos y vasculares y la síntesis local puede influir fuertemente su concentración en el fluido intersticial (10). El ARNm de la renina (12) y el producto (13) se observa en las células vasculares del músculo liso de mamífero cultivadas y en toda la pared del vaso (13), y en el íleo, cerebro, cápsulas adrenales, bazo, pulmón, timo y ovarios de la rata. La expresión génica de la renina del hígado es fisiológicamente sensible, aumentándose 3 veces por privación del sodio o por administración de captoprilo (14).
Pueden existir también en los tejidos angiotensinogenasas que no sean de renina. Una aspartil proteasa neutra con actividad de tipo renina se ha demostrado en el cerebro canino (15, 16). Algunos (p. ej. tonina, elastasa, catepsina G y el activador del plasminógeno del tejido) pueden escindir ATII directamente en el angiotensinógeno (16).
La expresión de ACE tiene lugar a alta concentración en el endotelio vascular, pero también en el epitelio del intestino delgado, en el epidídimo (17) y en el cerebro (15). La transcripción génica de ACE relacionada con la edad específica del tejido tiene lugar en el tejido renal (donde existe una expresión epitelial tubular muy proximal) y en los tejidos cardiovascular, hepático y pulmonar (18).
Dichos sistemas locales pueden ser de naturaleza paracrina: receptores para ATII se describen clásicamente como existentes en las superficies celulares, lo que permite la transducción de los efectos ATII endocrino y paracrino. Sin embargo, también pueden existir sistemas autocrinos verdaderos (producción y acciones intracelulares). También pueden existir receptores de ATII en los núcleos celulares. Los puntos de enlace específico para ATII existen en la cromatina celular los cuales pueden regular la transcripción génica (19,20).
Existen muchos agentes marcados o en etapa de investigación que inhiben la actividad del RAS y muchos de ellos están comprendidos en dos amplias clases: los inhibidores de la enzima transformadora de la angiotensina, cuyas denominaciones aprobadas terminan generalmente en "-prilo" o en el caso de metabolitos activos en "-prilato" y antagonistas y receptores de angiotensina (más particularmente, actualmente, el receptor de AT_{1}), cuyas denominaciones aprobadas terminan generalmente en "-sartan". También de importancia potencialmente creciente puede ser una clase de fármacos conocida como inhibidores neutros de endopeptidasa, algunos de los cuales pueden también presentar un efecto inhibidor sobre ACE o el potencial para reducir la actividad del RAS.
Brink et al. (21) sugirió que la angiotensina II puede presentar un efecto metabólico en ratas (trabajo experimental in vivo) que es independiente de sus efectos sobre la presión sanguínea.
Existen pruebas de que la expresión génica del angiotensinógeno está modulada de forma diferenciada en el tejido graso en las ratas obesas en comparación con su cepa flaca equivalente (22).
La inhibición de ACE aumenta el consumo de oxígeno en la pata trasera del conejo a grandes sobrecargas de trabajo, pero no a sobrecargas de trabajo menores (23).
El inhibidor de ACE (ACEI) aumenta el consumo de glucosa dependiente de insulina en el músculo esquelético de una cepa de rata obesa que inhibe la resistencia relativa a la insulina (24), y ésta puede ser dependiente de la quinina (25). Las concentraciones del transportador de glucosa fueron elevadas en este estudio, ya que fueron mantenidas por el antagonismo del receptor de AT_{1} en el corazón de la rata diabética (26).
ATII aumenta la utilización de O_{2} en la extremidad trasera de la rata y la tensión de la contracción nerviosa (27). Este artículo concluye que los efectos pueden haber sido debidos a efectos sobre la circulación sanguínea o sobre la neurotransmisión y no a un efecto metabólico directo.
En la insuficiencia cardíaca en perros, se conservan fibras resistentes a la fatiga mediante la terapia con inhibidor de ACE (28). En las ratas, se mantiene la densidad capilar y se reduce el volumen de colágeno (29, 30).
Se ha demostrado que las quininasas (tales como ACE) existen en las membranas celulares del músculo esquelético humano (31). Por lo tanto, puede existir el RAS en el músculo esquelético (32).
Los inhibidores de ACE in vitro producen un aumento de la utilización del oxígeno del miocardio. No está claro si esto es debido a un aumento o reducción de la eficacia (33). Este trabajo se refiere a extractos del músculo miocárdico. Este efecto puede ser debido a la destrucción de la quinina reducida y por lo tanto aumentó las concentraciones de quinina, a pesar del hecho que la angiotensina II puede modular (y aumentar) la liberación de quinina (34).
Otras publicaciones sugieren un efecto de inhibidores de ACE o de angiotensina II sobre el rendimiento o el metabolismo del músculo, pero todos éstos han llegado a la conclusión de que los efectos están mediados por alteraciones en la circulación sanguínea nutritiva (35, 36).
En el antebrazo humano, las quininas aumentan la circulación sanguínea y el consumo de glucosa, aunque de nuevo no se detalló un efecto directo del RAS o un efecto sobre el rendimiento (37).
Losartán (antagonista de AT_{1}) aumenta la sensibilidad de la insulina en el músculo esquelético humano (38).
Otras publicaciones, entre las que presentan insuficiencia cardíaca en el equilibrio energético del músculo, no sugieren ningún efecto beneficioso de la inhibición de ACE (39). La inhibición de ACE no alteró el trabajo percibido o la capacidad de trabajo máxima de 20 estudiantes en un ergómetro de bicicleta (40).
El documento EP 0 474 438 da a conocer un procedimiento para la prevención o el tratamiento de la enfermedad cerebrovascular utilizando el inhibidor de ACE ceronaprilo.
Sumario de la invención
Se ha descubierto actualmente que los sistemas renina-angiotensina están implicados en la regulación de la eficacia metabólica celular, en la eficacia mecánica de los sistemas del tejido tales como el músculo cardíaco y esquelético y en la regulación del crecimiento del músculo cardíaco y esquelético. Esta observación conduce a la posibilidad de regular por disminución la actividad de este sistema (reduciendo de este modo la acción de la sustancia angiotensina II y aumentando la actividad de las quininas) para aumentar la eficacia metabólica y aumentar el rendimiento mecánico de los tejidos. Tal aumento permite la capacidad de ofrecer protección relativa a los tejidos de periodos de suministro de oxígeno reducido. En resumen, la presente invención se basa en el descubrimiento de un efecto previamente desconocido de los inhibidores del RAS, es decir, para el fomento de la función o eficacia metabólica. La invención se define en la reivindicación 1.
Pueden utilizarse agentes, de acuerdo con la invención, para limitar el daño tisular (por ejemplo, cerebral o cardíaco) en caso de un ictus del tipo observado en relación con el estado anterior, cuando son aplicados a individuos expuestos a dicho caso.
La prueba presentada a continuación indica que el efecto de los inhibidores del RAS sobre la función de la mitocondria es coherente con la teoría presentada en la presente memoria. Las células son capaces de funcionar con eficacia en condiciones de disponibilidad de oxígeno reducida y/o utilizar el oxígeno de manera más eficaz. Por lo tanto, en relación con el tratamiento o la prevención del ictus o su recurrencia, la penumbra de las células con carencia de oxígeno alrededor de un coágulo o hemorragia puede funcionar de manera más eficaz. El ictus puede ser trombótico o hemorrágico, cerebrovascular o de origen accidental.
Los inhibidores del RAS se han administrado a pacientes que presentan aumento de la presión sanguínea y puede ser que esto haya proporcionado efectos relacionados con la presente invención. Un aspecto de la presente invención consiste en la realización de que dichos agentes son útiles cuando el paciente no presenta presión sanguínea normal y que los efectos son independientes de cualquier efecto sobre la presión sanguínea. La invención es valiosa cuando no se produce o no es un problema la reducción de la presión sanguínea.
Descripción de la invención
Muchos inhibidores del sistema renina-angiotensina están autorizados o bajo investigación para su utilización en el hombre en el Reino Unido y son compuestos cuya utilización es preferida en la práctica de la invención. Éstos incluyen los inhibidores de ACE Quinaprilo, Captoprilo, Perindoprilo, Trandolaprilo, Enaprilo, Moexiprilo, Fosinoprilo, Ramiprilo, Cilazaprilo, Imidaprilo, Espiraprilo, Temocaprilo, Benazeprilo, Alaceprilo, Delaprilo y Moveltiprilo. Los inhibidores de angiotensina II adecuados incluyen Losartán, Valsartán, Irbesartán, Candesartán, Eprosartán, Tasosartán y Telmisartán.
En pacientes normotensos o en individuos hipotensos (ya sea durante el efecto de otros fármacos, durante el fenotipo natural o durante estados patológicos tales como la septicemia o el choque séptico) cualquier otra reducción en la presión sanguínea u otros efectos generalizados de los antagonistas del RAS pueden presentar inconvenientes. En dichas circunstancias, la utilización de agentes lipófilos o incluso muy lipófilos, pueden presentar ventajas al permitir que se consiga la inhibición del RAS en el tejido sin efecto sobre la presión sanguínea generalizada. Se ha demostrado por muchos grupos que esto se puede realizar en animales. De hecho, incluso en un modelo animal profundamente hipertenso, 5 \mug/kg/día de ramiprilo administrado a ratas no presenta ningún efecto sobre la presión sanguínea sistólica. Esta técnica de utilización de dosis muy bajas de un inhibidor lipófilo de ACE se ha aplicado también en el hombre: una dosis baja de ramiprilo podría producir un efecto biológico significativo sin ningún efecto registrable sobre la presión sanguínea generalizada (41).
En cuanto se refiere a la formulación y administración, es de esperar que los diversos fármacos útiles en la invención se puedan administrar en las mismas formulaciones que existen actualmente. Se podrían desarrollar nuevas formulaciones con la intención expresa de que sean capaces de ejercer un efecto predominantemente sobre el tejido sin efectos hipotensores significativamente generalizados, de la misma forma que para el ramiprilo a baja dosis, o para la administración local en el tejido o para la administración intravenosa o intra-arterial. Actualmente, se ha puesto énfasis en la administración oral para la mayoría de estos agentes. Sin embargo, las formulaciones que permiten la administración parenteral generalizada pueden aumentar la capacidad para tratar la enfermedad críticamente, o aquellas que experimentan intervenciones que conducen a la oclusión vascular o a bajos caudales sanguíneos como se indicó anteriormente. Además, pueden llegar a estar disponibles nuevas formulaciones (por ejemplo, para administración local, como ya se mencionó).
La administración del agente activo puede ser por cualquier vía adecuada. Como es convencional para los inhibidores de ACE por lo menos la administración oral puede ser preferible, especialmente con el fin de conseguir un efecto profiláctico o preventivo. En determinadas circunstancias, especialmente cuando se necesita un efecto más inmediato, puede ser preferible la administración intravenosa; por ejemplo, puede proporcionarse a un sujeto que acaba de experimentar un infarto el agente activo por vía intravenosa, no con el fin de solventarlo sino para aliviar la demanda de oxígeno local y facilitar así el tratamiento. Las formulaciones adecuadas para administración intravenosa serán evidentes para los expertos en la materia.
Las dosis óptimas se pueden determinar experimentalmente y/o clínicamente. Obsérvese que las dosis útiles según la invención pueden ser inferiores a las dosis anti-hipertensoras óptimas o incluso inferiores a las dosis anti-hipertensoras eficaces.
La frecuencia óptima de la dosificación y la duración del tratamiento también se pueden demostrar experimental y/o clínicamente. De nuevo a título de ejemplo, se puede administrar ramiprilo oral una vez al día durante un periodo de tiempo apropiado. Las frecuencias de dosificación para otros compuestos útiles en la invención variarán, y dependerán, entre otras cosas, de la farmacocinética del compuesto en cuestión.
El Ejemplo siguiente ilustra la invención y la prueba en la que se basa.
Ejemplo
Este Ejemplo demuestra que los inhibidores de ACE aumentan el potencial de los cardiomiocitos de la membrana mitocondrial. Se basa en la observación de la diferencia de potencial (\Delta\psi_{m}) a través de la membrana mitocondrial interna que se genera por la extrusión de los protones a la salida de la mitocondria durante el transporte de electrones de las coenzimas transportadores de electrones al oxígeno molecular. Parte de la energía almacenada en \Delta\psi_{m} se utiliza para soportar la síntesis de la mayor parte del ATP procedente del metabolismo aeróbico. Así pues, \Delta\psi_{m} es un indicador del estado de energización de la mitocondria, y asimismo de la eficacia de la utilización del oxígeno para generar energía química. Para investigar si algunas de las propiedades terapéuticas de los inhibidores de ACE podrían ser tenidas en cuenta para un aumento de \Delta\psi_{m}, se examinó este parámetro en cardiomiocitos de rata, tras el pretratamiento con el inhibidor de ACE, lisinoprilo.
Más particularmente, se aislaron cardiomiocitos de corazones de ratas Sprague-Dawley recién nacidas y se mantuvieron en placas de cultivo de tejido de 30 mm en presencia de DMEM enriquecido con suero de ternero fetal al 1% a 37ºC en una atmósfera humidificada de CO_{2} al 5%. Para los experimentos, se trataron los cultivos con lisinoprilo 1 \muM o con una cantidad equivalente de vehículo durante varios periodos de tiempo, antes del análisis de \Delta\psi_{m}.
Para medir \Delta\psi_{m}, se utilizaron sondas mitocondriales específicas de rodamina 123 (Rh123) y yoduro de 5,5',6,6'-tetracloro-1,1',3,3'-tetraetilbencimidazolocarbocianina (JC-1). Se incubaron las células durante 15 min con Rh123 2,5 \muM o durante 10 minutos con 10 \mug/ml de JC-1 (Molecular Probes) en medio de cultivo reciente, a 37ºC y CO_{2} al 5%. A continuación se lavaron las células dos veces con PBS frío, se volvieron a poner en suspensión por tripsinización y se almacenaron en la oscuridad a 4ºC hasta el momento del análisis (normalmente a los 30 min). Se realizó la citometría de flujo en un instrumento FACScan. Se obtuvieron los datos y se analizaron utilizando el programa informático Lysis II (Becton Dickinson).
Resultados
Fluorocromos lipófilos catiónicos tal como Rh123 sirven como moléculas indicadoras para controlar la actividad mitocondrial. Estos colorantes se acumulan en la matriz mitocondrial según la ecuación de Nernst. Cuando se utilizan en combinación con la citometría de flujo, son sondas eficaces para estimar los cambios de \Delta\psi_{m} en células sanas. Como se muestra en la Figura 1, el pretratamiento de cardiomiocitos con lisinoprilo 1 \muM durante 36 horas produjo un aumento de la fluorescencia Rh123 de aproximadamente 30%, lo que indica que la inhibición de ACE produjo un aumento de \Delta\psi_{m}.
JC-1 es una sonda fluorescente más fiable y sensible para evaluar los cambios en \Delta\psi_{m}. A bajas concentraciones, JC-1 existe principalmente en forma monomérica que se caracteriza por la emisión de fluorescencia verde. En el momento de la acumulación en la matriz de la mitocondria JC-1 forma agregados de J en proporción a la magnitud de \Delta\psi_{m}. Estos agregados se caracterizan por la emisión de fluorescencia roja. Por lo tanto, un aumento en la proporción de fluorescencia roja a verde indica un aumento de \Delta\psi_{m}. La Figura 2 demuestra que el tratamiento de cardiomiocitos de rata con lisinoprilo 1 \muM durante varios periodos de tiempo produjo un aumento progresivo de la fluorescencia roja (\medbullet) con una disminución correspondiente de la fluorescencia verde (\medcirc). Así pues, la proporción de fluorescencia roja a verde (\square) aumentó a media que evolucionaba el tiempo de incubación con lisinoprilo.
Estos experimentos demuestran que el tratamiento con inhibidores de ACE aumenta \Delta\psi_{m}. Esto indica que los inhibidores de ACE pueden protegerse contra situaciones isquémicas y/o aumentar el rendimiento mecánico/biosintético aumentando la eficacia de la transducción de la energía en la mitocondria.
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Claims (14)

1. Utilización de un inhibidor del sistema renina-angiotensina para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la prevención del ictus o su recurrencia en un paciente humano, en la que el ictus es trombótico o hemorrágico, cerebrovascular o de origen accidental y en la que dicho inhibidor es seleccionado de entre quinaprilo, captoprilo, perindoprilo, trandolaprilo, enalaprilo, moexiprilo, fosinoprilo, ramiprilo, cilazaprilo, imidaprilo, espiraprilo, temocaprilo, benazeprilo, alaceprilo, delaprilo, moveltiprilo, losartán, valsartán, irbesartán, candesartán, eprosartán, tasosartán y telmisartán.
2. Utilización según la reivindicación 1, en la que el inhibidor es seleccionado de entre quinaprilo, captoprilo, perindoprilo, trandolaprilo, enalaprilo, moexiprilo, fosinoprilo, ramiprilo y cilazaprilo.
3. Utilización según la reivindicación 1, en la que el inhibidor es el ramiprilo.
4. Utilización según la reivindicación 1, en la que el inhibidor es seleccionado de entre losartán, valsartán, irbesartán, candesartán, eprosartán, tasosartán y telmisartán.
5. Utilización según la reivindicación 1, en la que el inhibidor es seleccionado de entre losartán, valsartán e irbesartán.
6. Utilización según la reivindicación 1, en la que dicho inhibidor es el telmisartán.
7. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el ictus es trombótico.
8. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el ictus es hemorrágico.
9. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el ictus es cerebrovascular.
10. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el ictus es de origen accidental.
11. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que el sujeto de tratamiento presenta una presión sanguínea normal.
12. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para la prevención del ictus.
13. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para la prevención de la recurrencia del ictus.
14. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para el tratamiento del ictus.
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