PL197164B1 - Zastosowanie inhibitorów układu renina-angiotensyna - Google Patents

Zastosowanie inhibitorów układu renina-angiotensyna

Info

Publication number
PL197164B1
PL197164B1 PL377096A PL37709698A PL197164B1 PL 197164 B1 PL197164 B1 PL 197164B1 PL 377096 A PL377096 A PL 377096A PL 37709698 A PL37709698 A PL 37709698A PL 197164 B1 PL197164 B1 PL 197164B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
stroke
use according
inhibitor
renin
inhibitors
Prior art date
Application number
PL377096A
Other languages
English (en)
Inventor
Hugh Edward Montgomery
John Francis Martin
Jorge Daniel Erusalimsky
Original Assignee
Ark Therapeutics Ltd
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26312447&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL197164(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9722026.3A external-priority patent/GB9722026D0/en
Priority claimed from GBGB9810855.8A external-priority patent/GB9810855D0/en
Application filed by Ark Therapeutics Ltd, Boehringer Ingelheim Int filed Critical Ark Therapeutics Ltd
Publication of PL197164B1 publication Critical patent/PL197164B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/223—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of alpha-aminoacids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/417—Imidazole-alkylamines, e.g. histamine, phentolamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G61/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carbon-to-carbon link in the main chain of the macromolecule
    • C08G61/02—Macromolecular compounds containing only carbon atoms in the main chain of the macromolecule, e.g. polyxylylenes
    • C08G61/04—Macromolecular compounds containing only carbon atoms in the main chain of the macromolecule, e.g. polyxylylenes only aliphatic carbon atoms
    • C08G61/06—Macromolecular compounds containing only carbon atoms in the main chain of the macromolecule, e.g. polyxylylenes only aliphatic carbon atoms prepared by ring-opening of carbocyclic compounds
    • C08G61/08—Macromolecular compounds containing only carbon atoms in the main chain of the macromolecule, e.g. polyxylylenes only aliphatic carbon atoms prepared by ring-opening of carbocyclic compounds of carbocyclic compounds containing one or more carbon-to-carbon double bonds in the ring

Abstract

1. Zastosowanie inhibitorów uk ladu renina-angiotensyna do wytwarzania leku do leczenia lub profilaktyki udaru lub jego nawrotu u ludzi, przy czym ten udar ma pod lo ze zakrzepowe lub krwotocz- ne, naczyniowo-mózgowe lub urazowe, a inhibitor uk ladu renina-angiotensyna jest wybrany z grupy obejmuj acej chinapryl, kaptopryl, peryndopryl, trandolapryl, enalapryl, moeksypryl, fosynopryl, rami- pryl, cylazapryl, imidapryl, spirapryl, temokapryl, benazepryl, alacepryl, delapryl, moweltypryl, losartan, walsartan, irbesartan, candesartan, eprosartan, tasosartan i telmisartan. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 197164 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 377096 (22) Data zgłoszenia: 19.10.1998 (62) Numer zgłoszenia, z którego nastąpiło wydzielenie:
340838 (51) Int.Cl.
A61K 31/401 (2006.01) A61K 31/44 (2006.01) A61P 9/10 (2006.01)
Opis patentowy przedrukowano ze względu na zauważ one błędy
Zastosowanie inhibitorów układu renina-angiotensyna (30) Pierwszeństwo:
17.10.1997,GB,9722026.3
20.05.1998,GB,9810855.8 (73) Uprawniony z patentu:
Ark Therapeutics Limited,Londyn,GB Boehringer Ingelheim International GmbH, Ingelheim,DE (43) Zgłoszenie ogłoszono:
26.02.2001 BUP 05/01 (72) Twórca(y) wynalazku:
Hugh Edward Montgomery,London,GB John Francis Martin,London,GB Jorge Daniel Erusalimsky,London,GB (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
31.03.2008 WUP 03/08 (74) Pełnomocnik:
Iwona Sierzputowska, SULIMA-GRABOWSKA-SIERZPUTOWSKA, Biuro Patentów i Znaków Towarowych sp.j.
(57) 1. Zastosowanie inhibitorów układu renina-angiotensyna do wytwarzania leku do leczenia lub profilaktyki udaru lub jego nawrotu u ludzi, przy czym ten udar ma podłoże zakrzepowe lub krwotoczne, naczyniowo-mózgowe lub urazowe, a inhibitor układu renina-angiotensyna jest wybrany z grupy obejmującej chinapryl, kaptopryl, peryndopryl, trandolapryl, enalapryl, moeksypryl, fosynopryl, ramipryl, cylazapryl, imidapryl, spirapryl, temokapryl, benazepryl, alacepryl, delapryl, moweltypryl, losartan, walsartan, irbesartan, candesartan, eprosartan, tasosartan i telmisartan.
PL 197 164 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie inhibitorów układu renina-angiotensyna.
Układ renina-angiotensyna (RAS) oraz jego składniki można opisać następująco. Pokrótce, komórki aparatu przykłębuszkowego nerki wytwarzają reninę, proteazę aspartylową działającą na alfa-2globulinę, angiotensynogen (syntetyzowany w wątrobie) przekształcając go w angiotensynę I (AI). Ten nie zwiększający ciśnienia dekapeptyd jest przekształcany w angiotensynę II (ATII) przez kontakt z enzymem konwertującym, peptydazą dipeptydylową angiotensyny (ACE) (praca przeglądowa w (1)). ATII stymuluje uwalnianie aldosteronu, a także jest silnym czynnikiem zwężającym naczynia. Zatem układ renina-angiotensyna jest ważny w utrzymaniu i kontroli ciśnienia krwi, a także regulacji metabolizmu soli i wody. Reninę, angiotensynę i ACE wykryto w tkankach układu naczyniowo-sercowego, włącznie z sercem (2) oraz naczyniami krwionośnymi, a także wykryto tam mRNA składników tego układu, takich jak angiotensynogen (3-5). Receptory angiotensyny II znaleziono w komórkach mięśni gładkich naczyń (6). Zatem w tkankach RAS może wywierać miejscowe działanie parakrynne (prace przeglądowe w (7, 8)), a ekspresja różnych składników może być zmieniona pod wpływem bodźca patofizjologicznego, takiego jak ograniczenie sodu (5). Badania kinetyczne sugerują, że większość angiotensyny I i II w krążeniu pochodzi zarówno z tkanek nerkowych, jak i z innych tkanek (9-11).
ACE jest cynkową metalo-proteazą katalizującą konwersję nieaktywnego dekapeptydu ATI w aktywny oktapeptyd ATII przez hydrolityczne usunięcie C-końcowego dipeptydu His-Leu. Katalizuje on także inaktywacje bradykininy (silnego środka rozszerzającego naczynia) na drodze dwóch kolejnych etapów hydrolizy dipeptydu, w związku z czym ACE jest znany także jako kininaza II.
Występowanie składników układu renina-angiotensyna (RAS) u wielu gatunków zwierząt (takich jak szarańcza i ryby spodouste) sugeruje, że mogą one odgrywać także inną rolę niż RAS normalnie występujący w krążeniu. Działanie to musi mieć znaczenie istotne i podstawowe, ze względu na to, że było ono filogenetycznie konserwowane przez wiele milionów lat. W istocie obecnie uważa się, że kompletny układ renina-angiotensyna występuje w wielu tkankach ludzkich (i zwierzęcych), gdyż w tych tkankach wykazano, w odpowiedzi na działanie czynników fizjologicznych, ekspresję genów składników RAS, miejscowe wytwarzanie ATII, obecność receptorów ATII, a także że te receptory te są fizjologicznie aktywne. Matrycowy RNA angiotensynogenu (mRNA) zidentyfikowano w tkankach nerek, nerwowej oraz naczyniowej, a miejscowa synteza może silnie wpływać na jego stężenie w płynie jelitowym (10). Reninowy mRNA (12) oraz jego produkt (13) znaleziono w hodowlach ssaczych komórek mięśni gładkich naczyń wzdłuż ściany naczynia (13) oraz w jelicie krętym, mózgu, nadnerczach, śledzionie, płucach, grasicy i jajnikach szczura. W wątrobie zachodzi ekspresja genów reniny w odpowiedzi na czynniki fizjologiczne i wzrasta ona trzykrotnie pod wpływem pozbawienia sodu lub po podaniu kaptoprylu (14).
Niereninowe angiotensynogenazy także mogą występować w tkankach. W mózgach psów stwierdzono występowanie obojętnej proteazy aspartylowej o aktywności podobnej do reniny (15, 16). Niektóre czynniki (np. tonina, elastaza, katepsyna G oraz tkankowy aktywator plazminogenu) mogą wytwarzać ATII bezpośrednio z angiotensynogenu (16).
Ekspresja ACE występuje na wysokim poziomie w śródbłonku naczyń, ale także w nabłonku jelita cienkiego, najądrzach (17) i mózgu (15). Specyficzna dla tkanek i związana z wiekiem transkrypcja genów ACE występuje w tkance nerek (gdzie wysoki poziom ekspresji występuje w nabłonku kanalików proksymalnych) oraz w tkankach układu sercowo-naczyniowego, wątroby oraz płuc (18).
Takie miejscowe układy mogą mieć naturę parakrynną: receptory ATII klasycznie opisano jako występujące na powierzchniach komórek, co pozwala na przekazywanie skutków endokrynnego i parakrynnego działania ATII. Jednakże mogą także występować prawdziwe układy autokrynne (wytwarzanie i działanie wewnątrzkomórkowe). Receptory ATII mogą także występować w jądrze komórkowym. Specyficzne miejsca wiązania ATII występują w chromatynie komórkowej, która może regulować transkrypcje genów (19, 20).
W handlu lub w stadium badań znajduje się wiele czynników hamują cych aktywność RAS, a wiele z nich można podzielić na dwie klasy, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę, których zaakceptowane nazwy ogólnie kończą się na ,,-pryl lub, w przypadku aktywnych metabolitów, na ,,-prylat, a takż e antagoniści receptorów angiotensyny (obecnie bardziej szczegółowo „receptora AT1), których zaakceptowane nazwy kończą się na ,,-sartan. Także potencjalnie rosnące znaczenie może mieć grupa leków zwanych inhibitorami obojętnej endopeptydazy, z których niektóre będą także działać hamująco na ACE oraz potencjalnie zmniejszać aktywność RAS.
PL 197 164 B1
Brink i inni (21) zasugerowali, że angiotensyna II może wywierać skutki metaboliczne u szczurów (w doświadczeniach in vivo) , niezależne od swojego działania na ciśnienie krwi.
Istnieje dowód na to, że ekspresja genów angiotensynogenu jest różnie modulowana w tkance tłuszczowej szczurów otyłych w porównaniu z odpowiadającą im szczupłą rasą (22).
Zahamowanie ACE zwiększa zużycie tlenu w tylnej nodze królika przy dużym obciążeniu pracą, ale nie przy małym obciążeniu pracą (23).
Inhibitor ACE (ACEI) zwiększa zależny od insuliny pobór glukozy w mięśniach szkieletowych rasy szczurów otyłych wykazującej względną oporność na insulinę (24) i może być to zależne od kininy (25). W badaniu tym podniesiono poziom transportera glukozy, podtrzymywany przez antagonizm z receptorem AT1 w sercu szczura z cukrzycą (26).
ATII zwiększa zużycie tlenu oraz napięcie drgawkowe w tylnej łapie szczura (27). W artykule tym stwierdzono, że działanie to może być spowodowane przez oddziaływanie na przepływ krwi lub neuroprzekaźnictwo, a nie przez bezpośrednie działanie metaboliczne.
W niewydolności serca u psów włókna odporne na zmęczenie są zachowywane przez leczenie inhibitorami ACE (28). U szczurów utrzymywana jest gęstość włośniczkowa oraz zmniejszona jest objętość kolagenu (29, 30).
Wykazano, że kininazy (takie jak ACE) występują w błonach komórkowych mięśni szkieletowych człowieka (31). Zatem może istnieć RAS mięśni szkieletowych (32).
In vitro inhibitory ACE wywołują zwiększenie zużycia tlenu przez mięsień sercowy. Nie jest jednak jasne, czy obserwowano to na skutek zwiększonej, czy zmniejszonej wydajności (33). Praca ta dotyczyła ekstraktów mięśni sercowych. Efekt ten mógł być spowodowany przez zmniejszony rozpad kininy, a co za tym idzie podwyższony poziom kininy, pomimo tego, że angiotensyna II może modulować (i zwiększać) uwalnianie kininy (34).
Inne publikacje sugerują działanie inhibitorów ACE lub angiotensyny II na pracę lub metabolizm mięśni, ale we wszystkich tych pracach stwierdzono, że skutki te wystąpiły za pośrednictwem zmian w przepł ywie krwi ze skł adnikami odż ywczymi (35, 36).
W przedramieniu czł owieka kininy zwię kszają przepł yw krwi i pobór glukozy, jednakż e nie podano żadnych szczegółów bezpośredniego działania RAS lub oddziaływania na funkcjonowanie (37).
Losartan (antagonista AT1) polepsza wrażliwość na insulinę w ludzkich mięśniach szkieletowych (38).
Inne publikacje sugerują, że hamowanie ACE nie wywiera pozytywnego działania na równowagę energetyczną mięśnia pacjentów z niewydolnością serca (39). Hamowanie ACE nie zmienia obserwowanego funkcjonowania lub maksymalnej wydajności pracy wykonywanej przez 20 studentów na ergonometrze rowerowym (40).
W EP 0474438 ujawniono sposób profilaktyki lub leczenia chorób mózgowo-naczyniowych z użyciem inhibitora ACE, ceronaprylu.
W WO 92/10188 ujawniono sposób leczenia udaru krwotocznego z uż yciem antagonisty receptora angiotensyny II.
Obecnie stwierdzono, że układy renina-angiotensyna biorą udział w regulacji wydajności metabolizmu komórkowego, mechanicznej skuteczności układów tkankowych, takich jak mięsień sercowy i szkieletowy, oraz w regulacji wzrostu mięśnia sercowego i mięśni szkieletowych. Obserwacja ta daje możliwość regulowaniu w dół aktywności tego układu (a zatem zmniejszenia działania angiotensyny II i zwiększenia aktywności kinin), dla zwiększenia wydajności metabolicznej i mechanicznej tkanek. Takie wzmocnienie stwarza możliwość względnej ochrony tkanek w okresach zmniejszonego dostarczania tlenu. Pokrótce, wynalazek jest oparty na odkryciu wcześniej nieznanych skutków wywieranych przez inhibitory RAS, to jest polepszenia czynności i wydajności metabolicznej.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że inhibitory układu renina-angiotensyna można stosować jako środki umożliwiające skuteczne leczenie udaru lub jego nawrotu.
Wynalazek dotyczy zastosowania inhibitorów układu renina-angiotensyna do wytwarzania leku do leczenia lub profilaktyki udaru lub jego nawrotu u ludzi, przy czym ten udar ma podłoże zakrzepowe lub krwotoczne, naczyniowo-mózgowe lub urazowe, a inhibitor jest wybrany z grupy obejmującej chinapryl, kaptopryl, peryndopryl, trandolapryl, enalapryl, moeksypryl, fosynopryl, ramipryl, cylazapryl, imidapryl, spirapryl, temokapryl, benazepryl, alacepryl, delapryl, moweltypryl, losartan, walsartan, irbesartan, candesartan, eprosartan, tasosartan i telmisartan.
Korzystnie inhibitor jest wybrany z grupy obejmującej chinapryl, kaptopryl, peryndopryl, trandolapryl, enalapryl, moeksypryl, fosynopryl, ramipryl i cylazapryl.
Korzystnie inhibitor stanowi ramipryl.
PL 197 164 B1
Korzystnie inhibitor jest wybrany z grupy obejmującej losartan, walsartan, irbesartan, candesartan, eprosartan, tasosartan i telmisartan.
Korzystnie inhibitor jest wybrany z grupy obejmującej losartan, walsartan i irbesartan.
Korzystnie inhibitor stanowi telmisartan.
W szczególnym zastosowaniu udar ma podł o ż e zakrzepowe.
W szczególnym zastosowaniu udar ma podł o ż e krwotoczne.
W szczególnym zastosowaniu udar ma podłoże naczyniowo-mózgowe.
W szczególnym zastosowaniu udar ma podł o ż e urazowe.
Korzystne jest zastosowanie, gdzie leczony pacjent ma normalne ciśnienie krwi.
Korzystne jest zastosowanie do wytwarzania leku do profilaktyki udaru.
Korzystne jest zastosowanie do wytwarzania leku do profilaktyki nawrotu udaru.
Korzystne jest zastosowanie do wytarzania leku do leczenia udaru.
Środki te można stosować w celu ograniczenia uszkodzeń tkanki (np. mózgowej lub sercowej) w przypadku udaru związanego z przedwarunkowywaniem i przy stosowaniu tych środków u pacjentów zagrożonych takim zaburzeniem.
Dowody przedstawione poniżej sugerują, że oddziaływanie inhibitorów RAS na działanie mitochondriów jest zgodne z teorią tu przedstawioną. Komórki potrafią działać wydajnie w stanach niedostatecznej dostępności tlenu i/lub użytkować tlen bardziej wydajnie. Zatem w przypadku leczenia lub profilaktyki udaru lub jego nawrotów, komórki w stanie głodu tlenowego występujące wokół skrzepu lub krwotoku mogą działać wydajniej. Udar może mieć podłoże zakrzepowe lub krwotoczne, naczyniowo-mózgowe lub urazowe.
Inhibitory RAS podawano pacjentom o podwyższonym ciśnieniu krwi i być może uzyskane skutki były związane z niniejszym wynalazkiem. Istotne jest uświadomienie, że środki takie są użyteczne u pacjentów o normalnym ciśnieniu krwi oraz że działanie jest niezależne od jakiegokolwiek działania wywieranego na ciśnienie krwi. Podawanie inhibitorów RAS ma szczególne znaczenie w przypadkach, gdy nie pojawia się zmniejszone ciśnienie krwi lub gdy nie to stanowi problem.
Wiele inhibitorów układu renina-angiotensyna ma licencję lub jest badana pod kątem stosowania u ludzi w Wielkiej Brytanii, a ponadto istnieją związki, których stosowanie jest korzystne zgodnie z wynalazkiem. Obejmują one inhibitory ACE, takie jak chinapryl, kaptopryl, peryndopryl, trandolapryl, enalapryl, moeksypryl, fosynopryl, ramipryl, cylazapryl, imidapryl, spirapryl, temokapryl, benazepryl, alacepryl, delapryl i moweltypryl. Odpowiednie inhibitory angiotensyny II obejmują losartan, walsartan, irbesartan, candesartan, eprosartan, tasosartan i telmisartan.
U osób z prawidłowym ciśnieniem lub zbyt niskim ciśnieniem (ze względu na działanie innych leków, naturalny fenotyp lub stany chorobowe, takie jak posocznica lub wstrząs septyczny) dalsze obniżanie ciśnienia krwi lub inne działanie ogólnoustrojowe antagonistów RAS może być niekorzystne. W takich okolicznoś ciach zastosowanie ś rodków lipofilnych, lub nawet bardzo lipofilnych, moż e mie ć korzystny wpływ, gdyż pozwala osiągnąć efekt hamowania RAS specyficznego dla tkanki, bez działania na ogólnoustrojowe ciśnienie krwi. Wiele grup badaczy wykazało na zwierzętach, że jest to możliwe. I rzeczywiście, nawet w całkowicie nadciśnieniowym modelu zwierzęcym, podawanie szczurom 5 μg/kg/dzień ramiprylu nie wpływało na skurczowe ciśnienie krwi. Tę technikę stosowania bardzo małych dawek lipofilnego inhibitora ACE zastosowano także u ludzi: niskie dawki ramiprylu mogą wywrzeć znaczące biologicznie działanie nie wywołując zauważalnego działania na ogólnoustrojowe ciśnienie krwi (41).
Jeśli chodzi o formułowanie i podawanie preparatów oczekuje się, że różne leki użyteczne zgodnie z wynalazkiem mogą być podawane w tych samych postaciach, w jakich aktualnie istnieją. Można opracować nowe formy preparatów kładąc nacisk na to, aby były one głównie specyficzne dla tkanek i nie wywierały znaczącego działania hipotensyjnego, jak w przypadku niskich dawek ramiprylu, przy podawaniu domiejscowym do tkanek, dożylnym lub dotętniczym. Obecnie kładzie się nacisk na doustne podawanie większości z tych leków. Jednakże preparaty pozwalające na podawanie ogólnoustrojowe pozajelitowe wpłyną korzystnie na możliwość leczenia pacjentów poważnie chorych lub przechodzących zabiegi prowadzące do zamknięcia naczyń lub niskiego poziomu przepływu krwi, jak wspomniano powyżej. Ponadto mogą stać się dostępne nowe preparaty (np. do dostarczania miejscowego, o czym już wspominano).
Substancję czynną można podawać w dowolny odpowiedni sposób. Tak jak w przypadku inhibitorów ACE, korzystna może być możliwość podawania co najmniej doustnie, szczególnie przy podawaniu w celach profilaktycznych lub zapobiegawczych. W pewnych okolicznościach, szczególnie jeżeli
PL 197 164 B1 wymagane jest bardziej bezpośrednie działanie, korzystne może być podawanie dożylne, np. pacjentowi, który właśnie przeszedł zawał można podać dożylnie substancję czynną, nie w celu przebudowy, ale aby zmniejszyć miejscowe zapotrzebowanie na tlen i w ten sposób ułatwić leczenie. Odpowiednie preparaty do podawania dożylnego będą dobrze znane fachowcom.
Dawki optymalne można opracować doświadczalnie i/lub klinicznie. Należy zauważyć, że zgodnie z wynalazkiem użyteczne dawki mogą być niższe od optymalnych dawek przeciw nadciśnieniu lub nawet być niższe od skutecznych dawek przeciw nadciśnieniu.
Optymalną częstość dawkowania oraz trwanie leczenia także można wyznaczyć doświadczalnie i/lub klinicznie. Przykładowo ramipryl można podawać jeden raz dziennie przez odpowiednio długi okres czasu. Częstość dawkowania innych związków użytecznych zgodnie z wynalazkiem będzie się zmieniać w zależności, między innymi, od faramakokinetyki danego związku.
Poniższy przykład ilustruje wynalazek i dowody, na których jest on oparty.
P r z y k ł a d
Przykład demonstruje, że inhibitory ACE zwiększają błonowy potencjał mitochondrailny w kardiomiocytach. Jest on oparty na obserwacji, że różnica potencjałów (ΔΨΠ) w poprzek wewnętrznej błony mitochondrialnej jest wytwarzana przez wypchnięcie protonów na zewnątrz mitochondrium podczas transportu elektronów z koenzymów niosących elektrony na tlen cząsteczkowy. Część energii przechowywanej w ΔΨΠ jest zużywana na syntezę większości ATP pochodzącego z metabolizmu tlenowego. Zatem ΔΨΠ jest wskaźnikiem stanu energetycznego mitochondrium, a także wydajności zużywania tlenu w celu tworzenia energii chemicznej. W celu zbadania, czy niektóre właściwości terapeutyczne inhibitorów ACE mogą wynikać ze wzrostu ΔΨΠ, parametr ten przebadano w szczurzych kardiomiocytach po wcześniejszym leczeniu inhibitorem ACE lizynoprylem.
W szczególności kardiomiocyty izolowano z serc nowo narodzonych szczurów Sprague-Dawley i hodowano w 30 mm naczyniach hodowlanych w obecności DMEM wzbogaconej 1% płodową surowica cielęcą w 37°C w wilgotnej atmosferze 5% CO2. Do doświadczeń, do hodowli dodawano 1 μM lizynoprylu lub równą ilość podłoża na różny okres czasu przed analizą ΔΨΠ.
W celu zmierzenia ΔΨΠ użyto specyficznych dla mitochondrium sond rodaminy 123 (Rh123) i jodku 5,5',6,6'-tetrachloro-1,1',3,3'-tetraetylobenzimidazolokarbocyjaniny (JC-1). Komórki inkubowano przez 15 minut z 2,5 μM Rh123 lub przez 10 minut z 10 μg/ml JC-1 (Molecular Probes) w świeżej pożywce hodowlanej przy 37°C i 5% CO2. Następnie komórki przepłukano dwukrotnie zimnym PBS, ponownie zawieszono przez poddanie działaniu trypsyny i przechowywano w ciemności w 4°C do czasu analizy (zazwyczaj około 30 minut). Wykonano cytometrię przepływową na urządzeniu FACScan. Dane zebrano i analizowano za pomocą programu Lysis II (Becton Dickinson).
Wyniki
Kationowe fluorochromy lipofilne, takie jak Rh123, służą jako cząsteczki reporterowe do monitorowania działania mitochondriów. Barwniki te gromadzą się w macierzy mitochondrialnej zgodnie z równaniem Nernsta. Jeżeli stosuje się je łącznie z cytometrią przepływową są one skutecznymi sondami pozwalającymi ustalić zmiany ΔΨΠ w nienaruszonych komórkach. Na fig. 1 przedstawiono, że wcześniejsze działanie na kardiomiocyty 1 μM lizynoprylem przez 36 godzin powodowało wzrost fluorescencji w Rh123 o około 30%, co wskazywało, że hamowanie ACE podwyższyło ΔΨΠ.
JC-1 jest bardziej godną zaufania i bardziej czułą sondą fluorescencyjną do mierzenia zmian ΔΨΠ. W niskich stężeniach JC-1 występuje głównie w formie monomerycznej charakteryzującej się emisją zielonej fluorescencji. Po nagromadzeniu w macierzy mitochondrialnej JC-1 tworzy J-agregaty proporcjonalnie do wielkości ΔΨΠ. Agregaty te charakteryzują się emisją czerwonej fluorescencji. Zatem wzrost stosunku czerwonej fluorescencji do zielonej wskazuje na wzrost ΔΨΠ Fig. 2 przedstawia, że podawanie szczurzym kardiomiocytom 1 μM lizynoprylu przez różny okres czasu powoduje postępujący wzrost fluorescencji czerwonej (•) z jednoczesnym spadkiem fluorescencji zielonej (O). Zatem stosunek fluorescencji czerwonej do zielonej (□) wzrastał wraz z czasem inkubacji z lizynoprylem.
Doświadczenia te pokazują, że leczenie inhibitorami ACE zwiększa ΔΨΠ. Wskazuje to na to, że inhibitory ACE mogą chronić przed sytuacjami niedokrwienia i/lub polepszać wydajność mechaniczną/biosyntetyczną zwiększając wydajność przekazywania energii w mitochondrium.
Referencje
1. Kem & Brown, N. Eng. J. Med 323 (16) 1136-1137 (1990)
2. Yamada i inni, Circ. Res. 68 141-149 (1991)
3. Campbell i inni, J. Clin. Invest. 78 31-39 (1986)
4. Ohkubo i inni, J. Biol. Chem. 261 319-323 (1986)
PL 197 164 B1
5. Naftilan i inni, J. Clin. Invest. 87 1300-1311 (1991)
6. Gunther i inni, J. Cell. Biol. 92 289-298 (1982)
7. Dzau, Circulation 77 (Suppl. I) I-1 - I-3 (1988)
8. Dzau, Circulation 77 (Suppl. I) 1-4 -1-13 (1988)
9. Campbell, J. Cardiovasc. Pharmacol. 10 (Suppl. 7) S1-S8 (1987)
10. Campbell, J. Clin. Invest. 79:1 (1987)
11. Admiraal i inni. Hypertension 15 44-55 (1990)
12. Lilly i inni, Circ. Res. 57 (2) 312-318(1985)
13. Swales i inni, Clin. Exp. Hypertens. A 5 (7-8) 1127-1136 (1983)
14. Iwai & Inagami, J. Hypertens. 10 717-724 (1992)
15. Ferrario i inni. Hypertension 18 (5 Suppl.) Ill: 126-133 (1991)
16. Dzau, J. Hypertens. 7, 933-936 (1989)
17. Sibony i inni. Hypertension 21 827-835 (1993)
18. Yosipov i inni. Hypertension 23 369-374 (1994)
19. Re i inni, Biochem. Biophys. Res. Comm. 119 220-225 (1984)
20. Eggena i inni. Hypertension 22 (4) 496-501 (1993)
21. Brink i inni, J. Clin. Invest. 97 (11) 2509-2516 (1996)
22. Tamura i inni. Am. J. Physiol. 272 (2) R/1704-1711 (1997)
23. Shimizu i inni, din. Exp. Pharmacol. Physiol. 20 (5) 369-372 (1993)
24. Jacob i inni. Metabolism 45 (5) 535-541 (1996)
25. Henriksen i inni. Diabetes 45 (Suppl. 1) S125-S128 (1996)
26. Hoenack & Roesen, Diabetes 45 (Suppl. 1) S82-S87 (1996)
27. Rattigan i inni. Am. J. Physiol. 271 (1 Pt. 1) E96-E103 (1996)
28. Sabbah i inni. Am. J. Physiol. 270 (1 Pt. 2) H 115-H120 (1996)
29. Schieffer i inni. Am. J. Physiol. 269 (2) H1507-H1513 (1995)
30. Henriksen & Jacob, Metabolism 44 (2) 267-272 (1995)
31. Dragovic i inni. Diabetes 45 (Suppl. I) S34-S37 (1996)
32. Vaghy i inni, Peptides 16 (8) 1367-1373 (1995)
33. Zhang i inni. Circulation 95 (1) 14-16 (1997)
34. Seyedi i inni. Hypertension 26 (1) 164-170 (1995)
35. Coats, Cardiology 87 (Suppl. 1) 11-15 (1996)
36. Munzel i inni, Herz 18 (Suppl. 1) 400-405 (1993)
37. Dietze i inni. Diabetes 45 (Suppl. 1) Sl 10-S114 (1996)
38. Moan i inni, J. Hum. Hypertension 9 (Suppl. 5) S45-S50 (1995)
39. Broqvist i inni, Eur. Heart J. 13 (9) 1217-1224 (1992)
40. Predel i inni, J. Cardiovasc. Pharmacol. 23 (Suppl. 1) S25-28 (1994)
41. Lievre i inni, Hypertension 25 92-97 (1995)

Claims (10)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Zastosowanie inhibitorów układu renina-angiotensyna do wytwarzania leku do leczenia lub profilaktyki udaru lub jego nawrotu u ludzi, przy czym ten udar ma podłoże zakrzepowe lub krwotoczne, naczyniowo-mózgowe lub urazowe, a inhibitor układu renina-angiotensyna jest wybrany z grupy obejmującej chinapryl, kaptopryl, peryndopryl, trandolapryl, enalapryl, moeksypryl, fosynopryl, ramipryl, cylazapryl, imidapryl, spirapryl, temokapryl, benazepryl, alacepryl, delapryl, moweltypryl, losartan, walsartan, irbesartan, candesartan, eprosartan, tasosartan i telmisartan.
  2. 2. Zastosowanie według zastrz. 1, gdzie inhibitor jest wybrany z grupy obejmującej chinapryl, kaptopryl, peryndopryl, trandolapryl, enalapryl, moeksypryl, fosynopryl, ramipryl i cylazapryl.
  3. 3. Zastosowanie według zastrz. 1, gdzie inhibitor stanowi ramipryl.
  4. 4. Zastosowanie według zastrz. 1, gdzie inhibitor jest wybrany z grupy obejmującej losartan, walsartan, irbesartan, candesartan, eprosartan, tasosartan i telmisartan.
  5. 5. Zastosowanie według zastrz. 1, gdzie inhibitor jest wybrany z grupy obejmującej losartan, walsartan i irbesartan.
  6. 6. Zastosowanie według zastrz. 1, gdzie inhibitor stanowi telmisartan.
  7. 7. Zastosowanie według zastrz. 1, gdzie udar ma podłoże zakrzepowe.
    PL 197 164 B1
  8. 8. Zastosowanie wedł ug zastrz
  9. 9. Zastosowanie wedł ug zastrz
  10. 10. Zastosowanie według zastrz 11. Zastosowanie według zastrz 12. Zastosowanie według zastrz 13. Zastosowanie według zastrz 14. Zastosowanie według zastrz
    1, gdzie udar ma podłoże krwotoczne.
    1, gdzie udar ma podłoże naczyniowo-mózgowe.
    1, gdzie udar ma podłoże urazowe.
    1, gdzie leczony pacjent ma normalne ciśnienie krwi. 1, do wytwarzania leku do profilaktyki udaru.
    1, do wytwarzania leku do profilaktyki nawrotu udaru. 1, do wytwarzania leku do leczenia udaru.
PL377096A 1997-10-17 1998-10-19 Zastosowanie inhibitorów układu renina-angiotensyna PL197164B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9722026.3A GB9722026D0 (en) 1997-10-17 1997-10-17 Use of compounds
GBGB9810855.8A GB9810855D0 (en) 1998-05-20 1998-05-20 Use of compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL197164B1 true PL197164B1 (pl) 2008-03-31

Family

ID=26312447

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL377096A PL197164B1 (pl) 1997-10-17 1998-10-19 Zastosowanie inhibitorów układu renina-angiotensyna
PL340838A PL193215B1 (pl) 1997-10-17 1998-10-19 Zastosowanie lipofilnych inhibitorów układu renina-angiotensyna

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL340838A PL193215B1 (pl) 1997-10-17 1998-10-19 Zastosowanie lipofilnych inhibitorów układu renina-angiotensyna

Country Status (19)

Country Link
US (7) US7071183B2 (pl)
EP (4) EP1498124B1 (pl)
JP (2) JP5187991B2 (pl)
KR (3) KR20010031177A (pl)
CN (1) CN1123342C (pl)
AP (1) AP1300A (pl)
AT (2) ATE366110T1 (pl)
AU (1) AU742506B2 (pl)
CA (2) CA2306216C (pl)
CY (1) CY1106813T1 (pl)
DE (2) DE69830069T3 (pl)
DK (2) DK1023067T4 (pl)
ES (2) ES2287617T3 (pl)
HU (2) HUP0003982A3 (pl)
NO (1) NO326231B1 (pl)
PL (2) PL197164B1 (pl)
PT (2) PT1023067E (pl)
UY (2) UY25972A1 (pl)
WO (1) WO1999020260A2 (pl)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101011390A (zh) 1999-01-26 2007-08-08 诺瓦提斯公司 血管紧张素ⅱ受体拮抗剂在治疗急性心肌梗塞中的应用
SE9903028D0 (sv) * 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
PL353199A1 (pl) * 1999-08-30 2003-11-03 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Zastosowanie inhibitorów układu renina-angiotensyna do zapobiegania przypadkom sercowo-naczyniowym
AU4686401A (en) * 2000-04-10 2001-10-23 Yuichi Ishida Hypotensors
US6808927B2 (en) * 2001-04-04 2004-10-26 American Diagnostica, Inc. Method of preparation of stabilized thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI) and methods of use thereof
GB0119460D0 (en) 2001-08-09 2001-10-03 Ark Therapeutics Ltd The use of inhibitors of the renin-angiotensin system
JP2005511631A (ja) * 2001-11-23 2005-04-28 ゾルファイ　ファーマスーティカルズ　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフツング 脳血管障害発作の急性期における高血圧症の治療
EP1382334A1 (en) * 2002-07-11 2004-01-21 Université de Picardie Jules Verne Use of angiotensin II AT1-receptor blockers (ARB), alone or combined with thiazide or angiotensin II for the treatment of stroke
ES2344641T3 (es) 2002-08-29 2010-09-02 American Diagnostica, Inc. Ensayo de diagnostico para determinar inhibidor de fibrinolisis activable por trombina (tafi).
WO2004064865A1 (ja) * 2003-01-17 2004-08-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited 骨格筋保護剤
WO2005084648A1 (en) * 2004-02-27 2005-09-15 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions comprising candesartan cilexetil
EP1750862B1 (en) 2004-06-04 2011-01-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical composition containing irbesartan
WO2006009325A1 (ja) * 2004-07-23 2006-01-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. メタロプロテアーゼ阻害剤
EP1990049A3 (en) * 2005-03-21 2008-11-26 Vicus Therapeutics SPE 1, LLC Combination therapy of beta-blockers and non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID)
TW200920371A (en) * 2007-08-29 2009-05-16 Orion Corp A combination treatment
CN101951921A (zh) * 2007-09-17 2011-01-19 比奥尼里斯有限责任公司 用于治疗恶病质的方法和手段
US10517839B2 (en) * 2008-06-09 2019-12-31 Cornell University Mast cell inhibition in diseases of the retina and vitreous
WO2012135597A2 (en) 2011-03-30 2012-10-04 The Johns Hopkins University Novel, protective, anti-inflammatory receptor and its use in preservation of mitochondrial function, wound healing and repair
KR20130074808A (ko) * 2011-12-16 2013-07-05 한올바이오파마주식회사 스타틴계 지질저하제에 의한 근육계 부작용의 치료 또는 예방을 위한 로사르탄을 포함하는 약제학적 조성물
EP2832357A1 (en) 2013-07-29 2015-02-04 Charité - Universitätsmedizin Berlin Selective AT2 receptor agonists for use in treatment of cachexia
EP3096141A4 (en) * 2014-01-14 2017-09-06 Won Cheol Choi Method for screening cancer prevention agent or anticancer agent using morphological characteristics of luterial
JP2016183174A (ja) * 2016-05-12 2016-10-20 ディフュージョン・ファーマシューティカルズ・エルエルシー 双極性トランスカロテノイド塩及びそれらの使用
WO2019241590A1 (en) 2018-06-14 2019-12-19 Astrazeneca Uk Limited Methods for treatment of hypertension with an angiotensin ii receptor blocker pharmaceutical composition
DE202023100085U1 (de) 2023-01-09 2023-02-03 Sundararajan Gothandam Eine doppelte Blockade des Renin-Angiotensin-Systems zur Verringerung der frühen Veränderungen der diabetischen Retinopathie und Nephropathie

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2655989B1 (fr) 1989-12-20 1992-02-28 Adir Nouveaux derives d'amino-acides substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5049553A (en) * 1990-01-04 1991-09-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing or treating symptoms resulting from closed head injuries employing an ace inhibitor
GB2241890A (en) 1990-03-12 1991-09-18 Squibb & Sons Inc Preventing onset of or treating protein catabolism using an ace inhibitor
US5270317A (en) * 1990-03-20 1993-12-14 Elf Sanofi N-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
US5196444A (en) 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
CA2048699A1 (en) * 1990-09-04 1992-03-05 Abraham Sudilovsky Method for preventing or treating cerebro-vascular disease employing ceronapril
CA2052014A1 (en) 1990-10-19 1992-04-20 Henry Y. Pan Method for preventing diabetic complications employing a cholesterol lowering drug alone or in combination with an ace inhibitor
TW197945B (pl) * 1990-11-27 1993-01-11 Hoechst Ag
FI905896A (fi) * 1990-11-29 1992-05-30 Valmet Paper Machinery Inc Formningsgapsarrangemang i en dubbelviraformare av en pappersmaskin.
GB9027199D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
US5591762A (en) * 1991-02-06 1997-01-07 Dr. Karl Thomae Gmbh Benzimidazoles useful as angiotensin-11 antagonists
SI9210098B (sl) * 1991-02-06 2000-06-30 Dr. Karl Thomae Benzimidazoli, zdravila, ki te spojine vsebujejo, in postopek za njihovo pripravo
GB9108811D0 (en) 1991-04-24 1991-06-12 Erba Carlo Spa N-imidazolyl derivatives of substituted indole
AU3968193A (en) 1992-03-26 1993-10-21 Gensia, Inc. In vivo peptide therapy
US5972990A (en) 1992-04-10 1999-10-26 Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for reducing risk of repeat myocardial infarction and increasing survival in heart attack victims
US5374643A (en) 1992-09-11 1994-12-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aryl urea (thiourea) and cyanoguanidine derivatives
US5591767A (en) * 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US5824696A (en) * 1993-09-01 1998-10-20 Smithkline Beecham Corporation Medicaments
US5464854A (en) * 1993-11-11 1995-11-07 Depadova; Anathony S. Method of modifying ovarian hormone-regulated AT1 receptor activity as treatment of incapacitating symptom(s) of P.M.S.
CA2140722A1 (en) * 1994-01-24 1995-07-25 Joseph A. Jakubowski Beta-carboline thromboxane synthase inhibitors
US5468757A (en) 1994-01-31 1995-11-21 Eli Lilly And Company 6-azaindole thromboxane synthase inhibitors
US5550118A (en) 1994-01-31 1996-08-27 Eli Lilly And Company Polyhydronorharman synthase inhibitors
DE4410997A1 (de) * 1994-03-30 1995-10-26 Isis Pharma Gmbh Pharmazeutische Zubereitungen und Arzneistoffe zur Prävention und Behandlung endothelialer Dysfunktionen
DE4420102A1 (de) 1994-06-09 1995-12-14 Asta Medica Ag Arzneimittelkombinationen aus alpha-Liponsäure und herz-kreislaufaktiven Substanzen
US5612359A (en) 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5538991A (en) * 1994-09-14 1996-07-23 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing 5-membered heterocyclic amides
US5559135A (en) * 1994-09-14 1996-09-24 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing pyridyl amides
US5645839A (en) * 1995-06-07 1997-07-08 Trustees Of Boston University Combined use of angiotensin inhibitors and nitric oxide stimulators to treat fibrosis
US5846990A (en) * 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
TW356468B (en) 1995-09-15 1999-04-21 Astra Pharma Prod Benzothiazolone compounds useful as beta2-adrenoreceptor and dopamine DA2 receptor agonists process for preparing same and pharmaceutical compositions containing same
PT853477E (pt) * 1995-10-06 2003-01-31 Novartis Ag Antagonistas de receptores at1 para prevencao e tratamento de insuficiencia renal pos-isquemica e para proteccao de rim isquemico
WO1997021436A1 (en) * 1995-12-12 1997-06-19 Merck & Co., Inc. New use for losartan
US6258032B1 (en) * 1997-01-29 2001-07-10 William M. Hammesfahr Method of diagnosis and treatment and related compositions and apparatus
US6420412B2 (en) * 1996-03-29 2002-07-16 Smithkline Beecham Corporation Eprosartan dihydate and a process for its production and formulation
DE19614542A1 (de) 1996-04-12 1997-10-16 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE19614533A1 (de) 1996-04-12 1997-10-16 Basf Ag Neue alpha-Hydroxysäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
US20040122096A1 (en) 1996-06-03 2004-06-24 Hoechst Aktiengesellschaft Use of inhibitors of the cellular Na+/H+ exchanger (NHE) for preparing a medicament for normalizing serum lipids
DE19636046A1 (de) 1996-09-05 1998-03-12 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als gemischte ET¶A¶/ET¶B¶-Rezeptorantagonisten
CA2265877A1 (en) 1996-09-10 1998-03-19 Medinox, Inc. Polydithiocarbamate-containing macromolecules and the use thereof for therapeutic and diagnostic applications
US6008221A (en) 1996-11-06 1999-12-28 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating Alzheimer's disease with folic acid
TR199901416T2 (xx) 1996-12-18 1999-08-23 Basf Aktiengesellschaft Heterosiklik karbonikasit t�revleri.
EP0855392A3 (de) 1997-01-22 2000-01-05 Hoechst Aktiengesellschaft Fünfgliedrige Heterocyclen mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
TW536540B (en) 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
US6197505B1 (en) 1997-04-04 2001-03-06 Pyrosequencing Ab Methods for assessing cardiovascular status and compositions for use thereof
US5916910A (en) 1997-06-04 1999-06-29 Medinox, Inc. Conjugates of dithiocarbamates with pharmacologically active agents and uses therefore
PL353199A1 (pl) * 1999-08-30 2003-11-03 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Zastosowanie inhibitorów układu renina-angiotensyna do zapobiegania przypadkom sercowo-naczyniowym

Also Published As

Publication number Publication date
PT1023067E (pt) 2005-09-30
CA2677910A1 (en) 1999-04-29
NO20001979D0 (no) 2000-04-14
DE69830069T3 (de) 2012-02-09
DK1498124T3 (da) 2007-11-05
DK1023067T4 (da) 2011-12-12
EP1498124A2 (en) 2005-01-19
HUP0003982A1 (hu) 2001-11-28
US20090069348A1 (en) 2009-03-12
EP1776954A2 (en) 2007-04-25
HU0900792D0 (en) 2010-03-01
US20060217429A1 (en) 2006-09-28
PL340838A1 (en) 2001-02-26
US7071183B2 (en) 2006-07-04
KR20010031177A (ko) 2001-04-16
CA2306216A1 (en) 1999-04-29
EP1498124B1 (en) 2007-07-04
EP1023067B1 (en) 2005-05-04
DE69838042D1 (de) 2007-08-16
KR100523112B1 (ko) 2005-10-19
WO1999020260A3 (en) 2000-03-09
HUP0003982A3 (en) 2002-01-28
PL193215B1 (pl) 2007-01-31
EP1023067B2 (en) 2011-08-24
AP1300A (en) 2004-09-08
DE69830069D1 (de) 2005-06-09
EP1559424A2 (en) 2005-08-03
NO326231B1 (no) 2008-10-20
KR20010031179A (ko) 2001-04-16
EP1776954A3 (en) 2009-11-11
WO1999020260A2 (en) 1999-04-29
PT1498124E (pt) 2007-10-16
ATE366110T1 (de) 2007-07-15
AU742506B2 (en) 2002-01-03
JP5187991B2 (ja) 2013-04-24
ATE294579T1 (de) 2005-05-15
EP1023067B9 (en) 2005-08-17
ES2238770T3 (es) 2005-09-01
EP1023067A2 (en) 2000-08-02
AP2000001796A0 (en) 2000-06-30
UY25972A1 (es) 2001-08-27
NO20001979L (no) 2000-06-13
DK1023067T3 (da) 2005-09-05
EP1498124A3 (en) 2005-08-17
EP1559424A3 (en) 2009-11-11
DE69838042T2 (de) 2008-03-06
CY1106813T1 (el) 2012-05-23
ES2287617T3 (es) 2007-12-16
DE69830069T2 (de) 2006-01-19
ES2238770T5 (es) 2012-01-17
KR100572080B1 (ko) 2006-04-17
CN1279606A (zh) 2001-01-10
US20050192326A1 (en) 2005-09-01
JP2009242426A (ja) 2009-10-22
US20140045907A1 (en) 2014-02-13
US20120178784A1 (en) 2012-07-12
KR20050085966A (ko) 2005-08-29
CA2677910C (en) 2011-03-15
JP2003521437A (ja) 2003-07-15
AU9453398A (en) 1999-05-10
US20050192327A1 (en) 2005-09-01
US7998953B2 (en) 2011-08-16
US8003679B2 (en) 2011-08-23
US20020187939A1 (en) 2002-12-12
UY25971A1 (es) 2000-12-29
CA2306216C (en) 2011-06-07
CN1123342C (zh) 2003-10-08
US8604070B2 (en) 2013-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL197164B1 (pl) Zastosowanie inhibitorów układu renina-angiotensyna
Chung et al. Angiotensin II receptor pharmacology and AT1-receptor blockers
Paik et al. Pharmacological profiles of a highly potent and long-acting angiotensin II receptor antagonist, fimasartan, in rats and dogs after oral administration
Wang et al. Effects of the insurmountable angiotensin AT1 receptor antagonist candesartan and the surmountable antagonist losartan on ischemia/reperfusion injury in rat hearts
MXPA02005993A (es) Metodos para tratar y prevenir el dano al tejido epitelial mucoso.
EP1414421B1 (en) The treatment of lipodystrophy with inhibitors of the renin angiotensin system
Saez et al. The renin inhibitor aliskiren as novel treatment for cardiovascular disease