MXPA02005993A - Metodos para tratar y prevenir el dano al tejido epitelial mucoso. - Google Patents

Abstract

La presente invencion proporciona metodos mejorados, equipos y composiciones farmaceuticas para tratar y prevenir el dano al tejido epitelial de la mucosa mediante la administracion a un sujeto de una cantidad efectiva de un angiotensinogeno, angiotensin 1 (Al), analogos Al, fragmentos Al y analogos de los mismos, angiotensin ll (All), analogos All, fragmentos All o analogos de los mismos o agonistas receptores All AT2 del tipo 2.

Description

MÉTODOS PARA TRATAR Y PREVENIR EL DAÑO AL TEJIDO EPITELIAL MUCOSO Campo de la Invención La presente invención se relaciona a métodos para tratar y prevenir el daño al tejido epitetial mucoso.

Antecedentes de la Invención Las membranas mucosas (o mucosa) típicamente poseen una capa epitelial por debajo de la cual se encuentra una lámina propia rica en glándulas seromucosas y una red espesa de vasos sanguíneos pequeños. (Ohkubo et al., Am J. Respir. Cell Mol. Biol. 11: 173-180 1994). La presente invención proporciona métodos, composiciones farmacéuticas, y equipos para tratar y prevenir el daño al tejido epitelial mucoso, que comprende administrar a un sujeto con necesidad del mismo una cantidad efectiva para tratar o prevenir el daño al tejido epitelial mucoso de por lo menos un agente activo de la invención. El tejido epitelial mucoso a tratarse se selecciona preferiblemente de la mucosa oral, bucal, sublingual, nasal, vaginal, rectal, auditiva, del pulmón, y gastrointestinal. Los ejemplos del daño al tejido epitelial mucoso se proporciona en lo siguiente. Las úlceras epiteliales mucosas de la boca, comúnmente se refieren a estomatitis aftosa, úlceras aftosas, o "- *^^^-~^^^.»«^^^ ii^^ llagas ulcerosas algunas a veces aparecen en la superficie epitelial mucosa oral no queratinizada del paladar suave, la lengua ventral o lateral, la mucosa bucal-labial, o la base de la lengua. (Patente Norteamericana No. 5,981,499, incorporada en la presente para referencia en su totalidad). Las úlceras aftosas pequeñas usualmente se curan espontáneamente de una a tres semanas, aunque las úlceras grandes puedan requerir meses para resolverse, algunas veces con cicatrización. Las úlceras similares a aftosas pueden asociarse con reacciones alérgicas, virus de inmunodeficiencia humana e infección del virus del herpes simple, ciclos menstruales, fiebre prolongada, estrés emocional, trauma local, bajos niveles de hierro, ferrosina o zinc en el suero, deficiencia de vitamina B12, mala absorción en la asociación con la enfermedad celiatica o de Crohn, hipersensibilidad a la comida, y reacciones del medicamento. La primera etapa de una úlcera gangrenosa emergente es una ampolla en el estrato granuloso del epitelio escamoso epitelial mucoso, producido por el edema intraepitelial. (Patente Norteamericana No. 5,981,499). Los síntomas dolorosos de la úlcera no ocurren hasta que la ampolla se rompe, presentando un área de ulceración que desestabiliza el epitelio normal de la mucosa. Una vez que se forma la úlcera, la mucosa ya no se protege por un epitelio intacto y la superficie en carne viva de la úlcera se expone a los microorganismos que habitan usualmente la M < s cavidad oral. Los ejemplos de flora oral indígena inciuyen lactobacilos, actinomicetos, leptotpchia, estreptococos a-hemolítico, enterococo, bacteria gram-positiva, Neisseriae, bacilo difteroide, bacilo fusiforme, bacteroides, espiroquetas, levaduras y Cándida. (Patente Norteamericana No 5,981,499). También existente en proporciones normalmente balanceadas, estos microorganismos no producen usualmente la enfermedad en la mucosa oral intacta de una persona saludable. Sin embargo, en la ruptura de una úlcera gangrenosa, los patógenos oportunos destruyen rápidamente los restos de la barrera de superficie local de la mucosa oral. El resultado es una infección secundaria, caracterizada por un dolor denso y una inflamación de la célula inflamatoria crónica de un tejido conectivo expuesto de la lámina propria mucosae en el cráter de la úlcera. A pesar de la etiología multifactorial de las úlceras aftosas, las infecciones secundarias surgen después de la ruptura de la vesícula i nt raepite I ial durante el desarrollo temprano de todas las úlceras gangrenosas. El control de la infección es esencial para promover el proceso de cura (Patente Norteamericana No. 5,981,499). El tratamiento de la estomatitis aftosa a la fecha ha sido paliativa, utilizando varias medidas para reducir el dolor, para controlar la infección secundaria, y para reducir la reacción inflamatoria después que se establece la úlcera dolorosa. Los l- á- - .-_-.----l».-_-.- „Í^?.t.^á iAS^k*.. tratamientos de selección para úlceras aftosas ha variado durante los años, aunque en general, los tratamientos paliativos han encontrado sólo éxitos limitados. En otro ejemplo, la leucoplacia es una irritación localizada de la mucosa bucal debido al contacto directo del tabaco con humo y sin humo. (Patente Norteamericana No. 5,906,811; incorporada en la presente para referencia en su totalidad). Aunque la leucoplacia es una lesión oral benigna, tiene un potencial maligno, que requiere una biopsia de la lesión, para eliminar el cáncer. La leucoplacia. pueda retirarse o resolverse completamente cuando el uso de productos del tabaco se discontinua. Otros ejemplos dei daño al tejido epitelial mucoso incluyen mucositis oral, síndrome de boca quemada, liquen piano, llagas de dentadura, gingivitis, sitios de cirugía oral reciente, displasia cervical, leucoplacia de vulva y otras lesiones de la vulva, Síndrome de Bechets, mucositis inducida por radioterapia, dolor de encía pos-operatorio, lesiones de la boca traumáticas, vaginitis pos-radioterapia, condiciones inflamatorias vaginales no específicas, otras ulceraciones inflamatorias, y autoinmunes virales de la mucosa, úlcera no específica de colon, colitis ulcerativa inducida por inflamaciones no específicas, y enfermedad de Crohn. (Véase Patentes Norteamericanas Nos. 5,972,906 y 5,576,331, ambas referencias incorporadas en la presente para referencia en su totalidad).

De esta manera, los métodos para prevenir y/o tratar el daño al tejido epitelial mucoso deben ser de gran utilidad.

Arte Previo La presente invención proporciona métodos y equipos para tratar o prevenir el daño al tejido epitelial mucoso poniendo en contacto el tejido epitelial mucoso con una cantidad efectiva para tratar o prevenir el daño al tejido epitelial mucoso de un angiotensinógeno, angiotensina I (Al), análogos Al, fragmentos Al y análogos de los mismos, angiotensina II (All), análogos de All, fragmentos de All o análogos de los mismos, o agonistas del receptor del tipo 2 de All AT2, ya sea solo, combinado o en combinación adicional con otros compuesto protegidos por el epitelial mucoso, incluyendo fármacos anti-inflamatorios, inhibidores de enzima que convierte la angiotensina (ACE), antiinfectivos, factores de crecimiento y anti-histaminas.

Breve Descripción de las Figuras La Figura 1. Efecto de péptidos de angiotensina en la lesión epitelial mucosa FIGURA 1 A- EFECTO DE PÉPTIDOS ANGIOTENSINA EN LA LESIÓN EPITELIAL MUCOSA B- Orden de Escala C- Solución Salina 200 mg/kg D- A(1-7) 200 mg/kg E- Solución Salina 250 mg/kg F- A(1-7) 250 mg/kg G- Arquitectura de la Cripta H- Epitelio I- Total J- Quimioterapia Descripción Detalladas de ias Modalidades Preferidas Todas las patentes citadas, solicitudes de patentes y referencias se incorporan en la presente para referencia en su totalidad. A menos de que se indique de otra manera, el término "agentes activos" como se utiliza en la presente se refiere al grupo de compuestos que comprende angiotensinógeno, angiotensina I (Al), análogos Al, fragmentos Al y análogos de los mismos, angiotensina II (All), análogo All, fragmentos All o análogos de los mismos o agonistas del receptor tipo 2 All AT2. A menos de que se indique de otra manera, el término "inhibidores de enzimas que se convierten en angiotensina" o "inhibidores ACE" incluyen cualquier compuesto que inhibe la conversión de la angiotensina I de decapéptido a angiotensina II, e incluye pero no se limita alacepril, alatriopril, calcio de altiopril, ancovenina, benazepril, clorhidrato de benazeppl, benazeprilat, benzazepril, benzoilcaptopril, captopril, captopril-cisteina, captopril-glutationa, ceranapril, ceranoppl, ceronapril, cilazapril, cilazaprilat, converstatin, delapril, delapril-diácido, enalapril, enalaprilat, enalquiren, enapril, epicaptopril, foroximitma, fosfenopril, fosenopril, sodio de fosenopril, fosinoppl, sodio de fosinopril, fosinoprilat, ácido fosinoprílico, glicopril, hemorfin-4, idapril, imidapril, indolapril, indolaprilat, libenzapril, lisinopril, liciumin A, liciumin B, mixanpril, moexipril, moexiprilat, moveltipril, muracein A, muracein B, muracein C, pentopril, perindopril, perindoprilat, p i va lop ri I , pivopril, qumapril, clorhidrato de quinapril, quinaprilat, ramipril, ramiprilat, spirapril, clorhidrato de spirapril, spiraprilat, spiropril, clorhidrato de spiropril, temocapril, clorhidrato de temocapril, teprotida, trandolapril, trandolaprilat, utibapril, zabicipril, zabiciprilat, zofenopril y zofenoprilat. (Véase por ejemplo Jackson, et al., Renin and Angiotensin in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed., eds. Hardman, et al. (McGraw Hill, 1996); y Patente Norteamericana No. 5,977,159.) Como se utiliza en la presente, el término "mucosa" o "tejido epitelial mucoso" se refieren al tejido húmedo que recubre algunos órganos y cavidades corporales y mucosas secretadas, incluye pero no limitada a mucosa oral (incluyendo bucal y sublingual), nasal, vaginal, rectal, auditiva, de pulmón, y gastrointestinal. Como se utiliza en la presente "daño epitelial mucoso" incluye, pero no se limita al daño causado por infecciones bacterianas, virales, y fúngicas, ulceraciones, trastornos auto-inmunes, pasmo séptico, renitis alérgica y no alérgica, pasmo hemorrágico, endotoxemia, mucositis oral, síndrome de boca quemada, liquen plano, llagas de dentadura, gingivitis, sitios quirúrgicos orales recientes, displasia cervica, leucoplacia de vulva y otras lesiones de vulva, Síndrome de Bechets, mucositis inducida por radioterapia, dolor de la encía pos-operatorio, lesiones de la boca traumáticas, vaginitis de pos-radioterapia, condiciones inflamatorias vaginales no específicas, y otras ulceraciones auto-inmunes cirales e inflamatorias de la mucosa, úlcera no específica de colon, colitis ulcerativa inducida por inflamaciones no específicas y enfermedad de Crohn. "Tratar y prevenir el daño en el tejido epitelial mucoso" incluye los ejemplos no limitantes para curar ulceraciones, prevenir o reducir la inflamación y/o el dolor, y tratar o prevenir infecciones secundarias. Se ha demostrado previamente que el angiotensinógeno, angiotensina I (Al), análogos Al, fragmentos Al y análogos de los mismos, angiotensina II (All), análogos de All, fragmentos de All o análogos de los mismos; agonistas del receptor tipo 2 AT2 son efectivos en la aceleración de la curación de herida, tratar y prevenir infecciones; y la proliferación de ciertos tipos de célula. Véase, por ejemplo, la Solicitud de Patente Norteamericana copendiente Serie 09/012,400, presentada el 23 de enero de 1998; 09/198,806 presentada el 24 de noviembre de 1998; 09/264,563, presentada ei 8 de marzo del 2000; 09/287,674, presentada el 7 de abril de 1999, 09/255,136 presentada el 19 de febrero de 1999; 09/245,680, presentada el 8 de febrero de 1999; 09/250,703 presentada el 15 de febrero de 1999; 09/246,525 presentada el 8 de febrero de 1999; 09/266,293 presentada el 11 de marzo de 1999; 09/332,582 presentada el 14 de junio de 1999; 09/373,962 presentada el 13 de agosto de 1999; y 09/352,191 presentada el 12 de julio de 1999; así como las Patentes Norteamericanas Nos. 5,015,629; 5,629,292; 5,716,935; 5,834,432; y 5,955,430; 6,096,709; 6,110,895. Patente Norteamericana No. 5,015,629 a DiZerega (descripción completa de la cual se incorpora en la presente para referencia) describe un método para incrementar el índice de cura del tejido de la herida que comprende la aplicación de tal tejido de angiotensina II (All) en una cantidad que es suficiente para incrementar. La aplicación de All al tejido de la herida significativamente incrementa el índice de cura de la herida, conduciendo a subsanar el tejido y a la re-epitelialización más rápida. El término All se refieren a un octapéptido presente en humanos y otras especies que tienen la secuencia Asp-Arg-Val-Tyr-lle-His-Pro-Phe [SEC. DE IDENT. NO.: 1]. La formación biológica de angiotensina se inicia por la acción de renina en el angiotensinógeno del sustrato de plasma (Circulation Research 60:786-790 (1987), Clouston et al., Genomics 2:240-248 (1988); Kageyama et al., Biochemistry 23:3603-3609; Ohkubo et al., Proc.

Nati. Acad. Sci 80.2196-2200 (1983)), todas las referencias se incorporan en la presente en su totalidad). La sustancia así formada es un decapéptido llamado angiotensina I (Al) que se convierte a All por la angiotensinasa ACE, que elimina los residuos His-Leu C-terminal de Al, Asp-Arg-Val-Tyr-lle-His-Pro-Phe-His-Leu [SEC. DE IDENT. NO.: 37] All es un agente presor conocido y está disponible comercialmente. Los estudios han demostrado que All incrementa la mitogénesis y quemotaxis en células cultivadas que se involucran en subsanar la herida, y también incrementan su liberación de factores de crecimiento y matrices extracelulares (diZerega, Patente Norteamericana No. 5,015,629; Dzau et. al., J. Mol. Cell. Cardiol. 21:S7 (Supp lll) 1989; Berk et. al., Hypertension 13:305-14 (1989); Kawahara, et al., BBRC 150.52-9 (1988); Naftilan, et al., J. Clin. Invest. 83:1419-23 (1989); Taubman et al., J. Biol. Chem. 264:526-530 (1989); Nakahara, et al., BBRC 184:811-8 (1992); Stouffer and Owens, Circ. Res. 70:820 (1992), Wolf, et al., Am. J. Pathol. 140:95-107 (1992); Bell and Madri, Am. J. Pathol. 137:7-12 (1990)). Además, All .mostró ser angiogénico en el ojo corneal del conejo y en modelos de membrana clopoalantoica de pollo (Fernandez, et al., J. Lab. Clin Med. 105.141 (1985); LeNoble, et al , Eur. J. Pharmacol. 195:305-6 (1991)). Adicionalmente, análogos All y angiotensina lll y fragmentos de los mismos han demostrado ser efectivos en subsanar el tejido. (Patente Norteamericana No. 5,629.292, la Solicitud Internacional .„- __._ -AA - .,--- __^ fc_.

T? < No. WO 95/08565, Solicitud Internacional WO 95/08337; Solicitud Internacional No WO 96/39164; todas las referencias se incorporan en la presente en su totalidad). All también ha mostrado incrementar la proliferación celular en folículos del pelo en el área de una lesión térmica. (Rodgers et al., J. Bum Care Rehabil. 18:381-388 (1997)). El efecto de All en un tipo de célula dada ha sido hipotetizado para ser dependiente, en parte, en los subtipos del receptor de All de la expresión celular (Shanugam et al., Am. J Physiol. 268:F922-F930 (1995); Helin et al., Annals of Medicine 29:23-29 (1997); Bedecs et al., Biochem J. 325:449-454 (1997)). Estos estudios han demostrado que la expresión de subtipo del receptor de All es un proceso dinámico que cambia durante el desarrollo, por lo menos en algunos tipos celulares. La actividad de All se modula típicamente por cualquiera o ambos de los receptores All AT1 y AT2. Sin embargo, All ha demostrado recientemente la proliferación estimulada de queratinocitos humanos primarios mediante un receptor sin AT1, y sin AT2. (Steckelings et al , Biochem. Biophys. Res. Commun. 229:329-333 (1996)). Estos resultados acentúan el tipo celular (es decir, basados en la expresión del receptor) la naturaleza específica de la actividad de All Muchos estudios se han enfocado en All (1-7) (residuos de All 1-7) u otros fragmentos de All para evaluar su actividad. All (1-7) produce parte, pero no todo el rango de efectos producidos por All (Pfeilschifter, et al., Eur. J. Pharmacol. 225:57-62 (1992); JaiswaI, et al , Hypertension 19 (Supp. ll):ll-49-ll-55 (1992); Edwards and Stack, J. Pharmacol Exper. Ther. 266:506-510 (1993), JaiswaI, et al., J. Pharmacol Exper. Ther. 265:664-673 (1991); JaiswaI, et al., Hypertension 17 1115-1120 (1991); Portsi, et al., Br. J. Pharmacol 111:652-654 (1994)). Otros datos sugieren que el fragmento All All (1-7) actúa a través de uno o unos receptores que son distintos de los receptores AT1 y AT2 que modulan la actividad de All. (Ferrario, et al., J. Am. Soc. Nephrol. 9:1716-1722 (1998); lyer et al., Hypertension 31:699-705 (1998); Freeman et al., Hypertension 28:104 (1996); Ambuhl et al., Brain Res. Bull. 35:289 (1994). De esta manera, la actividad de All (1-7) en un tipo de célula particular no puede predecirse basándose únicamente en el efecto de All en un mismo tipo celular. De hecho, existe alguna evidencia de que All (1-7), algunas veces se opone a las acciones de All. (Véase, por ejemplo, Ferrario et al., Hypertension 30:535-541 (1997)) Los reportes recientes han sugerido el uso de los inhibidores ACE para el tratamiento de la inflamación epitelial mucosa oral producida por el tabaco sin humo (Gao et al., J. Appl. Phys. 83(1):74-81 (1997); para proteger la mucosa yeyunal del daño de radiación (Yoon et al, Int. J. Radiation Oncol. Biol. Phys. 30:873-878 (1994), y para tratar las respuestas inflamatorias nasales (Ohkubo et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 11:173-180 -te-J t...-.-_-_t--_--^¿---_>,rf. ^j^á*.*x+Á**?AÜ ±JJ (1994). Con base en lo anterior, no debe de existir expectación por algunos expertos en la técnica que los agentes activos de la invención puedan utilizarse para tratar o prevenir el daño al tejido epitelial mucoso. Un agonista de péptido selectivo para el receptor AT2 (All tiene 100 veces mayor afinidad para AT2 y ATI) es p-aminofenilalanina6-AII [M(p-NH2-Phe)6-AII)"], Asp-Arg-Val-Tyr-lle-Xaa-Pro-Phe [SEC. DE IDENT. NO.: 36] en donde Xaa es p-NH2-Phe (Speth and Kim, BBRC 169:997-1006 (1990). Este péptido da características de enlace comparable con los antagonistas AT2 en los modelos experimentales probados (Catalioto, et al., Eur. J Pharmacol. 256:93-97 (1994); Bryson, et al., Eur. J PharmacoL 225:119-127 (1992). Los efectos del receptor de All y agonistas del receptor de All se han examinado en dos modelos experimentales de lesión y subsanación vascular, que sugiere que ambos de los subtipos de All (AT1 y AT2) juegan un papel en la curación de la herida (Janiak et al., Hypertension 20:737-45 (1992); Prescott, et al., Am. J Pathol. 139:1291-1296 (1991); Kauffman, et al., Life Sci. 49:223-228 (1991); Viswanathan, et al., Peptides 13:783-786 (1992); Kimura, et al., BBRC 187:1083-1090 (1992). Como se define a continuación, una clase preferida de agonistas de AT2 para el uso de acuerdo con la presente invención comprenden All, análogos de All, o fragmentos activos i_¿----,.,----l-i-V--_-> _» ^ ,?t?lu^é?^^^ ?á^*ikS?É de los mismos que tienen p-NH-Phe en una posición que corresponde a una posición 6 de All Además de los agentes peptidicos, varios agentes no peptidicos (por ejemplo, péptidomiméticos) tienen el requisito de la actividad agonista AT2 que se contemplan además para el uso de acuerdo con la presente invención Los análogos de All activos, los fragmentos de All y los análogos de los mismos de interés particular de acuerdo con la presente invención comprenden una secuencia de por lo menos tres aminoácidos continuos del grupo R1-R8 en la secuencia de la fórmula general I R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7"R8 en donde R1 se selecciona de H, Asp, Glu, Asn, Acpc (ácido 1 -aminociclopentano carboxíhco), Ala, Me2Gly, Pro, Bet, Glu(NH2), Gly, Asp(NH2) y Suc, o está ausente, R2 se selecciona de Arg, Lys, Ala, Citrón, Orn, Ser(Ac), Sar, D-Arg y D-Lys, R3 se selecciona del grupo que consiste de Val, Ala, Leu, norLeu, lie, Gly, Lys, Pro, Aib, Acpc y Tyr, R4 se selecciona del grupo que consiste de Tyr, Tyr(P03)2, Thr, Ser, homoSer, azaTyr, y Ala, R5 se selecciona del grupo que consiste de lie, Ala, Leu, norLeu, Val y Gly, R se selecciona del grupo que consiste de His, Arg o 6-NH2-Phe, R7 se selecciona del grupo que consiste de Pro o Ala, y Rd se selecciona del grupo que consiste de Phe, Phe(Br), Me y Tyr, excluyendo las secuencias que incluyen R4 como un grupo Tyr terminal. En las modalidades alternativas, los agentes activos comprenden una secuencia de por lo menos cuatro, cinco, seis, o siete aminoácidos contiguos de los grupos R1-R8 en la secuencia de fórmula general I. En una alternativa adicional, los agentes activos consisten esencialmente en una secuencia de por lo menos cuatro, cinco, seis, o siete aminoácidos contiguos de los grupos R1-R8 en la secuencia de la fórmula general I. Los compuestos caen dentro de la categoría de los agonistas AT2 útiles en la práctica de la invención que incluyen los análogos de All establecidos en lo anterior sujetos a la restricción que R6 es p-NH2-Phe. Las combinaciones particularmente preferidas para R1 y R2 son Asp-Arg, Asp-Lys, Glu-Arg y Glu-Lys. Las modalidades particularmente preferidas de esta clase comprenden las siguientes secuencias: All [SEC. DE IDENT. NO.: 1], Allí o AII(2-8), Arg-Val- Tyr-lle-His-Pro-Phe [SEC. DE IDENT. NO.: 2]; AII(3-8), también conocido como desl -Allí o AlV, Val-Tyr-lle-His-Pro-Phe [SEC. DE IDENT. NO.: 3]; Al I ( 1 -7) , Asp-Arg Val-Tyr-lle-His-Pro [SEC. DE IDENT. NO.: 4]; AII(2-7). Arg-Val-Tyr-lle-His-Pro [SEC. DE IDENT. NO.: 5]; AII(3-7), Val-Tyr-lle-His-Pro [SEC. DE IDENT NO.: 6]; AII(5-8), lle-His-Pro-Phe [SEC DE IDENT NO.: 7], Al I ( 1 -6) , Asp- Arg-Val-Tyr-lle-His [SEC. DE IDENT NO 8], At l( 1 -5) , Asp-Arg- Val-Tyr-lle [SEC DE IDENT. NO.: 9], AII(1-4), Asp-Arg-Val-Tyr [SEC. DE IDENT. NO.: 10]; y Al I (1 -3) , Asp-Arg-Val [SEC DE IDENT. NO.: 11]. Otras modalidades preferidas incluyen: Arg- norLeu-Tyr-lle-His-Pro-Phe [SEC. DE IDENT. NO.. 12] y Arg-Val- Tyr-norLeu-His-Pro-Phe [SEC. DE IDENT. NO.: 13]. Aún otra modalidad preferida comprendida dentro del alcance de la invención es un péptido que tiene la secuencia Asp-Arg-Pro-Tyr- Ife-His-Pro-Phe [SEC. DE IDENT. NO.: 31]. AII(6-8), His-Pro-Phe [SEC. DE IDENT. NO.: 14] y AII(4-8), Tyr-lle-His-Pro-Phe [SEC. DE IDENT. NO.: 15] también se probaron y se encontró que no eran efectivas. Otra clase de compuestos de interés particular de acuerdo con la presente invención son aquéllos de la fórmula II general en la cual R2 se selecciona del grupo que consiste de H, Arg, Lys, Ala, Orn, Citrón, Ser(Ac), Sar, D-Arg y D-Lys; R3 se selecciona del grupo que consiste de Val, Ala, Leu, norLeu, lie, Gly, Lys, Pro, Aib, Acpc y Tyr; R4 se selecciona del grupo que consiste de Tyr, Tyr(P03 , Thr, Ser, homoSer, azaTyr, y Ala; R5 se selecciona del grupo que consiste de He, Ala, Leu, norLeu, Val y Gly; R6 es His, Arg o 6-NH2-Phe; R7 es Pro o Ala; y R8 se selecciona del grupo que consiste de Phe, Phe(Br), lie y Tyr. Una subclase particularmente preferida de los compuestos de la fórmula II general tienen la fórmula R2-R3-Tyr-R5-His-Pro-Phe [SEC. DE IDENT. NO.: 16] en donde R2, R3 y R5 son como se definió previamente. Particularmente preferido es la angiotensina lll de la fórmula Arg-Val-Tyr-lle-His-Pro-Phe [SEC. DE IDENT. NO.: 2]. Otros compuestos preferidos incluyen péptidos que tienen las estructuras Arg-Val-Tyr-Gly-His-Pro-Phe [SEC. DE IDENT. NO.: 17] y Arg-Val-Tyr-Ala-His-Pro-Phe [SEC. DE IDENT. NO.: 18]. Los fragmentos Al I (4-8) son inefectivos en las pruebas repetidas; esto se cree que es debido a la tirosina expuesta en el término de N.

Otras modalidades preferidas particularmente incluyen: 1GD Ala4-AII(1-7) DRVAIHP SEC. DE IDENT. NO.: 38 2GD Pro3 AII(1-7) DRPYIHP SEC. DE IDENT. NO : 39 5GD Lys3 AII(1-7) DRKYIHP SEC. DE IDENT. NO.: 40 9GD NorLeu AII(1-7) DR(nor)YIHP SEC. DE IDENT. NO.: 41 GSD28 lle8-AII DRVYIHPI SEC. DE IDENT. NO..42 Ala3aminoPhe6 All • RVAIHPF SEC. DE IDENT NO..43 Ala3-AIII RVAIHPF SEC DE IDENT. NO : 44 Gly1-AII GRVYIHPF SEC. DE IDENT NO 45 *j^ **?l ** *».± NorLeu4 I --RVYnLHPF SEC DE IDENT. NO,' 46 Acpc3-A DR(Acpc)YIHPF SEC DE IDENT NO : 47 GSD 37B Orn -AII D(Orn)VYIHPF SEC DE IDENT. NO : 48 GSD38B C Ciittrroónn22--AII D(C?tron)VYIHPF SEC. DE IDENT. NO : 49 3GD P Prroo33AAllaa"^-AII(1-7) DRPAIHP SEC. DE IDENT. NO : 50 En las fórmulas anteriores, se emplean las tres últimas abreviaciones estándares para los residuos aminoácidos. En la ausencia de una indicación al contrario, se pretende la forma L del aminoácido. Otros residuos se abrevian como sigue: TABLA 1 Abreviación para los Aminoácidos Se ha sugerido que All y sus análogos adopten ya sea una tendencia gamma o una beta (Regoli, et al., Pharmacological Reviews 26:69 (1974)). En general, se cree que las cadenas laterales neutrales en posición R3, R5 y R7 pueden involucrarse en * - ' • sí** lltAa,-. -_A -_t-_j_i_ _SÉ-:-^---_..--__-,, el mantenimiento de la distancia apropiada entre los grupos activos en las posiciones R4, R6 y R8 responsable principalmente para enlazar a los receptores y/o la actividad intrínseca. Las cadenas laterales hidrófobas en las posiciones R3, R5 y R8 también pueden jugar un papel importante en la conformación completa del péptido y/o contribuir a la formación de una cavidad hidrofóbica hipotética. Las cadenas laterales apropiadas en el aminoácido en la posición R2 pueden contribuir a la afinidad de los compuestos a los receptores objetivo y/o jugar un papel importante en la conformación del péptido. Por esta razón, Arg y Lys se prefieren particularmente como R2. Alternativamente, R2 pueden ser H, Ala, Orn, Citrón, Ser(Ac), Sar, D-Arg, o D-Lys. Para propósitos de la presente invención se cree que R3 puede involucrarse en la formación de enlaces de hidrógeno lineales o no lineales con R5 (en el modelo de tendencia gamma) o R6 (en el modelo de tendencia beta). R3 también debe participar en la primer tendencia en una estructura antiparalela beta (que se ha propuesto como una estructura posible). En contraste con otras posiciones en la fórmula general I, parece que la ramificaciones beta y gamma son igualmente efectivas en esta posición. Además, un enlace de hidrógeno sencillo puede ser suficiente para mantener una conformación relativamente estable. Consecutivamente, R3 puede ser adecuada selectivamente de Lys, Val, Ala, Leu, norLeu, lie, Gly, Pro, Aib, Acpc y Tyr ixáv ^^tiÉim^i^tx******^***^******.. *-- -_Éi_il mujn Con respecto a R , el análisis conformacional ha sugerido que la cadena lateral en esta posición (asi como el R3 y R5) contribuye a un grupo hidrofóbico que se cree que es esencial para la ocupación y estimulación de los receptores. De esta manera, R4 se selecciona preferiblemente de Tyr, Thr, Tyr (P?3)2, homoSer, Ser y azaTyr. En esta posición, Tyr se prefiere particularmente como que puede formar un enlace de hidrógeno con el sitio del receptor capaz de aceptar un hidrógeno del hydroxilo fenólico (Regoli, et. al (1974), supra). También se ha encontrado que R4 pueden ser Ala. En posición R5, un aminoácido con cadena ß alifática o alicíclica, se desea particularmente. Por lo tanto, mientras que Gly es adecuada en la posición R5, se prefiere que el aminoácido en esta posición se seleccione de lie, Ala, Leu, norLeu, y Val. Una clase de agentes activos de interés particular de acuerdo con la presente invención, R6 es His, Arg o 6-NH2-Phe. Las propiedades únicas del anillo imidazol de histidina (por ejemplo, ionización en pH fisiológico, capacidad para actuar como donador o aceptador de protón, de carácter aromático) se cree que contribuye a su utilidad particular como R6. Por ejemplo, los modelos conformacionales sugieren que His puede participar en la formación de enlace de hidrógeno (en el modelo beta) o en la segunda tendencia de la estructura antiparalela influenciando la orientación de R7. Similarmente, se considera actualmente que R7 debe ser Pro o Ala para proporcionar la orientación más deseable "*"-* *^ litffc-ri----rate-'-A-'^'*Afch Hl de R8. En posición R8, ambos del anillo hidrofóbico y una terminal de carboxilo aniónico, parece ser particularmente útil en el enlace de los análogos de interés para los receptores; por lo tanto, Tyr, lie, Phe(Br), y especialmente Phe se prefieren para propósitos de la presente invención. Análogos de interés particular incluyen lo siguiente TABLA 2 Análogos de Angiotensina II Los polipéptidos de la invención actual pueden sintetizarse por cualquier método convencional, incluyendo, pero no limitados a aquellos establecidos en J. M. Stewart and J. D. Young, Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd ed., Pierce Chemical Co., Rockford, lll. (1984) y J. Meienhofer, Hormonal Proteins and Peptides, Vol. 2, Academic Press, New York, (1973) para la síntesis de fase sólida y E. Schroder and K. Lubke, The Peptides, Vol. 1, Academic Press, New York, (1965) para solución de síntesis. La descripción de los tratados anteriores se incorpora en la presente para referencia. En general, estos métodos involucran la adición secuencial de aminoácidos protegidos en la cadena del péptido de crecimiento (Patente Norteamericana No. 5,693,616, incorporada en la presente para referencia en su totalidad). Normalmente, se protegen ya sea que el grupo amino o carboxilo del primer aminoácido y cualquier grupo de cadena lateral reactiva. Este aminoácido protegido entonces es ya sea unido a un soporte sólido inerte, o utilizado en solución, y el siguiente aminoácido en la secuencia, también se protege adecuadamente, se agrega bajo condiciones sensibles a la formación de la unión de amida. Después que todos los aminoácidos deseados se han unido a la secuencia adecuada, los grupos protectores y cualquier soporte sólido se eliminan para dar el polipéptido sin purificar. El polipéptido se desala y se purifica, de preferencia cromatográficamente, para dar el producto final. Preferiblemente, los péptidos se sintetizan de acuerdo a las metodologías de fase sólida estándar tal como pueden realizarse en un sintetizador de péptido Applied Biosystems Modelo 430A (Applied Biosystems, Foster City, Calif.), de acuerdo s : * -T" ási._y^_i_*_??^ a las instrucciones del fabricante. Otros métodos de sintetizar péptidos o peptidomiméticos, ya sea por metodologías de fase sólida o en fase líquida, son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Alternativamente, los péptidos pueden producirse mediante métodos biológicos moleculares convencionales. En un aspecto de la presente invención, se proporciona un método para tratar o prevenir el daño al tejido epitelial mucoso, que comprende poner en contacto a un sujeto con necesidad del mismo con una cantidad efectiva para tratar o prevenir el daño al tejido epitelial mucoso de por lo menos un compuesto seleccionado del angiotensinógeno, Al, análogos Al, y/o fragmentos Al y análogos de los mismos, All, análogos de All, fragmentos de All y análogos de los mismos, y/o antagonistas del receptor tipo 2 All AT2 (referidos en los siguientes como los "agentes activos"), solos o en combinación con otros compuestos que son benéficos para tratar y prevenir el daño al tejido epitelial mucoso y/o para reducir la inflamación e infección. Los ejemplos de tales compuestos incluyen fármacos anti-inflamatorios, inhibidores de enzima que convierten la angiotensina (ACE), antiinfectivos, factores de crecimiento, y antihistaminas. Los métodos de la invención son útiles en cualquier situación en la cual se desee para tratar o prevenir el daño al tejido epitelial mucoso. Los ejemplos específicos de la enfermedad y/o condiciones de lesión que pueden ser benéficos a partir de los i?. L?,**^S,Á?k^Í? ^..^^M?aM*^,M*.^ -_-_.-A- t-A---rft-.---l üá_¡ MMMM métodos de la invención incluyen, pero no se limitan al daño provocado por infecciones bacterianas, virales, e infecciones fúngicas, ulceraciones, trastornos autoinmunes, pasmo séptico, rinitis alérgica y no alérgica, pasmo hemorrágico, endotoxemia, mucositis oral, síndrome de boca quemada, liquen plano, llagas en la dentadura, gingivitis, sitios quirúrgicos orales recientes, displasia cérvica, leucoplacia de vulva y otras lesiones de vulva, Síndrome de Bechets, mucositis inducida por radioterapia, dolor de la encía pos-operatorio, lesiones de la boca traumática, vaginitis pos-radioterapia, condiciones inflamatorias vaginales no específicas, y otras ulceraciones auto-inmunes virales e inflamatorias de la mucosa, úlceras no específicas del colon, colitis ulcerativa inducida por inflamaciones no específicas, y enfermedad de Crohn. Para uso en el tratamiento o prevención del daño en el tejido epitelial mucoso, los agentes activos pueden administrarse por cualquier ruta adecuada, aunque se prefiera administrar ya sea oral, parenteral, por aspersión de inhalación, transdérmica, rectal, bucal, vaginal, o tópicamente formulaciones de unidad de dosis que contienen portadores, adyuvantes, y vehículos farmacéuticamente aceptables convencionales El término parenteral, como se utiliza en la presente, incluye, técnicas subcutáneas, intravenosas, intraarteriales, intramusculares, intraesternales, intratendinosas, intraespinales, intracraneales, intratoráxicas, por infusión o intraperitonealmente.

En una modalidad preferida para la aplicación tópica a una mucosa oral, se utiliza un polvo, o preferiblemente, un trocisco. (Véase la Patente Norteamericana No. 5,981,499; incorporada en la presente para referencia en su totalidad). El trocisco o polvo incluyen una dosis seca o agente activo que, cuando se aplica tópicamente, suministra el agente activo directamente a la mucosa. Alternativamente, el agente activo puede administrarse al tejido epitelial mucoso por cualquier otro modo convencional tal como, por ejemplo, por lavado, por catéter, por recubrimiento directo en el sitio epitelial mucoso, en un bálsamo, ungüento, gel, crema, composición activa de la superficie acuosa, enjuague bucal, pasta de dientes, emulsión, suspensión, película o espuma. El sitio puede ponerse en contacto directamente, aplicando un bálsamo, ungüento, gel, enjuague bucal o pasta de dientes, o en algunos casos el medicamento que puede introducirse en un sitio cerca del sitio de la herida y migración natural de fluidos servirá para llevar un medicamento al sitio deseado. El agente activo puede administrarse directamente al tejido epitelial mucoso objetivo en un vehículo adecuado, por ejemplo, una solución de DMSO al 5% o etanol al 10% en solución salina, en un sitio en necesidad del mismo. En una modalidad preferida, administraciones múltiples de los agentes activos se hacen durante el periodo de tiempo que abarca la curación de la herida El agente activo puede administrarse en un suministro de dosis sencilla utilizando un sistema de suministro de fármaco que permite el mantenimiento de concentraciones de requisito del compuesto durante un periodo de tiempo suficiente para tratar o prevenir el daño al tejido epitelial mucoso. Un sistema de suministro de fármaco adecuado debe por si mismo ser esencialmente no inflamatorio y no inmunogénico y debe permitir la liberación del agente activo de manera que mantenga los niveles efectivos de los mismos durante el periodo de tiempo deseado. Una amplia variedad de alternativas se conocen en la técnica, adecuados para el propósito de la liberación sostenida y se contempla que está dentro del alcance de la presente invención. Los vehículos de suministro adecuados incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: microcápsulas o microesferas; liposomas y otros sistemas de liberación basados en lípido; instilados cristaloides y viscosos; barreras mecánicas biodegradables y/o absorbibles; y materiales de suministro polimérico, tal como copolímeros de bloque de óxido de polipropileno/óxido de polietileno (por ejemplo poloxámeros), pol í- ortoésteres, alcohol polivinílico reticulado, polianhídridos, hidrogeles de polimetacrilato, y polimetacrilamida, polímeros de carbohidrato aniónico, etc. Los sistemas de suministro útiles se conocen bien en la técnica y se describen, por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 4,937,254, la descripción completa de la cual se incorpora en la presente para referencia. El agente activo puede formularse en una forma sólida (incluyendo granulos, polvos o supositorios) o en una forma líquida (por ejemplo, soluciones, suspensiones, o emulsiones), y pueden someterse a operaciones farmacéuticas convencionales tal como esterilización y/o puede contener adyuvantes convencionales, tales como estabilizadores, agentes humectantes, emulsificadores, conservadores, co-solventes, agentes de suspensión, agentes enriquecedores de viscosidad, adaptador de tensión iónica y osmolalidad y otros excipientes además de agentes reguladores. Los conservadores solubles en agua adecuados que se emplean en el vehículo de suministro de fármaco incluyen bisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, ascorbato, cloruro del benzalconio, clorobutanol, timerosal, borato de fenilmercurio, parabenos, alcohol bencílico, feniletanol o antioxidantes tales como Vitamina E y tocoferol y quelatores tales como EDTA y EGTA. Estos agentes pueden estar presentes, generalmente, en cantidades de aproximadamente 0.001% a aproximadamente 5% por peso y, preferiblemente, en la cantidad de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 2% en peso. Para la administración, el agente activo se combina ordinariamente con uno o más adyuvantes apropiados para indicar la ruta de administración. Los compuestos pueden mezclarse con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, esteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ácido esteárico, talco, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfóricos y sulfúricos, acacia, gelatina, alginato de sodio, polivinilpirrolidina, y/o alcohol polivinílico, y en tabletas o encapsuladas por administración convencional. Alternativamente, los compuestos de esta invención pueden disolverse en soluciones salinas, agua, polietilenglicol, propilenglicol, soluciones de carboximetilcelulosa coloidales, etanol, aceite de maíz, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, goma de tragacanto y/o varios reguladores. Otros adyuvantes y modos de administración se conocen bien en la técnica farmacéutica. El portador o diluyente puede incluir material de tiempo de retardo, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera, u otros materiales bien conocidos en la técnica. Para la aplicación a la mucosa rectal o vaginal, las composiciones adecuadas para el uso de acuerdo a la invención incluyen supositorios (del tipo emulsión o suspensión), soluciones, enemas, y cápsulas de gelatina rectal (soluciones o suspensiones). Bases de supositorio farmacéuticamente aceptables incluyen mantequilla de cacao, ácidos grasos esterificados, gelatina glicerinada, y varias bases dispersables o solubles en agua como polietilenglicoles y esteres de ácido graso de polioxietilen sorbitan. Varios aditivos tales como mejoradores o tensioactivos pueden incorporarse. Para la aplicación a la mucosa del tracto respiratorio superior y nasal, se prefieren los sistemas de suministro directo. .... ,.^ | ^ .-^- ^^t- ----rifa-----^^ Estos incluye pero no se limitan aspersiones intraorales, mixturas, inhaladores de dosis medidas, nebulizadores, y aerosoles. En una formulación nasal típica, el o los agentes activos se disuelven o dispersan en un vehículo adecuado. Los vehículos farmacéuticamente adecuados y excipientes y (opcionalmente) otros materiales farmacéuticamente aceptables presentes en la composición (tal como diluyentes, mejoradores, agentes saborizantes y conservadores) todos se seleccionan de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional, en una manera entendida por las personas expertas en la técnica de formular farmacéuticos. Para la aplicación a la piel o uñas, los agentes activos para el uso de acuerdo con la invención pueden contener portadores farmacéuticamente aceptables convencionalmente no tóxicos y excipientes incluyendo microesferas y liposomas. Las formulaciones incluyen cremas, ungüentos, lociones, linimentos, geles, hidrogeles, soluciones, suspensiones, aplicaciones en barra, aerosol, y pastas. Los portadores farmacéuticamente aceptables o excipientes pueden incluir agentes emulsificantes, antioxidantes, agentes reguladores, conservadores, humectantes, mejoradores en la penetración, agentes de quelación, agentes de formación de gel, bases de ungüento, perfumes y agentes protectores de la piel. El régimen de la dosis por tratar o prevenir el daño al tejido epitelial mucoso con el agente activo se basa en una --t--ty---t------.ii.-n ?a. "-••#"" .-'-•'' - variedad de factores, que incluye el tipo de lesión, la edad, peso, sexo, condición médica del individuo, la severidad de la condición, la ruta de administración, y el compuesto particular empleado. De esta manera, el régimen de dosis puede variar ampliamente, aunque puede determinarse rutinariamente por un médico utilizando métodos estándar. Los niveles de dosis de la orden entre 0.1 mg/kg y 10 mg/kg, preferiblemente 1 ng/kg a aproximadamente 1 mg/kg, de mayor preferencia aproximadamente 100 ng/kg a aproximadamente 500 µg/kg, aún de mayor preferencia aproximadamente 1 µg/kg a aproximadamente 100 µg/kg de los agentes activos por peso corporal son útiles para todos los métodos de uso descritos en la presente. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona equipos para tratar o prevenir daños al tejido epitelial mucoso, en donde los equipos comprenden una cantidad efectiva del agente activo para tratar o prevenir el daño al tejido epitelial mucoso, e instrucciones para utilizar la cantidad efectiva del agente activo para tratar o prevenir el daño al tejido epitelial mucoso. En una modalidad preferida, los equipos también contienen una cantidad efectiva para tratar o prevenir el daño al tejido epitelial mucoso, y/o para reducir la inflamación e infección, de uno o más compuestos adicionales que aceleran la curación de la herida y/o proliferación celular. Los ejemplos de tales compuestos adicionales incluyen fármacos anti-inflamatorios, inhibidores de enzima que convierten la angiotensina (ACE), anti- m^iAi- ^ ^^^^ infectivos, factores de crecimiento y anti-histaminas. En otro aspecto de la invención, las composiciones farmacéuticas se proporcionan con una cantidad efectiva para tratar o prevenir el daño al tejido epitelial mucoso de los agentes activos de la invención, solos o en combinación con una cantidad efectiva para ayudar en el tratamiento o prevenir el daño al tejido epitelial mucoso, y/o reducir la inflamación e infección, de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de fármacos antiinflamatorios, inhibidores de enzima que convierten la angiotensina (ACE), anti-infectivos, factores de crecimiento y antihistaminas. Los métodos de la presente invención serán clínicamente útiles en cualquier situación donde se desee tratar o prevenir el daño epitelial mucoso. Ejemplos de tales situaciones incluyen pero no se limitan al daño epitelial mucoso provocado por las infecciones bacterianas, virales, y fúngicas, ulceraciones epiteliales mucosas, trastornos autominmunes, pasmo séptico, rinitis alérgica y no alérgica, pasmo hemorrágico, endotoxemia, mucositis oral, síndrome de boca quemada, liquen plano, llagas en la dentadura, gingivitis, sitios quirúrgicos orales recientes, displasia cervical, leucoplacia de la vulva y otras lesiones de vulva, Síndrome de Bechets, mucositis inducida por radioterapia, dolor de la encía pos-operatorio, lesiones de la boca traumática, vaginitis pos-radioterapia, condiciones inflamatorias vaginales no específicas, y otras ulceraciones auto-inmunes e inflamatorias virales de la mucosa, úlcera no específca de colon; colitis ulcerativa inducida por inflamaciones no específicas, y enfermedad de Crohn. Ejemplo 1 Estudio de Escalacipon de Dosis de Fase l/ll de Angiotensina II 1-7 (AII(1-7) SEC. DE IDENT. NO.: 4) Administrada Antes y Después de la Quimioterapia en Pacientes con Cáncer de Pecho Recientemente Diagnosticado El estudio de la Fase l/ll es un prospecto, abierto al público, del estudio de dosis-escalación que compara los efectos de Al I ( 1 -7 (SEC. DE IDENT. NO.: 4)) en pacientes con cáncer de pecho recientemente diagnosticado que recibe doxorubicina 60 mg/m2 y ciclofosfamida 600 mg/m2 por lo menos 3 ciclos de quimioterapia adyuvantes seguida por la reducción del tumor quirúrgico. Un brazo comparador de filgrastima se utiliza para comparar variables de seguridad y de respuesta y para evaluar la sinergia de A I ! ( 1 -7) con filgrastim (NEUPOGEN®, Amgen, Inc., Thousand Oaks, CA). Los pacientes están satisfechos del criterio de inclusión/exclusión recibida una vez al día de la inyección subcutánea del nivel de dosis dado a A 11 ( 1 -7) durante 7 días seguido por un periodo de repuesta de una semana previo a cualquier quimioterapia (ciclo 0) en un intervalo entre la reducción del tumor y la quimioterapia diseñada. La escalación de la dosis dentro de un paciente individual no se permitió. Siguiendo el periodo de repuesto, el régimen de Íiiáftl ?lii ltlÍi1¡Íl?lÍÉÍ.I?í-r' ??t1t-'t>>t^lf ^t"'-f ?¡ÍT[lrf.-£.^ -r-ffMttli quimioterapia que contiene doxorubicina 60 mg/m y ciclofosfamida 600 mg/m2 se inició. Se administró A 11 ( 1 -7) durante por lo menos 10 días, o hasta el conteo neutrofílico absoluto (ANC) > 1500/µL durante 2 días, se inicia dos días después de la quimioterapia. Hasta tres ciclos de quimioterapia seguidos por la administración de A 11 ( 1 -7) se repitió cada 21 días o como se indicó por la tolerancia del paciente. Cualquier paciente que fracasa en lograr un ANC > 1500/µL durante 15 días (13 días de Al I ( 1 -7)) recibió un rescate de filgrastim de 5.0 µg/kg/día hasta el ANC > 1500/µL durante 2 días. Brazo AII(1-7) (SEC. DE IDENT. NO.: 4): Grupo 1: 2.5 µg/kg/día Al l<1 -7) (0.25 mg/mL) Grupo 2: 10.0 µg/kg/día AII(1-7) (1.0 mg/mL) Grupo 3: 25.0 µg/kg/día Al l( 1 -7) (5.0 mg/mL) Grupo 4: 50.0 µcg/kg/día All(1 -7) (5.0 mg/mL) Grupo 5: 75.0 µg/kg/día Al 1(1 -7) (10.0 mg/mL) Grupo 6: 100.0 µg/kg/día Al l( 1 -7) (10.0 mg/mL) Brazo de Filgrastim: Filgrastim 5.0 µg/kg/día Durante la conducta de la prueba clínica All (1-7) para examinar el efecto de la inyección subcutánea de A 11 ( 1 - 7 ) en la recuperación hematológica en pacientes de cáncer de pecho reciente que reciben quimioterapia (doxorubicin/ciclofosfamida), se recolectaron eventos adversos que ocurrieron. Un evento adverso (AE) se consideró cualquier cambio desfavorable o no pretendido en la estructura, función, señales, o síntomas temporalmente asociados con el uso de un producto médico experimentado por una persona administrada por un producto farmacéutico, si o no una relación causal con el producto a ser establecida. Durante la conducta de esta prueba clínica, el personal de estudios se cuestionó preguntas no limitadas para obtener información acerca de AEs en cada visita. Las señales y síntomas se clasificaron por el investigador utilizando criterio de toxicidad WHO. La estomatitis (mucositis oral) se mostró que se redujo en esta prueba clínica mediante administración subcutánea de A 11 ( 1 -7 ) . Si existió estomatitis, se graduó en una escala de cuatro puntos como: Grado Descripción 1 Ulcera de dolor, eritema, o dolencia suave en la ausencia de lesiones 2 Eritema de dolor, edema o úlceras, aunque pueden comer o tragar 3 Eritema de dolor, edema o úlceras que requieren hidratación IV 4 Ulceración severa o que requiere soporte nutricional parenteral o enteral o intubación profiláctica. En esta prueba los incidentes de estomatitis asociadas con quimioterapia fueron como sigue: J--á.A«- ||£K -r •-, i t L _£ tX í De este modo, A 11 ( 1 -7) significativamente disminuyó la estomatitis en pacientes de quimioterapia con relación al control. Adicionalmente, A 11 ( 1 -7 ) redujo la frecuencia de estomatitis por 30% de que se observó con el tratamiento de filgrastim Ejemplo 2. Efectos de Agentes Activos en Mucositis Gastrointestinal Inducida por la Inyección de Cyclofopfamida en el Ratón Al ratón C57BI/6 hembra se le dio una inyección intraperitoneal de ciclofosfamide en concentraciones de 200 ó 250 mg/kg. Después de 2 días, el ratón inició el tratamiento con ya sea A II ( 1 -7) (100 µg/kg), o solución salina regulada por fosfato, ambas de los cuales se dieron subcutáneamente. El peso de la línea base del ratón se determinó y el ratón se observó diariamente durante 7-14 días después de que los animales se sometieron a necropsia. Ejemplos de los intestinos se dieron en cuatro niveles, en que el intestino se cortó transversalmente en cuatro lugares a lo largo del tracto intestinal, del cual las preparaciones histológicas se hicieron evaluar, para reducir la inclinación debido a la selección del sitio. Las muestras se fijaron en formalina durante la evaluación histológica de la distorsión y arquitectura de la cripta, así como la atenuación epitelial. La cripta es una parte del tracto gastrointestinal donde residen las glándulas epiteliales mucosas. La distorsión de la cripta es una medida de la cantidad de ruptura en el tejido que ocurre como resultado del daño epitelial mucoso. El epitelio es un recubrimiento celular/epitelial mucoso en el tracto ^^2^^ggj ¡Éjg| | gastrointestinal La atenuación epitelial es una medida de la cantidad de destrucción del recubrimiento epitelial La calificación histológica se realizó en una forma unida. Las calificaciones en la tabla anexa serán en la escala siguiente: Arquitectura de la cripta: 0 Normal 1 distorsión de la Cripta < 10% 2 distorsión de la Cripta 10-50% 3 distorsión de la Cripta > 50% Epitelio 0 Normal 1 Atenuación de Media (< 10%) 2 Atenuación moderada (10-50%) 3 Atenuación severa (>50%) Calificación Total 0 Sin lesión 1 Criptas distorsionadas <10% 2 Criptas distorsionadas, sin células necróticas >10% 3 Criptas distorsionadas, célula necrótica ocasional >10% 4 Igual que como en 3 excepto que más extensiva. Como puede observarse en la Tabla 1, la administración de A 11 ( 1 -7 ) reduce el nivel de mucositis gastrointestinal para todas las calificaciones histológicas. Mucositis Grupo Arquitectura de la Cripta Epitelio Total Solución Salina 200 1 1 1 Solución Salina 200 1 2 2 Solución Salina 200 2 3 2 A(1-7) 200 0 1 0 A(1-7) 200 1 1 1 A(1-7) 200 1 1 1 Solución Salina 250 2 2 2 Solución Salina 250 2 2 2 Solución Salina 250 2 3 3 A(1-7) 250 1 0 0 A(1-7) 250 1 1 1 A(1-7) 250 2 1 2 Como estos datos no son paramétricos, los rangos de las calificaciones se toman y se muestran en la Figura 1. * * i f r-si* tfí LISTA DE SECUENCIAS < 11 O > Rodgers- Ka th leen, diZerega, Gere <120> Métodos para Tratar y Prevenir el Daño al Tejido Epitelial Mucoso <130> 99,933-B <140> A ser asignado < 141 > Con la presente <160> 50 <170> Patentln Ver 2 0 <210> 1 <211> 8 <212> PRT <213 > Secuencia Artificial <220> <223> Descripción de la Secuencia Artificial de Al <400> 1 Asp Arg Vai Tyr lie His Pro Phe f< <210> 2 <211> 7 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <223> Descripción de la Secuencia Artificial de All (2-8) <400> 2 Arg Val Tyr lie His Pro Phe 1 5 <210> 3 <211> 6 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <223> Descripción de la Secuencia Artificial de All (3-8) <400> 3 Val Tyr lie His Pro Phe 1 5 tf?§ffi,ff ^--^a <211> 7 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <223>Descr?pc?ón de la Secuencia Artificial: de All (1-7) <400> 4 Asp Arg Val Tyr lie His Pro 1 5 <210> 5 <211> 6 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <223> Descripción de la Secuencia Artificial, de All (2-7) <400> 5 Arg Val Tyr lie His Pro 1 5 <210> 6 <211> 5 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <223> Descripción de la Secuencia Artificial de All (3-7) <400> 6 Val Tyr lie His Pro 1 5 <210> 7 <211> 4 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <223> Descripción de la Secuencia Artificial de All (5-8) <400> 7 lie His Pro Phe 1 <210> 8 <211> 6 <212> PRT <213 > Secuencia Artificial <220> <223> Descripción de la Secuencia Artificial de All (1-6) <400> 8 Asp Arg Val Tyr lie His 1 5 <210> 9 <211> 5 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <223> Descripción de la Secuencia Artificial de All (1-5) <400> 9 Asp Arg Val Tyr lie 1 5 <210> 10 <211 > 4 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <223> Descripción de la Secuencia Artificial de All (1-4) <400> 10 Asp Arg Val Tyr 1 <210> 11 <211> 3 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <223> Descripción de la Secuencia Artificial de All (1-3) <400> 11 Asp Arg Val 1 <210> 12 <211> 7 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <223> Descripción de la Secuencia Artificial análogo de All <220> <221> MOD_RES <222> (2) <223> Nle <400> 12 Arg Xaa Tyr He His Pro Phe 1 5 <210> 13 <211> 7 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <223> Descripción de la Secuencia Artificial análogo de All <220> <221>MOD_RES <222> (4) <223> Nle <400> 13 Arg Val Tyr Xaa His Pro Phe jj^éJ -^^ a-A^^^ <210> 14 <211> 3 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <223> Descripción de la Secuencia Artificial de All (6-8) <400> 14 His Pro Phe 1 <210> 15 <211> 5 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <223> Descripción de la Secuencia Artificial de All (4-8) <400> 15 Tyr lie His Pro Phe 1 5 -a--i.-i--M-.au--,.- ,^, ^.^¿.t. ^,^^^^éx*t ^ * m ! <210> 16 <211> 7 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <223> Descripción de la Secuencia Artificial clase análoga de All <220> <221> INSEGURO <222> (1) <223> Xaa en la posición 1 puede ser Arg, Lys, Ala, Orn, Ser, MeGly, D-Arg, o D-Lys <220> <221> INSEGURO <222> (2) <223> Xaa en la posición 2 puede ser Val, Ala, Leu, NIe, He, Gly, Pro, Aib, Acp, o Tyr <220> <221> INSEGURO <222> (4) <223> Xaa en la posición 4 puede ser He, Ala Leu, NIe, Val o Gly <400> 16 Xaa Xaa Tyr Xaa His Pro Phe 1 5 <210> 17 <211> 7 <212> PRT <213 > Secuencia Artificial <220> <223> Descripción de la Secuencia Artificial: análoga de All <400> 17 Arg Val Tyr Gly His Pro Phe 1 5 <210> 18 <211> 7 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <223> Descripción de la Secuencia Artificial análogo: de All bii aa-dÉ-L ^ <400> 18 Arg Val Tyr Ala His Pro Phe 1 5 <210> 19 <211> 8 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <223> Descripción de la Secuencia Artificial análogo 1 de Al <400> 19 Asp Arg Val Tyr Val His Pro Phe 1 5 <210> 20 <211> 8 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <223> Descripción de la Secuencia Artificial análogo 2 de All <400> 20 - -^i- i--^^^ Asn Arg Val Tyr Val His Pro Phe 1 5 <210> 21 <211> 11 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <223> Descripción de la Secuencia Artificial análogo 3 All <400> 21 Ala Pro Gly Asp Arg He Tyr Val His Pro Phe 1 5 10 <210> 22 <211> 8 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <223> Descripción de la Secuencia Artificial análogo 4 Al <400> 22 Glu Arg Val Tyr He His Pro Phe <210> 23 <211> 8 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <223> Descripción de la Secuencia Artificial análogo 5 de Al <400> 23 Asp Lys Val Tyr He His Pro Phe 1 5 <210> 24 <211> 8 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <223> Descripción de la Secuencia Artificial análogo 6 de Al <400> 24 Asp Arg Ala Tyr He His Pro Phe 1 5 ^;fc _^.^í,-.^ ¿S1Ü' <210> 25 <211> 8 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <223> Descripción de la Secuencia Artificial análogo 7 de All <400> 25 Asp Arg Val Thr He His Pro Phe 1 5 <210> 26 <211> 8 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <223>Descr?pc?ón de la Secuencia Artificial análogo 8 de All <400> 26 Asp Arg Val Tyr Leu His Pro Phe 1 5 <210> 27 m ^iii-tti^i^1^^88^1^ <211> 8 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <223> Descripción de la Secuencia Artificial análogo 9 de All <400> 27 Asp Arg Val Tyr He Arg Pro Phe 1 5 <210> 28 <211> 8 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <223> Descripción de la Secuencia Artificial análogo 10 de Al <400> 28 Asp Arg Val Tyr He His Ala Phe 1 5 <210> 29 <211> 8 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <223> Descripción de la Secuencia Artificial análogo 11 de Al <400> 29 Asp Arg Val Tyr He His Pro Tyr 1 5 <210> 30 <211> 8 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <223> Descripción de la Secuencia Artificial análogo 12 All <400> 30 Pro Arg Val Tyr He His Pro Phe 1 5 <210> 31 <211> 8 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <223> Descripción de la Secuencia Artificial: análogo 13 de Al <400> 31 Asp Arg Pro Tyr He His Pro Phe 1 5 <210> 32 10 <211> 8 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> 15 <223> Descripción de la Secuencia Artificial: análogo 14 de Al <220> <221> MOD_RES <222> (4) 20 <223> FOSFORILACIÓN <400> 32 Asp Arg Val Tyr He His Pro Phe 1 5 25 <210> 33 <211> 8 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <223> Descripción de la Secuencia Artificial análogo 15 de All <220> <221> MOD_RES <222> (3) <223> NIe <400> 33 Asp Arg Xaa Tyr He His Pro Phe 1 5 <210> 34 <211> 8 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <223> Descripción de la Secuencia Artificial análogo 16 de All <220> <221> MOD_RES <222> (5) <223> NIe <400> 34 Asp Arg Val Tyr Xaa His Pro Phe 1 5 <210> 35 <211> 9 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <223> Descripción de la Secuencia Artificial análogo 17 de Al <220> <221> MOD_RES <222> (4) <223> homo Ser <400> 35 Asp Arg Val Ser Tyr He His Pro Phe 1 5 *~„-3f <210> 36 <211> 8 <212> PRT < 213 > Secuencia Artificial <220> <223> Descripción de la Artificial Secuencia p-aminofenilalanina 6 de All <220> <221> MOD_RES <222> (6) <223> p-aminofenilalanina <400> 36 Asp Arg Val Tyr He Xaa Pro Phe 1 5 <210> 37 <211> 10 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <223> Descripción de la Secuencia Artificial angiotensma I IÉÉÉ-- ?l ÍÜ-1i1 Ml tlltluí HÉ ¡ ?á??s?é <400> 37 Asp Arg Val Tyr He His Pro Phe His Leu 1 5 10 <210> 38 <211> 7 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <223> Descripción de la Secuencia Artificial 1GD Ala4-AII(1-7) <400> 38 Asp Arg Val Ala He His Pro 1 5 <210> 39 <211> 7 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <223> Descripción de la Secuencia Artificial 2GD Pro3-AII(1-7) <400> 39 Asp Arg Pro Tyr He His Pro 1 5 <210> 40 <211> 7 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <223> Descripción de la Secuencia Artificial 5GD Lys 3-AI l( 1 -7) <400> 40 Asp Arg Lys Tyr He His Pro 1 5 <210> 41 <211> 7 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <223> Descripción de la Secuencia Artificial 9GD Norleu-AII(1-7) i. <220> <221> MOD_RES <222> (3) <223> NIe <400> 41 Asp Arg Xaa Tyr He His Pro 1 5 <210> 42 <211> 8 <212> PRT < 213 > Secuencia Artificial <220> <223> Descripción de la Secuencia Artificial GSD28 Ile8-Al <400> 42 Asp Arg Val Tyr He His Pro He 1 5 <210> 43 <211> 8 <212> PRT < 213 > Secuencia Artificial <220> <223> Descripción de la Secuencia Artificial Ala3am?noPhe6-AII <220> <221> MOD_RES <222> (6) <223> ammofenialanina <400> 43 Asp Arg Ala Tyr He Xaa Pro Phe 1 5 <210> 44 <211> 7 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <223> Descripción de la Secuencia Artificial Ala3-AI <400> 44 Arg Val Ala He His Pro Phe 1 5 <210> 45 -,,.-,.^^--..^^^ <211> 8 <212> PRT < 213 > Secuencia Artificial <220> <223> Descripción de la Secuencia Artificial Gly 1 -Al I <400> 45 Gly Arg Val Tyr He His Pro Phe 1 5 <210>46 <21> 8 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <22> MOD_RES <222> (4) <223> NIe <220> <223> Descripción de la Secuencia Artificial Norleu4-AIII <400> 46 Arg Val Tyr Xaa Leu His Pro Phe 1 5 <210> 47 <211> 8 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <223> Descripción de la Secuencia Artificial: Acpc3-AII <220> <221> MOD_RES <222> (3) <223> ácidol-aminociclopentano carboxílico <400> 47 Asp Arg Xaa Tyr He His Pro Phe 1 5 <210> 48 <211> 8 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <223> Descripción de la Secuencia Artificial Orn2-AI <220> <221> MOD_RES <222> (2) <223> Orn <400> 48 Asp Xaa Val Tyr He His Pro Phe 1 5 <210> 49 <211> 8 <212> PRT <213 > Secuencia Artificial <220> <223> Descripción de la Secuencia Artificial C?tron2-AII <220> <221> MOD_RES <222> (2) <223> Citrón <400> 49 Asp Xaa Val Tyr He His Pro Phe 1 5 <210> 50 <211> 7 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <223> Descripción de la Secuencia Artificial Pro3Ala4-AII(1-7) <400> 50 Asp Arg Pro Ala He His Pro 1 5

Claims (16)

REIVINDICACIONES

1. Un método para tratar y prevenir el daño al tejido epitelial mucoso, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo en una cantidad efectiva para tratar y prevenir el daño al tejido epitelial mucoso de por lo menos un agente activo que comprende una secuencia de por lo menos tres aminoácidos contiguos de los grupos R1-R8 en la secuencia de fórmula general I R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7 R8 Donde R se selecciona del grupo que consiste de H, Asp, Glu, Asn, Acpc (ácido 1 -aminociclopentano carboxílico), Ala, Me2Gly, Pro, Bet, Glu(NH2), Gly, Asp(NH2) y Suc, R2 se selecciona del grupo que consiste de Arg, Lys, Ala, Orn, Ser(Ac), Sar, D-Arg y D-Lys; R3 se selecciona del grupo que consiste de Val, Ala, Leu, Lys, norLeu, Me, Gly, Pro, Aib, Acpc y Tyr; R4 se selecciona del grupo que consiste de Tyr, Tyr(P03)2, Thr, Ser, Ala, homoSer y azaTyr; R5 se selecciona del grupo que consiste de lie, Ala, Leu, norLeu, Val y Gly; R6 se selecciona del grupo que consiste de His, Arg o 6-NH2-Phe; R7 se selecciona del grupo que consiste de Pro o Ala; y R8 se selecciona del grupo que consiste de Phe, Phe(Br), lie y Tyr, excluyendo secuencias que incluyen R4 como un grupo Tyr terminal.

2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente activo comprende una secuencia de por lo menos cuatro aminoácidos contiguos de los grupos R1-R8 en la secuencia de fórmula general I.

3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente activo comprende una secuencia de por lo menos cinco aminoácidos contiguos de los grupos R1-R8 en la secuencia de fórmula general I.

4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente activo comprende una secuencia de por lo menos seis aminoácidos contiguos de los grupos R1-R8 en la secuencia de la fórmula general I.

5. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente activo comprende una secuencia de por lo menos siete aminoácidos contiguos de los grupos R1-R8 en la secuencia de la fórmula general I.

6. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente activo consiste esencialmente de una secuencia de ai menos tres aminoácidos contiguos de los grupos R1-R8 en la secuencia de la fórmula general I.

7. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente activo consiste esencialmente de una secuencia de al menos cuatro aminoácidos contiguos de los grupos R1-R8 en la secuencia de la fórmula general I.

8. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente activo consiste esencialmente de una secuencia de al menos cinco aminoácidos contiguos de los grupos R1-R8 en la secuencia de la fórmula general I.

9. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente activo consiste esencialmente de una secuencia de al menos seis aminoácidos contiguos de los grupos R1-R8 en la secuencia de la fórmula general I.

10. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente activo consiste esencialmente en una secuencia de al menos siete aminoácidos contiguos de los grupos R1-R8 en la secuencia de la fórmula general I.

11. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente activo comprende una secuencia seleccionada del grupo que consiste de angiotensinógeno, SEC. DE IDENT. NO.: 1, SEC. DE IDENT. NO..2, SEC. DE IDENT. NO.: 3, SEC. DE IDENT. NO.: 4, SEC. DE IDENT. NO.: 5, SEC. DE IDENT. NO.: 6, SEC. DE IDENT. NO.: 7, SEC. DE IDENT. NO.: 8, SEC. DE IDENT. NO.: 9, SEC. DE IDENT. NO.: 10, SEC. DE IDENT. NO.: 11, SEC. DE IDENT. NO.: 12, SEC. DE IDENT. NO.: 13, SEC. DE IDENT. NO.: 16, SEC. DE IDENT. NO 17, SEC. DE IDENT. NO.: 18, SEC. DE IDENT. NO.: 19, SEC. DE IDENT. NO.: 20, SEC. DE IDENT. NO.: 21, SEC. DE IDENT. NO.: 22, SEC. DE IDENT. NO.: 23, SEC. DE IDENT. NO.: 24, SEC. DE IDENT. NO.: 25, SEC. DE IDENT. NO.: 26, SEC. DE IDENT. NO.: 27, SEC. DE IDENT. NO.: 28, SEC. DE IDENT. NO.: 29, SEC. DE IDENT. NO.: 30, SEC. DE IDENT. NO.: 31, SEC. DE IDENT. NO.: 32, SEC. DE IDENT. NO.: 33, SEC. DE IDENT. NO.: 34; SEC. DE IDENT. NO.: 35, SEC. DE IDENT. NO.: 36, SEC. DE IDENT. NO.: 37, SEC. DE IDENT. NO.: 38, SEC. DE IDENT. NO.: 39, SEC. DE IDENT. NO.: 40, SEC. DE IDENT. NO.: 41, SEC. DE IDENT. NO.: 42, SEC. DE IDENT. NO.: 43, SEC. DE IDENT. NO.: 44, SEC. DE IDENT. NO.: 45, SEC. DE IDENT. NO.: 46, SEC. DE IDENT. NO.: 47, SEC. DE IDENT. NO.: 48, SEC. DE IDENT. NO.: 49, y SEC. DE IDENT. NO.: 50.

12. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente activo comprende la secuencia del aminoácido de la SEC. DE IDENT. NO.: 4.

13. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente activo consiste esencialmente de una secuencia seleccionada del grupo que consiste de angiotensinógeno, SEC. DE IDENT. NO.: 1, SEC. DE IDENT. NO.: 2, SEC. DE IDENT. NO.: 3, SEC. DE IDENT. NO.: 4, SEC. DE IDENT. NO.: 5, SEC. DE IDENT. NO.: 6, SEC. DE IDENT. NO.: 7, SEC. DE IDENT. NO.: 8, SEC. DE IDENT. NO.: 9, SEC. DE IDENT. NO.: 10, SEC. DE IDENT. NO.: 11, SEC. DE IDENT. NO.: 12, SEC. DE IDENT. NO.: 13, SEC. DE IDENT. NO.: 16, SEC. DE IDENT. NO.: 17, SEC. DE IDENT. NO.: 18, SEC. DE IDENT. NO.: 19, SEC. DE IDENT. NO.: 20, SEC. DE IDENT. NO.: 21, SEC. DE IDENT. NO.: 22, SEC. DE IDENT. NO.: 23, SEC. DE IDENT. NO.: 24, SEC. DE IDENT. NO.: 25, SEC. DE IDENT. NO.: 26, SEC. DE IDENT. NO.: 27, SEC. DE IDENT. NO.: 28, SEC. DE IDENT. NO.: 29, SEC. DE IDENT. NO.: 30, SEC. DE IDENT. NO.: 31, SEC. DE IDENT. NO.: 32, SEC. DE IDENT. NO.: 33, SEC. DE IDENT. NO.: 34; SEC. DE IDENT. NO.: 35, SEC. DE IDENT. NO.: 36, SEC. DE IDENT. NO.: 37, SEC. DE IDENT. NO.: 38, SEC. DE IDENT. NO.: 39, SEC. DE IDENT. NO.: 40, SEC. DE IDENT. NO.: 41, SEC. DE IDENT. NO.: 42, SEC. DE IDENT. NO.: 43, SEC. DE IDENT. NO.: 44, SEC. DE IDENT. NO.: 45, SEC. DE IDENT. NO.: 46, SEC. DE IDENT. NO.: 47, SEC. DE IDENT. NO.: 48, SEC. DE IDENT. NO.: 49, y SEC. DE IDENT. NO.: 50.

14. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente activo consiste esencialmente del aminoácido de la secuencia de SEC. DE IDENT. NO.: 4.

15. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el daño epitelial mucoso se asocia con las infecciones bacterianas, virales, y fúngicas; ulceraciones, trastornos autoinmunes, pasmo séptico, rinitis alérgica y no alérgica, pasmo hemorrágico, endotoxemia, mucositis oral, síndrome de boca quemada, liquen plano, llagas de la dentadura, gingivitis, sitios quirúrgicos orales recientes, displasia cérvica, leucoplacia de la vulva, Síndrome de Bechets, radioterapia inducida por mucositis, dolor de la encía pos-operatorio, lesiones de la boca traumáticas, vaginitis pos-radioterapia, condiciones inflamatorias vaginales no específicas, úlcera no específica de colon, colitis ulcerativa inducida por inflamaciones no específicas, y enfermedad de Crohn.

16. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque además comprende tratar al sujeto con una cantidad efectiva de otro compuesto para tratar o prevenir el daño al tejido epitelial mucoso, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de fármacos anti-inflamatorios, inhibidores de enzimas que convierten la angiotensina (ACE) anti-infectivos, factores de crecimiento y anti-histaminas.