JP3901520B2

JP3901520B2 - 粘膜組織の損傷の治療および予防法

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Publication number: JP3901520B2
Application number: JP2001544898A
Authority: JP
Inventors: キャスリーンイー．ロジャーズ、; ギーアエス．ディゼレガ、
Original assignee: ユニヴァースティオブサザーンカリフォルニア
Priority date: 1999-12-16
Filing date: 2000-11-27
Publication date: 2007-04-04
Anticipated expiration: 2020-11-27
Also published as: AU1793101A; JP2003517019A; EP1239867B1; CA2393755A1; MXPA02005993A; CA2393755C; DE60017793T2; WO2001043761A3; WO2001043761A2; DE60017793D1; ATE287724T1; EP1239867A2

Description

【０００１】
（相互参照）
本出願は、米国仮特許出願第６０／１７１２４９号（出願日：１９９９年１２月１６日）および第６０／２１３２２４号（出願日：２０００年６月１９日）の優先権を主張する。本出願は、同時係属中の共有特許出願第０９／２６４５６３号（出願日：１９９９年５月８日）および第０９／２８７６７４号（出願日：１９９９年４月７日）および第０９／３０７９４０号（出願日：１９９９年５月１０日）に関連する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、粘膜損傷を治療および予防する方法に関する。
【０００３】
（発明の背景）
粘液性の膜（または粘膜）は一般に上皮層を有し、該上皮層の下に、混合腺に富む固有層および小血管の緻密なネットワークが存在する（Ｏｈｋｕｂｏら、Ａｍ. Ｊ. Ｒｅｓｐｉｒ. ＣｅｌｌＭｏｌ.Ｂｉｏｌ.１１:１７３-１８０,１９９４）。
【０００４】
本発明は、粘膜損傷を治療または予防するのに有効な量の本発明の少なくとも１つの活性物質を、それを必要とする患者に投与することを含んで成る、粘膜組織の損傷を治療および予防する方法、医薬組成物およびキットを提供する。治療される粘膜組織は、好ましくは、口、頬、舌下、鼻、膣、直腸、耳、肺および胃腸の粘膜から選択される。粘膜組織の損傷の例を以下に示す。
【０００５】
一般にアフタ性口内炎、アフタ性潰瘍または口内靡爛と称される口の粘膜潰瘍は、軟口蓋の非角化口粘膜表面、舌腹面または側面、頬−口唇粘膜、または口の底部に現れる場合が多い（米国特許第５９８１４９９号、全体として引用によりここに援用する）。小さいアフタ性潰瘍は一般に１〜３週間で自然治癒するが、大きい潰瘍は回復するのに数ヶ月を要し、傷跡を残す場合が多い。
【０００６】
アフタ性潰瘍は、アレルギー反応、ヒト免疫不全ウイルスおよび単純疱疹ウイルス感染、月経周期、長期の熱、感情的ストレス、局部外傷、鉄、フェリチンまたは亜鉛の低血清濃度、ビタミンＢ_１２の欠乏、セリアック病またはクローン病に関連する吸収不良、食品過敏症および薬物反応に関係する。
【０００７】
新生潰瘍の第一段階は、上皮内浮腫によって生じる、粘膜鱗状上皮の顆粒層における小疱である（米国特許第５９８１４９９号）。小疱が潰れ、粘膜の正常な上皮を破壊する潰瘍化の領域を示すまでは、潰瘍の痛みの症状は生じない。一旦、潰瘍が形成されると、粘膜は健全な上皮によって保護されず、潰瘍の皮がすりむけた表面は口腔に一般に生息する微生物に暴露される。
【０００８】
自生口腔叢の例は、乳酸桿菌、放線菌、レプトトリキエ、α−溶血連鎖球菌、腸球菌、グラム陽性球菌、ナイセリエ、ジフテロイド桿菌、紡錘菌、バクテロイデス、スピロヘータ、酵母菌およびカンジダである（米国特許第５９８１４９９号）。通常のバランスのとれた割合で存在する場合、これらの微生物は一般に、健康なヒトの健全な口粘膜に疾患を生じない。しかし、潰瘍が破裂すると、日和見病原体が、口粘膜の局部表面バリヤーの残存組織を素早く破壊する。その結果、潰瘍のクレーターにおける粘膜固有層の暴露連結組織の緻密急性および慢性炎症性細胞浸潤を特徴とする二次感染を生じる。
【０００９】
アフタ性潰瘍の多元的病因にもかかわらず、二次感染は、全ての潰瘍の初期成長の間の、上皮内小疱の破裂の後に生じる。感染を抑えるのは治療を進めるのに不可欠である（米国特許第５９８１４９９号）。
【００１０】
これまでのアフタ性潰瘍の治療は一時軽減的であり、痛みのある潰瘍が定着した後に、痛みを和らげ、二次感染を抑制し、炎症性反応を減少させる手段を使用する。アフタ性潰瘍の最上の治療は長年にわたって変化しているが、一般に、一時軽減的治療の成果は限られている。
【００１１】
他の例において、白斑症は、煙を出したタバコかまたは無煙タバコの直接的接触による頬粘膜の局部過敏状態である（米国特許第５９０６８１１号、全体として引用によりここに援用する）。白斑症は良性の口の病変であるが、悪性の可能性も有し、ガンを除外する病変の生検を必要とする。白斑症は、タバコ製品の使用を中止した場合に完全に退行するかまたは回復する場合がある。
【００１２】
粘膜組織の損傷の他の例は、口粘膜炎、バーニングマウス症候群、扁平苔癬、義歯性口内炎、歯肉炎、最近の口手術部位、頚部形成異常、外陰白斑症および他の外陰病変、ベーチェット症候群、放射線治療誘発粘膜炎、術後歯肉痛、外傷性口病変、放射線治療後膣炎、非特異性膣炎症性疾患、他のウイルス性自己免疫性および炎症性の粘膜潰瘍化、非特異性結腸潰瘍、非特異性炎症によって誘発された潰瘍性大腸炎およびクローン病である（米国特許第５９７２９０６号および第５５７６３３１号、両特許を全体として引用によりここに援用する）。
【００１３】
従って、粘膜組織の損傷を予防および／または治療する方法は極めて必要とされている。
【００１４】
（発明の要約）
本発明は、粘膜組織の損傷を治療または予防するのに有効な量の、アンギオテンシノゲン、アンギオテンシンＩ（ＡＩ）、ＡＩ類似体、ＡＩフラグメントおよびその類似体、アンギオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）、ＡＩＩ類似体、ＡＩＩフラグメントまたはその類似体、またはＡＩＩＡＴ_２２型受容体アゴニストを、単独か、組み合わせてか、または抗炎症薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、抗感染薬、成長因子および抗ヒスタミン薬を包含する他の粘膜保護化合物とさらに組み合わせ、粘膜組織に接触させることによって、粘膜組織の損傷を治療または予防する方法およびキットを提供する。
【００１５】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
全ての引用特許、特許出願および文献は、その全体を引用によりここに援用する。
【００１６】
他に指定しない限り、本明細書において使用される「活性物質」は、アンギオテンシノゲン、アンギオテンシンＩ（ＡＩ）、ＡＩ類似体、ＡＩフラグメントおよびその類似体、アンギオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）、ＡＩＩ類似体、ＡＩＩフラグメントまたはその類似体、またはＡＩＩＡＴ_２２型受容体アゴニストを含んで成る化合物のグループを意味する。
【００１７】
他に指定しない限り、「アンギオテンシン変換酵素阻害剤」または「ＡＣＥ阻害剤」は、デカペプチドアンギオテンシンＩのアンギオテンシンＩＩへの変換を阻害するあらゆる化合物を包含し、アラセプリル、アラトリオプリル、アルチオプリルカルシウム、アンコベニン、ベナゼプリル、塩酸ベナゼプリル、ベナゼプリラット、ベンザゼプリル、ベンゾイルカプトプリル、カプトプリル、カプトプリル−システイン、カプトプリル−グルタチオン、セラナプリル、セラノプリル、セロナプリル、シラザプリル、シラザプリラット、コンバースタチン、デラプリル、二酸デラプリル、エナラプリル、エナラプリラット、エナルキレン、エナプリル、エピカプトプリル、ホロキシミチン、ホスフェノプリル、ホセノプリル、ホセノプリルナトリウム、ホシノプリル、ホシノプリルナトリウム、ホシノプリラット、ホシノプリル酸、グリコプリル、ヘモルフィン−４、イダプリル、イミダプリル、インドラプリル、イドラプリラット、リベンザプリル、リシノプリル、リシウミンＡ、リシウミンＢ、ミキサンプリル、モエキシプリル、モエキシプリラット、モベルチプリル、ムラセインＡ、ムラセインＢ、ムラセインＣ、ペントプリル、ペリンドプリル、ペリンドプリラット、ピバロプリル、ピボプリル、キナプリル、塩酸キナプリル、キナプリラット、ラミプリル、ラミプリラット、スピラプリル、塩酸スピラプリル、スピラプリラット、スピロプリル、塩酸スピロプリル、テモカプリル、塩酸テモカプリル、テプロチド、トランドラプリル、トランドラプリラット、ウチバプリル、ザビシプリル、ザビシプリラット、ゾフェノプリルおよびゾフェノプリラットを包含するが、それらに限定されない（例としてＪａｃｋｓｏｎら、ＲｅｎｉｎａｎｄＡｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎｉｎＧｏｏｄｍａｎｎ＆Ｇｉｌｍａｎ'ｓＴｈｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢａｓｉｓｏｆＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第９版、Ｈａｒｄｍａｎｎら編（ＭａｃＧｒａｗＨｉｌｌ, １９９６）；および米国特許第５９７７１５９号参照）。
【００１８】
本明細書において使用される「粘膜」または「粘膜組織」という用語は、いくつかの器官および体腔に沿って並び、粘液を分泌する湿った組織であり、口（頬および舌下を包含する）、鼻、膣、直腸、耳、肺および胃腸の粘膜を包含するが、それらに限定されない。
【００１９】
本明細書において使用される「粘膜損傷」という用語は、細菌、ウイルスおよび真菌感染症、潰瘍化、自己免疫疾患、敗血症性ショック、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、出血性ショック、内毒素血症、口粘膜炎、バーニングマウス症候群、扁平苔癬、義歯性口内炎、歯肉炎、最近の口手術部位、頚部形成異常、外陰白斑症および他の外陰病変、ベーチェット症候群、放射線治療誘発粘膜炎、術後歯肉痛、外傷性口病変、放射線治療後膣炎、非特異性膣炎症状態、他のウイルス性自己免疫性および炎症性の粘膜潰瘍化、非特異性結腸潰瘍、非特異性炎症によって誘発された潰瘍性大腸炎およびクローン病によって生じた損傷を包含するが、それらに限定されない。
【００２０】
「粘膜組織の損傷を治療および予防する」という用語は、潰瘍を回復させ、炎症および／または痛みを予防または軽減し、二次感染を治療または予防する非制限的な例を包含する。
【００２１】
アンギオテンシノゲン、アンギオテンシンＩ（ＡＩ）、ＡＩ類似体、ＡＩフラグメントおよびその類似体、アンギオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）、ＡＩＩ類似体、ＡＩＩフラグメントまたはその類似体；ＡＩＩＡＴ_２２型受容体アゴニストは、傷の回復を促進し、感染症およびある種の細胞型の増殖を治療および予防するのに有効であることを以前に示した。例えば、同時係属中の米国特許出願第０９／０１２４００（出願日：１９９８年１月２３日）、第０９／１９８８０６（出願日：１９９８年１１月２４日）、第０９／２６４５６３号（出願日：２０００年３月８日）、第０９／２８７６７４号（出願日：１９９９年４月７日）、第０９／２５５１３６号（出願日：１９９９年２月１９日）、第０９／２４５６８０号（出願日：１９９９年２月８日）、第０９／２５０７０３号（出願日：１９９９年２月１５日）、第０９／２４６５２５号（出願日：１９９９年２月８日）、第０９／２６６２９３号（出願日：１９９９年３月１１日）、第０９／３３２５８２号（出願日：１９９９年６月１４日）、第０９／３７３９６２号（１９９９年８月１３日）および第０９／３５２１９１号（出願日：１９９９年７月１２日）ならびに米国特許第５０１５６２９号、第５６２９２９２号、第５７１６９３５号、第５８３４４３２号、第５９５５４３０号、第６０９６７０９号、第６１１０８９５号参照。
【００２２】
ＤｉＺｅｒｅｇａの米国特許第５０１５６２９号（該特許に開示されている全ての内容を引用によりここに援用する）は、傷組織の回復の速度を増加させる方法であって、増加させるのに充分な量のアンギオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）をそのような組織に適用することを含んで成る方法を開示している。傷組織へのＡＩＩの適用は、傷の回復の速度を有意に増加させ、より迅速な再上皮化および組織修復に導く。「ＡＩＩ」という用語は、Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ（配列識別番号：１）の配列を有するヒトおよび他の種に存在するオクタペプチドを意味する。アンギオテンシンの生物学的形成は、血漿基質アンギオテンシノゲンにおけるレニンの作用によって開始される（ＣｉｒｃｕｌａｔｉｏｎＲｅｓｅａｒｃｈ６０:７８６-７９０(１９８７)；Ｃｌｏｕｓｔｏｎら、Ｇｅｎｏｍｉｃｓ２:２４０-２４８(１９８８)；Ｋａｇｅｙａｍａら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ２３:３６０３-３６０９；Ｏｈｋｕｂｏら、Ｐｒｏｃ. Ｎａｔｌ. Ａｃａｄ. Ｓｃｉ. ８０:２１９６-２２００(１９８３)；全ての文献を全体として引用によりここに援用する）。そのようにして形成される物質は、アンギオテンシンＩ（ＡＩ）と称されるデカペプチドであり、これは、ＡＩ、Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ（配列識別番号：３７）からＣ−末端Ｈｉｓ−Ｌｅｕ残基を除去するＡＣＥアンギオテンシナーゼによってＡＩＩに変換される。ＡＩＩは既知の昇圧剤であり、商業的に入手可能である。
【００２３】
ＡＩＩは、培養細胞において、傷修復に係わる有子分裂生起および化学走性を増加させ、成長因子および細胞外基質の放出も増加させるという研究報告なされている（ｄｉＺｅｒｅｇａ、米国特許第５０１５６２９号；Ｄｚａｕら、Ｊ. Ｍｏｌ. Ｃｅｌｌ. Ｃａｒｄｉｏｌ. ２１:Ｓ７(ＳｕｐｐＩＩＩ)１９８９；Ｂｅｒｋら、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ１３:３０５-１４(１９８９)；Ｋａｗａｈａｒａら、ＢＢＲＣ１５０:５２-９(１９８８)；Ｎａｆｔｉｌａｎら、Ｊ. Ｃｌｉｎ. Ｉｎｖｅｓｔ. ８３:１４１９-２３(１９８９)；Ｔａｕｂｍａｎら、Ｊ. Ｂｉｏｌ. Ｃｈｅｍ. ２６４:５２６-５３０(１９８９)；Ｎａｋａｈａｒａら、ＢＢＲＣ１８４:８１１-８(１９９２)；ＳｔｏｕｆｆｅｒおよびＯｗｅｎｓ、Ｃｉｒｃ. Ｒｅｓ. ７０：８２０(１９９２)；Ｗｏｌｆら、Ａｍ. Ｊ. Ｐａｔｈｏｌ. １４０:９５-１０７(１９９２)；ＢｅｌｌおよびＭａｄｒｉ、Ａｍ. Ｊ. Ｐａｔｈｏｌ. １３７:７-１２(１９９０)）。さらに、ＡＩＩは、ウサギ角膜およびヒヨコ漿尿膜モデルにおいて脈管形成性であることが示されている（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚら、Ｊ. Ｌａｂ. Ｃｌｉｎ. Ｍｅｄ. １０５:１４１(１９８５)；ＬｅＮｏｂｌｅら、Ｅｕｒ. Ｊ. Ｐｈａｒｍａｃｏｌ. １９５:３０５-６(１９９１)）。さらに、ＡＩＩおよびアンギオテンシンＩＩＩ類似体およびそのフラグメントは、組織修復に有効であることが示されている（米国特許第５６２９２９２号、国際出願第ＷＯ９５／０８５６５号、国際出願第ＷＯ９５／０８３３７号、国際出願第ＷＯ９６／３９１６４号、全ての文献は全体として引用によりここに援用する）。ＡＩＩは熱性傷害の領域において、毛包における細胞増殖を増加させることも示されている（Ｒｏｄｇｅｒｓら、Ｊ. ＢｕｒｎＣａｒｅＲｅｈａｂｉｌ. １８:３８１-３８８(１９９７)）。
【００２４】
所定の細胞型におけるＡＩＩの作用は、その細胞が発現するＡＩＩ受容体亜類型に部分的に依存すると推測される（Ｓｈａｎｕｇａｍら、Ａｍ. Ｊ. Ｐｈｙｓｉｏｌ. ２６８:Ｆ９２２-Ｆ９３０(１９９５)；Ｈｅｌｉｎら、ＡｎｎａｌｓｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ２９:２３-２９(１９９７)；Ｂｅｄｅｃｓら、ＢｉｏｃｈｅｍＪ. ３２５:４４９-４５４(１９９７)）。これらの研究は、ＡＩＩ受容体亜類型の発現は、少なくともいくつかの細胞型において発達の間に変化する動的プロセスであることを示している。ＡＩＩの活性は一般に、ＡＴ１およびＡＴ２ＡＩＩ受容体のいずれかまたは両方によって調節される。しかし、最近、ＡＩＩは、非ＡＴ１、非ＡＴ２受容体を介する一次ヒトケラチノサイトの増殖を刺激することが示された（Ｓｔｅｃｋｅｌｉｎｇｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍ. Ｂｉｏｐｈｙｓ. Ｒｅｓ. Ｃｏｍｍｕｎ. ２２９:３２９-３３３(１９９６)）。これらの結果は、ＡＩＩ活性の細胞型（即ち、受容体発現に基づく）特異性を明らかに示している。
【００２５】
多くの研究は、ＡＩＩ（１〜７）（ＡＩＩ残基１〜７）またはＡＩＩの他のフラグメントに焦点を当てて、それらの活性を評価している。ＡＩＩ（１〜７）は、ＡＩＩによって誘発される作用のいくらかを誘発するが、全てを誘発するわけではない（Ｐｆｅｉｌｓｃｈｉｆｔｅｒら、Ｅｕｒ. Ｊ. Ｐｈａｒｍａｃｏｌ. ２２５:５７-６２(１９９２)；Ｊａｉｓｗａｌら、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ１９（Ｓｕｐｐ.ＩＩ）：ＩＩ-４９〜ＩＩ-５５(１９９２）；ＥｄｗａｒｄｓおよびＳｔａｃｋ、Ｊ. Ｐｈａｒｍａｃｏｌ. Ｅｘｐｅｒ. Ｔｈｅｒ. ２６６:５０６-５１０(１９９３)；Ｊａｉｓｗａｌら、Ｊ. Ｐｈａｒｍａｃｏｌ. Ｅｘｐｅｒ. Ｔｈｅｒ. ２６５:６６４-６７３(１９９１)；Ｊａｉｓｗａｌら、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ１７:１１１５-１１２０(１９９１)；Ｐｏｒｔｓｉら、Ｂｒ. Ｊ. Ｐｈａｒｍａｃｏｌ. １１１:６５２-６５４(１９９４)）。
【００２６】
他のデータは、ＡＩＩフラグメント、ＡＩＩ（１〜７）は、ＡＩＩ活性を調節するＡＴ１およびＡＴ２受容体と異なる受容体を介して作用することを示している（Ｆｅｒｒａｒｉｏら、Ｊ. Ａｍ. Ｓｏｃ. Ｎｅｐｈｒｏｌ. ９:１７１６-１７２２(１９９８)；Ｉｙｅｒら、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ３１:６９９-７０５(１９９８)；Ｆｒｅｅｍａｎら、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ２８:１０４(１９９６)：Ａｍｂｕｈｌら、ＢｒａｉｎＲｅｓ. Ｂｕｌｌ. ３５:２８９(１９９４)）。従って、特定の細胞型におけるＡＩＩ（１〜７）の活性は、同じ細胞型におけるＡＩＩの作用だけに基づいて予測することはできない。実際に、ＡＩＩ（１〜７）は、ＡＩＩの作用に対抗する場合が多い（例えば、Ｆｅｒｒａｒｉｏら、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ３０:５３５-５４１(１９９７)参照）。
【００２７】
最近の報告は、無煙タバコによって誘発された口粘膜炎症の治療（Ｇａｏら、Ｊ. Ａｐｐｌ. Ｐｈｙｓ. ８３(１):７４-８１(１９９７））；放射線損傷からの空腸粘膜の保護（Ｙｏｏｎら、Ｊ. ＲａｄｉａｔｉｏｎＯｎｃｏｌ. Ｂｉｏｌ. Ｐｈｙｓ. ３０:８７３-８７８(１９９４)；および鼻炎症性反応の治療（Ｏｈｋｕｂｏら、Ａｍ. Ｊ. Ｒｅｓｐｉｒ. ＣｅｌｌＭｏｌ. Ｂｉｏｌ. １１:１７３-１８０(１９９４)）における、ＡＣＥ阻害剤の使用を提案している。
【００２８】
前記に基づき、本発明の活性物質を粘膜組織の損傷の治療および予防に使用しうることは当業者の予期しないことであった。
【００２９】
ＡＴ２受容体に選択性のペプチドアゴニスト（ＡＩＩは、ＡＴ１よりＡＴ２に対して１００倍高い親和性を有する）は、ｐ−アミノフェニルアラニン６−ＡＩＩ［（ｐ−ＮＨ_２−Ｐｈｅ）６−ＡＩＩ）］、Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｘａａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ（配列識別番号：３６）［式中、Ｘａａはｐ−ＮＨ_２−Ｐｈｅである］である（ＳｐｅｔｈおよびＫｉｍ、ＢＢＲＣ１６９:９９７-１００６(１９９０)）。このペプチドは、試験した実験モデルにおいて、ＡＴ２アンタゴニストに匹敵する結合特性を有する（Ｃａｔａｌｉｏｔｏら、Ｅｕｒ. Ｊ. Ｐｈａｒｍａｃｏｌ. ２５６:９３-９７(１９９４)；Ｂｒｙｓｏｎら、Ｅｕｒ. Ｊ. Ｐｈａｒｍａｃｏｌ. ２２５:１１９-１２７(１９９２)）。
【００３０】
ＡＩＩ受容体およびＡＩＩ受容体アンタゴニストの作用を、血管損傷および修復の２つの実験モデルで試験し、該試験は、両方のＡＩＩ受容体亜類型（ＡＴ１およびＡＴ２）が傷の回復に作用することを示した（Ｊａｎｉａｋら、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ２０:７３７-４５(１９９２)；Ｐｒｅｓｃｏｔｔら、Ａｍ. Ｊ. Ｐａｔｈｏｌ. １３９:１２９１-１２９６(１９９１)；Ｋａｕｆｆｍａｎら、ＬｉｆｅＳｃｉ. ４９:２２３-２２８(１９９１)；Ｖｉｓｗａｎａｔｈａｎら、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ１３:７８３-７８６(１９９２)；Ｋｉｍｕｒａら、ＢＢＲＣ１８７:１０８３-１０９０(１９９２)）。
【００３１】
下記に定義するように、本発明の使用に好ましいＡＴ２の種類は、ＡＩＩ、ＡＩＩ類似体、またはＡＩＩの６位に対応する位置にｐ−ＮＨ−Ｐｈｅを有するそれの活性フラグメントである。ペプチド剤に加えて、必要なＡＴ２アゴニスト活性を有する種々の非ペプチド剤（例えば、ペプチド擬似体）も、本発明に使用しうる。
【００３２】
本発明に特に重要な活性ＡＩＩ類似体、ＡＩＩのフラグメントおよびその類似体は、一般式Ｉ：
Ｒ^１−Ｒ^２−Ｒ^３−Ｒ^４−Ｒ^５−Ｒ^６−Ｒ^７−Ｒ^８
［式中、
Ｒ^１は、Ｈ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ａｃｐｃ（１−アミノシクロペンタンカルボン酸）、Ａｌａ、Ｍｅ^２Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ｂｅｔ、Ｇｌｕ（ＮＨ_２）、Ｇｌｙ、Ａｓｐ（ＮＨ_２）およびＳｕｃから選択されるか、または不存在であり；
Ｒ^２は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｃｉｔｒｏｎ、Ｏｒｎ、Ｓｅｒ(Ａｃ)、Ｓａｒ、Ｄ-ＡｒｇおよびＤ-Ｌｙｓから選択され；
Ｒ^３は、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、ｎｏｒＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ａｉｂ、ＡｃｐｃおよびＴｙｒから成る群から選択され；
Ｒ^４は、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ(ＰＯ_３)_２、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、ｈｏｍｏＳｅｒ、ａｚａＴｙｒおよびＡｌａから成る群から選択され；
Ｒ^５は、Ｉｌｅ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、ｎｏｒＬｅｕ、ＶａｌおよびＧｌｙから成る群から選択され；
Ｒ^６は、Ｈｉｓ、Ａｒｇおよび６−ＮＨ_２−Ｐｈｅから成る群から選択され；
Ｒ^７は、ＰｒｏおよびＡｌａから成る群から選択され；
Ｒ^８は、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ(Ｂｒ)、ＩｌｅおよびＴｙｒから成る群から選択され；
Ｒ^４を末端Ｔｙｒ基として有する配列は除く］
で示される配列における基Ｒ^１−Ｒ^８の少なくとも３つの隣接するアミノ酸の配列を含んでなる。
【００３３】
選択的実施形態において、活性物質は、一般式Ｉの配列における基Ｒ^１〜Ｒ^８の少なくとも４つ、５つ、６つまたは７つの隣接するアミノ酸の配列を含んで成る。他の選択的実施形態において、活性物質は、一般式Ｉの配列における基Ｒ^１〜Ｒ^８の少なくとも４つ、５つ、６つまたは７つの隣接するアミノ酸の配列から本質的に成る。
【００３４】
本発明の実施に有効な、ＡＴ２アゴニストの種類に分類される化合物は、Ｒ^６がｐ−ＮＨ_２−Ｐｈｅであることを条件とする前記のＡＩＩ類似体を包含する。
【００３５】
Ｒ^１およびＲ^２についての特に好ましい組合せは、Ａｓｐ−Ａｒｇ、Ａｓｐ−Ｌｙｓ、Ｇｌｕ−ＡｒｇおよびＧｌｕ−Ｌｙｓである。この種類の特に好ましい実施形態は、下記の配列を含んでなる：
ＡＩＩ（配列識別番号：１）；ＡＩＩＩまたはＡＩＩ（２〜８）、Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ（配列識別番号：２）；ＡＩＩ（３〜８）、ｄｅｓ１−ＡＩＩＩまたはＡＩＶとしても既知、Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ（配列識別番号：３）；ＡＩＩ（１〜７）、Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ（配列識別番号：４）；ＡＩＩ（２〜７）。Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ（配列識別番号：５）；ＡＩＩ（３〜７）、Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ（配列識別番号：６）；ＡＩＩ（５〜８）、Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ（配列識別番号：７）；ＡＩＩ（１〜６）、Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ（配列識別番号：８）；ＡＩＩ（１〜５）、Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ（配列識別番号：９）；ＡＩＩ（１〜４）、Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ（配列識別番号：１０）；およびＡＩＩ（１〜３）、Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ（配列識別番号：１１）。他の好ましい実施形態は下記のものを包含する：Ａｒｇ−ｎｏｒＬｅｕ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ（配列識別番号：１２）およびＡｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−ｎｏｒＬｅｕ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ（配列識別番号：１３）。本発明に含まれるさらに他の好ましい実施形態は、Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ（配列識別番号：３１）の配列を有するペプチドである。ＡＩＩ（６〜８）、Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ（配列識別番号：１４）およびＡＩＩ（４〜８）、Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ（配列識別番号：１５）も試験したが、有効でないことがわかった。
【００３６】
本発明に特に重要な他の種類の化合物は、一般式ＩＩの化合物である：
Ｒ^２−Ｒ^３−Ｒ^４−Ｒ^５−Ｒ^６−Ｒ^７−Ｒ^８
［式中、
Ｒ^２は、Ｈ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｏｒｎ、Ｃｉｔｒｏｎ、Ｓｅｒ(Ａｃ)、Ｓａｒ、Ｄ-ＡｒｇおよびＤ-Ｌｙｓから成る群から選択され；
Ｒ^３は、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、ｎｏｒＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ａｉｂ、ＡｃｐｃおよびＴｙｒから成る群から選択され；
Ｒ^４は、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ(ＰＯ_３)_２、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、ｈｏｍｏＳｅｒ、ａｚａＴｙｒおよびＡｌａから成る群から選択され；
Ｒ^５は、Ｉｌｅ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、ｎｏｒＬｅｕ、ＶａｌおよびＧｌｙから成る群から選択され；
Ｒ^６は、Ｈｉｓ、Ａｒｇまたは６−ＮＨ_２−Ｐｈｅであり；
Ｒ^７は、ＰｒｏまたはＡｌａであり；
Ｒ^８は、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ(Ｂｒ)、ＩｌｅおよびＴｙｒから成る群から選択される］
一般式ＩＩの化合物の特に好ましいサブクラスは、式：
Ｒ^２−Ｒ^３−Ｔｙｒ−Ｒ^５−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ（配列識別番号：１６）
［式中、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^５は、先に定義した通りである］
で示される。特に好ましいのは、式Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ（配列識別番号：２）のアンギオテンシンＩＩＩである。他の好ましい化合物は、式Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ（配列識別番号：１７）および式Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ（配列識別番号：１８）のペプチドを包含する。フラグメントＡＩＩ（４〜８）は、繰返試験において有効ではなく、これはＮ末端の露出チロシンによるものであると考えられる。
【００３７】
他の特に好ましい実施形態は下記のものを包含する：
【表１】

【００３８】
前記の式において、アミノ酸残基の標準的な３文字の略号を使用した。特に指定されない限り、アミノ酸のＬ形を意味する。他の残基は下記の略号で示す：
表１
アミノ酸の略号
【表２】

【００３９】
ＡＩＩおよびその類似体は、γまたはβ回転を採用することが示されている（Ｒｅｇｏｌｉら、ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＲｅｖｉｅｗｓ２６:６９(１９７４)）。一般に、Ｒ^３、Ｒ^５およびＲ^７位置における中性側鎖は、受容体への結合および／または固有活性に主として関与するＲ^４、Ｒ^６およびＲ^８位置の活性基間の適切な距離を維持することに関係していると考えられる。Ｒ^３、Ｒ^５およびＲ^８位置における疎水性側鎖も、ペプチドの全配座において重要な役割を果たし、および／または、仮説的疎水ポケットの形成にも寄与している。
【００４０】
Ｒ^２位置におけるアミン酸上の適切な側鎖は、目標受容体への化合物の親和性に寄与し、および／または、ペプチドの配座において重要な役割を果たす。このような理由から、ＡｒｇおよびＬｙｓがＲ^２として特に好ましい。または、Ｒ^２は、Ｈ、Ａｌａ、Ｏｒｎ、Ｃｉｔｒｏｎ、Ｓｅｒ（Ａｃ）、Ｓａｒ、Ｄ-ＡｒｇまたはＤ-Ｌｙｓであることもできる。
【００４１】
本発明の目的のために、Ｒ^３は、Ｒ^５（γ回転モデルにおいて）またはＲ^６（β回転モデルにおいて）との直鎖または非直鎖水素結合の形成に関係していると考えられる。Ｒ^３は、β逆平行構造（可能な構造として示されている）における第一回転にも関与している。一般式Ｉの他の位置と対比して、この位置においてβおよびγ分岐は同程度に有効であると考えられる。さらに、単一水素結合は、比較的安定な配座を維持するのに充分である。従って、Ｒ^３は、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｌｕｅ、ｎｏｒＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｉｂ、ＡｃｐｃおよびＴｙｒから選択するのが好ましい。
【００４２】
Ｒ^４に関して、配座分析は、この位置（ならびにＲ^３およびＲ^５）における側鎖は、受容体の占有および刺激に不可欠であると考えられる疎水クラスターに寄与することを示している。従って、Ｒ^４は、好ましくは、Ｔｙｒ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ（ＰＯ_３）_２、ｈｏｍｏＳｅｒ、ＳｅｒおよびａｚａＴｙｒから選択される。この位置において、Ｔｙｒは、フェノール性ヒドロキシルからの水素を受容しうる受容体部位との水素結合を形成するので特に好ましい（Ｒｅｇｏｌｉら、(１９７４)、上記）。Ｒ^４はＡｌａであることもできることがわかった。
【００４３】
Ｒ^５位置において、β脂肪族または脂環式鎖を有するアミノ酸が特に好ましい。従って、ＧｌｙはＲ^５位置において好適であるが、この位置のアミノ酸は、Ｉｌｅ、Ａｌａ、ｎｏｒＬｕｅおよびＶａｌから選択するのが好ましい。
【００４４】
本発明に特に重要な活性物質の種類において、Ｒ^６は、Ｈｉｓ、Ａｒｇまたは６−ＮＨ_２−Ｐｈｅである。ヒスチジンのイミダゾ−ル環の特性は（例えば、生理学的ｐＨにおけるイオン化、プロトン供与体または受容体として作用する能力、芳香族性）、Ｒ^６としての特定の有効性に寄与すると考えられる。例えば、配座モデルは、Ｈｉｓが、水素結合形成（βモデルにおいて）、またはＲ^７の配置に影響を与えることによって逆平行構造の第二回転に関与することを示している。同様に、Ｒ^８の最も好ましい配置を与えるために、Ｒ^７はＰｒｏまたはＡｌａでなければならないと現在考えれている。Ｒ^８位置において、疎水環およびアニオンカルボキシル末端の両方は、目的とする類似体の受容体への結合に特に有効であると考えられ、従って、Ｔｙｒ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ（Ｂｒ）、特にＰｈｅは、本発明の目的に好ましい。
【００４５】
特に重要な類似体は下記のものを包含する。
【００４６】
表２
アンギオテンシンＩＩ類似体
【表３】

【００４７】
本発明のポリペプチドは、Ｊ. Ｍ. ＳｔｅｗａｒｔおよびＪ. Ｄ. Ｙｏｕｎｇ, ＳｏｌｉｄＰｈａｓｅＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、ＰｉｅｒｃｅＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ., ロックフォード, Ｉｌｌ.(１９８４)に記載されている合成法、およびＪ. Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ, ＨｏｒｍｏｎａｌＰｒｏｔｅｉｎｓａｎｄＰｅｐｔｉｄｅｓ、第２巻、ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ, ニューヨーク, (１９７３)に記載されている固相合成法、およびＥ. ＳｃｈｒｏｄｅｒおよびＫ. Ｌｕｂｋｅ, ＴｈｅＰｅｐｔｉｄｅｓ、第１巻、ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ, ニューヨーク, (１９６５)に記載されている溶液合成法を包含するがそれらに限定されない従来法によって合成することができる。前記の論文に記載されている内容を引用によりここに援用する。
【００４８】
一般に、これらの方法は、保護されたアミノ酸の生長ペプチド鎖への逐次付加を含む（米国特許第５６９３６１６号、全体として引用によりここに援用する）。一般に、第一アミノ酸のアミノ基またはカルボキシル基、および反応性側鎖は保護される。次に、この保護されたアミノ酸を不活性固体支持体に付着させるかまたは溶液として使用し、これもまた好適に保護された配列における次のアミノ酸を、アミド結合を形成しやすい条件において付加する。全ての所望アミノ酸を適切な配列に結合した後に、保護基および固体支持体を除去して、粗ポリペプチドを得る。該ポリペプチドを、脱塩し、好ましくはクロマトグラフィーによって精製して、最終生成物を得る。
【００４９】
好ましくは、ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓＭｏｄｅｌ４３０Ａペプチドシンセサイザー（ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ, ＦｏｓｔｅｒＣｉｔｙ, Ｃａｌｉｆ.）を使用して製造社の使用説明書に従って行うような一般的な固相法によってペプチドを合成する。
【００５０】
または、従来の分子生物学法によってペプチドを製造することもできる。
【００５１】
本発明の１つの局面において、粘膜組織の損傷を治療または予防するのに有効な量の、アンギオテンシノゲン、ＡＩ、ＡＩ類似体および／またはＡＩフラグメントおよびその類似体、ＡＩＩ、ＡＩＩ類似体、ＡＩＩフラグメントおよびその類似体、および／またはＡＩＩＡＴ_２２型受容体アゴニストから選択される少なくとも１つの化合物（以下に「活性物質」と称する）を、単独か、または粘膜組織の損傷を治療および予防し、および／または炎症および感染を減少させるのに有効な他の化合物と組み合わせて、それを必要とする患者に接触させることを含んで成る、粘膜組織の損傷を治療または予防する方法を提供する。そのような他の化合物の例は、抗炎症薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、抗感染薬、生長因子および抗ヒスタミン薬を包含する。
【００５２】
本発明の方法は、粘膜組織の損傷を治療または予防することを必要とするあらゆる状況において有効である。本発明の方法によって利益を得る疾患および／または傷害状態の特定の例は、細菌、ウイルスおよび真菌感染症、潰瘍化、自己免疫疾患、敗血症性ショック、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、出血性ショック、内毒素血症、口粘膜炎、バーニングマウス症候群、扁平苔癬、義歯性口内炎、歯肉炎、最近の口手術部位、頚部形成異常、外陰白斑症および他の外陰病変、ベーチェット症候群、放射線治療誘発粘膜炎、術後歯肉痛、外傷性口病変、放射線治療後膣炎、非特異性膣炎症状態、他のウイルス性自己免疫性および炎症性の粘膜潰瘍化、非特異性結腸潰瘍、非特異性炎症によって誘発された潰瘍性大腸炎およびクローン病によって生じた損傷を包含するが、それらに限定されない。
【００５３】
粘膜組織の損傷を治療または予防するのに使用するために、活性物質は、どのような好ましい経路によっても投与することができるが、好ましくは、一般的な医薬的に許容される担体、補助剤および賦形剤を含有する投与単位組成物として、経口投与、非経口投与、吸入スプレー投与、経皮投与、直腸投与、口内投与、膣投与または局所投与する。本明細書において使用される「非経口」という用語は、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、胸骨内、腱内、髄腔内、頭蓋内、胸内、注入法または腹膜組織内を包含する。
【００５４】
口粘膜への局所投与の好ましい実施形態において、散剤、好ましくはトローチ剤を使用する（米国特許第５９８１４９９号、全体として引用によりここに援用する）。トローチ剤または散剤は、局所投与した場合に活性物質を粘膜に直接的に送達する活性物質の乾燥投与形態を包含する。
【００５５】
または、他のあらゆる有利な方法、例えば、洗浄法、カテーテル、ロウ剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、水性界面活性組成物、洗口剤、練り歯磨き剤、乳剤、懸濁剤、フィルムまたは発泡剤の粘膜部位への直接的な塗布によって、活性物質を粘膜に投与することができる。ロウ剤、軟膏剤、ゲル剤、洗口剤または練り歯磨き剤を適用することによって粘膜部位に直接的に接触させることができ、またはある場合には、傷の部位に近い部位に薬剤を導入して、流体の自然移動によって薬剤を所望部位に送達することもできる。
【００５６】
好ましい担体、例えば、生理食塩水中５％のＤＭＳＯまたは１０％のエタノールの溶液を使用して、活性物質をそれを必要とする目標粘膜組織部位に直接的に投与することもできる。好ましい実施形態においては、傷の回復に要する期間にわたって、活性物質の多重投与を行う。
【００５７】
粘膜組織の損傷を治療または予防するのに充分な期間にわたって化合物の必要濃度を維持することを可能にする薬剤送達系を使用して、単一用量送達において、活性物質を投与することもできる。好ましい薬剤送達系は、それ自体、本質的に非炎症性および非免疫源性であり、所望期間にわたって活性物質の有効濃度を維持するように活性物質を放出することを可能にする。
【００５８】
種々の代替物が、持続放出の目的に適していることが当分野において知られており、本発明に含まれるものとする。好ましい送達媒体は、下記のものを包含するがそれらに限定されない：マイクロカプセルまたは微小球；リポソームおよび他の脂質に基づく放出系；晶質および粘性滴下物；吸収性および／または生物分解性の機械的バリヤー；およびポリマー送達物質、例えば、ポリエチレンオキシド／ポリプロピレンオキシドブロックコポリマー（例えば、ポロキサマー）、ポリ−オルトエステル、架橋ポリビニルアルコール、ポリ酸無水物、ポリメタクリレートおよびポリメタクリルアミドヒドロゲル、アニオン炭水化物ポリマー等。有効な送達系は、当分野においてよく知られており、例えば米国特許第４９３７２５４号に開示されており、そこに開示されている全ての内容を引用によりここに援用する。
【００５９】
活性物質は、固体形態（顆粒剤、散剤または坐剤を包含する）または液体形態（例えば、液剤、懸濁剤または乳剤）にすることができ、滅菌のような一般的医薬操作に付すことができ、および／または一般的な補助剤、例えば、安定剤、湿潤剤、乳化剤、防腐剤、補助溶剤、懸濁化剤、粘度上昇剤、イオン強度および浸透性調節剤、および他の賦形剤を緩衝剤に加えて含有することができる。薬剤送達媒体に使用しうる好ましい水溶性防腐剤は、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アスコルビン酸塩、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、硼酸フェニル水銀、パラベン、ベンジルアルコール、フェニルエタノール、またはビタミンＥおよびトコフェロールのような酸化防止剤、およびＥＤＴＡおよびＥＧＴＡのようなキレート化剤を包含する。これらの薬剤は一般に約０.００１から約５重量％、好ましくは約０.０１から約２重量％の量で存在する。
【００６０】
投与に関して、活性物質は一般に、所定の投与経路に適した１つまたはそれ以上の補助剤と組み合わされる。化合物を、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、燐酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、アカシア、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリジンおよび／またはポリビニルアルコールと混合し、一般的投与のために錠剤化するかまたはカプセル封入する。または、本発明の化合物を、生理食塩水、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、カルボキシメチルセルロースコロイド溶液、エタノール、トウモロコシ油、ピーナツ油、綿実油、ゴマ油、トラガカントゴムおよび／または種々の緩衝液に溶解させることもできる。他の補助剤および投与法も医薬分野においてよく知られている。担体または稀釈剤は、単独かまたはワックスまたは当分野でよく知られている他の物質と一緒に使用されるグリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートのような遅延物質を包含する。
【００６１】
直腸または膣粘膜への適用に関して、本発明の使用に好ましい組成物は、坐剤（乳剤または懸濁剤タイプ）、液剤、浣腸剤および直腸ゼラチンカプセル剤（液剤または懸濁剤）を包含する。医薬的に許容される適切な坐剤ベースは、カカオ脂、エステル化脂肪酸、グリセリン処理ゼラチン、ポリエチレングリコールおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルのような種々の水溶解性または分散性ベースを包含する。
【００６２】
鼻および上部気道粘膜への投与に関しては、直接送達系が好ましい。これらは、口内スプレー、ミスト、計量用量吸入器、噴霧器およびエアゾールを包含するがそれらに限定されない。一般的な鼻用組成物においては、活性剤を好ましい賦系剤に溶解させるかまたは分散させる。医薬的に許容される媒体および賦形剤および（任意に）他の医薬的に許容される物質（例えば、稀釈剤、エンハンサー、香味剤および防腐剤）が組成物に存在し、それらは全て、一般的医薬慣習に従って、医薬配合分野の精通者に理解される方法で選択される。
【００６３】
皮膚または爪への適用に関して、本発明に使用される活性物質は、微小球およびリポソームを包含する一般に非毒性の医薬的に許容される担体および賦形剤を含有する。組成物は、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、リニメント剤、ゲル剤、ヒドロゲル剤、液剤、懸濁剤、スティック剤、スプレー剤およびペースト剤を包含する。医薬的に許容される担体または賦形剤は、乳化剤、酸化防止剤、緩衝剤、防腐剤、保湿剤、浸透促進剤、キレート化剤、ゲル形成剤、軟膏ベース、香料および皮膚保護剤を包含する。
【００６４】
粘膜組織の損傷を活性物質で治療または予防する投与計画は、傷害の種類、患者の年齢、体重、性、医学的健康状態、疾患の重度、投与経路および使用される特定の化合物を包含する種々の要因に基づく。従って、投与計画は広く変化しうるが、一般的方法を使用して担当医師によって日常的に決めることができる。体重当たり０.１ｎｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｎｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約１００ｎｇ／ｋｇから約５００μｇ／ｋｇ、さらに好ましくは約１μｇ／ｋｇから約１００μｇ／ｋｇの活性物質の投与レベルが、本明細書に開示する全ての使用法に有効である。
【００６５】
他の局面において、本発明は、粘膜組織の損傷を治療または予防するキットであって、該キットが、粘膜組織の損傷を治療または予防するのに有効な量の活性物質、および粘膜組織の損傷を治療または予防するのに有効な量の活性物質の使用に関する説明書を含んで成るキットを提供する。好ましい実施形態において、キットは、粘膜組織の損傷を治療または予防し、および／または炎症および感染を減少させるのに有効な量の、傷の回復および／または細胞増殖を促進する１つまたはそれ以上の他の化合物も含有する。そのような他の化合物の例は、抗炎症薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、抗感染薬、成長因子および抗ヒスタミン薬である。
【００６６】
本発明の他の局面において、粘膜組織の損傷を治療または予防するのに有効な量の本発明の活性物質を、単独か、または粘膜組織の損傷を治療または予防するのを補助し、および／または炎症および感染を減少させるのに有効な量の、抗炎症薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、抗感染薬、成長因子および抗ヒスタミン薬から成る群から選択される化合物と組み合わせて含んで成る医薬組成物を提供する。
【００６７】
本発明の方法は、粘膜損傷を治療または予防することが必要とされるあらゆる状態において臨床的に有効である。そのような状態の例は、細菌、ウイルスおよび真菌感染症、粘膜潰瘍化、自己免疫疾患、敗血症性ショック、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、出血性ショック、内毒素血症、口粘膜炎、バーニングマウス症候群、扁平苔癬、義歯性口内炎、歯肉炎、最近の口手術部位、頚部形成異常、外陰白斑症および他の外陰病変、ベーチェット症候群、放射線治療誘発粘膜炎、術後歯肉痛、外傷性口病変、放射線治療後膣炎、非特異性膣炎症性疾患、他のウイルス性自己免疫性および炎症性の粘膜潰瘍化、非特異性結腸潰瘍、非特異性炎症によって誘発された潰瘍性大腸炎およびクローン病によって生じた粘膜損傷を包含するが、それらに限定されない。
【００６８】
（実施例）
（実施例１）
新しく診断された乳ガン患者の化学療法の前および後に投与したアンギオテンシンＩＩ１〜７（ＡＩＩ（１〜７）、配列識別番号：４）のフェイズＩ／ＩＩ用量漸増試験
フェイズＩ／ＩＩ試験は、外科的腫瘍減少後のアジュバント化学療法の少なくとも３サイクルにわたってドキソルビシン６０ｍｇ／ｍ^２およびシクロホスファミド６００ｍｇ／ｍ^２を投与されている新しく診断された乳ガンの患者において、ＡＩＩ（１〜７（配列識別番号：４））の作用を比較する、予想されるオープンラベル用量漸増試験であった。フィルグラスチムコンパレーターアームを使用して、安全性および応答変化を比較し、ＡＩＩ（１〜７）とフィルグラスチム（ＮＥＵＰＯＧＥＮ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ, Ｉｎｇ., サウザンドオークス, カリフォルニア）との相乗作用を評価した。
【００６９】
包含／除外規準を満たした患者は、腫瘍減少と計画化学療法との間で、化学療法（サイクル０）前に所定用量レベルのＡＩＩ（１〜７）の皮下注射を７日間にわたって１日１回受け、次に、１週間の休息期間を与えられた。個々の患者における用量漸増は許可されなかった。
【００７０】
休息期間の後に、ドキソルビシン６０ｍｇ／ｍ^２およびシクロホスファミド６００ｍｇ／ｍ^２を含有する化学療法を開始した。ＡＩＩ（１〜７）を、化学療法から２日後に開始して、少なくとも１０日間か、または２日間にわたって絶対好中球カウント（ＡＮＣ）＞１５００／μＬになるまで投与した。３サイクルまでの化学療法、次にＡＩＩ（１〜７）の投与を、２１日ごとかまたは患者の耐性によって指示されるように繰り返す。１５日め（１３日間のＡＩＩ（１〜７））までにＡＮＣ＞１５００／μＬが得られない患者は、ＡＮＣ＞１５００μＬになるまで、５.０μｇ／ｋｇ／日のフィルグラスチム救助を２日間にわたって受けた。
【００７１】
ＡＩＩ（１〜７）（配列識別番号：４）アーム：
グループ１：２.５μｇ／ｋｇ／日ＡＩＩ（１〜７）（０.２５ｍｇ／ｍＬ）
グループ２：１０.０μｇ／ｋｇ／日ＡＩＩ（１〜７）（１.０ｍｇ／ｍＬ）
グループ３：２５.０μｇ／ｋｇ／日ＡＩＩ（１〜７）（５.０ｍｇ／ｍＬ）
グループ４：５０.０μｃｇ／ｋｇ／日ＡＩＩ（１〜７）（５.０ｍｇ／ｍＬ）
グループ５：７５.０μｇ／ｋｇ／日ＡＩＩ（１〜７）（１０.０ｍｇ／ｍＬ）
グループ６：１００.０μｇ／ｋｇ／日ＡＩＩ（１〜７）（１０.０ｍｇ／ｍＬ）
フィルグラスチムアーム：
フィルグラスチム５.０μｇ／ｋｇ／日
【００７２】
化学療法（デキソルビシン／シクロホスファミド）を受けている新しい乳ガン患者における血液学的回復における、ＡＩＩ（１〜７）の皮下注射の作用を検査するＡＩＩ（１〜７）臨床試験の実施の間に、生じた不利な結果を収集した。
【００７３】
有害事象（ＡＥ）は、医薬製剤との因果関係が確認されているか否かにかかわらず、医薬製剤を投与された人によって経験された医薬製剤の使用に一時的に関係する構造、機能、前兆または徴候における好ましくないかまたは意図しない変化であると考えられた。この臨床試験の実施の間に、調査者は、各巡回の際に自由解答式の質問をしてＡＥについての情報を得た。前兆および徴候は、ＷＨＯ毒性規準を使用して、調査者によって等級付けされた。口内炎（口粘膜炎）は、この臨床試験において、ＡＩＩ（１〜７）の皮下投与によって減少することが示された。口内炎が存在する場合、４点測度で等級付けした。
【００７４】
等級の説明：
１痛みのある潰瘍、紅斑、または病変の不存在下の軽度の痛み
２痛みのある紅斑、浮腫または潰瘍、しかし食べるかまたは飲み込むことはできる
３痛みのある紅斑、ＩＶ水分補給を必要とする浮腫または潰瘍
４重度潰瘍化、または非経口または経小腸栄養補給または予防挿管を必要とする
【００７５】
この試験において、化学療法に関係する口内炎の発生は下記の通りであった：
【表４】

【００７６】
従って、ＡＩＩ（１〜７）は、対照と比較して、化学療法患者の口内炎を有意に減少させた。さらに、ＡＩＩ（１〜７）は、フィルグラチム治療で観察される口内炎頻度を３０％減少させた。
【００７７】
（実施例２）
マウスにシクロホスファミドを注射することによって誘発された胃腸管粘膜炎における、活性物質の作用
雌Ｃ５７Ｂ１／６マウスに、２００または２５０ｍｇ／ｋｇの濃度のシクロホスファミドを腹膜注射した。２日後、ＡＩＩ（１〜７）（１００μｇ／ｋｇ）または燐酸緩衝生理食塩水（両方とも皮下投与した）を使用してマウスの治療を開始した。マウスの規準体重を測定し、マウスを７〜１４日間にわたって毎日観察し、次に、マウスの検死を行った。腸からの試料を４つのレベルで採取し、その際、腸管に沿って４つの位置で腸を横方向に切り、それらから組織学的標本を作製し、評価して、部位選択による偏りを減少させた。陰の歪みおよび構造ならびに上皮減衰の評価のために、試料をホルマリンで固定した。陰窩のは、粘液腺が存在する胃腸管の一部である。陰窩構造は、粘膜損傷の結果として生じる組織の崩壊の量の測度である。上皮は、胃腸管の細胞／粘膜内層である。上皮減衰は、上皮内層の破壊の量の測度である。
【００７８】
組織学的評価を、盲検法で行った。下記の測度に基づいて、下記の表に示す評点を与えた：
陰窩構造：
０正常
１＜１０％の陰窩構造
２１０〜５０％の陰窩構造
３＞５０％の陰窩構造
上皮：
０正常
１軽度の減衰（＜１０％）
２中度の減衰（１０〜５０％）
３重度の減衰（＞５０％）
全体的評点：
０病変なし
１＜１０％の陰窩構造、
２＞１０％の陰窩構造、壊死細胞なし
３＞１０％の陰窩構造、まれに壊死細胞
４３と同じであるが、より広範囲である
【００７９】
表１に示されるように、ＡＩＩ（１〜７）の投与は、全ての組織学的評点によって示されるように胃腸粘膜炎のレベルを減少させた。
【００８０】
【表５】

【００８１】
これらのデータは非パラメトリックであり、評点の等級を求め、図１に示す。
【図面の簡単な説明】
【図１】粘膜損傷におけるアンギオテンシンペプチドの作用
【配列表】

Claims

粘膜組織の損傷を治療および予防するのに有効な量の組成物が、そのような治療および予防を必要とする患者に投与される、粘膜組織の損傷を治療および予防する方法のための、配列識別番号：４のアミノ酸配列を持つ活性物質を含んでなる医薬組成物。
粘膜損傷が、細菌、ウイルスおよび真菌感染症、潰瘍化、自己免疫疾患、敗血症性ショック、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、出血性ショック、内毒素血症、口粘膜炎、バーニングマウス症候群、扁平苔癬、義歯性口内炎、歯肉炎、最近の口手術部位、頚部形成異常、外陰白斑症、ベーチェット症候群、放射線治療誘発粘膜炎、術後歯肉痛、外傷性口病変、放射線治療後膣炎、非特異性膣炎症状態、非特異性結腸潰瘍、非特異性炎症によって誘発された潰瘍性大腸炎およびクローン病に関係する、請求項１に記載の医薬組成物。
粘膜損傷が、化学療法起因性の口内炎に関係する、請求項１に記載の医薬組成物。
粘膜損傷を治療または予防するための有効量の他の化合物をさらに含んで成り、該化合物が、抗炎症薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、抗感染薬、成長因子および抗ヒスタミン剤から成る群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。