JPH08507768A

JPH08507768A - 免疫仲介炎症疾患の処置のための組成物および方法

Info

Publication number: JPH08507768A
Application number: JP6520352A
Authority: JP
Inventors: スペアー，ケリー; ジョンソン，チャールズ; ダブリュ．グシュウェンド，ヘインツ
Original assignee: アリスファーマシューティカルコーポレイション
Priority date: 1993-03-12
Filing date: 1994-03-11
Publication date: 1996-08-20
Also published as: EP0688337A1; SK282537B6; PL310559A1; AU683459B2; CZ289930B6; CZ232195A3; PL176941B1; FI954245A0; FI954245A; CN1119019A; WO1994020527A1; KR100309616B1; CN1057772C; SK112995A3; UA42719C2; AU6364794A; CN1234229A

Abstract

(57)【要約】免疫仲介炎症疾患、特に呼吸器管に関連する疾患の予防及び処置のための組成物および方法が提供される。より詳しくは、トリプターゼ阻害剤、典型的にはヒドロキシアロイル又はヒドロキシヘテロアロイル置換ジペプチドが投与される。また、本発明によれば、医薬組成物、及びそれらを鼻腔内に投与するためのエアゾール又は局部装置が提供される。

Description

【発明の詳細な説明】免疫仲介炎症疾患の処置のための組成物および方法発明の背景１．発明の分野本発明は、一般に免疫仲介炎症疾患の予防および処置のための組成物および方法に関する。さらに詳しくは、本発明は気道に関連する炎症疾患、例えば、ぜん息およびアレルギー性鼻炎の予防および処置に関する。本発明の組成物および方法は、ことに後期の気管支収縮および気道の応答亢進を予防または処置するために有用である。２．背景の技術の説明ぜん息は急性および慢性の両方の症状発現についての多数の生化学的メディエイタを包含する複合病である。ぜん息は、免疫特異アレルゲンおよび一般化された化学的剌激または物理的剌激の両方に対する気管および気管支の応答亢進（hy perresponsiveness）の進行的発生により、しばしば特徴づけられる。気管支ぜん息の組織の応答亢進は慢性の炎症反応から生ずると信じられ、これらは気道壁をライニングする上皮を刺激しそして損傷し、そして下に横たわる組織の病理学的厚さ増加を促進する。気管支の生検の研究は、温和なぜん息の患者でさえ気道壁の炎症の特徴を有することを示した。炎症の続発の１つのイニシエーターは吸入したアレルゲンに対するアレルギー応答である。IgEレセプターを有する白血球、顕著にはマスト細胞および好塩基球（しかしまた単球、マクロファージ、および好酸球を包含する）は気管支の上皮および下に横たわる平滑筋組織の中に存在し、ここでそれらは特定の吸入抗原をIgEレセプターに結合させることによって最初に活性化される。活性化マスト細胞（肥満細胞）はある数の炎症の応答の前形成したまたは一次の化学的メディエイタおよび酵素を解放する。さらに、炎症の多数の二次メディエイタは、スーパーオキシドおよびリンパ様誘導メディエイタを包含する活性化されたマスト細胞の酵素反応により原位置で発生する。さらに、いくつかの大きい分子はマスト細胞の脱顆粒により解放される：プロテオグリカン類、ペルオキシダーゼ、アリールスルファターゼＡ、および顕著にはプロテアーゼトリプターゼおよびキモトリプシンプロテイナーゼ（キマーゼ）。参照、“Drug Therapy of Asthma”，Chap．62，1054-54。マスト細胞からのこの化学的解放は、空気伝染アレルゲンへの暴露後に感受性個体において起こる、初期の気管支収縮の応答を多分説明する。初期のぜん息反応はアレルゲンへの暴露後ほぼ15分に最大である；回復は続く１〜２時間にわたって起こる。個体の25〜35％において、初期のぜん息反応に引き続いて、呼吸機能のそれ以上の低下が起こり、この低下は数時間以内に開始しそして暴露後６〜 12時間の間に最大となる。この後期のぜん息反応は炎症細胞の顕著な増加を伴い、炎症細胞は気管支平滑筋および上皮組織を浸潤し、そして気道の中にあふれ出る。これらの細胞は好酸球、好中球、およびリンパ球を包含し、それらのすべてはマスト細胞誘導化学走性因子の解放によりその部位に結合する。浸潤性細胞それら自体は後期の反応期の間に活性化されるようになる。後期のぜん息反応は、一部分マクロファージの分泌活性により仲介される、二次炎症反応であると信じられる。関係する組の炎症反応は、通常空気伝染アレルゲンに応答して、上部の気道の粘膜において起こる。ぜん息におけるように、マスト細胞は特定の抗原へのIgE分子の架橋により活性化される。アレルギー性の、繰り返して起こるか、あるいは血管運動による鼻炎において、マスト細胞は特定の抗原への認識できる暴露の不存在下に活性化されることがある。いずれの場合においても、活性化されたマスト細胞は脱顆粒のとき炎症の一次および二次のメディエイタを解放する。好酸球およびマクロファージはその部位に結合して炎症反応を永続化する。鼻の上皮組織の破壊は後期の反応においてしばしば起こる。トリプターゼはヒトマスト細胞の主要な分泌プロテアーゼであり、そして神経ペプチドのプロセシングおよび組織の炎症に関係することが提案されている。成熟ヒトトリプターゼは異質の、触媒的に活性なサブユニットのグリコシル化、ヘパリン連合テトラマーである。トリプターゼのモノマーのアミノ酸配列は、その遺伝子構造に似て、特徴づけられた多数の他のセリンプロテイナーゼの間で密接な同等物をもたない。例えば、Vandersliceら（1990）Proc．Natl．Acad．Sci． USA 87：3811-3815；Millerら（1990）J．Clin．Invest. 86：864-870；Miller ら（1989）J．Clin．Invest. 84：1188-1195；およびVandersliceら（1989）Bi ochemistry 28：4148-4155を参照のこと。トリプターゼはマスト細胞の分泌顆粒の中に貯蔵される。マスト細胞の活性化後、ヒトトリプターゼは種々の生物学的流体中で容易に測定することができる。例えば、アナフィラキシー後、トリプターゼは血流の中に現れ、ここでそれは数時間の間検出可能に止まる。参照、Schwartzら（1987）N．Engl．J．Med. 316 ：1622-1626。その出現は、特定の抗原で抗原投与したアトピー性被検者からの鼻および肺の洗浄流体の試料において検出された。CastellsおよびSchwartz（19 88）J．Allerg．Clin．Immunol． 82：343-355およびWenzelら（1988）Am．Rev．Resp．Dis． 141：563-568を参照のこと。アトピー性ぜん息から得られた肺の洗浄流体中のトリプターゼのレベルは、気管支内アレルゲン抗原投与後に、増加する。幾人かのタバコの喫煙者は喫煙者でない対照と比較して気管支肺胞の洗浄流体のトリプターゼのレベルの顕著な増加を有し、これは活性化マスト細胞からのプロテイナーゼの解放が喫煙者の気腫における肺の破壊に寄与することがあるという仮説のための多少の支持を提供する発見である。参照、Kalenderianら（1988）Chest 94：119-123。さらに、トリプターゼは線維芽のための効力のあるミトゲンであることが示され、肺の線維症および間質性肺疾患におけるその関係を示唆する。Ruossら（1991）J．Clin．Invest. 8 8 ：493-499を参照のこと。トリプターゼは、次のものを包含する種々の生物学的プロセスに関係づけられてきている：血管拡張および気管支弛緩の神経ペプチドの分解（Caugheyら（198 8）J．Pharmacol．Exp．Ther. 244：133-137；Franconiら（1988）J．Pharmaco l．Exp．Ther. 248：947-951；およびTamら（1990）Am．J．Respir．Cell Mol ．Biol.３：27-32を参照のこと）およびヒスタミンに対する気管支応答性の変調（Sekizawaら（1989）J．Clin．Invest. 83：175-179を参照のこと）。これらの研究は、トリプターゼが気管支拡張ペプチドを破壊することによってぜん息における気管支収縮を多分増加することを示唆する。さらに、トリプターゼはフィブリノゲンα−鎖、ならびに高分子量のキニノゲンを切断し、多分キニンを解放することが示され、こうしてヘパリンとともに局所的抗凝固剤として役割を演ずることができる。プロストロメリシン（pro-MMP- 3）およびプロコラゲナーゼ（pro-MMP-1）をMMP-3を経て活性化するトリプターゼの能力は、トリプターゼがまた組織の炎症および改造作用に関係することができることを示唆する。この発見は、また、トリプターゼが慢性関節リウマチにおける関節の破壊においてある役割を演ずることができることを暗示する。さらに、トリプターゼはカルシトニン遺伝子に関係するペプチドを切断することが示された。このペプチドは神経原性炎症に関係づけられるので、トリプターゼは皮膚の神経原性炎症における発赤拡大反応におけるある因子であることがある。Caugheｙ（1991）Am ．J．Respir．Cell Mol．Biol. ４：387-394を参照のこと。ぜん息は工業化された国において最も普通の慢性疾患となった。今日まで、普通の方法および治療薬はぜん息または免疫仲介疾患の処置において有効であることが証明されてきていない。これらの理由で、これらの普通の治療薬および方法の欠点を回避すると同時にこれらの疾患の有効な処置を提供する、改良された組成物および方法を提供することが望ましいであろう。発明の要約本発明は、下記式Ｉ：〔式中、 Arはヒドロキシル置換アリールまたはヒドロキシル置換ヘテロアリールであり、ここでヒドロキシルはアミド側鎖に対してオルトに位置し、そしてここでArがヒドロキシル置換アリールである場合、アミド側鎖を有する芳香族環はハロゲンで置換されておらずかつヒドロキシルに対してオルト位置に低級アルキル基をもたず、Ｒ¹は水素、低級アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ²は水素または低級アルキルであり、Ｒ³は次の基から成る群より選択され、式中、ｍは３〜６の整数であり、ｎは０〜３の整数であり、ｐは０〜２の整数であり、ｑは０〜２の整数であり、ｒは０〜５の整数であり、ｓは０〜２の整数であり、ｔは１〜３の整数であり、ｕは１または２であり、ｖは３〜６の整数であり、そしてｗは０〜３の整数であり、Ａは−CH＝CH−または−Ｃ≡Ｃ−であり、そしてＸは−NH−または−CH₂−であり、Ｒ⁴は低級アルキル、置換アリールアルキル、または置換ヘテロアリールアルキルであり、Ｒ⁵およびＲ⁶は水素、低級アルキル、置換アリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから成る群より独立に選択されるか、あるいはＲ⁴ およびＲ⁵はそれらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって置換４員、５員または６員の複素環を形成し、そしてＲ⁶は水素であるか、あるいはＲ⁴およびＲ⁶はそれらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって置換４員、５員または６員の複素環を形成し、そしてＲ⁵は水素であり、そしてＲ⁷は−OR⁸または−NR⁸R⁹であり、ここでＲ⁸およびＲ⁹は水素、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルから成る群より選択されるか、あるいはＲ⁸およびＲ⁹はそれらが結合する窒素原子と一緒になって置換５員または６員の複素環を形成する〕を有する化合物およびその製剤学的に許容されうる塩からなる新規なトリプターゼ阻害剤を提供する。好ましい態様において、Arは１−ヒドロキシ−２−ナフチル、２−ヒドロキシル−１−ナフチル、３−ヒドロキシ−２−ピリジル、または２−ヒドロキシ−３ −キノキサリルであり、Ｒ¹は水素であり、Ｒ²は水素であり、Ｒ³が次の基から成る群より選択され、式中、ｍは３〜６の整数であり、ｎは０〜３の整数であり、ｐは０〜２の整数であり、ｑは０〜２の整数であり、そしてｗは０〜３の整数であり、Ａは−CH＝ CH−または−Ｃ≡Ｃ−であり、そしてＸは−NH−または−CH₂−であり、Ｒ⁴はアルキルでありかつＲ⁵およびＲ⁶は水素であるか、あるいはＲ⁴およびＲ⁵ がそれらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって置換４員、５員または６員の複素環を形成し、そしてＲ⁶が水素であり、そしてＲ⁷は−OH、−OCH₃ 、−NH₂、−３′アミノカルボキシ−１′−ピペリジル、または−N（CH₃）₂である。式Ｉのとくに好ましいトリプターゼ阻害剤は、表ＩおよびIIの化合物３である：式Ｉの他のトリプターゼ阻害剤は、表ＩおよびIIの化合物15である：ここに記載する化合物は、ぜん息、とくに慢性ぜん息およびアレルギー性鼻炎に関連する応答亢進期を包含する、免疫仲介炎症疾患、およびとくに気道に関連する疾患の予防および処置に有用である。こうして、本発明は、また、トリプターゼ阻害剤を使用する処置に対して感受性である免疫仲介炎症疾患を有する患者に、治療的に有効な投与量または量の本発明の化合物を投与する、免疫仲介炎症疾患を処置する方法を提供する。本発明は、また、ここに記載する化合物の製剤組成物を提供する。これらの製剤組成物は種々の形態、例えば、経口的投与形態、ならびに注射可能なおよび注入可能な溶液であることができる。典型的には、ぜん息、とくに慢性ぜん息に関連する応答亢進の処置または予防のために使用するとき、これらの製剤組成物は粉末または溶液のエーロゾルの形態である。免疫仲介炎症の皮膚の状態の処置のために使用するとき、本発明の化合物は無毒の、製剤学的に許容されうる局所用担体と組み合わせて使用される。本発明の化合物は抗炎症剤または他のぜん息治療剤、例えば、β−アドレナリン作動性作用物質、抗炎症コルチコステロイド、抗コリン作動薬などと組み合わせることができる。図面の簡単な説明第１図は、抗原投与後の時間の関数としてヒツジにおける比肺耐性を示すグラフである。白抜きの正方形は対照値を示し、そして塗りつぶした円は表Ｉおよび IIの化合物３の投与後の同一動物についての値を示す。第２図は、表ＩおよびIIの化合物３をカルバコールの前に投与したとき、アレルゲンの抗原投与後24時間におけるカルバコール誘発気管支収縮に対するヒツジの応答亢進を示すグラフである。暗い、充実のバーは対照の基線に相当する。明るい、充実のバーは薬物の基線に相当する。陰影をつけたバーは対照の後抗原（ post-antigen）に相当する。白色のバーは薬物の後抗原に相当する。特定の態様の説明Ｉ．定義および一般的パラメーター次の定義は、ここにおける本発明を記載するために使用する種々の用語の意味および範囲を例示および定義するために記載する。「免疫仲介炎症疾患」は、一般に、マスト細胞のメディエイタの解放に関連しかつトリプターゼ阻害剤を使用する処置に対して感受性の疾患を包含する。このような疾患の例は、即時型過敏性、例えば、ぜん息、アレルギー性鼻炎、じんま疹および血管性水腫、および湿疹様皮膚炎（アトピー性皮膚炎）、およびアナフィラキシー、ならびに異常増殖性皮膚病、消化性潰瘍、炎症性腸疾患、炎症性の皮膚の状態などを包含する。「応答亢進」は、後期の気管支収縮および慢性ぜん息に関連する気道の反応亢進を呼ぶ。ぜん息の気管支組織の応答亢進は慢性の炎症反応から生ずると信じられ、これらの反応は気道壁をライニングする上皮を刺激しそして損傷し、そして下に横たわる組織が病理学的に厚くなるのを促進する。「ハロゲン」は、フッ素、臭素、塩素、およびヨウ素の原子を呼ぶ。「ヒドロキシル」は、基−OHを呼ぶ。「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子の環状、分枝鎖状または直鎖状のアルキル基を呼ぶ。この用語はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ −ブチル、ｉ−ブチル（または２−メチルプロピル）、シクロプロピルメチル、ｉ−アミル、ｎ−アミル、およびヘキシルのような基により例証される。「アリール」または「Ar」は、単一の環（例えば、フェニル）、多数の環（例えば、ビフェニル）または多数の凝縮環（ここで少なくとも１つの環は芳香族である）（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル、アントリル、またはフェナントリル）を有する芳香族炭素環基であり、これらは置換されていないか、あるいは、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、トリフルオロメチル、低級アシロキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヒドロキシで置換されることができる。しかしながら、本発明によれば、アミド側鎖を有する芳香族環はハロゲンでそれ以上置換されることができない。さらに、アミド側鎖を有する芳香族環はヒドロキシル基に対してオルト（すなわち、アミド側鎖に対してメタ）の低級アルキルをもつことができない。「複素環」は、単一の環（例えば、モルホリノ、ピリジルまたはフリル）または多数の凝縮環（例えば、ナフチリジニル、キノキサリル、キノリニル、インドリジニルまたはベンゾ［ｂ］チエニル）を有しそして少なくとも１つの異種原子、例えば、Ｎ、ＯまたはＳを環内に有し、置換されていないか、あるいは、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、トリフルオロメチル、低級アシロキシおよびヒドロキシで置換されることができ、飽和、不飽和、または芳香族の炭素環基を呼ぶ。用語「ヘテロアリール」または「HetAr 」は、少なくとも１つの複素環の環が芳香族である複素環を呼ぶ。「アリールアルキル」は基-R-Arを呼び、ここでArはアリールでありそしてＲは直鎖状または分枝鎖状の脂肪族基である。アルキルチオ基は置換されていないか、あるいは、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、トリフルオロメチル、低級アシロキシおよびヒドロキシで置換されることができる。「ヘテロアリールアルキル」は基-R-HetArを呼び、ここでHetArはヘテロアリール基でありそしてＲは直鎖状または分枝鎖状の脂肪族基である。ヘテロアリール基は置換されていないか、あるいは、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、トリフルオロメチル、低級アシロキシおよびヒドロキシで置換されることができる。「製剤学的に許容されうる塩」は、親化合物の生物学的有効性および特性を保持しかつ生物学的にあるいは他の方法で望ましい塩を呼ぶ。「製剤学的または治療的に許容できる担体」は、活性成分の生物学的活性の有効性を妨害せずそして宿主または患者に対して毒性ではない、担体媒質を呼ぶ。「立体異性体」は、他と同一の分子量、化学的組成、および構成成分を有するが、異なるように群になった原子をもつ化合物を呼ぶ。すなわち、ある種の同一の化学的部分は空間的に異なる向きで存在し、したがって、純粋なとき、偏光の平面を回転する能力を有する。しかしながら、いくつかの純粋な立体異性体は、現在のインストルメンテーションを使用して置換不可能である非常にわずかである旋光度を有することがある。本発明の化合物は１または２以上の不斉炭素を有し、したがって種々の立体異性体を含むことができる。すべての立体異性体は本発明の範囲内に包含される。「処置」または「処置する」は、生体外または生体内のトリプターゼ阻害剤の投与を呼び、そして（ｉ）疾患の症状を抑制すること；（ii）疾患の長期間の作用を減少または抑制すること；および／または（iii）疾患の症状を軽減すること、を包含する。 II．トリプターゼ阻害剤本発明は、免疫仲介炎症疾患、とくにぜん息の動物におけるアレルゲンの抗原投与により誘発された気管支収縮を減少するために有用である、有効なセリンプロテアーゼ阻害剤、よりとくにトリプターゼ阻害剤を含んでなる組成物を提供する。トリプターゼ阻害剤はトリプターゼ活性を遅延するか、あるいは防止する物質である。本発明の１つの面に従うと、トリプターゼ阻害剤は、下記式Ｉ：〔式中、 Arはヒドロキシル置換アリールまたはヒドロキシル置換ヘテロアリールであり、ここでヒドロキシルはアミド側鎖に対してオルトに位置し、そしてここでArがヒドロキシル置換アリールである場合、アミド側鎖を有する芳香族環はハロゲンで置換されておらずかつヒドロキシルに対してオルト位置に低級アルキル基をもたず、Ｒ¹は水素、低級アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ²は水素または低級アルキルであり、Ｒ³は次の基から成る群より選択され、式中、ｍは３〜６の整数であり、ｎは０〜３の整数であり、ｐは０〜２の整数であり、ｑは０〜２の整数であり、ｒは０〜５の整数であり、ｓは０〜２の整数であり、ｔは１〜３の整数であり、ｕは１または２であり、ｖは３〜６の整数であり、そしてｗは０〜３の整数であり、Ａは−CH＝CH−または−Ｃ≡Ｃ−であり、そしてＸは−NH−または−CH₂−であり、Ｒ⁴は低級アルキル、置換アリールアルキル、または置換ヘテロアリールアルキルであり、Ｒ⁵およびＲ⁶は水素、低級アルキル、置換アリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから成る群より独立に選択されるか、あるいはＲ⁴ およびＲ⁵はそれらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって置換４員、５員または６員の複素環を形成し、そしてＲ⁶は水素であるか、あるいはＲ⁴およびＲ⁶はそれらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって置換４員、５員または６員の複素環を形成し、そしてＲ⁵ は水素であり、そしてＲ⁷は−OR⁸または−NR⁸R⁹であり、ここでＲ⁸およびＲ⁹は水素、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルから成る群より選択されるか、あるいはＲ⁸およびＲ⁹はそれらが結合する窒素原子と一緒になって置換５員または６員の複素環を形成する〕を有する化合物およびその製剤学的に許容されうる塩からなるであろう。好ましい態様において、Arは１−ヒドロキシ−２−ナフチル、２−ヒドロキシル−１−ナフチル、３−ヒドロキシ−２−ピリジル、または２−ヒドロキシ−３ −キノキサリルであり、Ｒ¹は水素であり、Ｒ²は水素であり、Ｒ³が次の基から成る群より選択され、式中、ｍは３〜６の整数であり、ｎは０〜３の整数であり、ｐは０〜２の整数であり、ｑは０〜２の整数であり、そしてｗは０〜３の整数であり、Ａは−CH＝ CH−または−Ｃ≡Ｃ−であり、そしてＸは−NH−または−CH₂−であり、Ｒ⁴はアルキルでありかつＲ⁵およびＲ⁶は水素であるか、あるいはＲ⁴およびＲ⁵ がそれらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって置換４員、５員または６員の複素環を形成し、そしてＲ⁶が水素であり、そしてＲ⁷は−OH、−OCH₃ −、−NH₂、−３′アミノカルボキシ−１′−ピペリジル、または−N（CH₃）₂である。好ましいトリプターゼ阻害剤は表ＩおよびIIの化合物３である：追加のトリプターゼ阻害剤は表ＩおよびIIの化合物15である：他のトリプターゼ阻害剤は表ＩおよびIIの化合物21である：本発明のトリプターゼ阻害剤は、いっそう詳しく後述するように、容易に入手可能な出発物質から既知の技術により得ることができる。本発明の化合物は、官能基の特質に依存して、種々の無機および有機の酸および塩基との付加塩を形成することができる。これらの塩類は無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、および有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などと形成することができる。また、塩類はカルボン酸残基からアルカリ金属またはアルカリ金属の塩基、例えば、アルカリ金属の水酸化物およびアルカリ金属アルコキシド、あるいはアルカリ土類金属またはアルカリ土類金属の塩基、例えば、アルカリ土類金属の水酸化物およびアルカリ土類金属のアルコキシドで処理することによって形成することができる。さらに、塩類はカルボン酸および有機塩基、例えば、トリメチルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、ピペリジン、イソプロピルアミン、コリン、カフェインなどから形成することができる。塩類は普通の手段により、例えば、遊離の酸または塩基の形態の生成物を１または２以上の当量の適当な塩基または酸と、塩が不溶性である溶媒中で、あるいは水のような溶媒中で反応させ、次いでこれを真空除去するか、あるいは凍結乾燥するか、あるいは現存する塩のカチオンを適当イオン交換樹脂上で他のカチオンと交換することによって形成することができる。 III．生体外および生体内の試験潜在的阻害剤をトリプターゼを阻害するそれらの能力についてスクリーニングする生体外のプロトコールは、この分野において知られている。例えば、Sturze becherら（1992）Biol．Chem．Hoppe-Seyler 373：1025-1030を参照のこと。典型的には、これらのアッセイはペプチドに基づく発色性物質のトリプターゼ誘発加水分解を測定する。例証的手順の詳細を後述する。さらに、本発明の化合物の活性はぜん息の多数の動物モデルの１つにおいて生体内で評価することができる。Larson，“Experimental Models of Reversible Airway Obstruction”，The Lung：Scientific Foundations，Crystal，Westら編、Raven Press，ニューヨーク，1991；Warnerら（1990）Am.Rev.Respir.Dis. 141：253-257を参照のこと。理想的な動物モデルは、次のものを包含する、ヒトぜん息の主要な臨床的および生理学的特徴を再現するであろう：化学的メディエイタおよび物理的剌激に対する気道の応答亢進；ヒトぜん息において有用な薬物による気道の閉塞の逆転（β−アドレナリン作動性因子、メチルキサンチン、コルチコステロイドなど）；活性化白血球の浸潤を伴う気道の炎症；および慢性の炎症性変質的変化、例えば、基底膜の厚さの増大、平滑筋の肥大、および上皮の損傷。動物モデルとして使用する種は、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、およびヒツジを包含する。すべてはいくつかの制限を有し、そして動物モデルの適切な選択は取り扱うべき問題に依存する。初期のぜん息の応答はモルモット、ブタ、およびイヌにおいて、とくに、多数の非アレルゲン物質、例えば、メタコリンおよびクエン酸に対して非特異的な気道の応答亢進を発生するバセンジー−グレーハウンド（basenji-greyhound）の交雑系統（cross strain）を使用して評価することができる。ある種の選択したヒツジは、カイチュウ属（Ascaris）のタンパク質を使用する抗原投与後、二重の応答を示す。二重の応答をする動物において、初期のぜん息の応答（IAR）に引き続いて、暴露後６〜８時間において後期のぜん息の応答（LAR）が発生する。コリン作動性作用物質のカルバコールに対する過敏性は、LARを示す動物において抗原投与後24時間に増加する。アレルギー性ヒツジのモデルを使用して、本発明の化合物の潜在的抗ぜん息作用を評価した。本発明の化合物のエーロゾル化溶液を含んでなる組成物を、特定のアレルゲンへの暴露の前または後に、アレルギー性ヒツジに投与すると、このような組成物は後期のぜん息の応答および結果の応答亢進を減少または壊滅することが証明される。本発明の化合物は、また、トリプターゼ活性が病理学的状態に寄与する、他の免疫仲介炎症疾患の処置に有用である。このような疾患はマスト細胞に関連する炎症疾患、例えば、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、通風性関節炎および他の関節炎の状態、炎症性腸疾患、消化性潰瘍および種々の皮膚の状態を包含する。非常に多数の免疫仲介炎症疾患の処置のための本発明の化合物の効能は、生体外または生体内の手順により評価することができる。こうして、本発明の化合物の抗炎症の効能はこの分野においてよく知られているアッセイ、例えば、Reversed Passive Arthus Reaction（RPAR）-PAW technique（参照、例えば、Gangulyら（1992）米国特許第5,126,352号）により証明することができる。種々の皮膚の状態、例えば、異常増殖の皮膚の疾患の処置における化合物の治療的価値を決定するアッセイは、先行技術、例えば、Arachidonic Acid Mouse Ear Test（同上）においてよく知られている。本発明の化合物は、Chiuら（1984）A rchives Internationales de Parmacodynamie et de Therapie 270：128-140に記載されている手順に従いそれらの抗潰瘍活性について評価することができる。 IV．生体内の投与本発明に従い、治療的または製剤学的に有効量のトリプターゼ阻害剤およびとくに式Ｉの化合物を免疫仲介炎症疾患の患者に投与する。１つの態様に従い、本発明の組成物はぜん息を予防または改善するために有用である。ぜん息の処置において的の組成物を使用するとき、化合物はアレルゲンまたは他の沈澱因子への暴露前に、あるいはこのような暴露後に予防的に投与することができる。本発明の化合物は、季節的鼻炎および繰り返し起こる鼻炎の両方において見られる後期の組織の破壊を改善するときとくに有用である。本発明の他の面は、マスト細胞に関連する他の免疫仲介炎症疾患、例えば、じんま疹および血管性水腫、および湿疹様皮膚炎（アトピー性皮膚炎）、およびアナフィラキシー、ならびに異常増殖の皮膚疾患、消化性潰瘍などの予防および処置に関する。化合物を含有する組成物は予防的／治療的処置のために投与することができる。治療的適用において、組成物は、前述したように、疾患に既に悩む患者に、疾患およびその合併症の症状を治癒するか、あるいは少なくとも部分的に阻止するために十分な量で投与する。これを達成するために適切な量は「治療的に有効な量または投与量」と定義する。この使用に有効な量は、疾患の程度および過程、前の治療、患者の健康状態および薬物に対する応答、および処置する医師の判断に依存するであろう。予防的適用において、本発明の化合物を含有する組成物を特定の疾患に対して感受性であるか、あるいはそうでなければその危険にある患者に投与する。このような量は「予防的に有効な量または投与量」であると定義する。この使用において、正確な量は再び患者の健康状態、体重などに依存する。患者の状態の改善がいったん起こったならば、維持投与量を必要に応じて投与する。引き続いて、投与の量または頻度、あるいは両方を、症状の関数として、改善された状態を保持するレベルに減少することができる。症状が所望のレベルに軽減されたとき、処置を停止できる。しかしながら、患者は疾患の症状が再発したとき、長期間の基準で間欠的処置を必要とすることがある。一般に、トリプターゼ阻害剤の適当な有効な投与量は0.1〜1000ミリグラム（m g）／受容体／日の範囲、好ましくは１〜100mg／日の範囲であろう。所望の投与量は好ましくは１日を通じて適当な間隔で投与される１，２，３，４またはそれ以上の分割投与量で提供される。これらの分割投与量は単位投与形態、例えば、５〜1000mg、好ましくは10〜100mgの活性成分／単位投与形態を含有する単位投与形態として投与することができる。これらの治療において使用する組成物は種々の形態であることができる。これらは、例えば、固体、半固体および液体の投与形態、例えば、錠剤、丸剤、粉剤、液体の溶液または懸濁液、リポソーム、注射可能なおよび注入可能な溶液を包含する。好ましい形態は投与の意図するモードおよび治療の適用に依存する。本発明の活性成分を単独で投与することが可能であるが、それを製剤配合物の一部分として提供することが好ましい。本発明の配合物は治療的または製剤学的に有効な投与量の少なくとも１種の本発明の化合物または阻害剤ならびに１種または２種以上の製剤学的または治療的に許容できる担体および必要に応じて他の治療成分からなる。種々の考察は、例えば、Gilmanら（編）（1990）GoodmanおよびGilman’s：The Pharmacological Bases of Therapeutics ，第８版、Pergam on Press；およびRemington’s前掲、に記載されている。投与方法は、例えば、経口的、静脈内、腹腔内、または筋肉内の投与などについてその中に論じられている。製剤学的に許容されうる担体は、水、生理食塩水、緩衝剤、および、例えば、Merck Index，Merck＆Co.，ラーウェイ，ニュージャージイ州、に記載されている他の化合物を包含するであろう。典型的には、本発明の化合物をぜん息またはアレルギー性鼻炎の処置において使用すべきとき、それらはエーロゾルとして配合されるであろう。用語「エーロゾル」は、気管支または鼻の通路の中に吸入されることができる、本発明の化合物の気体含有懸濁相を含む。詳しくは、エーロゾルは、計量投与量の吸入器または噴霧器の中で、あるいはミスト噴霧器の中で調製できるような、本発明の化合物の滴の気体含有懸濁液を包含する。エーロゾルは、また、例えば、吸入器装置からのガス注入により放出できる、空気または他のキャリヤーガスの中に懸濁した本発明の化合物の乾燥粉末の組成物を包含する。本発明のエーロゾルの製造において使用する溶液について、本発明の化合物の好ましい濃度範囲は0.1−100ミリグラム（mg）／ミリリットル（ml）、より好ましくは0.1〜30mg／ml、最も好ましくは１〜10mg/mlである。通常、溶液は生理学的に適合性の緩衝剤、例えば、リン酸塩または重炭酸塩で緩衝化される。通常のpH範囲は５〜９、好ましくは6.5〜7 .8、より好ましくは7.0〜7.6である。典型的には、塩化ナトリウムを添加して容量オスモル濃度を生理学的範囲、好ましくは等張の10％内に調節する。エーロゾル吸入物質をつくるためのこのような溶液の配合は、Remington’ｓPharmaceuti cal Sciences，例えば、GandertonおよびJohes，Drug Delivery to the Respira tory Tract ，Ellis Horwood（1987）；Gonda（1990）Critical Reviews in Ther peutics Drug Carrier Systems ６：273-313；およびRaeburnら（1992）J.Phar macol.Toxicol.Methods 27：143-159、の中に論じられている。本発明の化合物の溶液は、エーロゾルの吸入剤の製剤の製造に日常的に使用される既知の手段のいずれによってもエーロゾルに変換することができる。一般に、このような方法は溶液は容器を、通常不活性キャリヤーガスで、加圧し、そして加圧されたガスを小さいオリフィスに通過させ、これにより薬物を投与すべき動物の口または気管の中に溶液の滴を引き入れる手段を加圧するか、あるいは提供することからなる。典型的には、マウスピースをオリフィスの出口に取り付けて、口および気管の中への放出を促進する。１つの態様において、本発明の装置は、ぜん息の投薬においてエーロゾルをつくるために普通の手段、例えば、計量投与吸入器、ジェット噴霧器、または超音波噴霧器のいずれかに接続されているか、あるいはその内部に含有されている本発明の化合物の溶液からなる。必要に応じて、このような装置はオリフィスの回りに取り付けられたマウスピースを含むことができる。アレルギー性鼻炎の処置のための１つの態様において、装置は鼻の噴霧器の中の本発明の化合物の溶液からなることができる。本発明の化合物および必要に応じて賦形剤からなる乾燥粉末は、本発明の他の態様である。これは前述の粉末を含有する薬物粉末吸入器により投与できる。もちろん、本発明の方法は、免疫仲介炎症疾患、とくにぜん息の処置に他の作用物質と組み合わせて使用できることを理解すべきである。β−アドレナリン作動性作用物質はこれらの組み合わせにおいてことに有用である。なぜなら、それらは初期のぜん息の応答の症候の軽減を提供するが、本発明の化合物は後期のぜん息の応答のための軽減を提供するからである。これらの溶液中の好ましいβ− アドレナリン作動性作用物質は、ぜん息の軽減に使用される通常のβ−作用物質、例えば、アルブテロール、テルブタリン、フォルモテロール、ファノテロール、またはプレナリンのいずれをも包含する。本発明の化合物との組み合わせにおいて有用な他の作用物質は、抗コリン作動性物質、例えば、臭化イプラトロピウム、および抗炎症性コルチコステロイド（副腎皮質のステロイド）、例えば、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、フルリソリド、またはデキサメタゾンを包含する。本発明の化合物は、また、哺乳動物における免疫仲介炎症の皮膚の状態、例えば、じんま疹および血管性水腫、湿疹様皮膚炎、および異常増殖性皮膚疾患、例えば、乾癬の処置において使用できる。式Ｉの化合物の局所的投与の結果として、症状の寛解を期待できる。こうして、免疫仲介炎症の皮膚の状態により影響を受けたものは、スケーリング、紅斑、プラークの大きさ、かゆみ、および皮膚の状態に関連する他の症状の減少を期待することができる。各個々の患者を首尾よく処置するために要求される薬物の投与および時間の長さは変化することがあるが、当業者はこれらの変動を認識しそしてそれに応じて処置の過程を調節することができるであろう。また、式Ｉの化合物を、典型的には約0.001％〜10％の濃度で、無毒の、製剤学的に許容されうる局所用担体と一緒に含んでなる、皮膚への局所的適用のための調製物が本発明に包含される。これらの局所用調製物は、本発明による活性成分を局所用の乾燥、液状、クリームおよびエーロゾルの配合物において普通に使用される普通の製剤学的希釈剤および担体と組み合わせることによって製造することができる。例えば、軟膏およびクリームは、水性または油性の基剤と適当な増粘剤および／またはゲル化剤を添加して配合することができる。このような基剤は、水および／または油、例えば、液状パラフィンまたは植物油、例えば、落花生油またはヒマシ油を包含することができる。基剤の特質に従い使用できる増粘剤は、軟質パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、水素化ラノリン、蜜蝋などを包含する。ローションは水性または油性の基剤を使用して配合することができそして、一般に、次の１種または２種以上を含むであろう：安定剤、乳化剤、分粉剤、懸濁剤、増粘剤、着色剤、香料など。粉剤は適当な粉末状基剤、例えば、タルク、ラクトース、澱粉などを使用して形成できる。点滴剤は水性基剤または非水性基剤を使用して配合することができ、また、１種または２種以上の分散剤、懸濁剤、可溶化剤などからなる。本発明による局所用製剤組成物は、また、１種または２種以上の保存剤、例えば、ヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、クロロクレゾール、塩化ベンザルコニウムなどを含むことができる。局所用製剤組成物は、また、他の活性成分、例えば、抗微生物剤、とくに抗生物質、麻酔剤、鎮痛剤、および抗かゆみ剤を含有できる。本発明の化合物は、また、消化性潰瘍の処置において有用である。さらに詳しくは、それらは消化性潰瘍疾患およびストレス潰瘍の症状を軽減し、そして胃および／または十二指腸の潰瘍の治癒を促進することができる、化学療法的活性を有する。化合物は他の治療薬、例えば、抗炎症剤および／または鎮痛剤、例えば、アスピリン、ヨードメタシン、フェニルブタゾン、イブプロフェン、ナプロキセン、トレムチンなどと組み合わせて使用できる。製剤組成物は、予防的および／または治療的処置のために非経口的または経口的投与により投与できる。製剤組成物は、投与方法に依存して種々の単位投与形態で投与することができる。例えば、経口的投与に適当な単位投与形態は、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤および糖剤を包含する。製剤組成物は静脈内に投与できる。こうして、本発明は許容できる担体、好ましくは水性担体の中に溶解または分散した化合物の溶液からなる、静脈内投与のための組成物を提供する。種々の水性担体、例えば、水、緩衝化水、0.4％の生理食塩水などを使用できるき。これらの組成物は時には普通の、よく知られている滅菌技術により滅菌することができるか、あるいは滅菌濾過することができる。生ずる水溶液はそのまま使用するために包装するか、あるいは凍結乾燥することができ、凍結乾燥した調製物は投与前に無菌の水溶液と組み合わせる。組成物は生理学的状態に近似させるために要求される製剤学的に許容されうる補助物質、例えば、pH調節剤および緩衝剤、張度調節剤、湿潤剤など、例えば、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエートなどを含有することができる。固体組成物のために、普通の無毒の固体の担体を使用することができ、これらは、例えば、製剤学的等級のマンニトール、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどを包含する。経口的投与のために、製剤学的に許容されうる無毒の組成物は通常使用される賦形剤、例えば、前に列挙したもの、および一般に0.1〜95％、好ましくは約20％の活性成分を混入することによって形成される。ここに記載する本発明をいっそう完全に理解できるように、以下の実施例を記載する。これらの実施例は例示のみを目的とし、そして本発明をいかなる方法においても限定するものと解釈すべきでないことを理解すべきである。実験１．一般的事項ここに記載しない出発物質は商業的に入手可能であり、既知であるか、あるいはこの分野において知られている方法により製造することができる。式Ｉの化合物はこの分野において知られている技術により固相または溶液相の合成技術を使用して製造できる。式Ｉの化合物の製造のための出発物質はこの分野において知られているか、あるいはこの分野においてよく知られている方法により製造できる。例えば、ポリペプチドの固相合成技術は、例えば、Solid Phase Peptide Sy nthesis：A Practical Approach ，（E.AthertonおよびR.C.Sheppard編）IRL Pre ss，Oxford University Press（1989）およびMerrifield，J.Amer.Chem.Soc. 8 5：2149-2156（1963）に記載されている。ペプチドのカップリング化学は、また、The Peptides，Vol.１（Gross，E.，およびJ.Meienhofer編），Academic Pres s，Orlando（1979）に記載されている。他の技術は、Geysenら、J.Im m.Meth．，（1987）102：259-274；Houghtenら、Nature（1991）354：84-86の技術を包含する。本発明の化合物の製造についてここに記載する方法において、保護基のための要件は一般の有機化学の当業者によりよく認識されている。したがって、適当な保護基の使用は、表現的に例示されていないが、ここに含有される方法により必然的に含まれる。ここに記載する化合物および中間体の単離および精製は、必要に応じて、任意の分離または精製手順、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーまたは厚層クロマトグラフィー、あるいはこれらの手順の組み合わせにより実施することができる。適当な分離および単離手順の特定の例示は、下の実施例を参照することによって得ることができる。しかしながら、他の同等の分離または単離手順はもちろん使用可能である。サカグチ（Sakaguchi）アッセイは、アルギニンおよびアルギニンを含有するペプチドの検出のためのものであった。参照、StewartおよびYoung，“Solid Ph ase Peptide Synthesis”，第２版、Pierce Chemical Company，p.114。95％のエタノール中に0.01％のα−ナフトールおよび５％の尿素を含有する溶液Ｉを調製した。溶液IIは、100ミリリットル（ml）の８％の水性水酸化ナトリウムの中に３グラム（ｇ）の臭素を溶解することによって調製した。溶液Ｉに５つの水酸化ナトリウムのペレットを添加した。分析すべき試料を薄層クロマトグラフィー（TLC）のプレート上に点在させた。次いで、TLCプレートを溶液Ｉで噴霧した。 TLCプレートを空気中で乾燥し、次いで溶液IIを噴霧した。赤色スポットはアミノイミノメタン基の存在を示した。 II．式Ｉの化合物の固相合成Ａ．表ＩおよびIIの化合物３の製造４−（２′，４′−ジメトキシフェニル−フルオレニルメンチルオキシカルボニル（Fmoc）−アミノメチル）−フェノキシ樹脂（リンク（Rink）樹脂；Bachem ，カリフォルニア州；3.5グラム（ｇ）、0.289ミリ当量／グラム（meq／ｇ）の負荷、1.01ミリモル（mmol））を、30ミリリットル（ml）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（DMF）：30％（容量）のピペリジンを含有するトルエンの１：１溶液（容量／容量（ｖ／ｖ））の中に懸濁させた。反応混合物を５分間撹拌し、次いで濾過した。追加のピペリジン溶液（30ml）を添加し、そしてこの混合物をさらに５分間撹拌した。濾過後、樹脂ビーズを順次にDMF（６×）および塩化メチレン（６×）で洗浄した。 Fmoc−Ｌ−プロリン（Milligen；6.06mmol）、ベンゾトリアゾール−１−イル −オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（BOP，Novabiochem；6.06mmol）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBT；Aldrich；6.06mmol）を約30mlのDMF中に溶解した。生ずる透明な溶液をリンク樹脂に添加して、そしてこのスラリーを４時間撹拌（窒素で泡立てしながら）した。反応混合物を濾過しそして樹脂ビーズを前述したように洗浄した。 Fmoc基をピペリジンで前述したように除去した。 DMF（30ml）中のFmoc-Ｌ−アルギニン（Milligen；6.06mmol）、BOP（6.06mmo l）、およびHOBT（6.06mmol）の溶液を樹脂ビーズに添加し、そしてこのスラリーを４時間撹拌し、次いで濾過し、洗浄し、そしてピペリジンで処理し、そして前述したように再び洗浄した。 DMF（45ml）中の１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（Aldrich；1.14ｇ、6.06mm ol）、１，３−ジイソプロピルカーボジイミド（DIPCDI；Aldrich；0.949ml、6. 06mmol）およびHOBT（0.819ｇ、6.06ml）の溶液を添加し、そして反応混合物を７時間撹拌（機械的ロッカーアーム）した。濾過、洗浄およびピペリジンの処理（前述）後、樹脂を順次にDM F（６×）、塩化メチレン（６×）およびメタノール（６×）で洗浄した。樹脂をメタノール中に懸濁させ、そして一夜撹拌（機械的ロッカーアーム）した。樹脂を濾過しそしてメタノールて２回洗浄した。次いで、白色の、自由流動性の固体をトリフルオロ酢酸（TFA）：アニソール：水（90：５：５、10ml）の溶液の中に懸濁させた。樹脂は直ちにピンク色になり、次いで１〜２分かけて深い赤色に暗色化した。５分間撹拌した後、反応混合物を濾過した。この手順を新鮮な切り放し試薬を使用してさらに２回反復したが、ただし接触時間を各撹拌について10分に増加した。 TFA溶液を一緒にし、そして生ずる透明な、オレンジ色溶液を室温において3.5 時間の間放置した。真空濃縮すると、淡い黄色の油が得られ、これを真空（＜１トル）中に３時間保持した。この油を50％の水性アセトニトリル（100ml）中に溶解し、そして凍結乾燥すると、粗生成物が灰色固体（471mg）として得られた。分析用HPLC（Polymer Labs 100A PLRPカラム、1.0×150ミリメートル（mm）、 20〜45％のアセトニトリルの直線の勾配で13分かけて0.1ml／分の流れで溶離する）は、粗生成物が本質的に単一の化合物であることを示した（保持時間10.35 分、＞98％、UV吸収による）。精製をＣ₁₈シリカゲルのカラムを使用するHPLC（ Vydac；22×250mm、15〜20μｍ、3000Ａ、20〜35％の直線の勾配で30分かけて10 ml／分の流れで諮離する）により、精製を達成した。30〜35mgの多数回の注入が要求された。同様な画分（保持時間、約44〜48分）を一緒にしそして凍結乾燥すると、毛羽状の白色固体（351mg）が得られ、これはHPLCによると単一の化合物であった。エレクトロスプレー（electrospray）質量分析（計算した分子量＝440.49、実測値Ｍ⁺¹＝441.1およびNMRスペクトル分析（プロトンおよび¹³Ｃ）は期待する構造と一致した。¹H NMR（CD₃OD）δ7.89（d，J=8Hz，1H），7.78（d ，J=6Hz，1H），7.76（d，J=6Hz，1H），7.57（dt，J=8，1Hz，1H），7.48（dt ，J=8，1Hz，1H），7.29（d，J=8Hz，1H），〜4.95（不明瞭、1H），4.49（dd， J=8，5Hz，1H），3.97（dt，J=10，7Hz，1H），3.73（dt，J=10，7Hz，1H），3. 23（t，J=7Hz，2H），2.29（m，1H），1.7-2.2（m，8H）。Ｂ．式Ｉの他の化合物の製造上の部Ａの手順に従いかつ１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸を次の化合物：２−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸；３−ヒドロキシ−２−キノキサリンカルボン酸；３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸；２−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸；３−ヒドロキシ−２−ピリジンカルボン酸；４−ヒドロキシ−７−メチル−３−ナフチリジンカルボン酸；２−ヒドロキシ−３−ピリジンカルボン酸；２−ヒドロキシ安息香酸；２，５−ジヒドロキシ安息香酸；および２−ヒドロキシ−５−フェニル安息香酸（下のＥを参照）で置換することによって、次の化合物が得られた：表ＩおよびIIの化合物２；表ＩおよびIIの化合物９；表ＩおよびIIの化合物14；表ＩおよびIIの化合物15；表ＩおよびIIの化合物16；表ＩおよびIIの化合物17；表ＩおよびIIの化合物18；表ＩおよびIIの化合物19；表ＩおよびIIの化合物20；および表ＩおよびIIの化合物21。Ｃ．式Ｉの他の化合物の製造上の部Ａの手順に従いかつFmoc−Ｄ−プロリンをFmoc−Ｌ−プロリンと置換することによって、表IIIの化合物12が得られた。Ｄ．式Ｉの追加の化合物の製造表ＩおよびIIの化合物13は、上の部ＡにおいてFmoc−Ｌ−アラニンのカップリングのために使用した類似の手順において、まずFmoc−Ｌ−フェニルアラニンを樹脂にカップリングすることによって製造した。次いでFmoc基を除去し、そしてフェニルアラリンをFmoc−Ｌ−プロリンにカップリングした。化合物13の合成の残りは上の部Ａに記載する技術を使用して実施した。同様に、表ＩおよびIIの化合物６および７の製造は、それぞれ、Fmoc−ピペリジン−３−カルボン酸またはFmoc−ピペリジン−４−カルボン酸を樹脂にカップリングし、Fmoc基を除去し、次いでFmoc−Ｌ−プロリンをカップリングすることを含んだ。合成の残りは上の部Ａに記載のように実施した。Ｅ．２−ヒドロキシ−５−フェニル安息香酸の製造２−ヒドロキシ−５−フェニル安息香酸は次のようにして合成した。無水THF （５ml）中のテトラヒドロピラン（THP）−保護４−フェニルフェノール（474mg 、２mmol、GreenおよびWuts、pp．31-34に記載されている標準の方法により４− フェニルフェノールから製造した）の溶液を−78℃に冷却し、そしてｎ−ブチルリチウム（２mlのヘキサン中の1.6Ｍ）で処理した。反応混合物を撹拌し、そして周囲温度に加温し、その間黄褐色の懸濁液が形成した。２時間後、反応混合物を−78℃に冷却し、そして過剰の無水CO₂で数分間処理した。反応混合物を撹拌しそして周囲温度に加温した。２時間後、反応混合物をエチルエーテルと水性１Ｎ NaOHとの間に分配した。水性層を氷で０℃に冷却し、そして水性１Ｎ NaOHでpH２に酸性化した。水溶液を塩化メチレンで分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。真空濃縮すると、粗生成物が灰色固体（258mg、２− ヒドロキシ−５−フェニル安息香酸）として生成した。粗製物質のNMRスペクトル分析は期待する構造と一致した。1H NMR（DMSO-d6）δ8.04（d，J=3Hz，1H），7.76（dd，J=9，3Hz，1H），7.62（d，J=7Hz，2H），7.44（t，J=7Hz，2H）， 7.32（t，J=7Hz，1H），7.00（d，J=9Hz，1H）。計算した質量：466.5。実測した質量：467.2。 LC勾配13分かけて25〜45％のアセトニトリル。LC保持時間3.5分。この物質はそれ以上精製しないで使用した。 III．式Ｉの化合物の溶液相合成Ａ．表ＩおよびIIの化合物10の製造塩／氷浴中で−５℃に冷却した20ｇの（Ｌ）−フェニルアラリンに、74mlの濃硫酸を添加した。反応混合物の温度を平衡化し、次いで9.4mlの濃硝酸を５分かけて滴々添加した。反応混合物を30分間撹拌し、次いで700mlの砕いた氷／水に添加した。pHを濃水酸化アンモニウムで８〜９に調節した。この溶液を室温において結晶化させ、次いで４℃に一夜冷却した。淡黄色結晶質生成物を硬質化濾紙上に集め、冷水で洗浄し、そして乾燥した。生成物を熱水中で結晶化させ、そして濾液を蒸発させ、そして再結晶化（２×）した、全体の収率55％。融点：218- 222℃（粗製）。TLC：R_f（F）0.18．NMR：（D₂O／NaOD），γ2.99（dd，J=13.4 ，7.2Hz，1H），3.10（dd，J=13.4，6.0Hz，1H），3.57（dd，J=7.2，6.0Hz，1H ），7.48（d， J=8.6Hz，2H），8.21（d，J=8.7Hz，2H）。ｔ−ブトキシカルボニル（BOC）−保護アミノ酸は標準の技術を使用して製造することができる。例えば、GreenおよびWuts，Protective Groups in Organic Synthesis ，第２版、John Wiely & Sons，Inc.，ニューヨーク，pp.327-328（19 91）を参照のこと。無水塩化メチレン（５ml）中のBoc−保護ｐ−ニトロフェニルアラニン（3.00 ｇ、9.67mmol）の−20℃の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（NMM，1.07ml、9.67m mol）を添加し、次いでイソブチルクロロホルメート（1.26ml、9.67mmol）を添加した。反応混合物を−20℃において15分間撹拌した。次いでこの混合物に、メチルＬ−プロリン塩酸塩（L-Pro-OMe，1.60ｇ、9.67mmol）を固体として添加し、次いで追加のNMM（1.07ml、9.67mmol）を添加した。−20℃において１時間撹拌しそして室温において１時間撹拌した後、反応混合物を真空濃縮し、次いで酢酸エチルで希釈した。酢酸エチルの溶液を10％の水性クエン酸、水、およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空濃縮した。カラムクロマトグラフィーは2.4ｇの生成物（＞60％の収率）を生じた。 BOC基を標準の条件下にジオキサン中のHCIで処理して除去した。参照、例えば、Greenおよびwuts，同上、328−32。塩化メチレンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１：１、３ml）中の１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（160mg、0.84m mol）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（159mg、1.17mmol）を添加した。この溶液を０℃に冷却し、そして１−（３−ジメチルアミノプロピル）− ３−エチルカーボジイミド塩酸塩（EDCl、161mg、0.84mmol）を添加した。この溶液を０℃において45分間撹拌した後、上で製造したジペプチド（300mg、0.84m mol）の溶液を添加し、次いでNMM（93μｌ、0.84mmol）を添加した。反応混合物を０℃において１時間撹拌し、そして室温において45分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、そして酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を分離し、水で洗浄（４×）し、次いでブラインで洗浄し、そして真空濃縮した。クロマトグラフィーはカップリングした生成物（300mg、73％）を生じた。酢酸エチル（20ml）中のカップリングした生成物（410mg、0.83mmol）の溶液に、氷酢酸（10滴）および10％のパラジウム担持活性炭（100mg）を添加した。この溶液を５時間水素化した。次いで反応混合物をセライトで濾過し、そしてこの溶液を真空濃縮すると、375mg（98％）の生成物が得られ、これをそれ以上精製しないで使用した。無水メタノール（10ml）中の上の水素化反応の生成物（200mg、0.45mmol）の溶液に、ホルムアミジンスルホン酸（118mg、0.95mmol、Maryanoffら（1986）J. Org.Chem ．1882に概説されている手順に従い商業的に入手可能なホルムアミジンスルフィン酸の酸化により製造した）。反応混合物を３日間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、そして生成物をクロマトグラフィー（メタノール：塩化メチレンで溶離する）により単離すると、17mgの所望生成物、表IIIの化合物10が得られた。 IV．式Ｉの化合物の別の溶液相合成Ａ．表ＩおよびIIの化合物３の製造塩化チオニル（15ml）中の１−ベンジルオキシ−２−ナフトエ酸（2.247ｇ）の溶液を４時間還流した。過剰の試薬を無水DMF（９ml）で希釈し、そして約２m lに濃縮した。この溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（1.02ｇ）を添加した。この混合物を周囲温度において一夜撹拌した。生ずるピリジニウム錯塩をDMF （60ml）中のニトロ−Ｌ−アルギニン（1.77ｇ）、テトラメチルグアニジン（１ ml）および塩化リチウム（4.56ｇ）の撹拌した溶液に添加した。この混合物を周囲温度において48時間撹拌した。DMFの大部分を真空蒸発し、そして残基を1.5規定（Ｎ）水性HClと酢酸エチルとの間に分配した。一緒にした有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。真空濃縮すると、粗生成物（3.5ｇ、１−ベンジルオキシ−２−ナフトイル−Ｎ−ニトロ−Ｌ−アルギニン酸）が得られた。TLC：生成物のRfは0.22である（シリカゲルのプレートを使用しそしてクロロホルム中の10％のメタノール／酢酸で溶離する）。この物質をそれ以上精製しないで使用した。無水DMF（５ml）中の１−ベンジルオキシ−２−ナフトイル−Ｎ−ニトロ−Ｌ −アルギニン酸（150mg）の溶液を−25℃に冷却し、そしてイソブチルクロロホルメート（0.053ml）で処理した。反応混合物を撹拌し、そして室温に加温した。20分後、固体のＬ−プロリンアミド（そのHClとして、65.9mg）を添加した。この酢酸エチル溶液を５％の水性クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液、および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶液を真空濃縮し、そして残留物をエタノール（40ml、10％のメタノールおよび10 ％の酢酸を含有する）中で希釈し、そしてより速く動くスポットの消失により示されるように、反応が完結するまで（シリカゲルのTLC、クロロホルム：メタノール９：１で溶離する）52ポンド／平方インチ（psi）において10％のパラジウム担持炭素（10mg）の存在下に水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、エタノールおよびメタノールで洗浄した。この混合物を真空濃縮し、そして高圧液体クロマトグラフィーにより精製すると、１−ヒドロキシ−２−ナフトイル−Ｌ −アルギニル−Ｌ−プロリンアミド（41mg、エレクトロスプレー質量分析：Ｍ⁺¹ ＝441）が得られ、そのトリフルオロ酢酸塩として単離された。Ｂ．表IIIの化合物１の製造上の部Ａの手順に従いかつ２−ベンジルオキシ−１−ナフトエ酸を１−ベンジルオキシ−３−ナフトエ酸で置換することによって、表IIIの化合物１が得られた。Ｃ．式Ｉの他の化合物の製造上の部Ｂの手順に従いかつ次の化合物：Ｌ−プロリン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド；Ｌ−プロリンメチルエステル；およびトランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル；をサルコシンアミドの代わりに使用すると、次の化合物：表ＩおよびIIの化合物５；表ＩおよびIIの化合物８；および表IIIの化合物４；が得られた。Ｖ．物理的データ１．すべての質量は、特記しない限り、フィンニガン（Finnigan ）エレクトロスプレー質量分析器を使用して決定した。２．アセトニトリルおよび水から成る２成分の勾配系をすべての場合において使用した。すべての溶離液は0.1％のトリフルオロ酢酸を含有した。Ａ：13分かけて20〜45％のアセトニトリル。Ｂ：13分かけて10〜35％のアセトニトリル。Ｃ：45分かけて５〜95％のアセトニトリル。Ｄ：10分かけて２〜95％のアセトニトリル。Ｅ：13分かけて25〜45％のアセトニトリル。３．試験した物質はジアステレオマーの混合物であった。４．質量はビオロン（Biolon）質量分析器を使用して決定した。値はＭ⁺を表す。 VI．生体外のトリプターゼ阻害剤のアッセイトリプターゼに対してアッセイすべき化合物（ほぼ１mg）をジメチルスルホキシド（DMSO）中で再構成し、そして50ミリモル（mM）のトリスHCl、pH 8.2および100mMのNaCl、0.05％のツイーン−20を含有する緩衝液の中に１：10に希釈した。７つの追加の３倍の希釈物を10％のDMSOを補充した同一の緩衝液の中の初期の希釈から作った。系列における６つの希釈物の各々のアリコート（50μｌ）を、96ウェルのＵ形の底のマイクロタイタープレート中の個々のウェルに移した。トリプターゼ（25μｌ、0.5nMの最終濃度）を各ウェルに添加しそして試料を混合し、そして室温において周囲光（すなわち、実験の間に室内で利用可能な光）下に、あるいはコントロールした「光」または「暗い」条件下に１時間インキュベーションした。「光の条件」はここにおいて蛍光灯からの400〜450フート燭の光強度を呼ぶ。「暗い」はここにおいてアルミニウム箔の中に包んだ試料容器を呼ぶ。次いで、合成トリペプチド基質、トシル−GlyProLys−ｐ−ニトロアニリド（25μｌ；0.5mMの最終濃度）の添加により、酵素反応を開始した。マイクロタイタープレートをUV／ MAXカイネティック・マイクロプレート・リーダー（Kinetic Microplate Reader ）（Molecular Devices）に移し、そして発色性基質の加水分解を分光光度測定により405nMにおいて５分間追跡した。酵素アッセイはこれらの条件下に線状の進行曲線を日常的に生じた。「バチキ（BatchKi）」と呼ぶ反応速度論の分析プログラム（Biokin Ltd.，ウイスコンシン州マディソン、から商業的に入手可能）により進行曲線から計算した、初期の速度の測定値を使用して、各阻害剤についての見掛けの阻害定数を決定した。このプログラムは、非線状データの回帰および曲線の適合を実施するように設計されている。表IIは本発明の化合物のいくつかについて決定された阻害定数（Ki′、マイクロモル（μＭ））を記載し、ここでＲ¹は水素である；Ｒ²は水素である；Ｒ³は −（CH₂）₃−NH−（C＝NH）−NH₂である；Ｒ⁴およびＲ⁵は、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、５員の複素環を形成する；そしてＲ⁶は水素である。本発明によると、化合物は、そのKi′が1000μＭより小さかったとき、トリプターゼ阻害剤として「活性」または有効と呼んだ。Kiと異なり、Ki′ は酵素−阻害剤複合体の真の解離定数でないことがある；Ki′は非競合的阻害剤についてのKiに等しく、そして競合的および非競合的阻害剤についてのKiに直接比例する。アッセイ媒質中の被検化合物の溶液の光への暴露はKi′を減少することがある。一般に、アッセイ条件は光感受性でありそして周囲光の強度の変動はアッセイの再現性に影響を与えることがある。誤差のこの潜在的源の結果、同一アッセイは暗い条件下に実施した。括弧のない表ＩおよびIIに報告したKi′は、周囲光の条件下に決定した。括弧とともに報告したKiは、上に定義した「暗い」条件下に決定した。星印（＊）とともに報告したKiは、上に定義した「光の」条件下に（すなわち、400〜450フート燭の光強度において）決定した。表IIIは、本発明の化合物のいくつかについて決定された阻害定数（Ki′、マイクロモル（μＭ））を記載する。本発明によると、化合物は、そのKi′が1000 μＭより小さかったとき、トリプターゼ阻害剤として「活性」または有効と呼んだ。 VII．表ＩおよびIＩの化合物３によりトリプターゼの阻害の追加の特性決定Ａ．pH依存性化合物３を次の緩衝系において４つの異なるpHにおいてトリプターゼに対してアッセイした：120mMのNaCl、2.7mMのKCl、0.13mMのNaH₂PO₄、0.896mMのNa₂HPO₄ 。使用した最後の緩衝系は0.05％のツイーン−20を含んでいた。表IVは異なるpH における化合物３についてのKi′（μＭ）を示す。Ｂ．pH7.5における最適化アッセイ本発明において、化合物３が次の緩衝系において光に対する感受性が低いことが発見された：120mMのNaCl、2.7mMのKCl、0.13mMのNaH₂PO₄、0.896mMのNa₂HPO₄ および0.05％のツイーン−20、pH7.5。こうして、前述のアッセイの手順を実施し、ここで化合物３の希釈剤およびトリプターゼの添加は室温（22〜26℃）において周囲光下に実施した。アッセイのプレートは基質の添加の前に１時間のインキュベーションの間アルミニウム箔の中に包み、基質の添加は、また、周囲光下に実施した。トリプターゼの希釈および添加の工程は５分以内に完結しなくてはならない。さらに、化合物３はDMSO中で再構成しなくてはならない。 VIII．生体内の試験ぜん息のアレルギー性ヒツジのモデルをこれらの研究において使用した。これらの方法は従来発表されている（参照、Abrahamら（1983）Am.Rev.Respir.Dis. 128：839-844；Allegraら（1983）J.Appl.Physiol．55：726-730；Russiら（1 985）J.Appl.Physiol．59：1416-1422；Solerら（（1989）J.Appl.Physiol．67 ：406-413。各ヒツジはそれ自身の対照として働いた。これらの動物の体重は20 〜50キログラムであった。これらの研究において、９mgの表ＩおよびIIの化合物３を３mlの緩衝化生理食塩水中に溶解し、そして全体の溶液を抗原投与の0.5時間前、４時間後、および2 4時間後にエーロゾルとして放出した（合計の投与＝27；ｎ＝６）。第１図に示すように、化合物３は初期の応答を減少する傾向を示し、そして後期の応答を減衰させた。対照（賦形剤のみ）の試験において、抗原投与は374±104％および212±21％（平均士SE）の比肺耐性（SRL）において初期および後期のピークを基線より上に増加させた。対照的に、ヒツジを表ＩおよびIIの化合物３で処置したとき、SRLの初期および後期の増加は280±39％および72±９％であった（ｐ＜0.05／対照、Wilcoxonが署名した順位試験）。ピークの初期の応答は、抗原投与直後に発生した最大値の平均として取った。ピークの後期の応答は、６〜８時間の期間内に各動物について得られた最大の応答値を平均することによって計算した。このアプローチは保存的でありそして、単に平均するために、後期の応答における起こりうる減少を排除する。対照および薬物の両方の試験において抗原投与後24時間において、ヒツジは気道の応答亢進を発生した。（気道の応答亢進はPC400、すなわち、SRLの400％の増加を引き起こすカルバコールの濃度、として表す。こうして、PC400の減少は気道が応答亢進となったことを示す。）表ＩおよびIIの化合物３は24時間の応答亢進をブロックした。参照、第２図。基線のPC400は対照の試験における22.0±3 .7の呼吸単位であり、抗原投与後9.1±1.3呼吸単位に低下した（ｐ＜0.05／基線）。対照的に、薬物の試験において、PC400は基線に関して変化しなかった（16. 0±3.8呼吸単位／抗原投与後17.6±3.4呼吸単位）。こうして、表ＩおよびIIの化合物３を使用する処置は、アレルゲン抗原投与したヒツジにおいて気道の機能の統計学的有意な改善を生じた。この出願におけるすべての論文および参考文献（特許を包含する）の開示をここに引用によって加える。上の記載は例示を意図しそして限定的でないことを理解すべきである。多数の態様は上の記載を概観すると当業者にとって明らかであろう。したがって、本発明の範囲は、上の記載を参照して決定されず、その代わり添付した請求の範囲、ならびにこのような請求の範囲が権利を与えられる範囲と同等の完全な範囲を参照して決定されるべきである。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９５年２月１７日【補正内容】明細書免疫仲介炎症疾患の処置のための組成物および方法発明の背景１．発明の分野本発明は、一般に免疫仲介炎症疾患の予防および処置のための組成物および方法に関する。さらに詳しくは、本発明は気道に関連する炎症疾患、例えば、ぜん息およびアレルギー性鼻炎の予防および処置に関する。本発明の組成物および方法は、ことに後期の気管支収縮および気道の応答冗進を予防または処置するために有用である。２．背景の技術の説明酵素、特にプロテアーゼを阻害する低分子量分子は、種々の疫病病理学の処置に広く使用されることが見出された。それらの化合物のうち多くは、いわゆるペプチド擬似体（peptidomimetics）と呼ばれる。なぜならば、それらの名称が包含するように、それらは縮合アミノ酸からのみ構成されるペプチドインヒビターの種々の部分をまねるからである。プロテアーゼのそれらの低分子量ペプチド擬似インヒビターは、それらがより安定しており、そして従って、所望する薬力学及び医薬性質を示すことにおいて、天然のペプチド及びタンパク質よりも明確な利点を有する。たとえばアンギオテンシン転換酵素（ACE）と呼ばれる亜鉛メタロプロテアーゼは、アンギオテンシンＩのアンジオテンシンIIへの分解を担当する。ACEの阻害は、高血圧の調節することを意味する。ACEは、アメリカ特許第4,456,595号（ Weller and Gordon）に開示されるように、プロクンのメルカプトアシル誘導体、特にカプトプリル（１−〔（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニル〕−Ｌ−プロクンと呼ばれるジペプチド擬似体、及びその類似体により効果的に阻害される。セリンプロテアーゼトロンビンは、血液血餅を担当する凝集カスケードにおけるキー酵素である。薬物によるトロンビンの阻害は、血液の血餅への傾向を弱め、従って、血栓形成の可能性を減じ、これが心臓発作をもたらすことを意味する。トロンビンは、多くのペプチド擬似体、特にアルギニンと呼ばれるアミノ酸の誘導体及び代用体により効果的に阻害される。１つのそのような種類の擬似インヒビターは、アメリカ特許第4,201,863号（Okamotoなど）に開示されるようなＮ（２）−アリールスルホニル−Ｌ−アルギニンアミド、特にアルギピジン（アルガトロバン）の種類である。ぜん息は急性および慢性の両方の症状発現についての多数の生化学的メディエイタを包含する複合病である。ぜん息は、免疫特異アレルゲンおよび一般化された化学的剌激または物理的剌激の両方に対する気管および気管支の応答亢進（hy perresponsiveness）の進行的発生により、しばしば特徴づけられる。気管支ぜん息の組織の応答亢進は慢性の炎症反応から生ずると信じられ、これらは気道壁をライニングする上皮を刺激しそして損傷し、そして下に横たわる組織の病理学的厚さ増加を促進する。気管支の生検の研究は、温和なぜん息の患者でさえ気道壁の炎症の特徴を有することを示した。関係する組の炎症反応は、通常空気伝染アレルゲンに応答して、上部の気道の粘膜において起こる。ぜん息におけるように、マスト細胞は特定の抗原へのIgE 分子の架橋により活性化される。アレルギー性の、繰り返して起こるか、あるいは血管運動による鼻炎において、マスト細胞は特定の抗原への認識できる暴露の不存在下に活性化されることがある。いずれの場合においても、活性化されたマスト細胞は脱顆粒のとき炎症の一次および二次のメディエイタを解放する。好酸球およびマクロファージはその部位に結合して炎症反応を永続化する。鼻の上皮組織の破壊は後期の反応においてしばしば起こる。トリプターゼはヒトマスト細胞の主要な分泌プロテアーゼであり、そして神経ペプチドのプロセシングおよび組織の炎症に関係することが提案されている。成熟ヒトトリプターゼは異質の、触媒的に活性なサブユニットのグリコシル化、ヘパリン連合テトラマーである。トリプターゼのモノマーのアミノ酸配列は、その遺伝子構造に似て、特徴づけられた多数の他のセリンプロテイナーゼの間で密接な同等物をもたない。例えば、Vandersliceら（1990）Proc．Natl．Acad．Sci． USA 87：3811-3815；Millerら（1990）J．Clin．Invest. 86：864-870；Mille rら（1989）J．Clin．Invest. 84：1188-1195；Vandersliceら（1989）Biochem istry 28：4148-4155及びKatunumaなど．（1990）Monographs in Allergy 27 ：51-66を参照のこと。トリプターゼはマスト細胞の分泌顆粒の中に貯蔵される。マスト細胞の活性化後、ヒトトリプターゼは種々の生物学的流体中で容易に測定することができる。例えば、アナフィラキシー後、トリプターゼは血流の中に現れ、ここでそれは数時間の間検出可能に止まる。参照、Schwartzら（1987）N．Engl．J．Med. 316 ：1622-1626。その出現は、特定の抗原で抗原投与したアトピー性被検者からの鼻および肺の洗浄流体の試料において検出された。CastellsおよびSchwartz（19 88）J．Allerg．Clin．Immunol． 82：343-355およびWenzelら（1988）Am．Rev ．Resp．Dis． 141：563-568を参照のこと。アトピー性ぜん息から得られた肺の洗浄流体中のトリプターゼのレベルは、気管支内アレルゲン抗原投与後に、増加する。幾人かのタバコの喫煙者は喫煙者でない対照と比較して気管支肺胞の洗浄流体のトリプターゼのレベルの顕著な増加を有し、これは活性化マスト細胞からのプロテイナーゼの解放が喫煙者の気腫における肺の破壊に寄与することがあるという仮説のための多少の支持を提供する発見である。参照、Kalenderianら（1988）Chest 94：119- 123。さらに、トリプターゼは線維芽のための効力のあるミトゲンであることが示され、肺の線維症および間質性肺疾患におけるその関係を示唆する。Ruossら（1991）J.Clin．Invest． 88：493-499を参照のこと。トリプターゼは、次のものを包含する種々の生物学的プロセスに関係づけられてきている：血管拡張および気管支弛緩の神経ペプチドの分解（Caugheyら（198 8）J．Pharmacol．Exp．Ther. 244：133-137；Franconiら（1988）J．Pharmaco l．Exp．Ther. 248：947-951；およびTamら（1990）Am．J．Respir．Cell Moｌ．Biol. ３：27-32を参照のこと）およびヒスタミンに対する気管支応答性の変調（Sekizawaら（1989）J．Clin．Invest. 83：175-179を参照のこと）。これらの研究は、トリプターゼが気管支拡張ペプチドを破壊することによってぜん息における気管支収縮を多分増加することを示唆する。さらに、トリプターゼはフィブリノゲンα−鎖、ならびに高分子量のキニノゲンを切断し、多分キニンを解放することが示され、こうしてヘパリンとともに局所的抗凝固剤として役割を演ずることができる。プロストロメリシン（pro-MMP- 3）およびプロコラゲナーゼ（pro-MMP-1）をMMP-3を経て活性化するトリプターゼの能力は、トリプターゼがまた組織の炎症および改造作用に関係することができることを示唆する。この発見は、また、トリプターゼが慢性関節リウマチにおける関節の破壊においてある役割を演ずることができることを暗示する。さらに、トリプターゼはカルシトニン遺伝子に関係するペプチドを切断することが示された。このペプチドは神経原性炎症に関係づけられるので、トリプターゼは皮膚の神経原性炎症における発赤拡大反応におけるある因子であることがある。Caughey（1991）Am．J．Respir．Cell．Mol．Biol．４：387-394を参照のこと。最近、種々の形のトリプターゼが、プロトロンビンをトロンビンに切断し、そしてCD4＋Ｔ−リンパ球によりHIVウィルス被覆タンパク質gp120の認識を仲介することが報告されている（Katunumaなど．（1990）Monographs in Allorg y 27：51-66を参照のこと）。ぜん息は工業化された国において最も普通の慢性疾患となった。今日まで、普通の方法および治療薬はぜん息または免疫仲介疾患の処置において有効であることが証明されてきていない。これらの理由で、これらの普通の治療薬および方法の欠点を回避すると同時にこれらの疾患の有効な処置を提供する、改良された組成物および方法を提供することが望ましいであろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/57 ＡＢＭ 9454−4Ｃ 38/00 ＡＢＥＡＥＤＡ６１Ｍ 11/00 Ａ 9271−4ＣＣ０７Ｄ 471/04 １１４Ａ 7602−4ＣＣ０７Ｋ 5/068 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ジョンソン，チャールズアメリカ合衆国，カリフォルニア 94709, バークレー，ヒルガードアベニュ 2670 (72)発明者グシュウェンド，ヘインツダブリュ. アメリカ合衆国，カリフォルニア 94923, ボデガベイ，オスプレイドライブ 20192

Claims

【特許請求の範囲】１．下記式：〔式中、 Arはヒドロキシル置換アリールまたはヒドロキシル置換ヘテロアリールであり、ここでヒドロキシルはアミド側鎖に対してオルトに位置し、そしてここでArがヒドロキシル置換アリールである場合、アミド側鎖を有する芳香族環はハロゲンで置換されておらずかつヒドロキシルに対してオルト位置に低級アルキル基をもたず、Ｒ¹は水素、低級アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ²は水素または低級アルキルであり、Ｒ³は次の基から成る群より選択され、式中、ｍは３〜６の整数であり、ｎは０〜３の整数であり、ｐは０〜２の整数であり、ｑは０〜２の整数であり、ｒは０〜５の整数であり、Ｓは０〜２の整数であり、ｔは１〜３の整数であり、ｕは１または２であり、ｖは３〜６の整数であり、そしてｗは０〜３の整数であり、Ａは−CH＝CH−または−Ｃ≡Ｃ−であり、そしてＸは−NH−または−CH₂−であり、Ｒ⁴は低級アルキル、置換アリールアルキル、または置換ヘテロアリールアルキルであり、Ｒ⁵およびＲ⁶は水素、低級アルキル、置換アリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルから成る群より独立に選択されるか、あるいはＲ⁴ およびＲ⁵はそれらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって置換４員、５員または６員の複素環を形成し、そしてＲ⁶は水素であるか、あるいはＲ⁴およびＲ⁶はそれらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって置換４員、５員または６員の複素環を形成し、そしてＲ⁵は水素であり、そしてＲ⁷は−OR⁸または−NR⁸R⁹であり、ここでＲ⁸およびＲ⁹は水素、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルから成る群より選択されるか、あるいはＲ⁸およびＲ⁹はそれらが結合する窒素原子と一緒になって置換５員または６員の複素環を形成する〕を有する化合物およびその製剤学的に許容されうる塩。２．Arが１−ヒドロキシ−２−ナフチル、２−ヒドロキシル−１−ナフチル、３−ヒドロキシ−２−ピリジル、または２−ヒドロキシ−３−キノキサリルであり、Ｒ¹が水素であり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³が次の基から成る群より選択され、式中、ｍは３〜６の整数であり、ｎは０〜３の整数であり、ｐは０〜２の整数であり、ｑは０〜２の整数であり、そしてｗは０〜３の整数であり、Ａは−CH＝ CH−または−Ｃ≡Ｃ−であり、そしてＸは−NH−または−CH₂−であり、Ｒ⁴がアルキルでありそしてＲ⁵およびＲ⁶は水素であるか、あるいはＲ⁴およびＲ⁵がそれらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって置換４員、５員または６員の複素環を形成し、そしてＲ⁶が水素であり、そしてＲ⁷が−OH、−OCH₃、−NH₂、−３′アミノカルボキシ−１′−ピペリジル、または−N（CH₃）₂である、請求の範囲第１項記載の化合物。３．Arが１−ヒドロキシ−２−ナフチルであり、Ｒ¹が水素であり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³が−（CH₂）₃NH（CNH）NH₂であり、Ｒ⁴およびＲ⁵がそれらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって置換５員の複素環を形成し、Ｒ⁶が水素であり、そしてＲ⁷が−NH₂である、請求の範囲第２項記載の化合物。４．Arが２−ヒドロキシ−１−ナフチルであり、Ｒ¹が水素であり、Ｒ²は水素であり、Ｒ³が−（CH₂）₃NH（CNH）NH₂であり、Ｒ⁴およびＲ⁵がそれらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって置換５員複素環であり、Ｒ⁶が水素であり、そしてＲ⁷が−NH₂である、請求の範囲第２項記載の化合物。５．エーロゾル化された製剤学的に許容されうる担体の溶液または乾燥粉末の中に請求の範囲１の化合物を含んでなる免疫仲介炎症疾患を処置するためのエアゾール組成物。６．Arが１−ヒドロキシ−２−ナフチル、２−ヒドロキシル−１−ナフチル、３−ヒドロキシ−２−ピリジル、または２−ヒドロキシ−３−キノキサリルであり、Ｒ¹が水素であり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³が次の基から成る群より選択され、式中、ｍは３〜６の整数であり、ｎは０〜３の整数であり、ｐは０〜２の整数であり、ｑは０〜２の整数であり、そしてｗは０〜３の整数であり、Ａは−CH＝ CH−または−Ｃ≡Ｃ−であり、そしてＸは−NH−または−CH₂−であり、Ｒ⁴がアルキルでありそしてＲ⁵およびＲ⁶は水素であるか、あるいはＲ⁴およびＲ⁵がそれらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって置換４員、５員または６員の複素環を形成し、そしてＲ⁶が水素であり、そしてＲ⁷が−OH、−OCH₃、−NH₂、−３′アミノカルボキシ−１′−ピペリジル、または−N（CH₃）₂である、請求の範囲第５項記載の組成物。７．Arが１−ヒドロキシ−２−ナフチルであり、Ｒ¹が水素であり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³は−（CH₂）₃NH（CNH）NH₂であり、Ｒ⁴およびＲ⁵がそれらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって置換５員の複素環を形成し、Ｒ⁶が水素であり、そしてＲ⁷が−NH₂である、請求の範囲第６項記載の組成物。８．Arが２−ヒドロキシ−１−ナフチルであり、Ｒ¹が水素であり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³が−（CH₂）₃NH（CNH）NH₂であり、Ｒ⁴およびＲ⁵がそれらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって置換５員複素環であり、Ｒ⁶が水素であり、そしてＲ⁷が−NH₂である、請求の範囲第６項記載の組成物。９．気道の前記炎症疾患がぜん息である、請求の範囲第５項記載の組成物。 10．気道の前記炎症疾患がアレルギー性鼻炎である、請求の範囲第５項記載の組成物。 11．請求の範囲第１項記載の化合物が前記担体の溶液の中に0.1〜30mg／mlの濃度で存在する、請求の範囲第５項記載の組成物。 12．β−アドレナリン作動性の作用物質の化合物をさらに含む、請求の範囲第５項記載の組成物。 13．β−アドレナリン作動性の作用物質の化合物が、アルブテロール、ターブタリン、フォルメトロール、フェノテロール、およびプレナリンから成る群より選択される、請求の範囲第12項記載の組成物。 14．抗炎症性コルチコステロイドをさらに含む、請求の範囲第５項記載の組成物。 15．抗炎症性コルチコステロイドが、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、フルリソリド、およびデキサメタゾンから成る群より選択される、請求の範囲第14 項記載の組成物。 16．臭化イプラトロピウムをさらに含む、請求の範囲第５項記載の組成物。 17．製剤学的に許容されうる担体と組み合わせて請求の範囲第１項記載の組成物を含んでなる製剤組成物。 18．製剤学的に許容されうる担体が無毒の、製剤学的に許容されうる局所用担体からなる、請求の範囲第17項記載の組成物。 19．Arが１−ヒドロキシ−２−ナフチル、２−ヒドロキシル−１−ナフチル、３−ヒドロキシ−２−ピリジル、または２−ヒドロキシ−３−キノキサリルであり、Ｒ¹が水素であり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³が次の基から成る群より選択され、式中、ｍは３〜６の整数であり、ｎは０〜３の整数であり、ｐは０〜２の整数であり、ｑは０〜２の整数であり、そしてｗは０〜３の整数であり、Ａは−CH＝ CH−または−Ｃ≡Ｃ−であり、そしてＸは−NH−または−CH₂−であり、Ｒ⁴がアルキルでありそしてＲ⁵およびＲ⁶は水素であるか、あるいはＲ⁴およびＲ⁵がそれらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって置換４員、５員または６員の複素環を形成し、そしてＲ⁶が水素であり、そしてＲ⁷が−OH、−OCH₃、−NH₂、−３′アミノカルボキシ−１′−ピペリジル、または−N（CH₃）₂である、請求の範囲第17項記載の組成物。 20．Arが１−ヒドロキシ−２−ナフチルであり、Ｒ¹が水素であり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³が−（CH₂）₃NH（CNH）NH₂であり、Ｒ⁴およびＲ⁵がそれらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって置換５員の複素環を形成し、Ｒ⁶が水素であり、そしてＲ⁷が−NH₂である、請求の範囲第19項記載の組成物。 21．Arが２−ヒドロキシ−１−ナフチルであり、Ｒ¹が水素であり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³が−（CH₂）₃NH（CNH）NH₂であり、Ｒ⁴およびＲ⁵がそれらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって置換５員複素環であり、Ｒ⁶が水素であり、そしてＲ⁷が−NH₂である、請求の範囲第19項記載の組成物。 22．製剤学的に許容されうる担体の溶液または乾燥粉末中の請求の範囲１の化合物、および前記溶液または乾燥粉末を吸入に適当なエーロゾルの形態に変換するための手段、を含んでなるエーロゾル装置。 23．Arが１−ヒドロキシ−２−ナフチル、２−ヒドロキシル−１−ナフチル、３−ヒドロキシ−２−ピリジル、または２−ヒドロキシ−３−キノキサリルであり、Ｒ¹が水素であり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³が次の基から成る群より選択され、式中、ｍは３〜６の整数であり、ｎは０〜３の整数であり、ｐは０〜２の整数であり、ｑは０〜２の整数であり、そしてｗは０〜３の整数であり、Ａは−CH＝ CH−または−Ｃ≡Ｃ−であり、そしてＸは−NH−または−CH₂−であり、Ｒ⁴がアルキルでありそしてＲ⁵およびＲ⁶は水素であるか、あるいはＲ⁴およびＲ⁵がそれらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって置換４員、５員または６員の複素環を形成し、そしてＲ⁶が水素であり、そしてＲ⁷が−OH、−OCH₃、−NH₂、−３′アミノカルボキシ−１′−ピペリジル、または−N（CH₃）₂である、請求の範囲第22項記載の装置。 24．Arが１−ヒドロキシ−２−ナフチルであり、Ｒ¹が水素であり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³が−（CH₂）₃NH（CNH）NH₂であり、Ｒ⁴およびＲ⁵がそれらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって置換５員の複素環を形成し、Ｒ⁶が水素であり、そしてＲ⁷が−NH₂である、請求の範囲第23項記載の装置。 25．Arが２−ヒドロキシ−１−ナフチルであり、Ｒ¹が水素であり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³が−（CH₂）₃NH（CNH）NH₂であり、Ｒ⁴およびＲ⁵がそれらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって置換５員複素環であり、Ｒ⁶が水素であり、そしてＲ⁷が−NH₂である、請求の範囲第23項記載の装置。 26．前記化合物が前記担体溶液の中に0.1〜30mg/mlの濃度で存在する、請求の範囲第22項記載の装置。 27．β−アドレナリン作動性の作用物質の化合物をさらに含む、請求の範囲第 22項記載の装置。 28．β−アドレナリン作動性の作用物質の化合物が、アルブテロール、ターブタリン、フォルメトロール、フェノテロール、およびプレナリンから成る群より選択される、請求の範囲第27項記載の装置。 29．抗炎症性コルチコステロイドをさらに含む、請求の範囲第22項記載の装置。 30．抗炎症性コルチコステロイドが、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、フルリソリド、およびデキサメタゾンから成る群より選択される、請求の範囲第29 項記載の装置。 31．臭化イプラトロピウムをさらに含む、請求の範囲第22項記載の装置。 32．製剤学的に許容されうる担体の溶液中の請求の範囲第１項記載の化合物、および前記溶液を鼻内投与に適当なエーロゾルの形態に変換するための手段、を含んでなるアレルギー性鼻炎を処置する装置。 33．Arが１−ヒドロキシ−２−ナフチル、２−ヒドロキシル−１−ナフチル、３−ヒドロキシ−２−ピリジル、または２−ヒドロキシ−３−キノキサリルであり、Ｒ¹が水素であり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³が次の基から成る群より選択され、式中、ｍは３〜６の整数であり、ｎは０〜３の整数であり、ｐは０〜２の整数であり、ｑは０〜２の整数であり、そしてｗは０〜３の整数であり、Ａは−CH＝ CH−または−Ｃ≡Ｃ−であり、そしてＸは−NH−または−CH₂−であり、Ｒ⁴がアルキルでありそしてＲ⁵およびＲ⁶は水素であるか、あるいはＲ⁴およびＲ⁵がそれらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって置換４員、５員または６員の複素環を形成し、そしてＲ⁶が水素であり、そしてＲ⁷が−OH、−OCH₃、−NH₂、−３′アミノカルボキシ−１′− ピペリジル、または−N（CH₃）₂である、請求の範囲第32項記載の装置。 34．Arが１−ヒドロキシ−２−ナフチルであり、Ｒ¹が水素であり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³が−（CH₂）₃NH（CNH）NH₂であり、Ｒ⁴およびＲ⁵がそれらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって置換５員の複素環を形成し、Ｒ⁶が水素であり、そしてＲ⁷が−NH₂である、請求の範囲第33項記載の装置。 35．Arが２−ヒドロキシ−１−ナフチルであり、Ｒ¹が水素であり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³が−（CH₂）₃NH（CNH）NH₂であり、Ｒ⁴およびＲ⁵がそれらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって置換５員複素環であり、Ｒ⁶が水素であり、そしてＲ⁷が−NH₂である、請求の範囲第33項記載の装置。 36．エーロゾル化された製剤学的に許容されうる担体の溶液または乾燥粉末の中に請求の範囲第１項記載の化合物を含んでなる吸入組成物を哺乳動物に投与することからなる、気道の免疫仲介炎症疾患を処置する方法。 37．Arが１−ヒドロキシ−２−ナフチル、２−ヒドロキシル−１−ナフチル、３−ヒドロキシ−２−ピリジル、または２−ヒドロキシ−３−キノキサリルであり、Ｒ¹が水素であり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³が次の基から成る群より選択され、式中、ｍは３〜６の整数であり、ｎは０〜３の整数であり、ｐは０〜２の整数であり、ｑは０〜２の整数であり、そしてｗは０〜３の整数であり、Ａは−CH＝ CH−または−Ｃ≡Ｃ−であり、そしてＸは−NH−または−CH₂−であり、Ｒ⁴がアルキルでありそしてＲ⁵およびＲ⁶は水素であるか、あるいはＲ⁴およびＲ⁵がそれらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって置換４員、５員または６員の複素環を形成し、そしてＲ⁶が水素であり、そしてＲ⁷が−OH、−OCH₃、−NH₂、−３′アミノカルボキシ−１′−ピペリジル、または−N（CH₃）₂である、請求の範囲第36項記載の方法。 38．Arが１−ヒドロキシ−２−ナフチルであり、Ｒ¹が水素であり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³が−（CH₂）₃NH（CNH）NH₂であり、Ｒ⁴およびＲ⁵がそれらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって置換５員の複素環を形成し、Ｒ⁶が水素であり、そしてＲ⁷が−NH₂である、請求の範囲第37項記載の方法。 39．Arが２−ヒドロキシ−１−ナフチルであり、Ｒ¹が水素であり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³が−（CH₂）₃NH（CNH）NH₂であり、Ｒ⁴およびＲ⁵がそれらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって置換５員複素環であり、Ｒ⁶が水素であり、そしてＲ⁷が−NH₂である、請求の範囲第37項記載の方法。 40．前記化合物が前記担体溶液の中に0.1〜30mg／mlの濃度で存在する、請求の範囲第36項記載の方法。 41．β−アドレナリン作動性の作用物質の化合物をさらに含む、請求の範囲第 36項記載の方法。 42．β−アドレナリン作動性の作用物質の化合物が、アルブテロール、ターブタリン、フォルメトロール、フェノテロール、およびプレナリンから成る群より選択される、請求の範囲第41項記載の方法。 43．抗炎症性コルチコステロイドをさらに含む、請求の範囲第36項記載の方法。 44．抗炎症性コルチコステロイドが、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、フルリソリド、およびデキサメタゾンから成る群より選択される、請求の範囲第43 項記載の方法。 45．臭化イプラトロピウムをさらに含む、請求の範囲第36項記載の方法。 46．無毒の、製剤学的に許容されうる局所用担体の中に治療的に有効量の請求の範囲１の化合物を含んでなる組成物を哺乳動物に局所的に投与することからなる、免疫仲介の炎症の皮膚の状態を処置する方法。 47．Arが１−ヒドロキシ−２−ナフチル、２−ヒドロキシル−１−ナフチル、３−ヒドロキシ−２−ピリジル、または２−ヒドロキシ−３−キノキサリルであり、Ｒ¹が水素であり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³が次の基から成る群より選択され、式中、ｍは３〜６の整数であり、ｎは０〜３の整数であり、ｐは０〜２の整数であり、ｑは０〜２の整数であり、そしてｗは０〜３の整数であり、Ａは−CH＝ CH−または−Ｃ≡Ｃ−であり、そしてＸは−NH−または−CH₂−であり、Ｒ⁴がアルキルでありそしてＲ⁵およびＲ⁶は水素であるか、あるいはＲ⁴およびＲ⁵がそれらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって置換４員、５員または６員の複素環を形成し、そしてＲ⁶が水素であり、そしてＲ⁷が−OH、−OCH₃、−NH₂、−３′アミノカルボキシ−１′−ピペリジル、または−N（CH₃）₂である、請求の範囲第46項記載の方法。 48．Arが１−ヒドロキシ−２−ナフチルであり、Ｒ¹が水素であり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³が−（CH₂）₃NH（CNH）NH₂であり、Ｒ⁴ およびＲ⁵がそれらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって置換５員の複素環を形成し、Ｒ⁶が水素であり、そしてＲ⁷が−NH₂である、請求の範囲第4 7項記載の方法。 49．Arが２−ヒドロキシ−１−ナフチルであり、Ｒ¹が水素であり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³が−（CH₂）₃NH（CNH）NH₂であり、Ｒ⁴およびＲ⁵がそれらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって置換５員複素環であり、Ｒ⁶が水素であり、そしてＲ⁷が−NH₂である、請求の範囲第47項記載の方法。 50．エーロゾル化された製剤学的に許容されうる局所用担体の中に予防的に有効量の請求の範囲第１項記載の化合物を含んでなる吸入組成物を哺乳動物に局所的に投与することからなる、気道の免疫仲介の炎症の疾患を処置する方法。 51．Arが１−ヒドロキシ−２−ナフチル、２−ヒドロキシル−１−ナフチル、３−ヒドロキシ−２−ピリジル、または２−ヒドロキシ−３−キノキサリルであり、Ｒ¹が水素であり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³が次の基から成る群より選択され、式中、ｍは３〜６の整数であり、ｎは０〜３の整数であり、ｐは０〜２の整数であり、ｑは０〜２の整数であり、そしてｗは０〜３の整数であり、Ａは−CH＝ CH−または−Ｃ≡Ｃ−であり、そしてＸは−NH−または−CH₂−であり、Ｒ⁴がアルキルでありそしてＲ⁵およびＲ⁶は水素であるか、あるいはＲ⁴およびＲ⁵がそれらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって置換４員、５員または６員の複素環を形成し、そしてＲ⁶が水素であり、そしてＲ⁷が−OH、−OCH₃、−NH₂、−３′アミノカルボキシ−１′−ピペリジル、または−N（CH₃）₂である、請求の範囲第50項記載の方法。 52．Arが１−ヒドロキシ−２−ナフチルであり、Ｒ¹が水素であり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³が−（CH₂）₃NH（CNH）NH₂であり、Ｒ⁴およびＲ⁵がそれらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって置換５員の複素環を形成し、Ｒ⁶が水素であり、そしてＲ⁷が−NH₂である、請求の範囲第51項記載の方法。 53．Arが２−ヒドロキシ−１−ナフチルであり、Ｒ¹が水素であり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³が−（CH₂）₃NH（CNH）NH₂であり、Ｒ⁴およびＲ⁵がそれらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって置換５員複素環であり、Ｒ⁶が水素であり、そしてＲ⁷が−NH₂である、請求の範囲第51項記載の方法。 54．前記化合物が前記担体溶液の中に0.1〜30mg／mlの濃度で存在する、請求の範囲第50項記載の方法。 55．β−アドレナリン作動性の作用物質の化合物をさらに含む、請求の範囲第 50項記載の方法。 56．β−アドレナリン作動性の作用物質の化合物が、アルブテロール、ターブタリン、フォルメトロール、フェノテロール、およびプレナリンから成る群より選択される、請求の範囲第55項記載の方法。 57．抗炎症性コルチコステロイドをさらに含む、請求の範囲第50項記載の方法。 58．抗炎症性コルチコステロイドが、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、フルリソリド、およびデキサメタゾンから成る群より選択される、請求の範囲第57 項記載の方法。 59．臭化イプラトロピウムをさらに含む、請求の範囲第50項記載の方法。