JP2002505273A - 刺激作用を低下させる担体としての水中油型局所用組成物 - Google Patents
刺激作用を低下させる担体としての水中油型局所用組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は油状物質、水相および乳化剤からなる水中油型局所用組成物の使用に関し、この場合、乳化剤は導入された活性物質の皮膚に対する刺激作用を低下させる担体としてのガラクト脂質物質である。新規な局所用組成物についても記載されている。
Description
【０００１】
本発明は、通常は皮膚に対して強力な刺激作用を有する医薬または化粧料化合
物を含有する水中油乳化型の局所用組成物であって、皮膚に適用後、導入された
化合物の刺激作用を意外にも低下させる組成物に関する。
物を含有する水中油乳化型の局所用組成物であって、皮膚に適用後、導入された
化合物の刺激作用を意外にも低下させる組成物に関する。
【０００２】
局所投与後、ある程度医薬または化粧料として有利な作用を示すにもかかわら
ず、皮膚に対する局所的な刺激作用のために容認し得ないとみなされる活性物質
の数は多い。このような化合物の典型的な例には、それぞれトレチノインおよび
レチノールがある。
ず、皮膚に対する局所的な刺激作用のために容認し得ないとみなされる活性物質
の数は多い。このような化合物の典型的な例には、それぞれトレチノインおよび
レチノールがある。
【０００３】 活性物質の好ましい局所投与用組成物は皮膚上で容易に伸び、検出可能な残留
物を残さず、粘着性によらず処置領域に付着する、通常は水中油型乳化液のクリ
ームおよびローションである。この乳化液は通常、油相、水相および乳化剤から
構成される。主として油相からなる軟膏は油脂性で、皮膚に油脂性のフィルムを
形成して、水分の喪失を防止する。リポソーム製剤であるゲルは全く油を含まな
い。水中油乳化型の局所用製剤は一般に化粧料的観点から使用者により好まれる
が、導入された皮膚科学的または化粧料的に興味はあるが、強力な刺激作用を有
する物質の刺激作用を低下させることはこれまで主張されたことがない。皮膚科
学的観点からは、水中油乳化型の組成物は多くの場合、特に成分の数を最低限に
減らすことができれば好ましい。
物を残さず、粘着性によらず処置領域に付着する、通常は水中油型乳化液のクリ
ームおよびローションである。この乳化液は通常、油相、水相および乳化剤から
構成される。主として油相からなる軟膏は油脂性で、皮膚に油脂性のフィルムを
形成して、水分の喪失を防止する。リポソーム製剤であるゲルは全く油を含まな
い。水中油乳化型の局所用製剤は一般に化粧料的観点から使用者により好まれる
が、導入された皮膚科学的または化粧料的に興味はあるが、強力な刺激作用を有
する物質の刺激作用を低下させることはこれまで主張されたことがない。皮膚科
学的観点からは、水中油乳化型の組成物は多くの場合、特に成分の数を最低限に
減らすことができれば好ましい。
【０００４】 リポソームに封入されたトレチノインのヒトにおける効力および局所耐性が、
これまでに検討されている（Schaefer-Korting M.ら, Clin. Investig. Vol.72 ，1994, pp 1086-1091 参照）。その結果、ゲル中リポソームに封入された活性 物質の投与は、慣用のゲル組成物で投与されたトレチノインよりも皮膚刺激の誘
発が少ないと結論された。リポソームゲルは耐容性がよく、患者の処置に許容さ
れると言われている。
これまでに検討されている（Schaefer-Korting M.ら, Clin. Investig. Vol.72 ，1994, pp 1086-1091 参照）。その結果、ゲル中リポソームに封入された活性 物質の投与は、慣用のゲル組成物で投与されたトレチノインよりも皮膚刺激の誘
発が少ないと結論された。リポソームゲルは耐容性がよく、患者の処置に許容さ
れると言われている。
【０００５】 EP-A-0 472 225（LVMH Recherche）には、活性物質としてトレチノインまたは
誘導体を含有する水和脂質薄板相またはリポソームに基づく医薬組成物が開示さ
れている。薄板相はまたステロールも含有する。このシステムは薬物の活性を利
用すると同時に、その毒性および刺激作用を低下させると述べられている。
誘導体を含有する水和脂質薄板相またはリポソームに基づく医薬組成物が開示さ
れている。薄板相はまたステロールも含有する。このシステムは薬物の活性を利
用すると同時に、その毒性および刺激作用を低下させると述べられている。
【０００６】 US5,545,407 には、にきびおよび他の皮膚病変を処置するための組成物が開示
されている。これらの組成物は、過酸化ベンゾイル、それに伴う皮膚刺激を低下
させる化合物、および局所用担体を含有する。皮膚刺激を低下させるための化合
物の好ましいクラスはトコフェロールエステルである。
されている。これらの組成物は、過酸化ベンゾイル、それに伴う皮膚刺激を低下
させる化合物、および局所用担体を含有する。皮膚刺激を低下させるための化合
物の好ましいクラスはトコフェロールエステルである。
【０００７】 上記引例はいずれも水中油型の乳化液に関するものではない。水中油乳化型の
局所用クリームが、導入された活性物質により誘発される局所的皮膚刺激を低下
させる能力を有することはこれまでに報告されていない。しかも、薬理学的活性
物質の刺激作用を低下させるために、組成物の設計および製造に関して複雑では
ない局所用組成物、例えば水中油型乳化液の必要性がある。さらに、複雑ではな
い製剤は、それらが刺激性または過敏性反応を起こし難く、したがって、治療用
または化粧料用として使用されるスキンケア製剤として受入れやすい点で大きな
利点がある。
局所用クリームが、導入された活性物質により誘発される局所的皮膚刺激を低下
させる能力を有することはこれまでに報告されていない。しかも、薬理学的活性
物質の刺激作用を低下させるために、組成物の設計および製造に関して複雑では
ない局所用組成物、例えば水中油型乳化液の必要性がある。さらに、複雑ではな
い製剤は、それらが刺激性または過敏性反応を起こし難く、したがって、治療用
または化粧料用として使用されるスキンケア製剤として受入れやすい点で大きな
利点がある。
【０００８】 WO95／20943（Karlshamns LipidTeknik AB）には、乳化剤として０.０１〜５ ０重量％のガラクト脂質物質からなる水中油型乳化液が開示されている。この乳
化液は、医薬組成物のみならず、栄養、化粧料、食品および農業製品における活
性物質の担体として有用であるといわれている。この乳化液は、不快な臭気また
は味覚を示さず、酸化に対して安定である。しかしながら、局所用クリームにお
けるこのような乳化液の使用および／または皮膚刺激の低下能力について何ら記
載されていない。
化液は、医薬組成物のみならず、栄養、化粧料、食品および農業製品における活
性物質の担体として有用であるといわれている。この乳化液は、不快な臭気また
は味覚を示さず、酸化に対して安定である。しかしながら、局所用クリームにお
けるこのような乳化液の使用および／または皮膚刺激の低下能力について何ら記
載されていない。
【０００９】
本発明は、各種の皮膚状態および皮膚障害の局所的処置のために化粧料または
医薬物質を導入することができる、乳化剤、油相、および水相からなり、皮膚に
局所適用するための水中油型乳化液に関する。
医薬物質を導入することができる、乳化剤、油相、および水相からなり、皮膚に
局所適用するための水中油型乳化液に関する。
【００１０】 驚くべきことに、乳化剤としてガラクト脂質物質を使用し、通常は強力な皮膚
刺激作用を有する医薬または化粧料化合物を導入できる水中油乳化型の局所用ク
リームまたはローションが、皮膚に適用したのち、導入した化合物の刺激作用を
低下させることを見いだしたのである。さらに、局所用組成物の化学的ならびに
物理的安定性は極めて良好である。
刺激作用を有する医薬または化粧料化合物を導入できる水中油乳化型の局所用ク
リームまたはローションが、皮膚に適用したのち、導入した化合物の刺激作用を
低下させることを見いだしたのである。さらに、局所用組成物の化学的ならびに
物理的安定性は極めて良好である。
【００１１】 本発明は、各種の医薬または化粧料化合物を導入することができる水中油乳化
型の局所用組成物において、油状物質、乳化剤および水相からなり、この場合、
乳化剤は糖脂質をベースとした物質であり、皮膚に適用後、導入された化合物の
刺激作用を低下させる局所用組成物に関する。
型の局所用組成物において、油状物質、乳化剤および水相からなり、この場合、
乳化剤は糖脂質をベースとした物質であり、皮膚に適用後、導入された化合物の
刺激作用を低下させる局所用組成物に関する。
【００１２】 他の態様によれば、本発明は、油状物質、水相および乳化剤からなる水中油型
の局所用組成物の使用において、この場合、乳化剤は導入された活性物質の皮膚
に対する刺激作用を低下させる担体としてのガラクト脂質物質である局所用組成
物の使用に関する。
の局所用組成物の使用において、この場合、乳化剤は導入された活性物質の皮膚
に対する刺激作用を低下させる担体としてのガラクト脂質物質である局所用組成
物の使用に関する。
【００１３】 特に本発明は０.１〜５０重量％、好ましくは１〜４０％の油状物質および０.
５〜２０重量％の乳化剤からなるクリームまたはローションとすることができる
局所用組成物の使用に関する。
５〜２０重量％の乳化剤からなるクリームまたはローションとすることができる
局所用組成物の使用に関する。
【００１４】 組成物の油状物質、すなわち非極性脂質物質には特に制限はない。例えば、植
物油、動物油、脂肪酸、合成油、鉱物油、天然および合成のグリセライド、ステ
ロールエステル、脂肪族アルコール、ならびに極性脂質乳化剤を用いて乳化可能
な、当業者には自明の親油性薬物を包含する他の物質を挙げることができる。
物油、動物油、脂肪酸、合成油、鉱物油、天然および合成のグリセライド、ステ
ロールエステル、脂肪族アルコール、ならびに極性脂質乳化剤を用いて乳化可能
な、当業者には自明の親油性薬物を包含する他の物質を挙げることができる。
【００１５】 乳化される好ましい油状物質は、任意の脂肪酸またはそれらの誘導体であり、
その例には、例えばすべてのタイプの植物油、例えば大豆、ひまわり、菜種（カ
ノーラ）、ヤシ、トウモロコシ、待宵草、ルリジサ、アメリカホドイモ、胡麻等
の種子および豆、ならびに類似物がある。
その例には、例えばすべてのタイプの植物油、例えば大豆、ひまわり、菜種（カ
ノーラ）、ヤシ、トウモロコシ、待宵草、ルリジサ、アメリカホドイモ、胡麻等
の種子および豆、ならびに類似物がある。
【００１６】 また、合成または半合成のグリセライド、プロパンジオール誘導体、コレステ
リルエステル、他のエステルおよび他の適当な脂質物質を挙げることができる。
乳化用の他の油状物質には中鎖トリアシルグリセロール（ＭＣＴ）油がある。
リルエステル、他のエステルおよび他の適当な脂質物質を挙げることができる。
乳化用の他の油状物質には中鎖トリアシルグリセロール（ＭＣＴ）油がある。
【００１７】 また、遊離脂肪酸、モノ、ジおよびトリアシルグリセロール、リン脂質、コレ
ステロールエステル、ならびにそれ自体が治療活性を有し（例えば、茶油）、局
所用クリームまたは任意のローションの形態に有利に処方できる他の多くの種類
の脂質および油脂がある。この場合、治療的に活性な物質は、他の生物活性も有
することが可能な油状物質である。
ステロールエステル、ならびにそれ自体が治療活性を有し（例えば、茶油）、局
所用クリームまたは任意のローションの形態に有利に処方できる他の多くの種類
の脂質および油脂がある。この場合、治療的に活性な物質は、他の生物活性も有
することが可能な油状物質である。
【００１８】 本発明の乳化剤は、糖脂質、好ましくはガラクト脂質をベースとした物質でな
ければならない。ガラクト脂質はガラクトースをベースとしたグリコシルグリセ
ライドとして定義することが可能で、植物細胞膜の周知の構成成分である。これ
らの最も重要なクラスは、ジアシルグリセロールにグリコシド結合した１〜４個
の糖を含有する。２つの最も豊富なクラスは、それぞれ１個および２個のガラク
トース単位を含有し、一般的にモノおよびジガラクトシルジアシルグリセロール
、ＭＧＤＧおよびＤＧＤＧとして知られている。ガラクト脂質は、最初、ＤＧＤ
ＧおよびＤＧＤＧに富んだ物質について研究され、工業的応用例えば食品、化粧
品および医薬への応用に興味がある界面活性物質であることが見いだされた。
ければならない。ガラクト脂質はガラクトースをベースとしたグリコシルグリセ
ライドとして定義することが可能で、植物細胞膜の周知の構成成分である。これ
らの最も重要なクラスは、ジアシルグリセロールにグリコシド結合した１〜４個
の糖を含有する。２つの最も豊富なクラスは、それぞれ１個および２個のガラク
トース単位を含有し、一般的にモノおよびジガラクトシルジアシルグリセロール
、ＭＧＤＧおよびＤＧＤＧとして知られている。ガラクト脂質は、最初、ＤＧＤ
ＧおよびＤＧＤＧに富んだ物質について研究され、工業的応用例えば食品、化粧
品および医薬への応用に興味がある界面活性物質であることが見いだされた。
【００１９】 ガラクトースをベースとした合成ジグリコシルジアシルグリセロールを任意に
他の単糖単位、例えばグルコース、半合成、および任意の原料から単離された天
然のグリコシルグリセライドと混合して、本発明に使用することができる。
他の単糖単位、例えばグルコース、半合成、および任意の原料から単離された天
然のグリコシルグリセライドと混合して、本発明に使用することができる。
【００２０】 ガラクト脂質の固有の有利な特徴は乳化液中の乳化小滴を立体的に安定化する
各脂質分子内の極性頭部グループからなるガラクトース単位である。ガラクトー
スグループはまた、水および他の極性物質、例えば乳化液に添加された水溶性の
薬物または賦形剤と強力に相互作用することができる。
各脂質分子内の極性頭部グループからなるガラクトース単位である。ガラクトー
スグループはまた、水および他の極性物質、例えば乳化液に添加された水溶性の
薬物または賦形剤と強力に相互作用することができる。
【００２１】 WO95／20943 には、水中油型乳化液の乳化剤としてＤＧＤＧに富んだ物質、ガ
ラクト脂質物質の使用が記載されている。このガラクト脂質物質は穀類から、エ
タノールによる脂質の抽出、ついでクロマトグラフィーカラム上での極性脂質の
ＤＧＤＧまたはＤＧＤＧに富んだ分画への精製によって製造された。ガラクト脂
質乳化剤は少なくとも５０重量％のジガラクトシルジアシルグリセロールと残部
の他の極性脂質から構成され、本発明のガラクト脂質乳化剤として、好ましくは
１.０〜５.０重量％の量で使用することができる。例えばガラクト脂質物質は７
０〜８０％のＤＧＤＧおよび２０〜３０％の他の極性脂質から構成される。
ラクト脂質物質の使用が記載されている。このガラクト脂質物質は穀類から、エ
タノールによる脂質の抽出、ついでクロマトグラフィーカラム上での極性脂質の
ＤＧＤＧまたはＤＧＤＧに富んだ分画への精製によって製造された。ガラクト脂
質乳化剤は少なくとも５０重量％のジガラクトシルジアシルグリセロールと残部
の他の極性脂質から構成され、本発明のガラクト脂質乳化剤として、好ましくは
１.０〜５.０重量％の量で使用することができる。例えばガラクト脂質物質は７
０〜８０％のＤＧＤＧおよび２０〜３０％の他の極性脂質から構成される。
【００２２】 本発明の好ましい実施態様によれば、ガラクト脂質乳化剤は５０〜７０重量％
のジガラクトシルジアシルグリセロール、ならびに３０〜５０重量％の他の極性
脂質から構成されている。この物質は Scotia LipidTeknik AB, Stockholm によ
りＣＰＬ（登録商標）−ガラクト脂質として製造されている（登録商標の所有者
は ScotiaHoldings plc）。本発明の好ましい局所用組成物においては、ガラク ト脂質物質としてＣＰＬ（登録商標）−ガラクト脂質から構成される。
のジガラクトシルジアシルグリセロール、ならびに３０〜５０重量％の他の極性
脂質から構成されている。この物質は Scotia LipidTeknik AB, Stockholm によ
りＣＰＬ（登録商標）−ガラクト脂質として製造されている（登録商標の所有者
は ScotiaHoldings plc）。本発明の好ましい局所用組成物においては、ガラク ト脂質物質としてＣＰＬ（登録商標）−ガラクト脂質から構成される。
【００２３】 WO97／11141 には、１０〜９０重量％、好ましくは２０〜７５重量％の極性脂
質と残部の非極性脂質を含有することを特徴とする分溜植物油の製造方法が記載
されている。この分溜植物油も、本発明のガラクト脂質乳化剤として好ましくは
２.０〜１０重量％の量で使用することができる。分溜植物油は、好ましくは５ 重量％以上、さらに好ましくは２０％以上の糖脂質および好ましくは３重量％以
上さらに好ましくは１５％以上のＤＧＤＧを含有する。
質と残部の非極性脂質を含有することを特徴とする分溜植物油の製造方法が記載
されている。この分溜植物油も、本発明のガラクト脂質乳化剤として好ましくは
２.０〜１０重量％の量で使用することができる。分溜植物油は、好ましくは５ 重量％以上、さらに好ましくは２０％以上の糖脂質および好ましくは３重量％以
上さらに好ましくは１５％以上のＤＧＤＧを含有する。
【００２４】 本発明の好ましい実施態様によればガラクト脂質物質は４０〜６０％の極性脂
質と残部の非極性脂質から構成される。連続したトリグリセライド相中、広範囲
の極性および両性の脂質からなるこの組成の分溜オート油は Scotia LipidTekni
k AB，Stockholm により Galactolec（登録商標）として製造されている。好ま しい局所用組成物はガラクト脂質物質として Galactolec（登録商標）からなる 。
質と残部の非極性脂質から構成される。連続したトリグリセライド相中、広範囲
の極性および両性の脂質からなるこの組成の分溜オート油は Scotia LipidTekni
k AB，Stockholm により Galactolec（登録商標）として製造されている。好ま しい局所用組成物はガラクト脂質物質として Galactolec（登録商標）からなる 。
【００２５】 ガラクト脂質を基剤とした乳化剤はヒトおよび動物の使用に安全で、非毒性の
物質である。それはまた、環境に優しい物質である。
物質である。それはまた、環境に優しい物質である。
【００２６】 クリームおよびローションのような局所用組成物は、極性の脂質乳化剤を単独
でまたは他の両性化合物、すなわちコサーファクタントと混合して使用して製造
される。この組成物にはまた、組成物の様々な態様を改良するため、本技術分野
において周知の添加物、例えば増粘剤、防腐剤、抗酸化剤、芳香剤等を任意に添
加することができる。
でまたは他の両性化合物、すなわちコサーファクタントと混合して使用して製造
される。この組成物にはまた、組成物の様々な態様を改良するため、本技術分野
において周知の添加物、例えば増粘剤、防腐剤、抗酸化剤、芳香剤等を任意に添
加することができる。
【００２７】 本発明によるクリームは優れた化粧料性を有することを特徴とする。さらに、
それらは、最小数の成分を含有し、皮膚に刺激または感作を与えることが知られ
ている安定化成分を加える必要がない。成分数が少ないにもかかわらず、クリー
ムは極めて安定であり、貯蔵寿命は数年に及ぶ。
それらは、最小数の成分を含有し、皮膚に刺激または感作を与えることが知られ
ている安定化成分を加える必要がない。成分数が少ないにもかかわらず、クリー
ムは極めて安定であり、貯蔵寿命は数年に及ぶ。
【００２８】 皮膚に刺激性である活性物質は水溶性、油溶性または両性のいずれであること
も可能で、局所製剤に適した任意のタイプの医薬または化粧料成分、例えば、ト
レチノインおよびレチノールのようなレチノイド、ビタミンＤ類縁体例えばカル
シポトリオール、過酸化ベンゾイル、ジスラノール、アゼライン酸およびクリン
ダマイシンとすることができる。
も可能で、局所製剤に適した任意のタイプの医薬または化粧料成分、例えば、ト
レチノインおよびレチノールのようなレチノイド、ビタミンＤ類縁体例えばカル
シポトリオール、過酸化ベンゾイル、ジスラノール、アゼライン酸およびクリン
ダマイシンとすることができる。
【００２９】 本発明による局所用クリームは慣用方法によって製造することができる。例え
ば、２０（重量）％のクリームは、トリアシルグリセロール油に乳化剤を加える
ことによって製造される。油相にはまた、油溶性添加物、例えば抗酸化剤および
芳香剤を含有させることもできる。総乳化剤濃度は１.５（重量）％である。油 相をついで穏やかに混合する。連続相は純粋な水でも、また水溶性添加物、例え
ばグリセロール、防腐剤および緩衝剤を含有する水溶液であってもよい。水溶性
の活性化合物、例えば過酸化ベンゾイルは、ついで水相に添加することができる
。したがって油溶性化合物例えばトレチノインは油相に添加することができる。
別法として、薬物は処方に従って調製した製剤中、最終的なクリームに添加する
こともできる。必要に応じて水相のｐＨを調整する。油相ならびに水相は７０℃
に予め加熱し、ついで油相を高剪断混合下に水相に加える。前乳化液をついで２
００psiでホモジネーションに付す。冷却したのちクリームを適当な容器に移す 。
ば、２０（重量）％のクリームは、トリアシルグリセロール油に乳化剤を加える
ことによって製造される。油相にはまた、油溶性添加物、例えば抗酸化剤および
芳香剤を含有させることもできる。総乳化剤濃度は１.５（重量）％である。油 相をついで穏やかに混合する。連続相は純粋な水でも、また水溶性添加物、例え
ばグリセロール、防腐剤および緩衝剤を含有する水溶液であってもよい。水溶性
の活性化合物、例えば過酸化ベンゾイルは、ついで水相に添加することができる
。したがって油溶性化合物例えばトレチノインは油相に添加することができる。
別法として、薬物は処方に従って調製した製剤中、最終的なクリームに添加する
こともできる。必要に応じて水相のｐＨを調整する。油相ならびに水相は７０℃
に予め加熱し、ついで油相を高剪断混合下に水相に加える。前乳化液をついで２
００psiでホモジネーションに付す。冷却したのちクリームを適当な容器に移す 。
【００３０】 したがって、以下の好ましい組成を有するクリームまたはローションの組成物
を製造することができる。導入された活性物質の皮膚刺激作用を低下させる局所
用クリーム基剤は重量％で以下の組成を有する。 油状物質 １０.０〜３０.０％ ガラクト脂質乳化剤 ０.５〜５％ 増粘剤 ２.０〜１０.０％ 防腐剤 ０.１〜１.０％ 水 １００％とする量
を製造することができる。導入された活性物質の皮膚刺激作用を低下させる局所
用クリーム基剤は重量％で以下の組成を有する。 油状物質 １０.０〜３０.０％ ガラクト脂質乳化剤 ０.５〜５％ 増粘剤 ２.０〜１０.０％ 防腐剤 ０.１〜１.０％ 水 １００％とする量
【００３１】 刺激作用を低下させる皮膚科学的組成物は、重量％で以下の組成を有する。 トレチノイン ０.０１〜０.１０％ 油状物質 １０.０〜３０.０％ ガラクト脂質乳化剤 ０.５〜５％ 増粘剤 ２.０〜１０.０％ 防腐剤 ０.１〜１.０％ 抗酸化剤 ０.０２〜０.３％ 水 １００％とする量
【００３２】 クリーム基剤として様々な非極性油脂を含有する各種の局所用組成物を実施例
１および２に記載した。典型的なバッチサイズは０.５〜１kgである。濃度はす べて重量％で表す。
１および２に記載した。典型的なバッチサイズは０.５〜１kgである。濃度はす べて重量％で表す。
【００３３】 組成物の実施例 実施例１ 乳化剤 ＣＰＬ（登録商標）ガラクト脂質 1.5 ％ 油相 トレチノイン 0.05％ 活性物質 ＣＰＬ（登録商標）宵待草油 20.0 ％ 油状物質 セトステアリルアルコール 7.0 ％ 増粘剤 グリセロールモノステアレート 2.0 ％ 増粘剤 アスコルビルパルミテート 0.02％ 抗酸化剤 水相 グリセロール 2.0 ％ モイスチャライザー ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル 0.63％ 防腐剤 ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル 0.07％ 防腐剤 水 100％とする量
【００３４】 ＣＰＬ（登録商標）宵待草油、ＣＰＬ（登録商標）ガラクト脂質およびアスコ
ルビルパルミテートをビーカー中で混合し、乳化剤が分散するまで（３０〜６０
分）磁気撹拌器で撹拌した。水相を別のビーカー中で調製し、磁気撹拌器で撹拌
した。油相が澄明になった時点でセトステアリルアルコールおよびグリセリルモ
ノステアレートを添加した。油相および水相の両者を、撹拌しながら７０℃に加
熱した。油相が温度５５℃に達した時点で、トレチノインを油相に加えた。水相
および油相が７０℃に達した時点で、水相を高剪断混合（Polytron PT-MR 3000 ）下に油相に加えた。水相の添加後、乳化（高剪断混合）を１５,０００rpmで２
分間継続した。クリームを水浴中に放置して冷却した。
ルビルパルミテートをビーカー中で混合し、乳化剤が分散するまで（３０〜６０
分）磁気撹拌器で撹拌した。水相を別のビーカー中で調製し、磁気撹拌器で撹拌
した。油相が澄明になった時点でセトステアリルアルコールおよびグリセリルモ
ノステアレートを添加した。油相および水相の両者を、撹拌しながら７０℃に加
熱した。油相が温度５５℃に達した時点で、トレチノインを油相に加えた。水相
および油相が７０℃に達した時点で、水相を高剪断混合（Polytron PT-MR 3000 ）下に油相に加えた。水相の添加後、乳化（高剪断混合）を１５,０００rpmで２
分間継続した。クリームを水浴中に放置して冷却した。
【００３５】 実施例２ 乳化剤 分溜オート油［Galactolec(登録商標)］ 3.0 ％ 油相 トレチノイン 0.05％ 活性物質 ＣＰＬ待宵草油 20.0 ％ 油状物質 セトステアリルアルコール 7.0 ％ 増粘剤 グリセロールモノステアレート 2.0 ％ 増粘剤 アスコルビルパルミテート 0.02％ 抗酸化剤 水相 グリセロール 2.0 ％ モイスチャライザー ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル 0.63％ 防腐剤 ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル 0.07％ 防腐剤 水 100％とする量 クリームは実施例１の記載と同様にして製造された。 実施例１および２に使用された抗酸化剤は他の適当な抗酸化剤、例えばブチル
化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、通常は０.１０〜０.１５重量％の量で置換し
ても極めて良好である。
化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、通常は０.１０〜０.１５重量％の量で置換し
ても極めて良好である。
【００３６】 実施例３ 乳化剤 ＣＰＬ（登録商標）ガラクト脂質 1.5 ％ 油相 トレチノイン 0.05％ 活性物質 大豆油 20.0 ％ 油状物質 セトステアリルアルコール 7.0 ％ 増粘剤 グリセロールモノステアレート 2.0 ％ 増粘剤 ブチル化ヒドロキシトルエン 0.15％ 抗酸化剤 水相 グリセロール 2.0 ％ モイスチャライザー ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル 0.63％ 防腐剤 ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル 0.07％ 防腐剤 水 100％とする量
【００３７】 油相は大豆油をパラフィン液体２０％、Oenothera biennis（ＣＰＬ−待宵草 油）２０％、または Oenothera biennis １０％＋大豆油１０％に置換すること が可能で、同等の性質を有するトレチノインクリームが得られる。 トレチノインを含有する本発明の局所用のクリームは、５℃において極めて安
定であり、驚くべきことに室温（２５℃）でも安定であった。
定であり、驚くべきことに室温（２５℃）でも安定であった。
【００３８】 実験的テスト２種の異なるクリーム組成物中のトレチノインにより引き起こされる皮膚刺激試 験 トレチノインによって引き起こされる皮膚刺激に対するクリームの影響を評価
するため、レーザー・ドプラー・フローメトリー（ＬＤＦ）法を使用した（Peri
Flux-System 4000）。この方法によれば、微小血管床の血管拡張の結果としての
皮膚の血液灌流の増加を、皮膚刺激の程度の評価および定量のため測定すること
ができる。
するため、レーザー・ドプラー・フローメトリー（ＬＤＦ）法を使用した（Peri
Flux-System 4000）。この方法によれば、微小血管床の血管拡張の結果としての
皮膚の血液灌流の増加を、皮膚刺激の程度の評価および定量のため測定すること
ができる。
【００３９】 １０名の健康なヒトボランティアがこのテストに参加した。左頬の皮膚の小領
域（０.９cm2）に約１５０μgの実施例１のトレチノインクリームを密封下に適 用した。同様に、０.０５％のトレチノインを含有する市販のクリーム［Aberela
（登録商標）クリーム、Janssen-Cilag］１５０μgを右頬に適用した。皮膚の血
液灌流をクリームの局所適用前および適用後１５分間モニターした。
域（０.９cm2）に約１５０μgの実施例１のトレチノインクリームを密封下に適 用した。同様に、０.０５％のトレチノインを含有する市販のクリーム［Aberela
（登録商標）クリーム、Janssen-Cilag］１５０μgを右頬に適用した。皮膚の血
液灌流をクリームの局所適用前および適用後１５分間モニターした。
【００４０】 ２種の異なるトレチノインクリーム０.０５％の適用後１５分間における皮膚 の血液灌流の増加を以下の表に示す。
【表１】 血液灌流の増加（％） クリーム 血管反応±Ｓ.Ｅ.（95％信頼レベル） Aberela（登録商標） ＋４５５±１１９ 実施例１のクリーム ＋４９±１１
【００４１】 Aberela（登録商標）クリームの適用後、皮膚血液灌流の著しい増加が見いだ された。増加は被検者の間で、基底値の２〜１０倍に変動し、適用後４〜１０分
の間に最高レベルに達した。この期間にすべての被検者は、多かれ少なかれ軽度
ではあるが、明瞭な灼熱感または刺激感を感じた。一部の被検者では頬の暴露さ
れた領域の発赤が観察され、これはパッチの除去後にも数時間は消えなかった。
の間に最高レベルに達した。この期間にすべての被検者は、多かれ少なかれ軽度
ではあるが、明瞭な灼熱感または刺激感を感じた。一部の被検者では頬の暴露さ
れた領域の発赤が観察され、これはパッチの除去後にも数時間は消えなかった。
【００４２】 本発明の組成物（実施例１）のトレチノインは、皮膚の血流に極めてわずかな
増加を生じたのみであり、これは平均して Aberela（登録商標）クリームの使用
で見いだされた増加の1/10以下であった。皮膚血液灌流の増加は１０例の個人間
で変動したが、すべての個人は本発明のトレチノイン組成物の使用後に比較する
と、Aberela（登録商標）クリームの使用により有意に大きな増加を示した。さ らに、実施例１のクリームでは、１０例の被検者が灼熱感または刺激感を感じる
ことはなかった。
増加を生じたのみであり、これは平均して Aberela（登録商標）クリームの使用
で見いだされた増加の1/10以下であった。皮膚血液灌流の増加は１０例の個人間
で変動したが、すべての個人は本発明のトレチノイン組成物の使用後に比較する
と、Aberela（登録商標）クリームの使用により有意に大きな増加を示した。さ らに、実施例１のクリームでは、１０例の被検者が灼熱感または刺激感を感じる
ことはなかった。
【００４３】 実施例１のトレチノインクリームの適用後に見いだされた有意に程度の低い局
所刺激は、３例の健康ヒトボランティアでの更なるテストによって確認された。
この第二のテストでは、上述の２種のクリーム５５mgを左右の頬の皮膚、すなわ
ち顔の各側の約１２cm2の皮膚表面領域に穏やかに擦り込んだ。クリームは、２ 日間１日に２回適用した。最初の適用前と日３に皮膚血液灌流をＬＤＦによりモ
ニターした。これに続いて、直ちにクリームをさらに適用し、皮膚血液灌流を日
３に１時間ごとにモニターした。
所刺激は、３例の健康ヒトボランティアでの更なるテストによって確認された。
この第二のテストでは、上述の２種のクリーム５５mgを左右の頬の皮膚、すなわ
ち顔の各側の約１２cm2の皮膚表面領域に穏やかに擦り込んだ。クリームは、２ 日間１日に２回適用した。最初の適用前と日３に皮膚血液灌流をＬＤＦによりモ
ニターした。これに続いて、直ちにクリームをさらに適用し、皮膚血液灌流を日
３に１時間ごとにモニターした。
【００４４】 日３およびクリームの最後の適用の前に、Aberela（登録商標）クリームを適 用した領域内の皮膚血液灌流は、最初の適用前の基底値に比較して有意に増大し
ていた。実施例１におけるトレチノインクリームの適用領域には増大は認められ
なかった。
ていた。実施例１におけるトレチノインクリームの適用領域には増大は認められ
なかった。
【００４５】 日３にクリームを最後に適用したのち、最初のテストと類似の結果が見いださ
れた。Aberela（登録商標）クリームの適用後、皮膚血液流は著しく増大したが 、一方、実施例１におけるトレチノインクリームの適用では、皮膚血液流にわず
かな増大が生じたのみであった。
れた。Aberela（登録商標）クリームの適用後、皮膚血液流は著しく増大したが 、一方、実施例１におけるトレチノインクリームの適用では、皮膚血液流にわず
かな増大が生じたのみであった。
【００４６】 さらに、Aberela（登録商標）クリームを適用した皮膚領域は、日３から次の ２日間、３例すべての被検者で刺激を生じたことが特徴的であった。発赤、浮腫
および落屑が３例すべてに認められたが、反応の程度は個人間でかなり変動した
。実施例１におけるトレチノインクリームが適用された皮膚領域は刺激の兆候を
示さなかった。
および落屑が３例すべてに認められたが、反応の程度は個人間でかなり変動した
。実施例１におけるトレチノインクリームが適用された皮膚領域は刺激の兆候を
示さなかった。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年６月２０日（２０００．６．２０）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/203 Ａ６１Ｋ 31/203 31/327 31/327 47/26 47/26 Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｐ 17/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ベングト・ヘーシュレフ スウェーデン国エス−114 21ストックホ ルム．ブルーンベーシュヴェーゲン２ (72)発明者 エーヴァ・カールソン スウェーデン国エス−194 60ウプランド スヴェースビー．リーエヴェーゲン１ (72)発明者 イェラン・ニルソン スウェーデン国エス−112 52ストックホ ルム．クリスティーネベルイスストランド ３ Ｆターム(参考） 4C076 AA17 BB31 CC18 DD37 DD38 DD46 DD59 DD66F EE53 FF16 FF56 4C083 AA122 AC072 AC122 AC422 AC482 AD391 BB01 BB13 BB47 BB48 CC05 DD31 DD33 EE06 EE10 4C206 CA10 DA05
Claims (14)
- 【請求項１】 各種医薬用または化粧料用化合物を導入できる水中油乳化型
の局所用組成物において、油状物質、乳化剤および水相からなり、乳化剤は糖脂
質ベースの物質であり、皮膚への適用後、導入化合物の刺激作用を低下させる局
所用組成物。 - 【請求項２】 ０.１〜５０重量％の油状物質および０.５〜２０重量％のガ
ラクト脂質乳化剤からなる請求項１記載の局所用組成物。 - 【請求項３】 油状物質、水相および乳化剤からなる水中油型の局所用組成
物の使用において、乳化剤は、導入される活性物質の皮膚に対する刺激作用を低
下させる担体としてのガラクト脂質物質である局所用組成物の使用。 - 【請求項４】 局所用組成物は０.１〜５０重量％、好ましくは１〜４０％ の油状物質および０.５〜２０重量％の乳化剤からなる、請求項３記載の使用。
- 【請求項５】 ガラクト脂質物質は、少なくとも５０重量％のジガラクトシ
ルジアシルグリセロールと、他の極性脂質の残部、好ましくは１.０〜５.０重量
％から構成される、請求項３または４記載の使用。 - 【請求項６】 ガラクト脂質物質は、５０〜７０重量％のジガラクトシルジ
アシルグリセロールおよび３０〜５０重量％の他の極性脂質から構成される、請
求項３〜５のいずれかに記載の使用。 - 【請求項７】 ガラクト脂質物質は、１０〜９０重量％の極性脂質および残
部は非極性脂質、好ましくは２.０〜１０重量％の量を構成する分溜オート油で ある、請求項３または４記載の使用。 - 【請求項８】 ガラクト脂質物質は、４０〜６０重量％の極性脂質および非
極性脂質の残部を含有する分溜オート油である、請求項３、４および７のいずれ
かに記載の使用。 - 【請求項９】 活性物質は薬理学的に活性な物質である、請求項３〜８のい
ずれかに記載の使用。 - 【請求項１０】 活性物質は化粧料用物質である、請求項３〜８のいずれか
に記載の使用。 - 【請求項１１】 活性物質は皮膚刺激レチノイド、特にトレチノインである
、請求項３〜１０のいずれかに記載の使用。 - 【請求項１２】 活性物質は過酸化ベンゾイルである、請求項３〜１０のい
ずれかに記載の使用。 - 【請求項１３】 重量％で 油状物質 １０.０〜３０.０％ ガラクト脂質乳化剤 ０.５〜５％ 増粘剤 ２.０〜１０.０％ 防腐剤 ０.１〜１.０％ 水 １００％とする量 からなり、導入活性物質に皮膚刺激低下作用を与える局所用クリーム基剤。
- 【請求項１４】 重量％で トレチノイン ０.０１〜０.１０％ 油状物質 １０.０〜３０.０％ ガラクト脂質乳化剤 ０.５〜５％ 増粘剤 ２.０〜１０.０％ 防腐剤 ０.３〜１.０％ 抗酸化剤 ０.０２〜０.３％ 水 １００％とする量 からなる、刺激低下作用を有する皮膚科用組成物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9800730-5 | 1998-03-06 | ||
| SE9800730A SE515982C2 (sv) | 1998-03-06 | 1998-03-06 | Användning av en olja-i-vatten emulsion som bärare för framställning av en topikal kräm eller lotion |
| PCT/SE1999/000348 WO1999044586A1 (en) | 1998-03-06 | 1999-03-08 | Topical formulation of oil-in-water type as a carrier for providing a reduced irritant effect |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002505273A true JP2002505273A (ja) | 2002-02-19 |
| JP2002505273A5 JP2002505273A5 (ja) | 2010-04-15 |
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ID=20410444
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000534189A Pending JP2002505273A (ja) | 1998-03-06 | 1999-03-08 | 刺激作用を低下させる担体としての水中油型局所用組成物 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| CA (1) | CA2323731A1 (ja) |
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| DK (1) | DK1063969T3 (ja) |
| ES (1) | ES2186343T3 (ja) |
| NZ (1) | NZ506755A (ja) |
| PT (1) | PT1063969E (ja) |
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