JPS63238051A - フエニルアラニン誘導体および蛋白分解酵素阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規なフェニルアラニン誘導体に関し、更に詳
しくは蛋白分解酵素阻害活性を有するツーｌニルアラニ
ン誘導体又仕その薬学的に許容し得る塩及びそれらを有
効成分とする蛋白分解酵素阻害剤に関する。

〔従来の技術及び発明が解決しようとする問題点〕生体
内には種々の蛋白分解酵素が存在していることは周知の
通りであり、例えばプラスミン、トリプシン、カリクレ
イン、ウロキナーゼなどが知られている。これらの蛋白
分解酵素は、何らかの理由により異常に活性化されると
種々の疾患をひきおこす事が知られている。例えば異常
に活性化されて生じた多量のプラスミンが血液中に存在
すると、出血性疾患を生ずる。またプラスミンは炎症に
も関与し、炎症性疾患を引き起こすと考えられる。よっ
てこれらの蛋白分解酵素に阻害活性を示す物質は何らか
の臨床治療薬として有用であり、従来からその開発が種
々検討されて来た。例えば抗プラスミン剤は止血剤、抗
炎症剤、抗アレルギー剤として有用であり、抗トリプシ
ン剤は膵炎の治療に有用であり、抗カリクレイン剤は炎
症治療剤等として有用であり、抗ウロキナーゼ剤はウロ
キナーゼによる血栓溶解療法の際の出血症状を抑制する
のに有用である。従来からかかる作用を有する蛋白分解
酵素阻害剤の開発が進められており、その中で、本発明
に比較的構造の近いフェニルアラニンの誘導体としては
、例えば表二」−１Ｔｈ３に示す化合物が知られている
が（Ｐｈａｒｍａｚｉｅ　３９ＨＩ。

６８（Ｉ９８４））　、その蛋白分解酵素阻害活性は低
く、医薬品として実用に供するには十分でない。更にい
くつかの既知のフェニルアラニン誘導体（表−３，１ｌ
ｈ４　、５　、６及び７　Ｃｈｅｍ、ａｂｓｔ、７７．
１０２２２５ｊ。

皿、３９３１２ｄ及び刈、９２６３３ＩＩ）についても
後述の試験結果からも明らかな如く、蛋白分解酵素に対
して十分な阻害活性を有する化合物は見当らない。本発
明はかかる従来技術の問題点を解決して実用上十分な阻
害活性を有し、しかもいくつかの蛋白分解酵素に対して
も十分な阻害活性を有する化合物及びそれを有効成分と
する蛋白分解酵素阻害剤の開発を目的とする。

〔前記問題点を解決するための手段〕

本発明に従えば一般式（Ｉ） ％式％ は−（ＣＨｚ）ｎ　　（式中、ｍは０．１．２もしくは
３であり、ｎは３．４もしくは５である）を示びＨＪＣ
ｌｈ−ＣＹであることはなく、Ｘは水素原子、ヒドロキ
シル基、ニト ロＬ又はＣ１〜Ｃ４アルキルオキシ基（フェニル基で置
換されていてもよい）を示し、Ｙは−Ｎ　　　（式中、
Ｒ１及びＲ２ は、それぞれ独立に、水素原子（但しＲ１とＲ２とが同
時に水素原子になることはない）、フェニル基（フェニ
ルカルボニル基；Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル基；Ｃ
２〜Ｃ４アルコキシカルボニル基もしくはヒドロキシカ
ルボニル基で置換されていてもよい０１〜Ｃ４アルキル
基；Ｃ１’−”Ｃ４のアルコキシカルボニル基で置換さ
れていてもよい０２〜Ｃ５のアルケニル基；又はトリフ
ルオロメチル基で置換されていてもよい）、ピリジル基
（０１〜Ｃ４アルコキシ基で置換されていてもよい）、
Ｃ１〜Ｃ，アルキル基（ヒドロキシル基；Ｃ１〜Ｃ４ア
ルコキシカルボニル基；ピリジル基；又はＣ５〜Ｃ４ア
ルキルアミノカルボニル基で置換されていてもよいフェ
ニル基で置換されていてもよい）、Ｃ５〜Ｃ７のシクロ
アルキル基（ｃ。

〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい）又はＲ１及
びＲ２がそれらが結合する窒素原子と一緒になってピペ
リジル基（フェニルカルボニル基で置換されていてもよ
い）もしくはピロリジノ基（Ｃ＋〜Ｃ４アルコキシカル
ボニル基で置換されていてもよい）を示す〕で表わされ
るフェニルアラニン誘導体又はその薬学的に許容し得る
塩が提゛供される。

前記薬理学的に許容し得る塩としては例えば塩酸塩、臭
化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩
等の無機酸塩、蓚酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、
リンゴ酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスル
ホン酸塩等の有機酸塩等をあげることができる。

本発明に従えば、更に前記一般式（Ｉ）のフェニルアラ
ニン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩を有効成分と
する蛋白分解酵素阻害剤が提供される。

〔発明の詳細な説明〕

本発明の化合物は前記一般式（Ｉ）に示す通りフェニル
アラニンを基本骨格とし、そのアミノ基の窒素原子（Ｎ
末端）にペプチド結合によってアミノ基、アミジノ基又
はグアニジノ基（Ａグループ）がある特定の大きさをも
った炭化水素基（Ｂグループ）を介して結合した特徴的
な構造を有している。このＡグループ及びＢグループの
組合せとして好ましいものを示せば、例えば以下のもの
が挙げられる。

以下余白 ｌ冒Ｊ　（ＣＨｚ）　ｚ　〜ｓ　　　、　　１ＩｚＮ（
ＣＩ　山〜、Ｃミニ）−９等でありこれらのうち特に好
ましいものを示せば、例えば 等があげられる。

一方フェニルアラニンのカルボキシル基の炭素原子（Ｃ
末端）もアミノ基同様ペプチド結合にて種々の置換基が
結合している。これらのうち、特に。

好ましい基としては、例えば、−ＮＨＲ（但しＲはフェ
ニル基（フェニルカルボニル基；Ｃ１〜Ｃ４アルキルカ
ルボニル基；Ｃ１〜Ｃ２ア゛ルコキシカルボニル基もし
くはヒドロキシカルボニル基で１換されていてもよいＣ
８〜Ｃ３アルキル基；Ｃ１〜Ｃ２のアルコキシカルボニ
ル基で置換されていてもよいＣ２のアルケニル基で置換
されていてもよい）、ピリジル基（Ｃ＋アルコキシ基で
置換されていてもよい）、０１〜Ｃ４アルキル基（ピリ
ジル基；又はジＣｌアルキルアミノカルボニル基で置換
されていてもよいフェニル基で置換されていてもよい）
、又はフェニルカルボニル基で置換されたピペリジル基
等が挙げられる。更にフェニルアラニンのベンゼン核は
無置換か或いはその４位（パラ位）に特定の置換基（Ｘ
グループ）が導入されているが、特に好ましいものは無
置換のもの或いはニトロ基又はベンジルオキシ基にて置
換されたものである。

本発明の前記一般式（Ｉ）にて表わされる化合物につい
て代表的なものを具体的に例示すれば表−１の通りであ
る。

なお表中の化合物には番号が付しであるが以下の説明に
於ては便宜上当該化合物番号にて個々の化合物の表示に
代える。また化合物の構造式中（Ｌ）と表示しであるの
は、その炭素がＬ体であることを示す。但しフェニルア
ラニン骨格の不斉炭素については記載のない場合はすべ
てＬ体である。

物性欄におけるＮＭＲは核磁気共鳴スペクトルを意味し
、数字は通常、化学シフトを表示するのに用いられるδ
（デルタ）値であり、単位はｐｐｍである。媒体ｃｏｃ
ｄ、（重クロロホルム）、（ＣＤ３）ｚｓｏ　（ジメチ
ルスルホキシド−ｄ−）　、ＣＤ３０Ｄ（重メタノール
）　、ｎ、ｏ（重水）を単独あるいは組み合せて用いた
。内部標準としてはＴＭＳ　（テトラメチルシラン）を
用いた。なお、δ値の次に表示したカッコ内の数字は水
素原子の数でありそれに続く表示はＳが単一線、ｄが二
重線、ｔが三重線、ｑが四重線、ｍが多重線、ｂｒｏａ
ｄが巾広い吸収ピークを意味する。なお溶媒に由来する
吸収ピークは省略した。

ＩＲは赤外吸収スペクトルを意味し、特にことわらない
限り臭化カリウム錠剤として測定した。

なお数字は波数を示し、単位はｃｆｆｉ−’である。又
、吸収ピークは主なもののみを示した。

ＭＳは質量スペクトルを意味し数字は陽イオンフラグメ
ントの質量を電荷で除したＭ　／　ｅを示す。

なおピークは主なもののみを示した。

以下余白 本発明の化合物はいわゆるペプチド合成と呼ばれる種々
の方法の組合せによって合成され得る。

１）混合酸無水物法（Ａｎｎ、Ｃｈｅ＋ｓ、、５７２．
１９０（Ｉ９５１））２）酸塩化物法（Ｂｉｏｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ、　　４．２２１９（Ｉ９６５））３）ホス
ファゾ法（Ｃｈｅｓｓ、Ｂｅｒ、、９３．２３８７（Ｉ
９６０）　）４）カルボジイミド法（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅ
ｍ、Ｓｏｃ、、　７７．１０６７５）活性化エステル法
〔例えばＮ−ヒドロキシコハク酸イミドを用いる方法） （Ｊ、Ａｓ＋、Ｃｈｅ＋＋＋、Ｓｏｃ、、　８５．３０
３９（Ｉ９６３）、　Ｊ、Ａｍ。

Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、、旦４４５７（Ｉ９６２）、　Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙ。

Ｒｅｓ、Ｃｏｍｍ、、５２　　Ｎａ５（Ｉ９７３）、　
Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、、１０３　２０３４（Ｉ９７０）、
　Ｔｅｔ、Ｌｅｔｔ、、４６４４７５（Ｉ９７８）　）
但し本発明の化合物のすべてをここに記述した方法のい
ずれでも合成できるわけではない。各化合物に適した合
成法の組み合わせが必要である。

これらの方法のうち、代表的な例について一般的な反応
ルートを以下に示す。（但し、記号は前記の通りであり
、Ｂｏｃはｔ−ブチルオキシカルボニル、ＤＣＣはＮ、
Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド、ＥＣＣはｌ−
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド塩酸塩を示す。） 以下余白 ■から■の合成は■を適当な溶媒、例えばＴＨＦ、ジエ
チルエーテル、ジオキサンなどに溶解させ、適当な塩基
、例えば、トリエチルアミン、ピリジンなどを■に対し
て１当量から５当量、好ましくは２〜３当量加える。こ
の反応液にクロル炭酸エチルをそのまま、あるいは反応
溶媒に使用した溶媒に熔かし一度にあるいは数回に分け
て添加する。

この時反応液の温度は一１０℃〜３０℃、好ましくは５
〜１０℃に保つ。反応時間は、１時間から５０時間、好
ましくは５時間〜２０時間である。

一１０℃〜３０℃、好ましくは５〜２０℃で１時間〜５
０時間、好ましくは５時間〜２０時間反応させる。通常
の後処理後■が得られる。

■から■の反応は、４Ｎ−■Ｃ１ジオキサン溶液を■に
対して１〜１０当量、好ましくは３〜７当量加え室温不
反応させる。通常の後処理後■が得られる。■から■の
反応は■から■と同様に行なうことにより■が得られる
。

■から■と■から■及び■から■への合成は例えばＪ、
Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、　７７１０６７（Ｉ９５５
）等に記載されている方法を用いればよい。■から■と
■から■はルートＡで述べた方法を用いればよい。

〔実施例〕

以下、実施例に従って、本発明を更に具体的に説明する
が、本発明の技術的範囲をこれらの実施例に限定するも
のでないことはいうまでもない。

５−アミノ吉草酸塩酸塩（３ｇ）と炭酸水素ナトリウム
（８，５ｇ）を水（３０ａｆ）に溶かし水冷下、クロロ
炭酸ベンジル（Ｉ３，３°ｇ）トルエン溶液をジエチル
エーテル（Ｉ０ｓＪ）に溶かし１５分で滴下後室部で１
２時間攪拌した。

反応液をジエチルエーテルで数回洗浄したのち、１０％
塩酸で中和し酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで
乾燥したのち溶媒を留去した。残渣を塩化メチレンで再
結晶して白色固体の５−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ吉草酸（４，１ｇ）を得た。

Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−フェニルア
ラニン（Ｉｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（３０ａＺ）
に溶かし水冷下、トリエチルアミン（２ｍｆ）とクロロ
炭酸エチル（０，４５ｇ）を加えて３０分攪拌した。こ
の反応液に４−ベンゾイルアニリド（０，６８ｇ）を加
え、室温でさらに１０時間攪拌した。

溶媒留去後酢酸エチルで抽出し水洗し硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒留去後残渣をクロロホルムで再結晶しＮ
−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラ
ニン　４−ベンゾイルアニリド（Ｉ）（Ｉ，２ｇ）の白
色固体を得た。ＮＭＲおよびＩＲで確認後前配化合物（
ｔ）（０，８ｇ）を氷冷下４Ｎ−塩化水素／ジオキサン
溶液（６−）を加え、室温で３０分攪拌した。ヘキサン
（２０ａＺ）を加えて析出した固体をジエチルエーテル
で数回洗浄後Ｌ−フヱニルアラニン　４−ベンゾイルア
ニリド塩酸塩（ＩＩ）（０，６ｇ）の白色固体を得た。

ＮＭＲ″？！確認後前記化合物（Ｉ１）（０，５ｇ）と
５−ベンジルオキシカルボニルアミノ吉草酸（０，３４
ｇ）を乾燥ピリジンに溶かし水冷上縮合剤１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩
酸塩＜０．３ｇ）を加えて室温で１２時間攪拌した。溶
媒留去後塩化メチレンで抽出し水で洗浄した。硫酸ナト
リウムで乾燥後溶媒を留去し、残渣を塩化メチレンで再
結晶して淡黄色固体のＮ−（５−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノバレリル）−Ｌ−フェニルアラニン　４−ベ
ンゾイルアニリド（Ｈｌ）（０，６ｇ）を得た。

ＮＭＲおよびＩＲで確認したのち前記化合物（ＩＩＩ）
（０，６ｇ）を水冷下３０％臭化水素酸／酢酸溶液（５
ｍｌ）に加えて２０分攪拌した。ジエチルエーテル（３
０ｄ＞を加えて析出した固体を数回ジエチルエーテルで
洗浄後、水冷上飽和炭酸水素ナトリウム溶液（Ｉ０ｓＪ
）に加えて塩化メチレンで抽出した。硫酸ナトリウムで
乾燥して溶媒を留去した。残渣を塩化メチレン−ジエチ
ルエーテルで再結晶して淡黄色固体のＮ−（５−アミノ
バレリル）−Ｌ−フェニルアラニン　４〜ベンゾイルア
ニリド（０，３５ｇ）を得た。

６−アミノカプロン酸（３ｇ）と炭酸水素ナトリウム（
５ｇ）を水（３０ａ／）に溶かし水冷下、クロロ炭酸ベ
ンジル（Ｉ２，９ｇ　）　　トルエン’ＲＷ　を’；エ
チルエーテル（Ｉ０ｍ７）に溶かし１５分で滴下後室部
で１２時間攪拌した。

反応液をジエチルエーテルで数回洗浄したのち、１０％
塩酸で中和し酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで
乾燥したのち溶媒を留去した。残渣を塩化メチレンで再
結晶して白色固体の６−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノカプロン酸（３，９ｇ）を得た。

Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−フェニルア
ラニン（Ｉｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍ７）
に溶かし水冷下、トリエチルアミン（２ｍｌ）とクロロ
炭酸エチル（０，４５ｇ）を加えて３０分攪拌した。こ
の反応液にＮ−メチル−（４−ピコリル）アミン（０，
４７ｇ）を加え、室温でさらに１０時間攪拌した。

溶媒留去後節酸エチルで抽出し水洗し硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒留去後残渣をクロロホルムで再結晶しＮ
−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラ
ニン　Ｎ−メチル−（４−ピコリル）アミド（Ｉ）（Ｉ
，２ｇ）の淡黄色固体を得た。ＮＭＲで確認後前配化合
物（Ｉ）（０，８ｇ）を水冷下４Ｎ−塩化水素／ジオキ
サン溶液（８ｍＺ）を加え、室温で３０分攪拌した。ジ
エチルエーテル（２０ｍ７）を加えて析出した固体をジ
エチルエーテルで数回洗浄後、Ｌ−フェニルアラニン　
Ｎ−メチル−（４−ピコリル）アミド２塩酸塩（Ｉｌ、
）の淡黄色固体（０，６ｇ）を得た。ＮＭＲで確認後前
配化合物（ＩＩ）（０，５ｇ）と６−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノカプロン酸（０，３９ｇ）を乾燥ピリジ
ンに溶かし水冷上縮合剤、１−エチル−３−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０，４ｇ
）を加えて室温で１２時間攪拌した。溶媒留去後塩化メ
チレンで抽出し水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後
溶媒を留去し、淡黄色固体のＮ−（６−ベンジルオキジ
カルボニルアミノカプロイル）−Ｌ−フェニルアラニン
　Ｎ−メチル−（４−ピコリル）アミド（Ｉ［Ｉ）（０
，６２ｇ）を得た。

ＮＭＲおよびＩＲで確認したのち前記化合物（Ｉ［Ｉ）
（０，６ｇ）を水冷下３０％臭化水素酸／酢酸溶液（５
−）に加えて２０分攪拌した。ジエチルエーテル（３０
ａ／）を加えて析出した固体を数回ジエチルエーテルで
洗浄後、水冷上飽和炭酸水素ナトリウム溶液（Ｉ０＋Ｊ
）に加えて塩化メチレンで抽出した。硫酸ナトリウムで
乾燥して溶媒を留去した。水冷上残渣に５％塩化水素／
エタノール溶液（５ｍＺ）を加えて１０分攪拌後ジエチ
ルエーテル（３０ａ／）を加えて析出した固体を濾取し
た。数回ジエチルエーテルで洗浄して淡黄色固体のＮ−
（６−アミノカプロイル）−Ｌ−フェニルアラニン　Ｎ
−メチル−（４−ピコリル）アミド・２塩酸塩（０，４
２ｇ）を得た。

威 ４−（２−アミノエチル）安息香酸（文献（ＪＡＣ３的
２２８１．１９４３）より合成）　（Ｉ，４６ｇ）と炭
酸水素ナトリウム（Ｉ，９ｇ）を水（２５ｍ７）に溶か
し水冷下、クロロ炭酸ベンジル（６，０２ｇ）　　Ｉ−
ルエン溶液をジエチルエーテル １５分で滴下後室部で１２時間撹拌した。

反応液をジエチルエーテルで数回洗浄したのち、１０％
塩酸で中和し酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで
乾燥したのち溶媒を留去した。残渣を塩化メチレンで再
結晶して白色固体の４−（２−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノエチル）安息香酸（２，２ｇ）を得た。

Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−フェニルア
ラニン（Ｉｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（３０＋ｎ７
）に溶かし水冷下、トリエチルアミン（２−）とクロロ
炭酸エチル（０，４５ｇ）を加えて３０分撹拌した。こ
の反応液に５−アミノ−２−メトキシビリジン（０，４
５ｇ）を加え、室温でさらに１０時間撹拌した。

溶媒留去後酢酸エチルで抽出し水洗し硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒留去後残渣をクロロホルムで再結晶しＮ
−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラ
ニン　３−（６−メドキシピリジル）アミド（Ｉ）（Ｉ
，３ｇ）の淡黄色固体を得た。ＮＭＲ”ｉ”！！認後後
前記化合物Ｉ）（０，８ｇ）を水冷下４Ｎ−塩化水素／
・ジオキサン溶液（Ｉ０ａｆ）ヲ加工、室温で３０分攪
拌した。ジエチルエーテル（２０ａｆ）を加えて析出し
た固体をジエチルエーテルで数回洗浄後、Ｌ−フェニル
アラニン　３−（６−メドキシピリジル）アミド２塩酸
塩（ＩＩ）（０，６ｇ）の淡黄色固体を得た。ＮＭＲで
確認したのち前記化合物（Ｉり（０，１５ｇ）　、４−
　（２−ベンジルオキシカルボニルアミノエチル）安息
香酸（０，１２ｇ）およびトリエチルアミン（Ｉｄ）を
乾燥塩化メチレン（２０ｄ）に加えて攪拌し縮合剤１−
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド塩酸塩（０，１６ｇ）を加えて反応液を水、酸性
の水およびアルカリ水で洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を留去し淡黄色固体のＮ−（４−（２−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノエチル）ベンゾイル）−Ｌ−
フェニルアラニン３−（６−メドキシビリジル）アミド
（ＩＩＩ）（０，１８ｇ）を得た。

ＮＭＲおよびＩＲで確認したのち前記化合物（ＩＩＩ）
（０，１ｇ）を水冷下３０％臭化水素酸／酢酸溶液（２
−）に加えて２０分攪拌した。ジエチルエーテル（３０
ａＺ）を加えて析出した固体を数回ジエチルエーテルで
洗浄後、水冷上飽和炭酸水素ナトリウム溶液（Ｉ０ｔｄ
）に加えて塩化メチレンで抽出した。硫酸ナトリウムで
乾燥して溶媒を留去した。水冷下残渣に５％塩化水素／
エタノール溶液（５−）を加えて１０分攪拌後ジエチル
エーテル（３０ａｆ）を加えて析出した固体を濾取した
。数回ジエチルエーテルで洗浄して淡黄色固体のＮ−（
４−（２−アミノエチル）ベンゾイル）−Ｌ−フェニル
アラニン　３−（６−メドキシビリジル）アミド２塩酸
（０，０５ｇ）を得た。

Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−フェニルア
ラニン（Ｉｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（３０−）に
溶かし水冷下、トリエチルアミン（２−）とクロロ炭酸
エチル（０，４５ｇ）を加えて３０分攪拌した。この反
応液に４−アセチルアニリン（０，５ｇ）を加え、室温
でさらに１０時間攪拌した。

溶媒留去後酢酸エチルで抽出し水洗し硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒留去後残渣をクロロホルムで再結晶しＮ
−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラ
ニン　４−アセチルアニリド（Ｉ）（Ｉ，２ｇ）の白色
固体を得た。ＮＭＲでＴ１１１認後前記化合物（Ｉ）（
Ｉ，２ｇ）を水冷下４Ｎ−塩化水素／ジオキサン溶液（
Ｉ０ａｆ）を加え、室温で３０分攪拌した。ジエチルエ
ーテル（２０ａｆ）を加えて析出した固体をジエチルエ
ーテルで数回洗浄＆Ｌ−フェニルアラニン　４−アセチ
ルアニリド塩酸塩（ＩＴ）（Ｉ，０ｇ）の白色固体を得
た。ＮＭＲで確認したのち前記化合物（ＩＩ）（Ｉ，０
ｇ）　、４−シアノ安息香酸（０，４６ｇ）およびトリ
エチルアミン（Ｉ−）を乾燥テトラヒドロフラン（Ｉ０
＋ｎｆ）に加えて攪拌し縮合剤１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０，
９ｇ）を加えて室温でさらに１２時間攪拌した。

反応液を水、酸性の水およびアルカリ水で洗浄後硫酸ナ
トリウムで乾燥した。ＷＩ媒を留去し淡黄色固体のＮ−
（４−シアノベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン　４
−アセチルアニリド（Ｉ［Ｉ）（０，９ｇ）を得た。Ｎ
ＭＲで確認後前配化合物（ＩＩＩ）（０，７８ｇ）をピ
リジン（２ｎ＋７）−１−リエチルアミン（０，５ｍ７
）混合溶媒に懸濁させ氷冷Ｆ硫化水素を吹き込みながら
２時間攪拌した。通常の後処理後Ｎ−（４−チオアミド
ベンゾイル）−４−Ｌ−フェニルアラニン　４−アセチ
ルアニリド（４）（０，６８ｇ）を得た。ＩＲおよびＮ
ＭＲで確認したのち前記化合物（４）（０，６８ｇ　）
とヨウ化メチル（２，５ｇ）をアセトン（２０ｎｔｆ）
に加え室温で５時間攪拌した。溶媒留去後残渣に酢酸ア
ンモニウム（０，０８ｇ）、エタノール（２０ａＺ）お
よびＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍ７）を加え６５°Ｃで
２０時間攪拌した。水冷後ジエチルエーテル（５０ａＺ
）を加え析出した固体を濾取し数回ジエチルエーテルで
洗浄して白色固体のＮ−（４−アミジノベンゾイル）−
４−ベンジルオキシ−１，−フェニルアラニン　４−ア
セチルアニリド・ヨウ化水素酸塩（０，６３ｇ）を得た
。

以下余白 実斯Ｉ津ｉ 哉。

Ｎ−（ｔ−７’チルオキシカルボニル）−４−ベンジル
オキシ−Ｌ−フェニルアラニン（Ｉ，４ｇ）を乾燥テト
ラヒドロフラン（３０＠ｆ）ｉかし水冷下、トリエチル
アミン（２ｍりとクロロ炭酸エチル（０，４５ｇ）を加
えて３０分撹拌した。この反応液に４−アセチルアニリ
ン（０，５ｇ）を加え、室温でさらに１０時間攪拌した
。

溶媒留去後酢酸エチルで抽出し水洗し硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒留去後残渣をクロロホルムで再結晶しＮ
−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−ベンジルオキ
シ−し−フェニルアラニン４−アセチルアニリド（Ｉ）
（Ｉ，６ｇ）の白色固体を得た。ＮＭＲで確認後前記化
合物（Ｉ）（Ｉ，６ｇ）を氷冷下４Ｎ−塩化水素／ジオ
キサン溶液（Ｉ〇−）を加え、室温で３０分攪拌した。

ジエチルエーテル（２０ｒｎｌ）を加えて析出した固体
をジエチルエーテルで数回洗浄後４−ベンジルオキシ−
１、−フェニルアラニン　４−アセチルアニリド塩酸塩
（ｎ）（Ｉ，３ｇ）の白色固体を得た。ＮＭＲで確認し
たのち前記化合物（ＩＩ）（Ｉ，１６ｇ）　、４−シア
ン安息香酸（０，４９ｇ）およびトリエチルアミン（Ｉ
−）を乾燥テトラヒドロフラン（Ｉ０Ｉｎりに加えて撹
拌し縮合剤１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド塩酸塩（Ｉ，０ｇ）を加えて室温
でさらに１２時間攪拌した。

反応液を水、酸性の水およびアルカリ水で洗浄後硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を留去し淡黄色固体のＮ−（
４−シアノベンゾイル）−４−ベンジルオキシ−し−フ
ェニルアラニン４−アセチルアニリド（Ｉ［［）（０，
９ｇ　）を得た。ＮＭＲで確認後前記化合物（ＩＩＩ）
（０，７８ｇ）をピリジン（２ｎｔｆ）、−トリエチル
アミン（０，５ａｊ）混合溶媒に懸濁させ水冷上硫化水
素を吹き込みながら２時間攪拌した。

通常の後処理＆Ｎ−（４−チオアミドベンゾイル）−４
−ベンジルオキシ−し−フェ°ニルアラニン４−アセチ
ルアニリド（ＴＶ）（０，７６ｇ）を得た一０ＩＲおよ
びＮＭＲで確認したのち前記化合物（ｒＶ）（０，７２
ｇ）とヨウ化メチル（２，６ｇ）をアセトン（２０ｍ７
）に加え室温で５時間攪拌した。溶媒留去後残渣に酢酸
アンモニウム（０，０９ｇ）、エタノール（２０ａＺ）
およびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍりを加え６
５℃で２０時間攪拌した。

水冷後ジエチルエーテル（５０ａＺ）を加え析出した固
体を濾取し数回ジエチルエーテルで洗浄して白色固体の
Ｎ−（４−アミジノベンゾイル）−４−ベンジルオキシ
−し−フェニルアラニン　４−アセチルアニリド・ヨウ
化水素酸塩（０，６５ｇ）を得た。

Ｎ−＜ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−フェニルア
ラニン（Ｉｇ）を乾燥テトラヒド口フラン（３０ｍＺ）
に熔かし水冷下、トリエチルアミン（２−）とクロロ炭
酸エチル（０，４５ｇ）を加えて３０分攪拌した。この
反応液に４−メチルアニリン（０，３ｇ）を加え、室温
でさらに１０時間攪拌した。

溶媒留去後酢酸エチルで抽出し水洗し硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒留去後Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−フェニルアラニン　４−メチルアニリド（Ｉ
）（０，６２ｇ）の白色固体を得た。

ＮＭＲおよびＩＲで確認後前記化合物（Ｉ）（０，６ｇ
）を水冷下４Ｎ−塩化水素／ジオキサン溶液（６−）を
加え、室温で３０分攪拌した。ヘキサン（２０ｍ）を加
えて析出した固体をジエチルエーテルで数回洗浄後Ｌ−
フェニルアラニン　４−メチルアニリド塩酸塩（ＩＩ）
の白色固体（０，４５ｇ）を得た。ＮＭＲで確認後前記
化合物（ＩＩ）（０，４ｇ）と４−グアニジノ安息香酸
塩酸塩（０，２ｇ）を乾燥ピリジンに溶かし水冷下Ｎ、
Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド（０，２ｇ）を加
えて室温で１２時間放置した０通常の後処理後Ｎ−（４
−グアニジノベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン４−
メチルアニリド（Ｉ［Ｉ）（０，３ｇ）の淡黄色固体を
得た。ＮＭＲで確認したのち前記化合物（ＩＩＩ）（０
，３ｇ）を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（Ｉ〇−）に加
えて５分攪拌し沈澱を濾取した。数回水で洗浄したのち
淡黄色固体のＮ−（４−グアニジノベンゾイル）−Ｌ−
フェニルアラニン　４−メチルアニリド炭酸塩（ＩＶ）
（０，１５ｇ）を得た。ＩＲで確認したのち前記化合物
（ＩＶ）（０，１５ｇ）を水冷下４Ｎ−塩化水素／ジオ
キサン溶液（Ｉ−）に加え２０分攪拌した。ジエチルエ
ーテルを加え析出した固体を数回ジエチルエーテルで洗
浄したのち淡黄色固体のＮ−（４−グアニジノベンゾイ
ル）−Ｌ−フェニルアラニン４−メチルアニリド塩酸塩
（０，１ｇ）を得た。

クロヘキシルアミ゛　　声（人　２０　の入域。

Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−フェニルア
ラニン（Ｉｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍ７）
に溶かし水冷下、トリエチルアミン（２ｄ＞とクロロ炭
酸エチル（０，４ｇ）を加えて３０分撹拌した。この反
応液に４−シス／トランス−メチルシクロヘキシルアミ
ン（０，２５ｇ）を加え、室温でさらに１０時間攪拌し
た。

溶媒留去後酢酸エチルで抽出し水洗し硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒留去後Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−フェニルアラニン　４−シスントランス−メ
チルシクロへキシルアミド（Ｉ）（０，５ｇ）の白色粉
末を得た。ＮＭＲおよびｒＲで確認後前記化合物（Ｉ）
（０，５ｇ）を水冷下４Ｎ−塩化水素／ジオキサン溶液
（５ａＺ）を加え、室温で３０分攪拌した。ヘキサン（
２０ｄ）を加えて析出した固体をジエチルエーテルで数
回洗浄後、Ｌ−フェニルアラニン　４−シス／トランス
−メチルシクロヘキシルアミド塩酸塩（ＩＩ）の白色固
体（０，４５ｇ）を得た。ＮＭＲで確認後前記化合物（
ＩＩ）（０，４５ｇ）と４−グアニジノ安息香酸塩酸塩
（０，３５ｇ）を乾燥ピリジンに溶かし水冷下Ｎ、Ｎ’
−ジシクロへキシルカルボジイミド（０，３６ｇ）を加
えて室温で１２時間放置した。通常の後処理後、Ｎ−（
４−グアニジノベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン　
４−シス／トランス−メチルシクロへキシルアミド（［
１１）（０，５ｇ）の淡黄色固体を得た。ＮＭＲで確認
したのち前記化合物（Ｉ［［）　　（０，５ｇ）を炭酸
水素ナトリウム飽和溶液（Ｉ０ｔｎｌ）に加えて５分攪
拌し沈澱を濾取した。

数回水で洗浄したのち淡黄色固体のＮ−（４−グアニジ
ノベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン４−シス／トラ
ンス−メチルシクロへキシルアミド炭酸塩（ＩＶ）　（
０，２５ｇ　）を得た。ＩＲで確認したのち前記化合物
（ＩＶ）（６，２ｇ）を、水冷下４Ｎ−塩化水素／ジオ
キサン溶液（ｌ−）に加え２０分攪拌した。ジエチルエ
ーテルを加え析出した固体を数回ジエチルエーテルで洗
浄したのち淡黄色固体のＮ−（４−グアニジノベンゾイ
ル）−Ｌ−フェニルアラニン　４−シス／トランス−メ
チルシクロヘキシルアミド塩酸塩（０，１５ｇ）を得り
。

次東ｌホ影 底 ４−ニトロ−し−フェニルアラニン（８，６５ｇ）、ト
リエチルアミン（Ｉ３，５ｇ　）を水−ジオキサン混合
溶液（２００ｆｆＩＺ）に溶かしたのちｔ−ブチルオキ
シカルボニルオキシイミノ−２＝フエニルアセトニトリ
ル（９，４９ｇ）のジオキサン溶液＜５０ｄ）を加えて
室温で１２時間攪拌した。減圧濃縮したのち、水（Ｉ０
０ｍＺ）を加え酢酸エチルで洗浄した。水層を１０％ク
エン酸溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、これを水
洗したのち硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液を減圧濃縮
し、クロロホルム−ヘキサンで再結晶して、淡黄色固体
のＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−二トロー
Ｌ−フェニルアラニン（Ｉ）（９，０５ｇ）を得た。前
記化合物（Ｉ）（Ｉ，３０ｇ）及びトリエチルアミン（
３，０ｍ／）を乾燥テトラヒドロフラン（３０ａ／）に
溶かし、水冷下にクロル炭酸エチル（０，６０ｇ）を加
え２０分間攪拌し、４−ベンゾイルアニリン（０，８０
ｇ）を加え室温で１０時間攪拌した。溶媒留去したのち
、酢酸エチルで抽出し水洗し硫酸ナトリウムで乾燥した
。減圧濃縮し、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカＪＬｉホニＪ
Ｌ／）　−４−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン　４−ベ
ンゾイルアニリド（ＩＩ）の白色粉末（Ｉ，００ｇ　）
を得た。ＮＭＲで確認した後、前記化合物（ＩＴ）（Ｉ
，００ｇ）に４Ｎ−塩化水素／ジオキサン溶液（４ｍ７
）を加えて室温で３０分間攪拌した。

この溶液にｎ−へキサン（３０ｄ）を加えて析出した結
晶性物質を濾取し、エチルエーテルで洗浄したのち、乾
燥し、４−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン　４−ベンゾ
イルアニリド塩酸塩（［Ｉｒ）を白色粉末として０．８
０ｇ得た。

前記化合物（ＩＩＩ）（０，５０ｇ）　、４−グアニジ
ノ安息香酸塩酸塩（０，２６ｇ）及びＮ、Ｎ’−ジシク
ロへキシルカルボジイミド（０，２８ｇ）を乾燥ピリジ
ン（２０ｍり溶かし、室温下１０時間攪拌した。不溶物
を濾去したのち、母液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を加え、室温下１０時間攪拌した。不溶物
を濾取し、水（３０ａＺ）で洗浄し、乾燥しＮＭＲで確
認し、Ｎ−（４−グアニジノベンゾイル）−４−ニトロ
−し−フェニルアラニン　４−ベンゾイルアニリド炭酸
塩（ｒＶ）（０，５５ｇ）を淡褐色粉末として得た。前
記化合物（ＩＶ）（０，３５ｇ）をメチルアルコール（
Ｉ０ａｆ）に溶がし、室温下、メタンスルホン酸（０，
０７ｇ）を加え、１０分間攪拌しジエチルエーテル（５
０ａＺ）を加え、析出した結晶性物質を濾取し、乾燥し
、ＮＭＲで確認し、Ｎ−（４−グアニジノベンゾイル）
−４−二１−ｏ（−フェニルアラニン　４−ベンゾイル
アニリドメタンスルホン酸塩（Ｖ）（０，４０ｇ）を淡
黄色粉末として得た。

実施例８の化合物（ＩＩＩ）（０，６３ｇ）　、４−グ
アニジノ酪酸（０，２２ｇ）及びＮ、Ｎ’−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（０，３５ｇ）を乾燥ピリジン（
Ｉ０＠りに溶かし室温下１０時間攪拌した。不溶物を濾
去したのち、母液にジエチルエーテル（５０ｓ７）を加
え、析出した結晶性物質を濾取し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液へ懸濁させ、室温下１０時間攪拌した。不溶
物を濾取し、水（３０ｄ）で洗浄し、乾燥し、メチルア
ルコール（５ｍ／）に溶解し、室温下メタンスルホン酸
（０，１７ｇ）を加、ｔ、１０分間攪拌し、ジエチルエ
ーテル（５０−）を加え、析出した結晶性物質を濾取し
、乾燥し、ＮＭＲで確認し、Ｎ−（４−グアニジノブチ
リル）−４−ニトロ−し−フェニルアラニン　４−ベン
ゾイルアニリドメタンスルホン酸塩（Ｉ）（０，６０ｇ
）を淡黄色粉末として得た。

実施例８の化合物（Ｉ［１）（０，８０ｇ）　、トラン
スー４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸塩
酸塩（文献（Ｃｈｅｗ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、３３　
（２）、　６４７（Ｉ９８５）　）により合成）　（０
，４５ｇ）及びＮ、Ｎ’　−ジシクロへキシルカルボジ
イミド（０，４３ｇ）を乾燥ピリジン−ジメチルホルム
アミド混合溶液（３０ａｆ）に溶かし、室温下１０時間
攪拌した。

不溶物を濾去したのち、母液を減圧濃縮し、飽和炭酸水
素す）　ＩＪウム水溶液を加え、室温下１０時間攪拌し
た。不溶物を濾取し、水（３０ａＺ）で洗浄し、乾燥し
、Ｎ−（トランス−４−グアニジノメチルシクロへキシ
ルカルボニル）−４−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン４
−ベンゾイルアニリド炭酸塩（Ｉ）（Ｉ，１０ｇ）の淡
黄色粉末を得た。

前記化合物（Ｉ）（Ｉ，１０ｇ）をメチルアルコール（
８ｍｌ）に溶かし室温下、メタンスルホン酸（０，１７
ｇ）を加え、１０分間攪拌し、ジエチルエーテル（５０
，ｄ）を加え、析出した結晶性物質を濾取し、乾燥し、
ＮＭＲで確認しＮ−（）ランス−４−グアニジノメチル
シクロへキシルカルボニル）−４−ニトロ−し−フェニ
ルアラニン　４−ベンゾイルアニリドメタンスルホン酸
塩（Ｉ，１５ｇ）を淡黄色粉末として得た。

Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−フェニルア
ラニン（３ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（Ｉ００ａＺ
）に溶かし水冷下、トリエチルアミン（Ｉ３＋ｄ）とク
ロロ炭酸エチル（２，７ｇ）を加えて３０分攪拌した。

この反応液に４−エトキシカルボニルメチルアニリン塩
酸塩（２，２ｇ）を加え、室温でさらに１０時間攪拌し
た。

溶媒留去後酢酸エチルで抽出し水洗し硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒留去後Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−フェニルアラニン　４−エトキシカルボニル
メチルアニリド（Ｉ）（４，５ｇ）の白色粉末を得た。

ＮＭＲで確認後前配化合物（Ｉ）（Ｉｇ＞を氷冷下４Ｎ
−塩化水素／ジオキサン溶液（Ｉ０ａＺ）を加え室温で
３０分攪拌した。

ヘキサン（３０ａｄ）を加えて析出した固体をジエチル
エーテルで数回洗浄後Ｌ−フェニルアラニン４−エトキ
シカルボニルメチルアニリド塩酸塩（２）の白色固体（
０，５ｇ）を得た。ＮＭＲで確認後前配化合物（２）（
０，４８ｇ）と４−グアニジノ安息香酸塩酸塩（０，３
ｇ）を乾燥ピリジンに溶かし水冷下Ｎ、Ｎ−ジシクロへ
キシルカルボジイミド（０，３ｇ）を加えて室温で１２
時間放置した。

通常の後処理後Ｎ−（４−グアニジノベンゾイル）−Ｌ
−フェニルアラニン　４−エトキシカルボニルメチルア
ニリド（３）（０，５ｇ）を得た。ＮＭＲで確認したの
ち、前記化合物（３）（０，４８ｇ）をテトラヒドロフ
ラン（５ａ／）／メタノール（８−）を溶かし、水酸化
ナトリウム（０，０６ｇ）水溶液（４−）を加えて４０
℃で２時間攪拌した。溶媒留去後、１０％クエン酸溶液
で中和し析出した固体を濾取しＮ−（４−グアニジノベ
ンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン　４−ヒドロキシカ
ルボニルメチルアニリド（４）（０，４ｇ）の褐色固体
を得た。

ＮＭＲおよびＩＲで確認したのち前記化合物（４）（０
，４ｇ）を水冷下４Ｎ−塩化水素／ジオキサン溶液（４
ｙｄ）に加えて２０分攪拌した。この溶液にヘキサン（
３０ａりを加え濾取しジエチルエーテルで数回洗浄して
Ｎ−（４−グアニジノベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラ
ニン４−ヒドロキシカルボニルメチルアニリド塩酸塩（
０，２ｇ）の淡褐色固体を得た。

Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ〜フェニルア
ラニン（３ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（Ｉ００ａｆ
）溶かし水冷下、トリエチルアミン（Ｉ３ａＺ）とクロ
ロ炭酸エチル（２，７ｇ）を加えて３０分攪拌した。こ
の反応液に４−エトキシカルボニルメチルアニリン塩酸
塩（２，２ｇ）を加え、室温でさらに１０時間攪拌した
。

溶媒留去後酢酸エチルで抽出し水洗し硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒留去後Ｎ−（ｔ−プチルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−フェニルアラニン　４−エトキシカルボニル
メチルアニリド（Ｉ）（４，５ｇ）の白色粉末を得た。

ＮＭＲ″？：！確認後前配化合物（ＩＮｌｇ）を氷冷下
４Ｎ−塩化水素／ジオキサン溶液（Ｉ０ｍＺ）を加え、
室温で３０分攪拌した。

ヘキサン（３０ｍ／）を加えて析出した固体をジエチル
エーテルで数回洗浄後Ｌ−フェニルアラニン４−エトキ
シカルボニルメチルアニリド塩酸塩（２）の白色固体（
０，５ｇ）を得た。ＮＭＲで確認後前配化合物（２）（
０，４８ｇ）と４−グアニジノ安息香酸塩酸塩（０，３
ｇ）を乾燥ピリジンに溶かし水冷下Ｎ、Ｎ’−ジシクロ
へキシルカルボジイミド（０，３ｇ）を加えて室温で１
２時間放置した。

通常の後処理後Ｎ−（４−グアニジノベンゾイル）−Ｌ
−フェニルアラニン　４−エトキシカルボニルメチルア
ニリド（３）（０，５ｇ）を得た。

以下余白 実遊１ ４−アミノ安息香酸（ｌ　Ｏｇ）とｔ−ブチルオキシカ
ルボニルオキシイミノ−２−フェニルアセトニトリル（
Ｉ９ｇ）を水−ジオキサン混合溶液（２００＠／）に溶
かしたのち、トリエチルアミン（Ｉ４ｇ）を加えて室温
で１２時３間攪拌した。溶媒を留去復水（Ｉ００ａＺ）
を加え酢酸エチルで数回洗浄した。クエン酸で酸性にし
て酢酸エチルで抽出し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
留去後残渣をクロロホルムで再結晶して、白色固体のＮ
−（４−１−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）安
息香酸（Ｉ）（Ｉ４ｇ）を得た。ＮＭＲおよびＩＲで確
認したのち前記化合物（ｒ　）（Ｉ，０２ｇ）　、ジメ
チルアミン塩酸塩（０，３３ｇ）およびトリエチルアミ
ン（５ｍりを乾燥塩化メチレン（３０ｄ）に溶かし縮合
剤ｌ−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミド塩酸塩（０，９ｇ）を加えて１６時間攪拌
した。反応液を水、アルカリ水および酸性の水で洗浄し
たのち硫酸ナトリウムで乾燥した。

溶媒留去後、残渣をクロロホルム−エーテルで再結晶し
て白色固体のＮ−（４−ｔ−ブチルオキシカルボニルア
ミノメチル）ベンゾイルジメチルアミド（ＩＩ）（Ｉ，
１ｇ）を得た。ＩＲで確認したのち前記化合物（ＩＩ）
（０，５ｇ）を４Ｎ−塩化水素／ジオキサン（５−）に
加えて室温で３０分攪拌した。

エーテル（３０ａｔ／）を加えて析出させ析出した固体
をエーテルで数回洗浄後アルコールで再結晶して白色固
体の４−アミノメチルベンゾイルジメチルアミド塩酸塩
（Ｉ［［）（０，３５ｇ）を得た。ＩＲ及びＮＭＲで６
Ｉ認したノチ前記化合物（ＩＩＩ）（０，３５ｇ）、Ｎ
−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−ニトロ−し−
フェニルアラニン（０，５ｇ）およびトリエチルアミン
（ＩｍＺ）を乾燥塩化メチレン（２５−）に溶かし縮合
剤Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（０，３
５ｇ）を加えて室温で１８時間攪拌した。通常の後処理
後、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−ニトロ
−し−フェニルアラニン　４−ジメチルカルバモイルベ
ンジルアミド（ＩＶ）（０，２５ｇ）を得た。ＮＭＲで
確認したのち前記化合物（ｒＶ）（０，２５ｇ）を４Ｎ
−塩化水素／ジオキサン（２−）に加えて３０分攪拌し
た。エーテル（３０ｎｔＺ）を加えて析出させ析出した
固体を数回エーテルで洗浄して白色固体の４−ニトロ−
し−フェニルアラニン　４−ジメチルカルバモイルベン
ジルアミド（Ｖ）（０，１５ｇ）を得た。ＮＭＲで確認
したのち前記化合物（Ｖ）（０，１５ｇ）と４−グアニ
ジノ安息香酸（０，０８ｇ）を乾燥ピリジン（２０ｍＺ
）に溶かし縮合剤１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０，０９ｇ）を加
えて室温で１２時間攪拌した。

溶媒留去後残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で数回洗
浄し淡褐色のＮ−（４−グアニジノベンゾイル）−４−
ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン　４−ジメチルカルバモ
イルベンジルアミド炭酸塩（Ｖｌ）（０，１６ｇ）を得
た。前記化合物（Ｖｒ）（０，１６ｇ）をメタノール（
５−）に溶かしメタンスルホン酸（０，０５ｇ）を加え
て３０分放置したのちエーテル（３０ａｆ）を加えて析
出させた。

析出した固体を数回エーテルで洗浄したのち淡褐色固体
のＮ−（４−グアニジノベンゾイル）−４−ニトロ−し
−フェニルアラニン　４−ジメチルカルバモイルベンジ
ルアミドメタンスルホン酸塩（０，１２ｇ）を得た。

４−アミノ桂皮酸（５ｇ）を飽和塩化水素／メタノール
溶液（５０ａりに加えて５時間加熱還流した。溶媒を留
去後残渣をメタノール−ジエチルエーテル混合溶媒で再
結晶して淡黄色の４−アミノ桂皮酸メチル塩酸塩（Ｉ）
（６ｇ）を得た。前記化合物（Ｉ）（０，４１ｇ）とＮ
−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−ベンジルオキ
シ−Ｌ−フェニルアラニン（０，７ｇ＞を乾燥Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド（２０ａｔＺ）に溶かしトリエチ
ルアミン（０，３ｇ）と縮合剤ｌ−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０，
４５ｇ）を加えて室温で１８時間撹拌した。溶媒留去後
、塩化メチレンで抽出し水、アルカリ水および酸性の水
で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後残渣を
アルコールで再結晶して淡褐色のＮ−（ｔ−ブチルオキ
シカルボニル）−４−ベンジルオキシ−し−フェニルア
ラニン　４−（２−メトキシカルボニルビニル）アニリ
ド（ＩＩ）（０，８２ｇ）を得た。ＮＭＲとＩＲで確認
したのち前記化合物（Ｉｔ）（０，３１ｇ）を４Ｎ＝塩
化水素／ジオキサン（５−）に加えて室温で３０分攪拌
した。

ジエチルエーテル（３０ｄ）を加え析出した固体を数回
ジエチルエーテルで洗浄して白色固体の４−ベンジルオ
キシ−Ｌ−フェニルアラニン　４−（２−メトキシカル
ボニルビニル）アニリド塩酸塩（ＩＩＩ）（０，２６ｇ
）を得た。ＮＭＲとＩＲで確認したのち前記化合物（Ｉ
ＩＩ）（０，２６ｇ）と４−グアニジノ安息香酸塩酸塩
（０，１３ｇ）を乾燥ピリジン（２０ｄ）に溶かし縮合
剤ｌ−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミド塩酸塩（０，１５ｇ）を加えて室温で１２
時間攪拌した。

溶媒留去後残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で数回洗
浄し淡褐色のＮ−（４−グアニジノベンゾイル）−４−
ベンジルオキシ−し−フェニルアラニン　４−（２−メ
トキシカルボニルビニル）アニリド炭酸塩（ＩＶ）（０
，３２ｇ）を得た。前記化合物（ＩＶ）（０，３２ｇ）
をメタノール（５−）に溶かしメタンスルホン酸（０，
０５ｇ）を加えて３０分間放置したのちジエチルエーテ
ル（３０ｔＲ１）を加えて析出させた。析出した固体を
ジエチルエーテルで数回洗浄したのち淡褐色固体のＮ−
（４−グアニジノベンゾイル）−４−ベンジルオキシ−
し−フェニルアラニン　４−（２−メトキシカルボニル
ビニル）アニリドメタンスルホン酸塩（０，２６ｇ）を
得た。

〔発明の効果〕

本発明の蛋白分解酵素阻害剤の有効成分である前記一般
式（りのフェニルアラニン誘導体又はその塩は以下の実
験結果から明らかなようにプラスミン、カリクレイン、
トリプシン及びウロキナーゼに対し、非常に強い阻害活
性を有する。本発明化合物の作用は従来公知の薬剤、例
えばトラネキサム酸やε−アミノカプロン酸のような蛋
白分解酵素のうちプラスミンのみを選択的に阻害するも
のとは異なる。例えば本発明に係る蛋白分解酵素阻害剤
の有効成分のあるものはウロキナーゼに対する阻害活性
を示すが、ウロキナーゼは周知の如くプラスミノーゲン
活性化酵素であるから、これを阻害することは止血剤と
して好ましい薬剤となる。また本発明に係る蛋白分解酵
素阻害剤のあるものは、抗カリクレイン作用及び抗トリ
プシン作用を示すが、これらの作用を呈することは前記
抗プラスミン作用と併せてより強力な抗炎症剤として有
効であることを意味するものである。また、抗トリプシ
ン作用は膵炎の治療に有効である。また、本発明の化合
物は医薬品として知られている蛋白分解酵素阻害剤であ
るアプロチニンと比べて低分子量であり、そのため品質
の安定したものを供給しやすい。さらに、本発明の化合
物と構造上比較的類似した既知のフェニルアラニン誘導
体と比べても、本発明化合物は著しく高い活性を示す。

以下に本発明化合物の抗プラスミン活性、抗カリクレイ
ン活性、抗トリプシン活性、抗ウロキナーゼ活性及び抗
トロンビン活性について代表的な試験例を示し、具体的
に説明する。

なお、以下の試験例に於いて使用した測定法は次のとお
りである。また試験結果は、本発明の化合物については
前記表−１の化合物番号にて表−２に示し、比較例とし
て市販の抗プラスミン剤及び構造上類似の既知化合物に
ついては表−３に化合物の構造を示し、試験結果を表−
４に示した。

阻害剤を０．１８Ｍホウ酸生理食塩緩衝液（ｐＨ７，４
）に熔かし、全体を６００４とし、３７℃恒温槽中でこ
れに同緩衝液に溶解した牛のフィブリノーゲンの０．２
％溶液を２００４、人のプラスミン０．３カゼインユニ
ツト／　ｍ／　？Ｒ液を１００ＩＩＩ、牛のトロンビン
５０ユニソ）　／　ＩＩＬ／溶液を１００μ！加えた後
生成したフィブリン塊の溶解時間を測定し、阻害剤を入
れない場合の溶解時間（本実験条件では約５分）を２倍
に延長する阻害剤の濃度・Ｉ５゜（５０％阻害剤濃度、
単位μｍｏｊ２　）を求める。

（ｉｉ）　　Ｓ　−２２５１’　　”　　Ｉ　ＩＩ（７
）”阻害剤を０．０５Ｍ　トリス塩酸緩衝液（ｐＨ７，
４）に７容かし、全体を４００μｌとし、ここへＳ−２
２５１の３ｍＭ溶液５０バを加え３７℃の恒温槽中で５
分間インキュベーションし、人のプラスミン０．２カゼ
インユニット／−を５０ｍ添加、３７℃で４分間インキ
ュベーションした後５０％酢酸５０ｍを加え反応を止め
る。

系内で生成したバラニトロアニリンの吸光度を４０５ｎ
ｍで測定し、阻害剤なしの場合の１／２の吸光度を示す
阻害剤濃度（μｍｏｌ　）をＩ、。として求めた。

（ｉｉｉ　）ライブ１ノーゲンノ″−”　　の渭　法阻
害剤を０．１８Ｍホウ酸生理食塩緩衝剤（ｐＨ７，４）
に溶かし、全体を４００　ｕｌとし、３７℃恒温槽中、
これに同緩衝液に溶解した牛のフィブリノーゲンの０．
４％ン容液を５００１！１、人のプラスミン１カゼイン
ユニット／−ン容液１００Ｉを力■え、３７℃で１０分
間反応させた後、トラネキサム酸１３．２ｍＭを含む同
緩衝？＆　３，８００１１１と牛のトロンビン５０ユニ
ツト／ｍＩ溶液を２００μ！加えて反応を止め、３７℃
で１５分間インキュベーションし、フィブリンを析出さ
せた。析出したフィブリン塊をガラス棒にまきつけ蒸留
水で洗浄後、フィブリン量をフェノール試薬によるチロ
シン発色法（Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、　、互６２７　
（Ｉ９２７）　）で測定し、残存フィブリノーゲン量と
した。

残存フィブリノーゲン量から分解フィブリノーゲン量を
求め、阻害剤を入れない場合の、分解フィブリノーゲン
量を半分にする阻害剤の濃度（μｍｏｌ　）をＩ、。と
した。

２）　　トロンビン゛′　　の゛１ 阻害剤を０．１８Ｍホウ酸生理食塩緩衝液（ｐＨ７，４
）に溶かし、全体を５００！Ｊ／とし、３７℃恒温槽中
、これに同緩衝液に溶解した牛のフィブリノーゲン０．
２％？ｇｆ＆ヲ４００μ！、牛のトロンビン４ユニ、ッ
ト／−溶液を１００μ！加え凝固時間を測定し、阻害剤
を入れない場合の凝固時間を２倍に延長する阻害剤の濃
度（μｍｏｌ　）を１、。として求めた。

（ｉｉ　）　Ｓ　−２２３８ 分雇揶麓塵測淀悲 阻害剤を０．０５Ｍｌ−リス塩酸緩衝液（ｐｌ＋　８．
３　）に溶かし、全体を４００４とし、ここへＳ−２２
３８の０．２ｍＭ溶液を５０ＩＩ！加え３７℃恒温槽中
で５分間インキュベーションし、牛のトロンビン０．２
ユニツ）／ｎｔ／溶液を５０４添加、３７℃で初速変法
により１分間あたりに生成したバラニトロアニリンの吸
光度を４０５ｒｖ＋で測定し、阻害剤を入れない場合の
１／２の吸光度を示す阻害剤濃度（μ１１１０１）を１
５゜とじて求めた。

３）−ト１プシンゝ　　の′１ 阻害剤を０．０５Ｍ）リスイミダゾール緩衝液（ｐＨ８
，１）に溶かし、Ｓ−２２３８の１ｍＭ溶液を１２５Ｉ
加え、全体を１．２０−とし、３７℃恒温槽中で５分間
インキュベーションする。ここへウシのトリプシン０．
０５−を添加、３７℃で初速変法により１分間あたりに
生成したバラニトロアニリンの吸光度を４０５ｎｍで測
定し、阻害剤を入れない場合の１／２の吸光度を示す阻
害剤濃度（μｒａｏｌ　）をｔｓｏとして求めた。

阻害剤を・０．０５Ｍ）リス塩酸緩衝液（ｐＨ７，８）
に溶かし、全体を４００Ｉとし、ここへＳ−２３０２の
２ｍＭ溶液を５０ｍ加え３７℃恒温槽中で５分間インキ
ュベーションし、人の血漿カリクレイン０．１２ユニッ
ト／−溶液を５０ｄ添加、３７℃で５分間インキュベー
ションした後５０％酢酸５０ｍを加え反応を止める。

系内で生成したバラニトロアニリンの吸光度を４０５ｎ
ｍで測定し、阻害剤を入れない場合の１７２の吸光度を
示す阻害剤濃度（μｍｏ７りを１．。とじて求めた。

阻害剤を０．０５Ｍｌ−リス塩酸緩衝液（ｐＨ８，８）
に溶かし、全体を４００ｐｌとし、ここへＳ−２４４４
の１１溶液を５０ｕ加え３７℃恒温槽中で５分間インキ
ュベーションし、人のウロキナーゼ５００ユニット／−
溶液を５０Ｊ１１添加、３７℃で５分間インキュベーシ
ョンした後５０％酢ｆＩ！５０μ！を加え反応を止める
。

系内で生成したバラニトロアニリンの吸光度を４０５ｎ
−で測定し、阻害剤を入れない場合の１／２の吸光度を
示す阻害剤濃度（μｍｏ１）をＸＳＯとして求めた。

尚、本発明化合物を医薬として用いる場合、投与方法に
ついては必ずしも制限はなく、薬学上慣用の製剤方法に
て適当な製剤とし、静脈注射、筋肉注射、静脈内点滴、
経口投与、気道吸入、点眼、点鼻、皮膚外用等の方法に
て使用される。又、その用量は１日、１人当り１〜１０
００■が適当である。

但し、必要に応じて適宜増減し得ることは言うまでもな
い。

以下余白

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、ＡはＨ＿２Ｎ−、▲数式、化学式、表等があり
   ます▼又は▲数式、化学式、表等があります▼を示し、 Ｂは▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
   式、表等があります▼又 は−（ＣＨ＿２）ｎ−（式中、ｍは０、１、２もしくは
   ３であり、ｎは３、４もしくは５である）を示すが、Ａ
   −Ｂが▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化
   学式、表等があります▼及 び▲数式、化学式、表等があります▼であることはなく
   、 Ｘは水素原子、ヒドロキシル基、ニト ロ基又はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルオキシ基（フェニル基
   で置換されていてもよい）を示し、 Ｙは▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＾１
   及びＲ＾２ は、それぞれ独立に、水素原子（但しＲ＾１　とＲ＾２
   とが同時に水素原子になることはない）、フェニル基（
   フェニルカルボニル基；Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルカルボ
   ニル基；Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシカルボニル基もしく
   はヒドロキシカルボニル基で置換されていてもよいＣ＿
   １〜Ｃ＿４アルキル基；Ｃ＿１〜Ｃ＿４のアルコキシカ
   ルボニル基で置換されていてもよいＣ＿２〜Ｃ＿５のア
   ルケニル基；又はトリフルオロメチル基で置換されてい
   てもよい）、ピリジル基（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ基
   で置換されていてもよい）、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル基
   （ヒドロキシル基；Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシカルボニ
   ル基；ピリジル基；又はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルアミノ
   カルボニル基で置換されていてもよいフェニル基で置換
   されていてもよい）、Ｃ＿５〜Ｃ＿７のシクロアルキル
   基（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル基で置換されていてもよい
   ）又はＲ＾１及びＲ＾２がそれらが結合する窒素原子と
   一緒になってピペリジノ基（フェニルカルボニル基で置
   換されていてもよい）もしくはピロリジル基（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい
   ）を示す〕で表わされるフェニルアラニン誘導体又はそ
   の薬学的に許容し得る塩。 ２、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、ＡはＨ＿２Ｎ−、▲数式、化学式、表等があり
   ます▼又は▲数式、化学式、表等があります▼を示し、 Ｂは▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
   式、表等があります▼又 は−（ＣＨ＿２）ｎ−（式中、ｍは０、１、２もしくは
   ３であり、ｎは３、４もしくは５である）を示すが、Ａ
   −Ｂが▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化
   学式、表等があります▼及 び▲数式、化学式、表等があります▼であることはなく
   、 Ｘは水素原子、ヒドロキシル基、ニト ロ基又はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルオキシ基（フェニル基
   で置換されていてもよい）を示し、 Ｙは▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＾１
   及びＲ＾２ は、それぞれ独立に、水素原子（但しＲ＾１　とＲ＾２
   とが同時に水素原子になることはない）、フェニル基（
   フェニルカルボニル基；Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルカルボ
   ニル基；Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシカルボニル基もしく
   はヒドロキシカルボニル基で置換されていてもよいＣ＿
   １〜Ｃ＿４アルキル基；Ｃ＿１〜Ｃ＿４のアルコキシカ
   ルボニル基で置換されていてもよいＣ＿２〜Ｃ＿５のア
   ルケニル基；又はトリフルオロメチル基で置換されてい
   てもよい）、ピリジル基（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ基
   で置換されていてもよい）、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル基
   （ヒドロキシル基；Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシカルボニ
   ル基；ピリジル基；又はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルアミノ
   カルボニル基で置換されていてもよいフェニル基で置換
   されていてもよい）、Ｃ＿５〜Ｃ＿７のシクロアルキル
   基（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル基で置換されていてもよい
   ）又はＲ＾１及びＲ＾２がそれらが結合する窒素原子と
   一緒になってピペリジノ基（フェニルカルボニル基で置
   換されていてもよい）もしくはピロリジル基（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい
   ）を示す〕で表わされるフェニルアラニン誘導体又はそ
   の薬学的に許容し得る塩を有効成分とする蛋白分解酵素
   阻害剤。